TW201529598A - 類ｇｌｐ－１胜肽之衍生物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於類GLP-1胜肽之衍生物，其為天然GLP-1之C端擴展類似物。該等衍生物包含兩條側鏈，一條在對應於位置42之位置，且一條在對應於位置18、23、27、31、36或38的位置，其中兩個位置均為與GLP-1(7-37)相比。該等側鏈包含C19、C20或C22二酸延長部分及視情況存在之連接子。本發明亦關於併入本發明之衍生物中之呈新穎GLP-1類似物形式的中間產物，以及醫藥組成物及該等衍生物之醫療用途。該等衍生物具有極長半衰期，同時維持令人滿意的效能，由此使得其潛在地適合於每月一次的投予。

Description

類GLP-1胜肽之衍生物及其用途

本發明係關於類GLP-1胜肽之衍生物，其可定義為升糖素樣胜肽1(GLP-1)之C端擴展類似物。衍生物經雙醯化，且醯基側鏈中之一者連接至類GLP-1胜肽之C端胺基酸。本發明亦關於此等衍生物之醫藥用途。

【序列表之引用併入】

名稱為「SEQUENCE LISTING」的序列表為6802位元，其創建於2014年6月16日且以引用之方式併入本文中。

WO 2009/030771 A1及WO 2011/080102揭示多種單醯化GLP-1衍生物，包含一些經C12-C20脂肪二酸醯化之衍生物。

WO 2012/140117 A1、WO 2012/062803 A1及WO 2012/062804 A1揭示多種雙醯化GLP-1衍生物，包括一些經C12-C18脂肪二酸醯化之衍生物。

利拉魯肽(Liraglutide)為每日投予一次的GLP-1衍生物。其由Novo Nordisk A/S以商標名VICTOZA^®銷售。

司美魯肽(Semaglutide)為每週投予一次的GLP-1衍生物。其正由Novo Nordisk A/S研發。在WO 2006/097537實施例4中揭示此化合物。

本發明係關於具有每月投予一次之潛力的類GLP-1胜肽之衍生物。

在一個態樣中，本發明係關於經雙醯化的類GLP-1胜肽之衍生物。醯化位點中之一者在C端處，更特定言之，在相比於天然GLP-1(7-37)時將對 應於位置編號42的位置。另一醯化位點在類GLP-1胜肽內部，更特定言之，在對應於天然GLP-1(7-37)中之位置18、23、27、31、36或38的位置中之一者處。將長鏈脂肪二酸用於兩種醯化中。

在第二態樣中，本發明係關於包含該等衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物，以及該等衍生物之醫療用途。

在第三態樣中，本發明係關於呈新穎GLP-1類似物形式之中間產物，其可併入本發明之衍生物中。當與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)相比時，該等類似物可包含以下胺基酸變化：i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)；vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；vii)(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38A、39E、40S、41P、42K)；ix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38E、39G、40P、41A、42K)；x)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38P、39A、40S、41E、42K)；xi)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39P、40E、41G、42K)(SEQ ID NO：12)；xii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40A、41E、42K)；或xiii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40P、41E、42K)。

天然人類GLP-1(7-37)之胺基酸序列以SEQ ID NO：1形式包括於序列表中且SEQ ID NO 2-14為本發明之GLP-1衍生物之特異性GLP-1類似物。

本發明之衍生物代表對於具有極長半衰期且仍具有極佳效能之GLP-1衍生物的搜尋之顯著飛躍。

在下文中，希臘字母可由其符號或對應書面名稱表示，舉例而言：α=alpha；β=beta；ε=epsilon；γ=gamma；δ=delta；ω=omega等。此外，希臘字母μ可由「u」表示，例如在μl=ul或μM=uM中。

化學式中之星號(*)表示i)連接點、ii)自由基及/或iii)未共用電子。

在第一態樣中，本發明係關於一種類GLP-1胜肽之衍生物，其中該類GLP-1胜肽包含以下式I之胜肽：Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Xaa₁₂-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-Xaa₄₂，其中Xaa₇為L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、去胺基組胺酸、高組胺酸(homohistidine)、N^α-乙醯基組胺酸、N^α-甲醯基組胺酸、N^α-甲基組胺酸、3-吡啶丙胺酸、2-吡啶丙胺酸或4-吡啶丙胺酸；Xaa₈為Ala、Gly、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)甲酸或(1-胺基環丁基)甲酸；Xaa₁₂為Phe或Leu；Xaa₁₆為Val或Leu；Xaa₁₈為Ser、Arg、Lys、Val或Leu；Xaa₁₉為Tyr或Gln；Xaa₂₀為Leu或Met；Xaa₂₂為Gly或Glu；Xaa₂₃為Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa₂₅為Ala或Val；Xaa₂₆為Arg或Lys；Xaa₂₇為Glu、Lys或Leu；Xaa₃₀為Ala、Glu或Arg；Xaa₃₁為Trp、Lys或His；Xaa₃₃為Val、Lys或Arg；Xaa₃₄為Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa₃₅為Gly或Ala；Xaa₃₆為Arg、Lys或Gly；Xaa₃₇為Gly或Pro；Xaa₃₈為Ser、Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys；其限制條件為Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之至少一者為Lys；其中在Xaa₄₂處之Lys為第一K殘基，且在Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者處之Lys為第二K殘基；該衍生物包含分別與該第一及第二K殘基連接的第一及第二延長部分，其中 第一及第二延長部分具有化學式1：HOOC-(CH₂)₁₈-CO-*、化學式1a：HOOC-(CH₂)₁₇-CO-*或化學式1b：HOOC-(CH₂)₂₀-CO-*；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

在第二態樣中，本發明係關於一種包含本發明之衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組成物；及本發明之衍生物或類似物作為藥物之用途，其尤其用於：(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病(comorbidity)，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血 管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。

在第三態樣中，本發明係關於一種呈GLP-1類似物形式之中間產物，與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)相比時，其包含以下胺基酸變化：i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)；vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；vii)(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38A、39E、40S、41P、42K)；ix)(8Aib、22E、26R、 34R、36K、38E、39G、40P、41A、42K)；x)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38P、39A、40S、41E、42K)；xi)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39P、40E、41G、42K)(SEQ ID NO：12)；xii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40A、41E、42K)；或xiii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40P、41E、42K)；或選自此等類似物之胺基酸變化。

GLP-1受體激動劑

受體激動劑可定義為結合至受體且引發自然配位體之典型反應的類似物。完全激動劑可定義為引發與自然配位體量值相同之反應的激動劑(參看例如「Principles of Biochemistry」,AL Lehninger,DL Nelson,MM Cox，第二版，Worth Publishers,1993，第763頁)。

因此，舉例而言，「GLP-1受體激動劑」可定義為能夠結合至GLP-1受體且能夠將其活化之化合物。且「完全」GLP-1受體激動劑可定義為能夠引發量值類似於天然GLP-1的GLP-1受體反應之GLP-1受體激動劑。

結構特徵 類GLP-1胜肽及GLP-1之類似物

如本文所用之術語「類GLP-1胜肽」可稱為人類升糖素樣胜肽-1(GLP-1(7-37))之類似物(或變異體)，其序列以SEQ ID NO：1形式包括於序列表中。亦可將具有SEQ ID NO：1之序列的胜肽指示為「天然」GLP-1。

本發明之類GLP-1胜肽可藉由下式I定義： Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Xaa₁₂-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-Xaa₄₂， 其中Xaa₇為L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、去胺基組胺酸、高組胺酸、N^α-乙醯基組胺酸、N^α-甲醯基組胺酸、N^α-甲基組胺酸、3-吡啶丙胺酸、2-吡啶丙胺酸或4-吡啶丙胺酸；Xaa₈為Ala、Gly、 Ser、Aib、(1-胺基環丙基)甲酸或(1-胺基環丁基)甲酸；Xaa₁₂為Phe或Leu；Xaa₁₆為Val或Leu；Xaa₁₈為Ser、Arg、Lys、Val或Leu；Xaa₁₉為Tyr或Gln；Xaa₂₀為Leu或Met；Xaa₂₂為Gly或Glu；Xaa₂₃為Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa₂₅為Ala或Val；Xaa₂₆為Arg或Lys；Xaa₂₇為Glu、Lys或Leu；Xaa₃₀為Ala、Glu或Arg；Xaa₃₁為Trp、Lys或His；Xaa₃₃為Val、Lys或Arg；Xaa₃₄為Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa₃₅為Gly或Ala；Xaa₃₆為Arg、Lys或Gly；Xaa₃₇為Gly或Pro；Xaa₃₈為Ser、Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為絲胺酸、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys；其限制條件為Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之至少一者為Lys。

在此式中，遵循此項技術中對於天然GLP-1建立之慣例進行胺基酸殘基之編號，亦即將第一(N端)胺基酸殘基編號為或給予位置編號7，且將朝向C端之後續下游胺基酸殘基編號為8、9、10等，直至最後(C端)胺基酸殘基，其於天然GLP-1中為編號37之Gly，然而，式I之胜肽具有如式中定義之C端尾部或擴展部，其達至且包括位置42。

在序列表中不同地進行編號，其中為SEQ ID NO：1之第一胺基酸殘基(His)分配編號1，且為最後胺基酸殘基(Gly)分配編號31，且序列表之其他GLP-1序列反之亦然。然而，在本文中，吾人遵循如上文所解釋的此項技術中建立之編號慣例。

可參考i)對應於改變之胺基酸殘基之天然GLP-1(7-37)中之胺基酸殘基的編號(亦即天然GLP-1中之對應位置)及ii)實際變化來描述本發明之衍生物的GLP-1類似物中之每一者。

換言之，可藉由參考天然GLP-1(7-37)胜肽，亦即以其變異體(其中當與天然GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)相比時，多個胺基酸殘基已改變)形式描述本發明之GLP-1類似物。此等改變可獨立地代表一或多個胺基酸取代、 添加及/或缺失。

以下為適合之類似命名法之非限制性實例：併入本文之實施例3之衍生物中的類GLP-1胜肽可稱為以下GLP-1類似物：(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)GLP-1(7-37)。此意謂當此類似物與天然GLP-1比對時，其具有i)位於類似物中根據比對對應於天然GLP-1中之位置8的位置的Aib，ii)位於類似物中對應於天然GLP-1中之位置22的之位置的E，iii)位於類似物中對應於天然GLP-1中之位置26的位置的R，iv)位於類似物中對應於天然GLP-1中之位置34的位置的R，v)位於類似物中將對應於天然GLP-1中之位置38的位置的K(若於C端擴展)，vi)位於類似物中將對應於天然GLP-1中之位置39的位置的G(若於C端擴展)，vii)位於類似物中將對應於天然GLP-1中之位置40的位置的G(若於C端擴展)，iix)位於類似物中將對應於天然GLP-1中之位置41的位置的Sat(若於C端擴展)，及ix)位於類似物中將對應於天然GLP-1中之位置42的位置的K(若於C端擴展)。此類似物中之所有其他胺基酸與天然GLP-1中之對應胺基酸相同。

如上文所解釋，可藉由當相比於天然GLP-1時及如相比於天然GLP-1之胺基酸改變來定義本發明之類GLP-1胜肽。可將上文所論述之胺基酸改變視為相對於天然GLP-1之胺基酸取代及胺基酸添加。在此實例中，添加在C端處，且其因此亦可被稱作C端擴展。舉例而言，38K係指當類似物與天然GLP-1比對時，在緊鄰對應於天然GLP-1中之位置37的位置之C端位置發現的胺基酸K。接著為位於類似物中將對應於天然GLP-1之位置39之位置的C端緊鄰位置的G；及位於類似物中將對應於天然GLP-1之位置40之位置的C端後續位置的另一G；及位於類似物中將對應於天然GLP-1之位置41之位置的C端後續位置的S，最後為位於將對應於天然GLP-1之位置42之位置的K。

以類似方式理解通式I。

在一特定具體實例中，式I中之Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之至少一者為Lys。本發明之類GLP-1胜肽至少再包含一個Lys殘基，亦即在位置42處(Xaa₄₂)。後者(位置42)可稱為第一K殘基，且前者，亦即在Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者處之Lys可稱為第二K殘基。第一及第二K殘基構成本發明之雙醯化衍生物之兩個醯化位點。如自式I顯而易見，本發明之類GLP-1胜肽可包含其他Lys殘基。在一特定具體實例中，本發明之類GLP-1胜肽僅具有兩個Lys殘基。

當與SEQ ID NO：1相比時，「包含」某些指定改變之類似物可包含其他改變。在一特定具體實例中，類似物「具有」指定改變。

如自以上實例顯而易見，可藉由胺基酸殘基之全稱、其單字碼及/或其三字碼鑑別胺基酸殘基。此等三種方法為完全等效的。

表述「等效於……之位置」或「對應位置」可用於表徵參照諸如天然GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之參考序列的變異GLP-1(7-37)序列中之位點變化。例如藉由簡單手寫及目視檢查易於推論等效或對應位置以及改變數目；及/或可使用標準蛋白質或胜肽比對程序，諸如基於Needleman-Wunsch演算法之「比對」。在Needleman,S.B.及Wunsch,C.D.,(1970),Journal of Molecular Biology,48：443-453及Myers及W.Miller於「Optimal Alignments in Linear Space」CABIOS(生物科學中之電腦應用(computer applications in the biosciences))(1988)4：11-17中之比對程序描述此演算法。對於比對，可使用預設計分矩陣BLOSUM62及預設單位矩陣，且可將間隙中之第一殘基之懲罰值設定於-12或較佳-10，且間隙中之其他殘基之懲罰值設定於-2或較佳-0.5。

在下文中***該比對之實例，其中序列號1為SEQ ID NO：1，且序列號2為其類似物(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)： #比對序列：2

#序列1：1

#序列2：2

#矩陣：EBLOSUM62

#間隙_懲罰值：10.0

#擴展_懲罰值：0.5

#

#長度：36

#一致性：27/36(75.0%)

#相似性：29/36(80.6%)

#間隙：5/36(13.9%)

#計分：143.0

當將6添加至此比對中顯示之位置編號(亦即在序列1中至「1」及「31」，且在序列2中至「1」及「37」)時，吾人得到如本文所用之位置編號。舉例而言，在序列1(其與SEQ ID NO：1相同)中，N端胺基酸(H)具有位置編號7，且C端胺基酸(G)具有編號37。關於序列2，N端胺基酸(H)具有編號7且C端胺基酸(K)具有編號42。

在序列中不包括單字母密碼子(諸如Aib)之特定胺基酸殘基或其類似者的情況下，可出於比對目的藉由例如如以上比對中所示之X置換此等殘基。必要時，可隨後手動校正X。

以下為可自以上比對推斷之內容的非限制性實例：作為一個實例，可推斷序列2具有9個相比於序列1(亦即在所有於比對中顯示句號(「。」)、冒號(「：」)或水平連字符(「-」)之彼等位置)之胺基酸改變。

作為另一實例，可推斷例如序列號2包含38K，因為其於根據比對對應於參考序列(序列1，SEQ ID NO：1)中之位置38的位置具有K。

且類似地，可自比對推論相比於序列1的序列2中之所有其他改變。

如例如用於本發明之衍生物之類GLP-1胜肽之上下文中的術語「胜肽」係指包含一系列藉由醯胺(或胜肽)鍵互連之胺基酸的化合物。

本發明之胜肽包含至少36個胺基酸。在一特定具體實例中，胜肽由36個胺基酸組成。在另一特定具體實例中，胜肽由36個胺基酸組成。

在另一特定具體實例中，胜肽由藉由胜肽鍵互連之胺基酸組成。

胺基酸為含有胺基及羧酸基及視情況存在的一或多個通常稱為側鏈之其他基團之分子。

術語「胺基酸」包括蛋白型(或天然)胺基酸(其中包括20種標準胺基酸)以及非蛋白型(或非天然)胺基酸。蛋白型胺基酸為自然地併入蛋白質中之胺基酸。標準胺基酸為由基因碼編碼之胺基酸。非蛋白型胺基酸未發現於蛋白質中，或並非藉由標準細胞機構產生(例如其可能已經受轉譯後修飾)。非蛋白型胺基酸之非限制性實例為Aib(α-胺基異丁酸或2-胺基異丁酸)、去胺基組胺酸(替代名稱咪唑并丙酸或3-(咪唑-5-基)丙酸，縮寫為Imp)以及蛋白型胺基酸之D-異構體。

在下文中，未陳述光學異構體的GLP-1胜肽之各胺基酸應理解為意謂L-異構體(除非另外說明)。

本發明之GLP-1衍生物及類似物具有GLP-1活性。此術語係指結合至GLP-1受體並起始導致促胰島素作用或如此項技術中已知的其他生理效應之信號轉導路徑之能力。舉例而言，可使用本文實施例29、30、32或33中所述之分析測試本發明之類似物及衍生物的GLP-1活性。

類GLP-1胜肽之衍生物

術語「GLP-1衍生物」一般係指可藉由化學修飾、特定言之藉由共價連接一或多個取代基自天然GLP-1胜肽或其類似物製備之化合物。本發明之類GLP-1胜肽之衍生物包含兩個該種取代基。此等中之每一者亦可或替代地稱作側鏈。

在一特定具體實例中，側鏈能夠與白蛋白形成非共價錯合物，藉此促進衍生物在血流下的循環，且亦具有延長衍生物之作用時間的效果，因為 GLP-1衍生物及白蛋白之錯合物僅緩慢分解以釋放活性醫藥成份。因此，取代基或側鏈整體較佳稱為白蛋白結合部分。

在另一特定具體實例中，白蛋白結合部分包含尤其與白蛋白結合相關且藉此與延長相關之部分，因此可將該部分稱作延長部分。延長部分可接近、較佳處於白蛋白結合部分之末端(或遠端或自由端)，相對於其與胜肽之連接點。白蛋白結合部分藉由胜肽之離胺酸殘基之醯化，特定言之藉由醯化為離胺酸殘基之ε-胺基而連接至胜肽。

在另一特定具體實例中，白蛋白結合部分包含延長部分及與胜肽之連接點之間的部分，該部分可稱為連接子、連接部分、間隔子或其類似者。

本發明之衍生物包含化學式1、化學式1a或化學式1b之第一及第二延長部分：化學式1：HOOC-(CH₂)₁₈-CO-*，化學式1a：HOOC-(CH₂)₁₇-CO-*，或化學式1b：HOOC-(CH₂)₂₀-CO-*；其亦可分別稱為C20二酸、C19二酸及C22二酸。第一延長部分連接至第一K殘基，且第二延長部分連接至第二K殘基。術語「連接」意欲包括直接以及間接連接。間接連接之實例為經由位於延長部分與K殘基之間的連接子之連接。直接連接之實例為當不存在該介入連接子時。

因此，在一特定具體實例中，第一延長部分連接至第一K殘基，且第二延長部分連接至第二K殘基，其分別視情況經由第一及第二連接子。

第一及第二連接子可包含要素1，其為化學式2之Glu二自由基：

此要素可稱為γ-Glu，或簡言之gGlu，因為其為在本文中用於連接至另一連接要素或離胺酸之ε-胺基(視具體情況而定)的胺基酸麩胺酸之γ羧基。

此外，或者，第一及第二連接子可包含化學式3之要素2： 其中k為在1-5範圍內之整數，且n為在1-5範圍內之整數。在一特定具體實例中，當k=1且n=1時，化學式3要素2可指示為OEG，或8-胺基-3,6-二氧雜辛酸之二自由基。在另一非限制性特定具體實例中，k=3且n=2，在此情況下，化學式3之要素2基團可指示為dPEG4。

此外，或者，第一及第二連接子可包含化學式4之要素3，其可稱為Trx(對於胺甲環酸)：

此外，或者，第一及第二連接子可包含以下化學式5之要素4：*-NH-(CH₂)_q-CH[(CH₂)_w-NH₂]-CO-*，其中q為在0-5範圍內之整數，且w為在0-5範圍內之整數，其限制條件為當w為0時q為在1-5範圍內之整數，且當q為0時，w為在1-5範圍內之整數。

此外，或者，第一及第二連接子可包含化學式6之要素5： 其中y為1或2，z為1或2，p為0或1，且X表示碳原子或氧原子。

要素5之特定非限制性實施例為化學式7、化學式8及化學式9： (TotaGlyc)， (TtdSuc)，及(DooaSuc)。

此外，或者，第一及第二連接子可包含化學式10之要素6：(Inp)。

第一及第二延長部分分別連接至第一及第二連接子，且轉而經由醯胺鍵分別連接至類GLP-1胜肽之第一及第二K殘基。

第一及第二連接子可包含如上文所定義之各種要素(要素1至要素6)中之一或多者，各要素可出現一或多次，且要素順序亦可變化。

每當將連接子稱為「包含」某一要素，其可另外含有其他要素，儘管術語「併入」意欲與「具有」或「僅包括」含義相同。因此，「併入」化學 式3之兩個要素2的連接子在其結構中僅具有兩個此等要素。

在下文中於標題為「特定具體實例」之部分中更詳細地描述連接要素之各種特定組合。在本文中指定要素之順序一般為自N端至C端。

在一特定具體實例中，兩個白蛋白結合部分(亦即兩條側鏈)類似、較佳實質上相同或最佳相同。

在另一特定具體實例中，第一及第二延長部分類似、較佳實質上相同或最佳相同。

在另一特定具體實例中，第一及第二連接子類似、較佳實質上相同或最佳相同。

術語「實質上相同」包括歸因於形成一或多種酯及/或醯胺；較佳形成一或多種甲酯及簡單醯胺；更佳形成不超過兩種甲酯及/或簡單醯胺；或最佳形成不超過一種甲酯及/或簡單醯胺而與相同之差異。

在化合物，諸如白蛋白結合部分、延長部分及連接子之上下文中，可使用此項技術中已知的任何適合之電腦程式及/或演算法測定相似性及/或一致性。

舉例而言，可使用分子指紋適當地測定兩個延長部分、兩個連接子及/或兩個完整側鏈之相似性。指紋為一種表示化學結構之數學方法(參看例如Chemoinformatics：A textbook,Johann Gasteiger及Thomas Engel(編)，Wiley-VCH Verlag,2003)。

適合之指紋之實例包括(但不限於)UNITY指紋、MDL指紋及/或ECFP指紋，諸如ECFP_6指紋(ECFP表示擴展連通性指紋)。

在特定具體實例中，將兩個延長部分、兩個連接子及/或兩條完整側鏈表示為a)ECFP_6指紋；b)UNITY指紋；及/或c)MDL指紋。

不論使用a)、b)或c)，谷本係數(Tanimoto coefficient)均較佳用於計算兩個指紋之相似性。

在特定具體實例中，不論使用a)、b)或c)，兩個延長部分、兩個連接子及/或兩條完整側鏈分別具有至少0.5(50%)；較佳至少0.6(60%)；更佳至少0.7(70%)或至少0.8(80%)；更佳至少0.9(90%)；或最佳至少0.99(99%)之相似性，諸如1.0(100%)之相似性。

可使用程序SYBYL(購自Tripos,1699 South Hanley Road,St.Louis,MO 63144-2319 USA)計算UNITY指紋。可使用程序Pipeline Pilot(購自Accelrys公司，10188 Telesis Court,Suite 100,San Diego,CA 92121,USA)計算ECFP_6及MDL指紋。

關於更多細節，參看例如J.Chem.Inf.Model.2008,48,542-549；J.Chem.Inf.Comput.Sci.2004,44,170-178；J.Med.Chem.2004,47,2743-2749；J.Chem.Inf.Model.2010,50,742-754；以及SciTegic Pipeline Pilot Chemistry Collection：Basic Chemistry User Guide,2008年3月，SciTegic Pipeline Pilot Data Modeling Collection,2008-二者均來自Accelrys Software公司，San Diego,US，及導引http：//www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/Unity_111408.pdf，及http：//www.tripos.com/data/SYBYL/SYBYL_072505.pdf。

在下文中***相似性計算之實例，其中將已知GLP-1衍生物之已知完整側鏈與其甲酯相比：

使用a)ECFP_6指紋，相似性為0.798，使用b)UNITY指紋，相似性為0.957；且使用MDL指紋，相似性為0.905。

在兩條相同側鏈(白蛋白結合部分)之情況下，可將衍生物指示為對稱。

在特定具體實例中，相似性係數為至少0.80、較佳至少0.85、更佳至少0.90、更佳至少0.95或最佳至少0.99。

本發明之衍生物可以具有相同分子式及鍵結原子序列，但僅在其原子於空間中之三維定向中不同的不同立體異構形式存在。使用標準命名法在實驗部分中以名稱以及結構形式指定本發明之例示衍生物之立體異構性。除非另外陳述，否則本發明係關於主張之衍生物的所有立體異構形式。

可使用任何適合之方法測定本發明之GLP-1衍生物之電漿中的濃度。舉例而言，可使用LC-MS(液相層析質譜)或免疫分析，諸如RIA(放射免疫分析)、ELISA(酶聯免疫吸附分析)及LOCI(發光氧通道免疫分析)。用於適合之RIA及ELISA分析的一般方案見於例如WO 2009/030738第116-118頁上。較佳分析為LOCI分析，其中LOCI係指發光氧通道免疫分析，Poulsen及Jensen於Journal of Biomolecular Screening 2007，第12卷，第240-247頁中一般描述其用於測定胰島素。當受體珠粒與識別胜肽之中端/C端抗原決定基的單株抗體共軛時，供體珠粒塗佈有抗生蛋白鏈菌素。對N端具有特異性之另一單株抗體經生物素標記。將三種反應物與分析物組合且形成兩位點免疫錯合物。對錯合物進行照明使得自供體珠粒釋放單態氧原子，將其以一種渠道傳送至受體珠粒中且以Envision讀板儀量測觸發之化學發光。光量與化合物之濃度成比例。

醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯

本發明之衍生物、類似物及中間產物可呈醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯形式。

鹽例如由鹼與酸之間的化學反應形成，例如：2NH₃+H₂SO₄→(NH₄)₂SO₄。

鹽可為鹼性鹽、酸性鹽或其可不為兩者中之任一者(亦即中性鹽)。在 水中，鹼性鹽產生氫氧離子且酸性鹽產生水合氫離子。

可由分別在陰離子或陽離子基團之間添加的陽離子或陰離子形成本發明之衍生物之鹽。此等基團可位於胜肽部分中，及/或本發明之衍生物之側鏈中。

本發明之衍生物之陰離子基團的非限制性實例包括側鏈(若存在)以及胜肽部分中之自由羧基。胜肽部分通常包括在C端處之自由羧酸基團，且其亦可包括在內部酸性胺基酸殘基，諸如Asp及Glu處之自由羧基。

胜肽部分中之陽離子基團的非限制性實例包括N端(若存在)處之自由胺基，以及內部鹼性胺基酸殘基，諸如His、Arg及Lvs之任何自由胺基。

在一特定具體實例中，本發明之衍生物及類似物為鹼性鹽。該等鹽可例如形成於胜肽部分中之陰離子基團與添加之鈉或鉀陽離子之間。

本發明之衍生物之酯可例如由自由羧酸基團與醇或酚之反應形成，該反應導致藉由烷氧基或芳氧基置換至少一個羥基。

酯形成可涉及在胜肽C端處之自由羧基，及/或側鏈中之任何自由羧基。

本發明之衍生物之醯胺可例如由自由羧酸基團與胺或取代胺之反應或由自由或取代胺基與羧酸之反應形成。

醯胺形成可涉及胜肽C端之自由羧基、側鏈中之任何自由羧基、胜肽N端之自由胺基及/或胜肽及/或側鏈中之胜肽之任何自由或取代胺基。

在一特定具體實例中，胜肽或衍生物呈醫藥學上可接受之鹽形式。在另一特定具體實例中，衍生物呈醫藥學上可接受之醯胺形式，較佳在胜肽之C端處具有醯胺基團。在另一特定具體實例中，胜肽或衍生物呈醫藥學上可接受之酯形式。

功能特性

在一特定具體實例中，本發明之衍生物具有極長半衰期且同時具有極佳試管內及活體內效能，其使得該等衍生物潛在地適合於每月一次的投予。

因此，在第一功能態樣中，本發明之衍生物具有良好效能。此外，或者，在第二態樣中，其極佳地結合至GLP-1受體，例如在高白蛋白濃度下。較佳地，如藉由其強有力地結合至GLP-1受體之能力以及活化受體之能力反映，其為強力GLP-1受體激動劑。此外，或者，在第三功能態樣中，其具有改良之藥物動力學特性。

生物活性-試管內效能

根據第一功能態樣，本發明之衍生物以及組分類GLP-1胜肽因此為生物學上活性或強力的。

在一特定具體實例中，效能及/或活性係指試管內效能，亦即功能性GLP-1受體分析中之效能，更特定言之係指活化人類GLP-1受體之能力。

可例如在表現人類GLP-1受體的含膜培養基中及/或在具有表現人類GLP-1受體之全細胞的分析中測定試管內效能。

舉例而言，可在報導基因分析中，例如在表現人類GLP-1受體且含有用於偶合於啟動子之cAMP反應元件(CRE)之DNA及用於螢火蟲螢光素酶(CRE螢光素酶)之基因的穩定轉染BHK細胞系中量測人類GLP-1受體之反應。當由於GLP-1受體之活化產生cAMP時，此轉而使得螢光素酶經表達。可藉由添加螢光素測定螢光素酶，螢光素藉由酶轉化為氧化螢光素且產生生物發光，其經量測且為試管內效能之量度。在實施例29中描述該分析之一個非限制性實例。

術語半最大有效濃度(EC₅₀)一般係指在參看劑量反應曲線的基線與最大值之間的半途誘發反應之濃度。EC₅₀用作化合物之效能的量度且代表觀測到其最大效應的50%之濃度。

可如上文所述測定本發明之衍生物之試管內效能，且測定所述衍生物之EC₅₀。EC₅₀值愈低，效能愈好。

在一特定具體實例中，本發明之衍生物極強力，不管其具有極長半衰 期之事實。在一特定具體實例中，本發明之衍生物具有使用實施例29之方法測定的對應於400pM處或400pM以下之EC₅₀的試管內效能。

生物活性-活體內藥理學

在另一特定具體實例中，本發明之衍生物以及組分類GLP-1胜肽因此為活體內強力的，其可在任何適合之動物模型，以及臨床試驗中如此項技術中已知地進行測定。

糖尿病性db/db小鼠為適合之動物模型的一個實例，且可例如如實施例32中所述地在該等小鼠中活體內測定血糖及/或體重降低效果。在一特定具體實例中，本發明之衍生物能夠降低db/db小鼠之血糖及體重至少達至96小時。

LYD豬為適合之動物模型之另一實例，且可例如如實施例33中所述地在PD研究中於該等豬活體內測定食物攝入之減少。

在一特定具體實例中，本發明之衍生物於活體內且經長時段極強力，其藉由實驗部分中發現之結果證明且亦在標題為「特定具體實例」之部分中提及。

生物活性-試管內受體結合

根據第二功能態樣，本發明之衍生物以及組分類GLP-1胜肽因此(例如)在白蛋白之高濃度下極佳地結合至GLP-1受體。此可如實施例30中所述進行測定。

一般而言，對應於低IC₅₀值，在低白蛋白濃度下與GLP-1受體之結合應儘可能良好。

高白蛋白濃度下之IC₅₀值反映血清白蛋白對衍生物結合至GLP-1受體之影響。正如所知，GLP-1衍生物可結合至血清白蛋白且若情況如此，則高血清白蛋白下之IC₅₀值將高於低白蛋白下之IC₅₀值。高血清白蛋白下增加之IC₅₀值代表由與結合至GLP-1受體競爭之血清白蛋白結合造成的結合至 GLP-1受體的減少。

在一特定具體實例中，本發明之衍生物在低白蛋白濃度下極佳地結合至GLP-1受體，但其亦於高白蛋白濃度下極佳地結合。

作為實例，在一特定具體實例中，在HSA之低濃度(低白蛋白)存在下的本發明之衍生物之GLP-1受體結合親和力(IC₅₀)位於5.0nM或5.0nM以下。

藥物動力學特徵

根據第三功能態樣，本發明之衍生物具有改良之藥物動力學特性，諸如增加之終末半衰期及/或減小之清除率。

增加終末半衰期及/或減小清除率意謂所述化合物自身體消除較慢。對於本發明之衍生物，此需要藥理學效果的經擴展之持續時間。

可在藥物動力學(PK)研究中適當地活體內測定本發明之衍生物之藥物動力學特性。進行該等研究以評估醫藥化合物如何在身體中吸收、分佈及消除，及此等製程如何隨時間推移影響化合物於身體中之濃度。

在藥物研發之發現及臨床前期中，諸如小鼠、大鼠、猴、犬或豬之動物模型可用於進行此表徵。此等模型中之任一者可用於測試本發明之衍生物之藥物動力學特性。

在該等研究中，典型地於相關調配物中靜脈內(i.v.)、皮下(s.c.)或經口(p.o.)向動物投予單劑量藥物。在給藥之後的預定義時間點抽取血液樣品，且藉由相關定量分析來分析樣品之藥物濃度。基於此等量測值，標繪研究之化合物的時間-血漿濃度特徵且進行資料之所謂的非室藥物動力學分析。

對於大部分化合物，當以半對數曲線繪製時，血漿-濃度特徵的末端部分將為線性的，反映在初始吸收及分佈之後，自身體以恆定分率移除藥物。速率(λ Z或λ_z)等於曲線之末端部分的負斜率。亦可自此速率將終末半 衰期計算為t½=ln(2)/λ_z(參見例如Johan Gabrielsson及Daniel Weiner：Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis.Concepts & Applications，第3版，Swedish Pharmaceutical Press,Stockholm(2000))。

可在靜脈內投予之後測定清除率且定義為劑量(D)除以血漿濃度相對於時間剖面之曲線下面積(AUC)(Rowland,M及Tozer TN：Clinical Pharmacokinetics：Concepts and Applications，第3版，1995 Williams Wilkins)。

終末半衰期及/或清除率之評估與給藥方案之評定相關且為藥物研發、評估新穎藥物化合物之重要參數。

藥物動力學特徵-小型豬之活體內半衰期

根據第三功能態樣，本發明之衍生物具有改良之藥物動力學特性。

在一特定具體實例中，藥物動力學特性可測定為在靜脈內投予之後的小型豬之活體內終末半衰期(T_½)，例如如本文實施例31中所述。

在一特定具體實例中，本發明之衍生物於小型豬中具有極佳終末半衰期，其使得該等衍生物適合於每月一次的投予。在一特定具體實例中，在靜脈內投予之後於小型豬中的本發明之衍生物之終末半衰期為至少90小時。

在實驗部分之前的標題為「特定具體實例」的部分中描述本發明之衍生物之其他特定具體實例。

生產製程

在此項技術中熟知生產胜肽樣GLP-1(7-37)及GLP-1類似物。

可例如藉由使用t-Boc或Fmoc化學反應或其他業已確立的技術之經典胜肽合成，例如固相胜肽合成產生本發明之衍生物之類GLP-1胜肽部分(或其片段)，參見例如Greene及Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,1999、Florencio Zaragoza Dörwald,「Organic Synthesis on solid Phase」,Wiley-VCH Verlag有限公司，2000及「Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis」,W.C.Chan及P.D.White編，Oxford University Press,2000。

此外，或者，其可藉由重組方法，即藉由在允許表現胜肽之條件下於適合之營養培養基中培養含有編碼類似物且能夠表現胜肽之DNA序列的宿主細胞產生。適合於表現此等胜肽之宿主細胞的非限制性實例為：大腸桿菌、啤酒酵母菌以及哺乳動物BHK或CHO細胞系。

可例如如實驗部分中所述來產生包括非天然胺基酸及/或共價連接之N端單肽或二肽模擬劑的本發明之彼等衍生物。或參見例如Hodgson等人：「The synthesis of peptides and proteins containing non-natural amino acids」,Chemical Society Reviews，第33卷，第7(2004)期，第422-430頁；及名稱為「Semi-recombinant preparation of GLP-1 analogues」之WO 2009/083549 A1。

在實驗部分中包括製備多種本發明之衍生物之方法的特定實例。

醫藥組成物

本發明亦關於包含本發明之衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。可如此項技術中已知地製備該等組成物。

術語「賦形劑」大體上係指除活性治療成分以外的任何組分。賦形劑可為惰性物質、非活性物質及/或非醫藥活性物質。

賦形劑可用於各種目的，例如作為載劑、媒劑、稀釋劑、錠劑助劑及/或用以改良活性物質之投予及/或吸收。

醫藥學活性成分與各種賦形劑之調配物在此項技術中已知，參見例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(例如第19版(1995)，及任何後續版本)。

賦形劑之非限制性實例為溶劑、稀釋劑、緩衝劑、防腐劑、張力調節劑、螯合劑及穩定劑。

調配物之實例包括液體調配物，亦即包含水之水性調配物。液體調配 物可為溶液或懸浮液。水性調配物典型地包含至少50% w/w水或至少60%、70%、80%或甚至至少90% w/w水。

或者，醫藥組成物可為固體調配物，例如經冷凍乾燥或噴霧乾燥之組成物，其可按原樣使用或由醫師或患者在使用之前向其添加溶劑及/或稀釋劑。

水性調配物中之pH可為pH 3與pH 10之間的任何值，例如自約7.0至約9.5；或自約3.0至約7.0。

醫藥組成物可包含緩衝劑。緩衝劑可例如選自乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鹽、甘胺醯甘胺酸、組胺酸、甘胺酸、離胺酸、精胺酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉及參(羥基甲基)-胺基甲烷、二甘胺酸、麥黃酮、蘋果酸、琥珀酸鹽、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、天冬胺酸及其混合物。

醫藥組成物可包含防腐劑。防腐劑可例如選自酚、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苄醇、氯丁醇及硫柳汞、溴硝醇、苯甲酸、咪唑啶基脲、氯己定、脫氫乙酸鈉、氯甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、苄索氯銨、chlorphenesine(3-對氯苯氧基丙烷-1,2-二醇)及其混合物。防腐劑可以0.1mg/ml至20mg/ml之濃度存在。醫藥組成物可包含等張劑。等張劑可例如選自鹽(例如氯化鈉)、糖或糖醇、胺基酸(例如甘胺酸、組胺酸、精胺酸、離胺酸、異白胺酸、天冬胺酸、色胺酸、蘇胺酸)、醛醇(例如丙三醇(甘油)、1,2-丙二醇(丙二醇)、1,3-丙二醇、1,3-丁二醇)、聚乙二醇(例如PEG400)及其混合物。可使用任何糖，諸如單醣、二醣或多醣或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、聚葡萄糖、普魯蘭(pullulan)、糊精、環糊精、α及β HPCD、可溶澱粉、羥乙基澱粉及羧甲基纖維素鈉。將糖醇定義為具有至少一個-OH基團之C4-C8烴且包括例如甘露醇、山梨糖醇、肌醇、半乳糖醇、衛矛醇、 木糖醇及***糖醇。在一個具體實例中，糖醇添加劑為甘露醇。

醫藥組成物可包含螯合劑。螯合劑可例如選自以下之鹽：乙二胺四乙酸(EDTA)、檸檬酸及天冬胺酸及其混合物。

醫藥組成物可包含穩定劑。穩定劑可例如為一或多種氧化抑制劑、聚集抑制劑、界面活性劑及/或一或多種蛋白酶抑制劑。在下文中揭示此等各種穩定劑之非限制性實例。

術語「聚集體形成」係指導致形成可保持可溶之寡聚物或自溶液沈澱之較大可見聚集體的多肽分子之間的物理相互作用。在儲存液體醫藥組成物期間藉由多肽之聚集體形成可不利地影響該多肽之生物活性，導致醫藥組成物之治療功效的損失。此外，聚集體形成可引起其他問題，諸如當使用灌注系統投予含多肽醫藥組成物時堵塞管、膜或泵。

醫藥組成物可包含足以減少儲存組成物期間的多肽之聚集體形成之量的胺基酸鹼。術語「胺基酸鹼」係指一或多種胺基酸(諸如甲硫胺酸、組胺酸、咪唑、精胺酸、離胺酸、異白胺酸、天冬胺酸、色胺酸、蘇胺酸)或其類似物。任何胺基酸可以其自由鹼形式或以其鹽形式存在。可存在胺基酸鹼之任何立體異構體(亦即L、D或其混合物)。

可添加甲硫胺酸(或其他含硫胺基酸或胺基酸類似物)以在充當治療劑之多肽為包含至少一個易受該氧化之甲硫胺酸殘基之多肽時抑制甲硫胺酸殘基氧化為甲硫胺酸亞碸。可使用甲硫胺酸之任何立體異構體(L或D)或其組合。

醫藥組成物可包含選自高分子量聚合物或低分子化合物之穩定劑。穩定劑可例如選自聚乙二醇(例如PEG 3350)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮、羧基-/羥基纖維素或其衍生物(例如HPC、HPC-SL、HPC-L及HPMC)、環糊精、含硫物質，如單硫代甘油、硫代乙醇酸及2-甲基硫代乙醇及不同鹽(例如氯化鈉)。醫藥組成物可包含其他穩定劑，諸如(但不限 於)甲硫胺酸及EDTA，其保護多肽免受甲硫胺酸氧化，及非離子型界面活性劑，其保護多肽免受與凍融或機械剪切相關之聚集。

醫藥組成物可包含一或多種界面活性劑。術語「界面活性劑」係指任何包含水可溶(親水性)部分及脂肪可溶(親脂性)部分之分子或離子。界面活性劑可例如選自陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、非離子型界面活性劑及/或兩性離子界面活性劑。

醫藥組成物可包含一或多種蛋白酶抑制劑，諸如EDTA(乙二胺四乙酸)及/或苄脒鹽酸鹽。

醫藥組成物之其他視情況存在之成分包括例如潤濕劑、乳化劑、抗氧化劑、膨化劑、金屬離子、油性媒劑、蛋白質(例如人血清清蛋白、明膠)及/或兩性離子(例如胺基酸，諸如甜菜鹼、牛磺酸、精胺酸、甘胺酸、離胺酸及組胺酸)。

如上所述，本發明亦關於包含本發明之衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。

在一特定具體實例中，賦形劑包含磷酸鹽緩衝劑及等張劑。

在另一特定具體實例中，賦形劑包含磷酸鹽緩衝劑及補足至等張性之丙二醇。

在另一特定具體實例中，本發明係關於一種用於皮下注射之單劑量醫藥組成物，其包含(i)在適合之濃度下之本發明之GLP-1衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯，(ii)8mM磷酸鹽緩衝劑(諸如1.42mg/mL二水合磷酸二鈉)，(iii)補足至等張性之丙二醇及(iv)其具有7.4之pH。

術語「適合之濃度」係指醫藥學上相關之濃度，其可如此項技術中已知進行測定。

在下文中提及當包含於1mL組成物中時對應於投予劑量之適合之濃度的非限制性實例(亦即例如適合之濃度可為組成物之0.1mg/mL至100 mg/mL)。

在一特定具體實例中，適合之濃度為3mg/mL。

在另一特定具體實例中，適合之濃度為30mg/mL。

在另一特定具體實例中，GLP-1衍生物為(a)實施例1之化合物，(b)實施例2之化合物，(c)實施例3之化合物，(d)實施例5之化合物，或(a)-(d)中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

再者，可如促胰島素化合物之口服調配物之技術中已知，例如使用WO 2008/145728中所述之調配物中之任何一或多者來調配醫藥組成物。

投予劑量可含有0.1mg-100mg衍生物、1-100mg衍生物或1-50mg衍生物。

可以醫藥組成物形式投予衍生物。其可在若干位點，例如在局部位點，諸如皮膚或黏膜位點；在繞過吸收之位點，諸如動脈中、靜脈中或心臟中；及在涉及吸收之位點，諸如皮膚中、皮膚下、肌肉中或腹部中向有需要之患者投與。

投予途徑可為例如經舌；舌下；經頰；口中；經口；胃中；腸中；經鼻；經肺，諸如經由細支氣管、肺泡或其組合；非經腸；經表皮；經真皮；經皮；經結膜；經輸尿管；經***；經直腸；及/或經眼。組成物可為口服組成物，且投予途徑為經口。

可以若干劑型，例如以溶液；懸浮液；乳液；微乳液；多重乳液；發泡體；油膏；糊漿；藥膏；軟膏；錠劑；包衣錠劑；口嚼錠；洗液；膠囊，諸如硬或軟明膠膠囊；栓劑；經直腸膠囊；滴劑；凝膠；噴霧劑；散劑；氣溶膠；吸入劑；滴眼劑；經眼軟膏；經眼洗液；***子宮托；***環；***軟膏；注射溶液；原位轉化溶液，諸如原位膠凝、定型、沈澱及原位結晶；灌注溶液形式；或以植入物形式投予組成物。

組成物可為視情況經塗佈之錠劑、膠囊或口嚼錠。

可進一步在藥物載劑或藥物傳遞系統中混配組成物，例如以改良穩定性、生物可用性及/或可溶性。在一特定具體實例中，可經由共價、疏水及/或靜電相互作用將組成物連接至該系統。該混配之目的可例如為減少不良作用、達成時間療法及/或增加患者順應性。

組成物亦可用於調配受控、持續、延長、延遲及/或緩釋藥物傳遞系統。

可藉由經由注射器，視情況為筆狀注射器或經由灌注泵之皮下、肌肉內、腹膜內或靜脈內注射進行非經腸投予。

可以溶液、懸浮液或散劑形式經鼻投予組成物；或其可以液體或粉末噴霧劑形式經肺投予。

經皮投予為另一選擇，例如藉由無針注射、自諸如離子導入貼片之貼片或經由經黏膜途徑，例如經頰。

組成物可為穩定化調配物。術語「穩定化調配物」係指具有增加之物理及/或化學穩定性，較佳二者之調配物。一般而言，調配物必須在使用及儲存期間穩定(順應推薦之使用及儲存條件)直至達到失效日期。

術語「物理穩定性」係指多肽由於暴露於熱機械應力及/或與去穩定化界面及表面(諸如疏水性表面)之相互作用形成生物學上失活及/或不溶的聚集體之趨勢。可經由在不同溫度下暴露於機械/物理應力(例如攪拌)各種時段之後的目視檢驗及/或藉由濁度量測評估水性多肽調配物之物理穩定性。或者，可使用多肽之構形狀態之光譜劑或探針，諸如硫代黃素T或「疏水性貼片」探針評估物理穩定性。

術語「化學穩定性」係指導致形成相比於完整多肽潛在地具有減少之生物效能及/或增加之免疫原性效應之化學降解產物的多肽結構中之化學(特定言之共價)改變。可藉由在暴露於不同環境條件之後的各種時間點量測化學降解產物之量，例如藉由SEC-HPLC及/或RP-HPLC評估化學穩定性。

藉由本發明之衍生物的治療亦可與一或多種其他藥理學活性物質，例 如選自抗糖尿病劑、抗肥胖劑、食慾調節劑、抗高血壓劑、用於治療及/或預防由糖尿病產生或與其相關聯之併發症的藥劑及用於治療及/或預防由肥胖症產生或與其相關聯之併發症及病症的藥劑組合。此等藥理學活性物質之實例為：胰島素、磺醯基脲、雙胍、美格替耐(meglitinide)、葡糖苷酶抑制劑、升糖素激動劑、升糖素拮抗劑、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、與刺激葡糖新生及/或肝糖病有關的肝酶之抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、改質脂質代謝之化合物，諸如作為HMG CoA抑制劑(士他汀(statin))之抗高血脂劑、胃抑制多肽(GIP類似物)、降低食物攝入之化合物、作用於β-細胞之依賴ATP的鉀通道之RXR激動劑及藥劑；消膽胺、考來替潑(colestipol)、氯貝特、吉非羅齊(gemfibrozil)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普羅布可(probucol)、右旋甲狀腺素、那格列奈(neteglinide)、瑞格列奈(repaglinide)；β-阻斷劑，諸如阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)及美托洛爾(metoprolol)、ACE(血管收縮素轉化酶)抑制劑，諸如貝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、賴諾普利(lisinopril)、阿拉普利(alatriopril)、喹那普利(quinapril)及雷米普利(ramipril)，鈣離子通道阻斷劑，諸如硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、地爾硫卓(diltiazem)及維拉帕米(verapamil)，及α-阻斷劑，諸如多沙唑嗪、烏拉地爾(urapidil)、哌唑嗪及特拉唑嗪；CART(***安非他明調節之轉錄物)激動劑、NPY(神經肽Y)拮抗劑、PYY激動劑、Y2受體激動劑、Y4受體激動劑、混合Y2/Y4受體激動劑、MC4(黑皮質素4)激動劑、食慾激素受體拮抗劑、TNF(腫瘤壞死因子)激動劑、CRF(促皮質素釋放因子)激動劑、CRF BP(促皮質素釋放因子結合蛋白)拮抗劑、尿皮素激動劑、β 3 激動劑、調酸素及類似物、MSH(黑色素細胞刺激激素)激動劑、MCH(黑色素細胞聚集激素)拮抗劑、CCK(膽囊收縮素)激動劑、血清素再吸收抑制劑、血清素及去甲腎上腺素再吸收抑制劑、混合血清素及去甲腎上腺素激活化合物、5HT(血清素)激動劑、鈴蟾素激動劑、纖維母細胞生長因子21(FGF-21)、甘丙胺素拮抗劑、生長激素、釋放生長激素之化合物、TRH(促甲狀腺激素釋放激素)激動劑、UCP 2或3(解偶蛋白2或3)調節劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭(bromocriptin)，doprexin)、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、RXR(類視黃素X受體)調節劑、TR β激動劑；組胺H3拮抗劑、抑胃多肽激動劑或拮抗劑(GIP類似物)、胃泌素及胃泌素類似物。

藉由根據本發明之衍生物的治療亦可與影響葡萄糖含量及/或脂質穩態之手術，諸如胃囊袋術或胃旁路術組合。

醫藥適應症

本發明亦關於一種本發明之衍生物，其用作藥物。

在特定具體實例中，本發明之衍生物可用於以下藥物治療：(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、 減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化； (xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。

在一特定具體實例中，適應症係選自由(i)-(xiv)組成之群，諸如適應症(i)-(viii)、(x)-(xiii)及/或(xiv)，且以一種或另一種方式與糖尿病關聯。

在另一特定具體實例中，適應症係選自由以下組成之群：(i)-(iii)及(v)-(viii)，諸如適應症(i)、(ii)及/或(iii)；或適應症(v)、適應症(vi)、適應症(vii)及/或適應症(viii)。

在另一特定具體實例中，適應症為(i)。在另一特定具體實例中，適應症為(v)。在另一特定具體實例中，適應症為(viii)。

以下適應症尤佳：2型糖尿病及/或肥胖症。

特定具體實例

以下為本發明之特定具體實例：

1.一種類GLP-1胜肽之衍生物，其中該類GLP-1胜肽包含以下式I之胜肽：式I：Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Xaa₁₂-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-Xaa₄₂，其中Xaa₇為L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、去胺基組胺酸、高組胺酸、N^α-乙醯基組胺酸、N^α-甲醯基組胺酸、N^α-甲基組胺酸、3-吡啶丙胺酸、2-吡啶丙胺酸或4-吡啶丙胺酸； Xaa₈為Ala、Gly、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)甲酸或(1-胺基環丁基)甲酸；Xaa₁₂為Phe或Leu；Xaa₁₆為Val或Leu；Xaa₁₈為Ser、Arg、Lys、Val或Leu；Xaa₁₉為Tyr或Gln；Xaa₂₀為Leu或Met；Xaa₂₂為Gly或Glu；Xaa₂₃為Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa₂₅為Ala或Val；Xaa₂₆為Arg或Lys；Xaa₂₇為Glu、Lys或Leu；Xaa₃₀為Ala、Glu或Arg；Xaa₃₁為Trp、Lys或His；Xaa₃₃為Val、Lys或Arg；Xaa₃₄為Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa₃₅為Gly或Ala；Xaa₃₆為Arg、Lys或Gly；Xaa₃₇為Gly或Pro；Xaa₃₈為Ser、Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys；其限制條件為Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之至少一者為Lys； 其中在Xaa₄₂處之Lys為第一K殘基，且在Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者處之Lys為第二K殘基；該衍生物包含分別連接至該第一及第二K殘基之第一及第二延長部分，其中該第一及該第二延長部分選自化學式1、化學式1a及化學式1b：化學式1：HOOC-(CH₂)₁₈-CO-*，化學式1a：HOOC-(CH₂)₁₇-CO-*，及化學式1b：HOOC-(CH₂)₂₀-CO-*；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

2.如具體實例1之衍生物，其中該類GLP-1胜肽包含至少兩個Lys殘基。

3.如具體實例1至2中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽包含兩個Lys殘基。

4.如具體實例1至3中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽具有兩個Lys殘基。

5.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽僅具有兩個Lys殘基。

6.如具體實例1至5中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者為Lys。

7.如具體實例1至6中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者為Lys。

8.如具體實例1至7中任一項之衍生物，其中在Xaa₁₈處之Lys為該第二K殘基。

9.如具體實例1至8中任一項之衍生物，其中在Xaa₂₃處之Lys為該第二K殘基。

10.如具體實例1至9中任一項之衍生物，其中在Xaa₂₇處之Lys為該第二K殘基。

11.如具體實例1至10中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₁處之Lys為該第二K殘基。

12.如具體實例1至11中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₆處之Lys為該第二K殘基。

13.如具體實例1至12中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₈處之Lys為該第二K殘基。

14.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中Xaa₇為His。

15.如具體實例1至14中任一項之衍生物，其中Xaa₇為去胺基組胺酸。

16.如具體實例1至15中任一項之衍生物，其中Xaa₈為Aib。

17.如具體實例1至16中任一項之衍生物，其中Xaa₁₂為Phe。

18.如具體實例1至17中任一項之衍生物，其中Xaa₁₆為Val。

19.如具體實例1至18中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈為Ser或Lys。

20.如具體實例1至19中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈為Ser。

21.如具體實例1至19中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈為Lys。

22.如具體實例1至21中任一項之衍生物，其中Xaa₁₉為Tyr。

23.如具體實例1至22中任一項之衍生物，其中Xaa₂₀為Leu。

24.如具體實例1至23中任一項之衍生物，其中Xaa₂₂為Glu。

25.如具體實例1至24中任一項之衍生物，其中Xaa₂₃為Gln或Lys。

26.如具體實例1至25中任一項之衍生物，其中Xaa₂₃為Gln。

27.如具體實例1至25中任一項之衍生物，其中Xaa₂₃為Lys。

28.如具體實例1至27中任一項之衍生物，其中Xaa₂₅為Ala。

29.如具體實例1至28中任一項之衍生物，其中Xaa₂₆為Arg。

30.如具體實例1至29中任一項之衍生物，其中Xaa₂₇為Glu或Lys。

31.如具體實例1至30中任一項之衍生物，其中Xaa₂₇為Glu。

32.如具體實例1至30中任一項之衍生物，其中Xaa₂₇為Lys。

33.如具體實例1至32中任一項之衍生物，其中Xaa₃₀為Ala。

34.如具體實例1至33中任一項之衍生物，其中Xaa₃₁為Trp或Lys。

35.如具體實例1至34中任一項之衍生物，其中Xaa₃₁為Lys。

36.如具體實例1至34中任一項之衍生物，其中Xaa₃₁為Trp。

37.如具體實例1至36中任一項之衍生物，其中Xaa₃₃為Val。

38.如具體實例1至37中任一項之衍生物，其中Xaa₃₄為Arg。

39.如具體實例1至38中任一項之衍生物，其中Xaa₃₅為Gly。

40.如具體實例1至39中任一項之衍生物，其中Xaa₃₆為Arg或Lys。

41.如具體實例1至40中任一項之衍生物，其中Xaa₃₆為Arg。

42.如具體實例1至40中任一項之衍生物，其中Xaa₃₆為Lys。

43.如具體實例1至42中任一項之衍生物，其中Xaa₃₇為Gly。

44.如具體實例1至43中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Gly、Ala、Glu、Pro或Lys。

45.如具體實例1至44中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Gly。

46.如具體實例1至44中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Ala。

47.如具體實例1至44中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Glu。

48.如具體實例1至44中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Pro。

49.如具體實例1至44中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Lys。

50.如具體實例1至49中任一項之衍生物，其中Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro。

51.如具體實例1至50中任一項之衍生物，其中Xaa₃₉為Ser。

52.如具體實例1至50中任一項之衍生物，其中Xaa₃₉為Gly。

53.如具體實例1至50中任一項之衍生物，其中Xaa₃₉為Ala。

54.如具體實例1至50中任一項之衍生物，其中Xaa₃₉為Glu。

55.如具體實例1至50中任一項之衍生物，其中Xaa₃₉為Pro。

56.如具體實例1至55中任一項之衍生物，其中Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro。

57.如具體實例1至56中任一項之衍生物，其中Xaa₄₀為Ser。

58.如具體實例1至56中任一項之衍生物，其中Xaa₄₀為Gly。

59.如具體實例1至56中任一項之衍生物，其中Xaa₄₀為Ala。

60.如具體實例1至56中任一項之衍生物，其中Xaa₄₀為Glu。

62.如具體實例1至56中任一項之衍生物，其中Xaa₄₀為Pro。

63.如具體實例1至62中任一項之衍生物，其中Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro。

64.如具體實例1至63中任一項之衍生物，其中Xaa₄₁為Ser。

65.如具體實例1至63中任一項之衍生物，其中Xaa₄₁為Gly。

66.如具體實例1至63中任一項之衍生物，其中Xaa₄₁為Ala。

67.如具體實例1至63中任一項之衍生物，其中Xaa₄₁為Glu。

68.如具體實例1至63中任一項之衍生物，其中Xaa₄₁為Pro。

69.如具體實例1至68中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽為式I之胜肽。

70.如具體實例1至69中任一項之衍生物，其中在式I中，Xaa₇為L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、去胺基組胺酸、N^α-乙醯基組胺酸、N^α-甲醯基組胺酸、N^α-甲基組胺酸；Xaa₈為Ala、Gly、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)甲酸或(1-胺基環丁基)甲酸；Xaa₁₂為Phe；Xaa₁₆為Val或Leu；Xaa₁₈為Ser、Arg或Lys；Xaa₁₉為Tyr或Gln；Xaa₂₀為Leu或Met；Xaa₂₂為Gly或Glu；Xaa₂₃為Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa₂₅為Ala或Val；Xaa₂₆為Arg或Lys；Xaa₂₇為Glu、Lys或Leu；Xaa₃₀為Ala或Glu；Xaa₃₁為Trp、 Lys或His；Xaa₃₃為Val、Lys或Arg；Xaa₃₄為Lys、Arg或Asn；Xaa₃₅為Gly；Xaa₃₆為Arg、Lys或Gly；Xaa₃₇為Gly或Pro；Xaa₃₈為Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys。

71.如具體實例1至70中任一項之衍生物，其中在式I中，Xaa₇為L-組胺酸、去胺基組胺酸；Xaa₈為Aib；Xaa₁₂為Phe；Xaa₁₆為Val；Xaa₁₈為Ser或Lys；Xaa₁₉為Tyr；Xaa₂₀為Leu；Xaa₂₂為Glu；Xaa₂₃為Gln或Lys；Xaa₂₅為Ala；Xaa₂₆為Arg；Xaa₂₇為Glu或Lys；Xaa₃₀為Ala；Xaa₃₁為Trp或Lys；Xaa₃₃為Val；Xaa₃₄為Arg；Xaa₃₅為Gly；Xaa₃₆為Arg或Lys；Xaa₃₇為Gly；Xaa₃₈為Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys。

72.如具體實例1至71中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多12個胺基酸改變。

73.如具體實例1至72中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多11個胺基酸改變。

74.如具體實例1至73中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多10個胺基酸改變。

75.如具體實例1至74中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多9個胺基酸改變。

76.如具體實例1至75中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多8個胺基酸改變。

77.如具體實例1至76中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多7個胺基酸改變。

78.如具體實例1至77中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相 比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多6個胺基酸改變。

79.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多5個胺基酸改變。

80.如具體實例1至79中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少5個胺基酸改變。

81.如具體實例1至80中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少6個胺基酸改變。

82.如具體實例1至81中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少7個胺基酸改變。

83.如具體實例1至82中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少8個胺基酸改變。

84.如具體實例1至83中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少9個胺基酸改變。

85.如具體實例1至84中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少10個胺基酸改變。

86.如具體實例1至85中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有5個胺基酸改變。

87.如具體實例1至85中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有6個胺基酸改變。

88.如具體實例1至85中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有7個胺基酸改變。

89.如具體實例1至85中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有8個胺基酸改變。

90.如具體實例1至85中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有9個胺基酸改變。

91.如具體實例1至85中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有10個胺基酸改變。

92.如具體實例1至85中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽係選自GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之以下類似物：i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：2)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：3)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：4)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：5)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：6)；vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：7)；vii)(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：8)；iix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38A、39E、40S、41P、42K)(SEQ ID NO：9)；ix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38E、39G、40P、41A、42K)(SEQ ID NO：10)；x)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38P、39A、40S、41E、42K)(SEQ ID NO：11)；xi)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39P、40E、41G、42K)(SEQ ID NO：12)；xii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40A、41E、42K)(SEQ ID NO：13)；及xiii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40P、41E、42K)(SEQ ID NO：14)。

93.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者為化學式1。

94.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者為化學式1a。

95.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者為化學式1b。

96.如具體實例1至95中任一項之衍生物，其中該第一及該第二延長部 分中之每一者分別視情況經由第一及第二連接子分別連接至該第一及該第二K殘基。

97.如具體實例96之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者分別視情況經由第一及第二連接子分別連接至該第一及該第二K殘基。

98.如具體實例96至97中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子各併有*-NH或*-N基團及*-CO基團。

99.如具體實例96至98中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式2之要素1：

100.如具體實例96至99中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有一個化學式2之要素1。

101.如具體實例99至100中任一項之衍生物，其中化學式2代表gGlu殘基。

102.如具體實例99至101中任一項之衍生物，其中要素1為L-gGlu殘基。

103.如具體實例96至102中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式3之要素2： 其中k為在1-5範圍內之整數，且n為在1-5範圍內之整數。

104.如具體實例103之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每 一者包含至少一個化學式3之要素2。

105.如具體實例103至104中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含至少兩個化學式3之要素2。

106.如具體實例103至105中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含兩個化學式3之要素2。

107.如具體實例103至106中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有兩個化學式3之要素2。

108.如具體實例103至107中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含四個化學式3之要素2。

109.如具體實例103至108中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有四個化學式3之要素2。

110.如具體實例103至109中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含五個化學式3之要素2。

111.如具體實例103至110中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有五個化學式3之要素2。

112.如具體實例103至111中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含六個化學式3之要素2。

113.如具體實例103至112中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有六個化學式3之要素2。

114.如具體實例103至113中任一項之衍生物，其中k=1且n=1。

115.如具體實例103至114中任一項之衍生物，其中化學式3代表OEG。

116.如具體實例103至104中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含一個化學式3之要素2。

117.如具體實例103至104及116中任一項之衍生物，其中該第一及 該第二連接子中之每一者併有一個化學式3之要素2。

118.如具體實例116至117中任一項之衍生物，其中k=3且n=2。

119.如具體實例116至118中任一項之衍生物，其中化學式3代表dPEG4。

120.如具體實例96至119中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式4之要素3：

121.如具體實例96至120中任一項之衍生物，其中該第一及第二連接子中之每一者各併有一個化學式4之要素3。

122.如具體實例120至121中任一項之衍生物，其中化學式4代表Trx。

123.如具體實例96至122中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式5之要素4：化學式5：*-NH-(CH₂)_q-CH[(CH₂)_w-NH₂]-CO-*，其中q為在0-5範圍內之整數，且w為在0-5範圍內之整數，其限制條件為當w為0時，q為在1-5範圍內之整數，且當q為0時，w為在1-5範圍內之整數。

124.如具體實例123之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含至少一個化學式5之要素4。

125.如具體實例123至124中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含至少兩個化學式5之要素4。

126.如具體實例123至125中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含兩個化學式5之要素4。

127.如具體實例123至126中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有兩個化學式5之要素4。

128.如具體實例123至127中任一項之衍生物，其中q為4且w為0。

129.如具體實例123至127中任一項之衍生物，其中w為4且q為0。

130.如具體實例123至129中任一項之衍生物，其中化學式5代表eps-Lys殘基。

131.如具體實例123至130中任一項之衍生物，其中要素4為L-eps-Lys殘基。

132.如具體實例96至131中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式6之要素5： 其中y為1或2，z為1或2，p為0或1，且X表示碳原子一氧原子。

133.如具體實例132之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有一個化學式6之要素5。

134.如具體實例132至133中任一項之衍生物，其中y為2，z為2，p為1，且X代表氧原子。

135.如具體實例134之衍生物，其中化學式6代表化學式7之TotaGlyc殘基：

136.如具體實例132至133中任一項之衍生物，其中y為2，z為2， p為0，且X代表碳原子。

137.如具體實例136之衍生物，其中化學式6代表化學式8之TtdSuc.殘基：

138.如具體實例132至133中任一項之衍生物，其中y為1，z為1，p為0，且X代表碳原子。

139.如具體實例138之衍生物，其中化學式6代表化學式9之DooaSuc殘基：

140.如具體實例96至139中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式10之要素6：

141.如具體實例96至140中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有一個化學式10之要素6。

142.如具體實例140至141中任一項之衍生物，其中化學式10代表Inp殘基。

144.如具體實例1至142中任一項之衍生物，其包含以下連接要素 中之至少一者：要素1、要素2、要素3、要素4、要素5及要素6。

145.如具體實例144之衍生物，其中在具體實例99至142中之任一項中定義該等連接要素中之每一者。

146.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式4之要素3、一個化學式2之要素1及兩個化學式3之要素2組成，其中k=1且n=1，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

147.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式4之要素3、一個化學式2之要素1及四個化學式3之要素2組成，其中k=1且n=1，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

148.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式4之要素3、一個化學式2之要素1及六個化學式3之要素2組成，其中k=1且n=1，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

149.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式4之要素3、一個化學式2之要素1及一個化學式3之要素2組成，其中k=3且n=2，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

150.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式4之要素3、一個化學式2之要素1及兩個化學式5之要素4組成，其中q=4且w=0(或w=4且q=0)，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

151.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式4之要素3、一個化學式2之要素1及一個 化學式9之要素5組成，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

152.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式2之要素1及兩個化學式5之要素4組成，其中q=4且w=0(或w=4且q=0)，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

153.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式2之要素1及四個化學式3之要素2組成，其中k=1且n=1，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

154.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式2之要素1及一個化學式7之要素5組成，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

155.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由兩個化學式5之要素4及四個化學式3之要素2組成，其中k=1且n=1，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

156.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由兩個化學式5之要素4及五個化學式3之要素2組成，其中k=1且n=1，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

157.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由兩個化學式5之要素4及六個化學式3之要素2組成，其中k=1且n=1，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

158.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式10之要素6、一個化學式2之要素1及一個化學式8之要素5組成，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

159.如具體實例1至158中任一項之衍生物，其中該等第一及第二延長部分，諸如化學式1、化學式1a或化學式1b中之每一者之該CO-*基團分別視情況經由第一及第二連接子分別連接至該第一及第二K殘基之該ε 胺基。

160.如具體實例1至159中任一項之衍生物，其中該等第一及第二延長部分，諸如化學式1、化學式1a或化學式1b中之每一者之該CO-*基團分別視情況經由第一及第二連接子分別連接至該第一及第二K殘基之該ε胺基。

161.如具體實例1至160中任一項之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者分別視情況經由第一及第二連接子在形成醯胺鍵下分別連接至該第一及該第二K殘基之該ε胺基，其經由該第一及該第二延長部分以及該第一及該第二K殘基之醯胺鍵連接。

162.如具體實例1至161中任一項之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者分別視情況經由第一及第二連接子在形成醯胺鍵下分別連接至該第一及該第二K殘基之該ε胺基，其經由該第一及該第二延長部分以及該第一及該第二K殘基之醯胺鍵連接。

163.如具體實例1至162中任一項之衍生物，其中該等第一及該等第二延長部分中之每一者之該CO-*基團分別連接至第一及第二連接子之*-NH或*-N基團，且該第一及該第二連接子中之每一者之*-CO基團分別連接至該第一及該第二K殘基之該ε胺基。

164.如具體實例1至163中任一項之衍生物，其呈酸性或鹼性鹽形式。

165.如具體實例1至164中任一項之衍生物，其呈酸性鹽形式。

166.如具體實例1至165中任一項之衍生物，其呈乙酸鹽形式。

167.如具體實例1至163中任一項之衍生物，其呈鹼性鹽形式。

168.如具體實例1至167中任一項之衍生物，其呈鈉鹽或鉀鹽形式。

169.如具體實例1至168中任一項之衍生物，其呈鈉鹽形式。

170.如具體實例1至169中任一項之衍生物，其呈鉀鹽形式。

171.如具體實例1至170中任一項之衍生物，其為GLP-1受體激動劑。

172.如具體實例1至171中任一項之衍生物，其為完全GLP-1受體激動劑。

173.如具體實例1至172中任一項之衍生物，其為試管內生物學上活性的。

174.如具體實例1至173中任一項之衍生物，其為試管內強力的。

175.如具體實例1至174中任一項之衍生物，其能夠活化該人類GLP-1受體。

176.如具體實例1至175中任一項之衍生物，其能夠藉由表現該人類GLP-1受體之全細胞於分析中活化該人類GLP-1受體，其中在不存在HSA(0% HSA)及/或在存在HSA(1% HSA)之情況下，較佳在不存在HSA之情況下進行該分析。

177.如具體實例1至176中任一項之衍生物，其中以報導基因分析，諸如實施例29之分析量測該人類GLP-1受體之反應。

178.如具體實例1至177中任一項之衍生物，其中基本上如實施例29中所述測定該試管內生物活性或效能。

179.如具體實例1至178中任一項之衍生物，其具有對應於400pM或400pM以下之EC₅₀的試管內效能。

180.如具體實例1至179中任一項之衍生物，其具有對應於300pM或300pM以下之EC₅₀的試管內效能。

181.如具體實例1至180中任一項之衍生物，其具有對應於100pM或100pM以下之EC₅₀的試管內效能。

182.如具體實例1至181中任一項之衍生物，其具有對應於75pM或75pM以下之EC₅₀的試管內效能。

183.如具體實例1至182中任一項之衍生物，其具有對應於55pM或55pM以下之EC₅₀的試管內效能。

184.如具體實例1至183中任一項之衍生物，其具有對應於40pM或40pM以下之EC₅₀的試管內效能。

185.如具體實例1至184中任一項之衍生物，其具有對應於25pM或25pM以下之EC₅₀的試管內效能。

186.如具體實例1至183中任一項之衍生物，其具有對應於15pM或15pM以下之EC₅₀的試管內效能。

187.如具體實例1至183中任一項之衍生物，其具有對應於10pM或10pM以下之EC₅₀的試管內效能。

188.如具體實例179至187中任一項之衍生物，其中該EC₅₀基本上如實施例29中所述進行測定。

189.如具體實例1至188中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的50倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

190.如具體實例1至189中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的40倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

191.如具體實例1至190中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的30倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

192.如具體實例1至191中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的20倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

193.如具體實例1至192中任一項之衍生物，其具有對應於小於司 美魯肽之該EC₅₀的8倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

194.如具體實例1至193中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的5倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

195.如具體實例1至194中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的3.5倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

196.如具體實例1至195中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的2倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

197.如具體實例189至196中任一項之衍生物，其中該EC₅₀基本上如實施例29中所述進行測定。

198.如具體實例1至197中任一項之衍生物，其能夠結合至該GLP-1受體。

199.如具體實例1至198中任一項之衍生物，其能夠在HSA之低濃度(最大0.001%最終分析濃度)下結合至該GLP-1受體。

200.如具體實例1至199中任一項之衍生物，其能夠在HSA之高濃度(2.0%最終分析濃度)下結合至該GLP-1受體。

201.如具體實例1至200中任一項之衍生物，其中以競爭性結合分析，諸如實施例30之分析量測與該人類GLP-1受體之該結合。

202.如具體實例1至201中任一項之衍生物，其中基本上如實施例30中所述測定與該人類GLP-1受體之該試管內結合。

203.如具體實例1至202中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠在5.0nM或5.0nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

204.如具體實例1至203中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠在4.0nM或4.0nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

205.如具體實例1至204中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠在3.0nM或3.0nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

206.如具體實例1至205中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠在2.0nM或2.0nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

207.如具體實例1至206中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠在1.0nM或1.0nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

208.如具體實例1至207中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠在0.8nM或0.8nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

209.如具體實例203至208中任一項之衍生物，其中IC₅₀基本上如實施例30中所述、在具有最大0.001% HSA(最終分析濃度)之反應中測定。

210.如具體實例1至209中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的8倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

211.如具體實例1至210中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的6倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

212.如具體實例1至211中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的4.5倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

213.如具體實例1至212中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的3倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

214.如具體實例1至213中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下 能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的2倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

215.如具體實例1至214中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的1.5倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

216.如具體實例1至215中任一項之衍生物，其於HSA之低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的1倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

217.如具體實例210至216中任一項之衍生物，其中IC₅₀基本上如實施例30中所述、在具有最大0.001% HSA(最終分析濃度)之反應中測定。

218.如具體實例1至217中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有950nM或950nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

219.如具體實例1至218中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有650nM或650nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

220.如具體實例1至219中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有550nM或550nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

221.如具體實例1至220中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有500nM或500nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

222.如具體實例1至221中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有400nM或400nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

223.如具體實例1至222中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有300nM或300nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

224.如具體實例1至223中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有200nM或200nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

225.如具體實例1至224中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有150nM或150nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

226.如具體實例218至225中任一項之衍生物，其中IC₅₀基本上如實施例30中所述、在具有2.0% HSA(最終分析濃度)之反應中測定。

227.如具體實例1至226中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的3倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

228.如具體實例1至227中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的2倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

229.如具體實例1至228中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的1.5倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

230.如具體實例1至229中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的1倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

231.如具體實例1至230中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終 分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的0.8倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

232.如具體實例1至231中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的0.35倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

233.如具體實例227至232中任一項之衍生物，其中IC₅₀基本上如實施例30中所述、在具有2.0% HSA(最終分析濃度)之反應中測定。

234.如具體實例1至233中任一項之衍生物，其具有改良之藥物動力學特性。

235.如具體實例1至234中任一項之衍生物，其具有增加之半衰期及/或減小之清除率。

236.如具體實例1至235中任一項之衍生物，其適合於每月一次的投予。

237.如具體實例1至236中任一項之衍生物，其用於皮下投予。

238.如具體實例1至237中任一項之衍生物，其中該衍生物在藥物動力學(PK)研究中經活體內測試。

239.如具體實例1至238中任一項之衍生物，其中該衍生物係在任何適合之動物模型，諸如小鼠、大鼠、猴、犬或豬中進行測試。

240.如具體實例1至239中任一項之衍生物，其係相比於司美魯肽。

241.如具體實例1至240中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有相比於司美魯肽的經改良之活體內終末半衰期(T½)。

242.如具體實例1至241中任一項之衍生物，其中該終末半衰期係在使用任何適合之研究方案，諸如實施例31中所述之該研究方案經靜脈內 投予之後於小型豬中活體內測定。

243.如具體實例1至242中任一項之衍生物，其中該終末半衰期係在靜脈內投予之後基本上如實施例31中所述於小型豬中活體內測定。

244.如具體實例1至243中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有至少90小時之活體內終末半衰期(T½)。

245.如具體實例1至244中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有至少100小時之活體內終末半衰期(T½)。

246.如具體實例1至245中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有至少125小時之活體內終末半衰期(T½)。

247.如具體實例1至246中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有至少140小時之活體內終末半衰期(T½)。

248.如具體實例1至247中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有以相同方式測定的司美魯肽之終末半衰期之至少1.5倍的活體內終末半衰期(T½)。

249.如具體實例1至248中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有以相同方式測定的司美魯肽之終末半衰期之至少2倍的活體內終末半衰期(T½)。

250.如具體實例1至249中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有以相同方式測定的司美魯肽之終末半衰期之至少2.3倍的活體內終末半衰期(T½)。

251.如具體實例1至250中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有以相同方式測定的司美魯肽之終末半衰期之至少2.6倍的活體內終末半衰期(T½)。

252.如具體實例1至251中任一項之衍生物，其為活體內強力的。

253.如具體實例1至252中任一項之衍生物，當在任何適合之動物 模型，諸如小鼠或豬中測定時，其為活體內強力的。

254.如具體實例1至253中任一項之衍生物，其中該動物模型為db/db小鼠。

255.如具體實例1至254中任一項之衍生物，其中該血糖降低效果經測定。

256.如具體實例1至255中任一項之衍生物，其中該體重降低效果經測定。

257.如具體實例1至256中任一項之衍生物，其中使用任何適合之研究方案及方法，例如如實施例32中所述於db/db小鼠中活體內測定血糖降低效果及/或體重降低效果。

258.如具體實例1至257中任一項之衍生物，其中基本上如實施例32中所述於db/db小鼠中活體內測定該血糖降低效果及/或該體重降低效果。

259.如具體實例1至258中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在48小時之後減少血糖之活體內效果。

260.如具體實例1至259中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少15%。

261.如具體實例1至260中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少25%。

262.如具體實例1至261中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少35%。

263.如具體實例1至262中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少50%。

264.如具體實例1至263中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在72小時之後減少血糖之活體內效果。

265.如具體實例1至264中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模 型中於單劑量研究中測定的在96小時之後減少血糖之活體內效果。

266.如具體實例1至265中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少3%。

267.如具體實例1至266中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少5%。

268.如具體實例1至267中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少10%。

269.如具體實例1至268中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少15%。

270.如具體實例1至269中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少20%。

271.如具體實例1至270中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少25%。

272.如具體實例1至271中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在48小時之後減少體重之活體內效果。

273.如具體實例1至272中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少3%。

274.如具體實例1至273中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少4%。

275.如具體實例1至274中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少5%。

276.如具體實例1至275中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少6%。

277.如具體實例1至276中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在72小時之後減少體重之活體內效果。

278.如具體實例1至277中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在96小時之後減少體重之活體內效果。

279.如具體實例1至278中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少1%。

280.如具體實例1至279中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少2%。

281.如具體實例1至280中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少3%。

282.如具體實例1至281中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少4%。

283.如具體實例1至282中任一項之衍生物，其中該動物模型為豬。

284.如具體實例1至283中任一項之衍生物，其中該動物模型為LYD豬。

285.如具體實例1至284中任一項之衍生物，其中在活體內藥效學(PD)研究中測定食物攝入之減少。

286.如具體實例1至285中任一項之衍生物，其中使用任何適合之研究方案及方法，例如如實施例33中所述於豬中活體內測定食物攝入之減少。

287.如具體實例1至286中任一項之衍生物，其中使用任何適合之研究方案及方法，基本上如實施例33中所述於豬中活體內測定食物攝入之減少。

288.如具體實例1至287中任一項之衍生物，其具有在投予單劑量之該衍生物之後的第一個24小時之時段(0-24小時)期間減少食物攝入之活體內效果，其中在LYD豬模型中於單劑量研究中測定食物攝入。

289.如具體實例1至288中任一項之衍生物，其具有在投予單劑量 之該衍生物之後的第二個24小時之時段(24-48小時)期間減少食物攝入之活體內效果，其中在LYD豬模型中於單劑量研究中測定食物攝入。

290.如具體實例1至289中任一項之衍生物，其具有在投予單劑量之該衍生物之後的第三個24小時之時段(48-72小時)期間減少食物攝入之活體內效果，其中在LYD豬模型中於單劑量研究中測定食物攝入。

291.如具體實例1至290中任一項之衍生物，其具有在投予單劑量之該衍生物之後的第四個24小時之時段(72-96小時)期間減少食物攝入之活體內效果，其中在LYD豬模型中於單劑量研究中測定食物攝入。

292.一種GLP-1衍生物，其選自下列：化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34、化學式35、化學式36、化學式37、化學式38、化學式39、化學式40、化學式41、化學式42、化學式43、化學式44、化學式45、化學式46、化學式47及化學式48；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

293.一種GLP-1衍生物，其選自實施例1至28中之任一者中顯示之該等化學結構；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

294.一種GLP-1衍生物，其選自實施例1至28中之任一者中顯示之該等GLP-1衍生物名稱；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

295.如具體實例292至294中任一項之衍生物，其為如具體實例1至291中任一項之衍生物。

296.一種呈GLP-1類似物形式之中間產物，當與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)相比時，其包含以下胺基酸改變：i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、 39G、40G、41S、42K)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)；vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；vii)(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38A、39E、40S、41P、42K)；ix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38E、39G、40P、41A、42K)；x)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38P、39A、40S、41E、42K)；xi)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39P、40E、41G、42K)(SEQ ID NO：12)；xii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40A、41E、42K)；或xiii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40P、41E、42K)。

297.一種呈GLP-1類似物形式之中間產物，其選自GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之以下類似物：i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：2)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：3)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：4)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：5)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：6)；vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：8)、vii)(7Imp、8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)(SEQ ID NO：8)；iix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38A、39E、40S、41P、42K)(SEQ ID NO：9)；ix)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38E、39G、40P、41A、42K)(SEQ ID NO：10)；x)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38P、39A、40S、41E、42K)(SEQ ID NO：11)；xi)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39P、40E、41G、42K)(SEQ ID NO：12)；xii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40A、41E、42K)(SEQ ID NO：13)；及xiii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39S、40P、41E、42K)(SEQ ID NO：14)。

298.一種醫藥組成物，其包含如具體實例1至295中任一項之衍生 物或如具體實例296至297中任一項之類似物及醫藥學上可接受之賦形劑。

299.如具體實例1至295中任一項之衍生物，或如具體實例296至297中任一項之類似物，其用作藥物。

300.如具體實例1至295中任一項之衍生物，或如具體實例296至297中任一項之類似物，其用於(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生 載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。

301.一種如具體實例1至208中任一項之衍生物，或如具體實例209至210中任一項之類似物之用途，其用於製造用於以下之藥物：(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成 年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血 壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。

302.一種方法，其用於(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症； (v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性 病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用；其中投予醫藥活性量的如具體實例1至295中任一項之衍生物，或如具體實例296至297中任一項之類似物。

其他特定具體實例

以下為本發明之其他特定具體實例：

1.一種式I之類GLP-1胜肽之衍生物：式I：Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Xaa₁₂-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆- Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-Xaa₄₂， 其中Xaa₇為L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、去胺基組胺酸、高組胺酸、N^α-乙醯基組胺酸、N^α-甲醯基組胺酸、N^α-甲基組胺酸、3-吡啶丙胺酸、2-吡啶丙胺酸或4-吡啶丙胺酸；Xaa₈為Ala、Gly、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)甲酸或(1-胺基環丁基)甲酸；Xaa₁₂為Phe或Leu；Xaa₁₆為Val或Leu；Xaa₁₈為Ser、Arg、Lys、Val或Leu；Xaa₁₉為Tyr或Gln；Xaa₂₀為Leu或Met；Xaa₂₂為Gly或Glu； Xaa₂₃為Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa₂₅為Ala或Val；Xaa₂₆為Arg或Lys；Xaa₂₇為Glu、Lys或Leu；Xaa₃₀為Ala、Glu或Arg；Xaa₃₁為Trp、Lys或His；Xaa₃₃為Val、Lys或Arg；Xaa₃₄為Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa₃₅為Gly或Ala；Xaa₃₆為Arg、Lys或Gly；Xaa₃₇為Gly或Pro；Xaa₃₈為Ser、Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys；其限制條件為Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之至少一者為Lys；其中在Xaa₄₂處之Lys為第一K殘基，且在Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者處之Lys為第二K殘基；該衍生物包含分別連接至該第一及第二K殘基之第一及第二延長部分，其中該第一及第二延長部分具有化學式1：化學式1：HOOC-(CH₂)₁₈-CO-*；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

2.如具體實例1之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者分別視情況經由第一及第二連接子分別連接至該第一及該第二K殘基。

3.如具體實例2之衍生物，其中該第一及該第二連接子各併有*-NH基團及*-CO基團。

4.如具體實例2至3中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式2之要素1：

5.如具體實例4之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有一個化學式2之要素1。

6.如具體實例4至5中任一項之衍生物，其中化學式2代表gGlu殘基。

7.如具體實例4至6中任一項之衍生物，其中要素1為L-gGlu殘基。

8.如具體實例2至7中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式3之要素2： 其中k為在1-5範圍內之整數，且n為在1-5範圍內之整數。

9.如具體實例8之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含至少一個化學式3之要素2。

10.如具體實例8至9中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含至少兩個化學式3之要素2。

11.如具體實例8至10中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子 中之每一者包含兩個化學式3之要素2。

12.如具體實例8至11中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有兩個化學式3之要素2。

13.如具體實例8至12中任一項之衍生物，其中k=1且n=1。

14.如具體實例8至13中任一項之衍生物，其中化學式3代表OEG。

15.如具體實例2至14中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式4之要素3：

16.如具體實例2至15中任一項之衍生物，其中該第一及第二連接子中之每一者各併有一個化學式4之要素3。

17.如具體實例15至16中任一項之衍生物，其中化學式4代表Trx。

18.如具體實例2至17中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式5之要素4：化學式5：*-NH-(CH₂)_q-CH[(CH₂)_w-NH₂]-CO-*，其中q為在0-5範圍內之整數，且w為在0-5範圍內之整數，其限制條件為當w為0時，q為在1-5範圍內之整數，且當q為0時，w為在1-5範圍內之整數。

19.如具體實例18之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含至少一個化學式5之要素4。

20.如具體實例18至19中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含至少兩個化學式5之要素4。

21.如具體實例18至20中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含兩個化學式5之要素4。

22.如具體實例18至21中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者併有兩個化學式5之要素4。

23.如具體實例18至22中任一項之衍生物，其中q為4且w為0。

24.如具體實例18至22中任一項之衍生物，其中w為4且q為0。

25.如具體實例18至24中任一項之衍生物，其中化學式5代表eps-Lys殘基。

25a.如具體實例18至25中任一項之衍生物，其中要素4為L-eps-Lys殘基。

26.如具體實例2至25a中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式4之要素3、一個化學式2之要素1及兩個化學式3之要素2組成，其中k=1且n=1，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

27.如具體實例2至25a中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式4之要素3、一個化學式2之要素1及兩個化學式5之要素4組成，其中q=4且w=0(或w=4且q=0)，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

28.如具體實例2至25a中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者由一個化學式2之要素1及兩個化學式5之要素4組成，其中q=4且w=0(或w=4且q=0)，該等要素經由醯胺鍵互連且呈指定順序。

29.如具體實例1至28中任一項之衍生物，其中該等第一及第二延長部分中之每一者之化學式1之該CO-*基團分別視情況經由第一及第二連接子分別連接至該第一及第二K殘基之該ε胺基。

30.如具體實例1至29中任一項之衍生物，其中該第一及第二延長部分中之每一者分別視情況經由第一及第二連接子在形成醯胺鍵下分別連接至該第一及該第二K殘基之ε胺基，其經由該第一及該第二延長部分以及該 第一及該第二K殘基之醯胺鍵連接。

31.如具體實例1至30中任一項之衍生物，其中該等第一及該等第二延長部分中之每一者之化學式1之該CO-*基團分別連接至第一及第二連接子之*-NH基團，且該第一及該第二連接子中之每一者之*-CO基團分別連接至該第一及該第二K殘基之該ε胺基。

31a.如具體實例1至31中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者為Lys。

31b.如具體實例1至31a中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中僅一者為Lys。

32.如具體實例1至31b中任一項之衍生物，其中在Xaa₁₈處之Lys為該第二K殘基。

33.如具體實例1至31b中任一項之衍生物，其中在Xaa₂₃處之Lys為該第二K殘基。

34.如具體實例1至31b中任一項之衍生物，其中在Xaa₂₇處之Lys為該第二K殘基。

35.如具體實例1至31b中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₁處之Lys為該第二K殘基。

36.如具體實例1至31b中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₆處之Lys為該第二K殘基。

37.如具體實例1至31b中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₈處之Lys為該第二K殘基。

38.如具體實例1至37中任一項之衍生物，其中Xaa₇為His。

39.如具體實例1至38中任一項之衍生物，其中Xaa₈為Aib。

40.如具體實例1至39中任一項之衍生物，其中Xaa₁₂為Phe。

41.如具體實例1至40中任一項之衍生物，其中Xaa₁₆為Val。

42.如具體實例1至41中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈為Ser或Lys。

43.如具體實例1至42中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈為Ser。

44.如具體實例1至42中任一項之衍生物，其中Xaa₁₈為Lys。

45.如具體實例1至44中任一項之衍生物，其中Xaa₁₉為Tyr。

46.如具體實例1至45中任一項之衍生物，其中Xaa₂₀為Leu。

47.如具體實例1至46中任一項之衍生物，其中Xaa₂₂為Glu。

48.如具體實例1至47中任一項之衍生物，其中Xaa₂₃為Gln或Lys。

49.如具體實例1至25中任一項之衍生物，其中Xaa₂₃為Gln。

50.如具體實例1至48中任一項之衍生物，其中Xaa₂₃為Lys。

51.如具體實例1至50中任一項之衍生物，其中Xaa₂₅為Ala。

52.如具體實例1至51中任一項之衍生物，其中Xaa₂₆為Arg。

53.如具體實例1至52中任一項之衍生物，其中Xaa₂₇為Glu或Lys。

54.如具體實例1至53中任一項之衍生物，其中Xaa₂₇為Glu。

55.如具體實例1至54中任一項之衍生物，其中Xaa₂₇為Glu或Lys。

56.如具體實例1至54中任一項之衍生物，其中Xaa₂₇為Lys。

57.如具體實例1至56中任一項之衍生物，其中Xaa₃₀為Ala。

58.如具體實例1至57中任一項之衍生物，其中Xaa₃₁為Trp或Lys。

59.如具體實例1至58中任一項之衍生物，其中Xaa₃₁為Lys。

60.如具體實例1至58中任一項之衍生物，其中Xaa₃₁為Trp。

61.如具體實例1至60中任一項之衍生物，其中Xaa₃₃為Val。

62.如具體實例1至61中任一項之衍生物，其中Xaa₃₄為Arg。

63.如具體實例1至62中任一項之衍生物，其中Xaa₃₅為Gly。

64.如具體實例1至63中任一項之衍生物，其中Xaa₃₆為Arg或Lys。

65.如具體實例1至64中任一項之衍生物，其中Xaa₃₆為Arg。

66.如具體實例1至64中任一項之衍生物，其中Xaa₃₆為Lys。

67.如具體實例1至66中任一項之衍生物，其中Xaa₃₇為Gly。

68.如具體實例1至70中任一項之衍生物，其中Xaa₃₇為Lys。

73.如具體實例1至72中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Gly或Lys。

74.如具體實例1至73中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Gly。

75.如具體實例1至73中任一項之衍生物，其中Xaa₃₈為Lys。

76.如具體實例1至75中任一項之衍生物，其中Xaa₃₉為Gly。

77.如具體實例1至76中任一項之衍生物，其中Xaa₄₀為Gly。

78.如具體實例1至77中任一項之衍生物，其中Xaa₄₁為Ser。

79.如具體實例1至78中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多12個胺基酸改變。

80.如具體實例1至79中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多11個胺基酸改變。

81.如具體實例1至80中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多10個胺基酸改變。

82.如具體實例1至81中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多9個胺基酸改變。

83.如具體實例1至82中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多8個胺基酸改變。

84.如具體實例1至83中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多7個胺基酸改變。

85.如具體實例1至84中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多6個胺基酸改變。

86.如具體實例1至85中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最多5個胺基酸改變。

87.如具體實例1至86中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相 比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少5個胺基酸改變。

88.如具體實例1至87中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少6個胺基酸改變。

89.如具體實例1至88中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少7個胺基酸改變。

90.如具體實例1至89中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少8個胺基酸改變。

91.如具體實例1至90中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少9個胺基酸改變。

92.如具體實例1至91中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有最少10個胺基酸改變。

93.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有5個胺基酸改變。

94.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有6個胺基酸改變。

95.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有7個胺基酸改變。

96.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有8個胺基酸改變。

97.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有9個胺基酸改變。

98.如具體實例1至92中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當相比於GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)時具有10個胺基酸改變。

99.如具體實例1至98中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽包含至少兩個Lys殘基。

99a.如具體實例1至99中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽包含兩個Lys殘基。

99b.如具體實例1至99a中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽具有兩個Lys殘基。

99c.如具體實例1至99b中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽僅具有兩個Lys殘基。

100.如具體實例1至99c中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽係選自GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之以下類似物：i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)；及vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)。

101.如具體實例1至100中任一項之衍生物，該衍生物呈其鈉鹽或鉀鹽形式。

102.如具體實例1至101中任一項之衍生物，其為GLP-1受體激動劑。

103.如具體實例102之衍生物，其為完全GLP-1受體激動劑。

104.如具體實例1至103中任一項之衍生物，其為試管內生物學上活性的。

105.如具體實例1至104中任一項之衍生物，其為試管內強力的。

106.如具體實例1至105中任一項之衍生物，其能夠活化該人類GLP-1受體。

107.如具體實例1至106中任一項之衍生物，其能夠藉由表現該人類GLP-1受體之全細胞於分析中活化該人類GLP-1受體，其中在不存在HSA (0% HSA)及/或在存在HSA(1% HSA)之情況下進行該分析。

108.如具體實例107之衍生物，其中以報導基因分析，諸如實施例9之該分析量測該人類GLP-1受體之該反應。

109.如具體實例104至108中任一項之衍生物，其中基本上如實施例9中所述測定該試管內生物活性或效能。

110.如具體實例1至109中任一項之衍生物，其具有對應於400pM或400pM以下之EC₅₀的試管內效能。

111.如具體實例1至110中任一項之衍生物，其具有對應於300pM或300pM以下之EC₅₀的試管內效能。

112.如具體實例1至111中任一項之衍生物，其具有對應於100pM或100pM以下之EC₅₀的試管內效能。

113.如具體實例1至112中任一項之衍生物，其具有對應75pM或75pM以下之EC₅₀的試管內效能。

114.如具體實例1至113中任一項之衍生物，其具有對應55pM或55pM以下之EC₅₀的試管內效能。

115.如具體實例1至114中任一項之衍生物，其具有對應40pM或40pM以下之EC₅₀的試管內效能。

116.如具體實例110至115中任一項之衍生物，其中該EC₅₀基本上如實施例9中所述進行測定。

117.如具體實例1至116中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的40倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

118.如具體實例1至117中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的30倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

119.如具體實例1至118中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的20倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

120.如具體實例1至119中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的8倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

121.如具體實例1至120中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的5倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

122.如具體實例1至121中任一項之衍生物，其具有對應於小於司美魯肽之該EC₅₀的3.5倍之EC₅₀之試管內效能，其中司美魯肽之該EC₅₀係以與該衍生物之該EC₅₀相同的方式測定。

123.如具體實例117至122中任一項之衍生物，其中該EC₅₀基本上如實施例9中所述進行測定。

124.如具體實例1至123中任一項之衍生物，其能夠結合至該GLP-1受體。

125.如具體實例1至124中任一項之衍生物，其能夠在HSA之低濃度(最大0.001%最終分析濃度)下結合至該GLP-1受體。

126.如具體實例1至125中任一項之衍生物，其能夠在HSA之高濃度(2.0%最終分析濃度)下結合至該GLP-1受體。

127.如具體實例124至126中任一項之衍生物，其中以競爭性結合分析，諸如實施例10之分析量測與該人類GLP-1受體之該結合。

128.如具體實例124至127中任一項之衍生物，其中基本上如實施例10中所述測定與該人類GLP-1受體之該試管內結合。

129.如具體實例1至128中任一項之衍生物，其於HSA之極低濃度 下能夠在3.0nM或3.0nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

130.如具體實例1至129中任一項之衍生物，其於HSA之極低濃度下能夠在2.0nM或2.0nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

131.如具體實例1至130中任一項之衍生物，其於HSA之極低濃度下能夠在1.0nM或1.0nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

132.如具體實例1至131中任一項之衍生物，其於HSA之極低濃度下能夠在0.8nM或0.8nM以下之IC₅₀的情況下結合至該人類GLP-1受體。

133.如具體實例129至132中任一項之衍生物，其中IC₅₀基本上如實施例10中所述，在具有最大0.001% HSA(最終分析濃度)之反應中測定。

134.如具體實例1至133中任一項之衍生物，其於HSA之極低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的3倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

135.如具體實例1至134中任一項之衍生物，其於HSA之極低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的2倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

136.如具體實例1至135中任一項之衍生物，其於HSA之極低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的1.5倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

137.如具體實例1至136中任一項之衍生物，其於HSA之極低濃度下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的1倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

138.如具體實例134至137中任一項之衍生物，其中IC₅₀基本上如實施例10中所述，在具有最大0.001% HSA(最終分析濃度)之反應中測定。

139.如具體實例1至138中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有400nM或400nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1 受體。

140.如具體實例1至139中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有300nM或300nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

141.如具體實例1至140中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有200nM或200nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

142.如具體實例1至141中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有150nM或150nM以下之IC₅₀的該人類GLP-1受體。

143.如具體實例139至142中任一項之衍生物，其中IC₅₀基本上如實施例10中所述、在具有2.0% HSA(最終分析濃度)之反應中測定。

144.如具體實例1至143中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的1.5倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

145.如具體實例1至144中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的1倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

146.如具體實例1至145中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的0.8倍之IC₅₀之該人類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

147.如具體實例1至146中任一項之衍生物，其於2.0% HSA(最終分析濃度)下能夠結合至具有小於司美魯肽之該IC₅₀的0.35倍之IC₅₀之該人 類GLP-1受體，其中司美魯肽之該IC₅₀以與該衍生物之該IC₅₀相同的方式測定。

148.如具體實例144至147中任一項之衍生物，其中IC₅₀基本上如實施例10中所述、在具有2.0% HSA(最終分析濃度)之反應中測定。

149.如具體實例1至148中任一項之衍生物，其具有改良之藥物動力學特性。

150.如具體實例1至149中任一項之衍生物，其具有增加之半衰期及/或減小之清除率。

151.如具體實例1至150中任一項之衍生物，其適合於每月一次的投予。

152.如具體實例151之衍生物，其用於皮下投予。

153.如具體實例149至152中任一項之衍生物，其中該衍生物在藥物動力學(PK)研究中經活體內測試。

154.如具體實例153之衍生物，其中該衍生物係在任何適合之動物模型，諸如小鼠、大鼠、猴、犬或豬中進行測試。

155.如具體實例149至154中任一項之衍生物，其係相比於司美魯肽。

156.如具體實例1至155中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有相比於司美魯肽的經改良之活體內終末半衰期(T½)。

157.如具體實例149至156中任一項之衍生物，其中該終末半衰期係在使用任何適合之研究方案，諸如實施例11中所述之該研究方案經靜脈內投予之後於小型豬中活體內測定。

158.如具體實例149至157中任一項之衍生物，其中該終末半衰期係在靜脈內投予之後基本上如實施例11中所述於小型豬中活體內測定。

159.如具體實例1至158中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後 於小型豬中具有至少90小時之活體內終末半衰期(T½)。

160.如具體實例1至159中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有至少100小時之活體內終末半衰期(T½)。

161.如具體實例1至160中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有至少125小時之活體內終末半衰期(T½)。

162.如具體實例1至161中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有至少140小時之活體內終末半衰期(T½)。

163.如具體實例1至162中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有以相同方式測定的司美魯肽之終末半衰期之至少1.5倍的活體內終末半衰期(T½)。

164.如具體實例1至163中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有以相同方式測定的司美魯肽之終末半衰期之至少2倍的活體內終末半衰期(T½)。

165.如具體實例1至164中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有以相同方式測定的司美魯肽之終末半衰期之至少2.3倍的活體內終末半衰期(T½)。

166.如具體實例1至165中任一項之衍生物，其在靜脈內投予之後於小型豬中具有以相同方式測定的司美魯肽之終末半衰期之至少2.6倍的活體內終末半衰期(T½)。

167.如具體實例1至166中任一項之衍生物，其為活體內強力的。

168.如具體實例1至167中任一項之衍生物，當在任何適合之動物模型，諸如小鼠或豬中測定時，其為活體內強力的。

169.如具體實例168之衍生物，其中該動物模型為db/db小鼠。

170.如具體實例167至169中任一項之衍生物，其中該血糖降低效果經測定。

171.如具體實例167至170中任一項之衍生物，其中該體重降低效果經測定。

172.如具體實例1至171中任一項之衍生物，其中使用任何適合之研究方案及方法，例如如實施例12中所述於db/db小鼠中活體內測定血糖降低效果及/或體重降低效果。

173.如具體實例1至172中任一項之衍生物，其中基本上如實施例12中所述於db/db小鼠中活體內測定該血糖降低效果及/或該體重降低效果。

174.如具體實例1至173中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在48小時之後減少血糖之活體內效果。

175.如具體實例174之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少15%。

176.如具體實例174至175中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少25%。

177.如具體實例174至176中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少35%。

178.如具體實例174至177中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少50%。

179.如具體實例1至178中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在72小時之後減少血糖之活體內效果。

180.如具體實例1至179中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在96小時之後減少血糖之活體內效果。

181.如具體實例180之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少5%。

182.如具體實例180至181中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少10%。

183.如具體實例180至182中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少15%。

184.如具體實例180至183中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少20%。

185.如具體實例180至184中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該血糖位準，該血糖減少至少25%。

186.如具體實例1至185中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在48小時之後減少體重之活體內效果。

187.如具體實例186之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少3%。

188.如具體實例186至187中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少4%。

189.如具體實例186至188中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少5%。

190.如具體實例186至184中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少6%。

191.如具體實例1至190中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在72小時之後減少體重之活體內效果。

192.如具體實例1至191中任一項之衍生物，其具有在db/db小鼠模型中於單劑量研究中測定的在96小時之後減少體重之活體內效果。

193.如具體實例192之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少2%。

194.如具體實例192至193中任一項之衍生物，其中相比於在投予該衍生物之前的該體重，該體重減少至少3%。

195.如具體實例192至194中任一項之衍生物，其中相比於在投予 該衍生物之前的該體重，該體重減少至少4%。

196.如具體實例168之衍生物，其中該動物模型為豬。

197.如具體實例196之衍生物，其中該動物模型為LYD豬。

198.如具體實例196至197中任一項之衍生物，其中在活體內藥效學(PD)研究中測定食物攝入之減少。

199.如具體實例196至198中任一項之衍生物，其中使用任何適合之研究方案及方法，例如如實施例13中所述於豬中活體內測定食物攝入之減少。

200.如具體實例196至199中任一項之衍生物，其中使用任何適合之研究方案及方法，基本上如實施例13中所述於豬中活體內測定食物攝入之減少。

201.如具體實例1至200中任一項之衍生物，其具有在投予單劑量之該衍生物之後的第一個24小時之時段(0-24小時)期間減少食物攝入之活體內效果，其中在LYD豬模型中於單劑量研究中測定食物攝入。

202.如具體實例1至201中任一項之衍生物，其具有在投予單劑量之該衍生物之後的第二個24小時之時段(24-48小時)期間減少食物攝入之活體內效果，其中在LYD豬模型中於單劑量研究中測定食物攝入。

203.如具體實例1至202中任一項之衍生物，其具有在投予單劑量之該衍生物之後的第三個24小時之時段(48-72小時)期間減少食物攝入之活體內效果，其中在LYD豬模型中於單劑量研究中測定食物攝入。

204.如具體實例1至203中任一項之衍生物，其具有在投予單劑量之該衍生物之後的第四個24小時之時段(72-96小時)期間減少食物攝入之活體內效果，其中在LYD豬模型中於單劑量研究中測定食物攝入。

205.一種GLP-1衍生物，其選自下列：化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27及化學式28；或其醫 藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

206.一種GLP-1衍生物，其選自實施例1至8中之任一者中顯示之該等化學結構；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

207.一種GLP-1衍生物，其選自實施例1至8中之任一者中顯示之該等GLP-1衍生物名稱；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

208.如具體實例205至207中任一項之衍生物，其為如具體實例1至204中任一項之衍生物。

209.一種呈GLP-1類似物形式之中間產物，當與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)相比時，其包含以下胺基酸改變：i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)；或vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)。

210.一種呈GLP-1類似物形式之中間產物，其選自GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)之以下類似物：i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)；及vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)。

211.一種醫藥組成物，其包含如具體實例1至208中任一項之衍生物或如具體實例209至210中任一項之類似物及醫藥學上可接受之賦形劑。

212.如具體實例1至208中任一項之衍生物，或如具體實例209至210中任一項之類似物，其用作藥物。

213.如具體實例1至208中任一項之衍生物，或如具體實例209至210中任一項之類似物，其用於(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))； (viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。

214.一種如具體實例1至208中任一項之衍生物，或如具體實例209至210中任一項之類似物之用途，其用於製造用於以下之藥物：(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C； (ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓； (ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。

215.一種方法，其用於(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病 藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)； (xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用；其中投予醫藥活性量的如具體實例1至208中任一項之衍生物，或如具體實例209至210中任一項之類似物。

以下為另一組本發明之特定具體實例：

1.一種式I之類GLP-1胜肽之衍生物：式I：Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Xaa₁₂-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser- Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-Xaa₄₂ ，其中Xaa₇為L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、去胺基組胺酸、高組胺酸、N^α-乙醯基組胺酸、N^α-甲醯基組胺酸、N^α-甲基組胺酸、3-吡啶丙胺酸、2-吡啶丙胺酸或4-吡啶丙胺酸；Xaa₈為Ala、Gly、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)甲酸或(1-胺基環丁基)甲酸；Xaa₁₂為Phe或Leu；Xaa₁₆為Val或Leu；Xaa₁₈為Ser、Arg、Lys、Val或Leu；Xaa₁₉為Tyr或Gln；Xaa₂₀為Leu或Met；Xaa₂₂為Gly或Glu；Xaa₂₃為Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa₂₅為Ala或Val； Xaa₂₆為Arg或Lys；Xaa₂₇為Glu、Lys或Leu；Xaa₃₀為Ala、Glu或Arg；Xaa₃₁為Trp、Lys或His；Xaa₃₃為Val、Lys或Arg；Xaa₃₄為Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa₃₅為Gly或Ala；Xaa₃₆為Arg、Lys或Gly；Xaa₃₇為Gly或Pro；Xaa₃₈為Ser、Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys；其限制條件為Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之至少一者為Lys；其中在Xaa₄₂處之Lys為第一K殘基，且在Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者處之Lys為第二K殘基；該衍生物包含分別連接至該第一及第二K殘基之第一及第二延長部分，其中該第一及第二延長部分具有化學式1：化學式1：HOOC-(CH₂)₁₈-CO-*；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

2.如具體實例1之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者分別視情況經由第一及第二連接子分別連接至該第一及該第二K殘基。

3.如具體實例2之衍生物，其中該第一及該第二連接子各併有*-NH基團及*-CO基團。

4.如具體實例2至3中任一項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含化學式2之要素1：

5.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中在Xaa₁₈處之Lys為該第二K殘基。

6.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中在Xaa₂₃處之Lys為該第二K殘基。

7.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中在Xaa₂₇處之Lys為該第二K殘基。

8.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₁處之Lys為該第二K殘基。

9.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₆處之Lys為該第二K殘基。

10.如具體實例1至4中任一項之衍生物，其中在Xaa₃₈處之Lys為該第二K殘基。

11.一種GLP-1衍生物，其選自下列：化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27及化學式28；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。

12.一種呈GLP-1類似物形式之中間產物，當與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)相比時，其包含以下胺基酸改變： i)(8Aib、22E、26R、27K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；ii)(8Aib、22E、26R、31K、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；iii)(8Aib、22E、26R、34R、38K、39G、40G、41S、42K)；iv(8Aib、22E、23K、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)；v)(8Aib、22E、26R、34R、36K、38G、39G、40G、41S、42K)；或vi)(8Aib、18K、22E、26R、34R、38G、39G、40G、41S、42K)。

13.一種醫藥組成物，其包含如具體實例1至11中任一項之衍生物，或如具體實例12之類似物，及醫藥學上可接受之賦形劑。

14.如具體實例1至11中任一項之衍生物，或如具體實例12之類似物，其用作藥物。

15.如具體實例1至11中任一項之衍生物，或如具體實例12之類似物，其用於(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩 胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性 腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。

實施例

此實驗部分以縮寫清單開始，且接著為包括用於合成及表徵本發明之類似物及衍生物之一般方法的部分。接著為關於製備特定GLP-1衍生物之多個實施例，且最後包括與此等類似物及衍生物之活性及特性相關的多個實施例(標題為藥理學方法之部分)。實施例用以說明本發明。

材料及方法

縮寫清單

Aib：α-胺基異丁酸(2-胺基異丁酸)

AcOH：乙酸

API：有效藥劑成份

AUC：曲線下面積

BG：血糖

BHK 幼倉鼠腎

BW：體重

Boc：第三丁氧基羰基

Bom：苯甲氧基甲基

BSA：牛血清白蛋白

Bzl：苄基

CAS：化學文摘服務社

Clt：2-氯三苯甲基

collidine：2,4,6-三甲基吡啶

DCM：二氯甲烷

Dde：1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亞環己基)乙基

DesH：去胺基組胺酸(咪唑并丙酸或3-(咪唑-5-基)丙酸)，Imp)

DIC：二異丙基碳化二亞胺

DIPEA：二異丙基乙胺

DMAP：4-二甲胺基吡啶

DMEM：達爾伯克氏(Dulbecco's)改良伊格爾氏(Eagle's)培養基(DMEM)

DooaSuc：8-胺基-3,6-二氧雜辛基琥珀醯胺酸

EDTA：乙二胺四乙酸

EGTA：乙二醇四乙酸

FCS：胎牛血清

Fmoc：9-茀基甲氧羰基

HATU：(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲)

HBTU：(六氟磷酸2-(1H-苯并***-1-基-)-1,1,3,3四甲)

HEPES：4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸

HFIP 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇或六氟異丙醇

HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并***

HOBt：1-羥基苯并***

HPLC：高效液相層析

HSA：人血清清蛋白

IBMX：3-異丁基-1-甲基黃嘌呤

Imp：咪唑并丙酸或3-(咪唑-5-基)丙酸)(亦稱為去胺基組胺酸，DesH)

Inp：異哌啶甲酸

i.v. 靜脈內

ivDde：1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亞環己基)-3-甲基丁基

IVGTT：靜脈內葡萄糖耐受性測試

LCMS：液相層析質譜

LYD：長白豬(Landrace)、約克夏(Yorkshire)、杜洛克(Duroc)

MALDI-MS：參見MALDI-TOF MS

MALDI-TOF MS：飛行質譜之基質輔助雷射解吸/電離時間

MeOH：甲醇

Mmt：4-甲氧基三苯甲基

Mtt：4-甲基三苯甲基

NMP：N-甲基吡咯啶酮

OBz：苯甲醯基酯

OEG：8-胺基-3,6-二氧雜辛酸

OPfp：五氟苯氧基

OPnp：對硝基苯氧基

OSu：鄰琥珀醯亞胺酯(羥基琥珀醯亞胺酯)

OtBu：第三丁酯

Oxyma Pure®：氰基-羥亞胺基-乙酸乙酯

Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基

PBS：磷酸鹽緩衝鹽水

PD：藥效學

Pen/Strep：青黴素/鏈黴素

PK：藥物動力學

RP：逆相

RP-HPLC：逆相高效液相層析

RT：室溫

Rt：滯留時間

s.c.：皮下

SD：標準差

SEC-HPLC：尺寸排阻高效液相層析

SEM：平均標準誤差

SPA：閃爍近接分析

SPPS：固相胜肽合成

TBME：第三丁基甲基醚

tBu：第三丁基

TFA：三氟乙酸

TIS：三異丙基矽烷

TLC：薄層層析

Tos：甲苯磺酸根(或對甲苯磺醯基)

TotaGlyc：13-胺基-4,7,10-三氧雜十三烷基diglycolamic酸

Tris：參(羥基甲基)胺基甲烷或2-胺基-2-羥基甲基-丙烷-1,3-二醇

Trt：三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)

Trx：胺甲環酸

TtdSuc：13-胺基-4,7,10-三氧雜十三烷基琥珀醯胺酸

UPLC：超高效液相層析

特殊材料

二十烷二酸單第三丁酯

二十二烷二酸單第三丁酯

十九烷二酸單第三丁酯十九烷二酸

Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸

Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛基琥珀醯胺酸

Fmoc-13-胺基-4,7,10-三氧雜十三烷基琥珀醯胺酸

Fmoc-13-胺基-4,7,10-三氧雜十三烷基diglycolamic酸

Fmoc-胺甲環酸

Fmoc-Lys(Mtt)-OH

Fmoc-Glu-OtBu

Boc-Lys(Fmoc)-OH

4-二甲胺基吡啶(DMAP)

第三丁基甲基醚(TBME)

在以下第2部分中描述二十烷二酸單第三丁酯、二十二烷二酸單第三丁酯及十九烷二酸單第三丁酯之製備，且最後十一種提及之材料為市售的。

化學方法

此部分分為兩部分：與(製備(A1)；及偵測及表徵(A2))之一般方法相關的部分A，及描述多種特定實施例化合物之製備及表徵的部分B。

A.一般方法

A1.製備方法

此部分係關於用於固相胜肽合成之方法(SPPS方法，包括用於胺基酸之去保護之方法、用於自樹脂裂解胜肽及用於其純化之方法)，以及用於偵測及表徵所得胜肽之方法(LCMS、MALDI及UPLC方法)。可藉由使用在具有可於酸性條件下***之基團，諸如(但不限於)2-Fmoc-氧基-4-甲氧基苯甲基或2,4,6-三甲氧基苯甲基的二胜肽醯胺鍵上保護二胜肽而在某些情況下改良胜肽之固相合成。在絲胺酸或蘇胺酸存在於胜肽中之情況下，可使用假脯胺酸二胜肽(購自例如Novabiochem，亦參見W.R.Sampson(1999),J.Pep.Sci.5,403)。所用Fmoc保護之胺基酸衍生物為推薦之標準物：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、 Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH或Fmoc-Val-OH等，其係供應自例如Anaspec、Bachem、Iris Biotech或Novabiochem。當無其他指定物時，使用胺基酸之天然L-形式。N端胺基酸在α胺基處經Boc保護(例如用於胜肽之Boc-His(Boc)-OH或Boc-His(Trt)-OH，His位於N端)。在使用SPPS之模組白蛋白結合部分連接之情況下，使用以下適當地保護的建構嵌段，諸如(但不限於)Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸、Fmoc-胺甲環酸、Fmoc-異哌啶甲酸、Fmoc-Glu-OtBu、Fmoc-Lys(Fmoc)-OH，其供應自例如Anaspec、Bachem、Iris Biotech或Novabiochem。可如下所述製備二十烷二酸單第三丁酯、二十二烷二酸單第三丁酯及十九烷二酸單第三丁酯。在250μmol合成規模下進行所有下述操作。

1.合成樹脂結合保護之胜肽主鏈

方法：SPPS_P

使用相對於樹脂負載量過量6倍之Fmoc-胺基酸(NMP中之300mM，伴以300mM HOAt或Oxyma Pure®)，例如低負載Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)在250μmol規模下於來自Protein Technologies(Tucson,AZ 85714 U.S.A.)之Prelude固相胜肽合成器(Prelude Solid Phase Peptide Synthesizer)上進行SPPS_P。使用NMP中之20%哌啶進行Fmoc去保護。使用NMP中之3：3：3：4胺基酸/(HOAt或Oxyma Pure®)/DIC/三甲基吡啶進行偶合。在去保護與偶合步驟之間進行NMP及DCM頂洗(各為7ml，0.5min，2×2)。偶合時間一般為60分鐘。一些胺基酸，包括(但不限於)Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH或Boc-His(Trt)-OH經「雙重偶合」，意謂在第一偶合(例如60min)之後，對樹脂進行排水且添加更多試劑(胺基酸、(HOAt或Oxyma Pure®)、DIC及三甲基吡啶)，且使混合物再次反應(例如60min)。

方法：SPPS_L

使用相對於樹脂負載量過量6倍之Fmoc-胺基酸(NMP中之300mM， 伴以300mM HOAt或Oxyma Pure®)，例如低負載Fmoc-Gly-Wang(0.35mmol/g)在250μmol或100μmol規模下於來自CEM公司(Matthews,NC 28106,U.S.A.)的基於微波之Liberty胜肽合成器上進行SPPS_L。使用NMP中之5%哌啶於達至75℃下進行Fmoc去保護30秒，在對樹脂進行排水且用NMP洗滌之後，且在75℃下重複Fmoc去保護(此次持續2分鐘)。使用NMP中之1：1：1胺基酸/(HOAt或Oxyma Pure®)/DIC進行偶合。偶合時間及溫度一般為達至75℃下之5分鐘。較長偶合時間用於較大規模反應，例如10min。若先前胺基酸為位阻的(例如Aib)，則在50℃下對組胺酸胺基酸進行雙重偶合或四重偶合。在室溫下偶合精胺酸胺基酸25分鐘且接著持續5min加熱至75℃。一些胺基酸，諸如(但不限於)Aib經「雙重偶合」，意謂在第一偶合(例如75℃下之5min)之後，對樹脂進行排水且添加更多試劑(胺基酸、(HOAt或Oxyma Pure®)及DIC)，且對混合物進行再次加熱(例如75℃下之5min)。在去保護與偶合步驟之間進行NMP洗滌(5×10ml)。

2.合成白蛋白結合劑

可如此項技術中已知，例如如WO 2010102886 A1中所述製備二十烷二酸單第三丁酯。

可如下文中所述製備二十二烷二酸單第三丁酯：在氬氣下於0℃下向二十烷二酸單第三丁酯(25.0g，62.7mmol)於無水四氫呋喃(140mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋喃(94.1mL，94.1mmol)中之1M溶液。在0℃下攪拌所得溶液2小時，隨後移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加碳酸氫鈉之飽和水溶液(300mL)及水(100mL)且用二氯甲烷(250mL，2×100mL)萃取所得混合物。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠上之管柱層析來純化殘餘物(洗提液：二氯甲烷/甲醇99：1)。蒸發具有純 產物之洗提份，且將殘餘物再次層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇99：1)。將產物合併且在真空中乾燥，產生白色固體形式之20-羥基-二十烷酸第三丁酯。

產率：16.50g(68%)。

¹H NMR光譜(300MHz,CDCl₃,δ_H)：3.64(t,J=6.6Hz,2 H),2.20(t,J=7.5Hz,2 H)；1.65-1.51(m,4 H)；1.45(s,9 H)；1.36-1.21(m,30 H)。

將以上製備之醇(16.5g，42.9mmol)溶解於無水二氯甲烷(90mL)中。添加三乙胺(9.00mL，64.4mmol)，將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加甲磺醯氯(4.00mL，51.5mmol)。在1小時之後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水(1.5mL)且攪拌混合物30分鐘。將溶劑蒸發、添加乙酸乙酯(200mL)且用1M氫氯酸(2×100mL)、5%碳酸鈉溶液(2×100mL)及水(100mL)萃取混合物。在藉由無水硫酸鈉脫水、過濾及蒸發溶劑之後，獲得白色固體形式之20-甲烷磺醯基氧基-二十烷酸第三丁酯。

產率：19.80g(100%)。

¹H NMR光譜(300MHz,CDCl₃,δ_H)：4.22(t,J=6.6Hz,2 H)；3.01(s,3 H)；2.20(t,J=7.5Hz,2 H)；1.81-1.68(m,2 H)；1.63-1.51(m,2 H)；1.44(s,9 H)；1.34-1.22(m,30 H)。

將以上製備之甲磺酸酯(17.8g，38.5mmol)溶解於丙酮(250mL)中且添加溴化鋰(6.69g，77.0mmol)且使反應混合物回流隔夜。在冷卻之後蒸發溶劑，添加乙酸乙酯(300mL)且用5%碳酸氫鈉溶液(3×170mL)萃取混合物。將經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水且蒸發。在真空中乾燥產物以產生白色固體形式之20-溴-二十烷酸第三丁酯。

產率：17.10g(99%)。

¹H NMR光譜(300MHz,CDCl₃,δ_H)：3.41(t,J=6.9Hz,2 H)；2.20(t,J=7.4Hz,2 H)；1.90-1.77(m,2 H)；1.64-1.50(m,2 H)；1.43(s,9 H)；1.34-1.13(m,30 H)。

在氮氣下將氫化鈉(礦物油中之60%分散液，3.96g，99.0mmol)溶解 於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中。添加丙二酸二甲酯(22.6mL，198mmol)且在100℃下短暫加熱反應混合物，隨後冷卻至室溫且添加以上製備的20-溴-二十烷酸第三丁酯(14.8g，33.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之溶液。在100℃下加熱反應混合物4小時。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯(150mL)且將有機溶液用飽和氯化銨水溶液(3×100mL)及鹽水(100mL)洗滌、經無水硫酸鈉脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物(洗提液：己烷/乙酸乙酯96：4至93：7)，給出白色固體形式之2-甲氧基羰基-二十二烷二酸22-第三丁酯1-甲酯。

產率：16.10g(97%)。

¹H NMR光譜(300MHz,CDCl₃,δ_H)：3.74(s,6 H)；3.36(t,J=7.5Hz,1 H)；2.20(t,J=7.5Hz,2 H)；1.95-1.84(m,2 H)；1.64-1.51(m,2 H)；1.44(s,9 H)；1.34-1.21(m,32 H)。

將以上製備之2-甲氧基羰基-二十二烷二酸22-第三丁酯1-甲酯(16.1g，32.3mmol)溶解於四氫呋喃(85mL)中且添加單水合氫氧化鋰(4.07g，96.9mmol)於水(75mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用1M氫氯酸將其酸化且用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。將有機萃取物合併、經無水硫酸鈉脫水且蒸發。在真空中乾燥產物以產生白色固體形式之2-羧基-二十二烷二酸22-第三丁酯。

產率：14.50g(95%)。

¹H NMR光譜(300MHz,CDCl₃,δ_H)：3.44(t,J=7.4Hz,1 H)；2.22(t,J=7.5Hz,2 H)；2.00-1.89(m,2 H)；1.63-1.52(m,2 H)；1.45(s,9 H)；1.37-1.20(m,32 H)。

將2-羧基-二十二烷二酸22-第三丁酯(14.5g，30.8mmol)溶解於甲苯(170mL)中且在110℃下回流48小時。蒸發溶劑，藉由矽膠上之管柱層析純化殘餘物(洗提液：二氯甲烷/甲醇97：3)，給出白色固體形式之標題化合物。

產率：5.25g(40%)。

總產率：5.25g(25%)

1H NMR光譜(300MHz,CDCl₃,δ_H)：2.35(t,J=7.5Hz,2 H)；2.21(t,J=7.5Hz,2 H)；1.68-1.53(m,4 H)；1.45(s,9 H)；1.35-1.22(m,32 H)。

可如下文中所述製備十九烷二酸單第三丁酯：將十九烷二酸(26.1g，79.5mmol)於甲苯(140mL)及第三丁醇(32mL，334.8mmol，4.4當量)之混合物中之懸浮液加熱至回流溫度(97℃)。混合物變為透明黃色溶液。添加DMAP(1.9g，15.2mmol，0.2當量)，接著經90分鐘逐滴添加甲苯(75mL)中之Boc₂O。觀測到大量CO₂析出。將混合物在回流溫度下攪拌隔夜且濃縮為白色漿料。添加冷甲苯(200mL)且經由過濾移除固體、用甲苯洗滌且在真空(45℃)中進行乾燥(6.2g，起始材料)。將濾液濃縮(45℃)且將庚烷(350mL)添加至油狀殘餘物。在0℃下攪拌白色懸浮液1小時且經由過濾分離固體。將黃油狀過濾殘餘物溶解於TBME中且經由過濾器沖洗。分開濃縮庚烷濾液及TBME濾液。庚烷殘餘物(10g)主要包含二酯(約80%)且TBME殘餘物(13.3g)主要包含單酯(約80%)。藉由急驟層析純化TBME殘餘物(二氧化矽：500g，洗提液：CH₂Cl₂/IPA 98：2至97：3)。獲得白色固體形式之標題化合物(10.3g，33%)。

1H NMR光譜(300MHz,CDCl₃,δ_H)：2.35(t,J=7.6Hz,2 H)；2.20(t,J=7.6Hz,2 H)；1.68-1.53(m,4 H)；1.43(s,9 H)；1.39-1.22(m,26 H)。

3.側鏈連接至樹脂結合保護之胜肽主鏈

當離胺酸側鏈上存在醯化時，取決於連接延長部分及連接子之途徑，藉由Mtt、Mmt、Dde、ivDde或Boc保護待醯化之離胺酸的ε胺基。用NMP(2×20mL，各10min)中之2%肼，接著用NMP洗滌液(4×20mL)進行Dde-或ivDde-去保護。用DCM(5×20mL，各10min)中之2% TFA及2%-3% TIS，接著用DCM(2×20mL)、DCM(2×20mL)中之10% MeOH及5% DIPEA及 NMP(4×20mL)洗滌液，或藉由用六氟異丙醇/DCM(75：25，5×20mL，各10min)，接著用如上所述之洗滌液的處理進行Mtt-或Mmt-去保護。在某些情況下，藉由Liberty胜肽合成器上之自動化步驟移除Mtt基團。在室溫下持續30min用六氟異丙醇或六氟異丙醇/DCM(75：25)，繼之以使用DCM(7ml×5)，接著用NMP洗滌液(7ml×5)之洗滌進行Mtt去保護。延長部分及/或連接子可藉由樹脂結合胜肽之醯化或藉由醯化於未受保護胜肽之溶液中而連接至胜肽。在將延長部分及/或連接子連接至保護之肽基樹脂之情況下，可使用SPPS及適當地保護之建構嵌段對連接模組化。

方法：SC_P

如上文所述地移除N-ε-離胺酸保護基且使用如上文所述的適當地保護之建構嵌段藉由Prelude胜肽合成器上之一或多個自動化步驟進行離胺酸之化學修飾。如SPPS_P中所述以3小時/偶合進行雙重偶合。

方法：SC_L

如上文所述地移除N-ε-離胺酸保護基且使用如上文所述的適當地保護之建構嵌段藉由Liberty胜肽合成器上之一或多個自動化步驟進行離胺酸之化學修飾。如SPPS_L中所述進行雙重偶合。

4.具有或不具有連接之側鏈的樹脂結合胜肽之裂解及純化

方法：CP_M1

在合成之後，用DCM洗滌樹脂，且藉由用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5或92.5/5/2.5)處理2-3小時，接著用二***沈澱使胜肽自樹脂***。將胜肽溶解於適合之溶劑(諸如30%乙酸)中且使用乙腈/水/TFA藉由C18,5μm管柱上之標準RP-HPLC純化。藉由UPLC、MALDI及LCMS方法之組合分析洗提份，且收集適當洗提份且凍乾。

必要時，可使用此項技術中已知之方法將胜肽相對離子更換為鈉。作為實例，將約2g胜肽溶解於250ml乙腈/水(50/50)中且裝載至製備型 RP-HPLC系統上之Waters X-Bridge C8,5μM,50×250mm管柱上。在裝載之後，將管柱用水以60ml/min之流動速率洗滌8min且用0.01N NaOH(pH 11)以60ml/min之流動速率洗滌2×8min。使用等濃度水流以60ml/min洗提胜肽之鈉鹽10min，接著經30min以線性梯度為5%至85%之乙腈洗提。

方法：CP_M2

在合成之後，用DCM洗滌樹脂，且藉由用TFA/TIS/水(95/2.5/2.5或92.5/5/2.5)處理2-3小時，接著用二***沈澱使胜肽自樹脂***。將胜肽溶解於適合之溶劑(諸如30%乙酸)中且藉由Kinetex C18,5μm管柱上之標準RP-HPLC來純化，藉由水/乙腈(90：10，pH 3.0)中之0.09M磷酸氫二銨及乙腈/2-丙醇/水(60：20：20)之二元混合物洗提。隨後使用乙腈/水/TFA藉由C18,5μm管柱上之標準RP-HPLC進一步純化胜肽。藉由UPLC、MALDI及LCMS方法之組合分析洗提份，且收集適當洗提份且凍乾。

必要時，可使用此項技術中已知之方法將胜肽相對離子更換為鈉。作為實例，將約2g胜肽溶解於250ml乙腈/水(50/50)中且裝載至製備型RP-HPLC系統上之Waters X-Bridge C8,5μM,50x250mm管柱上。在裝載之後，將管柱用水以60ml/min之流動速率洗滌8min且用0.01N NaOH(pH 11)以60ml/min之流動速率洗滌2×8min。使用等濃度水流以60ml/min洗提胜肽之鈉鹽10min，接著經30min以線性梯度為5%至85%之乙腈洗提。

A2.用於偵測及表徵之一般方法

1.LC-MS方法

方法：LCMS01

在由來自Micromass之Waters Acquity UPLC系統及LCT Premier XE質譜儀組成之裝置上進行LCMS01v1。溶離劑：A：水中之0.1%甲酸；B：乙腈中之0.1%甲酸。藉由將適當體積之樣品(較佳2-10μl)注射至以A及B之梯度洗提之管柱上而在室溫下進行分析。UPLC條件、偵測器設定及質譜儀 設定為：管柱：Waters Acquity UPLC BEH,C-18,1.7μm,2.1mm×50mm。梯度：在4.0min(或者8.0min)期間以0.4ml/min之線性5%-95%乙腈。偵測：214nm(自TUV(可調諧UV偵測器)之模擬輸出)MS電離模式：API-ES。掃描：100-2000amu(或者500-2000amu)，步長0.1amu。

2.UPLC方法

方法：UPLC02

使用裝配有雙波段偵測器之Waters UPLC系統進行RP分析。使用ACQUITY UPLC BEH130,C18,130Å,1.7um,2.1mm×150mm管柱於40℃下收集在214nm及254nm之UV偵測。將UPLC系統連接至兩個含有A：99.95% H₂O，0.05% TFA；B：99.95% CH₃CN，0.05% TFA之洗提液儲集器。使用以下線性梯度：以0.40ml/min之流動速率經16分鐘之95% A，5% B至95% A，5% B。

3.MALDI-MS方法

方法：MALDI01v01

使用基質輔助雷射解吸及電離飛行時間質譜測定分子量，其記錄於Microflex或Autoflex(Bruker)上。使用α-氰基-4-羥基肉桂酸之基質。

B.製備實施例化合物

實施例1

N{ε-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gly-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式21：

胜肽為SEQ ID NO：2。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.6min

MALDI01v01：計算值m/z=5649；實驗值m/z=5648

實施例2

N[ε-31}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys31,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gly-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基))甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式22：

胜肽為SEQ ID NO：3。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.6min

MALDI01v01：計算值m/z=5593；實驗值m/z=5590

實施例3

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基))甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式23：

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.8min

MALDI01v01：計算值m/z=5722；實驗值m/z=5720

實施例4

N{ε-23}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Lys23,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gly-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式24：

胜肽為SEQ ID NO：5。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.6min

MALDI01v01：計算值m/z=5651；實驗值m/z=5649

實施例5

N{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gly-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式25：

胜肽為SEQ ID NO：6。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=11.3min

MALDI01v01：計算值m/z=5623；實驗值m/z=5621

實施例6

N{ε-18}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Lys18,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gly-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式26：

胜肽為SEQ ID NO：7。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.8min

LCMS01：Rt=2.6min，m/3=1898；m/4=1424；m/3=1139

實施例7

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=9.8min

LCMS01：Rt=2.3min，m/3=1885；m/4=1415；m/5=1131；m/6=943

實施例8

N{ε-27}-[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基-Gly-Gly-Gly-Ser-N{ε}[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]己醯基]胺基]己醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：2。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=8.9min

MALDI01：計算值m/z=5303；實驗值m/z=5302

實施例9

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽 基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(21-羧基二十一醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(21-羧基二十一醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=12.3min

LCMS01：Rt=2.7；m/3=1927；m/4=1444；m/5=1156

實施例10

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}3-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}3-[2-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙 醯基Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M2

UPLC02：Rt=11.2min

LCMS01：Rt=2.7；m/3=1880；m/4=1410；m/5=1128

實施例11

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Ser-Pro-Glu-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式31：

胜肽為SEQ ID NO：14。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=11.7min

LCMS01：Rt=2.7min；m/3=1945；m/4=1460；m/5=1168

實施例12

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Pro-Glu-Gly-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式32：

胜肽為SEQ ID NO：12。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=11.8min

LCMS01：Rt=2.7min；m/3=1935m/4=1452；m/5=1162

實施例13

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Ser-Ala-Glu-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式33：

胜肽為SEQ ID NO：13。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=11.7min

LCMS01：Rt=2.7min；m/3=1937；m/4=1453；m/5=1162

實施例14

N{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Ala-Glu-Ser-Pro-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：9。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=12min

LCMS01：Rt=2.8min；m/3=1917；m/4=1438；m/5=1151

實施例15

N{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Pro-Ala-Ser-Glu-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：11。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=12min

LCMS01：Rt=2.8min；m/3=1917；m/4=1438；m/5=1151

實施例16

N{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲 基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-肽基-Glu-Gly-Pro-Ala-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：10。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=12min

LCMS01：Rt=2.8min；m/3=1907；m/4=1431；m/5=1145

實施例17

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧 基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=11.3min

LCMS01：Rt=2.7min；m/4=1577；m/5=1262

實施例18

N{α}([Imp7,Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基1乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式38：

胜肽為SEQ ID NO：8。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=11.5min

LCMS01：Rt=2.7min；m/4=1572；m/5=1258

實施例19

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser- N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.7min

LCMS01：Rt=2.6min；m/4=1507；m/5=1206

實施例20

N{α}([Imp7,Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基 胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：8。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.9min

LCMS01：Rt=2.6min；m/4=1503；m/5=1203

實施例21

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-[[1-(19-羧基十九醯基)哌啶-4-羰基]胺基]丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-氧代丁醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-[[1-(19-羧基十九醯基)哌啶-4-羰基]胺基]丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-氧代丁醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=11.1min

LCMS01：Rt=2.7min；m/3=1897；m/4=1423；m/5=1139

實施例22

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-2-側氧基乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-2-側氧基乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.7min

LCMS01：Rt=2.6min；m/3=1834；m/4=1376；m/5=1101

實施例23

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[4-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙胺基]-4-氧代丁醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[4-[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙胺基]-4-氧代丁 醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=11.1min

LCMS01：Rt=2.7min；m/4=1401.3；m/5=1121

實施例24

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式44：

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.7min

LCMS01：Rt=2.6min；m/4=1721；m/5=1377

實施例25

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-(19-羧基十九醯基胺基)己醯基]胺基]己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-(19-羧基十九醯基胺基)己醯基]胺基]己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_L；SC_L；CP_M1

UPLC02：Rt=9.0min

LCMS01：Rt=2.2min，m/4=1570；m/5=1257

實施例26

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(18-羧基十八醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[4-[(18-羧基十八醯基胺基)甲基]環己基甲醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式46：

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_P；CP_M1

UPLC02：Rt=10.5min

LCMS01：Rt=2.7min；m/4=1425；m/5=1140

實施例27

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-(19-羧基十九醯基胺基)己醯基]胺基]己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-(19-羧基十九醯基胺基)己醯基]胺基]己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式47：

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M2

UPLC02：Rt=8.8min

LCMS01：Rt=2.2min；m/4=1643；m/5=1315

實施例28

N{α}([Aib8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-肽基)-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-(19-羧基十九醯基胺基)己醯基]胺基]己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys-Gly-Gly-Ser-N{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2-胺基-6-[[(2S)-2-胺基-6-(19-羧基十九醯基胺基)己醯基]胺基]己醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]Lys

化學式48：

胜肽為SEQ ID NO：4。

合成方法：SPPS_P；SC_L；CP_M2

UPLC02：Rt=8.6min

LCMS01：Rt=2.2min；m/4=1716；m/5=1373

藥理學方法

實施例29：試管內效能

此實施例之目的為測試GLP-1衍生物之試管內活性或效能。試管內效能為全細胞分析中人類GLP-1受體活化的量度。

如下所述測定實施例1-28之GLP-1衍生物之效能。包括司美魯肽以進行比較。

原理

藉由量測報導基因分析中人類GLP-1受體之反應測定試管內效能。在表現人類GLP-1受體且含有偶合於啟動子之cAMP反應元件(CRE)之DNA及螢火蟲螢光素酶(CRE螢光素酶)之基因的穩定轉染BHK細胞系中進行分析。當人類GLP-1受體經活化時，其使得產生cAMP，其轉而使得螢光素酶蛋白質得以表現。當完成分析培育時，添加螢光素酶受質(螢光素)且酶將螢光素轉化為氧化螢光素以產生生物發光。依分析之讀數量測發光。

細胞培養物及製備

用於此分析之細胞(純系FCW467-12A/KZ10-1)為以BHKTS13作為親本細胞系之BHK細胞。該等細胞衍生自表現人類GLP-1受體之純系(FCW467-12A)且藉由以CRE螢光素酶進一步轉染以獲得當前純系而建立。

在細胞培養基中於5% CO₂下培養細胞。將其等分且儲存於液氮中。在各分析之前，取出一個等分試樣且在PBS中洗滌兩次，隨後在分析特異性緩衝劑中於所需濃度下懸浮。對於96孔盤，製備懸浮液以得到5×10³個細胞/孔之最終濃度。

材料

在分析中使用以下化學品：Pluronic F-68(10%)(Gibco 2404)、人血清白蛋白(HSA)(Sigma A9511)、卵白蛋白(Sigma A5503)、DMEM(不含酚紅)(Gibco 11880-028)、1M Hepes(Gibco 15630)、Glutamax 100×(Gibco 35050)及steadylite plus(PerkinElmer 6016757)。

緩衝劑

細胞培養基由具有10% FBS(胎牛血清；Invitrogen 16140-071)、1mg/mL G418(Invitrogen 15140-122)、240nM MTX(甲胺喋呤；Sigma M9929)及1% pen/strep(青黴素/鏈黴素；Invitrogen 15140-122)之DMEM培養基組成。

分析培養基由DMEM(不含酚紅)、10mM Hepes及1×Glutamax組成。分析緩衝劑由分析培養基中之2%卵白蛋白及0.2% Pluronic F-68組成。

程序

1)將細胞儲備液在37℃水浴中解凍。

2)將細胞在PBS中洗滌三次。

3)對細胞進行計數且調節為分析培養基中之5×10³個細胞/50μl(1×10⁵個細胞/ml)。將50μl細胞之等分試樣轉移至分析盤中之各孔中。

4)將測試化合物及參考化合物之儲備液於分析緩衝劑中稀釋至0.2μM之濃度。將化合物稀釋10倍以獲得以下濃度：2×10^-7M、2×10^-8M、2×10^-9M、 2×10^-10M、2×10^-11M、2×10^-12M、2×10^-13M及2×10^-14M。

5)將化合物或空白之50μl等分試樣自稀釋盤轉移至分析盤。在以下最終濃度下測試化合物：1×10^-7M、1×10^-8M、1×10^-9M、1×10^-10M、1×10^-11M、1×10^-12M、1×10^-13M及1×10^-14M。

6)將分析盤在37℃下之5% CO₂培育箱中培育3h。

7)自培育箱移除分析盤且使其在室溫下靜置15min。

8)將steadylite plus試劑之100μl等分試樣添加至分析盤之各孔中(試劑為光敏感的)。

9)用鋁箔覆蓋各分析盤以使其避光且在室溫下震盪30min。

10)在Packard TopCount NXT儀器中讀取各分析盤。

計算及結果

將來自TopCount儀器之資料轉移至GraphPad Prism軟體。軟體執行非線性回歸(對數(激動劑)對反應)。在以下表1中顯示藉由該軟體計算且以pM為單位報導之EC₅₀值。

對於各樣品量測兩個複本之最小值。報導值為複本之平均值。

所有化合物具有證實其為GLP-1受體激動劑之效能資料。

實施例30：GLP-1受體結合

此實施例之目的為測試GLP-1衍生物之試管內受體結合。受體結合為人類GLP-1受體之衍生物之親和力的量度。

原理

以競爭性結合分析量測實施例1-28之GLP-1衍生物與人類GLP-1受體之受體結合。在此類型之分析中，標記之配位體(在此狀況下為¹²⁵I-GLP-1)結合至受體。以一系列濃度將各衍生物添加至含有人類GLP-1受體之分離膜且監測標記之配位體的取代。將受體結合報導為自受體取代一半標記之配位體的濃度，IC₅₀值。包括司美魯肽作為比較化合物。為測試衍生物與白蛋白之結合，在血清白蛋白之低濃度(最大0.001%最終分析濃度)以及在血清白蛋白之顯著較高濃度(2.0%最終分析濃度)存在下下進行分析。在血清白蛋白存在下的IC₅₀值之增加指示與血清白蛋白之親和力且代表一種預測動物模型中之測試物質之延長之藥物動力學特徵的方法。

材料

在分析中使用以下化學品：人血清清蛋白(HSA)(Sigma A1653)、DMEM(不含酚紅)(Gibco 11880-028)、Pen/strep(Invitrogen 15140-122)、G418(Invitrogen 10131-027)、1M Hepes(Gibco 15630)、EDTA(Invitrogen 15575-038)、PBS(Invitrogen 14190-094)、胎牛血清(Invitrogen 16140-071)、EGTA、MgCl₂(Merck 1.05832.1000)、Tween 20(Amresco 0850C335)、SPA粒子(麥胚凝集素(WGA)SPA珠粒，Perkin Elmer RPNQ0001)、[¹²⁵I]-GLP-1]-(7-36)NH₂(內部產生)、OptiPlate^TM-96(Packard 6005290)。

緩衝劑1由20mM Na-HEPES加上10mM EDTA組成且將pH調節至7.4。緩衝劑2由20mM Na-HEPES加上0.1mM EDTA組成且將pH調節至7.4。分析緩衝劑由補充有5mM EGTA、5mM MgCl₂、0.005% Tween 20之50mM HEPES組成且將pH調節至7.4。8%白蛋白儲備液由以8%(w/v)溶解於分析緩衝劑中之HSA組成。0.02%白蛋白儲備液由以0.02%(w/v)溶解於分析緩衝劑中之HSA組成。

細胞培養物及膜製劑

用於此分析之細胞(純系FCW467-12A)為以BHKTS13作為親本細胞系之BHK細胞。細胞表達人類GLP-1受體。

細胞在DMEM、10%胎牛血清、1% Pen/Strep(青黴素/鏈黴素)及1.0mg/mL之選擇標記物G418中於5% CO₂下生長。

為製造膜製劑，使細胞生長至大致80%匯合。在磷酸鹽緩衝生理鹽水中洗滌細胞兩次且收集。使用短暫離心使細胞球粒化且將細胞小球保持於冰上。在適合量之緩衝劑1(例如10mL)中持續20-30秒藉由ULTRA-THURRAX^TM分散儀器對細胞小球進行均質化。將均質物離心15分鐘。將小球再懸浮(均質化)於10ml緩衝劑2中且離心。再重複此步驟一次。將所得小球再懸浮於緩衝劑2中且測定蛋白質濃度。將膜等分且儲存於零下80℃下。

程序

1.對於在低HSA(0.005%)存在下之受體結合分析，將50μl分析緩衝劑添加至分析盤之各孔中。以步驟3繼續分析。

2.對於在高HSA(2%)存在下之受體結合分析，將50μl 8%白蛋白儲備液添加至分析盤之各孔中。以步驟3繼續分析。

3.連續稀釋測試化合物以獲得以下濃度：8×10^-7M、8×10^-8M、8×10^-9M、8×10^-10M、8×10^-11M、8×10^-12M及8×10^-13M。將25μl添加至分析盤中之適當孔中。

4.將細胞膜等分試樣解凍且稀釋至其工作濃度。將50μl添加至分析盤中之各孔中。

5.將WGA SPA珠粒以20mg/mL懸浮於分析緩衝劑中。將懸浮液稀釋至分析緩衝劑中之10mg/mL，隨後立即添加至分析盤。將50μl添加至分析盤中之各孔中。

6.藉由將25μl[¹²⁵I]-GLP-1]-(7-36)NH₂之480pM溶液添加至分析盤之各孔而開始培育。保留25μl等分試樣用於量測總計數/孔。

7.在30℃下培育分析盤2h。

8.離心分析盤10min。

9.在Packard TopCount NXT儀器中讀取分析盤。

計算

將來自TopCount儀器之資料轉移至GraphPad Prism軟體。軟體將複本之值平均化且進行非線性回歸。藉由軟體計算IC₅₀值且以nM為單位進行報導。

結果

獲得以下結果：

所有化合物顯示在不存在白蛋白之情況下與GLP-1受體之極好結合，且大部分化合物亦顯示在存在白蛋白之情況下的極好結合。具有1000之IC₅₀值的兩個化合物超過分析之偵測極限。

實施例31：小型豬中之藥物動力學研究

此研究之目的為測定在將GLP-1衍生物靜脈內投予至小型豬之後該等衍生物之活體內延長，亦即其於體內之時間且藉此其作用時間之延長。此於藥物動力學(PK)研究中進行，其中測定所述衍生物之終末半衰期。終末半衰期意謂使終末消除階段中之某一血漿濃度減半採用之時間。

以2nmol/kg投配實施例1-5之衍生物，以5nmol/kg投配實施例6之衍生物，且以15nmol/kg投配實施例7-9之衍生物。包括司美魯肽以進行比較(1.5nmol/kg)。

將大致7-14月齡且稱重為大致16-35kg的獲自Ellegaard Göttingen小型 豬(Dalmose,Denmark)之雄性Göttingen小型豬用於研究。將小型豬單獨收容(具有永久導管之豬)或在小組中且每日限制性地餵食SDS小型豬飲食(Special Diets Services,Essex,UK)一次或兩次。

在至少2週之馴化之後，將兩個永久中心靜脈導管植入各動物之尾側腔靜脈或顱側腔靜脈中。使動物在手術之後恢復1週，且隨後用於藉由連續GLP-1衍生物給藥之間的適合之洗脫期進行重複藥物動力學研究。

將GLP-1衍生物溶解於pH為7.4之50mM磷酸鈉、70-145mM氯化鈉、0.05% tween 80中，使濃度達至通常20-60nmol/ml。

經由一根導管或經由venflon插管給出化合物之靜脈內注射液(體積對應於例如0.050-0.125ml/kg)，且在預定義時間點取樣血液直至給藥後25日(較佳經由其他導管或藉由靜脈穿刺)。在EDTA緩衝劑(8mM)中收集血液樣品(例如0.8mL)且接著在4℃及1942 G下離心10分鐘。

將血漿吸取至乾冰上之細微管中，且保持於-20℃下直至使用LOCI分析各別GLP-1化合物之血漿濃度。在Phoenix版本6.2(Pharsight公司，Mountain View,CA,USA)或其他用於PK分析的相關軟體中藉由非室藥物動力學方法分析個別血漿濃度-時間特徵，且測定所得終末半衰期(調和平均數)。

結果

本發明之測試衍生物具有極長終末半衰期(司美魯肽之終末半衰期的至少兩倍)。

實施例32：db/db小鼠中之藥效學研究

該研究之目的為驗證GLP-1衍生物對糖尿病設定下之血糖(BG)及體重(BW)之急性效應。

如下文所述在肥胖、糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中於單劑量研究中測試實施例1-8及10之GLP-1衍生物。在10nmol/kg(實施例10)或30nmol/kg(實施例1-8)之劑量下測試衍生物。

登記6隻待測試db/db小鼠/化合物(來自Taconic,Denmark)，其自出生起餵食飲食NIH31(NIH 31M Rodent Diet，可購自Taconic Farms公司，US，參見www.taconic.com)，將其用於在大致10週齡進行研究。使小鼠自由接近標準食物(例如Altromin 1324,Brogaarden,Gentofte,Denmark)及自來水且將其保持於24℃下。在1-2週之馴化之後，在兩個連續日(亦即在9am處)評估基礎血糖兩次。基於匹配血糖含量及體重而將小鼠分配至處理組。將小鼠在120小時之持續時間的情況下用於實驗中，且再使用至多2次。在最後一個實驗之後，使小鼠安樂死。

將動物分組以接受如下處理：媒劑，皮下或GLP-1衍生物，皮下，其中媒劑為50mM磷酸鈉、70mM氯化鈉、0.05%聚山梨醇酯80，pH 7.4(實施例1、2、7及10)；或50mM磷酸鈉、145mM氯化鈉、0.05%(w/v)tween 80，pH 7.4(實施例3-6及8)。

將GLP-1衍生物溶解於媒劑中直至1.7-17nmol/ml(取決於各別劑量)之劑量濃度。在實驗開始時以6ml/kg(亦即300μl/50g小鼠)之劑量-體積向動物皮下給藥一次。

在給藥當天，在時間-½ h(8.30am)處評估血糖，在此之後對小鼠稱重。在大致9am(時間0)投配GLP-1衍生物。在給藥當天，在給藥之後 的時間1、2、4及8h(10am、11am、1pm及5pm)評估血糖。

在接下來數日，在時間24h、48h、72h及96h處評估血糖。每日對小鼠稱重，接著進行血糖採樣。

在數位計重秤上對小鼠單獨稱重。

自有意識小鼠之尾尖毛細管獲得用於量測血糖之樣品。將10μl血液收集至肝素化毛細管中且轉移至500μl葡萄糖緩衝劑(EKF system solution,Eppendorf,Germany)中。使用葡萄糖氧化酶方法(葡萄糖分析儀Biosen 5040,EKF Diagnostic有限公司，Barleben,Germany)量測葡萄糖濃度。將樣品保持於室溫下至多1h直至分析。若分析必須推遲，則將樣品保持於4℃下最多24h。

將資料呈現為在48h及96h時間點處量測的血糖或體重之變化%。舉例而言，如下計算每一個體在48h處的血糖含量之變化%：[[(48h處之血糖含量)-(基礎血糖含量)]/(基礎血糖含量)]×100%]，其中基礎血糖含量係指在施以任何處理之前的含量-且體重變化反之亦然。負值係指減少%。

獲得以下結果(對應於各別處理之所有個別測定的平均值)：

所有測試衍生物顯示在48h之後以及在96h之後減小BG以及BW之活體內影響。

實施例33：LYD豬中之藥效學研究

此實驗之目的為研究GLP-1衍生物對豬之食物攝入的影響。如下所述地在藥效學(PD)研究中進行此實驗，其中相比於媒劑處理對照組，在投予單劑量之GLP-1衍生物之後的1至4日量測食物攝入。

使用大致3月齡、稱重大致30-35kg之雌性Landrace Yorkshire Duroc(LYD)豬(n=3-4/組)。將動物在逐漸適應動物設施期間持續大致1週收容於小組中。在實驗時間期間，在給藥之前至少2日及在量測個別食物攝入之完整實驗期間將動物置放於個別圍欄中。在馴化及實驗時間期間始終以豬食(Svinefoder,Danish Top或HRC Sow及Weaner Diet)任意餵食動物。藉由每15分鐘記錄食物重量線上或手動監測食物攝入。在給藥(包括投予)之後的第2天至第6天(120小時)對於各動物每日記錄食物重量(24h時段)。

將GLP-1衍生物首先以所需濃度(諸如12、40、120、400或1200nmol/ml，對應於10、15或30nmol/kg之劑量)溶解於磷酸鹽緩衝劑(50mM磷酸鹽，0.05% tween 80，pH 8；或50mM磷酸鹽，145mM氯化鈉，0.05% tween 80，pH 7.4)中。磷酸鹽緩衝劑充當媒劑。在第1天早晨以GLP-1衍生物或媒劑之單一皮下劑量(常用劑量體積0.025ml/kg)對動物給藥，且在給藥之後的1-4日量測食物攝入。在各研究之最後一天，在給藥之後的1-4日，自頸靜脈/前腔大靜脈獲取用於量測GLP-1衍生物之血漿曝露之血液樣品。將動物再用於三個實驗。使用LOCI分析GLP-1衍生物之血漿含量。

將食物攝入計算為24h時間間隔(0-24h、24-48h、48-72h及72-96h)中之平均24h食物攝入且可例如指示為相同時間間隔中之媒劑組之食物攝入的百分比。

使用雙向ANOVA重複量測，接著使用包法隆尼事後測試(Bonferroni post-test)進行媒劑相對於GLP-1衍生物組在24小時時間間隔中之食物攝入 的統計比較。

儘管已在本文中說明及描述本發明之某些特徵，但一般熟習此項技術者現將想到多種修改、替代、改變及等效物。因此，應理解，所附申請專利範圍意欲涵蓋如屬於本發明之真實精神內的所有該等修改及改變。

<110> 諾佛 儂迪克股份有限公司

<120> 類GLP-1胜肽之衍生物及其用途

<130> 8706TW01

<160> 14

<170> 諾佛 儂迪克股份有限公司PatSeq第1.0.5.5版

<210> 1

<211> 31

<212> PRT

<213> 智人

<400> 1

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<212> PRT

<213> 人工序列

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<223> GLP-1類似物

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<223> /mod_res=「Aib(2-胺基異丁酸)」

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<223> GLP-1類似物

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<223> GLP-1類似物

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<213> 人工序列

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<223> GLP-1類似物

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<223> GLP-1類似物

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<223> /mod_res=「Aib(2-胺基異丁酸)」

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Claims (14)

1. 一種類GLP-1胜肽之衍生物，其中該類GLP-1胜肽包含式I之胜肽：式I：Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Xaa₁₂-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Xaa₃₁-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-Xaa₄₂，其中Xaa₇為L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、去胺基組胺酸、高組胺酸(homohistidine)、N^α-乙醯基組胺酸、N^α-甲醯基組胺酸、N^α-甲基組胺酸、3-吡啶丙胺酸、2-吡啶丙胺酸或4-吡啶丙胺酸；Xaa₈為Ala、Gly、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)甲酸或(1-胺基環丁基)甲酸；Xaa₁₂為Phe或Leu；Xaa₁₆為Val或Leu；Xaa₁₈為Ser、Arg、Lys、Val或Leu；Xaa₁₉為Tyr或Gln；Xaa₂₀為Leu或Met；Xaa₂₂為Gly或Glu；Xaa₂₃為Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa₂₅為Ala或Val；Xaa₂₆為Arg或Lys；Xaa₂₇為Glu、Lys或Leu；Xaa₃₀為Ala、Glu或Arg；Xaa₃₁為Trp、Lys或His；Xaa₃₃為Val、Lys或Arg；Xaa₃₄為Lys、Arg、His、Asn或Gln；Xaa₃₅為Gly或Ala； Xaa₃₆為Arg、Lys或Gly；Xaa₃₇為Gly或Pro；Xaa₃₈為Ser、Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys；其限制條件為Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之至少一者為Lys；其中在Xaa₄₂處之Lys為第一K殘基，且在Xaa₁₈、Xaa₂₃、Xaa₂₇、Xaa₃₁、Xaa₃₆或Xaa₃₈中之一者處之Lys為第二K殘基；該衍生物包含分別連接至該第一及該第二K殘基之第一及第二延長部分，其中該第一及該第二延長部分選自化學式1、化學式1a及化學式1b：化學式1：HOOC-(CH₂)₁₈-CO-*，化學式1a：HOOC-(CH₂)₁₇-CO-*，及化學式1b：HOOC-(CH₂)₂₀-CO-*；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
2. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中Xaa₈為Aib。
3. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之衍生物，其中Xaa₂₂為Glu。
4. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之衍生物，其中Xaa₂₆為Arg。
5. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之衍生物，其中Xaa₃₄為Arg。
6. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之衍生物，其中在式I中，Xaa₇為L-組胺酸、(S)-2-羥基-3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸、D-組胺酸、去胺基 組胺酸、N^α-乙醯基組胺酸、N^α-甲醯基組胺酸、N^α-甲基組胺酸；Xaa₈為Ala、Gly、Ser、Aib、(1-胺基環丙基)甲酸或(1-胺基環丁基)甲酸；Xaa₁₂為Phe；Xaa₁₆為Val或Leu；Xaa₁₈為Ser、Arg或Lys；Xaa₁₉為Tyr或Gln；Xaa₂₀為Leu或Met；Xaa₂₂為Gly或Glu；Xaa₂₃為Gln、Glu、Lys或Arg；Xaa₂₅為Ala或Val；Xaa₂₆為Arg或Lys；Xaa₂₇為Glu、Lys或Leu；Xaa₃₀為Ala或Glu；Xaa₃₁為Trp、Lys或His；Xaa₃₃為Val、Lys或Arg；Xaa₃₄為Lys、Arg或Asn；Xaa₃₅為Gly；Xaa₃₆為Arg、Lys或Gly；Xaa₃₇為Gly或Pro；Xaa₃₈為Gly、Ala、Glu、Pro或Lys；Xaa₃₉為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₀為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；Xaa₄₁為Ser、Gly、Ala、Glu或Pro；且Xaa₄₂為Lys。
7. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之衍生物，其中該類GLP-1胜肽當與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：1)相比具有最多12個胺基酸改變。
8. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項之衍生物，其中該第一及該第二延長部分中之每一者分別經由第一及第二連接子分別連接至該第一及該第二K殘基。
9. 如申請專利範圍第8項之衍生物，其中該第一及該第二連接子中之每一者包含至少一個選自以下之連接元件： 其中k為在1-5範圍內之整數，且n為在1-5範圍內之整數； 化學式5：*-NH-(CH₂)_q-CH[(CH₂)_w-NH₂]-CO-*，其中q為在0-5範圍內之整數，且w為在0-5範圍內之整數，其限制條件為當w為0時，q為在1-5範圍內之整數，且當q為0時，w為在1-5範圍內之整數； 其中y為1或2，z為1或2，p為0或1，且X表示碳原子或氧原子；及
10. 一種GLP-1衍生物，其選自下列：化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34、化學式35、化學式36、化學式37、化學式38、化學式39、化學式40、化學式41、化學式42、化學式43、化學式44、化學式45、化學式46、化學式47及化學式48；或其醫藥學上可接受之鹽、醯胺或酯。
11. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑。
12. 一種用作藥物之如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之衍生物。
13. 一種用於以下用途之如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之衍生物，(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病(comorbidity)，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或 活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(critial illness poly-nephropathy；CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。
14. 一種如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之衍生物之用途，其用於製造用於以下之藥物： (i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕人成年型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或為β-細胞恢復葡萄糖敏感性；(iv)預防及/或治療認知障礙及/或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)及/或多發性硬化症；(v)預防及/或治療飲食障礙，諸如肥胖症，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感來進行；治療或預防藉由投予抗精神病藥或類固醇誘發之暴食症、心因性暴食症及/或肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體移動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(vi)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括周邊神經病；腎病；及/或視網膜病；(vii)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內產生載脂蛋白a(apo(a))；(viii)預防及/或治療心血管病，諸如症候群X、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病、再灌注損傷、中風、大腦缺血、早期心臟或早期心血 管疾病、左心室肥大、冠狀動脈疾病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐、急性及/或慢性心臟衰竭、心律不整、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟旁路及/或支架再閉塞、間歇性跛行(atheroschlerosis oblitterens)、舒張功能障礙及/或收縮功能障礙；及/或降低血壓，諸如降低收縮壓；(ix)預防及/或治療胃腸疾病，諸如發炎性腸病、短腸症候群或克羅恩氏病(Crohn's disease)或結腸炎；消化不良及/或胃潰瘍；及/或炎症，諸如牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎及/或全身性紅斑性狼瘡症；(x)預防及/或治療危重病，諸如治療危重病患者、危重病多發性腎病(CIPNP)患者及/或潛在CIPNP患者；預防危重病或CIPNP之發展；預防、治療及/或治癒患者之全身發炎反應症候群(SIRS)；預防或減小患者在住院治療期間罹患菌血症、敗血症及/或敗血性休克之可能性；及/或使具有急性病的重症監護病房患者之血糖、胰島素平衡及視情況存在之代謝穩定化；(xi)預防及/或治療多囊卵巢症候群(PCOS)；(xii)預防及/或治療腦部疾病，諸如大腦缺血、大腦出血及/或創傷性腦損傷；(xiii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停；及/或(xiv)預防及/或治療濫用，諸如酒精濫用及/或藥物濫用。