TW201605824A - 哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式I化合物， □ 其中R、R1及R3具有申請專利範圍請求項1中指示之含義，其係丙酮酸鹽脫氫酶激酶(PDHK)之抑制劑，且尤其可用於治療諸如癌症等疾病。

Description

哌啶衍生物
本發明係關於抑制丙酮酸鹽脫氫酶激酶(PDHK)之新穎哌啶衍生物、包含其之醫藥組合物、其製備方法及其於用於治療癌症之療法中之用途。
丙酮酸鹽脫氫酶激酶(亦為丙酮酸鹽脫氫酶複合物激酶、PDC激酶或PDHK)係用於藉由使用ATP磷酸化酶丙酮酸鹽脫氫酶對其進行滅活的激酶。
因此，PDHK參與丙酮酸鹽脫氫酶係首要組份之丙酮酸鹽脫氫酶複合物的調控。PDHK及丙酮酸鹽脫氫酶複合物二者皆位於真核生物之粒線體基質中。複合物用於將丙酮酸鹽(胞質溶膠中糖酵解之產物)轉化成乙醯基-coA，其隨後在粒線體中經氧化以在檸檬酸循環中產生能量。藉由下調此複合物之活性，PDHK將減少粒線體中丙酮酸鹽之氧化並增加胞質溶膠中丙酮酸鹽至乳酸鹽之轉化。
PDHK之相對作用(即丙酮酸鹽脫氫酶之去磷酸化及活化)係由磷蛋白磷酸酶(稱作丙酮酸鹽脫氫酶磷酸酶)催化。
(丙酮酸鹽脫氫酶激酶不應與有時亦稱作「PDK1」之磷酸肌醇依賴性激酶-1混淆)。
人類中存在四種已知之PDHK之同工酶：PDHK1-PDHK4。
一些研究已顯示無胰島素(或對胰島素不敏感)之細胞過表現 PDHK4。因此，自糖酵解形成之丙酮酸鹽不能被氧化，此由於血液中之葡萄糖不能有效使用之事實而導致高血糖症。因此，若干藥物靶向希望治療II型糖尿病之PDHK4。
已顯示PDHK1由於存在HIF-1而在缺氧癌細胞中具有增加之活性。PDHK1將丙酮酸鹽分流遠離檸檬酸循環且保持缺氧細胞存活。因此，已建議PDHK1抑制作為抗腫瘤療法，此乃因PDHK1防止該等癌細胞中之細胞凋亡。類似地，已顯示PDHK3在結腸癌細胞系中過表現。提出之三種抑制劑係AZD7545及二氯乙酸酯(二者皆結合至PDHK1)及根赤殼菌素(Radicicol，其結合至PDHK3)。
藉由抑制PDHK活性增加呈活性形式之PDC係糖尿病、心臟病及癌症之藥物靶標。
EP 2 345 629 A1揭示PDHK抑制劑，認為其可用於治療或預防與葡萄糖利用障礙有關之疾病，例如糖尿病(例如，1型糖尿病糖尿病、2型糖尿病等)、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症及高乳酸血症。另外，認為PDHK抑制劑可用於治療或預防糖尿病併發症(例如，神經病變、視網膜病變、腎病變、白內障等)。此外，認為PDHK抑制劑可用於治療或預防因供應至組織之能量受質受限引起之疾病，例如心臟衰竭、心肌病、心肌缺血、異常血脂症及動脈粥樣硬化。另外，認為PDHK抑制劑可用於治療或預防腦缺血或腦卒中。此外，認為PDHK抑制劑可用於治療或預防粒線體疾病、粒線體腦肌病、癌症及諸如此類。同樣，認為其可用於治療或預防肺高血壓。
文獻：Wikipedia, pyruvate dehydrogenase kinase；T.E. Roche等人，Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007) 830-849；A. Kumar等人，Chemico-Biological Interactions 199 (2012) 29-37； I.Papandreou等人，Int. J. Cancer: 128, 1001-1008 (2011)；G. Sutendra等人，frontiers in oncology, 2013，第3卷，1-11。
本發明之目的係發現具有有價值性質之新穎化合物、具體而言彼等可用於製備藥劑者。
已發現，本發明化合物及其鹽具有極有價值之藥理性質，同時耐受良好。
本發明特定而言係關於抑制PDHK、較佳PDHK2之式I化合物、包含該等化合物之組合物及其用於治療PDHK誘導之疾病及病狀之使用方法。
此外，式I化合物可用於分離及研究PDHK之活性或表現。另外，其尤其適於結合失調或紊亂之PDHK活性用於疾病之診斷方法中。
宿主或患者可屬任何哺乳動物物種，例如靈長類物種，具體而言人類；齧齒動物，包括小鼠、大鼠及倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。實驗研究對動物模型感興趣，從而提供人類疾病之治療模型。
可藉由活體外測試測定特定細胞對經本發明化合物治療之易感性。通常，將細胞之培養物與本發明化合物以不同濃度組合足以使活性劑(例如抗IgM)誘導細胞反應(例如表面標記之表現)之時間段(通常介於約1小時與1週之間)。可使用來自血液或來自活檢試樣之培養細胞實施活體外測試。藉由流式細胞儀使用識別標記之特異性抗體評定所表現表面標記之量。
劑量端視所用特定化合物、特定疾病、患者狀態等而變。治療劑量通常相當充足以減少靶組織中之不期望細胞群體同時維持患者之活力。通常繼續治療直至發生顯著減輕，例如細胞負荷減輕至少約50%，且可繼續治療直至體內基本上不再檢測到不期望細胞為止。
先前技術
在EP 2345629 A1中，茀衍生物闡述為PDHK抑制劑，其用於治 療諸如糖尿病及癌症等疾病。
其他用作TGR5激動劑之吡唑衍生物揭示於WO 2012/082947中。
用作LRRK2調節劑之吡唑基胺基嘧啶衍生物之製備闡述於WO 2012/062783中。
用作ERK抑制劑之苯基甲基-哌啶基-***基-吡啶基-吲唑衍生物之製備闡述於WO 2012/058127中。
作為新穎脯胺醯基羧基肽酶抑制劑之經取代之吡唑及***之製備闡述於WO 2011/143057中。
用於治療糖尿病及代謝病症之經取代之哌啶基噻唑衍生物及類似物揭示於WO 2008/083238中。
作為p38激酶抑制劑之雜芳基吡唑闡述於US 6,979,686 B1中。
本發明係關於式I化合物
其中R表示吡唑-二基、咪唑-二基、異噁唑-二基或***-二基，其各自未經取代或由R2單取代，R1 表示(CH2)nAr、(CH2)nHet、A或Cyc，R2 表示A'、甲氧基、羥基甲基、COOA'、CN、COOH、CONH2或OH，R3 表示H、A'、COOA'或CN，Ar 表示苯基，其未經取代或由以下基團單-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、CN、OA、[C(R5)2]pOH、[C(R5)2]pN(R5)2、NO2、[C(R5)2]pCOOR5、NR5COA、NR5SO2A、[C(R5)2]pSO2N(R5)2、 S(O)nA、O[C(R5)2]mN(R5)2、NR5COOA、NR5CON(R5)2及/或COA，Het 表示具有1至4個N、O及/或S原子之單環或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其未經取代或由以下基團單-或二取代：Hal、A、CN、OA、[C(R5)2]pOH、[C(R5)2]pN(R5)2、NO2、[C(R5)2]pCOOR5、NR5COA、NR5SO2A、[C(R5)2]pSO2N(R5)2、S(O)nA、O[C(R5)2]mN(R5)2、NR5COOA、NR5CON(R5)2及/或COA，Cyc 表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其未經取代或由OH單取代，A表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中一個或兩個非毗鄰CH-及/或CH2-基團可經N-、O-及/或S原子置換及/或其中1至7個H原子可經R4置換，R4 表示F、Cl或OH,R5 表示H或A'，A' 表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至5個H原子可經F置換，Hal 表示F、Cl、Br或I，m表示1、2、3或4，n表示0、1或2，p表示0、1、2、3或4及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。
本發明亦係關於該等化合物之光學活性形式(立體異構物)、對映異構物、外消旋物、非鏡像異構物及水合物及溶劑合物。
此外，本發明係關於式I化合物之醫藥上可接受之衍生物。
術語化合物之溶劑合物意指該等化合物上之惰性溶劑分子加合物，其係由於其相互吸引力而形成。溶劑合物係(例如)單水合物或二 水合物或烷氧化物。
應瞭解，本發明亦係關於鹽之溶劑合物。
術語醫藥上可接受之衍生物意指(例如)本發明化合物之鹽亦及所謂前藥化合物。
如本文所用且除非另外指明，否則術語「前藥」意指可在生物條件(活體外或活體內)下水解、氧化或以其他方式反應以提供活性化合物、具體而言式I化合物的式I化合物之衍生物。前藥之實例包括(但不限於)包括可生物水解部分(例如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸鹽類似物)之式I化合物之衍生物及代謝物。在某些實施例中，具有羧基官能基之化合物之前藥係羧酸之低碳烷基酯。羧酸酯通常係藉由酯化分子上存在之任一羧酸部分形成。前藥通常可使用熟知方法製備，例如彼等由Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery第6版(Donald J.Abraham編輯，2001,Wiley)及Design and Application of Prodrugs(H.Bundgaard編輯，1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)所述者。
表述「有效量」表示(例如)研究者或醫師尋求或期望在組織、系統、動物或人類中引起生物或醫藥反應之藥劑或醫藥活性成分之量。
另外，表達「治療有效量」表示與未接受此量之相應個體相比具有以下結果之量：疾病、症候群、病況、病狀、病症或副作用得以改良治療、治癒、預防或消除或疾病、病狀或病症之進展亦減輕。
表達「治療有效量」亦涵蓋可有效地增加正常生理功能之量。
本發明亦係關於式I化合物之混合物的用途，例如，兩種非鏡像異構物之比率為(例如)1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100或1：1000之混合物。
此等係立體異構物化合物之尤佳混合物。
「互變異構物」係指彼此平衡之化合物之異構物形式。異構物形式之濃度將端視發現化合物之環境而定且可端視(例如)化合物係固體或呈有機或水溶液而不同。
本發明係關於式I化合物及其鹽及製備式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、互變異構物及立體異構物之方法，其特徵在於使式II化合物
其中R、R1及R3具有申請專利範圍請求項1中指示之含義，與式III化合物反應
其中L表示Cl、Br、I或游離或經反應性官能修飾之OH基團，及/或將式I之鹼或酸轉化成其一種鹽。
除非另有明確說明，否則上文及下文之基團R、R1及R3具有針對式I指示之含義。
A表示無支鏈(直鏈)或具支鏈烷基，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子。A較佳表示甲基，進而言之表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，進而言之亦表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲 基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、進而言之較佳(例如)三氟甲基。
A較佳表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中一個或兩個非毗鄰CH-及/或CH2-基團可經N-及/或O原子置換且其中1至7個H原子可經R4置換。
A尤佳地表示具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
此外，A較佳表示CH2OCH3、CH2CH2OH或CH2CH2OCH3。
Cyc表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，其較佳未經取代或由OH單取代。
A'表示無支鏈(直鏈)或具支鏈烷基，且具有1、2、3、4、5或6個C原子。A'較佳表示甲基，進而言之表示乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，進而言之亦表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，進而言之較佳(例如)三氟甲基。
A'極佳表示具有1、2、3、4、5或6個C原子之烷基，其中1至3個H原子可經F置換。
R2較佳表示A'、甲氧基或羥基甲基，尤佳H、甲基或三氟甲基。
R3較佳表示H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基或三氟甲基，尤佳H、甲基或三氟甲基。
R5較佳表示H或甲基。
Ar較佳表示鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-第三丁基苯基、鄰-、間-或對-羥基苯基、鄰-、間-或對-硝基苯基,鄰-、間- 或對-胺基苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基胺基羰基)苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二甲基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二甲基胺基羰基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙基胺基)苯基、鄰-、間-或對-(N,N-二乙基胺基)苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺醯胺基)苯基、鄰-、間-或對-(甲基磺醯基)苯基、鄰-、間-或對-氰基苯基、鄰-、間-或對-羧基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基羰基苯基、鄰-、間-或對-乙醯基苯基、鄰-、間-或對-胺基磺醯基苯基、鄰-、間-或對-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、鄰-、間-或對-[3-(N,N-二乙基胺基)丙氧基]苯基，進一步更佳為2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-胺基-4-氯-、2-胺基-3-氯-、2-胺基-4-氯-、2-胺基-5-氯-或2-胺基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基胺基-或3-硝基-4-N,N-二甲基胺基苯基、2,3-二胺基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羥基-3,5-二氯苯基、對-碘苯基、3,6-二氯-4-胺基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙醯胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-胺基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙醯胺基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。
Ar進而言之較佳表示苯基，其未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單-、二-、三-、四-或五取代。
其他取代無關，Het表示(例如)2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5- 異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，進一步更佳為1,2,3-***-1-、-4-或-5-基、1,2,4-***-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-嗒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、吲唑基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喏啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，進一步較佳為1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基、1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-、-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮雜二環[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。
雜環狀基團亦可經部分或完全氫化。
與其他取代無關，因此，Het亦可表示(例如)2,3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氫-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊環-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯啶基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-嗒嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-六氫吡嗪基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、 -3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氫-2H-苯并-1,4-噁嗪基，進一步更佳2,3-亞甲基二氧基苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、2,3-伸乙基二氧基苯基、3,4-伸乙基二氧基苯基、3,4-(二氟亞甲基二氧基)苯基、2,3-二氫苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-側氧基亞甲基二氧基)苯基或亦3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯-6-或-7-基，進一步更佳2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫-2-側氧基呋喃基、3,4-二氫-2-側氧基-1H-喹唑啉基、2,3-二氫苯并噁唑基、2-側氧基-2,3-二氫苯并噁唑基、2,3-二氫苯并咪唑基、1,3-二氫吲哚、2-側氧基-1,3-二氫吲哚或2-側氧基-2,3-二氫苯并咪唑基。
Het較佳表示嘧啶基、吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單-或二取代。
Hal較佳表示F、Cl或Br以及I，尤佳F或Cl。
貫穿本發明，出現一次以上之所有基團均可相同或不同，亦即，彼此獨立。
式I化合物可具有一或多個對掌性中心且因此可以各種立體異構物形式出現。式I涵蓋所有該等形式。
因此，本發明具體而言係關於式I化合物，其中該等基團中之至少一者具有上文所指示較佳含義中之一者。化合物之一些較佳基團可經以下子式Ia至Ie表示，其符合式I且其中未更詳細命名之基團具有針對式I指示之含義，但其中在Ia中，R2 表示A'、甲氧基或羥基甲基；在Ib中，R3 表示H或A'，在Ic中，Ar表示苯基，其未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單- 、二-、三-、四-或五取代；在Id中，Het表示嘧啶基、吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單-或二取代；在Ie中，R表示吡唑-二基、咪唑-二基、異噁唑-二基或***-二基，其各自未經取代或由R2單取代，R1 表示(CH2)nAr、(CH2)nHet、A或Cyc，R2 表示A'、甲氧基或羥基甲基，R3 表示H或A'，Ar 表示苯基，其未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單-、二-、三-、四-或五取代，Het 表示嘧啶基、吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單-或二取代，Cyc 表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其未經取代或由OH單取代，A表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中一個或兩個非毗鄰CH-及/或CH2-基團可經N-、O-及/或S原子置換及/或其中1至7個H原子可經R4置換，R4 表示F、Cl或OH，A' 表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至5個H原子可經F置換，Hal 表示F、Cl、Br或I，n表示0、1或2， 及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。
另外，式I化合物亦及用於其製備之起始材料係藉由本身已為人所知的方法製備，如文獻(例如在標準著作中，例如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)中所述，確切而言係在適用於該等反應之已知反應條件下進行。此處亦可使用其本身已知之各種變化形式，此處不再詳細論述該等變化形式。
用於式I化合物之製備之起始化合物已眾所周知。然而，若其係新穎化合物，則其可藉由本身已知之方法製備。
式I化合物較佳可藉由使式II化合物與式III化合物反應獲得。
在式III化合物中，L較佳表示Cl、Br、I或游離或反應經修飾之OH基團，例如活化酯、咪唑化物或具有1至6個C原子之烷基磺醯基氧基(較佳甲基磺醯基氧基或三氟甲基磺醯基氧基)或具有6至10個C原子之芳基磺醯基氧基(較佳苯基-或對-甲苯基磺醯基氧基)。
該反應通常在酸結合試劑(較佳有機鹼，例如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉)存在下實施。
添加鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬或鹼土金屬(較佳鉀、鈉、鈣或銫)之弱酸之碳酸鹽或碳酸氫鹽或另一鹽亦可為有利的。
較佳地，該反應係在六氟磷酸[二甲基胺基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨[HATU；偶合劑]存在下或在1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺存在下實施。
端視所用條件而定，反應時間介於幾分鐘與14天之間，反應溫度介於約-30°與140°之間，通常介於-10°與90°之間，具體而言介於約 0°與約70°之間。
適宜惰性溶劑之實例係烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或第三丁醇；醚，例如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇單甲基或單乙基醚，乙二醇二甲基醚(二乙二醇二甲醚)；酮，例如乙酮或丁酮；醯胺，例如乙醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞碸，例如二甲亞碸(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯或該等溶劑之混合物。
尤佳者係乙腈、二氯甲烷及/或DMF。
醫藥鹽及其他形式
該等本發明化合物可以其最終非鹽形式使用。另一方面，本發明亦涵蓋呈醫藥上可接受之鹽形式之該等化合物的用途，其可藉由此項技術中已知程序衍生自各種有機及無機酸及鹼。式I化合物之醫藥上可接受之鹽形式大多數係藉由習用方法來製備。若式I化合物含有羧基，則其適宜鹽中之一者可藉由使該化合物與適宜鹼反應以產生相應鹼加成鹽來形成。該等鹼係(例如)鹼金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉及氫氧化鋰；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇及氫氧化鈣；鹼金屬醇鹽，例如乙醇鉀及丙醇鈉；及各種有機鹼，例如哌啶、二乙醇胺及N-甲基麩胺醯胺。同樣包括式I化合物之鋁鹽。在某些式I化合物之情形下，可藉由用醫藥上可接受之有機及無機酸(例如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫或碘化氫)、其他礦物酸及其相應鹽(例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽及諸如此類)及烷基-及單芳基磺酸鹽(例如乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽)及其他有機酸及其相應鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、 苯甲酸鹽、柳酸鹽、抗壞血酸鹽及諸如此類)處理該等化合物形成酸加成鹽。因此，式I化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括以下：乙酸酯、己二酸鹽、海藻酸鹽、精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate，besylate)、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸酯、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、半乳糖二酸鹽(來自黏酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸酯、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但此並不代表具有限制性。
此外，本發明化合物之鹼式鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉及鋅鹽，但此並不意欲代表具有限制性。在上述鹽中，較佳者係銨鹽；鹼金屬鹽鈉及鉀鹽，及鹼土金屬鹽鈣及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之無毒性有機鹼之式I化合物之鹽包括以下之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺，亦包括天然經取代之胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺(苯乍生(benzathine))、二環己基胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙基胺、利多卡因(lidocaine)、離胺酸、葡甲胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、 嗎啉、六氫吡嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙醇胺、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺及叁(羥基甲基)甲基胺(胺丁三醇(tromethamine))，但此並不意欲代表具有限制性。
可使用以下試劑四級化含有含鹼性氮之基團之本發明化合物：例如(C1-C4)烷基鹵，例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基之氯化物、溴化物及碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基及二戊基之硫酸鹽；(C10-C18)烷基鹵；例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；及芳基(C1-C4)烷基鹵，例如苄基氯化物及苯乙基溴化物。本發明之水溶性及油溶性化合物均可使用該等鹽製備。
上述較佳醫藥鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽及胺丁三醇，但此並不意欲代表具有限制性。
尤佳者係氫氯酸鹽、二氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及琥珀酸鹽。
式I之鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足量期望酸接觸、從而以習用方式引起形成鹽來製備。游離鹼可藉由使鹽形式與鹼接觸並以習用方式分離游離鹼來再生。游離鹼形式在某一方面關於某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解度)不同於其相應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各別游離鹼形式。
如所提及，式I化合物之醫藥上可接受之鹼加成鹽係利用金屬或胺(例如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。較佳金屬係鈉、鉀、鎂及鈣。較佳有機胺係N,N’-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇 胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺及普魯卡因。
本發明酸性化合物之鹼加成鹽係藉由使游離酸形式與足量期望鹼接觸、從而以習用方式引起形成鹽來製備。游離酸可藉由使鹽形式與酸接觸並以習用方式分離游離酸來再生。游離酸形式在某一方面關於某些物理性質(例如於極性溶劑中之溶解度)不同於其相應鹽形式；然而，出於本發明之目的，鹽原本對應於其各別游離酸形式。
若本發明化合物含有一個以上能夠形成此類型之醫藥上可接受之鹽之基團，則本發明亦涵蓋複合鹽。典型複合鹽形式包括(例如)二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉及三氫氯酸鹽，但此並不意欲代表具有限制性。
就上文所述內容而言，可見表達「醫藥上可接受之鹽」在本發明上下文中可視為意指活性成分，其包含呈其鹽中之一者形式之式I化合物，具體而言，若此鹽形式與該活性成分之游離形式或先前所用活性成分之任一其他鹽形式相比賦予該活性成分以改良藥物動力學性質時。活性成分之醫藥上可接受之鹽形式亦可提供初次具有期望藥物動力學性質之此活性成分，該活性成分先前並不具有該期望藥物動力學性質且關於其於體內治療功效方面，該期望藥物動力學性質對該活性成分甚至具有積極影響。
同位素
此外，式I化合物意欲包括其同位素標記形式。除化合物之一或多個原子經原子質量或質量數不同於通常天然存在之原子質量或質量數之原子置換的事實外，式I化合物之同位素標記形式與此化合物相同。易於商業購得且可藉由熟知方法納入式I化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素中之一或多者之式I化合物、其前藥或 醫藥上可接受之鹽意欲為本發明之一部分。同位素標記之式I化合物可以多種有益方式使用。舉例而言，納入(例如)放射性同位素(例如3H或14C)之同位素標記之式I化合物適於藥劑及/或受質組織分佈分析。 該等放射性同位素(亦即氚(3H)及碳-14(14C))由於製備簡單且可檢測性優良而尤佳。納入式I化合物中之較重同位素(例如氘(2H))由於此同位素標記之化合物之較高代謝穩定性而具有治療優勢。較高代謝穩定性直接轉變為增加之活體內半衰期或較低劑量，此在大多數情況下可代表本發明之較佳實施例。同位素標記之式I化合物通常可藉由實施合成方案及相關說明、本文中之實例部分及製備部分中所揭示之程序用易於購得之同位素標記之反應物置換無同位素標記之反應物來製備。
出於藉由一級動力同位素效應操控化合物之氧化代謝之目的，亦可向式I化合物中納入氘(2H)。一級動力同位素效應係自同位素核交換產生之化學反應之速率的變化，其又係由此同位素交換後共價鍵形成所必需之基態能量之變化引起。較重同位素之交換通常可降低化學鍵之基態能量且由此引起限制速率之鍵斷裂速率降低。若在鞍點區域中或在其附近沿多產物反應之坐標發生鍵斷裂，則可實質上改變產物分佈比。關於解釋：若氘在不可交換之位置處鍵結至碳原子，則kM/kD=2-7之速率差係典型的。若此速率差成功地適於易於氧化之式I化合物，則此化合物之活體內特性可顯著經修飾且可改良藥物動力學性質。
在發現並研發治療劑時，熟習此項技術者試圖優化藥物動力學參數，同時保留合意之活體外性質。合理地假定，許多藥物動力學特性較差之化合物易於氧化代謝。目前可用之活體外肝微粒體分析提供關於此類型之氧化代謝過程之有價值之資訊，此又允許合理設計經由抵抗該氧化代謝而具有改良穩定性之式I之氘化化合物。藉此顯著改 良式I化合物之藥物動力學特性，且該等改良可定量表示在活體內半衰期(t1/2)、最大治療效應下之濃度(Cmax)、劑量反應曲線下面積(AUC)及F增加方面；以及降低之清除率、劑量及材料成本方面。
下文意欲闡釋上文：製備對氧化代謝具有多個潛在攻擊位點(例如苄基氫原子及鍵結至氮原子之氫原子)之式I化合物作為一系列類似物，其中不同氫原子組合由氘原子置換，以使一些、大部分或所有該等氫原子由氘原子置換。半衰期測定使得能夠有利且精確地測定改良對氧化代謝之抗性之改良程度之程度。以此方式，確定由於此類型之氘-氫交換，母體化合物之半衰期可延長高達100%。
式I化合物中之氘-氫交換亦可用於達成起始化合物之代謝物譜之有利修飾，以減少或消除不期望毒性代謝物。舉例而言，若經由氧化碳-氫(C-H)鍵斷裂產生毒性代謝物，則可合理地假定，氘化類似物將大大減少或消除不期望代謝物之產生，即使特定氧化並非決定速率之步驟。關於氘-氫交換之當前技術之其他資訊可參見(例如)Hanzlik等人，J.Org.Chem.55,3992-3997,1990,Reider等人，J.Org.Chem.52,3326-3334,1987,Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985，Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937,1994及Jarman等人，Carcinogenesis 16(4),683-688,1993。
此外，本發明係關於包含至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)及視情況賦形劑及/或佐劑的藥劑。
醫藥調配物可以劑量單元形式投與，其中每一劑量單元包含預定量之活性成分。端視所治療病況、投與方法及患者之年齡、體重及病況而定，該單元可包含(例如)0.5mg至1g、較佳1mg至700mg、尤佳5mg至100mg本發明化合物，或醫藥調配物可以劑量單元形式投與，其中每一劑量單元包含預定量之活性成分。較佳劑量單元調配物 係彼等包含如上文所指示日劑量或部分劑量或其相應分數之活性成分者。此外，此類型之醫藥調配物可使用醫藥技術中通常已知之方法製備。
醫藥調配物適合經由任一期望適宜方法投與，例如經口(包括經頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、***或非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內或真皮內)方法。此等調配物可使用醫藥技術中已知之所有方法來製備，舉例而言，藉由組合活性成分與賦形劑或佐劑。
適合經口投與之醫藥調配物可作為諸如膠囊或錠劑等獨立單元；粉劑或顆粒；存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或發泡體食品；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液投與。
因此，舉例而言，在以錠劑或膠囊形式經口投與之情形下，活性成分組份可與經口、非毒性且醫藥上可接受之惰性賦形劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。藉由將該化合物研磨成適宜微細大小並將其與以類似方式研磨之醫藥賦形劑(例如，可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露醇)混合來製備粉劑。亦可存在矯味劑、防腐劑、分散劑及染劑。
藉由如上文所述製備粉末混合物並用其填充成型明膠殼來生產膠囊。在實施填充操作之前可向粉末混合物中添加助流劑及潤滑劑，例如，高度分散之矽酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或呈固體形式之聚乙二醇。亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉等崩解劑或增溶劑以便在服用膠囊後改良藥劑之生物利用度。
另外，倘若期望或必需，則亦可將適宜黏合劑、潤滑劑及崩解劑以及染劑納入該混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、自玉米製成之甜味劑、天然及合成膠(例如阿 拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。該等劑型中所用之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。崩解劑包括(但不限於此)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。可藉由(例如)製備粉末混合物、將該混合物製粒或乾燥壓縮、添加潤滑劑及崩解劑並壓縮整體混合物以得到錠劑來調配錠劑。可藉由將以適宜方式研磨之化合物與稀釋劑或鹼如上文所述混合且視情況與黏合劑(例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基吡咯啶酮)、溶解阻滯劑(例如石蠟)、吸收促進劑(例如四級鹽)及/或吸收劑(例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)混合來製備粉末混合物。粉末混合物可藉由用黏合劑(例如糖漿、澱粉膏糊、阿卡迪亞(acadia)黏液或者纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕並經由網篩壓縮來製粒。作為製粒之替代方案，該粉末混合物可經過製錠機，產生非均勻形狀之塊狀體，將該等塊狀體破碎以形成顆粒。可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來潤滑該等顆粒以防黏附至錠劑鑄造模具。隨後壓縮經潤滑混合物以得到錠劑。本發明化合物亦可與自由流動之惰性賦形劑組合在一起且隨後直接壓縮以在不實施製粒或乾燥壓縮步驟情況下得到錠劑。可存在由蟲膠密封層、糖或聚合物材料層及蠟光澤層組成之透明或不透明保護層。可向該等塗層中添加染劑以便於能夠區分不同的劑量單元。
口服液體(例如溶液、糖漿及酏劑)可以劑量單元形式製備以便於給定數量包含預定量之化合物。可藉由將該化合物溶於具有適宜矯味劑之水溶液中來製備糖漿，而酏劑係使用非毒性醇媒劑來製備。懸浮液可藉由將化合物分散於無毒性媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(例如乙氧基化異硬脂基醇及聚氧化乙烯山梨醇醚)、防腐劑、矯味添加劑(例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人造甜味劑及諸如此類)。
若期望，則可將用於經口投與之劑量單元調配物囊封於微膠囊中。該調配物亦可以延長或延遲釋放之方式(例如藉由於聚合物、蠟及諸如此類中塗佈或嵌入粒子材料)來製備。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物亦可以脂質體遞送系統形式(例如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡)投與。脂質體可由多種磷脂(例如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼)形成。
式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構及生理功能衍生物亦可使用該等化合物分子可與其偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。該等化合物亦可與作為靶標藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可涵蓋聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基苯酚、聚羥乙基天冬醯胺基苯酚或聚環氧乙烷聚離胺酸，其經棕櫚醯基取代。此外，該等化合物可與一類適於達成藥劑受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如，聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適合經皮投與之醫藥調配物可作為可與受體之表皮長期密切接觸之獨立石膏灰泥投與。因此，舉例而言，該等活性成分可藉由離子透入法自石膏灰泥遞送，如在Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)之通用術語中所述。
適於局部投與之醫藥化合物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗劑、粉劑、溶液、膏糊、凝膠、噴霧、氣溶膠或油狀物。
對於眼睛或其他外部組織(例如嘴及皮膚)治療而言，該等調配物較佳作為局部軟膏或乳霜施用。在調配以得到軟膏之情形中，該等活性成分可與石蠟或水混溶性乳霜基質一起使用。或者，該等活性成分可經調配以得到具有水包油型乳霜基質或油包水型基質之乳霜。
適合局部施用至眼睛之醫藥調配物包括滴眼劑，其中該等活性成分溶於或懸浮於適宜載劑、具體而言水性溶劑中。
適合在嘴中局部投與之醫藥調配物涵蓋菱形錠劑、含錠及漱口劑。
適合直腸投與之醫藥調配物可以栓劑或灌腸劑形式投與。
適合經鼻投與之醫藥調配物(其中載劑物質係固體)包含具有(例如)在20至500微米範圍內之粒徑的粗粉末，其以鼻吸入方式投與，即，藉由經鼻腔自保持靠近鼻子處之含粉末容器快速吸入。作為鼻噴霧劑或滴鼻劑與作為載劑物質之液體一起投與之適宜調配物涵蓋存於水或油中之活性成分溶液。
適合藉由吸入投與之醫藥調配物涵蓋微細粒子粉塵或煙霧，其可藉由各種含氣溶膠之加壓分配器、噴霧器或吹入器來產生。
適合***投與之醫藥調配物可作為子宮套、棉塞、乳霜、凝膠、膏糊、發泡體或噴霧調配物投與。
適合非經腸投與之醫藥調配物包括包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質之水性及非水性無菌注射溶液，該調配物可因該等抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及溶質而與欲治療受體之血液具有等滲性；及可包含懸浮介質及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。該等調配物可以單劑量或多劑量容器(例如密封安瓶及小瓶)投與並以冷凍乾燥(凍乾)狀態儲存，以便於在即將使用前只需要添加無菌載劑液體(例如注射用水)。按照處方製備之注射溶液及懸浮液可自無菌粉劑、顆粒及錠劑來製備。
不言而喻，除上文特別提及成分外，該等調配物亦可包含此項技術中經常用於特定調配物類型之其他藥劑；因此，舉例而言，適於經口投與之調配物可包含矯味劑。
式I化合物之治療有效量端視多個因素而定，該等因素包括(例 如)動物之年齡及體重、需要治療之精確病況及其嚴重程度、調配物之性質及投與方法，且最終將由治療醫生或獸醫確定。然而，本發明化合物之有效量通常在0.1mg/kg至100mg/kg受體(哺乳動物)體重/天之範圍內且尤其通常在1mg/kg至10mg/kg體重/天之範圍內。因此，重70kg之成年哺乳動物之每天實際量通常介於70mg與700mg之間，其中此量可作為單劑量/天或者通常以一系列分劑量(例如，2、3、4、5或6個分劑量)/天投與以使得總日劑量相同。其鹽或溶劑合物或生理功能衍生物之有效量可測定為本發明化合物本身有效量之分數。可假定類似劑量適於治療上述其他病況。
可藉助個別治療組份之同時、連續或單獨分配完成此類型之組合治療。此類型之組合產物採用本發明化合物。
此外，本發明係關於包含至少一種式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)及至少一種其他藥劑活性成分的藥劑。
本發明亦係關於由以下之單獨包裝組成之套件(套組)(a)有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物，及(b)有效量之另一藥劑活性成分。
該套件包含適宜容器，例如盒、個別瓶、袋或安瓿。該套件可包含(例如)單獨安瓿，其各自含有有效量之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及立體異構物，包括其所有比率之混合物，及有效量之呈溶解或凍乾形式之另一藥劑活性成分。
本文所用「治療」意指完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀，或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化，或防止或預防處於發展疾病或病症之風險之個體之疾病或病症。
結合式(I)化合物之術語「有效量」可意指能夠完全或部分減輕與病症或疾病相關之症狀、或減緩或停止彼等症狀進一步進展或惡化、或防止或預防患有本文所揭示疾病或處於發生該疾病之風險之個體之疾病或病症(例如發炎病況、免疫病況、癌症或代謝病況)的量。
在一個實施例中，式(I)化合物之有效量係(例如)在活體外或活體內抑制細胞中之PDHK的量。在一些實施例中，與未治療細胞中之PDHK之活性相比，有效量之式(I)化合物將細胞中之PDHK抑制10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。(例如)醫藥組合物中之式(I)化合物之有效量可為實踐期望效應之量；例如對於經口及非經腸投與二者於單元劑量中約0.005mg/kg個體體重至約10mg/kg個體體重。
用途
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)，其用於治療癌症、糖尿病及心臟缺血。
此外，本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)，其用於治療胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、異常血脂症、動脈粥樣硬化、心臟衰竭、心肌病、心肌缺血、高乳酸血症、粒線體疾病、粒線體腦肌病。
本發明特定而言係關於治療或預防癌症、糖尿病及心臟缺血之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物、立體異構物或溶劑合物。
亦涵蓋式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物之用途，其用於製備用以治療或預防哺乳動物之PDHK誘導之疾病或PDHK誘導之病況之藥劑，其中對於此方法，向需要該治療之 患病哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。治療量根據特定疾病而變且可由彼等熟習此項技術者確定而無需過多努力。
表達「PDHK誘導之疾病或病況」係指端視PDHK之活性而定之病理病況。與PDHK活性相關之疾病包括癌症、糖尿病及心臟缺血。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)，其用於治療PDHK之抑制、調控及/或調節抑制起作用之疾病。
本發明特定而言係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物(包括其所有比率之混合物)，其用於抑制PDHK。
式I化合物可用於治療或預防之代表性癌症包括(但不限於)頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、支氣管癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、***癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、中樞神經系統癌、實體瘤及血源性腫瘤。
此外，式I化合物可用於治療或預防之代表性癌症包括腦癌(神經膠質瘤)、神經膠母細胞瘤、白血病、班-佐症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、考登病(Cowden disease)、Lhermitte-Duclos病、乳癌、發炎性乳癌、維爾姆斯氏腫瘤(Wilm's tumor)、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肉瘤、骨肉瘤、骨之巨細胞瘤及甲狀腺癌。
較佳地，本發明係關於其中疾病係癌症之方法。
尤佳地，本發明係關於其中疾病係癌症之方法，其中投與係與至少一種另一活性藥物試劑之投與同時、依序或交替。
所揭示之式I化合物可與其他已知治療劑(包括抗癌劑)組合投與。本文所用術語「抗癌劑」係關於出於治療癌症之目的投與患有癌症之患者的任何藥劑。
上文定義之抗癌治療可作為單一療法施用或除本文揭示之式I化合物外亦可包括習用手術或放射療法或醫學療法。該醫學療法(例如化學療法或靶向療法)可包括以下抗腫瘤藥劑中之一或多者，但較佳一者：
烷基化劑
例如六甲蜜胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、鹽酸氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、英丙舒凡(improsulfan)、對甲苯磺酸鹽(tosilate)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、雙氯乙基甲胺(mechloretamine)、卡巴醌(carboquone)；阿帕茲醌(apaziquone)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異磷醯胺氮芥(palifosfamide)、哌泊溴烷(pipobroman)、曲磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uramustine)、TH-3024、VAL-0834；
鉑化合物
例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、依他鉑(eptaplatin)、米鉑水合物(miriplatine hydrate)、奧利沙鉑(oxaliplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)； 洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑、吡鉑、沙鉑；
DNA改變藥劑
例如胺柔比星(amrubicin)、比生群(bisantrene)、地西他濱(decitabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、丙卡巴肼(procarbazine)、曲貝替定(trabectedin)、氯法拉濱(clofarabine)；安吖啶(amsacrine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、匹善重(pixantrone)、拉羅莫司汀(laromustine)1,3；
拓撲異構酶抑制劑
例如依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、雷佐生(razoxane)、索布佐生(sobuzoxane)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)；胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伏利拉辛(voreloxin)；
微管調節劑
例如卡巴利他索(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾日布林(eribulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)；福他布林(fosbretabulin)、特西他塞(tesetaxel)；
抗代謝物類
例如天門冬醯胺酶3、阿紮胞苷(azacitidine)、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、 硫鳥嘌呤(thioguanine)、卡莫氟(carmofur)；去氧氟尿苷(doxifluridine)、艾西拉濱(elacytarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、沙帕他濱(sapacitabine)、替加氟(tegafur)2,3、三甲曲沙(trimetrexate)；
抗癌抗生素
例如博來黴素(asbleomycin)、放線菌素(dactinomycin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、左旋咪唑(levamisole)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素C(mitomycin C)、羅米地新(romidepsin)、鏈脲菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、柔紅黴素(daunurobicin)、普卡黴素(plicamycin)；阿柔比星(aclarubicin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)；
激素/拮抗劑
例如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、比卡魯胺(bicalutamide)、布舍瑞林(buserelin)、卡普睪酮(calusterone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、地加瑞克(degarelix)、***(dexamethasone)、***、氟可龍(fluocortolone)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、甲地孕酮(megestrol)、米托坦(mitotane)、那法瑞林(nafarelin)、諾龍(nandrolone)、尼魯米特(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、潑尼松龍(prednisolone)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、促甲狀腺素α(thyrotropin alfa)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、已烯雌酚(diethylstilbestrol)；阿考比芬(acolbifene)、達那唑(danazol)、地洛瑞林(deslorelin)、環硫雄醇(epitiostanol)、奧替羅奈(orteronel)、恩雜魯胺 (enzalutamide)1,3；
芳香酶抑制劑
例如胺魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)、睪內酯(testolactone)；福美坦(formestane)；
小分子激酶抑制劑
例如克裡唑蒂尼(crizotinib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、替拉替尼(lapatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格芬尼(regorafenib)、羅索利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、威羅菲尼(vemurafenib)、博舒替尼(bosutinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿西替尼(axitinib)；阿法替尼(afatinib)、阿力斯替(alisertib)、達拉菲尼(dabrafenib)、達可替尼(dacomitinib)、地那西利(dinaciclib)、多韋替尼(dovitinib)、恩紮啕林(enzastaurin)、尼達尼布(nintedanib)、蘭伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、林西替尼(linsitinib)、馬賽替尼(masitinib)、米哚妥林(midostaurin)、莫替沙尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、奧安替尼(orantinib)、哌立福辛(perifosine)、帕納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、利格色替(rigosertib)、替吡法尼(tipifarnib)、替伐替尼(tivantinib)、替沃贊尼(tivozanib)、曲美替尼(trametinib)、派嗎色替(pimasertib)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate)、西地尼布(cediranib)、替拉替尼(apatinib)4、S-蘋果酸卡博替尼(cabozantinib S-malate)1,3、依魯替尼(ibrutinib)1,3、埃克替尼(icotinib)4、布帕裡斯(buparlisib)2、西帕替尼(cipatinib)4、可必美替尼(cobimetinib)1,3、艾代拉裡斯(idelalisib)1,3、非卓替尼(fedratinib)1、XL-6474；
光敏化劑
例如甲氧沙林(methoxsalen)3；卟吩姆鈉(porfimer sodium)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)；
抗體
例如阿侖珠單抗(alemtuzumab)、貝索單抗(besilesomab)、布吐西單抗維多汀(brentuximab vedotin)、西妥昔單抗(cetuximab)、地諾單抗(denosumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)2,3；卡妥索單抗(catumaxomab)、依洛珠單抗(elotuzumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、法利珠單抗(farletuzumab)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、奈昔木單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、歐濱妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、托珠單抗(tocilizumab)、紮蘆木單抗(zalutumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、達洛珠單抗(dalotuzumab)1,2,3、昂拉妥珠單抗(onartuzumab)1,3、雷妥莫單抗(racotumomab)1、他巴魯單抗(tabalumab)1,3、EMD-5257974、尼沃魯單抗(nivolumab)1,3；
細胞因子
例如阿地介白素(aldesleukin)、干擾素α2、干擾素α2a3、干擾素α2b2,3；西莫白介素(celmoleukin)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、奧普瑞白介素(oprelvekin)1,3、重組干擾素β-1a4；
藥物結合物
例如地尼白介素2(denileukin diftitox)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、碘苄胍I123(iobenguane I123)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲妥珠單抗依莫他森(trastuzumab emtansine)、雌莫司汀(estramustine)、吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、阿柏西普(aflibercept)；貝辛白介素(cintredekin besudotox)、依度曲肽(edotreotide)、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、他那莫單抗(naptumomab estafenatox)、莫奧珠單抗(oportuzumab monatox)、鍀(99mTc)阿西莫單抗(arcitumomab)1,3、韋他福利德(vintafolide)1,3；
疫苗
例如西普魯塞(sipuleucel)3；維特斯朋(vitespen)3、依美匹特-S(emepepimut-S)3、oncoVAX4、林德匹特(rindopepimut)3、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；
其他
阿利維A酸(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、依維莫司(everolimus)、伊班膦酸(ibandronic acid)、咪喹莫特(imiquimod)、雷利竇邁(lenalidomide)、香菇多糖(lentinan)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、帕米磷酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀(pentostatin)、西普魯塞3、西佐喃(sizofiran)、他米巴羅汀(tamibarotene)、替西羅莫司(temsirolimus)、沙利竇邁(thalidomide)、維甲酸(tretinoin)、維莫德吉(vismodegib)、唑來膦酸(zoledronic acid)、伏立諾他(vorinostat)；塞來昔布(celecoxib)、西侖吉肽(cilengitide)、恩替司他(entinostat)、依他硝唑(etanidazole)、更特匹(ganetespib)、伊曲諾昔(idronoxil)、依尼帕尼(iniparib)、伊沙佐米(ixazomib)、氯尼達明 (lonidamine)、尼莫唑(nimorazole)、帕比司他(panobinostat)、培瑞維A酸(peretinoin)、普利肽新(plitidepsin)、普馬度胺(pomalidomide)、丙考達唑(procodazol)、雷達羅莫司(ridaforolimus)、他喹莫德(tasquinimod)、替樂曲司坦(telotristat)、胸腺法新(thymalfasin)、替拉紮明(tirapazamine)、托多司他(tosedostat)、曲貝德生(trabedersen)、烏苯美司(ubenimex)、伐司樸達(valspodar)、今又生(gendicine)4、溶鏈菌素(picibanil)4、瑞利星(reolysin)4、鹽酸瑞他黴素(retaspimycin hydrochloride)1,3、曲班那尼(trebananib)2,3、維魯利秦(virulizin)4、卡非佐米(carfilzomib)1,3、內皮他丁(endostatin)4、伊木可塞(immucothel)4、比利諾他(belinostat)3、MGN-17034； 1 Prop.INN(提出之國際非專利名稱)
2 Rec.INN(推薦之國際非專利名稱)
3 USAN(美國採取之名稱)
4 無INN.
以下縮寫分別係指以下定義：aq(水性)、h(小時)、g(克)、L(升)、mg(毫克)、MHz(兆赫)、min.(分鐘)、mm(毫米)、mmol(毫莫耳)、mM(毫莫耳濃度)、m.p.(熔點)、eq(當量)、mL(毫升)、L(微升)、ACN(乙腈)、AcOH(乙酸)、CDCl3(氘化氯仿)、CD3OD(氘化甲醇)、CH3CN(乙腈)、c-hex(環己烷)、DCC(二環己基碳化二亞胺)、DCM(二氯甲烷)、DIC(二異丙基碳化二亞胺)、DIEA(二異丙基乙基-胺)、DMF(二甲基甲醯胺)、DMSO(二甲亞碸)、DMSO-d6(氘化二甲亞碸)、EDC(1-(3-二甲基-胺基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺)、ESI(電噴霧離子化)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(二乙基醚)、EtOH(乙醇)、HATU(六氟磷酸二甲基胺基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨鹽)、HPLC(高效液相層析)、i-PrOH(2-丙醇)、K2CO3(碳酸鉀)、LC(液相 層析)、MeOH(甲醇)、MgSO4(硫酸鎂)、MS(質譜)、MTBE(甲基第三丁基醚)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、NaBH4(硼氫化鈉)、NMM(N-甲基嗎啉)、NMR(核磁共振)、PyBOP(六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-叁-吡咯啶基-鏻鹽)、RT(室溫)、Rt(滯留時間)、SPE(固相萃取)、TBTU(四氟硼酸2-(1-H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓鹽)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、TLC(薄層層析)、UV(紫外線)。
活體外分析之說明
縮寫：GST=麩胱甘肽-S-轉移酶
FRET=螢光共振能量轉移
HTRF®=(均相時間解析螢光)
HEPES=4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡嗪乙烷磺酸緩衝液
DTT=二硫蘇糖醇
BSA=牛血清白蛋白
CHAPS=3-[(3-氯醯胺丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽
PDHK2之生物化學活性測試：PDC滅活分析
PDHK2之生物化學活性分析係基於經由由PDHK2磷酸化來滅活PDC。該分析係以兩個步驟運行：其中分離之PDC利用ATP作為共受質由PDHK2磷酸化的酶PDHK2反應及其中丙酮酸鹽及NAD轉化成乙醯基-CoA及NADH之PDC活性分析。PDC活性與NADH增加相關且藉此可經由增加螢光信號(激發340nm，發射450nm)直接檢測。PDHK2之抑制產生較低磷酸化狀態且藉此PDC之活性減少較小且NADH螢光信號增加較強。
PDC滅活分析係在Greiner 384孔微量滴定板中實施且用於高通量篩選。在不存在或存在測試化合物(10個稀釋濃度)下將4μl PDHK2 (人類，rec，Carna Bioscience，10ng/μl-137nM最終濃度)及PDC(分離自豬之心臟，Sigma-Aldrich，20mU/ml最終濃度)於室溫下在激酶緩衝液(15mM磷酸鉀緩衝液，pH 7.0，60mM KCl，1.5mM DTT，2.5mM MgCl2，0.0125%(w/v)BSA，0.125% Pluronic F-68)中培育30分鐘。藉由添加4μl ATP受質溶液(fc 5μM，於激酶緩衝液中)起始激酶反應。於37℃下培育30分鐘後，添加40μl PDC反應溶液(100mM Tris/HCl，pH 7.8，0.5mM EDTA，1mM MgCl2，50mM NaF，0.25mM輔酶A，5mM丙酮酸鹽，1mM NAD，5mM DTT，1mM焦磷酸硫胺素)。在Perkin Elmer Envision(激發340nm，發射450nm)上實施第一螢光量測。將反應物於室溫下培育45分鐘。其後，實施第二螢光量測且藉由兩個量測之間之差異計算PDC活性。作為PDHK2分析之全值，使用無抑制劑之PDHK2反應。所用藥理學零值係3mM之最終濃度中之DCA(Sigma-Aldrich)。使用來自GeneData之程式Symyx Assay Explorer®或Condosseo®測定抑制值(IC50)。
等溫滴定量熱法
ITC量測係利用VP-ITC微型量熱計(Microcal,LLC/GE Healthcare Bio-Sciences AB,Uppsala,Sweden)實施。一般而言，滴定係藉由以12μl注射物將蛋白質(50μM)滴定至測試化合物(5μM)來實施。所有結合實驗皆係於30℃下實施。一般而言，將測試化合物自DMSO原液稀釋至量測緩衝液中，其中最大最終濃度為1% DMSO。量測緩衝液係20mM HEPES、135mM KCl、1mM TCEP、2mM MgCl2、15mM NaH2PO4，pH 7.5。人類PDHK2(12-407)係在大腸桿菌中作為his標記之蛋白質產生且藉由親和層析純化。藉由位點特異性蛋白分解移除標籤。在滴定之前，將蛋白緩衝液更換為與測試化合物稀釋物含有相同DMSO濃度之量測緩衝液。ITC數據分析係使用來自相同供應商之Origin 7量熱法軟體實施。對於大多數量測，假定一 個結合位點之結合模型。根據所應用之數學模型，可計算所形成複合物之結合常數(KA)、觀察之結合焓(△Hobs)以及化學計量(N)。在分析之前，藉由自滴定結束時之飽和值外推校正稀釋之熱之原始數據。為容許直接比較各別實驗系列與蛋白質製劑，藉由將滴定參照充分起作用之標準抑制劑校正蛋白質濃度。表觀化學計量值定義結合勝任蛋白質之分數且補償蛋白質濃度量測中之相對誤差。此校正之蛋白質濃度與測試化合物一起用於設定ITC實驗系列。本文觀察之偏離理想1：1化學計量之任何偏差皆歸因於化合物濃度中之誤差。亦校正此標稱化合物濃度以在裝配中達成1：1化學計量。
用於測定化合物活性之細胞分析
在細胞免疫螢光分析中測定化合物活性。將人類HEK293T細胞接種於具有透明底部之黑色384孔板中並生長過夜。
次日，將測試化合物添加至孔中並將板培育5小時。此後，將細胞用甲醛固定，滲透並封阻。添加一級抗體抗PDH-Elalpha(pSer300)、AP1064(Merck Millipore)並在板孔中培育過夜。接下來，將細胞洗滌並一起添加二級抗體Alexa Fluor 488、山羊抗兔ab(A-11008,Invitrogen)與Hoechst 33258(H3569,Invitrogen)並在板孔中培育1小時。最後，洗滌細胞並在雷射掃描細胞儀acumen hci(TTpLabtech)上量測板。
針對藥理學抑制劑對照正規化原始數據且藉由使用軟體包裝Genedata screener(Genedata)繪製效應值%之曲線生成劑量反應曲線。
上文及下文中，所有溫度均係以℃指示。在以下實例中，「習用處理」意指：倘若必需，則添加水，倘若必需，則將pH調節至介於2與10間之值，端視終產物之組成而定，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，有機相經硫酸鈉乾燥並蒸發且產物藉由矽膠上層析及/或藉由結晶來純化。
LC-MS：HPLC-方法P：梯度3.3min；流速：2.4ml/min，自0min 4% B、2.8min 100% B、3.3min 100% B
A：水+HCOOH(0.05%Vol.)；B：乙腈+HCOOH(0.04%Vol.)
管柱：Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
波長：220nm
Agilent裝置
LC-MS：HPLC-方法S：梯度：流速：2ml/min，自0min 5% B、8.1min 100% B、8.5min 5% B、10min 5% B
A：水+TFA(0.1%Vol.)；B：乙腈+TFA(0.1%Vol.)
管柱：XBridge C8，3.5μm，4.6×50mm
波長：220nm
利用DPX-300、DRX-400、AVII-400或BRUKER 500MHz光譜儀使用氘化溶劑之殘餘信號作為內部參照記錄1H NMR。相對於殘餘溶劑信號以ppm報告化學位移(δ)(對於DMSO-d6中之1H NMR，δ=2.49ppm)。如下報告1H NMR數據：化學位移(多重性、偶合常數及氫之數目)。如下縮寫多重性：s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)。
實例
吡唑基-哌啶衍生物：
實例1 (R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A1」)之合成 1.1 4-((E)-3-二甲基胺基-丙烯醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-乙醯基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(4.0g,17.6mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(50mL)中並加熱回流(170℃浴溫)。將混合物在回流下攪拌64小時。將混合物冷卻至環境溫度並在減壓下蒸發。此產物未經進一步純化即用於下一步驟；產率：4.7g(84%)，黃色晶體；Rt：1.85min；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]7.64-7.54(d,J=12.5Hz,1H),5.10-5.00(d,J=12.5Hz,1H),4.21-4.02(s,2H),3.12-2.69(m, 8H),2.43-2.34(m,1H),1.87-1.71(m,2H),1.67-1.47(m,2H),1.46-1.45(s,9H)。
1.2 4-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-((E)-3-二甲基胺基-丙烯醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(0.5g；1.77mmol)及對-甲苯基肼鹽酸鹽(280.9mg；1.77mmol)溶解於絕對乙醇(40mL)中並加熱回流。將混合物在回流下攪拌3小時並在減壓下蒸發。使殘餘物經受使用石油醚/乙酸乙酯之急驟層析(Isco CombiFlash®Rf，管柱：Interchim PuriFlash® PF-50SIHP-JP/55G)，產率：352mg(46%)，褐色膠；Rt：2.53min。
1.3 4-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽
將4-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(352.0mg；0.814mmol)溶解於絕對乙醇(4mL)中並添加鹽酸(25%；2mL)。將混合物於25℃下攪拌3小時，於50℃下攪拌3小時並在減壓下蒸發。使混合物經受RP-急驟層析(Isco Companion®，管柱：Interchim puriFlash® IR-50C18/55G)。向純部分中添加鹽酸(25%)(2mL)並凍乾；產率：127mg(56%)，米色固體；Rt：1.11min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]8.34(s,1H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.33(s,3H),6.27(d,J=1.9Hz,1H),3.08(dt,J=12.5,3.1Hz,2H),2.88(tt,J=11.7,3.7Hz,1H),2.64(dd,J=12.6,2.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.80- 1.72(m,2H),1.67-1.52(m,2H)。
1.4 (R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A1」)
將4-(2-對-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(122.0mg；0.439mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(76.4mg；0.483mmol)溶解於DMF(1.0mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加六氟磷酸[二甲基胺基-([1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨鹽[HATU；偶合劑](200.4mg；0.527mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.187mL；1.1mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：81mg(48%)，白色非晶形固體；(純度：100%，Rt：2.11min，[M+H]+382)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.34(s,4H),7.05(s,1H),6.34-6.27(m,1H),4.99-4.15(m,2H),3.03-2.87(m,2H),2.64-2.47(m,1H),2.39(s,3H),1.87-1.68(m,2H),1.64-1.36(m,5H)。
以下化合物係如針對實例1(「A1」)所述製得：
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A2」)
將4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶二鹽酸鹽(243.0mg；0.736mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(127.9mg；0.809mmol)溶解於DMF(2mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(335.7mg；0.883mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.5mL；2.943mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌4小時。使混合物經受RP-急驟層析(Isco Companion®)；管柱：Interchim puriFlash® IR-50C18/205G)並將純部分凍乾；產率：230mg(79%)，淺黃色固體；(純度：100%，Rt：2.01min，[M+H]+ 398)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.16-6.91(m,3H),6.30(s,1H),4.72(s,1H),4.41(s,1H),3.84(s,3H),3.05-2.83(m,2H),2.67-2.52(m,1H),1.87-1.71(m,2H),1.65-1.37(m,5H)。
2-{5-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-苄腈(「A3」)
將2-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-苄腈鹽酸鹽(102.2mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管 柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：7mg(5%)，非晶形無色固體；(純度：100%，Rt：2.03min，[M+H]+ 393)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.73(d,J=4.5Hz,1H),8.30-8.22(m,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.45(d,J=4.6Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.10(s,1H),1.95-1.64(m,2H),5.12-4.49(m,2H),4.15-4.00(m,1H),3.41-3.21(m,1H),3.08-2.83(m,1H),2.37-2.19(m,2H),1.58(s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A4」)
將4-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(99.7mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：10mg(7%)，灰棕色非晶形固體；(純度：100%，Rt：1.99min，[M+H]+ 386)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.66-7.57(m,2H),7.57-7.51(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.43-7.35(m,1H),7.00(s,1H),6.34(s,1H),4.89-4.21(m,2H),3.09-2.78(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.61-2.40(m,1H),1.83-1.64(m,2H),1.64-1.34(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A5」)
將4-(2-鄰甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(98.3mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：18mg(13%)，灰棕色非晶形固體；(純度：100%，Rt：2.07min，[M+H]+ 382)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.99(s,1H),6.30(d,J=1.9Hz,1H),4.79-4.24(m,2H),2.98-2.75(m,1H),2.64-2.40(m,2H),1.92(s,3H),1.79-1.62(m,2H),1.58-1.36(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A6」)
將4-(2-間-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(98.3mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC (Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：17mg(13%)，灰棕色非晶形固體；(純度：100%，Rt：2.12min，[M+H]+ 382)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.42(t,J=7.7Hz,1H),7.32-7.22(m,3H),7.01(s,1H),6.31(s,1H),4.84-4.28(m,2H),3.06-2.81(m,2H),2.67-2.46(m,1H),2.39(s,3H),1.87-1.71(m,2H),1.68-1.39(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A7」)
將4-[2-(2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(104.0mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：6mg(4%)，灰棕色非晶形固體；(純度：100%，Rt：1.96min，[M+H]+ 398)。
3-{5-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-苄腈(「A8」)
將3-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-苄腈鹽酸鹽(102.2mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：9mg(6%)，灰棕色非晶形固體；(純度：100%，Rt：1.99min，[M+H]+ 393)。
4-{5-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-苄腈(「A9」)
將4-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-苄腈鹽酸鹽(102.2mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：6mg(4%)，灰棕色非晶形固體；(純度：100%，Rt：2.01min，[M+H]+ 393)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A10」)
將4-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(99.7mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：14mg(10%)，灰棕色非晶形固體；(純度：100%，Rt：2.08min，[M+H]+ 386)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.64-7.54(m,2H),7.43-7.30(m,3H),7.01(s,1H),6.35(s,1H),4.86-4.28(m,2H),3.16-2.37(m,3H),1.89-1.72(m,2H),1.64-1.38(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A11」)
將4-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(105.6mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：48mg(34%)，灰棕色非晶形固體；(純度：100%， Rt：2.06min，[M+H]+ 402-404)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.74-7.68(m,1H),7.63-7.53(m,4H),7.00(s,1H),6.36-6.29(m,1H),4.78-4.26(m,2H),3.02-2.76(m,1H),2.62-2.39(m,2H),1.78-1.66(m,2H),1.62-1.38(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A12」)
將4-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(105.6mg；0.354mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(67.2mg；0.425mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(201.9mg；0.531mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.885mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：32mg(22%)，米色油狀物；(純度：100%，Rt：2.18min，[M+H]+ 402-404)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.62-7.53(m,4H),7.50-7.44(m,1H),7.10-6.89(m,1H),6.37-6.33(m,1H),4.83-4.28(m,2H),3.08-2.94(m,2H),2.73-2.51(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.62-1.38(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A13」)
將4-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶(92.0mg；0.351mmol)及 1-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-環丙烷甲酸乙基酯(66.7mg；0.422mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(200.5mg；0.527mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.15mL；0.879mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：55mg(39%)，淺灰棕色固體；(純度：100%，Rt：2.13min，[M+H]+ 402-404)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.62-7.57(m,3H),7.54-7.49(m,2H),7.01(s,1H),6.37-6.32(m,1H),4.84-4.23(m,2H),3.06-2.90(m,2H),2.70-2.51(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.59-1.40(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A14」)
將4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶(94.0mg；0.383mmol)及1-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-環丙烷甲酸乙基酯(72.7mg；0.460mmol)溶解於DMF(1mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(218.6mg；0.575mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.16mL；0.958mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：74mg(50%)；(純度：100%，Rt：2.03min，[M+H]+ 386)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.56(d,J=1.8Hz,1H), 7.55-7.48(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.01(s,1H),6.36-6.29(m,1H),4.91-4.24(m,2H),3.06-2.86(m,2H),2.73-2.52(m,1H),1.87-1.71(m,2H),1.64-1.34(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A15」)
將4-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶(85.0mg；0.304mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(57.6mg；0.365mmol)溶解於DMF(2mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(173.3mg；0.456mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.13mL；0.760mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：75mg(59%)，米色固體；(純度：100%，Rt：2.07min，[M+H]+ 420-422)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.83-7.78(m,1H),7.65(d,J=1.8,1H),7.59-7.53(m,1H),7.42(td,J=8.1,1.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.38(s,1H),4.89-4.20(m,2H),3.09-2.83(m,1H),2.79-2.67(m,1H),2.66-2.41(m,1H),1.79-1.69(m,2H),1.63-1.40(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A16」)
將4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶(80.0mg；0.308mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(58.5mg；0.370mmol)溶解於DMF(2mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(176mg；0.463mmol)且隨後添加N-乙基二異丙基胺(0.13mL；0.771mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：48mg(39%)，米色固體；(純度：100%，Rt：2.09min，[M+H]+ 400)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.59(d,J=1.8Hz,1H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.00(s,1H),6.31(s,1H),4.91-4.19(m,2H),3.09-2.75(m,1H),2.73-2.61(m,1H),2.61-2.48(m,1H),2.42(s,3H),1.78-1.65(m,2H),1.64-1.34(m,5H)。
(R)-1-[4-(2-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A17」)
將4-(2-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶二鹽酸鹽(107.0mg；0.359mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(115.7mg；0.717mmol)溶解於DMF(3mL)中。在攪拌的同時利用冰水浴冷卻黃色溶液。添加N-乙基二異丙基胺(0.90mL；5.292mmol)及HATU(299.9mg；0.789mmol)。移除冰浴並將黃色溶液於室溫下攪拌14小時。利用冰浴冷卻溶液。添加(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(57.8mg；0.359mmol)、N-乙基二異丙基胺(0.06ml；0.359mmol)及HATU(204.5mg；0.538mmol)。15分鐘後，移除冰浴。於室溫下將溶液再攪拌90分鐘。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層合併，用 水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC(Agilent®，管柱：SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μM；30×150mm)純化殘餘物。將純部分凍乾；產率：81mg(65%)，無色固體；(純度100%，Rt：1.93min，[M+H]+ 348)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.22(d,J=1.8Hz,1H),7.19-6.86(m,1H),6.14(s,1H),4.95-4.34(m,2H),3.40-3.28(m,1H),3.23-2.63(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.64-1.42(m,14H)。
(R)-1-{4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A18」)
將4-[2-(2-氯-4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶(110.0mg；0.334mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(63.3mg；0.400mmol)溶解於DMF(2mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(190.3mg；0.500mmol)及N-乙基二異丙基胺(0.14mL；0.834mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。使用製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® prep 100-25)直接純化混合物。將純部分凍乾；產率：34mg(22%)，米色固體；(純度100%，Rt：2.29min，[M+H]+ 470-472)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.19(d,J=1.3Hz,1H),7.93(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.38(s,1H),4.80-4.25(m,2H),3.05-2.85(m,1H),2.68-2.50(m,2H),1.81-1.66(m,2H),1.60-1.40(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2- 羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A19」) 19.1 4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-((E)-3-二甲基胺基-丙烯醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(102.0mg；0.361mmol)及5-溴-2-肼基嘧啶(136.6mg；0.722mmol)懸浮於二乙二醇二甲基醚(4.0mL)中。將黃色懸浮液在微波爐中於200℃下加熱65分鐘。將懸浮液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。藉由RP-層析純化殘餘物；產率：62mg(42%)，黃色油狀物。
19.2 5-溴-2-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-嘧啶二鹽酸鹽 如針對「A32」(步驟32.3)所述製備 19.3 (R)-1-{4-[2-(5-溴-嘧啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
將5-溴-2-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-嘧啶二鹽酸鹽(57.3mg；0.150mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(47.4mg；0.300mmol)溶解於DMF(3mL)中。在攪拌的同時添加N-乙基二異丙基胺(0.90mL；5.292mmol)且隨後添加HATU(125.3mg；0.330mmol)。將懸浮液於室溫下攪拌過夜。將溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC(Agilent®，管柱：SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μM； 30×150mm)純化油狀殘餘物。將純部分凍乾；產率：24mg(36%)，無色固體；(純度100%，Rt：1.91min，[M+H]+ 448-451)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.09(s,2H),7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.48-6.40(m,1H),4.96-4.32(m,2H),3.67(tt,J=11.7,3.5Hz,1H),3.18-2.57(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.68-1.35(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-(4-{2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(「A20」)
將2-[4-(5-哌啶-4-基-吡唑-1-基)-苯基]-丙-2-醇鹽酸鹽(92.7mg；0.288mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(92.9mg；0.576mmol)溶解於DMF(5mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加N-乙基二異丙基胺(0.35mL；2.016mmol)且隨後添加HATU(245.8mg；0.633mmol)，移除冷卻並將混合物室溫攪拌14小時。將溶液用水稀釋，藉由添加飽和碳酸鈉溶液使得呈鹼性並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。藉由層析純化殘餘物；產率：28.5mg(23%)，無色固體；(純度100%，Rt：1.86min，[M+H]+ 426)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.65-7.58(m,2H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.02(s,1H),6.32(s,1H),5.12(s,1H),4.85-4.29(m,2H),3.06-2.88(m,2H),2.66-2.50(m,1H),1.89-1.74(m,2H),1.62-1.39(m,11H)。
(R)-1-{4-[2-(4-第三丁基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A21」)
將(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(58.4mg；0.351mmol)及HATU(147.6mg；0.380mmol)溶解於DMF(1mL)中並於室溫下攪拌1小時。將此溶液添加至溶解於DMF(1mL)中之4-[2-(4-第三丁基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽(93.7mg；0.293mmol)及N-乙基二異丙基胺(0.13ml；0.732mmol)中。將混合物於室溫下攪拌14小時。將(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(58.4mg；0.351mmol)、HATU(147.6mg；0.380mmol)及N-乙基二異丙基胺(0.13mL；0.732mmol)溶解於DMF(1mL)中、攪拌1小時並添加至反應混合物中。在將反應混合物於室溫下攪拌2小時後，添加(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(58.4mg；0.351mmol)、HATU(147.6mg；0.380mmol)及N-乙基二異丙基胺(0.13mL；0.732mmol)於DMF(1mL)中之另一溶液。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：82mg(64%)，無色固體；(純度97%，Rt：2.34min，[M+H]+ 424)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.59-7.51(m,3H),7.42-7.35(m,2H),7.04(s,1H),6.32(s,1H),4.84-4.27(m,2H),3.07-2.89(m,2H),2.65-2.49(m,1H),1.91-1.73(m,2H),1.63-1.41(m,5H),1.34(s,9H)。
以下化合物係如針對實例「A21」所述製得。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[2-(4-異丙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A22」)
產率：87mg(45%)，無色固體；(純度96%，Rt：2.36min，[M+H]+ 410)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.43-7.34(m,4H),7.03(s,1H),6.32(s,1H),4.81-4.31(m,2H),3.05-2.90(m,3H),2.69-2.48(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.57-1.45(m,5H),1.26(d,J=6.9Hz,6H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A23」)
產率：45mg(15%)無色固體；(純度94%，Rt：2.20min，[M+H]+ 420-422)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.76(dd,J=9.9,2.3Hz,1H),7.64(d,J=1.8Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.01(s,1H),6.36(s,1H),4.79-4.31(m,2H),3.04-2.89(m,1H),2.75-2.67(m,1H),2.62-2.49(m,1H),1.79-1.68(m,2H),1.59-1.42(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-乙基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A24」)
產率：56.5mg(32%)無色固體；(純度97%，Rt：2.26min，[M+H]+ 396)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.40-7.33(m,4H),7.02(s,1H),6.31(s,1H),4.80-4.32(m,2H),3.05-2.89(m,2H),2.70(q,J=7.6Hz,2H),2.64-2.52(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.62-1.36(m,5H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A25」)
產率：67mg(27%)無色固體；(純度97%，Rt：2.00min，[M+H]+ 368)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.59-7.52(m,3H),7.51-7.44(m,3H),7.04(s,1H),6.33(s,1H),4.83-4.26(m,2H),3.05-2.88(m,2H),2.62-2.52(m,1H),1.79(t,J=13.3Hz,2H),1.61-1.39(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A26」)
產率：60mg(35%)無色固體；(純度97%，Rt：2.06min，[M+H]+ 404)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.67-7.53(m,3H),7.33-7.25(m,1H),7.04(s,1H),6.35(s,1H),4.81-4.27(m,2H),3.07-2.86(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.62-2.49(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.59-1.39(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A27」)
向(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(90.3mg；0.571mmol)於二氯甲烷(0.5mL)中之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(76.3mg；0.571mmol)並將溶液於室溫下攪拌1.5小時。將此溶液緩慢添加至4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶(129.8mg；0.439mmol)及三乙胺(44.5mg；0.439mmol)於二氯甲烷(0.5ml)中之溶液中並將所得混合物於室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：40mg(21%)無色固體；(純度100%，Rt：2.29min，[M+H]+ 436)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.97-7.89(m,2H),7.80-7.73(m,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.43(s,1H),4.84-4.34(m,2H),3.17-2.90(m,2H),2.68-2.51(m,1H),1.92-1.78(m,2H),1.64-1.41(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A28」)
如針對實例「A27」所述製備。
產率：70mg(56%)無色固體；(純度100%，Rt：2.06min，[M+H]+ 416)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.43(t,J=8.9Hz,1H),7.09(dd,J=12.1,2.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.36-6.24(m,1H),4.88-4.21(m,2H),3.85(s,3H),3.12-2.77(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.59-2.44(m,1H),1.82-1.65(m,2H),1.63-1.33(m,5H)。
(R)-1-{4-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A29」) 29.1 4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-((E)-3-二甲基胺基-丙烯醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(220.0mg；0.779mmol)溶解於乙醇(5.0mL)中。添加氫氧化肼(42μL；0.857mmol)及三乙胺(120μL；0.857mmol)並將溶液在回流下攪拌2小時。添加另一份氫氧化肼(42μL；0.857mmol)並將黃色溶液回流1小時。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；產率：164mg(84%)灰棕色油狀物；(Rt：1.91min，(M+H-第三丁基196.1)。
29.2 4-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
向4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(80.0mg；0.318mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(263.9mg；1.909mmol)。經15分鐘之時段逐漸添加2,5-二氯-吡啶(56.5mg；0.382mmol)並將反應混合物於110℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室 溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；產率：30mg(26%)灰棕色固體。
29.3 4-[1-(5-氯-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶二鹽酸鹽
如針對實例「A32」(步驟32.3)所述製備。
29.4 (R)-1-{4-[2-(5-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
步驟29.4係如針對實例「A1」所述製得。
藉由製備型HPLC(Agilent®，管柱：SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μM；30×150mm)純化。將純部分凍乾；產率：13mg(41%)，無色固體；(純度100%，Rt：1.93min，[M+H]+ 403-405)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.53-8.45(m,2H),8.06(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.91-7.85(m,1H),7.07(s,1H),6.50(d,J=2.6Hz,1H),4.86-4.32(m,2H),3.28-3.09(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.91-2.73(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.75-1.56(m,2H),1.54(s,3H)。
外消旋-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A30」)
「A30」係如針對實例「A1」所述製得。
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：89mg(27%)無色固體；(純度100%，Rt：2.05min，[M+H]+ 416)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.43(t, J=8.9Hz,1H),7.09(dd,J=12.1,2.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.95-6.90(m,1H),6.36-6.24(m,1H),4.88-4.21(m,2H),3.85(s,3H),3.12-2.77(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.59-2.44(m,1H),1.82-1.65(m,2H),1.63-1.33(m,5H)。
實例31 (R)-1-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A31」)非鏡像異構混合物之合成
31.1 1-(3-甲基-吡啶-4-基)-乙酮
於0℃下在N2氣氛下向N-甲氧基-3,N-二甲基-異菸醯胺(7.63g；42.352mmol)於THF(200mL)中之攪拌溶液中緩慢添加甲基鎂氯化物 溶液(3.0M，於THF中，18.4mL；55.058mmol)並將混合物於室溫下攪拌1.5小時。將反應物在冰冷卻下用40mL飽和NH4Cl水溶液驟冷。 將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化油狀殘餘物。產率：5.29g(92%)無色固體；(純度100%，Rt：0.92min)。
31.2 (E)-3-二甲基胺基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮
在微波容器中將1-(3-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(1.10g；8.138mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(4.0mL)中並於80℃下攪拌14小時。將反應混合物蒸發至乾燥且殘餘物(1.64g)未經進一步純化即用於下一步驟。
31.3 4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-吡啶
將(E)-3-二甲基胺基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮(244.8mg；1.287mmol)及2,4-二氟苯基肼鹽酸鹽(232.4mg；1.287mmol)溶解於乙醇(5.0mL)中並回流2小時。將混合物蒸發至乾燥並藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：130mg(37%)橙色油狀物；(純度100%，Rt：1.55min，(M+H)272.1)。
31.4 4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶鹽酸鹽
將4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-吡啶(130.0mg；0.479mmol)溶解於乙醇(2mL)中。添加鹽酸溶液(1M,0.96mL；0.958mmol)並於5巴及50℃下將混合物用氧化鉑水合物氫化14小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮；產率：138mg(92%)灰棕色固體；
31.5 (R)-1-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
如針對「A27」所述製備；產率：82mg(44%)無色固體；非鏡像異構物之混合物；(純度98%，Rt：2.13min，(M+H)418.2)。
(R)-1-{(3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A32」)
及(R)-1-{(3S,4S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A33」)之合成
32/33.1 4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
向4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶鹽酸鹽(357.00mg；1.138mmol)及NaHCO3(286.7mg；3.413mmol)於水(4.0mL)中之溶液中添加溶解於二噁烷(8.0mL)中之二碳酸二-第三丁基酯(248.3mg；1.138mmol)並將所得混合物於室溫下攪拌18小時。將反應混合物用水及飽和NaHCO3水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：305mg(71%)無色油狀物；非鏡像異構物之混合物；(純度100%，Rt：2.51min，(M+H)378.2)。
32/33.2 (3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯及(3S,4S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
藉由對掌性層析(管柱：Chiralpak AD-H，溶劑：CO2+5% MeOH)分離非鏡像異構物。
產率(32.2)：79.8mg(26%)無色油狀物；HPLC(Chiralpak AD-H；CO2/MeOH-95/5)：Rt 2.08min；產率(33.2)：75mg(25%)無色油狀物；HPLC(Chiralpak AD-H；CO2/MeOH-95/5)：Rt 2.37min。
32.3 (3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶鹽酸鹽
向溶解於二噁烷(3.0mL)中之(3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(79.0mg；0.209mmol)中添加氯化氫溶液(4.0M，於二噁烷中；3.0mL)並於環境溫度下攪拌過夜。在真空中濃縮反應物。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
32.4 (R)-1-{(3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
將(3R,4R)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶鹽酸鹽(65.6mg；0.209mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(42.9mg；0.272mmol)及HATU(119.2mg；0.314mmol)溶解於DMF(8.0mL)中。添加N-乙基二異丙基胺(243.1mg；1.881mmol)並將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發至乾燥並藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：86mg(99%)無色固體；(純度100%，Rt：2.1min，(M+H)418.2)；HPLC(Chiralpak AD-H；CO2/MeOH-95/5)：Rt 3.84min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.64-7.59(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.27-7.19(m,1H),6.79-6.72(m,1H),6.35-6.27(m,1H),4.67-4.33(m, 1H),4.08-4.00(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.02-2.89(m,2H),1.99-1.84(m,1H),1.76-1.63(m,2H),1.61-1.43(m,3H),0.66-0.59(m,3H)。
33.3 (3S,4S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶鹽酸鹽
如針對實例「A32」(步驟32.3)所述製備。
33.4 (R)-1-{(3S,4S)-4-[2-(2,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：73mg(88%)無色固體；(純度100%，Rt：2.1min，(M+H)418.2)；HPLC(Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5)：Rt 4.65min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.64-7.59(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.28-7.19(m,1H),6.76(s,1H),6.34-6.26(m,1H),4.60-4.32(m,1H),4.16-3.98(m,1H),3.20-3.09(m,1H),3.01-2.85(m,2H),1.96-1.83(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.57-1.49(m,3H),0.67-0.56(m,3H)。
實例34
(R)-1-{4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A34」) 34.1 4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶
將1-(4-吡啶基)-1,3-丁二酮(815.0mg；4.995mmol)懸浮於乙醇(6.0mL)中，添加氫氧化肼(242.8μl；4.995mmol)並將混合物於85℃下攪拌48小時，將反應混合物用及飽和NaHCO3溶液(pH 7-8)稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；產率：703mg(88%)灰棕色固體。
34.2 4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽
將4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(689.0mg；4.328mmol)溶解於乙醇(10mL)中。添加鹽酸溶液(1M,8.7mL；8.656mmol)並將混合物於大氣壓及室溫下用氧化鉑水合物(80% Pt,100.0mg)氫化14小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮；產率：873mg(100%)黃色固體。
34.3 4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(827.9mg；4.105mmol)溶解於水(14.0mL)中。添加溶解於二噁烷(26.0mL)中之NaHCO3(1.03g；12.315mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(895.9mg；4.105mmol)並將混合物於室溫下攪拌14小時。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：1.013g(93%)無色固體；Rt：1.88min，(M+H-第三丁基)210.2)。
34.4 4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(247.6mg；0.933mmol)、4-氯苯基酸(291.8mg；1.866mmol)、無水乙酸銅(254.2mg；1.399mmol)及少量分子篩4Å懸浮於二氯甲烷(8.0mL)中。添加吡啶(147.6mg；1.866mmol)且於環境溫度下將混合物攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥並藉由RP-層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：318mg(91%)黃色油狀物；Rt：2.79min，(M+H)376.2-378.2。
34.5 4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽
向二噁烷(4.0m)中之4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌 啶-1-甲酸第三丁基酯(318.4mg；0.847mmol)中添加氯化氫溶液(4.0M，於二噁烷中；4.0mL)並於環境溫度下攪拌14小時。在真空中濃縮反應物；產率：264mg(100%)。
34.6 (R)-1-{4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A34」)
如針對實例「A27」所述實施醯化反應。
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化。
產率：62mg(46%)無色固體；(純度100%，Rt：2.38min，(M+H)416.1-418.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.64-7.56(m,4H),7.08(s,1H),6.23(s,1H),4.94-4.28(m,2H),3.31-3.02(m,1H),3.02-2.71(m,2H),2.37(s,3H),2.06-1.92(m,2H),1.79-1.46(m,5H)。
實例35
(R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A35」) 35.1 4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽
將4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶(619.0mg；2.904mmol)溶解於乙醇(10mL)中。添加鹽酸溶液(1M,5.8mL；5.808mmol)並將混合物於大氣壓及室溫下用氧化鉑水合物(80% Pt,100.0mg)氫化過夜。將反應混合物過濾並在真空中濃縮；產率：817mg(100%)淺黃色固體。
35.2 4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽(752.0mg；2.940mmol)溶解於水(14.0mL)中。添加溶解於二噁烷(26.0mL)中之NaHCO3(741.0mg；8.820mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(641.6mg；2.940mmol)並將混合物於室溫下攪拌14小時。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：806mg(86%)無色固體；(純度100%，Rt：2.33min，(M+H-第三丁基)264.1)。
35.3 4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(260.0mg；0.814mmol)、4-氯苯基酸(254.6mg；1.628mmol)、無水乙酸銅(221.8mg；1.221mmol)及少量分子篩4Å懸浮於二氯甲烷(8.0mL)中。添加吡啶(128.8mg；1.628mmol)並將反應物於環境溫度下攪拌48小時。將反應混合物蒸發至乾燥並藉由RP-層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：333mg(95%)無色油狀物；Rt：2.90min，(M+H)430.2-432.1。
35.4 4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶鹽酸鹽
如針對實例「A34」(步驟34.5)所述製備。
35.5 (R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A35」)
如針對實例27所述實施醯化反應；藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：56mg(37%)無色固體；(純度100%，Rt：2.54min，(M+H)470.1-472.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.69-7.63(m,2H),7.63-7.58(m,2H),7.05-6.96(m,1H),6.95-6.81(m,1H),4.89-4.25(m,2H),3.03-2.89(m,2H),2.59(s,1H),1.90-1.73(m,2H),1.71-1.41(m,5H)。
(R)-1-[4-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A36」)
如針對實例「A17」所述製備及純化；產率：186mg(9%)，褐色固體；(純度96%，Rt：2.99min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.32(d,J=1.6Hz,1H),7.07(s,1H),5.98(s,1H),4.80-4.78(m,1H),4.60-4.54(m,1H),4.47-4.40(m,1H),3.14-3.12(m,1H),3.02-3.00(m,1H),2.73-2.71(m,1H),1.87-1.85(m,2H),1.55-1.45(m,5H),1.36(d,J=6.48Hz,6H)。
(R)-1-[4-(2-環己基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A37」)
如針對實例「A17」所述製備及純化；產率：142mg(9%)，米色固體；(純度99%，Rt：3.92min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.30(d,J=1.7Hz,1H),7.07(s,1H),5.98(s,1H),4.81-4.79(m,1H),4.46-4.44(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.12-3.10(m,1H),3.06-3.03(m,1H),2.76-2.74(m,1H),1.84-1.64(m,10H),1.52(s,3H),1.48-1.39(m,3H),1.22-1.16(m,1H)。
(R)-1-[4-(2-苄基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A38」)
如針對實例「A17」所述製備及純化；產率：7mg(1%)，(純度95.7%，Rt：5.36min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.52(d,J=1.7Hz,1H),7.35-7.27(m,3H),7.05(d,J=6.9Hz,2H),6.10(d,J=1.8Hz,1H),5.38(s,2H),5.31-5.29(m,1H),4.44-4.42(m,2H),2.89-2.78(m,3H),1.78-1.76(m,2H),1.63-1.60(m,3H),1.59-1.50(m,2H)。
(R)-1-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A39」)
如針對實例1所述製備；產率：187mg(29%)，(純度99.1%，Rt：4.18min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]7.76-7.73(m,1H),7.67-7.63(m,1H),7.60(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.04(s,1H),6.33(br s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.35-4.33(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.49-2.47(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.49-1.35(m,5H)。
(R)-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A40」)
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A41」)
實例「A40」及「A41」係如針對實例「A34」所述製得。
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化。藉由製備型HPLC(Agilent®，管柱：Chromolith® SpeedROD RP18e 50-4.6)分離獲得之區域異構物；實例「A40」，產率：33mg(19%)無色固體；(純度100%，Rt：2.23min，(M+H)400.1)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.56-7.49(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.01(s,1H),6.14(s,1H),4.81-4.28(m,2H),3.23-3.06(m,1H),2.93-2.70(m,2H),2.28(s,3H),1.99-1.86(m,2H),1.69-1.43(m,5H)；實例「A41」，產率：12mg(7%)無色固體；(純度100%，Rt：2.09min，(M+H)400.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.52-7.44(m,2H),7.39-7.30(m,2H),7.03(s,1H),6.11(s,1H),4.84-4.23(m,2H),3.04-2.80(m,2H),2.65-2.46(m,1H),2.17(s,3H),1.86-1.68(m,2H),1.63-1.32(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A42」)
實例「A42」係如針對實例「A35」所述製得。
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：71mg(50%) 無色固體；(純度100%，Rt：2.43min，(M+H)454.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.66-7.58(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.07-6.95(m,1H),6.93-6.77(m,1H),2.70-2.52(m,1H),4.88-4.25(m,2H),3.07-2.84(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.69-1.40(m,5H)。
(R)-1-[4-(2-苯基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A43」)
實例「A43」係如針對實例「A35」所述製得。
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：104mg(55%)無色固體；(純度100%，Rt：2.39min，(M+H)436.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.66-7.50(m,5H),7.06-6.96(m,1H),6.94-6.79(m,1H),4.87-4.24(m,2H),3.06-2.52(m,3H),1.89-1.73(m,2H),1.70-1.40(m,5H)。
(R)-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A44」) 44.1 3-甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-吡啶
將(E)-3-二甲基胺基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酮(參見實例31.2製備；1.46g；7.634mmol)溶解於乙醇(12.0mL)中。添加氫氧化肼(371μl；7.634mmol)並將混合物於85℃下攪拌48小時。將反應混合物用水及飽和NaHCO3-溶液(pH 7-8)稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析 (CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：804mg(66%)黃色油狀物。
44.2 3-甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶鹽酸鹽
如針對實例34.2所述實施氫化反應(5巴，室溫，4小時)；產率：876mg(100%)無色油狀物。
44.3 3-甲基-4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
如針對實例34.3所述實施BOC-保護；產率：750mg(66%)無色油狀物；Rt：1.98min，(M+H-第三丁基)210.1)。
44.4 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
如針對實例34.4所述實施芳基化反應及純化；產率：376mg(79%)淺黃色油狀物；Rt：2.79min，(M+H-第三丁基)304.2。
44.5 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶鹽酸鹽
如針對實例34.5所述實施去保護；產率：309mg(100%)。
44.6 (R)-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A44」)
如針對實例27所述實施醯化反應；產率：409mg(89%)無色固體；非鏡像異構物之混合物；(純度98.5%，Rt：2.36min，(M+H)400.2)。
以下化合物係類似地製備：
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3R,4R)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A45」)
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A46」)
藉由對掌性層析(管柱：Chiralpak AD-H，溶劑：CO2+10% MeOH+0.5%二乙胺)在單一非鏡像異構物中分離「A44」。
產率(「A45」)：100mg(25%)無色油狀物；(純度100%，Rt：2.36min，(M+H)400.2)；HPLC(Chiralpak AD-H；CO2/MeOH/二乙胺-95/5/0.5)：Rt 3.83min，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.44(d,J=2.5Hz,1H),7.94-7.84(m,2H),7.44-7.34(m,2H),7.25-6.95(m,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),4.87-3.77(m,2H),3.47-3.40(m,1H),3.28-3.04(m,2H),2.34-2.15(m,1H),2.15-1.94(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.63(s,3H),0.88-0.63(m,3H)。
產率(「A46」)：122mg(30%)無色油狀物；(純度98.5%，Rt： ,.35min，(M+H)400.2)；HPLC(Chiralpak AD-H；CO2/MeOH-95/5)：Rt 5.61min； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.37(d,J=2.5Hz,1H),7.88-7.78(m,2H),7.36-7.26(m,2H),7.02(s,1H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),4.81-3.55(m,2H),3.44-3.21(m,1H),3.21-3.04(m,2H),2.27-2.10(m,1H),2.02-1.85(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.55(s,3H),0.84-0.56(m,3H)。
(R)-1-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A47」)
「A47」係如針對實例「A34」所述製得。
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：8mg(12%)無色固體；(純度100%，Rt：2.20min，(M+H)382.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.53-7.46(m,4H),7.42-7.35(m,2H),7.03(s,1H),6.14(s,1H),4.81-4.29(m,2H),3.19-3.04(m,1H),2.95-2.67(m,2H),2.30(s,3H),2.00-1.87(m,2H),1.64-1.42(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A48」)
根據針對實例「A1」所述之程序製備；產率：188mg(62%)，無色固體；(純度：99%，Rt：2.14min，(M+H)432.1-434.1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.54(d,J=2.2Hz,2H),7.42(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.33-6.26(m,1H),4.83-4.28(m,2H),3.94(s,3H),3.06-2.82(m,2H),2.69-2.51(m,1H),1.87-1.70(m,2H),1.62-1.35(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-(4-{2-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-哌啶-1-基)-丙-1-酮(「A49」)
根據針對實例「A1」所述之程序製備；產率：251mg(64%)，無色固體；(純度：99%，Rt：2.24min，(M+H)466.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.24-7.16(m,2H),7.00(s,1H),6.33-6.26(m,1H),4.85(q,J=8.8Hz,2H),4.80-4.27(m,2H),3.03-2.84(m,2H),2.68-2.51(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.62-1.38(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A50」) 50.1 4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶
將4-(3-側氧基-丁醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(192.0mg；0.713mmol)及4-氯苯基肼鹽酸鹽(140.4mg；0.784mmol)溶解於乙醇(5.0mL)中並將溶液加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫並在減壓下蒸發。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化粗製殘餘物。
產率：38mg(14%)黃色油狀物，4-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯；產率：24mg(12%)黃色油狀物(12%)，4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶；產率：140mg(69%)黃色油狀物/固體(在靜置時結晶)
50.2 (R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A50」)
如針對實例「A1」所述實施醯化反應。
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化。
產率：136mg(67%)無色固體；(純度99.5%，Rt：2.22min，(M+H)416.2-418.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.60-7.54(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.01(s,1H),6.13(s,1H),4.85-4.29(m,2H),3.04-2.88(m,2H),2.66-2.51(m,1H),2.18(s,3H),1.87-1.73(m,2H),1.61-1.36(m,5H)。
(R)-1-[4-(2-環戊基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A51」)
如針對實例「A17」所述製備及純化。
產率：55mg(11%)，無色固體；(純度99.1%，Rt：3.73min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.32(d,J=1.5Hz,1H),7.07(s,1H),5.99(s,1H),4.76-4.71(m,1H),4.46-4.44(m,1H),3.06-3.00(m,2H),2.73-2.71(m,1H),2.00-1.98(m,2H),1.90-1.84(m,7H),1.61-1.58(m,2H),1.52-1.35(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A52」)
如針對實例「A17」所述製備及純化。
產率：98mg(11%)，褐色固體；(純度99.5%，Rt：2.45min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.03(s,1H),4.79-4.78(m,1H),4.46-4.44(m,1H),3.77(s,3H),3.24-3.18(m,1H),3.00-2.98(m,1H),2.69-2.67(m,1H),1.89-1.87(m,2H),1.63-1.30(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A53」)
如針對實例「A17」所述製備及純化。
產率：15mg(8%)，無色固體；(純度98%，Rt：3.54min)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.22(d,J=2.0Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),6.91(d,J=8.7Hz,1H),6.25(s,1H),5.13-5.11(m,1H),4.49-4.47(m,2H),4.03(s,3H),2.90-2.81(m,3H),1.91-1.80(m,2H),1.72-1.62(m,5H)。
5-(2-氟-苯基)-4-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-2,4-二氫-[1,2,4]***-3-酮(「A54」) 54.1 N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氟-苯甲醯胺
將4-胺基-N-苄基哌啶(0.87mL；4.613mmol)及N-乙基二異丙基胺(1.43mL；8.388mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中。將此溶液逐滴添加至2-氟苯甲醯氯(0.50mL；4.194mmol)溶解於二氯甲烷(2mL)中之溶液中並將混合物於25℃下攪拌1小時。將混合物用二氯甲烷稀釋並用1N HCl萃取，用2N NaOH及水洗滌。將有機相經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。產物未經進一步純化即用於下一步驟；產率：1.04g(79%)。
54.2 N'-[1-(1-苄基-哌啶-4-基胺基)-1-(2-氟-苯基)-甲基-(E)-亞基]-肼羧酸第三丁基酯
將N-(1-苄基-哌啶-4-基)-2-氟-苯甲醯胺(1.040g；3.329mmol)溶解於甲苯(20.0mL)中並在氮下添加五氯化磷(832.0mg；3.995mmol)。將混合物於130℃下回流4小時。移除溶劑並將殘餘物溶解於無水THF(40.0mL)中。於0℃下將此溶液逐滴添加至肼羧酸第三丁基酯(792.0mg；5.993mmol)於無水THF(40.0mL)中之溶液中。在添加完成後，將混合物於25℃下攪拌14小時。將反應混合物蒸發至乾燥且殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟；產率：808mg(57%)。
54.3 N'-胺基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-氟-苄脒
將N'-[1-(1-苄基-哌啶-4-基胺基)-1-(2-氟-苯基)-甲基-(E)-亞基]-肼羧酸第三丁基酯(808.0mg；1.894mmol)溶解於HCl溶液(4.0M，於二噁烷中；20.0mL)中並於25℃下攪拌20小時。將混合物在減壓下濃縮並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用2N氫氧化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂，過濾並蒸發至乾燥。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟；產率：600mg(97%)。
54.4 4-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(2-氟-苯基)-2,4-二氫-[1,2,4]***-3-酮
將1,1'-羰基二咪唑(124.9mg；0.770mmol)溶解於THF(80mL)中並升溫至50℃。將N'-胺基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-氟-苄脒(200.0 mg；0.613mmol)溶解於THF(50mL)中並經2小時逐滴添加。其後，在未加熱情況下將反應混合物攪拌1小時。將混合物用二氯甲烷稀釋並用1N NaOH及水萃取，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮；產率：30mg(14%)。
54.5 5-(2-氟-苯基)-4-哌啶-4-基-2,4-二氫-[1,2,4]***-3-酮
將4-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-(2-氟-苯基)-2,4-二氫-[1,2,4]***-3-酮(50.0mg；0.142mmol)溶解於THF(10mL)中並在正常壓力及室溫下在Pd/C上氫化14小時。在減壓下蒸發反應混合物且殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟；產率：35mg(94%)。
54.6 5-(2-氟-苯基)-4-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-2,4-二氫-[1,2,4]***-3-酮(「A54」)
將5-(2-氟-苯基)-4-哌啶-4-基-2,4-二氫-[1,2,4]***-3-酮(35.0mg；0.133mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(25.3mg；0.160mmol)溶解於DMF(1.0mL)中且在冰浴中冷卻混合物。添加HATU(76.1mg；0.200mmol)及N-乙基二異丙基胺(0.06ml；0.334mmol)，移除冷卻並將混合物於25℃下攪拌20小時。蒸發反應物並藉由RP-急驟層析純化殘餘物；產率：10mg(18%)米色固體；(純度：100%，Rt：1.73min，(M+H)403.1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.01(s,1H),7.69-7.63 (m,1H),7.57(td,J=7.5,1.8Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.38(td,J=7.5,1.1Hz,1H),7.08(s,1H),4.89-4.35(m,2H),3.79-3.68(m,1H),3.17-3.03(m,1H),2.99-2.85(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.36-2.09(m,1H),1.77-1.63(m,2H),1.48(s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-苯基)-[1,2,4]***-4-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A55」) 55.1 1-苄基-4-[3-(2-氟-苯基)-[1,2,4]***-4-基]-哌啶
向N'-胺基-N-(1-苄基-4-哌啶基)-2-氟-苄脒(1.0g；3.064mmol)於無水甲苯(0.35mL)中之溶液中添加甲苯-4-磺酸單水合物(61.1mg；0.355mmol)及二甲氧基甲基-二甲基-胺(0.54mL；4.068mmol)。使用Dean-Stark-裝置將反應混合物回流14小時並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用碳酸鈉溶液及水洗滌，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。藉由RP-層析純化油狀殘餘物；產率：250mg(24%)。
55.2 4-[3-(2-氟-苯基)-1,2,4-***-4-基]-哌啶
如針對實例54(步驟54.5)所述實施氫化。產物未經進一步純化即用於下一步驟；產率：150mg(82%)。
55.3 (R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-苯基)-[1,2,4]***-4-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A55」)
如針對實例54(步驟54.6)所述實施醯化反應；RP-急驟層析純化；產率：23mg(10%)無色固體；(純度：100%，Rt：1.68min，(M+H)387.1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.91(s,1H),7.71-7.64(m,1H),7.59(td,J=7.5,1.8Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.06(s,1H),4.89-4.36(m,2H),4.13-4.00(m,1H),3.13-2.57(m,2H),2.01-1.77(m,4H),1.54(s,3H)。
(R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]***-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A56」) 56.1 4-(4-氯-苯甲醯基胺基)-哌啶-1-甲酸乙基酯
將4-胺基-哌啶-1-甲酸乙基酯(738.0mg；4.285mmol)溶解於無水二氯甲烷(7.5mL)中並經5分鐘之時段逐滴添加4-氯苯甲醯氯(0.551mL；4.285mmol)。溫度在添加期間自室溫增加至35℃且形成淺褐色沈澱。將反應混合物於環境溫度下攪拌1.5小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。將固體殘餘物與二***一起研磨，藉由抽吸過濾，用二***洗滌並乾燥；產率：929mg(70%)；(純度：98.2%，Rt：2.02min，(M+H)311.1)。
如針對實例「A54」(步驟54.2-54.3)及實例「A55」(步驟55.1)所述實施以下步驟(56.2-56.4)。
56.5 4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]***-4-基]-哌啶
將4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]***-4-基]-哌啶-1-甲酸乙基酯(305.0mg；0.911mmol)溶解於氯仿(7.5mL)中並在氬下添加碘三甲基矽烷(0.248ml；1.822mmol)。將反應混合物於55℃下攪拌14小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用2N NaOH及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥；產率：163mg(68%)。
56.6 (R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]***-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮
如針對實例「A54」(步驟54.6)所述實施醯化反應。藉由急驟層析(Companion RF，12g Si50矽膠管柱DCM/MeOH(5%))純化；產率：107mg(43%)；(純度：100%，Rt：1.84min，(M+H)403.1-405.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.66(s,1H),7.71-7.49(m,4H),6.66(s,1H),4.71-4.54(m,2H),4.43-4.24(m,1H),2.89-2.63(m,2H),2.11-1.96(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.58(s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A57」)
57.1 4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-乙炔基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(300.0mg；1.167mmol)及4-疊氮基茴香醚(191.4mg；1.284mmol)溶解於二噁烷(4.0mL)中。將L-抗壞血酸鈉鹽(34.7mg；0.175mmol)溶解於水(0.2mL)中並在攪拌的同時添加至黃色溶液中。將反應溶液用氬吹掃並一次性添加硫酸銅五水合物(6.2mg；0.023mmol)。將懸浮液用氬吹掃10分鐘並於100℃下攪拌7小時。過濾懸浮液並將殘餘物用二噁烷洗滌。將濾液蒸發至乾燥。將油狀殘餘物與二***一起研磨，過濾出沈澱並將濾液蒸發至乾燥。殘餘物未經進一步純化即使用；產率：285mg(64%)黃色油狀物。
57.2 4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶鹽酸鹽
將4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(269.0mg；0.750mmol)溶解於HCL溶液(4.0M，於二噁烷中；4.0mL)中並於室溫下攪拌2.5小時。將反應混合物蒸發至乾燥且所用油狀殘餘物未經進一步純化即使用；產率：214mg(97%)。
57.3 (R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A57」)
將4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶鹽酸鹽(214.0mg；0.726mmol)及(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(229.5mg；1.452mmol)溶解於DMF(2.5mL)中。利用冰水浴冷卻黃色溶液。添加N-乙基二異丙基胺(657mg；5.082mmol)並一次性添加HATU(607mg；1.597mmol)，移除冷卻並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水及飽和碳酸鈉溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由RP-層析純化油狀殘餘物；產率：95mg(33%)無色固體；(純度：100%，Rt：2.01min,(M+H)399.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.51(s,1H),7.77(d,J=9.1Hz,2H),7.12(d,J=9.1Hz,2H),7.04(s,1H),5.05-4.12(m,2H),3.83(s,3H),3.26-3.16(m,1H),3.15-3.00(m,1H),2.99-2.73(m,1H),2.17-1.86(m,2H),1.81-1.39(m,5H)。
(R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A58」)
根據針對實例「A57」所述之程序製備。藉由製備型HPLC(Agilent®，管柱：SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μM；30×150mm)純化。將純部分凍乾；產率：39mg(29%)米色固體；(純度：100%，Rt：2.18min,(M+H)403.1-405.1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.51(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.65-7.57(m,2H),6.72(s,1H),4.58-4.46(m,2H),3.18-3.04(m,3H),2.10-2.00(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.59-1.54(m,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(3-對-甲苯基-3H-[1,2,3]***-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A59」)
根據針對實例「A57」所述之程序製備。藉由製備型HPLC(Agilent®，管柱：SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μM；30×150mm)純化。將純部分凍乾；產率：15mg(22%)米色固體；(純度：100%，Rt：2.11min，(M+H)383.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.40(s,1H),7.74-7.67(m,2H),7.39-7.31(m,2H),6.70(s,1H),4.57-4.47(m,2H),3.17-3.03(m,3H),2.37(s,3H),2.10-1.99(m,2H),1.74-1.61(m,2H),1.59-1.54(m,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A60」) 60.1 1-疊氮基-2-氟-4-甲基-苯
在劇烈攪拌下於0℃至5℃下向2-氟-4-甲基-苯基胺(300.0mg；2.397mmol)於冰乙酸(2.1mL)及濃H2SO4(1mL)中之混合物中逐滴添加水(1.5mL)中之硝酸鈉(172mg,2.487mmol)。10分鐘後，向反應混 合物中添加水性脲以移除過量硝酸鹽。隨後於0℃至5℃下向反應混合物中添加水(1.5mL)中之疊氮化鈉(171mg,2.637mmol)達3小時。將反應混合物於室溫下攪拌14小時，倒入冰水中並用氫氧化鈉使得所得混合物呈鹼性並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮以產生相應疊氮化物，其未經純化即用於下一步驟；產率：150mg(39%)褐色油狀物；Rt：2.50。
如針對實例「A57」所述實施以下步驟(60.2-60.3)。
60.4 (R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-4-甲基-苯基)-3H-[1,2,3]***-4-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A60」)
根據針對實例「A57」所述之程序製備。藉由製備型HPLC(Agilent®，管柱：SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μM；30×150mm)純化。將純部分凍乾；產率：17mg(26%)灰棕色固體；(純度：99%，Rt：2.13min，(M+H)401.2)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.22(d,J=1.9Hz,1H),7.65(t,J=8.1Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.74(s,1H),4.62-4.49(m,2H),3.19-3.05(m,3H),2.43(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.76-1.63(m,2H),1.59-1.57(m,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A61」) 61.1 4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-咪唑-1-基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(100.0mg；0.398mmol)、碘苯(105.5mg；0.517mmol)、乙酸鈀(47% Pd；2.7mg；0.012mmol)及碘化銅(159.1mg；0.836mmol)懸浮於DMF(2.0mL)中。將小瓶用隔片密封，使氬鼓泡通過反應混合物達5分鐘並將混合物於140℃下在微波裝置中攪拌4小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用氨水(15%)、水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由急驟層析(Companion RF；24g Si50矽膠管柱；DCM/MeOH(2.5%))純化殘餘物；產率：153mg(43%)；(Rt：1.51min，(M+H)328.2)。
61.2 4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶三三氟乙酸鹽
將4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(143.0mg；0.437mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)中。添加三氟乙酸(0.842ml；10.935mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥且殘餘物(249mg)未經進一步純化即用於下一步驟。
61.3 (R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A61」)
將4-(2-苯基-咪唑-1-基)-哌啶三三氟乙酸鹽(249.0mg；0.437mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(138.2mg；0.875mmol)及HATU(332.6mg；0.875mmol)溶解於DMF(2.5mL)中。添加N-乙基二異丙基胺(565.2mg；4.373mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌1.5 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。 藉由急驟層析(Companion RF，24g Si50矽膠管柱)純化殘餘物。將所得產物懸浮於乙腈(1.5mL)中，藉由抽吸過濾，用少量乙腈及二***洗滌並於50℃下在真空下乾燥2h。產率：92.5mg(57%)無色固體；(純度：100%；Rt：1.30min，(M+H)368.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.59-7.40(m,6H),7.15(s,1H),7.05(d,J=1.3Hz,1H),4.89-4.30(m,3H),3.14-2.93(m,1H),2.75-2.55(m,1H),2.05-1.73(m,4H),1.54(s,3H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-苯基)-咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A62」)
根據針對實例「A61」所述之程序製備。
藉由急驟層析(Companion RF，24g Si50矽膠管柱；DCM/MeOH(2.5%))純化；產率：55mg(68%)無色固體；(純度：100%；Rt：1.46min，(M+H)402.1-404.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.60-7.54(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.76(s,1H),4.72-4.58(m,2H),4.42-4.30(m,1H),2.93-2.80(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.91-1.77(m,2H),1.59-1.52(m,3H)。
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(5-苯基咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙-1-酮(「A63」) 63.1 N-[(E)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺醯基)-乙烯基]-甲醯胺
在氬下將第三丁酸鉀(948mg；8.451mmol)溶解於無水THF(12.0mL)中並冷卻至-40℃。逐滴添加1-異氰基甲烷磺醯基-4-甲基-苯(1.5g；7.683mmol)於無水THF(6.0mL)中之溶液。將反應混合物於-40℃下攪拌30分鐘。逐滴添加苯甲醛(815mg；7.683mmol)於無水THF(6.0mL)中之溶液，保持溫度於-40℃下。將反應混合物於-40℃下攪拌20分鐘。將反應混合物倒入冰水中，用1N HCl溶液(pH=7)中和並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。將固體殘餘物與甲基-第三丁基醚一起研磨，藉由抽吸過濾並用少量甲基-第三丁基醚及二***洗滌並乾燥。產率：2.0g(86%)，淺褐色固體(純度：100%；Rt：2.04min，(M+H)302.1)。
63.2 4-(5-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸乙基酯
將N-[(E)-2-苯基-1-(甲苯-4-磺醯基)-乙烯基]-甲醯胺(2.0g；6.637mmol)溶解於無水THF(30.0mL)中並冷卻至-10℃。添加三乙胺(9.2ml；66.366mmol)並將溶液攪拌10分鐘。經10分鐘之時段逐滴添加磷醯氯(1.83mL；19.910mmol)，保持溫度於-10℃下。將反應混合物於-10℃下再攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冰水中並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於無水THF(25.0mL)中並於室溫下逐滴添加4-胺基-哌啶-1-甲酸乙基酯(2.29g；13.273mmol)於甲醇(15.0mL) 中之溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至乾燥。將油狀殘餘物溶解於二氯甲烷中，用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。藉由急驟層析(Companion RF；120g Si50矽膠管柱)純化殘餘物；產率：387mg(19%)褐色油狀物(純度：98.3%；Rt：1.37min，(M+H)300.2)。
63.3 4-(5-苯基-咪唑-1-基)-哌啶
將4-(5-苯基-咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸乙基酯(387.0mg；1.294mmol)溶解於無水THF(20.0mL)中並冷卻至0℃。在氬氣下經15分鐘之時段逐滴添加甲基鋰(5%溶液，於二***中)(2.03mL；3.234mmol)。將反應混合物於0℃下再攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冰水中並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。殘餘物未經純化即進一步反應；產率：164mg(56%)。
63.4 (2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(5-苯基咪唑-1-基)-1-哌啶基]丙-1-酮(「A63」)
將4-(5-苯基-咪唑-1-基)-哌啶(164.0mg；0.721mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(228.1mg；1.443mmol)及HATU(548.7mg；1.443mmol)溶解於DMF(2.5mL)中。添加N-乙基二異丙基胺(0.613mL；3.607mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和 NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由急驟層析(Companion RF，40g Si50矽膠管柱)純化殘餘物。將殘餘物在少量二氯甲烷中研磨，藉由抽吸過濾，用二***洗滌並在真空下於50℃下乾燥2小時；產率：60mg(23%)無色固體；(純度：100%；Rt：1.40min，(M+H)368.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.85-7.80(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.45-7.38(m,3H),6.96-6.91(m,1H),6.77(s,1H),4.72-4.58(m,2H),4.33-4.22(m,1H),2.91-2.78(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.60-1.53(m,3H)。
(2R)-1-[4-[5-(4-氯苯基)咪唑-1-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A64」)
根據針對實例「A63」所述之程序製備。
藉由急驟層析(Companion RF，12g Si50矽膠管柱)純化；產率：104mg(74%)無色固體；(純度：100%；Rt：1.56min；(M+H)402.1-404.1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.94(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.08(s,1H),6.98(s,1H),4.90-4.36(m,2H),4.29-4.16(m,1H),3.15-2.89(m,1H),2.78-2.54(m,1H),2.06-1.74(m,4H),1.54(s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A65」) 65.1 1-[2-(1-第三丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-側氧基-乙基]-3,5,7-三氮 雜-1-氮鎓-三環[3.3.1.13,7]癸烷溴化物
將4-(2-溴-乙醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(500.0mg；1.633mmol)溶解於氯仿(3.0mL)中。添加六亞甲基四胺(0.172ml；1.633mmol)並將溶液於50℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃且將所得沈澱藉由抽吸過濾並用少量二氯甲烷洗滌。將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物懸浮於二***中，藉由抽吸過濾，用二***洗滌並在真空下乾燥；產率：725mg(99%)。
65.2 甲苯磺酸4-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯酯
將1-[2-(1-第三丁氧基羰基-哌啶-4-基)-2-側氧基-乙基]-3,5,7-三氮雜-1-氮鎓-三環[3.3.1.13,7]癸烷溴化物(725.0mg；1.625mmol)溶解於乙醇(3.0mL)中並添加甲苯-4-磺酸水合物(340.0mg；1.788mmol)。將反應混合物於室溫下攪拌14小時。將反應混合物藉由抽吸過濾，用少量乙醇及二***洗滌並於50℃下在真空下乾燥2小時；產率：260mg(39%)。
65.3 4-[2-(3-苯基-硫基脲基)-乙醯基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將甲苯磺酸4-(2-胺基-乙醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯酯(121.0mg；0.292mmol)懸浮於無水THF(5.0mL)中並添加異硫氰酸苯基酯 (78.3mg；0.579mmol)。添加三乙胺(107.4mg；1.061mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌1.5小時並於55℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。藉由急驟層析(Companion RF；24g Si50矽膠管柱)純化殘餘物；產率：45mg(41%)。
65.4 4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-哌啶三三氟乙酸鹽
將4-[2-(3-苯基-硫基脲基)-乙醯基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(180.0mg；0.477mmol)溶解於冰乙酸(2.0mL)中並回流2小時。將反應混合物冷卻至0℃至5℃並逐滴添加過氧化氫(30%；0.488ml；4.773mmol)。移除冷卻浴並將反應混合物於5℃至室溫下攪拌5分鐘。將反應混合物用甲苯稀釋並蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(2.0mL)中並添加三氟乙酸(0.368mL；4.773mmol)。將溶液於室溫下攪拌20分鐘且蒸發至乾燥。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。
65.5 (R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(3-苯基-3H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A65」)
如針對實例61(步驟61.3)所述實施醯化反應。藉由急驟層析(Companion RF，24g Si50矽膠管柱)純化。藉由與乙腈一起研磨使油狀殘餘物結晶。將晶體藉由抽吸過濾，用少量乙腈及二***洗滌並在真空下於60℃下乾燥2小時；產率：63mg(26%)；(純度：99.3%，Rt：1.32min，(M+H)368.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.63-7.47(m,4H),7.44-7.36(m,2H),6.85(s,1H),6.74(s,1H),4.54-4.40(m,2H),2.89-2.69(m,3H),1.80-1.68(m,2H),1.55-1.38(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A66」) 66.1 4-吡唑-1-基-吡啶鹽酸鹽
將氯化4-氯吡啶鎓鹽(500.0mg；3.333mmol)及吡唑(680.8mg；9.999mmol)溶解於乙腈(5.0mL)中並回流14小時。將反應溶液冷卻至環境溫度，藉由抽吸過濾形成之沈澱，用乙腈及二***洗滌並在真空下於室溫下乾燥2小時；產率：564mg(93%)。
66.2 4-吡唑-1-基-哌啶鹽酸鹽
將4-吡唑-1-基-吡啶鹽酸鹽(564.0mg；3.105mmol)溶解於水(5.0mL)中並將混合物於8.3巴及65℃下用Rh-C(5%)氫化14小時。將反應溶液在丙酮/乾冰浴中冷凍並凍乾14小時；產率：528.5mg(91%)。
66.3 4-吡唑-1-基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-吡唑-1-基-哌啶鹽酸鹽(528.5mg；2.816mmol)溶解於THF(10.0mL)及水(5.0mL)中。添加三乙胺(0.976ml；7.039mmol)，之後添加二碳酸二-第三丁基酯(0.663ml；3.097mmol)於THF(5.0mL)中之溶液。添加4-(二甲基胺基)吡啶(34.4mg；0.282mmol)並將溶液於室溫下攪拌1.5小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。藉由RP-層析(Companion RF；86g C18矽膠管柱)純化殘餘物。產率：292mg(41%)；(純度：100%，Rt：2.01min，(M+H-第三丁基)196.1)。
66.4 4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-吡唑-1-基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(292.0mg；1.162mmol)、碘苯(355.5mg；1.743mmol)、四丁基乙酸銨(700.6mg；2.324mmol)及乙酸鈀(36.3mg；0.162mmol)溶解於DMA(5.0mL)中。將小瓶用隔片密封，使氬氣鼓泡通過溶液達5分鐘並將溶液於70℃下攪拌2天。添加乙酸鈀(36.3mg；0.162mmol)並將反應混合物於75℃下攪拌66小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，藉由抽吸過濾並蒸發至乾燥。藉由急驟層析(Companion RF；SuperFlash SF25；55g C18管柱)純化殘餘物。
產率：107.5mg(28%)；(純度：98.4%,2.52min，(M+H-第三丁基)272.2)。
66.5 4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶二三氟乙酸鹽
將4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(107.5mg；0.328mmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)中。添加三氟乙酸(0.631ml；8.189mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥；產率：149mg(100%)；(HPLC：99.2%，Rt：1.32min；(M+H)228.2)。
66.6 (R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(5-苯基-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A66」)
如針對實例「A62」(步驟62.4)所述實施醯化反應。藉由製備型HPLC(Agilent®，管柱：SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μM；30×150mm)純化；產率：73mg(61%)；(純度：100%，Rt：2.17min，(M+H)368.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.54-7.40(m,6H),6.84(s,1H),6.28(d,J=1.8Hz,1H),4.68-4.53(m,2H),4.46-4.35(m,1H),2.98-2.83(m,2H),2.13-1.98(m,2H),1.94-1.82(m,2H),1.59-1.51(m,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A67」) 67.1 4-(1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁基酯(3.23g；15.145mmol)溶解於甲醇(6.74ml；11,000äq.)中。添加氫氧化銨溶液(32%；17.40mL)且5分鐘後添加乙二醛(30%，於水中；2.57mL；15.902mol)且將溶液於室溫下攪拌14小時。將反應物用鹽水及水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化油狀殘餘物；產率：1.73g(45%)。
67.2 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-(1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(251.3mg；1.000mmol)、4-氟苯基酸(285.6mg；2.000mmol)、無水乙酸銅(286.8mg；1.500mmol)及少量分子篩4Å懸浮於無水二氯甲烷(6.0mL)中。 添加無水吡啶(0.163ml；2.000mmol)並將反應物於環境溫度下攪拌2天。將反應混合物蒸發至乾燥並藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：166mg(43%)；Rt：1.7min，(M+H)346.2。
67.3 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶
向溶解於二噁烷(3.0mL)中之4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(144.0mg；0.417mmol)中添加氯化氫溶液(4.0M，於二噁烷中；3.0mL)並將混合物於環境溫度下攪拌14小時。將反應混合物用水及飽和NaHCO3水溶液(pH 8)稀釋並用乙酸乙酯萃取。 將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；產率：62mg(61%)。
67.4 (R)-3,3,3-三氟-1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A67」)
將4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶(62.0mg；0.253mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸(40.0mg；0.253mmol)及HATU(105.7mg；0.278mmol)溶解於DMF(10.0mL)中。添加N-乙基二異丙基胺(0.218mL；1.264mmol)並將溶液於室溫下攪拌14小時。將混合物蒸發至乾燥並藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：46mg(47%)；(純度：100%，Rt：1.41min，(M+H)386.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.52-7.46(m,2H),7.43-7.35(m, 2H),7.20(d,J=1.3Hz,1H),7.04(s,1H),6.95(d,J=1.3Hz,1H),4.77-4.20(m,2H),3.14-2.80(m,2H),2.76-2.53(m,1H),1.86-1.54(m,4H),1.50(s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(1-對-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A68」)
根據針對實例「A67」所述之程序製備。
產率：128mg(53%)；(純度：100%，Rt：1.47min，(M+H)382.2)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.38-7.32(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.17(d,J=1.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.95(d,J=1.3Hz,1H),4.79-4.18(m,2H),3.12-2.82(m,2H),2.72-2.53(m,1H),2.39(s,3H),1.84-1.55(m,4H),1.51(s,3H)。
(R)-1-{4-[1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A69」)
根據針對實例「A67」所述之程序製備。
產率：23mg(22%)；(純度：100%，Rt：1.52min，(M+H)402.1-404.1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.65-7.59(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.23(d,J=1.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.96(d,J=1.3Hz, 1H),4.77-4.22(m,2H),3.16-2.81(m,2H),2.78-2.53(m,1H),1.86-1.54(m,4H),1.51(s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A70」)
根據針對實例「A67」所述之程序製備。
產率：90mg(42%)；(純度：100%，Rt：1.44min，(M+H)398.3)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.42-7.34(m,2H),7.28(s,1H),7.16-7.06(m,3H),7.03(s,1H),4.81-4.21(m,2H),3.83(s,3H),3.09-2.84(m,2H),2.75-2.54(m,1H),1.85-1.56(m,4H),1.51(s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[4-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]***-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A71」) 71.1 4-[1,3,4]噁二唑-2-基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-肼基羰基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(1.40g；5.754mmol)懸浮於原甲酸三甲基酯(10.0mL)中，添加甲苯-4-磺酸單水合物(109.5mg；0.575mmol)並將混合物於130℃下回流4小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物。
產率：1.04g(71%)；Rt：1.78min，(M+H-第三丁基)198.1。
71.2 4-[4-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]***-3-基]-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-[1,3,4]噁二唑-2-基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(188.0mg；0.742mmol)及三氟乙酸(0.058mL；0.742mmol)之混合物溶解於甲苯(3.0mL)中。添加4-氟苯胺(165.0mg；1.484mmol)並將混合物於110℃下攪拌14小時。將混合物在真空中濃縮並藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：151mg(59%)無色油狀物；(純度98%，Rt：2.03min，(M+H)347.2)。
71.3 4-[4-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]***-3-基]-哌啶鹽酸鹽
如針對實例「A32」(步驟32.3)所述實施BOC-去保護。分離之產物未經進一步純化即用於下一步驟。
71.4 (R)-3,3,3-三氟-1-{4-[4-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]***-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A71」)
如針對實例「A27」所述實施醯化反應。
產率：74mg(42%)；(純度：100%，Rt：1.75min，(M+H) 387.2)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.61(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.06(s,1H),4.79-4.16(m,2H),3.15-2.89(m,2H),2.84-2.57(m,1H),1.88-1.57(m,4H),1.51(s,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(4-苯基-4H-[1,2,4]***-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A72」)
根據針對實例「A71」所述之程序製備。
產率：55mg(50%)；(純度：100%，Rt：1.70min，(M+H)369.1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.63(s,1H),7.65-7.49(m,5H),7.07(s,1H),4.82-4.16(m,2H),3.17-2.92(m,2H),2.82-2.56(m,1H),1.89-1.57(m,4H),1.50(s,3H)。
(R)-1-{4-[4-(4-氯-苯基)-4H-[1,2,4]***-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A73」)
根據針對實例「A71」所述之程序製備。
產率：165mg(67%)；(純度：100%，Rt：1.89min，(M+H)403.1-405.1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.19(s,1H),7.77-7.63(m,4H),7.47-6.73(m,1H),4.80-4.17(m,2H),3.18-2.98(m,2H), 2.81-2.59(m,1H),1.90-1.60(m,4H),1.51(s,3H)。
以下化合物係類似地製備：
(R)-1-[4-(2-環丙基-2H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A74」)
藉由製備型HPLC純化；產率：65mg(9%)米色固體；(純度98.9%，Rt：2.87min，(M+H)332.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.23(d,J=1.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.04(s,1H),4.81-4.79(m,1H),4.47-4.45(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.20-3.17(m,2H),2.72-2.69(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.55-1.40(m,5H),1.22-1.03(m,2H),0.99-0.95(m,2H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A75」)
藉由製備型HPLC純化；產率：5mg(1%)米色固體；(純度97.7%，Rt：2.51min，(M+H)389.2)；1H(400MHz,MeOH-d4)δ[ppm]7.40(d,J=1.9Hz,1H),6.09(d,J=1.9Hz,1H),4.89-4.88(m,1H),4.62-4.60(m,1H),4.25-4.23(m,1H),3.15-3.13(m,3H),3.10-3.03(m,2H),2.36-2.27(m,7H),1.96-1.86(m,2H),1.63-1.62(m,2H),1.50-1.41(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[4-(2-異丁基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]-2-甲 基-丙-1-酮(「A76」)
76.1 (4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-((E)-3-二甲基胺基-丙烯醯基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(2.00g；7.02mmol)及肼單水合物(0.69mL；14.04mmol)於乙醇(20.00mL)中之攪拌溶液於80℃下加熱3小時。濃縮反應混合物並將殘餘物用二氯甲烷(50mL)稀釋並用水(30mL)洗滌。用二氯甲烷(2×15mL)反萃取水層。將合併之有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮以產生4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(1.60g；6.22mmol；89%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟。
76.2 (4-(2-異丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯)/4-(1-異丁基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
向4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(1.0g；3.887mmol)於DMF(5.0mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.7g；11.662mmol)。經15分鐘之時段逐漸添加1-溴-2-甲基-丙烷(1.08g；7.775mmol)並將反應混合物於110℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化粗產物。所得產物(2.5g；16%)係兩種區域異構物之混合物，其未經分離即用於下一步驟。
76.3 4-(2-異丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶)/4-(1-異丁基-1H-吡唑-3-基)-哌啶
如所述實施BOC-基團之裂解，之後產生兩種區域異構物之粗製混合物，其未經分離即用於下一步驟(300mg；淺黃色油狀物)。
76.4 (R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[4-(2-異丁基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
如上文所述製備；藉由製備型HPLC；產率：10mg(4%)褐色膠)；(純度95.8%，Rt：3.76min，(M+H)348.3)純化粗製殘餘物；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.54(d,J=2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.04(s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.81(d,J=7.2Hz,2H),3.16-3.14(m,1H),2.83-2.75(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.90-1.88(m,2H),1.51-1.40(m,5H),0.80(d,J=6.68Hz,6H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A77」)
藉由製備型HPLC純化；產率：40mg(5%)無色固體；(純度99.2%，Rt：3.65min，(M+H)374.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.20(s,1H),5.11(q,J= 9.04Hz,2H),4.83-4.81(m,1H),4.48-4.46(m,1H),3.10-3.08(m,2H),2.79-2.76(m,1H),1.81-1.78(m,2H),1.53-1.35(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[4-[2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮(「A78」)
藉由製備型HPLC純化；產率：105mg(15%)無色油狀物；(純度98.2%，Rt：2.84min，(M+H)350.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.33(d,J=1.7Hz,1H),7.06(s,1H),6.03(s,1H),4.80-4.78(m,1H),4.47-4.45(m,1H),4.20(t,J=5.4Hz,2H),3.65(t,J=5.4Hz,2H),3.18(s,3H),3.05-3.03(m,2H),2.71-2.69(m,1H),1.86-1.84(m,2H),1.52-1.30(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A79」)
藉由製備型HPLC純化；產率：18mg(36%)灰褐色固體；(純度97.5%，Rt：2.51min，(M+H)383.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.56(s,1H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.37(s,1H),4.71-4.69(m,1H),4.48-4.38(m,1H),2.98-2.88(m,3H),2.56(s,3H),1.82-1.79(m,2H),1.50-1.45(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2H-吡 唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A80」)
藉由管柱層析且最後藉由與己烷一起研磨實施純化；產率：165mg(47%)無色固體；(純度97.2%，Rt：4.24min，(M+H)437.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.28-8.26(m,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.06-7.05(m,1H),6.48(brs,1H),4.73-4.71(m,1H),4.41-4.39(m,1H),3.12-3.04(m,2H),2.68-2.63(m,1H),1.88-1.85(m,2H),1.52-1.40(m,5H)。
5-{5-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-吡啶-2-甲腈(「A81」)
產率：13mg(32%)米色固體；(純度94.6%，Rt：3.58min，(M+H)394.0)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.96-8.94(m,1H),8.25(d,J=1.1Hz,2H),7.74(d,J=1.72Hz,1H),7.05(s,1H),6.48(brs,1H),4.72-4.70(m,1H),4.40-4.38(m,1H),3.14-3.12(m,1H),2.97-2.95(m,1H),2.71-2.50(m,1H),1.85-1.82(m,2H),1.50-1.40(m,5H)。
(R)-1-[4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A82」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：66mg(29%)無色固體；(純度100%，Rt：1.93min，(M+H)405.1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.56(d,J=2.5Hz,1H),8.34-8.27(m,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.39(d,J=1.8Hz,1H),4.88-4.26(m,2H),3.07-2.82(m,2H),2.68-2.41(m,1H),1.88-1.70(m,2H),1.65-1.37(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[2-(5-甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A83」)
藉由管柱層析且最後藉由與己烷一起研磨實施純化；產率：20mg(6%)無色固體；(純度99.6%，Rt：3.92min，(M+H)383.0)； 1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ[ppm]8.37(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),6.36(s,1H),5.11-5.09(m,1H),4.58-4.56(m,1H),3.73-3.71(m,1H),3.09-3.07(m,1H),2.71-2.68(m,1H),2.42(s,3H),2.06-2.03(m,2H),1.70-1.50(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A84」)
藉由鹼性氧化鋁層析實施純化；產率：110mg(68%)米色固體；(純度99.1%，Rt：4.95min，(M+H)437.3)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.92(s,1H),8.39-8.36(m,1H),8.07(d,J=8.80Hz,1H),7.76(d,J=1.20Hz,1H),7.08(s,1H),6.48(s,1H),4.83-4.80(m,1H),4.50-4.49(m,1H),3.91(t,J=11.20Hz,1H),3.32-3.31(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.53-1.50(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A85」)
藉由管柱層析純化；產率：285mg(48%)米色固體；(純度99.5%，Rt：4.18min，(M+H)372.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.08(s,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J=2.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.25(br s,1H),4.75-4.73(m,1H),4.39-4.35(m,1H),3.89(s,3H),3.05-2.93(m,2H),2.70-2.59(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.60-1.35(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(4-甲基噻唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A86」)
藉由管柱層析純化；產率：120mg(31%)米色固體；(純度98.3%，Rt：4.53min，(M+H)389.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.08-7.07(m,2H),6.43(br s,1H),4.83-4.81(m,1H),4.50-4.48(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.08-3.06(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.35(s,3H),2.07-2.05(m,2H),1.65-1.53(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[2-(1H-咪唑-2-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A87」)
(R)-3,3,3-三氟-1-[4-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A88」)
藉由管柱層析純化；產率：130mg(25%)無色固體；(純度97.2%，Rt：4.66min，(M+H)454.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.05(d,J=9.7Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.69(s,1H),7.05(s,1H),6.41(br s,1H),4.70-4.68(m,1H),2.98-2.96(m,1H),2.75-2.73(m,1H),2.49-2.47(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.50-1.35(m,6H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-[2-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A89」)
藉由管柱層析純化；產率：400mg(51%)褐色膠；(純度98.5%，Rt：4.67min，(M+H)436.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.91-7.90(m,2H),7.81(t,J=7.7Hz,1H),7.68(t,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.05(s,1H),6.39(d,J=2.4Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.33-4.31(m,1H),3.20-3.18(m,1H),2.97-2.95(m,1H),2.86-2.84(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.70-1.52(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A90」)
產率：77mg(70%)淺黃色固體；(純度97.5%，Rt：3.89min，(M+H)416.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.51(d,J=1.72Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.06(s,1H),6.93-6.88(m,1H),6.24(brs,1H),4.69-4.67(m,1H),4.36-4.34(m,1H),3.77(s,3H),2.92-2.89(m,1H),2.70-2.49(m,1H),1.68-1.62(m,3H),1.49-1.30(m,5H)。
3-氟-4-[5-[1-[(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基]-4-哌啶基]-2H-吡唑-1-基]苄腈(「A91」)
藉由管柱層析且最後藉由與己烷一起研磨實施純化； 產率：30mg(8%)米色固體；(純度94.0%，Rt：3.96min，(M+H)411.0)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.21(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),7.91(dd,J=8.0,1.20Hz,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.41(brs,1H),4.70-4.67(m,1H),4.39-4.37(m,1H),2.97-2.95(m,2H),2.74-2.72(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.50-1.37(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-[4-[2-[2-氟-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A92」)
藉由製備型HPLC純化；產率：45mg(16%)米色固體；(純度94.8%，Rt：3.67min，(M+H)444.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.60(d,J=1.6Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.04(s,1H),6.34(brs,1H),5.31(s,1H),4.72-4.70(m,1H),4.39-4.37(m,1H),2.95-2.93(m,1H),2.69-2.65(m,1H),1.75-1.73(m,2H),1.52-1.47(m,12H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[2-(6-甲氧基-嗒嗪-3-基)-2H-吡唑-3-基]-哌 啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A93」)
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[4-[2-(4-羥基環己基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮(「A94」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：35mg(73%)無色固體；(純度100%，Rt：1.64min，(M+H)390.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.30(d,J=1.8Hz,1H),7.06(s,1H),5.99(d,J=1.8Hz,1H),4.92-4.33(m,3H),4.26-4.03(m,1H),3.57-3.42(m,1H),3.23-2.63(m,3H),2.03-1.66(m,9H),1.63-1.19(m,6H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A95」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：104mg(67%)無色固體；(純度100%，Rt：2.31min，(M+H)452.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.67-7.60(m,3H),7.55(d,J=8.4Hz,2H), 7.04(s,1H),6.38(s,1H),4.93-4.20(m,2H),3.09-2.94(m,2H),2.70-2.54(m,1H),1.89-1.74(m,2H),1.61-1.47(m,5H)。
(R)-1-[4-[2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A96」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：139mg(69%)無色固體；(純度100%，Rt：2.15min，(M+H)434.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.57(d,J=1.8Hz,1H),7.56-7.14(m,5H),7.02(s,1H),6.39-6.27(m,1H),5.02-4.14(m,2H),3.06-2.91(m,2H),2.64-2.53(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.68-1.37(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(2,4-二氟-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A97」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：126mg(76%)無色固體；(純度99.6%，Rt：2.10min，(M+H)418.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.64-7.50(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.01(s,1H),6.12(s,1H),4.88-4.17(m,2H),3.06-2.79(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.17(s,3H),1.79-1.63(m,2H),1.61-1.32(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-哌 啶-1-基]-丙-1-酮(「A98」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：259mg(81%)無色固體；(純度99.5%，Rt：2.04min，(M+H)382.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.56-7.48(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.02(s,1H),6.12(s,1H),4.83-4.27(m,2H),3.01-2.87(m,2H),2.65-2.49(m,1H),2.18(s,3H),1.86-1.70(m,2H),1.63-1.32(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A99」)
「A21」之合成亦提供區域異構物，藉由製備型HPLC對其進行分離；產率：30mg(4%)無色油狀物；(純度98.4%，Rt：2.59min，(M+H)306.0)；1H(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.04(d,J=2.0Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),4.42-4.34(m,1H),3.75(s,3H),3.11-3.09(m,1H),2.84-2.72(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.55-1.30(m,5H)。
(R)-1-{4-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A100」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：91mg(66%)無色固體；(純度98.3%，Rt：2.27min，(M+H)420.1-422.1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.77(t,J=8.4Hz,1H),7.66(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.47-7.35(m,1H),7.03(s,1H),6.38(s,1H),4.88-4.23(m,2H),3.15-2.54(m,3H),1.93-1.28(m,7H)。
(R)-1-{4-[2-(3,4-二氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A101」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：192mg(86%)無色固體；(純度100%，Rt：2.37min，(M+H)436.0-440.0)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.87-7.76(m,2H),7.63(d,J=1.8Hz,1H),7.54(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.38(s,1H),4.92-4.21(m,2H),3.19-2.55(m,3H),1.98-1.35(m,7H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A102」)
藉由製備型HPLC純化；產率：175mg(28%)米色固體；(純度98.9%，Rt：5.11min，(M+H)437.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.84(dd,J=1.5,0.8Hz,1H),8.58(d,J=2.7Hz,1H),8.33(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),8.02(d,J=8.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.56(d, J=2.6Hz,1H),4.74-4.72(m,1H),4.39-4.37(m,1H),3.20-3.19(m,1H),3.02-2.99(m,1H),2.81-2.78(m,1H),2.00-1.98(m,2H),1.68-1.66(m,2H),1.53-1.52(m,3H)。
(R)-1-{4-[1-(5-氯-嘧啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A103」)
藉由製備型HPLC純化；產率：16mg(15%)無色固體；(純度100%，Rt：2.01min，(M+H)404.0-406.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.94(s,2H),8.53(d,J=2.7Hz,1H),7.07(s,1H),6.54(d,J=2.7Hz,1H),4.89-4.31(m,2H),3.29-3.08(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.91-2.71(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.80-1.43(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A104」)
藉由製備型HPLC純化；產率：11mg(6%)無色固體；(純度100%，Rt：1.53min，(M+H)292.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]12.68-12.29(m,1H),7.68-7.27(m,1H),7.03(s,1H),6.06(s,1H),4.84-4.28(m,2H),3.24-3.04(m,1H),2.99-2.65(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.67-1.40(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[1-(6-甲氧基-嗒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A105」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：93mg(51%)無色固體；(純度98.2%，Rt：2.04min，(M+H)400.1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.63(d,J=2.6Hz,1H),8.15(d,J=9.4Hz,1H),7.47(d,J=9.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.59(d,J=2.6Hz,1H),5.05-4.25(m,2H),4.11(s,3H),3.34-2.67(m,3H),2.11-1.95(m,2H),1.85-1.45(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[(3S,4S)-3-甲基-4-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A106」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：13mg(28%)無色固體；(純度100%，Rt：2.07min，(M+H)382.1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]7.59-7.36(m,6H),6.68(s,1H),6.26(d,J=1.6Hz,1H),4.59-4.42(m,1H),4.22-4.04(m,1H),3.30-3.17(m,1H),3.17-3.05(m,1H),2.94-2.82(m,1H),1.99-1.81(m,1H),1.78-1.61(m,2H),1.61-1.42(m,3H),0.60(d,J=7.0Hz,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A107」)及(R)-3,3,3-三氟-1-{(3R,4R)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A108」)
107.1/108.1 (3S,4S)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯及(3R,4R)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
將4-乙醯基-3-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(250.0mg；1.015mmol)及第三丁氧基雙(二甲基胺基)甲烷(187.7mg；1.066mmol)放置於小瓶中並於100℃下攪拌45分鐘。形成澄清之黃色溶液。將混合物冷卻至室溫並用乙醇(2.5mL)稀釋。添加(4-氟-苯基)-肼鹽酸鹽(168.4mg；1.015mmol)並將混合物於80℃下加熱3小時。將混合物蒸發至乾燥並藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物。合併純部分，在真空中移除乙腈，用飽和NaHCO3水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮；產率：215mg(59%)橙紅色油狀物(順式/反式：95/5)。
藉由對掌性層析分離210mg此非鏡像異構混合物： SFC；管柱：ChiralPak AD-H；溶析劑：CO2/甲醇：95/5；220 nm
產率：108.1：83mg(40%)，黃色油狀物；107.1：71mg(34%)，黃色油狀物。
107.2 (3S,4S)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶鹽酸鹽
如針對實例「A32」(步驟32.3)所述製備。
107.3 (R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A107」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：33mg(79%)無色固體；(純度100%，Rt：2.1min，(M+H)400.1)；HPLC(Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5)：Rt 3.32min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]7.56(d,J=1.7Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.38-7.29(m,2H),6.74(br.s,1H),6.27(d,J=1.7Hz,1H),4.63-4.44(m,1H),4.23-4.10(m,1H),3.24-2.88(m,3H),1.92(qd,J=11.4,4.2Hz,1H),1.78-1.66(m,2H),1.62-1.51(m,3H),0.62(d,J=7.0Hz,3H)；[α]D 20=-75.4°(±0.84°)。
108.2 (3R,4R)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶鹽酸鹽
如針對實例「A32」(步驟32.3)所述製備。
108.3 (R)-3,3,3-三氟-1-{(3R,4R)-4-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A108」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：304mg(94%)黃色發泡體；(純度100%，Rt：2.11min，(M+H)400.1)；HPLC(Chiralpak AD-H；CO2/MeOH- 95/5)：Rt 2.00min。
(R)-1-{4-[1-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A109」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：30mg(13%)無色固體；(純度100%，Rt：2.05min，(M+H)405.1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]8.51(d,J=2.4Hz,1H),8.32(dd,J=2.6,0.9Hz,1H),8.28(ddd,J=10.8,8.4,2.5Hz,1H),7.11(s,1H),6.55(d,J=2.6Hz,1H),4.89-4.35(m,2H),3.34-3.13(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.98-2.78(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.77-1.53(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A110」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：36mg(53%)無色固體；(純度100%，Rt：2.08min，(M+H)412.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]7.49(d,J=1.9Hz,1H),7.42-7.23(m,2H),7.17-6.93(m,2H),6.69(s,1H),6.22(d,J=1.9Hz,1H),4.49(d,J=13.2Hz,1H),4.29-4.04(m,1H),3.83(s,3H),3.27-3.06(m,2H),2.96-2.83(m,1H),2.01-1.81(m,1H),1.81-1.61(m,2H),1.53(d,J=1.2Hz,3H),0.61(d,J=7.0Hz,3H)。
4-{5-[(3S,4S)-3-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基)-哌啶-4-基]-吡唑-1-基}-苄腈(「A111」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：32mg(56%)無色固體；(純度100%，Rt：2.06min，(M+H)407.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),6.70(s,1H),6.33(d,J=1.6Hz,1H),4.66-4.46(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.34(dt,J=11.1,4.2Hz,1H),3.18-3.05(m,1H),3.04-2.88(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.80-1.64(m,2H),1.53(s,3H),0.58(d,J=7.0Hz,3H)。
(2R)-1-[4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2- 羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A112」)
藉由RP-急驟層析(CombiFlashRF 200)純化；產率：189.5mg(87%)無色固體；(純度100%，Rt：2.09min，(M+H)387.1)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.52(d,J=3.0Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.85(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),7.65(d,J=1.7Hz,1H),7.03(s,1H),6.39(s,1H),4.96-4.32(m,2H),3.76-3.59(m,1H),3.20-2.53(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.68-1.32(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A113」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：68mg(77%)無色固體；(純度100%，Rt：1.97min，(M+H)413.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.56(d,J=1.7,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.70(brs,1H),6.27(d,J=1.7Hz,1H),4.58-4.43(m,1H),4.21-4.09(m,1H),3.94(s,3H),3.23-2.87(m,3H),2.00-1.82(m,1H),1.80-1.64(m,2H),1.59-1.46(m,3H),0.63(d,J=7.0Hz,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[4-(1-異丁基-1H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮(「A114」)
「A76」之合成亦提供區域異構物，藉由製備型HPLC對其進行分離；產率：42mg(11%)灰褐色膠；(純度96.0%，Rt：3.77min，(M+H)348.3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]7.28-7.27(m,1H),6.03(d,J=2.2Hz,1H),5.57(brs,1H),4.60-4.45(m,2H),3.87(d,J=7.3Hz,2H),3.14-3.12(m,2H),3.04-2.96(m,1H),2.21-2.14(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.73-1.68(m,5H),0.90(d,J=6.80Hz,6H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[2-(5-甲基-異噁唑-3-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A115」)
藉由急驟管柱層析純化；產率：75mg(23%)褐色膠；(純度99.4%，Rt：3.92min，(M+H)373.0)；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ[ppm]7.68(d,J=2.0Hz,1H),6.54(d,J=1.2Hz,1H),6.38(d,J=1.6Hz,1H),5.09-5.07(m,1H),4.63-4.60(m,1H),3.72-3.66(m,1H),3.15-3.13(m,1H),2.80-2.78(m,1H),2.49(s,3H),2.12-2.09(m,2H),1.72-1.63(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[2-(四氫-吡喃-4-基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A116」)
藉由製備型HPLC且最後藉由與己烷一起研磨來純化；產率： 120mg(28%)米色固體；(純度99.1%，Rt：3.09min，(M+H)376.3)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.35(d,J=1.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.02(s,1H),4.80-4.78(m,1H),4.47-4.41(m,2H),3.96-3.92(m,2H),3.50(t,J=11.6Hz,2H),3.15-3.06(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.52-1.40(m,5H)。
(R)-1-[4-(2-苯并噻唑-2-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A117」)
藉由管柱層析純化；產率：150mg(49%)米色固體；(純度99.1%，Rt：5.10min，(M+H)425.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.08(d,J=7.2Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.11(s,1H),6.55(s,1H),4.87-4.85(m,1H),4.55-4.53(m,1H),4.05-4.03(m,1H),3.20-3.18(m,1H),2.77-2.75(m,1H),2.17-2.15(m,2H),1.70-1.55(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{(3S,4S)-4-[2-(5-氟-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A118」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：63mg(77%)無色固體；(純度100%，Rt：2.16min，(M+H)401.1)；1H NMR (400MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]8.49(d,J=2.9Hz,1H),7.91(td,J=8.5,2.9Hz,1H),7.85(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.34/6.32(2×d，J=1.5Hz，1H，比率=10：1，旋轉異構物之混合物)，4.74-4.61(m,1H),4.43-4.26(m,1H),3.99-3.88(m,1H),3.11-2.95(m,2H),2.23-2.11(m,1H),2.09-1.91(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.60/1.58(2×s，3H，比率=10：1，旋轉異構物之混合物)，0.71-0.61(m,3H)。
(R)-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A119」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：140mg(88%)無色固體；(純度99.5%，Rt：2.25min，(M+H)416.1-418.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm]7.69-7.56(m,3H),7.57-7.47(m,2H),7.13-6.84(m,1H),6.51-6.11(m,1H),4.98-3.95(m,2H),3.30-2.62(m,3H),2.04-1.79(m,1H),1.79-1.61(m,2H),1.52(s,3H),0.71-0.41(m,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-羥基-環己基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A120」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：28mg (73%)無色固體；(純度100%，Rt：1.75min，(M+H)404.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]7.33(d,J=1.6Hz,1H),6.74(s,1H),5.96(d,J=1.6Hz,1H),4.70-4.51(m,1H),4.42-4.30(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.96-3.84(m,1H),3.30-3.10(m,3H),2.44-2.20(m,2H),2.12-2.00(m,1H),2.00-1.75(m,3H),1.70-1.61(m,3H),1.58(s,3H),1.55-1.43(m,2H),0.66(d,J=7.0Hz,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{(3S,4S)-4-[2-(4-羥基-環己基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲基-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A121」)
如針對實例「A32」(步驟32.4)所述製備及純化；產率：18mg(63%)無色固體；(純度96%，Rt：1.71min，(M+H)404.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,90℃)δ[ppm]7.32(d,J=1.7Hz,1H),6.74(s,1H),5.96(d,J=1.7Hz,1H),4.68-4.53(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.19-4.07(m,1H),3.60-3.46(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.11-1.84(m,6H),1.82-1.68(m,2H),1.68-1.60(m,1H),1.60-1.55(m,3H),1.50-1.34(m,2H),0.65(d,J=7.0Hz,3H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[4-(2-異噁唑-3-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮(「A122」)
藉由製備型HPLC純化；產率：180mg(68%)灰褐色膠；(純度 98.8%，Rt：3.68min，(M+H)359.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.06(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=1.7Hz,1H),7.08(s,1H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),6.46(d,J=Hz,1H),4.82-4.80(m,1H),4.48-4.46(m,1H),3.60-3.54(m,1H),3.16-3.14(m,1H),2.67-2.66(m,1H),1.97-1.95(m,2H),1.60-1.45(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(2-嗒嗪-3-基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A123」)
藉由急驟管柱層析純化；產率：28mg(40%)米色固體；(純度96.6%，Rt：3.11min，(M+H)370.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]9.20(dd,J=4.76,1.4Hz,1H),8.10(dd,J=8.9,1.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.9,4.8Hz,1H),7.76(d,J=1.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.77-4.75(m,1H),4.44-4.42(m,1H),3.82-3.78(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.78-2.76(m,1H),2.01-1.98(m,2H),1.57-1.50(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A124」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：30mg(21%)米色固體；(純度97.8%，Rt：2.90min，(M+H)386.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.68(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.03(s,1H),6.86(s,1H),4.89-4.55(m,1H),4.49-4.23(m,1H),3.02- 2.86(m,1H),2.80-2.76(m,1H),1.75-1.71(m,2H),1.57-1.29(m,6H)。
(R)-1-{4-[3-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A125」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：27mg(18.5%)米色固體；(純度94.1%，Rt：3.22min，(M+H)402.0-404.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.70(d,J=0.8Hz,1H),7.63-7.61(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.03(s,1H),6.87(s,1H),4.80-4.60(m,1H),4.47-4.29(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.84-2.77(m,1H),1.79-1.62(m,2H),1.60-1.34(m,6H)。
(R)-1-{4-[3-(4-氯-2-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A126」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：15mg(9%)米色固體；(純度99.1%，Rt：3.19min，(M+H)420.0-422.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.78-7.75(m,1H),7.69(s,1H),7.60(t,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.89(s,1H),4.71-4.69(m,1H),4.39-4.38(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.63-2.55(m,1H),1.79-1.62(m,2H),1.59-1.30(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4- 基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(「A127」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：27mg(13.5%)米色固體；(純度97.5%，Rt：3.46min，(M+H)436.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.79(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.03(s,1H),6.92(s,1H),4.79-4.56(m,1H),4.49-4.22(m,1H),3.05-2.83(m,2H),2.63-2.52(m,1H),1.81-1.65(m,2H),1.59-1.39(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A128」) 128.1 4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯
在微波容器中將1-Boc-4-乙炔基哌啶(100.0mg；0.468mmol)及(Z)-N-羥基苯并亞胺醯氯(88.4mg；0.515mmol)溶解於無水1,2-二氯乙烷(4.50mL)中，添加三乙胺(81.1μl；0.585mmol)並將混合物用氮脫氣。向無色懸浮液中添加氯(1,5-環辛二烯)(五甲基環戊二烯基)釕(9.17mg；0.023mmol)。將反應物再次用氮脫氣並於室溫下攪拌14小時。蒸發反應混合物並藉由急驟層析(CombiFlashRF 200)純化殘餘物；產率：122mg(78%)黃色油狀物。
128.2 4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-哌啶鹽酸鹽
向無水1,4-二噁烷(4.54mL；53.112mmol)中之4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-哌啶-1-甲酸第三丁基酯(122.0mg；0.366mmol)中添加二噁烷(4.0M；4.58mL；18.315mmol)中之HCl並於室溫下攪拌14小時。將反應混合物在真空中濃縮且殘餘物未經進一步純化即使用。
128.3 (R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮(「A128」)
如上文所述實施偶合反應；產率：79mg(58%)無色固體；(純度99.1%，Rt：2.21min，(M+H)369.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.88(d,J=0.7Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.59-7.48(m,3H),7.00(s,1H),4.92-4.56(m,1H),4.56-4.16(m,1H),3.22-2.95(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.84-2.56(m,1H),1.93-1.74(m,2H),1.61-1.31(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(4-氟-苯基)-異噁唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A129」)
如針對「A126」所述製備；產率：61mg(37%)無色固體；(純度98.0%，Rt：2.25min，(M+H)387.1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.96-8.78(m,1H),7.78-7.60(m,2H),7.46-7.27(m,2H),7.00(s,1H),4.89-4.57(m,1H),4.57-4.21(m,1H),3.25-2.93(m,1H),2.93-2.83(m,1H),2.83-2.53(m,1H),1.92-1.75(m,2H),1.61-1.30(m,5H)。
(R)-1-{4-[3-(2,4-二氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A130」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：2mg(2%)米色固體；(純度94.6%，Rt：2.91min，(M+H)404.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.69-7.58(m,3H),7.32-7.27(m,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),4.80-4.50(m,1H),4.49-4.20(m,1H),3.08-2.82(m,1H),2.63-2.53(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.56-1.37(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A131」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：12mg(15%)米色固體；(純度94.3%，Rt：2.97min，(M+H)398.o)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.60(s,1H),7.35(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),7.02(s,1H),6.82(brs,1H),4.76-4.51(m,1H),4.45-4.20(m,1H),3.81(s,3H),3.03-2.83(m,1H),2.85-2.60(m,1H),1.79-1.61(m,2H),1.57-1.29(m,6H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A132」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：9mg(2%)米色固體；(純度97.1%，Rt：2.76min，(M+H)386.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.71(s,1H),7.63-7.49(m,3H),7.41-7.37(m,1H),7.02(s,1H),6.90(s,1H),4.80-4.52(m,1H),4.45-4.21(m,1H),3.06-2.83(m,2H),2.63-2.59(m,1H),1.78-1.60(m,2H),1.59-1.32(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-{4-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮(「A133」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：20mg(18%)米色固體；(純度99.6%，Rt：2.67min，(M+H)399.0)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]8.27(d,J=2.5Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,5.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.03(s,1H),6.99(d,J=8.8Hz,1H),6.88(s,1H),4.78-4.60(m,1H),4.44-4.25(m,1H),3.91(s,3H),3.10-2.88(m,2H),2.80-2.70(m,1H),1.80-1.65(m,2H),1.60-1.32(m,5H)。
(R)-3,3,3-三氟-1-{4-[3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-哌啶-1-基}-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A134」)
如針對實例「A65」所述製備；產率：20mg(13%)米色固體；(純度96.7%，Rt：2.99min，(M+H)416.2)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]7.63(s,1H),7.48-7.44(m,1H),7.13(dd,J=12.0, 7.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.93(dd,J=8.4,5.6Hz,1H),6.87(s,1H),4.80-4.58(m,1H),4.50-4.29(m,1H),3.84(s,3H),3.08-2.88(m,1H),2.62-2.52(m,2H),1.72-1.69(m,2H),1.60-1.33(m,5H)。
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A135」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A136」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A137」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A138」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)吡唑-3-基]- 1-哌啶基]丙-1-酮(「A139」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A140」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(5-甲基吡嗪-2-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A141」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(1-甲基咪唑-2-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A142」)
(2R)-1-[4-[2-[4-(1,1-二氟乙基)苯基]吡唑-3-基]-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A143」)
(2R)-1-[(3S,4S)-4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)吡唑-3-基]-3-甲基-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A144」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[(3S,4S)-3-甲基-4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A145」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[4-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A146」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-1-[(3S,4S)-3-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)吡唑-3-基]-1-哌啶基]丙-1-酮(「A147」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(3S,4S)-4-[2-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]吡唑-3-基]-3-甲基-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮(「A148」)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[(3R,4S)-4-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-***-4-基]-3-甲基-1-哌啶基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A149」)
(2R)-1-[(3R,4S)-4-[3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4-***-4-基]-3-甲基-1-哌啶基]-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A150」)
(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[4-[3-[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]咪唑-4-基]-1-哌啶基]-2-甲基-丙-1-酮(「A151」)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[(3S,4S)-4-[3-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-3-甲基-1-哌啶基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A152」)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[4-[3-(4-氟苯基)-2-甲基-咪唑-4-基]-1-哌啶基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A153」)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[4-[3-(4-氟苯基)-2-(羥基甲基)咪唑-4-基]-1-哌啶基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A154」)
(2R)-3,3,3-三氟-1-[4-[3-(4-氟苯基)-2-甲氧基-咪唑-4-基]-1-哌啶基]-2-羥基-2-甲基-丙-1-酮(「A155」)
藥理學數據
IC50：<0.3μM=A 0.3-3μM=B 3-50μM=C
表1中所示化合物係本發明之尤佳化合物。
以下實例係關於藥劑：
實例A：注射小瓶
使用2N氫氯酸將100g式I之活性成分及5g磷酸氫二鈉於3l重蒸餾水中之溶液調節至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每一注射小瓶含有5mg活性成分。
實例B：栓劑
熔融20g式I之活性成分與100g大豆卵磷脂及1400g可可油之混合物，將其倒入模具中並使其冷卻。每一栓劑含有20mg活性成分。
實例C：溶液
自940ml重蒸餾水中之1g式I之活性成分、9.38g NaH2PO4．2 H2O、28.48g Na2HPO4．12 H2O及0.1g苯紮氯銨製備溶液。將pH調節至6.8並將該溶液補足至1l並藉由輻照滅菌。此溶液可以滴眼劑形式使用。
實例D：軟膏
將500mg式I之活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實例E：錠劑
將1kg式I之活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石粉及0.1kg硬脂酸鎂之混合物以習用方式壓製以便以使每一錠劑含有10mg活性成分之方式得到錠劑。
實例F：糖衣丸
類似於實例E壓製錠劑且隨後以習用方式利用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、黃蓍膠及染劑之塗料塗佈。
實例G：膠囊
以習用方式以使每一膠囊含有20mg活性成分之方式向硬明膠膠囊中引入2kg式I之活性成分。
實例H：安瓿
將1kg式I之活性成分於601重蒸餾水中之溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍乾並在無菌條件下密封。每一安瓿含有10mg活性成分。

Claims (13)

  1. 一種式I化合物， 其中R表示吡唑-二基、咪唑-二基、異噁唑-二基或***-二基，其各自未經取代或經R2單取代，R1表示(CH2)nAr、(CH2)nHet、A或Cyc，R2表示A'、甲氧基、羥基甲基、COOA'、CN、COOH、CONH2或OH，R3表示H、A'、COOA'或CN，Ar表示苯基，其未經取代或經以下基團單-、二-、三-、四-或五取代：Hal、A、CN、OA、[C(R5)2]pOH、[C(R5)2]pN(R5)2、NO2、[C(R5)2]pCOOR5、NR5COA、NR5SO2A、[C(R5)2]pSO2N(R5)2、S(O)nA、O[C(R5)2]mN(R5)2、NR5COOA、NR5CON(R5)2及/或COA，Het表示具有1至4個N、O及/或S原子之單環或二環飽和、不飽和或芳香族雜環，其未經取代或經以下基團單-或二取代：Hal、A、CN、OA、[C(R5)2]pOH、[C(R5)2]pN(R5)2、NO2、[C(R5)2]pCOOR5、NR5COA、NR5SO2A、[C(R5)2]pSO2N(R5)2、S(O)nA、O[C(R5)2]mN(R5)2、NR5COOA、NR5CON(R5)2及/或COA，Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其未經取代或經OH單取代， A表示具有1至10個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中一個或兩個非毗鄰CH-及/或CH2-基團可經N-、O-及/或S原子置換及/或其中1至7個H原子可經R4置換，R4表示F、Cl或OH，R5表示H或A'，A'表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至5個H原子可經F置換，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示1、2、3或4，n表示0、1或2，p表示0、1、2、3或4及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2表示A'、甲氧基或羥基甲基，及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R3表示H或A'，及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中Ar表示苯基，其未經取代或經Hal、A、CN及/或OA單-、二-、三-、四-或五取代，及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中Het表示嘧啶基、吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單-或二取代，及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。
  6. 如請求項1之化合物，其中R表示吡唑-二基、咪唑-二基、異噁唑-二基或***-二基，其各自未經取代或經R2單取代，R1表示(CH2)nAr、(CH2)nHet、A或Cyc，R2表示A'、甲氧基或羥基甲基，R3表示H或A'，Ar表示苯基，其未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單-、二-、三-、四-或五取代，Het表示嘧啶基、吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、***基、噁二唑基或噻二唑基，其各自未經取代或由Hal、A、CN及/或OA單-或二取代，Cyc表示具有3、4、5、6或7個C原子之環狀烷基，其未經取代或由OH單取代，A表示具有1至10個℃原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中一個或兩個非毗鄰CH-及/或CH2-基團可經N-、O-及/或S原子置換及/或其中1至7個H原子可經R4置換，R4表示F、Cl或OH，A'表示具有1至6個C原子之無支鏈或具支鏈烷基，其中1至5個 H原子可經F置換，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1或2，及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物。
  7. 如請求項1之化合物，其係選自以下之群 及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所 有比率之混合物。
  8. 一種製備如請求項1至7中任一項之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物的方法，其中使式II之化合物 其中R、R1及R3具有請求項1中指示之含義，與式III化合物反應 其中L表示Cl、Br、I或游離或經反應性官能修飾之OH基團，及/或將該式I之鹼或酸轉化成其一種鹽。
  9. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1至7中任一項之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物、包括其所有比率之混合物，及視情況醫藥上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
  10. 如請求項1或2之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物，其用於治療及/或預防癌症、糖尿病、心臟缺血、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高血糖症、異常血脂症、動脈粥樣硬化、心臟衰竭、心肌病、心肌缺血、高乳酸血症、粒線體疾病、粒線體腦肌病。
  11. 如請求項10之化合物，其用於治療及/或預防選自以下之群之疾病：頭癌、頸癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、支氣管 癌、喉癌、咽癌、胸癌、骨癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、***癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、卵巢癌、睪丸癌或其他生殖器官癌、皮膚癌、甲狀腺癌、血癌、淋巴結癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、中樞神經系統癌、實體瘤及血源性腫瘤。
  12. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1至7中任一項之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物、包括其所有比率之混合物，及至少一種其他藥劑活性成分。
  13. 一種套件(套組)，其由以下之單獨包裝組成：(a)有效量之如請求項1至7中任一項之式I化合物及/或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物及立體異構物，包括其所有比率之混合物，及(b)有效量之另一藥劑活性成分。
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