TW201618782A - 雄激素去除療法相關症狀之治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種治療與雄激素去除療法相關之症狀之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與有效量之式I化合物： □ 或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

雄激素去除療法相關症狀之治療
本發明係關於使用(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯或其醫藥學上可接受之鹽對雄激素去除療法相關症狀之治療。
本發明屬於雄激素去除療法相關症狀之治療之領域。雄激素去除療法(ADT)或雄激素抑制療法為與聚焦於根除***癌之其他治療選擇結合用以降低該癌症之侵襲性的常用療法。ADT期間，體內雄激素或男性激素水準降低以防止其到達***癌細胞。諸如睪固酮及二氫睪固酮(DHT)之雄激素刺激***癌細胞之生長。然而，已發現若雄激素水準降低，則***癌可較緩慢生長或甚至縮小。在美國，據估計將有大約三分之一的***癌患者在其疾病治療期間的某一時間點接受ADT。
存在可用於降低雄激素水準之若干治療選擇，諸如睪丸切除或手術去勢；促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物，諸如亮丙瑞林(leuprolide)(在美國以Lupron®、Eligard®出售)、戈舍瑞林(goserelin)(在美國以Zoladex®出售)、曲普瑞林(triptorelin)(在美國以Trelstar®出售)及組胺瑞林(histrelin)(在美國以Vantas®出售)；及LHRH拮抗劑，諸如地加瑞克(degarelix)(在美國以Firmagon®出售)及阿比特龍(abiraterone)(在美國以Zytiga®出售)。
大多數患有晚期***癌的男性對ADT反應良好。當基於臨床分期***癌延伸超出***包膜(T3疾病)時，當在轉移性***癌中一線使用GnRH促效劑/拮抗劑或化學去勢時，通常指定使用ADT。
存在與激素療法相關之潛在副作用，會對生活品質有不利作用並增加患者中止ADT療法的風險。舉例而言，副作用可包括性慾降低或缺乏、***功能障礙、男性性器官縮小、潮熱、骨質疏鬆、貧血、肌肉質量減少、肌肉強度減小、體脂肪增長及體重增加，此歸因於激素睪固酮及***之水準的改變。對於ADT相關副作用之當前治療為此項技術中已知。參見US 2009/0143344(潮熱-5HT2A或D2R拮抗劑)；US 2007/0281977(潮熱-蕈毒鹼受體拮抗劑)；US 2008/0080143(骨質疏鬆、骨折、BMD缺失、潮熱、男子女乳症、脫髮-托瑞米芬(torimifene))。然而此項技術中仍需要替代性療法，其中可降低ADT之某些副作用。實際上，直至最近，推薦間歇性雄激素去除(IAD)，試圖藉由在對ADT有反應之患者撤回治療，隨後在存在復發性或進行性疾病之跡象時重新進行ADT以將藥物去勢之不良反應降至最低。然而，將1749名患者隨機分入持續性ADT與IAD持續平均9.8年追蹤之試驗表明連續性ADT優於IAD。改良ADT副作用之耐受性的療法可使得順應性得到改良並對患者產生較好結果。
已發現，選擇性雄激素受體調節劑(SARM)顯示產雄激素組織中活性之分化概況。詳言之，該等藥劑較佳在諸如肌肉或骨骼之合成代謝組織中顯示雄激素促效劑活性，但在諸如***或精囊之其他產雄激素組織中僅為部分促效劑或甚至為拮抗劑。因此，使用雄激素受體(AR)調節劑可緩解***癌患者ADT之症狀。
由結構式I表示之AR調節劑化合物(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯(替代性地表示為N-[(2S)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-4-(2-吡啶基甲基)環戊并[b]吲哚-2-基]-胺基 甲酸1-甲基乙酯)已顯示在健康志願者體內增加瘦肌肉質量並降低脂肪質量。此外，在用(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯處理12週後在健康志願者體內未觀察到血容比之顯著變化或***特異性抗原(PSA)之變化。此外，用(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯處理切除睪丸之大鼠未顯示精囊重量之顯著增長。
因此，本發明提供治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的症狀之方法，包含向需要該治療之患者投與有效量之式I化合物。在另一實施例中，患者為***癌患者。在另一實施例中，本發明提供治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的骨質、骨強度、肌肉質量或肌肉強度缺失之方法。在另一實施例中，本發明提供治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的性慾缺失及潮熱之方法。
此外，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在尤其治療有需要之患者的ADT症狀之療法中之用途。在另一實施例中，患者為***癌患者。此外，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的症狀中之用途。此外，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療***癌患者ADT症狀之用途。在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療***癌患者ADT症狀之藥劑之用途。在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的症狀之 藥劑之用途。
此外，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽在尤其治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的骨質、骨強度、肌肉質量或肌肉強度缺失之療法中之用途。此外，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的骨質、骨強度、肌肉質量或肌肉強度缺失之用途。在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的骨質、骨強度、肌肉質量或肌肉強度缺失之藥劑的用途。
此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽在尤其治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的性慾缺失及潮熱之療法中之用途。此外，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的性慾缺失及潮熱之用途。在另一實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造治療由ADT誘發之繼發性性腺低能症所引起的性慾缺失及潮熱之藥劑的用途。
雄激素受體調節劑式I化合物及製備並使用該等化合物作為用於諸如性腺低能症、骨質或骨密度降低、肌肉質量或強度降低之治療適應症的適用治療劑的方法敍述於2010年3月18日公開之US-2010-0069404中，其以引用的方式併入本文中。亦參見2008/063867。雄激素受體(AR)調節劑式I化合物為有效且選擇性的雄激素受體調節劑。
更確切而言，本發明提供治療***癌患者ADT症狀之方法，其包含向需要該治療之患者投與有效量之式I化合物，該化合物結構上表示為：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，術語「患者」係指人類。
如本文所用，術語「治療(treating)」、「治療(to treat)」或「治療(treatment)」包括抑制、減緩、阻止、減輕或逆轉現有症狀、病症、病狀或疾病之進展或嚴重程度。
如本文所用，術語「T1-T4」係指描述癌症擴散程度之美國癌症聯合委員會(AJCC)TNM分期系統之T類。T類表示存在腫瘤並描述原發腫瘤之程度。較大數字表示增加之大小、程度或滲透程度。各癌症類型具有以數字分類之特殊性。對於***癌，T1表示醫生未發覺腫瘤或用諸如經直腸超音波之成像未看到腫瘤。T2表示醫生可用數位直腸測驗(DRE)發覺癌症或用諸如經直腸超音波之成像看到癌症，但其仍呈現為侷限於***。T3表示癌症已開始生長並擴散至***外部，且可能已擴散至精囊內。T4表示癌症已生長至***之相鄰組織內(除精囊以外)，諸如尿道括約肌(幫助控制排尿之肌肉)、直腸、膀胱及/或骨盆壁。
如本文所使用，術語「有效量」係指在向患者投與後在診斷或治療中之患者體內提供所希望之效果的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量或劑量。在確定用於患者之有效量時，主治診斷醫師考慮多個因素，包括(但不限於)：患者之體型、年齡及一般健康狀況；所涉及之特定疾病或病症；涉及程度或疾病或病症之嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與製劑之生物可用性特徵；所選擇之給藥方案；伴隨藥療之使用；及其他相關情況。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽在寬劑量範圍內一般為有效的。舉例而言，個別藥劑每天之劑量通常處於約1毫克/天至約1000毫克/天，較佳約1毫克/天至約500毫克/天、約1毫克/天至約250毫克/天、約1毫克/天至約100毫克/天、約1毫克/天至約75毫克/天及約1毫克/天至約25毫克/天之範圍內。最佳地，個別藥劑每天之劑量通常處於約1毫克/天至約5毫克/天之範圍內。最佳地，式I化合物以選自1毫克/天、5毫克/天、25毫克/天及75毫克/天之每日劑量使用。
雄激素受體調節劑式I化合物較佳調配為藉由使得化合物具有生物可用性之任何途徑投與之醫藥組合物。投與途徑可以任何方式變化，其受藥物之物理特性及患者與照護者之便利性限制。較佳地，雄激素受體調節劑式I化合物經調配用於經口或非經腸投與(包括靜脈內投與或皮下投與)。該等醫藥組合物及其製備方法在此項技術中已為所熟知。參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy編，第21版，Lippincott,Williams & Wilkins,2006)。
式I化合物較佳為游離鹼。
製備及實例
以下方法、製備及實例進一步說明本發明且表示本發明化合物之典型合成。試劑及起始物質易於獲得或可易於由一般熟習此項技術者合成。應理解，製備及實例係以說明而非限制之方式闡述，且一般熟習此項技術者可進行多種修改。針對各所述途徑之特定合成步驟可以不同方式組合或與來自不同程序之步驟結合以製備式I化合物或其鹽。各步驟之產物可藉由此項技術中熟知之習知方法回收，包括萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨及結晶。此外，除非另外指示，否則所有取代物如先前所定義。
除非有相反指出，否則可使用Accelrys® Draw 4.0版(Accelrys,Inc.,San Diego,CA.)、IUPACNAME ACDLABS或ChemDraw® Ultra 12.0對本文所說明之化合物進行命名及編號。本發明化合物之R或S組態可由諸如X射線分析及與對掌性HPLC滯留時間相關的標準技術測定。個別異構體、對映異構體及非對映異構體可由一般熟習此項技術者在任何適宜時間點在式I化合物之合成中藉由諸如選擇性結晶技術或對掌性層析之方法分離或解析。(參見例如J.Jacques等人，"Enantiomers,Racemates,and Resolutions",John Wiley and Sons,Inc.,1981及E.L.Eliel and S.H.Wilen,"Stereochemistry of Organic Compounds",Wiley-Interscience,1994).名稱「異構體1」及「異構體2」分別係指自對掌性層析第一個及第二個溶離之化合物，且若在合成早期開始對掌性層析，則對後續中間物及實例應用相同名稱。此外，描述於以下流程中之某些中間物可含有一或多個氮保護基。可變保護基在每次出現時視特定反應條件及進行的特定轉化而定可相同或不同。保護及脫除保護條件已為熟習此項技術者所熟知並描述於文獻中(參見例如"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis"，第四版，Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,John Wiley and Sons,Inc.2007)。
試劑及起始物質為一般技術者容易獲得的。以引用的方式併入本文中之美國專利第7,968,587號揭示(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯之合成。
如本文所用，以下術語具有指定含義：「ADME」係指吸收、分佈、代謝及***；「DMAC」係指N,N-二甲基乙醯胺；「DMF」係指二甲基甲醯胺；「ECG」係指心電圖；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「ee」係指對映異構體過量；「EtOAc」係指乙酸乙酯；「EtOH」係指乙醇；「HOAc」係指乙酸；「HPLC」係指高效液相層析；「LCMS」係指液相層析質譜；「LY」係指實例1；「MeOH」係指甲醇；「min」係指分鐘；「MS」係指質譜；「MTBE」係指甲基第三丁基醚； 「NOAEL」係指無可觀測不良反應水準；「Orx」係指切除睪丸的；「SE」係指標準誤差；「TE」係指庚酸睪固酮；「TFA」係指三氟乙酸；「THF」係指四氫呋喃且「UV」係指紫外線。
中間物1
(±)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈
在HOAc(200mL)及4N HCl二噁烷(50mL)中將(±)-2-(3-側氧基-環戊基)-異吲哚-1,3-二酮(12.7g，55.3mmol)及4-氰基苯肼-HCl(8.53g，50.3mmol)。使用機械攪拌，將反應物加熱至90℃歷時18小時，隨後添加額外4N HCl二噁烷(20mL)。將反應物加熱至100℃歷時18小時。用水(600mL)稀釋反應混合物並藉由真空過濾收集黑色固體。用MeOH(200mL)音波處理該固體，隨後在真空烘箱中收集並乾燥以得到10.94g(66%)灰棕色固體。MS(m/z)：328(M+H),326(M-H)。
中間物2
(±)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈
將2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈(5g，15.3mmol)於DMF(25ml)中之混合物加熱至40℃。添加碳酸銫(10.4g，32.4mmol)及2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(4.05g，16mmol)。在40℃下攪拌混合物24小時。將混合物添加至水(250mL)中並攪拌1小時。過濾固體並在真空下乾燥所收集之物質。將固體添加 至EtOH(25mL)中並回流30min。將混合物冷卻至22℃並過濾。在真空下將固體乾燥至恆重以提供4.8g(75%)之標題化合物。MS(m/z)：419(M+H)。
中間物3
(±)-2-胺基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈鹽酸鹽
將2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈(77g，184mmol)添加至THF(1.3L)及EtOH(230mL)中。攪拌混合物10min且隨後添加單水合肼(20mL，400mmol)。在22℃下攪拌混合物16小時。過濾混合物並蒸發母液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(300mL)中。添加4M HCl二噁烷溶液(50mL)並攪拌混合物2小時。過濾並在真空下乾燥經分離之固體至恆重以提供54g(90%)之標題化合物。MS(m/z)：289(M+H)。
實例1
(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯
步驟1：(±)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯
向(±)-2-胺基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈(2.32g，8.05mmol)及二異丙基乙胺(9.65mmol，1.68mL)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加氯甲酸異丙酯(8.86mmol，8.9mL)並在室溫下攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋並用10% K2CO3溶液(2×)洗滌。經由Na2SO4乾燥有機部分，過濾並濃縮以獲得3.3g。藉由管柱層析(0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化獲得2.48g(82%)外消旋產物。LCMS 375.2(M+H)。
替代性程序：
將(±)2-胺基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈鹽酸鹽(35g，108mmol)添加至二氯甲烷(350mL)及吡啶(70mL)之混合物中。在氮氣下攪拌混合物並冷卻至5℃。添加氯甲酸異丙酯(1M甲苯溶液，162mL，162mmol)。移除冰浴並在22℃下攪拌混合物。16小時後蒸發溶劑。將所得殘餘物添加至水(350mL)中並攪拌2小時。過濾並在真空下在45℃下乾燥所收集之固體。將固體添加至乙酸乙酯(400mL)中並將混合物加熱至回流。隨後冷卻至22℃並過濾固體。將濕固體添加至乙酸乙酯(200mL)中並加熱至回流30min。歷經一小時將混合物冷卻至22℃且隨後歷經5min冷卻至0-5℃。過濾混合物並在真空下將經分離之固體乾燥至恆重以提供23g(62%)標題化合物。MS(m/z)：374(M+H)。
步驟2：(R)-及(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯
藉由製備型對掌性層析使用Chiralpak AD柱(8×33cm)用100% EtOH以375mL/min溶離及250nm分離實例1之對映異構體。異構體1(R)：1.14g，99.9% ee(分析條件：Chiralpak AD-H柱，用100% EtOH/0.2%二甲基乙基胺溶離；LCMS 375.2(M+H)。異構體2(S)：1.67g，99.4% ee；LCMS 375.2(M+H)。
實例1異構體2之替代性途徑：(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯
將(S)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯(13g，41.3mmol)添加至DMF(100mL)中並將溶液加溫至40℃。一次性添加碳酸銫(42g，129mmol)並在40℃下攪拌混合物30min。歷經4小時逐份添加2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(21g，83mmol)。在40℃下攪拌混合物18小時。在0至5℃下將混合物添加至冷卻水(1L)中並攪拌30min。藉由過濾並在真空下乾燥至恆重來分離固體。使物質通過矽膠墊，用CH2Cl2/EtOAc(7/3)溶離。合併含有產物之溶離份並蒸發溶劑以得到淡棕色固體。自乙酸乙酯再結晶得到15.3g(77%)標題化合物。LC/MS(m/z)375(M+H)。
第二替代性途徑：
(HPLC條件-管柱：Zorbax® SB-苯基，快速解析，4.6×75mm，3.5微米；溶劑：10%乙腈/90%水(含0.05% TFA)；在230nm下UV)
步驟1：(±)-(7-氰基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
在12L 3頸圓底燒瓶上裝配頂置式攪拌器、熱電偶、加料漏斗、氮氣進口及冷卻浴。向燒瓶中饋入(±)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈(500g，1.53mol)及THF(5L)。在環境溫度下攪拌所得漿料。歷經10分鐘以緩流形式自加料漏斗添加單水合肼(185.6mL，3.82mol)。在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜(約18小時)。將冷水添加至浴槽中並將二碳酸二第三丁酯 (875.1g，4.01mol；已事先熔化成液體)饋入加料漏斗。保持瓶溫在30℃以下，歷經2小時添加至反應混合物中。15min後，藉由HPLC分析發現中間物胺完全耗盡。在不鏽鋼台式過濾器內之聚丙烯濾墊上過濾反應混合物並用乙酸乙酯(2×1L)洗滌所得濾餅。在真空中濃縮濾液以移除大部分THF。經矽膠塞(4Kg Kieselgel-60)，用乙酸乙酯溶離來純化所得混合物(約1L)。在真空中將經回收之溶離物濃縮為深色油狀物。添加庚烷(2L)及乙酸乙酯(350mL)並在環境溫度下，在旋轉式蒸發器上，將內容物旋轉2小時。將冰添加至浴槽中並在5℃下再旋轉所得漿料2小時。過濾固體，用90/10庚烷/乙酸乙酯(2×500mL)沖洗並在35℃下真空乾燥。以91.6%產率獲得呈淡茶色固體狀之標題化合物。
步驟2：(±)-7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
在20L底部出口燒瓶上裝配頂置式攪拌器、熱電偶及氮氣進口。向燒瓶中饋入(±)-7-氰基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(500g，1.68mol)及二氯甲烷(5L)。開始攪拌並添加四正丁基銨硫酸氫鹽(58.9g，0.168mol)，隨後添加2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(510.4g，2.02mol)。添加去離子水(2L)，隨後添加50% NaOH溶液(445.3mL，8.41mol)。劇烈攪拌所得混合物隔夜(約21小時)。停止攪拌，使得各層分離並捨棄水(上)層。用去離子水(3×4L)洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮至約500mL。經矽膠塞(7Kg矽膠60)，使用1：1乙酸乙酯/庚烷作為溶離劑，純化粗物質。在真空中濃縮溶離劑，以得到560公克呈灰白色固體狀之標題化合物(81.4%)。
步驟3：異構體1(R)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸第三丁酯及異構體2(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸第三丁酯
使用以下分析性對掌性HPLC方法來分析對映異構體：4.6×150mm Chiralpak AD-H柱(Chiral Technologies)、20：80：0.2乙腈/3A級變性乙醇/二甲基乙基胺移動相、0.6mL/min流動速率、在255nm下UV偵測。對映異構體1在4.0min時溶離，對映異構體2在5.2min時溶離。8%雜質(255nm)在3.6min時溶離。藉由對掌性HPLC使用以下條件純化(±)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(528g)：8×33cm Chiralpak AD柱、與分析相同之移動相、375mL/min流動速率、在270nm下UV偵測。將108g樣本溶解於移動相中，最終呈75mg/mL之最終濃度。每次注射加載4.0g，對映異構體1溶離份在3.5-5.5min之間溶離，對映異構體2在6-10min之間溶離。設定最終運作時間為每次注射7.5min，其中對映異構體2曲線之部分堆疊在每次注射後不久便溶離以降低溶劑消耗。經使用Merck 9385 60埃230-400目矽膠之矽膠塞對剩餘420g進行純化，用1：2：7二氯甲烷/庚烷/甲基第三丁基醚溶劑系統溶離。伴隨真空過濾使用3.5kg矽膠墊，140g樣本/塞。5個管柱體積後外消旋物開始出現。使用100%甲基第三丁基醚隨後使用100%丙酮迫使剩餘外消旋物離開塞。以此方式獲得總共358.5g 98+%純外消旋物。如上藉由製備型對掌性HPLC解析此物質。獲得208.8g(99.9% ee)對映異構體1(R異構體)及197g(99.6% ee)對映異構體2(S異構體)。
步驟4：(S)-2-胺基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈鹽酸鹽
在3L 3頸圓底燒瓶上裝配加熱套、空氣攪拌器、溫度探針、氮氣進口及加料漏斗。向燒瓶中饋入(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸第三丁酯(85.0g，0.22mol)及EtOH(850mL)。一次性添加濃縮HCl(180mL，2.20mol)。將所得溶液加熱至45-50℃並攪拌90min，其後藉由HPLC分析指示起始 物質完全耗盡。將混合物轉移至Buchi燒瓶中，用去離子水(595mL)稀釋並在真空中濃縮以移除EtOH。以兩份(2×170mL)添加EtOAc並進行再去除以移除EtOAc及殘餘EtOH。將含水濃縮物轉移至5L反應燒瓶中，並冷卻至10-15℃。保持反應溫度<30℃的同時，藉由逐滴添加5M NaOH(950mL)將溶液之pH調整至11-12。用CH2Cl2(1300mL，800mL)萃取所得混合物。用去離子水(500mL)洗滌經合併之CH2Cl2萃取物，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮得到呈淡綠色固體狀之標題化合物(65.0g，103%)。
步驟5：(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯
在2L反應燒瓶上裝配冷卻浴、空氣攪拌器、溫度探針及加料漏斗。向燒瓶中饋入(S)-2-胺基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-7-甲腈鹽酸鹽(62.8g，0.218mol)、DMF(188mL)及三乙胺(33.4mL，0.240mol)。使用冰/丙酮浴將所得溶液冷卻至0℃。保持溫度<10℃的同時，經由加料漏斗逐滴添加氯甲酸異丙酯(218mL，0.218mol，1M甲苯溶液)。當完成添加時，移除冷卻浴並使混合物溫至環境溫度。1小時後，藉由HPLC分析指示反應完成，並將混合物倒入去離子水(1256mL)及EtOAc(1884mL)之溶液中。分離各層，過濾有機層並用1：1水：鹽水溶液再洗滌，隨後經Na2SO4乾燥。在真空中在55℃下濃縮至約15體積並使所得物冷卻至環境溫度，得到白色沈澱。添加庚烷(628mL)並攪拌20min。將混合物濃縮回至約15體積。過濾固體，用庚烷洗滌，並進行乾燥以得到呈膨鬆白色固體狀之標題化合物 (68.9g，84.5%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6),δ 8.49(dd,1H),7.86(d,1H,J=1.5),7.71-7.75(m,1H),7.60(d,1H,J=9.0),7.57(d,1H,J=9.0),7.36(dd,1H),7.28-7.26(m,1H),7.14(d,1H,J=7.5),5.44(s,2H),4.79-4.72(m,1H),4.71-4.66(m,1H),3.22-3.20(m,1H),3.16-3.12(m,1 H),2.73-2.66(m,2H),1.16(dd,6H)。
第3種替代性合成
步驟1
用Zn(CN)2、Zn(OAc)2、Zn及Pd(dppf)2Cl2‧CH2Cl2於DMAC中處理(7-溴-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯(I)以獲得(7-氰基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯(II)。添加水使工業級II沈澱。在MTBE及丙酮之混合物中再溶解中間物II並過濾所得漿料以移除無機組分。用木炭、MgSO4及FLORISILTM處理含有II之濾液，隨後在庚烷結晶時，分離II作為結晶固體。
步驟2
使中間物II與2-甲基吡啶氯鹽酸鹽(III)及K2CO3於DMAC中反應以得到工業級實例1。藉由添加水並過濾分離工業級實例1。自EtOH再 進行3次結晶以獲得實例1。
分析、活體內研究及臨床研究
切除睪丸之大鼠分析
使用總共86隻未配種之雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大鼠(Harlan Sprague Dawley Inc)。14隻大鼠作假手術，72隻大鼠在6月齡時去勢。將大鼠維持於22℃下之12小時光/暗循環，隨意獲取食物(具有0.5% Ca及0.4% P之TD 89222,Teklad,Madison,WI)及水。使Orx大鼠喪失骨歷時2個月，對其進行稱重並隨機分入處理組，如下表1中所詳述。組1及組2在第一天處死作為基線對照組，向假手術對照組3及Orx對照組4投與媒劑(0.25% CMC/Twin 80)。組5給予皮下注射之PTH(1-38)。組6-13經由管飼經口投與SARM。所有處理均為每日一次歷時2個月。
對於動態組織形態測定，除基線外之所有大鼠在治療開始之第一天皮下接受90mg/kg二甲苯酚橙。在處死前的第14天、第13天及第4天、第3天向所有大鼠皮下給予10mg/kg鈣黃綠素。
樣本製備：
PTH(1-38)(Zeneca(Cambridge Research Biochemical)參考號-DG-12-14071，批次14071)：含2%不活化大鼠血清之酸化生理鹽水媒劑 實例1：1% CMC/0.25% Tween 80以體重計每隻大鼠0.5ml
量測端點與參數
1.體重：之前及每兩週一次，相應調整給藥量
2. NMR：研究始末
3.肌肉：自左腓腸肌、四頭肌、比目魚肌、提肛肌、精囊(SV)、***及心臟獲得濕重，隨後收集用於RNA或組織學分析。
4.自所有動物收集最終血清樣本並以1×100μl(OCN)、2×150(IGF-1並儲存)、1×300μl(Chem 18)、2×500μl(一份用於BSALP並儲存)儲存在-80℃下。
5.骨收集：(在50/50乙醇/生理鹽水中)固定一塊股骨及腰椎用於CT及生物機械測試；收集一塊脛骨用於PALP/鈣黃綠素分析，其中撕去骨骺(在70%乙醇中)，另收集一脛骨用於組織形態測定分析(70%乙醇)。
6. PK測定：在取下前幾日，在以下時間點對各劑量組中之3隻大鼠(僅測試物之n=3)進行尾部採血以獲得大約0.2ml血液置於EDTA試管中：0.25、0.5、1、2、3、4、8、及24小時。將樣本轉移至ADME用於血漿濃度分析。
遵循基本上如上所述之方案，實例1未使得切除睪丸8週且對任何雄激素刺激有超反應之大鼠在處理8週後精囊重量顯著增長。
如圖2及表3中所示，用實例1處理使得切除睪丸8週之大鼠處理8週後腰椎小樑骨礦物質密度(LV-TBMD)顯著增長，並顯示腰椎小樑骨礦物質含量(LV-TBMC)及腰椎小樑截面積(LV-TA)增加之趨勢。
探究TE存在下實例1之直接拮抗劑作用的活體內研究
總共使用36隻ORX及6隻假手術威斯塔(Wistar)雄性大鼠(在8週齡時切除睪丸並使其衰弱4週)。將大鼠維持於22℃下之12小時光/暗循環，隨意獲取食物(具有0.95% Ca及0.67%P之TD 5001,Teklad,Madison,WI)及水。基於體重將大鼠隨機分組並放入處理組(n=6)。除TE外所有組之投藥途徑為口服。TE係皮下投與。在8週之每日給藥結束時，對大鼠施以安樂死、稱重並收集組織。自各動物收集提肛肌、***及精囊。結果標繪為平均值±SE。
如圖3及表4中所示，庚酸睪固酮(1毫克/公斤/天)與不同劑量之實例1的組合表明針對體重(以公克為單位)標準化之精囊濕重(以毫克為 單位)降低之趨勢，其由單獨TE引起。
精囊濕重之平均值比較
使用鄧尼特法與對照組進行比較
對照組=d-ORX+TE，1mg/kg/d
正值顯示明顯不同之平均值對。
如圖4及表5中所示，實例1連同1mg/Kg TE共處理SD大鼠使得針對體重(以公克為單位)標準化之***濕重(以毫克為單位)劑量依賴性降低。
***重量之平均值比較
使用鄧尼特法與對照組進行比較
對照組=d-ORX+TE，1mg/kg/d
正值顯示與單獨TE組明顯不同之平均值對
實例1與合成睪固酮R1881之比較顯示在使用人類***癌細胞之活體外實例1相較於R1881具有較小促雄激素性。對比而言，對人類雄激素受體之生物化學結合親和力(Ki，以nM為單位)僅略微降低。
4週大鼠經口毒性研究
進行此研究以評估4週曝露後實例1在大鼠體內之潛在毒性及毒物動態學。10隻雄性及10隻雌性CD®[Crl：CD®(SD)]大鼠之3個處理組以15、150及1500毫克/公斤/天之各別劑量投與測試物。10隻動物/性別的另一組充當對照組並接受媒劑-含5%維生素E TPGS、1%羥乙基纖維素、0.05%Dow Corning消泡劑1510-US之逆滲透衍生純化水。測試物或媒劑經口管飼，以一天一次歷時連續28天，以15mL/kg之劑量投與所有組。此外，3組18隻動物/性別/組充當毒物動態學(TK)動物並以與主要研究組相同之方式及劑量以15、150及1500毫克/公斤/天之各別劑量接受測試物。3隻動物/性別之另一組充當毒物動態學對照組並以與處理組相同之方式及劑量接受媒劑。
每日觀察兩次所有動物之發病、死亡、損傷及食物與水的可獲得性情況。每週僅對主要研究動物進行臨床症狀之觀察。每週量測並記錄所有動物之體重，且每週量測並記錄主要研究動物之食物消耗。在測試前對所有動物進行眼底鏡檢查，隨後僅對主要研究動物進行最 終屍檢。屍檢時自所有主要研究動物收集用於臨床病理學評估之血樣。在給藥之最後一天收集尿樣。在第1天及第28天之指定時間點自TK動物收集用於測定測試物之血漿濃度的血樣。最終血液收集後，在不作進一步評估的情況下對TK動物施以安樂死並丟棄屍體。在最終屍檢時自主要研究動物收集用於肝酶誘導分析之肝臟樣本。在研究終止時進行屍檢，記錄器官重量並用顯微鏡檢查***及精囊組織。屍檢時對來自第一5隻雄性大鼠/組之左睪丸進行額外的顯微鏡檢查。雌性之卵巢、帶有子宮頸之子宮、***及乳腺確定為目標器官。
遵循基本上如上所述之方案，全身曝露量(AUC0-24h)為高度可變的且在雌性曝露量超過雄性所發現之曝露量的情況下以小於劑量比例之方式增加。給藥28天後不存在肝微粒體酶誘導之跡象。
研究期間沒有非預期死亡且沒有與測試物相關之臨床症狀。相對於對照組，接受150毫克/公斤/天之雌性的體重及食物消耗較高。此等作用不影響動物之整體健康且不認為是有害。雄性沒有明顯的體重或食物消耗影響。
任一性別之血液學、凝血或尿檢參數均沒有與測試物相關之影響，且雄性之臨床化學參數沒有與測試物相關之影響。雌性之臨床化學參數中與測試物相關之影響限於在150及1500毫克/公斤/天之劑量下之鹼性磷酸酶增加(分別增加1.33及1.45倍)，在150及1500毫克/公斤/天之劑量下之總蛋白質減少(分別減少9%及10%)，在150及1500毫克/公斤/天之劑量下之白蛋白減少(在兩種劑量下均減少12%)及僅在1500毫克/公斤/天下之球蛋白減少(相對於對照組減少11%)。此等變化為最小量值且不認為是有害。
在任一性別中均沒有與測試物相關之宏觀變化或器官重量變化，且雄性沒有與測試物相關之微觀變化。在劑量15毫克/公斤/天下，測試物相關之微觀變化出現於雌性之乳腺及卵巢中，且在劑量 150毫克/公斤/天下，該等變化出現於子宮(含子宮頸)及***中。此等微觀變化與雌性大鼠在劑量150毫克/公斤/天下之生殖週期出現與劑量相關之延長結果一致，認為該等變化與測試物之藥理學相關且不認為是有害。
基於以上所概述之結果，認為此研究之NOAEL為1500毫克/公斤/天(所投與之最高劑量)。在1500毫克/公斤/天之NOAEL劑量下，平均穩態全身曝露量(AUC0-24h)在雄性中為102337ng*h/mL且在雌性中為216853ng*h/mL。
6週大鼠經口毒性研究
此研究之目的在於研究毒性並測定實例1在每日經口管飼史泊格-多利大鼠26週後之毒物動態學，並評估12週恢復期後任何結果之可逆性。經處理之動物接受於含5%維生素E TPGS、1%羥乙基纖維素、0.05% Dow Corning消泡劑1510-US之純化水中之實例1，其以15、150或1500毫克/公斤/天之日劑量經口管飼。媒劑對照組(主要研究中之15隻大鼠/性別及恢復研究中之5隻大鼠/性別)給予含5%維生素E TPGS、1%羥乙基纖維素、0.05% Dow Corning消泡劑1510-US之純化水之每日經口管飼劑量。15隻雄性及15隻雌性分派至各處理主要研究組。5隻雄性及5隻雌性分派至針對媒劑對照組及150毫克/公斤/天組之恢復研究。評估另外衛星組(媒劑對照組6隻大鼠/性別且經實例1處理之組12隻大鼠/性別)以用於毒物動態學。所有投藥以15mL/kg量給予。
每日經口管飼投藥後，實例1之曝露量在所有劑量下為高度可變的，但在雄性及雌性體內在最低劑量與最高劑量之間，尤其在第91天及第182天，觀察到不重疊的平均AUC(0-24h)值。一般而言，雄性及雌性之單劑量及多劑量曝露量(Cmax及AUC(0-24h))自15至1500毫克/公斤/天小於按比例增加。雌性在所有天數中展現高於雄性之曝露量。在第1天，雌性曝露量高於雄性高達7倍但此差值至第182天降低 為1至3倍。多個劑量後，直至第182天未在任何劑量組中觀察到實例1累積。
遵循基本上如上所述之方案，在研究過程期間不存在歸因於實例1投藥之死亡。不存在對眼科參數或尿檢參數的化合物相關影響。
在經處理之雌性體內注意到實例1相關臨床症狀呈劑量依賴性樣式並由油性毛皮發生率增加及薄毛皮層之發生率降低組成。在恢復期之第一個6週期間，於先前用150毫克/公斤/天處理之雌性中亦注意到油性毛皮，但在12週恢復期之後半段時間中其不再存在於此等動物中。在恢復期結束時，經處理及對照雌性中薄毛皮層之發生率不存在差異。
在用實例1處理之雄性中，在所有劑量下體重均降低，當在處理期結束時與對照雄性相比時達到12%。在雌性中，存在相反趨勢，經處理之雌性體重在處理期結束時達到高於同期對照組22%。在恢復期結束時雄性體內仍注意到變化，而雌性體內無變化。
經處理之雄性顯示降低的食物消耗，且經處理之雌性在與對體重之處理相關影響相關聯的整個研究中一般顯示高於對照組之食物消耗。經處理之雄性的食物消耗在恢復期期間保持低於對照組，但在12週期結束時可該差異之量值變得可忽略。恢復期期間經處理之雌性與對照組相比不存在食物消耗差異。
以劑量150毫克/公斤/天之實例1投藥與雌性體內增加之嗜中性白血球數、絕對網狀紅血球數、鹼性磷酸酶、鉀及減少之球蛋白相關。在1500毫克/公斤/天下，雄性體內天冬胺酸轉胺酶、丙胺酸轉胺酶、γ麩胺醯轉移酶、鹼性磷酸酶及總膽紅素增加。在所有劑量下觀察到雌性體內總蛋白質及白蛋白出現細微減少。12週恢復期後，接受150毫克/公斤/天之大鼠的血液學參數、臨床生物化學參數及尿檢參數無差異，表明彼等結果之可逆性。
與用實例1處理相關的結果主要與雄性及雌性生殖組織相關，且一般歸因於分子之藥理學。不良結果侷限於睪丸內並出現在所有經實例1處理之組中。在1500毫克/公斤/天組中睪丸及附睪重量降低，且在給予15或150毫克/公斤/天之個別雄性體內具有睪丸病變。在睪丸及附睪中觀察到與實例1投藥相關之雄性生殖組織之宏觀結果。在給予50毫克/公斤/天之雄性及給予15毫克/公斤/天之單一雄性體內觀察到軟及/或小睪丸及小附睪。在所有劑量下發現睪丸中之微觀結果，其在本質上為退行性的且包括伸長形精細胞之耗盡、間質細胞萎縮及***細胞之單細胞壞死。睾丸結果與降低之循環促黃體激素(LH)一致，導致在間質細胞層面上之LH信號傳導降低。此外，循環LH量之降低導致來自睪丸的睪固酮分泌降低進而降低在生精小管層面上之雄激素信號傳導。用實例1處理亦與在給予150毫克/公斤/天之雄性體內所觀察到之降低的***重量相關。雄性體內之此等生殖及內分泌變化可能與實例1之藥理學活性相關但先前4週研究中未鑑別。儘管與實例1相關藥理學一致，但基於量值，在所有劑量下睪丸中所發現之形態學結果認為是不良的。到12週恢復期結束時，對雄性生殖組織及LH及睪固酮之影響發生逆轉。
在所有劑量下實例1之投藥與雌性體內卵巢及宏觀上之小卵巢之重量降低相關。在給予150毫克/公斤/天之雌性體內觀察到垂體重量及LH之循環量降低。在與實例1之投藥相關的雌性生殖組織中觀察到微觀結果。在劑量150毫克/公斤/天下觀察到子宮及***之微觀結果，同時在所有劑量下觀察到卵巢及乳腺之結果。雌性生殖組織中所觀察到之微觀結果及循環LH量之降低可能與實例1之藥理學活性相關。雌性生殖組織(包括乳腺)之結果與先前在4週重複劑量毒性研究中所報導之結果一致。雌性生殖變化將可能影響生殖能力，但並不影響動物之整體健康狀況。到12週恢復期結束時，對雌性生殖組織及 LH之影響發生逆轉。
實例1之投藥與所有劑量下之雌性體內及給予150毫克/公斤/天之雄性體內胸腺重量降低相關。在給予1500毫克/公斤/天之雄性體內觀察到小胸腺之宏觀結果。在劑量150毫克/公斤/天下，在肝臟、脾臟、胸腺(雄性)及表皮(雌性)中觀察到與實例1之投藥相關的額外微觀結果。在所有劑量下觀察到表皮中之微觀結果。在12週恢復期結束時不再存在所有此等變化。不存在其他微觀結果、器官重量變化及與實例1之投藥相關的宏觀結果。
總之，以0、15、150及1500毫克/公斤/天之劑量每日經口管飼26週之實例1的投藥與雄性及雌性生殖組織中形態學及激素變化相關，該等變化一般歸因於分子之藥理學，且在先前以150毫克/公斤/天處理之動物體內12週後為可逆的。不良結果侷限於睪丸中並出現在所有經實例1處理之組中。基於此等退行性睪丸變化之量值，無可觀測不良反應水準(NOAEL)在此研究中可能無法確立且因此視為<15毫克/公斤/天。
大鼠雄性生育力及毒物動態學研究
此研究之目的在於確定交配期之前及期間由雄性大鼠之處理引起之生殖過程中之潛在不良反應。此包括鑑別雄性之功能性生殖影響。此外，在衛星動物體內進行實例1之血漿水準的毒物動態學評估。
以0、3、30及1000mg/kg經口管飼給予實例1。在交配前、3週交配期中對雄性大鼠(20/組)進行每日處理維持10週，並持續至施以安樂死之前日(總計100至101次劑量)。雌性大鼠不作處理。每日兩次觀察所有動物之瀕死及死亡情況。每日對雄性大鼠之臨床觀察進行記錄；每週兩次對雄性體重及食物消耗情況進行記錄。在最後一次給藥後1天對所有雄性施以安樂死。對所有雄性進行之生精端點評估包括活動 性及形態及附睪***濃度。稱重並保留來自所有雄性之睪丸、附睪、***及精囊/凝固腺/體液。用顯微鏡檢查來自存活雄性之睪丸、附睪、***、精囊及凝固腺。對具有交配跡象之各雌性在妊娠第15天進行腹式子宮切除術。向分派到毒物動態相的另外3隻、18隻、18隻及18隻雄性分別給予0、3、30及1000mg/kg劑量之化合物，並在研究第0天及第70天給藥後以適當的時間間隔取樣用於進行毒物動態學評估。
每日對雄性大鼠經口投與實例1後，達至Cmax之時間在第0天為2至8小時且在第70天為0.5至2小時。平均曝露量(藉由AUC0-24h所量測)在第0天及第70天在3至30mg/kg分別增加大約7.8倍及4.5倍，但在30與1000mg/kg之間劑量仍相似，表明曝露量超過30mg/kg之平線區。曝露量在單劑量與多劑量之間一般為相似的。
遵循基本上如上所述之方案，發現毒物動態相之30mg/kg組中之一隻雄性及主相之媒劑對照組中之一隻雄性分別在研究第24天及第70天死亡。在1000mg/kg組中不存在死亡，30mg/kg下的死亡並不視為與化合物相關。每日檢查中，注意到30mg/kg組中之4隻雄性及1000mg/kg組中之3隻雄性分別早在研究第8天及第20天開始，在1隻眼或兩隻眼周圍出現紅色物質的發生率增加。每日檢查或給藥後大約1小時，在3、30及1000mg/kg組中之雄性中未注意到其他化合物相關臨床結果。所有劑量下平均體重、體重增加及食物消耗不受化合物投藥影響。
在30及1000mg/kg組中注意到雄性生殖器官重量劑量依賴性絕對及相對(於身體及大腦重量)降低，該等器官包括睪丸、附睪(完好及尾部)、***及精囊/凝固腺/附屬體液。睪丸中所觀察到之器官重量影響與藉由間質雷迪格(Leydig)細胞及生殖上皮表徵之組織學變化相對應。此等結果以及兩組附睪中成熟***數目減少及1000mg/kg組中附 屬性腺之分泌減少視為與藉由雷迪格細胞或藉由抑制目標器官中之激素受體向下調節雄激素(睪固酮)合成及/或分泌一致。1000mg/kg組中生殖器官中所注意到之影響與降低的生殖功能相對應。在30及1000mg/kg組中，附屬性腺(***、精囊及凝固腺)中所注意到之器官重量影響視為與化合物之藥理學相關。
在1000mg/kg組中注意到對生精端點的化合物相關影響。在1000mg/kg組中注意到較低附睪重量且其與此組中較低平均附睪***濃度相對應。此外，由於缺乏頭部或與鞭毛分離之***之較高數目，在1000mg/kg下觀察到形態正常***百分比呈化合物相關降低。此等影響在1000mg/kg組雄性中與較低交配、較低生育力及較低交配指數相關。此外，與媒劑對照組相比，在1000mg/kg組中觀察到略長交媾前時間間隔。3及30mg/kg組中之生精端點及生殖效能不受化合物投藥影響。
胚胎子宮內存活期不受以3、30及1000mg/kg之劑量向雄性進行化合物投藥之影響。
總之，在任何給藥量下對雄性體重或食物消耗無影響或無不良的化合物相關臨床結果。對雄性生殖組織及生精參數之化合物相關不良影響出現在30及1000mg/kg下。雄性生殖器官重量降低出現在1000mg/kg中並與對附睪***濃度及形態之影響相對應。此外，1000mg/kg下在睪丸、附睪、***、精囊及凝固腺中觀察到微觀變化，其與此組中交配、生育力及交配指數降低相對應。儘管以組為基礎，生殖效能之降低一般與雄性生殖組織中之組織學變化相關，但以個別動物為基礎，相關性未必總是顯而易見的。在30mg/kg組中，注意到生殖器官重量降低及睪丸與附睪中之微觀變化。在30mg/kg下未注意到對生殖功能之相應影響，其表明藥理信號儘管存在但未強到足以影響功能性生殖。基於此等結果，雄性生殖性毒性及雄性全身性毒性之 NOAEL為3mg/kg。3mg/kg之劑量對應於研究第70天10,954ng．h/mL之曝露(AUC0-24小時)值。
狗4週經口毒性研究
進行此研究以在狗體內進行每日兩次口服膠囊4週後評估實例1(選擇性雄激素受體調節劑(SARM))之潛在毒性及毒物動態學。以6、60或300毫克/公斤/天之劑量分別向三隻雄性及三隻雌性米格魯犬之3個處理組投與測試物。三隻動物/性別之另一組充當對照組並經由口服膠囊接受媒劑-80%PEG 3350/20%維生素E TPGS(v/v)。測試物或媒劑經由口服膠囊，以一日兩次連續28天，以1.5毫升/公斤/劑之劑量投與所有組。
每日兩次觀察所有動物之發病、死亡、損傷及食物與水的可獲得性情況。每週進行詳細臨床觀察。接受後之日、隨機分組前之日及研究期間每週對體重進行量測並記錄。每週量測並記錄食物消耗。在測試前及最終屍檢前進行眼底鏡檢查。測試前進行體檢。在第1週及第4週期間進行神經檢查。在給藥開始之前及在第3天及第26天進行測試物早晨投藥之前及其後大約2小時(±15分鐘)進行兩次ECG檢查。測試前收集兩次血樣，且在最終屍檢之前自所有動物收集用於臨床病理學評估之血樣及尿樣。在第1天及第28天之指定時間點自所有動物收集用於測定測試物之血漿濃度的血樣。在測試物中自濃度-時間資料測定測試物之毒物動態參數。研究終止時，進行屍檢，記錄器官重量並用顯微鏡檢查睪丸、附睪及***。藉由分析冷凍肝臟樣本之總細胞色素P450含量測定實例1誘導細胞色素P450之可能性。
遵循基本上如上所述之方案，在來自對照組動物之任何血漿樣本中未發現可量測(<1ng/mL)濃度之實例1。在雄性與雌性之間未注意到實例1血漿濃度之差異，其表明曝露量無性別影響。在給予6及60毫克/公斤/天之動物體內以小於劑量比例方式增加，且似乎在60毫克/ 公斤/天達到平線區，因為血漿濃度與300毫克/公斤/天下之血漿濃度類似。
狗52週毒性及毒物動態學研究
此研究之目的在於評估測試物實例1當每日藉由膠囊向狗投與至少52週時之毒性並確定其毒物動態學，且評定在13週恢復期後任何作用之可逆性、持久性或延遲出現。
將雄性及雌性純種米格魯犬分派到各組，並根據表9經由含有1mL/kg之0[含1%(w/v)羧甲基纖維素鈉(低黏度/25-50cps)、0.5%(w/v)月桂基硫酸鈉及0.05%(v/v)Dow Corning®消泡劑1510-US之逆滲透水]、3、10或100mg實例1/kg體重的口服膠囊投與劑量。所有動物接受相同數目之膠囊，且組1動物僅接受含有媒劑對照物之膠囊。來自組1及組4的每個性別的三隻動物表示為恢復動物。
毒性評定係基於死亡率、臨床症狀、體重及體重變化、食物消耗、眼部及神經評估、ECG量測、激素分析(睪固酮、孕酮、促黃體激素及激濾泡素)、***評估(***量及***數目、密度、形態及活動性)及臨床與解剖病理學。收集血樣用於探索性代謝物分析及毒物動態學評估。
遵循基本上如上所述之方案，對實例1之全身性曝露量隨劑量自3至100mg/kg增加而增加。平均Cmax及AUC0-24h之增加一般小於劑量比例。在毒物動態學參數中未觀察到不變的性別相關差異。進行實例1之多次給藥後在狗體內觀察到實例1之累積。
所有動物在預定處死前為存活的。化合物相關臨床症狀在給予>3mg/kg之動物體內為觀察到流淚增加，而在給予>3mg/kg之雌性體內為發情週期縮短或缺乏。
在平均體重、體重增加及食物消耗中未注意到毒理學上重要的差異。未出現眼部或神經異常。
在給藥期之第3天、第86天及第359天在給藥前及給藥後2小時在給予100mg/kg之兩種性別體內注意到延長的QT時間間隔及校正QT(QTc)時間間隔。對於所有給藥期時間間隔，在給予100mg/kg之兩種性別體內平均QTc時間間隔增加超過對照組動物之平均值的量值介於14至21毫秒(6%至9%)之範圍內。在恢復期之第88天在給予100mg/kg之兩種性別體內或在給藥期之第3天、第86天或第359天在給予3或10mg/kg之動物體內未注意到QT或QTc時間間隔之化合物相關變化。在給藥期之第3天、第86天或第359天在給予3、10或100mg/kg之動物體內或在恢復期之第88天在給予100mg/kg之動物體內未觀察到PR時間間隔、QRS持續時間、RR時間間隔或心跳速率之實例1相關變化。在心電圖之定性評定期間無節律異常或定性ECG變化歸因於實例1。
給藥期期間，所有劑量下之雄性的總***數出現與實例1相關的劑量依賴性降低，且歸因於***重量降低。進行第52週評定(給藥期之第355天及第360天)時，以3、10或100mg/kg投與之雄性總***數相對於對照組分別降低>55%、>50%及>91%。對總***數之影響在恢復期期間出現完全逆轉。針對任一組未注意到對平均***密度、活動性或形態之實例1相關之影響。
在給予>3mg/kg之雄性及雌性體內注意到激素變化。該等變化與測試物之藥理學一致並與微觀變化相關。在雄性體內，觀察到睪固酮降低及LH增加。用顯微鏡注意到雌性體內增加之LH及降低之孕酮 與乏情期及黃體降低一致。恢復期期間激素水準返回至對照水準。
化合物相關臨床病理學影響限於所有劑量下雄性及雌性之丙胺酸轉胺酶活性最低限度至輕度增加(給予100mg/kg之雌性最受影響)且給予3或10mg/kg之雄性及雌性的膽固醇最低限度至輕度降低(給予3mg/kg之動物最受影響)。恢復期後，100mg/kg下對丙胺酸轉胺酶活性之影響展現可逆性。無法評定3及10mg/kg下對膽固醇濃度之影響之可逆性係因為此等劑量下無動物處於恢復期。此等影響均不與相關的微觀結果相關。
在雄性及雌性之生殖組織中注意到藥理學上預期的化合物相關之形態變化。在雄性體內出現化合物相關及可逆的***、附睪及肝臟/膽囊重量降低，除肝臟/膽囊變化外，其與微觀結果相關。在***中，給予>3mg/kg之雄性出現可逆的***腺泡上皮萎縮。給予>3mg/kg之雄性出現附睪尾(尾部)小管直徑之可逆性降低，且給予100mg/kg之雄性出現可逆的附睪小管上皮萎縮。給予>3mg/kg之雌性卵巢中乏情期階段之黃體降低/缺乏。此變化一般伴隨乳腺小葉發育不全以及次級生殖組織對乏情期之預期反應：子宮、子宮頸、***及乳腺具有與延長之乏情期相匹配的階段適應性萎縮特徵。
總體而言，雌性體內此等結果與正常生殖循環之化合物相關破壞一致。在恢復期中，給予100mg/kg之2/3雌性具有動情間期生殖循環階段及小葉***發育，其表明恢復至正常循環活性，但在恢復期期間未注意到生殖循環之臨床跡象。
此外，在腎上腺及表皮/皮下組織中觀察到化合物相關及可逆性微觀結果。在腎上腺中，給予>10mg/kg之雄性及給予100mg/kg之雌性具有降低之束狀帶及網狀帶之空泡形成。在給予>3mg/kg之動物的表皮中注意到降低之皮脂腺空泡形成。
總體而言，藉由膠囊以3、10或100mg/kg之劑量對狗進行持續52 週的實例1之每日投藥未引起不良化合物相關結果。所有經實例1處理之組的雄性出現生殖功能變化(***數及***量降低)且雌性出現生殖功能變化(動情期縮短/缺乏)且該等變化與微觀結果相關。此等變化不影響動物之整體健康狀況；其與測試物之藥理學作用一致；且為可逆的。因此，NOAEL為100mg/kg。在361天給藥後，100mg/kg之劑量分別與雄性及雌性1496及1885ng/mL之平均Cmax值及22582及31505ng‧h/mL之AUC0-24 h值相對應。
Corning®消泡劑1510-US之逆滲透水)
用實例1對完好大鼠或狗進行歷時1至12個月範圍內週期之處理引起***大小顯著降低，其進一步表明其未增加隨時間推移***增生之雄激素產生風險。
探究在TE存在下實例1之任何直接拮抗劑作用的活體內研究
使用總共36隻切除睪丸(ORX)及6隻假手術威斯塔雄性大鼠(在8週齡切除睪丸並使其衰弱4週)。將大鼠維持於22℃下之12小時光/暗循環，隨意獲取食物(具有0.95% Ca及0.67% P之TD 5001,Teklad,Madison,WI)及水。基於體重將大鼠隨機分組並放入處理組(n=6)。除TE外所有組之投藥途徑為口服。TE係皮下投與。在8週之每日給藥結束時，對大鼠施以安樂死、稱重並收集組織。自各動物收集提肛肌、***及精囊。結果標繪為平均值±SE。
精囊濕重之平均值比較
使用鄧尼特法與對照組進行比較
對照組=d-ORX+TE，1mg/kg/d
正值顯示明顯不同之平均值對。
如圖5及表11中所示，庚酸睪固酮(1毫克/公斤/天)與不同劑量之實例1的組合表明針對體重(以公克為單位)標準化之精囊濕重(以mg為單位)降低之趨勢，其由單獨TE引起。
***重量之平均值比較
使用鄧尼特法與對照組進行比較
對照組=d-ORX+TE，1mg/kg/d
正值顯示與單獨TE組明顯不同之平均值對。
如圖6及表12中所示，實例1連同1mg/Kg TE共處理SD大鼠之使得針對體重(以公克為單位)標準化之***濕重(以毫克為單位)劑量依賴性降低。
實例1與合成睪固酮R1881之比較顯示在使用人類***癌細胞之活體外實例1相較於R1881具有較小促雄激素性。對比而言，對人類雄激素受體之生物化學結合親和力(hAr；Ki，以nM為單位)僅略微降低。
健康志願者Ia期研究
此1期研究為隨機分組、經安慰劑對照、雙盲、單劑量、不完全交叉、劑量遞增之設計，在由健康男性及停經後女性組成之3個給藥群組中進行。將30名個體(每群組10名)無規分派至各給藥群組中。
兩個給藥期期間，容許個體進入臨床研究單位(CRU)以停留隔 夜。在第1天早餐後對個體進行經口給藥且其在給藥後留在CRU持續大約24小時。在每一群組內，給藥期之間的清除期介於14天至45天範圍。研究出院訪視發生在最後一次給藥後大約5天2期。遞增給藥之適當性係藉由各步驟遞增之安全性量測所確定。此研究中使用個體-研究者雙盲交叉設計來為所有安全性及耐受性量測提供個體間資料。此設計有助於AE之客觀性評估。
遵循基本上如上所述之方案。由於不完全交叉設計，大約50%個體接受單劑量之實例1及安慰劑給藥以提高顯著安全性或耐受性信號之偵測。大約50%個體以2劑量接受實例1，以允許進行PK參數及其他端點之劑量依賴性的個體內分析。選擇最少5天之給藥時間間隔以將處理期之間殘留效應降至最低。
使用在大鼠體內產生80%骨作用(中軸負荷及股骨頸負荷之平均值)之所需曝露量與人類所需曝露量相同之假設，此研究之計劃劑量範圍為5至1000mg之實例1且基於大鼠體內活體內功效。基於異速生長預測的人類清除率(33L/h，90%信賴區間[CI]：24至46L/h)及生物可用度(49%)，人體內之該反應預計在大約71毫克/天(90%CI：29至321毫克/天)之劑量下出現。
如圖7中所示，此等資料表明，如藉由在腓腸肌束(腓腸肌區域)基於周邊電腦斷層攝影術成像所量測，在向健康人類志願者投與實例1後，腓腸肌面積增加。
此等資料表明，如藉由DEXA所量測，在向健康人類志願者投與實例1後全身瘦肌肉質量增加。如圖8及表14及15中所示，使用鄧尼特測試(p<0.05)，與0mg安慰劑劑量相比，5mg劑量下對男性之作用(藍條)為統計學上顯著的。
如圖9及表16中所示，圖之此等資料表明當與安慰劑相比時，在任何時間點或實例1之任何劑量下，***特異性抗原(PSA)水準相較於基線無顯著變化。
健康志願者之Ib期研究
此為實例1在健康個體內之1期、隨機分組、經安慰劑對照、個體及研究者雙盲、多劑量、劑量遞增之平行研究。此研究在6個處理組中進行，且個體隨機接受實例1或安慰劑之每日劑量持續4週。各劑量遞增前進行安全性及耐受性評估。此研究之關鍵納入/排除標準為：個體為年齡在30歲與80歲之間(包括30歲及80歲)的健康男性或健康停經後女性；身體質量指數(BMI)在18及32kg/m2之間(包括18及32kg/m2)。
在篩選後使個體進入研究並隨機分組。第1天及第29天，個體在臨床研究單位(CRU)住院。在第1天、第2天及第28天，在早餐後對個體經口投藥。早餐前及至少12小時隔夜禁食後收集所有安全性實驗室資料。
第1天後，個體在第2天在預定程序、早餐及給藥後(大約第1天給 藥後24小時)出院。第28天後，個體在第29天在預定程序後(大約第28天給藥後24小時)出院。
此等資料表明在向性腺功能正常的健康人類志願者投與實例1後血清睪固酮水準降低。在血清睪固酮水準相對較高之男性體內，處理後之降低更明顯。如圖10中所示，右側表格反映5mg劑量下Ph1a研究後之曝露量評估。
如圖11及表16中所示，此等資料表明在向性腺功能正常的健康人體志願者投與實例1後，1型原膠原N端前肽(P1NP)(骨合成代謝之生 物標記)之正曝露-反應關係。
圖1說明實例1未使得切除睪丸8週且對任何雄激素刺激有超反應之大鼠在處理8週後精囊重量顯著增長。
圖2說明實例1使得切除睪丸8週之大鼠在處理8週後腰椎小樑骨礦物質密度(LV-TBMD)顯著增長，並顯示腰椎小樑骨礦物質含量(LV-TBMC)及腰椎小樑截面積(LV-TA)增加之趨勢。
圖3說明庚酸睪固酮(TE)(1毫克/公斤/天)與不同劑量之實例1的組合表明針對體重(以公克為單位)標準化之精囊濕重(以毫克為單位)降低之趨勢，其由單獨TE引起。
圖4說明實例1與1mg/Kg TE共處理SD大鼠使得針對體重(以公克為單位)標準化之***濕重(以毫克為單位)劑量依賴性降低。
圖5說明TE(1毫克/公斤/天)與不同劑量之實例1的組合表明針對體重(以公克為單位)標準化之精囊濕重(以毫克為單位)降低之趨勢，其由單獨TE引起。
圖6說明實例1與1mg/Kg TE共處理SD大鼠使得針對體重(以公克為單位)標準化之***濕重(以毫克為單位)劑量依賴性降低。
圖7說明如藉由在腓腸肌束(腓腸肌區域)基於周邊電腦斷層攝影術成像所量測，在向健康人類志願者投與實例1後，腓腸肌面積增加。
圖8說明如藉由DEXA所量測，在向健康人類志願者投與實例1後全身瘦肌肉質量增加。使用鄧尼特(Dunnett)測試(p<0.05)，與0mg安慰劑劑量相比，5mg劑量下對男性之作用(藍條)為統計學上顯著的。
圖9說明當與安慰劑相比時，在任何時間點或實例1之任何劑量下，***特異性抗原(PSA)含量相較於基線無顯著變化。
圖10說明在向性腺功能正常的健康人類志願者投與實例1後血清 睪固酮含量降低。在血清睪固酮含量相對較高之男性體內，處理後之降低更明顯。右側表格反映在5mg劑量下Ph1a研究後之曝露量評估。
圖11說明在向性腺功能正常的健康人類志願者投與實例1後，1型原膠原N端前肽(P1NP)(骨合成代謝之生物標記物)之正曝露-反應關係。

Claims (3)

  1. 一種(S)-(7-氰基-4-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4-四氫-環戊并[b]吲哚-2-基)-胺基甲酸異丙酯化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療由雄激素去除療法誘發之繼發性性腺低能症所引起的症狀之藥劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該等症狀為骨質、骨強度、肌肉質量或肌肉強度缺失。
  3. 如請求項1之用途，其中該等症狀為性慾缺失及潮熱。
TW104127732A 2014-09-11 2015-08-25 雄激素去除療法相關症狀之治療 TWI616201B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

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