TW201521785A - 含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑 - Google Patents
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Abstract
本發明之目的在於提供一種含有巨環內酯系抗菌劑作為有效成分之水性懸濁液。具體而言,本發明之目的在於提供一種可實用化之含有巨環內酯系抗菌劑作為有效成分之醫藥組合物。
本發明提供一種以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子及分散穩定劑為特徵之水性懸濁液劑、奈米微粒子之平均粒徑為500nm以下且D90粒徑為1500nm以下之水性懸濁液劑、含有該水性懸濁液之非經口投予用醫藥組合物、注射劑、滴眼劑或滴耳劑,更具體而言為用於眼之炎症性疾病之治療或預防之滴眼劑、或用於耳之炎症性疾病之治療或預防之滴耳劑。
Description
本申請案主張基於2013年11月8日於日本提出申請之日本專利特願2013-231796號之優先權,該申請案所記載之內容全部藉由參照而直接引用至本說明書中。又,本案所引用之全部專利、專利申請案及文獻所記載之內容全部藉由參照而直接引用至本說明書中。
本發明係關於一種含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑及其利用。
紅黴素、羅紅黴素、克拉黴素、及阿奇黴素等巨環內酯系抗菌劑主要藉由經口投予而使用,但業界正謀求作為注射劑、滴眼劑、滴耳劑等局部適用製劑之利用。然而,由於該等藥劑係溶解性較低之難溶性藥物,因此難以製成液體製劑。該等中,紅黴素易溶於甲醇、乙醇、丙酮,稍易溶於醚,但極難溶於水。又,克拉黴素雖然稍易溶於丙酮、氯仿,但難溶於甲醇、乙醇、醚,幾乎不溶於水。如此得知,克拉黴素不僅難溶於水,而且與紅黴素相比,難溶於生物實驗所使用之有機溶劑,相當難以製成溶液。因此,為了將難溶性藥物作為注射劑、滴眼劑、滴耳劑等局部製劑而利用,已知有製成使藥物懸濁而成之水性懸濁液劑之製劑。例如,報告有含有難溶性藥物之奈米微粒子(難溶性藥物之微粒子之90%以上為粒徑未達1000nm之微粒子)與粒子崩解劑之局部投予用水性懸濁液劑(專利文獻1)。又,據報告,含有
難溶性藥物、聚乙烯吡咯啶酮及海藻酸或其鹽之滴眼劑、滴耳劑等水性懸濁液劑之再分散性優異(專利文獻2)。
又,已知難溶性藥劑於經口攝取時之生體可用率較低,為了對其進行改善,正研究各種可溶化、懸濁化。例如,據報告,藉由將克拉黴素與L-抗壞血酸2-糖苷一併粉碎,可提高溶解性(非專利文獻1)。又,報告有如下內容:藉由將具有未達2000nm之有效平均粒徑之(難溶性之)活性物質粒子與表面穩定劑及滲透壓活性結晶生長抑制劑一併製成奈米粒子液體投予組合物,可抑制溶解、再結晶或活性物質之凝聚而使其穩定化(專利文獻3);或藉由將具有未達2000nm之有效平均粒徑之克拉黴素與表面穩定劑一併調配,而製成溶解性及經口攝取時之生物可利用性更高之製劑(專利文獻4)。
進而,迄今為止,關於克拉黴素等難溶性藥物之注射劑等非經口投予形態,報告有多種研究。例如,於注射投予克拉黴素等難溶性藥物時,存在注射部位產生疼痛之問題。為了解決該問題,報告有製成脂肪乳劑之方法(專利文獻5)、將難溶性藥物包埋於脂質體內之方法(專利文獻6)、及將難溶性藥物調配於膽汁酸鹽之微膠粒內之方法(專利文獻7)。
另一方面,據報告,巨環內酯系抗菌劑藉由局部投予而對角膜炎、尤其是由LASIK術(Laser-Assisted in Situ Keratomileusis,雷射輔助原位角膜磨鑲術)後之非結核性抗酸菌引起之角膜炎而言有效(非專利文獻2)。克拉黴素尤其在動物實驗中顯示出適於由非結核性抗酸菌引起之角膜炎治療。據報告,關於針對非結核性抗酸菌之作用,與阿奇黴素相比,克拉黴素具有4~8倍之作用。作為該等之滴眼劑或滴耳劑等局部投予製劑化之嘗試,阿奇黴素之滴眼劑已藉由利用DuraSite(註冊商標)技術之製劑化而實用化,但克拉黴素之滴眼劑尚未實用化。關於克拉黴素之滴眼投予,揭示有藉由滴眼對兔投予使克
拉黴素粉末溶解於甲醇中並以生理鹽水稀釋而成之溶液之方法,但據報告,該投予會導致克拉黴素滯留於角膜(非專利文獻3)。另一方面,亦有如下報告:即便同樣地投予以生理鹽水稀釋經口投予用克拉黴素顆粒之殺菌水懸濁液而成之克拉黴素懸濁液,在角膜亦未檢測到克拉黴素,但於眼表面會引起炎症(非專利文獻4)。此種刺激作用在阿奇黴素之滴眼劑之臨床試驗中亦於1~2%之患者中得到確認。
另一方面,關於滴耳劑,雖然報告有用於持續投予之滴耳用製劑(專利文獻8)、及用以使巨環內酯系抗菌劑長期存在於鼓膜中之製劑(專利文獻9)等,但以克拉黴素、阿奇黴素等巨環內酯系抗菌劑作為有效成分之滴耳劑尚未實用化。
[專利文獻1]日本專利特開2007-119456號公報
[專利文獻2]國際公開WO2002/015878號公報
[專利文獻3]國際公開WO2004/006959號公報
[專利文獻4]國際公開WO2007/008537號公報
[專利文獻5]國際公開WO90/14094號公報
[專利文獻6]國際公開WO98/33482號公報
[專利文獻7]日本專利特開平3-169807號公報
[專利文獻8]美國專利公開2013/0216609號公報
[專利文獻9]國際公開WO2004/050021號公報
[非專利文獻1]Yutaka Inoue等,International Journal of Pharmaceutics (2007) 331: 38-45
[非專利文獻2]Joon-Young Hyon等,Arch Ophthalmol (2004) 122: 1166-1169
[非專利文獻3]Robert H. Gross等,Invest Ophthalmol Vis Sci (1995) 36 (5): 965-968
[非專利文獻4]Jonas, J. Kuehne等,Am J Ophthalmol (2004) 138: 547-553
雖然針對含有此種難溶性藥物之水性液劑進行了各種研究,但含有克拉黴素等難溶性藥物之注射劑、滴眼劑或滴耳劑等水性懸濁液劑之實用化仍舊困難,業界期待開發出刺激性更低、殺菌較容易、且經時穩定性及分散穩定性優異之可適用於廣泛之難溶性藥物之注射劑及局部投予用水性懸濁液劑、尤其是滴眼劑及滴耳劑。
因此,本發明之目的在於提供一種刺激性更低、殺菌較容易、且經時穩定性及分散穩定性優異之含有巨環內酯系抗菌劑作為有效成分之水性懸濁液。更具體而言,本發明之目的在於提供一種可實用化之含有巨環內酯系抗菌劑作為有效成分之注射劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、及/或吸入劑等水性醫藥組合物。本發明之目的尤其是在於提供一種澄清性、(長期)分散性、保存穩定性、角膜滯留性、房水轉移性優異且刺激性較低之含有巨環內酯系抗菌劑作為有效成分之注射劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、及/或吸入劑。又,本發明之目的在於提供一種含有作為巨環內酯系抗菌劑之克拉黴素作為有效成分之上述水性懸濁液、或注射劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、及/或吸入劑。
本發明者等人進行銳意研究,結果發現,含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子及分散穩定劑、界面活性劑、抗凝聚劑、及/或黏度調節劑之水性懸濁液劑之澄清性、(長期)分散性、保存穩定性、角膜
滯留性、及房水轉移性優異,作為水性醫藥組合物優異。尤其是本發明者等人發現,藉由將巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子製成平均粒徑(以下稱為「Dv」)為500nm以下、且90%粒徑(以下稱為「D90」)為1500nm以下(較佳為Dv為300nm以下、且D90為400nm以下,或Dv為200nm以下、且D90為300nm以下)之微粒子,可發揮非常優異之效果。
因此,於一態樣中,本發明係關於一種以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子為特徵之水性懸濁液劑,較佳為關於一種奈米微粒子之Dv為500nm以下且D90為1500nm以下之水性懸濁液劑。例如,本發明之水性懸濁液劑含有藉由將巨環內酯系抗菌劑、生理上容許之鹽及/或生理上容許之糖、生理上容許之多元醇及/或水、及分散穩定劑混合而製造之巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子。
進而,本發明者等人發現,於上述水性懸濁液劑中,作為分散穩定劑而使用作為界面活性劑之聚氧乙烯氫化蓖麻油,且/或使用作為增黏劑之羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素時,適合作為水性醫藥組合物之利用。本發明者等人尤其發現,由於含有聚氧乙烯氫化蓖麻油(HCO-60(界面活性劑))及羥丙基甲基纖維素(HPMC(高分子之增黏劑))或甲基纖維素(MC(高分子之增黏劑))作為分散穩定劑之巨環內酯系抗菌劑之眼用局部適用製劑中HPMC或MC為高分子,因此可期待與角膜、結膜之黏膜相互作用之效果,於本製劑中奈米粒子變得穩定,藉此可藉由HPMC或MC之效果而期待角膜滯留性,進而藉由滯留時間變長,亦可期待房水轉移性。
又,本發明者等人發現,藉由採用奈米粒子可期待提高巨環內酯系抗菌劑之溶解性,藉此可期待減少投予量。進而,本發明者等人發現,令人驚訝的是,藉由採用本發明之奈米粒子或奈米粒子製劑,先前一直成為問題之巨環內酯系抗菌劑之刺激性有所降低,從而達成
本發明。
因此,於一態樣中,本發明係關於一種以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子(較佳為奈米微粒子之Dv為500nm以下且D90為1500nm以下)為特徵之水性懸濁液劑。例如,本發明包含以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子(較佳為奈米微粒子之Dv為500nm以下且D90為1500nm以下)及分散穩定劑為特徵之水性懸濁液劑。又,本發明係關於一種上述分散穩定劑為界面活性劑、抗凝聚劑、黏度調節劑之水性懸濁液劑。於本發明之較佳之態樣中,上述界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚山梨糖醇酯80、聚乙二醇單硬脂酸酯、及/或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇,且/或上述抗凝聚劑為聚乙烯醇、聚乙二醇、及/或聚乙烯吡咯啶酮,且/或上述黏度調節劑為甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及/或羥乙基纖維素。例如,本發明亦可為含有作為分散穩定劑而含有HCO-60(界面活性劑)與HPMC或MC(高分子之增黏劑)之巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液。
又,於另一態樣中,本發明係關於一種以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子、並亦任意含有分散穩定劑為特徵之水性醫藥組合物。於本說明書中,所謂水性醫藥組合物意指水性之液體狀或凝膠狀之醫藥組合物,具體而言意指於水性之液體中懸浮有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之狀態之醫藥組合物。因此,只要無特別與其相悖之說明,則於本說明書中醫藥組合物意指水性之醫藥組合物。水性醫藥組合物包含注射劑及局部適用製劑。因此,只要無特別與其相悖之說明,則於本說明書中,局部適用製劑意指用以局部投予之水性製劑。
具體而言,本發明之注射劑可為用以治療或預防全身性或局部之炎症性疾病或感染性疾病之注射劑,包含靜脈注射用、皮下注射用、肌肉注射用、點滴用等注射劑。又,局部適用製劑包含眼用局部適用製劑、耳用局部適用製劑、鼻用局部適用製劑、或肺用局部適用
製劑,更具體而言,包含用以治療或預防眼、耳、鼻或肺之炎症性疾病或感染性疾病之醫藥組合物,例如滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、及吸入劑。本發明之局部適用製劑較佳可為用以治療或預防眼之炎症性疾病或感染性疾病之眼用局部適用製劑、用以治療或預防耳之炎症性疾病或感染性疾病之耳用局部適用製劑、用以治療或預防鼻之炎症性疾病或感染性疾病之鼻用局部適用製劑、或用以治療或預防肺之炎症性疾病或感染性疾病之肺用局部適用製劑。
又,本發明之水性醫藥組合物藉由對需要其之患者之局部投予有效量,而可用於治療或預防炎症性疾病或感染性疾病。即,於一態樣中,本發明係關於一種炎症性疾病或感染性疾病之治療方法或預防方法,該方法包括將以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子、並亦任意含有分散穩定劑為特徵之水性懸濁液劑或含有該水性懸濁液劑之醫藥組合物以有效量投予至需要其之患者。例如,本發明包含一種炎症性疾病或感染性疾病之治療方法或預防方法,該方法包括將以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子、並亦任意含有分散穩定劑為特徵之局部適用製劑以有效量投予至需要其之患者之局部。
或者,本發明係關於一種用以製造水性醫藥組合物(例如,注射劑及局部適用製劑)之巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子(及任意分散穩定劑)之用途。又,本發明包含用以製造水性醫藥組合物(例如,注射劑及局部適用製劑)之含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子(較佳為奈米微粒子之Dv為500nm以下且D90為1500nm以下)(及任意分散穩定劑)之水性懸濁液劑之用途。
於本說明書中,所謂「巨環內酯系抗菌劑」,只要為具有巨環內酯骨架、且具有抗菌作用之化合物,則並無特別限定。作為巨環內酯骨架,可為14~16員環巨環內酯,較佳為14員環巨環內酯。作為巨環內酯系抗菌劑,例如可列舉紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素、阿奇黴
素、交沙黴素、羅他黴素、及北裏黴素(Kitasamycin),較佳為紅黴素、克拉黴素、或阿奇黴素,最佳為克拉黴素。
於本說明書中,所謂「水性懸濁液劑」意指懸浮有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性液劑,較佳為醫用水性懸濁液製劑。本說明書中之水性懸濁液劑及醫藥組合物只要不妨礙作為醫藥品之使用,則亦可具有黏性,除了水狀製劑以外,亦包含凝膠狀製劑。於本說明書中,水性懸濁液劑及醫藥組合物包含注射劑及局部適用製劑。於本說明書中,所謂「局部」意指身體之一部分,例如為患部、患部周邊、或存在患部之器官等,較佳為眼、耳、鼻(上呼吸道)或肺(下呼吸道)。所謂「局部適用製劑」意指以局部投予為目的之醫藥組合物。較佳為局部適用製劑為眼用局部適用製劑(例如,滴眼劑)、耳用局部適用製劑(例如,滴耳劑)、鼻用局部適用製劑(例如,滴鼻劑)及肺用局部適用製劑(例如,吸入劑)。於本說明書中,水性懸濁液劑可構成其本身可作為醫藥品而投予之醫藥組合物,亦可為藉由適當添加其他成分或稀釋劑而提供可投予之醫藥組合物者(例如,醫藥組合物之原料)。
本說明書中之水性懸濁液劑較佳為具有如下性質中之任一種或兩種以上:於藉由攪拌等使其分散之24小時後(較佳為2天後、3天後、4天後、5天後、6天後或7天後)(室溫),(1)以目視無法確認到沈澱;(2)澄清性較高;(3)以顯微鏡觀察而未觀察到凝聚物、結晶。較佳為本說明書中之含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑係如下所述之水性懸濁液劑:自封入試管起7天後,以目視無法確認到沈澱物,澄清性較高,且以顯微鏡觀察而未確認到凝聚物、結晶。
澄清性可依據日本藥典收載之澄清性試驗法進行判定。具體而言,可按照以下順序進行判定:於福爾馬肼(Formazine)標準乳濁液5
mL中加水而使其成為100mL,製成混濁之比較液。以液層深度成為30mm或40mm之方式,分別取受檢水性懸濁液劑及新製備之混濁之比較液置於內徑15mm之無色透明之玻璃製平底試管中,於散射光中使用黑色之背景,自上方進行觀察並比較。於受檢水性懸濁液劑之澄清性與水或所使用之溶劑相同,或者其混濁程度為混濁之比較液以下時,可判定澄清性較高。或者針對受檢水性懸濁液劑及新製備之混濁之比較液,使用層長50mm之吸收槽,以水或所使用之溶劑作為對照,藉由紫外可見吸光度測定法進行試驗,測定660nm下之透過率,於受檢水性懸濁液劑之透過率為混濁之比較液以上時,可判定澄清性較高。
於另一態樣中,本發明之局部適用製劑係角膜滯留性較高之眼用局部適用製劑。受檢水性懸濁液劑之角膜滯留性例如可依據Jonas,J.Kuehne等,Am J Ophthalmol(2004)138:547-553中記載之方法進行試驗。具體而言,對兔眼投予受檢水性懸濁液劑,並測定角膜中之藥劑濃度,於角膜中之藥劑濃度高於標準液劑(例如,報告有作為眼用局部適用製劑而試驗之製劑,例如於克拉黴素之情形時為經口投予用克拉黴素顆粒之殺菌水懸濁液(參照Jonas,J.Kuehne等,Am J Ophthalmol(2004)138:547-553),以下相同)之情形時,可判定角膜滯留性較高。
於某種態樣中,本發明之水性懸濁液劑係刺激性較低之水性懸濁液劑。此處,所謂刺激性較低意指於將該水性懸濁液劑投予至對象時,與先前一直使用之含有相同之有效成分之水性製劑相比,刺激性之反應(例如,發紅、腫脹、充血等炎症性反應)之程度較低。受檢水性懸濁液劑之刺激性之高低可依據例如Jonas,J.Kuehne等,Am J Ophthalmol(2004)138:547-553中記載之方法,對兔眼投予受檢水性懸濁液劑,並測定眼之炎症程度,於炎症程度低於標準液劑(同上)之
情形時,可判定刺激性較低。更具體而言,於為滴眼劑之情形時,刺激性可藉由如下方式進行判定:將巨環內酯系抗菌劑之濃度為1.0%之製劑以30~數小時間隔每天滴眼1~20次,對投予前、最終投予後1、3、5、24小時時之角膜、虹膜、及結膜進行觀察,按照Draize之評價基準(參照OECD GUIDELINES FOR TESTING OF CHEMICALS 405(24 Feb.1987)Acute Eye Irritation/Corrosion)進行評分。
於本說明書中,所謂「界面活性劑」,只要為即便作為醫藥品添加物而對人類投予亦不表現毒性、且不妨礙巨環內酯系抗菌劑之作用之界面活性劑,則並無特別限定,例如可列舉:泊洛沙姆(poloxamer)407、泊洛沙姆235、泊洛沙姆188等聚氧乙烯(以下稱為「POE」)-聚氧丙烯(以下稱為「POP」)嵌段共聚物;泊洛沙胺(poloxamine)等乙二胺之聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物加成物;POE(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯(聚山梨糖醇酯20)、POE(20)山梨糖醇酐單油酸酯(聚山梨糖醇酯80)、聚山梨糖醇酯60等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯類;POE(60)氫化蓖麻油等POE氫化蓖麻油;POE(9)月桂醚等POE烷基醚類;POE(20)POP(4)十六烷基醚等POE-POP烷基醚類;POE(10)壬基苯醚等POE烷基苯醚類;POE(10)壬基苯醚等POE烷基苯醚類;POE(105)POP(5)二醇、POE(120)POP(40)二醇、POE(160)POP(30)二醇、POE(20)POP(20)二醇、POE(200)POP二醇(70)、POE(3)POP(17)二醇、POE(42)POP(67)二醇、POE(54)POP(39)二醇、POE(196)POP(67)二醇等POE-POP二醇類等非離子性界面活性劑;烷基二胺基乙基甘胺酸等甘胺酸型、月桂基二甲胺基乙酸甜菜鹼等乙酸甜菜鹼型、咪唑啉型等兩性界面活性劑;POE(10)月桂醚磷酸鈉等POE烷基醚磷酸及其鹽、月桂醯基甲基丙胺酸鈉等N-醯基胺基酸鹽、烷基醚羧酸鹽、N-椰油醯基甲基牛磺酸鈉等N-醯基牛磺酸鹽、十四烯磺酸鈉等磺酸鹽、月桂基硫酸鈉等烷基硫酸鹽、POE(3)月桂醚硫
酸鈉等POE烷基醚硫酸鹽、α-烯烴磺酸鹽等陰離子界面活性劑;烷基胺鹽、烷基四級銨鹽(氯化苄烷銨、苄索氯銨等)、烷基吡啶鎓鹽(氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶等)等陽離子界面活性劑等。本發明之水性懸濁液劑中作為界面活性劑,可含有一種界面活性劑,或亦可含有兩種以上之界面活性劑。作為界面活性劑,較佳為聚氧乙烯氫化蓖麻油60(HCO-60)、聚山梨糖醇酯80(Tween80)、聚乙二醇單硬脂酸酯(MYS-40)、及/或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
又,於本說明書中,「抗凝聚劑」只要為可防止巨環內酯系抗菌劑之凝聚、對人體投予而不表現毒性之物質,且為不妨礙巨環內酯系抗菌劑之作用之抗凝聚劑,則並無特別限定,例如可列舉:烷基硫酸鹽、N-烷醯基甲基牛磺酸鹽、乙醇、甘油、丙二醇、檸檬酸鈉、甘油磷脂質(卵磷脂(磷脂醯膽鹼)(例如,精製大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂)、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯肌醇、磷脂酸、磷脂醯甘油、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯肌醇、溶血磷脂酸、及溶血磷脂醯甘油)、及神經鞘磷脂質(神經鞘磷脂、腦醯胺、神經鞘醣脂質、或神經節苷脂)等磷脂質、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、***膠、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、烷基苯磺酸鹽、磺基丁二酸酯鹽、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、羧基乙烯基聚合物(CVP)、N-醯基-麩胺酸鹽、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白鈉、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、氯化苄烷銨、苄索氯銨等。本發明之水性懸濁液劑中作為抗凝聚劑,可含有一種,或亦可含有兩種以上之抗凝聚劑。作為抗凝聚劑,較佳為聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、及/或
聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。
於本說明書中,所謂「黏度調節劑」,只要為可製備本發明之水性懸濁液劑之黏度,即便作為醫藥品添加物而對人類投予亦不表現毒性,且不妨礙巨環內酯系抗菌劑之作用之物質,則並無特別限定,例如可列舉:多糖類或其衍生物(***膠、刺梧桐樹較、三仙膠、刺槐豆膠(carob gum)、瓜爾膠、愈瘡木脂、榅桲籽、Daruman膠、黃耆膠、安息香膠、刺槐豆膠(locust bean gum)、酪蛋白、瓊脂、海藻酸、糊精、葡聚糖、角叉菜膠、明膠、膠原蛋白、果膠、澱粉、聚半乳糖醛酸、甲殼素及其衍生物、聚葡萄胺糖及其衍生物、彈力蛋白、肝素、類肝素、硫酸肝素、硫酸乙醯肝素、玻尿酸、硫酸軟骨素等)、腦醯胺、纖維素衍生物(甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、纖維素、硝化纖維素等)、聚乙烯醇(完全、或部分皂化物)、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(Macrogol)、聚甲基丙烯酸乙烯酯、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚伸乙基亞胺、聚環氧乙烷、聚乙二醇、核糖核酸、脫氧核糖核酸、甲基乙烯基醚‧順丁烯二酸酐共聚物等、及其藥理學上容許之鹽類(例如,海藻酸鈉)等。本發明之水性懸濁液劑中,作為黏度調節劑,可含有一種,或亦可含有兩種以上之黏度調節劑。作為黏度調節劑,較佳為甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、及/或羥乙基纖維素(HEC)。
作為本說明書中之分散穩定劑,較佳為界面活性劑及/或增黏劑,更佳為聚氧乙烯氫化蓖麻油、羥丙基甲基纖維素、及/或甲基纖維素,例如,亦可為聚氧乙烯氫化蓖麻油與羥丙基甲基纖維素、或聚氧乙烯氫化蓖麻油與甲基纖維素。
於本說明書中,亦可用作分散穩定劑之界面活性劑、抗凝聚劑、及/或黏度調節劑(以下於本段落中稱為「藥劑」)亦可附著或吸附於巨環
內酯系抗菌劑之奈米粒子之表面。於在粉碎步驟前添加此種藥劑之情形時,藉由附著或吸附於巨環內酯系抗菌劑之奈米粒子之表面,而抑制粉碎步驟中之奈米粒子之凝聚。又,藉由附著或吸附於巨環內酯系抗菌劑之奈米粒子之表面,於水性懸濁液中亦有抑制凝聚之效果。再者,於本說明書中,所謂作為分散穩定劑之界面活性劑、抗凝聚劑、及/或黏度調節劑附著或吸附於巨環內酯系抗菌劑之奈米粒子之表面,意指於奈米粒子表面附著或吸附有至少一部分之該等藥劑(有助於表面改性),並非指水性懸濁液劑中不存在既未附著亦未吸附之該等藥劑。於另一種表現中,由於作為分散穩定劑之界面活性劑、抗凝聚劑、及/或黏度調節劑可對巨環內酯系抗菌劑之奈米粒子之表面進行表面改性,因此可作為巨環內酯系抗菌劑之「表面改性劑」。
本發明之水性懸濁液劑所含有之巨環內酯系抗菌劑為奈米微粒子狀。該巨環內酯系抗菌劑之平均粒徑(Dv)為500nm以下,較佳為400nm以下、300nm以下、200nm以下、150nm以下,最佳為145nm以下。例如,巨環內酯系抗菌劑之平均粒徑之範圍可為20~500nm、20~400nm、20~300nm、20~200nm,較佳為50~400nm、50~300nm、50~200nm、50~150nm。又,該巨環內酯系抗菌劑之90%粒徑(D90)為1500nm以下,較佳為1200nm以下、1000nm以下、800nm以下、700nm以下、600nm以下、500nm以下、400nm以下、300nm以下、200nm以下,最佳為197nm以下。例如,巨環內酯系抗菌劑之90%粒徑(D90)之範圍可為50~1200nm、50~1000nm、50~800nm、50~700nm,較佳為80~800nm、80~700nm、80~600nm、80~500nm,進而較佳為100~600nm、100~500nm、100~400nm、100~300nm。由於本發明之水性懸濁液劑中作為其有效成分之巨環內酯系抗菌劑為奈米微粒子狀,故而可藉由過濾器進行殺菌,因此可進行容易且對活性成分之物理化學性質之影響較少之殺
菌。
本發明之水性懸濁液劑所含有之巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子較佳為藉由將巨環內酯系抗菌劑、生理上容許之鹽及/或生理上容許之糖、生理上容許之多元醇及/或水、及分散穩定劑混合而製造之奈米微粒子。更佳為本發明之巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子係藉由將巨環內酯系抗菌劑、生理上容許之鹽及/或生理上容許之糖、生理上容許之多元醇及/或水、及分散穩定劑混合而製造之奈米微粒子,且係藉由於粉碎中或粉碎後添加卵磷脂而製造之奈米微粒子。
本發明之含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子(及分散穩定劑)之水性懸濁液劑的澄清性、(長期)分散性、保存穩定性、角膜滯留性、及房水轉移性優異,刺激性較低,殺菌容易,且經時穩定性及分散穩定性優異,因此可用作非經口投予用醫藥組合物。
圖1係表示血漿中之克拉黴素濃度之經時變化的圖表。圖中,縱軸表示血漿中之克拉黴素濃度(ng/mL),橫軸表示經過時間(小時)。圖中,圓形表示0.3%奈米化製劑,四方形表示1%奈米化製劑,三角形表示1%原粉製劑。
圖2係表示眼房水中之克拉黴素濃度之經時變化的圖表。圖中,縱軸表示眼房水中之克拉黴素濃度(ng/mL),橫軸表示經過時間(小時)。圖中,圓形表示0.3%奈米化製劑,四方形表示1%奈米化製劑,三角形表示1%原粉製劑。
圖3係表示結膜中之克拉黴素濃度之經時變化的圖表。圖中,縱軸表示結膜中之克拉黴素濃度(ng/mL),橫軸表示經過時間(小時)。圖中,圓形表示0.3%奈米化製劑,四方形表示1%奈米化製劑,三角形表示1%原粉製劑。
圖4係表示根據秦野等、中村等之評價基準所獲得之藥效試驗之結果的圖表。縱軸表示得分,橫軸表示菌液攝取後之經過天數。黑圓點表示對照組(vehicle),白圈表示AzaSite投予組,黑三角形表示0.3%奈米化克拉黴素製劑投予組,白三角形表示1%奈米化克拉黴素製劑投予組,黑四方形表示1%克拉黴素原粉製劑投予組。值表示平均值,誤差杠表示標準偏差。
圖5係表示根據Draize等人之評價基準所獲得之藥效試驗之結果的圖表。縱軸表示得分,橫軸表示菌液攝取後之經過天數。黑圓點表示對照組(vehicle),白圈表示AzaSite投予組,黑三角形表示0.3%奈米化克拉黴素製劑投予組,白三角形表示1%奈米化克拉黴素製劑投予組,黑四方形表示1%克拉黴素原粉製劑投予組。值表示平均值,誤差杠表示標準偏差。
圖6係表示根據秦野等、中村等之評價基準所獲得之藥效試驗之結果的圖表。縱軸表示得分,橫軸表示菌液攝取後之經過天數。黑圓點表示對照組(vehicle),白圈表示AzaSite投予組,黑三角形表示0.3%奈米化克拉黴素製劑投予組,白三角形表示1%奈米化克拉黴素製劑投予組,黑四方形表示1%克拉黴素原粉製劑投予組。值表示平均值,誤差杠表示標準偏差。
圖7係表示根據Draize等人之評價基準所獲得之藥效試驗之結果的圖表。縱軸表示得分,橫軸表示菌液攝取後之經過天數。黑圓點表示對照組(vehicle),白圈表示AzaSite投予組,黑三角形表示0.3%奈米化克拉黴素製劑投予組,白三角形表示1%奈米化克拉黴素製劑投予組,黑四方形表示1%克拉黴素原粉製劑投予組。值表示平均值,誤差杠表示標準偏差。
巨環內酯系抗菌劑之微粒子可藉由將巨環內酯系抗菌劑、生理上容許之鹽及/或生理上容許之糖、生理上容許之多元醇及/或水、及分散穩定劑混合而製造。較佳為本發明之巨環內酯系抗菌劑之微粒子係藉由於粉碎之步驟中或該步驟後添加卵磷脂而製造。
用於巨環內酯系抗菌劑之微粒子之製造之多元醇只要為生理學上不會特別產生問題而可攝取之多元醇,則並無特別限定。作為生理上容許之多元醇,較佳為對鹽之溶解性較低者、對水之溶解性較高者、凝固點較低者及/或燃點較高者。又,於簡便地進行粉碎後之去除之情形時,生理上容許之多元醇較佳為對水之溶解性較高。
作為多元醇,例如,可列舉甘油、丙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、及二乙二醇等,較佳為丙二醇或甘油。多元醇之黏度較佳為1~100,000(mPa‧S),更佳為5~10,000(mPa‧S),進而較佳為10~2,000(mPa‧S)。
多元醇之使用量相對於作為粉碎對象之有機化合物1質量份,較佳為0.2~50質量份,更佳為0.4~15質量份,進而較佳為0.6~10質量份。又,所使用之多元醇之種類可考慮作為粉碎對象之有機化合物之溶解性而適當決定。進而,該多元醇可使用一種多元醇,亦可混合兩種以上之多元醇而使用。
本實施形態之製造方法所使用之鹽只要為生理學上不會特別產生問題而可攝取之鹽,則並無特別限定。作為生理學上容許之鹽,較佳為對多元醇之溶解性較低之鹽、對水之溶解性較高之鹽及/或吸濕性較少且具有適於有機化合物之微粉碎化之硬度之鹽。鹽更佳為具有該等性質中之2種以上之鹽。鹽對多元醇之溶解度較佳為10(質量/容量)%以下。又,於使粉碎後鹽之去除變得簡便之情形時,較佳之鹽為對水之溶解性較高者。
作為較佳之鹽,例如,可列舉氯化鈉、氯化鉀、氯化銨、硫酸
鈉、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈣、蘋果酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、及磷酸氫二鉀等。作為進而較佳之鹽,可列舉氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鈣、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等,較佳為氯化鈉。
又,亦可於和巨環內酯系抗菌劑混合前,對鹽進行粉碎等,而預先使粒徑一致。於預先調整鹽之粒徑之情形時,作為粒子之Dv,例如可為5~300μm、10~200μm,較佳為0.01~300μm,更佳為0.1~100μm,進而較佳為0.5~50μm。又,該鹽之使用量相對於有機化合物1質量份,較佳為0~100質量份,更佳為0.2~50質量份,進而較佳為0.5~30質量份。進而,該鹽可使用一種鹽,亦可混合兩種以上之鹽而使用。
例如,本發明之巨環內酯系抗菌劑之微粒子係依序經過「粉碎步驟」、「卵磷脂之混合步驟」、「過濾、水洗步驟」及「乾燥步驟」而製造。但亦可將「粉碎步驟」與「卵磷脂之混合步驟」合併而成為一個步驟,一面粉碎一面於粉碎粒子中混合卵磷脂。較佳為含有巨環內酯系抗菌劑之微粒子之懸濁液之製造可藉由於經過各步驟所獲得之巨環內酯系抗菌劑之微粒子中視需要而添加分散劑,並與水混合而進行。例如,含有巨環內酯系抗菌劑之微粒子之懸濁液亦可藉由於省略「過濾、水洗步驟」及「乾燥步驟」、經過「粉碎步驟」及「卵磷脂混合步驟」所獲得之巨環內酯系抗菌劑之微粒子中視需要而添加分散劑,並與水混合而製造。以下對「粉碎步驟」、「卵磷脂之混合步驟」、「過濾(分離)、水洗步驟」及「乾燥步驟」進行說明。
於巨環內酯系抗菌劑之微粒子之製造方法中,用以對巨環內酯系抗菌劑進行濕式粉碎之粉碎裝置只要具有可藉由機械方法使巨環內
酯系抗菌劑變得微細之能力,則可並無特別限制地使用。作為該粉碎裝置,例如,可列舉捏合機、雙輥研磨機、三輥研磨機、輪輾機、哈佛研磨機(Hoover muller)、葉輪混練分散機、雙軸擠壓機等通常使用之粉碎裝置。
於粉碎巨環內酯系抗菌劑時,較佳為於粉碎裝置內投入有機化合物、鹽及分散穩定劑,並一面少量逐次添加多元醇一面進行混練。混練時之黏度可根據所粉碎之巨環內酯系抗菌劑、鹽、多元醇之種類而適當決定。粉碎溫度可考慮所粉碎之巨環內酯系抗菌劑、或粉碎裝置等而適當決定。作為粉碎溫度,只要為可降低巨環內酯系抗菌劑之熔解或分解之溫度,則並無特別限制,較佳為-50~50℃,更佳為-20~30℃,最佳為-10~25℃。又,粉碎時間可考慮所粉碎之巨環內酯系抗菌劑、粉碎裝置等而適當決定。粉碎時間例如可設為0.5~50小時左右,較佳為1~30小時,更佳為1.5~20小時,最佳為2~10小時。
分散穩定劑之使用量相對於作為粉碎對象之巨環內酯系抗菌劑1質量份,較佳為0.002~10質量份,更佳為0.01~5質量份,進而較佳為0.1~1質量份。又,所使用之分散穩定劑之種類可考慮作為粉碎對象之有機化合物之種類而適當決定。進而,分散穩定劑可使用一種,亦可混合兩種以上之不同者而使用。
將卵磷脂與粉碎中或粉碎結束後之混練物混合。再者,該混練物中亦可不含分散穩定劑。混合步驟可藉由利用粉碎裝置粉碎後或粉碎中混合卵磷脂,於同一粉碎裝置內繼續混練而進行。除此以外,亦可準備混合用之其他裝置(混合裝置),將粉碎後之混練物轉移至該混合裝置,並於其中加入卵磷脂而進行混合步驟。卵磷脂之使用量相對於作為粉碎對象之巨環內酯系抗菌劑1質量份,較佳為0.01~10質量
份,更佳為0.05~2質量份,進而較佳為0.1~1.0質量份。卵磷脂可單獨添加,亦可添加多元醇與卵磷脂之混和物。於該情形時,卵磷脂與多元醇之混合比(重量比)相對於卵磷脂1質量份為多元醇1~10質量份,更佳為1.5~5質量份,進而較佳為2~4質量份。
卵磷脂之混合後,可視需要進行過濾及水洗而去除鹽及多元醇。具體而言,可將卵磷脂混合後之混練物加入溶劑中,使用均質機等均勻混合後,藉由進行過濾及水洗而去除鹽及多元醇。於將該混練物均勻混合時所使用之溶劑只要為多元醇及鹽易於溶解、且經微粉碎之巨環內酯系抗菌劑難以溶解,並且為生理學上容許之溶劑,則並無特別限定。作為該溶劑,較佳為水,亦可使用水以外之溶劑。作為該水以外之溶劑,例如有乙酸、甲醇、乙醇等有機溶劑與水之混合液。又,過濾方法並無特別限定,可藉由通常用於過濾巨環內酯系抗菌劑之含有物之公知方法進行。作為該過濾方法,例如有減壓過濾法、加壓過濾法、超過濾膜法。又,作為與過濾同樣地去除鹽及多元醇之方法,有離心分離法。離心分離之具體方法係將卵磷脂混合後之混練物加入溶劑中,使用均質機等均勻混合後,藉由離心分離機使經微粉碎之有機化合物沈澱,並去除上清液。藉由重複該操作,可去除鹽及多元醇。藉由測定上清液之導電率,可求出清洗之終點。即,例如若上清液之導電率為10μS/cm,則可預測氯化鈉之濃度約為5ppm,因此配合物質之特性,決定終點之導電率即可。
由於經微粉碎之巨環內酯系抗菌劑之粒子通常具有較高之表面能,故而易於凝聚。因此,亦可於去除鹽等後,添加用以防止二次凝聚之添加劑。作為該抗二次凝聚劑,例如有:烷基硫酸鹽、N-烷醯基甲基牛磺酸鹽、乙醇、甘油、丙二醇、檸檬酸鈉、精製大豆卵磷脂、磷脂質、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、***膠、蔗糖脂肪酸酯、聚
氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、烷基苯磺酸鹽、磺基丁二酸酯鹽、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、羧基乙烯基聚合物(CVP)、N-醯基-麩胺酸鹽、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白鈉、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、氯化苄烷銨、苄索氯銨等。尤佳為烷基硫酸鹽及N-烷醯基甲基牛磺酸鹽,其中尤佳為十二烷基硫酸鈉及N-肉豆蔻醯基甲基牛磺酸鈉。抗二次凝聚劑可使用一種,亦可混合兩種以上之抗二次凝聚劑而使用。
於將鹽及多元醇去除(即便為未完全去除之情形時,只要有所減少,則亦稱為「去除」)後,藉由視需要進行乾燥處理,而可自經微粉碎之巨環內酯系抗菌劑之粒子中去除用以去除鹽等之溶劑。該乾燥方法並無特別限定,可藉由通常用於乾燥有機化合物之方法進行。作為該乾燥方法,例如有減壓乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法等。該乾燥中之乾燥溫度或乾燥時間等並無特別限制,但為了保持醫療用複合有機化合物粒子之化學穩定性及防止粒子之二次凝聚,該乾燥較佳為於低溫下進行,且較佳為藉由減壓乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法進行。
「粉碎步驟」、「卵磷脂之混合步驟」、「過濾、水洗步驟」及「乾燥步驟」中任一步驟之結束時點所獲得之巨環內酯系抗菌劑之微粒子(例如,經過「粉碎步驟」及「卵磷脂混合步驟」所獲得之巨環內酯系抗菌劑之微粒子)可藉由視需要加入分散劑並與水混合,且視需要實施超音波處理而使其懸濁。
本說明書中所謂「平均粒徑」或「Dv」意指藉由動態光散射光子相關法所測定之粒度分佈中之算術平均粒徑。50%粒徑(亦稱為中值徑、D50)意指於將粉體自某粒徑分為2個時,較大一側與較小一側成為等量之粒徑。所謂「90%粒徑」意指藉由上述測定法所測定之粒度分佈中,於自粒徑較小一側起依序自0(最小)至100%(最大)進行計數時處於90%之位置之粒徑(D90)。所謂「10%粒徑」意指藉由上述測定法所測定之粒度分佈中,於自粒徑較小一側起依序自0(最小)至100%(最大)進行計數時處於10%之位置之粒徑(D10)。尤其是於本說明書所記載之水性懸濁液劑為黏性之情形時,只要未特別明確說明,則平均粒徑(Dv)及90%粒徑(D90)意指黏度修正後之平均粒徑(Dv)及90%粒徑(D90)。利用動態光散射光子相關法進行之測定方法、粒度分佈之計算方法、及黏度修正方法於本技術領域眾所周知。
又,本發明係關於一種以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子為特徵之醫藥組合物。較佳為本發明之醫藥組合物為非經口投予用醫藥組合物,例如,可製成注射劑或局部適用製劑。於本說明書中,所謂「局部適用製劑」意指以局部投予為目的之製劑、或適於局部投予之製劑。於本說明書中,醫藥組合物之種類並無特別限定,作為劑型,可列舉眼用局部適用製劑(例如,滴眼劑)、耳用局部適用製劑(例如,滴耳劑)、鼻用局部適用製劑(例如,滴鼻劑)、懸濁劑、軟膏、乳霜劑、凝膠劑、吸入劑、注射劑(例如,靜脈注射用注射劑、皮下投予用注射劑、肌肉注射用注射劑、點滴)等。該等製劑可按照常規方法進行製備。較佳為本發明之醫藥組合物含有分散穩定劑。於注射劑之情形時,係將本發明之巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子懸浮於水中而製備,亦可視需要而懸浮於生理鹽水或葡萄糖溶液中,又,亦可添加分散劑、緩衝劑或保存劑。本發明之醫藥組合物可以例如靜脈內投
予用、肌內投予用、或皮下投予用等注射劑、點滴劑、經皮吸收劑、經黏膜吸收劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、吸入劑等形態之非經口投予用醫藥組合物之形式製備。
本發明之醫藥組合物亦可含有藥理學上容許之載體(製劑用添加物)。關於醫藥組合物之製造所使用之製劑用添加物之種類、針對有效成分之製劑用添加物之比率、或醫藥組合物之製造方法,業者可根據組合物之形態而適當選擇。作為製劑用添加物,可使用無機或有機物質、或者固體或液體物質,通常相對於有效成分重量,可以1重量%至90重量%之間進行調配。具體而言,作為此種物質之例,可列舉:乳糖、葡萄糖、甘露醇、糊精、環糊精、澱粉、蔗糖、矽酸鋁鎂、合成矽酸鋁、羧甲基纖維素鈉、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素鈣、離子交換樹脂、甲基纖維素(MC)、明膠、***膠、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、輕質無水矽酸、硬脂酸鎂、滑石、黃耆、膨潤土、膠體矽酸鎂鋁(veegum)、氧化鈦、山梨糖醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油、脂肪酸甘油酯、精製羊毛脂、甘油明膠、聚山梨糖醇酯、聚乙二醇(Macrogol)、植物油、蠟、液態石蠟、白色凡士林、氟碳、非離子性界面活性劑、丙二醇、水、氯化苄烷銨、鹽酸、氯化鈉、氫氧化鈉、乳酸、鈉、磷酸一氫鈉、磷酸二氫鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉、泊洛沙姆407、聚卡波非等。
本發明之水性懸濁液劑或醫藥組合物可以套組之形態一併包含外箱、容器、稀釋劑、濁液劑、及/或關於製備方法、投予方法之說明書。於將本發明之水性懸濁液劑或醫藥組合物以套組之形式供給之情形時,可將該水性懸濁液劑或醫藥組合物中不同之構成成分包裝於不同之容器中,而包含於一個套組中,或亦可僅將該水性懸濁液劑或醫藥組合物中一種以上之一部分構成成分(至少包含巨環內酯系抗菌
劑之奈米微粒子)包含於套組中,將其他構成成分與套組分開提供。又,於將本發明之水性懸濁液劑或醫藥組合物以套組之形式供給之情形時,為了獲得本發明之水性懸濁液劑或醫藥組合物,較佳為於即將使用之前將所需之構成成分混合。
例如,本發明之套組可設為以下套組:
(a)一種套組,其用以製備以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子為特徵之醫藥組合物,且該套組具備巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子;或一種套組,其用以製備以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子為特徵之醫藥組合物,且該套組具備含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑;
(b)如(a)所記載之套組,其中上述奈米微粒子之平均粒徑為500nm以下,且D90粒徑為1500nm以下;
(c)如(a)或(b)所記載之套組,其特徵在於:上述奈米微粒子係藉由將巨環內酯系抗菌劑、生理上容許之鹽及/或生理上容許之糖、生理上容許之多元醇及/或水、及分散穩定劑混合而製造之微粒子;
(d)如(a)至(c)中任一項所記載之套組,其中上述巨環內酯系抗菌劑為紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素、阿奇黴素、交沙黴素、羅他黴素、或北裏黴素;
(e)如(a)至(d)中任一項所記載之套組,其特徵在於進而具備分散穩定劑;
(f)如(e)所記載之套組,其中上述分散穩定劑為界面活性劑、抗凝聚劑、黏度調節劑;
(g)如(f)所記載之套組,其中上述界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚山梨糖醇酯80、聚乙二醇單硬脂酸酯、及/或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇;
(h)如(f)所記載之套組,其中上述抗凝聚劑為聚乙烯醇、聚乙二醇、及/或聚乙烯吡咯啶酮;
(i)如(f)所記載之套組,其中上述黏度調節劑為甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及/或羥乙基纖維素;
(j)如(a)至(i)中任一項所記載之套組,其特徵在於:以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子為特徵之醫藥組合物之刺激性較低;
(k)如(a)至(j)中任一項所記載之套組,其以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑之形式具備巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子;
(l)如(a)至(k)中任一項所記載之套組,其係用以製備非經口投予用醫藥組合物之套組;
(m)如(l)所記載之套組,其係用以製備注射劑或局部適用製劑之套組。
(n)如(m)所記載之套組,其係用以製備眼用局部適用製劑、耳用局部適用製劑、鼻用局部適用製劑、或肺用局部適用製劑之套組。
(o)如(n)所記載之套組,其係用以製備滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、或吸入劑之套組。
(p)如(a)至(o)中任一項所記載之套組,其係用以製備眼、耳、鼻、或肺之炎症性疾病或感染性疾病之治療藥或預防藥之套組。
因此,於一態樣中,本發明可為包括將含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑與稀釋劑混合之含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性醫藥組合物之製備方法。或者,本發明可為包括將巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子與懸濁劑混合之含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑或水性醫藥組合物之製備方法。
尤其是於製備本發明之醫藥組合物(例如,注射劑、眼用局部適用製劑(較佳為滴眼劑)、耳用局部適用製劑(較佳為滴耳劑)、鼻用局
部適用製劑(較佳為滴鼻劑)、或肺用局部適用製劑(較佳為吸入劑))之情形時,其pH值及滲透壓以作為局部適用製劑而被容許為限度,並無特別限制,較佳為將pH值設為5~9.5,pH值更佳為6~9,pH值進而較佳為7~9。作為該製劑(軟膏劑以外之情形)對生理鹽水之滲透壓比,例如為0.3~4.3,較佳為0.3~2.2,尤佳為0.5~1.5左右。pH值或滲透壓之調節可使用pH值調整劑、等張劑、鹽類等,藉由該技術領域已知之方法進行。
於本說明書中,懸濁劑及/或稀釋劑可含有水作為主成分。又,於本說明書中,醫藥組合物、懸濁劑及/或稀釋劑亦可視需要而含有增黏劑、界面活性劑、防腐劑、殺菌劑或抗菌劑、pH值調節劑、等張劑、緩衝劑等各種添加劑作為添加物。
作為防腐劑、殺菌劑或抗菌劑,例如可列舉:山梨酸或其鹽(山梨酸、山梨酸鉀、山梨酸鈉、山梨酸三氯卡班等)、對羥苯甲酸酯(對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯等)、利凡諾、氯化甲基玫瑰苯胺、氯化苄烷銨、苄索氯銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、雙氯苯雙胍己啶或其鹽、聚六亞甲基雙胍、烷基聚胺基乙基甘胺酸、苄醇、苯乙醇、氯丁醇、異丙醇、乙醇、苯氧基乙醇、磷酸鋯之銀、汞溴紅、優碘等載體、硫柳汞、脫氫乙酸、氯二甲苯酚、氯酚、間苯二酚、鄰苯基苯酚、異丙基甲基苯酚、瑞香草酚、檜木醇、磺胺、溶菌酶、乳鐵蛋白、三氯生、8-羥基喹啉、十一碳烯酸、辛酸、丙酸、苯甲酸、鹵卡班、噻苯達唑、多黏菌素B、5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、聚離胺酸、過氧化氫、泊利氯胺(Polidronium chloride)、Glokill(商品名:例如,Glokill PQ,Rhodia公司製造)、聚二烯丙基二甲基氯化銨、聚[氧伸乙基(二甲亞銨)伸乙基-(二甲亞銨)伸乙基二氯化物]、聚伸乙基聚胺-二甲胺表氯醇聚縮合物(商品名:例如,Busan1157,
Bachmann公司製造)、雙胍化合物(Cosmosil CQ(商品名,含有聚六亞甲基雙胍鹽酸鹽約20重量%,Aveci公司製造))等、及其藥理學上容許之鹽類等。
作為pH值調整劑,例如可列舉:無機酸(鹽酸、硫酸、磷酸、多磷酸、硼酸等)、有機酸(乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、丁二酸、草酸、葡萄糖酸、反丁烯二酸、丙酸、乙酸、天冬胺酸、ε-胺基己酸、麩胺酸、胺基乙基磺酸等)、葡萄糖酸內酯、乙酸銨、無機鹼(碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂等)、有機鹼(單乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、離胺酸等)、硼砂、及其藥理學上容許之鹽類等。
作為等張劑,例如可列舉:無機鹽類(例如,氯化鈉、氯化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣、硫酸鎂、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、硫代硫酸鈉、乙酸鈉等)、多元醇類(例如,甘油、丙二醇、乙二醇、1,3-丁二醇等)、糖類(例如,葡萄糖,甘露醇,山梨糖醇等)等。
作為緩衝劑,例如,可列舉三羥甲基胺基甲烷緩衝劑、硼酸緩衝劑、磷酸緩衝劑、碳酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、乙酸緩衝劑、ε-胺基己酸、天冬胺酸鹽等。具體而言,可列舉:硼酸或其鹽(硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀等)、磷酸或其鹽(磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等)、碳酸或其鹽(碳酸氫鈉、碳酸鈉等)、檸檬酸或其鹽(檸檬酸鈉、檸檬酸鉀等)等。
本發明之醫藥組合物之製備可藉由適當公知之方法進行,例如,可藉由如下方式進行製造:於蒸留水或純化水等適當之稀釋劑中,將含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子之水性懸濁液劑與任意調配成分混合,並調整為上述之滲透壓及pH值,於無菌環境下進行高壓蒸氣殺菌或過濾殺菌處理,並無菌填充於經清洗殺菌之容器中。
本發明之醫藥組合物可製成炎症性疾病或感染性疾病之治療藥或預防藥。例如,本發明之醫藥組合物可用於由感染引起之炎症性疾病或感染性疾病之治療或預防。因此,本發明包含以含有用作醫藥(炎症性疾病或感染性疾病之治療藥或預防藥)之巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子及分散穩定劑為特徵之水性懸濁液劑。
於本說明書中,所謂炎症性疾病或感染性疾病,包含全身性之炎症性疾病及感染性疾病、以及局部性之炎症性疾病或感染性疾病。炎症性疾病中,除了由感染引起之炎症性疾病以外,亦包括過敏性之炎症性疾病(例如,過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮膚炎、過敏性濕疹、過敏性哮喘、過敏性肺炎)。作為全身性之炎症性疾病,可列舉:表淺/深部皮膚感染症、***/淋巴結炎、乳腺炎、骨髓炎、扁桃腺炎、肺炎、腎盂腎炎、尿道炎、淋菌感染、梅毒、子宮內感染、猩紅熱、白喉、百日咳、外傷、沸水及手術等二次感染、咽炎、喉炎、支氣管炎、慢性呼吸器官病變之二次感染、牙冠周圍炎、牙周組織炎、破傷風、膀胱炎、***炎、感染性腸炎、顎炎、感染性關節炎、胃炎等全身之炎症性疾病或感染性疾病。
具體而言,本發明之醫藥組合物可用以治療或預防眼之炎症性疾病及感染性疾病以及隨之併發之多種症狀。作為眼之炎症性疾病及感染性疾病,例如可列舉:包括瞼緣炎、瞼結膜炎、瞼腺炎、急性或慢性麥粒腫、霰粒腫、淚囊炎、淚腺炎、及酒渣性痤瘡之眼瞼之症狀;包括結膜炎、新生兒眼炎、及沙眼之結膜之症狀;包括角膜潰瘍、表層角膜炎及間質性角膜炎、角膜結膜炎、異物、及術後感染症之角膜之症狀;以及包括眼內炎、感染性葡萄膜炎、及術後感染症之前房及葡萄膜之症狀。作為感染症之預防,包括於手術等外科處理前、與表現出感染性症狀者接觸前投予。於用於預防之情形時,例如可於如下手術之前投予:眼瞼形成術、霰粒腫之摘除、眼瞼縫合術、
用於淚小管(canaliculi)或淚管排液系統之手術、及與眼瞼及淚器相關之其他外科處理等外科處理;包括翼狀贅片、瞼裂斑及腫瘤之摘除、結膜移植、割傷、灼傷及擦傷等外傷性傷、及結膜瓣形成術之結膜之手術;包括異物之去除、角膜切開術及角膜移植之角膜之手術;包括光折射率治療之折射率手術;包括濾泡之過濾之青光眼手術;前房之穿刺;虹膜切除術;白內障手術;視網膜手術;以及與眼外肌相關之手術。又,新生兒眼炎之預防亦包含於本說明書之預防中。
例如,本發明之醫藥組合物可用於伴隨耳之炎症性疾病或感染性疾病併發之多種症狀之治療或預防。作為耳之炎症性疾病或感染性疾病,例如,可列舉中耳炎、或外耳炎。所謂感染症之預防,包括手術以及其他疑似感染性狀態或接觸前之術預處理。作為預防性情況之例,可列舉伴隨耳之外傷或損傷之外科處理及其他手術或處理前之治療。
又,本發明之醫藥組合物可用於治療或預防伴隨鼻之炎症性疾病或感染性疾病併發之多種症狀。再者,本說明書整體中所謂「鼻之炎症性疾病或感染性疾病」、及「鼻用局部適用製劑」之表述中之「鼻」為包括上呼吸道整體之含義,例如包括鼻腔、鼻咽、咽、及喉。作為鼻之炎症性疾病或感染性疾病,例如,可列舉副鼻腔炎、過敏性鼻炎、及鼻炎。
又,本發明之醫藥組合物可用於伴隨肺之炎症性疾病或感染性疾病併發之多種症狀之治療或預防。再者,本說明書整體中所謂「肺之炎症性疾病或感染性疾病」、及「肺用局部適用製劑」之表述中之「肺」為包括下呼吸道整體之含義,例如包括氣管、支氣管、細支氣管、及肺。作為肺之炎症性疾病或感染性疾病,例如,可列舉肺炎、支氣管炎、過敏性肺炎、及哮喘等。
更佳為本發明之醫藥組合物可用於由多種細菌或寄生蟲引起之
感染性疾病(例如,眼、耳、鼻或肺之感染性疾病)之治療或預防。作為此種微生物,例如可列舉:包括金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌之葡萄球菌屬;包括肺炎鏈球菌及釀膿鏈球菌以及C、F及G群之鏈球菌及草綠色鏈球菌之鏈球菌屬;包括生物型III之流行性感冒桿菌;杜克氏嗜血桿菌;黏膜莫拉克氏菌(Moraxella catarrhalis);包括淋菌及腦膜炎球菌(Meningococcus)之奈瑟球菌屬(Neisseria);包括沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、鸚鵡病披衣菌(Chlamydia psittaci)及肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)之披衣菌屬;包括人類結核桿菌及鳥類結核桿菌細胞內複合體以及包括海洋分枝桿菌(Mycobacterium marinum)、兩栖類分枝桿菌(Mycobacterium fortuitum)及龜結核桿菌之非典型分枝桿菌之分枝桿菌屬;百日咳菌;空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni);嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila);雙道擬桿菌(Bacteroides bivius);產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens);消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus species);伯氏疏螺旋菌(Borrelia burgdorferi);肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae);梅毒螺旋體(Treponema pallidum);尿漿菌(Ureaplasma urealyticum);弓蟲(toxoplasma);瘧疾;以及孢子蟲屬(nosema)。
本發明之醫藥組合物藉由對需要其之患者投予有效量,可用於炎症性疾病或感染性疾病之治療或預防。因此,本發明係關於包括將包含以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子(及分散穩定劑)為特徵之水性懸濁液劑之醫藥組合物對需要其之患者投予有效量之炎症性疾病或感染性疾病之治療方法或預防方法。此處,成為對象之患者意指被分類為哺乳類之任意動物,但並不限定於此。作為例,包括:人類;犬、貓、兔等寵物;牛、豬、羊、馬等家畜動物,較佳為人類。
本發明之醫藥組合物之投予量及投予次數並無特別限定,可根據治療對象疾病之惡化、進展之防止及/或治療的目的、疾病之種類、患者之體重或年齡等條件,由醫生判斷而適當選擇。通常,成人每天之投予量為0.01~1000mg(有效成分重量)左右,一天可投予1次或數次。投予路徑為注射或局部投予,例如,可列舉靜脈注射、肌內注射、或皮下注射、點滴、滴眼、滴耳、滴鼻、經皮、經黏膜、吸入等。
於本發明之醫藥組合物為注射劑之情形時,對成人可按一天量0.001~100mg(有效成分重量)連續投予或間歇投予。
於本發明之水性醫藥組合物為局部投予用之情形時,係對患部、患部之周邊部或包含患部之器官等局部直接投予者。例如,本發明之醫藥組合物可製成眼用局部適用製劑、耳用局部適用製劑、鼻用局部適用製劑、或肺用局部適用製劑。於本發明之醫藥組合物為局部投予用製劑之情形時,亦可於平日應用,或可於局部之炎症性疾病或感染性疾病發病後應用任意次數。又,適用量可根據症狀等適當調整,通常每天滴眼1~6次左右,1次滴1~3滴左右。
以下使用實施例對本發明進行進一步詳細說明,但其並不對本發明之範圍進行限定。再者,本案說明書整體中所引用之文獻係藉由參照而將其整體併入本案說明書中。
於0.5L Trimix(井上製作所製造)中裝入平均粒徑10,370nm之克拉黴素(熔點:217-220℃;Assia Chemical Industries Ltd.)10g、經粉碎之氯化鈉(平均粒徑:5μm)10g、甘露醇(和光純藥工業公司製造)60g、聚乙烯吡咯啶酮K25(和光純藥工業公司製造)3g、及氫化大豆卵磷脂PHOSPHOLIPON 90H(H.Holstein公司製造)5g並均勻混合後,注入甘油20g並對內容物進行揉合,保持為粉狀,於5℃下進行
小時粉碎。所獲得之混練麵團之回收量為93g(回收率86%)。
於所獲得之混練麵團100mg中加入0.1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)3g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行數分鐘之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置名:DeLsaNano,Beckman Coulter公司製造)對克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為144.7nm,10%粒徑(D10)為81.4nm,50%粒徑(D50)為124.6nm,90%粒徑(D90)為197.0nm。
稱量實施例1中獲得之Trimix粉碎後之克拉黴素混練物(混練麵團)0.5g置於50mL之玻璃小瓶中,於其中添加0.1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)水溶液44g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行1~2分鐘之分散處理。進而藉由探針式超音波分散機(型式:S-4000,MISONIX公司製造)進行1分鐘之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置名:DeLsaNano,Beckman Coulter公司製造,以下相同)對該分散液中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為146.0nm,10%粒徑(D10)為72.5nm,50%粒徑(D50)為119.2nm,90%粒徑(D90)為220.3nm。
將上述實施例2(1)中之「0.1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)」替換為「0.1%Tween80(關東化學公司製造)」,除此以外,與實施例2(1)同樣地進行處理。克拉黴素之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為198.5nm,10%粒徑(D10)為84.3nm,50%粒徑(D50)為154.9nm,90%粒徑(D90)為291.3nm。
將上述實施例2(1)中之「0.1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)」替換為「0.1%MYS-40(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)」,除此以外,與實施例2(1)同樣地進行處理。克拉黴素之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為142.2nm,10%粒徑(D10)為72.4nm,50%粒徑(D50)為118.8nm,90%粒徑(D90)為208.1nm。
將於實施例2中製作之奈米化克拉黴素之各分散液約4mL分注於9mL之螺旋管中並將蓋蓋緊,於室溫下保存,藉由目視等評價1天後之穩定性。將結果示於表1。本結果顯示,HCO-60作為分散劑優異。
稱量實施例1中獲得之Trimix粉碎後之克拉黴素混練物(混練麵團)1g置於50mL之玻璃小瓶中,於其中添加0.1%HCO-60水溶液44g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行1~2分鐘之分散處理。進而使用高壓均質機(型式:L01,Sanwa Engineering股份有限公司製造),於高壓化(90MPa)下進行分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置名:DelsaNano,Beckman Coulter公
司製造,以下相同)對該分散液中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為154.9nm,10%粒徑(D10)為77.1nm,50%粒徑(D50)為113.2nm,90%粒徑(D90)為224.9nm。
於上述分散液中添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g,藉由磁攪拌器進行攪拌,最後加入純化水,調整為89g,並攪拌混合,製成最終製劑。藉由粒度分佈測定裝置對該製劑中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為327.8nm,10%粒徑(D10)為189.5nm,50%粒徑(D50)為284.4nm,90%粒徑(D90)為423.0nm。進而藉由黏度修正再次計算粒度分佈,結果為平均粒徑(Dv)為170.1nm,10%粒徑(D10)為98.6nm,50%粒徑(D50)為148.6nm,90%粒徑(D90)為223.3nm。
將上述實施例4(1)中之「添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g並藉由磁攪拌器進行攪拌」替換為「添加0.9%HPMC 60SH-4000水溶液22g並藉由探針式超音波分散機(型式:S-4000,MISONIX公司製造)分散1分鐘」,除此以外,進行與實施例4(1)同樣之處理,而製成最終製劑。黏度修正前之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為1017.7nm,10%粒徑(D10)為441.8nm,50%粒徑(D50)為818.3nm,90%粒徑(D90)為1629.6nm。又,黏度修正後之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為219.4nm,10%粒徑(D10)為98.5nm,50%粒徑(D50)為183.6nm,90%粒徑(D90)為370.2nm。
將上述實施例4(2)中之「添加0.9%HPMC 60SH-4000水溶液22g」替換為「添加1%HPMC 65SH-4000水溶液23g」,除此以外,進行
與實施例4(2)同樣之處理,而製成最終製劑。黏度修正前之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為990.1nm,10%粒徑(D10)為424.8nm,50%粒徑(D50)為840.2nm,90%粒徑(D90)為1565.5nm。又,黏度修正後之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為219.4nm,10%粒徑(D10)為93.5nm,50%粒徑(D50)為183.4nm,90%粒徑(D90)為342.0nm。
將上述實施例4(2)中之「添加0.9%HPMC 60SH-4000水溶液22g」替換為「添加1%HPMC 90SH-4000SR水溶液8g」,除此以外,與實施例4(2)同樣地進行處理,而製成最終製劑。黏度修正前之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為425.0nm,10%粒徑(D10)為146.9nm,50%粒徑(D50)為332.6nm,90%粒徑(D90)為715.6nm。又,黏度修正後之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為219.4nm,10%粒徑(D10)為71.1nm,50%粒徑(D50)為157.7nm,90%粒徑(D90)為334.4nm。
將上述實施例4(1)中之「添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g」替換為「添加1%MC SM-15水溶液33g」,除此以外,與實施例4(1)同樣地進行處理,而製成最終製劑。黏度修正前之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為325.5nm,10%粒徑(D10)為158.1nm,50%粒徑(D50)為271.3nm,90%粒徑(D90)為474.8nm。又,黏度修正後之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為167.8nm,10%粒徑(D10)為81.4nm,50%粒徑(D50)為141.1nm,90%粒徑(D90)為246.9nm。
將上述實施例4(1)中之「添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g」替換為「添加1%MC SM-100水溶液33g」,除此以外,與實施例4(1)同樣地進行處理,而製成最終製劑。黏度修正前之粒度分佈為平均粒
徑(Dv)為608.4nm,10%粒徑(D10)為258.8nm,50%粒徑(D50)為499.1nm,90%粒徑(D90)為979.6nm。又,黏度修正後之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為199.8nm,10%粒徑(D10)為81.6nm,50%粒徑(D50)為160.5nm,90%粒徑(D90)為321.3nm。
將上述實施例4(1)中之「添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g」替換為「添加2%PVA-204C水溶液33g」,除此以外,與實施例4(1)同樣地進行處理,而製成最終製劑。黏度修正前之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為197.1nm,10%粒徑(D10)為109.3nm,50%粒徑(D50)為169.1nm,90%粒徑(D90)為268.6nm。又,黏度修正後之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為142.4nm,10%粒徑(D10)為80.1nm,50%粒徑(D50)為123.3nm,90%粒徑(D90)為196.1nm。
將上述實施例4(1)中之「添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g」替換為「添加2%PEG-4000水溶液33g」,除此以外,與實施例4(1)同樣地進行處理,而製成最終製劑。黏度修正前之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為160.6nm,10%粒徑(D10)為82.1nm,50%粒徑(D50)為133.1nm,90%粒徑(D90)為235.6nm。又,黏度修正後之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為149.4nm,10%粒徑(D10)為68.0nm,50%粒徑(D50)為110.3nm,90%粒徑(D90)為201.1nm。
將上述實施例4(1)中之「添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g」替換為「添加4%PVP K30水溶液33g」,除此以外,與實施例4(1)同樣地進行處理,而製成最終製劑。黏度修正前之粒度分佈為平均粒徑(Dv)為212.7nm,10%粒徑(D10)為108.2nm,50%粒徑(D50)為176.4nm,90%粒徑(D90)為309.4nm。又,黏度修正後之粒度分佈為平均
粒徑(Dv)為157.0nm,10%粒徑(D10)為78.9nm,50%粒徑(D50)為130.4nm,90%粒徑(D90)為231.4nm。
將實施例4中製作之奈米化克拉黴素之各分散液約4mL分注於9mL之螺旋管中,將蓋蓋緊,於40℃下保存,藉由目視等評價7天後之穩定性。將結果示於表2。本實驗結果顯示,HPMC(60SH-50)與MC(SM15)作為增黏劑優異。
由於實施例5(1)顯示,HPMC及MC作為增黏劑優異,因此,為了進一步研究HPMC之種類與MC之種類對穩定性之影響而進行試驗。將實施例4中製作之奈米化克拉黴素之各分散液約4mL分注於9mL之螺旋管中,將蓋蓋緊,於25℃下保存,藉由目視等評價14天後之穩定性。將結果示於表3。本結果顯示,實施例4(2)、(3)、(4)及(6)所使用之HPMC系列與MC系列作為增黏劑均較佳。
稱量實施例1中獲得之Trimix粉碎後之克拉黴素混練物(混練麵團)3g置於50mL之玻璃小瓶中,於其中添加1%HCO-60水溶液10g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行1~2分鐘之分散處理。進而藉由探針式超音波分散機(型式:S-4000,MISONIX公司製造)進行1分鐘之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置對該分散液中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為246.0nm,10%粒徑(D10)為103.7nm,50%粒徑(D50)為196.4nm,90%粒徑(D90)為393.8nm。
於上述分散液中添加0.9%HPMC 60SH-50水溶液22g,藉由磁攪拌器進行攪拌,最後加入純化水,調整為89g,並攪拌混合,製成最終製劑。藉由粒度分佈測定裝置對該製劑中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為328.9nm,10%粒徑(D10)為167.3nm,50%粒徑(D50)為270.4nm,90%粒徑(D90)為481.2nm。進而藉由黏度修正再次計算粒度分佈,結果為平均粒徑(Dv)為162.4nm,10%粒徑(D10)為82.0nm,50%粒徑(D50)為133.6nm,90%粒徑(D90)為239.9nm。
應用藉由微量液體稀釋法進行之最小發育阻止濃度(MIC)測定法(日本化學療法學會標準法)進行MIC試驗。作為試驗樣品,使用實施例6(1)中製備之克拉黴素懸濁液(試驗樣品1),作為用於比較之對照(control),使用未粉碎之克拉黴素懸濁液(試驗樣品2)、克拉黴素之DMSO溶液(試驗樣品3)。
於稀釋製備前藉由旋渦混合器將各試驗樣品攪拌15秒以上。含克拉黴素之樣品(試驗樣品1~3)作為金黃色葡萄球菌金黃色亞種(Staphylococcus aureus subsp.aureus)接種用培養基,以米勒亨頓(Mueller Hinton)II培養液稀釋為250μg/mL後,進行2倍階段稀釋,從而製備含有最終藥劑濃度為0.012~25μg/mL之培養基。又,作為綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)接種用培養基,以米勒亨頓II培養液稀釋為1000μg/mL後,進行2倍階段稀釋,從而製備含有最終藥劑濃度為0.049~100μg/mL之培養基。
將所製作之各含有試驗樣品之培養基以每1孔0.1±0.02mL分注於U字型孔微盤。作為對照,將不含藥劑之培養基分別分注於2孔。
藉由米勒亨頓II瓊脂培養基將Staphylococcus aureus subsp.aureus或Pseudomonas aeruginosa培養一夜。將瓊脂平板上之新鮮培養菌於殺菌生理鹽水中以相當於0.5McFarland(約108CFU/mL)懸浮,藉由殺菌生理鹽水進一步將其稀釋為10倍(約107CFU/mL)而製備接種菌液。
於分注有含有試驗樣品之培養基及不含試驗樣品之培養基之各孔中接種上述(2-2)中製備之Staphylococcus aureus subsp.aureus或Pseudomonas aeruginosa之接種菌液0.005mL(最終接種菌量:約104CFU/孔)。將於不含試驗樣品之培養基孔中未接種菌液者作為陰性對
照。接種後,於35±1℃下培養18~24小時。
於確認到用於對照之不含試驗樣品之培養基孔中之發育後,以肉眼無法觀察到菌之發育之孔中最小之藥劑濃度作為最小發育阻止濃度(MIC)。具體而言,於肉眼觀察到混濁或直徑1mm以上之沈澱之情形,及雖然沈澱物之直徑為1mm以下,但亦觀察到2個以上沈澱塊之情形時,判定為發育陽性(+),於肉眼無法觀察到混濁或沈澱之情形,及雖然存在沈澱,但直徑為1mm以下且為1個之情形時,判定為發育阻止(-)。
將結果示於表4。該結果顯示,經奈米化之克拉黴素保持與未粉碎及經溶解之克拉黴素同等之抗菌活性。
於1L Trimix(井上製作所製造)中裝入平均粒徑10,370nm之克拉黴素(熔點:217-220℃;Assia Chemical Industries Ltd.)30.1g、甘露醇(和光純藥公司製造)90.1g、聚乙烯吡咯啶酮K25(和光純藥工業公司製造)8.9g、及氫化大豆卵磷脂PHOSPHOLIPON 90H(H.Holstein公司製造)12.0g並均勻混合後,注入甘油21.5g並對內容物進行揉合,保持為粉狀,於5℃下進行5小時粉碎。所獲得之混練麵團之回收量為136.6g(回收率84%)。
於所獲得之混練麵團100mg中加入0.1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)3g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行數分鐘之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置名:DeLsaNano,Beckman Coulter公司製造)對克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為159.7nm。
稱量Trimix粉碎後之克拉黴素混練物(混練麵團)1.25g置於50mL之玻璃小瓶中,於其中添加1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)水溶液10g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行1~2分鐘之分散處理。進而藉由探針式超音波分散機(型式:S-4000,MISONIX公司製造)進行1分鐘之分散處理。其後,依序添加1%HCO-60水溶液10g、1%HPMC(60SH-50)水溶液17.5g、1M Tris緩衝液7.5g、0.1%氯化苄烷銨水溶液0.75g,進而添加純化水使整體量成為75g。最後藉由磁攪拌器攪拌30分鐘,製成奈米化克拉黴素懸濁液劑(克拉黴素濃度0.3%)。
稱量Trimix粉碎後之克拉黴素混練物(混練麵團)4.05g置於燒杯
中,於其中添加1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)水溶液33.5g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行1~2分鐘之分散處理。進而藉由探針式超音波分散機(型式:S-4000,MISONIX公司製造)進行1分鐘之分散處理。其後,依序添加1%HPMC(60SH-50)水溶液17.5g、1M Tris緩衝液7.5g、0.1%氯化苄烷銨水溶液0.75g,進而添加純化水使整體量成為75g。最後藉由磁攪拌器攪拌30分鐘,製成奈米化克拉黴素懸濁液劑(克拉黴素濃度1.0%)。
稱量克拉黴素0.75g置於燒杯中,於其中添加1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)水溶液33.5g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行1~2分鐘之分散處理。進而藉由探針式超音波分散機(型式:S-4000,MISONIX公司製造)進行1分鐘之分散處理。其後,依序添加1%HPMC(60SH-50)水溶液17.5g、1M Tris緩衝液7.5g、0.1%氯化苄烷銨水溶液0.75g,進而添加純化水使整體量成為75g。最後藉由磁攪拌器攪拌30分鐘,製成克拉黴素原粉懸濁液劑(克拉黴素濃度1.0%)。
(2-1)按照以30分鐘~數小時為間隔每1天滴眼1次~20次之方式,對兔眼分別滴加(a)生理鹽水、上述(1)中製作之(b)奈米化克拉黴素懸濁液劑(克拉黴素濃度0.3%)、(c)奈米化克拉黴素懸濁液劑(克拉黴素濃度1.0%)、(d)克拉黴素原粉懸濁液劑(克拉黴素濃度1.0%)、或(e)Azasite(註冊商標)(陽性對照)(阿奇黴素濃度0.3%)後,滴加螢光素,對角膜染色斑進行觀察,藉此對眼刺激性進行評價。
(2-2)對兔之一隻眼分別滴加50μL之上述(1)中製作之(b)奈米化克拉黴素懸濁液劑(克拉黴素濃度0.3%)、(c)奈米化克拉黴素懸濁液劑
(克拉黴素濃度1.0%),持續6小時藉由目視對眼刺激性進行評價。其結果為,(b)及(c)之兩種奈米化克拉黴素懸濁液劑均未觀察到眨眼次數之增加、眼充血及分泌物,未觀察到眼刺激性。
(2-3)按照以30分鐘~數小時為間隔每1天滴眼1次~20次之方式,對兔之一隻眼滴加作為對照之生理鹽水,對另一側之眼滴加上述製劑(b)~(e),對眨眼次數與眼刺激性進行評價。關於眼刺激性之評價,係於投予前、最終投予後1、3、5、24小時對雙眼之角膜、虹膜及結膜進行觀察,按照Draize之評價基準進行評分而判定。
認為奈米化克拉黴素懸濁液劑之眼刺激性與作為陽性對照之Azasite之眼刺激性相比,為同等或較低。
(1)使白色兔之角膜形成創傷後,對眼滴加綠膿桿菌,藉此製作角膜感染症模型。自菌接種數小時後起,以1天1次~10次之方式,對兔之一隻眼滴加生理鹽水,對另一側之眼滴加實施例7中製備之製劑(b)~(e),滴加3天~5天,自菌接種數小時後起,每隔24小時對外眼部感染症狀進行觀察,持續觀察4~8天。外眼部感染症狀係按照秦野等、中村等之評價基準或Draize之評價基準進行評分而判定。
(2)藉由於白色兔之結膜囊內接種綠膿桿菌而製作角膜感染症模型。確認(菌接種5~10小時)角膜炎發病後,以1天1次~10次之方式,對一隻眼滴加生理鹽水,對另一側之眼滴加實施例7中製備之製劑(b)~(e),滴加3天~5天,自菌接種數小時後起,每隔24小時對外眼部感染症狀進行觀察,持續觀察4~8天。外眼部感染症狀係按照秦野等、中村等之評價基準或Draize之評價基準進行評分而判定。
(3)使白色兔之角膜形成創傷後,對眼滴加金黃色葡萄球菌,藉此製作角膜感染症模型。自菌接種數小時後起,以1天1次~10次之方式,對兔之一隻眼滴加生理鹽水,對另一側之眼滴加實施例7中製備
之製劑(b)~(e),滴加3天~5天,自菌接種數小時後起,每隔24小時對外眼部感染症狀進行觀察,持續觀察4~8天。外眼部感染症狀係按照秦野等、中村等之評價基準或Draize之評價基準進行評分而判定。
(4)藉由於白色兔之角膜基質內注入金黃色葡萄球菌而製作角膜感染症模型。自菌接種數小時後起,以1天1次~10次之方式,對兔之一隻眼滴加生理鹽水,對另一側之眼滴加實施例7中製備之製劑(b)~(e),滴加3天~5天,自菌接種數小時後起,每隔24小時對外眼部感染症狀進行觀察,持續觀察4~8天。外眼部感染症狀係按照秦野等、中村等之評價基準或Draize之評價基準進行評分而判定。
認為奈米化克拉黴素懸濁液劑之由目視觀察到之眼刺激性(角膜混濁、眼瞼結膜充血、眼瞼結膜浮腫、眼球結膜充血)與作為陽性對照之Azasite相比,為同等或較低。又,認為奈米化克拉黴素懸濁液劑之抗菌、抗炎症效果與作為陽性對照之Azasite相比,為同等或其以上。
(1)對大鼠之上眼瞼結膜注射2%花生四烯酸,藉此製作急性結膜浮腫(結膜炎模型)。於注射花生四烯酸前,每隔15分鐘~30分鐘對眼滴加實施例7中製備之製劑(a)~(e),滴加1次~數次,於注射花生四烯酸3小時~6小時後殺死大鼠,沿眼瞼緣切下浮腫部位,測定其重量。計算製劑滴眼組相對於生理鹽水滴眼組之浮腫重量之減少比率,從而對針對結膜浮腫之抑制效果進行評價。
(2)對大鼠之上眼瞼結膜注射1%角叉菜膠,藉此製作急性結膜浮腫(結膜炎模型)。於注射角叉菜膠前,每隔15分鐘~30分鐘對眼滴加實施例7中製備之製劑(a)~(e),滴加1次~4次,於注射角叉菜膠3小時~6小時後殺死大鼠,沿眼瞼緣切下浮腫部位,測定其重量。計算製劑滴眼組相對於生理鹽水滴眼組之浮腫重量之減少比率,從而對針
對結膜浮腫之抑制效果進行評價。
(3)對大鼠之上眼瞼結膜注射1%角叉菜膠,藉此製作急性結膜浮腫(結膜炎模型)。並於注射角叉菜膠後即刻自尾靜脈投予1%伊凡氏藍。於注射角叉菜膠前,每隔15分鐘~30分鐘對一隻眼(右眼)滴加實施例7中製備之製劑(b)~(e),對另一側之眼(左眼)滴加生理鹽水,滴加1次~4次,於注射角叉菜膠3小時~6小時後殺死大鼠,並摘除眼瞼皮膚。將該眼瞼皮膚裝入Falcon管中,加入甲醯胺,於冰箱內浸漬一晚,使用分光光度計,由620nm之吸光度求出離心分離後之上清液所含之伊凡氏藍之色素量。針對結膜浮腫之抑制效果係作為以下所示之色素漏出量之抑制率而進行評價。
抑制率(%)={(左眼之色素漏出量-右眼之色素漏出量)/左眼之色素漏出量}×100
(4)對大鼠之上眼瞼結膜注射1%福馬林,藉此製作急性結膜浮腫(結膜炎模型)。於注射福馬林前,每隔15分鐘~30分鐘對眼滴加實施例7中製備之製劑(a)~(e),滴加1次~4次,於注射福馬林3小時~6小時後殺死大鼠,沿眼瞼緣切下浮腫部位,測定其重量。計算製劑滴眼組相對於生理鹽水滴眼組之浮腫重量之減少比率,從而對針對結膜浮腫之抑制效果進行評價。
(5)對大鼠之上眼瞼結膜注射10%高嶺土,藉此製作急性結膜浮腫(結膜炎模型)。於注射高嶺土前,每隔15分鐘~30分鐘對眼滴加實施例7中製備之製劑(a)~(e),滴加1次~4次,於注射高嶺土3小時~6小時後殺死大鼠,沿眼瞼緣切下浮腫部位,測定其重量。計算製劑滴眼組相對於生理鹽水滴眼組之浮腫重量之減少比率,從而對針對結膜浮腫之抑制效果進行評價。
(6)對大鼠之結膜囊內滴加10%巴豆油,藉此製作急性結膜浮腫(結膜炎模型)。於滴加巴豆油前,以30分鐘~50分鐘為間隔對眼滴加
實施例7中製備之製劑(a)~(e),滴加1次~4次,自最後一次滴加巴豆油起2~6小時後殺死大鼠,沿眼瞼緣切下浮腫部位,測定其重量。計算製劑滴眼組相對於生理鹽水滴眼組之浮腫重量之減少比率,從而對針對結膜浮腫之抑制效果進行評價。
(7)於兔之玻璃體中注入牛血清白蛋白,藉此製作葡萄膜炎(一次葡萄膜炎)。進而於該炎症痊癒後(牛血清白蛋白注入玻璃體27~29天後),再次自耳靜脈注入牛血清白蛋白,使葡萄膜炎復發(二次葡萄膜炎)。對於一次葡萄膜炎與二次葡萄膜炎,以30分鐘~數小時為間隔對眼滴加實施例7中製備之製劑(a)~(e),每1天滴加1次~6次,根據評分基準,對生理鹽水滴眼組與製劑投予組中外眼部炎症症狀(角膜混濁、眼瞼結膜充血、眼瞼結膜浮腫、眼球結膜充血)與內眼部炎症症狀(虹膜充血、虹膜形態變化、前房混濁)進行評分,作為葡萄膜炎之指標。
認為奈米化克拉黴素懸濁液劑之由目視觀察到之眼刺激性(角膜混濁、眼瞼結膜充血、眼瞼結膜浮腫、眼球結膜充血)與作為陽性對照之Azasite(註冊商標)相比,為同等或較低。又,認為奈米化克拉黴素懸濁液劑之抗炎症效果與作為陽性對照之Azasite(註冊商標)相比,為同等或其以上。
稱量實施例7(1)中製作之奈米化克拉黴素懸濁液劑(克拉黴素濃度0.3%及1.0%)6~8g置於容量9mL之螺旋管中,靜置於分別設定為5℃、25℃、40℃之恆溫恆濕器中,持續14天進行穩定性試驗。於7天後及14天後藉由高效液相層析法(high performance liquid chromatography,HPLC)對克拉黴素之濃度定量,求出以剛製備製劑後之克拉黴素濃度為100%時之殘存率,藉此對穩定性進行評價。HPLC之分析條件如以下所述。
裝置:Waters alliance
管柱:Inertsil ODS 4.6mm×150mm
管柱溫度:50℃
溶離液:20mM KH2PO4/CH3CN(8:2)
檢測波長:210nm
將穩定性試驗之結果示於表5。克拉黴素於5℃、25℃及40℃之各溫度下,14天未觀察到分解,較穩定。
按照以5分鐘~30分鐘為間隔,滴加1次~10次之方式,對兔眼滴加實施例7(1)中製作之(b)奈米化克拉黴素懸濁液劑(克拉黴素濃度0.3%)、(c)奈米化克拉黴素懸濁液劑(克拉黴素濃度1.0%)、(d)克拉黴素原粉懸濁液劑(克拉黴素濃度1.0%)、或(e)Azasite(註冊商標)(陽性對照)(阿奇黴素濃度0.3%),藉由HPLC或LC/MS/MS(liquid chromatograph/tandem mass spectrometer,液相層析串聯式質譜儀)等測定滴眼30分鐘、1、2、4、6小時後之外眼部各組織(結膜、角膜、房水)中之克拉黴素濃度。
認為奈米化克拉黴素懸濁液劑中,結膜、角膜及房水中之克拉黴素濃度高於克拉黴素原粉懸濁液劑之情形,與作為陽性對照之Azasite之情形相比,為同等或較高。
於0.5L Trimix(井上製作所製造)中裝入平均粒徑10,370nm之克拉黴素(熔點:217-220℃;Assia Chemical Industries Ltd.)30g、甘露醇(和光純藥工業公司製造)90g、聚乙烯吡咯啶酮K25(和光純藥工業公司製造)9g、及氫化大豆卵磷脂PHOSPHOLIPON 90H(H.Holstein公司製造)12g並均勻混合後,注入甘油23.6g並對內容物進行揉合,保持為粉狀,於10℃進行6小時之粉碎。所獲得之混練麵團之回收量為145.8g(回收率88.5%)。
於所獲得之混練麵團100mg中加入0.1%HCO-60(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)3g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行數分鐘之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置名:DeLsaNano,Beckman Coulter公司製造)對克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為146.8nm,10%粒徑(D10)為85.5nm,50%粒徑(D50)為131.1nm,90%粒徑(D90)為222.0nm。
於0.5L Trimix(井上製作所製造)中投入平均粒徑74.99μm之阿奇黴素二水合物(熔點:133-135℃;東京化成工業公司製造)5g、氯化鈉(Tomita Salt K30,富田製藥公司製造)60g、氫化大豆卵磷脂(PHOSPHOLIPON 90H,H.Holstein公司製造)/甘油(純正化學公司製造)混合物(1:3)8g、及甘油9.6g,對內容物進行揉合而保持為粉狀,於5℃下進行2小時之粉碎。所獲得之混練麵團之回收量為74.8g(回收率90.6%)。
於所獲得之混練麵團100mg中加入0.05%MYS-40(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)/0.05%Pronon 407P(日本油脂公司製造)混合液5g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行數分鐘之分散處理。進而添加純化水45g,使用浴缸型超音波分散機進行數分鐘之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置
名:DeLsaNano,Beckman Coulter公司製造)對阿奇黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為147.3nm,10%粒徑(D10)為88.9nm,50%粒徑(D50)為130.1nm,90%粒徑(D90)為188.2nm。
於0.5L Trimix(井上製作所製造)中投入平均粒徑121.3μm之羅紅黴素(熔點:122-126℃;和光純藥工業公司製造)5g、氯化鈉(Oshio micron T-0,赤穗化成公司製造)60g、氫化大豆卵磷脂(PHOSPHOLIPON 90H,H.Holstein公司製造)/甘油(純正化學公司製造)混合物(1:3)8g、及甘油9.6g,對內容物進行揉合而保持為粉狀,於5℃下進行2小時之粉碎。所獲得之混練麵團之回收量為81.6g(回收率98.4%)。
於所獲得之混練麵團100mg中加入0.05%MYS-40(Nihon Surfactant Kogyo公司製造)/0.05%Pronon 407P(日本油脂公司製造)混合液5g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行數分鐘之分散處理。進而添加純化水25g,使用浴缸型超音波分散機進行數分鐘之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置名:DeLsaNano,Beckman Coulter公司製造)對羅紅黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為234.5nm,10%粒徑(D10)為119.0nm,50%粒徑(D50)為195.0nm,90%粒徑(D90)為341.5nm。
稱量實施例12中獲得之Trimix粉碎後之克拉黴素混練物(混練麵團)2.55g置於50mL之玻璃小瓶中,於其中添加1%HCO-60水溶液20.0g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行1~2分鐘之分散處理。進而藉由探針式超音波分散機(型式:S-4000,MISONIX公司製造)進行1分鐘(每次30秒,進行2次)之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置名:DelsaNano,Beckman Coulter公
司製造)對該分散液中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為219.2nm。
於上述分散液中添加1%HCO-60水溶液20.0g、1%HPMC 60SH-50水溶液35.0g、1M Tris緩衝液(pH值7.5)15.0g、0.1%氯化苄烷銨(BAC)水溶液1.5g,並藉由磁攪拌器進行攪拌,最後加入純化水調整為150g並攪拌混合,從而製成0.3%製劑。藉由粒度分佈測定裝置對該製劑中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為391.9nm,10%粒徑(D10)為205.3nm,50%粒徑(D50)為326.1nm,90%粒徑(D90)為556.5nm。
稱量實施例12中獲得之Trimix粉碎後之克拉黴素混練物(混練麵團)5.55g置於玻璃燒杯中,於其中添加1%HCO-60水溶液46.7g,使用浴缸型超音波分散機(型式:VS-100III,AS ONE公司製造)進行1~2分鐘之分散處理。進而藉由探針式超音波分散機(型式:S-4000,MISONIX公司製造)進行1分鐘(每次30秒,進行2次)之分散處理。藉由粒度分佈測定裝置(裝置名:DelsaNano,Beckman Coulter公司製造)對該分散液中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為217.6nm。
於上述分散液中添加1%HPMC 60SH-50水溶液23.3g、1M Tris緩衝液(pH值7.5)7.5g、0.1%氯化苄烷銨(BAC)水溶液1.0g,並藉由磁攪拌器進行攪拌,最後加入純化水調整為100g並攪拌混合,從而製成1.0%製劑。藉由粒度分佈測定裝置對該製劑中之克拉黴素之粒度分佈進行測定,結果為平均粒徑(Dv)為548.1nm,10%粒徑(D10)為294.4nm,50%粒徑(D50)為484.4nm,90%粒徑(D90)為785.6nm。
使用實施例15中製作之0.3%奈米化克拉黴素懸濁液劑(以下稱為
0.3%奈米化製劑)、實施例16中製作之1.0%奈米化克拉黴素懸濁液劑(以下稱為1.0%奈米化製劑)及1.0%克拉黴素原粉懸濁液劑(以下稱為1.0%原粉製劑)之3種製劑,按以下所述進行眼內藥物動態試驗。
穩穩拉開兔(系統Kbl:JW,雄性)之下眼瞼,使用吸管對左眼之結膜囊內單次滴眼投予各製劑50μL,其後,緩慢閉合上下眼瞼,保持約2秒。於滴眼30分鐘、2、4、6小時後之各時點採集血漿、眼房水及結膜,藉由LC-MS/MS測定克拉黴素濃度。
血漿之採集係藉由以下方法進行。自耳緣靜脈採血約1mL後,迅速進行離心分離(4℃,1710×g,3000rpm)而獲得血漿。所獲得之血漿在分析之前於超低溫冷凍器(-70℃以下)中凍結保存。
眼房水及結膜之採集係藉由如下方法進行。上述採血後,將戊巴比妥水溶液投予至耳緣靜脈內進行麻醉,放血使其安樂死。利用注射用水將眼充分清洗後,採集眼房水。其後,採集結膜。分別測定所採集之眼房水及結膜之重量後,藉由液態氮將其凍結,在分析之前於超低溫冷凍器(-70℃以下)中凍結保存。
各試樣之預處理係藉由如下方法進行。於血漿之情形時,於血漿20μL中添加乙腈50μL並充分攪拌後進行離心(13100×g,4℃,5分鐘),並將上清液2μL注入LC-MS/MS中。於眼房水之情形時,於眼房水20μL中添加乙腈50μL並充分攪拌後進行離心(13100×g,4℃,5分鐘),並將上清液2μL注入LC-MS/MS中。於結膜之情形時,加入結膜濕重之9倍容量之超純水,將其均質化,於結膜均質物20μL中添加乙腈50μL並充分攪拌後進行離心(13100×g,4℃,5分鐘),並將上清液2μL注入LC-MS/MS中。
HPLC分析條件如以下所述:管柱 Inertsil ODS-4 HP(GL Science公司)
流動相A 20mM甲酸銨
流動相B 乙腈
流速 0.2mL/min
管柱溫度 40℃
自動取樣器溫度 4℃
注入量 2μL
分析時間 6分鐘
MS/MS分析條件如以下所述:離子源(Ion Source):電噴灑電離(Electrospray ionization(ESI))
掃描方式(Scan Type):多重反應監測(Multiple reaction monitoring(MRM))
極性(Polarity):正(Positive)
源溫度(Source Temperature):500℃
將結果示於圖1~3。奈米化克拉黴素與原粉相比,顯示出向眼房水及結膜之轉移性較高,向血液之轉移性大致同等。
用兔製作角膜潰瘍模型,藉由金黃色葡萄球菌感染使結膜炎發病,按以下方式對奈米化克拉黴素懸濁液劑(滴眼劑)之藥效進行評價。
角膜潰瘍模型之製作係藉由如下方法進行。於戊巴比妥鈉麻醉(耳緣靜脈內投予)下,以生理鹽水對日本白色種兔(系統Slc:JW/CSK,雄性)之外眼部進行清洗,藉由0.4%鹽酸奧布卡因對角膜實施局部麻醉。用藥匙壓迫兔之眼球使其脫位,利用6mm直徑之環鑽(trepan)(Castroviejo氏角膜移植用環鑽)於角膜中央形成圓形淺傷,藉由26G×1/2 SB針於圓形創傷內側形成縱橫2條之“#”字型之達到角膜基質的創傷。
菌液接種係藉由以下方法進行。使用微量吸管與晶片,以50μL/eye之比率對角膜滴加1次1×109cfu/mL濃度之金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus;St.aureus ATCC25923菌株)液,使其眨眼,自眼瞼上輕輕按摩2~3次。進一步滴加1次,使其眨眼,自眼瞼上輕輕按摩2~3次(每1隻眼對角膜上滴加投予0.1mL)。
將AzaSite(1%阿奇黴素眼用溶液(azithromycin ophthalmic solution))、實施例15中製作之0.3%奈米化克拉黴素製劑、實施例16中製作之1.0%奈米化克拉黴素製劑、1.0%克拉黴素原粉懸濁液及Vehicle(自上述0.3%奈米化克拉黴素製劑中去除克拉黴素而成之組成者)作為試驗樣品供於試驗。
試驗樣品之投予係藉由如下方法進行。使用微量吸管與晶片,緩慢拉開下眼瞼,按50μL/eye於結膜囊內滴加試驗樣品。投予時間設為4天,菌液接種日(首日)投予2次(菌液接種後4小時及8小時),第2~4天1天投予3次(間隔4小時)。
觀察及藥效評價、判定係以如下方式進行。角膜感染部位、角膜、虹膜及結膜之臨床觀察係藉由裂隙燈顯微鏡自菌液接種後第1天起至菌液接種後第7天為止之7天每1天實施1次。藥效評價、判定係採用按照以下所示之秦野等、中村等之評價基準(表7)之角膜檢查之評價及按照Draize J.H.et.al.之評價基準(表8)之角膜、虹膜、結膜檢查之評價。再者,利用Draize J.H.et.al.之評價基準進行之評價係以如下方式進行:角膜=A×B×5(最大80分)
虹膜=×5(最大10分)
結膜=(A+B+C)×2(最大20分)
總分=角膜+虹膜+結膜(最大110分)
表9中匯總有根據秦野等、中村等之評價基準所獲得之角膜感染部位之得分之結果。又,圖4表示各試驗樣品之得分之經時變化(藥效評價)。
表10中匯總有根據Draize等人之評價基準所獲得之角膜、虹膜、結膜感染部位之得分之結果。圖5表示各試驗樣品之得分之經時變化(藥效評價)。
根據圖4及圖5,奈米化克拉黴素懸濁液(滴眼劑)之抗炎症效果與作為陽性對照之AzaSite相比為同等以上。又,可觀察到1.0%克拉黴素原粉製劑於第6天以後,抗炎症效果有所減弱,但奈米化克拉黴素懸濁液(滴眼劑)持續7天顯示出抗炎症效果。因此可知,藉由奈米化,與原粉相比,可期待藥效之長期持續。
用兔製作角膜潰瘍模型,藉由金黃色葡萄球菌感染使結膜炎發
病,對奈米化克拉黴素懸濁液劑(滴眼劑)之藥效進行評價。與實施例18相比,本實施例研究藉由延遲滴眼劑之投予開始時間所獲得之治療效果。
角膜潰瘍模型之製作方法、菌液接種方法及藥效評價、判定與實施例18同樣地進行。試驗樣品使用實施例15中製作之0.3%奈米化克拉黴素製劑及Vehicle(自上述0.3%奈米化克拉黴素製劑中去除克拉黴素而成之組成者)。將投予次數等匯總於下表中。
表12及表13中匯總有根據秦野等、中村等之評價基準所獲得之角膜感染部位之得分之結果。圖6表示各試驗樣品之得分之經時變化(藥效評價)。
表14及表15中匯總有根據Draize等人之評價基準所獲得之角膜、虹膜、結膜感染部位之得分之結果。圖7表示各試驗樣品之得分之經時變化(藥效評價)。
根據圖6及圖7可知,即便延遲滴眼劑之投予開始時間,亦可獲得同等之抗炎症效果(圖7之3組與4組之比較)。又可知,藉由增加滴眼劑之投予次數,可獲得更高之抗炎症效果(圖7之4組與5組之比較)。
Claims (19)
- 一種水性懸濁液劑,其特徵在於:含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子。
- 請求項1之水性懸濁液劑,其中上述奈米微粒子之平均粒徑為500nm以下,且D90粒徑為1500nm以下。
- 請求項1或2之水性懸濁液劑,其中上述奈米微粒子係藉由將巨環內酯系抗菌劑、生理上容許之鹽及/或生理上容許之糖、生理上容許之多元醇及/或水、及分散穩定劑混合而製造之微粒子。
- 如請求項1至3中任一項之水性懸濁液劑,其中上述巨環內酯系抗菌劑為紅黴素、克拉黴素、羅紅黴素、阿奇黴素、交沙黴素、羅他黴素、或北裏黴素。
- 如請求項1至4中任一項之水性懸濁液劑,其進而含有分散穩定劑。
- 如請求項5之水性懸濁液劑,其中上述分散穩定劑為界面活性劑、抗凝聚劑、黏度調節劑。
- 如請求項6之水性懸濁液劑,其中上述界面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚山梨糖醇酯80、聚乙二醇單硬脂酸酯、及/或聚氧乙烯聚氧丙烯二醇。
- 如請求項6之水性懸濁液劑,其中上述抗凝聚劑為聚乙烯醇、聚乙二醇、卵磷脂、及/或聚乙烯吡咯啶酮。
- 如請求項6之水性懸濁液劑,其中上述黏度調節劑為甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、及/或羥乙基纖維素。
- 如請求項1至9中任一項之水性懸濁液劑,其刺激性較低。
- 一種醫藥組合物,其含有如請求項1至10中任一項之水性懸濁液 劑。
- 如請求項11之醫藥組合物,其用於非經口投予。
- 如請求項12之醫藥組合物,其係注射劑或局部適用製劑。
- 如請求項12之醫藥組合物,其係眼用局部適用製劑、耳用局部適用製劑、或鼻用局部適用製劑。
- 如請求項14之醫藥組合物,其係滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、或吸入劑。
- 如請求項11至15中任一項之醫藥組合物,其係炎症性疾病或感染性疾病之治療藥或預防藥。
- 如請求項16之醫藥組合物,其中炎症性疾病或感染性疾病為全身性之炎症性疾病或感染性疾病。
- 如請求項11至17中任一項之醫藥組合物,其係眼、耳、鼻(上呼吸道)、或肺(下呼吸道)之炎症性疾病或感染性疾病之治療藥或預防藥。
- 一種套組,其用以製備以含有巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子為特徵之醫藥組合物,且該套組具備巨環內酯系抗菌劑之奈米微粒子。
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