TW201618795A - 用以改良器官功能及延長器官移植物壽命之系統及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於吸入CO療法之系統及方法，其用以防止、減弱或延遲使器官功能損失加速之過程，藉此增加移植器官之壽命，或減緩天然器官之衰退，或延遲對用器官移植物替換患病天然器官之需要。得以防止、減弱或延遲之此等生物過程包括慢性持續發炎、纖維化、結瘢以及免疫或自體免疫攻擊。

Description

用以改良器官功能及延長器官移植物壽命之系統及方法 【優先權】
本申請案主張2014年4月15日申請之美國臨時申請案第61/979,712號及2014年5月14日申請之美國臨時申請案第61/993,140號之優先權，該等臨時申請案之整個內容據此以全文引用的方式併入本文中。
在各種態樣中，本發明提供用於改良器官功能以及用於防止、減弱或延遲器官功能損失，包括用於移植器官及天然器官之系統及方法。本發明之系統及方法係基於遞送吸入一氧化碳(CO)之治療方案。
慢性器官衰竭常涉及高度分化細胞經結瘢性結締組織替換。舉例而言，慢性腎病之特徵在於伴有細胞外基質連續累積，從而導致彌漫性纖維化之進行性腎功能衰退。除進一步損害移植物之長期存活之免疫排斥及移植物功能延遲(DGF)之外，移植器官之慢性衰竭亦可同樣伴有進行性結瘢。
需要用於防止、延遲或減弱器官功能損失，包括用於天然器官與移植器官兩者之方法及系統。特定言之，需要用以防止、減弱或延遲慢性持續發炎、纖維化、結瘢、免疫攻擊及/或移植物功能延遲以及其他生物過程之方法及系統。
在各種態樣及實施例中，本發明提供用於吸入一氧化碳(CO)療法以改良器官功能及壽命，包括用於移植器官以及衰退或患病天然器官之方法及系統。
在各種態樣中，投與本發明之吸入CO方案會防止、減弱或延遲使器官功能損失加速之過程，藉此增加移植器官之壽命，或減緩天然 器官之衰退，或延遲對用器官移植物替換患病天然器官之需要。得以防止、減弱或延遲之此等生物過程包括慢性持續發炎、纖維化、結瘢以及免疫或自體免疫攻擊。
在某些實施例中，本發明提供用以降低器官移植失敗之發生率或降低器官移植失敗之可能性，包括在腎移植之後防止、減弱或治療移植物功能延遲之吸入CO療法。在各種實施例中，本發明提供關於在避免DGF或長期移植物存活方面已為統計較少成功之各種類型之器官捐獻的移植成功增加，藉此增加可接受之供體器官之可用性。因此，本發明防止、減弱或延遲移植器官之免疫排斥、移植器官之纖維化或纖維化結瘢、向移植器官之供血損害、或導致對移植器官之破壞及損害之持續或慢性發炎。
在某些實施例中，本發明提供用於防止、延遲或治療諸如腎、肺、心臟、肝、胰腺、腸及皮膚之器官或組織之纖維化病狀的方法。示範性病狀包括慢性腎纖維化病狀、慢性肝纖維化病狀(例如非酒精脂肪變性肝炎或NASH)、慢性肺纖維化病狀(例如特發性肺纖維化或IPF)、心肌纖維化、標誌為損傷修復調控異常及/或全身性纖維化之全身性疾病，包括進行性全身性硬化(PSS)或硬皮病。
在其他態樣中，本發明提供用於向患者安全遞送治療含量之吸入CO之系統及方法，其中此等系統及方法適於急性及慢性(例如延長)治療。舉例而言，本發明提供用於在吸入CO之治療窗內準確遞送吸入CO，藉此致使吸入CO適於歷經延長時期管理慢性病狀之系統及方法。
在一些實施例中，本發明提供用於在持續所要時期維持患者中之所選或所要一氧化碳血紅素(CO-Hb)含量的恆定肺泡濃度下向該患者遞送吸入CO之方法及系統。此等系統及方法提供針對多種慢性病狀之在CO遞送方面之治療優勢。在一些實施例中，CO劑量係藉由在所選CO劑量下持續所選時期量測由患者攝取之吸入CO來控制。CO攝取之量測結果允許得到CO在患者之肺中之擴散性(DLCO)的緊密近似值，此又允許在CO劑量、暴露時間及CO-Hb含量之間進行個人化關聯。因此，可小心控制CO-Hb含量以快速達成所要CO-Hb目標，接著持續所要持續時間維持彼目標。
舉例而言，本發明之系統可包括：包含一氧化碳之氣體之來 源、可操作地連接於該CO來源之氣體計量裝置、用於製備用於遞送之具有所要CO濃度之氣體的氣體混合裝置、CO氣體遞送單元、及經程式化以基於Coburn-Foster-Kane方程式(CFK方程式)進行計算之電腦系統。舉例而言，使用CFK方程式，系統基於CO-Hb輸入值計算患者之DLCO，該等輸入值包括基線CO-Hb含量及在投與CO期間在所選時間點量測之含量。在一些實施例中，電腦系統基於測定之DLCO以及所要CO-Hb終點及持續時間控制向患者遞送之CO之劑量。在一些實施例中，系統控制至少兩種不同CO劑量的吸入氣體之CO濃度及持續時間。
根據此等態樣之吸入CO投與頻率可例如在每月一次至每天複數次之間以防止、遏止、延遲或減弱導致移植器官或天然器官之功能受損之慢性過程的進展。定期投與CO可持續至少約1個月、至少約2個月、至少約6個月、至少約1年、至少約2年、至少約5年或5年以上以維持器官功能及/或改良器官壽命。
根據以下詳細描述，本發明之其他態樣及實施例將顯而易知。
100‧‧‧示範性系統
110‧‧‧CO氣體來源
115‧‧‧連接件
120‧‧‧計量裝置
125、135‧‧‧連接件
127‧‧‧氣體取樣口
130‧‧‧空氣來源
137‧‧‧流量感測器
140‧‧‧遞送氣體混合裝置
145‧‧‧遞送單元
150‧‧‧患者
圖1顯示在自8.7ppm至1000ppm之各種CO濃度含量下，一氧化碳血紅素飽和度百分比隨CO暴露持續時間而變之示範性曲線。提供CFK方程式之其他變數。來自Peterson JE等人，Predicting the carboxyhemoglobin levels resulting from carbon monoxide exposures,J Applied Physiol第39卷(4)：633-638(1975)。
圖2例示一種根據本發明之實施例之用於遞送CO的系統。
圖3描繪一種根據本發明之實施例之用於遞送CO的系統。
圖4例示圖3中所示之系統之組件。
在各種態樣及實施例中，本發明提供用以改良器官功能及壽命，包括用於移植器官以及患病或衰退天然器官之一氧化碳療法。舉例而言，投與如本文所述之CO方案可防止、減弱或延遲使器官功能損失加速之過程，藉此增加移植器官之壽命，以及延遲對用器官移植物替換患病天然器官之需要。得以防止、減弱或延遲之此等生物過程包括涉及於以下之中 之過程：移植器官之免疫排斥、移植器官或天然器官之纖維化或纖維化結瘢、向移植器官或天然器官之供血損害、或導致移植器官或天然器官之破壞及損害之持續或慢性發炎。
在一些實施例中，患者患有選自以下之病狀：慢性腎纖維化病狀、慢性肝纖維化病狀(例如非酒精脂肪變性肝炎或NASH)、慢性肺纖維化病狀(例如特發性肺纖維化或IPF)、心肌纖維化、胰腺纖維化、胰腺炎、腸纖維化或標誌為損傷修復調控異常及/或全身性纖維化之其他全身性疾病，包括進行性全身性硬化(PSS)或硬皮病。其他病狀包括肝硬化、心房纖維化、克羅恩氏病(Crohn’s Disease)、發炎性腸病、麻痹性腸梗阻、關節纖維化、關節炎及腎性全身性纖維化。目標器官包括腎、肺、心臟、肝、腸、胰腺及皮膚。在一些實施例中，患者患有急性或慢性發炎性、過度增生性或纖維化肺病狀，如據此以全文引用的方式併入本文中之PCT/US2014/065822中所揭露。此等病狀包括肺纖維化(包括特發性肺纖維化或IPF)、氣喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動脈高血壓(PAH)、囊性纖維化(CF)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管擴張、呼吸器促進之肺炎(VA)及肺移植。
在某些態樣中，本發明提供用以降低器官移植失敗之發生率，包括在腎移植之後防止、改善或治療移植物功能延遲之一氧化碳治療方案。在各種實施例中，本發明提供關於在避免DGF或長期移植物存活方面已為統計較少成功之各種類型之器官捐獻的移植成功增加，藉此增加可接受之供體器官之可用性。在各種實施例中，接受者為腎、肝、肺、胰腺、心臟、腸(大腸或小腸)器官或組織接受者。舉例而言，在一些實施例中，患者為腎移植物接受者。
特定言之，在腎移植之後的DGF可與使用擴展準則供體(ECD)及在心臟死亡之後的捐獻(DCD)相關。參見Siedlecki等人，Delayed Graft Function in the Kidney Transplant Am J Transplant 11(11)：2279-2296(2011)。在一些實施例中，供體器官(例如腎)來自死亡供體。在一些實施例中，器官捐獻係在心臟死亡之後，此已顯示具有高DGF發生率。在其他實施例中，捐獻(例如腎捐獻)係在腦死亡之後，此部分地由於供體之發炎狀態而亦顯示高DGF發生率。在一些實施例中，在器官取得之前，供體之腦死 亡至少約10小時、至少約15小時、或至少約24小時。
在一些實施例中，本文所述之CO方案允許使用擴展準則供體(ECD)，其中DGF之發生率較低。擴展準則供體定義為年齡超過60歲之供體、或年齡超過50歲之具有以下至少兩者之供體：高血壓史、肌酸酐>1.5、或死於中風。在一些實施例中，供體超過60歲、超過70歲或超過75歲。
根據本發明，可採用各種器官保存方法，且此等方法可包括離體使用CO來增強保存。舉例而言，在欲移植器官儲存於其中之儲存介質中包括CO(例如50-2000ppm)可實質上降低在儲存期間對器官之氧化損害之可能性，且實質上增加欲移植器官可加以安全儲存而不遭受不可逆氧化損害之儲存時間。因此，在此態樣中，在將器官首次放置在介質中之前或較佳在將器官首次放置在介質中時或此後即刻，將有效量之CO鼓泡至儲存介質(與或不與O2、NO、N2及/或其他氣體一起)中。
在一些實施例中，CO係在約50至2000ppm、或50至1000ppm、或50至500ppm下包括在保存/儲存介質中。通常，冷保存用於降低細胞代謝速率且藉此降低器官損害。可使用含有腺嘌呤之冷保存緩衝液以及乳糖酸鹽/棉子糖溶液或組胺酸-色胺酸酮戊二酸鹽。供體器官可經受機器灌注，此可涉及氧氣補充(與或不與O2、NO、N2及/或其他氣體一起)。Siedlecki等人，Delayed Graft Function in the Kidney Transplant Am J Transplant 2011。
在各種實施例中，在移植程序之前，保存(用CO)供體器官超過約5小時、超過約8小時、超過約10小時、超過約16小時、或超過約24小時。
在各種實施例中，舉例而言，關於器官移植，患者可在圍手術期時期期間接受CO療法複數次。此外，患者可實質上在圍手術期時期之前及/或實質上在圍手術期時期之後接受吸入CO療法。
舉例而言，接受者可用CO療法預調節。接受者可在器官移植操作之前數週至數天至一或多個小時接受CO療法。在一些實施例中，接受者先於移植程序1至8週、或1至6週、或1至4週、或1或2週啟始如本文所述之CO方案。在一些實施例中，隨時間進行之CO給藥有益於減 輕基線發炎及/或誘導HO-1活性。在其他實施例中，接受者歷經先於移植約1週之過程接受吸入CO療法。總之，在手術之前，患者可接受1至約20、或1至約15、或1至約10次CO療法投與(例如在手術之前，在3至10次投與之範圍內)。在此等或其他實施例中，吸入CO係在移植當天投與1至3次，包括在手術之前約0.5至約5小時。在一些實施例中，CO係先於手術投與約1至3小時。在一些實施例中，各CO投與分隔至少約24小時、至少約36小時、至少約48小時或至少約60小時。
在此等或其他實施例中，患者接受手術後CO療法。舉例而言，在一些實施例中，接受者在移植程序之後接受CO療法1至8週、或1至6週、或1至4週、或1或2週。在其他實施例中，接受者在移植之後歷經1週、或1至3或1至4天之過程接受CO方案。此可涉及1至約20、或1至約15、或1至約10次投與CO(例如3至約10次投與吸入CO)。在此等或其他實施例中，吸入CO係在移植之後在前24小時內投與1至3次，包括在手術後0.5至5小時啟始。在一些實施例中，各CO投與分隔至少約24小時、至少約36小時、至少約48小時或至少約60小時。
在一些實施例中，患者經鑑別為具有手術後DGF或處於具有手術後DGF之風險下，且CO療法係在手術後投與。舉例而言，患者可藉由確定大約在移植時存在緩慢移植物功能或缺血及/或抗體誘導或藉由其他方法來鑑別為處於DGF之風險下。舉例而言，在腎移植之情況下，患者可展現緩慢移植物功能，其中腎絲球濾過率及血清肌酸酐不達成正常含量，而是保持在准許透析之含量以下。
在一些實施例中，患者在圍手術期時期期間接受吸入CO 2至約10次。在一些實施例中，患者在圍手術期時期期間接受吸入CO 2至約5次。在一些實施例中，患者分隔約36至約60小時接受前兩次吸入CO投與，第一次在移植時進行。在其他實施例中，患者在圍手術期時期之後接受間斷給藥(例如在峰值含量10%一氧化碳血紅素下)以達預防性治療來防止DGF。舉例而言，在圍手術期時期之後，患者可每天至少一次(例如每天1-3次)、每週至少一次(例如每週1-5次)、或每個月至少一次(例如每個月1-10次)接受吸入CO療法。在一些實施例中，患者每週約1至約5次(例如每週1、2、3、4或5次)接受CO療法，或約每隔一週或每個月約一次或 兩次接受CO療法。
在此等或其他實施例中，患者可接受手術期內CO遞送。舉例而言，在一些實施例中，CO係先於手術投與約1小時，且視需要在手術期間投與，且視需要在手術之後投與1至10次(在手術之後前1或2週內)。
在用於慢性纖維化病狀之防治性或減弱性療法之情況下，對於天然移植或移植器官，患者可每天至少一次、每週至少一次、或每個月至少一次或兩次接受吸入CO療法。舉例而言，患者可約每日、每週約一次或兩次、或每月1-5次接受吸入CO療法。在一些實施例中，患者每週約一次至約五次(例如每週1、2、3、4或5次)接受CO療法，或每隔一週接受CO療法。
在一些實施例中，患者具有纖維化病狀之一或多個標記。舉例而言，在一些實施例中，相較於健康對照，患者具有之MMP1、MMP7及/或MMP8血液含量(例如周邊血液、血清或血漿等)實質上升高。舉例而言，在一些實施例中，基線MMP7含量高於約12ng/ml、或高於約10ng/ml、或高於約8ng/ml、或高於約5ng/ml、或高於約3ng/ml。根據各種實施例，MMP7含量作為改良之量度加以定期測試，且維持在低於約8ng/ml，且較佳低於約5ng/ml或低於約3ng/ml下。舉例而言，MMP7含量可用吸入CO療法實質上維持在約對照或亞臨床含量下。
在各治療期間，CO氣體可持續每劑約10分鐘至約5小時，諸如每劑約30分鐘、每劑約45分鐘、每劑約1小時、或每劑約2小時加以投與。在一些實施例中，治療之持續時間反映在投與期間目標一氧化碳血紅素含量(例如穩態含量)得以維持之持續時間。在其他實施例中，持續時間反映整個投與方案，包括用以達到目標一氧化碳血紅素含量之時期。
在一些實施例中，CO之持續時間及/或劑量係藉由連續或定期監測血清oxyHb及/或CO-Hb來確定。舉例而言，可投與CO直至患者達到約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%或約15% CO-Hb，其中此目標視需要維持一段時期。
在各種態樣及實施例中，本發明提供向患者安全遞送治療含量之CO之方法，其中此等方法適於急性及慢性治療。舉例而言，對於慢性治療，方法允許基於實質上定期來安全遞送治療含量之CO。舉例而言，投 與頻率可在每月一次至每週約四次之間以防止、遏止、延遲或減弱導致移植器官或天然器官之功能受損之慢性過程的進展。
在各種實施例中，CO-Hb用作用以指導CO投與方案及/或CO給藥方案之標記。舉例而言，可在投與CO之前、期間或之後，使用血液測試、經皮裝置或諸如脈衝血氧定量計之其他裝置測試CO-Hb。在各種實施例中，CO-Hb可用作CO給藥終點之標記，及/或用於確定用於患者之CO給藥方案。在各種實施例中，在投與CO期間，CO-Hb係維持低於約20%、低於約15%、低於約12%、低於約10%、或低於約8%。在一些實施例中，各CO投與以可低於約15%、低於約12%、低於約10%、或低於約8%，或可為約7%、約8%、約9%、約10%、約11%或約12%之CO-Hb終點為目標。舉例而言，CO-Hb終點可在約8%與約12%之間(例如約10%)。在一些實施例中，藉由調整用以達成穩態CO含量之CO劑量，CO-Hb係在投與期間持續一段時期維持在目標含量下。穩態含量可維持約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約2小時或約3小時。在一些實施例中，例如在住院患者或更晚期疾病之情況下，CO-Hb係以間斷投與CO持續維持在約5%至約15%之含量下。在一些實施例中，在一些實施例中，CO-Hb係維持在約8-12%下。舉例而言，可設置投與頻率以隨時間維持基礎CO-Hb含量。此含量可實質上維持至少約一週、至少約兩週、或至少約一個月。
在一些實施例中，CO投與方案包含至少兩種濃度含量之CO氣體；相對較高含量之CO用以快速達到目標CO血液含量(例如如藉由CO-Hb含量所量度)，而維持含量之CO用以持續一段時期維持CO或CO-Hb終點以提供所要治療效應。在此等實施例中，投與為安全的，且經控制以避免毒性及/或非所要CO暴露，同時顯著降低投與程序之時間。此外，對於治療某些慢性病狀，可能必須持續一段時期維持血液中某一含量之CO以達成所要治療效應。
在各種實施例中，投與方法包括在恆定肺泡濃度下經由吸入向患者遞送CO氣體。向患者遞送CO氣體會在治療期間達到穩態，其中達成肺泡濃度與患者之CO-Hb含量之間的平衡。穩態攝取使得能夠控制遞送之CO劑量，且允許安全投與CO氣體。在一些實施例中，持續穩態模式(例如用於維持目標CO-Hb含量在約6%至約12%內)約15分鐘至約3小時、 或約30分鐘至約2小時、或約30分鐘至約1小時(例如約30分鐘、約45分鐘、約1小時、約1.5小時或約2小時)。
存在許多因素可影響由患者經由吸入攝取一氧化碳。舉例而言，一些因素相關於與患者相關之特徵，包括但不限於肺泡毛細血管膜(亦即膜因素)；肺毛細血管血液體積；血紅素濃度；及總血容量之變化。與患者相關之其他因素可包括由內源性CO產生所致之CO反壓以及患者先前對CO之暴露。此等患者相關因素之影響可基於患者之相對健康狀況而變化。也存在非患者因素可影響由患者攝取之速率及程度，即可受CO遞送系統之性質控制或至少受CO遞送系統之性質影響的因素。舉例而言，此等因素中之最重要因素為肺泡CO濃度。肺泡濃度為在治療期間在患者之肺中之氣體中存在的CO濃度。肺泡CO濃度隨肺中氣體之移動以及肺中氣體中之CO之分壓而變。儘管CO攝取之患者相關因素可難以測量，但肺泡CO濃度可經由使用本文所述之系統及方法來保持相對恆定。因此，藉由控制肺泡CO濃度，可使CO攝取速率之波動最小或得以避免。
人類中之CO攝取主要取決於吸入氣體之濃度及肺之擴散能力。基於CO暴露形成HbCO已以基於生理之單級藥物動力學模型加以描述，且在文獻中稱為Coburn-Foster-Kane方程式(亦即CFK方程式或CFKE)。
CFK方程式：
其中：A=PCO2/M[HBO2]
B=1/DLco+PL/VA
M=血液對CO之親和力與血液對O2之親和力的比率
[HbO2]=每毫升血液之O2毫升數
[HbCO]t=在時間t時每毫升血液之CO毫升數
[HbCO]0=在暴露間隔開始時每毫升血液之CO毫升數
PCO2=肺毛細血管中之以mmHg計之平均氧分壓
Vco=以ml/min計之內源性CO產生速率
DLCO=CO之以ml/min x mmHg計之肺擴散性
PL=在體溫下氣壓減去水蒸汽壓(以mmHg計)
Vb=肺血容量
PICO=吸入空氣中之以mmHg計之分壓
VA=以ml/min計之肺泡換氣
t=以分鐘計之暴露時間
exp=2.7182，即提升至括號表達式之冪之自然對數的底數
根據CFK方程式，達到肺泡CO濃度與身體儲庫之間的平衡點之時間可相對較長，在健康人類中約許多小時(參見例如Peterson JE等人，Predicting the carboxyhemoglobin levels resulting from carbon monoxide exposures,J Applied Physiol第39卷(4)：633-638(1975)之圖2，在本文中再現為圖1)。在具有患病肺之患者中，達到穩態條件，即其中血液Hb-CO含量達到平臺期之時間可花費甚至更長。然而，若HbCO含量變得過高，則患者可經受重度不利效應或甚至死亡。此外，吸入空氣中之CO濃度可極大影響為達到所要穩態濃度所需之時間。舉例而言，在CO肺泡濃度25ppm下，可花費約20小時來達到平衡點，而在1000ppm下，達到穩態之時間可縮短至2小時與3小時之間。然而，基於CFK方程式預測平衡點可為困難的，尤其當Hb-CO量測結果依賴於曲線之較陡峭區域，且所有生理變數為未知的或不能容易量測時。
單個成人之肺之表面積(若獲取每個肺泡且將其平展)等於單個網球場之表面積。其為填充在胸腔中之巨大表面積。因此，其對有多少CO由血液吸收以及CO以多快由血液吸收具有最大影響。若肺泡表面(亦即膜)變厚，則其會減緩CO擴散。若其經破壞且存在較小表面積，則總攝取被減緩。在來自CFK方程式之變數中，僅DLCO、起始HbCO、吸入CO及時間為重要的，因為其剩餘部分在穩態條件下不變化許多或不具有許多影響。舉例而言，足以***對患者之合理估計值(例如患者之年齡、性別及/或重量之平均值)中，且使其為常數。
在一些實施例中，CO劑量係藉由在所選CO劑量下持續所選時期量測由患者攝取之吸入CO來控制。CO攝取之量測結果允許得到 CO在患者之肺中之擴散性(DLCO)的緊密近似值，此又允許在CO劑量、暴露時間及CO-Hb含量之間進行個人化關聯。根據此等實施例，重要性較小之生理變數可使用常數捆綁成單一未量測因數，且計算實際CO攝取以允許得到僅真正重要之生理變數DLCO的緊密近似值。因此，可充分控制CO-Hb含量以快速達成所要CO-Hb目標，接著持續所要持續時間維持彼目標。
在各種實施例中，相對較高CO濃度(例如至少500ppm、或至少600ppm、或至少800ppm、或至少1000ppm、或至少1500ppm、或至少2000ppm、或至少2500ppm)係在程序之初始時期向肺投與以在患者中快速達成所要CO-Hb含量。因為在程序之此部分期間，形成CO-Hb之所有未知生理影響因素皆為未知值，所以可連續或間斷監測患者中之CO-Hb含量以確保患者之CO-Hb含量不超過安全含量。在一些實施例中，CO-Hb係恰好量測兩次，即基線CO-Hb及在投與CO約10分鐘至約30分鐘內之第二量測。因為在一氧化碳血紅素之安全含量與有害含量之間可存在精細線，所以在一些實施例中，可為重要的是適當定時測試CO-Hb，以便準確預測Hb-CO終點以避免CO毒性。
因此，在一些實施例中，量測基線CO-Hb，接著在CO暴露期間之已知時間點量測CO-Hb，接著藉由將吸入CO***方程式中，重排方程式且求解DLCO。將此DLCO近似值(其僅受未量測及捆綁之生理常數參數略微影響)回***重排方程式中，且使用新起始CO-Hb求解在進展之任何時間點之最終CO-Hb。電腦系統(例如以下進一步所述)經程式化以基於由使用者輸入或經由與感測器或診斷儀器通訊來自動輸入之CO-Hb值進行此等計算。諸如所要CO-Hb目標及持續時間之其他值可同樣由使用者輸入。
與CFK方程式相關之基於生理之藥物動力學模型不慮及在體內存在多個生理區室，即其不慮及除肺以外之生理區室。Benignus探究對吸入一氧化碳的動脈反應對靜脈反應[Benignus等人，1994,J Appl Physiol.76(4)：1739-45]。根據Benignus，並非所有受試者皆同樣地起反應，且儘管大多數受試者遵循CFK方程式，但一些受試者實質上偏離CFK模型。Benignus確定肘前靜脈Hb-CO含量經過度預測，而對動脈Hb-CO含量之預測不足，從而指示存在至少一個其他生理區室。此外，Bruce等人[2003,J Appl Phys.95(3)：1235-47]將對吸入CO之Hb-CO反應模型化，且鑑別可在 模型中考慮之五個區室：肺(肺泡)、動脈血液、混合靜脈血液、肌肉組織及其他軟組織。
因此，在一些實施例中，如所述之CO投與方案進一步包括藉由考慮至少一個除肺以外之其他區室來將吸入CO攝取模型化，該區室諸如以下一或多者：肌肉組織、其他軟組織、動脈血液及/或靜脈血液。在一些實施例中，方案包括使用受試者中肌肉質量之百分比作為變數來計算CO劑量。用於投與CO之習知方法僅使用體重作為確定劑量之因素，此可導致遺漏其他相關因素。舉例而言，藉由僅使用體重，當指定用於治療性治療之CO給藥量時，可能不會考慮男子與女子之間的在肌肉質量層面上之差異，即使肌肉質量差異可導致CO攝取及/或儲存之顯著差異。
此外，基於脈衝給藥之系統可遺漏其他相關因素。在基於脈衝給藥之系統中，由裝置操作者設置佔每分鐘總劑量之某一分數之一定體積的CO，且注射至呼吸迴路中。注射之體積分數係通常藉由患者呼吸速率來確定，以使在各次呼吸下遞送相等部分之指定劑量。每次呼吸之劑量通常為固定的，不依賴於潮氣體積之大小，該潮氣體積為在正常吸氣與呼氣之間置換之空氣體積。因此，當將該種固定CO體積注射至不同吸入體積之空氣中時，肺泡中之CO濃度將相反於呼吸量大小進行變化。因此，在較大潮氣體積下，肺泡CO濃度將下降，且CO攝取亦將下降。一般而言，對於每次呼吸，患者不在固定潮氣體積下呼吸。存在基於逐次呼吸之天然變化，且此外，由患者進行之活動之任何變化(例如在夜晚當患者睡著時)皆可改變脈衝給藥系統中之肺泡CO濃度。此等變化可導致潮氣體積顯著變化，此可導致在治療期間患者中之Hb-CO含量之顯著變化。
因此，在投與CO之基於脈衝之給藥系統及方法中，肺泡濃度不恆定。氣體混合物中之一種組分之肺泡濃度隨組成氣體之分壓，亦即組成氣體與混合物中所有其他氣體之比例乘以氣壓(亦即較少水蒸汽)而變。舉例而言，考慮一種脈衝添加CO氣體之系統，其中患者吸入添加至700mL呼吸空氣中的25mL含有0.3% CO(3000ppm)之氣體混合物團劑。若患者具有功能殘餘容量(FRC)1公升，亦即在正常呼吸結束時肺中之空氣體積，則當吸入氣體在肺泡中混合時，吸入氣體將已稀釋至約1.4%團劑濃度(25/(25+700+1000))或43ppm(在海平面上之3mmHg分壓)。然而，若FRC 為400mL而非1000mL，則CO濃度將升高至幾乎1.8%或53ppm(3.7mmHg)。此變化表示CO濃度增加23%，此可導致血液CO-Hb含量增加2%，此可足以產生不利健康影響。因此，基於脈衝之系統中遞送之劑量愈大，潛在可變性愈大。在急性疾病病況中且特定言之在用機械呼吸器之患者中，可存在甚至更大之FRC變化，且此等變化可導致分壓存在將影響攝取且可能損害患者安全性之甚至更顯著擺動。或者，當吸入氣體經準確預混合且不依賴於呼吸速率、FRC或潮氣體積以恆定濃度遞送時，肺泡氣體濃度存在少許或不存在波動。
在某些態樣中，方法及系統提供恆定肺泡一氧化碳濃度。在此等態樣中，方案向機械換氣患者或自發呼吸患者安全遞送例如以ppm含量計之指定濃度之CO。使用恆定肺泡濃度給藥保證患者之肺泡濃度將保持相同，且患者之Hb-CO含量將在治療期間達到穩態，並使得能夠進行相對容易調整以較佳控制遞送之劑量。因此，在一些實施例中，在治療期間調整CO濃度以維持恆定肺泡濃度。
在相關態樣中，本發明進一步提供用於預測在投與CO期間之CO-Hb含量之方法及系統。考慮到例如擴散能力、心搏出量、內源性一氧化碳產生及肺毛細血管血容量之患者間差異可導致相同劑量之CO得到之一氧化碳血紅素含量具有顯著差異，用以準確預測在暴露時之任何點之一氧化碳血紅素含量的方法及系統將具有巨大價值。在一些實施例中，投與方法(或CO方案之個人化)包括逆向計算DLCO(一氧化碳之肺擴散能力或轉移因數)以更準確預測所要CO劑量。舉例而言，第一濃度之CO係投與一段時期，諸如5分鐘至約30分鐘，諸如約10分鐘至約25分鐘、或約15分鐘至約25分鐘(或在各種實施例中持續約10分鐘、約15分鐘、約20分鐘或約30分鐘)。在彼時期結束時，量測CO-Hb。根據實際量測結果，因為所有其他變數皆為已知的，所以可藉由代入並求解DLCO來由CFK方程式計算DLCO，且DLCO解釋與預測值之差異之平衡。使用生理獲得之DLCO(包括雜項生理因素)，可使用CFK方程式準確預測在相同吸入CO下在任何時間點之CO-Hb，或改變吸入CO且預測在任何其他時間點之CO-Hb。
在一些實施例中，量測之CO-Hb含量係由使用者輸入遞送 系統中或相關CO-Hb量測裝置中，且由遞送系統自動調整達到所要終點之時間以及進一步CO劑量。
舉例而言，在一些實施例中，第一高濃度之CO係向患者投與5分鐘至約30分鐘(如上所述)，且使用相關裝置或藉由抽血進行測試來量測CO-Hb。根據CO-Hb量測結果，確定在特定時間下達到所要CO-Hb終點之吸入CO劑量。此確定可包括計算DLCO。在一些實施例中，CO-Hb係在初始CO劑量之後約15至約25分鐘(例如在初始CO劑量之後約20分鐘)量測以允許使諸如肌肉之生理區室飽和，藉此提供為達到所要CO-Hb終點所需之CO劑量的更準確估計值。一旦預測患者達到CO-Hb終點，即將CO劑量調整至經確定以維持穩態CO-Hb含量之劑量。可使用如本文揭露之CFK方程式進行此等預測。
在一些實施例中，各CO投與為用以達到所選CO-Hb終點(例如穩態濃度)，且持續一段時期維持彼終點之預定方案。可憑經驗測試用於患者之此方案，且基於一組準則加以確定，接著隨後經程式化至遞送系統中。在此等實施例中，麻煩且侵襲性血液測試得以避免，此進一步致使治療適於居家照護。此外，在一些實施例中，方法或系統不依賴於連續量測CO或CO-Hb，而依賴於針對患者加以個人化之指定方案。因此，在一些實施例中，CO給藥流程(例如隨時間之ppm，包括穩態投與步驟)係以個人化方式在臨床環境中用CO-Hb測試(例如血液測試)及DLCO計算確定，且所選給藥時程係進展地加以使用(在診所或門診環境中)而不監測CO-Hb。在一些實施例中，CO-Hb係在投與之後至少每年一次、或每6個月一次、或每隔一個月、或一個月一次加以測試以基於例如改良或衰退健康狀況(例如肺功能)來確保給藥方案保持適於患者。在一些實施例中，當使用如本文所述之個人化方案時，侵襲性較小之脈衝血氧定量計可用於監測CO含量。
在各種態樣中，本發明使用用以可靠控制CO投與過程之系統。舉例而言，方法可採用CO給藥系統來調控自一氧化碳來源遞送至遞送單元中之一氧化碳的量。在各種實施例中，系統包括測定患者之血液中之一氧化碳濃度的感測器(包括分光方法或其他方法)及/或用以量測自患者呼出之氣體混合物中之一氧化碳的機構(例如藉由分光方法或氣相層析)。系統可進一步包括用於比較實際CO血液濃度與預設置所要值，以及隨後使給藥 單元調控向患者遞送之一氧化碳之量以在患者之血液中獲得對應於該預設置所要值之濃度的控制單元。控制單元可進行程式控制、感測器控制、或組合程式/感測器控制。
可藉由任何方法測定CO-Hb含量。可以非侵襲性方式，例如藉由例如如美國專利第5,810,723號及第6,084,661號中揭露之分光方法進行此等量測，且該等專利各自之揭露內容據此以引用的方式併入本文中。包括獲取血液樣品之步驟之侵襲性方法用於一些實施例中。在一些實施例中，可例如如美國專利第5,413,100號中所揭露來進行血氧定量量測，該專利之揭露內容據此以引用的方式併入本文中。
儘管併入人類或動物體中之一氧化碳之熟知反應為形成一氧化碳血紅素，但其亦可與其他生物目標，諸如酶，例如細胞色素氧化酶或NADPh相互作用。因此，關於此等酶之活性量測結果亦可用於計算血液中之一氧化碳濃度，且用作如本文所述之CO投與之終點。
關於一氧化碳在血液與呼吸氣體混合物之間的分佈存在平衡。用於測定血液CO濃度之另一方法為量測患者之呼出空氣中之一氧化碳濃度。此量測可藉由分光方法，例如藉由紅外吸收光譜法(URAS)；或藉由氣相層析進行。此測定方法在醫學技術中明確確定用於測定患者之肺之擴散能力。
在一些實施例中，CO投與程序包括：設置欲治療之患者之血液中之目標Hb-CO含量；在第一濃度下投與CO氣體，同時量測患者之血液中之HbCO含量；使CO含量降低至第二濃度，同時繼續監測患者之HbCO含量；及繼續在該第二濃度下投與CO氣體持續一段所要時間，在本文中稱為穩態模式。舉例而言，CO氣體可在吸入CO濃度100至2000ppm下經由吸入持續一段相對短暫之初始時期，例如30分鐘至1小時加以遞送直至達到所要血液CO含量，例如約7%、約8%、約9%或約10% HbCO或本文所述之其他目標濃度。達到目標值之時間可根據患者之肺功能或其他因素顯著變化，且用於預測為達到目標血液含量所需之時間之方法可為不準確或不一致的。在一些實施例中，CO氣體係在初始CO濃度下遞送直至達成所要HbCO含量，而非設置用於在第一CO濃度下遞送CO之具體時期。
在一個實施例中，在投與期間可基於來自脈衝血氧定量計或 可直接或間接量測患者之血液中之CO含量的任何其他類型之感測器之即時反饋來調整所投與之CO之濃度。在該種實施例中，設置HbCO之目標含量，而非設置所投與之CO濃度之目標含量。視患者之HbCO含量如何對所遞送之CO濃度起反應而定，CO濃度可由控制系統自動調整。舉例而言，若相較於預設置參照參數，患者之HbCO含量增加快於預期，則控制系統可降低所投與之CO濃度。在一個實施例中，控制系統使用CFK方程式來計算DLCO，接著計算吸入CO濃度之變化。
在一個實施例中，一旦在患者之血液中達成所要HbCO含量，即在第二較低濃度下持續所要治療時期(例如約30分鐘至約3小時)向患者遞送CO氣體。在第二CO濃度下之此遞送時期在本文中通常稱為穩態遞送模式。在此等實施例中，使CO濃度降低至為在穩態下維持目標CO-Hb含量所需之含量而不使患者暴露於毒性含量之CO。
用於投與CO之一示範性系統(100)例示於圖2-4中。CO氣體來源(110)提供經由連接件(115)到達計量裝置(120)之包含CO之氣體混合物。經由連接件(125)及(135)，藉由遞送氣體混合裝置(140)混合氣體與來自空氣來源(130)之空氣以供遞送。經由遞送單元(145)，在恆定劑量下向患者(150)遞送混合氣體。氣體取樣口(127)量測遞送之氣體。此外，流量感測器(137)量測吸入房間空氣之流量。系統可進一步包括基於藉由使用者輸入或藉由與CO-Hb感測器連接提供之CO-Hb值，及使用用於CFK方程式之其他量測或輸入值計算DLCO之電腦(例如中央處理單元及軟體)。電腦系統可藉由計算(基於DLCO)為在指定持續時間內達到確定之CO-Hb終點所需之CO劑量來進一步提供對CO劑量之調整。電腦系統可進一步提供確定穩態CO劑量(例如維持CO-Hb目標之劑量)。在一些實施例中，電腦系統藉由持續一段時期遞送預設置「高」量CO，接著持續設置持續時間遞送第二較低劑量之CO來控制用於特定患者之CO給藥方案。高劑量在臨床環境中確定為為患者達成所要CO-Hb終點所需之劑量，而第二劑量係在臨床上確定為用於處於所要CO-Hb含量下之患者之穩態劑量。就CO濃度及各劑量之持續時間而言之所需值可由使用者(例如臨床醫師)輸入。
在一個實施例中，系統亦包括量測患者之血液中之HbCO含量的脈衝血氧定量計感測器。就非限制性舉例而言，脈衝血氧定量計可 為Massimo RAD57脈衝血氧定量計。在另一實施例中，系統包括量測患者呼吸迴路中之CO氣體之濃度的感測器。在另一實施例中，本發明之系統包括除脈衝血氧定量計以外之適於量測或測定受試者之血液中之HbCO含量的任何類型之感測器。就非限制性舉例而言，感測器可為Instrumentation Laboratories IL-182 CO-血氧定量計。
在一個實施例中，系統或方法涉及至少一個用於監測或控制呼吸迴路中之CO氣體濃度、患者中之HbCO含量、或為操作本文所述之系統及方法所必需之任何其他變數的中央處理單元(CPU)或微處理器。在其中需要在達到目標含量之後在患者中維持目標HbCO含量之情況下，裝置可使吸入CO氣體濃度自動降低至為維持所要穩態HbCO濃度所需之含量。系統亦可包括如本文所述之可觸發警示訊息或自動關閉之警報或警示系統。在一個實施例中，量測之HbCO值係由CPU連續讀取，且若HbCO含量升高超過預設置臨限值，則CPU可發出警報，在控制單元上顯示警示訊息，及/或發送信號以關閉向呼吸迴路之CO氣體遞送。
在一個實施例中，系統具有至少兩個CPU，其中一個CPU用於監測例如空氣及CO之氣體之混合，以及含CO氣體向患者之流動。在該種實施例中，第二CPU監測其他變數，例如吸入氣體中之CO或氧氣之濃度、藉由脈衝血氧定量計量測之HbCO含量、或與系統相關之任何其他變數。此外，系統可監測將氣體饋入本發明之控制系統中之一或多個氣體來源槽中的壓力以保證提供連續療法，亦即氣流。
在一些實施例中，系統及方法可進一步包括其他特徵，諸如警報或警示系統、自動關閉特徵、或自動轉變成穩態遞送模式。在一個實施例中，當患者中之CO-Hb含量或呼吸迴路中之CO濃度大於所要目標含量時，本發明之系統可建立警報或警示訊息以使操作者、患者或其他人士警惕量測之變數偏離設置點或目標含量。警報可呈將適於通知某人偏離之任何視覺、聽覺或觸覺反饋形式。在另一實施例中，系統及方法包括當CO-Hb含量或呼吸迴路中之CO濃度超過指定含量時會停止向患者遞送CO氣體之自動關閉特徵。
在另一實施例中，本發明之系統或方法包括自動轉變成穩態遞送模式，其中一旦已在患者中達成所要CO-Hb含量，向患者遞送之CO 氣體之濃度即自動降低至較低濃度。
在各種實施例中，對於穩態模式，CO氣體係在50至500ppm CO下投與。舉例而言，在一些實施例中，對於穩態模式，CO氣體可在50至300ppm CO、或50至150ppm CO、或50至100ppm CO下投與。在一些實施例中，CO氣體係在小於100ppm下投與。在其他實施例中，CO氣體可在100至400ppm，諸如200至300ppm或250至300ppm下投與。在一些實施例中，對於穩態模式，CO氣體超過200ppm。
在一些實施例中，氧氣(例如無CO)係在CO治療之間遞送，或視需要遞送。舉例而言，氧氣可在CO治療之間每週向患者遞送1至7次，且每次氧氣治療持續約10分鐘至約1小時。
含CO氣體組合物可藉由混合含有CO(通常約1% CO)之市售壓縮空氣與含有較高百分比之氧氣(包括純氧)之壓縮空氣或氣體，接著以將產生含有所要量之CO之氣體的比率混合氣體來製備。或者，組合物可自商業氣體公司以預先製備形式購買。在一些實施例中，使患者在3.70立方呎玻璃暴露腔室中在流速約12公升/分鐘下暴露於氧氣(O2處於不同劑量下)及CO。為製備含有預定量之CO之氣體組合物，在不銹鋼混合圓筒中混合含1%濃度(10,000ppm)之CO之壓縮空氣與>98% O2，將控制向暴露腔室或管道遞送之濃度。因為流速主要由O2氣體之流速決定，所以僅變化CO流量以產生向暴露腔室或管道遞送之不同濃度。一氧化碳分析器(可自Interscan Corporation,Chatsworth,Calif.獲得)用於連續量測腔室或管道中之CO含量。氣體樣品係由分析器經由暴露腔室或管道之頂部之一部分在1公升/分鐘之速率下獲取，且藉由電化學偵測以靈敏度約1ppb至600ppm加以分析。在每小時間隔下記錄腔室或管道中之CO含量，且一旦腔室或管道已平衡，腔室CO濃度即不存在變化。接著持續足以治療病狀且施加預定藥理學或生物效應之時間(包括長期)向患者遞送CO。
在一較佳實施例中，含CO氣體係供應於高壓容器中，其中該容器含有約1,000ppm與約100,000ppm之間，諸如約3,000至8,000ppm，諸如約4,000至約6,000ppm，諸如約5,000ppm，且連接於遞送系統。遞送系統可量測患者呼吸之空氣之流速，且可將成比例恆定流速之含CO氣體注射至患者之呼吸氣體流中以便向患者遞送在0.005%至0.05%之範圍 內之所要濃度的CO以維持恆定吸入CO濃度。
在另一實施例中，將向患者遞送之含氧空氣之流量設置在恆定流速下，且含CO氣體之流速亦在與含氧空氣成比例之恆定流速下供應以遞送所要恆定吸入CO濃度。
可提供包括CO之加壓氣體以使所要最終組合物之所有氣體(例如CO、He、Xe、NO、CO2、O2、N2)皆處於同一容器中，其例外之處為NO及O2不能儲存在一起。視需要，本發明方法可使用含有個別氣體之多個容器來執行。舉例而言，可提供含有一氧化碳、具有或不具有其他氣體之單一容器，其內含物可視需要與其他容器之內含物混合，該等其他容器例如含有氧氣、氮氣、二氧化碳、壓縮空氣或任何其他適合氣體或其混合物之容器。
根據本發明之實施例之一氧化碳組合物可包含0重量%至約79重量%氮氣、約21重量%至約100重量%氧氣及約1000至約10,000ppm一氧化碳。更佳地，氣體組合物中之氮氣之量佔約79重量%，氧氣之量佔約21重量%，且一氧化碳之量佔約4,000至約6,000ppm。
以重量計，CO之量較佳為至少約0.001%，例如至少約0.005%、0.01%、0.02%、0.025%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.08%、0.10%、0.15%、0.20%、0.22%或0.24%。以重量計，CO之較佳範圍包括0.005%至約0.24%、約0.01%至約0.22%、約0.015%至約0.20%、及約0.025%至約0.1%。注意到視應用而定，CO濃度大於0.3%(諸如1%或大於1%)之CO氣體組合物可短時期使用(例如一次或少數幾次呼吸)。
CO氣體組合物可用於產生包含CO氣體之氛圍。氣體可釋放至以呼吸面具或呼吸管結束之器具中，藉此在該呼吸面具或呼吸管中產生包含CO氣體之氛圍，從而確保患者為室內暴露於顯著含量之CO之唯一人士。
可使用此項技術中已知之任何方法量測或監測氛圍中之CO含量。此等方法包括電化學偵測、氣相層析、放射性同位素計數、紅外吸收、比色法及基於選擇性膜之電化學方法(參見例如Sunderman等人，Clin.Chem.28：2026 2032,1982；Ingi等人，Neuron 16：835 842,1996)亞百萬分率CO含量可例如藉由氣相層析及放射性同位素計數來偵測。此外，此項技術 中已知可藉由中紅外氣體感測器量測生物組織中在亞ppm範圍內之CO含量(參見例如Morimoto等人，Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol 280：H482 H488,2001)。CO感測器及氣體偵測裝置可自許多商業來源廣泛獲得。
在一些實施例中，CO氣體係藉由呼吸器向患者投與。在一些實施例中，CO氣體係藉由體外灌注機向患者投與。在一些實施例中，患者能夠自發呼吸，且CO氣體係在無任何換氣輔助下投與。
在一些實施例中，MMP7含量係至少每週一次或每月一次加以測試，且調整患者之治療以實質上維持MMP7含量接近亞臨床含量(例如小於約6ng/ml或小於約5ng/ml或小於約4ng/ml)。
在一些實施例中，患者正經受用一或多種醫藥干預進行之療法，此提供用CO方案之額外益處及/或與CO方案之協同益處。
舉例而言，在一些實施例中，除CO之外，患者亦接受一氧化氮治療。在一些實施例中，患者正經受用以下一或多者進行之療法：一或多種消炎劑及/或免疫調節劑、抗凝劑、內皮素受體拮抗劑、血管舒張劑、抗纖維化劑、細胞激素抑制劑及激酶抑制劑。
在各種實施例中，患者正經受用諸如潑尼松(prednisone)或潑尼松龍(prednisolone)之皮質類固醇進行之療法。在一些實施例中，患者正經受用咪唑硫嘌呤及/或N-乙醯基-半胱胺酸(NAC)治療。在一些實施例中，患者正經受用皮質類固醇(例如潑尼松)、咪唑硫嘌呤及/或NAC進行之雙重或三重療法。在其他實施例中，患者正經受用抗纖維化劑，諸如吡非尼酮(pirfenidone)或干擾素-γ或TNF-α抑制劑(例如依那西普(etanercept))治療。在此等或其他實施例中，患者正經受用一或多種抗凝劑，諸如華法林(warfarin)或肝素治療。在此等或其他實施例中，患者正經受用一或多種酪胺酸激酶抑制劑，諸如BIBF 1120或伊馬替尼(Imatinib)治療。在此等或其他實施例中，患者正經受用一或多種磷酸二酯酶抑制劑(諸如昔多芬(sildenafil))或內皮素受體拮抗劑(諸如波生坦(bosentan)、安貝生坦(ambrisentan)或馬西替坦(macitentan))治療。可提供與CO療法之協同或累加結果之其他療法包括IL-13、CCL2、CTGF、TGF-β1、αvβb整合素(integrin)、LOXL之抑制劑(例如針對IL-13、CCL2、CTGF、TGF-β1、αvβb整合素、LOXL之中和單株抗體)。
在一些實施例中，患者正經受用一或多種醫藥干預進行之療法，該等干預諸如用以有助於缺血預調節之NO、或減輕發炎、誘導血管舒張、或誘導免疫抑制之其他藥劑。可在各種實施例中與CO(或本文所述之氣體之組合)協同之示範性醫藥干預包括：吡非尼酮(Perfeindone)、尼達尼布(Nintedanib)、斯姆珠單抗(Simtuzumab)、STX-100(Biogen)、FG-3019(Fibrogen)、曲洛奇單抗(Tralokinumab)、BMS-986020(BMS)及勒比奇單抗(Lebrikizumab)以及其他干預。在各種實施例中，患者經受充當TGF-β抑制劑、抗氧化劑及/或消炎劑；抑制FGFR、PDGFR及/或VEGFR之酪胺酸激酶抑制劑；LOXL2及/或TGF-β信號傳導之抑制劑；TGFβ活化之抑制劑；結締組織生長因子(CTGF)之抑制劑；IL-13之抑制劑；或溶血磷脂酸受體之拮抗劑之其他療法。
在一些實施例中與CO協同之其他藥劑包括用內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、鈣通道阻斷劑(例如二氫吡啶)及腺苷A1受體拮抗劑(例如羅咯茶鹼(rolofylline))進行之療法。可在一些實施例中與CO協同之其他接受者療法包括消炎劑及細胞凋亡抑制(例如rPSGL-Ig、CXCR抑制劑、戴安新(Diannexin))。
在一些實施例中，接受者經受諸如用巴利昔單抗(basiliximab)、抗胸腺細胞球蛋白(thymoglobulin)(抗胸腺細胞球蛋白(anti-thymocyte globulin)或ATG)、達利珠單抗(daclizumab)及/或阿來珠單抗(alemtuzumab)進行之免疫抑制療法。在一些實施例中，患者經受用鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、西羅莫司(sirolimus)或依維莫司(everolimus)或曲美他嗪(Trimetazidine)進行之慢性免疫抑制。
實例
實例1：反向計算DLCO及預測在60分鐘時之COHb的研究
為測試基於在較早時間點之血液COHb量測結果預測在60分鐘時之CO-Hb含量的能力，以在四隻幼年狒狒中誘導之肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)模型進行實驗。使用在投與200ppm CO之後10、20、30、40及50分鐘量測之COHb含量，在MATLAB(Mathworks)中產生之電腦程式用於使用CFK方程式反向計算估計DLCO(包括未量測之生理變數)(Coburn等人JCI,43：1098-1103,1964；Peterson等人JAP，第39卷，第4期，633-638, 1975)。接著使用估計DLCO及量測時間點CO-Hb含量，電腦接著使用CFK方程式來預測在60分鐘CO暴露之後的CO-Hb含量。在預測COHb含量與量測COHb含量之間存在良好關聯(下表)。確定此方法可用於使用20分鐘COHb含量以高準確性(R2=0.9878)預測60分鐘CO-Hb含量。
實例2：用以評估吸入一氧化碳在防止同種異體腎移植接受者之移植物功能延遲(DGF)方面之安全性及功效的隨機化、單盲安慰劑對照研究
目標：
主要目標在於評估藉由吸入以250ppm濃度在腎移植物再灌注時在手術期內以及在移植後之緊鄰日期投與之一氧化碳的安全性及可耐受性。將持續約1小時投與CO以達成目標血液一氧化碳血紅素含量(COHgb)8-10%。在移植時之安全性及可耐受性將藉由不利事件(AE)之發生及藉由監測生命徵象、血液氧合、血清血液學及化學、根據遙測術(在手術期內)與心電圖(ECG)兩者之心臟狀態、以及藉由一套評估集中度、反應時間及記憶之標準評估工具對神經認知狀態進行臨床評估來評估。
另一主要目標在於藉由確定CO對移植物功能延遲(DGF)之影響來評估CO之功效，該影響係在移植之後的一週中量測。
其他目標包括：(1)表徵在吸入CO之後腎移植受試者中之COHgb之藥物動力學(PK)；(2)藉由在移植之後的一週中量測肌酸酐清除率及估計腎絲球濾過率(eGFR)改良軌跡來評估吸入CO之功效；(3)評估安全性及可耐受性結果與吸入CO劑量及COHgb含量之間的關聯(如藉由分析靜脈血液樣品所評估)。
另一目標在於藉由血清血脲氮(BUN)及血清肌酸酐評估移植後腎功能之變化。藉由在移植後一週觀測時期中量測尿生物標記與血清生物標記兩者來評估腎缺血性再灌注損傷及DGF之標記。此等標記可包括(但不限於)作為發生DGF之潛在標記之尿IL-18及NGAL(嗜中性球明膠酶相關之載脂蛋白)含量。用以評估或鑑別處於DGF之風險下之接受者的其他 潛在標記包括mRNA表現概況、miRNA血清或組織概況、某些SNP之存在、及/或MRP2基因或其表現。
方法：
在參與中心之預定接受同種異體移植之18-70歲患者將為此研究之目標群體。此研究將以單盲、安慰劑對照研究形式進行。參與受試者將經隨機化以在手術期內接受CO或安慰劑(房間空氣)，其中吸入CO療法欲在腎移植物再灌注時或恰好在腎移植物再灌注時之前在手術期內開始。CO將自含有5000ppm CO、21% O2、餘量氮氣混合物之氣體來源以摻合至患者之呼吸迴路中之250ppm CO形式加以投與。受試者將在手術期內給藥，由手術麻醉學家監督，且將以吸入CO氣體投與約1小時以達成目標一氧化碳血紅素含量8-10%。手術期內給藥將在對患者插管時進行。
在手術後第二天，即在腎移植物再灌注之後36小時與60小時之間，將使用相同遞送系統經由面具或接口管在自發呼吸時對患者給與第二劑吸入CO或安慰劑。此劑將再次用250ppm CO、21% O2、餘量氮氣進行1小時，從而再次以血液COHgb含量8-10%為目標。總計200名接受屍體腎移植且滿足進入準則之受試者將經分配以接受CO或安慰劑。追蹤拜訪將計劃在投與研究藥物之後第7天(或若受試者在移植之後7天仍然在醫院中，則在醫院進行評估)、第14天、及3個月進行。
將研究總計200名在CO治療組別與安慰劑治療組別之間同等分配之受試者。將在7天時進行主要功效結果DGF之評估。出於研究目的，受試者將在移植後14天時返回以及在3個月時再次返回以進行安全性評估。將在移植之後7天期間在多次下以及在14天及3個月追蹤拜訪時進行腎功能功效評估。此等評估將包括血清肌酸酐及BUN量測以及用以估計GFR之肌酸酐清除率。
受試者之數目(計劃)：
200名接受同種異體屍體腎移植之受試者將構成研究群體。100名受試者各自將經隨機分配以進行吸入CO治療及安慰劑治療。
納入準則：
接受屍體腎移植之18-70歲受試者；在移植之前依賴於透析之受試者； 經受首次腎移植之受試者
排除準則：
具有先前腎移植物之受試者；在先前5年內具有除基底細胞皮膚癌以外之惡性腫瘤史之受試者；血清Hgb始終<10.0g/dl之患有顯著移植前貧血之受試者；在研究者看來具有致使其在圍手術期時期中處於不利事件之顯著較大風險下之不穩定醫學問題的受試者；患有顯著肺氣體交換損害或病狀，諸如間質肺疾病或重度肺氣腫之患者及始終具有房間空氣之基線氧飽和度<90%之所有受試者；基線一氧化碳血紅素(CO Hgb)含量2%之受試者；身體質量指數(BMI)超過35之受試者；接受來自小於35歲之供體且冷缺血時間小於16小時之腎移植物之受試者。此準則之此目的在於排除顯現移植物功能延遲之可能性極低之經受移植的受試者；當前或在過去60天中已採用實驗或迄今未核准藥物，或已經主動招募在探究新療法之臨床試驗中之受試者；藉由單一珠粒抗原計算之計算群體反應性抗體(PRA)>=10%之患者；移植物腎來自以下供體：(1)小於30歲，(2)供體小於40歲，且冷缺血時間<12小時；(3)供體之捐獻前血清肌酸酐>3.0mg/dl
移植前評估：
對供體、移植物及接受者(受試者)因素之此等評估將包括在試驗資料庫中以允許藉由風險層及/或作為預測變數在多變數模型中加以層化分析以控制其對發生DGF之影響。
供體因素：
年齡
死亡原因
病前狀況
高血壓
糖尿病
重量
終末肌酸酐
在心臟死亡之後捐獻
在腦死亡之後捐獻
擴展供體準則對標準供體準則
使用抗凝療法
移植物因素：
熱缺血時間
冷缺血時間
收集後機器灌注對收集後冷儲存
若機器灌注，則泵參數
保存溶液及緩衝液：UW、HTK
時間0點生檢
接受者因素：
年齡
性別
種族
病前狀況
糖尿病
高血壓
CHF
群體反應性抗體
同種抗體及交叉匹配結果
BMI
在移植之前的透析持續時間
研究性產品、劑量：
對於此2期試驗，將使用由含5000百萬分率(ppm)一氧化碳之空氣基質組成之標準化氣體摻合物。空氣組分包含21%氧氣及氮氣餘量。氧氣及氮氣符合分別在美國藥典(USP)及官定處方書(NF)(其兩者均由FDA認定為法定標準)中所列之專著要求。
一氧化碳成分為3級(99.9%)，即諸如肺擴散混合物之醫學 氣體應用之標準等級。其在±5%之相對容許偏差(或4750-5250ppm)下以重量分析方式與空氣基質摻合。對於2期試驗，標稱混合物5000ppm CO將允許經由遞送裝置在較低濃度(250ppm)下稀釋。
治療之持續時間：
在腎移植物再血管化發生時或在發生腎移植物再血管化之前經由呼吸器迴路在手術期內投與吸入物約1小時(250ppm吸入CO或安慰劑)，直至受試者獲得在8-10%目標範圍內之CO-Hb含量。類似地，在手術後第2天，受試者將經由面具呼吸250ppm吸入CO對安慰劑1小時，從而再次以獲得CO Hgb含量8-10%為目標。
21%氧氣(O2)與餘量氮氣(N2)將用作安慰劑，且根據與活性研究藥物相同之方案以氣體形式投與以達成吸入。
評估準則
安全性：
不利事件
自研究中止
生命徵象(溫度、血壓、心率、呼吸速率)
實驗室值
血液學
血清化學
尿分析
心電圖(ECG)
藉由脈衝血氧定量法獲得之O2飽和度
靜脈血液樣品之COHbg
神經認知成套測試
功效：
在移植之後的一週中發生移植物功能延遲(以下定義)
在移植之後的一週中以及在3個月追蹤期間之腎功能之標記
肌酸酐清除率/估計腎絲球濾過率(GFR)
血清肌酸酐、BUN
排尿
透析
血清生物標記
藥物動力學：
將評估各受試者之血液中之COHbg的濃度概況。將評估COHb之PK參數：血液濃度對時間曲線下面積(AUC0-t及AUCinf)、最大血液濃度(Cmax)、當達成最大血液濃度時之時間(Tmax)、終末半衰期(t½)及在穩態時之表觀分佈體積(Vss/F)。
移植物功能延遲定義：
腎移植文獻已採用移植物功能延遲(DGF)之許多不同定義。在此研究中，將採用修改之基於透析之定義。此定義之組成部分如下：(1)在供體腎之再灌注之後7天中必需透析，出於控制血漿體積或高鉀血症而非持續或進行中之腎功能損害之目的進行單次透析除外，及/或(2)在移植後48小時，估計GFR(以m1/min/m2計之肌酸酐清除率)未能自在供體腎之再灌注後即刻的前6小時中觀察之估計GFR改良。
終點
主要功效終點：
在移植後7天滿足DGF定義之移植受試者之比例
次要功效終點：
歷經供體腎之再灌注之後7天，估計GFR之變化/改良之軌跡
歷經供體腎之再灌注後7天，血清肌酸酐之變化/改良之軌跡
歷經供體腎之再灌注後前48小時，估計GFR之變化之軌跡
歷經移植後2天，肌酸酐降低比率：[第1天肌酸酐]-[第2天肌酸酐]/[第1天肌酸酐]
在移植之後前3天中之各天，血清肌酸酐降低10%/天之受試者之比例
在供體腎之再灌注後第7天之GFR
在供體腎之再灌注後第7天之血清肌酸酐
需要透析之受試者之透析的持續時間
在3個月追蹤時之估計GFR
在3個月追蹤時之血清肌酸酐
在3個月追蹤時，移植物損失/移植物存活之受試者之比例
移植物為原發性非功能(PNF)之受試者之比例
安全性：
不利事件
SAE(再住院、住院延長、危急生命性事件)
呼吸性AE，尤其在於醫院中之移植後一週期間
神經認知AE
中止
安全性實驗室異常
允許之藥物：
通常或常規用於照護經受腎移植之患者之所有藥物在此試驗中皆經允許。亦將允許常規開始於緊鄰手術後時期之療法，包括鈣調神經磷酸酶抑制劑(CNI)，諸如他克莫司(Tacrolimus)及環孢靈(Cyclosporine)。其使用及劑量將加以記錄且包括在資料庫中以允許其在分析DGF時用作預測因子或層化變數。
排除mTOR抑制劑西羅莫司及依維莫司。用此等療法治療之受試者將自『根據方案』分析排除，用於其之療法允許CNI抑制劑早於腎移植物再灌注之後48小時啟始之患者亦將排除。
資料分析及統計方法：
不利事件將使用MedDRA(最當前版本)編碼，且根據治療劑(吸入CO對PBO)概述為不利事件之數目。將提供根據受試者之治療緊急不利事件清單，包括逐字術語、較佳術語、治療劑、嚴重性及與治療劑之關係。治療緊急不利事件將定義為自手術期內投與CO時直至移植後7天發生之不利事件。經受不利事件之受試者之數目及不利事件之數目將使用頻率及計數根據治療劑加以概述。相伴藥物將使用WHO藥物字典(最當前版本)加以編碼。
將根據治療劑及收集時間點概述安全性資料，包括腎功能參數及臨床實驗室評估、生命徵象、心電圖及氧飽和度評估。將計算定量安全性資料之描述統計值，且將彙編頻率及計數以對定性安全性資料分類。此外，將提供生命徵象、肺功能測試、心電圖及氧飽和度之自基線開始之平均變化表，且將提供臨床實驗室結果之描述範圍外變動之變動表。安全 性ECG將分類為正常或異常，且使用頻率計數根據治療劑及收集時間點加以概述。將記錄自在研究前觀測之節律或給藥前基線發生之任何節律變化。類似地，身體檢查變化將描述於最終報告之正文中。
功效結果：
對於順序及類別結果，將以列聯表方法及比較計算頻率變率來呈現描述統計值。將計算根據治療組之變率或頻率差異，以及差異之95%置信區間(95% CI)。將類似地計算連續變數之平均值差異及平均差之CI。在比較腎功能變數之變化之軌跡的治療相關差異時，將採用重複量測分析。
對於DGF之二分主要功效結果，將藉由多變數邏輯迴歸分析來探究多個供體、接受者及移植物變數/特徵之潛在影響。治療I將作為二分變數包括在所有模型中。在構築最終預測模型時，若個別變數在p=0.10或大於0.10之顯著性下添加至模型預測中，則其將加以包括。
考驗力：
根據先前腎移植文獻估計在安慰劑治療之受試者中觀測之如上定義之DGF的頻率將為30%。進一步假設若吸入CO Rx使治療之個體中觀測DGF之觀測累積頻率降低至20%(絕對降低10%，且相對降低33%)，則其將經判斷以具有在臨床上有意義之影響。
100‧‧‧示範性系統
110‧‧‧CO氣體來源
115‧‧‧連接件
120‧‧‧計量裝置
125、135‧‧‧連接件
130‧‧‧空氣來源
140‧‧‧遞送氣體混合裝置
145‧‧‧遞送單元
150‧‧‧患者

Claims (29)

  1. 一種用於改良器官功能或器官移植物壽命之方法，其包括：在恆定肺泡濃度下持續至少約30分鐘向需要治療之患者投與CO複數次。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該患者為接受視需要選自腎、肝、肺、胰腺、心臟及腸之移植物接受者。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該患者患有選自慢性腎纖維化病狀、慢性肝纖維化病狀、慢性肺纖維化病狀、心肌纖維化、進行性全身性硬化(PSS)、硬皮病、肝硬化、心房纖維化、克羅恩氏病(Crohn’s Disease)、發炎性腸病、麻痹性腸梗阻、關節纖維化及腎性全身性纖維化之病狀。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該患者患有肺纖維化、氣喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動脈高血壓(PAH)、囊性纖維化(CF)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、支氣管擴張或呼吸器促進之肺炎(VA)。
  5. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該患者為腎移植物接受者。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中腎供體為擴展準則供體。
  7. 如申請專利範圍第2項之方法，其中該患者在圍手術期時期期間接受CO療法複數次。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該患者實質上在圍手術期時期之前及/或實質上在圍手術期時期之後接受吸入CO療法。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之方法，其中該患者在手術之前接受1至約20次CO療法投與。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該患者在手術之前約0.5至約5小時接受CO療法。
  11. 如申請專利範圍第7至10項中任一項之方法，其中該患者接受手術後CO療法。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該患者在移植之後前24小時內接受吸入CO 1至3次。
  13. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該患者在圍手術期時期期間接受吸入CO 2至約10次。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中該患者分隔約36至約60小時接受前兩次吸入CO投與，第一次在移植時進行。
  15. 如申請專利範圍第7至14項中任一項之方法，其中該患者在圍手術期時期之後接受間斷給藥以達預防性治療。
  16. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該患者每週至少一次接受吸入CO療法。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中該患者每週至少一次持續至少6個月接受吸入CO療法。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項之方法，其中該恆定肺泡濃度係維持至少45分鐘或至少1小時。
  19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之方法，其中該恆定肺泡濃度之CO維持8%至12%之CO-Hb含量。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該恆定肺泡濃度之CO維持約10%之CO-Hb含量。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之方法，其中該CO投與包含至少兩種濃度含量之CO氣體；高含量之CO用以快速達到目標CO-Hb血液含量，而維持含量之CO用以持續一段時期維持該CO-Hb含量。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中DLCO係基於在第一劑量之後約15分鐘至約25分鐘獲取之CO-Hb量測結果計算；且該DLCO計算結果用於預測為達到所要CO-Hb含量所需之CO劑量。
  23. 如申請專利範圍第1項之方法，其包括：鑑別該患者之血液中之目標CO-Hb含量；在第一濃度下持續初始時期向該患者投與一氧化碳；量測該患者之血液中之CO-Hb含量；基於該量測之CO-Hb含量及該目標CO-Hb含量計算為在確定時期內獲得該目標CO-Hb含量所需之一氧化碳劑量；及持續該確定時期向該患者投與該計算劑量之一氧化碳以在該患者之血液中獲得該目標CO-Hb含量。
  24. 一種用於遞送一氧化碳療法之系統，其包括：氣體之來源，其包含一氧化碳， 氣體計量裝置，其可操作地連接於該CO來源，氣體混合裝置，其與空氣一起製備恆定CO劑量，CO氣體遞送單元，及電腦系統，其經程式化以基於CFK方程式進行計算，且基於該等計算結果控制對該CO劑量或CO劑量之持續時間之調整。
  25. 如申請專利範圍第24項之系統，其中該電腦系統係與該氣體計量裝置整合。
  26. 如申請專利範圍第24或25項之系統，其中該電腦系統基於基線CO-Hb含量、在投與CO期間之時間點量測之CO-Hb含量、及吸入CO計算DLCO。
  27. 如申請專利範圍第26項之系統，其中該電腦系統基於該計算DLCO及目標CO-Hb含量控制CO濃度及/或持續時間。
  28. 如申請專利範圍第24至27項中任一項之系統，其中CO-Hb值係由使用者輸入或經由與感測器或診斷儀器通訊來自動輸入。
  29. 如申請專利範圍第24至28項中任一項之系統，其中供吸入之CO氣體經預混合且不依賴於呼吸速率、FRC或潮氣體積以恆定濃度遞送。
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