TW201446271A - 寡聚物奈米顆粒複合體釋放系統 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種寡聚物奈米顆粒複合體，包括：(a)一奈米顆粒，(b)一聚合物，(c)一標靶分子，以及(d)一寡聚物，其中寡聚物與該高分子聚合物以分子間氫鍵或分子間電子鍵交互連結，e)一活性物質容置空間，該活性物質容置空間被奈米顆粒所包覆。本發明之寡聚物奈米顆粒複合體具有高穩定性，藥物釋放速率快，且不會在正常組織中累積等優點。本發明另提供一種寡聚物奈米顆粒複合體的藥物釋放方法。

Description

寡聚物奈米顆粒複合體釋放系統
本發明係有關於一種寡聚物奈米顆粒複合體，且特別有關於具有高穩定性，高釋放速率的寡聚物奈米顆粒複合體釋放系統。
奈米顆粒自發展至今已數十年之久，由於其具良好生物相容性以及藥物包覆之特性，故奈米顆粒現今已廣泛應用於藥物傳輸上。對於一些具有高細胞毒性之藥物可利用奈米顆粒包覆藥物特性，將其包埋於內以降低毒性。但奈米顆粒在使用上一直無法克服幾項問題：血液中低穩定性、藥物釋放速率慢、以及正常組織大量累積。因此，以物理或化學方式來修飾奈米顆粒以改善其缺失一直是各方研究課題。近幾年雖已用高分子與奈米顆粒結合大幅改善部分缺失，但血液穩定性與正常組織累積性仍是奈米顆粒藥物傳輸系統無法突破之瓶頸，進而影響其在生醫領域上之使用性。寡聚物奈米顆粒複合體為一種磷脂質之球狀結構。由於奈米顆粒具生物相容性且容易製備，因此目前已核准許多筆與奈米顆粒相關的藥物。此外，經修飾之奈米顆粒已證實在傳送核酸、蛋白質及化學藥物等(如，doxorubicin)上具有良好的藥物動力特性。然而，奈米顆粒藥物載體的主骨架不穩定，且缺少可促使藥物釋放的驅動子。因此，為改善上述缺點，進而發展出各種改良型的奈米顆粒。例如，與二性聚合脂質交聯以增加的奈米顆粒穩定性。然而，每種奈米顆粒系統需要特定的二性聚合物。
此外，高分子之修飾與交聯結構通常可達到控制釋放的目的。一般來說，可加入親水性聚合物，如聚乙二醇(PEG)至奈米顆粒以增加其穩定性。然而，這些修飾物質會 輕易地由奈米顆粒表面分離，使得奈米顆粒不穩定。另外，於前人研究，奈米顆粒加上以共價連接之聚合物仍然與傳統之奈米顆粒一樣具有蛋白質吸附、藥物釋放速率慢以及在正常組織大量累積等問題，也因此可能會產生許許多多之後遺症，如奈米顆粒被蛋白質吸附而使奈米顆粒結構不穩定使活性物質無法至指定位置釋放而產生或正常組織累積過多而導致代謝之困難等問題。
因此，業界急需一種奈米顆粒，可以解決蛋白質吸附、藥物釋放速率慢以及在正常組織大類累積，此種奈米顆粒可以將藥物輸送至目標細胞，也可以避免蛋白質吸附、具穩定性且高釋放率之結構。如此一來可以降低所使用之藥量，也降低藥物所帶來之副作用，更降低給藥後因副作用而死亡之風險。
有鑑於上述先前技術所存在之問題，本發明提供一種寡聚物奈米顆粒複合體及其一種活性物質釋放系統。而其中”寡聚物”分子量為200~1000之分子聚合體。該複合體為奈米顆粒、聚合物以及本次技術核心寡聚物所構成，因該寡聚物以氫鍵或電子鍵與聚合物交互連結而具有高穩定、高釋放速率、降低蛋白質吸附以及不會在正常組織、器官中大量累積等優點。
本發明提供一種寡聚物奈米顆粒複合體，包括：a)一奈米顆粒；b)一聚合物；c)一寡聚物；以及d)一標靶分子，其中該寡聚物可以降低蛋白質吸附和提高奈米顆粒結構穩定度，且與該聚合物交互連結。
在本發明一實施例中，此寡聚物與聚合物，以分子間氫鍵或電子鍵連結。
在本發明一實施例中，寡聚物包括聚乙二醇(PEG)。
在本發明一實施例中，聚合物包括一親水端與一 疏水端，其中該親水端係由胺基酸(如：組氨酸，histidine)、N-(2-羥丙基)-甲基丙烯醯胺(HPMA)和高分子聚乙二醇(PEG)所組成；該疏水端係由膽固醇(chol)所組成。
在本發明一實施例中，寡聚物兩端各連接一標靶分子，此標靶分子與聚合物以分子間氫鍵或分子間電子鍵連結。
在本發明一實施例中，此標靶分子包括生物素[0023]。
在本發明一實施例中，更包括一活性物質，位於此奈米顆粒中。
在本發明一實施例中，此活性物質包含，但不限於賀爾蒙、藥物、毒素、細胞毒性物質、藥學活性蛋白、免疫球蛋白、DNA或RNA。
本發明另提供一種活性物質釋放系統，包括本發明之寡聚物奈米顆粒複合體，以及一活性物質，其中該活性物質位於寡聚物奈米顆粒中。
本發明另提供一種寡聚物奈米顆粒複合體釋放方法，將寡聚物奈米顆粒複合體釋放系統投予至一環境中，使寡聚物奈米顆粒複合體釋放系統在一環境pH下釋放出活性物質。
在本發明一實施例中，此特定pH為pH 4-6.8。
10‧‧‧藥物釋放系統
12‧‧‧磷脂質
14‧‧‧活性物質
16‧‧‧親水性或帶電性之寡聚物
18‧‧‧標靶分子
20‧‧‧雙親性高分子聚合物
第1圖為奈米顆粒之結構示意圖。
第2a圖為本發明活性物質釋放系統之一實施例。
第2b圖為本發明活性物質釋放方法。
第3圖為本發明各種奈米顆粒及寡聚物奈米顆粒複合體的電子顯微鏡之影像。
第4a圖顯示(a)DPPC、(b)His9PL、(c)His9ECMTL、(d)His14PL、(e)His14ECMTL在pH 7.4下的粒徑。
第4b圖顯示a)DPPC、(b)His9PL、(c)His9ECMTL、(d)His14PL、(e)His14ECMTL在pH 7.4下的粒徑分佈。
第4c圖顯示a)DPPC、(b)His9PL、(c)His9ECMTL、(d)His14PL、(e)His14ECMTL在pH 5.0下的粒徑。
第4d圖顯示a)DPPC、(b)His9PL、(c)His9ECMTL、(d)His14PL、(e)His14ECMTL在pH 5.0下的粒徑分佈。
第4e圖為聚合物奈米顆粒和寡聚物奈米顆粒複合體在不同pH值下的電子顯微影像。
第5圖顯示有無寡聚物之奈米顆粒複合體與蛋白質的反應。
第6a圖顯示聚合物奈米顆粒和寡聚物奈米顆粒複合體的藥物包覆量與藥物效力。
第6b圖顯示DPPC奈米顆粒、聚合物奈米顆粒和寡聚物奈米顆粒複合體在不同pH值下的Dox釋放率。
第6c圖顯示包覆Dox之DPPC奈米顆粒、聚合物奈米顆粒與寡聚物奈米顆粒複合體對HCT116細胞存活率的影響。
第6d圖顯示包覆Dox之DPPC奈米顆粒、聚合物奈米顆粒與寡聚物奈米顆粒複合體在過量生物素下，對HCT116細胞存活率的影響。
第6e圖顯示HCT116細胞在經包覆Dox之DPPC奈米顆粒、聚合物奈米顆粒和寡聚物奈米顆粒複合體處理後的共軛焦影像。
第7a圖顯示包覆Dox之聚合物奈米顆粒和寡聚物奈米顆粒複合體在腫瘤老鼠體內的生物分佈。
第7a圖之1為具Dox之無寡聚物奈米顆粒複合體，注射6小時後之小鼠。
第7a圖之2為具Dox之寡聚物奈米顆粒複合體，注射6小時後之小鼠。
第7a圖之3為具Dox之無寡聚物奈米顆粒複合體，注射24小時後之小鼠。
第7a圖之4為具Dox之寡聚物奈米顆粒複合體，注射24小時後之小鼠。
第7b圖顯示包覆Dox之聚合物奈米顆粒和寡聚物奈米顆粒複合體在各器官的分佈。
第8a圖顯示Dox、包覆Dox之聚合物奈米顆粒與包覆Dox之寡聚物奈米顆粒複合體對抑制腫瘤生長的影響。
第8b圖顯示Dox、包覆Dox之聚合物奈米顆粒和與包覆Dox之寡聚物奈米顆粒複合體對老鼠體重的影響。
本發明係提供一種寡聚物奈米顆粒複合體，包括：a)一奈米顆粒；b)一聚合物；c)一寡聚物；以及d)一標靶分子，其中寡聚物與聚合物使用氫鍵鍵結。
本發明所述之”寡聚物”分子量為200~1000之分子聚合體。
本發明所述之“奈米顆粒”係指任何以磷脂質所形成的脂質結構。磷脂質包括，但不限於，膽鹼磷脂(phosphatidylcholine)、二硬脂醯卵磷脂(DSPC)、二肉豆蔻醯卵磷脂(DMPC)、二棕相醯卵磷脂(DPPC)、二棕棕梠醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)。奈米顆粒的直徑介於0.05 μm至5 μm之間，較佳為0.02 μm至0.12 μm之間。
奈米顆粒同時可為高分子微胞(Polymeric micelle)或固態脂質奈米顆粒(Solid lipid nanoparticle)。高分子微胞具有二性高分子共聚物，經疏水與親水作用力、氫鍵、凡得瓦爾力及靜電力等自行組裝形成奈米顆粒。固態脂質奈米顆粒是以在室溫下為固體的天然或合成的脂質或脂肪酸、蠟質等為基質，並於奈米顆粒之內有一活性物質容置空間，該活性物質容置空間可存在於構成球狀結構之磷脂質膜內或嵌入膜中或膜與膜之間(如圖1)，製成粒徑約為50-1000 nm的固體脂質奈米顆粒。
應注意的是，本發明之奈米顆粒含有至少一親水 性或帶電性之寡聚物，此寡聚物覆蓋於磷脂質上。本發明中所述之親水性或帶電性之寡聚物包括，但不限於，聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲醚(PVME)、聚甲基惡唑啉(PMOX)、聚乙基惡唑啉(PEOX)、聚羥丙基惡唑啉(polyhydroxypropyloxazoline)、聚羥丙基甲基丙烯醯胺(PHPMA)、聚甲基丙烯醯胺(PMA)、聚二甲基丙烯醯胺(PDMA)、聚羥丙基丙烯酸酯(polyhydroxypropylmethacrylate)、聚羥乙基酯(PHEA)、羥甲基織維素(HMC)、羥乙基織維素(HEC)、與聚胺基酸(polyamino acids)等，較佳為聚乙二醇(PEG)。一般來說，聚乙二醇(PEG)的分子量為200-2,000 Mw，較佳為200-1,000 Mw。
在一實施例中，親水性或帶電性之寡聚物可與至少一標靶分子鍵結。本發明中所述之標靶分子包括，但不限於，葉酸、胜肽、蛋白質、酵素、凝集素、生物素、卵白素、單/寡/聚醣類、賀爾蒙、細胞激素、多株抗體、單株抗體等。應注意的是，親水性或帶電性之寡聚物與標靶分子是以共價鍵方式鍵結。
本發明所述之“雙親性高分子聚合物”其親水端包括，但不限於，聚[N-(2-羥丙基)-甲基丙烯醯胺](PHPMA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲醚(PVME)、聚甲基惡唑啉(PMOX)、聚乙基惡唑啉(PEOX)、聚羥丙基惡唑啉(polyhydroxypropyloxazoline)、聚羥丙基甲基丙烯醯胺(PHPMA)、聚甲基丙烯醯胺(PMA)、聚二甲基丙烯醯胺(PDMA)、聚羥丙基丙烯酸酯(polyhydroxypropylmethacrylate)、聚羥乙基酯(PHEA)、羥甲基織維素(HMC)、羥乙基織維素(HEC)、聚胺基酸(polyamino acids)、硫酸軟骨素、共價連接PEG與離胺酸的水溶性聚胺酯、聚(羥丙基谷氨醯胺)、PEG-樹狀物等；其疏水端包括，但不限於膽固醇(cholesterol)、脂質(lipids)、疏水 性高分子(hydrophobic polymers)如聚乳酸(PLA)等。應注意的是，本發明之聚合物應含有親水性或帶電性的胺基酸，如組胺酸、離胺酸、精胺酸等。應注意的是，雙親性高分子聚合物與寡聚物-標靶分子是以分子間氫鍵或分子間電子鍵的方式鍵結，而非以共價鍵的方式鍵結。
在本發明中，親水性或帶電性之聚合物與寡聚物-標靶分子連結而覆蓋於寡聚物奈米顆粒複合體的磷脂質上，可保護磷脂質不直接與外界的蛋白質接觸，而避免寡聚物奈米顆粒複合體內的活性物質外露。當寡聚物奈米顆粒複合體進入細胞間質(extracellular matrix)時，標靶分子會引導寡聚物奈米顆粒複合體被目標細胞(癌細胞)所吞食。
在一實施例中，本發明之“雙親性高分子聚合物”較佳由組胺酸(His)、膽固醇(Chol)、聚乙二醇(PEG)、N-(2-羥丙基)-甲基丙烯醯胺(HPMA)等所組成，其組合可為：PHis-Chol、P(HPMA-co-His)-Chol、PEG-PHis-Chol、PEG-HPMA-PHis-Chol-、或PEG-P(HPMA-co-His)-Chol等。此技藝人士自可根據不同的需求改變His、Chol、PEG、與HPMA之間的比例與組合方式。
本發明另提供一種奈米顆粒複合體的製造方法，包括：a)提供一奈米顆粒；b)混合奈米顆粒與聚合物，以形成一聚合物奈米顆粒；c)混合此聚合物奈米顆粒與一寡聚物，以形成一寡聚物奈米顆粒複合體。詳細的製造程序可參照本發明實施例1。
本發明另提供一種活性物質釋放系統，包括本發明之寡聚物奈米顆粒複合體，以及一活性物質，其中此活性物質被寡聚物奈米顆粒複合體所包覆。
本發明所述之“活性物質”可為賀爾蒙、藥物、前驅藥(prodrug)、毒素、細胞毒性物質、藥學活性蛋白、免疫球蛋白、DNA、或RNA。細胞毒素物質包括，但不限於，烷化劑、蒽環類抗腫瘤抗生素、抗代謝藥物、含有鉑、銅、釩、 鐵、鈷、金、鎘、鋅、鎳的金屬肽(metallopeptides)。活性物質可藉由奈米顆粒傳遞至細胞中。
一種活性物質釋放系統，其中該活性物質釋放系統包括：a)寡聚物奈米顆粒複合體置於一環境，該複合體包括寡聚物、聚合物、奈米顆粒以及一活性物質；b)將該複合體置入中性環境之中，其中性環境可以穩定複合體之結構；c)將該中性環境調控為一弱酸環境，該弱酸環境可以使該複合體之標靶分子部分游離；以及d)將該弱酸環境調控為一酸性環境，該酸性環境使該複合體之活性物質釋放。
本發明中所述之目標細胞可以取自下列之個體，如，狗、小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、或靈長類動物，特別為實驗動物、家畜、及馴養的動物。在一實施例中，動物可為人類。在另一實施例中，動物可為一齧齒目動物，例如，小鼠或大鼠。在另一實施例，個體可為一動物模式(例如，基因轉殖鼠)。本發明所應用(治療)之個體可為一患者，較佳為癌症患者。
第2a圖為本發明藥物釋放系統之一實施例。藥物釋放系統10包括，磷脂質12。磷脂質12形成一奈米顆粒，奈米顆粒包覆活性物質14。
親水性或帶電性之寡聚物16與標靶分子18以氫鍵或電子鍵連結雙親性高分子聚合物20而覆蓋於磷脂質12上，保護磷脂質12不會直接與蛋白質接觸。
雙親性高分子聚合物20與親水性或帶電性寡聚物16-標靶分子18以分子間氫鍵或分子間之電子鍵連結。雙親性高分子聚合物20上帶有親水性或帶電性之胺基酸，故在中性的環境下，可保持穩定的結構，而在酸性環境下時，藉由斥力使寡聚物奈米顆粒複合體瓦解釋放活性物質14。
第2b圖顯示本發明之藥物釋放方法。本發明之寡聚物奈米顆粒複合體在弱酸性(細胞間質)的環境時，標靶分子會引導藥物被目標細胞(癌細胞)所吞食。
當寡聚物奈米顆粒複合體進入目標細胞(癌細胞)內時，聚合物上面帶有親水性或帶電性之胺基酸(如，His+)，故在目標細胞(癌細胞)內酸性之環境下，藉由斥力使寡聚物奈米顆粒複合體瓦解，而釋放活性物質(抗癌藥物)。
綜上所述，本發明之寡聚物奈米顆粒複合體具有寡聚物、標靶分子與聚合物。寡聚物與標靶分子可覆蓋於磷脂質上，保護磷脂質不會直接與蛋白質接觸而使得藥物外露，且不會在正常組織大量累積。此外，寡聚物具有親水性或帶電性之物質，使寡聚物奈米顆粒在中性環境下具高穩定性，在酸性環境下可快速釋放活性物質。
【實施例】
1.奈米顆粒複合體的製備
1.1膽固醇的修飾
首先，將膽固醇(Chol,1 mmol)、琥珀酸酐(1.2 mmol)、DPTS(0.3 mmol)與少量的三乙胺共同溶於DCM中。在反應12小時後，以水溶液萃取此溶液3次以獲得Chol-COOH。接著，將Chol-COOH(1 mmol)、N-羥琥珀醯亞胺(1.2 mmol)、DPTS(0.2 mmol)與DCC(3 mmol)溶於DCM。在4℃下反應24小時。以水溶液萃取此溶液3次，經旋轉蒸發與真空乾燥後獲得cholesterol-NHS ester。
1.2巨分子起始劑之合成
將mPEG(M.W.5000,2 mmol)、4,4'-偶氮雙-(4-氰基戊酸)(ABCPA,1 mmol)與4-(二甲胺)呲啶-4-甲苯磺酸(DPTS,0.3 mmol)於氮氣下溶於DCM。另也將N,N-二環己基碳二並胺(DCC,3 mmol)於氮氣下溶於DCM，並於4℃下緩慢地加至mPEG溶液中反應24小時。經二乙基醚沉澱與真空箱乾燥後獲得粗mPEG2-ABCPA。進一步將此乾燥產物以 超過濾(Millipore,MWCO 10K)純化並冷凍乾燥。 mPEG2-ABCPA的多分散系數為1.02。
1.3聚合物之合成
首先，將作為巨分子起始劑的mPEG2-ABCPA、作為鏈轉移的2-氨基乙硫醇鹽酸(AET-HCl)、與作為單體的N-(2-羥丙基)-甲基丙烯醯胺(HPMA)，於氮氣下溶於乙醇。於70℃下反應24小時。經二乙基醚沉澱以純化獲得產物mPEG-PHPMA-NH2。接著，將mPEG-PHPMA-NH2(1 mmol)與Chol-NHS ester(1 mmol)於甲醇下反應24小時，利用沉澱純化獲得mPEG-PHPMA-Chol。最後，混合mPEG-PHPMA-Chol、組胺酸(His)、DPTS與DCC以酯化反應程序製備mPEG-P(HPMA-co-His)-Chol。[mPEG]：[HPMA]：[His]：Chol的莫耳比為1：44：14：1或1：47：9：1，其分別表示為“Poly_HP44His14”與“Poly_HP47His9”。
1.4寡聚物與標靶分子(生物素)之結合
將生物素(2.4 mmol)、聚乙二醇(PEG,Mw 200,1 mmol)、DPTS(0.2 mmol)與DCC(3 mmol)溶於DMSO反應24小時。反應後，以二乙基醚沉澱獲得生物素2-PEG產物。
1.5寡聚物奈米顆粒複合體的製備
將mPEG-P(HPMA-g-His)-Chol(1 mmole)與DPPC(34 mmole)溶於DCM/甲醇(1/1 v/v)中。於室溫下，以旋轉蒸發形成含聚合物的脂質薄膜。接著加入pH 7.4的PBS以再水合此薄膜，並以超音波震盪處理此溶液6分鐘。將此溶液以0.22 μm PVDF濾膜擠壓2次，並以0.1 μm PVDF濾膜擠壓5次，以製備聚合物奈米顆粒。將生物素2-PEG(12.5 mmol)加入聚合物奈米顆粒溶液中，震盪5分鐘，並以0.1 μm PVDF濾膜擠壓2次，以製備寡聚物奈米顆粒複合體。DPPC奈米顆粒、聚合物奈米顆粒與寡聚物奈米顆粒複合體的成分與粒徑如表一所示。
以動態散射儀(DLS)(Malvern zetasizer 3000)分析每種奈米顆粒的粒徑，以2%乙酸氧鈾染色，並利用TEM(JEM-2000 EXII)觀察外觀。為分析交聯的程度，以Amicon Ultra離心濾膜(MWCO 10000)離心寡聚物奈米顆粒複合體。以UV-Vis分光光度計於500 nm波長下分析濾液，並計算交聯的程度。參照第3圖，以穿透式電子顯微鏡(TEM)觀察經2%乙酸氧鈾染色之各種奈米顆粒的結構形態。
2.安定性試驗
將奈米顆粒樣本分別溶於pH 7.4與pH 5.0的PBS溶液中，在37℃下以200 rpm進行震盪，以DLS分析樣本。參照第4a與4b圖，發現DPPC奈米顆粒粒徑與粒徑分佈(PDI)的增加幅度大於聚合物奈米顆粒與寡聚物奈米顆粒複合體，表示DPPC奈米顆粒的穩定性不佳。參照第4c與4d圖，含大量組胺酸的寡聚物奈米顆粒複合體，可對pH值快速地產生應答性。然而，含少量組胺酸的DPPC奈米顆粒與聚 合物奈米顆粒則不具快速地的pH值應答性。此結果表示若奈米顆粒含大量的組胺酸，則可對pH值產生高敏感性。第4e圖顯示奈米顆粒在pH值應答性試驗中的TME影像。此TME顯微影像證實在經pH 5.0處理4小時後，寡聚物奈米顆粒複合體瓦解，但聚合物奈米顆粒的結構則無明顯改變。
3.奈米顆粒與蛋白質的反應
聚合物奈米顆粒與寡聚物奈米顆粒複合體與含蛋白質的PBS溶液(4 wt%的人類血清白蛋白、0.75 wt%的纖維蛋白、與1 wt%的免疫球蛋白G)於37℃下反應24小時。反應24小時後，以qNano(Izon)分析奈米顆粒的粒徑。在qNano分析中，將40 μl的奈米顆粒PBS溶液(4 wt%的人類血清白蛋白、0.75 wt%的纖維蛋白、與1 wt%的免疫球蛋白G)加至qNano設備中，且每次至少100個顆粒，另以50 nm的聚苯乙烯奈米顆粒作為標準值。參照第4圖，相較於傳統的奈米顆粒，寡聚物奈米顆粒複合體較不會與蛋白質反應。
3.藥物的包覆
將含Dox(doxorubicin)的PBS(10 mg/ml)與奈米顆粒於60℃混合2小時。接著將此溶液以0.22 μm與0.1 μm的PVDF濾膜擠壓。將溶液的pH值調整至7.4後，獲得包覆Dox之聚合物奈米顆粒，並將交聯劑加至此溶液中以製備包覆Dox之寡聚物奈米顆粒複合體。過量的Dox可利用Sephadex G-50與PBS的流動相移除。為分析藥物的包覆效力，分別將包覆Dox之奈米顆粒聚合物及包覆Dox之寡聚物奈米顆粒複合體溶於DMSO(0.5 mg/ml)中，以UV/V偵測波長485 nm。結果顯示兩種奈米顆粒的包覆效力皆約90 wt%，表示外層的共聚物結構並不會影響藥物的包覆，且交聯程序不會導致藥物流失，如第6a圖所示。
4.藥物釋放分析
寡聚物奈米顆粒複合體在37℃下，置於pH 5、pH 6.5與pH 7.4的PBS中(約0.1 mg/ml)，以HPLC-FL在 波長480 nm與560 nm下分析Dox的累積釋放，並利用透析袋(MWCO 10000；Millipore)分離Dox。使用Inertsil® ODS-3管柱(200×4.6 mm i.d.,5 μm；GL Sciences,Japan)進行層析分離。流動相由乙腈(A)與50 mM磷酸(B)以下列梯度組成：A/B：35/65(0-10分鐘)，10/90(10-15分鐘)，與35/65(15-20分鐘)。流速為1.0 ml/min。累積釋放(wt%)=(緩衝溶液中的Dox濃度)/(樣本中的總Dox濃度)×100%。參照第6b圖，兩種奈米顆粒皆具有約20%的初始Dox釋放，且在pH 7.4下仍非常穩定。然而，寡聚物奈米顆粒複合體在pH 5.0與pH 6.5下，則具有較高的釋放速率，約75%與40%的累積釋放。此結果顯示寡聚物奈米顆粒複合體在低pH值下可快速釋放藥物。
5.細胞毒性分析
在本實施例中使用pH 7.4與pH 6.5(以HCl調整)，含10%胎牛血清(FBS)的McCoy’s 5a培養基。首先，將HCT116細胞(2×104 cells/mL)置於96孔盤中，5% CO2、37℃下進行培養。分別以包覆Dox的寡聚物奈米顆粒複合體、包覆Dox之聚合物奈米顆粒及含Dox的培養基，於37℃或4℃下處理HCT116細胞2小時。以PBS清洗HCT116細胞2次，並加入pH 7.4的新鮮培養基培養24小時。以MTT試驗分析細胞存活率。另外，使用過量的生物素(75 mM)，分別於37℃與4℃下以相同的程序進行競爭試驗。參照第6c圖，在pH 7.4、37℃下，包覆Dox的寡聚物奈米顆粒複合體與包覆Dox之聚合物奈米顆粒具有相同的細胞存活率。然而，在pH 6.4下，包覆Dox之寡聚物奈米顆粒複合體的細胞毒性則明顯較高。在生物素競爭試驗中發現，寡聚物奈米顆粒複合體與HCT116細胞膜之間的反應會受到過量生物素的抑制(第6d圖)。
利用Carl Zeiss LSM5 PASCAL共軛焦雷射掃描顯微鏡(CLSM)分析累積的奈米顆粒與HCT116細胞中的 Dox釋放樣態。將HCT116細胞於37℃下置於蓋玻片16小時，接著以無包覆之Dox或奈米顆粒於pH 6.5與4℃下處理1與3小時。以PBS清洗細胞2次以移除未反應的Dox或奈米顆粒，並培養於pH 7.4的培養基中。以PBS清洗細胞2次，置於含4%多聚甲醛的玻片上以CLSM進行分析。使用共軛焦顯微鏡於波長488 nm與590 nm的LP濾片觀察螢光以偵測Dox。使用共軛焦顯微鏡於波長405 nm與適當的濾片進行FITC偵測以觀察奈米顆粒。第6e圖顯示，在經處理1小時後，寡聚物奈米顆粒複合體與聚合物奈米顆粒可被細胞吞食而進入細胞質中，而在3小時後，釋放Dox。
6.生物分佈與腫瘤累積
利用NHS-ester(Cy 5.5)-amine(共聚物含組胺酸)耦合反應，將螢光染劑Cy5.5 NHS-ester共軛連接於包覆Dox之聚合物奈米顆粒。反應後2小時，利用透析袋與水純化Cy5.5標定之包覆Dox的聚合物奈米顆粒與Cy5.5標定之包覆Dox的寡聚物奈米顆粒複合體，以移除多餘未反應的Cy5.5。在將Cy5.5標定之包覆Dox之聚合物奈米顆粒或Cy5.5標定之包覆Dox的寡聚物奈米顆粒複合體以尾靜脈注射至HCT116細胞生長的老鼠後，透過IVIS 50影像系統進行觀察，並評估生物分佈與腫瘤累積。老鼠的腫瘤體積為約1000 mm3。分別在6小時與24小時後，進行攝影。參照第7a圖，在注射後6小時，腫瘤中寡聚物奈米顆粒複合體的螢光強度高於聚合物奈米顆粒。此外，在6小時與24小時後，犧牲老鼠以觀察生物分佈。如第7b圖所示，在注射後24小時，寡聚物奈米顆粒複合體主要累積於腫瘤組織中，且肝臟與脾臟只有少量的寡聚物奈米顆粒複合體。相較之下，在肝臟、脾臟、腎臟、腫瘤中皆可發現聚合物奈米顆粒的螢光。此結果顯示，寡聚物奈米顆粒複合體可特異性地累積於腫瘤中。
7.In vivo抗腫瘤活性
將HCT116細胞(1×106 cells/0.1 ml)轉殖至4 週齡Balb-c/祼鼠的背部皮下。在轉殖後4-6週，以此老鼠(腫瘤體積：約500 mm3)進行抗腫瘤活性分析。老鼠在第0、7天由尾靜脈進行靜脈注射，注射含藥物的PBS溶液(劑量為10 mg/kg的Dox、包覆Dox之聚合物奈米顆粒、與包覆Dox的寡聚物奈米顆粒複合體)。以Vernier’s夾尺偵測腫瘤體積。為評估動物健康與臨床狀態，同時記錄老鼠的體重。第8a圖顯示，相較於對照組，Dox、包覆Dox之聚合物奈米顆粒與包覆Dox的寡聚物奈米顆粒複合體皆可抑制腫瘤的生長，特別是包覆Dox之寡聚物奈米顆粒複合體的抑制效果最佳。雖然，Dox與包覆Dox之聚合物奈米顆粒也具有抑制腫瘤的效果，但在給予時，其會造成老鼠體重下降，而包覆Dox之寡聚物奈米顆粒複合體則不會對老鼠體重造成明顯的影響(第8b圖)。
所有說明書中所揭示之發明技術特點可以任意方式組合。說明書中揭示之每一技術特點可以提供相同、等同或相似目的之其他方式替換。因此，除非另有特別說明，文中所有揭示之特點均只是等同或相似特點之一般系列之實例。
由上述可知，熟習此技藝者能輕易地了解本發明之必要特徵，在不脫離其精神與範圍之下能就本發明做許多改變與調整以應用於不同用途與條件。
10‧‧‧藥物釋放系統
12‧‧‧磷脂質
14‧‧‧活性物質容置空間
16‧‧‧寡聚物
18‧‧‧標靶分子
20‧‧‧聚合物

Claims (24)

  1. 一種寡聚物奈米顆粒複合體，包括：a)一奈米顆粒；b)一聚合物，該聚合物為一雙親性之高分子聚合物，該聚合物具有一親水端與一疏水端，且該疏水端***於該奈米顆粒外側；c)一標靶分子，該標靶分子之一端與該聚合物之親水端連結；d)一寡聚物，為一親水性或帶電性之聚合物，該寡聚物兩端各連結一個該標靶分子；以及e)一活性物質容置空間，該活性物質容置空間被奈米顆粒所包覆。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該奈米顆粒為微脂體、高分子微胞或固態脂質奈米顆粒。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該奈米顆粒之材質係選自由：膽鹼磷脂(phosphatidylcholine)、二硬脂醯卵磷脂(DSPC)、二肉豆蔻醯卵磷脂(DMPC)、二棕梠醯卵磷脂(DPPC)、二棕棕梠醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)和其混合物所組成之群組。
  4. 申請專利範圍第2項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該奈米顆粒直徑介於0.05μm至5 μm之間。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該聚合物之該疏水端為膽固醇(Chol)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該聚合物之該親水端為一帶正電之胺基酸、N-(2-羥丙基)-甲基丙烯醯胺(HPMA)和一親水性高分子所組成。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之帶正電之胺基酸和寡聚物，該莫耳比為2~15：1。
  8. 如專利申請範圍第6項所述之聚合物之親水端，其中該帶正電之胺基酸係選自由：離胺酸(lysine)、精胺酸(arginine)和組胺酸(histidine)所組成之群組。
  9. 如專利申請範圍第6項所述之聚合物之親水端，其中該寡聚物係選自由：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲醚(PVME)、聚甲基惡唑啉(PMOX)、聚乙基惡唑啉(PEOX)、聚羥丙基惡唑啉(polyhydroxypropyloxazoline)、聚羥丙基甲基丙烯醯胺(PHPMA)、聚甲基丙烯醯胺(PMA)、聚二甲基丙烯醯胺(PDMA)、聚羥丙基丙烯酸酯(polyhydroxypropylmethacrylate)、聚羥乙基酯(PHEA)、羥甲基織維素(HMC)、羥乙基織維素(HEC)和與聚胺基酸(polyamino acids)所組成之群組。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該標靶分子係選自由：葉酸、胜肽、蛋白質、酵素、凝集素、生物素、卵白素、單/寡/聚醣類、賀爾蒙、細胞激素、多株抗體和單株抗體所組成之群組。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該寡聚物係選自由：聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲醚(PVME)、聚甲基惡唑啉(PMOX)、聚乙基惡唑啉(PEOX)、聚羥丙基惡唑啉(polyhydroxypropyloxazoline)、聚羥丙基甲基丙烯醯胺(PHPMA)、聚甲基丙烯醯胺(PMA)、聚二甲基丙烯醯胺(PDMA)、聚羥丙基丙烯酸酯(polyhydroxypropylmethacrylate)、聚羥乙基酯(PHEA)、羥甲基織維素(HMC)、羥乙基織維素(HEC)和與聚胺基酸(polyamino acids)所組成之群組。
  12. 如專利申請範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該寡聚物分子量介於200-1,000 Mw。
  13. 如專利申請範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該活性物質容置空間可置入一活性物質。
  14. 如專利申請範圍第12項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該活性物質係選自由：賀爾蒙、藥物、前驅藥(prodrug)、毒素、細胞毒性物質、藥學活性蛋白、免疫球蛋白、DNA、RNA、烷化劑、蒽環類抗腫瘤抗生素、抗代謝藥物和含有鉑、銅、釩、鐵、鈷、金、鎘、鋅、鎳的金屬肽(metallopeptides)所組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該寡聚物、該奈米顆粒、該聚合物之重量百分比為0.5：2：1至2：2：1：。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該標靶分子與該聚合物之親水端中帶正電之胺基酸或N-(2-羥丙基)-甲基丙烯醯胺(HPMA)，以分子間氫鍵或分子間電子鍵交互連結。
  17. 如專利申請範圍第1項所述之寡聚物奈米顆粒複合體，其中該寡聚物與該標靶分子，以共價鍵交互連結。
  18. 一種活性物質釋放系統，其中該活性物質釋放系統包括：a)取一如專利申請範圍第1項之寡聚物奈米顆粒複合體，該寡聚物奈米顆粒複合體包括一奈米顆粒、一聚合物、一標靶分子、一寡聚物以及一活性物質；b)將該複合體置入中性環境之中，其中性環境可以穩定複合體之結構；c)將該中性環境調控為一弱酸環境，該弱酸環境可以使該複合體該標靶分子部分游離；以及d)將該弱酸環境調控為一酸性環境，該酸性環境使該複合體該活性物質釋放。
  19. 如專利申請範圍第18項活性物質釋放系統，其中該中性環境為pH 7~8。
  20. 如專利申請範圍第18項活性物質釋放系統，其中該弱酸環境為pH 6~6.8。
  21. 如專利申請範圍第18項活性物質釋放系統，其中該酸性環境為pH 4~6。
  22. 如專利申請範圍第18項活性物質釋放系統之b步驟，其中該弱酸環境進一步可以加入一目標細胞。
  23. 如專利申請範圍第22項目標細胞，其中該目標細胞係為癌細胞以及幹細胞。
  24. 如專利申請範圍第18項活性藥物釋放系統，其中該活性物質係選自由：賀爾蒙、藥物、前驅藥(prodrug)、毒素、細胞毒性物質、藥學活性蛋白、免疫球蛋白、DNA、RNA、烷化劑、蒽環類抗腫瘤抗生素、抗代謝藥物和含有鉑、銅、釩、鐵、鈷、金、鎘、鋅、鎳的金屬肽(metallopeptides)所組成之群組。
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