TW201542239A - 穩定液體調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供包含鈣感受性受體之肽激動劑之液體調配物，及製備及使用該調配物之方法。

Description

穩定液體調配物
相關申請案之交互參照
本申請案主張於2013年6月28日提出申請之美國臨時申請案第61/840,618號之權益，該案之內容係以全文以引用方式併入本文中。
本揭示內容係關於包含鈣感受性受體之肽激動劑之液體調配物，具體而言係關於此一在儲存延長時段後保持穩定之調配物。本揭示內容亦係關於製備及使用該調配物之方法。
已闡述具有降低副甲狀腺激素含量之活性之各種化合物。參見國際公開案第WO 2011/014707號。在一個實施例中，該化合物可如下來表示：
主鏈具有7個胺基酸(皆呈D組態)，且側鏈半胱胺酸殘基係呈L組態。胺基末端經乙醯基化且羧基末端經醯胺化。此化合物(「AMG-416」)可用於治療血液透析患者之繼發性副甲狀腺高能症(SHPT)。可將包含AMG-416之液體調配物靜脈內投與個體。AMG-416之鹽酸鹽可如下來表示：
治療性肽在其調配物方面提出多個挑戰。肽(一般而言)且具體而言含有二硫鍵者通常在水溶液中僅具有中等或較差穩定性。肽在高pH及低pH下易於發生醯胺鍵水解。二硫鍵即使在相當溫和之條件(接近中性pH)下亦可能不穩定。此外，具體而言，不為環狀之含有二硫化物之肽易於形成二聚體。因此，治療性肽通常係以凍乾形式作為乾粉末或餅狀物提供，以便隨後進行重構。治療性肽之凍乾調配物之優點在於可長時段提供穩定性，但其使用較不便利，此乃因其需要添加一或多種稀釋劑且由於使用不適當的稀釋劑類型或量而存在錯誤之潛在風險以及污染之風險。此外，凍乾製程耗時且代價高。
因此，業內需要包含鈣感受性受體之肽激動劑(例如AMG 416)之水性液體調配物。可期望該液體調配物在適宜儲存條件下在適當時段內保持穩定且適於藉由靜脈內或其他非經腸途徑投與。
本發明提供包含鈣感受性受體之肽激動劑(例如AMG 416)之液體調配物。
在一個實施例中，該調配物具有約2.0至約5.0之pH。在另一實施例中，該調配物具有2.5至4.5之pH。在另一實施例中，該調配物具有2.5至4.0之pH。在另一實施例中，該調配物具有3.0至3.5之pH。在另一實施例中，該調配物具有3.0至4.0之pH。在另一實施例中，該調配物具有2.8至3.8之pH。
在另一實施例中，藉由醫藥上可接受之緩衝液維持該調配物之pH。該等緩衝液包括(但不限於)琥珀酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液、檸 檬酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液。在另一實施例中，緩衝液係琥珀酸鹽緩衝液。可如所需要利用酸或鹼(例如HCl或NaOH)調節該調配物之pH。
在另一實施例中，鈣感受性受體之肽激動劑係以0.1mg/mL至20mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，肽係以1mg/mL至15mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，肽係以2.5mg/mL至10mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，肽係以約1mg/mL、約5mg/mL或約10mg/mL之濃度存在。
在另一實施例中，AMG 416係以約0.1mg/mL至約20mg/mL之濃度存在。在一個實施例中，AMG 416係以約1mg/mL至約15mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，AMG 416係以約2.5mg/mL至約10mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，AMG 416係以約1mg/mL、約2..5mg/mL、約5mg/mL或約10mg/mL之濃度存在。
在另一實施例中，AMG 416係以0.1mg/mL至20mg/mL之濃度存在。在一個實施例中，AMG 416係以1mg/mL至15mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，AMG 416係以2.5mg/mL至10mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，AMG 416係以1mg/mL至5mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，AMG 416係以5mg/mL至10mg/mL之濃度存在。在另一實施例中，AMG 416係以0.5mg/mL至1.5 mg/mL、2.0mg/mL至3.0mg/mL、4.5mg/mL至5.5mg/mL或9.5mg/mL至約10.5mg/mL之濃度存在
在另一實施例中，該調配物進一步包含醫藥上可接受之張力改質劑或醫藥上可接受之張力改質劑之混合物。在另一實施例中，張力改質劑(或張力改質劑之混合物)係以足以使該調配物與體液(例如，人類血液)達約等張性之濃度存在。在另一態樣中，張力改質劑係NaCl。
在另一實施例中，該調配物包含治療有效量之鈣感受性受體之肽激動劑。在較佳實施例中，該調配物包含治療有效量之AMG 416。
在另一實施例中，該調配物在2-8℃下儲存長達2年時具有小於10%之降解。在另一實施例中，該調配物在2-8℃下儲存長達3年時具有小於10%之降解。在另一實施例中，該調配物在2-8℃下儲存長達4年時具有小於10%之降解。
在另一實施例中，該調配物在2-8℃下儲存長達2年時具有小於8%之降解。在另一實施例中，該調配物在2-8℃下儲存長達3年時具有小於8%之降解。在另一實施例中，該調配物在2-8℃下儲存長達4年時具有小於8%之降解。
在另一實施例中，該調配物在室溫下儲存3個月時具有小於10%之降解。在另一實施例中，該調配物在室溫下儲存長達6個月時具有小於10%之降解。在另一實施例中，該調配物在室溫下儲存長達1年時具有小於10%之降解。
在另一實施例中，提供包含0.5mg/mL至20mg/mL存於水溶液中之鈣感受性受體肽激動劑(例如，AMG 416)、將調配物維持為約3.0至約3.5之pH之琥珀酸鹽緩衝液及足以使該調配物與人類血液達約等張性之濃度之氯化鈉之調配物。
圖1係繪製存於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 4.5)中之AMG 416溶液在室溫(RT)下純度(%)隨時間(天)而改變之圖形之一系列圖形。圖1A顯示AMG 416之濃度為200mg/mL、66mg/mL、20mg/mL、6.7mg/mL、2.2mg/mL及0.67mg/mL之AMG 416溶液之穩定性。在圖1B中，擴大比例以更清晰地闡釋20mg/mL及低於20mg/mL之濃度之降解型式。
圖2係繪製AMG 416之濃度在20mg/mL、6.7mg/mL、2.2mg/mL及0.67mg/mL範圍內之存於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 4.5)中之AMG 416 溶液在40℃下純度(%)隨時間(天)而改變之圖形之圖形。
圖3係繪製存於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH2、3、4、5及6)中之AMG 416溶液在40℃下純度(%)隨時間(天)而改變之圖形之一系列圖形。在圖3A中，AMG 416之濃度為10mg/mL，且在圖3B中，AMG 416之濃度為2.5mg/mL。
圖4係繪製存於琥珀酸鹽緩衝鹽水中之AMG 416溶液在2-8℃、RT及40℃下在28天時純度(%)隨pH而改變之圖形之一系列圖形。在圖4A中，AMG 416之濃度為10mg/mL，且在圖4B中，AMG 416之濃度為2.5mg/mL。
圖5係一系列HPLC層析圖。圖5A中之HPLC跡線係在40℃下儲存27天之AMG 416溶液(5mg/mL,pH 2.25)(純度為87.8%)之跡線。在圖5B中，擴大比例以更清晰地闡釋峰。
圖6係一系列HPLC層析圖。圖6A中之HPLC跡線係在40℃下儲存27天之AMG 416溶液(5mg/mL,pH 3.5)(純度為91.7%)之跡線。在圖6B中，擴大比例以更清晰地闡釋峰。
圖7係繪製存於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 2.25、2.5、3.0及3.5)中之一系列AMG 416溶液(5mg/mL)在2-8℃下純度(%)隨時間(天)而改變之圖形之圖形。
圖8係繪製存於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 2.25、2.5、3.0及3.5)中之一系列AMG 416溶液(5mg/mL)在RT下純度(%)隨時間(天)而改變之圖形之圖形。
圖9係繪製存於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 2.25、2.5、3.0及3.5)中之一系列AMG 416溶液(5mg/mL)在40℃下純度(%)隨時間(天)而改變之圖形之圖形。
圖10係針對存於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 2.25、2.5、3.0及3.5)中之一系列AMG 416溶液(5mg/mL)繪製之降解產物(%)隨時間(天)而改變 之圖形之一系列圖形。顯示在2-8℃下(圖10A)、在RT下(圖10B)及在40℃下(圖10C)C末端去醯胺化之時程。應注意，每一圖形中之y軸之比例不同。
圖11係針對存於琥珀酸鹽緩衝鹽水((pH 2.25、2.5、3.0及3.5)中之一系列AMG 416溶液(5mg/mL)繪製降解產物(%)隨時間(天)而改變之圖形之一系列圖形。顯示在2-8℃(圖11A)、在RT(圖11B)及在40℃(圖11C)下同型二聚體形成之時程。應注意，圖11C之y軸之比例不同於圖11A及圖11B。
圖12係針對在2-8℃(圖12A)、25℃(圖12B)及40℃(圖12C)下儲存之存於琥珀酸鹽緩衝鹽水中之一系列溶液繪製純度(%)隨pH(2.8-3.8)、AMG 416濃度(4-6mg/mL)及NaCl(0.7-1.0%)而改變之圖形之一系列圖形。
圖13係針對在2-8℃(圖13A)、25℃(圖13B)及40℃(圖13C)下儲存之存於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 2.5,3.0,3.5)中之一系列AMG 416溶液(3.4mg/mL)繪製純度(%)隨時間(月)而改變之圖形之一系列圖形。
本文所用各章節標題僅出於組織目的，而不能理解為限制所述標的物。
除非本文另有定義，否則結合本申請案使用之科學及技術術語應具有彼等熟悉此項技術者通常所瞭解之含義。此外，除非上下文另有需要，否則單數術語應包括複數形式且複數術語應包括單數形式。
一般而言，結合本文所述分子生物學及蛋白質化學使用之命名法及該等學科之技術係業內熟知且通常使用者。除非另外指明，否則本申請案之方法及技術通常係根據業內熟知之習用方法且如貫穿本發明說明書引用及論述之各種一般且更特定的參考文獻中所述來實施。 例如參見Laszlo,Peptide-Based Drug Design：Methods and Protocols,Humana Press(2008)；Benoiton,Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press(2005)；Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates(1992)，該等文獻係出於任何目的而以引用方式併入本文中。純化技術係根據製造商之說明書來實施，如業內通常實現來實施，或如本文所述來實施。結合本文所述分析化學、合成有機化學及醫學及藥物化學使用之術語及該等學科之實驗室程序及技術係業內熟知且通常使用者。化學合成、化學分析、藥物製備、調配及遞送以及患者之治療可使用標準技術。
應瞭解，本揭示內容並不限於本文所述具體方法、方案及試劑等且因此可有所變化。本文所用術語僅用於闡述具體實施例之目的而並非意欲限制所揭示內容之範圍，該範圍僅由申請專利範圍定義。
如本文所使用，術語「約」在指定值或範圍之背景下係指在該指定值或範圍之20%內、較佳地在其10%內且更佳地在其5%內之值或範圍。
I. 一般定義
除非另有明確說明，否則根據慣例，本文所使用之「一(a及an)」意指「一或多個」。
術語「AMG 416」係指具有以下化學名稱之化合物：N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與L-半胱胺酸之二硫化物，其可表示為：
術語「AMG 416鹽酸鹽」或「AMG 416HCl」可互換且係指具有 以下化學名稱之化合物：N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與L-半胱胺酸之二硫化物之鹽酸鹽，其可表示為：
如本文所使用，術語「胺基酸」及「殘基」可互換且其當在肽或多肽之背景下使用時係指天然及合成胺基酸，以及胺基酸類似物、胺基酸模擬物及與天然胺基酸化學類似之非天然胺基酸。
術語「治療」係指在治療或改善損傷、病狀或病況方面(包括任何客觀或主觀參數)出現之任何成功跡象，例如，體徵或症狀減輕、緩解、消除或使患者更能耐受該損傷、病狀或病況；減緩退化或衰退速率；減弱退化之終點；改良患者之身體或精神狀態。體徵或症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數(包括體格檢查之結果)，例如，藉由降低副甲狀腺激素(PTH)之升高含量治療SHPT。
如本文所使用，術語「治療有效劑量」及「治療有效量」意指在組織系統、動物或人類中引發研究者、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之量，該反應包括所治療疾病或病症之體徵或症狀之減輕或改善，例如，引發升高之PTH含量期望的降低之AMG 416量。
如本文所使用，術語「室溫」係指約25℃之溫度。如本文所使用，在「冷藏條件」下儲存係指在2-8℃之溫度下儲存。
術語「肽」、「多肽」及「蛋白質」可互換且其係指通常藉助肽鍵或二硫鍵結合在一起之胺基酸之聚合物。該等術語亦適用於一或多個胺基酸殘基係相應天然胺基酸之類似物或模擬物的胺基酸聚合物 以及天然胺基酸聚合物。該等術語亦可涵蓋已藉由(例如)添加碳水化合物殘基形成糖蛋白進行改質或已經磷酸化之胺基酸聚合物。可藉由液相合成或固相合成或藉由遺傳改造或重組之細胞產生肽、多肽及蛋白質。
肽或多肽之「變體」包含其中使胺基酸序列相對於另一多肽序列發生一或多個胺基酸殘基之***、缺失及/或取代之胺基酸序列。變體包括融合蛋白。
肽或多肽之「衍生物」係以某一與***、缺失或取代變體不同之方式(例如，經由共軛至另一化學部分)進行化學改質之肽或多肽。該改質可包括將基團共價添加至肽或多肽之胺基及/或羧基末端，例如，乙醯基化胺基末端及/或醯胺化肽或多肽之羧基末端。
術語「胺基酸」包括其在業內之正常含義。20種天然胺基酸及其縮寫遵循習知用法。參見Immunology-A Synthesis，第2版(E.S.Golub及D.R.Green編輯)，Sinauer Associates：Sunderland,Mass.(1991)，其係出於任何目的以引用方式併入本文中。19種習用胺基酸(甘胺酸除外)之立體異構體(例如，D-胺基酸)、非天然胺基酸(例如[α]-,[α]-二取代之胺基酸、N-烷基胺基酸及其他非習用胺基酸)亦可為多肽之適宜組份且包括於片語「胺基酸」中。非習用胺基酸之實例包括：高半胱胺酸、鳥胺酸、4-羥基脯胺酸、[γ]-羧基麩胺酸鹽、[ε]-N,N,N-三甲基離胺酸、[ε]-N-乙醯基離胺酸、O-磷絲胺酸、N-乙醯基絲胺酸、N-甲醯基甲硫胺酸、3-甲基組胺酸、5-羥基離胺酸、[σ]-N-甲基精胺酸及其他類似胺基酸及亞胺基酸(例如，4-羥基脯胺酸)。在本文所使用之多肽記法中，根據標準用法及慣例，胺基末端在左側且羧基末端在右側。
如本文所使用，「個體」或「患者」可為任一哺乳動物。在典型實施例中，個體或患者係人類。
如本文所使用，「緩衝液」係指組合物，其中該組合物包含弱酸及其共軛鹼(通常作為共軛鹼鹽)、弱鹼及其共軛酸或其混合物。熟悉此項技術者可易於識別可用於本發明所用調配物中之各種緩衝液。典型緩衝液包括(但不限於)醫藥上可接受之弱酸、弱鹼或其混合物。例示性醫藥上可接受之緩衝液包括乙酸鹽(例如，乙酸鈉)、琥珀酸鹽(例如，琥珀酸鈉)。
片語「弱酸」係在水溶液中不完全離子化之化學酸；亦即，若藉由通式HA表示該酸，則在水溶液中形成A-，但仍剩下顯著量之未解離之HA。弱酸之酸解離常數(K a )在1.8×10-16與55.5之間變化。
片語「弱鹼」係在水溶液中不完全離子化之化學鹼；亦即，若藉由通式B表示該鹼，則在水溶液中形成BH+，但仍剩下顯著量之未質子化之B。所得共軛弱酸BH+之酸解離常數(K a )在1.8×10-16與55.5之間變化。
片語「共軛酸」係兩種化合物對(HX+,X)之酸成員HX+，該兩種化合物藉由獲得或失去質子而彼此轉化。
片語「共軛鹼」係兩種化合物對(HX,X-)之鹼成員X-，該兩種化合物藉由獲得或失去質子而彼此轉化。
片語「共軛鹼鹽」係包含共軛鹼X-及正電荷抗衡離子之離子鹽。
片語「緩衝液系統」意指含有至少兩種緩衝液之混合物。
術語「補足量」意指添加足以達成期望功能(例如，使溶液達到期望體積(即，100%))之量。
片語「張力改質劑」意指可添加至調配物中以調節調配物之張力之醫藥上可接受之惰性物質。適於本發明之張力改質劑包括(但不限於)氯化鈉、氯化鉀、甘露醇或甘油及其他醫藥上可接受之張力改質劑。
II. 實施例
本揭示內容係關於包含鈣感受性受體之肽激動劑之液體調配物，其中該調配物具有約2.0至約5.0之pH。在較佳實施例中，本揭示內容係關於包含AMG 416之液體調配物，其中該調配物具有約2.0至約5.0之pH。AMG 416及其製備闡述於國際專利公開案第WO 2011/014707號中。例如，可藉由固相合成自相應Fmoc-保護之D-胺基酸裝配AMG 416。在自樹脂解離後，可用Boc-L-Cys(NPyS)-OH處理該物質以形成二硫鍵。然後，可利用三氟乙酸(TFA)去除Boc基團，並藉由反相高壓液相層析(HPLC)純化所得產物，並藉由凍乾以TFA鹽形式進行分離。可藉由實施後續鹽交換程序將TFA鹽轉化為醫藥上可接受之鹽。該等程序為業內熟知且包括(例如)實施離子交換技術，視情況隨後純化所得產物(例如藉由反相液相層析或逆滲透)。
主要在作為活性成份之治療性肽AMG 416方面闡述本文所揭示之調配物。然而，如熟悉此項技術者將易於瞭解，本揭示內容亦延伸至AMG 416之變體及衍生物。
例如，在一個實施例中，所揭示之調配物亦可與N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與D-半胱胺酸之二硫化物一起使用，在另一實施例中，所揭示之調配物亦可與N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與N-乙醯基-D-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與N-乙醯基-L-半胱胺酸之二硫化物一起使用。
在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-L-半胱胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺 醯胺與D-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-L-半胱胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯胺與L-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-L-半胱胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯胺與N-乙醯基-D-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-L-半胱胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯胺與N-乙醯基-L-半胱胺酸之二硫化物一起使用。
在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與D-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與L-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與N-乙醯基-D-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-D-半胱胺醯基-D-精胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯基-D-丙胺醯基-D-精胺醯胺與N-乙醯基-L-半胱胺酸之二硫化物一起使用。
在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-L-半胱胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯胺與D-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-L-半胱胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯胺與L-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-L-半胱胺 醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯胺與N-乙醯基-D-半胱胺酸之二硫化物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與N-乙醯基-L-半胱胺醯基-L-精胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯基-L-丙胺醯基-L-精胺醯胺與N-乙醯基-L-半胱胺酸之二硫化物一起使用。
在另一實施例中，所揭示調配物亦可與國際專利公開案第WO2011/014707號之表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9及/或表10中所提供一種或多種化合物一起使用。在另一實施例中，所揭示調配物亦可與國際專利公開案第WO 2011/014707號中所闡述一種或多種化合物一起使用。
在一些實施例中，該調配物含有治療有效量之活性成份(例如，AMG 416)。本揭示內容之調配物之任一指定實施例中之活性成份之治療有效量將取決於欲遞送至指定個體之調配物之體積，以及該個體之年齡及體重，及所治療疾病或病症之性質。端視劑型而定，在一些情況中，可以一次投與治療有效量給患者，而在其他情況中，可能需要複數次投與。
本揭示內容之液體調配物係適於藉由靜脈內、動脈內、肌內及皮下投與之醫藥組合物。在較佳實施例中，該液體調配物適於藉由靜脈內或其他非經腸途徑投與。較佳地，液體調配物係無菌水溶液。通常，溶劑係可注射級用水或水及一或多種其他水混溶性溶劑(例如丙二醇、聚乙二醇及乙醇)之混合物。較佳者係使用無菌去離子水作為溶劑。然而，可採用對於醫藥製劑適宜且習用之其他溶劑。
調配物通常含有約0.1mg/mL至約100mg/mL之活性成份(例如，AMG 416)，約0.1mg/mL至約20mg/mL之活性成份，約0.5mg/mL至約15mg/mL之活性成份，約1mg/mL至約10mg/mL之活性成份，或約2mg/mL至約5mg/mL之活性成份。在一些實施例中，調配物含有約 1mg/mL之活性成份，約2mg/mL之活性成份，約2.5mg/mL之活性成份，約5mg/mL之活性成份，約10mg/mL之活性成份或約20mg/mL之活性成份。在另一實施例中，調配物含有0.1mg/mL至100mg/mL之活性成份，0.1mg/mL至20mg/mL之活性成份，0.5mg/mL至15mg/mL之活性成份，或1mg/mL至10mg/mL之活性成份，或2mg/mL至5mg/mL之活性成份。在較佳實施例中，調配物含有1mg/mL至10mg/mL之活性成份。在另一較佳實施例中，調配物含有2mg/mL至5mg/mL之活性成份。
調配物通常具有約2.0至約5.0之pH，約2.5至約4.5之pH，約2.5至約4.0之pH，約3.0至約3.5之pH或約3.0至約3.6之pH。在一些實施例中，調配物具有約2之pH，約2.5之pH，約3.0之pH，約3.3之pH，約3.5之pH或約4.0之pH。在一些實施例中，調配物具有2.0至5.0之pH，2.5至4.5之pH，2.5至約4.0之pH，3.0至3.5之pH或3.0至3.6之pH。
如在實例中所更充分闡述，AMG 416之穩定性取決於溶液之pH。本發明者已發現兩種主要降解產物係C末端去醯胺化及同型二聚體形成之結果。此外，本發明者已發現藉由該等路徑降解之時程隨pH而改變。參見實例6。在低pH下，藉由C末端去醯胺化之降解佔優勢(參見圖10)，而在較高pH下，藉由同型二聚體形成之降解佔優勢(參見圖11)。因此，兩種主要降解產物之形成在pH與降解程度之間具有對立關係。該等相對趨勢成為pH值範圍內之總體穩定性數據之基礎且支持約pH 3.0至3.5作為AMG 416溶液最大穩定性之pH之鑒定。
通常，調配物含有將調配物之pH維持在期望範圍中之生理學上可接受之緩衝劑。在一個實施例中，緩衝液維持約2.0至約5.0之pH，約2.5至約4.5之pH，約2.5至約4.0之pH，約3.0至約3.5之pH或約3.0至約3.6之pH。在一些實施例中，緩衝液維持約2之pH，約2.5之pH，約3.0之pH，約3.3之pH，約3.5之pH或約4.0之pH。在一些實施例中，緩 衝液維持2.0至5.0之pH，2.5至4.5之pH，2.5至約4.0之pH，3.0至3.5之pH或3.0至3.6之pH。
能夠將調配物之pH維持在任一pH下或上文所提供之任一pH範圍內之任一緩衝液適用於本揭示內容之調配物中，前提係其不與該調配物之其他組份發生反應，致使可視沈澱物形成，或換言之致使活性成份變得化學不穩定。用於本發明調配物中之緩衝液通常包含選自由以下組成之群之組份：琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、組胺酸、乙酸鹽、己二酸鹽、烏頭酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、馬來酸鹽、麩胺酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽及酒石酸鹽或該等緩衝液之混合物。在較佳實施例中，緩衝液包含琥珀酸鹽，例如，琥珀酸鈉。
選擇緩衝液之濃度從而提供pH穩定以及充足的緩衝能力。在一個實施例中，緩衝液存係以約0.5mmol/L至約100mmol/L、約0.75mmol/L至約50mmol/L、約1mmol/L至約20mmol/L或約10mmol/L至約20mmol/L之濃度在於調配物中。在其他實施例中，緩衝液係以約5mmol/L、約10mmol/L、約15mmol/L或約20mmol/L存在。在其他實施例中，緩衝液係以0.5mmol/L至100mmol/L、0.75mmol/L至50mmol/L、1mmol/L至20mmol/L或10mmol/L至20mmol/L之濃度存在於調配物中。在較佳實施例中，緩衝液係以約10mmol/L存在。在另一較佳實施例中，緩衝液係以約10mmol/L存在之琥珀酸鹽。
自液體調配物與靜脈內投與之相容性之觀點來看，可期望液體形成之pH儘可能接近生理pH。具有與生理pH相差較大之pH或緩衝性較強之液體調配物在投與時可造成疼痛或不舒適。如已論述，處於生理pH或更高之AMG 416之液體調配物在延長之時段內不會保持穩定。因此，在較佳實施例中，本揭示內容之液體調配物之緩衝性較弱從而使得所注射量由個體體內之生理溶液快速中和。令人驚訝的是， 利用低緩衝液濃度可維持良好穩定性及對pH之良好控制。在較佳實施例中，在製備液體調配物中使用AMG 416之HCl鹽使緩衝能力降至最低。由於HCl係強酸，故其不可充當緩衝液。此提供優於使用較弱酸(例如乙酸)之優點。例如，使用AMG 416之乙酸鹽，其本身可提供一些緩衝能力且使得設定調配物緩衝能力之撓性較小且可產生在體內較耐中和性且因此具有耐受性較差之調配物。由於AMG 416係多聚陽離子肽，故與具有較中性特徵之大多數肽相比，該效應可有所增強。
通常期望欲藉由靜脈內或其他非經腸途徑投與之調配物與體液等張。在一些實施例中，本揭示內容之調配物含有生理學上可接受之張力改質劑。可用於本揭示內容中之張力改質劑可包括氯化鈉、甘露醇、蔗糖、右旋糖、山梨醇、氯化鉀或其混合物。在較佳實施例中，張力劑係氯化鈉。
當存在張力劑時，其較佳地以足以使液體調配物與體液達約等張性(即，約270mOsm/L至約300mOsm/L)且適於非經腸注射至哺乳動物(例如人類)個體之真皮、皮下或肌內組織中或IV注射之量存在。可藉由(例如)使用蒸氣壓力或冰冷凍型滲壓計量測等張性。端視調配物中其他組份之濃度，氯化鈉係以約7.0mg/mL至約10mg/mL、約7.5mg/mL至約9.5mg/mL或約8.0mg/mL至約9.0mg/mL之濃度存在於調配物中。在一個實施例中，氯化鈉係以約8.5mg/mL之濃度存在於調配物中。在其他實施例中，氯化鈉係以7.0mg/mL至10mg/mL、7.5mg/mL至9.5mg/mL或8.0mg/mL至9.0mg/mL之濃度存在於調配物中。
本揭示內容之調配物可包括其他習用醫藥載劑、賦形劑或佐劑。例如，本發明之調配物可包括穩定劑(例如，EDTA及/或硫代硫酸鈉)或防腐劑(例如，苄醇)。此外，本揭示內容之調配物可包括其他醫學及/或醫藥藥劑。例如，在治療患有CKD-MBD之血液透析患者之 SHPT之方法中，AMG 416可與腎骨營養不良之一或多種活性藥劑(例如為SHPT之已確立治療之維生素D療法(例如，帕立骨化醇(paricalcitol)))共投與。
在一個實施例中，調配物在於約2-8℃下儲存1年時具有小於5%之降解。在另一實施例中，調配物在室溫下儲存1年時具有小於5%之降解。在另一實施例中，調配物在於約2-8℃下儲存1年時具有小於10%之降解。在另一實施例中，調配物在室溫下儲存1年時具有小於10%之降解。在另一實施例中，調配物在於約2-8℃下儲存2年時具有小於5%之降解。在另一實施例中，調配物在室溫下儲存2年時具有小於5%之降解。在另一實施例中，調配物在於約2-8℃下儲存2年時具有小於10%之降解。在另一實施例中，調配物在室溫下儲存2年時具有小於10%之降解。
在一個實施例中，提供包含0.1mg/mL至20mg/mL之治療性肽、將調配物維持為2.0至5.0之pH之緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之液體調配物。在另一實施例中，提供包含1mg/mL至15mg/mL治療性肽、將調配物維持為2.5至4.5之pH之緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之液體調配物。在另一實施例中，提供包含2.5mg/mL至10mg/mL治療性肽、將調配物維持為2.5至4.0之pH之緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之液體調配物。在另一實施例中，提供包含2.5mg/mL至5mg/mL治療性肽、將調配物維持為2.5至3.5之pH之緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之液體調配物。在另一實施例中，包含2mg/mL至20mg/mL存於水溶液中之治療性肽、將調配物維持為約3.0至3.5之pH之琥珀酸鹽緩衝液及提供足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之調配物。
在一個實施例中，提供包含0.1mg/mL至20mg/mL AMG 416、將 調配物維持為2.0至5.0之pH之緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之液體調配物。在另一實施例中，提供包含1mg/mL至15mg/mL AMG 416、將調配物維持為2.5至4.5之pH之緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之液體調配物。在另一實施例中，提供包含2.5mg/mL至10mg/mL AMG 416、將調配物維持為2.5至4.0之pH之緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之液體調配物。在另一實施例中，提供包含2.5mg/mL至5mg/mL AMG 416、將調配物維持為2.5至3.5之pH之緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之液體調配物。在另一實施例中，提供包含2mg/mL至20mg/mL存於水溶液中之AMG 416、將調配物維持為約3.0至3.5之pH之琥珀酸鹽緩衝液及足以使調配物達約等張性之濃度之氯化鈉之調配物。
在較佳實施例中，藉由以下製備本揭示內容之調配物：將經計算生成期望pH之量之緩衝液置於適宜器皿中並用注射用水(WFI)將其溶解，添加足以達成期望濃度之活性成份(例如，AMG 416)之量之材料(例如，AMG 416之鹽酸鹽)，添加經計算使得所得調配物與體液等張之量之張力改質劑(或張力改質劑之混合物)，並添加使總體積達到期望濃度所需量之WFI。在混合各成份後，將pH調節至約3.0至約3.5，且再次混合各組份。
若為達成期望之pH範圍而需要調節，則可藉助適宜溶液調節pH值；若指示降低pH值則利用酸性溶液，且若指示增加pH值則利用鹼性溶液。適宜酸性溶液之非限制性實例係(例如)鹽酸、磷酸、檸檬酸及磷酸氫鈉或磷酸氫鉀。適宜鹼性溶液之非限制性實例係鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬乙酸鹽、鹼金屬檸檬酸鹽及二鹼金屬磷酸氫鹽，例如，氫氧化鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀，或氨。
通常在約2-8℃至約50℃之溫度下及在大氣壓力下實施該程序。 然後，可在使用前將所得調配物轉移至單位劑量或多劑量容器(例如瓶、小瓶、安瓿或預填充注射器)中用於儲存。
可如上文所闡述製備及投與該等調配物。另一選擇為，可在將調配物(如上文所闡述製得)溶解、分散等等於載劑(例如輸注液)或於血液透析期間(例如在回洗期間)返回至患者之血液/流體之後投與該等調配物。
熟悉此項技術者已知或可明瞭本揭示內容之液體調配物之製備，例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing公司，Easton,PA，第17版，1985。
實例
以下實例(包括所實施之實驗及所達成之結果)係僅出於闡釋目的而提供，且不應將其視為限制隨附申請專利範圍之範圍。
實例1 AMG 416於琥珀酸鹽緩衝鹽水中之溶解性
在此研究中，研究AMG 416於琥珀酸鹽緩衝鹽水中之溶解性。將AMG 416 HCl(103mg粉末，80mg肽)溶解於200μL琥珀酸鈉緩衝鹽水(25mM琥珀酸鹽，0.9%鹽水，pH 4.5)中。在短暫渦旋後，獲得澄清溶液，且標稱濃度為400mg/mL。由於未測定溶液體積之膨脹，故AMG 416之溶解度可適當地闡述為至少200mg/mL。儘管在此實驗中未測定最大溶解度，但AMG 416可以至少200mg/mL之濃度溶解於pH 4.5琥珀酸鹽緩衝鹽水中。
實例2 濃度依賴性穩定性研究
在此研究中，研究AMG 416在於琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 4.5)中之一系列濃度內之穩定性。用200μL琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 4.5)將來自上述實例1之200mg/mL之AMG 416溶液進一步稀釋至200mg/mL之標 稱濃度，用琥珀酸鹽緩衝鹽水(pH 4.5)將該標稱濃度連續稀釋至66mg/mL、20mg/mL、6.7mg/mL、2.2mg/mL及0.67mg/mL。在室溫(即，約25℃)下保存試樣，且以至多29天之間隔藉由HPLC分析等份試樣。在40℃下培育覆蓋20mg/mL至0.67mg/mL之濃度範圍之另一系列AMG 416試樣且以相同方式進行分析。
分別於表1及表2中提供試樣於29天時間點時在室溫及40℃下之純度。該等結果提供AMG 416隨濃度及溫度而改變之穩定性概況。
在室溫下AMG 416降解隨濃度而改變之時程顯示於圖1A中。在 圖1B中，擴大比例以更清晰地闡釋20mg/mL及低於20mg/mL之藥物濃度下之降解型式。40℃下AMG 416降解隨濃度而改變之時程顯示於圖2中。該等數據顯示AMG 416溶液穩定性與0.67mg/mL至200mg/mL之研究範圍內之濃度相關。該等數據亦顯示AMG 416溶液穩定性與培育之溫度相關。
表3顯示對各個濃度之AMG 416溶液在室溫下之降解程度之預測值，其係基於在室溫下在pH 4.5 SBS中儲存29天時之降解程度。藉由假定線性降解動力學將來自表1之室溫29天之數據外推至所述時段。將室溫數據外推至5℃。假定20℃之差異，則相當於1/4之降解速率。使用阿侖尼烏斯方程(Arrhenius equation)之簡單應用實施外推，其中假定反應機制相同且每一相關反應之活化能為約50kJ/mol，則在溫度每上升10℃，反應速率增加為2倍。
陰影值指示具有小於10%之降解之濃度/儲存條件，該等條件對於液體調配物可能較佳。
對顯示於表1及表2中之數據之比較容許對溫度增加之評價作為用來預測AMG 416溶液之長期穩定性之工具。0.67mg/mL至20mg/mL之數據呈現於下表4中，且其顯示在40℃下可加速降解，該降 解速率顯著高於藉由阿侖尼烏斯(利用上文所闡述之假定)所預測者。此表明，加速之穩定性數據可預測降解程度大於在實際儲存溫度下可觀察到者。
實例3 AMG 416液體調配物在pH範圍內之穩定性
在此研究中，在琥珀酸鹽緩衝鹽水中之pH範圍內測定10mg/mL濃度下之AMG 416液體調配物之穩定性。將AMG 416 HCl(257mg粉末)溶解於中20ml pH 4.5琥珀酸鹽緩衝鹽水中，從而得到10.0mg/ml肽濃度(針對粉末之肽含量進行調節)。將該溶液均勻地分成5個4mL部分，如所需要用NaOH及HCl將該等部分分別調節至pH 2、3、4、5及6。自每一部分等分為3個1mL溶液且分別在2-8℃、室溫(約25℃)及40℃下進行培育。用pH 4.5琥珀酸鹽緩衝鹽水將每一等份試樣中之剩餘1mL溶液稀釋至4mL 2.5mg/mL肽濃度，調節pH，並以相同方式進行培育。根據時間表重獲試樣且利用去離子水將其稀釋至1.0mg/mL用於HPLC分析。
所有測試試樣於28天時間點時之純度皆提供於表5中(注：此研究之起始純度值為99.3%)。該等結果提供隨pH、溫度及濃度而改變之穩定性概況。
AMG 416降解隨pH而改變之時程顯示於圖3中。在10mg/mL(圖3A)及2.5mg/mL(圖3B)溶液中，觀察到於pH 3下之降解最少。在兩種溶液中，於pH 6下之降解繼續進行的最為迅速，且到29天點為止純度接近50%。HPLC分析顯示，pH 2下之主要降解產物與在大於3之pH下所觀察到者不同。在較低pH下，降解主要係藉由水解進行去醯胺化，且在較高pH下，降解主要係同型二聚體之形成。
28天點時隨pH而改變之穩定性概況顯示於圖4中。在10mg/mL(圖4A)及2.5mg/mL(圖4B)中可再次看出，在此組實驗中，降解最少之pH大致為3.0。此外，在所有pH位準下，純度降低皆與溫度相關，且在2-8℃下培育之試樣中所觀察到之降解最少，且在40℃下培育之試樣中所觀察到之降解最多。
基於28天時之降解程度，如上文所闡述計算對降解程度之預測值。對10mg/mL溶液之預測值提供於表6中，且對2.5mg/mL之預測值提供於表7中。陰影值指示顯示小於10%之降解之條件，且該等條件對於液體調配物可能較佳。對於所有推測，其中試樣在28天時顯示略高於初始數據之純度之條件皆呈現為0.0%。
該等外推表明，2.5mg/mL或10mg/mL之pH 3之溶液在室溫下2年後之降解小於10%。一般而言，較高溫度數據預測在2年時比較低 溫度數據之降解更大。因此，對於10mg/mL研究(表6)，當自所有溫度數據預測pH 3之降解小於10%時，2-8℃數據預測比較高溫度更低之降解程度，且實際上在2-8℃下，pH 4之數據亦支持小於10%之降解。類似地，在2.5mg/mL下，當自2-8℃之數據外推時，預測2至4之pH範圍在RT下2年內具有小於10%之降解。
表8針對該等數據以與上表4類似之方式呈現溫度加速效應。此再次指示溫度升高提供之降解加速往往比藉由基於阿侖尼烏斯原理之簡單應用進行外推所預計者更大。
在每一pH值下，將三種溫度下之各降解數據與來自其他兩種溫度之數據進行比較，以計算所觀察到之加速。簡單應用上文所述之阿侖尼烏斯原理即可預測加速。如下文所闡述，HPLC分析顯示小於約3之pH下之主要降解機制與在大於約3之pH下所觀察到者不同。
實例4 張力賦形劑對穩定性之效應
在此研究中，測定各種醫藥賦形劑對存於液體調配物中之AMG 416之穩定性之效應。製備10mg/mL之AMG 416溶液及甘露醇、甘胺酸、精胺酸、NaCl及Na2SO4之2×等張濃度之儲備溶液。使用HCl/NaOH將AMG 416溶液及5種賦形劑溶液及去離子水之pH分別調節至pH 3.5。從各該6種溶液分別取500μL等份試樣添加至玻璃小瓶中，並將500μL AMG 416溶液添加至相同小瓶中，並充分混合。此進行一式三份，從而得到18個試樣小瓶，每一小瓶含有5mg/mL AMG 416及等張濃度之賦形劑(或去離子水)。使用一組調節至pH 4.5之溶液進行此重複，從而另外得到18個試樣小瓶。培育該等試樣並在相關時間點取去以供HPLC分析。
56天時間點時之穩定性數據顯示於表9中。觀察到穩定性之範圍隨賦形劑改變。在大多數測試條件下，NaCl調配物顯示最少之降解 量。但在pH 3.5及4.5下之2-8℃數據除外。觀察到其他賦形劑有較多變異性，儘管精胺酸在40℃試樣中及在室溫(約25℃)下pH 4.5試樣中似乎有害，且硫酸鈉在室溫下及在40℃下在pH 4.5試樣中似乎有害。
表10將數據外推至於室溫下儲存2年，且如上文所論述觀察到類似趨勢，其中較高溫度儲存通常預測比藉由簡單應用阿侖尼烏斯原理所預計者更迅速之降解。
該數據顯示氯化鈉可為適於AMG 416溶液調配物之張力改質 劑。
實例5 於不同緩衝液中之溶液穩定性
在此研究中，評估AMG 416之液體調配物在4種不同緩衝液中在9天內之穩定性。對於4種呈鈉鹽形式(乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉及琥珀酸鈉)之不同陰離子緩衝液，製備25mM濃度、pH 4.5之緩衝鹽水溶液。將AMG 416HCl(粉末)溶解於每一緩衝溶液中，從而得到2.5mg/mL溶液，並用HCl/NaOH將pH調節至4.5。用pH 4.5緩衝液將該等溶液進一步稀釋至1.0mg/mL及0.25mg/mL。將每一所得溶液分流至兩個玻璃HPLC小瓶中，一者儲存在2-8℃下且另一者儲存在室溫(約25℃)下。在0天、4天及9天時實施HPLC分析以測定效能及純度。
在所有時間點，大多數試樣中之AMG 416純度皆為100%，檸檬酸鹽試樣在9天時出現之少數小峰除外，此可歸因於基線變化。在所有測試緩衝液中，AMG 416在9天之研究期間皆顯示良好穩定性。
實例6 於pH 2.25、2.5、3.0及3.5下之緩衝溶液中之穩定性
在此研究中，研究AMG 416之液體調配物在低pH條件下之穩定性。藉由以下製備琥珀酸鹽緩衝鹽水(10mM，pH 3.5)：將59mg琥珀酸溶解於45ml實驗室處理之(去離子)水中，並如所需要使用1N HCl及1N NaOH將pH調節至3.5，且補足至50ml。以相同方式，製備10mM、pH 3.5之乳酸鈉(56mg/50mL)緩衝溶液。
將AMG 416 HCl(128mg粉末)溶解於20mL琥珀酸鹽緩衝液中，從而得到5mg/mL AMG 416溶液，將該溶液分流為兩個相等的10mL部分。將NaCl(90mg)添加至一個部分中，且將甘露醇(500mg)添加至另一部分中。將每一10mL部分再次分流為兩個相等的5mL部分，並用1N HCl及1N NaOH將pH分別調節至2.25及3.5。以相同方式，使 用乳酸鹽緩衝液製備4種5mL溶液。將(8種)所得溶液中之每一者之1.0mL添加至3個血清試樣小瓶中。此外，將剩餘的含有NaCl之pH 2.25之琥珀酸鹽緩衝AMG 416溶液調節至pH 2.5，並將0.5mL等份試樣添加至3個血清試樣小瓶中，並將剩餘的具有NaCl之pH 3.5之琥珀酸鹽緩衝溶液調節至pH 3.0，並將0.5mL等份試樣添加至3個血清試樣小瓶中。參見表11。
在每一時間點(0週、2週、8週、12週及24週)，自儲存重獲所有30個試樣，將其平衡至室溫(約25℃)，並用水將100μL等份試樣稀釋至0.5mg/mL用於RP-HPLC分析。再密封剩餘試樣，並將其返回至其各別儲存條件。
該研究之代表性HPLC數據顯示於圖5及圖6中。顯示於圖5中之HPLC跡線係於40℃下儲存67天之pH 2.25試樣(5mg/mL，87.8%純度)。圖5B顯示不同比例以觀察雜質。圖6闡釋將pH增加至3.5對在其他方面相當之調配物(pH 3.5，40℃，5mg/mL，67天，91.7%純度)之效應。圖6B顯示不同比例以觀察雜質。如在先前研究中，觀察到降解產物概況隨pH改變之顯著差異。
隨時間改變之AMG 416純度呈現於表12中(10mM緩衝液濃度：L=乳酸鹽；S=琥珀酸鹽。張力改質劑：N=0.9% NaCl；M=5%甘露 醇)。應注意，所用批次在時間0時含有3.4%二聚體。試樣26由於在試樣製備中出現錯誤而省略14天時間點。
所選數據趨勢以圖形形式示於圖7至圖9中。
圖7提供存於琥珀酸鹽緩衝鹽水中之AMG 416(5mg/mL)在冷藏條件(2-8℃)下隨pH改變之溶液穩定性。圖8提供存於琥珀酸鹽緩衝鹽水中之AMG 416(5mg/mL)在室溫下儲存後隨pH改變之溶液穩定性。圖9提供存於琥珀酸鹽緩衝鹽水中之AMG 416(5mg/mL)在40℃下儲存後隨pH改變之溶液穩定性。
最晚時間點時之降解產物概況呈現於表13中，且兩種主要降解產物(C末端去醯胺化及同型二聚體形成)出現之時程顯示於表14及表15中。圖10及圖11呈現該等個別產物(分別為C末端去醯胺化及同型二聚體形成)隨所選調配物(一整組pH條件可利用之彼等調配物，即，彼等含有NaCl及琥珀酸鹽但不含乳酸鹽或甘露醇者)之pH改變之降解時程。
圖10指示去醯胺化具有明確pH依賴性，且藉由此路徑在pH 2.25下引起之降解比在較高pH下顯著更大，且在pH與去醯胺化量之間直接對應。相比之下，呈現於圖11中之同型二聚體形成顯示在pH與降解程度之間具有對立關係。該等相對趨勢成為呈現於圖7至圖9中之總體穩定性數據之基礎，且在此組實驗中觀察到3.0±0.5之pH下之AMG 416溶液之穩定性最大。
穩定性與賦形劑組合物間之相關性較不明確。就緩衝液選擇(琥珀酸鹽對乳酸鹽)而言，對表12至表14中之數據的檢查顯示，關於pH 2.25或3.5下之任一主要降解產物，沒有對任一緩衝液之明確優先型 式。利用琥珀酸鹽緩衝液之所有試樣皆顯示在時間0時比相應乳酸鹽緩衝試樣更低之純度，此乃因同型二聚體峰之積分更大。並不清楚此結果之原因，但可指示母體及二聚體之相對吸光度隨緩衝液改變而有所改變。然而，如上所述，在任一緩衝液存在下，後續培育提供基本上相同之降解速率。就張力改質劑(NaCl或甘露醇)之選擇而言，氯化鈉在pH 2.25下似乎增強去醯胺化速率(參見表13，試樣9至12在25℃下及尤其試樣17至20在40℃下)。然而，NaCl在pH 3.5下似乎抑制(與甘露醇相比)至同型二聚體之降解(表14，試樣13至16在25℃下及尤其試樣21至24在40℃下)。
(10mM緩衝液濃度：L=乳酸鹽；S=琥珀酸鹽。張力改質劑：N=0.9% NaCl；M=5%甘露醇)。二聚體%之值在扣除起始值後反映降解產物之增加。
(10mM緩衝液濃度：L=乳酸鹽；S=琥珀酸鹽。張力改質劑：N=0.9% NaCl；M=5%甘露醇)。
在此組實驗中觀察到在3.0±0.5之pH下之AMG 416溶液之穩定性最大。pH 2.5及3.5下之總降解速率類似，但降解產物概況係不同的。由於觀察到較大量之去醯胺化，故pH 2.25下之穩定性較差。當調配為pH 3.0時，儘管可觀察到賦形劑對穩定性概況具有一些效應，但該數據並不指示在所研究賦形劑系統中具有總體優先性。
表15
(10mM緩衝液濃度：L=乳酸鹽；S=琥珀酸鹽。張力改質劑：N=0.9% NaCl；M=5%甘露醇)。應注意，由於用於實驗之API含有大量二聚體，故降解表示為二聚體含量(並非總二聚體)之增加。
在此組實驗中觀察到3.0±0.5之pH下之AMG 416溶液之穩定性最大。對調配為pH 2.5或3.5之溶液之分析顯示不同的降解概況，其中C末端醯胺水解在低pH下係最大的降解產物，而同型二聚體形成在較高pH下較大。pH 3.0之液體調配物已預測在冷藏條件下2年內之總降解為2-4%。
實例7 穩健性研究
在此研究中，研究AMG 416液體調配物在各種製造及分析條件下之穩定性。製備14個調配物測試群組，每一群組具有pH(2.7、3.3或3.9)、肽濃度(4mg/mL、5mg/mL或6mg/mL)及鹽濃度(0.7%、0.85%或1.0%)之不同組合。每一調配物之滲透壓保持相同(琥珀酸鹽10mM)。參見表16。
將每一調配物群組之試樣(2.1mL)分配至3mL型1B玻璃小瓶(Schott，Germany)中，並密封(橡膠塞)。在4℃、25℃或40℃之溫度下將各組小瓶直立儲存3個月。評價pH、滲透壓、AMG 416%及降解產物在3個月內之改變。
由三種因素(pH、肽%及NaCl%)界定之時間依賴性反應曲面係藉由將闡述該曲面之統計模型與每一HPLC反應及每一溫度下之數據擬合(JMP®統計發現軟體，SAS)來估計。使用蒙特卡羅模擬(Monte Carlo simulation)生成於設定點(pH=3.3，肽=5%及NaCl=8.5%)處之預測HPLC反應之分佈，其隨設定點附近因子之隨機變化及隨機噪音而改變。
注意到pH及滲透壓並未隨時間發生顯著改變。在4℃及25℃下，在整個研究時期內，純度保持92%或更大，去醯胺化為4%或更少，且同型二聚體形成為4%或更少。在40℃下，觀察到純度、去醯胺化及同型二聚體形成始於1個月。然而，去醯胺化及同型二聚體形成隨pH範圍縮小至3.3附近而減少，從而指示pH對該等降解產物之形成具有顯著影響。
基於此數據，可預測2.8至3.8之pH範圍內之純度概況。如圖12中所顯示，每一溫度下之純度強烈依賴pH，且較少依賴測試範圍內之 肽濃度及NaCl。在冷藏條件下，在高於pH 3.3之值下pH之效應較不顯著，但在室溫(約25℃)下，較高pH值與更迅速降解相關。用於治療性用途之調配物可在冷藏條件下經受長期儲存。此外，亦應考慮調配物在製造、包裝、加標記及臨床使用期間可能暴露於較高溫度。因此，在此組實驗中，觀察到2.8至3.8(3.3±0.5)之測試範圍內之pH值可適於AMG 416調配物。
實例8 AMG 416液體調配物在pH範圍內之長期穩定性
在此研究中，測定濃度為3.4mg/mL之AMG 416液體調配物在琥珀酸鹽緩衝鹽水中在pH範圍內之長期穩定性。將USP純化水(1200mL)分配至玻璃燒杯中。添加琥珀酸鈉(4.05g)及氯化鈉(13.5g)並攪拌至溶解。如所需要用1N NaOH及/或1N HCl將pH調節至2.5。添加AMG 416 HCl(5.5g粉末重量)，攪拌至溶解，且用純化水補足1500mL，從而得到3.4mg/mL溶液(AMG 416)。將該溶液分為三個部分，並將每一部分之pH分別調節至2.5、3.0及3.5。藉助0.22微米PVDF過濾器單獨過濾每一溶液，並將2mL分配至5-cc小瓶。在堵塞、密封及加標記後，將小瓶置於處於5℃±3、25℃±2及40℃±2下之指定穩定室中。根據時間表重獲試樣並用去離子水將其稀釋至1.0mg/mL用於HPLC分析。於表17中提供0個月、1個月、2個月、3個月、5個月、12個月及24個月時之純度(注：此研究之起始純度值為99.2%)。該等結果提供3.4mg/mL AMG 416液體調配物隨pH及溫度而改變之長期穩定性概況。
表17 AMG 416溶液在至多24個月之時間點時之純度。
每一pH位準下AMG 416液體調配物純度之時程顯示於圖13中。在所有溫度下，在pH 3.5下觀察到最大純度，而在pH 2.5下觀察到最多降解。此外，在所有溫度下，pH 3.0及3.5下之純度顯著大於pH 2.5下之純度。因此，例如，對於冷藏試樣，pH 3.5及3.0下之溶液在24個月時之純度分別為98.3及97.7，但對於pH 2.5下之溶液僅為94.8。此外，在所有pH位準下皆觀察到純度降低與溫度相關，且在2-8℃下培育之試樣中觀察到最少降解，且在40℃下培育之試樣中觀察到最多降解。在pH 2.5下觀察到之主要降解產物為去醯胺化產物，且在pH 3.5下觀察到同型二聚體。
該等數據證實，所闡述調配物能夠在冷藏條件下在至少兩年之儲架壽命內維持AMG 416的足夠穩定性。在所有情形下所觀察到之降解皆係線性的，且其支持基於來自早前實驗之數據外推之結論。自此數據，基於不同降解路徑間之平衡，最佳pH在3.0與3.5之間。
本說明書中所引用之所有出版物、專利及專利申請案皆係以引用方式併入本文中，如同指明每一個別出版物或專利申請案明確且個 別地以引用方式併入一般。儘管已出於理解清楚之目的藉助闡釋及實例相當詳細地闡述了前述發明，但熟悉此項技術者鑒於本發明之教示可容易地明瞭，可對本發明作出某些改變及修改，而不背離隨附申請專利範圍之精神或範圍。

Claims (15)

  1. 一種醫藥調配物，其包含存於水溶液中之AMG 416，其中該調配物具有2.0至5.0之pH。
  2. 如請求項1之調配物，其中該調配物具有2.5至4.5之pH。
  3. 如請求項1之調配物，其中該調配物具有2.5至4.0之pH。
  4. 如請求項1之調配物，其中該調配物具有3.0至3.5之pH。
  5. 如請求項1之調配物，其中該pH係藉由醫藥上可接受之緩衝液來維持。
  6. 如請求項5之調配物，其中該緩衝液係琥珀酸鹽。
  7. 如請求項1之調配物，其中該AMG 416係以0.1mg/mL至20mg/mL之濃度存在於該調配物中。
  8. 如請求項1之調配物，其中該AMG 416係以1mg/mL至15mg/mL之濃度存在於該調配物中。
  9. 如請求項1之調配物，其中該AMG 416係以2.5mg/mL至10mg/mL之濃度存在於該調配物中。
  10. 如請求項1之調配物，其進一步包含醫藥上可接受之張力改質劑。
  11. 如請求項10之調配物，其中該張力改質劑係以足以使該調配物達約等張性之濃度存在於該調配物中。
  12. 如請求項10之調配物，其中該張力劑係NaCl。
  13. 如請求項1之調配物，其中該調配物在2℃至8℃下儲存2年時具有小於10%之降解。
  14. 如請求項1之調配物，其中該調配物在室溫下儲存2年時具有小於10%之降解。
  15. 一種調配物，其包含2mg/mL至20mg/mL存於水溶液中之AMG 416、將該調配物維持約3.0至3.5之pH之琥珀酸鹽緩衝液、及足以使該調配物達約等張性之濃度之氯化鈉。
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