TW201348219A - 作爲ａｌｘ受體激動劑之經１－（對－甲苯基）環丙基取代橋聯螺［２．４］庚烷衍生物 - Google Patents

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Sylvaine Cren
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本發明係關於式(I)之經1-(對-甲苯基)環丙基取代橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，□其中R1係如說明書所定義，其等製備及其等作為醫藥活性化合物之用途。

Description

作為ALX受體激動劑之經1-(對-甲苯基)環丙基取代橋聯螺[2.4]庚烷衍生物
本發明係關於式(I)之經1-(對-甲苯基)環丙基取代橋聯螺[2.4]庚烷衍生物及其作為醫藥之用途。本發明亦係關於相關態樣，包含製備該等化合物之製程、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及尤其該等化合物作為ALX受體(ALXR)激動劑之用途。
ALXR(別名脂氧素A4受體(Lipoxin A4受體)、FPRL1、FPR2；以核苷酸序列SEQ ID NO：1及胺基酸序列SEQ ID NO：2揭示於WO2003/082314中)係G蛋白偶合受體家族之成員。發現ALXR會因應於高濃度甲醯基-甲硫胺酸-白胺醯基-***酸肽而介導鈣的調動。此外，發現脂質代謝物脂氧素A4(LXA4)及其類似物會以高親和力結合ALXR且在經ALXR轉染之細胞中會使花生四烯酸產生及G蛋白活化增加(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在多種動物疾病模型中評估LXA4之效應；且LXA4經證實具有有效抗發炎及促消退活性。展示LXA4或衍生物或穩定類似物之活體內活性之疾病模型係(例如)真皮發炎、背側空氣囊、局部缺血/再灌注損傷、腹膜炎、結腸炎、系膜增殖性腎炎、胸膜炎、氣喘、囊性纖維化、敗血症、角膜損傷、血管生成、牙周炎、角叉菜膠誘導之感覺過敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan，Current Opinion in Pharmacology, 2006,414-420)。脂氧素A4抑制IL-6在人類纖維母細胞樣滑膜細胞中之表現(Sodin-Semrl等人，Int J Immunopathol Pharmacol(2004)17：15-25)，且穩定FPR2激動劑BML-111減輕膠原誘導之關節炎之嚴重程度(Zhang等人，(2008)Inflamm Res 57：157-162)，此表明FPR2激動劑可用於治療類風濕性關節炎。患有急性肺損傷(ALI)之小鼠當經穩定脂氧素A4治療時顯示肺部發炎減輕(Jin等人，(2007)Anesth Analg 104：369-377)。已闡述在嚴重氣喘中脂氧素A4含量較低(Celik等人，(2007)Clin Exp Allergy 37：1494-1501；Planaguma等人，(2008)Am J Respir Crit Care Med 178：574-582)及在動物模型中藉由穩定脂氧素A4類似物改良氣喘反應(Levy等人，(2002)Nat Med 8：1018-1023；Levy等人，(2007)FASEB J 21：3877-3884)。在囊性纖維化中顯示，肺部脂氧素A4之含量在囊性纖維化患者之肺及動物疾病模型中皆降低(Karp等人，(2004)Nat Immunol 5：388-392)；經穩定脂氧素類似物之治療改良患病之肺內之發炎細胞累積且減少相同動物之體重損失(Karp等人，(2004)Nat Immunol 5：388-392)。經脂氧素A4局部治療增加上皮再形成且減少乾燥角膜表面之發炎(Gronert,(2005)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 73：221-229；Gronert等人，(2005)J Biol Chem 280：15267-15278)，此表明FPR2激動劑可用於治療乾性角膜結膜炎。在小鼠發炎性腸病模型中經口投與脂氧素A4類似物減輕結腸炎之嚴重程度(Gewirtz等人，(2002)Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury,Kluwer Academic/Plenum Publishers,229-236)。
ALXR亦被鑑定為是多種肽之功能受體，包含普里昂蛋白(prion protein)片段、衍生自人類免疫缺陷病毒(HIV)-1LA1病原株之gp120之肽及類澱粉-β 1-42(Ab42)(參見Le等人，Protein Pept Lett.,2007,14,846-853)，且已經表明其以若干關鍵方式參與阿茲海默氏病 (Alzheimer’s Disease，AD)之發病機制(Yazawa等人，FASEB J.,2001,15,2454-2462)。ALXR對巨噬細胞及微膠質細胞之活化會起動G蛋白介導之信號傳導事件，該事件會增加定向細胞遷移、吞噬作用及調介劑釋放。該等事件可解釋在Ab42過度產生且累積之AD腦患病區域中單核細胞至老年斑附近之募集。儘管白血球在組織損傷位點處之累積可視為旨在清除有毒劑之先天宿主反應，但活化單核吞噬細胞亦釋放多種可能對神經元有毒之物質，例如超氧化物陰離子。因此，ALXR可調介AD腦中由Ab42誘發之促發炎反應且加劇疾病進展。此外，優馬寧素(humanin)係ALXR之高親和力配體且在阿茲海默氏病之模型中具有神經保護作用(Mamiya等人，(2001)Br J Pharmacol 134：1597-1599；Ying等人，(2004)J Immunol 172：7078-7085；Miao等人，(2008)Neuropeptides 42：557-567)。
ALXR激動劑之生物特性包含(但不限於)單核球/巨噬細胞/微膠質細胞/樹突細胞遷移/活化、嗜中性球遷移/活化、調控淋巴球活化、增殖及分化、調控發炎、調控細胞介素產生及/或釋放、調控促發炎介質產生及/或釋放、調控免疫反應。
本發明提供經1-(對-甲苯基)環丙基取代橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其係人類ALX受體之非肽類激動劑。對人類ALX受體具有激動活性之其他橋聯螺[2.4]庚烷衍生物已揭示於WO 2010/134014、WO2011/163502、WO2012/066488及WO2013/009543中。不同橋聯螺[2.4]庚烷衍生物已揭示於WO95/02587中。該等化合物可用於預防或治療因應ALX受體調節之疾病，例如發炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、HIV介導之逆轉錄病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂蛋白介導之疾病及類澱粉介導之病症(尤其阿茲海默氏病)；此外其可用於預防或治療自體免疫疾病及調節免疫反應(尤其彼等由疫苗接種誘發者)。
與WO2010/134014中所揭示之最接近之先前技術化合物相比，本發明化合物顯示顯著較高之激動活性。
本發明之多個實施例呈現於下文中：1)本發明係關於式(I)化合物，
其中R 1 代表氫或氟；及該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
根據實施例1)之式(I)化合物之組態係使得兩個醯胺取代基係呈反式排列且橋聯螺[2.4]庚烷部分之環丙基部分相對靠近經吡咯啶基取代之醯胺(外位)。
為避免任何疑問，以類似於以下實例之方式命名式(I)化合物：以下結構之純立體異構體
命名為(1R,2R,3R,4S)-N 2-(4-(吡咯啶-1-基)丁基)-N 3-(1-(對-甲苯基)環丙基)螺[二環[2.2.1]庚烷-7,1'-環丙烷]-2,3-二甲醯胺；或(5R)-N 5 -(1-(對-甲苯基)環丙基)-(6R)-N 6 -(4-(吡咯啶基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺 [2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺。
根據實施例1)之式(I)化合物可含有一或多個立體異構或不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。除非另有說明，否則雙鍵上之取代基可以(Z)-或(E)-組態存在。因此式(I)化合物可以立體異構體之混合物或較佳以純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離。
2)本發明之較佳實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(IST1)化合物，
其中R 1 代表氫或氟；及該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
3)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)或2)中任一者之式(I)化合物，其中R 1 代表氫；及該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
4)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)或2)中任一者之式(I)化合物，其中R 1 代表氟；及該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
5)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)或2)中任一者之式(I) 化合物，其中R 1 代表氟且附接至R 1 之碳原子為(S)-組態；及該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
6)本發明之又一實施例係關於根據實施例1)或2)中任一者之式(I)化合物，其中R 1 代表氟且附接至R 1 之碳原子為(R)-組態；及該等化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)。
7)如實施例1)所定義之較佳式(I)化合物係：(5R)-N 5 -(1-(對-甲苯基)環丙基)-(6R)-N 6 -(4-(吡咯啶基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺；或該化合物之鹽(具體而言醫藥上可接受之鹽)；眾所周知，本發明係關於根據以下實施例之化合物：實施例1)；或由依賴於實施例1之實施例之特徵限制之實施例1)；或由依賴實施例之級聯(例如呈「依賴於依賴實施例1)之實施例2)之實施例3)」形式)之特徵限制之實施例1)。在實施例依賴於一個以上其他實施例之情形下，應理解特定揭示每一組合。可能基於如上文所揭示之實施例1)至7)之依賴性且因此意欲並在此以個別化形式特定揭示之實施例之實例係：1、2+1、3+1、3+2+1、4+1、4+2+1、5+1、5+2+1、6+1、6+2+1及7+1；其中在以上列表中，數字係指上文根據其編號所提供之實施例，而「+」指示來自另一實施例之依賴性。該等不同個別化實施例藉由逗號分開。換言之，「3+2+1」(例如)係指實施例3)依賴於依賴實施例1)之實施例2)，即實施例「3+2+1」對應於由實施例2)及3)之特徵進一步限制之實施例1)。
本發明亦包含經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合 物，該等化合物除一或多個原子各自經原子序相同但原子質量與通常在自然界中發現之原子質量不同之原子替代之外皆與式(I)化合物相同。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽皆係在本發明之範疇內。用重同位素2H(氘)取代氫可引起較大代謝穩定性，從而(例如)增加活體內半衰期或減少劑量需求，或可降低細胞色素P450酶之抑制，從而(例如)改良安全性曲線。在本發明之一實施例，式(I)化合物未經同位素標記或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式(I)化合物可以類似於下文所闡述之方法來製備，但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變化形式。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指無毒性、無機或有機酸及/或鹼加成鹽，文獻例如「Salt selection for basic drugs」,Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
當使用化合物、鹽、醫藥組合物、疾病及諸如此類之複數形式時，此亦欲意指單一化合物、鹽或諸如此類。
根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽皆適宜用作藥劑。具體而言，式(I)化合物調節ALX受體，即其起ALX受體激動劑之作用，且可用於預防或治療因應ALX受體活化之疾病，例如發炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、HIV介導之逆轉錄病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂蛋白介導之疾病及類澱粉介導之病症(尤其阿茲海默氏病)；此外其可用於調節免疫反應(尤其彼等由疫苗接種所誘發者)。式(I)化合物可尤其用於預防或治療(例如)以下之疾病：發炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂蛋白介導之疾病及類澱粉介導之病症(尤其阿茲海默氏病)。
具體而言，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上 可接受之鹽適用於預防或治療選自以下之疾病：發炎疾病、阻塞性氣道疾病及過敏病況。
發炎疾病、阻塞性氣道疾病及過敏病況包含(但不限於)以下疾病及病症之群之一者、若干者或所有：
1)急性肺損傷(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性枝氣管炎或與其相關之呼吸困難；肺氣腫；以及隨其他藥物療法(具體而言其他吸入藥物療法)發生之氣道高反應性加重。發炎疾病、阻塞性氣道疾病及過敏病況尤其包含COPD、COAD及COLD。
2)其他發炎疾病、阻塞性氣道疾病及過敏病況包含任何類型或成因之枝氣管炎。
3)其他發炎疾病、阻塞性氣道疾病及過敏病況包含任何類型或成因之枝氣管擴張症及肺塵埃沉著症。
4)其他發炎疾病、阻塞性氣道疾病及過敏病況包括任何類型或成因之氣喘，包含內因性(非過敏性)氣喘及外因性(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、枝氣管氣喘、運動引起之氣喘、職業性氣喘及細菌感染後引起之氣喘。
5)在又一實施例中，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽尤其適用於預防或治療發炎疾病。發炎疾病包含以下疾病及病症之群之一者、若干者或所有：
5a)具體而言，發炎疾病係指嗜中性球相關病症，尤其氣道之嗜中性球相關病症，包含侵襲氣道及/或肺之嗜中性球過度增多症。其他嗜中性球相關病症亦包含牙周炎、腎小球腎炎及囊性纖維化。
5b)其他發炎疾病包含皮膚疾病，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、泡疹樣皮炎、硬皮病、超敏性血管炎、蕁麻疹、紅斑狼瘡及表皮鬆懈。
5c)其他發炎疾病亦係指具有發炎組份之疾病或病況。具有發炎組份之疾病或病況包含(但不限於)侵襲眼之疾病及病況，例如眼色素層炎(前面、中間及後面)、白塞氏症候群眼色素層炎(Behçet syndrome uveitis)、結膜炎、乾性角膜結膜炎、薛格倫氏症候群乾性角膜結膜炎(Sjögren syndrome keratoconjunctivitis sicca)及春季結膜炎(且尤其結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎)；侵襲鼻之疾病，包含鼻炎及過敏性鼻炎(且尤其過敏性鼻炎)；及參與自體免疫反應或具有自體免疫組份或病因之發炎疾病，例如全身性紅斑狼瘡、關節黏連性脊椎炎、白塞氏症候群、薛格倫氏症候群、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、史蒂芬強森症候群(Stevens-Johnson syndrome)、特發性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克隆氏病(Crohn's disease))、內分泌性眼病、慢性過敏性肺炎、原發性膽汁性肝硬化、乾性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎及腎小球腎炎。
5d)其他參與自體免疫反應或具有自體免疫組份或病因之發炎疾病包含類風濕性關節炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroid)及I型或II型糖尿病。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於預防或治療器官或組織移植排斥，例如用於治療心臟、肺、心-肺組合、肝臟、腎臟、胰臟、皮膚或角膜移植之接受者；及預防移植物抗宿主疾病，諸如有時在骨髓移植後所發生者；尤其用於治療急性或慢性同種異體及異種移植排斥或胰島素產生細胞(例如胰島細胞)之移植作用。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於預防或治療HIV介導之逆轉錄病毒感染。HIV介導之 逆轉錄病毒感染包含(但不限於)由諸如以下等HIV-1及HIV-2病原株引起之疾病及病症之群之一者、若干者或所有：GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於預防或治療心血管病症。心血管病症係指心血管樹(包含心臟)之一或多個疾病狀態及所依賴器官之疾病。心血管樹之疾病狀態及所依賴器官之疾病包含(但不限於)心肌之病症(心肌病或心肌炎)，例如特發性心肌病、代謝性心肌病(包含糖尿病性心肌病)、酒精性心肌病、藥物誘導之心肌病、缺血性心肌病及高血壓性心肌病；諸如以下等主要血管之動脈粥樣化病症(大血管疾病)：主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、胯動脈、股動脈及膕動脈；諸如以下等小血管之毒性、藥物誘導性及代謝性(包含高血壓性及/或糖尿病性)病症(微血管疾病)：視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心小動脈及眼、腎臟、心臟及中樞及外周神經系統的相關微血管床；及諸如以下等主要血管之動脈粥樣化病灶之斑破裂：主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、胯動脈、股動脈及膕動脈。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於預防或治療神經發炎。神經發炎涉及細胞信號傳導分子產生，神經膠質之活化或神經膠質活化途徑及反應，促發炎細胞介素或趨化因子，星狀細胞之活化或星狀細胞活化途徑及反應，微膠質細胞之活化或微膠質細胞活化途徑及反應，氧化應力相關反應，例如一氧化氮合酶產生及一氧化氮累積，急性期蛋白，突觸小泡蛋白及突觸後質密區-95蛋白(PSD-95)之損失，補體級聯之組份，突觸功能之損失或降低，蛋白激酶活性(例如死亡相關蛋白激酶活性)，行為缺陷，細胞損傷(例如神經元細胞損傷)，細胞死亡(例如神經元細胞死亡)及/ 或類澱粉斑之類澱粉β沈積。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於預防或治療神經病症。具體而言，神經病症包含(但不限於)癲癇、中風、腦缺血、腦麻痹、復發緩解型多發性硬化症、進行性多發性硬化症、視神經脊髓炎、臨床單一症候群、阿爾珀斯病(Alpers' disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、老年性癡呆、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)、瑞特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓創傷、創傷性腦損傷、三叉神經痛、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、舌咽神經痛、伯耳氏癱(Bell's palsy)、重症肌無力、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、進行性延髓遺傳性肌萎縮、突出性、破裂性或脫垂性椎間盤症候群、頸椎關節黏連、神經叢病症、胸廓出口破壞症候群、外周神經病變、輕度認知減退、認知減退、阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)及亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's chorea，且尤其癲癇、中風、腦缺血、腦麻痹、復發緩解型多發性硬化症、進行性多發性硬化症、阿爾珀斯病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、老年性癡呆、路易體癡呆、瑞特氏症候群、脊髓創傷、創傷性腦損傷、三叉神經痛、舌咽神經痛、伯耳氏癱、重症肌無力、肌肉萎縮症、進行性肌萎縮、進行性延髓遺傳性肌萎縮、突出性、破裂性或脫垂性椎間盤症候群、頸椎關節黏連、神經叢病症、胸廓出口破壞症候群、外周神經病變、輕度認知減退、認知減退、阿茲海默氏病、帕金森氏病及亨爾頓氏舞蹈病)。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於預防或治療疼痛。疼痛包含(但不限於)由諸如以下病況例示之神經病變疼痛：糖尿病性神經病變、皰疹後神經痛、三叉神經痛、痛性糖尿病性多發性神經病變、中風後疼痛、截肢後疼痛、脊髓 病變性或神經根病變性疼痛、非典型面痛及類灼痛症候群。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於預防或治療普里昂蛋白介導之疾病。普里昂蛋白介導之疾病(亦稱為傳染性海綿狀腦病(TSE))包含(但不限於)庫魯病(kuru)、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome，GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease，CJD)。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於治療類澱粉介導之病症。類澱粉介導之病症定義為由類澱粉或類澱粉樣蛋白引起或與其相關之疾病及病症。由類澱粉或類澱粉樣蛋白引起或與其相關之疾病及病症包含(但不限於)阿茲海默氏病(AD)，包含特徵在於認知記憶能力損失之疾病或病況，例如輕度認知障礙(MCI)；路易體癡呆；唐氏症候群(Down's syndrome)；腦出血伴類澱粉變性。在另一實施例中，由類澱粉或類澱粉樣蛋白引起或與其相關之疾病及病症包含進行性核上性麻痹、類澱粉輕鏈型類澱粉變性、家族性類澱粉神經病變、多發性硬化症、庫傑二氏病(Creutzfeld Jakob disease)、帕金森氏病、HIV相關癡呆、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成年發病型糖尿病及老年性心臟類澱粉變性(且尤其進行性核上性麻痹、多發性硬化症、庫傑二氏病、帕金森氏病、HIV-相關癡呆、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、包涵體肌炎(IBM)、成年發病型糖尿病及老年性心臟類澱粉變性)。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於調節免疫反應。免疫反應之調節包含(但不限於)基於向個體投與至少一種抗原及至少一種根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物的方法。在一些情形下，首先投與含有抗原之組合物，然後投與至少一種根據實施例1)至7)中任 一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物。在其他情形下，最後投與含有抗原之組合物。不同組合物可同時、在序列上緊接地或在時間上分開投與。彼等方法及組合物提供治療性及防護性免疫(即特意誘發、增強、強化或調節適應性及/或固有免疫反應)。具體優點可包含以下中之一或多者：1)與僅投與抗原相比，在投與至少一種根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及抗原後加速免疫反應；2)對少量不會習慣性地引起強免疫反應之抗原(例如毒素或病原體)更敏感；及3)使抗腫瘤療法更有效。
此外，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於預防或治療囊性纖維化、肺部纖維化、肺部高血壓、傷口癒合、糖尿病性腎病、移植組織之發炎減輕、由病原性生物引起之發炎疾病。
根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽尤其係適用於預防或治療選自以下疾病及病症之群之一者、若干者或所有之疾病：1)發炎疾病、阻塞性氣道疾病及過敏病況，例如急性肺損傷(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺部、氣道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包含慢性枝氣管炎或與其相關之呼吸困難；及任何類型或成因之氣喘，包含內因性(非過敏性)氣喘及外因性(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、枝氣管氣喘、運動誘導之氣喘、職業性氣喘及細菌感染後誘導之氣喘(且尤其急性肺損傷(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；及任何類型或成因之氣喘，包含內因性(非過敏性)氣喘及外因性(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、枝氣管氣喘、運動誘導之氣喘、職業性氣 喘及細菌感染後誘導之氣喘)；2)發炎疾病，例如嗜中性球相關病症，尤其氣道之嗜中性球相關病症，包含侵襲氣道及/或肺之嗜中性球過度增多症；牙周炎；腎小球腎炎；囊性纖維化；及皮膚疾病，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、泡疹樣皮炎、硬皮病、超敏性血管炎、蕁麻疹、紅斑狼瘡及表皮鬆懈；3)具有發炎組份之疾病，例如侵襲眼之疾病及病況，例如結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎；參與自體免疫反應或具有自體免疫組份或病因之發炎疾病；及自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克隆氏病)；4)HIV介導之逆轉錄病毒感染，例如由諸如以下等HIV-1及HIV-2病原株引起之疾病及病症：GUN-4v、GUN-7wt、AG204、AG206、AG208、HCM305、HCM308、HCM342、mSTD104及HCM309；5)神經發炎，其涉及細胞信號傳導分子產生、神經膠質之活化或神經膠質活化途徑及反應、促發炎細胞介素或趨化因子、星狀細胞之活化或星狀細胞活化途徑及反應、微膠質細胞之活化或微膠質活化途徑及反應、氧化應力相關反應(例如類澱粉斑之類澱粉β沈積)；6)神經病症，例如中風、腦缺血、阿茲海默氏病及帕金森氏病；7)普里昂蛋白介導之疾病(亦稱為傳染性海綿狀腦病(TSE))，例如庫魯病、傑茨曼-斯脫司勒-史茵克症候群(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)及庫賈氏病(CJD)；8)類澱粉介導之病症；9)囊性纖維化、傷口癒合及由病原性生物引起之發炎疾病。
更佳地，根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係適用於預防或治療選自由以下組成之群之疾病：急性肺損 傷(ALI)、氣喘、囊性纖維化、乾性角膜結膜炎、發炎性腸病、類風濕性關節炎及阿茲海默氏病。
本發明亦係關於根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物之用途，其用於製備用來治療及/或防護上述疾病之醫藥組合物。
本發明亦係關於根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽及醫藥組合物及調配物。
本發明之醫藥組合物含有至少一種根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物(或其醫藥上可接受之鹽)作為活性劑及視情況載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈醫藥組合物形式以供腸內(例如尤其經口)或非經腸(包含局部施用或吸入)投與。
醫藥組合物之產生可以任何熟習此項技術者將熟悉之方式(例如參見Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins公佈])藉由將視情況與其他治療上有價值之物質組合之所闡述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與適宜、無毒性、惰性、治療上相容之固體或液體載劑材料及(若需要)常用醫藥佐劑一起帶入蓋倫投與形式來實現。
本發明亦係關於用於預防或治療本文所述疾病或病症之方法，該方法包括向個體投與醫藥活性量之根據實施例1)至7)中任一者之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
若適宜且方便，在本文中對式I或式IST1化合物之任何提及皆應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥上可接受之鹽)。當然，適於式I化合物之較佳者經適當變通後亦適用於式IST1化合物以及式I或式IST1化合物之鹽及醫藥上可接受之鹽。此同樣適用於該等化合物作為 藥劑、含有該等化合物作為活性成分之醫藥組合物或該等化合物用來製造用於治療本發明疾病之藥劑的用途。
除非所用涉及溫度，否則置於數值「X」之前之術語「約」(或另一選擇為「左右」)在本申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之具體情形下，置於溫度「Y」之前之術語「約」(或另一選擇為「左右」)在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳指自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。此外，如本文所使用之術語「室溫」(rt)係指約25℃之溫度。每當詞語「介於...之間」係用於闡述數值範圍時，應理解所指示範圍之本數明確包含於該範圍中。例如：若溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指本數40℃及80℃包含於該範圍中；或若變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指整數1、2、3或4。
式(I)化合物可藉由以下給定方法、藉由實例中給定方法或藉由類似方法來製造。最佳反應條件可隨所使用具體反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
若無另外說明，則通用基團R 1 係如式(I)所定義。所使用之其他縮寫在實驗部分中予以定義。
A.最終產物之合成
式(I)化合物可使用標準醯胺偶合條件(例如EDC/HOBt或DCC/HOAt或PyBOP或HATU)在鹼(例如DIPEA或DMAP或二者之組合)存在下在介於室溫至約60℃之間之溫度下在適宜溶劑(例如CH2Cl2或THF/DMF)中藉由與適宜胺反應自結構1羧酸來製備。另一選擇為，式(I)化合物可在適宜溶劑(例如DCE/吡啶(1：1))中使用POCl3藉由偶合結構1羧酸與適宜胺來製備。另一選擇為，式(I)化合物可藉由偶合結構1羧酸經由形成醯氯(使用標準條件，例如草醯氯及催化量之DMF於諸如甲苯或CH2Cl2之溶劑中)來製備。
結構1羧酸可根據實驗部分中給定之方法來製備。
適宜胺市面有售或可藉由實驗部分中給定之方法來合成。
每當式(I)化合物係以鏡像異構體或非鏡像異構體之混合物形式獲得時，可使用熟習此項技術者已知之方法來分離該等鏡像異構體或非鏡像異構體：例如藉由形成且分離非鏡像異構鹽或藉由HPLC於對掌性固定相上(例如Daicel ChiralPak AD-H(5μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5μm)管柱、Daicel ChiralCel OD(10μm)管柱、Daicel ChiralPak IA(5μm)管柱、Daicel ChiralPak IB(5μm)管柱、Daicel ChiralPak IC(5μm)管柱或(R,R)-Whelk-01(5μm))實施。對掌性HPLC之典型條件係溶析劑A(EtOH，在存在或不存在鹼(如NEt3及/或二乙胺)或酸(如TFA)下)與溶析劑B(庚烷)之等度混合物。
實驗部分
縮寫(如本文及在上文描述中所使用)
I化學
概述.所有溫度皆係以攝氏度(℃)闡述。除非另有說明，否則反應皆係在室溫下進行。
藉助0.2mm板：Merck，矽膠60 F254實施分析型薄層層析(TLC)。藉助0.2mm或0.5mm板：Merck，矽膠60 F254實施製備型薄層層析(TLC)。檢測係藉助UV或利用KMnO4(3g)、K2CO3(20g)、NaOH 5%(3mL)及H2O(300mL)之溶液且隨後加熱來實施。
使用矽膠60 Merck(0.063-0.200mm)或Macherey-Nagel矽膠(0.063-0.200mm)實施急驟管柱層析(FC)及過濾：用EA、Et2O、庚烷、己烷、石油醚、CH2Cl2、CHCl3、MeOH、NH4OH或其混合物溶析。
LC-MS-條件02(若無另外說明)：分析型：具有Agilent 1100二元幫浦及DAD之Thermo Finnigan MSQ Plus MS。管柱：來自Agilent Technologies之Zorbax SB-AQ 5μm,4.6×50mm ID。溶析劑：A：H2O+0.04% TFA；B：CH3CN；梯度：5% B→95% B，經1min。流速：4.50mL/min。檢測：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR係以min給出。
LC-MS-條件07b(若無另外說明)：分析型。幫浦：Dionex HPG-3200RS，MS：Thermo MSQ Plus，DAD：Dionex DAD-3000RS，ELSD：Sedere Sedex 85。管柱：來自Agilent Technologies之Zorbax SB-Aq 3.5μM，4.6×50mm ID，於Dionex TCC-3200室中恒溫。溶析劑：A：H2O+0.04% TFA；B：CH3CN。方法：梯度：5% B→95% B，經1.00min。流速：4.5mL/min。檢測：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR係以min給出。
製備型HPLC：來自Waters之X-Bridge C18 5μm，50×19mm ID。溶析劑：A：H2O+0.5% NH4OH；B：CH3CN；梯度：10% B→90% B，經5min。流速：40.0mL/min。檢測：UV/Vis及/或ELSD及MS，tR係以min給出。
GC-MS-條件01：Thermo Trace GC Ultra、Thermo DSQ II MS檢測器、Thermo TriPlus自動取樣器，管柱：Zebron ZB-5 MS、15m×0.25mm ID、0.25μm薄膜，管柱流速：2.0mL/min，載劑氣體：氦，分流比：20，SSL入口溫度：200℃，溫度梯度：0.0min至4.0min為60℃至300℃、4.0min至5.0min為300℃等溫線，離子化：使用CH4作為試劑氣體之化學離子化。
NMR：Bruker Avance 400(400MHz)；Varian Mercury 300(300MHz)；化學位移係相對於所使用溶劑以ppm給出；多樣性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=寬峰，偶合常數係以Hz給出。
以下實例闡釋本發明但根本不限制其範疇。
中間體之合成
(R)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-1-胺：
在室溫下在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(400mg,3.09mmol)及4-溴 丁腈(0.32mL,3.09mmol)存於無水CH3CN(16mL)中之溶液添加K2CO3(2.35g,16.99mmol)然後添加KI(51mg,0.31mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌15h。過濾混合物且將濾液分配於水與CH2Cl2之間。分離各層且用CH2Cl2(3×)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。將粗腈再溶解於無水THF(23mL)中且在0℃下用LiALH4(214mg,5.47mmol)處理。將反應混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌直至反應完成。然後添加1N NaOH水溶液(7mL)，分離各層且用EA(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑以獲得無色油狀粗(R)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-1-胺。GC-MS-條件01：tR=1.71min；[M+H]+=161.10。
(S)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-1-胺：
在室溫下在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(200mg,1.54mmol)及4-溴丁腈(0.16mL,1.54mmol)存於無水CH3CN(8mL)中之溶液添加K2CO3(1.17g,8.50mmol)然後添加KI(26mg,0.15mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌15h。過濾混合物且將濾液分配於水與CH2Cl2之間。分離各層且用CH2Cl2(3×)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。將粗腈再溶解於無水THF(10mL)中且在0℃下用LiALH4(92mg,2.35mmol)處理。將反應混合物升溫至室溫且在此溫度下攪拌直至反應完成。然後添加1N NaOH水溶液(3mL)，分離各層且用EA(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑以獲得黃色油狀粗(S)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)丁-1-胺。GC-MS-條件01：tR=1.70min；[M+H]+=161.10。
1-(對-甲苯基)環丙胺： 在-78℃下在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，用Ti(Oi-Pr)4(3.22mL,11.00mmol)然後用EtMgBr(7.33mL存於Et2O中之3.0M溶液，22.00mmol)處理對-甲苯甲腈(1195mg,10.00mmol)存於無水Et2O(50mL)中之溶液。在-78℃下將所得黃色懸浮液攪拌10min，然後升溫至室溫。向所得黑色懸浮液添加BF3.Et2O(2.47mL,20.00mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌1h。小心添加1N HCl水溶液(30mL)，然後添加Et2O，且然後添加10% NaOH水溶液(100mL)。分離各層且用Et2O萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,1：0：0->90：10：0.5)純化粗殘餘物以獲得黃色油狀標題胺。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,95：5：0.5)=0.46。LC-MS-條件07b：tR=0.49min；[M+H]+=148.29。
螺[2.4]庚-4,6-二烯：
在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，將苄基三乙基氯化銨(18.0g,78mmol)存於50%NaOH水溶液(1.2L)中之混合物加熱至45℃。將環戊二烯(藉由在180℃下裂解環戊二烯二聚體形成，140mL,1.70mol)存於1,2-二氯乙烷(122mL,1.55mol)中之***液添加至NaOH攪拌溶液中同時使內部溫度保持在55℃以下。完成添加(約1.75h)後，在50℃下將反應混合物攪拌2h且允許冷卻至室溫。分離各層，且用1M NaOH洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)並過濾。在減壓(85-95毫巴)下蒸餾棕色粗液體且獲得無色液體狀標題化合物(bp=45℃-50℃，80毫巴)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.58 (m,2H),6.19(m,2H),1.71(s,4H)。
狄爾斯阿爾德反應(Diels Alder reaction)-(5R,6R)-5,6-雙-[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]之形成：
在室溫下在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向(E)-1,2-雙-[((1S)-1-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-乙烯(7.40g,22.69mmol)存於正己烷(76mL)中之溶液添加螺[2.4]庚-4,6-二烯(3.14g,34.04mmol)。在此溫度下將反應混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物且藉由FC(庚烷/EA，9：1)純化粗殘餘物。獲得淡黃色油狀標題化合物。TLC：rf(庚烷/EA，9：1)=0.25。LC-MS-條件02：tR=1.12min；[M+H]+=409.00。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.44(dd,J=5.5,3.0Hz,1 H)、6.32(dd,J=5.5,2.8Hz,1 H)、5.12(q,J=7.1Hz,1 H)、5.06(q,J=7.1Hz,1 H)、4.28-4.14(m,4 H)、3.76(app.t,J=4.0Hz,1 H)、2.92(d,J=4.8Hz,1 H)、2.86(m,1 H)、2.80(m,1 H)、1.55-1.47(m,6 H)、1.29(t,J=7.3Hz,3 H)、1.29(t,J=7.3Hz,3 H)、0.70(m,1 H)、0.56-0.44(m,3 H)。
皂化-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-雙-甲酸之形成：
向(5R,6R)-5,6-雙-[(1-(1S)-乙氧基羰基)-乙氧基-羰基]-(4S,7R)- [4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷](9.51g,23.28mmol)存於THF/H2O(1：1,232mL)中之溶液添加LiOH(3.91g,93.13mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。添加1N HCl以將反應混合物之pH調節至pH=3，分離各層且用EA(3×)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(CH2Cl2/MeOH,9：1)純化粗殘餘物以獲得無色油狀標題化合物。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH,9：1)=0.31。LC-MS-條件02：tR=0.72min；[M+CH3CN+H]+=250.18。
碘化內酯化-6-碘-2-側氧基六氫螺[3,5-甲烷基環戊[b]呋喃-4,1'-環丙烷]-7-甲酸(碘內酯2)之形成：
向(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R,6R)-5,6-雙-甲酸(5.60g,22.32mmol)存於CH2Cl2(33mL)中之溶液添加NaHCO3(2.06g,24.56mmol)、水(100mL)、KI(1.37g,82.60mmol)及I2(6.80g,26.79mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3h。藉由添加飽和Na2S2O3水溶液驟冷反應物。分離各層且用CH2Cl2(3×)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(EA)純化粗泡沫以獲得白色固體狀標題化合物。TLC：rf(EA)=0.33。
酯化-6-碘-2-側氧基六氫螺[3,5-甲烷基環戊[b]呋喃-4,1'-環丙烷]-7-甲酸甲基酯之形成：
在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向鏡像異構純碘內酯2(5.00g,14.96mmol)存於無水MeOH (75mL)中之溶液添加TMSCH2N2(2.0M存於己烷中，37.0mL,74.00mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，在減壓下濃縮且藉由FC(庚烷/EA，4：1)純化以獲得白色固體狀標題化合物。TLC：rf(庚烷/EA，4：1)=0.18。
後碘化內酯化-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸之形成：
在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向6-碘-2-側氧基六氫螺[3,5-甲烷基環戊[b]呋喃-4,1'-環丙烷]-7-甲酸甲基酯(2.86g,8.21mmol)存於乙酸(29mL)中之溶液添加鋅粉(8.06g,123.23mmol)。在65℃下將反應混合物攪拌4h，冷卻至室溫，過濾且分配於水與EA之間。分離各層且用EA(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由FC(庚烷/EA，1：1)純化粗殘餘物且獲得無色油狀標題化合物。TLC：rf(庚烷/EA，1：1)=0.41。
雙鍵還原-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸之形成(WO2010/134014)：
在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，在回流下將(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙烯基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(220mg,0.99mmol)、Pd/C 10%(44mg)及環己烯(0.20mL,1.98mmol)存於無水THF(2.5mL)中之脫氧懸浮液攪拌2h。 經由矽藻土過濾反應混合物且用THF洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且獲得白色固體狀標題化合物。TLC：rf(庚烷/EA，2：3)=0.48。
醯胺與1-(對甲苯基)環丙胺偶合-(5R)-N 5 -(1-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺之形成：
在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-(5R)-5-甲酸(1565mg,6.98mmol)存於無水CH2Cl2(24mL)中之溶液添加幾滴DMF及草醯氯(0.74mL,8.38mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，在減壓下濃縮且在高真空下乾燥殘餘物。向1-(對-甲苯基)環丙胺(1028mg,6.98mmol)存於吡啶(1.68mL,20.94mmol)中之攪拌懸浮液添加以上醯氯存於無水丙酮中之溶液(24mL)。在室溫下將反應混合物攪拌45min，用EA稀釋且相繼用1N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由FC(庚烷/EA，1：0->3：1)純化粗殘餘物且獲得黃色固體狀標題化合物。LC-MS-條件07b：tR=0.93min；[M+H]+=353.82。
皂化-(5R)-N 5 -(1-(對-甲苯基)環丙基)-(6R)-6-羥基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺之形成：
向(5R)-N 5 -(1-(對甲苯基)環丙基)-(6R)-6-甲氧基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺(1540mg,4.36mmol)存於THF(23mL)中之溶液添加2N NaOH水溶液(12mL,24.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。然後用Et2O洗滌混合物，酸化水層且用EA(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得淡黃色固體狀標題化合物。LC-MS-條件07b：tR=0.84min；[M+H]+=340.46。
實例之製備
醯胺與4-(吡咯啶-1-基)丁-1-胺偶合-(5R)-N 5 -(1-(對-甲苯基)環丙基)-(6R)-N 6 -(4-(吡咯啶基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺之形成：
在配備有磁力攪拌棒之經火焰乾燥之圓底燒瓶中且在惰性氣氛(N2)下，向存於CH2Cl2(3mL)中之(5R)-N 5 -(1-(對-甲苯基)環丙基)-(6R)-6-羥基羰基-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5-甲醯胺(52mg,0.15mmol)相繼添加4-(吡咯啶-1-基)丁-1-胺(45mg,0.31mmol)、EDC.HCl(60mg,0.31mmol)、HOBt(29mg,0.18mmol)及DIPEA(0.13mL,0.77mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至反應完成。然後添加水，分離各層且經MgSO4乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物以獲得黃色固體狀標題化合物。TLC：rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,95：5：0.5)=0.37。LC-MS-條件07b：tR=0.72min；[M+H]+=464.65。
II.生物學分析
活體外分析
按照以下實驗方法測定式(I)化合物之ALX受體激動活性。
實驗方法：
細胞內鈣量測：
使表現重組人類ALX受體及G蛋白Gα16(HEK293-hALXR-Gα16)之細胞在生長培養基(GM)中生長至80%鋪滿。用細胞解離緩衝液(Invitrogen,13151-014)自培養皿分離細胞，且在分析緩衝液(AB)(相等份數之漢克氏BSS(Gibco,14065-049)及不含酚紅之DMEM(Gibco,11880-028))中藉由在室溫下在1,000rpm下離心5min收集。在37℃下在5% CO2下在補充有1μM Fluo-4(AM)(Invitrogen,F14202)及20mM HEPES(Gibco,15630-056)之AB中培育60min後，洗滌細胞且再懸浮於AB中。然後將其以每孔存於70μl中之50,000個細胞接種至384孔FLIPR分析板(Greiner,781091)上且藉由在1,000rpm下離心1min來沈澱。在DMSO中製備濃度為10mM之測試化合物之儲備溶液，且在AB中連續稀釋至活化劑量反應曲線所需要之濃度。WKYMVm(Phoenix Peptides)係用作參考激動劑。按照製造商標準說明書操作FLIPR Tetra設備(Molecular Devices)，添加4μl以10mM溶解於DMSO中之測試化合物且在於分析緩衝液中進行實驗之前稀釋以獲得期望最終濃度。在激發波長=488nm及發射波長=540nm下在添加測試化合物之前及之後監測螢光變化。在減去基線後，輸出添加化合物後高於基本位準之發射峰值。在減去基線值後(添加AB)，將值正規化為高位準對照(WKYMVm化合物，10nM最終濃度)。
關於所例示化合物及參考化合物之ALX受體之激動活性(EC50值)展示於表1中。
表1
GSH添加分析
向受質(0.05mmol)存於0.5mL CH3CN中之溶液添加GSH(10.0-20.0當量)存於0.5mL磷酸鹽緩衝液(0.1M,pH 7.4)中之溶液。在40℃下將所得渾濁溶液攪拌2h且藉由LC-MS分析。
丹磺醯-麩胱甘肽捕集分析
活體外培育
通常在37℃下在避光試管中將存於0.1M磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中之10μM測試化合物與1mg/mL人類肝微粒體及1mM丹磺醯-GSH一起預培育5min。藉由添加NADPH再生系統起始反應。60min後，藉由添加兩體積含有5mM二硫蘇糖醇(DTT)之冰冷甲醇來終止反應。離心後，藉由HPLC與螢光檢測進一步分析上清液。在GSH而非丹磺醯-GSH存在下進行對照實驗以識別作為干擾之螢光母體及/或代謝物。在不存在母體藥物下實施另一對照以測定因丹磺醯-麩胱甘肽之降解/雜質引起之背景信號。
分析/量化
將所培育樣品之上清液引入能夠在較大壓力(600巴)下運行之具有螢光檢測器(λex 340,λem 525nm)之Shimadzu HPLC系統中。分離係使用4.6×100mm RP動力學管柱(Phenomenex,2.6μm)以1.5ml/min完成。總梯度係使用水及乙腈，二者皆經0.1%甲酸酸化。於管柱後添加 2ml體積之乙腈以減少溶劑依賴性螢光。經由視覺比較培育樣品與對照樣品之層析圖識別丹磺醯-GSH捕集之化合物。藉由使用已知濃度之丹磺醯-GSH之外部校準量化所捕集材料之量且以nmol/l*h或pmol/ml*h表示。

Claims (8)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R 1 代表氫或氟；或該化合物之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R 1 代表氫；或該化合物之鹽。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R 1 代表氟；或該化合物之鹽。
  4. 如請求項1之式(I)化合物，其中該化合物係：(5R)-N 5 -(1-(對-甲苯基)環丙基)-(6R)-N 6 -(4-(吡咯啶基)丁基)-(4S,7R)-[4,7-伸乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺；或該化合物之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  6. 一種醫藥組合物，其含有作為有效成分之如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用來預防或治療選自以下之疾病之藥劑：發炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、HIV介導之逆轉錄病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂蛋白(prion)介導之疾病及類澱粉介導之病症；及用於調節免疫反應。
  8. 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療選自以下之疾病：發炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、HIV介導之逆轉錄病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、普里昂蛋白介導之疾病及類澱粉介導之病症；及用於調節免疫反應。
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