TW201518298A - 雜環乙醯胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明的課題為提供一種作為多巴胺D1受體正向異位調節者(D1 PAM)有用之化合物。作為本發明之解決手段，係本發明者們對於具有多巴胺D1受體正向異位調節作用，且作為認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴等之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分有用之化合物進行檢討，確認雜環乙醯胺化合物具有多巴胺D1受體正向異位調節作用，而完成本發明。本發明之雜環乙醯胺化合物係具有多巴胺D1受體正向異位調節作用，可作為認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴等之預防及/或治療劑使用。

Description

雜環乙醯胺化合物
本發明係關於作為醫藥組成物，特別是作為認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴等之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分有用之雜環乙醯胺化合物。
多巴胺受體係存在於中樞神經系統之G蛋白質共軛受體之一種。多巴胺受體被區分為多巴胺D1類受體家族、及多巴胺D2類受體家族。多巴胺受體中之多巴胺D1及D5受體係屬於多巴胺D1類受體家族。又，多巴胺D2、D3及D4受體係屬於多巴胺D2類受體家族。
多巴胺D1受體係有活性化與促進性之G蛋白質之Gαs共軛之腺苷酸環化酶，促進細胞內cAMP的產生而促進蛋白激酶A活性，發揮各種功能之報告(Medicinal ReSearch Reviews,2009年，29(2),p.272-294)。
精神***症患者中，係於所謂前額葉區(prefrontal area)之前額葉(Frontal lobe)的一部分，多巴胺 D1受體顯著地下降，進而該多巴胺D1受體的下降程度由於係與精神***症陰性症狀之強度或作為前額葉功能測試之威斯康辛卡片分類課題的成績相關，前額葉區之多巴胺D1受體的降低，有披露在認知功能障礙或精神***症陰性症狀發揮重要的角色之報告(Nature,1997年，Feb 13,385(6617),p.634-636)。
認知功能障礙模型中，有多巴胺D1受體促效劑(Agonist)為有用之報告(European Neuropsychopharmacology,2009年，19(6),p.440-450；Psychopharmacology,2010年，210(3),p.407-418；Molecular Pharmacology,2007年，71(6),p.1598-1609)。
於精神***症陰性症狀亦有與多巴胺D1受體相關連的報告(The American Journal of Psychiatry,2002年，159(5),p.761-767；Pharmacopsychiatry,2006年，39(3),p.115-116)。
據此，多巴胺D1受體促效劑係刺激前額葉區之多巴胺D1受體，被期待作為可改善認知功能障礙或精神***症陰性症狀之藥劑。
多巴胺D1受體促效劑有披露對帕金森氏症(Current Opinion in Investigational Drugs,2001年，2(11),p.1582-1591)或阿茲海默症(The Journal of Biological Chemistry,2011年，286(5),p.3270-3276)適應的可能性之報告。
又，多巴胺D1受體促效劑有對亨丁頓舞蹈症 (Neurodegenerative Diseases,2011年，8(4),p.230-239)或藥物依賴(Neuroscience Letters,2012年，513(2),p.214-218)之各動物模型顯示有效性之報告。
進而，多巴胺D1受體促效劑亦披露對於在注意缺陷多動性障礙(ADHD)之認知功能障礙(Neuropsychologia,2013年，51(2),p.235-266)之適應的可能性。
據此，刺激多巴胺D1受體之化合物被認為有希望作為認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴等疾病之預防及/或治療藥。
多巴胺D1受體促效劑作為末梢之降壓劑亦有用(The New England Journal of Medicine,2001年，345(21),p.1548)。另外，例如有作為多巴胺D1受體促效劑之Dihydrexidine，具有對血壓之副作用之報告(Clinical Neuropharmacology,1998年，21(6),p.339-343)。
G蛋白質共軛受體作為創造新藥之重要目標已長年被研究。近年來已清楚多數G蛋白質共軛受體亦具有與正位(Orthosteric)之配體部位相異之異位部位(ACS Chemical Biology,2008年，3(9),p.530-541)。因此，作為造創造新藥的標的，將G蛋白質共軛受體之異位部位作為標的之創造新藥研究正積極得被進行(British Journal of Pharmacology,2012年，165(6),p.1659-1669)。
所謂正向異位調節者(以下有時稱為PAM)， 係指對於受體，增強結合於與結合內因性配體之部位不同部位之受體功能的化合物。PAM於其本身雖並非增強受體功能，但在配體存在下，增強受體功能。
據此，多巴胺D1受體PAM(以下有時稱為D1 PAM)具有多巴胺D1受體正向異位調節作用，可用在認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴等之預防及/或治療，被期待有用於作為與多巴胺D1受體促效劑比較副作用比較少之藥物。
於專利文獻1，有式(A)之化合物係具有苯二氮類藥物(Benzodiazepine)ω3受體促效劑作用之報告。於請求項已記載有抗不安或抗憂鬱劑。惟沒有本發明化合物的具體揭示。
(式中，R1及R2分別獨立表示H、可被取代之烷基等，X表示O、S、NR10、或CR11R12，其他記號則參照該公報)。
於專利文獻2，已報告有式(B)之化合物顯示尾加壓素(Urotensin)II拮抗劑(Antagonist)及阻礙作用，有用於充血性心臟衰竭等。
(式中之記號則參照該公報)。
於專利文獻3，已報告有式(C)之化合物顯示***素(Cannabinoid)1拮抗劑及/或逆促效劑作用，有用於作為中樞作用性藥劑等。
(式中，R1、R2分別為烷基、環烷基、芳基、芳基-烷基、雜芳基、雜芳基-烷基等，其他記號則參照該公報)。
於專利文獻4，已報告有式(D)之化合物係有用於運動障礙及/或運動變動之治療及/或預防。
(式中，R3、R3a分別為H或無取代C1-4烷基，其他記號則參照該公報)。
於專利文獻5，已報告有式(E)之化合物作為GABAA調節器，係有用於不安、憂鬱、認知功能障礙等之治療及/或預防。
(式中，A、B、C、D為N或CH，X為鍵結、CH2、或CHCH，R1為Ph、C1-6烷基等，其他記號則參照該公報)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2005/080334號
[專利文獻2]國際公開第2008/011551號
[專利文獻3]國際公開第03/077847號
[專利文獻4]國際公開第2005/118561號
[專利文獻5]國際公開第00/59905號
本發明係提供一種醫藥組成物，特別是作為認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分有用之化合物。
本發明者們針對對於多巴胺D1受體具有正向異位調節作用之化合物進行努力研究的結果，發現本發明之雜環乙醯胺化合物對於多巴胺D1受體具有正向異位調節作用之卓見而完成本發明。
亦即，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽、以及式(I)之化合物或其鹽、及賦形劑之醫藥組成物。
(式中，環A為苯環，R1為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、或-O-鹵代低級烷基， R2為H或鹵素，R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異，為H、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、環烷基、-O-低級烷基、或-O-鹵代低級烷基，U為NR15或O，V為CH或N，於此U為O時，V為N，R15為H、低級烷基、或-低級伸烷基-OH，X為O)。
尚且，在沒有特別記載下，本說明書中化學式中之記號即使被用在其他化學式時，同一記號係表示同一意義。
又，本發明係關於含有式(I)之化合物或其鹽之認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴之預防及/或治療用醫藥組成物。
尚且，該醫藥組成物係包含含有式(I)之化合物或其鹽之認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴之預防及/或治療劑。
又，本發明係關於(1)用於認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴之預防及/或治療用醫藥組成物之製造之式(I)之化合物或其鹽之使用、 (2)用於認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴之預防及/或治療之式(I)之化合物或其鹽之使用、(3)用於認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴之預防及/或治療之式(I)之化合物或其鹽、及、(4)由將式(I)之化合物或其鹽之有效量投藥於對象所構成之認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴之預防及/或治療方法。
尚且，所謂「對象」係指將該預防或治療作為必要之人類或其他動物，作為某態樣，將預防或治療作為必要係人類。
式(I)之化合物或其鹽係具有多巴胺D1受體正向異位調節作用，可作為認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴等之預防及/或治療劑使用。
以下，詳細說明本發明。在本說明書中定義所謂「烷基」及「伸烷基」，係意味著直鏈或分支狀之飽和烴鏈。
所謂「低級烷基」係指碳數為1~6(以下稱為C1-6)之烷基，例如為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。作為其他態樣，為C1-4烷基，又作為其他態樣為甲基或乙基，進而又作為其他態樣為甲基。
所謂「低級伸烷基」，係C1-6之伸烷基，例如為亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、伸丙基、甲基亞甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等。作為其他態樣，為C1-4伸烷基，又作為其他態樣為伸乙基或2,2-二甲基伸乙基，進而作為其他態樣為伸乙基。
「鹵素」係意味著F、Cl、Br、I。
所謂「鹵代低級烷基」係被1個以上鹵素所取代之C1-6烷基。作為其他態樣為被1~5個鹵素所取代之C1-6烷基，又作為其他態樣為CF3。
所謂「環烷基」係C3-10之飽和烴環基，可具有交聯。例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。作為其他態樣為C3-6環烷基，又作為其他態樣為環丙基。
將本發明之某態樣示於以下。
(1)式(I)中，R1為鹵素、鹵代低級烷基、或-O-鹵代低級烷基之化合物或其鹽。作為其他態樣、R1為鹵素或鹵代低級烷基之化合物或其鹽。又作為其他態樣，R1為鹵素之化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R1為Cl之化合物 或其鹽。又進而作為其他態樣，R1為鹵代低級烷基之化合物或其鹽。作為其他態樣，R1為CF3之化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R1為OCF3化合物或其鹽。
(2)式(I)中，R2為H或F之化合物或其鹽。作為其他態樣、R2為H之化合物或其鹽。又作為其他態樣為、R2為鹵素之化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R2為F之化合物或其鹽。
(3)式(I)中，R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異為H、鹵素、鹵代低級烷基、環烷基、或-O-鹵代低級烷基之化合物或其鹽。作為其他態樣，R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異為H、鹵素或鹵代低級烷基之化合物或其鹽。又作為其他態樣為，R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異為H或鹵代低級烷基之化合物或其鹽。進而作為其他態樣，R12為鹵素或鹵代低級烷基，R11、R13及R14為H之化合物或其鹽。作為其他態樣，R12為鹵代低級烷基，R11、R13及R14為H之化合物或其鹽。又作為其他態樣，R12為鹵素，R11、R13及R14為H之化合物或其鹽。進而作為其他態樣，、R12為鹵素或CF3，R11、R13及R14為H之化合物或其鹽。又進而作為其他態樣，R12為CF3，R11、R13及R14為H之化合物或其鹽。
(4)式(I)中，U為NR15，V為N化合物或其鹽。
(5)式(I)中，R15為H或-低級伸烷基-OH之化合物或其鹽。作為其他態樣，R15為H之化合物或其鹽。又作為其他態樣，R15為-低級伸烷基-OH之化合物或其鹽。
(6)式(I)中，上述(1)~(5)所記載之基當中，為二以上組合之化合物或其鹽。
作為在上述(6)之態樣組合之化合物之例，可列舉以下。
(7)式(I)中，R1為鹵素、鹵代低級烷基、或-O-鹵代低級烷基，R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異為H、鹵素、鹵代低級烷基、環烷基、或-O-鹵代低級烷基之化合物或其鹽。
(8)R15為H、或-低級伸烷基-OH之(7)之化合物或其鹽。
(9)R1為鹵素或鹵代低級烷基之(8)之化合物或其鹽。
(10)R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異為H、鹵素或鹵代低級烷基之(9)之化合物或其鹽。
(11)R12為鹵素或鹵代低級烷基，R11、R13及R14為H之(10)之化合物或其鹽。
(12)R12為鹵代低級烷基，R11、R13及R14為H之(10)之化合物或其鹽。
(13)R12為鹵素，R11、R13及R14為H之(10)之化合物或其鹽。
(14)R12為鹵素或CF3，R11、R13及R14為H之(10)之化合物或其鹽。
(15)R12為CF3，R11、R13及R14為H之(10)之化合物或其鹽。
(16)式(I)中，R1為鹵素，R2為H，R12為鹵代低級 烷基，R11、R13及R14為H，U為NR15，V為N，R15為H之化合物或其鹽。
(17)式(I)中，R1為鹵素，R2為鹵素，R12為鹵代低級烷基，R11、R13及R14為H，U為NR15，V為N，R15為H之化合物或其鹽。
(18)式(I)中，R1為鹵素，R2為H，R12為鹵素，R11、R13及R14為H，U為NR15，V為N，R15為H之化合物或其鹽。
作為包含在本發明之具體的化合物之例，可列舉以下之化合物或其鹽。
2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)、 N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)、 2-(5-氯-4-氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)、 N-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)、或、 N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-2-[2-側氧-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙醯胺(Acetamide)。
作為包含在本發明之具體的化合物之例之其 他態樣，可列舉以下之化合物。
2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)鹽酸鹽、 2-(5-氯-4-氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)、或、 N-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)。
於式(I)之化合物，藉由取代基之種類，可存在互變同分異構物或幾何同分異構物。本說明書中，式(I)之化合物雖僅記載為同分異構物之一形態，但本發明亦包含其以外之同分異構物，亦包含同分異構物之分離者，或該等之混合物。
又，於式(I)之化合物，有具有不齊碳原子的情況，根據此可存在光學同分異構物。本發明亦包含式(I)之化合物之光學同分異構物之分離者、或該等之混合物。
進而，本發明亦包含式(I)所示之化合物之製藥學上所容許之前體藥物。所謂製藥學上所容許之前體藥物，係藉由加溶劑分解或於生理學的條件下，具有可變換成胺基、羥基、羧基等基之化合物。作為形成前體藥物之基，例如可列舉Prog.Med.,5,p.2157-2161(1985)，或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198所記載之基。
又，所謂式(I)之化合物之鹽，係式(I)之化合物之製藥學上所容許之鹽，藉由取代基之種類，有形成酸加成鹽或與鹼之鹽的情況。具體而言，可列舉鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸，或與蟻酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天門冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、與甲基胺、乙基胺、乙醇胺、蓖麻毒蛋白、鳥胺酸等有機鹼之鹽、乙醯基白胺酸等之各種胺基酸及與胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
進而，本發明亦包含式(I)之化合物及其鹽之各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含各種以放射性或非放射性同位素標記之化合物。
所謂「正向異位調節作用」係意味著對於受體，鍵結於與鍵結內因性配體之部位不同部位而增強受體功能之作用。
所謂「正向異位調節者」係意味著具有正向異位調節作用之化合物。例如意味著試驗例1中，左方偏移多巴胺用量反應曲線之化合物。
PAM於其本身雖增強受體功能，但配體存在下中，增強受體功能。
尚且，本說明書中之疾病名亦參考WHO(世界保健機關)之國際疾病分類之「ICD10」、美國精神醫學會 (APA)之精神診斷統計之引導第5版(DSM-5)、及/或日本神經學會指南。
「精神***症」係將認知、情動、意欲、行動、自我意識等、多彩之精神功能的障礙為特徵之疾病。其症狀被分類成陽性症狀與陰性症狀、及認知功能障礙。陽性症狀例如為幻覺、妄想等之症狀。陰性症狀例如為社交退縮或情緒扁平化。認知功能障礙例如為形式思考障礙、遂行記憶功能不全。
本說明書中所謂「精神***症陰性症狀」係意味著在精神***症之陰性症狀。
(製造法)
式(I)之化合物及其鹽係利用根據其基本構造或取代基之種類之特徵，可適用各種周知之合成法來製造。此時，根據官能基之種類，在從原料至中間體之階段，預先將該官能基取代成適當保護基(可容易轉化成該官能基之基)，在製造技術上有時是有效果的。作為如此之保護基，例如可列舉伍茲(P.G.M.Wuts)及格林(T.W.Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載之保護基等，因應此等之反應條件適當選擇使用即可。於如此之方法，導入該保護基進行反應時，如有必要藉由去除保護基，可得到所期望之化合物。
又，式(I)之化合物之前體藥物，與上述保護基相同， 以從原料至中間體之階段導入特定之基，或可藉由使用所得之式(I)之化合物進一步進行反應予以製造。反應可藉由適用通常之酯化、醯胺化、脫水等、本領域具有通常知識者所周知之方法予以進行。
以下，說明式(I)之化合物所代表的製造法。各製法亦可參照附在該說明之參考文獻進行。尚且，本發明之製造法並未被限定於以下所示之例。
本說明書中，有時使用以下之簡稱。
DMF=N,N-二甲基甲醯胺、EtOAc=乙酸乙基、EtOH=乙醇、Hex=己烷、MeCN=乙腈、MeOH=甲醇、THF=四氫呋喃。
nBuLi=n-丁基鋰、CDI=1,1’-羰基雙(1H-咪唑)、DCC=N,N’-二環己基碳二醯亞胺、DBU=1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺、DMAP=N,N-二甲基-4-胺基吡啶、DMSO=二甲基亞碸、DPPA=二苯基磷酸疊氮、HATU=O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、HOBt=1-羥基苯并***、KOtBu=鉀tert-丁氧化物、NMM=N-甲基嗎啉、NMP=N-甲基-2-吡咯烷酮、Pd/C=鈀載持碳、TEA=三乙基胺、TFA=三氟乙酸、WSC.HCl=N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽。
brine=飽和NaCl水溶液、MgSO4=無水硫酸鎂、Na2SO4=無水硫酸鈉。
本說明書中之構造式或基中有時使用以下之 簡稱。
Boc=tert-丁氧基羰基、tBu=tert-丁基、Et=乙基、Me=甲基、MOM=甲氧基甲基、TBDMS=tert-丁基二甲基矽烷基。
(第1製法)
式(I)之化合物可藉由化合物(1)與化合物(2)的醯胺化製造。
於此反應，使用等量或一方過剩量之化合物(1)與化合物(2)，將此等之混合物於縮合劑的存在下，對反應惰性的溶劑中，從冷卻下至加熱下，較佳為-20℃~60℃中，通常攪拌0.1小時~5天。作為溶劑之例，雖並未特別限定，但可列舉甲苯等之芳香族烴類、二氯甲烷等之鹵素化烴類、THF等之醚類、DMF、NMP、DMSO、EtOAc、MeCN或水、及此等之混合物。作為縮合劑之例，雖可列舉WSC.HCl、DCC、CDI、DPPA、POCl3，但並未被限定於此等。使用添加劑(例如HOBt)有時反應較 佳。雖於TEA、DIPEA或NMM等之有機鹼、或K2CO3、Na2CO3或KOH等無機鹼的存在下進行反應，於使反應圓滑進行上有時有利。
又，將化合物(1)變換成反應性衍生物之後，亦可使用與化合物(2)反應之方法。作為羧酸之反應性衍生物之例，可列舉與POCl3、SOCl2、(COCl)2等之鹵素化劑反應所得之酸鹵素化物、與氯蟻酸異丁酯等反應所得之混合酸酐、與HOBt等縮合所得之活性酯。作為添加劑可使用DMAP等之鹼。此等之反應性衍生物與化合物(2)的反應，對鹵素化烴類、芳香族烴類、醚類等之反應惰性之溶劑中，可於冷卻下~加熱下，較佳為-78℃~60℃下進行。
尚且作為參考文獻，可列舉S.R.Sandler及W.Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic PressInc.、1991年、或日本化學會編、「第5版 實驗化學講座(第16卷)」、丸善、2005年等。
(第2製法)
(式中，U1表示NH或O，以下相同)。
式(I-a)之化合物可藉由化合物(3)與化合物(4)的醯胺化，及接續其之環化反應予以製造。醯胺化之反應條件與第1製法相同。環化反應可於乙酸、鹽酸、硫酸、p-甲苯磺酸等酸之存在下，芳香族烴類等之溶劑中，或無溶劑下、加熱下攪拌來進行。
(原料化合物之製造)
在上述製造法之原料化合物，例如可使用下述之方法、後述之製造例所記載之方法、周知之方法、或該等之變法來製造。
(原料合成1)
(式中，Lg表示脫離基，Pg1及Pg2表示保護基，以下相同)。
化合物(3)可將化合物(5)作為出發原料製造。
化合物(7)可藉由化合物(5)與化合物(6)製造。作為脫離基之例，可列舉鹵素、甲烷磺醯氧基、p-甲苯磺醯氧基等。作為保護基之例，可列舉Me、Et、tBu等。於本反應，使用等量或一方過剩量之化合物(5)與化合物(6)，將此等之混合物於鹼之存在下，對反應惰性之溶劑中，從冷卻下至加熱回流下，較佳為0℃~80℃中，通常攪拌0.1小時~5天。作為溶劑之例，雖並未特別限定，但可列舉甲苯等之芳香族烴類、THF等之醚類、二氯甲烷等之鹵素化烴類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及、丙酮、及此等之混合物。作為鹼之例，可列舉TEA、DIPEA、DBU、nBuLi等之有機鹼、K2CO3、Na2CO3、NaH、KOtBu等之 無機鹼。於氯化四-n-丁基銨等之相間移動觸媒的存在下之反應有時有利。
化合物(1)可脫保護化合物(7)予以製造。脫保護例如可參照「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年進行。
化合物(9)可藉由化合物(1)與化合物(8)之醯胺化製造。本反應可使用與第1製法相同之條件。
化合物(3)可脫保護化合物(9)予以製造。
(原料合成2)
(式中，Pg3表示保護基，以下相同)。
化合物(2a)可將化合物(10)作為出發原料予以製造。
化合物(11)可藉由化合物(10)與化合物(4a)之醯胺化、 及接續其之環化反應予以製造。醯胺化之反應條件與第1製法相同。
對於環化反應，係將乙酸等之酸作為溶劑，於50℃~90℃下，可藉由攪拌1小時~5天予以製造。作為保護基之例，不僅上述反應條件，而且化合物(11)或化合物(2a)本身若為不分解之基，雖並未特別限定，但作為例可列舉Boc基等。
化合物(2a)可脫保護化合物(11)予以製造。
(原料合成3)
(式中，R15A表示低級烷基、或-低級伸烷基-OPg4，Pg4表示保護基)。
化合物(2b)可將化合物(11)作為出發原料予以製造。
化合物(13)可從化合物(11)及化合物(12)予以製造。 製造方法為烷基化，可與在原料合成1之化合物(5)及從化合物(6)至化合物(7)之製造方法同樣進行予以製造。
化合物(2b)可脫保護化合物(13)予以製造。
(原料合成4)
(式中，RL表示低級烷基)。
化合物(5)可將化合物(14)作為出發原料予以製造。
化合物(16)可藉由化合物(14)與化合物(15)之胺基甲酸酯化予以製造。於本反應，將化合物(14)於對二氯甲烷等之反應惰性之溶劑中，室溫下、室溫~加熱下，或加熱回流下，TEA、DIPEA、吡啶或NMM等之鹼的存在下，與化合物(15)攪拌0.1小時~10小時。
化合物(5)可藉由化合物(16)之環化反應予以製造。於本反應，將化合物(16)於對DMF等之反應惰性之溶劑中，於50℃~150℃下，K2CO3、Na2CO3或KOH等之無機鹼的存在下，通常攪拌0.1小時~5天。
式(I)之化合物被作為游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或結晶多形之物質單離，而純化。式(I) 之化合物之鹽亦可藉由附著在一般方法之造鹽反應予以製造。
單離、純化係適用萃取、分別結晶化、各種分級色譜法等通常之化學操作來進行。
各種同分異構物可藉由選擇適當之原料化合物予以製造，或可利用同分異構物間之物理化學的性質差異進行分離。例如，光學同分異構物由消旋體之一般光學分割法(例如使用導向與光學活性之鹼或酸之非鏡像異構物鹽之分別結晶化，或對掌性管柱等層析等)而獲得，又，亦可從適當光學活性之原料化合物予以製造。
式(I)之化合物之藥理活性係由以下之試驗確認。
(簡稱)
本說明書之試驗例中，有時使用下述之簡稱。
ATCC=美國培養細胞系統保存機關、CHO細胞=中國倉鼠之卵巢細胞、FBS=牛胎兒血清、IBMX=3-異丁基-1-甲基黃嘌呤、MTX=胺甲葉酸、αMEM=非含有核糖核苷酸之L-丙胺醯基及含有L-麩胺酸之α-變法Eagle最低必需培養基((α-modification Eagle’s minimum essential medium)、NMDA=N-甲基-D-天門冬胺酸。
(材料)
顯示用在試驗例1之緩衝液之組成。
分析用緩衝液=含有1μM IBMX之αMEM。
稀釋用緩衝液=含有1μM IBMX及0.8mM抗壞血酸之αMEM。
試驗例1正向異位調節活性之評價
本發明化合物之正向異位調節活性係藉由多巴胺用量反應曲線之左方偏移的比例評價。
所謂左方偏移係意味著將用量之對數作為橫軸(X軸)，將反應(於本試驗為cAMP濃度)作為縱軸(Y軸)之多巴胺的用量反應曲線，由正向異位調節者之投藥平行移動至X軸之負的方向。
(人類之多巴胺D1受體穩定表現細胞之樹立)
人類之多巴胺D1受體(登錄號碼：NM_000794.3)之編碼序列係由PCR增幅，再次選殖(Subcloning)於pEF-BOS載體上。所得之構成物使用脂質體(Lipofectamine)2000(Invitrogen公司)轉染至CHO(-dhrf)細胞(ATCC號碼：CRL-9096)中。穩定地轉染之選殖(Clone)係由選擇使用100nM MTX所獲得。所得之細胞選殖係以含有10% FBS、1mg/mL青黴素及1U/鏈黴素之αMEM來維持。
(試驗方法) (1)添加本發明化合物之多巴胺的用量反應曲線
添加被驗藥物之多巴胺的用量反應曲線係進行下述實驗而作成。
被驗藥物之階段稀釋溶液使用分析用緩衝液調製(濃度0.48~40μM、3倍稀釋)。於黑色384穴盤(Well plate)(Becton Dickinson公司)，將上述之被驗藥物的階段稀釋溶液分注成各2.5μL。
將人類之多巴胺D1受體穩定表現CHO細胞以5000個/格之密度分別播種各格5μL，以平板式離心機(05PR-22、日立公司、800rpm)離心沉澱後並靜置10分鐘。
多巴胺之分段稀釋用液係將多巴胺(Sigma公司)之DMSO溶液使用稀釋用緩衝液調製(濃度0.018~13.2μM、3倍稀釋)。分別注入各2.5μL之多巴胺之分段稀釋溶液於盤之各格。使用盤振動器(SankoJunyaku(mx-5)公司)以攪拌盤之後，於室溫靜置20分鐘(最終濃度：被驗藥物0~10μM、多巴胺0~3.3μM、稀釋3倍)。
cAMP使用cAMP femto 2套組(Kit)(Sethi．Medical Lab公司)，以套組(Kit)所附加之資料所記載之方法定量。於上述盤之各格，分別添加5μL套組試藥cAMP-d2液及套組試藥Anti cAMP-Cryptate液，以停止反應。盤於室溫培養1小時後，使用酶標儀(Plate reader)(2103 multilabel Reader(註冊商標EnVision)、PerkinElmer公司)測定螢光強度(激發波長320nm、螢光波長665nm)。
作為對照群，將未添加多巴胺之格定為0%，多巴胺最終濃度3.3μM之格定為100%。
(2)多巴胺的用量反應曲線
多巴胺的用量反應曲線係與無添加被驗藥物之(1)進行同樣實驗而作成。
(數據解析)
上述試驗之結果，判斷添加本發明化合物之多巴胺的用量反應曲線(1)係將多巴胺的用量反應曲線(2)作為基準，進行左方偏移。多巴胺的用量反應曲線(1)係增加本發明化合物之濃度時，左方偏移之比例增大。
尚且，多巴胺用量為0時，即使添加本發明化合物亦未顯示促效劑作用。
由以上判斷本發明化合物係具有正向異位調節活性。
為了將被驗藥物之活性進行定量性比較，作為活性指標係使用EC50 2-fold potentiation。
本說明書中，所謂「EC50 2-fold potentiation」，係指將在上述多巴胺的用量反應曲線(2)之EC50增強2倍之被驗藥物濃度。
從各濃度之被驗藥物存在下之多巴胺用量曲線(1)，得到於該被驗藥物濃度之EC50。EC50 2-fold potentiation從被驗藥物之濃度與EC50的關連，藉由線性函數(直線)並由外插算出。
尚且，EC50值從多巴胺的用量反應曲線(1)及(2)，使用非線形回歸分析算出。
例如，在多巴胺的用量反應曲線(2)之EC50為0.064μM時，由各濃度之被驗藥物存在下，且多巴胺的用量反應曲線(1)之EC50與被驗藥物濃度的線性函數所外插之EC50成為0.032μM之被驗藥物濃度為EC50 2-fold potentiation。
將本發明幾個代表性實施例化合物之結果示於表1。表中，Ex表示實施例化合物號碼、Data1表示以上述所定義之活性指標之EC50 2-fold potentiation(μM)。
試驗例2 Y字迷宮試驗(Y-maze試驗)：對於認知功能障礙之改善效果
對於本發明化合物之認知功能障礙之改善效果使用自發交替行動之實驗系Y字迷宮試驗評價。
(實驗裝置)
Y字迷宮係使用以一條臂之長度為40cm、壁的高度為13cm、床的寬度為3cm、上部的寬度為10cm之3條跑 道分別以120度接合成Y字狀之迷宮。
(試驗方法)
於5~6週齡之ddY系雄性小鼠(n=8)，於Y字迷宮試驗開始1小時前單次經口給藥被驗藥物，進而，於Y字迷宮試驗開始之20分鐘前以0.15mg/kg的用量投藥引起認知功能障礙之NMDA受體拮抗藥之MK-801(Sigma公司)於腹腔內。
尚且，對照群之小鼠，取代被驗藥物使用vehicle(0.5%甲基纖維素)，進而，使用並非MK-801之生理食鹽水。
MK-801對照群之小鼠取代被驗藥物使用vehicle(0.5%甲基纖維素)。
將上述之小鼠放置在Y字迷宮任一條跑道末端之後使其自由探索8分鐘，記錄侵入小鼠之跑道與其順序。計數小鼠於測定時間內進入之次數，將此作為總進入數。當中將連續侵入不同3條跑道之組合(例如3條臂分別為a、b、c時，進入臂之順序為abccbacab時，亦包含重複計數為4)作為自發交替行動數。自發交替行動率係以計算式：
自發交替行動率=自發交替行動數/(總入口數-2)×100
算出之自發交替行動率作為自發交替運動之指標。
此指標值越高，顯示保持住短期記憶。
(數據解析)
測定值係表示每一群之平均值±標準誤差。對照群與MK-801對照群之顯著差異檢定係以學生(Student)之t檢定進行。又，被驗藥物投藥群與MK-801對照群之顯著差異檢定係以鄧奈特(Dunnett)型多重比較檢定進行，判定被驗藥物之學習障礙改善作用。各檢定中若為P<0.05即判斷為顯著差異。
本發明之幾個代表的實施例化合物係將有意改善自發交替行動之結果示於下述表。表中，Ex表示實施例化合物號碼。Data2表示有效濃度。
由上述試驗之結果，本發明化合物可使用在認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴之預防及/或治療等。
含有將式(I)化合物或其鹽之1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，在當領域通常被使用之賦形劑，亦即，使用藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，可藉由通常使用之方法調製。
投藥可為藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口給藥，或是，藉由關節內、靜脈內、筋肉內 等之注射劑、栓劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、透皮貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口給藥之任一種形態。
作為用以經口給藥之固體組成物，使用錠劑、散劑、顆粒劑等。在如此之固體組成物，將1種或2種以上之有效成分與至少1種之惰性之賦形劑混合。組成物係依據一般方法，可含有惰性之添加劑、例如潤滑劑或崩解劑、穩定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑視需要可用糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被膜。
用以經口給藥之液體組成物係包含藥劑上所容許之乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿或酏劑等，一般所使用之惰性稀釋劑、例如包含純化水或EtOH。當該液體組成物除了惰性稀釋劑以外可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑般之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用以非經口給藥之注射劑係含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性之溶劑，例如包含注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，例如為如EtOH之醇類。如此之組成物亦可進一步包含張力劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、或溶解補助劑。此等例如藉由通過截留細菌的過濾器之濾過、殺菌劑之摻合或照射而無菌化。又，此等係製造無菌之固體組成物，使用前亦可溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑來使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜、 凝膠劑、泥敷劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般所使用之軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸濁劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑係使用固體、液體或半固體狀者，可依以往所周知之方法製造。例如周知之賦形劑，或進而適當添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、穩定劑或增黏劑等即可。投藥可使用用以適當吸入或吹送之裝置。例如使用計量投藥吸入裝置等之周知之裝置或噴霧器，可藉由將化合物作為單獨或經處方之混合物之粉末，或是作為與醫藥所容許之載體組合之溶液或懸濁液進行投藥。乾燥粉末吸入器等可為單次或多數次之投藥用者，可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或是適當之驅出劑、例如可為使用氯氟烷烴或二氧化碳等之適當氣體之加壓氣溶膠噴霧等之形態。
通常經口給藥時，1日之劑量每一體重約0.001~100mg/kg，較佳為0.1~30mg/kg，更佳為0.1~10mg/kg為適當，將此以1次或分成2次~4次投藥。靜脈內投藥時，1日之劑量每一體重約0.0001~10mg/kg為適當，分成1天1次~複數次投藥。又，作為經黏膜劑，每一體重約0.001~100mg/kg分成1天1次~複數次投藥。劑量考慮症狀，考慮年齡、性別等因應個別狀況予以適當決定。
雖因投藥路徑、劑形、投藥部位、賦形劑或添加劑之種類不而有所不同，但本發明之醫藥組成物係含 有0.01~100重量%，作為某種態樣為0.01~50重量%之有效成分之1種或其以上之式(I)之化合物或其鹽。
式(I)之化合物可與被認為前述之式(I)之化合物顯示有效性之疾病的各種治療劑或預防劑併用。當該併用可為同時投藥、或是個別連續，或在所期望之時間間隔投藥。同時投藥製劑可為摻合劑可個別被製劑化。
[實施例]
以下，根據實施例，進一步詳細說明式(I)之化合物之製造法。尚且，本發明並非被限定於下述實施例所記載之化合物。又，將原料化合物之製法示於製造例。又，式(I)之化合物之製造法並非僅被限定於以下所示之具體實施例之製造法，式(I)之化合物可藉由此等製造法之組合，或本領域具有通常知識者清楚明白之方法來製造。
實施例、製造例及後記表中，有時使用以下之簡稱。
PEx=製造例號碼、Ex=實施例號碼、Syn=以同樣方法所製造之實施例號碼、PSyn=以同樣方法製造之製造例號碼、Str=構造式、DAT=物理化學的數據、APCI+=在APCI-MS之m/z值(未特別記載係表示(M+H)+)、APCI/ESI+=在APCI/ESI-MS之m/z值(未特別記載係表示(M+H)+)、EI+=在EI-MS之m/z值(未特別記載係表示(M)+)、ESI+=在ESI-MS之m/z值(未特別記載係表示(M+H)+)、ESI-=在ESI-MS之m/z值(未特別記載係表示 (M-H)-)、FAB+=在FAB-MS之m/z值(未特別記載係表示(M+H)+)、NMR1=在DMSO-d6中之1H-NMR之δ(ppm)。
例如，與在Syn之「3+4」之記載，表示係與實施例3以同樣方法製造，接著將該生成物作為原料以與實施例4同樣方法製造。例如，在後記表中，Ex16之Syn雖記載為PSyn24+1，但此係表示實施例16以與製造例24同樣方法製造，接著將該生成物作為原料以與實施例1同樣方法製造。又，構造式中之HCl表示為鹽酸鹽，HCl前之數字表示莫耳比。例如HCl係意味著一鹽酸鹽、2HCl係二鹽酸鹽。
又，為了方便，將濃度mol/L作為M表示。例如，1M NaOH水溶液係意味著1mol/L之NaOH水溶液。
粉末X光繞射為，使用RINT-TTRII(RIGAKU公司)，以管球：Cu、管電流：300mA、管電壓：50kV、取樣幅：0.020°、掃描速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定繞射角範圍(2θ)：2.5~40°之條件測定。
各結晶雖分別以粉末X光繞射圖型附上特徵，但粉末X光繞射在數據之性質上、結晶之同一性的認定中，結晶格子間隔或全體圖型非常重要，相對強度由於會因結晶成長之方向、粒子大小、測定條件而多少有變化，無法嚴格解釋。
製造例1
氬氣氛圍下，於室溫加入K2CO3(61.1g)與溴乙酸tert-丁基(52.3mL)於5-氯-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(50.0g)與丙酮(750mL)之混合物，加熱回流1.5小時。熱時過濾反應混合物，並以丙酮洗淨。調合濾液與洗液，並於減壓下濃縮。將所得之固體以Hex/EtOAc(6/1)混合溶劑攪拌後濾取，進而以水攪拌後濾取，得到(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸tert-丁酯(81.1g)。
製造例2
於(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸tert-丁酯(50g)與二氯甲烷(250mL)之混合物加入TFA(67.4mL)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物於減壓下濃縮之後，加入水於殘渣。濾取所產生之固體後，以水洗淨，得到(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(38.5g)。
製造例3
於2-胺基-3-氟酚(2.07g)與二氯甲烷(100mL)之混合物，冰冷下加入TEA(2.29mL)及氯蟻酸甲基(1.27mL)，於室溫攪拌3小時。冰冷反應混合物，加入0.5M鹽酸攪拌10分鐘後，分離有機層。將有機層以brine洗淨，並以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=100/0-75/25)純化，得到甲基(2-氟-6-羥基苯基)胺基甲酸酯(2.55g)。
製造例4
於甲基(2-氟-6-羥基苯基)胺基甲酸酯(346mg)與MeCN(30mL)之混合物加入p-甲苯磺酸一水合物(711mg)，於室溫攪拌5分鐘。於反應混合物加入N-氯丁二醯亞胺(250mg)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以氯仿稀釋，以10%硫代硫酸鈉水溶液、brine順序洗淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=80/20-70/30)純化，得到甲基(3-氯-2-氟-6-羥基苯基)胺基甲酸酯(173mg)。
製造例5
於甲基(3-氯-2-氟-6-羥基苯基)胺基甲酸酯(173mg)與DMF(1.5mL)之混合物，加入K2CO3(218mg)，於120℃下加熱攪拌20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，加入於冰水。冰冷下，於反應混合物加入濃鹽酸(263μL)，並在同溫度攪拌30分鐘。濾取所產生之固體後，以水洗淨，得到5-氯-4-氟-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(117mg)。
製造例8
氮氣流下，於NaH(55% in oil、515mg)與DMF(5mL)之混合物，冰冷下加入7-氯喹喔啉-2(1H)-酮(2.00g)與DMF(35mL)之混合物，於室溫攪拌30分鐘。冰冷反應混合物，加入溴乙酸乙酯(1.3mL)並於室溫攪拌7小時。將反應混合物加入水，以EtOAc萃取。將有機層以水、 brine順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：氯仿/MeOH=100/0-98/2)純化。將所得之固體以Hex洗淨，得到(7-氯-2-喹惡啉(Oxoquinoxaline)-1(2H)-基)乙酸乙酯(2.21g)。
製造例9
於(7-氯-2-喹惡啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(2.21g)與THF(25mL)之混合物，於室溫加入1M NaOH水溶液(9.0mL)，於同溫度攪拌4小時。於反應混合物加入1M鹽酸而成為酸性後，減壓下濃縮。於殘渣加入水，攪拌後濾取。將所得之固體以水洗淨，得到(7-氯-2-喹惡啉-1(2H)-基)乙酸(1.83g)。
製造例10
於5-三氟甲基-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(999mg)與丙酮(25mL)之混合物，於室溫加入K2CO3(1.02g)與溴乙酸乙酯(708μL)，加熱回流4小時。熱時過濾反應混合物，並以丙酮洗淨。調合濾液與洗液，並於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=100/0-75/25)純化，得到[2-側氧-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸乙基(1.33g)。
製造例12
於甲基(2-氟-6-羥基苯基)胺基甲酸酯(1.06g)與 MeCN(90mL)之混合物，加入p-甲苯磺酸一水合物(1.09g)，於室溫攪拌5分鐘。於反應混合物加入N-碘丁二醯亞胺(1.29g)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以氯仿稀釋，以10%硫代硫酸鈉水溶液、brine順序洗淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=85/15-75/25)純化，得到甲基(2-氟-6-羥基-3-碘苯基)胺基甲酸酯(408mg)。
製造例15
於氬氣氛圍下，於(4-氟-5-碘-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸tert-丁基(400mg)與DMF(15mL)之混合物，加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲基(1.94mL)及碘化銅(969mg)，於110℃下加熱攪拌一晚。將反應混合物冷卻至室溫後，在矽藻土過濾將不溶物濾別，以氯仿洗淨。將濾液以飽和NaHCO3水溶液洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=100/0-90/10)純化，得到[4-氟-2-側氧-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙酸tert-丁酯(296mg)。
製造例17
於2-胺基-4-(三氟甲氧基)酚(1.01g)與1,4-二噁烷(20mL)之混合物加入CDI(1.10g)，於70℃下加熱攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將溶劑減壓下濃縮至半分量。於所得之殘渣加入水(30mL)後，於冰冷下加入濃鹽 酸，成為pH 4，以同溫度攪拌1小時。濾取所產生之固體，得到5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并噁唑-2(3H)-酮(830mg)。
製造例20
於(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酸(200mg)、N-甲基甘胺酸乙基酯鹽酸鹽(130mg)及二氯甲烷(5mL)之混合物，加入TEA(280μL)、HOBt(122mg)及WSC.HCl(173mg)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋。將有機層以水、飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=100/0-50/50)純化。
於所得之純化物與EtOH(5mL)之混合物加入1M NaOH水溶液(900μL)，於室溫攪拌3小時。於反應混合物加入水及1M鹽酸(900μL)，以氯仿萃取。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮，得到N-[(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙醯基]-N-甲基甘胺酸(188mg)。
製造例22
於3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(500mg)與N-(tert-丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(537mg)之DMF(5mL)溶液加入WSC.HCl(653mg)與HOBt(384mg)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋。將有機層以水、飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃 縮。於殘渣加入乙酸(5mL)，並於70℃下加熱攪拌3小時。減壓下濃縮反應混合物，以EtOAc稀釋。將有機層以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=80/20-40/60)純化，得到tert-丁基甲基{[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸酯(420mg)。
製造例23
於N-(tert-丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(1.17g)與THF(14mL)之混合物，冰冷下，加入TEA(1.4mL)及氯蟻酸異丁基(841μL)，於室溫攪拌1小時。濾別所產生之固體，以THF(10mL)洗淨。濾液於冰冷加入4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1.10g)，於室溫攪拌一晚。減壓下濃縮反應混合物。於殘渣加入乙酸(10mL)，並於80℃下加熱攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=80/20-40/60)純化，得到tert-丁基甲基{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸酯(1.89g)。
製造例24
於tert-丁基甲基{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}胺基甲酸酯(1.89g)與MeOH(18mL)之混合物加入4M氯化氫/EtOAc(8.6mL)，於50℃下加熱攪拌3小時。減壓 下濃縮反應混合物。濾取所產生之固體後，以EtOAc洗淨，得到N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲烷胺二鹽酸鹽(1.41g)。
製造例41
於4-乙氧基-2-硝基苯胺(963mg)與THF/EtOH(1/1,10mL)之混合物加入10% Pd/C(281mg)，氫氣氛圍下，於室溫攪拌3小時。過濾反應混合物，減壓下濃縮濾液，得到4-乙氧基苯-1,2-二胺。
於N-(tert-丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(500mg)之THF(5mL)溶液，於0℃加入氯蟻酸異丁基(380μL)與DIPEA(498μL)，於室溫攪拌1小時。濾別所產生之固體，以THF洗淨。於此濾液，加入於上所得之4-乙氧基苯-1,2-二胺之THF(5mL)溶液，於室溫攪拌一晚。於反應混合物加入飽和NaHCO3水溶液，以EtOAc萃取。將有機層以brine洗淨，並以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：氯仿/MeOH=100/0-80/20)純化。
於所得之純化物加入乙酸(5mL)，於80℃加熱攪拌3小時，減壓下濃縮。於殘渣加入飽和NaHCO3水溶液，以EtOAc萃取。將有機層以brine洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：氯仿/MeOH=100/0-80/20)純化，得到tert-丁基[(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基胺基甲酸酯(380mg)。
製造例42
於3-氯-2-硝基苯胺(684mg)與EtOH(5mL)之混合物加入氯化銨(353mg)與水(1.5mL)，於80℃下加入鋅粉末(1.38g)並加熱攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，以矽藻土過濾並以EtOAc洗淨。將濾液以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮，得到3-氯苯-1,2-二胺。
於N-(tert-丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(500mg)之THF(5mL)溶液，於0℃加入DIPEA(498μL)與氯蟻酸異丁酯(363μL)，於室溫攪拌1小時。濾別所產生之固體，以THF洗淨。於此濾液，加入於上所得之3-氯苯-1,2-二胺之THF(5mL)溶液，並攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。於殘渣加入乙酸(5mL)並於80℃下加熱攪拌一晚後，減壓下濃縮。於殘渣加入飽和NaHCO3水溶液，以氯仿萃取。將有機層以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=60/40-0/100)純化，得到tert-丁基[(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基胺基甲酸酯(400mg)。
製造例43
於2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(1.17g)與EtOH(20mL)之混合物加入氯化銨(565mg)與水(5mL)，進而於60 ℃下加入鋅粉末(1.73g)並加熱攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，以矽藻土過濾並以EtOAc洗淨。將濾液以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮，得到4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺。
於N-(tert-丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(1.00g)之THF(12mL)溶液，於0℃加入TEA(1.2mL)與氯蟻酸異丁酯(719μL)，於室溫攪拌1小時。濾別所產生之固體，以THF洗淨。於此濾液，加入於上所得之4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺之THF(12mL)溶液，攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。於殘渣加入乙酸(8.5mL)，並於80℃加熱攪拌一晚後，減壓下濃縮。將殘渣以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：氯仿/MeOH=100/0-80/20)純化。
於所得之純化物加入4M氯化氫/EtOAc(6.6mL)，於室溫攪拌2小時後，減壓下濃縮，得到N-甲基-1-[5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲烷胺二鹽酸鹽(50mg)。
製造例44
於tert-丁基[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基胺基甲酸酯(1.54g)與DMF(20mL)之混合物，冰冷下，加入K2CO3(1.88g)、氯甲基甲基醚(516μL)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水、brine順序洗 淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=80/20-55/45)純化，得到tert-丁基{[5-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯及tert-丁基{[6-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯之混合物(1.25g)。
製造例45
於tert-丁基{[5-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯及tert-丁基{[6-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯之混合物(1.25g)與甲苯/水(20/1,26.3mL)之混合物，加入環丙基硼酸(840mg)、乙酸鈀(II)(146mg)、三環己基膦(365mg)、磷酸鉀(4.14g)，於100℃下加熱攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水、1M鹽酸、brine順序洗淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=80/20-55/45)純化，得到tert-丁基{[5-環丙基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯及tert-丁基{[6-環丙基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯之混合物(505mg)。
製造例46
於tert-丁基{[5-環丙基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯及tert-丁基{[6-環丙基-1-(甲氧 基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯之混合物(501mg)與EtOH/水(1/1,6mL)之混合物，加入4M氯化氫/1,4-二噁烷(6mL)，於80℃下加熱攪拌5小時後，減壓下濃縮，得到1-(5-環丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲烷胺二鹽酸鹽(328mg)。
製造例47
於N-(tert-丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(1.00g)、4-甲氧基苯-1,2-二胺二鹽酸鹽(1.16g)及DMF(25mL)之混合物，加入HATU(2.41g)及DIPEA(4.5mL)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水、brine順序洗淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。於殘渣加入乙酸(20mL)，於80℃下加熱攪拌3小時後，減壓下濃縮。將殘渣以鹼性矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=80/20-20/80)純化，得到tert-丁基[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基胺基甲酸酯(1.22g)。
製造例49
於tert-丁基{[5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯及tert-丁基{[6-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯之混合物(946mg)與二氯甲烷(10mL)之混合物，冰冷下，加入N-溴丁二醯亞胺(527mg)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗 淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=85/15-60/40)純化，得到tert-丁基{[6-溴-5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯及tert-丁基{[5-溴-6-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯之混合物(855mg)。
製造例51
於tert-丁基[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基胺基甲酸酯(400mg)與DMF(4mL)之混合物，加入溴乙酸乙基(201μL)與K2CO3(335mg)，於70℃下加熱攪拌2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=50/50-0/100)純化，得到(2-{[(tert-丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸乙酯(393mg)。
製造例52
於(2-{[(tert-丁氧基羰基)(甲基)胺基]甲基}-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸乙酯(390mg)與THF(8mL)之混合物，於室溫，滴下溴化甲基鎂(3M THF溶液、0.94mL)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物加入水，以EtOAc萃取。將有機層以brine洗淨，於MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=70/30- 40/60)純化，得到tert-丁基{[5,6-二氯-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基胺基甲酸酯(70mg)。
製造例53
於(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酸(300mg)、1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲烷胺(265mg)及DMF(20mL)之混合物，加入TEA(687μL)、HOBt(200mg)及WSC.HCl(283mg)，於室溫攪拌一晚。於反應混合物加入水，以EtOAc萃取。將有機層以水、飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將所得之固體以EtOAc洗淨，得到N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(339mg)。
製造例55
於2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(150mg)與DMF(4.5mL)之混合物，加入K2CO3(94mg)與1-溴-2-(甲氧基甲氧基)乙烷(80μL)，於70℃下加熱攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以EtOAc稀釋。將有機層以水、brine順序洗淨，以MgSO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=50/50-0/100)純化，得到2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-({5,6-二氯-1-[2-(甲氧基甲氧基)乙 基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(110mg)。
製造例56
於N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(500mg)與DMF(15mL)之混合物，加入(2-溴乙氧基)(tert-丁基)二甲基矽烷(555μL)、K2CO3(358mg)，於95℃下加熱攪拌24小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水、brine順序洗淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。於所產生之固體，加入EtOAc使其懸濁，加入同量之Hex後濾取，以Hex-EtOAc混合溶劑洗淨，得到N-{[1-(2-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(523mg)。
實施例1
於(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)乙酸(300mg)、N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲烷胺二鹽酸鹽(420mg)及二氯甲烷(10mL)之混合物，加入TEA(552μL)、HOBt(214mg)及WSC.HCl(303mg)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋。將有機層以水、飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。濾取所產生之固體，以EtOAc洗 淨。於所得之固體(325mg)與MeOH(5mL)之混合物，加入4M氯化氫/EtOAc(330μL)，於室溫攪拌1小時。於反應混合物加入EtOAc。濾取所產生之固體後，以EtOAc洗淨，得到2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)鹽酸鹽(277mg)。
實施例2
於(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酸(731mg)、1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲烷胺二鹽酸鹽(736mg)及二氯甲烷(20mL)之混合物，加入HOBt(448mg)、WSC.HCl(633mg)及TEA(1.05mL)，於室溫攪拌一晚。濾取所產生之固體後，以氯仿洗淨，得到N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(925mg)。
實施例3
於N-[(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙醯基]-N-甲基甘胺酸(90mg)、4,5-二氯苯-1,2-二胺(53mg)及DMF(3mL)之混合物，加入TEA(95μL)、HOBt(43mg)及WSC.HCl(60mg)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋。將有機層以水、飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。於殘渣加入乙酸(3mL)，於110℃下加熱攪拌5小時。將反應混合物 冷卻至室溫後，減壓下濃縮。將殘渣以EtOAc稀釋。將有機層以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。濾取所產生之固體後，以MeOH洗淨，得到2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(54mg)。
實施例4
於N-[(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙醯基]-N-甲基甘胺酸(150mg)、4-氯-5-氟苯-1,2-二胺(81mg)及DMF(5mL)之混合物，加入HOBt(77mg)及WSC.HCl(107mg)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水、飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。於殘渣加入乙酸(5mL)，於110℃下加熱攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓下濃縮。將殘渣以EtOAc稀釋。將有機層以飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將所得之固體以EtOAc洗淨，其次以MeOH洗淨後，使其懸濁於MeOH(3mL)，加入4M氯化氫/EtOAc(120μL)，於室溫攪拌1小時。濾取所產生之固體後，以MeOH洗淨，得到N-[(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)鹽酸鹽(146mg)。
實施例5
於N-[(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙醯基]-N-甲基甘胺酸(205mg)與THF(5mL)之混合物，冰冷下，加入草醯氯(78μL)、觸媒量之DMF，於室溫攪拌2小時。減壓下濃縮反應混合物。將殘渣與二氯甲烷(4mL)之混合物，冰冷下，加入2-胺基-4-氯酚(84mg)、TEA(91μL)與二氯甲烷(1mL)之混合物，於室溫攪拌一晚。將反應混合物加入於brine，以氯仿萃取。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。於殘渣與甲苯(5mL)之混合物，加入p-甲苯磺酸一水合物(134mg)，加熱回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以水、飽和NaHCO3水溶液、brine順序洗淨。將有機層以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：Hex/EtOAc=85/15-50/50)純化。於所得之純化物加入二乙基醚。濾取所產生之固體後，以二乙基醚洗淨，得到N-[(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(59mg)。
實施例6
氮氣流下，於NaH(55% in oil,35mg)與DMF(4mL)之混合物，冰冷下，加入N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(335mg)與DMF(10mL)之混合物，於室溫攪拌30分鐘。冰冷反應混合物，加入碘化甲基(55μL)，於 室溫攪拌一晚。將反應混合物加入於水，以EtOAc萃取。將有機層以brine洗淨，以Na2SO4乾燥後，減壓下濃縮。於殘渣加入氯仿。濾取所產生之固體後，以氯仿洗淨。於所得之固體與MeOH(3mL)之混合物，加入4M氯化氫/EtOAc(300μL)，於室溫攪拌。減壓下濃縮反應混合物，於殘渣加入EtOAc。濾取所產生之固體後，以EtOAc洗淨，得到N-[(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)鹽酸鹽(60mg)。
實施例7
於2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-({5,6-二氯-1-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(110mg)與MeOH(0.22mL)之混合物，加入4M氯化氫/EtOAc(521μL)，於室溫攪拌一晚。減壓下濃縮反應混合物。將所得之固體以EtOAc洗淨，得到2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-{[5,6-二氯-1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基乙醯胺(Acetamide)鹽酸鹽(85mg)。
實施例8
於N-{[1-(2-{[tert-丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(520mg)與THF(15 mL)之混合物，加入氟化四丁基銨(1.0M THF溶液、1.43mL)，於室溫攪拌一晚。減壓下濃縮反應混合物。將殘渣以矽膠柱層析(溶出液：氯仿/MeOH=99/1-90/10)純化。將所得之固體以EtOAc洗淨，得到2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-{[1-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基乙醯胺(Acetamide)(340mg)。
與上述製造例或實施例之方法同樣進行，製造示於後記表之製造例或實施例之化合物。
[產業上之可利用性]
式(I)之化合物或其鹽具有多巴胺D1受體正向異位調節作用，可作為認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴等之預防及/或治療劑使用。

Claims (18)

  1. 一種式(I)之化合物或其鹽， (式中，環A為苯環，R1為低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、或-O-鹵代低級烷基，R2為H或鹵素，R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異，為H、低級烷基、鹵素、鹵代低級烷基、環烷基、-O-低級烷基、或-O-鹵代低級烷基，U為NR15或O，V為CH或N，於此U為O時，V為N，R15為H、低級烷基、或、-低級伸烷基-OH，X為O)。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中，U為NR15， V為N。
  3. 如請求項2之化合物或其鹽，其中，R1為鹵素、鹵代低級烷基、或-O-鹵代低級烷基，R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異，為H、鹵素、鹵代低級烷基、環烷基、或-O-鹵代低級烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其鹽，其中，R15為H。
  5. 如請求項4之化合物或其鹽，其中，R1為鹵素或鹵代低級烷基。
  6. 如請求項5之化合物或其鹽，其中，R11、R12、R13及R14分別相同或彼此相異，為H、鹵素或鹵代低級烷基。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽，其中，R12為鹵素或鹵代低級烷基，R11、R13及R14為H。
  8. 如請求項7之化合物或其鹽，其係選自下述之群，2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)、N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)、2-(5-氯-4-氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)、N-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)、 及N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-2-[2-側氧-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基]乙醯胺(Acetamide)。
  9. 如請求項8之化合物或其鹽，其係2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)鹽酸鹽。
  10. 如請求項8之化合物或其鹽，其係2-(5-氯-4-氟-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙醯胺(Acetamide)。
  11. 如請求項8之化合物或其鹽，其係N-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-側氧-1,3-苯并噁唑-3(2H)-基)-N-甲基乙醯胺(Acetamide)。
  12. 一種醫藥組成物，其係含有如請求項1之化合物或其鹽、及製藥學上所容許之賦形劑。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其係多巴胺D1受體正向異位調節者。
  14. 如請求項12之醫藥組成物，其係由認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴所構成之群中選出之疾病之預防用或治療用醫藥組成物。
  15. 一種如請求項1之化合物或其鹽之使用，其係用於由認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴所構成之群中選出之疾病之預防或治療用醫藥組成物之製造。
  16. 一種如請求項1之化合物或其鹽之使用，其係用於由認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴所構成之群中選出之疾病之預防或治療。
  17. 一種如請求項1之化合物或其鹽，其係用於由認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴所構成之群中選出之疾病之預防或治療。
  18. 一種由認知功能障礙、精神***症陰性症狀、帕金森氏症、阿茲海默症、亨丁頓舞蹈症，及藥物依賴所構成之群中選出之疾病之預防或治療方法，其係由將如請求項1之化合物或其鹽之有效量投藥於對象所構成。
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