TW201347988A

TW201347988A - Ptp或泡殼包裝用積層體及ptp或泡殼包裝

Info

Publication number: TW201347988A
Application number: TW102110350A
Authority: TW
Inventors: Masaaki Takahashi; Hiroshi Taniguchi; Tatsuya Ogawa; Shinichi Koizumi; Hikaru Yamamoto; Midori Fujisaki
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd; Kyodo Printing Co Ltd
Priority date: 2012-03-23
Filing date: 2013-03-22
Publication date: 2013-12-01
Also published as: CN104169187A; KR20140124790A; JPWO2013140821A1; JP6175425B2; WO2013140821A1

Abstract

提供一種PTP或泡殼包裝用積層體(40)，隔著接著層(60)將吸收層(50)積層於基材層(70)。吸收層(50)具有外表層(52)與中間層(51)與內表層(53)以此順序積層的構成，隔著接著層(60)外表層(52)被接著於基材層(70)。外表層(52)由聚乙烯樹脂構成，中間層(51)由聚乙烯樹脂及吸收劑的混合物構成，內表層(53)由具有25~50質量%的線性低密度聚乙烯，與75~50質量%的作為材料的熔點比在成形過程的預熱溫度高的高密度聚乙烯之摻合樹脂構成。較佳為內表層(53)的摻合樹脂具有10~50質量%的線性低密度聚乙烯，與90~50質量%的作為材料的熔點比在成形過程的預熱溫度高的高密度聚乙烯。

Description

PTP或泡殼包裝用積層體及PTP或泡殼包裝

　　本發明是關於PTP(Press Through Package:擠壓包裝)或泡殼包裝(blister pack)的成形所使用的PTP或泡殼包裝用積層體(laminated body)，使用PTP或泡殼包裝用積層體而被成形的PTP或泡殼包裝及其用法等。

　　以往PTP被使用當作例如裝入錠劑等的固體製劑或藥劑的膠囊的包裝容器。PTP或泡殼包裝總稱也被稱為泡殼包裝容器，廣泛地被利用於醫藥品的包裝。
　　PTP或泡殼包裝用積層體為製劑被封入前的PTP或泡殼包裝的成形所使用的膜(film)或片(sheet)材料。PTP或泡殼包裝的成形機一邊將熱(預熱(preheat))施加於成為材料的片狀的積層體，一邊藉由成形模(forming die)對積層體進行沖壓加工將圓頂形狀(或碗形狀)的袋部分成形。
　　被由積層體成形的PTP或泡殼包裝成為在將製劑收納於袋部分的內側的狀態下，藉由將蓋材熱熔接(heat welding)於擴展到其周圍的末端的部分，將製劑封入的包裝體。若PTP或泡殼包裝為透明，則可容易目視辨認被封入於其內部的製劑。而且被封入的製劑可藉由每一PTP或泡殼包裝以手指等擠壓製劑，使蓋材戳破而容易取出。[擠壓包裝]的稱呼是由這種使用形態而來的。
　　被收納於PTP或泡殼包裝的製劑的有效成分之藥劑有各式各樣，其中也有耐濕性脆弱的藥劑或容易氧化分解的藥劑、氣味強烈的藥劑。因此，使PTP或泡殼包裝具有液體(水等)及氣體(水蒸氣或氧、氣味等)的吸收功能被期望。例如有藉由在PTP或泡殼包裝的內側預先形成含有吸收劑(absorbent)的吸收層，使成形後的PTP或泡殼包裝具有吸收功能的先行技術(國際公開WO2006/115264號公報:參照專利文獻1)。依照該先行技術，可考慮為即使在PTP或泡殼包裝的內部不將乾燥劑等包裝在一起，包裝體也能維持藥劑的乾燥狀態或防止氧化，或者可有效地吸收氣味。
　　奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)為對高血壓或源自於高血壓的疾病(更具體為高血壓、心臟病[狹心症 (angina pectoris)、心肌梗塞(myocardial infarction)、心律不整(arrhythmia)、心臟衰竭(cardiac failure)或心肥大(cardiac hypertrophy)]、腎臟病[糖尿病腎病變(diabetic nephropathy)、腎絲球腎炎(glomerulonephritis)或腎硬化(nephrosclerosis)]或腦血管病(cerebrovascular disease)[腦梗塞(cerebral infarction)或腦出血(cerebral hemorrhage)])的預防或治療有效的藥劑。該奧美沙坦酯為在分子內具有美多索米基(medoxomil group)的化合物，為藉由透過水分逐漸將美多索米酯(medoxomil ester)切斷變化成活性本體，產生低分子的2,3-丁二銅(2,3-butanedione)(以下稱為[雙乙醯 (diacetyl)])的化合物。該雙乙醯自身眾所周知為特異的氣味的主因(causative agent)，被考慮為含有奧美沙坦酯的製劑的氣味主因。
　　上述的先行技術以積層體構成PTP或泡殼包裝用膜，在其最外層配置障壁層(barrier layer)，在內側層配置吸濕層。而且，吸濕層更進一步為主吸濕層與副吸濕層的三層構造，在中間夾著主吸濕層並於內外(在積層方向看的上下)的表層配置有副吸濕層。其中外側的副吸濕層提高透過積層(laminate)產生之與障壁層的接著性，內側的副吸濕層提高透過熱封(heat seal)產生之與蓋材的接著性。
　　此外，本發明的發明者們當以先行技術被稱為障壁層當作基材層，以主吸濕層當作中間層，以其兩側的副吸濕層當作外表層及內表層時，在PTP或泡殼包裝用積層體中面臨了以下的問題點。
　　(1)、在PTP或泡殼包裝的成形過程中將材料的積層體預熱時，對向於加熱構件的內表層往往會融合於加熱構件(耐預熱性的改善)。
　　(2)、接觸製劑等的內容物的內表層不僅耐預熱性，也被要求有效地使氣味及水分透過並提高在中間層的吸收性之性質(吸收特性的改善)。
　　由以上的背景，在PTP或泡殼包裝的成形過程中保證材料的耐預熱性，且充分發揮當作具有吸收性的積層體的功能的技術被期望。
　　[專利文獻1] 國際公開WO2006/115264號公報

　　本發明的發明者們專心致志重複研究的結果達到如下:藉由使內表層所使用的樹脂材料的選定最佳化，並且使樹脂材料的混合比率(質量%)最佳化而發明PTP或泡殼包裝用積層體。該PTP或泡殼包裝用積層體(1)、在PTP或泡殼包裝的成形時具備充分的耐預熱性，(2)、依照使用目的具有充分的吸收特性。
　　也就是說本發明的一態樣為由基材層及吸收層構成的PTP或泡殼包裝用積層體。基材層在當作PTP或泡殼包裝的成形時成為最外層。而且吸收層隔著接著層被積層於基材層，在當作PTP或泡殼包裝的成形時面對內容物吸收液體及氣體的至少一方。假定當作製造原料的PTP或泡殼包裝用積層體在成形成PTP或泡殼包裝的過程中被由對向配置於吸收層的加熱構件施加預熱。
　　上述的吸收層具有外表層與中間層與內表層以此順序積層的構成，隔著接著層外表層被接著於基材層。而且，外表層由聚乙烯樹脂(polyethylene resin)構成，中間層由聚乙烯樹脂及吸收劑的混合物構成。並且內表層由具有25~50質量%的線性低密度聚乙烯(linear low density polyethylene)，與75~50質量%的作為材料的熔點比在成形過程的預熱溫度高的高密度聚乙烯(high density polyethylene)之摻合樹脂(blend resin)構成。
　　更佳為內表層由具有10~50質量%的線性低密度聚乙烯，與90~50質量%的作為材料的熔點比在成形過程的預熱溫度高的高密度聚乙烯之摻合樹脂構成。
　　依照上述的構成，即使在PTP或泡殼包裝的成形過程預熱被施加於材料的積層體，融合於加熱構件也都不發生(耐預熱性的保證)。而且，藉由由內表層到中間層的透氣速度及透濕性(water vapor permeability)(每單位時間透過的氣味分子、水分子等的質量)被最佳化，可依照使用目的得到充分的吸收特性。
　　上述的中間層是藉由聚乙烯樹脂與吸收劑的混合物構成，構成當作主要擔負水分及氣味等的吸收的功能層的核心。可藉由適宜改變吸收劑的種類而選擇吸收層吸收的物質，可依照內表層所使用的樹脂材料的組合與該等組合的混合比率適宜發揮充分的吸收特性。此外，吸收劑為合成沸石(synthetic zeolite)較佳。
　　本發明的其他的一態樣之PTP或泡殼包裝是使用上述的PTP或泡殼包裝用積層體而被成形。也就是說PTP或泡殼包裝包含:構成收納內容物的袋部分的最外層之基材層；隔著接著層被積層於該基材層，面對內容物吸收液體及氣體的至少一方之吸收層。吸收層具有外表層與中間層與內表層以此順序積層的構成，隔著接著層外表層被接著於前述基材層，外表層由聚乙烯樹脂構成。中間層由聚乙烯樹脂及吸收劑的混合物構成。內表層由具有25~50質量%的線性低密度聚乙烯，與75~50質量%的作為材料的熔點比在成形過程的預熱溫度高的高密度聚乙烯之摻合樹脂構成。
　　更佳為在PTP或泡殼包裝的態樣中，內表層由具有10~50質量%的線性低密度聚乙烯，與90~50質量%的作為材料的熔點比在成形過程的預熱溫度高的高密度聚乙烯之摻合樹脂構成。
　　依照上述的PTP或泡殼包裝，藉由使用具有上述的作為積層體的優點的材料，可提高PTP或泡殼包裝或作為使用PTP或泡殼包裝的包裝體的品質，可適宜地吸收內容物之製劑等散發出的氣味。
　　而且，本發明的醫藥用途如下所示。
　　(1)、由上述的PTP或泡殼包裝，與被收納於該PTP或泡殼包裝內的製劑構成的PTP包裝體或泡殼包裝體。
　　(2)、製劑為有效成分更含有其他藥劑的一種或兩種以上的製劑之(1)的PTP或泡殼包裝。
　　(3)、藉由PTP或泡殼包裝包裝的含奧美沙坦酯製劑。
　　(4)、有效成分更含有其他藥劑的一種或兩種以上之(3)的含奧美沙坦酯製劑。
　　(5)、其他藥劑是選自於氨氯地平(Amlodipine)(包含苯磺酸鹽(besylate salt))、阿折地平(Azelnidipine)及氫***(Hydrochlorothiazide)的化合物的一種或兩種以上之(4)的含奧美沙坦酯製劑。
　　(6)、高血壓治療或預防用的(3)~(5)中任一項之含奧美沙坦酯製劑。
　　(7)、由所收納的奧美沙坦酯製劑產生的氣味的發生被降低的(3)~(5)中任一項之含奧美沙坦酯製劑。
　　(8)、由以藉由PTP或泡殼包裝包裝為特徵之含奧美沙坦酯製劑產生的氣味的降低方法。
　　(9)、含有奧美沙坦酯的製劑為有效成分更含有其他藥劑的一種或兩種以上之含有奧美沙坦酯的製劑之(8)的氣味的降低方法。
　　(10)、其他藥劑是選自於氨氯地平(包含苯磺酸鹽)、阿折地平及氫***的化合物的一種或兩種以上之(9)的氣味的降低方法。
　　(11)、含奧美沙坦酯製劑包裝用的PTP或泡殼包裝之使用。
　　(12)、含奧美沙坦酯製劑中的氣味降低化包裝用的PTP或泡殼包裝之使用。
　　藉由此處所揭示的發明，提供適合具有吸收功能的PTP或泡殼包裝的成形的積層體。而且，可提高使用積層體成形的PTP或泡殼包裝的品質及可靠度(reliability)，使其吸收功能充分發揮，可使由製劑產生的氣味降低。可提供在由PTP包裝體或泡殼包裝體取出製劑時幾乎察覺不到氣味之包裝體。

10．．．泡殼包裝體

20．．．製劑

30．．．蓋材

40．．．PTP或泡殼包裝

40a．．．袋部分

40b．．．末端部分

50．．．吸收膜(吸收層)

51．．．中間層

52．．．外表層

53．．．內表層

60．．．接著層

70．．．基材層

　　圖1是概略地顯示泡殼包裝體的構造之縱剖面圖。
　　圖2是概略地顯示成為PTP或泡殼包裝的材料的積層體的構造之縱剖面圖。
　　圖3是顯示積層體所使用的樹脂的品名及型號、製造廠名、熔點等之一覽表。
　　圖4是顯示關於層構成例的實驗樣本(No.1~14)的檢驗結果之一覽表。
　　圖5是顯示將雙乙醯氣體曝露10小時於積層體的各樣本時的吸收率之圖。
　　圖6是顯示利用實際藥進行的氣味官能試驗(sensory evaluation)結果之一覽表。

　　以下，針對PTP或泡殼包裝用積層體及使用PTP或泡殼包裝用積層體的PTP或泡殼包裝，進而利用PTP或泡殼包裝的包裝體、用法等的實施形態進行說明。
　　圖1是概略地顯示將製劑20封入PTP或泡殼包裝40的形態的PTP包裝體或泡殼包裝體10的構造之縱剖面圖。PTP包裝體或泡殼包裝體10是使用材料的PTP或泡殼包裝用積層體成形的PTP或泡殼包裝40的利用例。這種PTP包裝體或泡殼包裝體10適合個別包裝錠劑、粒狀或膠囊狀的製劑20之用途。
　　PTP或泡殼包裝40的形狀可依照成為收納物的製劑20的外形進行各式各樣的變形。雖然在圖1的例子中PTP或泡殼包裝40成圓頂形狀，但PTP或泡殼包裝40為中空的圓柱形狀或圓錐台形狀、角柱形狀或角錐台形狀也可以。而且，當製劑20為細長的膠囊時，PTP或泡殼包裝40配合膠囊的外形成形成細長的中空的突形狀。
　　這種PTP或泡殼包裝40是將材料(原料)之膜狀或片狀的積層體(PTP或泡殼包裝用積層體)成形而得到。由材料的積層體將PTP或泡殼包裝40成形的方法例如可舉出平板式加壓成形法(flat plate pressure forming method)、模塞助壓加壓成形法(plug assist forming method)、鼓式真空成形法(drum type vacuum forming method)、模塞成形法(plug forming method)等的PTP成形方法。
　　PTP或泡殼包裝40在其內側具有袋部分40a，於在該袋部分40a收納製劑20的狀態下保護製劑20。而且，平板狀的末端部分40b擴展於袋部分40a的周圍，末端部分40b成為PTP或泡殼包裝40的底座(base)(或凸緣(flange))。
　　雖然在圖1僅顯示一個泡殼包裝體10的剖面，但PTP或泡殼包裝40例如透過末端部分40b相連複數個份也可以。例如若把末端部分40b比作一片基板，則複數個份的PTP或泡殼包裝40在基板上排列成矩陣狀。在成為基板的末端部分40b可形成各自的PTP或泡殼包裝40或用以分割PTP或泡殼包裝40的列的半切線(half cut line)或穿孔(perforation)(未圖示)。
　　泡殼包裝體10具有在將製劑20收納於PTP或泡殼包裝40的狀態下，藉由蓋材30密封製劑20的構造。蓋材30為例如具備氣密性(阻氣性(gas barrier property)及水蒸氣性阻隔性(water vapor barrier property))的膜狀或片狀的構件。蓋材30可使用藉由PVC(Polyvinyl Chloride:聚氯乙烯)或EVA(Ethylene Vinyl Acetate:乙烯醋酸乙烯共聚樹脂)鍍AL(鋁)等。
　　蓋材30與PTP或泡殼包裝40(末端部分40b)在重疊彼此的內表面的狀態下，藉由將蓋材30與PTP或泡殼包裝40(末端部分40b)熱封而接著。當接著性仍舊不充分時，在蓋材30或PTP或泡殼包裝40的任一方更形成接著劑層或熱封性樹脂層也可以。
　　PTP包裝體或泡殼包裝體10的特別是PTP包裝體可藉由每一PTP由外側以手指等擠壓製劑20，使蓋材30戳破而取出裡面的製劑20。
　　[積層體的構造]
　　圖2是概略地顯示成為PTP或泡殼包裝40的材料的積層體的構造之縱剖面圖。圖2所示的積層構造在材料的積層體當作PTP或泡殼包裝40成形後也止於該形態(在圖1中以二點鏈線表示的包圍部分:參照符號Ⅱ)。以下舉圖2的積層構造為例，針對成為PTP或泡殼包裝40的材料的積層體(PTP或泡殼包裝用積層體)的構造進行說明。
　　PTP或泡殼包裝40在其最外層具備基材層70，且在面對內容物的內側具備吸收膜(吸收層)50。吸收膜50隔著接著層60被積層於基材層70。
　　基材層70可使用PVC、藉由聚二氯亞乙烯 (PVDC:polyvinylidene chloride)鍍PVC、PP等。而且，基材層70為單層也可以，惟在不損及PTP成形性或阻氣性、水蒸氣性阻隔性的範圍，由包含AL箔等和其他的層的2以上的層構成也可以。厚度由PTP成形性的觀點，為150~300μm較佳。
　　吸收膜50與基材層70是藉由乾式積層(dry laminate)或夾層積層(sandwich laminate)等隔著接著層60被積層。接著層60可使用乾式積層用接著劑、低密度聚乙稀(LDPE)、線性低密度聚乙稀(LLDPE)等。而且，為了容易積層起見，在吸收膜50或基材層70的任一方或兩方配設固定塗層(anchor coat layer)也可以。
　　吸收膜50為三層構造的膜。也就是說吸收膜50具有中間層51與將中間層51夾在中間的外表層52及內表層53。其中中間層51構成當作主要擔負水分及氣味的吸收的功能層的核心。而且，外表層52及內表層53藉由夾著中間層51被積層於其內外(在積層方向看為上下)，主要成為中間層51的表皮層。外表層52隔著接著層60與基材層70積層，內表層53配置於在PTP或泡殼包裝40中面對內容物的內側。此外，在內外表層52、53不被賦予吸收功能。
　　外表層52可使用LDPE或LLDPE等的聚乙烯樹脂。
　　中間層51是藉由聚乙烯樹脂與吸收劑的混合物構成，佔混合物全體的吸收劑的比例為10~30質量%，作為樹脂的聚乙烯的比例為70~90質量%較佳。若為上述的質量比例，則可依照內表層所使用的樹脂材料的組合與該等樹脂材料的組合的混合比率適宜發揮充分的吸收特性。吸收劑可依照水或水蒸氣、氣體、氣味等的吸收的對象，適宜選擇矽膠(silica gel)、沸石(zeolite)、氧化鈣、硫酸鎂等，惟在本實施形態中氣味的吸收能力優良的沸石較佳。
　　此外，沸石可使用天然沸石(natural zeolite)、人工沸石(artificial zeolite)、合成沸石等。沸石因吸收速度快，故可迅速地吸收水分及氣味。沸石的一例之分子篩(molecular sieve)為依照分子的大小的不同而分離物質所使用的多孔的粒狀物質，為具有均勻的細孔的構造，吸收進入細孔的空洞的小的分子而具有一種篩子的作用。細孔(吸收口)徑為0.3nm~1nm較佳，通常稱細孔徑為0.3nm、0.4nm、0.5nm、1nm的分子篩分別為分子篩3A、分子篩4A、分子篩5A、分子篩13X。分子篩的平均粒徑(mean particle size)(在藉由雷射繞射(laser diffraction)、散射法(scattering method)求出的粒度分布(particle size distribution)中的累計值50%的粒徑)例如使用10μm左右。在本實施形態中，可配合藉由PTP或泡殼包裝40包裝的內容物的性質等，適宜分別使用該等沸石。
　　而且，特別是當吸收氣味時，使用疏水性沸石較佳。疏水性沸石是指對沸石的結晶架構內的鋁原子進行脫鋁處理使鋁原子減少，提高矽鋁比(silica-alumina ratio)，總稱所謂的高矽沸石(high silica zeolite)。疏水性沸石為喪失對水等的極性物質的親和性，更強烈地吸收氣味等的非極性物質的沸石，特別是疏水性的分子篩為細孔徑0.6~0.9nm較佳，可舉出Abscents1000、Abscents2000、Abscents3000(以上UNION昭和股份有限公司(UNION SHOWA K.K.）製)等。細孔徑可藉由利用X射線繞射法(X-ray diffraction method)的結構分析(structural analysis)進行確認。而且，疏水性沸石的平均粒徑(在藉由雷射繞射、散射法求出的粒度分布中的累計值50%的粒徑)例如使用3~5μm。
　　內表層藉由混合了低密度聚乙稀(LDPE)與具有比預熱溫度高的熔點的高密度聚乙烯(HDPE)的混合樹脂構成，且佔該混合樹脂的低密度聚乙稀(LDPE)的比例為25~50質量%，高密度聚乙烯(HDPE)的比例為剩餘的75~50質量%。
　　[層構成例]
　　以下為PTP或泡殼包裝用積層體的層構成例。該層構成例中的各層的原料及厚度(層厚)例如以以下的條件:
　　層構成・・・・・基材層/固定塗層/接著層/外表層/中間層/內表層
　　基材層・・・・・原料:藉由PVDC鍍PVC(製品名: SUMILITE VSL4515 住友培科(SUMITOMO BAKELITE)製)、層厚:230μm
　　固定塗層・・擠壓積層用AC劑(主劑:TOMOFLEX TM-265、硬化劑:TOMOFLEX CART-37 東洋MORTON(TOYO-MORTON)製)、層厚2μm
　　接著層・・・・・原料:LDPE、層厚20μm
　　外表層・・・原料:LLDPE(1)、層厚10μm
　　中間層・・・・・原料:吸收劑及LLDPE(2)、層厚60μm
　　內表層・・・原料:LLDPE(1)與高密度聚乙烯(HDPE)的混合樹脂、層厚10μm
　　在上述條件中，接著[線性低密度聚乙稀]的縮寫　　[LLDPE]的括號的[(1)]、[(2)]等的記號為使用品名不同的樹脂的識別符(序列號碼)。此外，針對樹脂的使用品名於後面敘述。
　　[製膜條件]
　　首先，將內表層53的原料之LLDPE(1)的小丸(pellet)與HDPE的小丸規定量分別放入混練擠壓機，一邊藉由加熱使樹脂熔融，一邊混合後，進行擠壓作成內表層用混合小丸。其次，將中間層51的原料之LLDPE(2)的小丸與吸收劑分別放入混練擠壓機，以成為規定的吸收劑含量，一邊藉由加熱使樹脂熔融，一邊混合後，進行擠壓作成中間層用混合小丸。
　　吸收膜50是將作成的內表層用混合小丸使用於內表層53的材料，將中間層用混合小丸使用於中間層51的材料，藉由利用氣冷式吹脹(air-cooled inflation)的共擠壓成形(coextrusion molding)進行製膜。製膜條件如下:
　　加工機名:三層吹脹成形機
　　製造廠:普拉克股份有限公司(Placo Co.,Ltd.)
　　樹脂溫度:中間層、內外表層都為180℃
　　牽引速度:13m/min
　　所製作的吸收膜50與在貼合的側的面藉由凹版印刷(gravure printing)形成固定塗層的基材層70，利用夾層積層方式隔著接著層60積層，將該積層體當作PTP或泡殼包裝40的材料(PTP或泡殼包裝用積層體)。此外，在圖2中固定塗層省略(之後也一樣)。
　　[PTP或泡殼包裝成形條件]
　　使用上述的積層體將PTP或泡殼包裝40成形。成形條件如下:
　　加工機名:FBP-600UC
　　製造廠:CKD股份有限公司(CKD Corporation)
　　加工方法:模塞助壓成形
　　預熱設定溫度:加熱板130℃
　　模塞溫度:125℃
　　加工速度:250shot/min
　　[密封、測定條件]
　　PTP或泡殼包裝40的成形後，將蓋材30熱封使泡殼包裝體10完成。密封條件(測定條件)如下所示:
　　密封機名:熱傾斜試驗機
　　製造廠:東洋精機製作所股份有限公司(Toyo Seiki Seisaku-sho, Ltd.)
　　密封壓力:0.15MPa
　　密封溫度:210℃
　　密封時間:0.2秒
　　密封寬度:10mm
　　[蓋材30的構成]
　　蓋材是由以下材質所示的構成構成。
　　製造廠:住輕鋁箔(股)(SUMIKEI ALUMINUM FOIL CO.,LTD.)
　　品名:印刷鋁箔(CPP用)
　　材質:耐熱保護層/AL(鋁)17μm/接著樹脂層
　　[使用樹脂及吸收劑]
　　圖3是顯示積層體所使用的樹脂的品名及型號、製造廠名、熔點等之一覽表。
　　此處，在圖3中的品名(商品名)包含有註冊商標。而且，在圖3中表示為[LLDPE(1)]、[LLDPE(2)]分別相當於上述的層構成例的[LLDPE(1)]、[LLDPE(2)]。
　　同樣地，在圖3中表示為[PP(1)]、[PP(2)]為接著[聚丙烯]的縮寫[PP]附加[(1)]、[(2)]等的括號，該等記號是意味著使用品名不同的樹脂的識別符(序列號碼)。[PP(1)]與[PP(2)]的不同特別是其熔點。也就是說[PP(1)]為熔點151℃，該熔點比在PTP或泡殼包裝40的成形過程被施加的預熱溫度(130℃)高。相對於此得知，[PP(2)]為熔點124℃，該熔點比預熱溫度(130℃)低。
　　而且，包含於中間層51的吸收劑如下所示:
　　吸收劑:沸石
　　製品名、型號:Abscents3000(UNION昭和股份有限公司製)
　　發明者們以上述的層構成例的條件製作複數個實驗樣本，針對各樣本由耐預熱性及吸收特性的觀點進行了評價。然後，由評價結果當作本發明的實施例針對層構成例檢驗了適當的範圍。
　　圖4是顯示關於層構成例的實驗樣本(No.1~14)的檢　驗結果之一覽表。
　　[評價項目]
　　針對內表層53，以各實驗樣本No.1~14所示的樹脂的混合比例(No.1、6、10、14為單獨)實際對吸收膜50進行吹脹成形。使用與層構成例一樣使由該處得到的吸收膜50積層的積層體實際將PTP40成形，分別由以下的(A)、(B)、(C)的3個觀點進行了評價。
　　(A)、耐預熱性
　　在PTP40的成形時，進行內表層53的目視檢查，針對融合於預熱板(加熱板)評價了合格與否。在成形過程的目視是在例如片狀的積層體通過預熱板後進行。合格與否的評價是以[○]及[×]，對於合格的[○]是相當於不發生融合於預熱板的情形。而且，對於不合格的[×]是相當於發生融合於預熱板的情形。
　　(B)、雙乙醯吸收能力的比較試驗
　　各實驗樣本的雙乙醯的吸收能力的比較試驗是針對樣本的雙乙醯吸收量以電子天平測定吸收前後的樣本(試樣)的質量，使用了由該質量差求得的方法。以下顯示程序。
　　(1)、將試樣切出成5cm×10cm，(2)、使試樣的吸收層成內側並折彎一半。(3)、測定、記錄試樣的質量。(4)、在稱量瓶作成由氯化鈉構成的調濕鹽(75%RH)，放入乾燥器(desiccator)的底部。(5)、將雙乙醯5ml放入稱量瓶，放入乾燥器的底部。(6)、將試樣放入乾燥器內，蓋上乾燥器的蓋子(以聚矽氧(silicone)確保氣密性)。(7)、將乾燥器放入40℃恆溫槽。(8)、經過2小時後，由恆溫槽取出乾燥器，進而取出試樣，放置於室溫下5分鐘。(9)、測定、記錄試樣的質量。(10)、返回到先前的(6)，同樣實施。
　　(C)、利用實際藥進行的氣味官能試驗
在適用於實際藥的PTP包裝體中，氣味的吸收能力的確保與其維持被要求。因此，作成將實際藥(奧美沙坦酯40mg錠)填充於PTP的PTP包裝體，實施了由評價者10人進行的氣味的官能試驗。試驗方法如下所示:
　　(1)、假定存儲及使用時的過酷條件，將PTP包裝體放置於40℃的恆溫槽、75%RH的環境。不使用鋁枕狀式外包裝(aluminium pillow outside packing)及/或乾燥劑。
　　(2)、在5日後、1週後、2週後的各保存經過時間點，由恆溫槽取出PTP包裝體，在室溫實施氣味的官能試驗。
　　(3)、使PTP包裝體接近鼻尖，評價了錠劑取出時的氣味。
　　氣味官能試驗的評價基準如下所示。
　　將氣味(特異臭)的強度分類成以下的5階段:
　　1)、無臭，2)、幾乎不散發氣味(或非常些微地散發氣味)，3)、稍微地散發氣味，4)、散發氣味，5)、強烈地散發氣味。
　　以下針對各實驗樣本的檢驗結果具體地說明。
　　首先，針對實驗樣本No.1~6的群進行評價。顯示在實驗樣本No.1~6內表層53所使用的樹脂的品名及內表層53的樹脂中所佔的品名別的混合比率(質量%)於圖4。
　　(A)、耐預熱性評價結果
　　如實驗樣本No.1，若以LLDPE(1)單獨構成內表層53，則(A)[耐預熱性]的評價成為[×]。此點可評價為乃因作為樹脂材料的熔點為126℃，與比預熱溫度(130℃)低大有關。此外，在本實施形態中因以LLDPE或LDPE與HDPE的混合樹脂構成內表層53，故實驗樣本No.1是當作與本發明的實施例對比的比較例的定位。
　　其次，若著眼於實驗樣本No.2，則(A)[耐預熱性]的評價結果依然為[×]，仍舊發生了融合於預熱板。此乃意味著即使混合樹脂中的LLDPE(1)的比例以75質量%、HDPE以25質量%，在本次的PTP成形條件中也無法得到充分的耐預熱性。
　　因此，若著眼於實驗樣本No.3、4、5，藉由使混合樹脂中的HDPE的比例相對地比實驗樣本No.2還高，使(A)[耐預熱性]的評價結果成為[○]。因此得知，實驗樣本No.3、4、5得到充分的耐預熱性。
　　此外，實驗樣本No.6是以HDPE單獨構成內表層53，是當作與本發明的實施例對比的比較例的定位。此情形，針對耐預熱性無問題。
　　(B)、雙乙醯吸收能力的比較試驗結果
　　圖5是顯示將各實驗樣本No.1~6(此處除了No.5之外)綜合曝露10小時於上述乾燥器內的雙乙醯環境時的吸收率(%)。在圖5中在橫軸取內表層53之LLDPE對HDPE的混合比率(質量%)，縱軸表示雙乙醯吸收率(%)。在圖5的橫軸上，混合比率100%的結果對應實驗樣本No.1，以下75%、50%、25%、0%的結果分別對應實驗樣本No.2、3、4、6。而且，圖5的縱軸所示的雙乙醯吸收率(質量%)表示被各實驗樣本No.1~6吸收的雙乙醯的質量除以包含於各實驗樣本中的吸收劑的質量的比率(%)。
　　如圖5所示，由於樹脂的混合比率不同造成的雙乙醯的吸收特性被認為與LLDPE的混合比率與雙乙醯吸收率有高的相關關係，LLDPE的混合比率越高雙乙醯吸收能力越高。而且得知，若在實驗樣本No.1經過了某一定時間時評價雙乙醯吸收能力的話最高。此乃意味著LLDPE(1)單獨具有良好的透氣性。而且，實驗樣本No.6的雙乙醯吸收能力最低，意味著HDPE單獨其透氣性最差。
　　(C)、利用實際藥進行的氣味官能試驗結果
　　圖6是顯示利用實際藥進行的氣味官能試驗結果之一覽表。此處特別是以使用由4個實驗樣本No.4、5、6、10的各構成構成的積層體與實際藥(奧美沙坦酯40mg錠)作成的PTP包裝體當作檢體(specimen)。此外，實驗樣本No.10(PP(1)單獨的層構成)是為了與其他的實驗樣本No.4、5、6的比較以供參考而進行了評價。
　　如上述，針對放置於恆溫槽40℃、75%RH的環境的PTP包裝體，在[5日後]、[1週後]、[2週後]的各保存經過時間點，10人的評價者分別在鼻尖的位置取出錠劑，以絕對評價將此時的氣味(特異臭)的強度分類成:1)、無臭，2)、幾乎不散發氣味(或非常些微地散發氣味)，3)、稍微地散發氣味，4)、散發氣味，5)、強烈地散發氣味的5階段，將其結果計分。
　　如[平均分數]的欄所示，在[5日後]及[1週後]的保存經過時間點，氣味都是以實驗樣本No.4＜5＜10＜6的順序變少。而且，在[2週後]的保存經過時間點，氣味是以實驗樣本No.5＜4＜10＜6的順序變少。
　　此處，針對實驗樣本No.4評價者10人的平均分數為[5日後]及[1週後]都為1.6，在[2週後]為1.9，在任一保存經過時間點都成為在[無臭]與[幾乎不散發氣味]之間的評價。而且，實驗樣本No.5的平均分數為[5日後]及[1週後]都為1.9，在[2週後]為1.4，同樣地在任一保存經過時間點都成為在[無臭]與[幾乎不散發氣味]之間的評價。
　　其他也實施了依照使用由實驗樣本No.4的構成構成的積層體與實際藥(奧美沙坦酯40mg錠)作成的PTP包裝體之氣味官能試驗的結果，在30℃的環境下放置3個月，也得到10人中8人[無臭]，10人中2人[幾乎不散發氣味(或非常些微地散發氣味)]的評價。
　　圖4的[吸收特性]的欄是匯集針對氣味官能試驗的實驗樣本No.1~6、8、10的評價結果，氣味吸收性能中的[○]是表示利用前述實際藥進行的官能試驗，平均分數為尚未達到[幾乎不散發氣味]的情形，氣味吸收能力為[充分]，[×]為其餘的情形，氣味吸收能力為[不充分]。
　　[綜合評價結果]
　　由使用了以上的耐預熱性的評價結果、雙乙醯吸收能力的比較試驗結果及實際藥(奧美沙坦酯40mg錠)的氣味官能試驗結果，將綜合的評價結果顯示如下。
　　被確認了不發生融合的實驗樣本No.4及No.5的構成為雙乙醯吸收能力及利用實際藥進行的氣味的官能試驗的結果也良好。
　　由以上的結果，在通常的醫藥品流通環境，為了確保及維持氣味吸收能力，實驗樣本No.4或No.5的構成，亦即LLDPE的混合比率為25%以上或10%以上較佳。而且，由不引起融合的觀點，LLDPE的混合比率為50%以下較佳。
　　[其他的比較例]
　　實驗樣本No.7~9是以LLDPE(1)與PP(1)的混合樹脂構成內表層53的群，實驗樣本No.7~9都是當作比較例的定位。而且實驗樣本No.10是以PP(1)單獨的樹脂構成內表層53，同樣地當作比較例被定位。在實驗樣本No.7~10內表層53所使用的樹脂的品名及內表層53的樹脂中所佔的種類別的混合比率(質量%)如圖4所示。
　　當作比較例的實驗樣本No.7~10的群中唯一實驗樣本No.10的(A)[耐預熱性]的評價為[○]。但是，實施了依照使用實驗樣本No.10與實際藥(奧美沙坦酯40mg錠)作成的PTP包裝體之氣味官能試驗的結果，在圖6的評價中[5日後]的10人的平均分數為2.3，[1週後]及[2週後]的平均分數都為2.2，都超過了相當於[幾乎不散發氣味]。而且，由在3個月後的氣味官能試驗中10人中5人[非常些微地散發氣味]，10人中3人[稍微地散發氣味]，10人中2人[散發氣味]，[無臭]0人得知，(C)氣味官能評價為[×]，氣味吸收功能無法發揮。
　　如上述針對實驗樣本No.7、8、9，因以(A)[耐預熱性]評價結果成為[×]，故以No.8為代表，進行了與No.4及No.6的雙乙醯吸收能力的比較試驗的結果得知，雙乙醯吸收能力依No.4＞No.6＞No.8的順序降低，作為內表層53的樹脂材料不適合。
　　同樣地實驗樣本No.11~13是以LLDPE(1)與PP(2)的混合樹脂構成內表層53的群，實驗樣本No.11~13都是當作比較例的定位。而且實驗樣本No.14是以PP(2)單獨的樹脂構成內表層53，同樣地當作比較例被定位。在實驗樣本No.11~14內表層53所使用的樹脂的種類及內表層53的樹脂中所佔的品名別的混合比率(質量%)如圖4所示。
　　當作比較例的實驗樣本No.11~14的群為(A)[耐預熱性]的評價結果都成為[×]。因此得知，不需要進行(B)[雙乙醯吸收特性]的評價，作為內表層53的樹脂材料不適合。
　　[實施例的範圍]
　　由以上，以實驗樣本No.3、4、5當作針對層構成例的實施例。在實施例中，內表層53所使用的樹脂材料是以混合了LLDPE(1)與作為材料的熔點比預熱溫度高的HDPE的混合樹脂。而且，佔混合樹脂的LLDPE(1)的比例以25~50質量%的範圍，HDPE的比例以剩餘的75~50質量%的範圍。更佳為佔混合樹脂的LLDPE(1)的比例以10~50質量%的範圍，HDPE的比例以剩餘的90~50質量%的範圍。
　　總之，在上述層構成例中，可藉由在上述的範圍內設定內表層53所使用的樹脂的混合比例將積層體(原料膜)成形，在PTP或泡殼包裝40的成形過程中得到充分的耐預熱性。而且，由積層體成形得到的PTP或泡殼包裝40可藉由使用PTP或泡殼包裝40將製劑20等包裝，發揮良好的雙乙醯吸收特性。
　　[提及針對醫藥用途]
　　其次，提及本發明的醫藥用途。一實施形態的PTP或泡殼包裝40適合含奧美沙坦酯製劑的泡殼包裝。特別是可藉由以一實施形態的PTP或泡殼包裝40包裝製劑，實現含奧美沙坦酯製劑的氣味產生的降低方法，因此，使用一實施形態的PTP或泡殼包裝40較佳。
　　[PTP或泡殼包裝的用法]
　　(1)、如圖1所示，PTP或泡殼包裝40可採取內包含奧美沙坦酯製劑當作製劑20的形態。
　　(2)、而且，藉由PTP或泡殼包裝40包裝的當作製劑20的含奧美沙坦酯製劑在藉由蓋材30密封的狀態下，成為圖1所示的泡殼包裝體10。
　　(3)、如此，可藉由以PTP或泡殼包裝40將含奧美沙坦酯製劑包裝，降低氣味的產生。因此，能以泡殼包裝體10的形態使含奧美沙坦酯製劑適宜地在市場流通。
　　(4)、為了將含奧美沙坦酯製劑包裝，可使用PTP或泡殼包裝40。
　　(5)、而且，為了含奧美沙坦酯製劑中的氣味降低化包裝，可使用PTP或泡殼包裝40。
　　奧美沙坦酯對高血壓或源自於高血壓的疾病(更具體為高血壓、心臟病[狹心症、心肌梗塞、心律不整、心臟衰竭或心肥大]、腎臟病[糖尿病腎病變、腎絲球腎炎或腎硬化]或腦血管病[腦梗塞或腦出血])的預防或治療有效，可依照日本國特許第2082519號公報(美國專利第5,616,599號公報)等記載的方法而容易製造。
　　而且，本發明中的含奧美沙坦酯製劑也可以依照需要含有其他的有效成分。該有效成分例如可舉出:像三***(Trichloromethiazide)、氫***(Hydrochlorothiazide)、苄基氫***(Benzylhydrochlorothiazide)的利尿劑(diuretic)；像阿折地平(Azelnidipine)、氨氯地平(Amlodipine)(包含苯磺酸鹽)、貝尼地平(Benidipine)、尼群地平(Nitrendipine)、馬尼地平(Manidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、硝苯地平(Nifedipine)、西尼地平(Cilnidipine)、依福地平 (Efonidipine)、巴尼地平(Barnidipine)、非洛地平（Felodipine）的鈣拮抗劑(calcium antagonist)；像吡格列酮(Pioglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、利格列酮 (Rivoglitazone)、MCC-555、NN-2344、BMS-298585、AZ-242、LY-519818、TAK-559的胰島素增敏劑(insulin sensitizing agent)；像普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、匹伐他汀 (Pitavastatin)、氟伐他汀(Fluvastatin)的HMG-CoA還原酶抑制劑(HMG-CoA reductase inhibitor)；像SMP-797、帕替麥布(Pactimibe)的ACAT抑制劑(ACAT inhibitor)等，惟不是被限定於該等有效成分。該等有效成分的量不是被特別限定，使用通常製劑所使用的量的話即可。
　　本發明的含奧美沙坦酯製劑更依照需要可包含適宜的藥理學上被容許的賦形劑(excipient)、潤滑劑(lubricant)、結合劑(bonding agent)、崩散劑(disintegrating agent)、乳化劑(emulsifier)、穩定劑(stabilizer)、矯味劑(flavoring agent)、稀釋劑(diluent)等的添加劑。
　　本發明中的含奧美沙坦酯製劑為固體製劑較佳，例如可舉出:錠劑(包含舌下錠(sublingual tablet)、口腔內崩散錠(orodispersable tablet))、膠囊劑(包含軟膠囊(soft capsule)、微膠囊(micro capsule))、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、咀嚼劑、錠劑(troche)等，較佳為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑，更佳為錠劑。
　　本發明中的製劑的製造方法使用像The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(Third Edition)(Leon Lachman 其他人:LEA & FEBIGER 1986、3-99頁、293-373頁)，或Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets volume 1(Second Edition)(Herbert A. Lieberman 其他人:MARCEL DEKKER INC. 1989、131-284頁)的刊行物所記載的一般的方法製造的話即可，未設特別的限制。
　　本發明的錠劑例如本身以眾所周知的方法將主藥與賦形劑、結合劑、崩散劑等一起進行造粒、乾燥、整粒(grading)，添加潤滑劑等進行混合，藉由製錠得到錠劑。此處，造粒也能藉由濕式造粒法、乾式造粒法或加熱造粒法的任一方法進行，具體上使用高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、擠壓造粒機、滾壓機(rollercompactor)等進行。而且，造粒之後依照需要進行乾燥、整粒等的操作也可以。也能直接對主藥與賦形劑、結合劑、崩散劑、潤滑劑等的混合物進行打錠。而且，在本發明的錠劑至少配設一層膜衣(film coating)也可以。
　　塗膜(coating)例如使用塗膜裝置(film coating equipment)進行，膜衣基劑(film coating base)例如可舉出糖衣基劑、水溶性膜衣基劑、腸溶性膜衣基劑、控釋膜衣基劑(controlled release film coating base)等。
　　[試驗例]
　　使用PTP或泡殼包裝40將含奧美沙坦酯製劑包裝，以泡殼包裝體10當作實驗樣本得到。然後針對實驗樣本以室溫或熱***(heat abuse)條件經過一定時間後，可進行利用人的嗅覺進行的官能評價及雙乙醯的定量評價。藉由這種試驗，可確認本發明的PTP或泡殼包裝可降低含奧美沙坦酯製劑的氣味產生。
　　雙乙醯的定量是藉由注射器(syringe)採取泡殼包裝體10的袋中的氣體，注入到氣相層析儀(gas chromatograph)，測定所檢測的氣體成分(雙乙醯)的濃度。此外，氣相層析的測定條件如下所示:
　　[氣相層析的測定條件]
　　裝置:氣相層析儀島津GC-2014(島津製作所(股))
　　檢測器:火焰游離偵檢器(flame ionization detector)
　　分析管柱(analysis column):DB-WAX(Agilent Technologies(股)、0.53mm i.d.×30m、膜厚:1.00μm)
　　管柱溫度(column temperature):50℃
　　載體氣體(carrier gas):氦
　　流量:5.0 mL/min
　　注入口溫度:200℃
　　檢測器溫度:230℃
　　注入量:1.0 mL
　　本發明不會被上述的實施形態及實施例限制，可伴隨各種的變形或置換而實施。而且，在上述的實施形態及實施例舉出的積層體及包裝容器的構成或材料都是較佳的舉例說明，當然可將該等例子適宜變形而實施。