TW201410246A - Ａｍｇ ９００治療癌症之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於使用一種小分子泛極光激酶抑制劑AMG 900來治療癌症之方法，該癌症包括實體腫瘤、血液源性腫瘤及其類似癌症。本發明進一步提供用於投與AMG 900來治療癌症之醫藥組合物、劑量範圍及治療方案。

Description

AMG 900治療癌症之用途
本發明係關於AMG 900，即N-(4-((3-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺治療癌症之用途。
癌症為影響人類的分佈最廣之疾病之一，且為全世界死亡之主要原因。僅在美國，癌症為死亡之第二大主要原因，僅次於心臟病。癌症之特徵通常在於正常細胞過程失調或不受調控之細胞增殖。已轉化成癌細胞之細胞傾向於以不受控制且不受調控之方式增殖，在一些情況下，導致癌症之轉移或擴散。細胞增殖之失調可由負責控制細胞週期進程之細胞路徑的一或多個基因之修飾所造成。或者，其可由一或多個細胞週期檢查點調控子中之DNA修飾(包括(但不限於)突變、擴增、重排、缺失及後生基因沉默)所造成，此允許細胞不經檢查地自細胞週期之一個階段移至另一階段。
體細胞***為一個複雜且高度協調之過程，其確保倍增之染色體忠實地分至兩個子代細胞中。細胞週期失調為癌症之標誌，其特徵在於不受控制之增殖及染色體分離之缺陷。有絲***為真核細胞藉以將其倍增之染色體分至兩個相同子代核中之過程。其後通常繼之以細胞質***，細胞質***將細胞核、細胞質、細胞器及細胞膜分入兩個子代細胞中，該等子代細胞含有大致相同份額之此等細胞組分。有絲***及細胞質***一起定義了細胞週期之有絲***(M)期，亦即母細 胞***成在遺傳上彼此相同且與其親本細胞相同之兩個子代細胞。
有絲***的過程複雜且高度受調控。事件之順序被分成對應於一組活動之完成及下一組活動之開始的不同階段。此等階段為前期、前中期、中期、後期及末期。在有絲***過程期間，倍增之染色體凝集且附著至纖維，該等纖維將姊妹染色分體拉至細胞之相對側。該細胞隨後在細胞質***中***，產生兩個相同的子代細胞。有絲***中之錯誤可經由細胞凋亡殺死細胞或造成可導致癌症之染色體錯誤分離。
通常，若偵測到DNA錯誤(例如DNA損傷)，則細胞週期檢查點活化。若基因組之此等錯誤不能解決，則細胞通常經歷細胞凋亡。然而，若使細胞不經檢查地通過其細胞週期且進展，則隨時間推移可積累較多突變。此等基因修飾可累積且經由適應而最終產生具有惡變前(pre-malignant)或惡性贅生性特徵(例如不受控制之增殖)之細胞後代。
阻斷腫瘤細胞***之抗有絲***藥物為經證實的治療癌症之干預策略。然而，經典抗有絲***藥物之臨床益處可能因多藥抗性(MDR)之發生及非***細胞之間接損傷(包括例如周邊神經病)而受到阻礙(Quasthoff S.等人，Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy,J.Neurol. 249：9-17,2002)。
極光激酶(Aurora kinase)為必要的有絲***調控子且其在腫瘤形成中之潛在作用使其成為抗癌療法之引人注目之目標(Keen N.等人，Aurora-kinase Inhibitors as Anti-cancer Agents,Nat.Rev.Cancer,4：927-936,2004；Keen N.等人,Mitotic Drivers-Inhibitors of the Aurora B Kinase,Cancer Met.Rev.,28：185-195,2009；及Carvahjal RD.等人，Aurora-Kinases：New Targets for Cancer Therapy,Clin.Cancer Res.12：6869-6875,2006)。在哺乳動物細胞中，絲胺酸/蘇胺 酸蛋白激酶之極光家族包含三種平行同源基因(極光-A、極光-B及極光-C)。極光-A及極光-B為有絲***進入且進展必需之調控子，而極光-C之功能主要限於在***形成期間的雄性減數***。極光-A可充當致癌基因且在一小組人類腫瘤中擴增。極光-A及極光-B之表現在人類癌症中常常提高且與晚期臨床分期有關(Gautschi等人，Clin.Cancer Res.,14：1639-1648,2008)。有絲***檢查點亦稱為紡錘體組裝檢查點(SAC)，為負責控制適當對準、微管-著絲點連接及倍增染色體之分離的監督機制。在腫瘤細胞中，極光-A之遺傳損耗或藥理學抑制導致異常的紡錘體形成及SAC活化。相比之下，極光-B之損耗或抑制不活化SAC，導致細胞***中斷，而不發生有絲***阻滯。重要的是，極光-A及極光-B之雙重抑制似乎僅對抑制極光-B之作用進行表型複製(Hauf S.等人，J.Cell Biol. 161：281-194,2003；及Yang H.等人，FEBS Letters,579：3385-3391,2005)。SAC之沉默導致含有4N DNA含量之腫瘤細胞在細胞週期之G1期積累。極光-B活性之持續抑制使得在不發生***的情況下又進行數輪基因組複製，該過程稱為核內倍增，此最終導致腫瘤細胞死亡(Girdler F.等人，J.Cell Sci.,119：3664-3675,2006)。
治療窗對於藥物成功治療患者非常重要。一般而言，在個體中或在動物或人類中，指定藥物之藥物動力學(pK)及藥效學(PD)因素將有助於確定彼藥物之治療窗可能為何。僅舉數例，藥物動力學因素包括例如每單位時間之血漿(血液)藥物濃度；組織藥物濃度(每單位時間)；藥物代謝，包括(但不限於)吸收、分佈(在組織及血清中)；藥物之蛋白質結合、清除、消除、藥物相互作用及其類似因素；清除途徑；及藥物半衰期。藥效學因素涉及與所需藥物治療作用及/或藥物對目標之作用之持續時間相關的因素。舉例而言，一些藥效學因素包括(但不限於)藥物對受體或目標之結合親和力或效力；藥物與生物目 標之間的反應動力學；藥物對目標之作用模式。
影響藥物治療窗且因此使得用該藥物成功治療患者之其他因素包括例如體型大小、年齡、性別、投藥途徑、投藥時間、耐受性、大氣壓、胃腸功能、發熱、肝功能、飲食；壓力、哺乳、其他藥物、疾病、心臟血管功能、饑餓、運動、年齡、日照、妊娠、免疫功能、腎功能、遺傳組成、免疫接種、酒精攝入、血液中之白蛋白含量、抽菸及體重。此等為醫生在開藥時為了向患者提供最大益處所必須考慮的幾個考慮事項。
此等因素各自在試圖確定藥物在個體中，諸如在人類中是否具有治療窗，且若確實存在治療窗，則可能的治療劑量範圍或治療有利作用之窗有多寬或多大方面複雜地交織作用。已知通常為了使藥物具有足夠之治療窗寬(therapeutic margin)，其必須具有足夠的目標覆蓋度。亦即，其必須每天以足夠的濃度作用於生物目標且持續足夠的時間段，以推動對疾病或病狀之有益/治療作用，同時不誘導或造成不可接受程度之不當的及/或不可治療的副作用。儘管對此等因素中有多少在活體內彼此影響大體上有一些理解，但是每種藥物(亦即每個分子)本身為不同結構且具有其自身獨特的pK及PD型態，且為此，將具有獨特且不可預知的活體內安全性及功效型態。
過去，發現特定分子之適合治療窗之任務及提供足夠信心以成功證明投資及時間之正確的任務一直很困難且實質上極難預知。首先，投與藥物之治療窗對於該特定分子為獨特的。其次，此窗必須在人類臨床試驗中顯示統計學顯著性及意義，這需要數年來登記並完成，且需要大量的時間、資源及投資，但無任何成功保證。
已存在數種經臨床測試之以極光激酶為目標之療法。若完全鑑別一種療法，則發現每一療法具有不同的潛在治療窗。舉例而言，在Ph I試驗中給予一種泛極光激酶抑制劑達努塞替(Danusertib)(PHA- 739358)來評估其安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學型態。給藥時程始於每14天進行之24小時輸注。自該試驗得出結論，達努塞替可在無GCSF之情況下按14天週期經24小時以高達500mg/m2之量安全地投與具有晚期難治性實體腫瘤之患者。在此劑量內，發現達努塞替在小細胞肺癌中提供延長的目標反應且在其他實體腫瘤中提供延長的疾病穩定的多個實例(Cohen等人，Clinical Cancer Res.,15(21),2009)。因此，鑑別出此潛在藥物之治療窗。
另一實例為在Ph I研究中研究PF-03814735(一種口服極光激酶抑制劑)在具有晚期實體腫瘤之患者中之pK及PD。在彼試驗中，PF-03814735係以在3週之週期中連續5或10天之每天給藥時程投與。此意謂該抑制劑係給予連續5天，隨後16天無任何給藥；或給予連續10天，隨後11天無任何藥物。患者具有各種實體腫瘤，包括結腸直腸腫瘤、***腫瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱腫瘤、黑素瘤、卵巢腫瘤、腎腫瘤及頭頸部腫瘤。鑑別出PF-03814735之安全餘量，因為在劑量遞增期間開始觀察到不良事件。然而，所測試的給藥時程未得到對腫瘤之目標反應。因此，未鑑別出此特定分子關於彼特定給藥時程之治療窗(Jones等人，J.Clin.Onc.第26卷，2008)。為了鑑別治療窗，在某些情況下升高所投與之劑量。
鑑別指定分子之適合治療窗如何不可預知的另一實例為Renshaw及合作者之實例。Renshaw及同事揭示了用一種口服可用之極光激酶抑制劑AS703569(R763)在具有實體腫瘤之個體中進行Ph I試驗得到的一些結果。該等化合物係根據以下兩種給藥方案經3週或12天之週期投與：(1)在第1天及第8天給藥，亦即在第1天給藥一天，隨後在第2-7天停藥，接著在第8天再次給藥，隨後在第9-21天不給藥以完成該週期；及(2)在3週之週期的第1天、第2天及第3天連續給藥，隨後第4-21天不給藥。患者實體腫瘤包括子宮/子宮頸癌及2例乳癌。發現該藥物 在所測試之方案時程中在各種劑量下為可耐受的(Renshaw等人，J.Clin.Onc.,第25卷，第18S期，2007)。然而，未報告對患者之實體腫瘤有積極影響。因此，合理地得出結論，由於缺乏藥物對患者腫瘤有功效的任何跡象，故未鑑別出此化合物之治療窗。
其另一實例為MK-5108。MK-5108為一種A激酶選擇性極光激酶抑制劑。其在Ph I試驗中在人類中進行臨床測試，其中給藥時程如下：在每一週期之第1天期間每12小時經口投與該藥物且週期長度為14-21天。因此，在該週期中，患者連續2天每12小時接受藥物且其餘12(或19)天不接受藥物(US Clinicaltrials.gov)。最終確定，該產品若與多烯紫杉醇(docetaxol)組合投與，則使益處達到最大(IV；Mol.Cancer Ther.,1(9),157-166,2010)。因此，作為潛在的第一線獨立治療，未報告此分子之適合治療窗，且咸信未鑑別出一個。
另一實例為一種對極光B具選擇性之特異性極光激酶抑制劑AZD1152，其在Ph I試驗中給予以評估其安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學型態。給藥時程始於每7天(每週)進行之2小時IV輸注。自該試驗得出結論，AZD 1152以高達450mg之劑量安全地投與具有晚期實體惡性腫瘤之患者。在此劑量內，觀察到AZD1152在患有快速進行性疾病之患者中「使疾病顯著穩定」(Schellens等人，J.Clinical Onc.,24(18S),2006)。因此，得出結論，存在足夠資訊來持續開發該分子以期鑑別出一種適合的治療窗。
服用特定藥物之患者順應性為成功治療彼患者之醫學病狀、病況及/或疾病的重要因素。這通常與彼治療是否僅為預防性的或彼治療為急性抑或慢性的未必有關係。患者傾向於遵循便利、易於投與及/或易於記住的治療時程或治療方案。舉例而言，意欲在飯後或飯前一天一次投與患者或由患者服用之口服劑型通常被視為具有較高患者順應性可能性的便利方案。然而，此種一天一次之方案也許並非解決 患者之病狀、症狀及/或疾病(諸如癌症)之最佳給藥週期。因此，需要鑑別擬以便利的給藥時程或方案投與之藥物的最佳劑量，以提供癌症治療之最佳患者順應性。
AMG 900為一種口服生物可用、有效之選擇性泛極光激酶抑制劑，其在腫瘤細胞中具有抗癌性質。具體言之，AMG 900已在各種腫瘤細胞株(包括表現P-gp及BCRP之細胞株)中展現均一效力。在活體內，AMG 900阻斷作為極光-B之近端底物之組蛋白H3之磷酸化(Crosio C.等人，Mol.Cell Bio. 22：874-885,2002)且抑制多種腫瘤異種移植物之生長，包括對太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇具有抗性之三種MDR異種移植模型。AMG 900目前處於在患有癌症(包括晚期實體腫瘤)之成年患者及患有急性(AML)及慢性(CML)骨髓性白血病之成年患者中進行的臨床評價中。
在申請本申請案時，並不瞭解任何特定抗癌治療劑關於能夠治療或甚至改善及/或提供比標準護理癌症治療優良的癌症治療所能提供之內容。為此，始終需要開發指定藥物之最佳、最有效的給藥方案，以最有效地治療癌症，同時使不當副作用及患者對藥物之非順應性降至最低。另外，需要改善當前可用之治療或為癌症患者提供更佳、更有效之治療時程及/或更便利或更易於遵守之治療方案。
本發明提供AMG 900(在本文中亦稱為「化合物」)或其醫藥學上可接受之鹽形式用於治療癌症之用途。具體言之，當以包含在某一範圍內之AMG 900劑量的特定給藥方案向個體或癌症患者投與AMG 900時，該患者因用AMG 900之治療而對其癌症展現意外且驚人的陽性反應或作用。更具體言之，意外地發現，AMG 900當在某一治療方案內以某些劑量範圍向癌症患者投與時，使患者之各種實體腫瘤癌症之生長及/或進展減緩。此種陽性的腫瘤反應可解釋成以便於投藥及/ 或更具順應性之給藥方案向癌症患者投藥之最佳劑量。以此方式，藉由本發明給予AMG 900來治療癌症不僅提供用於治療癌症之驚人地有效的給藥方案，而且亦可代表患者順應性及便利性的改善。該等改善可解釋成患者之成本節省，因為該治療使患者處於在生活品質改善情況下長期生存的優良或甚至最佳之境地。
AMG 900具有化學名稱N-(4-((3-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺且由以下結構表示：
本發明進一步提供包含此化合物或其醫藥學上可接受之鹽形式的醫藥組合物用於在患者中進行癌症之治療性、預防性、急性或慢性治療的用途，該癌症包括***癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、子宮內膜癌、肺癌及其類似癌症之實體腫瘤，及其他增殖性癌細胞。在一個實施例中，本發明提供AMG 900製造用於治療需要治療之個體之癌症的藥劑及醫藥組合物的用途。本發明進一步涵蓋與以下組合使用AMG 900：目前經管理機構批准用於醫學用途之該等HDAC抑制劑，包括(但不限於)伏立諾他(Vorinostat)及羅米地辛(Romidepsin)；以及正經歷臨床試驗之其他HDAC藥劑，包括(但不限於)帕比司他(Panobinostat)(LBH589)、丙戊酸(如丙戊酸鎂)；貝林諾他(Belinostat)(PXD101)、莫塞諾他(Mocetinostat)(MGCD103)、阿貝司他(Abexinostat)(PCI-24781)、恩替諾特(Entinostat)(MS-275)、SB939、雷米諾他(Resminostat)(4SC-210)、吉韋諾他(Givinostat)(ITF2357)、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、 ACY-1215及蘿蔔硫素(sulforaphane)。本發明亦包括確定適用於經由降低或抑制組蛋白脫乙醯基酶活性來治療癌症之任何其他臨床前HDAC抑制劑與AMG 900組合用於治療癌症之用途。
在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之實體腫瘤(包括非小細胞肺癌、乳癌及***癌)之方法，該方法包含以一種給藥方案向個體投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，該給藥方案包含向該個體投與在約1mg至約50mg範圍內之劑量之AMG 900。在其他實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量範圍為約1.5mg至約45mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量範圍為約5mg至約45mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量範圍為約10mg至約40mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量範圍為約15mg至約40mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量範圍為約16mg至約35mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量範圍為約16mg至約24mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量範圍為約16mg至約30mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量為約16mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量為約24mg。在另一實施例中，向個體投與之AMG 900的劑量範圍為約5mg至約100mg。
在另一實施例中，本發明提供上文所述方法，其中給藥方案包含每天一次向個體經口投與該劑量之AMG 900，持續連續3、4、5、6、7、8、9或10天；或患者每天一次「服用」AMG 900，持續連續3、4、5、6、7、8、9或10天。在其他實施例中，該方案進一步包含在每天一次連續數日之AMG 900治療之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續在6天至20天範圍內之時期，或患者在每天一次連續數天治療之後緊接著「停止」AMG 900給藥，持續在6天至20天範圍內之時期。在其他實施例中，本發明提供這樣一種方法，其中給藥方案包含 在每天一次向個體經口投與該劑量之AMG 900，持續連續4、5、6或7天之後，緊接著中斷AMG 900之治療，持續在6天至20天範圍內之時期；或甚至在每天一次向個體經口投與該劑量之AMG 900，持續連續4或7天之後，緊接著中斷AMG 900之治療，持續在6天至15天範圍內之時期。本發明進一步提供下文所述之不同給藥方案或給藥時程之其他實施例。
圖1-a及1-b描繪經口投與AMG 900對患有IV期實體子宮內膜癌性腫瘤之患者的陽性作用，如藉由其長軸直徑所量測；圖2-a及2-b描繪經口投與AMG 900對患有IV期實體子宮內膜癌性腫瘤之患者的陽性作用，如藉由其短軸直徑所量測；圖3-a及3-b描繪經口投與AMG 900對患有IV-B期實體卵巢癌性腫瘤之患者的陽性作用，如藉由其短軸直徑所量測；圖4-a及4-b描繪經口投與AMG 900對患有IV-B期實體卵巢癌性腫瘤之患者的陽性作用，如藉由根據中心讀數之其長軸直徑所量測；圖5-a及5-b描繪經口投與AMG 900對患有IV-B期實體卵巢癌性腫瘤之患者的陽性作用，如藉由根據局部讀數之其長軸直徑所量測。
已經發現，小分子泛極光A、B及C激酶抑制劑AMG 900當以包含在特定劑量範圍內之AMG 900劑量的某一給藥方案給藥時，在罹患各種類型癌症(包括各種晚期實體腫瘤)之個體中提供驚人且意外的陽性反應。更具體言之，意外地發現，AMG 900當以在約1mg至約50mg範圍內之劑量向癌症患者投與，持續某一連續的按天計算的服藥-停藥週期(指定治療方案)時，使患者腫瘤之生長及/或進展減緩。因此，本發明藉由遵照指定給藥方案以在某一範圍內之劑量投與AMG 900來提供AMG 900治療癌症之用途。
定義
以下定義將進一步幫助理解本文所述之本發明範疇。
術語「癌症」及「癌性」當用於本文中時係指或描述通常以不受調控之細胞生長為特徵的個體之生理病狀。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、肉瘤、母細胞瘤及白血病。該等癌症之更具體之實例包括鱗狀細胞癌、肺癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、子宮癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌及頭頸癌。雖然如本文所用之術語「癌症」不限於任何一種特定疾病形式，但咸信，由本發明提供之組合治療方法將對需要治療之個體的多種癌症特別有效。
術語「HDAC抑制劑」當用於本文中時係指組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，其單獨可用於治療癌症。此術語另外係指標準化治療方案中的用於治療癌症之抗贅生性藥物或此等藥物之組合。HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)I類至IV類之成員藥劑。舉例而言，HDAC抑制劑之實例包括(但不限於)經批准用於人類使用之彼等藥劑，諸如伏立諾他及羅米地辛；已經規章批准用於人類且正經歷人類臨床試驗之彼等藥劑，諸如帕比司他(LBH589；處於針對包括皮膚T細胞淋巴瘤在內之各種癌症之Ph III)、丙戊酸(以丙戊酸鎂鹽形式投與；處於針對子宮頸癌及卵巢癌之Ph III試驗中)；貝林諾他(PXD101；處於針對復發性卵巢癌之Ph II試驗，且針對T細胞淋巴瘤報告良好結果)、莫塞諾他(MGCD103；正經歷針對各種癌症之Ph II臨床試驗，包括濾泡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)及急性骨髓白血病(AML))、阿貝司他(PCI-24781；正經歷針對肉瘤及淋巴瘤之Ph II臨床試驗)、恩替諾特(MS-275；正經歷針對霍奇金淋巴瘤、肺癌及乳癌之臨床試驗)、SB939(處於針對復發性或轉移性***癌(HRPC)之Ph II中，且已針對骨髓纖維化顯示良好的Ph II結果)、雷米諾他(4SC-201；針對霍奇金淋巴瘤展現良好結果，且已滿足針對肝細胞癌之Ph II試驗的主 要終點)、吉韋諾他(ITF2357；正經歷針對難治性白血病及骨髓瘤之臨床試驗)、CUDC-101(處於關於安全性之Ph I中且欲用於Ph II癌症試驗)、AR-42(開始針對各種癌症之臨床試驗，包括復發性或難治性多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病或淋巴瘤)、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202(用於選擇性血液科適應症)、CG200745(處於針對實體腫瘤之臨床試驗中)、ACY-1215(處於針對多發性骨髓瘤之臨床試驗中)，及蘿蔔硫素，一種在臨床試驗中作為抗癌劑之新穎組蛋白脫乙醯基酶抑制劑。本發明亦包括任何其他臨床前HDAC抑制劑之用途，包括(但不限於)HDAC2選擇性藥劑柯維曲(Kevetrin)，其後來被確定為可與AMG 900組合使用，經由降低或抑制組蛋白脫乙醯基酶活性來治療癌症。
術語「包含」意欲為開放性的，包括所指示之組分但不排除其他成分。
如本文所用之術語「個體」係指任何哺乳動物，包括人類及動物，諸如母牛、馬、犬及貓。因此，本發明可用於人類患者以及獸醫個體及患者中。在本發明之一個實施例中，該個體為人類。
短語「有效劑量」或「治療有效」當與AMG 900或第二抗癌劑結合使用時，意欲對將使腫瘤或癌症之生長進展降低或使癌症或腫瘤之大小或嚴重程度實際減小的該化合物(AMG 900或第二抗癌劑)之量進行定量。
如本文所用之術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指包括(但不限於)治癒性療法、預防性療法及防治性療法在內之療法。預防性治療通常由在個體中完全預防病症發作或延緩病症之臨床前明顯期(evident stage)之發作構成。
如本文所用之術語「陽性反應」意欲指實體腫瘤之實際大小當與該腫瘤在第1天未治療時或在用AMG 900進行任何治療之前的實際 大小(BL或基線)相比時降低或減小。陽性反應在本文中亦可稱作部分反應。
如本文所用之術語「穩定疾病」意欲指用AMG 900治療之腫瘤的大小不以等於相應相同類型未經治療之腫瘤的速率增加。此術語亦意謂指定實體腫瘤之大小完全不增加或其大小在給藥時程/方案之第1天(BL)與隨後之治療日之間僅最低程度地增加。
術語「醫藥學上可接受之鹽」涵蓋常用於形成鹼金屬鹽及形成游離酸或游離鹼之加成鹽的鹽。該鹽之性質並不重要，只要其為醫藥學上可接受的即可。化合物之適合的醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸或有機酸製備。該等無機酸之實例包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。有機酸之實例包括(但不限於)脂族類、環脂族類、芳族類、芳基脂族類、雜環類、羧酸類及磺酸類有機酸，其實例為甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、恩波酸(embonic acid)(雙羥萘酸(pamoic acid))、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙烷磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己胺基磺酸、樟腦酸、樟腦磺酸、雙葡萄糖酸、環戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic acid)、甘油膦酸(glycerophosphonic acid)、庚酸、己酸、2-羥基-乙烷磺酸、菸鹼酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酯酸、過硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、褐藻酸(algenic)、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。與AMG 900及/或HDAC抑制劑之游離鹼相締合之多種抗衡離子鹽亦在本文之本發明範疇內。舉例而言且不限制本發明之範疇，本 文中涵蓋之AMG 900之雙鹽酸鹽、雙磺酸鹽、雙甲烷磺酸鹽、雙苯磺酸鹽、雙甲苯磺酸鹽、雙天冬胺酸鹽、雙蘋果酸鹽或雙麩胺酸鹽可單獨或與HDAC抑制劑組合用於治療癌症。
該化合物之適合醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)金屬鹽，諸如由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅製成之鹽；或由包括以下之有機鹼製成之鹽：一級胺、二級胺、三級胺及經取代胺，包括環狀胺，諸如咖啡鹼、精胺酸、二乙胺、N-乙基哌啶、組胺酸、還原葡糖胺、異丙胺、離胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。本文中所涵蓋之所有鹽均可藉由習知方法自相應化合物，藉由例如使適當的酸或鹼與該化合物反應來製備。所投與之HDAC抑制劑上之羧酸或類似官能基之鹼加成鹽可適用於執行本文所述之本發明。可容易地形成鹼加成鹽之一些適用的HDAC抑制劑包括(但不限於)異羥肟酸或異羥肟酸酯，諸如曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立諾他(在本文中亦稱為SAHA)、貝林諾他及帕比司他；及脂族酸化合物，諸如丁酸苯酯及丙戊酸。
術語指定藥物或藥品之「治療窗」(或醫藥窗)為可有效治療疾病同時處在安全範圍內之劑量範圍。換言之，其為介於產生作用之量(有效劑量)與產生超出所需作用之不良或不當副作用之量之間的藥物劑量。一般而言，臨床試驗資料提供了指定藥物之最佳治療窗。「治療窗」為活體內良好定義的發生所需有益治療作用之藥物血清濃度範圍，低於該範圍存在極少治療益處或作用，且高於該範圍產生毒性。治療窗隨患者而不同且可憑經驗確定。舉例而言，具有較小醫藥窗之藥物(諸如得理多(Tegretol))必須在護理及控制下，例如藉由頻繁量測血藥濃度來投與，因為其易於產生不良作用，諸如顆粒性球缺乏症。更具體言之，其範圍介於ED50與TD50曲線之起點之間。咸信，此指標可有助於避免大部分潛在副作用。值得注意的是，該窗可隨情況而 變。在一些情況下，治療窗可甚至完全「關閉」，意謂在能夠提供所需作用之所有劑量下，不良作用超過所需作用。此為由政府制定之禁止某些藥物的(政治化)聲明：在任何劑量下，其弊大於利。咸信此指標比治療指數或預防指數可靠，因為此指標在較大程度上考慮了個體之間之生物變化。然而，不利方面為其(如預防指數)亦引入了主觀因素。
如本文所用之術語「CT」意欲指具有改善之效能，亦即具有改善之特定解析度(容積性CT)之電腦斷層攝影。容積性CT使用二維x射線偵測器定向來獲取所掃描腫瘤之多個二維影像。CT掃描為此項技術中已知之常用技術。
如本文所用之術語「MI」意欲指磁共振成像。磁共振成像為在放射學中用於詳細地觀察身體內部結構之一種醫學技術。MRI一般提供身體不同軟組織之間的良好對比，此使得MRI尤其適用於對身體之大腦、肌肉、心臟及癌症成像。MRI成像技術為此項技術中已知之常用技術。
AMG 900，即N-(4-((3-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺可藉由類似於PCT公開案WO2007087276，第70頁之實例方法A1或A2中所述之程序，但使用1-氯-4-(4-甲基-2-噻吩基)酞嗪作為起始物質，結合實例15(第50頁)、25(第55頁)及30(第59頁)來製備。此等程序亦描述於美國專利第7,560,551號中，其說明書藉此以全文引用的方式併入本文中。具體言之，AMG 900可如以下實例1中所述製備。
實例1
合成N-(4-((3-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺(AMG 900) 步驟1：4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-胺
在置放於異丙醇浴中之經氬氣淨化之500mL圓底燒瓶中，在甲醇(180mL)中緩慢添加鈉金屬(3.40g，148mmol)。在室溫(RT)下攪拌混合物約30分鐘。向其中添加胍鹽酸鹽(12.0mL，182mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後添加(E)-1-(2-氯吡啶-3-基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(12.0g，57.0mmol)，連接空氣冷凝器，將反應物轉移至油浴，在其中加熱至約50℃，保持24小時。在減壓下蒸發約一半甲醇且在真空下過濾固體，隨後用飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)及H2O洗滌，空氣乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MS m/z=207[M+1]+。C9H7ClN4之計算值：206.63。
步驟2：4-(2-(4-胺基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺
向可再密封之管中添加4-胺基苯酚(1.3g，12mmol)、碳酸銫(7.8g，24mmol)及DMSO(16ml，0.75M)。將混合物加熱至100℃，保持5分鐘，且隨後添加4-(2-氯吡啶-3-基)嘧啶-2-胺(2.5g，12mmol)，且將反應混合物加熱至130℃隔夜。當如藉由LCMS判定完成後，使反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋。過濾所得沈澱且固體用水及***洗滌。隨後將固體溶解於9：1之CH2Cl2：MeOH中且使其通過以9：1之CH2Cl2：MeOH作為溶離劑之矽膠填料。在真空中濃縮溶劑，得到所需 產物4-(2-(4-胺基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。MS m/z=280[M+1]+。C15H13N5O之計算值：279.30。
步驟3：1-氯-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪
將1,4-二氯酞嗪(1.40g，7.03mmol)、4-甲基噻吩-2-基酸(999mg，7.03mmol)及PdCl2(DPPF)(721mg，985μmol)添加至密封管中。用氬氣淨化該管。隨後添加碳酸鈉(2.0M之水溶液)(7.74ml，15.5mmol)及1,4-二噁烷(35.2ml，7.03mmol)。將該管密封，在室溫下攪拌5分鐘，且置放於110℃之預熱油浴中。1小時後，LC-MS顯示有產物及副產物(雙偶合)及起始物質二氯酞嗪。將反應物冷卻至室溫，藉助於乙酸乙酯(EtOAc)經由矽藻土填料過濾，濃縮，且裝載至管柱上。藉由管柱層析來純化產物，使用己烷移除頂點，隨後使用80：20己烷：EtOAc收集產物。獲得呈黃色固體狀之產物1-氯-4-(4-甲基噻吩-2-基)酞嗪。LC-MS顯示產物雜有少量二氯酞嗪及雙偶合副產物。MS m/z=261[M+1]+。C13H9ClN2S之計算值：260.12。
步驟4：N-(4-((3-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺
向4-(2-(4-胺基苯氧基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺及1-氯-4-(4-甲基-2-噻吩基)酞嗪中添加tBuOH。在100℃下於密封管中加熱所得混合物，保持16小時。用***及飽和碳酸鈉稀釋反應物且劇烈震盪。過濾所得固體且用水、***洗滌且空氣乾燥，得到呈灰白色固體之N-(4-((3-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺。MS m/z=504[M+H]+。C28H21N7OS之計算值：503.58。
LC-MS方法：
在30℃下，在利用Agilent Technologies XDB-C8(3.5μ)逆相管柱(4.6×75mm)之Agilent 1100型LC-MSD系統上運行樣品。流動速率恆定且範圍為約0.75mL/min至約1.0mL/min。
移動相使用溶劑A(H2O/0.1% HOAc)與溶劑B(AcCN/0.1% HOAc)之混合物，其中時間段為9分鐘，梯度為10%至90%溶劑B。該梯度之後為0.5分鐘時期以返回至10%溶劑B及2.5分鐘10%溶劑B以使管柱重新平衡(沖洗)。
亦可使用其他方法合成AMG 900。適用於合成AMG 900之許多合成化學轉化以及保護基方法在此項技術中為已知的。適用有機化學轉化之文獻包括例如R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser及M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；A.Katritzky及A.Pozharski,Handbook of Heterocyclic Chemistry，第2版(2001)；M.Bodanszky,A.Bodanszky,The Practice of Peptide Synthesis,Springer-Verlag,Berlin Heidelberg(1984)；J.Seyden-Penne,Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis，第2版，Wiley-VCH,(1997)；及L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。
對AMG 900降低或抑制各種細胞株(活體外)及多種實體腫瘤類型(活體內)之腫瘤進展的能力進行測試，該等腫瘤中有一些先前已暴露於標準護理抗有絲***劑(包括紫杉烷(taxane)及長春花生物鹼(vinca alkaloid))以及其他化學治療劑且產生針對其之抗性。以下實例、圖式及所得資料將說明AMG 900單獨或當與其他抗癌劑(諸如化學治療劑或HDAC抑制劑)組合使用時治療癌症之能力及/或潛力。
實例2
為了研究且評價AMG 900在人類中之安全性、耐受性、藥物動力學(pK)及藥效學(PD作用)，對具有晚期實體腫瘤之患者進行I期臨 床劑量遞增試驗，其中AMG 900係經口給予患者。該研究之一些目標包括(1)測定最大耐受劑量(MTD)且必要時測定MTD結合粒細胞群落刺激因子(GCSF)之預防量；(2)評價藥物暴露對腫瘤組織中磷酸化組蛋白H3(絲胺酸10)蛋白含量之PD作用；(3)藉由容積性或MRI分析來評價腫瘤容積變化；及(4)評價藉由CT或MRI，使用RECIST標準所評估之腫瘤反應。根據以下設計/方案進行臨床試驗：
研究設計
此為在具有晚期實體腫瘤之個體中評估AMG 900的開放標籤式連續劑量遞增研究。該研究分2個部分進行：第1部分為劑量遞增且第2部分為劑量擴大。對於在第1部分及第2部分中符合條件之個體，將每2週持續4天每天投與AMG 900(亦即，給藥連續4天，隨後停止治療連續10天)。一個週期定義為14天。因此，1個週期=2週(14天)且DLT窗=4週(28天)。
第1部分-劑量遞增
該研究之劑量遞增部分旨在測定最大耐受劑量(MTD)且必要時測定具有預防性GCSF支持之MTD(MTD-G)，及評估具有晚期實體腫瘤之個體中AMG 900之安全性、耐受性、藥物動力學及藥效學。
劑量遞增期由初始加速期(IAP；每組有1名個體100%劑量遞增)直至在最初2個治療週期中出現被認為至少可能與AMG 900相關之劑量限制性毒性(DLT)或2級毒性組成。隨後在標準3+3設計中以使得觀測到DLT或可能相關之2級毒性的劑量水準開始後續非加速期(SNAP)(一旦出現第一個2級相關毒性，則50%劑量遞增；若出現DLT，則25%)。劑量遞增之百分比取決於前述組中所觀測到之毒性。不允許個體內劑量遞增。在無預防性GCSF支持之情況下測定MTD。若嗜中性白血球減少症(或嗜中性白血球減少症相關性毒性)作為劑量限制，則在預防性GCSF支持之情況下以嗜中性白血球減少症(或嗜中性白血 球減少症相關性毒性)作為劑量限制之劑量水準開始，進行劑量遞增。
AMG 900單一劑量遞增示意圖顯示如下：
第2部分-劑量擴大
劑量擴大期將在劑量遞增期完成之後開始且將由3組各14名個體組成。將在此等組中之每一個中評價一種耐紫杉烷腫瘤類型(如納入標準中所述)：卵巢癌、乳癌及CRPC(可基於劑量遞增期之初步結果考慮其他腫瘤類型)。欲評價之劑量將基於劑量遞增期之結果。
主要及次要終點 主要終點
˙安全性：不良事件、DLT之個體發生率以及生命體征、體重、ECG及臨床實驗室測試之臨床顯著變化
˙PK型態：AMG 900 PK參數，包括(但不限於)最大觀測濃度(Cmax)、最小觀測濃度(Cmin)、血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)及半衰期(t1/2，z)(若可行的話)
˙p-組蛋白H3之含量相對於基線之變化(僅第1部分-劑量遞增)
˙根據RECIST指導原則評估之每一耐紫杉烷腫瘤類型(卵巢癌、三陰性乳癌及CRPC)的反應率(僅第2部分-劑量擴大)，以及按魯斯汀(Rustin)標準藉由卵巢癌個體中之CA-125評估的反應率，及按PCWG2指導原則藉由CRPC個體中之PSA評估的反應率。
次要終點
˙藉由容積性CT或MRI量測之腫瘤容積相對於基線之變化
˙藉由CT或MRI量測且根據RECIST指導原則以及在卵巢瘤中根據魯斯汀標準及在CRPC中根據PCWG2標準評估之腫瘤反應
˙使用8FLT-PET/CT得到的最大標準化吸收值(SUVmax)相對於基線之變化(僅第2部分-劑量擴大)
探索性終點
˙PK/PD關係
˙腫瘤容積變化與SUVmax變化之間的關係
˙若干腫瘤生物標記之含量(諸如p53、p21、極光A及B DNA及mRNA、存活素mRNA之含量及p53之狀態)
AMG 900劑量及投藥
AMG 900係以可經口投與之劑量調配物形式提供。為個體提供日記以記錄其對口服藥物之堅持。對於第1部分及第2部分中符合條件之個體，每2週持續4天每天投與AMG 900(亦即，給藥連續4天，隨後停止治療連續10天)。對於每天一次(QD)給藥，個體在早晨空腹(在服藥之前2小時不吃食物或除水之外的液體)自身投與AMG 900，且在給藥後1小時內避免攝入食物及液體(水除外)。另外，在每一治療週期之第一次給藥之前至少48小時停止用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑進行之治療，直至治療週期之第四次給藥之後至少1小時為止。
起始劑量：第一組在早晨自身投與1mg AMG 900 QD。門診監測 該個體之不良事件之任何徵象至少2小時。對於在預防性GCSF支持下評價之組，由於出現劑量限制性嗜中性白血球減少症，根據標準開藥指導原則，自治療週期中最後一次給予AMG 900之後至少24小時開始，每天皮下給予GCSF且持續直至ANC為至少1000。
對照組：無
程序
在研究第1天，在第一次投與AMG 900時，考慮登記個體。每2週持續4天每天投與AMG 900(亦即，給藥連續4天，隨後停止治療連續10天)。個體在早晨空腹(在給藥之前2小時不吃食物或除水之外的液體)自身投與AMG 900，且在給藥後1小時內避免食物或除水之外的液體。另外，在每一治療週期之第一次給藥之前至少48小時停止用質子泵抑制劑或H2受體拮抗劑進行之治療，直至治療週期之第四次給藥之後至少1小時為止。一個週期定義為14天。前9週每週及此後每個週期在門診觀察個體以進行其研究隨訪。研究者或助理研究者在門診隨訪期間對每一個體進行身體檢查。在每次隨訪時進行合併用藥之復查及不良事件之評估。
藉由標準化對比增強型CT或MRI來評估功效且根據RECIST標準進行評價。RECIST 1.0及RECIST 1.1標準分別描述於Journal of National Cancer Institute，第92卷，第3期：205-216,2000及European Journal of Cancer 45：228-247,2009中，其揭示內容皆藉此以全文引用之方式併入本文中。在基線、在第1週期第1天之後4週、在第1週期第1天之後8週及此後每8週獲得以對比呈現之CT或MRI掃描，直至疾病進展。獲得片層厚度為約5mm或小於5mm之掃描。在研究第1天之前2週內進行基線成像研究，且若可實行，儘可能接近登記之日進行該等研究。
用骨掃描，藉由在劑量擴大期CRPC中新骨病變之出現來評價疾 病進展。在基線、在第1週期第1天之後4週、在第1週期第1天之後8週及此後每8週進行骨掃描，直至疾病進展。分別基於魯斯汀標準(1996)及PCWG2指導原則評價在卵巢癌及CRPC中之功效。每4週收集卵巢癌中之CA-125及CRPC中之PSA。
對在劑量擴大期登記之所有個體進行18FLT-PET/CT掃描，以量測治療後之腫瘤增殖反應。在基線及第1週期第5天進行該程序。將掃描結果提交至成像核心實驗室以評估最大及平均標準化吸收值(SUVmax及SUV平均)。所有掃描均係用對比劑，按核心實驗室所提供之成像手冊中所指示進行。較佳在同一掃描儀上，以與基線時相同之方式進行所有後續掃描。將掃描結果提交至獨立成像核心實驗室以評估容積性CT或MRI。過去及現在皆在所在地評估疾病進展之測定以進行所研究個體之臨床管理。需要時，使處於劑量遞增組之後續非加速期(SNAP)之個體在其第一次給予AMG 900之前7天內及在第1週期第1天第一次給藥之後3-6小時經歷腫瘤沈積物單一位點之相配的細針抽吸(FNA)。
統計學考慮因素
關於此研究之主要分析發生在所有個體已完成該研究或完成9個月治療之後。使在主要分析時仍然活躍之個體繼續進行研究，直至疾病進展或觀測到藥物不耐性。
腫瘤反應結果
在人類Ph I臨床試驗中，AMG 900已在根據上述「服藥-停藥」時程所開立之劑量下在各種實體腫瘤類型中展現陽性反應。
如圖1-a、1-b、2-a、2-b、3-a、3-b、4-a、4-b、5-a及5-b所示，AMG 900顯示出能夠降低或減小卵巢中以及子宮壁之子宮內膜內層中實體腫瘤之實際大小的驚人性質。在低至每天一次8mg劑量之低劑量AMG 900下觀測到此抗癌活性。重要的是，在AMG 900之劑量遠遠大 於8mg之前未觀測到MTD及DLT，因此允許較高劑量之AMG 900及/或變化之給藥方案以向患者提供有意義且顯著的抗癌益處。
如圖1-a及1-b所示，且尤其如圖1-b所說明，包含連續四(4)天每天一次給予約30mg劑量之AMG 900(「服藥」治療)，且隨後連續10天中斷治療(「停藥」治療)，隨後再連續四(4)天每天一次之「服藥」治療，隨後再連續10天之「停藥」治療，且如此服藥並如此停藥持續24週的AMG 900給藥方案在第24週時在具有晚期實體子宮內膜癌性腫瘤之患者中具有陽性反應。具體言之，圖1-a說明沿著在十二(12)個週期，亦即24週(168天)之時期內每天一次給予30mg+GCSF之腫瘤之長軸的直徑量測結果。如藉由CT所量測且使用RECIST 1.0所計算，該圖揭示在第24週時長軸直徑相較於第1天同一腫瘤之基線直徑減小約50%(參見圖1-b)。此為在指定給藥方案內30mg劑量之AMG 900之臨床益處的明顯證據。
圖2-a及2-b證實了圖1-a及1-b之發現。圖2-a及2-b為圖1-a及1-b中所描繪之該子宮內膜實體腫瘤的量測結果，但所示其大小係沿短軸藉由CT量測且使用RECIST 1.1計算。如圖2-b中所示，在每天一次用30mg劑量之AMG 900治療八(8)個週期之後，短軸直徑在第16週時減小高達40%。
如圖3-a及3-b所示，且尤其如圖3-b所說明，包含連續四(4)天每天一次給予在約16mg至約30mg範圍內之劑量的AMG 900(「服藥」治療)，且隨後連續10天中斷治療(「停藥」治療)，隨後再連續四(4)天每天一次之「服藥」治療，隨後再連續10天之「停藥」治療，且如此服藥並如此停藥的AMG 900給藥方案在第4週時在具有晚期實體卵巢癌性腫瘤之患者中具有陽性反應。具體言之，圖3-a說明了沿著在兩(2)個週期，亦即4週(28天)之時期內每天一次給予30mg之腫瘤之短軸的直徑量測結果。如藉由RECIST 1.1所量測，該圖揭示短軸直徑相 較於第1天同一腫瘤之基線直徑已減小約30%(參見圖3-b)。此為.30mg AMG 900之臨床益處的明顯證據。
圖4-a及4-b證實了圖3-a及3-b之發現。圖4-a及4-b為圖3-a及3-b中所描繪之該卵巢腫瘤的量測結果，但所示其大小係沿長軸藉由RECIST 1.0量測。如圖4-b所示，在用每天一次30mg劑量之AMG 900治療兩(2)個週期之後，長軸直徑在第4週時已減少介於30%與35%之間。
圖5-a及5-b說明在用每天一次30mg/kg劑量之AMG 900按4天服藥-10天停藥治療2個週期的情況下，個體之卵巢腫瘤之其他膜及內層亦展現陽性反應。更具體言之，當與基線相比較時，子宮之***斷端、主動脈旁(para-aortic)及隔膜區域之癌性部分減小約10%至約25%。
為了進一步證明AMG 900對卵巢癌之積極作用，依照上述4天服藥-10天停藥方案/週期，對預先經歷3種鉑治療方案(最後一次PFS，21個月)且具有週期性4級嗜中性白血球減少症的對鉑敏感之66歲卵巢癌患者每天一次給予16mg AMG 900。對於第4-15週期，將該每天一次之劑量減少至8mg，隨後在第16週期時，增加至12mg。在第16週期結束時，腫瘤展現陽性反應，其中在CT上SLD(長軸直徑總和)減小16%且CA-125減少45%。此進一步證實AMG 900當根據指定週期給予時對實體癌性腫瘤具有積極作用。
根據上述劑量遞增時程方案及給藥週期，用AMG 900治療首次人類Ph I試驗之其他癌症個體，且展現腫瘤得到穩定之結果。更具體言之，患有胃食道癌、肺癌、乳癌、結腸癌、副神經節瘤及髓性甲狀腺癌(各自呈晚期實體腫瘤形式)之患者皆展現腫瘤生長穩定化及/或腫瘤大小減小約5%至約10%。藉由本文所述之方法量測大小且測定減小量。此為使用AMG 900治療各種形式癌症的進一步證據。
適應症
AMG 900為一種泛極光激酶抑制劑。極光激酶蛋白在細胞週期中起作用，且因此在細胞增殖中起作用。極光激酶為蛋白質之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族之酶，其在細胞週期之有絲***期間在蛋白質磷酸化方面起重要作用。極光激酶家族中存在三個已知成員：極光A、極光B及極光C，亦分別稱為極光2、極光1及極光3。
具體言之，已研究每一極光激酶同功異型物在哺乳動物細胞週期中之功能。極光-A在***間期間定位於中心體且對中心體成熟及在紡錘體組裝期間維持分離很重要。極光-B在細胞週期之G2期直至中期定位於著絲點，且在後期之後重新定位於中體。極光-C被認為僅在減數***中起作用，但最近已發現其與極光-B較密切相關，在有絲***中顯示出一些重疊之功能及相似的定位模式。每一極光激酶似乎共有一種共同結構，包括高度保守之催化區及大小不同之極短N末端域。(參見R.Giet及C.Prigent,J.Cell.Sci.,112：3591-3601(1999))。
極光激酶在各種類型癌症中過度表現，該等癌症包括結腸癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、***癌、膀胱癌、腎癌、甲狀腺癌、食道癌、胃癌、頭癌、頸癌、子宮頸癌、子宮癌及卵巢癌。極光-A基因為在一小組***腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、肝腫瘤、胃腫瘤及胰臟腫瘤中所發現之擴增子的一部分。亦已發現極光-B在大部分主要腫瘤類型中過度表現。極光-B在齧齒動物纖維母細胞中之過度表現誘導轉化，表明極光-B具致癌性。最近，極光-B mRNA表現已與人類乳癌中之染色體不穩定性相聯繫。(Y.Miyoshi等人.,Int.J.Cancer,92：370-373(2001))。
AMG 900在各種腫瘤類型中具有反應，範圍自疾病穩定(亦即，抑制或停滯腫瘤生長及腫瘤大小增加)至對實體腫瘤之陽性反應(亦即，其抑制腫瘤生長或引起實際腫瘤收縮)。舉例而言，以下表示 AMG 900在人類中進行之Ph I劑量遞增研究中可獲得的一些資料，其中對患者1-15(1-13處於實體腫瘤研究中)連續4天每天一次經口給予所指示劑量之AMG 900，且連續10天不給予AMG 900(一個給藥方案週期)。患者16在AML研究中具有連續7天服用AMG 900且連續7天停藥之給藥方案。兩個研究之資料如下：
表解：SD意謂穩定之疾病，表明患者之進行性腫瘤在給予所指示劑量之AMG 900之時間段期間實際上穩定。類似地，PD意謂部分疾病，亦即，其有進展但不如無AMG 900之情況那麼快。
PR意謂部分反應，表明患者之進行性腫瘤大小在以給予所指示劑量之AMG 900之時間段期間實際上減小或縮減。
本發明提供一種治療個體之癌症的方法，其包含向該個體投與一種給藥方案，該給藥方案包含在約1mg至約50mg範圍內之每天一次劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽(實施例1)。
在實施例2中，本發明提供如實施例1之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與該每天一次劑量之AMG 900，持續連續3、4、 5、6、7、8、9或10天。
在實施例3中，本發明提供如實施例1及2中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與該每天一次劑量之AMG 900，持續連續3、4、5、6或7天。
在實施例4中，本發明提供如實施例1至3中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與該每天一次劑量之AMG 900，持續連續4、5、6或7天。
在實施例5中，本發明提供如實施例1至4中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與該每天一次劑量之AMG 900，持續連續4天。
在實施例6中，本發明提供如實施例1至4中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與該每天一次劑量之AMG 900，持續連續7天。
在實施例7中，本發明提供如實施例1至6中任一者之方法，其中該給藥方案進一步包含在該每天一次連續數天之AMG 900治療之後，緊接著中斷AMG 900之治療，持續在連續6至20天範圍內之時期。
在實施例8中，本發明提供如實施例1至7中任一者之方法，其中該給藥方案進一步包含在該每天一次連續數天之AMG 900治療之後，緊接著中斷AMG 900之治療，持續在連續10至20天範圍內之時期。
在實施例9中，本發明提供如實施例1至8中任一者之方法，其中該給藥方案進一步包含在該每天一次連續數天之AMG 900治療之後，緊接著中斷AMG 900之治療，持續在連續10至12天範圍內之時期。
在實施例10中，本發明提供如實施例1至9中任一者之方法，其中該給藥方案進一步包含在該每天一次連續數天之AMG 900治療之後，緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例11中，本發明提供如實施例1至10中任一者之方法，其 中該給藥方案包含向該個體經口投與該每天一次劑量之AMG 900，持續連續4、5、6或7天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續在連續6至20天範圍內之時期。
在實施例12中，本發明提供如實施例1至11中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與該每天一次劑量之AMG 900，持續連續4或7天，之後緊接著為AMG中斷治療，持續在連續6至15天範圍內之時期。
在實施例13中，本發明提供如實施例1至12中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與該每天一次劑量之AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例14中，本發明提供如實施例1至13中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約8mg至約40mg範圍內之每天一次劑量(dose/dosage amount)的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例15中，本發明提供如實施例1至14中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約16mg至約40mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例16中，本發明提供如實施例1至15中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約16mg至約30mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例17中，本發明提供如實施例1至16中任一者之方法，其中該癌症為以下之一或多者：(a)選自以下之實體腫瘤或血液源性腫瘤：(a)膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、 食道癌、膽囊癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、腦癌、***癌及皮膚癌；(b)選自以下之淋巴系造血系統腫瘤：白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；(c)選自以下之髓系造血系統腫瘤：急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病；(d)選自以下之間葉細胞源性腫瘤：纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；(e)選自以下之中樞及周邊神經系統之腫瘤：星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及(f)黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎上皮癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
在實施例18中，本發明提供如實施例1至17中任一者之方法，其中該癌症為選自以下之一或多者：選自膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、腦癌及***癌或淋巴瘤之實體腫瘤，或白血病，或其組合。
在實施例19中，本發明提供如實施例1至17中任一者之方法，其中該癌症為***、卵巢、子宮內膜、***、膀胱、結腸、腎、肝、肺、食道、胰臟、胃、子宮、子宮頸、甲狀腺、腦或皮膚之實體癌症腫瘤，或其組合。
在實施例20中，本發明提供如實施例1至19中任一者之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在約1.5mg至約45mg之範圍內。
在實施例21中，本發明提供如實施例1至20中任一者之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在約5mg至約45mg之範圍內。
在實施例22中，本發明提供如實施例1至21中任一者之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在約10mg至約40mg之範圍內。
在實施例23中，本發明提供如實施例1至22中任一者之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在約15mg至約40mg之範圍內。
在實施例24中，本發明提供如實施例1至23中任一者之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之劑量在約16mg至約35mg之範圍內。
在實施例25中，本發明提供減緩個體中實體腫瘤之生長速率的方法，該方法包含以包含在約10mg至約45mg範圍內之劑量之AMG 900的給藥方案向該個體投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例26中，本發明提供如實施例1至24中任一者之方法，其中該給藥方案包含與第二抗癌劑組合投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例27中，本發明提供如實施例26之方法，其中該第二抗癌劑為HDAC抑制劑。
在實施例28中，本發明提供如實施例27之方法，其中AMG 900及該HDAC抑制劑係依次投與或同時共投與。
在實施例29中，本發明提供如實施例16至28中任一者之方法，其中該AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽及該HDAC抑制劑係以單一劑量調配物形式共投與。
在實施例30中，本發明提供如實施例16至29中任一者之方法，其中該AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽及該HDAC抑制劑係以各別劑量調配物形式共投與。
在實施例31中，本發明提供如實施例27至30中任一者之方法， 其中該HDAC抑制劑為伏立諾他、羅米地辛、帕比司他(LBH589)、丙戊酸、貝林諾他(PXD101)、莫塞諾他(MGCD103)、阿貝司他(PCI-24781)、恩替諾特(MS-275)、SB939、雷米諾他(4SC-210)、吉韋諾他(ITF2357)、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215或蘿蔔硫素。
在實施例32中，本發明提供如實施例1至17中任一者之方法，其中該給藥方案包含與GCSF組合投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例34中，本發明提供如實施例1至32中任一者之方法，其中該給藥方案進一步包含以按個體之體重計在約5mcg/kg至約200mcg/kg範圍內之量投與GCSF。
在實施例35中，本發明提供如實施例1至34中任一者之方法，其中該個體為人類。
在實施例36中，本發明提供如實施例26之方法，其中該第二抗癌劑係選自以下：甲胺喋呤(methotrexate)；他莫西芬(tamoxifen)；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶；羥基脲；巰基嘌呤；順鉑(cisplatin)；卡鉑(carboplatin)；道諾黴素(daunorubicin)；小紅莓(doxorubicin)；依託泊苷(etoposide)；長春鹼(vinblastine)；長春新鹼(vincristine)；太平洋紫杉醇；硫鳥嘌呤；依達比星(idarubicin)；放線菌素d(dactinomycin)；伊馬替尼(imatinib)；吉西他濱(gemcitabine)；六甲蜜胺(altretamine)；天冬醯胺酶；博萊黴素(bleomycin)；卡培他濱(capecitabine)；卡莫司汀(carmustine)；克拉屈濱(cladibrine)；環磷醯胺(cyclophosphamine)；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(decarazine)；多烯紫杉醇；依達比星；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊立替康(irinotecan)；氟達拉濱(fludarabine)；絲裂黴素(mitosmycin)；米托坦(mitoxane)；米托蒽醌(mitoxantrone)；拓朴替康(topotecan)；長 春瑞濱(vinorelbine)；阿德力黴素(adriamycin)；密特拉(mithram)；咪喹莫特(imiquimod)、雷妥珠單抗(alemtuzmab)；依西美坦(exemestane)；貝伐單抗(bevacizumab)；西妥昔單抗(cetuximab)；阿紮胞苷(azacitidine)；氯法拉濱(clofarabine)；地西他濱(decitabine)；德莎替尼(desatinib)；右雷佐生(dexrazoxane)；多烯紫杉醇；表柔比星(epirubicin)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；埃羅替尼(erlotinib)；雷洛昔芬(raloxifene)；氟維司群(fulvestrant)；來曲唑(letrozole)；吉非替尼(gefitinib)；吉妥珠單抗(gemtuzumab)；曲妥珠單抗(trastuzumab)；吉非替尼(gefitinib)；伊沙匹隆(ixabepilone)；拉帕替尼(lapatinib)；來那度胺(lenalidomide)；胺基乙醯丙酸；替莫唑胺(temozolomide)；奈拉濱(nelarabine)；索拉非尼(sorafenib)；尼羅替尼(nilotinib)；培門冬酶(pegaspargase)；培美曲塞(pemetrexed)；利妥昔單抗(rituximab)；達沙替尼(dasatinib)；沙立度胺(thalidomide)；貝瑟羅汀(bexarotene)；替西羅莫司(temsirolimus)；硼替佐米(bortezomib)；伏立諾他；卡培他濱(capecitabine)；唑來膦酸(zoledronic acid)；阿那曲唑(anastrozole)；舒尼替尼(sunitinib)；阿瑞匹坦(aprepitant)及奈拉濱，或其組合。
若向個體空腹投與AMG 900則可為最佳的。因此，且如本文所提供，本發明之實施例37進一步提供AMG 900治療癌症之用途，其中如實施例1至36中任一者之給藥方案進一步包含在該個體於即將投與該劑量之AMG 900之前最少1小時內未進食的時候，向該個體投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例38中，如上文實施例1至37中任一者之給藥方案可進一步包含在向該個體投與該劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之後，使該個體禁食至少一小時。
在實施例39中，如上文實施例1至38中任一者之給藥方案可包含 在即將向該個體投與該劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之前及緊接著在此之後使該個體禁食至少一小時。
在實施例40中，本發明提供如實施例1至15中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約20mg至約30mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例41中，本發明提供如實施例1至15中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約20mg至約25mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例42中，本發明提供如實施例1至15中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約24mg至約25mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例43中，本發明提供如實施例1至16中任一者之方法，其中該癌症為(a)選自以下之淋巴系造血系統腫瘤：白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤；或(b)選自以下之髓系造血系統腫瘤：急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病。
在實施例44中，本發明提供如實施例17至19中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約20mg至約30mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例45中，本發明提供如實施例17至19中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約20mg至約25mg範圍內之 每天一次劑量的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例46中，本發明提供如實施例17至19中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約24mg至約25mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續4天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續10天之時期。
在實施例47中，本發明提供如實施例17及43中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約10mg至約80mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續7天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續7天之時期。
在實施例48中，本發明提供如實施例17及43中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約20mg至約40mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續7天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續7天之時期。
在實施例49中，本發明提供如實施例17及43中任一者之方法，其中該給藥方案包含向該個體經口投與在約25mg至約35mg範圍內之每天一次劑量的AMG 900，持續連續7天，之後緊接著中斷AMG 900之治療，持續連續7天之時期。
在實施例50中，本發明提供AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽治療人類之癌症的用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以包含在約5mg至約80mg範圍內之每天一次劑量之給藥方案向該人類投與。
在實施例51中，本發明提供如實施例50之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約5mg至約45mg範圍內之每天一次劑量投與。
在實施例52中，本發明提供如實施例50至51中任一者之用途， 其中AMG 900係以在約10mg至約40mg範圍內之每天一次劑量投與。
在實施例53中，本發明提供如實施例50至52中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約16mg至約35mg範圍內之每天一次劑量投與。
在實施例54中，本發明提供如實施例50至53中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約20mg至約25mg範圍內之每天一次劑量投與。
在實施例55中，本發明提供如實施例50至54中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以約24mg之每天一次劑量投與。
在實施例56中，本發明提供如實施例50之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約40mg至約80mg範圍內之每天一次劑量投與。
在實施例57中，本發明提供如實施例50至56中任一者之用途，其中該給藥方案進一步包含向該人類經口投與該劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，持續連續3、4、5、6、7、8、9或10天。
在實施例58中，本發明提供如實施例50至57中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與該人類持續連續3、4、5、6或7天。
在實施例59中，本發明提供如實施例50至58中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與該人類持續連續4、5、6或7天。
在實施例60中，本發明提供如實施例50至59中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與該人類持續連續4天。
在實施例61中，本發明提供如實施例50至59中任一者之用途， 其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與該人類持續連續7天。
在實施例62中，本發明提供如實施例57至61中任一者之用途，其中該給藥方案進一步包含在該每天一次連續數天用AMG 900治療之後，緊接著為AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之中斷治療，持續在連續6至20天範圍內之時期。
在實施例63中，本發明提供如實施例50至62中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與該人類持續連續4、5、6或7天，之後緊接著為AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之中斷治療，持續在連續6至20天範圍內之時期。
在實施例64中，本發明提供如實施例50至63中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係經口投與該人類持續連續4或7天，之後緊接著為AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之中斷治療，持續在連續6天至15天範圍內之時期。
在實施例65中，本發明提供如實施例50至64中任一者之用途，其中該給藥方案進一步包含與GCSF組合投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例66中，本發明提供如實施例65之用途，其中該GCSF係以按該人類之體重計在約5mcg/kg至約200mcg/kg範圍內之量投與。
在實施例67中，本發明提供如實施例65至66中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約20mg至約40mg範圍內之每天一次劑量與以按該人類之體重計在約5mcg/kg至約200mcg/kg範圍內之量投與之GCSF組合投與。
在實施例68中，本發明提供如實施例65至67中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約30mg至約40mg範圍內之每天一次劑量與以按該人類之體重計在約5mcg/kg至約200 mcg/kg範圍內之量投與之GCSF組合投與。
在實施例69中，本發明提供如實施例50至69中任一者之用途，其中該給藥方案進一步包含在即將投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之前，使該人類禁食至少一小時，且緊接著在投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之後再禁食至少2小時。
在實施例70中，本發明提供如實施例50至69中任一者之用途，其中該癌症為以下之一或多者：(a)選自以下之實體腫瘤或血液源性腫瘤：(a)膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、腦癌、***癌及皮膚癌；(b)選自以下之淋巴系造血系統腫瘤：白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤；(c)選自以下之髓系造血系統腫瘤：急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病；(d)選自以下之間葉細胞源性腫瘤：纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；(e)選自以下之中樞及周邊神經系統之腫瘤：星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及(f)黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎上皮癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌或卡波西氏肉瘤。
在實施例71中，本發明提供如實施例50至69中任一者之用途，其中該癌症為以下之一或多者：選自膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、腦癌及***癌或淋巴瘤之實體腫瘤，或白血病，或其組合。
在實施例72中，本發明提供如實施例50至69中任一者之用途，其中該癌症為***、卵巢、子宮內膜、***、膀胱、結腸、腎、 肝、肺、食道、胰臟、胃、子宮、子宮頸、甲狀腺、腦或皮膚之實體癌症腫瘤，或其組合。
在實施例73中，本發明提供如實施例50至70中任一者之用途，其中該癌症為(a)選自以下之淋巴系造血系統腫瘤：白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤；或(b)選自以下之髓系造血系統腫瘤：急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病；或其組合。
在實施例74中，本發明提供如實施例50至70及73中任一者之用途，其中該癌症為選自以下之髓系造血系統腫瘤：急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病，或其組合。
在實施例75中，本發明提供如實施例50至70中任一者之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：***癌、神經內分泌癌、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、子宮癌及子宮頸癌，或其組合。
在實施例76中，本發明提供如實施例50至75中任一者之用途，其中該給藥方案包含與第二抗癌劑組合投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例77中，本發明提供如實施例76之用途，其中該第二抗癌劑為甲胺喋呤；他莫西芬；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶；羥基脲；巰基嘌呤；順鉑；卡鉑；道諾黴素；小紅莓；依託泊苷；長春鹼；長春新鹼；太平洋紫杉醇；硫鳥嘌呤；依達比星；放線菌素d；伊馬替尼；吉西他濱；六甲蜜胺；天冬醯胺酶；博萊黴素；卡培他濱；卡莫司汀；克拉屈濱；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；多烯紫杉醇；依達比星；異環磷醯胺；伊立替康；氟達拉濱；絲裂黴素；米托坦；米托蒽醌；拓朴替康；長春瑞濱；阿德力黴素；密特拉；咪喹莫特、雷妥珠單抗；依西美坦；貝伐單抗；西妥昔單抗；阿紮胞苷；氯法拉濱； 地西他濱；德莎替尼；右雷佐生；多烯紫杉醇；表柔比星；奧沙利鉑；埃羅替尼；雷洛昔芬；氟維司群；來曲唑；吉非替尼；吉妥珠單抗；曲妥珠單抗；吉非替尼；伊沙匹隆；拉帕替尼；來那度胺；胺基乙醯丙酸；替莫唑胺；奈拉濱；索拉非尼；尼羅替尼；培門冬酶；培美曲塞；利妥昔單抗；達沙替尼；沙立度胺；貝瑟羅汀；替西羅莫司；硼替佐米；伏立諾他；卡培他濱；唑來膦酸；阿那曲唑；舒尼替尼；阿瑞匹坦或奈拉濱，或其組合。
在實施例78中，本發明提供如實施例50至77中任一者之用途，其中該給藥方案包含在即將投與該每天一次劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之前使該人類禁食一小時，且緊接著在該投與之後禁食兩小時。
在實施例79中，本發明提供用於治療癌症之醫藥組合物，該組合物包含在約20mg至約45mg範圍內之有效劑量的AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，其中該組合物係以每天一次之劑量形式向人類投與，持續連續4天或連續7天，以治療該癌症。
在實施例80中，本發明提供治療人類之實體腫瘤或白血病的方法，其包含向該人類投與一種給藥方案，該給藥方案包含(1)在約10mg至約80mg範圍內之每天一次劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，及(2)以包含(a)用AMG 900治療連續4天隨後中斷治療連續10天，或(b)用AMG 900治療連續7天隨後中斷治療連續7天之給藥時程向該人類投與該每天一次劑量之AMG 900，以治療該實體腫瘤或白血病。
在實施例81中，本發明提供一種治療人類之實體腫瘤的方法，其包含向該人類投與一種給藥方案，該給藥方案包含(1)在約10mg至約50mg範圍內之每天一次劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，及(2)以包含用AMG 900治療連續4天隨後中斷治療連續10天之給 藥時程向該人類投與該每天一次劑量之AMG 900，以治療該實體腫瘤或白血病。
在實施例82中，本發明提供一種治療人類之急性骨髓性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML)的方法，其包含向該人類投與一種給藥方案，該給藥方案包含(1)在約30mg至約120mg範圍內之每天一次劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，及(2)以包含(a)用AMG 900治療連續4天隨後中斷治療連續10天，或(b)用AMG 900治療連續7天隨後中斷治療連續7天之給藥時程向該人類投與該每天一次劑量之AMG 900，以治療該實體腫瘤或白血病。
在實施例83中，本發明提供如實施例80至81中任一者之用途，其中AMG 900係以在約20mg至約40mg範圍內之每天一次劑量投與。
在實施例84中，本發明提供如實施例80至81中任一者之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約24mg至約35mg範圍內之每天一次劑量投與。
在實施例85中，本發明提供如實施例82之用途，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約50mg至約100mg範圍內之每天一次劑量投與。
為此，AMG 900適用於(但不限於)預防或治療癌症，包括例如各種實體腫瘤及血液源性腫瘤，諸如癌瘤，包括(但不限於)膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮內膜癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、***癌、子宮癌及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)；淋巴系造血系統腫瘤(包括白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤)；髓系造血系統腫瘤(包括急性及慢性骨髓性白血病(AML及CML)、骨髓發育不良症候群及前骨髓 細胞性白血病)；間葉細胞源性腫瘤(包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤，及其他肉瘤，例如軟組織及骨骼肉瘤)；中樞及周邊神經系統之腫瘤(包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤)；及其他腫瘤(包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎上皮癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤)，其中該等癌症已復發或變成難治性的。已變成抗癌治療(諸如用激素)難治之癌症，諸如***癌、卵巢癌、肺癌、乳癌、膽管癌或其他類型之癌症，亦可用AMG 900以本發明之給藥方案來治療。
本發明亦提供一種治療以下之方法：實體腫瘤、肉瘤(尤其是尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)及骨肉瘤)、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤、造血性惡性病(包括白血病及淋巴瘤)、腫瘤誘發之肋膜積液或心包積液，及惡性腹水。
除適用於人類治療外，該化合物亦適用於伴侶動物、外來動物及農畜(包括哺乳動物、齧齒動物及類似動物)之獸醫學治療。舉例而言，包括馬、犬及貓在內之動物可類似地用AMG 900治療癌症。
調配物
AMG 900可以單一醫藥組合物或藥劑形式投與癌症個體，該等醫藥組合物或藥劑包含有效醫藥成分AMG 900(API)，亦即(N-(4-((3-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-吡啶基)氧基)苯基)-4-(4-甲基-2-噻吩基)-1-酞嗪胺)，以及一或多種無毒醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或佐劑(在本文中統稱為「賦形劑」物質)。AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽形式可根據藥劑學之習知方法處理以產生用於向患者(包括人類及其他哺乳動物)投藥之藥用組合物及醫藥組合物。
該醫藥組合物可藉由任何適合途徑(適合於此種途徑)且以有效用於預定難治性癌症治療之劑量向該個體投與。該組合物或API可以含有習知醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之單位劑量調配物形式例 如經口、經黏膜、局部、經直腸、經肺(諸如藉由吸入噴霧)或非經腸(包括血管內、靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、胸骨內及輸注技術)投與。
對於經口投藥而言，醫藥組合物可為例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體之形式。該醫藥組合物較佳係製造為含有特定量之活性成分之劑量單元之形式。此等劑量單元之實例為錠劑或膠囊。舉例而言，其可含有約1mg至2000mg且通常約1mg至500mg之量的活性成分。適用於人類或其他哺乳動物之日劑量可取決於患者之病狀及其他因素而廣泛變化，但同樣可使用常規方法及實踐來確定。
所投與之API(AMG 900)之量及用於治療難治性癌症病狀之給藥方案取決於多種因素，包括個體之年齡、體重、性別及醫學病狀；疾病類型；癌症之嚴重程度；投藥途徑及頻率；及AMG 900或其特定形式(包括特定鹽形式)之物理及化學性質。因此，給藥方案可變化。約0.01mg至500mg，有利地介於約1mg與約50mg之間，更有利地介於約1mg與約40mg之間且甚至更有利地介於約15mg與約35mg之間的日劑量可為適當的。
在一個實施例中，本發明提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與在約5mg至約50mg範圍內之有效劑量的AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體之癌症為用抗有絲***劑治療難治的。在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與在約10mg至約40mg範圍內之有效劑量的AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體之癌症為用標準護理化學治療劑(包括抗有絲***劑)治療難治的。在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與在約3.0mg至約45mg範圍內之有效劑量的AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，其中該個體之癌症為用抗有絲***劑治療難治的。該劑量可分 每天一至四個劑量單元投與。
出於治療目的，AMG 900可與適於所指定之投藥途徑的一或多種佐劑或「賦形劑」組合。若基於每一劑量投與，則AMG 900可與乳糖、蔗糖、澱粉粉末、烷酸之纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、明膠、***膠、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯醇混合以形成最終調配物。舉例而言，AMG 900及賦形劑可藉由已知且可接受之方法製錠或囊封以便投藥。適合調配物之實例包括(但不限於)丸劑、錠劑、軟殼及硬殼凝膠膠囊、糖衣錠、經口可溶解之形式及其延遲釋放或控制釋放調配物。特定言之，膠囊或錠劑調配物可含有一或多種控制釋放劑，諸如羥丙基甲基纖維素，呈與API形成之分散體形式。
在牛皮癬及其他皮膚病狀之情況下，較佳可將AMG 900之局部用製劑施用至受影響區域，一天兩至四次。適於局部投藥之調配物包括適於穿透皮膚之液體或半液體製劑(例如，擦劑、洗劑、軟膏、乳膏、糊劑、懸浮液及其類似物)及適於投與眼睛、耳或鼻之滴劑。活性成分之適合局部劑量為0.1mg至150mg，每天投與一至四次，較佳一次或兩次。對於局部投藥，API可以調配物之重量計佔0.001%至10% w/w，例如1%至2%，儘管其可佔該調配物多達10% w/w，但較佳不超過5% w/w，且更佳為0.1%至1%。
當調配成軟膏形式時，AMG 900可與石蠟或可與水混溶之軟膏基質一起使用。或者，其可用水包油型乳膏基質調配為乳膏形式。需要時，乳膏基質之水相可包括例如至少30% w/w之多元醇，諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部用調配物可合意地包括增強活性成分經由皮膚或其他受影響區域吸收或穿透的化合物。該等皮膚穿透增強劑之實例包括DMSO及相關類似物。
AMG 900亦可藉由經皮裝置投與。較佳地，經皮投藥將使用儲集器型及多孔膜型或固體基質類貼片來實現。在任一情況下，AMG 900自儲集器或微膠囊經由膜連續地遞送至與接受者之皮膚或黏膜接觸之活性劑可滲透黏著劑中。若AMG 900係經由皮膚吸收，則向該接受者投與受控制之預定流量之AMG 900。在微膠囊之情況下，囊封劑亦可充當膜。
乳液之油相可由已知成分以已知方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但其可包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，包括親水性乳化劑連同充當穩定劑之親脂性乳化劑。其亦較佳包括油及脂肪。合起來，具有或不具有穩定劑之乳化劑構成所謂的乳化蠟，且該蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，該乳化軟膏基質形成乳膏調配物之油性分散相。適合用於該調配物之乳化劑及乳液穩定劑包括例如單獨或與蠟或此項技術中熟知之其他物質組合的Tween 60、Span 80、鯨蠟硬脂醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、二硬脂酸甘油酯。
適於該調配物之油或脂肪之選擇係基於達成所需之化妝品性質，因為API在醫藥乳液調配物中有可能使用之大部分油中的溶解度非常低。因此，乳膏較佳應為非油脂性、不染色且可洗滌之產品，具有合適之稠度以避免自管或其他容器漏出。可使用直鏈或分支鏈單或二元烷基酯，諸如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟基酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或支鏈酯之摻合物。該等酯取決於所需性質而可單獨或組合使用。或者，可使用高熔點脂質，諸如白色軟石蠟及/或液體石蠟或其他礦物油。
適於對眼睛局部投藥之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑(對於AMG 900而言尤其為水性溶劑)中。AMG 900較佳以0.5%至20%，有利地0.5%至10%且尤其約1.5% w/w之濃度存在於該等調配物中。
用於非經腸投藥之調配物可呈水性或非水性等張無菌注射溶液或懸浮液之形式。此等溶液及懸浮液可由無菌粉末或顆粒，使用所提及之用於經口投藥之調配物之一或多種載劑或稀釋劑，或藉由使用其他適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來製備。舉例而言，AMG 900可溶解於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化鈉、黃蓍膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投藥模式在醫藥技術中為充分且普遍已知的。AMG 900亦可以與適合載劑(包括生理食鹽水、右旋糖或水)或與環糊精(亦即Captisol)、共溶劑增溶劑(亦即，丙二醇)或微胞增溶劑(亦即，Tween 80)形成之組合物形式藉由注射來投與。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液的形式。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油慣常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
對於肺部投藥，醫藥組合物可以噴霧劑形式或藉由包括乾粉噴霧劑之吸入器投與。
用於直腸投與藥物之栓劑可藉由將藥物與適合之非刺激性賦形劑(諸如可可脂及聚乙二醇，其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將於直腸中熔融且釋放藥物)混合來製備。
醫藥組合物可經歷諸如滅菌之習知醫藥操作及/或可含有習知佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝劑等。錠劑及丸劑可另外用腸溶衣來製備。此等組合物亦可包含佐劑，諸如濕潤劑、甜 味劑、調味劑及香料。
組合投藥
本發明進一步提供與一或多種其他醫藥活性化合物/藥劑組合之AMG 900。在特定實施例中，該其他醫藥活性劑為可用於治療癌症之藥劑，在本文中亦稱為第二抗癌劑。舉例而言，第二抗癌劑可選自抗贅生劑、抗血管生成劑、化學治療劑及肽類癌症治療劑。在另一實施例中，抗贅生劑係選自抗生素類藥劑、烷基化劑、抗代謝物劑、激素劑、免疫劑、干擾素類藥劑、激酶抑制劑、各種藥劑及其組合。應注意，其他醫藥學上活性抗癌化合物/藥劑可為傳統的小有機化學分子，或可為大分子，諸如蛋白質、抗體、肽體、DNA、RNA，或該等大分子之片段。
可用於治療癌症且可與一或多種本發明化合物組合使用之特定醫藥活性劑的實例包括：甲胺喋呤；他莫西芬；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶；羥基脲；巰基嘌呤；順鉑；卡鉑；道諾黴素；小紅莓；依託泊苷；長春鹼；長春新鹼；太平洋紫杉醇；硫鳥嘌呤；依達比星；放線菌素d；伊馬替尼；吉西他濱；六甲蜜胺；天冬醯胺酶；博萊黴素；卡培他濱；卡莫司汀；克拉屈濱；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；多烯紫杉醇；依達比星；異環磷醯胺；伊立替康；氟達拉濱；絲裂黴素；米托坦；米托蒽醌；拓朴替康；長春瑞濱；阿德力黴素；密特拉；咪喹莫特；雷妥珠單抗；依西美坦；貝伐單抗；西妥昔單抗；阿紮胞苷；氯法拉濱；地西他濱；德莎替尼；右雷佐生；多烯紫杉醇；表柔比星；奧沙利鉑；埃羅替尼；雷洛昔芬；氟維司群；來曲唑；吉非替尼；吉妥珠單抗；曲妥珠單抗；吉非替尼；伊沙匹隆；拉帕替尼；來那度胺；胺基乙醯丙酸；替莫唑胺；奈拉濱；索拉非尼；尼羅替尼；培門冬酶；培美曲塞；利妥昔單抗；達沙替尼；沙立度胺；貝瑟羅汀；替西羅莫司；硼替佐米；伏立諾他；卡培他濱；唑來膦酸； 阿那曲唑；舒尼替尼；阿瑞匹坦及奈拉濱，或其醫藥學上可接受之鹽。
可用於治療癌症且可與AMG 900組合使用之其他醫藥活性劑包括：依伯汀α(epoetin alfa)；達貝泊汀α(darbepoetin alfa)；帕尼單抗(panitumumab)；聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)；帕利夫明(palifermin)；非格司亭(filgrastim)；地諾單抗(denosumab)；安西司亭(ancestim)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 745；AMG 951及AMG 706；或其醫藥學上可接受之鹽。
AMG 900亦可與治療噁心之醫藥活性劑組合使用。可用於治療噁心之藥劑的實例包括：屈***酚(dronabinol)；格拉司瓊(granisetron)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；昂丹司瓊(ondansetron)；及丙氯拉嗪(prochlorperazine)；或其醫藥學上可接受之鹽。
另外，AMG 900可與C-met抑制劑、PI3激酶抑制劑、B-raf抑制劑、其他極光激酶抑制劑、抗有絲***劑(包括(但不限於)紫杉烷)、埃博黴素(epothilone)(包括(但不限於)伊沙匹隆)組合使用。舉例而言，AMG 900可與公開的PCT專利申請案WO2011031842中所述之抗有絲***劑組合使用，該說明書，包括圖式，係以全文引用的方式併入本文中。
另外，AMG 900可與可用於治療癌症之其他藥劑組合使用，諸如乙醯甘露聚糖(acemannan)；阿柔比星(aclarubicin)；阿地介白素(aldesleukin)；亞利崔托寧(alitretinoin)；胺磷汀(amifostine)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿加來濱(arglabin)；三氧化二砷；BAM 002(Novelos)；比卡魯胺(bicalutamide)；溴尿苷(broxuridine)；西莫介白素(celmoleukin)；西曲瑞克(cetrorelix)；克拉屈濱；克黴唑(clotrimazole)；DA 3030 (Dong-A)；達利珠單抗(daclizumab)；地尼介白素融合毒素(denileukin diftitox)；德舍瑞林(deslorelin)；地拉齊普(dilazep)；多可沙諾(docosanol)；度骨化醇(doxercalciferol)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；溴麥角環肽(bromocriptine)；阿糖胞苷；HIT雙氯芬酸(diclofenac)；干擾素α；維甲酸(tretinoin)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；依伯汀β；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；依昔舒林(exisulind)；法屈唑(fadrozole)；非那雄安(finasteride)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；福美司坦(formestane)；福莫司汀(fotemustine)；硝酸鎵；吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab zogamicin)；吉美拉西(gimeracil)/奧特拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)組合；吉可品(glycopine)；戈舍瑞林(goserelin)；庚鉑(heptaplatin)；人類絨膜***(human chorionic gonadotropin)；人類胎兒α胎蛋白(human fetal alpha fetoprotein)；伊班膦酸(ibandronic acid)；干擾素α；天然干擾素α；干擾素α-2；干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-N1；干擾素α-n3；複合α干擾素(interferon alfacon-1)；天然干擾素α；干擾素β；干擾素β-1a；干擾素β-1b；天然干擾素γ；干擾素γ-1a；干擾素γ-1b；介白素-1β；碘苄胍(iobenguane)；伊索拉啶(irsogladine)；蘭瑞肽(lanreotide)；LC 9018(Yakult)；來氟米特(leflunomide)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；來曲唑(letrozole)；白細胞α干擾素；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶(fluorouracil)；利阿唑(liarozole)；洛鉑(lobaplatin)；氯尼達明(lonidamine)；洛伐他汀(lovastatin)；馬索羅酚(masoprocol)；美拉胂醇(melarsoprol)；甲氧氯普胺；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯配之雙股RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；米托 蒽醌；莫拉司亭(molgramostim)；那法瑞林(nafarelin)；納洛酮(naloxone)+戊唑星(pentazocine)；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；尼魯米特(nilutamide)；諾斯卡品(noscapine)；新穎紅血球生成刺激蛋白質(novel erythropoiesis stimulating protein)；NSC 631570奧曲肽(octreotide)；奧普瑞介白素(oprelvekin)；奧沙特隆(osaterone)；太平洋紫杉醇；帕米膦酸(pamidronic acid)；聚乙二醇干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)；戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他汀(pentostatin)；畢西巴尼(picibanil)；吡柔比星(pirarubicin)；兔抗胸腺細胞多株抗體(rabbit antithymocyte polyclonal antibody)；聚乙二醇干擾素α-2a；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；雷替曲塞(raltitrexed)；拉布立酶(rasburicase)；依替膦酸錸(etidronate rhenium)Re 186；RII維甲醯胺(retinamide)；羅莫肽(romurtide)；來昔決南(lexidronam)釤(153 Sm)；沙格司亭(sargramostim)；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；索納明(sonermin)；氯化鍶-89；蘇拉明(suramin)；他索納明(tasonermin)；他紮羅汀(tazarotene)；替加氟；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊甙(teniposide)；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；胸腺法新(thymalfasin)；促甲狀腺素α(thyrotropin alfa)；托瑞米芬(toremifene)；托西莫單抗-碘131(tositumomab-iodine 131)；曲奧舒凡(treosulfan)；維甲酸；曲洛司坦(trilostane)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；天然腫瘤壞死因子α；烏苯美司(ubenimex)；膀胱癌疫苗；丸山疫苗(Maruyama vaccine)；黑素瘤溶解物疫苗；伐柔比星(valrubicin)；維替泊芬(verteporfin)；維力金(virulizin)；淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)；阿倍瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)；胺莫司汀(ambamustine)；反義寡核苷酸；bcl -2(Genta)；APC 8015(Dendreon)；右旋胺魯米特(dexaminoglutethimide)；亞胺醌 (diaziquone)；EL 532(Elan)；EM 800(Endorecherche)；恩尿嘧啶(eniluracil)；依他硝唑(etanidazole)；維甲醯酚胺(fenretinide)；非格司亭SD01(Amgen)；加洛他濱(galocitabine)；胃泌素17(gastrin 17)免疫原；HLA-B7基因療法(Vical)；顆粒球巨噬細胞群落刺激因子；組織胺二鹽酸鹽；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)；伊洛馬司他(ilomastat)；IM 862(Cytran)；介白素-2；普洛昔芬(iproxifene)；LDI 200(Milkhaus)；來立司亭(leridistim)；林妥珠單抗(lintuzumab)；CA 125單株抗體(MAb)(Biomira)；癌症MAb(Japan Pharmaceutical Development)；HER-2及Fc MAb(Medarex)；個體基因型105AD7 MAb(CRC Technology)；個體基因型CEA MAb(Trilex)；LYM-1-碘131 MAb(Techniclone)；多形性上皮黏蛋白-釔90 MAb(Antisoma)；馬立馬司他(marimastat)；美諾立爾(menogaril)；米妥莫單抗(mitumomab)；莫特沙芬(motexafin)釓；MX 6(Galderma)；諾拉曲特(nolatrexed)；P 30蛋白；派格索曼(pegvisomant)；泊非羅黴素(porfiromycin)；普啉司他(prinomastat)；RL 0903(Shire)；魯比替康(rubitecan)；沙鉑(satraplatin)；苯基乙酸鈉；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；SRL 172(SR Pharma)；SU 5416(SUGEN)；TA 077(Tanabe)；四硫鉬酸鹽；噻立拉斯汀(thaliblastine)；血小板生成素(thrombopoietin)；乙基初紫紅素錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；癌症疫苗(Biomira)；黑素瘤疫苗(New York University)；黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)；黑素瘤溶解物疫苗(New York Medical College)；病毒性黑素瘤細胞溶解物疫苗(Royal Newcastle Hospital)；或伐司撲達(valspodar)。應注意，適當時，以上所述藥劑亦可以醫藥學上可接受之鹽形式投與。
本發明化合物亦可與輻射療法、激素療法、手術及免疫療法組合使用，該等療法為熟習此項技術者所熟知。
本發明化合物可用於製造供治療本文所述之疾病或病狀用的藥劑。
因此，AMG 900與第二抗癌劑之組合可調配為各別組合物形式，該等組合物係同時投與或在不同時間依次投與，或兩種API可調配為諸如錠劑、膠囊或可注射溶液之單一調配物形式且作為單一組合物以實質上同時之方式共投與。本發明包括可經口投與之形式，諸如具有固定比率之兩種活性醫藥成分(API)的單一膠囊，或針對每一藥劑(API)之多種各別單位劑型。
本發明中之短語「共投藥」、「聯合療法」或「組合療法」在定義AMG 900之用途時意欲包含以連續方式按將提供有益作用之方案投與藥物組合。
前文僅為本發明之說明且不意欲將本發明限於所揭示之用途。對熟習此項技術者而言屬於常規之變化及改變意欲在所附申請專利範圍中所界定之本發明之範疇及性質內。所提及之所有參考文獻、專利、申請案及公開案之全文係以引用的方式併入本文，就如同於本文所寫一般。

Claims (24)

  1. 一種治療人類之癌症的方法，其包含向該人類投與包含在約1mg至約80mg範圍內之每天一次劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽的給藥方案。
  2. 如請求項1之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約5mg至約45mg範圍內之每天一次劑量投與。
  3. 如請求項1之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約16mg至約35mg範圍內之每天一次劑量投與。
  4. 如請求項1之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約20mg至約25mg範圍內之每天一次劑量投與。
  5. 如請求項1之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以約24mg之每天一次劑量投與。
  6. 如請求項1之方法，其中AMG 900係以在約40mg至約80mg範圍內之每天一次劑量投與。
  7. 如請求項1之方法，其中該給藥方案進一步包含向該人類經口投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，持續連續4、5、6或7天。
  8. 如請求項1之方法，其中該給藥方案進一步包含向該人類經口投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，持續連續4天。
  9. 如請求項1之方法，其中該給藥方案進一步包含向該人類經口投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，持續連續7天。
  10. 如請求項1之方法，其中該給藥方案包含向該人類經口投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，持續連續4、5、6或7天，之後緊接著中斷AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之治療，持續連續6至20天範圍內之時期。
  11. 如請求項1之方法，其中該給藥方案包含向該人類經口投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽，持續連續4或7天，之後緊接著中斷AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之治療，持續連續6天至15天範圍內之時期。
  12. 如請求項1之方法，其中該給藥方案進一步包含與GCSF組合投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之方法，其中該GCSF係以按該人類之體重計在約5mcg/kg至約200mcg/kg範圍內之量投與。
  14. 如請求項12之方法，其中AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽係以在約20mg至約40mg範圍內之每天一次劑量與以按該人類之體重計在約5mcg/kg至約200mcg/kg範圍內之量投與之GCSF組合投與。
  15. 如請求項1之方法，其中該給藥方案進一步包含在即將投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之前，使該人類禁食至少一小時，且緊接著在投與AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之後再禁食至少2小時。
  16. 如請求項1之方法，其中該癌症為以下之一或多者：(a)選自以下之實體腫瘤或血液源性腫瘤：(a)膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、腦癌、***癌及皮膚癌；(b)選自以下之淋巴系造血系統腫瘤：白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；(c)選自以下之髓系造血系統腫瘤：急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性 白血病；(d)選自以下之間葉細胞源性腫瘤：纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；(e)選自以下之中樞及周邊神經系統之腫瘤：星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及(f)黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎上皮癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌或卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
  17. 如請求項1之方法，其中該癌症為以下之一或多者：選自膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌、胃癌、子宮癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、腦癌及***癌或淋巴瘤之實體腫瘤，或白血病，或其組合。
  18. 如請求項1之方法，其中該癌症為***、卵巢、子宮內膜、***、膀胱、結腸、腎、肝、肺、食道、胰臟、胃、子宮、子宮頸、甲狀腺、腦或皮膚之實體癌症腫瘤，或其組合。
  19. 如請求項1之方法，其中該癌症為(a)選自以下之淋巴系造血系統腫瘤：白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤；或(b)選自以下之髓系造血系統腫瘤：急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病；或其組合。
  20. 如請求項1之方法，其中該癌症為選自以下之髓系造血系統腫瘤：急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病，或其組合。
  21. 如請求項1之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：***癌、神經內分泌癌、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、子宮癌及子宮頸癌，或其組合。
  22. 如請求項1之方法，其中該給藥方案包含與第二抗癌劑組合投與 AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項22之方法，其中該第二抗癌劑係甲胺喋呤(methotrexate)；他莫西芬(tamoxifen)；氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶；羥基脲；巰基嘌呤；順鉑(cisplatin)；卡鉑(carboplatin)；道諾黴素(daunorubicin)；小紅莓(doxorubicin)；依託泊苷(etoposide)；長春鹼(vinblastine)；長春新鹼(vincristine)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；硫鳥嘌呤；依達比星(idarubicin)；放線菌素d(dactinomycin)；伊馬替尼(imatinib)；吉西他濱(gemcitabine)；六甲蜜胺(altretamine)；天冬醯胺酶；博萊黴素(bleomycin)；卡培他濱(capecitabine)；卡莫司汀(carmustine)；克拉屈濱(cladibrine)；環磷醯胺(cyclophosphamine)；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(decarazine)；多烯紫杉醇(docetaxel)；依達比星；異環磷醯胺(ifosfamide)；伊立替康(irinotecan)；氟達拉濱(fludarabine)；絲裂黴素(mitosmycin)；米托坦(mitotane)；米托蒽醌(mitoxantrone)；拓朴替康(topotecan)；長春瑞濱(vinorelbine)；阿德力黴素(adriamycin)；密特拉(mithram)；咪喹莫特(imiquimod)、雷妥珠單抗(alemtuzmab)；依西美坦(exemestane)；貝伐單抗(bevacizumab)；西妥昔單抗(cetuximab)；阿紮胞苷(azacitidine)；氯法拉濱(clofarabine)；地西他濱(decitabine)；德莎替尼(desatinib)；右雷佐生(dexrazoxane)；多烯紫杉醇(docetaxel)；表柔比星(epirubicin)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；埃羅替尼(erlotinib)；雷洛昔芬(raloxifene)；氟維司群(fulvestrant)；來曲唑(letrozole)；吉非替尼(gefitinib)；吉妥珠單抗(gemtuzumab)；曲妥珠單抗(trastuzumab)；吉非替尼；伊沙匹隆(ixabepilone)；拉帕替尼(lapatinib)；來那度胺(lenalidomide)；胺基乙醯丙酸；替莫唑胺 (temozolomide)；奈拉濱(nelarabine)；索拉非尼(sorafenib)；尼羅替尼(nilotinib)；培門冬酶(pegaspargase)；培美曲塞(pemetrexed)；利妥昔單抗(rituximab)；達沙替尼(dasatinib)；沙立度胺(thalidomide)；貝瑟羅汀(bexarotene)；替西羅莫司(temsirolimus)；硼替佐米(bortezomib)；伏立諾他(vorinostat)；卡培他濱(capecitabine)；唑來膦酸(zoledronic acid)；阿那曲唑(anastrozole)；舒尼替尼(sunitinib)；阿瑞匹坦(aprepitant)；或奈拉濱；或其組合。
  24. 如請求項1之方法，其中該給藥方案包含在即將投與該每天一次劑量之AMG 900或其醫藥學上可接受之鹽之前使該人類禁食一小時，且緊接著在該投與之後禁食兩小時。
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