TW201402597A - Ｃｄｄｏ甲基酯之新穎形式 - Google Patents

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Abstract

一種三類萜化合物，2-氰基-3,12-二側氧齊燉果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO甲基酯)，其具有非結晶玻璃狀固體形式及不含水的結晶形式，其可例如從飽和甲醇溶液製備。該玻璃狀形式顯示出超過不含水的結晶形式之提高的生物效性。每種CDDO甲基酯形式皆為優異的候選物質，其典型以固體劑型使用來治療多種大體而言與發炎相關的疾病狀態。

Description

CDDO甲基酯之新穎形式 發明領域
本發明係為一種CDDO甲基酯之新穎形式之化合物。
發明背景
三類萜類在植物中藉由鯊烯之環化來生物合成。雖然其為藥用用途的候選物質，這些天然發生的分子顯示出相當弱的生物活性。因此，化學家已企圖合成出提高效力的類似物(本田(Honda)等人，1997 & 1998)。
已報導數種合成的類似物可在已由IFN-γ或LPS刺激之巨噬細胞中抑制iNOS及COX-2重新形成(薩喝(Suh)等人，1998；本田等人，2002)。另一種合成的三類萜(2-氰基-3,12-二側氧齊燉果-1,9(11)-二烯-28-酸酯(CDDO))具有抗炎性及抗增殖活性(本田等人，1998&2000)。
波爾(Bore)等人(2002)研究CDDO的甲基酯(其為2-氰基-3,12-二側氧齊燉果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO甲基酯))，其測量出一結晶結構。在其水合形式中，水配位基交互作用而產生特別的晶體堆砌及結構。
發明概要
在本發明的一個具體實例中，提供CDDO甲基酯之不含水的結晶形式。該不含水的結晶形式具有空間群P43212與單位晶格尺寸a=14.2Å，b=14.2Å及c=81.6Å較佳。本發明亦考慮到一種呈固體劑型的醫藥組成物，其包含：(i)一醫療有效量的不含水結晶形式之CDDO甲基酯；與(ii)一可食用的載劑。
額外的是，本發明具體化出一種玻璃狀固體形式的CDDO甲基酯，其具有一在大約13.5°2θ處具有暈狀波峰的X射線粉末繞射圖案(如顯示在第2C圖中)及玻璃轉換溫度(Tg)。在特別的具體實例中，該Tg範圍可從約120℃至約135℃。在其它具體實例中，該Tg範圍從約125℃至約130℃。該玻璃狀固體形式的CDDO-甲基酯可具有一與第28圖從約5Å至約20Å類似的波峰之PDF光譜。
再者，本發明提供一種固體劑型的醫藥組成物，其包含：(i)一醫療有效量之玻璃狀固體形式的CDDO甲基酯；與(ii)一可食用的載劑。就這一點而言，本發明考慮到一種治療癌症患者的方法，其包括將此醫藥組成物給藥至癌症患者。本發明亦考慮到將該玻璃狀形式的CDDO-甲基酯與另一種抗癌藥物組合著給藥。例如，該抗癌藥物可為吉西他賓(gemcitabine)及該癌可為胰癌。本發明同樣包括一種用來治療包括急性或慢性氧化壓力及發炎的疾病或病症(特別是部分特徵為可誘導的氧化氮合成酶(iNOS)或可誘導的環氧酶(COX-2)過度表現之那些)之方法。
此外，本發明獲得一種二甲醇溶劑化物形式的CDDO-甲基酯，其具有如顯示在表18中的特徵波峰之X射線粉末繞射圖案及如顯示在第24圖中之DSC圖案。遵循本發明，該二甲醇溶劑化物形式可使用作為製造玻璃狀固體形式的CDDO甲基酯之中間物。經由二甲醇溶劑化物形式來製造玻璃狀固體形式之CDDO-甲基酯的方法包括製備二甲醇溶劑化物形式之CDDO-甲基酯及乾燥該二甲醇溶劑化物形式。
根據另一個具體實例，本發明獲得一種生長CDDO甲基酯二甲醇化物結晶的方法，其包括製備一在溫無水甲醇中之經純化的CDDO甲基酯溶液，將該溫溶液加入至冷凝甲醇的容器，及過濾所產生的結晶。
根據另一個具體實例，本發明獲得一種醫藥組成物，其包含：(i)一醫療有效量的CDDO-甲基酯；及(ii)一作為玻璃形成劑之賦形劑，如此該組成物具有Tg。
該賦形劑可選自於例如由下列所組成之群組：(A)碳水化合物、碳水化合物衍生物或碳水化合物聚合物；(B)合成的有機聚合物；(C)有機酸鹽；(D)蛋白質、多胜肽或胜肽；及(E)高分子量多糖類。闡明性合成的有機聚合物賦形劑之種類有羥丙基甲基纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、聚[1-(2-側氧-1-吡咯啶基)乙烯或其共聚物(諸如PVP/VA)及甲基丙烯酸共聚物(諸如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1：1))。
就這一點而言，另一種典型的賦形劑為共聚烯吡 酮，其為1-乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(3：2)。
第1圖描出CDDO甲基酯的化學結構。
第2圖顯示出形式A(上部)及形式B(下部)之XRPD圖案。從上部至下部：未微粒化的形式A、微粒化的形式A及形式B。
第3圖顯示出CDDO甲基酯(形式A)的DSC及TG曲線。
第4圖顯示出未微粒化的形式A之熱臺分析。
第5圖顯示出未微粒化的形式A之動態水汽吸附等溫線。
第6圖顯示出未微粒化的形式A之SEM影像。
第7圖顯示出在195℃下於應力前(上部)及後(下部)之形式A。
第8圖顯示出未微粒化的形式A之NMR光譜。
第9圖顯示出形式B CDDO甲基酯的MDSC曲線。
第10圖顯示出在200℃/週圍RH下60分鐘，於熱應力前(上部)及後(下部)的形式B CDDO甲基酯。
第11圖顯示出形式B CDDO甲基酯的NMR光譜。
第12圖顯示出具有標定的單一形式A分子之ORTEP圖形。原子由50%機率各向異性熱橢圓體表示。
第13圖顯示出形式A結晶的不對稱單位之成分的ORTEP圖形。原子由50%機率各向異性熱橢圓體表示。
第14圖顯示出從結晶學a軸向下觀看的形式A結 晶之堆砌圖形。
第15圖顯示出從結晶學b軸向下觀看的形式A結晶之堆砌圖形。
第16圖顯示出從結晶學c軸向下觀看的形式A結晶之堆砌圖形。
第17圖顯示出形式A之經計算的X射線粉末圖案。
第18圖顯示出形式A的實驗XRPD。
第19圖顯示出形式A CDDO甲基酯之經計算及實驗的XRPD圖案之比較。
第20圖顯示出在口服給藥至獼猴4.1毫克/公斤後，形式A及形式B在曲線下之面積的典型圖形。每個資料點代表在8隻動物中之CDDO甲基酯的平均血漿濃度。誤差槓代表在取樣的群體內之標準偏差。
第21圖顯示出在動物#505M(上圖)及動物#507F(下圖)中形式B CDDO甲基酯對形式A的血漿濃度之比較。
第22圖顯示出在動物#508F(上圖)及動物#502M(下圖)間形式B CDDO甲基酯對形式A的血漿濃度之比較。
第23圖描出CDDO甲基酯半苯溶劑化物的示差熱分析圖。
第24圖顯示出CDDO-甲基酯二甲醇溶劑化物的示差熱分析圖。
第25圖描出與CDDO甲基酯二甲醇溶劑化物相關的TGIR資料。
第26圖顯示出CDDO甲基酯二甲醇溶劑化物在TGIR分析(最高140℃)前(上部)及後(下部)之XRPD圖案。
第27圖為形式A對形式B的PDF資料之重疊表示。局部次序從約5Å至約20Å類似。
第28圖為不同的形式B製劑之X射線非晶相圖案的重疊表示，其在該等製劑當中顯示出實質上一致。
第29圖為空間群P43212(#96)的圖式表示。
第30圖顯示出在將CDDO-甲基酯膠囊單一口服給藥至公獼猴(階段2及3)後，CDDO-甲基酯之平均血液濃度。
較佳實施例之詳細說明
如所提到，三類萜類作為iNOS活性之抑制劑(及特別在NO製造之抑制上)的研究已闡明CDDO及CDDO甲基酯具有高效力(IC50<1nM程度)。參見本田等人(2000)。這些研究集中在增溶的CDDO甲基酯上，其提供CDDO甲基酯固體的少數特徵。波爾等人的工作(2002)闡明首先公告出的三類萜結構，CDDO甲基酯之單一、經溶劑化的結晶形式。
為了了解CDDO甲基酯(描出在第1圖(化學結構)及在第12圖(ORTEP圖形)中)之治療潛力，本發明家研究擁有諸如較大水性溶解度及化學穩定性之性質(其對具有合適的藥物動力學之藥用產物的發展優良)的化合物之其它 形式。因此，本發明家發現二種具有該些性質的CDDO甲基酯形式(其可與由波爾等人(2002)所闡明之結晶形式區別)，因此憑其本身的條件可作為藥物發展之候選物質。
本發明的CDDO甲基酯之"形式A"未經溶劑化(不含水)，及其特徵為具有空間群P43212(編號96)(顯示在第29圖)、單位晶格尺寸=14.2Å、b=14.2Å及c=81.6Å，及描出在第14-16圖之堆砌結構(藉此三個分子以螺旋方式沿結晶學b軸向下堆砌)的區別性結晶結構。下列表10一起列舉出形式A的其它結晶資料及結晶學資料收集參數。
本發明的其它"形式B"為單相，但是其缺乏該所定義的結晶結構。當然，形式B由與形式A不同的X射線粉末繞射(XRPD)光譜代表(尤其參見第2圖)。再者，形式B驚人地顯示出比形式A好的生物效性(參見實施例7)。
用來合成CDDO甲基酯的方法已經公告。參見美國專利案號6,326,507，本田等人(1998)及本田等人(2000)。本發明家已發現CDDO甲基酯之形式A及形式B二者容易從由在以下表3-5中詳述的那些所闡明之化合物的多種溶液來製備。特別是，形式B可藉由在MTBE、THF、甲苯或醋酸乙酯中快速蒸發或慢速蒸發來製備。形式A可藉由相同象徵，經由快速蒸發、慢速蒸發或慢慢冷卻在乙醇或甲醇中的CDDO甲基酯溶液來製備。在丙酮中的CDDO甲基酯之製劑可使用快速蒸發製造出形式A，或使用慢速蒸發製造出形式B。其它製備方法描述在下列，包括提供於此的表。
因為形式B不具有所定義的結晶結構，其同樣缺 乏可區別之XRPD波峰(諸如象徵形式A的那些)，反而其特徵為一般的"暈狀"XRPD圖案。特別是，非結晶形式B落入"X射線非晶相"固體種類中，因為其XRPD圖案顯示出三個或較少的一級繞射暈圈(例如，參見第10圖)。在此種類中，形式B為一種"玻璃狀"物質。如由PDF顯示出，最近鄰近原子-原子交互作用符合對結晶形式A的觀察，但是其不適用平均單位晶格的想法，因為其並無顯示出長範圍的次序。
因此，不像形式A，形式B的樣品顯示出無長範圍之分子相關聯性，即，粗略大於20Å(參見第27圖)。再者，形式B樣品的熱分析顯露出玻璃轉換溫度(Tg)。比較上，無序奈米結晶物質不顯示出Tg，但是取代僅有熔化溫度(Tm)(高於其時，結晶結構會變成液體)。
本描述亦指出可使用來製備形式B(參見實施例9)的CDDO-甲基酯二甲醇溶劑化物形式之特徵。於此亦指出CDDO-甲基酯半苯鹽(hemibenzenate)形式的特徵(參見實施例8)。
雖然已經發現其它結晶物質之微粒化會影響XRPD光譜，但微粒化的形式A之XRPD分析產生與未微粒化的形式A類似之光譜。參見第2圖一起比較未微粒化的形式A、微粒化的形式A及形式B CDDO甲基酯。
可一起使用多種標出特徵的方法來區別CDDO甲基酯的形式A及形式B彼此及CDDO甲基酯之其它形式。合適於此目的之闡明用技術有固體核磁共振(NMR)、X射線粉末繞射、X射線結晶學、示差掃描卡計(DSC)、動態 水汽吸附/脫附(DVS)、卡爾費雪(Karl Fischer)分析(KF)、熱臺顯微鏡、經調整的微分篩選熱量測定法(modulated differential screening calrimetry)、FT-IR及拉曼光譜。
特別是，XRPD分析及DSC資料可區別出CDDO-甲基酯的形式A、形式B及半苯鹽形式。
本發明的CDDO甲基酯形式之性質可區別(如上述提及)及對其作為藥用藥劑的用途有益。例如，當以明膠膠囊讓猴子口服接受相等劑量的二種形式時，形式B及形式A CDDO甲基酯在猴子中之生物效性不同。參見實施例7。此外，新近鑑定的CDDO-甲基酯形式之穩定性將在製造醫藥組成物上有用。
在類似於區別形式A及形式B CDDO甲基酯彼此及CDDO甲基酯之其它形式的方式中，可藉由多種技術(包括XRPD及DSC分析)來區別保留"X射線非晶相"特徵的CDDO甲基酯分散物(如更詳細描述在下列)與包含結晶形式A CDDO甲基酯之分散物。因此，包含形式A結晶CDDO甲基酯的分散物典型顯示出純形式A CDDO甲基酯的個別波峰特徵，特別是發生在大約13.35及8.78(°2θ)處的那些(例如，參見以下表17)。
本發明之CDDO甲基酯聚合物賦形劑分散物的性質可區別且對其使用作為藥用藥劑有益。例如，當以明膠膠囊讓猴子接受相等劑量的分散物時，所選擇以額外的非活性添加劑配製之CDDO甲基酯分散物在猴子中的生物效性不同。參見以下實施例7，研究階段2及3。在數個例子 中，包含CDDO甲基聚合物賦形劑分散物的調配物在生物效性上驚人地產生進一步提高，甚至相對於從純形式B CDDO甲基酯所製造之調配物。
先前已經描述出(例如，由奎(Cui)(2007))在醫藥固體中存在有多重形式(包括多形體)。化合物之結晶及非晶相形式可具有不同的物理及化學特徵。例如，非晶相形式相對於結晶形式可具有較高的溶解度。就這一點而言，每種化合物獨特，但是，非晶相物質與結晶狀態不同的程度將必需以逐實例為基礎來研究而無法先前預測。此外，某些非晶相物質易於再結晶。
在本上下文中，在資料收集中可由於無數因素而發生變化。因此，此描述使用名稱"約"或"大約"來指示出在使用來描述CDDO-甲基酯形式之資料中的變化。例如，熔化溫度可根據測試設備或條件而變化。考慮到測量的精確度，USP<891>描述出"在熔化的實例中，"開始"及"波峰"溫度二者可客觀地測量及再現，經常在數十分之一的程度內”。實際經驗顯示出此對測量物質的Tg來說不真實。Tg將依許多因素而定：樣品如何製備、樣品的熱過程(鬆弛)、在Tg前可或可不揮發的殘餘溶劑、裝置、樣品製劑(樣品質量、顆粒尺寸、填充、稀釋劑)、使用來測量Tg的參數(特別是掃描速率)、使用來測量Tg位置的參數(開始溫度、中點溫度、反曲點溫度或補償溫度)(不論在Tg處是否顯示出鬆弛吸熱)及其它因素。某些因素將減低Tg(由於殘餘水/溶劑塑化)，同時其它將增加Tg(較快的掃描速率、鬆弛)及可諸如 多如10-15℃。在Tg(△Cp)處的熱容量變化重要，如由周(Zhou)等人報導，J.Pharmaceutical Sciences，91：1863-72(2002)。
本描述就其"特徵"波峰陳述出不同圖案。在可各別歸因於各別裝置及實驗條件的不確定性內，此等波峰之集合或群組對所提供之多形態形式獨特。
對每種結晶形式來說，在下列表17-19中編列出一組五個特徵波峰。典型的變化可為±0.1°2θ，但是在某些實驗中，波峰位置可最高變化±0.2°2θ或更多。
玻璃狀物質(形式B)的XRPD圖案在大約13.5°2θ處(其顯示出為形式B之特徵)顯示出寬的暈狀波峰。其它暈圈同樣未定義，及此圖案之形狀/位置可以裝置及實驗條件的函數變化。此寬波峰的位置之變化將比各別結晶形式的特徵波峰大。特別是，在某些裝置中形式B的寬波峰之變化性可預計最高±1°2θ。
製造如為CDDO甲基酯賦形劑分散物之玻璃狀物質的XRPD圖案亦顯示出一寬暈狀波峰，其典型的中心在大約13.5°2θ處。這些物質同樣藉由經調整的示差掃描卡計(mDSC)顯示出Tg。類似於純形式B CDDO甲基酯樣品，該賦形劑分散物的XRPD圖案之形狀及位置可以所使用的裝置、實驗條件及使用來產生分散物的特定賦形劑之函數變化。
本發明進一步關於各別CDDO甲基酯的形式A、形式B及玻璃狀XRPD非晶相賦形劑分散物之用途，其使用來治療與發炎相關的疾病，其包括癌症症狀及多種侵襲中央神經系統的病狀。遵循本發明，這些疾病之治療包括將 一有效量於此舉出的新穎CDDO甲基酯形式給藥至需要其之患者。這些化合物具有改善或防止與下列之病原學相關的發炎之用途：癌、阿茲海默氏症(AD)、帕金森氏症(PD)、多發性硬化(MS)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、類風濕性關節炎(RA)及其它自體性免疫病、腸道發炎疾病、及與氧化氮或***素過度製造相聯繫之其它病理學症狀。
如先前提到，環氧酶-2(COX-2)或可誘導的氧化氮合成酶(iNOS)之異常或過度表現已經意味著許多疾病進展的發病原理，包括在結腸中之致癌作用。已報導數種三類萜類的合成類似物(包括CDDO甲基酯)可抑制iNOS表現性。相關的研究已顯示出三類萜抑制iNOS及COX-2二者在已由IFN-γ或LPS刺激的巨噬細胞中之表現性(薩喝等人，1998；本田等人，2002)。因此，給藥CDDO甲基酯形式之治療預計將影響iNOS及COX-2之抑制。
COX-2用之基因的過度表現為一在結腸致癌作用中較早及核心事件(普里史考特(Prescott)及懷特(White)，1996；都波伊斯(Dubois)等人，1996)。在APC(結腸腺瘤性息肉症)基因中具有缺陷之老鼠在較早年齡下發展出大量的腸息肉，且已在這些息肉中發現COX-2酵素程度明顯提高。這些動物研究結果與在許多人類原發性結腸癌及結腸癌細胞株中之COX-2 mRNA及蛋白質的提昇程度之研究結果相互相關(普里史考特及懷特，1996)，及咸信此COX-2的提昇導致抑制細胞凋亡(其通常將導致前腫瘤細胞死亡)(辻井(Tsujii)及都波伊斯，1996)。已經藉由剔除COX-2 基因闡明COX-2與腸腫瘤形成的功能相關聯(大島(Oshima)等人，1996)。攜帶此剔除基因的老鼠與在APC基因中攜帶病灶的息肉形成老鼠交配；COX-2剔除在後代的息肉數目上發生戲劇般減少。再者，已經報導以選擇性COX-2抑制劑或非選擇性COX-1/COX-2抑制劑來治療實驗動物為一種化學預防腸癌有效力的方法(馬內特(Marnett)，1992；大島等人，1996；布波(Boolbol)等人，1996；銳弟(Reddy)等人，1996；先(Sheng)等人，1997)。至於iNOS在致癌作用中的角色，要清楚的是NO為一強效的突變原(塔米爾(Tamir)及塔內鮑(Tannebaum)，1996)，及氧化氮亦可活化COX-2(沙威米妮(Salvemini)等人，1993，1994)。於此，iNOS在由致癌物(氧化偶氮甲烷)所引發的大白鼠結腸腫瘤中亦明顯增加(高橋(Takahashi)等人，1997)。類似的是，已經報導iNOS在人類腫瘤中的過度表現如為一負面的預後因子(例如，艾凱美克西歐葛魯(Ekemekcioglu)等人，2006)。
炎性發信途徑及其它疾病相關的發信途徑(諸如由血管緊縮素II引發)時常刺激反應性氧或氮物種(RONS)(包括超氧化物、過氧化氫、氧化氮及過氧亞硝酸鹽)過度產生。已經顯示出CDDO甲基酯在許多不同細胞型式中為一抗氧化劑活性的強效性誘導物及一炎性過程的強效性抑制劑(丁寇伐-寇斯托伐(Dinkova-Kostova)等人，2005；里畢(Liby)等人，2006；阿美德(Ahmad)等人，2006；西休狄亞(Shishodia)等人，2006)。由於多種原因(包括感染、外傷、燒燙傷及化學曝露)的嚴重、急性發炎可脅迫生命及可造成 肝衰竭、腎衰竭、呼吸衰竭或心臟衰竭。慢性發炎及相關的氧化壓力提供許多重要疾病的病狀，包括自體免疫病(例如，類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癬及多發性硬化)、心血管疾病(例如，動脈硬化症及心臟衰竭)、糖尿病(型式I及型式II)、呼吸性疾病(例如，慢性阻塞性肺疾及氣喘)、慢性腎臟疾病、腎衰竭、肝衰竭及疼痛綜合症(例如，神經性疼痛、纖維肌痛症及偏頭痛)。此外，已顯示出三類萜類抑制HIV-1在巨噬細胞中複製(伐日奎日(Vazquez)等人，2005)，如此其可在治療病毒性疾病上有用，特別是由器官或組織發炎造成明顯罹病率的那些(例如，病毒性肝炎、流行性感冒、單純疱疹)。
已知MS為中央神經系統的一種炎性症狀(威廉斯(Williams)、阿爾維斯泰德(Ulvestad)及嘻奇(Hickey)，1994；美利爾(Merrill)及奔尼維斯泰(Beneviste)，1996；吉耐恩(Genain)及饒蛇(Nauser)，1997)。在MS、AD、PD及ALS之發病原理中可包含炎性、氧化或免疫機制(巴加斯拉(Bagasra)等人，1995；葛里芬(Griffin)等人，1995；麥克吉爾(McGeer)及麥克吉爾，1995；顧得(Good)等人，1996；西蒙尼恩(Simonian)及寇伊雷(Coyle)，1996；考次其米德(Kaltschmidt)等人，1997)。已在NDD/NID的原因中暗指出反應性星形細胞及經活化的小神經膠質二者；已經特別強調小神經膠質作為合成NO及***素二者(作為各別酵素(iNOS及COX-2)的產物)之細胞。可藉由炎性細胞素(諸如干擾素-γ或介白素-1)驅動這些酵素的重新形成。依次，NO過 度產生可在許多器官的細胞及組織(包括神經系統的神經元及寡樹突神經膠質細胞)中導致炎性連鎖反應及/或氧化損傷，因此表現在AD及MS及可能PD及ALS中(寇伊雷及帕特發肯(Puttfarcken)，1993；顧得溫(Goodwin)等人，1995；畢爾(Beal)，1996；顧得等人，1996；美利爾及奔溫尼斯特(Benvenist)，1996；西蒙尼恩及寇伊雷，1996；佛多佛次(Vodovotz)等人，1996)。流行病學資料指示出NSAID(其阻斷從花生四烯酸酯合成***素)的慢性用途顯著降低AD發展之風險(麥克吉爾等人，1996；史丟沃(Stewart)等人，1997)。因此，CDDO甲基酯(其作為阻斷NO及***素形成之藥劑)的形式A及形式B在治療或防止NDD之治療方法中應該有用。
如上所述，在多種臨床前研究中，已闡明CDDO-Me抑制COX-2及iNOS(與發炎及致癌二者相關的酵素)表現性之能力。CDDO-Me亦顯示出抑制核因子-κB(NF-κB)及轉錄之信號轉導物及激活物3(STAT3)(與發炎、腫瘤發展及抗腫瘤治療相關的轉錄因子)活化。初始研究已証明CDDO-Me抑制許多癌細胞株生長；CDDO-Me在NCI-60腫瘤細胞株盤中的平均IC50值為大約35nM。活體內研究証實CDDO-Me有效抑制由植入齧齒目動物的人類腫瘤細胞株或植入齧齒目動物的同基因癌細胞株所形成之腫瘤生長(表16)。在這些研究中所使用的劑量範圍通常為10至100毫克/公斤/天/日，其依物種、病株及給藥方法而定。
在下列的詳細研究提供可反映出CDDO-甲基酯 在罹患癌症的患者上的有益效應之人類資料。參見實施例10。
按照前述，本發明包括一包含CDDO甲基酯形式的安定、經控制的釋放劑型。本發明之劑型可用於每天給藥一次、用於延遲釋放、或用於脈動釋放，因此藉由與藥力學需求相配的藥物動力學性能來最佳化治療。
可口服給藥包含CDDO甲基酯之賦形劑分散物的任何形式B、形式A及調配物。該活性化合物可被外包在一物質中，以保護該化合物不受酸作用及可鈍化該化合物的其它天然條件。其它給藥模式(諸如局部、皮下、靜脈內及腹膜內)亦為本發明的一部分。
為了給藥該治療化合物，可需要以一物質來外包該化合物或共給藥該化合物與該物質，以防止其失活。因此，形式B或形式A CDDO甲基酯可在適當的載劑(諸如脂粒)或在稀釋劑中來給藥至患者。醫藥上可接受的稀釋劑包括鹽液及水性緩衝溶液。脂粒包括水在油中在水中CGF乳液和習知脂粒。參見例如，史崔珍(Strejan)等人，J.Neuroimmunol.，7：27(1984)。
該治療化合物可與惰性稀釋劑、添加劑或可食用的載劑(以形成一醫藥組成物)口服給藥。為此目的，本發明之治療化合物可與其它成份封裝在硬或軟殼的明膠膠囊中、壓成錠劑或直接併入患者的飲食中。對口服治療給藥來說，形式A或形式B可併入賦形劑及以可攝取的錠劑、口腔錠、喉錠、膠囊、藥液酏、懸浮液、糖漿、藥餅及其類 似形式使用。類似地，本發明之賦形劑分散物可以多種劑型型式呈現，包括描述於此用於形式A或形式B的那些。在該組成物及製劑中之治療化合物的百分比可根據習知實施變化，以達成合適的活性藥劑劑量。
本發明額外關於一種醫藥組成物，其包含一有效量的形式B CDDO甲基酯或形式A，且與一或多種無毒、醫藥上可接受的載劑及/或稀釋劑及(若必要時)其它活性成份結合。如上述提及，該活性化合物可製造如為起始自形式B或形式A的均勻賦形劑分散物。此CDDO甲基酯賦形劑分散物為一固體溶液及可視為分子程度的均勻分散物。此分散物可有利地與其它醫藥上可接受的添加劑一起配製以安定該活性化合物，及在某些例子中，提供進一步改良的生物效性。
在配製CDDO甲基酯如為賦形劑分散物時，可由該賦形劑為好的"玻璃形成劑"且醫藥上可接受之準則來導引該分散物用的賦形劑之選擇。更廣泛來說，該賦形劑應該形成一安定、均勻的玻璃狀基質，其藉由提供高於典型的周溫儲存條件之Tg來安定該分散物。就這一點而言，額外準則為使用於該分散物的賦形劑應該與可使用在最後調配物中以提供想要的功能性質之其它添加劑(諸如結合劑、充填劑、潤滑劑、助流劑及其類似物)化學相容。
在滿足這些準則上，遵循本發明，可從一些特徵為合適高的Tg值之化合物來選擇賦形劑，諸如(A)碳水化合物、碳水化合物衍生物及碳水化合物聚合物；(B)合成的有 機聚合物；(C)有機酸鹽；(D)蛋白質、多胜肽及胜肽；及(E)高分子量多醣類(諸如肝磷脂，其為硫酸化的多糖類)及玻尿酸、黏多醣。
種類(A)之闡明：纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)及乙基纖維素；多醣類，諸如棉子糖、麥芽三糖、水蘇糖、糊精(尤其包括麥芽糊精類及環糊精類)、葡聚糖類及可溶的澱粉；醛醣醇類，諸如甘露醇、木糖醇及山梨糖醇；及雙糖類，諸如乳糖、漏蘆糖、麥芽糖及蔗糖。來自此種類的較佳賦形劑有羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMC-P)。
種類(B)由下列例示：不同分子量的聚[1-(2-側氧-1-吡咯啶基)乙烯(亦稱為聚烯吡酮或聚乙烯吡咯啶酮(PVP))及相關的共聚物(諸如PVP/VA)。在此種類中亦包括甲基丙烯酸家族的共聚物，諸如甲基丙烯酸共聚物型式C(USP/NF)。
種類(C)由下列闡明：乳酸、抗壞血酸、馬來酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、檸檬酸、葡萄糖酸及麩胺酸的各別鹽類，諸如鈉、鉀、鈣及鎂鹽。因此，就這一點而言，典型的鹽類有檸檬酸鈉、乳酸鈉、順丁烯二酸鈉、葡萄糖酸鎂及抗壞血酸鈉。
典型的種類(D)之賦形劑有：人類血清白蛋白；聚胺基酸，例如，聚丙胺酸、聚精胺酸、聚甘胺酸及聚麩胺酸；酪蛋白；膠原質；明膠及純化的明膠蛋白質；及某些藥理學活性的化合物，諸如胰島素。
賦形劑可改變如提到的醫藥調配物之某些物理特徵。例如，在多種聚合賦形劑內的分散物可導致該調配物所觀察的Tg減低。正常來說，Tg為一種以所包含的物質之比例為準的添加劑性質。因此，當使用具有Tg值低於非晶相形式B的聚合物時，已預計該分散物(混合物)所觀察的Tg減低。額外的是，經常存在有水分或微量殘餘的有機溶劑，其同樣趨向於減低Tg。為了製造固體CDDO-Me分散物的目的，賦形劑的最理想選擇典型必需經驗性決定。例如，企圖使用聚乙二醇(PEG)家族賦形劑(諸如PEG 6000)來製造玻璃狀XRPD非晶相分散物，其可製造出包含特徵波峰與形式A CDDO甲基酯存在相關之混合物。使用維他命E-TPGS(一種賦形劑，其藉由以聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚基酸琥珀酸鹽來製造)和使用環氧乙烷-環氧丙烷共聚物(諸如普盧蘭尼克(Pluronic)®)獲得類似的結果。如在下列闡明的實施例中，遵循本發明，使用來形成含有CDDO-Me的分散物之某些聚合賦形劑在口服生物效性上顯示出驚人的改良(相對於純形式B藥物物質)。
製備CDDO-Me與醫藥上可接受的賦形劑之均勻、玻璃狀、X射線非晶相分散物的方法可變化，及於此所顯示之實施例使用噴灑乾燥來產生此分散物。可使用其它製造方法來製造具有相等性質及用途的本發明分散物。參見瑞普卡(Repka)等人(2002)及在其中所引用的參考資料。該其它方法包括(但不限於)溶劑蒸發及擠壓，諸如熱熔融擠壓法。
除了賦形劑外，可包含其它添加劑以輔助活性成份之穩定性、調整pH(即，緩衝劑)、改良可分散度、輔助提供傳遞均勻性及達成醫藥調配物想要的其它特徵。
所給藥的本發明之化合物或組成物的量將依患者及給藥模式而變化，及可為任何有效量。
所提供用來給藥本發明之組成物的治療攝藥法可藉由正常及例行的臨床前及臨床試驗來發展，除了別的因素外，其細節為治療適應證的函數。所給藥的活性藥劑之量可在廣泛範圍內變化，因此以單位劑量每天提供藥理學有效量(以患者體重為基礎)，以獲得想要的效應。想要的劑量亦可根據欲治療之症狀而變化。例如，急性癌症之治療可需要比炎性症狀(諸如關節炎)之治療明顯較高的劑量。
特別是，本發明之組成物以單位劑量存在及每日採用從1至3次較佳(最佳每日一次)，以獲得想要的效應。
此外，本發明之組成物可每二天、每三天、每四天、每五天、每六天或一星期採用一次。
本發明之組成物亦可根據患者的特別需求單獨或與其它藥物組合著給藥。特別是，本發明之組成物可與抗癌藥劑給藥作為治療攝藥法的部分。例如，CDDO-甲基酯可在癌(諸如胰癌)治療期間與吉西他賓或其它藥劑給藥。
通常來說，使用習知物質及技術(諸如混合、摻合及其類似方法)來製備本發明之醫藥組成物。再者，包含形式A或形式B之藥劑亦可包含其它組分，包括(但不限於)合適的佐藥、載劑、賦形劑及安定劑等等。本發明之治療 調配物為固體較佳，但是原則上可為液體，諸如懸浮液或乳液。
遵循本發明，該口服維持劑量典型在約0.1毫克至約1000毫克間，且每日提供一次較佳。該劑量可經改變或鎖定患者體重。典型的劑量可從約0.01毫克/公斤至100毫克/公斤，而較佳的單位劑型包括錠劑及膠囊。
下列實施例僅有闡明且不意欲限制本發明。在實施例中所使用的物質及方法概述在下列：
a.物質
溶劑及其它試劑從商業供應者購買及為HPLC或ACS等級。
b.實驗方法
i.近似溶解度-溶劑加入方法
在室溫下以試驗溶劑的液份來處理經稱重的樣品。藉由視覺檢查決定該試驗物質完全溶解。根據使用來提供完全溶解的總溶劑來估計溶解度。實際的溶解度可大於計算值，因為所使用的溶劑液份太大或由於溶解速率慢。在實驗期間若不發生溶解時，溶解度表示為"少於"。若由於僅加入一種液份而達成完全溶解時，該溶解度表示為"大於"。
ii.多形體篩選
使用熱力學及動力學結晶技術二者。這些技術更詳細描述在下列。一旦企圖從結晶採集固體樣品時，在顯微鏡下檢查它們的形態或以裸眼觀察。已提到任何結晶形 狀，但是有時該固體由於小的顆粒尺寸而具有未知的形態。然後，藉由XRPD分析固體樣品，及比較該等圖案彼此以鑑定出新的結晶或非結晶形式。
(i)冷析出(CP)
在高溫下於多種溶劑中製備溶液。然後，在次室溫下讓該溶液過濾過0.2微米的耐綸或PTFE過濾器而進入抗溶劑(antisolvent)中。已提到存在或缺乏固體。若無固體存在或若固體量經判斷對XRPD分析來說太小時，將該小玻瓶放置在冷凍器中。所產生的固體藉由過濾分離及在分析前乾燥。
(ii)快速蒸發(FE)
在多種溶劑中製備溶液及在液份加入間進行聲波處理以幫助溶解。一旦混合物達到完全溶解(如由視覺觀察判斷)，讓該溶液過濾過0.2微米的耐綸過濾器。讓經過濾的溶液在未封端的小玻瓶中於室溫下蒸發。分離及分析所形成的固體。
(iii)冷凍乾燥(FD)
製備1,4-二溶液，讓其過濾過0.2微米的耐綸過濾器及使用乾冰冷凍。使用FTSsystems Flexi-Dry來冷凍乾燥該經冷凍的樣品。不控制冷凍乾燥溫度。
(iv)微粒化
可在流體能研磨機中達成物質之微粒化及可將顆粒尺寸減低至1至20微米。這些方法的進一步說明可在佩利氏化學工程手冊(PERRY'S CHEMICAL ENGINEERS' HANDBOOK)第7版(麥克葛羅希爾(McGraw Hill)，1998)中找到。
(v)研磨
將固體樣品放入含有小金屬球的不銹鋼研磨旋轉輪中。某些樣品具有小量加入的水(溼式研磨)。然後，在瑞泰須(Retesh)型式MM220混合研磨器上，以30赫茲研磨該樣品大約20分鐘。分離及分析所產生的固體。
(vi)低溫研磨
將固體樣品放入含有研磨棒的不銹鋼研磨廣口瓶中。然後，在SPEX Certiprep型號6750低溫研磨機上，以15赫茲研磨該樣品設定的時間量。在實驗期間將該研磨廣口瓶浸入液態氮浴中。分離及分析固體。
(vii)熔化/冷卻
將固體樣品放在玻璃顯微鏡載片上及平準化。然後，將載片放在設定溫度的加熱板上直到固體熔化。在熔化後，從加熱板移除載片及將其放在冷櫃枱上以快速冷卻。在氮氣下乾燥所產生的固體及分析。
(viii)旋轉蒸發
在多種溶劑中製備溶液及將其過濾過0.2微米的耐綸過濾器。將樣品放在旋轉蒸發器上及當乾燥時移出。分離及分析所產生的固體。
(ix)慢速蒸發(SE)
在多種溶劑中製備溶液及在液份加入間進行聲波處理以幫助溶解。一旦混合物達到完全溶解(如藉由視 覺觀察判斷)，將溶液過濾過0.2微米的耐綸過濾器。讓經過濾的溶液在覆蓋以具有針孔的有孔鋁箔小玻瓶中於室溫或於氮氣下蒸發。分離及分析從而形成的固體。
(x)慢速冷卻(SC)
在多種溶劑中，於大約60℃下製備飽和溶液及將其過濾過0.2微米的耐綸過濾器而進入開口小玻瓶中，同時仍然加熱。覆蓋小玻瓶及讓其慢慢冷卻至室溫。已提到存在或缺乏固體。若無固體存在或若固體量經判斷對XRPD分析來說太小時，將該小玻瓶放在冷凍器中。再次，提到存在或缺乏固體，若無時，將該小玻瓶放在冷凍器中。藉由過濾分離所形成的固體及在分析前乾燥其。
(xi)料漿實驗
藉由將足夠固體加入至所提供的溶劑來製備溶液，以便其呈現出過量的固體。然後，在密封小玻瓶中於室溫下攪拌該混合物。在7或10天後，藉由真空過濾來分離固體及分析。
(xii)應力實驗
在不同溫度及/或相對溼度(RH)環境下，對固體施加應力一段經測量的時間時期。藉由將樣品放在包含飽和鹽溶液的密封艙內或在ESPEC溫度及濕度櫃內以達成特定的RH值。遵循ASTM標準程序來選擇及製備鹽溶液。在從應力環境移出後立即藉由XRPD分析樣品。
iii.單晶結構測量
(i)樣品製備
在~60℃下製備CDDO甲基酯於甲醇中的飽和溶液及將其過濾過0.2微米的過濾器而進入開口小玻瓶中，同時仍然加熱。覆蓋小玻瓶及讓其慢慢冷卻至室溫。在1天後觀察到顯示出角錐形小塊。
(ii)資料收集
將在二邊上具有大約尺寸(0.01×0.01毫米)的CDDO-Me(C32H43NO4)無色板，以隨機方向安裝在玻璃纖維上。在配備有石墨結晶(入射束單色器)之諾尼爾斯(Nonius)κCCD繞射儀上，以Mo Kα輻射(λ=0.71073Å)進行初步檢查及資料收集。在LINUX PC上使用SHELX97進行精算(謝爾追克(Sheldrick)，1997)[1]。
使用在2°<θ<22°的範圍內46742個反射之安置角度，從最小平方精算獲得用於資料收集的晶格常數及方位矩陣。來自DENZO/SCALEPACK[2]之經精算的馬賽克性(mosaicity)為0.32°，其指示出好的結晶品質。藉由程式XPREP[3]決定空間群。從下列條件的系統性存在：h00 h=2n，001 1=4n及從隨後的最小平方精算，該空間群決定為P43212(編號96)。
在溫度150±1K下收集該資料至最大2θ值44.43°。
(iii)資料還原
以DENZO-SMN[2]整合框架。收集總共46742個反射，其9168個獨特。對該資料應用羅倫茲(Lorentz)及偏極化校正。對Mo Kα輻射來說，該線性吸收係數為0.074 毫米-1。應用使用SCALEPACK[2]的經驗性吸收校正。穿透係數範圍從0.9995至0.9999。平均同等反射的強度。該平均的擬合因子(agreement factor)為9.3%(以強度為準)。
(iv)結構溶液及精算
藉由直接方法，使用SHELXS97[1]來解析該結構。在後繼的差分傅立葉(Fourier)合成中安置剩餘原子。氫原子包含在精算中，但是限制跨在它們所鍵結的原子上。該結構以全矩陣最小平方法，藉由最小化下列函數來精算： 重量w定義為1/[σ2(F0 2)+(0.0176P)2+(0.0000P)]，其中P=(F0 2+2Fc 2)/3。
散射因子採擷自"結晶學用之國際表(International Tables for Crystallography)"[5]。在使用於精算的9168個反射中，僅使用具有F0 2>2σ(F0 2)的反射來計算R。在計算時，使用總共5421個反射。精算的最後循環包括1024個可變參數且以未加權及經加權的擬合因子收歛(最大參數偏移為其估計的標準偏差之<0.01倍)：R=Σ|F 0-F c |/ΣF 0=0.051
單位重量之觀察的標準偏差為1.05。在最後差分傅立葉中的最高波峰具有高度0.22 e/Å3。最小的負波峰具有高度-0.25 e/Å3。
(v)經計算的X射線粉末繞射(XRPD)圖案
使用PowderCell 2.3[6]及原子配位、空間群及單位晶格參數，從單晶資料對Cu輻射來產生經計算的XRPD圖案。
(vi)ORTEP及堆砌圖形
使用ORTEP III[7][9]製備ORTEP圖形。原子由50%機率各向異性熱橢圓體表示。使用卡美隆(Cameron)[8]模型化軟體來製備堆砌圖形。使用Mercury 1.4.1[4]產生其它圖形及BFDH形態學預測。
c.工具技術
i.示差掃描卡計(DSC)
在TA儀器示差掃描卡計2920或Q1000上進行分析。使用銦作為參考物質來校正裝置。將樣品放入具有彎邊蓋子組態的標準鋁DSC平底鍋中，及精確地記錄重量。在25℃下平衡樣品槽，及在充入氮氣下以10℃/分鐘的速率加熱至最後溫度250℃。
ii.動態水汽吸附/脫附(DVS)
在VTI SGA-100水汽吸附分析器上收集水分吸附/脫附資料。在充入氮氣下，於範圍5%至95%相對溼度(RH)內，以10% RH區間收集吸附及脫附資料。在分析前不乾燥樣品。使用來分析的平衡準則為在5分鐘內之重量改變少於0.010%，其中若未符合重量準則時，最大平衡時間為3小時。資料不校正樣品的初始水分含量。使用氯化鈉及聚乙烯吡咯啶作為校正標準物。
iii.卡爾費雪(KF)
使用美透樂托雷多(Mettler Toledo)DL39卡爾費雪滴定器來進行用於水測量的庫侖卡爾費雪(KF)分析。將大約24-32毫克的樣品放置在包含亥尊諾-酷洛美特(Hydranal-Coulomat)AD之KF滴定容器中。然後，藉由電化學氧化反應產生碘之產生器電極來滴定測量樣品：2I-=>I2+2e。獲得三個複製品以保証再產生能力。
iv.熱臺顯微鏡
使用安裝在萊卡(Leica)DM LP顯微鏡上的林墾(Linkam)熱臺(型號FTIR 600)來進行熱臺顯微鏡。使用20×物鏡(obj.)與正交偏光鏡(CP)及難達(λ)補償器來觀察樣品。將樣品放在蓋玻片上。然後將第二蓋玻片放在樣品上。當該臺加熱時視覺觀察每個樣品。使用史巴特因賽(SPOT Insight)TM彩色數位照相機與史巴特軟體v.4.5.9捕捉影像。使用USP熔點標準物校正熱臺。
v.經調整的示差掃描卡計(MDSC)
在配備有冷凍冷卻系統(RCS)之TA儀器示差掃描卡計上獲得經調整的示差掃描卡計資料。將樣品放入鋁DSC平底鍋中，及精確地記錄重量。以蓋子覆蓋平底鍋及彎邊。使用+/-0.8℃的調變振幅及60秒週期與基本加熱速率2℃/分鐘獲得從-25至250℃之MDSC資料。各別使用銦金屬及藍寶石作為校正標準物來校正溫度及熱容量。從可逆的熱流對溫度曲線中之步繼改變的曲折獲得所報導的玻璃轉換溫度。
vi.核磁共振(NMR)
由光譜資料服務有限公司(Spectra Data Services,Inc.)收集溶液相1H NMR光譜。採集參數印刷在每張光譜上。光譜參照在0.0ppm處的內部四甲基矽烷。
vii.光學顯微鏡
於沃飛(Wolfe)偏光光學顯微鏡上，在4×倍率下，收集光學顯微鏡的觀察。使用正交偏光鏡(CP)來觀察在樣品中的雙折射。
viii.掃描式電子顯微鏡(SEM)
使用FEI Quanta 200掃描式電子顯微鏡進行掃描式電子顯微鏡檢查(SEM)。在高真空模式下，使用固態回散射(Etd)偵測器。束電壓為5.0千伏。樣品使用克雷辛頓(Cressington)108auto濺鍍塗佈機，在~20毫安及~0.13毫巴(Ar)下濺鍍塗佈Au/Pd 75秒。藉由將小量放置在已固定至鋁樣品底座的碳雙面膠上來製備分析用樣品。使用NIST標準物校正裝置倍率。使用xTm(v.2.01)收集資料，建立數目1564及使用XT Docu(v.3.2)分析。在初始的資料採集後計算在SEM影像上所報導之放大。在每個影像的下部分中所報導之比例尺在重調影像大小後準確，及當進行尺寸測量時應該使用。
ix.熱重量法(TG)
在TA儀器2950熱解重量分析器上進行分析。校正標準物為鎳及阿魯美爾(Alumel)TM。將每個樣品放置在鋁樣品平底鍋中及塞入TG爐中。樣品首先在25℃下平衡，然後在氣氮流下以加熱速率10℃/分鐘加熱至最後溫度 350℃，除非其它方面有詳細指明。
x. X射線粉末繞射(XRPD)
(i)英內爾(Inel)XRG-3000
亦在配備有具有120°的2θ範圍之彎曲位置敏感偵測器的英內爾XRG-3000繞射儀上進行X射線粉末繞射分析。使用Cu Kα輻射，在0.03°2θ的解析度下收集即時資料。管電壓及電流強度各別設定為40千伏及30毫安。圖案顯示出從2.5至40°2θ，以便容易直接進行圖案比較。藉由將其裝填進入薄壁玻璃毛細管中來製備分析用樣品。將每根毛細管安裝到測角器頭上，其中該頭經機動化以准許毛細管在資料採集期間旋轉。每日使用矽參考標準物來進行裝置校正。
d.其它計算技術
i. PDF
使用在X射線非晶相資料的計算分析中之一種技術為對分佈函數(PDF)。如該名稱建議，PDF由在物質內全部相干的原子-原子交互作用之線性總和組成。缺陷(失序)物質將具有與結晶相相同的原子-原子交互作用，但是超過減低的長度規模。因此，此物質可藉由檢查在PDF中首先數奈米的波峰來與母結晶物質比較。在範圍0Å至約5Å的光譜間之比較由於在此區域中之人工因素而較困難。
在玻璃狀物質的形成上，當分子鬆弛其位置時，該PDF波峰將顯示出某些移離該結晶波峰位置。此類似於熱膨脹/收縮事件，其中雖然PDF波峰稍微移動，但相 對的波峰強度應該仍然可辨認為與原始結晶物質相關。當該物質進入熱力學非晶相狀態時，某些點群對稱關係將遺失而提供減低複雜性的PDF。亦將有某些波峰移動。玻璃狀/非晶相物質將顯示出將在2至3個最近鄰近(NN)距離內快速落至零PDF。
使用測量條件來最小化在X射線圖案中的背景及使用演算法來計算來自所測量之X射線資料的PDF。使用佩騰美趣(PattemMatch)v2.2.1，使用所測量的資料之全部範圍對全部樣品計算PDF。
實施例1-溶解度評估
在多種溶劑中於室溫下測量近似溶解度，結果如提供在表2中。CDDO甲基酯在所使用的多數有機溶劑中具有高溶解度。在水中之溶解度顯露為少於0.1毫克/毫升。
實施例2-多形體篩選結果
進行大約50個多形體篩選實驗。從大約50%的樣品觀察到形式A。形式A之形成不限於特別的結晶狀態及可從多種不同實驗及溶劑來製備。從冷凍乾燥、熔化/冷卻及數個蒸發實驗來製備形式B物質。
多形體篩選樣品藉由所使用的溶劑照字母順序編列在表3-5中。在第2圖中比較形式A及形式B物質的典型XRPD圖案。該等形式之特徵資料總整理在下列實施例中。
實施例3-CDDO-甲基酯-未微粒化的形式A之特徵
形式A未經溶劑化(表6)。根據上述描述的方法測量形式A之單晶結構。生長CDDO-甲基酯結晶及提供用於單晶結構分析。藉由單晶X射線繞射測量結晶結構。所建議的CDDO-甲基酯結構顯示在第1圖中。
四方晶格參數及所計算的體積為：a=14.21620(10)Å，b=14.21620(10)Å，c=81.5875(12)Å，α=90.00°，β=90.00°，γ=90.00°，V=16488.9(3)Å3。CDDO甲基酯的分子量為505.70克/莫耳，且Z=24產生經計算的密度為1.222克/立方公分。該空間群經測量為P43212(編號96)。在表10中提供結晶資料及結晶學資料收集參數之總整理。
所獲得的結構品質高，如由R值0.051(5.1%)指出。通常來說，最可靠的測量結構所引用之R值在0.02至0.06的範圍內。
單一CDDO甲基酯分子之ORTEP圖形顯示在第12圖中。顯示在第13圖中的不對稱單位包含三個CDDO甲基酯分子。該等分子與來自第1圖所建議的結構相同。
沿著a、b及c結晶軸觀看的堆砌圖形各別顯示在第14-16圖中。在無氫鍵結下，該結晶結構包含許多凡得瓦爾交互作用。沿著結晶學b軸向下觀看(第15圖)強調出四方螺柱軸之裝填安排的螺旋本質及預測的BFDH形態學。所預測的形態學與在資料收集中所使用之單晶之觀察到的型態有好的一致性。
從單晶資料所產生的CDDO甲基酯之經計算的XRPD圖案提供在第17圖中。CDDO甲基酯的實驗XRPD 圖案顯示在第18圖中。形式A XRPD圖案之特徵波峰提供在表17中。經計算及實驗XRPD圖案之比較(第19圖)顯示出在實驗圖案中的全部波峰皆顯現在經計算之XRPD圖案中，此指示出該整體物質很可能為單相。在波峰位置中觀察到之稍微一致的偏移很可能由於事實上在室溫下收集實驗粉末圖案，及在150°K下收集單晶資料。在單晶分析中使用低溫來改良結構品質。
總而言之，測量CDDO甲基酯形式A的單晶結構以確認為所建議之分子結構。該空間群決定為P43212(編號96)。CDDO甲基酯的結構由沿著結晶學b軸向下以螺旋本質裝填之三個分子組成。在實驗圖案中的全部波峰皆顯現在經計算的XRPD圖案中，其指示出整體物質很可能為單相。
形式A的熱資料顯示在第3圖中。DSC曲線在大約157℃處顯示出基線偏移及吸熱(具有開始溫度大約222℃，最大信號在~224℃處)。在~224℃處的事件已藉由熱臺顯微鏡証實為熔化(第4圖)。熱重量(TG)曲線具有可忽略的重量損失0.34%至最高150℃，接著從150至210℃的重量損失為1.2%。卡爾費雪資料顯示出該物質包含大約0.38%的殘餘水，其與由TG所觀察到的初始重量損失一致。
DVS資料指示出形式A不吸濕(第5圖)。該物質遍及實驗顯示出可忽略的重量改變。所產生的物質藉由XRPD分析及為形式A。
SEM影像顯示在第6圖中。已觀察到數種型 態，包括角錐形、小塊及板狀。
研究形式A在多種條件下的物理穩定性(表7)。樣品在25℃/60%RH或40℃/75%RH下施加應力7天，二者皆顯示出可忽略的重量改變(各別為0.6%損失及0.2%增益)，此建議形式A不吸濕。在球磨機上研磨二種樣品大約20分鐘，一種乾燥及一種含有小量水。全部樣品藉由XRPD再分析及皆保持形式A。在195℃下對樣品施加應力15分鐘及顯示出2%重量損失。所產生的物質之XRPD類似於形式A；但是，已証明基線雜訊增加(第7圖)。
溶液NMR光譜顯示在第8圖中。該光譜與CDDO甲基酯之結構一致。在大約1.6及7.3ppm處的波峰各別屬於水及氯仿(由於交換)。
因此，形式A未經溶劑化及不吸濕，且根據分析家在熱臺顯微鏡期間的觀察，其在大約228℃下熔化。
實施例4-CDDO-甲基酯-形式A(微粒化)之特徵
微粒化的形式A CDDO甲基酯藉由XRPD決定為形式A(第2圖，表1)。微粒化的物質可藉由該領域熟知的習知方法(諸如空氣噴射研磨)製造。這些研究結果似乎指示出微粒化不影響形式A改變其XRPD圖案。
實施例5-CDDO-甲基酯-形式B之特徵
形式B物質可從冷凍乾燥、熔化/冷卻及數種其它蒸發實驗製備，如提供在表3中。
經調整的DSC(MDSC)資料顯示在第9圖中。可逆的曲線顯示出玻璃轉換溫度(Tg)在大約125℃。不可逆 的曲線顯示出在195℃處具有最大放熱信號及在223℃處具有最大吸熱信號。不可逆事件最可能由於形式B物質結晶(放熱)，接著該結晶物質熔化(吸熱)。
研究形式B物質在多種條件下的物理穩定性(表9)。在保存形式B的22℃/97%RH、40℃/75%RH、80℃/0%RH及195℃/週圍RH下對樣品施加應力。該物質在200℃/週圍RH下施加應力60分鐘會產生形式A加上少數的形式B物質(第10圖)。
溶液NMR光譜顯示在第11圖中。該光譜與CDDO甲基酯的結構一致。在大約1.6、5.3及7.3ppm處的波峰各別屬於水、二氯甲烷及氯仿。
形式B不吸濕，在大約200℃下結晶成形式A及具有大約125℃-130℃的玻璃轉換溫度(Tg)。
總而言之，形式B不吸濕。MDSC資料說明形式B的玻璃轉換溫度(Tg)為大約125℃-130℃。當在大約200℃下施加應力時，形式B物質會結晶成形式A。
實施例6-形式B CDDO-甲基酯及CDDO-甲基酯聚合物賦形劑分散物的穩定性研究
(i)純化的形式B研究
形式B CDDO-甲基酯接受不同的應力條件。表15提供來自這些研究之某些結果。藉由有用但是較不佳的本發明之具體實例所產生的形式B CDDO-甲基酯包括使用醋酸乙酯作為溶劑，其顯示出相當穩定。然而，測試在醋酸乙酯存在下所產生的形式B樣品，其顯露出在溫度60℃ 及高於下儲存28天後形成形式A。相較之下，根據本發明的較佳具體實例所產生之全部樣品，在下列的闡明性實施例11中，於特別嚴格的條件下之應力測試後保留非晶相特徵(參見表15)。這些研究顯示出形式B物質驚人的穩定性，特別是當其根據前述提及的較佳具體實例來製備時。
此外，分析在不同條件下所製備之形式B樣品，以決定它們是否具有類似的化學性質。如上所述，也就是說，形式B樣品藉由低溫研磨、熔化冷卻及噴灑乾燥方法來製備。此外，微粒化未微粒化的形式B以製造微粒化的形式B。在樣品上進行PDF分析(第28圖)，其經測量在本質上為玻璃狀。
(ii)CDDO-Me分散物製劑之研究
進行研究，以比較不同形式B(藉由噴灑乾燥所製造之聚合物固體分散物)的性能。產物屬性研究包括穩定性及藥物溶解曲線。
在三種活性醫藥成份(API)對聚合物比率(20：80、40：60及60：40%w/w)下使用不同聚合物。
選擇下列三種聚合物：甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1：1)
共聚烯吡酮[1-乙烯基-2-吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(3：2)]
羥丙甲纖維素酞酸酯。
將CDDO-Me(形式A結晶物質或形式B物質)的溶液及經選擇用於研究之聚合物以適當的重量比率溶解在合適的溶劑中，典型在溶液中獲得從10-20重量%之固 體。典型所使用的溶劑為丙酮。藉由配備有二個流體噴嘴之實驗室規模的噴灑乾燥器(布奇(Buchi)，型號B-290)，使用氮作為乾燥及載體氣體來噴灑乾燥所產生的溶液。典型使用65-85℃的載體氣體輸入溫度及50-60℃之輸出溫度。收集固體及在真空下後乾燥該經噴灑乾燥的粉末，進一步減低有機溶劑之程度。
分析經噴灑乾燥的粉末之殘餘的有機溶劑程度、玻璃轉換溫度(Tg)及容積密度。在後乾燥後，亦分析該粉末之純度、水含量、平均顆粒尺寸、缺乏結晶物質(藉由X射線粉末繞射(XRPD))及溶解曲線。
在短時間施加應力後(在5天，40℃/75%RH後)，藉由XRPD及經調整的示差掃描卡計(MDSC)評估該分散物的物理化學特徵。
這些研究已發現在短時間施加應力期間玻璃轉換溫度(Tg)降低，大概由於在施加應力程序內吸收水分。對具有低CCDO甲基酯：聚合物比率的調配物來說，此降低更明顯。對在短時間施加應力前之樣品來說，在較高溫度下觀察到一或二個吸熱轉換，然而這些溫度稍微低於初始觀察者。當聚合物含量減少時，與這些轉換相關的焓減少。此為此轉換最可能與聚合物相關而不與結晶形式熔化相關之跡象。事實上，對以PVP/VA製造的分散物來說，此吸熱轉換的溫度類似於對純賦形劑(如接收自製造商)所觀察者。在每個實例中，在施加應力後之XRPD曲線持續為集中在約13.5°2θ處之特徵暈狀圖案，且無偵測到與結晶形式相 關的波峰。
進一步使用較大規模的噴灑乾燥設備在二種調配物上進行噴灑乾燥研究。在這些實例中，使用尼洛試驗性規模(Niro pilot scale)乾燥器型號PSD-1(莫畢爾邁冷(mobile minor)2000)。亦使用與上述描述的那些相等之噴嘴及噴灑乾燥條件。表20及21總整理出所製備用於噴灑乾燥之溶液及其在噴灑乾燥後之特徵。該等調配物顯示出較低的Tg(相對於純形式B)，由於該調配物包含具有比形式B低的Tg之聚合物。
實施例7-在獼猴中給藥CDDO甲基酯：形式B對形式A
在此研究的階段1中，藉由下列方式製備一包含純的微粒化形式A CDDO-Me或純的微粒化形式B CDDO-Me之定量的硬明膠膠囊：(i)將經適當稱重的量之純形式的藥物物質加入至尺寸1的硬明膠膠囊；然後(ii)封閉該膠囊。無使用額外的賦形劑。以明膠膠囊將CDDO甲基酯形式B或形式A口服給藥至獼猴(在全部實例中，劑量=4.1毫克/公斤)。
給藥CDDO甲基酯形式B在猴子中提供大於相等劑量的CDDO甲基酯形式A大約520%之中點曝露。表11比較各別的動物藥物曝露。在此研究中執行交叉設計，以增加'n'值及提高資料信賴度。在交叉期間執行1星期的淘汰時期。第20圖闡明CDDO甲基酯的二形式在取樣群體中隨著時間所達成之血漿濃度。第21圖顯示出動物#505M及#507F的比較性CDDO甲基酯血漿濃度。第22圖顯示出動物#508F 及#502M的比較性CDDO甲基酯血漿濃度。
為了進一步評價CDDO-甲基酯(包括包含CDDO-甲基酯賦形劑分散物的那些)之口服劑型的比較性生物效性，進行二個額外的研究階段2及3(如詳述在下列)。這些研究包括描述在實施例6中的某些CDDO-Me形式B-聚合物分散物。全部調配物包括一般使用的調配物添加劑。
階段2：
從微粒化的形式A物質之樣品起始，來製造奈米結晶CDDO-Me的水性懸浮液。在包含2毫米平均尺寸的氧化鋯球之瑞趣(Retsch)®行星式(planatory)球磨機型號PM 400中，充入25克重的微粒化CDDO-Me(6.1微米之平均顆粒尺寸分佈)、5克重的多庫酯(docusate)鈉、1克重的屯(Tween)80及68.3克重的水。以大約400rpm開始研磨且連續2小時。使用雷射光粒度計來測量顆粒尺寸分佈(PSD)，其指出獲得0.37微米的平均PSD。在此濃的懸浮液中加入1克重之微晶纖維素及0.2克重的黃原膠，並短暫混合及冷凍貯存該懸浮液。
使用實驗室規模艾若美帝克史崔(Aeromatic Strea)1流體床與具有噴灑噴嘴尺寸0.4毫米之上部噴灑組合，將經球研磨的奈米懸浮液噴灑塗佈到乾賦形劑摻合物上。輸入溫度設定在55℃。在噴灑期間的排出溫度範圍為32至35℃。乾燥所產生的顆粒大約5分鐘，直到排出溫度到達38℃(附件3-5)。塗佈物質之組成物提供在下列。
奈米結晶30毫克CDDO-Me調配物之理論組成物
將所產生的乾燥顆粒提供用於HPLC分析，以測量活性成份之分析物。此分析物經測量為14.4%(重量/重量)，其實質上高於理論值(5.7%)。根據HPLC分析，填充膠囊以便獲得30毫克的淨CDDO-Me含量。
藉由習知的乾粉末摻合方法，使用(作為添加劑)微晶纖維素、預糊化澱粉、交聯聚烯吡酮(作用為崩解劑)、膠體的二氧化矽及蔬菜等級硬脂酸鎂來製造結晶微粒 化的形式A及非晶相微粒化的形式B調配物。將平均PSD 6.1微米之微粒化的CDDO-Me形式A使用於形式A調配物，同時將平均PSD 10.8微米之微粒化的CDDO-Me形式B使用於相應的CDDO-Me形式B調配物。下表顯示出二調配物的組成物量。
形式A及形式B 30毫克膠囊的組成物量
15隻公獼猴(食蟹獼猴(Macaca fascicularis))每隻在10毫克/公斤的目標劑量程度下接受單一口服給藥CDDO-甲基酯(3種不同調配物，每種調配物5隻猴子)。猴子的年齡範圍從1-3歲及大小為2.5-3.5公斤。服用後收集血液樣品至最多72小時。
階段3：
藉由習知的乾粉末摻合方法，使用微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯聚烯吡酮(作用為崩解劑)及硫酸月桂酯鈉作為添加劑進一步配製描述在實施例6中的 CDDO-Me賦形劑分散物。每種調配物的組成物量顯示在下列。
在膠囊調配物中摻合添加劑之CDDO-Me賦形劑分散物的組成物
在合適的淘汰時期(7至10天)後，在階段2中使用相同15隻公獼猴，每隻在10毫克/公斤的目標劑量程度下接受單一口服給藥CDDO-甲基酯(3種不同調配物，每種調配物5隻猴子)。服用後收集血液樣品至最多72小時。
下列圖表總整理出該研究的每個階段。
由公獼猴所接受的平均靜脈內及口服劑量與CDDO-甲基酯之平均濃度總整理在下列： PO：藉由膠囊口服給藥
在階段2中使用明膠膠囊尺寸2來傳遞調配物及在階段3中使用明膠膠囊尺寸1來傳遞。在每個膠囊中的 淨藥物含量為30毫克(與藥物的10毫克/公斤劑量相應，以每隻猴子重量3公斤之假設為準)。將膠囊附加至灌食來灌食動物，及膠囊從灌食末端藉由空氣壓力從空注射器釋放。在給藥最後膠囊後口服提供小量水(大約10毫升)。
從每隻動物的大腿靜脈或動脈移出連續血液樣品(大約1毫升)，及在下列每個時間點(記錄實際時間)處將其轉移至包含K2-EDTA之管子中：
階段2 服用前、1、2、4、8、16、24、48及72小時服用後
階段3 服用前、1、2、4、8、16、24、48及72小時服用後
全部樣品在收集後完全混合及放置在濕冰上，在大約4℃下冷藏前，藉由HPLC-MS/MS分析在血液中之CDDO-甲基酯濃度。
結果提供在表22及第30圖中。對階段2來說，形式B明顯顯示出比二種所測試的形式A調配物好的生物效性。階段3結果顯示出CDDO-Me(以聚合物分散物為基礎的調配物)每種皆具有比微粒化形式A或奈米結晶形式A調配物更高的生物效性。甲基丙烯酸共聚物型式C及HPMC-P調配物在實驗猴子中顯示出最大的生物效性。
實施例8-CDDO-甲基酯之半苯鹽形式的特徵
進行多個實驗，重複來自CDDO甲基酯合成的最後回收步驟。本田等人，2000。目標為從(10：1)苯/丙酮之溶液混合物分離出結晶物質。
將大約100毫克的CDDO-甲基酯溶解在300微升苯/丙酮(10：1)中及讓其過濾過0.2微米的耐綸過濾 器。然後，使用超音波處理器來聲波處理該溶液10分鐘，及讓其在未封端的小玻瓶中於室溫下蒸發過夜。形成透明凝膠及加入100微升的苯/丙酮(10：1)。在超音波處理器上將該溶液提供至超音波大約30分鐘。形成白色沉澱物。讓該固體空氣乾燥。
在其它實驗中，將大約200毫克的CDDO-甲基酯溶解在0.8毫升苯/丙酮(10：1)中，將其過濾過0.2微米之耐綸過濾器。然後，將該溶液均勻分入二個1打蘭小玻璃瓶中。然後，讓樣品A及B在室溫下快速蒸發數小時。覆蓋樣品A及將其放置在冷凍器中。在樣品冷凍後，讓樣品在室溫下融化。使用抹刀引進小刮傷及讓樣品在室溫下蒸發。形成白色固體及讓其空氣乾燥。覆蓋樣品B，將其遺留在室溫下及在擱置於室溫下過夜後為一透明溶液。使用抹刀引進小刮傷及讓樣品在室溫下蒸發。形成白色固體及讓其空氣乾燥。
從數個這些實驗獲得結晶物質(經測量為半苯鹽)。如上所述，較少擾動(諸如超音波或僅在回收容器內引進小刮傷)將促進苯溶劑化物結晶(表12)。
半苯鹽的特徵資料總整理在表13中。半苯鹽XRPD圖案之特徵波峰提供在表19中。DSC曲線在接近133℃處顯示出寬吸熱，此與在TG溫度記錄器第23圖中~7.0%重量損失相關。重量損失很可能由於苯揮發(參見在下列的NMR討論)，及與每莫耳CDDO-甲基酯0.5莫耳之苯相應。接近223℃處觀察到的DSC吸熱最可能產生自去溶劑 化的物質熔化。
這些資料可區別出先前已分離的CDDO-甲基酯形式與本發明。
實施例9-CDDO-甲基酯的新穎二甲醇化物形式之特徵
根據下列程序製備CDDO-甲基酯二甲醇溶劑化物。將大約500毫克的CDDO-甲基酯溶解在60℃之20毫升甲醇中。然後，在-10℃下，將該溶液慢慢加入至20毫升的冷甲醇並攪動。藉由真空過濾收集白色固體，然後將其貯存在冷凍器中。
特徵資料總整理在表14中。二甲醇化物XRPD圖案之特徵波峰提供在表18中。
DSC曲線在接近102℃處顯示出寬吸熱，其與在TG溫度記錄器(第24圖)中~11%重量損失相關。TGIR資料確定該重量損失由於~2.0莫耳的甲醇揮發(第25圖)。回收從TGIR實驗所產生的物質及其藉由XRPD分析為非晶相(第26圖)。亦在DSC曲線中觀察到在大約130℃處的基線偏移，接近203℃處寬放熱接著明顯吸熱(開始：223℃)。這些事件為最可能的非晶相物質(形式B)之Tg象徵，其中該形式B可透過去溶劑化二甲醇溶劑化物，接著讓該非晶相物質結晶成形式A及熔化該結晶物質獲得。
獲得該溶液質子NMR光譜。不進行化學分配；但是其顯示出與CDDO-甲基酯的化學結構一致。在~3.51ppm處的波峰屬於甲醇及與~1.7莫耳相應。此結果與上述的熱資料一致。
實施例10-CDDO-甲基酯的臨床研究
選擇使用微粒化形式A所配製的CDDO-Me用於臨床發展，及首先在階段I以安全為導向的研究中，在患有末期癌症已經難以對先前治療適當反應的患者中測試。在此階段I劑量逐步擴大試驗中，將CDDO-Me給藥至21個患有不同形式的末期(轉移性)癌症之成年患者。患者以劑量範圍從5至900毫克/天(特別是5、10、20、40、80、150、300、600或900毫克/天)給藥CDDO-Me膠囊的每日劑量。"循環"給藥CDDO-Me，重覆其直到患者遭遇到不能接受的毒性或顯示出疾病發展的證據。在此研究中，一個CDDO-Me循環由連續服用21天接著7天休息時期(在此時期之後，合格的患者可開始下一個循環)組成。
評論CDDO-Me的安全性及抗腫瘤活性二者。此外，找出CDDO-Me的生物學效應特徵。CDDO-Me在這些患者中具有非常好的耐受性，並無報導有明顯的藥物相關副作用。數個患者(大約75%的可評估患者)在完成第二治療循環後之第一評估點處視為具有穩定疾病(以標準放射學及臨床準則為準)。不正式評估在完成第二循環前已發現具有進行性疾病證據的患者，及其不包含在可評估的患者之群組中。五個患者(包括患有黑腫瘤及腎細胞癌的患者)持續顯示出穩定疾病，某些具有在四個循環治療後各別的腫瘤病灶消退之證據。四個患者在至少六個治療循環後視為具有穩定疾病。在根據規定的計劃表每天接受至少40毫克CDDO-Me劑量之任何患者中並無新的轉移發展。
根據已知的CDDO-Me抗炎性性質，在階段I試驗中評估在患者中之循環炎性細胞素。在劑量低如5毫克/天下，數種循環前炎性細胞素及化學激素(包括MMP-9、TNFα、IL-8及VEGF)減低。特別是，在患有提高基線TNF程度之3個患者(每個患者每天的治療劑量為10、20及40毫克)中，TNFα(其已知在疾病(諸如類風濕性關節炎)的炎性過程中扮演明顯的角色)實質上減低或低於可偵測限制。不像抗TNF單株抗體(其與目標結合及提供失活)，CDDO-Me減低TNFα製造及所產生的TNFα循環程度。
額外的是，已在階段I研究中監視在患者之周邊血液單核細胞中的階段2基因產物(其包括抗氧化劑及解毒酵素)。在劑量10毫克/天及大於下已經看見明顯的NQO1(NAD(P)H：醌氧化還原酶，一種階段2轉錄活性的標誌)誘導。
來自數個患者的腫瘤活體組織切片資料(其在以CDDO-Me治療二個循環後採擷)指出，在腫瘤組織中之環氧酶-2(COX-2)、可誘導的氧化氮合成酶(iNOS)及磷酸化的STAT3(pSTAT3)程度明顯減低。這些蛋白質每種的高程度表現性已知與腫瘤發展及差的臨床結果相互相關。在數個患者中之腫瘤活體組織切片資料亦指出在以CDDO-Me治療二個循環後，腫瘤細胞死亡程度明顯。在此研究中，多於80%的患者之血清肌酸酐程度在21天時明顯降低(與先前治療基線程度比較)。一些持續多重治療循環的患者顯示出血清肌酸酐持續減低。因為血清肌酸酐為一種廣泛使用 的腎功能指示劑，這些觀察指示出以CDDO-Me治療可改善腎臟功能。
這些研究提供人類癌症患者的資料，其顯示出CDDO-甲基酯在罹患癌症之患者上有益的效應。該資料進一步指示出CDDO-Me在罹患其它發炎相關的疾病(包括腎臟機能障礙)之患者中可能具有臨床有用的效應。
實施例11-使用二甲醇溶劑化物中間物大規模製造形式B
將一公斤的形式A CDDO-Me溶解在60±5℃甲醇中以提供一完全溶液。將所產生的CDDO-Me熱溶液加入至包含冷-5℃至-15℃甲醇之容器，同時遍及該加入維持攪動與溫度-5℃至-15℃。過濾CDDO-Me之二甲醇溶劑化物結晶所產生的懸浮液。在70±5℃的烘箱中乾燥所產生的固體，其顯示出與顯現在第26圖(在TGIR分析前)中之XRPD圖案一致。持續乾燥直到XRPD圖形顯示出無反映出結晶物質特徵。讓所產生的XRPD非晶相CDDO-Me固體通過篩及包裝。產物回收範圍從65-95%。
實施例12-冷凍研磨形式A及形式B
冷凍研磨及分析形式A。經由低溫研磨(2小時)所獲得的樣品所測量之X射線資料顯示出在大約13.5°2θ處的波峰某些變寬。經冷凍研磨的形式A之PDF分析產生類似於形式B分析的結果。這些結果建議經冷凍研磨的形式A為一種玻璃狀物質及低溫研磨可提供另一種製造形式B的方法。
冷凍研磨及分析形式B。經由低溫研磨(1小時) 所獲得的樣品之所測量的X射線資料類似於起始形式B物質。這些結果指示出形式B安定及不由於低溫研磨改變形式。
a根據使用來提供溶液的總溶劑來計算溶解度；實際溶解度可因為所使用的溶劑部分之體積或慢的速率溶解而較大。溶解度四捨五入至最接近的毫克/毫升。
a FE=快速蒸發，SE=慢速蒸發，SC=慢速冷卻，溫度為大約，FD=冷凍乾燥。rotovap=旋轉蒸發
b單晶結構測量
a全部溫度皆以℃計，endo=吸熱
b根據所採擷的影像之結果
a RH=相對溼度，Tg=玻璃轉換溫度
b周圍實驗室濕度經測量為74%RH
c min=較少
a歐特文惱斯基(Otwinowski)Z.及敏諾(Minor)，W.Methods Enzymol.，1997，276，307。
b結晶尺寸為大約。
N/A-未測量
a RE=旋轉蒸發，FE=快速蒸發
a RH=相對溼度
b實際值為負
a寇諾普雷伐(Konopleva)等人，"合成的三類萜2-氰基-3,12-二側氧齊燉果-1,9-二烯-28-酸在HER2-過度表現的***癌細胞中引發生長阻止"，Mol Cancer Ther.2006，5：317-28。
b玲(Ling)等人，"新穎的三類萜2-氰基-3,12-二側氧齊燉果-1,9-二烯-28-酸之C-28甲基酯經由讓STAT3發信失活抑制轉移性鼠科***腫瘤生長，"Cancer Res.2007，67：4210-8。

Claims (10)

  1. 一種無水的結晶型2-氰基-3,12-二側氧齊燉果-1,9(11)-二烯-28-酸甲酯(CDDO甲基酯)，其特徵在於根據使用Cu Kα輻射之繞射儀所收集到之資料，其X射線粉末繞射圖包含位在8.78°2θ，12.94°2θ，13.35°2θ，14.18°2θ，及17.4°2θ±0.2°2θ之波峰。
  2. 如請求項1之CDDO-甲基酯，其中該X射線粉末繞射圖實質上如第18圖所顯示者。
  3. 如請求項1之CDDO-甲基酯，其進一步特徵在於，其示差掃描熱量曲線包含一約在157℃之基線位移以及一約在224℃之最大值吸熱峰。
  4. 如請求項3之CDDO-甲基酯，其中示差掃描熱量曲線如實質上係如第3圖所示者。
  5. 一種藥學組成物，其包含一治療有效量之如請求項1的CDDO-甲基酯，及一個或多個藥學上可接受的固體型載劑。
  6. 如請求項5之藥學組成物，其中該甲基酯被微粒化，且該藥學上可接受的固體型載劑為可食用的載劑。
  7. 一種如請求項1之CDDO-甲基酯使用於製造一用於治療患有慢性炎症的病況之個體的藥物之用途。
  8. 一種結晶型CDDO-甲基酯半苯鹽(hemibenzenate)，其特徵在於根據使用Cu Kα輻射線之繞射儀所收集到之資料，其X射線粉末繞射圖包含位在9.25°2θ，14.17°2θ， 14.62°2θ，16.32°2θ，及17.11°2θ±0.2°2θ之波峰。
  9. 如請求項8之結晶型CDDO-甲基酯半苯鹽，其進一步特徵在於，其具有一示差掃描熱量曲線實質上係如第23圖所顯示者。
  10. 一種固體形式的CDDO-甲基酯，其利用一方法而製備，該方法包含低溫研磨如請求項2之CDDO-甲基酯的步驟。
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