TW201402613A - Ｉａｐ拮抗劑 - Google Patents

Ｉａｐ拮抗劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201402613A
TW201402613A TW102121605A TW102121605A TW201402613A TW 201402613 A TW201402613 A TW 201402613A TW 102121605 A TW102121605 A TW 102121605A TW 102121605 A TW102121605 A TW 102121605A TW 201402613 A TW201402613 A TW 201402613A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
compound
tetrahydronaphthalen
group
Prior art date
Application number
TW102121605A
Other languages
English (en)
Inventor
羅伯特Ｍ 波里賴瑞
海帝Ｌ 培瑞茲
艾瑞克Ｍ 史丹
金Ｓ 景
Original Assignee
必治妥美雅史谷比公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 必治妥美雅史谷比公司 filed Critical 必治妥美雅史谷比公司
Publication of TW201402613A publication Critical patent/TW201402613A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明提供一種化合物，所揭示之化合物調節細胞凋亡抑制因子(IAP)之活性；含有該等化合物之醫藥組合物及利用本發明之該等化合物治療增生性病症及失調性細胞凋亡病症(諸如癌症)的方法。

Description

IAP拮抗劑
本發明大體係關於調節細胞凋亡抑制因子(inhibitors of apoptosis，IAP)之活性的化合物，含有該等化合物之醫藥組合物及利用本發明之該等化合物治療增生性病症及失調性細胞凋亡病症(諸如癌症)的方法。
細胞凋亡或漸進式細胞死亡為一種遺傳及生物化學調節機制，其在無脊椎動物以及脊椎動物之發育及內穩定方面起重要作用。
導致過早細胞死亡的細胞凋亡異常與各種發育障礙相關。導致細胞死亡缺乏的細胞凋亡缺陷與癌症及慢性病毒感染相關。
卡斯蛋白酶(caspase)為含有半胱胺酸之天冬胺酸鹽特異性蛋白酶，其在實現細胞凋亡方面起重要作用。一旦藉由蛋白水解加工自其非活性酶原形式活化，則卡斯蛋白酶消化來自細胞內部之重要細胞蛋白質。因為卡斯蛋白酶為此類強蛋白酶，所以對此蛋白質家族之嚴密控制為預防過早細胞死亡所必需的。除蛋白水解加工外，卡斯蛋白酶亦由稱為細胞凋亡抑制蛋白(IAP)之分子家族調節。IAP為天然存在之細胞內蛋白質，其抑制卡斯蛋白酶依賴性細胞凋亡。SMAC(一種亦稱為DIABLO之細胞內蛋白質)起調節IAP活性之作用。在正常健康細胞中，SMAC及IAP共同起維持健康細胞之作用。然而，在某些疾病狀況(例如癌症及其他增生性病症)下，IAP之活性未受到充分調節， 且因此，阻礙細胞凋亡並引起或加重異常增殖及存活。
IAP拮抗劑(亦稱為SMAC模擬物)為模擬SMAC之四個N端胺基酸(AVPI)之結構及IAP調節活性的合成分子。當投與患有增生性病症之個體時，該等化合物拮抗IAP活性，從而在異常增殖細胞中引起細胞凋亡增加。
IAP存在於自果蠅(Drosophila)至人類之範圍的所有生物體中且已知過度表現於許多人類癌症中。IAP包含一至三個桿狀病毒IAP重複(Baculovirus IAP repeat，BIR)域。該BIR域為約70個殘基之鋅結合域，其包含4個α螺旋及3個β股，其中半胱胺酸及組胺酸殘基與鋅離子產生配位作用。BIR 2及3域含有保守性細胞凋亡抑制性結合基元(inhibitor of apoptosis binding motif，IBM)，其能夠結合卡斯蛋白酶並抑制其蛋白水解活性。
舉例而言，人類X染色體關聯IAP(XIAP)抑制執行者卡斯蛋白酶-3及卡斯蛋白酶-7且抑制Apaf-1-細胞色素C介導之起始者卡斯蛋白酶-9活化。卡斯蛋白酶-3及卡斯蛋白酶-7受XIAP之BIR2域抑制，而XIAP之BIR3域負責抑制卡斯蛋白酶-9活化。XIAP普遍地表現於大多數成人及胎兒組織中。已證明腫瘤細胞過度表現XIAP對腫瘤細胞產生針對各種促細胞凋亡刺激的保護作用並促進針對化學療法之抗性。與此一致，已證明急性骨髓性白血病患者之XIAP蛋白質含量與存活率之間存在強相關性。
含有BIR2-3之其他IAP家族成員雖然能夠結合卡斯蛋白酶，但不直接抑制其蛋白水解活性。相反，其藉由影響細胞存活路徑中之關鍵蛋白質的信號傳導活性來抑制細胞凋亡。如同XIAP，此等IAP具有能夠使泛素與特異性蛋白質受質結合之羧基端環指域。舉例而言，細胞IAP 1及2(cIAP1/2)使RIPK(腫瘤壞死死亡受體(TNF-DR)活化之信號傳導中間物)泛素化。在TNF家族DR配位體使DR活化之情形下，泛素化 RIPK無法活化卡斯蛋白酶-8。相反，連接於RIPK之長泛素鏈提供NFkB細胞存活信號傳導級聯之細胞組分可藉以連接且變得活化的骨架。
在經歷細胞凋亡之正常細胞中，藉由粒線體蛋白質SMAC(卡斯蛋白酶之第二粒線體活化因子；亦稱為DIABLO)移除IAP介導之抑制。SMAC係以239個胺基酸之前驅體分子形式合成；N端55個殘基充當輸入後移除的粒線體標靶序列。成熟形式之SMAC存在於粒線體之膜間空間中。在誘導細胞凋亡時，SMAC自粒線體釋放至細胞溶質中，在細胞溶質中其與細胞色素c一起結合於XIAP，且消除其對卡斯蛋白酶之抑制作用。SMAC亦結合cIAP1/2且抑制其使RIPK泛素化之能力。SMAC與迄今為止已檢驗之基本上所有IAP相互作用且因此似乎為哺乳動物細胞凋亡之主要調節因子。
已顯示藉由反義寡核苷酸下調XIAP表現使腫瘤細胞對活體外與活體內多種促細胞凋亡劑誘發之死亡敏感。亦已證明SMAC/DIABLO衍生之肽以單一藥劑形式使多種不同腫瘤誘發之選擇細胞株敏感以經歷細胞凋亡，而其他細胞株需要諸如DR促效劑之另一刺激或用促細胞凋亡藥物共處理。因為IAP抑制似乎為促進細胞凋亡及治療對細胞凋亡敏感之疾病及病狀的可行機制，所以不斷地需要開發可抑制IAP之化合物。
本發明提供調節IAP活性之化合物、方法，及使用該等化合物治療多種醫學病狀之方法。
本發明亦提供製備本發明之化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽的方法及中間物。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明之一或多種化合物或其立體異構體、互變異構體或醫藥學上可接 受之鹽。
本發明之化合物可用於治療及/或預防與IAP抑制相關之多種疾病或病症，諸如癌症及其他疾病。
本發明之化合物可用於療法中。
本發明之化合物可用於製造用以治療及/或預防與IAP抑制相關之多種疾病或病症的藥劑。
本發明之化合物可單獨使用，與本發明之其他化合物組合使用，或與一或多種其他藥劑組合使用。
本發明之其他特徵及優點將由以下實施方式及申請專利範圍而顯而易見。
I. 本發明之化合物
在第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物：
其中X為一直接鍵、-NH-、-O-、-NHCO-或-CONH-； R1為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基烷基或視情況經取代之芳基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳烷基或視情況經取代之雜環烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為氫或視情況經取代之烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在第二態樣中，本發明提供一種在第一態樣範疇內之式(Ia)化合物
其中：X為一直接鍵、-NHCO-或-CONH-；R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取 代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為
R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在第三態樣中，本發明提供一種在第一態樣範疇內之式(I)化合物，其中：
R1為烷基； R2為烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或苯基烷基，其中該苯基經一或多個烷基或鹵素基團取代；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種在第一、第二或第三態樣範疇內之式(I)化合物，其中：R1為第三丁基；R2為烷基、環烷基、環烷基烷基、四氫哌喃或苯基烷基，其中該苯基經一或多個氟基取代；R3為1,2,3,4-四氫萘基；R4為1,2,3,4-四氫萘基或視情況經取代之芳基烷基；其中該芳基烷基之該芳基經烷基或鹵素取代；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種式(II)化合物
其中R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取 代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種式(II)化合物
其中R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基； R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種式(IIa)化合物
其中R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為
R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種式(IIa)化合物
其中R1及R2獨立地為視情況經取代之烷基； R3及R4獨立地為 R5及R6獨立地為甲基或乙基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種式(III)化合物
其中R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為氫或視情況經取代之烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種在第一態樣範疇內選自例示實例之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
在另一態樣中，本發明提供一種在任何以上態樣範疇內選自化合物之任何子組清單的化合物。
在一個實施例中，X為一直接鍵、-O-、-NH-或-CONH-；在另一實施例中，X為一直接鍵或-CONH-；在另一實施例中，X為一直接鍵；在另一實施例中，X為-CONH-；在另一實施例中，R1為第三丁基。
在另一實施例中，R2為烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或苯基烷基，其中該苯基經一或多個烷基或鹵素基團取代。
在另一實施例中，R2為第三丁基。
在另一實施例中，R2為四氫哌喃。
在另一實施例中，R3及R4獨立地為1,2,3,4-四氫萘基。
在另一實施例中，R3及R4獨立地為
在另一實施例中，R5及R6獨立地為氫、甲基、丁基或環丙基。
在另一實施例中，R7及R8獨立地為甲基或乙基。
在另一實施例中，本發明之化合物的BIR3 IC50值0.20。
在另一實施例中，本發明之化合物的BIR3 IC50值0.07。
在另一實施例中，本發明之化合物的BIR3 IC50值0.02。
在另一實施例中，本發明之化合物的BIR3 IC50值0.005。
在另一實施例中，本發明之化合物的BIR2-3 IC50值0.25。
在另一實施例中，本發明之化合物的BIR2-3 IC50值0.05。
在另一實施例中，本發明之化合物的BIR2-3 IC50值0.01。
在另一實施例中，本發明之化合物的BIR2-3 IC50值0.005。
II. 本發明之其他實施例
在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含本發明之一或多種化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或 溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療有效量之本發明之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物中之至少一者。
在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法。
在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明之化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的中間物。
在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或預防各種類型癌症之方法，其包含將治療有效量之本發明之一或多種化合物單獨或視情況與本發明之另一種化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與需要該治療及/或預防之患者。
在另一實施例中，本發明提供一種用於療法中之本發明之化合物。
在另一實施例中，本發明提供本發明之化合物與其他治療劑之組合製劑，其在療法中同時、分別或依次使用。
在另一實施例中，本發明提供本發明之化合物與其他治療劑之組合製劑，其在治療及/或預防與抑制細胞凋亡相關之多種疾病或病症時同時、分別或依次使用。
在另一態樣中，本發明提供一種治療罹患或易患對細胞凋亡敏感之醫學病狀的患者之方法。可治療多種醫學病狀。該方法包含向該患者投與治療有效量之包含本文所述之化合物的組合物。舉例而言，本文所述之化合物可用於治療或預防感染、增生性疾病(例如癌症)及 自體免疫疾病。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制細胞中之IAP活性、由此促進細胞凋亡的方法。該方法包含使該細胞暴露於本文所述之化合物。
III.治療應用
本發明之化合物及醫藥組合物適用於治療或預防對細胞凋亡敏感之任何疾病或病狀。此等疾病包括感染(例如皮膚感染、GI感染、***、生殖泌尿感染、全身感染)、增生性疾病(例如癌症)及自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎、狼瘡)。化合物及醫藥組合物可投與動物，較佳為哺乳動物(例如馴養動物、貓、狗、小鼠、大鼠)，且更佳為人類。可使用任何投藥方法來向動物傳遞化合物或醫藥組合物。在某些實施例中，經口投與化合物或醫藥組合物。在其他實施例中，非經腸投與化合物或醫藥組合物。
在一個實施例中，本發明之化合物可用於治療患者之不經歷細胞凋亡的任何癌症類型。此癌症包括(但不限於)：實體腫瘤，包括(但不限於)癌瘤；肉瘤，包括卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；紅血球母細胞瘤；膠質母細胞瘤；脊膜瘤；星形細胞瘤；黑色素瘤；及肌母細胞瘤。本發明亦涵蓋治療或預防非實體腫瘤癌症(諸如白血病)。
可用本發明之化合物治療之癌症類型包括(但不限於)腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、胰臟癌、***癌、結腸癌、血癌、肺癌及骨癌。該等癌症類型之實例包括神經母細胞瘤、腸癌(諸如直腸癌、結腸癌)、家族性腺瘤息肉症癌瘤及遺傳性非息肉症結腸直腸癌、食道癌、唇癌、喉癌、咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髓質性甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、***癌、睾丸癌、乳癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤(諸如膠質母細胞瘤、星形細胞瘤)、脊膜瘤、神經管母細胞瘤及周邊神經外胚層腫 瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞癌、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。
除腫瘤中發現之細胞凋亡缺陷外，因細胞凋亡抗性所致之免疫系統消除自體反應性細胞之能力缺陷視為在自體免疫疾病之發病機制中起重要作用。自體免疫疾病之特徵在於免疫系統之細胞產生針對其自身器官及分子之抗體或直接攻擊組織，導致後者破壞。彼等自體反應性細胞未經歷細胞凋亡可導致疾病顯現。已在諸如全身性紅斑狼瘡或類風濕性關節炎之自體免疫疾病中鑑別出細胞凋亡調節之缺陷。
因此，根據另一實施例，本發明提供一種藉由向有需要之患者提供本發明之化合物或組合物來治療自體免疫疾病之方法。該等自體免疫疾病之實例包括(但不限於)膠原病，諸如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡。夏普症候群(Sharp's syndrome)；CREST症候群(鈣質沉著症、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、食管蠕動障礙、毛細血管擴張)；皮肌炎、血管炎(韋格納氏病(Morbus Wegener's))及休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)；腎病，諸如古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、快速進展的絲球體腎炎及II型膜增生性絲球體腎炎；內分泌疾病，諸如I型糖尿病、自體免疫多內分泌病變-念珠菌症-外胚層營養不良(autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy，APECED)、自體免疫甲狀旁腺功能減退、惡性 貧血、性腺功能障礙、特發性艾迪森氏病(idiopathic Morbus Addison's)、甲狀腺機能亢進、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)及原發性黏液水腫；皮膚病，諸如尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、妊娠疱疹、大皰性表皮鬆解及重症多形紅斑；肝病，諸如原發性膽汁性肝硬化、自體免疫膽管炎、1型自體免疫肝炎、2型自體免疫肝炎、原發性硬化性膽管炎；神經元疾病，諸如多發性硬化症、重症肌無力、肌無力性蘭伯特-伊頓症候群(myasthenic Lambert-Eaton syndrome)、後天肌神經切斷術、古-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)(繆勒-費希爾症候群(Muller-Fischer syndrome))、僵人症候群、小腦變性、共濟失調、斜視眼陣攣、感覺神經病變及弛緩不能；血液疾病，諸如自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜(沃爾霍夫病(Morbus Werlhof))；具有相關自體免疫反應之傳染性疾病，諸如AIDS、瘧疾及卻格司氏病(Chagas disease)。
本發明之化合物適用於使細胞對細胞凋亡信號敏感。因此，在一個實施例中，將本發明之化合物與放射療法或具有抑制細胞或抗腫瘤活性之第二治療劑共投與。適合之抑制細胞化學療法化合物包括(但不限於)(i)抗代謝物；(ii)DNA片段化劑；(iii)DNA交聯劑；(iv)***劑；(v)蛋白質合成抑制劑；(vi)拓撲異構酶I毒劑，諸如喜樹鹼(camptothecin)或拓朴替康(topotecan)；(vii)拓撲異構酶II毒劑；(viii)微管定向藥劑；(ix)激酶抑制劑；(x)其他研究性藥劑；(xi)激素；及(xii)激素拮抗劑。預期本發明之化合物可與屬於以上12類之任何已知藥劑以及目前在開發中之任何未來藥劑組合使用。詳言之，預期本發明之化合物可與目前護理標準以及在可預見未來進展之任何物質組合使用。特定劑量及給藥方案將基於醫師正在發展之知識及此項技術中之一般技能。
組合療法意欲涵蓋以依次方式投與此等治療劑，亦即，其中各 治療劑在不同時間投與，以及以實質上同時方式投與此等治療劑，或該等治療劑中之至少兩者。實質上同時投藥可例如藉由向個體投與具有固定比率之各治療劑的單一劑型或多次投與各治療劑之單一劑型來完成。依次或實質上同時投與各治療劑可藉由包括(但不限於)經口途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑及經由黏膜組織直接吸收之任何適合途徑來實現。該等治療劑可藉由相同途徑或藉由不同途徑投與。舉例而言，所選組合中之第一治療劑可藉由靜脈內注射投與，而該組合中之其他治療劑可經口投與。或者，舉例而言，所有治療劑均可經口投與或所有治療劑均可藉由靜脈內注射投與。組合療法亦可涵蓋如上文所述之治療劑另外與其他生物活性成分及非藥物療法(例如手術或放射治療)組合投藥。當組合療法另外包含非藥物治療時，該非藥物治療可在任何適合之時間進行，只要治療劑與非藥物治療組合的共同作用達成有益效果即可。舉例而言，在適當情況下，當非藥物治療暫時自治療劑投藥中移除時，或許經歷數天或甚至數週後仍達成有益效果。
IV. 醫藥組合物及給藥
本發明亦提供醫藥學上可接受之組合物，其包含與一或多種醫藥學上可接受之載劑(添加劑)及/或稀釋劑一起調配的治療有效量之一或多種式I化合物，及視情況存在之一或多種上述其他治療劑。如下文詳細描述，本發明之醫藥組合物可特別調配成以固體或液體形式投藥，其包括適合於以下之形式：(1)經口投藥，例如灌藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如靶向頰、舌下及全身性吸收之錠劑)、大丸劑、散劑、顆粒、施用於舌之糊劑；(2)非經腸投藥，例如以例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物形式、藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射；(3)局部施用，例如以施用於皮膚之乳膏、軟膏或控制釋放貼片或噴霧形式；(4)***內或直腸內投藥，例如以子宮托、乳膏或泡沫形式；(5)舌下投藥；(6)經眼投藥；(7)經皮投藥；或 (8)經鼻投藥。
片語「醫藥學上可接受之」在本文中用於指在正確醫學判斷之範疇內適合與人類及動物組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂參與將本發明之化合物自身體之一個器官或一部分運載或運輸至身體之另一器官或另一部分的醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑囊封材料。就與調配物之其他成分相容而言，各載劑必須為「可接受的」且對患者無害。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原質水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)pH值緩衝溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及(22)用於醫藥調配物中之其他無毒相容性物質。
濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及香味劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑的實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸 如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血基棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明之調配物包括適於經口、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經***及/或非經腸投藥之調配物。調配物宜以單位劑型提供且可藉由藥學技術中熟知之任何方法來製備。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療之宿主、特定投藥方式而變化。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量一般將為產生治療效果之化合物的量。通常，以100%計，此量將在約0.1%至約99%活性成分、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%之範圍內。
在某些實施例中，本發明之調配物包含選自由環糊精、纖維素、脂質體、微胞形成劑(例如膽汁酸)及聚合載劑(例如聚酯及聚酸酐)組成之群的賦形劑；及本發明之化合物。在某些實施例中，上述調配物使得本發明之化合物具口服生物可用性。
製備此等調配物或組合物之方法包括使得本發明之化合物與載劑及視情況存在之一或多種輔助成分結合的步驟。一般而言，藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均一且緊密結合，接著必要時使產物成形來製備調配物。
適於經口投藥之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、***錠(使用調味基質，通常為蔗糖及***膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及***膠)形式及/或呈漱口劑形式及其類似形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。 本發明之化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與。
在經口投藥之本發明固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒、***錠及其類似物)中，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或***膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物及界面活性劑，諸如泊洛沙姆(poloxamer)及月桂基硫酸鈉；(7)濕潤劑，諸如十六烷醇、單硬脂酸甘油酯及非離子型界面活性劑；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；及(11)控制釋放劑，諸如交聯聚乙烯吡咯酮或乙基纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可作為填充劑用於使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑的軟殼及硬殼明膠膠囊中。
可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓縮或成型來製備錠劑。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製備壓縮錠劑。可藉由使經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物的混合物在適合機器中成型來製備成型錠劑。
本發明之醫藥組合物的錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況刻痕或製備成具有包衣及外殼，諸如為腸溶衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可調配成使其中之活性 成分緩慢或控制釋放，例如使用可提供所需釋放概況之不同比例的羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體和/或微球體。其可經調配用於快速釋放，例如冷凍乾燥。其可如下滅菌：例如經由持留細菌之過濾器過濾，或合併呈無菌固體組合物形式的滅菌劑，其可在即將使用之前溶解於無菌水中或一些其他無菌可注射介質中。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可為以延遲方式僅僅或優先將活性成分釋放於胃腸道某一部分中之組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可呈微囊封形式，適當時，與一或多種上述賦形劑一起微囊封。
用於經口投與本發明化合物的液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、香味劑及防腐劑。
除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於經直腸或***投藥之本發明醫藥組合物的調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將本發明之一或多種化合物與一或多種適合之無刺激性賦形劑或載劑(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯)混合來製備，且其在室溫下為固體，而在體溫下為液體，且因此將在直腸或***腔中熔化並釋放活性化合物。
適於經***投藥之本發明調配物亦包括含有諸如此項技術中已知之適合載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。
用於局部或經皮投藥之本發明化合物的劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝液或推進劑混合。
除本發明之活性化合物外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本發明之化合物外，散劑及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及未經取代之揮發烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片的額外優勢為提供本發明之化合物至身體之控制傳遞。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備該等劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
在本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。
適於非經腸投藥之本發明醫藥組合物包含的本發明之一或多種化合物與一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或無菌粉末(其可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液)組合，該等組合物可含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、使得調配物與預定接受者的血液等張之溶質，或懸 浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣物質(諸如卵磷脂)，在分散液之情況中藉由維持所需粒徑，及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物作用於本發明化合物可藉由包含各種抗菌劑及抗真菌劑來確保，例如對氧苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物。亦可需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包含延遲吸收劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減少皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用水溶性不良之結晶或非晶形物質之液體懸浮液達成。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式的延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。
可注射儲槽形式係藉由形成本發明化合物於諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中的微囊封基質來製備。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射儲槽式調配物亦藉由將藥物截留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
當本發明之化合物作為藥物投與人類及動物時，其可自身給與或作為含有例如0.1至99%(更佳為10至30%)活性成分與醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組合物來給與。
不管所選之投藥途徑，藉由熟習此項技術者已知之習知方法將本發明之化合物(其可以適合之水合形式使用)及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥學上可接受之劑型。
本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量可變化以獲得有效達成特定患者所需之治療反應、組合物及投藥模式而對患者無毒的活性成分之量。
所選劑量將視多種因素而定，包括所用之本發明特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性，投藥途徑，投藥時間，所用特定化合物之***或代謝速率，吸收速率及程度，治療持續期間，與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質，所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、全身健康情況及先前病史及醫學技術中熟知之類似因素。
一般熟悉此項技術之醫師或獸醫可容易確定及指定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可使醫藥組合物中所用之本發明化合物的初始劑量低於所需量以便達成所需治療效果且逐漸增加劑量直至達成所需效果。
一般而言，本發明之化合物的適合日劑量將為作為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。該有效劑量一般將視上述因素而定。一般而言，用於患者之本發明化合物的口服、靜脈內、腦室內及皮下劑量將在每天每公斤體重約0.01mg至約50mg之範圍內。
必要時，活性化合物之有效日劑量可以2次、3次、4次、5次、6次或6次以上分次劑量來投與，該等劑量在全天內以適當時間間隔、視情況以單位劑型分別投與。在本發明之某些態樣中，給藥為每天一次投藥。
雖然本發明之化合物可單獨投與，但較佳以醫藥調配物(組合物)形式來投與化合物。
V.定義
在整個說明書及隨附申請專利範圍中，特定化學式或名稱應涵蓋所有立體及光學異構體及其外消旋體(若存在該等異構體)。除非另有指示，否則所有對掌性(對映異構及非對映異構)及外消旋形式均在本發明之範疇內。C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於化合物中，且所有該等穩定異構體均涵蓋在本發明中。描述本發明之化合物的順式及反式(或E-及Z-)幾何異構體且其可以異構體混合物形式或以分離之異構形式分離。本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來製備。用於製備本發明之化合物的所有方法及其中所製備之中間物均視為本發明之一部分。當製備對映異構或非對映異構產物時，其可藉由習知方法，例如藉由層析或分步結晶來分離。視方法條件而定，本發明之終產物以游離(中性)或鹽形式獲得。此等終產物之游離形式與鹽皆在本發明之範疇內。若如此需要，則可將一種形式之化合物轉化為另一種形式。游離鹼或酸可轉化為鹽；鹽可轉化為游離化合物或另一種鹽；本發明之異構體化合物混合物可分離為個別異構體。本發明之化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉位至分子之其他部分且分子原子之間的化學鍵因而得到重排。應瞭解本發明包括所有互變異構形式，只要其可存在。
當取代基指明為「視情況經取代」時，該等取代基選自例如取代基，諸如鹵基、羥基、烷氧基、側氧基、烷醯基、芳氧基、烷醯氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、芳基烷基胺基、經二取代之胺(其中2個胺基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷醯基胺基、芳醯基胺基、芳烷醯基胺基、經取代之烷醯基胺基、經取代之芳基胺基、經取代之芳烷醯基胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、芳基烷硫基、烷基硫 羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基烷基磺醯基、磺醯胺基(例如-SO2NH2)、經取代之磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、胺甲醯基(例如-CONH2)、經取代之胺甲醯基(例如-CONH烷基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或氮上存在選自烷基、芳基或芳基烷基之兩個取代基的情況)；烷氧羰基、芳基、經取代之芳基、胍基、雜環基(例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基及其類似物)及經取代之雜環基。
出於清晰之目的且根據此項技術中之標準慣例，在化學式及表格中使用符號-來展示部分或取代基與結構之核心/核的連接點之鍵。
如本文中所使用，術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定數目個碳原子的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。舉例而言，「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)。
術語「烷氧基(alkoxy)」或「烷氧基(alkyloxy)」係指-O-烷基。「C1-6烷氧基」(或烷氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫基烷氧基」表示如上文所定義之具有經由硫橋鍵連接之指示數目個碳原子的烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
術語「芳基」單獨或與另一基團組合時意謂含有6個碳原子之碳環芳族單環基，其可進一步與可為芳族、飽和或不飽和之第二5或6員碳環基稠合。芳基包括(但不限於)苯基、二氫茚基、1-萘基、2-萘基 及四氫萘基。稠合芳基可在環烷基環或芳族環上之適合位置連接於另一基團。舉例而言：
自環系統畫出之箭頭線指示該鍵可連接於任一適合之環原子。
術語「環烷基」係指環狀烷基。C3-10環烷基意欲包括C3、C4、C5、C7、C8、C9及C10環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基及金剛烷基。諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基之分支鏈環烷基包括在「環烷基」之定義中。術語「環烯基」係指環狀烯基。C4-6環烯基意欲包括C4、C5及C6環烯基。環烯基之實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基及環己烯基。
如本文中所使用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」意欲意謂任何穩定的3、4、5、6、7或8員單環或雙環或7、8、9、10、11、12或13員雙環或三環烴環，其中任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(萘滿)。如上文所示，橋連環亦包括在碳環之定義中(例如[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外規定，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。當使用術語「碳環基」時，其意欲包括「芳基」。當一或多個碳原子鍵聯兩個非相鄰碳原子時，存在橋連環。較佳橋鍵為一或兩 個碳原子。應注意橋鍵總是將單環環轉化為三環環。當環經橋連時，對於該環所列舉之取代基亦可存在於橋鍵上。
如本文中所使用，術語「雙環碳環基(bicyclic carbocyclyl)」或「雙環碳環基(bicyclic carbocyclic group)」意欲意謂穩定的9或10員碳環環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子組成。在兩個稠合環中，一個環為與第二環稠合之苯環；且該第二環為飽和、部分不飽和或不飽和之5或6員碳環。該雙環碳環基可連接於其側基之產生穩定結構的任何碳原子處。若所得化合物為穩定的，則本文所述之雙環碳環基可在任何碳上經取代。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」意欲包括具有指定數目個碳原子、經1或多個鹵素取代的分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定數目個碳原子、經1或多個氟原子取代之分支鏈與直鏈飽和脂族烴基。
「鹵烷氧基(haloalkoxy)」或「鹵烷氧基(haloalkyloxy)」表示如上文所定義之具有經由氧橋鍵連接之指示數目個碳原子的鹵烷基。舉例而言，「C1-6鹵烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫基鹵烷氧基」表示如上文所定義之具有經由硫橋鍵連接之指示數目個碳原子的鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環」意欲意謂穩定的3、4、5、6或7員單環或雙環或7、8、9、10、11、12、13或14員多環雜環，其為飽和、部分不飽和或完全不飽和，且其含有碳原 子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子；且包括任一以上定義之雜環與苯環稠合之任何多環基。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。雜環可連接於其側基之產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處。若所得化合物為穩定的，則本文所述之雜環可在碳上或在氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳地，當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子並不彼此相鄰。較佳地，雜環中S及O原子之總數不大於1。當使用術語「雜環」時，其意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、烷基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶 基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、啶基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基及基。亦包括含有例如上述雜環之稠合環及螺環化合物。
5至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及***基。亦包括含有例如上述雜環之稠合環及螺環化合物。
如本文中所使用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基」意欲意謂穩定的9或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成。在兩個稠合環中，一個環為5或6員單環芳族環，包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或 苯環，其各與第二環稠合。該第二環為5或6員單環環，其為飽和、部分不飽和或不飽和，且包含5員雜環、6員雜環或碳環(其限制條件為當第二環為碳環時第一環不為苯環)。
雙環雜環基可連接於其側基之產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處。若所得化合物為穩定的，則本文所述之雙環雜環基可在碳上或在氮原子上經取代。較佳地，當雜環中S及O原子之總數超過1時，則此等雜原子彼此不相鄰。較佳地，雜環中S及O原子之總數不大於1。
雙環雜環基之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、烷基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文中所使用，術語「芳族雜環基」或「雜芳基」意欲意謂包括至少一個雜原子環成員(諸如硫、氧或氮)之穩定的單環及多環芳族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(亦即N或NR，其中R為H或另一取代基(若經定義))。氮及硫雜原子可視情況經氧化(亦即N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋連環亦包括在雜環之定義中。當一或多個原子(亦即C、O、N或S)鍵聯兩個非相鄰碳或氮原子時，存在橋連環。橋連環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳 氮基團。應注意橋鍵總是將單環環轉化為三環環。當環經橋連時，對於該環所列舉之取代基亦可存在於橋鍵上。
術語「相對離子」用於表示帶負電物質，諸如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根；或帶正電物質，諸如鈉(Na+)、鉀(K+)、銨(RnNHm+，其中n=0-4且m=0-4)及其類似物。
術語「拉電子基團」(EWG)係指使一鍵極化、從而將電子密度拉向自身並遠離其他所鍵結原子之取代基。EWG之實例包括(但不限於)CF3、CF2CF3、CN、鹵素、鹵烷基、NO2、碸、亞碸、酯、磺醯胺、羧醯胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、雜芳基、-O-苯基及-O-雜芳基。EWG之較佳實例包括(但不限於)CF3、CF2CF3、CN、鹵素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2及雜芳基。EWG之更佳實例包括(但不限於)CF3及CN。
如本文中所使用，術語「胺保護基」意謂有機合成技術中已知用於保護胺基之任何基團，其對酯還原劑、經二取代之肼、R4-M及R7-M、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強鹼、受阻胺鹼及環化劑為穩定的。適合此等準則之該等胺保護基包括Greene及Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」John Wiley & Sons,New York(1991)及「The Peptides：Analysis,Synthesis」，Biology，第3卷，Academic Press,New York(1981)中所列之保護基，該等文獻之揭示內容以引用的方式併入本文中。胺保護基之實例包括(但不限於)以下各者：(1)醯基型，諸如甲醯基、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯基及對甲苯磺醯基；(2)芳族胺基甲酸酯型，諸如苯甲氧羰基(Cbz)及經取代之苯甲氧羰基、1-(對聯苯)-1-甲基乙氧羰基及9-茀基甲氧羰基(Fmoc)；(3)脂族胺基甲酸酯型，諸如第三丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基及烯丙氧羰基；(4)環狀烷基胺基甲酸酯型，諸如環戊氧基羰基及金剛烷氧 基羰基；(5)烷基型，三苯基甲基及苯甲基；(6)三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷；(7)含巰基型，諸如苯基硫基羰基及二硫雜丁二醯基；及(8)烷基型，諸如三苯基甲基、甲基及苯甲基；及經取代之烷基型，諸如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基及第三丁基；及三烷基矽烷，諸如三甲基矽烷。
如本文所提及，術語「經取代」意謂至少一個氫原子經非氫基置換，其限制條件為維持正常價數且該取代產生穩定化合物。如本文中所使用，環雙鍵為兩個相鄰環原子之間形成的雙鍵(例如C=C、C=N或N=N)。
在本發明之化合物上存在氮原子(例如胺)的情況下，此等化合物可藉由用氧化劑(例如mCPBA及/或過氧化氫)處理而轉化為N-氧化物以得到本發明之其他化合物。因此，所示及所主張之氮原子視為涵蓋所示氮與其N-氧化物(N→O)衍生物。
當任何變數在化合物之任何組分或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義與其在所有其他處出現時之定義無關。因此，舉例而言，若顯示基團經0-3個R取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且R在每次出現時獨立地選自R之定義。又，取代基及/或變數之組合為允許的，只要該等組合產生穩定化合物即可。
當顯示鍵結於取代基之鍵與連接環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結於環上之任何原子。當列舉取代基而未指示該取代基與指定式之化合物的其餘部分鍵結之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合為允許的，只要該等組合產生穩定化合物即可。
片語「醫藥學上可接受之」在本文中用於指在正確醫學判斷之範疇內適合於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱的彼等化 合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物係藉由形成其酸式或鹼式鹽而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性基團(諸如胺)之無機或有機酸鹽；及酸性基團(諸如羧酸)之鹼性或有機鹽。醫藥學上可接受之鹽包括母化合物與例如無毒無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括衍生自無機酸之鹽，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸及硝酸；及由有機酸製備之鹽，諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、乙二酸及羥乙基磺酸及其類似物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由在水中或在有機溶劑中，或在兩者混合物中使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計量量之適當鹼或酸反應來製備；一般而言，如***、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)中，該文獻之揭示內容以引用的方式併入本文中。
另外，式I化合物可具有前藥形式。在活體內轉化而得到生物活性劑(亦即式I化合物)之任何化合物為屬於本發明之範疇及精神內的前藥。各種形式之前藥為此項技術所熟知。關於該等前藥衍生物之實例，請參見：a)Design of Prodrugs,Bundgaard,H.編，Elsevier(1985)，及 Methods in Enzymology,112：309-396,Widder,K.等人編，Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs,」A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，Krosgaard-Larsen,P.等人編，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；及e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)。
含有羧基之化合物可形成生理學上可水解之酯，其充當前藥，藉由在體內水解而得到式I化合物本身。該等前藥較佳經口投與，因為水解在許多情況下主要在消化酶之影響下進行。當酯本身具有活性時，或在水解於血液中進行之情況下，可使用非經腸投藥。式I化合物之生理學上可水解之酯的實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如乙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基或丙醯氧基甲基)、C1-6烷氧羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧羰基-氧基甲基或乙氧羰基氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)及在例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中所用之其他熟知生理學上可水解之酯。該等酯可藉由此項技術中已知之習知技術來製備。
前藥之製備為此項技術所熟知且描述於例如以下文獻中：Medicinal Chemistry：Principles and Practice,King,F.D.編，The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)； The Practice of Medicinal Chemistry,Wermuth,C.G.編，Academic Press,San Diego,CA(1999)。
本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。藉助於一般實例(但不限於)，氫之同位素包括氘及氚。碳之同位素包括13C及14C。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於本文所述之方法，使用適當同位素標記試劑替代另外使用之未標記試劑來製備。
術語「溶劑合物」意謂本發明之化合物與一或多種溶劑分子(無論有機或無機)之物理結合。此物理結合包括氫鍵結。在某些情況下，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相與可分離之溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇化物、甲醇化物及異丙醇化物。溶合方法一般為此項技術所已知。
如本文中所使用，術語「患者」係指藉由本發明之方法治療之生物體。該等生物體較佳包括(但不限於)哺乳動物(例如鼠、猴、馬、牛、豬、犬、貓及其類似動物)，且最佳包括人類。
如本文中所使用，術語「治療有效量」係指化合物(例如本發明之化合物)足以實現有益或所需結果之量。有效量可以一或多次投藥、施用或劑量投與且不欲限於特定調配物或投藥途徑。如本文中所使用，術語「治療」包括導致病狀、疾病、病症及其類似物改善之任何作用，例如減輕、減少、調節、改善或消除，或改善其症狀。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」係指活性劑與惰性或活性載劑之組合，使得該組合物尤其適於活體內或離體診斷性或治療性 用途。
鹼之實例包括(但不限於)鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨及式NW4 +之化合物(其中W為C1-4烷基)，及其類似物。
對於治療性用途，本發明之化合物的鹽預期為醫藥學上可接受的。然而，非醫藥學上可接受之酸及鹼之鹽亦可用於例如醫藥學上可接受之化合物的製備或純化中。
某些式I化合物一般可根據以下流程1至13來製備。式I化合物之互變異構體及溶劑合物(例如水合物)亦在本發明之範疇內。溶合方法一般為此項技術所已知。因此，本發明之化合物可呈游離或水合物形式，且可藉由以下流程所例示之方法來獲得。
本發明中所述之類似物的通用途徑在流程1至13中說明。四氫異喹啉羧酸偶合搭配物10可如流程1中所示來製備。3,5-二碘酪胺酸1與甲醛進行皮克特-施彭格勒環化(Pictet-Spengler cyclization)及隨後催化氫化，得到衍生物2。轉化為醯胺中間物4可在用Boc-酸酐保護二級胺後經由兩步程序利用諸如EDC之偶合劑進行。形成三氟甲磺酸芳基酯，隨後進行鈀催化之甲氧羰基化，接著得到中間物5。在酸性條件(例如TFA)下脫除胺基甲酸第三丁酯保護基後，可在諸如EDC之偶合劑存在下用多種N上經保護之胺基酸6處理二級胺，得到中間物7。一級胺形成可使用視PG性質而定之條件來達成。舉例而言，Fmoc之移除可使用鹼性條件(例如哌啶)進行，而諸如TFA之酸性條件使經Boc保護之胺裂解。繼在諸如EDC之偶合劑存在下形成醯胺後可進行水解，得到羧酸偶合搭配物10。
流程1
線性雜二聚化合物18可如流程2中所概述經由羧酸10與胺基脯胺酸類似物17之偶合來製備。經Fmoc保護之胺基脯胺酸11可藉由利用諸如EDC之偶合劑而轉化為醯胺中間物12。轉化為經加工中間物17可使用流程1中所述之化學反應，及在鹼性條件(例如哌啶)下移除Fmoc保護基來完成。雜二聚類似物18之合成可經由兩步程序利用羧酸10及諸如EDC之偶合劑，隨後在酸性條件(例如TFA)下移除Boc胺基甲酸酯來進行。
流程2
或者，線性雜二聚化合物18可經由流程3中所概述之順序得到。經Cbz保護之胺基脯胺酸與羧酸10之偶合可在諸如EDC之偶合劑存在下完成，得到中間物20。繼甲酯水解及在諸如EDC之偶合劑存在下轉化為醯胺後，可用氫氧化鈀/碳進行氫解，得到二級胺22。轉化為線性雜二聚類似物18可使用流程2中所述之化學反應來完成。
流程3
諸如29之類似物可根據流程4中所說明之途徑來製備。在諸如EDC之偶合劑存在下用多種一級胺處理市售(S)-1-(第三丁氧羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸(Aldrich)可得到酮脯胺酸24。以已知羧酸25[Anderson,P.C.；Guindon,Y.；Yoakim,C.Eur.Pat.Appl. 1990,EP 401676 A1]作為起始物質，可以兩個步驟(例如EDC偶合，接著用Pd/C還原)得到苯胺26。還原胺化，隨後在酸性條件下脫除Boc保護基及與羧酸13偶合，可得到經加工中間物28。繼裂解Boc保護基後，在偶合劑存在下用羧酸15處理所得雙胺後可進行TFA介導之Boc胺基甲 酸酯裂解，得到雜二聚化合物29。
相關化合物34可如流程5中所描繪來製備。市售(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(30，Aldrich)及羥基-四氫異喹啉31(根據流程1製備)可與ADDP及PPh3經歷光延偶合(Mitsunobu coupling)，得到32。在鹼性條件(例如NaOH)下水解後，在諸如EDC之偶合劑存在下用多種一級胺處理，得到雙醯胺中間物33。加工成最終化合物34可如先前流程4中所述(亦即27→29)來達成。
流程5
諸如42(R3=R3')之類似物可使用流程6中所述之途徑得到。市售(S)-1-((苯甲氧基)羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸(35，Aldrich)與一級胺在例如EDC存在下偶合可得到酮脯胺酸36。轉化為烯醇三氟甲磺酸酯37接著可使用NaHMDS及Ph2TfN來完成。三氟甲磺酸芳基酯38(根據流程1製備)可轉化為酸酯39，其可與37經歷鈴木偶合(Suzuki coupling)，得到不飽和中間物40。烯烴還原與Cbz保護基裂解可使用Pd(OH)2在H2存在下同時進行。接著依循流程4中所述之化學反應可使中間物41轉化為經充分加工之化合物42。
流程6
當R3≠R3'時，使用形成化合物42之替代途徑(流程7)。自中間物41(流程6)，繼與N上經Fmoc保護之羧酸43偶合後，可在酸性條件(例如TFA)下選擇性移除Boc胺基甲酸酯，得到二級胺44。隨後形成醯胺，接著使用例如哌啶使Fmoc保護基裂解，可得到雙胺46，如先前流程4中所示使其轉化為最終類似物42。
流程7
諸如52之類似物可根據流程8中所示之途徑得到。市售(±)-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(Aldrich)可經歷Boc保護，隨後在偶合劑存在下形成醯胺，接著進行酸介導之Boc胺基甲酸酯裂解，得到外消旋胺48。在流程1中所概述之順序後，可將48加工為酚49。轉化為三氟甲磺酸芳基酯後，鈀催化之羰基化可得到羧酸偶合搭配物51。暴露於胺基脯胺酸中間物17及諸如EDC之偶合劑可在全面脫除Boc保護基後得到化合物52。
流程8
諸如61及62之β-硫基纈胺酸衍生物可使用以下流程9中所示之途徑得到。市售(R)-2-胺基-3-巰基-3-甲基丁酸(53，Aldrich)經Boc保護後可與溴乙酸甲酯反應，得到55。中間物41(流程6)可與經Cbz保護之胺基酸56經歷偶合，隨後在酸性條件下選擇性移除Boc基團。使用例如HATU與羧酸55偶合後可在H2存在下用Pd(OH)2裂解Cbz保護基。在偶合劑存在下用胺基酸15處理所得雙胺，接著水解甲酯，可得到59。TFA介導Boc胺基甲酸酯裂解得到60。或者，59之羧酸可使用CDI及NaBH4還原，在用TFA處理後得到一級醇61。中間物59可進一步藉由與多種胺偶合來加工，在全面脫除Boc保護基後得到醯胺62。
當R4≠R4'時，流程10中所述之途徑可用於製備化合物42。根據流程6以兩個步驟由市售(S)-1-(第三丁氧羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸(Chem-Impex)製備之烯醇三氟甲磺酸酯63可與亦根據流程6以(S)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯 3-甲酯為起始物質製備之酸酯64經歷鈴木偶合[Ohta,M.；Takahashi,K.；Kasai,M.；Shoji,Y.；Kunishiro,K.；Mike,T.；Kanda,M.；Mukai,C.；Shirahase,H.Chem.Pharm.Bull., 2010,58,1066-1076]。氫化烯烴後，酯水解可得到羧酸66。如先前流程4中所示，與多種一級胺偶合得到中間物67，其可轉化為最終類似物42。
諸如68(根據流程10製備)之衍生物可如流程11中進一步加工。水解甲酯後，在酸性條件下脫除Boc保護基可得到類似物70。或者，中間物69可在偶合劑存在下在暴露於各種二級胺後轉化為醯胺71，隨後用TFA處理。
流程11
相關類似物可根據流程12製備。由(S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(Aldrich，參考流程6)以一個步驟製備之烯醇三氟甲磺酸酯72與酸酯39(流程6)發生鈴木偶合，在氫化後得到73。加工成74可如先前流程4中所述來進行。在鹼性條件下水解酯，隨後與(S)-2-胺基-3-苯基丙酸甲酯(75)偶合，得到中間物76。轉化成衍生物77可以三個步驟(水解、醯胺偶合、全面脫除Boc保護基)達成。
流程12
作為流程6之替代方案，諸如42之對稱類似物可如流程13中所示來製備。烯醇三氟甲磺酸酯72(流程12)與酸酯64(流程10)進行鈴木偶合，在還原烯烴後得到雙酯78。繼酯之鹼性水解後可與多種一級胺進行偶合，得到雙醯胺79。轉化成最終類似物42可如先前流程4所述來達成。
流程13
實例 通用實驗
所有反應均在連續磁力攪拌下在乾燥氮氣或氬氣之氛圍下進行。所有蒸發及濃縮均在減壓下在旋轉蒸發器上進行。按原樣使用市售試劑而不另外純化。溶劑為市售無水級且不經進一步乾燥或純化即可使用。使用預先填充之RediSep® Rf矽膠管柱在CombiFlash Companion機器上進行急驟層析。
使用經0.1%三氟乙酸或10mM NH4OAc緩衝之H2O/MeOH或H2O/MeCN混合物、使用線性梯度溶離及220nm偵測，在以下管柱之一上進行製備型逆相HPLC：Shimadzu Sunfire S10 30×250mm(流速=40mL/min)，或C18 Phenenomenex Luna S5 ODS 21×100mm(流速=20mL/min)，或YMC S5 ODS 20×100mm(流速=20mL/min)或Waters XBridge C18 19×250mm(流速=20mL/min)。使用經0.1%二乙胺緩衝之78% CO2/MeOH及220nm偵測，在Chiralpak AS-H IDS 25×3cm管柱(流速=85mL/min)上進行製備型超臨界流體層析(SFC)。
所有最終產物均藉由1H NMR、RP HPLC及電噴霧電離(ESI)或大氣壓電離(API)質譜法(MS)表徵。使用500MHz或400MHz Bruker儀器獲得1H NMR光譜。場強度以相對於溶劑峰之δ(ppm)單位表示，且峰值多樣性如下表示：s，單峰；d，雙重峰；dd，雙二重峰；t，三重峰；q，四重峰；sxt，六重峰；br s，寬單峰；m，多重峰。
縮寫
實例1
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N 7 -((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N 3 -((R)-1,2,3,4-四氫 萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,7-二甲醯胺
A)(S)-7-羥基-6,8-二碘-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸
依次將(S)-2-胺基-3-(4-羥基-3,5-二碘苯基)丙酸(Chem-Impex Int'l Inc.，5.0g，12mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)、甲醛(37% wt.水溶液，4.5mL，60mmol)及濃HCl(60.2mL，1981mmol)裝入具有螺旋蓋之厚壁反應燒瓶中。用螺旋蓋密封所得棕褐色漿料且經30分鐘緩慢加熱至72℃，接著在72℃下維持12小時。接著使所得棕色反應漿料冷卻至0℃，冷時過濾，且用少量1,2-二甲氧基乙烷洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.42g，5.45mmol，47%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 9.93(br s,1H),9.69(br s,1H),7.75(s,1H),4.34(d,J=7.7Hz,1H),4.21-3.94(m,2H),3.93-3.47(m,1H),3.33-3.16(m,1H),3.15-2.97(m,1H)；MS(ESI+)m/z 445.9(M+H)+。
B)(S)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸
將(S)-7-羥基-6,8-二碘-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(2.0g，4.5mmol)及5% Pd/C(0.48g，0.22mmol)懸浮於H2O(24mL)及Et3N(2.1mL，15mmol)中。接著將經H2淨化之EtOH(73mL)注射至反應燒瓶中。將H2氣球加在反應混合物之頂部且攪拌4小時。經由Celite®過濾反應混合物，用MeOH洗滌，且真空濃縮，得到粗(S)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸，其直接用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 193.1(M +H)+。
C)(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸
向粗L-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(0.87g，4.5mmol)及NaHCO3(0.76g，9.0mmol)於THF(26mL)及H2O(26mL)中之溶液中添加Boc2O(1.1mL，4.9mmol)。12小時後，真空濃縮反應混合物以移除揮發性物質且用1N HCl酸化至pH=4，產生混濁黃色溶液。接著將溶液分配於CH2Cl2中，且分離各層。用CH2Cl2(3次)萃取水層，且經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾並真空濃縮，得到粗(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸，其直接用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 294.3(M+H)+。
D)(S)-7-羥基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(1.32g，4.49mmol)於DMF(30mL)中之0℃溶液依序添加EDC(1.03g，5.39mmol)、HOAt(0.73g，5.39mmol)。10分鐘後，添加(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(Alfa Aesar，0.66mL，4.49mmol)及NMM(1.48mL，13.5mmol)。經4小時使所得反應混合物升溫至室溫，接著傾倒於含有 EtOAc及飽和NaHCO3水溶液之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層，且用1N HCl、10% LiCl及飽和NaCl洗滌合併之有機萃取物，接著經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。接著藉由急驟層析(0至70% EtOAc/己烷之梯度溶離)純化粗油狀物，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(1.25g，2.96mmol，經3個步驟66%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.18-6.86(m,4H),6.84-6.67(m,1H),6.58-6.39(m,1H),6.04-5.74(m,2H),4.94(d,J=5.7Hz,1H),4.78-4.61(m,1H),4.56-4.41(m,1H),4.20(d,J=15.6Hz,1H),3.34(d,J=13.4Hz,1H),3.02(d,J=12.1Hz,1H),2.81-2.60(m,2H),1.87-1.68(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.53-1.37(m,9H)；MS(ESI+)m/z 423.2(M+H)+。
E)(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(S)-7-羥基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.25g，2.96mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中添加Et3N(1.24mL，8.89mmol)及DMAP(0.036g，0.30mmol)。使溶液冷卻至0℃，接著整份添加PhNTf2(1.27g，3.55mmol)。在0℃下攪拌15分鐘後，使反應混合物升溫至室溫，攪拌1小時，接著真空濃縮。藉由急驟層析(0至70% EtOAc/己烷之梯度溶離)純化粗油狀物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(1.39g，2.50mmol，84%)。MS(ESI+)m/z 555.4(M+H)+。
F)(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-第三丁酯7-甲酯
依次將(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(1.39g，2.50mmol)、Pd(OAc)2(0.028g，0.12mmol)及1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(0.052g，0.12mmol)裝入20mL閃爍瓶中。接著添加DMSO(3.7mL)、MeOH(2.5mL)及Et3N(0.77mL，5.50mmol)，且攪拌反應混合物5分鐘。接著使用CO氣球淨化反應小瓶，使溶液變成黑色。將CO氣球加在反應物頂部且加熱至70℃後持續12小時。接著經由acrodisk過濾反應混合物，且將濾液傾倒於含有EtOAc及飽和NH4Cl水溶液之分液漏斗中。用EtOAc(2次)萃取水層。用飽和NaCl(2次)洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。藉由急驟管柱層析(0至50% EtOAc/己烷之梯度溶離)純化粗油狀物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.06g，2.28mmol，91%)。MS(ESI+)m/z 465.2(M+H)+。
G)(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7- 甲酸甲酯
向(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2,7(1H)-二甲酸2-第三丁酯7-甲酯(1.06g，2.28mmol)於CH2Cl2(22.8mL)中之溶液中添加TFA(5.7mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅。用EtOAc(3次)萃取水層，且用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮。接著自MeCN/H2O凍乾所得油狀物隔夜，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.79g，2.18mmol，96%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.39(d,J=8.6Hz,1H),7.85-7.67(m,2H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),7.24-7.02(m,4H),5.12-4.93(m,1H),4.23-3.97(m,2H),3.86(s,3H),3.73(dd,J=10.0,4.7Hz,1H),3.33(br s,1H),3.18-3.05(m,1H),3.03-2.88(m,1H),2.86-2.63(m,2H),2.02-1.83(m,2H),1.81-1.64(m,2H)；MS(ESI+)m/z 365.1(M+H)+。
H)(S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯
向(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(473mg，2.04mmol)及(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯(745mg，2.04mmol)於CH2Cl2(12.4mL)中之0℃溶液中添加EDC(471mg，2.45mmol)、HOAt(334mg，2.45mmol)及NMM(675μL，6.14mmol)。使所得反應混合物升溫至室溫隔夜，接著用EtOAc及飽和NaHCO3淬滅。用EtOAc(3次)萃取水層。用1N HCl(2次)、飽和NaCl水溶液(1次)洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(1.18g，2.045mmol，100%)，其不經進一步純化即可使用。MS(ESI+)m/z 578.2(M+H)+。
I)(S)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯
在室溫下將TFA(3.49mL)裝入(S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯(1.21g，2.09mmol)於CH2Cl2(13.9mL)中之溶液中。40分鐘後，用飽和NaHCO3小心地淬滅反應混合物，接著用EtOAc(3次)萃取。用飽和NaCl洗滌合併之萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(0.97g，2.02mmol，97%)，其不經進一步純化即可使用。MS(ESI+)m/z 478.2(M+H)+。
J)(S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉- 7-甲酸甲酯
向(S)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯(966mg，2.02mmol)及(S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙酸(Advanced ChemTech，411mg，2.02mmol)於DMF(20mL)中之0℃溶液中依序添加EDC(465mg，2.43mmol)、HOAt(330mg，2.43mmol)。接著添加NMM(667μl，6.07mmol)，且在0℃下攪拌所得反應混合物30分鐘，接著升溫至室溫並攪拌4小時。接著將反應混合物傾倒於含有EtOAc及飽和NaHCO3水溶液之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層。用1N HCl(2次)及10% LiCl洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(1.34g，2.02mmol，100%)，其不經進一步純化即可使用。MS(ESI+)m/z 663.3(M+H)+。
K)(S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸
向(S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯(1.34g，2.02mmol)於THF(13.5mL)及MeOH(6.7mL)中之溶液中添加NaOH(水溶液)(3N，3.4mL，10.1mmol)。3小時後，將反應混合物傾倒於含有EtOAc及1N HCl之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層，且經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾並真空濃縮，得 到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(1.25g，1.93mmol，95%)，其不經進一步純化即可使用。MS(ESI+)m/z 649.3(M+H)+。
L)(2S,4S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向(2S,4S)-Boc-γ-(Fmoc-胺基)-脯胺酸(Chem-Impex，6.00g，13.3mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加EDC(3.05g，15.9mmol)、HOAt(2.17g，15.9mmol)及NMM(4.38mL，39.8mmol)。在冰浴溫度下攪拌反應混合物20分鐘，接著用(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(Alfa Aesar，2.15g，14.6mmol)於DMF(2mL)中之溶液處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時且將冷水(100mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集形成之固體且用冷水(100mL)洗滌。將該固體溶解於CH2Cl2(200mL)中且用5%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌有機溶液，經MgSO4乾燥並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於CH2Cl2中且藉由急驟管柱層析(10至30% EtOAc/CH2Cl2之梯度溶離)純化，得到呈淺棕褐色固體狀之標題化合物(6.70g，87%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.79(d,J=7.5Hz,2H),7.67(d,J=7.3Hz,2H),7.42(td,J=7.2,4.0Hz,2H),7.37-7.03(m,6H),5.22(br.s.,1H),4.57-4.23(m,5H),3.68-3.49(m,2H),2.91-2.74(m,2H),2.52(d,J=13.4Hz,1H),2.35-2.21(m,1H),2.14(d,J=5.1Hz,1H),1.97-1.80(m,3H),1.44(s,9H)；MS(ESI+)m/z 582.2(M+H)+。
M)((S)-3,3-二甲基-1-((2S,4S)-4-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向(2S,4S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.70g，11.5mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中逐滴添加TFA(15mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(200mL)中且用K2HPO4水溶液(50mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到粗((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(5.54g，100%)，其直接用於下一步驟中。
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(3.19g，13.8mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加EDC(3.31g，17.3mmol)、HOAt(2.35g，17.3mmol)及NMM(3.80mL，34.5mmol)。在冰浴溫度下攪拌反應混合物20分鐘，接著用((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(5.54g，11.5mmol)於DMF(5mL)中之懸浮液處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時且將冷水(200mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集形成之固體且用冷水(100mL)洗滌。將該固體溶解於CH2Cl2(200mL)中。用飽和NaHCO3水溶液、5%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌有機溶液，經MgSO4乾燥並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於CH2Cl2中且使用急驟管柱層析(含10至30% EtOAc之CH2Cl2的梯度溶離)純化，得到呈淺棕褐色 固體狀之標題化合物(7.10g，89%)。MS(ESI+)m/z 695.5(M+H)+。
N)((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向((S)-3,3-二甲基-1-((2S,4S)-4-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(7.10g，10.2mmol)於CH2Cl2(50mL)中之溶液中逐滴添加TFA(15mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著真空濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(200mL)中且用K2HPO4水溶液(50mL)洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾並真空濃縮，得到粗((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(6.08g，100%)，其直接用於下一步驟中。
在0℃下向(S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙酸(Chem-Impex，2.49g，12.3mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加EDC(2.94g，15.3mmol)、HOAt(2.09g，15.3mmol)及NMM(2.81mL，25.6mmol)。在冰浴溫度下攪拌反應混合物20分鐘，接著用((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(6.45g，10.2mmol)於DMF(5mL)中之溶液處理。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著將冷水(200mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集形成之固體且用冷水(100mL)洗滌。將該固體溶解於CH2Cl2(200mL)中。用飽和NaHCO3水溶液、5%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌有機溶液，經MgSO4乾燥並過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於CH2Cl2中且藉由 急驟管柱層析(10至40% EtOAc/CH2Cl2之梯度溶離)純化，得到呈淺棕褐色固體狀之標題化合物(6.14g，77%)。MS(ESI+)m/z 780.5(M+H)+。
O)((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-胺基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
向((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(6.14g，7.87mmol)於CH2Cl2(40mL)中之溶液中逐滴添加哌啶(4.67mL，47.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且真空濃縮。用甲醇洗滌殘餘物且藉由過濾移除所得固體。真空濃縮濾液且藉由急驟管柱層析(0至10% MeOH/CH2Cl2之梯度溶離)純化，得到呈淺棕褐色固體狀之標題化合物(3.48g，79%)。MS(ESI+)m/z 558.4(M+H)+。
P)依循類似於製備化合物D及G之程序，在使用製備型HPLC純化後，使(S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸(化合物K，63mg，0.097mmol)及((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-胺基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(化合物O，57mg，0.10mmol)轉化為標題化合物(24mg，經2個步驟27%)。MS(ESI+)m/z 988.6(M+H)+。
或者，實例1可如下製備：
Q)(2S,4S)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯
依循類似於合成化合物D之程序，使(S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲酸(化合物K，165mg，0.25mmol)及(2S,4S)-4-胺基吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯鹽酸鹽(Acesys Pharmatech，80mg，0.25mmol)轉化為標題化合物(192mg，83%)。MS(ESI+)m/z 909.3(M+H)+。
R)(2S,4S)-1-((苯甲氧基)羰基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰 基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸
依循類似於合成化合物K之程序，使(2S,4S)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯(192mg，0.21mmol)轉化為標題化合物(187mg，99%)。MS(ESI+)m/z 895.5(M+H)+。
S)(2S,4S)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯
依循類似於合成化合物D之程序，使(2S,4S)-1-((苯甲氧基)羰基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲酸(187mg，0.21mmol)及(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(Alfa Aesar，31μL，0.21mmol)轉化為標題化合物(178mg，83%)。MS(ESI+)m/z 1024.6(M+H)+。
T)((S)-1-(((S)-3,3-二甲基-1-側氧基-1-((S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-(((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含有Pd(OH)2/碳(2mg，0.02mmol)之50mL壓力燒瓶中添加(2S,4S)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醯胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(177mg，0.17mmol)於MeOH(5.8mL)中之溶液。在15psi之H2下攪拌所得反應混合物2小時，接著經由Celite®墊過濾，用EtOAc洗滌。真空濃縮濾液，且使用急驟管柱層析(0至10% NH3/MeOH/CH2Cl2之梯度溶離)純化所得粗油狀物，得到呈無色油狀物之標題化合物(80mg，52%)。MS(ESI+)m/z 890.6(M+H)+。
U)((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(((3S,5S)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
依循類似於合成化合物H之程序，使((S)-1-(((S)-3,3-二甲基-1-側氧基-1-((S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-(((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.090mmol)及(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(Chem Impex，33mg，0.094mmol)反應，得到粗油狀物，接著將其溶解於CH2Cl2(1.8mL)中。添加哌啶(71μL，0.72mmol)，且在室溫下攪拌隔夜所得反應混合物，接著真空濃縮。將粗油狀物再溶解於MeOH中且再次真空濃縮。將所得殘餘物溶解於極少量之CH2Cl2中並經由矽膠墊過濾，用50% EtOAc/己烷(50mL)洗滌。接著依序用10% MeOH/CH2Cl2(50mL)、20% NH3/MeOH/CH2Cl2(35mL)洗滌該二氧化矽墊至各別燒瓶中。真空濃縮合併之MeOH洗液，得到標題化合物，其直接用於後續步驟中。MS(ESI+)m/z 1003.6(M+H)+。
V)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N 7 - ((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N 3 -((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,7-二甲醯胺
依循類似於合成化合物J之程序，使((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(((3S,5S)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(90mg，0.090mmol)及(S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙酸(Advanced ChemTech，19mg，0.094mmol)反應，得到粗油狀物，其不經純化即可用於後續步驟中。MS(ESI+)m/z 1188.7(M+H)+。
將上述粗油狀物溶解於TFA(2.1mL，5.40mmol，20%於CH2Cl2中)中且在室溫下攪拌1小時。接著真空濃縮反應混合物且使用製備型HPLC純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(45mg，經4個步驟50%)。MS(ESI+)m/z 988.6(M+H)+。
實例2至5
根據對於合成實例1所述之程序製備以下實例。
實例6至13
根據對於合成實例1所述之程序製備以下實例。
實例14至17
根據對於合成實例1所述之程序製備以下實例。
實例18至19
根據對於合成實例1所述之程序製備以下實例。
實例20
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7- (((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-4-側氧基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使(S)-1-(第三丁氧羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸(OmegaChem，500mg，2.18mmol)及(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(Alfa Aesar，320μL，2.18mmol)轉化為標題化合物(782mg，100%)。MS(ESI+)m/z 359.2(M+H)+。
B)(S)-7-硝基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸1(3.49g，10.8mmol)於DMF(72mL)中之0℃溶液中依序添加EDC(2.49g，13.0mmol)、HOAt(1.77g，13.0mmol)。10分鐘後，添加(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(Alfa Aesar，1.59mL，10.8mmol)及NMM(3.57mL，32.5mmol)，且攪拌所得反應混合物，升溫至室溫隔夜。接著用EtOAc及 飽和NaHCO3水溶液稀釋反應混合物。用EtOAc(3次)萃取水層，且用1N HCl、水、10% LiCl水溶液及鹽水洗滌合併之有機萃取物。經Na2SO4乾燥萃取物，經由矽膠墊過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.27g，87%)。MS(ESI+)m/z 452.3(M+H)+。
C)(S)-7-胺基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向含有5% Pd/C(91mg，0.085mg)之壓力燒瓶中添加(S)-7-硝基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.38g，0.85mmol)於MeOH(8.5mL)中之溶液。在5psi H2下攪拌所得反應混合物1小時，接著經由Celite®墊過濾，用EtOAc沖洗。真空濃縮濾液，得到呈無色油狀物之標題化合物(301mg，84%)。MS(ESI+)m/z 422.2(M+H)+。
D)(S)-7-(((3S,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(S)-4-側氧基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(73mg，0.20mmol)於DCE(2.0mL)添加(S)-7-胺基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(86mg，0.20mmol)及AcOH(12μL，0.20mmol)中之溶液中。接著添加Na(OAc)3BH(78mg，0.37mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物4小時。再添加AcOH(12μL，0.20mmol)及Na(OAc)3BH(78mg，0.37mmol)，且在室溫下持續攪拌隔夜。將反應混合物傾倒於含有1N HCl及EtOAc之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(151mg，97%)。MS(ESI+)m/z 764.5(M+H)+。
E)(S)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-(((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
向(S)-7-(((3S,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)- 3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(150mg，0.20mmol)於CH2Cl2(2.2mL)中之溶液中添加TFA(303μL，3.93mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1小時。再添加TFA(303μl，3.93mmol)。攪拌反應混合物2小時，接著用飽和NaHCO3水溶液小心地淬滅且傾倒於含有EtOAc之分液漏斗中。分離各層且用EtOAc(3次)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(111mg，100%)。MS(ESI+)m/z 564.4(M+H)+。
F)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-(((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
向(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(47mg，0.20mmol)及(S)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-(((3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺(55mg，0.10mmol)於CH2Cl2(1.0mL)中之0℃溶液中依序添加EDC(45mg，0.23mmol)、HOAt(32mg，0.23mmol)。添加NMM(64μL，0.58 mmol)，且攪拌所得反應混合物，升溫至室溫隔夜。接著將反應混合物傾倒於含有EtOAc及飽和NaHCO3水溶液之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層。用1N HCl及鹽水洗滌經合併之有機萃取物。經Na2SO4乾燥萃取物，過濾並真空濃縮，得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(93mg，96%)。MS(ESI+)m/z 990.6(M+H)+。
G)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-(((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
使(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-(((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺(93mg，0.09mmol)經受對於合成化合物E所述之反應條件。將所得粗油狀物溶解於DMF(1.0mL)中且冷卻至0℃。依序添加(S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙酸(Advanced ChemTech，40mg，0.20mmol)、EDC(43mg，0.22mmol)及HOAt(31mg，0.22mmol)。接著添加NMM(62μL，0.56mmol)。攪拌所得反應混合物，經3小時升溫至室溫，接著傾倒於含有EtOAc及飽和NaHCO3之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層，且用1N HCl及鹽水洗滌合併之有機萃取物。經Na2SO4乾燥萃取物，過濾並真空濃縮。使所得粗油狀物經受對於合成化合物E所述之反應條件，在使用製備型HPLC純化後得到標題化合物(26mg，28%)。MS(ESI+)m/z 960.6(M+H)+。
實例21
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-(((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(2S,4S)-4-(((S)-2-(第三丁氧羰基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
向(S)-7-羥基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(實例1之化合物D，50mg，0.12mmol)於CH2Cl2(1.0mL)中之溶液中添加PPh3(37mg，0.14mmol)、(2S,4R)-1- 4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸第三丁酯2-甲酯(Aldrich，35mg，0.14mmol)及ADDP(37mg，0.14mmol)。在室溫下使所得反應混合物攪拌隔夜。接著再添加(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁2-甲酯(35mg，0.14mmol)、PPh3(37mg，0.14mmol)及ADDP(37mg，0.14mmol)。在室溫下使反應混合物攪拌60小時，接著真空濃縮且使用急驟管柱層析(0%至60% EtOAc/己烷之梯度)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(66mg，86%)。MS(ESI+)m/z 650.4(M+H)+。
B)(2S,4S)-1-(第三丁氧羰基)-4-(((S)-2-(第三丁氧羰基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基)吡咯啶-2-甲酸
依循類似於合成實例1之化合物K的程序，使(2S,4S)-4-(((S)-2-(第三丁氧羰基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(66mg，0.10mmol)轉化為標題化合物(61mg，94%)。MS(ESI+)m/z 636.3(M+H)+。
C)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-(((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)氧基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使(2S,4S)-1-(第三丁氧羰基)-4-(((S)-2-(第三丁氧羰基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)氧基)吡咯啶-2-甲酸(61mg，0.10mmol)及(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(Alfa Aesar，14μL，0.10mmol)反應，得到粗油狀物，其不僅純化即可用於後續步驟中。MS(ESI+)m/z 765.5(M+H)+。
依循對於製備實例20之化合物E、F及G所述的程序，使以上獲得之粗油狀物轉化為標題化合物(30mg，經5個步驟32%)。MS(ESI+)m/z 961.3(M+H)+。
實例22
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-4-側氧基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸 苯甲酯
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使(S)-1-((苯甲氧基)羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸(Aldrich，4.00g，15.2mmol)及(R)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(Alfa Aesar，2.23mL，15.2mmol)轉化為標題化合物(5.96g，100%)。MS(ESI+)m/z 393.1(M+H)+。
B)(S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸苯甲酯
向NaHMDS(2.55mL，2.55mmol，1M於THF中)之-78℃溶液中添加經音波處理之(S)-4-側氧基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(400mg，1.02mmol)於THF(1.0mL)中的微懸浮液。15分鐘後，通過注射器逐滴添加含PhNTf2(728mg，2.04mmol)之THF(1.6mL)。經2小時使所得反應混合物升溫至-10℃，接著用飽和NaHCO3水溶液淬滅並升溫至室溫。將溶液傾倒於含有EtOAc之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗油狀物。使用急驟管柱層析(0%至35% EtOAc/己烷之梯度)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(226mg，42%)。MS(ESI+)m/z 524.9(M+H)+。
C)(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
用Ar使(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(實例1之化合物D，0.50g，0.90mmol)、KOAc(270mg，2.75mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼)(275mg，1.08mmol)於二噁烷(6.0mL)中之溶液脫氣。添加Pd(dppf)2Cl2(132mg，0.18mmol)，且在85℃下攪拌橙色反應混合物隔夜，接著傾倒於含有EtOAc及水之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。使用急驟管柱層析(0%至100% EtOAc/己烷之梯度)純化粗油狀物，得到呈無色油狀物之標題化合物(440mg，92%)。MS(ESI+)m/z 533.2(M+H)+。
D)(S)-7-((S)-1-((苯甲氧基)羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
用Ar使(S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸苯甲酯(226mg，0.43mmol)、(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(229mg，0.43mmol)及2M Na2CO3水溶液(540μL，1.08mmol)於二噁烷(4.3mL)中之溶液脫氣。添加Pd(Ph3P)4(50mg，0.043mmol)，且在100℃下攪拌反應混合物2小時，接著傾倒於含有飽和NH4Cl之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層。用飽和NaCl洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗油狀物。使用急驟管柱層析(0至100% EtOAc/己烷之梯度溶離)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(265mg，79%)。MS(ESI+)m/z 781.2(M+H)+。
E)(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-((3R,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例1之化合物T的程序，使((S)-1-(((S)-3,3-二甲 基-1-((2S,4S)-4-(4-硝基苯甲醯胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(265mg，0.34mmol)轉化為標題化合物(195mg，89%)。MS(ESI+)m/z 649.5(M+H)+。
F)(S)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-((3R,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於合成實例1之化合物G的程序，使(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-((3R,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(97mg，0.15mmol)轉化為標題化合物(82mg，100%)。MS(ESI+)m/z 549.2(M+H)+。
G)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於對於製備實例20之化合物F及G所述的程序，使(S)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-((3R,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺(82，0.15mmol)轉化 為標題化合物(27mg，經4個步驟24%)。MS(ESI+)m/z 945.8(M+H)+。
實例23
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-3-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(實例1之化合物C，750mg，2.56mmol)及(R)-1-(2-氟苯基)乙胺鹽酸鹽(Kingston Chemicals，449mg，2.56mmol)轉化為標題化合物(760mg，72%)。MS(ESI+)m/z 415.2(M+H)+。
B)(S)-3-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例1之化合物E的程序，使(S)-3-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-7-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.76g，1.83mmol)轉化為標題化合物(197mg，20%)。MS(ESI+)m/z 547.0(M+H)+。
C)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-(2-氟苯基)乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於實例22所述的合成程序，使(S)-3-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)胺甲醯基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(150mg，0.27mmol)轉化為標題化合物(32mg，經9個步驟13%)。MS(ESI+)m/z 937.6(M+H)+。
實例24
(S)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例1之化合物H的程序，使(S)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-7-((3R,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺(實例15之化合物F，65mg，0.10 mmol)及(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(Chem Impex，37mg，0.10mmol)轉化為標題化合物(97mg，98%)。MS(ESI+)m/z 984.5(M+H)+。
B)((S)-3,3-二甲基-1-側氧基-1-((2S,4R)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-((S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯
依循類似於合成實例1之化合物G的程序，使(S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(97mg，0.10mmol)轉化為標題化合物(85mg，97%)。MS(ESI+)m/z 884.4(M+H)+。
C)Fmoc前驅體I
依循類似於合成實例1之化合物H的程序，使((S)-3,3-二甲基-1-側氧基-1-((2S,4R)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-((S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(85mg，0.096mmol)及(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(Amatek，38mg，0.10mmol)轉化為標題化合物(78mg，58%)。MS(ESI+)m/z 1248.7(M+H)+。
D)(S)-2-((S)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯 胺
向Fmoc前驅體I(70mg，0.056mmol)於CH2Cl2(2.0mL)中之溶液中添加哌啶(44μL，0.450mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1.5小時，接著再添加哌啶(44μL，0.450mmol)。在室溫下攪拌1小時後，真空濃縮反應混合物，接著溶解於極少量之CH2Cl2中並經由矽膠墊過濾，用50% EtOAc/己烷(50mL)洗滌。接著用20% NH3/MeOH/CH2Cl2(50mL)洗滌二氧化矽至各別燒瓶中。真空濃縮MeOH洗液，得到標題化合物，其以粗形式用於後續實驗中。MS(ESI+)m/z 803.5(M+H)+。
E)(S)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於合成實例20之化合物F的程序，使(S)-2-((S)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺(45mg，0.056mmol)及(S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙酸(24mg，0.12mmol)反應，得到粗油狀物，使其經受對於實例20之化合物E所述的反應條件，在使用製備型HPLC純化後得到標題化合物(39mg，經3個步驟70%)。MS(ESI+)m/z 973.6(M+H)+。
實例25
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N6-((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N 3 -((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,6-二甲醯胺 實例26
(R)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N6-((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N 3 -((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,6-二甲醯胺
A)6-羥基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(±)-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(Aldrich，500mg，2.59mmol)於二噁烷(11.8mL)及水(14.2mL)中之溶液中依序添加Boc2O(678mg，3.11mmol)、i-Pr2NH(0.55mL，3.88mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物60小時，接著用EtOAc稀釋且用1N HCl洗滌。用EtOAc(2次)萃取水層，且用飽和NaHCO3及飽和NaCl洗滌合併之有機萃取物。經Na2SO4乾燥萃取物，過濾，真空濃縮，得到粗油狀物，其不經純化即可用於後續步驟中。
使上述粗油狀物經受對於合成實例1之化合物D所述的反應條件，得到呈白色固體狀之標題化合物(875mg，經2個步驟80%)。MS(ESI+)m/z 423.3(M+H)+。
B)6-羥基-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
向6-羥基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(875mg，2.07mmol)於CH2Cl2(10.4mL)中之溶液中添加TFA(2.4mL，31.1mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用飽和NaHCO3淬滅。用CH2Cl2(3次)萃取水層。經Na2SO4乾燥合併 之有機萃取物，過濾並真空濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(340mg，51%)。MS(ESI+)m/z 323.2(M+H)+。
C)((2S)-1-(((2S)-1-(6-羥基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
依循類似於對於製備實例1之化合物H、I及J所述的程序，使6-羥基-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺(340mg，1.06mmol)轉化為標題化合物(398mg，經3個步驟61%)。MS(ESI+)m/z 621.4.
D)三氟甲烷磺酸2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯
依循類似於合成實例1之化合物E的程序，使((2S)-1-(((2S)-1-(6-羥基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(211mg，0.34mmol)轉化為標題化合物(126mg，49%)。MS(ESI+)m/z 753.2(M+H)+。
E)2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸
向配備有回流冷凝器之2頸25mL圓底燒瓶中添加含三氟甲烷磺酸2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基酯(126mg，0.17mmol)之DMF(2.0mL)及水(0.7mL)。接著添加Pd(OAc)2(2mg，10.0μmol)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(8mg，0.020mmol)及i-Pr2EtN(58μL，0.34mmol)，且將三通活塞連接於回流冷凝器，其中一個出口連接於經CO填充之氣球。排空該燒瓶且用CO(3次)淨化並在65℃下加熱2小時，接著在50℃下加熱隔夜。接著將反應混合物傾倒於含有Et2O及飽和NaHCO3之分液漏斗中。分離各層且用飽和NaHCO3水溶液(2次)萃取Et2O層。用2N HCl使水層酸化至pH=1，接著用EtOAc(3次)萃取。用水及飽和NaCl洗滌合併之有機物，接著經MgSO4乾燥。真空過濾並濃縮，得到呈無色油狀物之標題化合物(109mg。100%)。MS(ESI+)m/z 649.6(M+H)+。
F)(R)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N6-((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N 3 -((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3,6-二甲醯胺
依循類似於實例1之製備化合物D及G之程序，在使用製備型SFC 分離非對映異構體後，使2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲酸(109mg，0.17mmol)及((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-胺基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(實例1之化合物O，94mg，0.17mmol)轉化為標題化合物(32mg，15%及14mg，7%，分別經2個步驟)。MS(ESI+)m/z 988.3(M+H)+ for both.
實例27
(2S,4S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N 4 -((S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-N 2 -((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡咯啶-2,4-二甲醯胺
A)(S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1,3(2H,5H)-二 甲酸1-苯甲酯3-甲酯
依循類似於合成實例1之化合物F的程序，使(S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸苯甲酯(實例22之化合物B，250mg，0.48mmol)轉化為標題化合物(156mg，75%)。MS(ESI+)m/z 435.3(M+H)+。
B)(3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯
依循類似於合成實例1之化合物T的程序，使(S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1H-吡咯-1,3(2H,5H)-二甲酸1-苯甲酯3-甲酯(156mg，0.36mmol)轉化為標題化合物(105mg，97%)。MS(ESI+)m/z 303.2(M+H)+。
C)(3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-甲酸
依循類似於製備實例1之化合物H、I、J及K所述的程序，使(3S,5S)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(105mg，0.35mmol)轉化為標題化合物(191mg，經4個步驟94%)。MS(ESI+)m/z 587.4(M+H)+。
D)(S)-7-硝基-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
向(S)-7-硝基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(實例20之化合物C，4.45g，9.86mmol)於CH2Cl2(49mL)中之溶液中添加TFA(11.4mL，148mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著用飽和NaHCO3小心地淬滅直至鼓泡停止。用CH2Cl2(3次)萃取水層，且用飽和NaHCO3、水及飽和NaCl洗滌合併之有機萃取物。經Na2SO4乾燥萃取物，過濾並真空濃縮，得到3.38g呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(CDCl3，醯胺旋轉異構體之混合物)δ 8.05(d,J=6.6Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.53-7.32(m,2H),7.22-6.94(m,4H),5.25-5.03(m,1H),4.18-3.94(m,2H),3.83-3.65(m,1H),3.35(dd,J=16.7,5.1Hz,1H),3.09(dd,J=17.1,9.1Hz,1H),2.90-2.70(m,2H),2.18-1.96(m,1H),1.93-1.44(m,3H)；MS(ESI+)m/z 352.2(M+H)+。
E)((S)-3,3-二甲基-1-((S)-7-硝基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯
依循類似於合成化合物D之程序，使(S)-7-硝基-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺(1.69g，4.81mmol)及(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.22g，5.29mmol)轉化為標題化合物(2.65g，98%)。MS(ESI+)m/z 565.3(M+H)+。
F)(S)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-7-硝基-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於合成化合物E之程序，使((S)-3,3-二甲基-1-((S)-7-硝基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(2.65g，4.69mmol)轉化為標題化合物(2.17g，100%)。MS(ESI+)m/z 465.3(M+H)+。
G)((S)-1-(((S)-3,3-二甲基-1-((S)-7-硝基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
依循類似於合成化合物D之程序，使(S)-2-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-7-硝基-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺(2.17g，4.67mmol)及(S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙酸 (Advanced ChemTech，0.95g，4.67mmol)轉化為標題化合物(2.93g，97%)。MS(ESI+)m/z 650.5(M+H)+。
H)((S)-1-(((S)-1-((S)-7-胺基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
向含有10% Pd/C(240mg，0.23mmol)之壓力燒瓶中添加((S)-1-(((S)-3,3-二甲基-1-((S)-7-硝基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.46g，2.25mmol)於MeOH(11.2mL)中之溶液。在15psi之H2下攪拌所得反應混合物3小時，接著經由矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗。真空濃縮濾液且再溶解於CH2Cl2中。經由0.45μM PTFE過濾器過濾溶液且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.28g，92%)。MS(ESI+)m/z 620.4(M+H)+。
I)(2S,4S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N 4 -((S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-N 2 -((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)吡咯啶-2,4-二甲醯胺
依循類似於合成實例1之化合物P的程序，使(3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-甲酸(化合物C，48mg，0.082mmol)及((S)-1-(((S)-1-((S)-7-胺基-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基) 胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基)-1-側氧基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(51mg，0.082mmol)轉化為標題化合物(33mg，經2個步驟40%)。MS(ESI+)m/z 988.9(M+H)+。
實例28
(S)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-2-((R)-3-((2-羥基乙基)硫基)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺二-三氟乙酸鹽
A)((S)-3,3-二甲基-1-側氧基-1-((2S,4R)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-((S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫 異喹啉-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯
將(S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸二環己基銨鹽(0.40g，0.89mmol)(Chem-Impex)溶解於EtOAc及1N HCl溶液中。分離有機層，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。真空濃縮濾液，得到游離酸。在冰浴溫度下向含以上酸之DMF(6mL)中添加EDC(0.17g，0.90mmol)及HOAt。攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加實例22之化合物E(0.45g，0.69mmol)於DMF(3mL)及NMM(0.15mL，1.39mmol)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾倒於含有鹽水及EtOAc之分液漏斗中。萃取水層兩次且合併有機層，用飽和NaHCO3溶液洗滌，並經MgSO4乾燥。真空濃縮濾液。藉由急驟層析(0至70% EtOAc/己烷之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之產物(0.44g，71%)。MS(ESI+)m/z 896.6(M+H)+。
向(S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(0.44g，0.49mmol)於DCE(5mL)中之溶液中添加TFA(1.2mL，15.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且真空濃縮。用飽和NaHCO3水溶液鹼化殘餘物。用EtOAc(2次)萃取所得混合物且分離有機層，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥。真空濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.35g，91%)。MS(ESI+)m/z 796.5(M+H)+。
B)(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-巰基-3-甲基丁酸
向(R)-2-胺基-3-巰基-3-甲基丁酸(8.0g，53.6mmol)於1,4-二噁烷(90mL)中之懸浮液中添加NaOH(4.72g，118mmol)於水(45mL)中之 溶液。接著用冰浴冷卻反應混合物，且此時逐滴添加二碳酸二第三丁酯(14.04g，64.3mmol)。接著在室溫下攪拌反應混合物20小時，接著用EtOAc萃取。用2N HCl溶液酸化水層(pH=1)。用EtOAc(3次)萃取所得水層。分離有機層並經MgSO4乾燥。真空濃縮濾液並在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.8g，88%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 6.90(d,J=9.2Hz,1H),4.07(d,J=9.2Hz,1H),3.57(s,1H),3.00(br.s,1H),1.40(s,15H)；MS(ESI+)m/z 194.1(M-56)(M+H)+。
C)(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)硫基)-3-甲基丁酸
向(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-巰基-3-甲基丁酸(4.5g，18.05mmol)於THF(60mL)中之溶液中依序添加2-溴乙酸甲酯(3.04g，19.85mmol)於THF(10mL)中之溶液、DIPEA(9.46mL，54.1mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4.5小時。真空濃縮反應混合物以移除大部分溶劑，且用EtOAc及飽和NaHCO3水溶液稀釋殘餘物。用1N HCl溶液酸化水層以將pH值調整至2-3。用EtOAc(2次)萃取所得水層。合併有機層並經MgSO4乾燥。真空濃縮濾液，得到呈固體狀之標題化合物(4.8g，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.93(d,J=9.0Hz,1H),4.10(d,J=9.5Hz,1H),3.62(s,3H),3.41(s,2H),1.39(s,9H),1.33(s,3H),1.27(s,3H)；MS(ESI+)m/z 266.0(M-55)+。
D)2-(((R)-4-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)硫基)乙酸甲酯
在冰浴溫度下向(R)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)硫基)-3-甲基丁酸(0.19g，0.58mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加HATU(0.24g，0.62mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，隨後添加((S)-3,3-二甲基-1-側氧基-1-((2S,4R)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-((S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-1-基)丁-2-基)胺基甲酸苯甲酯(化合物A，0.35g，0.44mmol)於DMF(2mL)及NMM(0.08mL，0.71mmol)之溶液。在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒於含有EtOAc及鹽水之分液漏斗中。分離有機層且依次用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層並過濾。真空濃縮濾液。藉由急驟層析(0至60% EtOAc/DCM之梯度溶離)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(0.40g，82%)。MS(ESI+)m/z 1099.6(M+H)+。
E)2-(((R)-3-胺基-4-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)硫基)乙酸甲酯
向2-(((R)-4-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)硫基)乙酸甲酯(0.4g，0.36mmol)於MeOH(8mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(0.20g，0.29mmol)。排出反應混合物且在氫氣氣球下攪拌6小時。經由Celite墊過濾反應混合物且用MeOH洗滌該墊。真空濃縮濾液，得到白色固體(0.34g，97%)。MS(ESI+)m/z 965.5(M+H)+。
向2-(((R)-4-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-3-((第三丁氧羰基)胺基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)硫基)乙酸甲酯(0.34g，0.35mmol)於DCM(6mL)中之溶液中緩慢添加TFA(1.2mL，15.6mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘且真空濃縮。用飽和NaHCO3水溶液鹼化殘餘物至將pH值調整至8-9。用EtOAc(2次)萃取所得混合物。合併有機層 且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並過濾。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.30g，100%)。MS(ESI+)m/z 865.5(M+H)+。
F)(6S,9R)-9-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-2,2,5,6,10,10-六甲基-4,7-二側氧基-3-氧雜-11-硫雜-5,8-二氮雜十三烷-13-酸
在冰浴溫度下向(S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙酸(0.16g，0.79mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加EDC(0.17g，0.90mmol)。5分鐘後，添加HOAt(0.11g，0.82mmol)。在0℃下攪拌所得混合物5分鐘，隨後添加2-(((R)-3-胺基-4-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-胺基-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-4-側氧基丁-2-基)硫基)乙酸甲酯(0.31g，0.36mmol)於DMF(4mL)及NMM(0.16mL，1.43mmol)中之溶液。接著在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著用EtOAc及鹽水稀釋。分離有機層且依次用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層並過濾。真空濃縮濾液，得到白色固體(0.42g，95%)。MS(ESI+)m/z 1235.7(M+H)+。
向(6S,9R)-9-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-2,2,5,6,10,10-六甲基-4,7-二側氧基-3-氧雜-11-硫雜-5,8-二氮雜十三烷-13-酸甲酯(0.42g，0.34mmol)於THF(3mL)及MeOH(3mL)中之溶液中添加2N LiOH溶液(1.4mL，2.80mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著用水稀釋。用1N HCl溶液將pH值調整至1-2，且用EtOAc(2次)萃取所得混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並過濾。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.39g，94%)。MS(ESI+)m/z 1221.7(M+H)+。
G)(S)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-2-((R)-3-((2-羥基乙基)硫基)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
在室溫下向(6S,9R)-9-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-羰基)-2,2,5,6,10,10-六甲基-4,7-二側氧基-3-氧雜-11-硫雜-5,8-二氮雜十三烷-13-酸(50mg，0.041mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(27mg，0.16mmol)。在50℃下攪拌反應混合物1.5小時。此時，添加NaBH4(10mg，0.25mmol)及數滴水。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。向反應混合物中添加2mL水且攪拌混合物20分鐘。用EtOAc萃取所得混合物。用飽和NaHCO3水溶液洗滌有機層並經MgSO4乾燥。真空濃縮濾液，得到白色固體(40mg，81%)。MS(ESI+)m/z 1207.6(M+H)+。
將上述粗固體(40mg，0.033mmol)溶解於DCM(2mL)中，添加 TFA(0.5mL，6.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(35mg，98%)。MS(ESI+)m/z 1007.5(M+H)+。
實例29
(S)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-2-((R)-3-((2-((2-羥基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)硫基)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
向實例28之化合物F(80mg，0.065mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加HATU(40mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，接著添加2-胺基乙醇(16mg，0.26mmol)及NMM(0.014mL，0.13mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到白色固體(48mg，58%)。MS(ESI+)m/z 1264.7(M+H)+。
向以上產物(45mg，0.036mmol)於DCM(3mL)中之溶液中逐滴添加HCl(4N二噁烷溶液，1mL，4.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物50分鐘。接著真空濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化殘餘 物，接著凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(39mg，84%)。MS(ESI+)m/z 1064.7(M+H)+。
實例30至31
根據對於合成實例29所述之程序製備以下實例。
實例32
2-(((R)-4-((S)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-甲基-3-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)-4-側氧基丁-2-基)硫基)乙酸二-三氟乙酸鹽
將TFA溶液(20%於CH2Cl2中，1.06mmol)添加至實例28之化合物F(13mg，0.011mmol)中。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，接著真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗油狀物，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(2.5mg，18%)。MS(ESI+)m/z 1021.6(M+H)+。
實例33
(S)-N-((R)- 烷-4-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺 基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯
依循類似於合成實例22之化合物C的程序，使(S)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯2(3.00g，6.83mmol)轉化為標題化合物(2.78g，98%)。1H NMR(CDCl3，旋轉異構體之混合物)δ 7.73-7.52(m,2H),7.16(d,J=7.5Hz,1H),5.14(dd,J=5.9,3.1Hz,0.5H),4.89-4.65(m,1.5H),4.61-4.39(m,1H),3.65-3.57(m,3H),3.32-3.07(m,2H),1.52(s,6H),1.46(s,3H),1.34(s,12H)。MS(ESI+)m/z 418.3(M+H)+。
B)(S)-4-側氧基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例22之化合物A的程序，使(S)-1-(第三丁氧羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸(Chem-Impex，4.33g，18.89mmol)轉化 為標題化合物(6.77g，100%)。MS(ESI+)m/z 359.3(M+H)+。
C)(S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例22之化合物B的程序，使(S)-4-側氧基-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.38g，9.43mmol)轉化為標題化合物(2.82g，61%)。MS(ESI+)m/z 491.2(M+H)+。
D)(S)-7-((S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯
依循類似於合成實例22之化合物D的程序，使(S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(683mg，1.39mmol)及(S)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯(726mg，1.74mmol)轉化為標題化合物(730mg，83%)。MS(ESI+)m/z 632.5(M+H)+。
E)(S)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯
依循類似於合成實例22之化合物E的程序，使(S)-7-((S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯(730mg，1.16mmol)轉化為標題化合物(650mg，89%)。MS(ESI+)m/z 634.5(M+H)+。
F)(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸
依循類似於合成實例1之化合物K的程序，使(S)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯(650mg，1.03mmol)轉化為標題化合物(599mg，94%)。MS(ESI+)m/z 620.5(M+H)+。
G)(S)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-((R)- 烷-4-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(60mg，0.10mmol)及(R)-烷-4-胺3鹽酸鹽(18mg，0.10mmol)轉化為標題化合物(70mg，97%)。MS(ESI+)m/z 751.6(M+H)+。
H)(S)-N-((R)- 烷-4-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於對於製備實例20之化合物E、F及G所述的程序，使(S)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-((R)-烷-4-基胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(70mg，0.094mmol)轉化為標題化合物(29mg，經5個步驟31%)。MS(ESI+)m/z 947.7(M+H)+。
實例34至40
根據對於合成實例33所述之程序製備以下實例。
實例41
(S)-2-((S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸
A)(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸甲酯
依循類似於對於製備實例33所述之程序，使(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(實例33之化合物F，240mg，0.39mmol)及(S)-2-胺基-3-苯基丙酸甲酯鹽酸鹽(Aldrich，109mg，0.50mmol)轉化為標題化合物(310mg，經5個步驟67%)。MS(ESI+)m/z 1177.9(M+H)+。
B)(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸
依循類似於合成實例1之化合物K的程序，使(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸甲酯(290mg，0.25mmol)轉化為標題化合物(172mg，60%)。MS(ESI+)m/z 1163.9(M+H)+。
C)(S)-2-((S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯 基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸
依循類似於合成實例32之程序，使(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸(20mg，0.017mmol)轉化為標題化合物(8mg，49%)。MS(ESI+)m/z 964.6(M+H)+。
實例42
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((S)-1-(二甲基胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)Boc-前驅體I
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸(實例41之化合物B，25mg，0.021mmol)及二甲胺(1.5mg，0.032mmol)轉化為標題化合物(20mg，78%)。MS(ESI+)m/z 1191.1(M+H)+。
B)S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((S)-1-(二甲基胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於合成實例32之程序，使Boc-前驅體I(20mg，0.017mmol)轉化為標題化合物(5mg，32%)。MS(ESI+)m/z 990.6(M+H)+。
實例43
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((S)-1-嗎啉基-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於對於製備實例42所述之程序，使(S)-2-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺基)-3-苯基丙酸(實例41之化合物B，25mg，0.021mmol)及嗎啉(Aldrich，3mg，0.032mmol)轉化為標題化合物(8mg，經2個步驟37%)。MS(ESI+)m/z 1032.7(M+H)+。
實例44
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((S)-1-(2-羥基乙氧基)-3-苯基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-(1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(Alfa Aesar，500mg，1.99mmol)於DMF(13.0mL)之0℃溶液中添加NaH(60%於礦物油中，119mg，2.98mmol)。在0℃下攪拌所得反應混合物15分鐘，接著添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(512μL，2.39mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著在室溫下攪拌3小時。將混合物傾倒於含有EtOAc及飽和NH4Cl水溶液之分液漏斗中。用EtOAc(3次)萃取水層，且用飽和NaCl洗滌合併之有機物，經Na2SO4乾燥，過濾並真空濃縮。使用急驟層析(40g管柱，經14分鐘0%至40% EtOAc/己烷之梯度)純化粗油狀物，得到呈無色油狀物之標題化合物(124mg， 15%)。MS(ESI+)m/z 310.1(M+H-Boc)+。
B)(S)-2-(2-胺基-3-苯基丙氧基)乙醇鹽酸鹽
向(S)-(1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(32mg，0.077mmol)於CH2Cl2(1.0mL)中之溶液中添加HCl(4N二噁烷溶液，0.58mL，2.31mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物1.5小時，接著真空濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(18mg，100%)。MS(ESI+)m/z 196.1(M+H)+。
C)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((S)-1-(2-羥基乙氧基)-3-苯基丙-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於對於製備實例33所述之程序，使(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(實例33之化合物F，100mg，0.16mmol)及(S)-2-(2-胺基-3-苯基丙氧基)乙醇鹽酸鹽(39mg，0.17mmol)轉化為標題化合物(27mg，經6個步驟17%)。MS(ESI+)m/z 994.0(M+H)+。
實例45
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((S)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯
向含有含(S)-(1-氰基-2-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(Arch，400mg，1.62mmol)之EtOH(3.2mL)的1打蘭小瓶(dram vial)中添加羥胺鹽酸鹽(135mg，1.95mmol)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜，接著真空濃縮，得到白色固體。
向含一半上述粗白色固體(約280mg)之原乙酸三甲酯(5.0mL)中添加AcOH(0.34mL，5.95mmol)。在65℃下攪拌所得反應混合物2小時，接著在72℃下攪拌18小時，接著在室溫下攪拌72小時。真空濃縮混合物且直接使用急驟層析(0%至30% EtOAc/己烷之梯度)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(120mg，經2個步驟40%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.30-7.19(m,3H),7.11(d,J=7.0Hz,2H),5.20(br s,1H), 5.04(br s,1H),3.30-3.07(m,2H),2.59(s,3H),1.47-1.31(m,9H)；MS(ESI+)m/z 204.2(M+H-Boc)+。
B)(S)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-苯基乙胺三氟乙酸鹽
將TFA溶液(20%於CH2Cl2中，3.0mL，7.91mmol)添加至(S)-(1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.40mmol)中。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，接著真空濃縮且自PhMe(2次)共沸，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(124mg，99%)。MS(ESI+)m/z 204.0(M+H)+。
C)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((S)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於對於製備實例33所述之程序，使(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸(實例33之化合物F，60mg，0.10mmol)及(S)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-苯基乙胺三氟乙酸鹽(31mg，0.10mmol)轉化為標題化合物(34mg，經6個步驟33%)。MS(ESI+)m/z 1001.7(M+H)+。
實例46
(S)-7-((3R,5S)-5-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-3-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯
依循類似於合成實例22之化合物B的程序，使(S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(Aldrich，700mg，2.88mmol)轉化為標題化合物(820mg，76%。MS(ESI+)m/z 275.9(M+H-Boc)+。
B)(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲酸甲酯
依循類似於對於製備實例22所述之程序，使(S)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(200mg，0.53mmol)及(S)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(實例22之化合物C，284mg，0.53mmol)轉化為標題化合物。MS(ESI+)m/z 1030.8(M+H)+。
C)(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3- 二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲酸
依循類似於合成實例1之化合物K的程序，使(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲酸甲酯(301mg，0.29mmol)轉化為標題化合物(282mg，95%)。MS(ESI+)m/z 1016.7(M+H)+。
D)(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸甲酯
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲酸(282mg，0.28mmol)及(S)-2-胺基-3-苯基丙酸甲酯 鹽酸鹽(90mg，0.42mmol)轉化為標題化合物(310mg，95%)。MS(ESI+)m/z 1177.8(M+H)+。
E)(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸
依循類似於合成實例1之化合物K的程序，使(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸甲酯(310mg，0.26mmol)轉化為標題化合物(291mg，95%)。MS(ESI+)m/z 1016.7(M+H)+。
F)Boc-前驅體I
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸(50mg，0.043mmol)及氨(210μL，0.086mmol，0.4N於THF中)轉化為標題化合物(33mg，66%)。MS(ESI+)m/z 1163.7(M+H)+。
G)(S)-7-((3R,5S)-5-(((S)-1-胺基-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺甲醯基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)吡咯啶-3-基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
向Boc-前驅體I(33mg，0.028mmol)於CH2Cl2(1.5mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，接著真空濃縮。使用製備型HPLC純化粗油狀物，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(15mg，55%)。MS(ESI+)m/z 962.6(M+H)+。
實例47至73
根據對於合成實例46所述之程序製備以下實例。
實例74至77
根據對於合成實例46所述之程序製備以下實例。
實例78
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((S)-2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-(2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
向乙酸(93μL，1.62mmol)於PhMe(2.0mL)中之溶液中添加Et3N(226μL，1.624mmol)。接著將(S)-(1-氰基-2-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.41mmol)添加至混合物中，隨後添加NaN3(106mg，1.62mmol)。在100℃下加熱所得反應混合物2小時，接著過濾，用EtOAc沖洗。真空濃縮濾液且使用製備型HPLC純化，在凍乾後得到呈白色固體狀之標題化合物(100mg，85%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.37-7.20(m,3H),7.12(d,J=6.6Hz,2H),5.56(br s,1H),5.30(d,J=6.2Hz,1H),3.35(d,J=6.4Hz,2H),1.51-1.17(m,9H)；MS(ESI+)m/z 290.2(M+H)+。
B)(S)-2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙胺三氟乙酸鹽
向(S)-(2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.17mmol)於CH2Cl2(1.5mL)中之溶液中添加TFA(0.5mL)。在室溫下攪拌所得反應混合物1小時，接著真空濃縮且不經純化即可用於後續步驟中。MS(ESI+)m/z 190.1(M+H)+。
C)S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((S)-2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於製備實例46之化合物F及G的程序，使(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異 喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸(實例46之化合物D，30mg，0.030mmol)及(S)-2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙胺三氟乙酸鹽(17mg，0.059mmol)轉化為標題化合物(10mg，經2個步驟33%)。MS(ESI+)m/z 987.8(M+H)+。
實例79
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-(1-肼基-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
向含(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-苯基丙酸甲酯(Aldrich，300mg，1.07mmol)之MeOH(5.4mL)中添加水合肼(170μL，3.44mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，接著真空濃縮。用己烷(2次)濕磨殘餘物，接著用極少量之2：3己烷/MeOH(2次)，得到呈白色固體狀之標題化合物(195mg，65%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.41-7.25(m,3H), 7.20(d,J=6.8Hz,2H),4.39-4.21(m,1H),3.07(d,J=7.0Hz,2H),1.42(s,9H)；MS(ESI+)m/z 280.3(M+H)+。
B)(S)-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯
向含(S)-(1-肼基-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.43mmol)之PhMe(4.3mL)中添加原乙酸三乙酯(396μL，2.15mmol)及AcOH(443μL，7.73mmol)。在80℃下攪拌所得溶液2小時，接著真空濃縮且不經純化即可用於後續步驟中。MS(ESI+)m/z 304.3(M+H)+。
C)(S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙胺
依循類似於合成實例78之化合物B的程序，在製備型HPLC後使(S)-(1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(130mg，0.43mmol)轉化為標題化合物(45mg，經2個步驟52%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.38-7.14(m,1H),4.43(dd,J=8.4,5.5Hz,1H),3.27(dd,J=13.6,5.3Hz,1H),3.04(dd,J=13.6,8.4Hz,1H),2.53(s,3H)；MS(ESI+)m/z 204.2(M+H)+。
D)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於製備實例46之化合物F及G的程序，使(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸(實例46之化合物D，50mg，0.049mmol)及(S)-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-苯基乙胺(10mg，0.049mmol)轉化為標題化合物(26mg，經2個步驟53%)。MS(ESI+)m/z 1001.8(M+H)+。
實例80
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((S)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於製備實例46之化合物F及G的程序，使(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸(實例46之化合物D，45 mg，0.044mmol及(S)-1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-苯基乙胺三氟乙酸鹽(實例45之化合物B，15mg，0.049mmol)轉化為標題化合物(23mg，經2個步驟49%)。MS(ESI+)m/z 1002.5(M+H)+。
實例81
(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((S)-1-(5-甲基噁唑-2-基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
A)(S)-(1-側氧基-3-苯基-1-(丙-2-炔-1-基胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例1之化合物D的程序，使(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-苯基丙酸(Aldrich，355mg，1.34mmol)及丙-2-炔-1-胺(Combi-Blocks，86μL，1.34mmol)轉化為標題化合物(401mg，99%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.39-7.16(m,5H),6.01(br s,1H),4.97(br s,1H),4.33(d,J=7.0Hz,1H),4.07-3.84(m,2H),3.08(d,J=6.8Hz, 2H),2.20(t,J=2.5Hz,1H),1.47-1.33(m,9H)；MS(ESI+)m/z 303.3(M+H)+。
B)(S)-(1-(5-甲基噁唑-2-基)-2-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯
向(S)-(1-側氧基-3-苯基-1-(丙-2-炔-1-基胺基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(95mg，0.31mmol)於MeCN(1.6mL)中之溶液中添加氯化金(III)(9.5mg，0.031mmol)。在50℃下攪拌所得反應混合物隔夜，接著直接使用急驟層析(0%至100% EtOAc/己烷之梯度)純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(69mg，73%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.37-7.17(m,3H),7.05(d,J=6.4Hz,2H),6.63(s,1H),5.12(br s,2H),3.33-3.01(m,2H),2.27(d,J=1.1Hz,3H),1.49-1.34(m,9H)；MS(ESI+)m/z 303.3(M+H)+。
C)(S)-1-(5-甲基噁唑-2-基)-2-苯基乙胺三氟乙酸鹽
依循類似於合成實例78之化合物B的程序，使(S)-(1-(5-甲基噁唑-2-基)-2-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(69mg，0.23mmol)轉化為標題化合物且不經純化即可用於後續步驟中。MS(ESI+)m/z 203.1(M+H)+。
D)(S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((S)-1-(5-甲基噁唑-2-基)-2-苯基乙基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)- 1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺
依循類似於製備實例46之化合物F及G的程序，使(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-((S)-2-((S)-2-((S)-2-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸(實例46之化合物D，45mg，0.044mmol)及(S)-1-(5-甲基噁唑-2-基)-2-苯基乙胺三氟乙酸鹽(15mg，0.049mmol)轉化為標題化合物(19mg，經2個步驟40%)。MS(ESI+)m/z 1001.1(M+H)+。
實例82
(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-4-((S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-3-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸甲酯
A)(S)-7-((S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(甲氧基羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯
依循類似於合成實例22之化合物D的程序，使(S)-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(585mg，1.56mmol)及(S)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯(650mg，1.56mmol)轉化為標題化合物(563mg，70%)。MS(ESI+)m/z 517.4(M+H)+。
B)(S)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯
依循類似於合成實例20之化合物C的程序，使(S)-7-((S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(甲氧基羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯(563mg，1.09mmol)轉化為標題化合物(500mg，88%)。MS(ESI+)m/z 519.5(M+H)+。
C)(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-羧基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸
依循類似於合成實例1之化合物K的程序，使(3S)-7-((5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2,3(1H)-二甲酸2-第三丁酯3-甲酯(500mg，0.96mmol)轉化為標題化合物(450mg，95%)。MS(ESI+)m/z 491.4(M+H)+。
D)(S)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
依循類似於合成實例20之化合物F的程序，使(S)-2-(第三丁氧羰基)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-羧基吡咯啶-3-基)-1,2,3,4-四氫異 喹啉-3-甲酸(100mg，0.20mmol)及(S)-2-胺基-3-(萘-2-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(135mg，0.51mmol)轉化為標題化合物(135mg，72%)。MS(ESI+)m/z 913.7(M+H)+。
E)(S)-2-((2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-4-((S)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-3-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)吡咯啶-2-甲醯胺基)-3-(萘-2-基)丙酸甲酯
依循類似於對於製備實例20之化合物E、F及G所述的程序，使(S)-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧羰基)-5-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-3-(((S)-1-甲氧基-3-(萘-2-基)-1-側氧基丙-2-基)胺甲醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(100mg，0.20mmol)轉化為標題化合物。MS(ESI+)m/z 1109.8(M+H)+。
實例83至86
根據對於合成實例82所述之程序製備以下實例。
實例87
(S)-2-((S)-2-((3S,5S,7S)-金剛烷-1-基)-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)乙醯基)-7-((3R,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基胺基)丙醯胺基)丁醯基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲醯基)吡咯啶-3-基)-N-((R)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲醯胺二-三氟乙酸鹽
根據對於合成實例24所述之程序，用(S)-2-((3S,5S,7S)-金剛烷-1-基)-2-((第三丁氧羰基)胺基)乙酸(Chem-Impex)替代(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸來製備標題化合物。MS(ESI+)m/z 1024.7(M+H)+。
實例88至89
根據對於合成實例1所述之程序製備以下實例。
生物活性之評估
測試例示性化合物對XIAP BIR3及XIAP BIR2-3活性之抑制作用。下文提供實驗程序及結果。
A. XIAP-BIR3/SMAC勻相時差式螢光(HTRF)分析
在黑色平底384孔盤中進行分析。最終分析體積為50μL，其藉由添加His-BIR3(241-356，XIAP)、螢光素標記之SMAC肽及含測試化合物之分析緩衝液製備，該分析緩衝液由20mM磷酸鈉、1mM EDTA、50mM NaCl、50μg/ml BSA及0.05%普洛尼克F68(Pluronic F68)組成。在室溫下培育反應物60分鐘，隨後將10μl小鼠抗-6×His-鋱標記之Fab(Medarex，Cis-bio)添加至反應物(40μl)中，再培育30分鐘。接著在Envision讀盤器上量測由反應產生之HTRF信號(螢光素受體(520 nm)與鋱供體(615nm)在發射波長下之螢光強度比(520/615比))。抑制數據由針對100%抑制之無蛋白質對照反應及針對0%抑制之單獨媒劑反應產生之520/615比率計算。分析中試劑之最終濃度為1nM N-His-BIR3(241-356，XIAP)、5nM螢光素標記之SMAC肽、0.25nM抗His-Tb-Fab及0.1% DMSO。產生劑量反應曲線以確定將HTRF信號抑制50%所需之濃度(IC50)。將化合物以3mM溶解於二甲亞碸(DMSO)中且在十一個連續稀釋濃度下評估。藉由非線性回歸分析得到IC50及Ki值。
B. XIAP-BIR2-3二聚SMAC肽勻相時差式螢光(HTRF)分析
在黑色平底384孔盤中進行分析。最終分析體積為50μL，其藉由添加His-BIR3(125-356，C202A/C213G，XIAP)、螢光素標記之二聚SMAC肽及含測試化合物之分析緩衝液製備，該分析緩衝液由20mM磷酸鈉、1mM EDTA、50mM NaCl、50μg/ml BSA及0.05%普洛尼克F68組成。在室溫下培育反應物60分鐘，隨後將10μl小鼠抗-6×His-Tb IgG(Medarex，Cis-bio)添加至反應物(40μl)中，再培育30分鐘。接著在Envision讀盤器上量測由反應產生之HTRF信號(螢光素受體(520nm)與鋱供體(615nm)在發射波長下之螢光強度比(520/615比))。抑制數據由針對100%抑制之非蛋白質對照反應及針對0%抑制之單獨媒劑反應產生之520/615比計算。分析中試劑之最終濃度為0.5nM N-His-BIR2-3(125-356，C202A/C213G，XIAP)、20nM螢光素標記之二聚SMAC肽、0.25nM抗His-Tb-Fab及0.1% DMSO。產生劑量反應曲線以確定將HTRF信號抑制50%所需之濃度(IC50)。將化合物以3mM溶解於二甲亞碸(DMSO)中且在十一個連續稀釋濃度下評估。藉由非線性回歸分析得到IC50及Ki值。
結果：
BIR2及BIR2-3分析之結果展示於下表中。「NT」意謂分析中未測 試化合物。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 其中X為一直接鍵、-NH-、-O-、-NHCO-或-CONH-；R1為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基烷基或視情況經取代之芳基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之雜芳烷基或視情況經取代之雜環烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為氫或視情況經取代之烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  2. 一種式(1a)化合物， 其中：X為一直接鍵、-NH-、-O-、-NHCO-或-CONH-；R1為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基烷基或視情況經取代之芳基；R3及R4獨立地為 R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為氫或視情況經取代之烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為一直接鍵、-NHCO-或-CONH-；R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之 環烷基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  4. 如請求項3之化合物，其中R1為烷基；R2為烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或苯基烷基，其中該苯基經一或多個烷基或鹵素基團取代；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  5. 如請求項4之化合物，其中：R1為第三丁基；R2為烷基、環烷基、環烷基烷基、四氫哌喃或苯基烷基，其中該苯基經一或多個氟基取代；R3為1,2,3,4-四氫萘基；R4為1,2,3,4-四氫萘基或視情況經取代之芳基烷基；其中該芳基烷基之該芳基經烷基或鹵素取代；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  6. 一種式(II)化合物， 其中R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  7. 如請求項6之化合物，其中R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳 基或視情況經取代之芳基烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  8. 一種式(IIa)化合物， 其中R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為 R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  9. 如請求項8之化合物，其中R1及R2獨立地為視情況經取代之烷基；R3及R4獨立地為 R5及R6獨立地為甲基或乙基；R7及R8獨立地為甲基或乙基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  10. 一種式(III)化合物， 其中R1為視情況經取代之烷基；R2為視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之硫烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之芳基烷基；R3及R4獨立地為視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之芳基烷基；R5及R6獨立地為氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；R7及R8獨立地為視情況經取代之烷基；或其醫藥學上可接受之鹽、互變異構體或立體異構體。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物的用途，其用於製造用以治療或預防患者之增生性病症的藥劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該增生性病症為癌症。
  14. 如請求項13之用途，其中該藥劑係在治療有效量之化學治療劑投與之前、同時或之後投與。
  15. 一種如請求項1至10中任一項之化合物用於製造藥劑的用途，其中該藥劑係用於誘導細胞凋亡。
  16. 如請求項15之用途，其中該細胞為癌細胞。
TW102121605A 2012-06-19 2013-06-18 Ｉａｐ拮抗劑 TW201402613A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261661460P 2012-06-19 2012-06-19
US201361787808P 2013-03-15 2013-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201402613A true TW201402613A (zh) 2014-01-16

Family

ID=48699353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102121605A TW201402613A (zh) 2012-06-19 2013-06-18 Ｉａｐ拮抗劑

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8889712B2 (zh)
EP (1) EP2861581B9 (zh)
AR (1) AR091490A1 (zh)
TW (1) TW201402613A (zh)
UY (1) UY34863A (zh)
WO (1) WO2013192286A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110944719A (zh) * 2017-07-25 2020-03-31 合帕吉恩治疗公司 凋亡蛋白的二聚肽抑制剂

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014047024A1 (en) * 2012-09-18 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
EP3019517A1 (en) * 2013-07-12 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
WO2017194390A1 (en) * 2016-05-09 2017-11-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Dimeric compounds
ES2816003T3 (es) 2016-09-15 2021-03-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos de heteroaril carboxamida como inhibidores de RIPK2
AU2019309942A1 (en) * 2018-07-23 2021-02-18 Ohio State Innovation Foundation Derivatives of papaverine that are effective hypoxic tumor radiosensitizers
US11661418B2 (en) 2019-12-04 2023-05-30 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
MX2022006750A (es) * 2019-12-04 2022-06-14 Omeros Corp Inhibidores de masp-2 y metodos de uso.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212157A (en) 1989-06-06 1993-05-18 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibitors
WO2009136290A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2013071039A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2013071027A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
EP2776409B1 (en) 2011-11-09 2016-02-03 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110944719A (zh) * 2017-07-25 2020-03-31 合帕吉恩治疗公司 凋亡蛋白的二聚肽抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP2861581A1 (en) 2015-04-22
US8889712B2 (en) 2014-11-18
EP2861581B9 (en) 2017-08-30
UY34863A (es) 2013-12-31
AR091490A1 (es) 2015-02-11
EP2861581B1 (en) 2017-02-01
WO2013192286A1 (en) 2013-12-27
US20130338081A1 (en) 2013-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201402613A (zh) Ｉａｐ拮抗劑
EP2882740B1 (en) Iap antagonists
CN106414432B (zh) 选择性取代的喹啉化合物
US9637518B2 (en) IAP antagonists
US9783573B2 (en) IAP antagonists
US9603889B2 (en) IAP antagonists
TW201428002A (zh) 用於抑制細胞凋亡抑制劑之巨環化合物
JP2023159166A (ja) 急速進行性線維肉腫ポリペプチドの標的分解のための多環式化合物および方法
EP2872521B1 (en) Iap antagonists
JP4914348B2 (ja) Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
CN115803030A (zh) 用于kras靶向降解的化合物和方法
CN112218859A (zh) 蛋白水解调节剂及相关使用方法
CN111892577A (zh) 用于雄激素受体靶向降解的化合物和方法
CN115215886A (zh) 作为内体Toll样受体抑制剂的化合物及组合物
TW200817403A (en) Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
CN114867727A (zh) Tau蛋白靶向化合物及相关使用方法
CN114728962A (zh) 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途
CN112543755A (zh) 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途
TW201211046A (en) Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CN114641472A (zh) 用于治疗疾病的双亮氨酸拉链(dlk)激酶的双环[1.1.1]戊烷抑制剂
CN110869352A (zh) 化学化合物
US20150284427A1 (en) Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2022037631A1 (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
JP2023503852A (ja) 感染症を処置するための低分子フーリン阻害剤
WO2024051763A1 (zh) 用于治疗癌症的kras突变抑制剂的喹唑啉杂环类衍生物