TW201245200A - Tricyclic gyrase inhibitors - Google Patents
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Description
201245200 42036pif 六、發明說明： 【相關申請案之交又參考】 本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2011年3月I5 曰申請之美國臨時申請案第61/453,011號之優先權，所述 臨時申請案以引用的方式併入本文中。 【關於聯邦資助之研究與發展（federally SPONSORED R&D)之聲明】 根據由國家過敏症與傳染病研究所（Nationallnstitute of Allergy and Infectious Diseases )授予之第 IfflSN272200800042C號合同在政府支持下創立此所主張 之發明。政府對本發明具有某些權利。 【共同研究協議之參與方】 依據特力烏斯治療劑公司（Trius Therapeutics，Inc.) 與勞倫斯利弗莫耳國家安全有限公司（Lawrence Livermore National Security，LLC )之共同研究協議，根據其美國能源 部（United States Department of Energy)第 TC02128.0 號 合同創立所主張之發明。 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關於藥物化學領域，且特定言之是有關於 適用作抗生素之化合物以及其醫藥組合物。特定言之，三 環旋轉酶化合物抑制DNA旋轉酶B (GyrB)以及拓撲異 構酶IV (ParE)。亦涵蓋治療細菌感染之相關方法以及使 用新穎中間物製造所述化合物之方法。 【先前技術】 201245200 42036pif 在使用其之細菌中產生：療 菌之物以用於治-及預二菌=對病原細 用於研U几細菌藥物之—個 之DNA旋轉酶B (咖 石、=製所必需 RE_ + 已揭錢(ParE)。 用的方式併人本文卜 彳歧獻據此以全文引 威格利，D.B.(Wigley，D.B )等人，自然界（黯⑽） 351(6328)，624·629, 1991中已詳細表徵了响酶之袋狀 結構（pocket)。亦參看蔡FT (Tsai FT)等人與一種 效^香豆素抑制舰新生黴素複合之大腸桿菌％购旋 轉酶B諸的高解析度晶體結構（The獅-聊^⑽ crystal structure 〇f a 24_kDa gy聰 b fr響ent fr〇m E. _ complexed with one of the most potent coumarin inhibitors, cloroblocln)，蛋白質（Proteins). 1997 年 5 月；28(l):41-52。 貝隆，S. (Bellon，S.)等人，大腸桿菌拓撲異構酶1¥ ParE次單位（24千道爾頓以及43千道爾頓）之晶體結構： 單一殘基支配針對拓撲異構酶IV以及DNA旋轉酶之新生 徽素效能差異（Crystal structures of Escherichia coli topoisomerase IV ParE subunit (24 and 43 kilodaltons): a single residue dictates differencesin novobiocin potency against topoisomerase IV and DNA gyrase)，抗微生物製劑 與化學療法（Antimicrob. Agents Chemother. )48: 1856-1864 (2004)中已詳細表徵了 ParE酶之袋狀結構。這些參考文獻 201245200 42036pif 據此以全文引用的方式併入本文中。 與此對比，以赫爾利（Hurley)等人為發明者之專利 公開案是有關適用於蛋白激酶介導之疾病以及病狀（諸如 癌症）的蛋白激酶抑制劑。參看例如us 2〇〇8/〇〇51414、 US 2009/0143399 以及 US 2〇〇9/〇〇99165。 【發明内容】
式I之二環旋轉酶化合物抑制DNA旋轉酶b(g 以及拓撲異構酶]^ (ParE：)。式{化合物具有以下結構= R8
藥學上適合之鹽、酯以及前藥。式ι中之 亦涵蓋其醫 變數如下。 L可為〇或S。 基自A環上之之取代 以及Ζ分別可獨立地由n、crx rpY 所構成的族群中選出，其限制條件為χ、γ以及 201245200 4203 6pif =兩者為N 可為H或相互作用之取代基 ==CR:中之碳以中之末端原子具以 作用之取代基自CRY中之碳至^中之末 ϋ相互 埃之長度。¥可為Η或相互作用之取代基，、所:相1 雜芳L:為H〇至3個0、s或N雜原子之6員芳基或 土衣，，、視情況經〇 S 3個非干擾性取代基取代，其 脚ίΓ固干擾性取代基可與所述6員芳基或雜 j感成-或多個稠合環。在有些態樣中，r2之 &雜方基環在緊鄰R2與L連接之位置的位置處具有 R4可為： Η ； 視情況經取代之〇Ra ; 胺經二級胺或三級胺，所述二級胺或三級 或，、以(比e secondary or tertiary amine N)連接於 c 環’ ^有0至3個N、〇或s雜原子之視情況 員至1〇員不飽和環狀或雜環殘基。 乂之5 況存在之取代基可為G至3個非干擾性取代基。 個有G至3個〇ΉΝ雜原子且視情況經0至3 擾性取代絲代之5貞至6貞絲或雜絲。在有 201245200 42036pif 些態，t，在結合構形中，R4取代基不能在A環' b環以 及C環之平面以τ向Gy讀afE結合錄結構底部突出超 過3埃。此外，在有·樣巾，#所述化 之方法 時，Μ在空間上不干擾R^Z。亦涵蓋使用所述G = 療抗細_染之方法以及使關财_製造所述化合ς 下文更詳細地闡述這些以及其他相關態樣。
【實施方式】 下文詳細描述式I化合物之某些態樣。在以上式〗中， L為橋連R至c Κ連接基團。L可為〇或s。在有些雜 樣中，L為0。在有些態樣中，l為s。 —心 如本文所使用之術言吾「芳* (aryl)」是指視情況經取 代之單環収稠合雙環烴基料。蚊義包含就整個環系 統之電子分佈而言具有料㈣徵之任何單環或稠合環雙 環系統。環系統通常含有5至12個環成員原子。「雜芳基 (Heteroaryl)」是指含有一或多個由N、〇以及s中選出的 雜原子且視情況經取代之芳族單環以及稍合雙環雜環。包 含雜原子允許包含5員環以及6員環。 如本文所使用之術語「炫基（alkyl)」包含直鍵以及 刀支鏈以及環狀單價取代基。實例包含曱基、乙基、丙基、 異丙基以及制基。树指示時，絲取代基可含有i至 個C ’諸如1至3個c、1至6個c或i至8個c。 曰如本文所使用之「烴基殘基（hydr〇carbyl residue)」 疋指僅含有碳以及氫的殘基。烴基殘基可為飽和或不飽 201245200 4203 6pif 和L脂族或芳族、直鏈、分支鏈或環狀的（包含單環、稍 合壤系統、橋縣統或螺環线）或組合烴基。然而，斤 基殘基在如此陳料可在取代基殘基之碳以及氫成員之: 含有雜原子。因此，當特定指出含有這錄料時，、烴基 殘基亦可在烴基之「_(baekbGne)」内含有諸如= S或N之雜原子。烴基可包含含有諸如雜環基團之部分的 組合基，所雜環基目連接於含有直鏈絲與環 組合的雜烷基。 如本文所使用之「環狀殘基（cyclic residue)」是指僅 含有碳以及氫之環狀烴基殘基H環狀在如此陳 述時可在取代基絲之碳以及氫成員之上含有雜原子。因 此’當特定指ϋΐ含有這齡原子時，雜環雌亦可在環狀 殘基之「續」时有諸如〇、s或\之_子。在有些 祕中，f如此陳料，環狀殘基為環職或環雜脂族殘 基。飽和環職或飽和獅驗絲是指在各環成員之間 含有飽和鍵的環。 如本文所使用之「不飽和環狀殘基（㈣cyciic reS1duj)」是指至少部分不飽和或芳族環狀烴基殘基，其僅 含有碳以及I然而，不飽和環狀殘基在如此陳述時可在 ，代基殘基之碳以及氫成員之上含有雜原子。因此，當特 =指出含有這祕原子時，雜和雜環絲亦可在不飽和 環狀殘基之「主鏈」内含有諸如〇、8或1^之雜原子。 如術語「成員（member)」或「員（membered)」在雜 裒基團以及雜|基的情形下是指形成環之全部原子，亦即 201245200 42036pif 碳以及雜原子N、O及/或S。因此，6員飽和環雜月旨族卢 之一個實例為哌啶，且6員雜芳基環之一個實例為吨。定， 結合構形是指三環旋轉酶化合物在其與酶内部之 GyrB/ParE活性位點袋狀結構（active-site pocket)結合時 將呈現之構形（亦即原子之空間排列）。在使用中，化合物 可與活性位點袋狀結構相互作用並抑制ATPase活性。者 化合物與GyrB/ParE活性位點袋狀結構結合時，一些取二 φ 基與某些胺基酸相互作用且因此限制取代基圍繞鍵自由旋 轉的能力。因此，可進行更多可用量測以測定與確定適當 取代基之尺寸相關的距離。當指示時，量測是基於化合： 上之取代基在假設結合於GyrB/ParE活性位點袋狀結構時 的相對位置。關於化合物提及結合構形不應在字面上解釋 為涵蓋與化合物組合之GyrB/ParE活性位點袋狀結構。 與GyrB/ParE活性位點袋狀結構相互作用之化合物上 的相互作用之取代基包含當化合物呈結合構形時將位於蛋 白質内部的那些取代基。相互作用之取代基之相互作用一 般έ k水性相互作用（此作用有利於在抑制劑以及活性 位點袋狀結構上並置(app〇siti〇n)親脂性表面）以及靜電相 互1用諸如凡得瓦爾力（VanderWaals)、偶極-偶極力、 電何相互作用、或化合物上之原子與GyrB/ParE活性位點 袋y狀結構中之原子之間的氫鍵鍵結。舉例而言，r8、rX、 R以及R與蛋白質内部的不同部分相互作用。若r'rX、 為NH2或腿（其中R為例如小絲），則氮上 之’、可與鄰近位於化合物可結合之GyrB/ParE活性位 201245200 42036pif 點严狀Y结構中之負電原子（諸如氮或氧）相互作用。當r8、 R、R以及Rz為非極性基團（例如曱基）時，相互作用 之取代基亦可經由凡得瓦爾力相互作用與蛋白質内部原子 ίίίίΪΐ作用，且將活性位點袋狀結構中之互補親脂 性表面去洛诗Η匕’從而形成有利的疏水性相互作用。此外， 在有些雜巾，雜㈣之雜以及尺寸會聞將與活性 位點袋狀結構在空間上相容之化合物取代基的尺寸。 在指示時，可提供取代基尺寸且取代基尺寸盘袋狀姓 2尺if,關，在結合構形中，化合物將位於所述袋狀結 構中。舉例而言，可基於取代基自三環骨架上之原子 於距所述三環骨架最遠處之取絲料（亦即末端原 的距離來提供取代基之長度。基於三射架上第—原子（諸 如C)之中心至末端原子中心來量測所述距離。沿直線點 至點量測㈣，而不考慮取代基中之鍵非線性的享 實’諸如乙基或OH取代基。 R取代基之寬度可理解為_r8所存在於之 點袋狀結構（R8袋狀結構）的尺寸，且t化合物呈姓人 形時，當R8取代基採用呈Rl狀結構之構形時則關^r8 取代基。R8取代基-般沿-贼出進人r8餘結構中， 所述軸經由連接於R8之A環上的c原子且在化合物呈处 合構形時經由與B環共用共同C原子之同—環上處: 的C原子突出。Μ取代基之寬度是指當化合物呈結合^ 時在自原子中心至大致關於所述軸垂直相隔最遠之原 心的最寬點所量測之寬度。因此，R8取代基可能採用—種 201245200 42036pif 構形，當化合物呈結合構形時，其具有不超過3 3埃之 度。舉例而言，R8上之丽Me部分具有約2.8埃之寬度。 此寬度是藉由將相對於N-H質子反式定向之曱基質子的原 子中心垂直距離上述軸之距離與N_H質子中心垂直距離同 一軸之距離加和而獲得。此外，環丙基取代基之寬度將為 約3.1埃，其是以環丙基環相對面上之相鄰碳原子上的^ 子中心之間的距離來衡量。 • R8可為Η或相互作用之取代基，所述相互作用之取代 基自Α環上之碳連接點至R8中之末端原子的長度為約立 埃至5埃且寬度為約3.3埃或小於3.3埃。基於結晶學資 料，R8之長度對於自三環骨架碳至活性位點袋狀結構之長 度為適當的，後者為約6埃至8埃，如圖1中所示。在有 些態樣中，R8 為 Η、Cl、F、Br、NH2、OH、1-3C 院基、 胺基-1-3C烷基、胺基環丙基、〇CH3、OCH2CH3、環丙基、 CH2 環丙基、CH2CU、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、 CH2CHF2、CH2CF3、NHNH2、NHOH、NHNHCH3、 • NHOCH3、NHCD3、SCH3 或 NHCOH，其中 D 為氘。在有 些態樣中，R8為H、a、F、Br、NH2、l-3C烷基、胺基-1-3C 烷基、胺基環丙基、OCH3、OCH2CH3、環丙基、CH2環丙 基、CH2C1、CHC12、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、 CH2CF3、NHNH2、NHOH、NHNHCH3、NHOCH3、NHCD3、 SCH3 或 NHCOH。舉例而言，R8 可為 H、CH3、CH2CH3、 C卜 OCH3、NHCD3、NHCH3、NHCH2CH3 或 NH2，諸如 NHCH3。 11 201245200 42036pif
X、Y以及Z分別可獨立地由N、CRx、cry以及cr2 所構成的族群中選出，其限制條件為X、Y以及Z中不超 過兩者為可為Η或相互作用之取代基，所述相互作 用之取代基自CRX中之碳至^中之末端原子具有約^ 至2埃之長度。Ry可為H或相互作用之取代基，所述相互 代基自CRY中之碳至^中之末端原子具有約ι ί之長度°舉例而言’ ry不會為甲氧基取代基，因 ί曱氧基取代基比3埃長。RZ可為Η或相互作用之取代 目互作用之取代基自CRZ十之碳至rZ+之末端 ':了 2、V埃ί2埃之長度。基於圖1中所示之結晶學 貝， R以及CRZ之這些長度與自三環骨架碳至 二綠狀長？械為騎的。对·樣中， ㈣…^別為CR、CRY以及CrZ°rX可為h'ch3、
CH2CH3、Cl、Br 或 f，tx p 可為Η、ΓΗ n D次褚H C1或CF3°rZ
蛋白’R2可剌於辭針職核聊結合 贷曰買C 0#如激酶以及HSp9〇) 化合物之-個益處包含⑧以及效因此’ 的選擇性。*為化合物—部分之R2 〇、s*N雜源子且視^；7樣中，R為含有〇至3個 代“員芳基或雜芳i=R1=:f性取代基取 八甲K上之2個相鄰非干擾性 12 201245200 42036pif 取代基可與所述6員芳基或雜 環。舉例而言，r2可為含有〇至3 m—或多個稠合 視情況經取代之6員芳基或雜芳 =或N雜原子的 之喷絲、苯基或。比咬基。在，些土態老中硯，況經取代 諸如6員雜絲。在有㈣樣中，^ 為雜芳基環’
芳基環中之碳原子連接於L。不H由6員芳基或雜 活性位點餘結構之溶·_可_；^，咖阶她 面之化合物上之取代基的尺寸 容劑掩蔽 基或雜芳基環可在緊鄰^連接〜員芳 有CH。在有些態樣中，r2 位置處含 鄰R2盥L連接之f» 基或雜芳基環上在緊 蚓κ /、七連接之％位置的環位置處不存在n。 圖2說明呈視情況經取代之6員雜 不過取代基之”亦適用於6員芳基環。在此圖SRa 以及E為C。R以及以結合構形中面向溶劑，且甲因此 可，變此位置之取代基並可包含前藥。可允許#與厌。之 間環化。R、分暴露於溶劑，且可允許RC# “之間環化 (例如，與Rd位置_之Η鍵接受體）。Rd處之大取代基(:諸 如大支鏈基團）可能與袋狀結構外緣碰撞。 在有些態樣中，與由視情況存在之取代基形成的一或 多個稠合環組合之R2的視情況經取代之6員芳基或雜芳基 環可由以下基團所構成的族群中選出：視情況取代之吲哚 基（indolyl)、氮雜i π朵基（azajnd〇iyi)、„密α定并吼π定基 (pyrimidopyridyl )、啥唾嚇_ 基（qUinaz〇iinyi )、σ奎嘆琳基 (quinoxalinyl)、萘咬基（naphthyridinyl)、嗓吟基（purinyl)、 13 201245200 42036pif σ米。坐并°比咬基（imidizopyridinyl )、D夫°南并吼咬基 (furopyridinyl)、異叫卜朵琳基（isoindolylinyl)、苯并二氧 雜環己烯基（benzodioxinyl )、二氫苯并二氧雜環己烯基 (dihydrobenzodioxinyl)、苯并。塞嗤基（benzothiazolyl)、〇比 略并°比α定基（pyrrolopyridinyl )、二氫°比洛并η比咬基 (dihydropyrrolopyridinyl ) 苯并 ^米 σ圭基 (benzoimidazolyl)、咪唑并吡啶基（imidazopyridinyl)、二
氫0米α坐并<*比π定基（dihydroimidazopyridinyl)、四氫異。引σ朵 基（tetrahydroisoindolyl)、「口克丨烯基(chromenyl)、苯并 噻吩基（benzthiophene)、苯并***基（benztriazolyl)、笨 并呋喃基（benzfuranyl)、苯并噁二唑基（benzoxadiazolyl)、 吲唑基（indazolyl )、喹啉基（quinolinyl )、異喹啉基 (isoquinolinyl )、, u朵啉（ind〇Une )、氮雜。引 π朵啉基
GyrB/ParE活性位點袋狀結構之溶劑暴露面允許部分 化合物在使用時暴露於溶劑環境，如圖丨中所說明。在有 些態樣中，非干擾性取代基可具有水溶性以便提供與水性 溶劑環境之相容性。潛在溶劑環境方向之取代基的比例並 不重要’但所屬領域中具通常知識者應瞭解，可使用空間 上不受阻之取代基。因此，溶劑暴露取代基之比例可不同。 與「干擾性取代基（interfering 腦t)」 對比， 分子之某些位置可描述為允許有「非干擾性取代基 (nomnterfedng substituent)」。使用此術語是因為這些位置 201245200 42036pif 的取代基一般而言與分子整體之活性的相關性較小。在這 些位置可採用多種取代基，且確定任何特定任意取代基為 「非干擾性」《並非「非干擾性」％全在普通技能範圍内。 如本文所使用之「非干擾性取代基」為定性而言完整 保留式I化合物抑制至少一種細菌類型之細菌生長之能力 的取代基。舉例而言，非干擾性取代基將保留化合物提供 抗細菌功效之能力，其基於小於32微克/毫升之最低抑制 Φ 濃度（MIC)’或基於小於10奈米之DNA旋轉酶B(GyrB) 或拓撲異構酶IV (ParE)之ATPase活性抑制。因此，所 述取代基可改變基於MIC或ATPase活性之抑制程度。然 而，只要式I化合物保留抑制細菌/ATPase活性之能力，取 代基將分類為「非干擾性」。在所屬技術領域内可利用許多 用於，定任何化合物抑制DNA旋轉酶B (GyrB)或拓撲 異構酶IV(ParE)之ATPase活性之MIC或能力的分析法， 且^些分析法例示於以下實例中。舉例而言，偶合分光光 Φ 度刀析法（其中量測ATP水解所致之無機磷酸鹽之酶依賴 ^釋放）測定任意選擇之化合物在與GyrB或ParE 一起培 育期間在添加ATP後的抑侧活性。嚴格定義與分子活性 =關之特徵。「非干擾性取代基」·據之位置可經習知部 ，(C〇nVenti〇nal m〇ieties)取代，如所屬技術領域中所瞭 解。其與測試這些取代之外部限制無關。化合物之相 徵為本文中特定闡述者。 R可在6員芳基或雜芳基環上具有〇至3個非干擾性 取代基。舉例而言，R2可具有由〇H、c〇出、CN、、 15 201245200 4203 6pif
Br、Cl、F、S03H、S02NH2、s〇2ch3、SOCH3、ΝΗΟΗ、 NHOCH3以及N〇2所構成的族群中選出之取代基。R2亦可 具有作為含有G至5個0、S或N雜原子域情況經〇H、 CN、=〇、丽2、丽OH、=N〇H、=NNh2、=N〇CH3、Br、 F、Cl、S〇3H或N〇2取代的視情況經取代之CM5烴基殘 基的取代基。取代可在碳軒或雜料上進行，因此允許 ^諸如S=Q之基團。在雜芳基含有喊環的情況下，氛原 子可氧化成《Ν·氧絲；因此，⑽取絲可呈氧化物 形式’因此例如允許有具# N_氧化物之吼咬基，其中n 為壞雜原子。 勺人二3 °至1個_°、s或1^雜原子之ci·15烴基殘基可 ^7广之組° ’諸如連接在—起之雜環或鏈與芳族環 1組合。 2二^中’R上之兩個相鄰非干擾性取代基形成 —或多個稠合環。舉例而士 ,. ^ .人 ， 員若美办㈣其π 或多個稠合環與尺之6 員方基或雜方私之組合含有5 個〇、S4N雜眉：、a设 貝Μ汉U主5
Br、F或C1取代、。情況諸如經〇H、=〇、CN、_、 團相:見取:R2環結構中不與連接基 至3個位置。在有此能二丄個位置、1至2個位置、或1 此取代‘〜、樣中，1個位置視情況經取代。這 者相蚊取絲取代。當 領域中具通常知^所不會進-步經取代’如所屬 201245200 42036pif 在有些態樣中，R2可為視情況經CH(OH)CH3、 C(OH)(CH3)2、OCH3、CN、CH3、CH2CH3、0-環丙基、SCH3、 Br、C卜F或NH2取代之嘧啶基或吡啶基。 在結合構形中可暴露於溶劑之R2之6員芳基或雜芳 基環上的非干擾性取代基可包含大取代基，諸如前藥。 在有些態樣中，R2可由以下圖表1中的取代基中選出。
圖表1
17 201245200 4203 6pif
o
Vrj
°na
I n^A
Jsa
cT
18 201245200 42036pif
19 201245200 4203 6pif ο
OH
20 201245200 42036pif
在有些態樣中，R2可由以下圖表2中的取代基中選出。 圖表2 21 201245200 42036pif
22 201245200 4203 6pif
23 201245200 4203 6pif
圖1以及圖2展示在結合構形中沿R4鍵軸且自R4鍵 軸在0至90°逆時針範圍内暴露於溶劑之化合物。因此， 可改變對R4上之前藥以及取代基的選擇。在選擇R4取代 基時，在有些態樣中，在結合構形中R4基團在空間上不會 干擾R2或Z基圑，此圖示於圖2中。熟練技術者應瞭解， 為了避免空間干擾，R4上之原子不應接近尺2或Rz上之原 201245200 42036pif 子（在結合構开3 、 其凡得瓦爾力之J得最接近的原子之原子間距離小於 在Α ^中’在結合_中’ R4取代基不能 構突出趙過t!1及C環平面以下向办腑純結合袋狀結 不在自]「向办撕地、结合底部袋狀結構」是指 # β 1«/、月連接點起約5至6個鍵内之平面以下突出
出超過3埃，、Β環以及C環平面以下突 底部限制。、為心二刀不受GyrB/ParE結合袋狀結構 距離是疋義為結合構形中自三環骨架平面至R4取代 土上最遠端原子（距離平面）中心、的垂直距離。 在有些態樣中，R4可為Η。 a、在有些態樣十，R4亦可為視情況經取代之 〇Ra ;其中 R為含有〇至3個ο、κΝ雜原子錢情況經〇至3個 ^干擾性取代基取代之5貞至6員芳基或雜芳基。在有些 Μ篆中’ H 〇肖Ra連接之位置相鄰的環位置可經小取代 基取代，諸如主鏈中具有2個原子之取代基，諸如〇CH3、 CH3、CH2CH3、OH、NH2、F、a、Br、I 或 NO。在其餘 位置中，取代基可能較大且為多樣化的，因為在結合構形 中，取代基在這些位置暴露於溶劑。在有些態樣中，反3為 視凊况經取代之嘴咬基或吼。定基，諸如未經取代之喷。定^ 或經CH3或ΝΗ2取代之嘧啶基。在有些態樣中，〇Ra為圖 表3中之以下取代基之一。 25 201245200 4203 6pif 圖表3
I N, h2n
N. 在有些態樣中，R4可為視情況經取代之二级胺或三級 胺’其經由所述二級胺或三級胺之N連接於C環。「二級 胺（Secondary amine)」是指含N取代基，當所述取代基 連接於分子的其餘部分時，所述取代基含有一個連接於二 級胺之N的Η。「三級胺（Tertiary amine)」是指含N取代 基，當所述取代基連接於分子的其餘部分時，所述取代基 不含連接於三級胺之N的Η。 當R4為經由二級胺或三級胺之Ν連接於C環的視情 況經取代之二級胺或三級胺時，R4可更包括一級胺或二級 胺，其中所述一級胺或二級胺不直接連接於C環。「一級 胺（Primary amine)」是指當連接於取代基之其餘部分時含 有兩個連接於一級胺之N的Η原子的胺基。關於不直接連 接於C環之「二級胺」’在此情況下，二級胺是指當連接 於取代基之其餘部分時含有1個連接於二級胺之Ν的Η原 子的胺基。在結合構形中，不直接連接於C環之一級胺或 二級胺可位於化合物中，其中： a) Υ之C或Ν原子與一級胺或二級胺之ν之間的 26 201245200 42036pif 距離為7埃至10.5埃； b) R8所連接之C原子與一級胺或二級胺之N之間 的距離為6埃至9埃； c) R4所連接之C原子與一級胺或二級胺之n之間 的距離為3.5埃至6埃；且 d) R2所連接之C原子與一級胺或二級胺之n之間 的距離為5埃至7.5埃。
關於一級胺或二級胺之「不直接連接於C環」是指缺 乏接合一級胺或二級胺與C環之鍵。 在有些態樣中’ R4可為視情況經取代之三級胺，其為 含有1至3個N原子、0至3個〇原子以及〇至1個s原 子的視情況經取代之4員至14員飽和環雜脂族三級胺環系 統’且其中所述4員至14員飽和環雜脂族三級胺環系統為 早壤、稠合ί衣糸統、橋ί哀糸統或螺環系統。 在有些態樣中，R可為經由三級胺之Ν連接於匸 的視情況經取代之述胺，其巾所述視情驗取代之三二 胺含有至少-個與三級胺之N相隔2至3個原 — 分隔所述N之原子不需要位於同一環中。舉例而士， =所述N之-個原子可在—個環中，而第二個原子;見 於取代基中，或分隔所诚N夕+ ^ 、 環之主鏈絲代基;兩麵子可仙—環或不同 為圖 在有些態樣中，R4之視情況 表4中之以下取代基之一。 經取代之二級胺或三级胺 27 201245200 42036pif 圖表4
28 201245200 42036pif
29 201245200 42036pif
30 201245200 42036pif
31 201245200 42036pif
32 201245200 42036pif
33 201245200 42036pif
HN^
nh2
OH
代之非環狀二級=經1至2個非干擾性取代幻 Α Λ有其些態樣中，R4可由視情況經取代之㈣其d 四氫財基所構成魄群Λ出 子的視情況經取代之有G至3個ν、〇或s雜々
視情況存在之取狀8 ^員不飽和環狀或雜環殘基 取代基可包含由CH3、NH2、F、n以天 HNH^構成的族群巾之G至2個崎況存在之写 代基。在有些態樣中，R4之含有0至3個N、〇或s雜力 子的視情況餘代之5員㈣員不飽和雜或雜環殘基』 圖表5中之以下取代基之一。 圓表5 34 201245200 42036pif
R4上視情況存在之取代基可包含〇至3個非干擾性取 代基。R4上之非干擾性取代基可為由〇H、N〇、C〇2H、 CN、NH、2、Br、α、F、s〇3H以及N〇2所構成的族群中選 出之取代基，或為含有o至5個〇、s 雜原子且視 況經 OH、CN、=〇、NH2、=N〇H、=NNH2、=NOCH3、
Br、F1、Cl、S〇3H或N〇2取代之ci-15烴基殘基。取代可 在C或雜原子上進行，因此允許有諸如s=〇之基團。此外， 〇H取代基可呈氧化物形式，因此，例如允許有具有N-氧 化物之。比唆基，其中N為環雜原子。含有〇至5個〇、s 或N雜原子之CM5烴基殘基可包含烴基之組合，諸如連 接在一起之脂族環或鏈與芳族環之組合。 在有些態樣中，R4可由以下圖表6中之取代基中選出。 圖表6 35 201245200 42036pif
36 201245200 42036pif
37 201245200 42036pif
所述化合物可為實例中所例示之化合物之一。 在有些態樣中，所述化合物可為圖表7中之化合物。 圖表7 38 201245200 42036pif
39 201245200 42036pif
當式i化合物含有一或多個對掌性中心時，亦涵蓋/ 學純形式以及立體異構體混合物或對映異構體混合5盘光 亦涵蓋製造所述化合物之多種方法。除非有所於八 否則取代基為與式I中相同之取代基。在其中R4為^二 經取代之二級胺或二級胺且所述二級胺或三級胺經由其N 連接於C環的有些態樣中，方法包括用HR4處理 、
以製造式I化合物；且視情況更包括在處理步驟之 前，用保護基舰R8，或若並非二㈣或三㈣N 時，用保護基保護R4中之胺；以及在所述處理步驟之後視 情況移除所述保護基。 就化予選擇性而吕，保護基為有用的且在所屬技術領 域内為已知的。典型賴基包含第三τ氧絲基（BOC) 以及苯曱氧縣（Cbz)°當保護基為BOC時，可使用酸 201245200 42036pif
來脫除保護基；當保護基為cbz時，可使用催化氫化來脫 除保護基。 在上述處理步鱗之前，所迷方法可更包括在驗 下使式II化合物 來1千
與R2LH反應，其中G1以及G2為獨立地由ci、Bf、 F、I、SR、SOR、SO2R、〇S〇2R 以及 0_苯并***（〇扮） 所構成的族群中選出之離去基；其中R可為含有〇至5個 〇、S或N原子且視情況經C1_4烷基、C1-4烷氧基、α、 _ Br、F、I或Ν〇2取代之C1_8烷基、芳基或雜芳基，諸如 曱基、苯曱基以及對曱氧基苯曱基’以製得具有以 I V»Q 7¾ 之化合物： 201245200 42036pif
在有些態樣為视情況經取代之二級胺或三級胺 且所述二級胺或^级，由其N連接於C環的化合物亦可 使用以下方法製=迷方法包括在鹼性條件（諸如用苯 盼、苯硫紛、雜芳基_或雜芳基硫醇之陰離子)下用r2lh 處理： R8
U 其中G2為由a、Br、F以及〇斤構成的族群中選出之 離去且視情況更包括在上述處理步驟之_保護基保 護R，或聰護基倾Μ巾之胺，其若存㈣並非所述 二*級胺或三級胺之N ;以及在處理步驟之後脫除rS以及 R4之保護基。
42 201245200 42036pif 在上述處理步驟之前，所述方法可更包括使式II化合 物
與HR4反應，以製得
R8
其中G1為由Q、Br、F以及I所構成的族群中選出之 離去基。 在有些態樣中，當L為S時，一種製造R4為視情況 經取代之二級胺或三級胺且所述二級胺或三級胺經由其N 連接於C環的化合物之方法可包括用HR4處理 43 201245200 42036pif R8
S R2 G1 其中G1為源自於S02鹵化物、雙(2-側氧基-3-噁唑啶 基)膦（BOP)或苯并***-1-基-氧基三吼咯啶基六氟磷酸 鱗（pyBOP)之離去基，以製得本文之化合物。此方法亦 可視情況更包括在上述處理步驟之前，用保護基保護R8 或用保護基保護R4中之胺，其若存在時並非所述二級胺或 三級胺之N;以及在處理步驟之後脫除R8以及R4之保護 基。 在上述處理步驟之前，所述方法可更包括使 R8
S R2 與G1X1反應，以得到 44 201245200 42036pif R8
其中GiX1為S02鹵化物、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基) 膦（BOP)或苯并***-1-基-氧基三吼咯啶基六氟磷酸鱗 (pyBOP )。 在上述處理步驟之前，所述方法可更包括使
與R2x2偶合，其中X2為Br或I，以形成 45 201245200 42036pif R8
式II
由SH二，中『T ;其中:Gl以及G2為獨J 〇ΑΓ以及⑽所構成的族群==秘、〇S〇; 烧基、芳基或雜芳基；Ar為、出之離去基；R為（ 且視情況經CM烷基、 5: 0、S或N : 芳基或雜芳基；Bt為苯并三二义/基或N〇2糾 = = :=5A:上之碳== 埃；且X、v、 、埃且寬度為約3.3埃或小於 、 以及Z分別獨立地由N、CRX、CRY以及<
S 46 201245200 42036pif 所構成的知群中選， 過兩者為N，Α Γ 以及Z中不超
互作用Γ X相互侧之喊基，所述相 為約二甘中，碳至RX中之末端原子的長度 述招互作田為H或相互作用之取代基，所 長度為約j取代基自㈤巾之碳至RYf之末端原子的 、至3埃；其中R、H或相互作用之取代基， =相互作用之取代基自CRZ巾之碳至^巾之末端原子 曰^為約1埃至2埃；其限制條件為其中r8不為阳， 1制條件為當r8為0CH3時’貝1 RX以及rY不為〇h。 當中間化合物為經胺保護之中間物時，所述化合物中 之一或2多個氮可用苯曱氧 (CbZ)或B〇C保護。Gl 以及G可為獨立地由曱苯雜§旨、曱賴自旨、三氟甲礦酸 酉曰、0-♦疋、〇-苯基以及〇_n比咬所構成的族群中選出之離 去基。 以下流程概示用於製造本文之起始物質、中間物以及 化2合物的，應步驟之態樣，這些態樣詳述於實例中。關於 R以及R4取代基’起始物質可獲自市面，或可由熟練技 術者使用文獻中報導之方法製造。 1.製備二環峨咬并丨4,5-b]3丨嗓核心之一般程序 可如流程1中所示將多種胺以及經取代之胺引入嘧啶 并吲哚系統之A環中。可容易地用胺置換鄰氟硝基苯S1， 產生鄰胺基類似物S2。保護基可藉由併入起始物質中（如 在S 3b中）來引入或在氟芳基置換反應後引入（如在S3c 中）。在烧基或烧氧基R8基團的情況下，可使用石肖化來引 47 201245200 42036pif 入與R8基團鄰位之硝基S3d。當硝化反應獲得區位異構體 混合物時’可使用層析來分離所要異構體。 流程1 :製備經取代之苯基起始物質之一般程序 流程1 : N〇2
R=H,F,CI,Me, CF3 S 3b
R1NH2 1 -
EtOH R=H,F,CI,Me,CF3 R1=H, Me, Et,環丙基 流程2概示製備多種°比咬以及嘧啶起始物質之一般方 法。使4,6·二羥基嘧啶硝化’接著用POCI3將羥基轉化成 氣基，得到中間物S4C。用胺以及醇容易地置換氣基，獲 得所要中間物S3e。以類似方式，容易地用胺以及醇取代
48 201245200 42036pif 市售吡啶S4d，形成中間物S3f。 流程2 :製備經取代之嘧啶以及吡啶起始物質之一般 程序
S4d S3f 將鄰氟硝基芳族化合物S3藉由用氰基乙酸乙酯或氰 基丙二酸酯處理，接著在乙酸中用鋅還原而轉化（流程2) 成0引π朵及氮經取代之。引11朵S6a以及S6b (n比p各并σ密咬以及 吡咯并吡啶），或者可用許多替代性還原劑（諸如亞硫酸氫 納）還原硝基。 流程3:形成吲哚中間物 49 201245200 4203 6pif
S3 S5b R8
S6b 如流程4中所示將吲哚中間物轉化成三環中間物。使 胺基酯吲哚S6a與醯基異硫氰酸酯反應，接著用鹼處理， 獲得2位具有SH且4位具有〇H之三環S8a。或者，依序 用醯基異氰酸酯以及鹼處理，獲得在三環之2位以及4位 具有OH取代基的S8b。這些中間物為通用中間物，因為 可藉由以下步驟將S8a轉化成雙砜：首先在2位硫處進行 烷基化，接著用諸如BOP或曱磺醯氯之試劑活化4位，接 著用硫化物置換，接著用諸如砜之試劑氧化成雙颯S8f。 流程4·製備關鍵三環中間物 或者，可將二羥基核心S8b轉化成二氣三環S8S。可 藉由用二硫化碳以及醇鹽處理以提供2,4-二硫醇三環之陰 離子而將胺基腈吲哚中間物S6b轉化成雙砜。可將此中間 物當場烷基化，接著氧化，獲得雙颯S8f。 流程4·製備關鍵三環中間物（對照） 201245200 42036pif
S6a S6a
^~Nv- II />-NH ^)=0 R8 H〇
R8
NaOH/H2Q
HO
V-SH S8a S7b
S8c -► R8
R S8b
2.將三環核心轉化成式I化合物之一般程序 存在多種將關鍵三環中間物轉化成式I化合物的方 法。 在流程5中，可將中間物S8f或S8g轉化成雙芳氧基 化合物9。當R4為胺或醇鹽時，可用胺或醇置換4位之芳 氧基，獲得所要式I化合物。在有些情況下，需要在S8 中間物及/或R4基團上使用保護基。在所述情況下，可需 要額外步驟來移除保護基。 流輕5 : 51 201245200 42036pif
其伙為〇芳&或〇雜芳基 Α中ιν為胺 作為一種替代方法，可首先用R4基團處理二氣三環 中間物S8g，接著用醇鹽r2〇h在2位進行置換（流程6 )。 此方法通常需要保護基，尤其當使用二胺作為R4基團時。 在這些情況下，移除保護基即獲得式j化合物。當使用昂 貴的R2OH基團或R2基團富電子時，此方法尤其適用。 流程6 : R8
r2lh R8 若w含有保 護基，則脫 除R4之保護基
R8
>=N
Cl S8g ⑶情況下’可藉由流程7中所述之方法由 二式1化合物。在此方法中，使硫化物偶合至 較佳為碘代或溴代芳族化合物)。藉由諸如磺 接i用㈣或諸如Βορ之偶合試劑活化4位經基， 接者用胺置換，獲得所要式I化合物。 流程7 201245200 42036pif
可如流程8中所示製造R4為芳基或雜芳基之式I化合 物。在此情況下，使用鈴木偶合（Suzuki coupling)條件， 使二氯中間物S8g與硼酸偶合。接著，用醇鹽處理所得產 物，獲得式I化合物。 流程8 :
或雜芳基
亦可由式I或式II化合物製備前藥。如本文所使用之 術語「前藥」表示可在活體内轉化成本文所定義之活性母 體化合物的化合物3 舉例而言，R4上之前藥之實例包含NHNHCH3、 53 201245200 42036pif
^盍本文化合物之醫藥學上可接受之鹽、醋或前 1斤屬領域中具通常知識者應瞭解，可由本文所揭示之 =物製造各種前藥、鹽、水合物、溶劑合物以及多晶型 —且亦可谷易地製造各種經同位素取代之變異體（例如 藉由用氖取代虱、用C取代碳、用i5n取代氮或用32p 取代)，稱為「同位素異構體（is〇t 〇mer) ^ 疇内涵蓋所有如此的衍生物^ 本文中許多化合物經揭示為鹽酸鹽或其他鹽，但熟習 藥物化學技術者應暸解，鹽之選擇並不重要，且可藉由熟 知方法來製備其他醫藥學上可接受之鹽。醫藥鹽手冊：性 質、選擇以及使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use) , (P.海恩里奇·斯泰爾（P.
Heinrich Stahl )以及卡米樂g.維爾穆特（Camille G.
54 201245200 42036pif
Wermuth )編），國際純化學與應用化學聯盟（International Union of Pure and Applied Chemistry )，威利-VCH (Wiley-VCH) 2002 ;以及 L.D.貝利（L.D.Bighley)，S.M. 伯格（S.M. Berge)，D.C.蒙克豪斯（D.C. Monkhouse)，「醫 藥技術百科全書（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)」，J·斯沃布里克（J. Swarbrick)以及 J.C.博伊 蘭（J.C. Boylan )編，第13卷，馬塞爾·德克爾公司（Marcel Dekker，Inc.)，紐約（New York),巴塞爾（Basel)，香 港1995年，第453頁至第499頁詳細論述了這些鹽。 本文之化合物包含所有實例中所列出之結構以及其 醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥。在一些實施例中，化 合物處於醫藥組合物或劑型中，其中所述醫藥組合物或劑 型提供有效抗生物量之所述化合物以治療或預防感染。 在另一態樣中，本發明是有關於一種醫藥組合物，所 述醫藥組合物包括一或多種生理學上可接受之表面活性 劑、其他載劑、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜 物質以及包衣助劑或其組合；以及本文所揭示之組合物。 用於治療用途之其他可接受的載劑或稀釋劑在醫藥技術中 為熟知的’且描述於例如雷氏醫藥科學（Remingt〇n，s
Pharmaceutical Sciences)，第 18 版，麥克出版公司（Mack Publishing Co.)，伊斯頓（Easton)，PA(1990)，所述文獻 以全文引用的方式併入本文中。可在所述醫藥組合物中提 供防腐劑、穩定劑、染料、甜味劑、芳香劑、調味劑以及 其類似物。舉例而言，可添加苯曱酸鈉、抗壞血酸以及對 55 201245200 4203 6pif 經基苯曱酸酷作為防腐劑。此外，可使用抗氧化劑以及懸 浮劑。在各種實施例中，可使用醇類、酿類、硫酸化脂= 醇以及其類似物作為表面活性劑；可使用蔗糖、葡萄^ 乳糖、澱粉、微晶纖維素、結晶纖維素、甘露糖醇、輕質 無水矽酸鹽、鋁酸鎂、偏矽酸鋁酸鎂（ metasilicate ahiminate)、合成矽酸鋁、碳酸鈣、碳酸氮鈉、 礙酸氫約、射基纖維素邮及其類似物作為賦形劑；可 使用硬脂酸鎂、滑石、硬化油以及其類似物作為光滑劑； 可使用椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆作為懸浮 鲁 劑或潤滑劑，可使用呈碳水化合物（諸如纖維素或糖）衍 生物形式之鄰苯二曱酸乙酸纖維素或呈聚乙烯衍生物形式 之乙酸曱酯-曱基丙烯酸酯共聚物作為懸浮劑；且可使用諸 如酯鄰苯二曱酸酯以及其類似物之塑化劑作為懸浮劑。 術語「醫藥組合物（pharmaceutical composition)」是 指本文所揭示之化合物與其他化學組分（諸如稀釋劑或其 他載劑）之混合物。醫藥組合物有助於向生物體投與所述 化合物。所屬技術領域中存在多種投與醫藥組合物之技 春 術’包含（但不限於）經口、注射、氣霧劑、非經腸以及 局部投藥。在一些實施例中，提供本文所揭示之化合物的 醫藥學上可接受之鹽。 術語「載劑（carrier)」是指有助於將化合物併入細胞 或組織中的化合物。 術語「稀釋劑（diluent)」是指稀釋於水中的將溶解相 關組合物以及穩定化合物之生物學活性形式的化合物。在 56 201245200 42036pif 所屬技術領域内利用溶解於緩衝溶液中之鹽作為稀釋劑。 一種常用緩衝溶液為磷酸鹽緩衝生理鹽水，因為其模擬人 類血液之鹽條件。因為緩衝鹽可在低濃度下控制溶液pH 值，因此緩衝稀釋劑很少改變化合物之生物活性。如本文 所使用之「賦形劑（excipient)」是指添加至組合物中以向 所述組合物提供（但不限於）容積、稠度、穩定性、結合
此力、潤滑、朋解能力等的.隋性物質。「稀釋劑」為一類賦 形劑。 術語「醫藥學上可接受（沖加却响獄卿㈣」 是指不會消除化合物之生物活性以及性f的載劑或稀釋 劑。 ，文所述之醫藥化合物本料可投與人贼者，或以 二1他Ϊ性成分（如在組合療法中）或適合載劑或賦形 形式投與人類患者。在-些實施例 中’劑型包含投與化合物本身之 何情況下，劑型可包括足以治療細菌： 二戈;且;二4二t作為特定投藥方案之-部分，如所屬 Ϊ Hi 斤應雜。調咖 二物之技術可見於「雷氏醫藥科學（_
Pharmaceutical Sciences ), 十
Publishing Co.),伊斯頓（以夕克出版公司（Mack 適合投藥途徑可例如包含2’PY18版，199〇° β ^ 如 3、、’！ 口、經直腸、經黏膜、經 ^祕腸道投樂；非經腸遞送，包含經肌_、經皮下、 讀脈内、經髓内注射，以及經鞘内、直私室内、經腹 57 201245200 42036pif 膜内、經鼻内、或經眼球内注射。化合物亦可以持續釋放 劑型或控制釋放劑型投與，包含積存注射、滲透泵、丸劑、 經皮（包含電遷移）貼片以及其類似物，以便以預定速率 進行長時及/或定時、脈衝式投藥。 可用本身已知的方式製造醫藥組合物，例如利用習知 混合、溶解、造粒、製造糖衣藥丸、水磨、乳化、囊封、 包覆或製錠方法。 可用任何習知方式使用一或多種生理學上可接受之 載劑（包括賦形劑以及助劑）來調配醫藥組合物，所述载 φ 劑有助於將活性化合物處理成醫藥學上可使用之製劑。適 當調配物視所選投藥途徑而定。適合時且如所屬技術領域 中所瞭解，可使用任何熟知技術、稀釋劑、載劑以及賦形 劑；例如見於上文之雷氏醫藥科學（Remingt〇n，s
Pharmaceutical Sciences)中。 可製備呈習知形式（如液體溶液或懸浮液、適於在注 射前於液體中溶解或懸浮之固體形式、或乳液）之注射劑。 適合賦形劑為例如水、生理鹽水、右旋糖、甘露糖醇、乳參 糖、卵罐脂、白蛋白、麩胺酸鈉、半胱胺酸鹽酸鹽以及其 類似物°此外’需要時，可注射醫藥組合物可含有微量無 毒助劑物質，諸如濕潤劑、pH值缓衝劑以及其類似物。生 理學上相容之緩衝液包含（但不限於）漢克氏溶液（Hanks's solution)林格氏溶液（Ringer,s 8〇1此加）或生理鹽水缓 衝液。需要時，可利用吸收增強製劑。 對於經黏膜投藥，可在調配物中使用適於將被滲透之 S， 58 201245200 42036pif 障壁的滲透齊,J。 用於非經腸投藥（例如藉由快速注射或連續輸注 非經腸投藥）之醫藥調配物包含呈水可溶性形式之活性化 合物之水溶液。此外，活性化合物之懸浮液 射懸浮液。水性注射懸浮液可含有增加懸 J之物^ ’諸城甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視 月况而疋，懸浮液亦可含有適合穩定劑或助劑，豆掸 口物岭解度以允許製備高度濃縮型溶液。用於注射之 :::添=有防腐劑之單位劑型形式呈現，例如在安：中 l之⑦容器中。組合物可呈現諸如於油性或水性媒劑 或乳液形式，且可含有諸如懸浮劑、穩 用前 型::rr，使得組合物能 漿、聚液、播衣樂丸、膠囊、液體、凝膠、糖 口攝入。可:Γ及其類似物，以供由所治療之患者經 細人、、工猎以17步驟來獲得供經口使用之醫藥製劑： 且i理固’視情況研磨所得混合物並 劑或糖衣藥丸核! ίι 助劑後（f要時）獲得錠 糖，包含乳糖、"斧擁、寺疋s之，適合賦形劑為填料，諸如 諸如玉乎仲H、甘露轉或山1齡素製劑， '未歲私、小麥_、綠粉.、馬鈴薯、明膠、 59 201245200 42036pif 黃蓍膠、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素 納及/或聚乙稀〇比洛咬酮（polyvinylpyrrolidone ; PVP)，例 如聚維酮（Povidone)。需要時’可添加崩解劑，諸如交聯 聚乙稀°比°各β定酮（例如交聯聚維酮）、ϊ复脂或海藻酸或其 鹽，諸如海藻酸鈉。糖衣藥丸核心具有適合包衣。為此目 的’可使用濃糖溶液，所述濃糖溶液可視情況含有*** 膠〉月石、聚乙稀D比落β定嗣、卡波莫凝膠（carbopol gel)、 聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液以及適合有機溶劑或溶劑混 合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料以便鑑 別或表徵活性化合物劑量之不同組合。 可經口使用之醫藥製劑包含由明膠製成之配合*** 型膠囊（push-fit capsule)以及由明膠以及增塑劑（諸如甘 油或山梨糖醇）製成之軟密封型膠囊。配合***型膠囊可 含有與諸如乳糖之填料、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石 或硬脂酸鎂之潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合的活性 成分。在軟膠囊中’活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪 油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。另外，可添 加穩定劑。用於經口投藥之所有調配物應呈適於所述投 之劑量。 x、 對於口腔投藥，組合物可呈用習知方式調配之錠劑或 ***旋形式。涵蓋經口腔黏膜以及經舌下投藥。 對於藉由吸入投藥，組合物宜以利用適合推進劑（例 如一氣二氟曱烷、三氣氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳 或/、他適合氣體）自加壓包裝或喷霧器呈現之氣溶膠喷霧 201245200 42036pif 形，遞送。在加壓氣霧劑情況下，可藉由提供用於遞送細 計量之量的閥門來確定劑量單位。可調配含有化合物與'、= 合粉末基質（諸如乳糖或澱粉）之粉末狀混合物的（例如、 明膠膠囊以及濾筒供用於吸入器或吹入器中。 本文中進一步揭示醫藥技術中關於包含經眼内、鼻内 以及經耳内遞送之用途熟知的各種醫藥組合物。用於此 用途之適合滲透劑在所屬技術領域内一般為已知的。所 # 適合醫藥調配物最常且較佳經調配而為無菌、等張以及^ ，衝之形式以獲得穩定性以及舒適性。用於鼻内遞送之^ 藥組合物亦可包含常為在許多方面模擬鼻分泌物以確保維 持正常纖毛作用而製備之滴劑以及噴霧劑。如雷氏醫藥科 學（Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第 18 版麥克 出版公司（Mack Publishing Co.),伊斯頓（East〇n) PA(1990)中所揭示，適合調配物最常且較佳為稍微經緩衝 以維持5.5至6.5之pH值的等張調配物，並且最常且較佳 φ 包含抗微生物防腐劑以及適當藥物穩定劑，所述文獻二全 文引用的方式併入本文中且為所屬領域中具通常知識者二 热知。用於經耳内遞送之醫藥調配物包含適於局部施用於
耳中之懸浮液以及軟膏。所述經耳調配物之常用溶 甘油以及水。 S 組合物亦可調配為直腸組合物，諸如例如含有習知拾 劑基質（諸^如可可脂或其他甘油酯）之栓劑或保留灌腸劑, ,除先前所述之調配物以外，組合物亦可調配為積存式 製劑。所述長效調配物可藉由植入（例如皮下或肌内）^ 61 201245200 42036pif ^軸注射f投與。因此，料，化合物可與適合聚合 齡或疏水性物質（例如調配為於可接受之油中之乳液） 或離子交換樹脂-起調配，或調配為微溶衍生物，例如微 溶鹽。
對於疏水性化合物，適合醫藥裁劑可為包括苯甲醇、 非極性界面雜劑、水可絲有絲合細及水相之共溶 劑系統。常用共溶劑系統為VPD共溶劑系統，其為3% wv 苯甲醇、8% w/v非極性界面活性劑聚山梨_ 8〇tm以及 65% w/v聚乙二酉享300在絕對乙醇中補足體積之溶液。當 然，:在不破壞共溶⑽、統之溶解度以及毒性特徵的情況 下顯著找共溶劑系狀比例。此外，可改變共溶劑組分 之I1生i .例如，可使用其他低毒性非極性界面活性劑代替 聚山梨_旨8,；可改變聚乙二醇之分數大小；可用其他 生物相谷合物替換聚乙二醇，例如聚乙稀^比嘻咬嗣； 且可用其他糖或多醣代替右旋糖。
用於冶療細菌感染之方法可包含投與治療有效量之 如本文所述之治療化合物。治療細菌感染亦可包含預防性 投與治療化合物以在處於危急的感染風險下之個體中預防 感染或感染傳播，該個體諸如有接收手術或將進行手術之 個體、免疫功能不全個體、或若不投與所述化合物則會處 於感染風險下之個體。所述化合物展示針對廣泛的一系列 細菌之抑制活性，該等細菌包含流感嗜血桿菌（Η influenzae )、大腸桿菌（E c〇u )、金黃色葡萄球菌（s aureUS)、糞腸球菌（E. faecalis)、屎腸球菌（E facium)、 62 s 201245200 42036pif 沢.pneumonia 肺炎見甯伯氏菌 ^ ’1、切仟囷、A. baumannu)、肺炎鏈球菌（s· pneum〇niae)以及綠膿桿菌 (P. aemginosa )。所述化合物顯示針對多數耐单 性’該等菌株例如有甲氧西林抗性金黃：葡= (meth1C1llm resistant Staphyl〇c〇ccus ⑽咖；mrsa)。此 外’所述化合物展示針對所有A類、B類以及c類細菌生
物防紫病原體之廣譜活性，該等病原體包含炭疽桿菌（B anthracis)、類鼻疽伯克氏菌（B pseud〇maiiei)、鼻疽伯· 氏菌（B. mallei)、土倫病法蘭西斯氏菌（F场e㈣以 及，疫桿g (Y pSetis)。參看實例。所述化合物在相對較 低濃度下具有極佳相對抗生素活性。此外 發揮針對各種人類病原體以及動物病原體之有== 性(G—-negatlve)細菌。在一 之細菌感染為MRSA。 h口縻或改善 本文所述之組合物或醫藥組 ，投與個體。投藥方法之非限制 經口路徑投藥，所述投荦 U)經由 霧、糖聚或其他所述形式投“二:劑、顆粒劑、噴 諸如經直腸、***、尿f目口路徑投藥， 藥包含以水性_液、祕 鼻㈣拍’所述投 劑、喷霧、栓劑、油膏、軟^=、、類似物形式或以滴 經由皮下、腹臈内、靜脈内:肌二似:形式投藥;(C) 内、脊髓内、胸骨内或其類似 皮内、眼眶内、囊 類心财射投藥，包含輸液果 63 201245200 42036pif 遞送；以及（d)局部投藥；如所屬領域中具通常知識者所 認為適於使活性化合物與活組織接觸。 適於投藥之醫藥組合物包含以可有效達成預定目的 之量含有活性成分的組合物。在一些實施例中，治療有效 罝之化合物為可有效治療例如哺乳動物個體（例如人類） 之細菌感染之量。作為一劑所需之本文所揭示之化合物的 治療有效量將視投藥途徑、所治療之動物類型（包含人 類）、以及所考慮之特定動物之生理特徵而定。可定制劑量 以達成所要效應，但將視諸如體重、飲食、並行藥物處理 · 熟習醫學技術者將識別之其他因素之因素而定。更特 疋吕之，治療有效量意謂可有效預防、減輕或改善所治療 個體之疾病症狀或延長所治療個體之存活時間的化合物之 Ϊ三確定^療有效量完全在所屬領域巾具通常知識者之能 力範圍内，尤其是根據本文所提供之詳細揭示内容。 如所屬領域中具通常知識者將顯而易見，所欲投與之 ，用活體内劑量以及特定投藥模式將視年齡、體重以及所 治療之哺乳動物物種、所採用之特定化合物、以及採料 φ 些化合物之特定用法而變化。可由所屬領域中具通常知識 者使用吊規藥理學方法來確定有效劑量濃度亦即達成所 ^結果所必需之劑量濃度。通常，產物之人類臨床應用開 J於，低劑量濃度’其中增加劑量濃度直至達成所要效 應、。或者’可使用可接受之活體外研究來確立藉由本發明 —使用既疋藥理學方法鑑別之組合物之適用劑量以及投 樂途徑。
64 201245200 42036pif 旦*在非人類動物研究中，潛在產物之應用開始於較高劑 量^度，其中降低劑量直至不再達成所要效應且不良副; 用消失三劑1可在廣泛範圍内，此視所要效應以及治療適 應症而疋通$，劑量可為約微克/公斤至約1〇〇毫克/ 公斤體重，較佳為約1⑻微克/公斤至約10毫克/公斤體 ，狄或者’劑量可基於患者表面積並且根據患者表面積來 计算，如所屬領域中具通常知識者所瞭解。 • 可由個別醫師繁於患者之病狀選擇醫藥組合物之確 切調配物、投藥途徑以及劑量。參看例如菲爾（Fingl)等 人，丨975,「治療劑之藥理學基礎（The pharmac〇i〇gicai 如 of Therapeuties )」，所述文獻因此以全文引用的方式併入本 文中，特別參考第i章第i頁）。在—些實施例中，投血串 者之組合物缝範圍可域G,5毫克/公斤患者體重至二 1〇〇〇宅克/公斤患者體重。劑量可為在—或多天之期間内 f據患者之需要所提供的單_量或者兩個❹於兩個劑 鲁 1:之系列。在已確定化合物針對至少一些病狀之人類劑量 的情況下’可使用與所碟定人類劑量相同或為所確定人類 ，量之約0.1%至約500%、更佳為約25%至約25〇%的劑 a:。在未確定人類劑量時，如在新發現之醫藥組合物的情 況下，適合人類劑量可由.值或m50值或者源自於活 體外或活體内研究之其他適當值推定（當在動物中由毒性 研究以及功效研究證明合格時）。 應注意，主治醫師應知曉如何以及何時由於毒性或器 官功能障礙而終止、中斷或調節投藥。反之，主治醫師二 65 201245200 42〇36pif 應知曉在臨床反應不適當時將治療㈣至較高水準（排除 毒性）。在處置相關病症時，投藥劑量之量值將隨欲治療之 病狀之嚴重程度以及投藥途徑而變化。可例如藉 後評估方法部分評估病狀之嚴重程度。此外， 據個別患者之年齡、難錢反應而變化，且劑量頻率或 =亦如此。在獸醫學中可使用可與上文所論述者相比較之 程式。
雖然確切劑量將根據藥物而確定，但在大多數情況 下’可關於劑量作出-些概括。成年人類患者之每天二藥 方案可為例如約（M毫克至2_毫克活性成分之口^劑 董，較佳為約1毫克至約500毫克，例如5毫克至2⑻毫 克。在其他實施例中，使用約0.01毫克至約1〇〇毫克、 佳為約（U毫克至約60 €克，例如約i毫克至約4〇毫^ 之靜脈内、皮下或_⑽性成分難。在投與醫藥學上 I接受之鹽的情況下，劑量可根據游離酸來計算。^二此 實施例中，每天投與組合物丨至4次。或者，可藉二
靜脈内輸注’較佳以至多約1000毫克/天之劑量“•且: 物。如所屬領域中具通常知識者應瞭解，在某些情形下^ 能必需以超過或甚至遠遠超過上述較佳劑量範圍投與 本文所揭示之化合物，以便有效又積極地治療特別具 襲性之疾病或感染。在一些實施例中，將投與化合物持^ 一定時期之連續療法，例如持續一週或多於一 主緣 數月或數年。 或得、、貝 可個別地調節劑量用量以及間隔時間以提供足以維 66 201245200 42Ui0pif 持抗生素效應之活性部分血漿含量或最低有效濃度 (MEC )。MEC將因各化合物而不同，但可根據活體外資& 估异。達成MEC所必需之劑量將視個體特徵以及投藥途 徑而定。然而，可使用HPLC分析或生物學分析來測定血 漿濃度。 ' 亦可使用MEC值確定劑量間隔時間。應使用在1〇% 至90%時間内、較佳在30%至90%且最佳在5〇%至9〇%時 間内維持血漿含量高於MEC的方案投與組合物。 在局部投藥或選擇性吸收的情況下，藥物之有效局部 濃度可能與血漿濃度無關。 所投與之組合物之量可視所治療個體、個體體重、感 染嚴重程度、投藥方式以及處方醫師之判斷而定。 可使用已知方法評估本文所揭示之組合物的功效以 及毒性。舉例而言’可藉由測定針對細胞株（諸如哺乳動 物細胞株，且較佳為人類細胞株）之活體外毒性來蜂立化 合物之毒物學。所述研究之結果通常預示在動物（諸如哺 ® 乳動物’或更特定言之，人類）中之毒性。或者，可使用 已知方法測定特定化合物在動物模型（諸如小鼠、大鼠、 兔子或猴子）中之毒性。可使用數種已被認可的方法確定 特定化合物之功效，該等方法諸如有活體外方法、動物模 型或人類臨床試驗。幾乎每一類病狀皆存在已被認可之活 體外模型。類似地，可使用可接受之動物模型來碟定化學 物質治療所述病狀之功效。當選擇用於測定功效之模型 時，熟練技術者可在技術現狀指導下選擇適當模型、劑量 67 201245200 ^fzujopif 亦可使用人類臨床試驗來 以及投藥途徑以及方案❶當然 測定化合物在人類中之功效。 組合物在需要時可存在於包裝或分配器裝置中，
包裝或分配H裝置可含有—❹個含有活性成分之單位 型。所述包裝可例如包括金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。 包裝或分配器裝置可隨附有投藥說明書。包裝或分配器 可隨附有與容器相關聯且呈由政府機構指定之形式且規定 醫藥之製造:㈣或銷㈣通知，所述通知可體現所述機 構批准所述藥物形式用於人類或獸醫學投藥。舉例而言， 所述通知可為由美國食品與藥品管理局（the U s Food^nd Drug Administration )批准之處方藥物標籤或已批准之產品 插頁。亦可製備包括於相容醫㈣劑巾雛之化合物的組 合物’置於適當容Μ ’且貼上關於治療所指示病狀之標 籤。
在一些貫施例中，在製藥業中，在調配醫藥組合物時 提供實質上純的物質為標準作法。因此，在一些實施例中， 「實質上純的（substantially pure)」是指調配醫藥所需之純 度量，其可包含例如不會影響醫藥使用之適當性的少量其 他物質。在一些實施例中，實質上純的化合物以重量計含 有至少約96%所述化合物，諸如至少約97%、98%、99% 或100%所述化合物。 如本文所使用之術s吾「大致」、「約」以及「實質上」 表示接近所述量且仍發揮所要功能或達成所要結果的量。 舉例而言，術語「大致」、「約」以及「實質上」可指與所 68 201245200 42036pif 述量相比少10%以内、少5%以内、少1%以内、少0.1% 以内、以及少0.01%以内之量。 實驗部分 部分A : 合成獨特R2片段 所有無法獲自市面之2-經取代嘧啶醇均根據 US5162529A之專利程序或已發表論文四面邀 φ (Tetrahedron)，65 (4)，757-764; 2009 來製備。 實例： 一般流程：
pf6-
r=環丙基、異 丁基、ch2oh、chohch3、c(ch3)2oh、 ch2f、chf2、chf3 實驗： 流程1 :
A1 A2 A3 A4 69 201245200 42036pif 製備化合物A2 :在(TCT將氧氯化麟（96公克，〇 62 莫耳）添加至無水DMF (46公克，〇 62莫耳）中，且在 至溫下搜拌混合物1小時。接著添加CHCb (5⑽毫升》 且逐滴添加苯甲氧基乙酸乙g《二乙§旨（4()公克，〇 18莫 耳）。在完成後，在回流下加熱反應混合物2 5小時，接著 冷卻至室溫。在0°C下將橙色溶液緩慢傾入冷水（500毫升） 中，且將兩相混合物攪拌15分鐘。用水（5〇〇毫升）洗滌 有機相。將所合併之水層逐滴添加至二甲胺鹽酸鹽（59公 克’ 0.72莫耳）於水（200毫升）中之溶液中。藉由添加 5N氫氧化鈉水溶液來將pH值調節至8 5，同時保持溫度 在15 C左右。授拌溶液1小時且添加於水（1〇〇毫升）中 之六氟磷酸鈉（40公克，0.23莫耳八藉由過濾收集所產 生之沈殿物，用水洗滌，且在高真空下乾燥，獲得淺米色 固體狀化合物2 (22公克，產率：30%)，化合物2不經任 何進一步純化即用於下一步驟中。 lH NMR (400 MHz, DMSO-^6)； δ： 7.42-7.39 (m, 5Η), 4.74 (s，2Η)，3.32 (s，3Η)，3.21 (s，3Η)。 製備化合物A3 :向化合物A2 ( 14公克，39毫莫耳） 以及環丙曱肺鹽酸鹽（cyclopropanecarboximidamide hydrochloride) (5.65 公克，47 毫莫耳）於 CH3CN (100 毫升）中之經攪拌的懸浮液中添加碳酸鉀（16.2公克，117 毫莫耳）。在90°C下加熱反應混合物12小時，接著冷卻至 室溫，傾入冰水中，用乙酸乙酯（2x50毫升）萃取。使有 機層經Na2S04乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固體狀化合 201245200 42036pif 物A3 (2.5公克，產率：26%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ: 8.44 (s, 2Η), 7.46-7.28 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H)。 製備化合物A4 :向化合物A3 (3.50公克，15.8毫莫 耳）於MeOH(30毫升）中之溶液中添加1〇0/〇鈀/木炭（35〇 毫克）’並且在氫氣氛圍下攪拌混合物4小時。濾、出固體且 濃縮遽液’得到化合物A4 (2.0公克，產率：98%)。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-4)： δ: l〇.〇5 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H)。LCMS [移動相：2%至 60%乙腈-〇.〇5%tFA，6 分鐘， 最終在這些條件下維持0,5分鐘。]純度為>95%，Rt=2 564 分鐘；MS 計异值：136.1 ; MS 實驗值：137.1 ([M+l]+)。 流程2 :
製備化合物A5 .向化合物A2 ( 14公克，39毫莫耳） 以及2-羥基丙脒鹽酸鹽（5.65公克，47毫莫耳）於CH3CN (1〇〇耄升）中之經攪拌的懸浮液中添加碳酸鉀（162公 克，117耄莫耳）。在9〇。(：下加熱反應混合物12小時，接 71 201245200 4203 6pif 著冷卻至室溫，傾入冰水中，用乙酸乙酯（2x50毫升）萃 取。使有機層經Na2S04乾燥，過濾並濃縮，得到黃色固 體狀化合物A5 (2.5公克，產率：26%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13): δ: 8.84 (s, 2Η), 7.48 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.48 (d，3H)。 製備化合物A6 :向化合物A5 (3.50公克，15.8毫莫 耳）於MeOH(30毫升）中之溶液中添加10%鈀/木炭（350 毫克），並且在氫氣氛圍下攪拌混合物4小時。濾出固體且 濃縮濾液，得到化合物A6 (2.0公克，產率：98%)。 NMR (400 MHz, CDC13): δ: 8.84 (s, 2H), 5.40 (brd, 1H)，4·66 (m, 1H), 3.25 (m, 1H)，1.46 (d，3H)。LCMS 實驗 值：141.1 ([M+l]+)。 流程3 :
A7 A10 A8 A9
All
OH
A12
72 201245200 42U36plf
製備化合物A8:在室溫下向化合物A7(5〇公克， 莫耳）於DCM ( 300毫升）中之溶液中添加NaI (A8〇公^26 0.52莫耳）’接著添加HI (75公克，〇,52莫耳）。在^叱 下擾摔5小時後’將混合物傾入冰水中，且藉由添加固體 碳酸氫鈉來小心地中和，直至混合物變成無色。接著用 DCM (2x200毫升）萃取混合物。使有機層經NazS〇4乾 燥’過濾並濃縮，得到白色固體狀化合物A8 (6〇公丄，乙 產率：81 % )。 lR NMR (400 MHz, CDC13): δ: 8.54 (s, 2Η) 〇 製備化合物Α9 :向化合物Α8 (5〇公克，〇.18莫耳） 於THF ( 300毫升）中之溶液中添加pd(pph3)4 ( i i 5公克， 0.01莫耳）’接著添加鋅試劑3[新近由2,2-二曱基丙酸碘曱 酯製備]於THF中之溶液（500亳升，〇 36莫耳）並且^室 ，下攪拌12小時。接著添加冰水，且用乙酸乙酯㈨ 毫升）萃取混合物。使有機層經NajO4乾燥，過濾並濃 縮’得到粗產物。藉由在矽膠上層析（石油崎/乙酸乙酉旨 -10:1)來純化殘餘物，得到黃色固體狀化合物A9 (41公 克，產率：85%)。 lH NMR (400 MHz^ CDC13): δ: 8.75 (s, 2H), 5.26(s 2m 5.06 (s，1H)，1.28 (s, 9H)。 ，)， 製備化合物A1G :在氮氣下向化合物A9 ( 15 〇公克， 54’9毫莫耳）於—。姚〇⑼亳升）中之經授拌的溶液中 添加雙(頻哪醇根基)二爛（17,〇公克，65 4毫莫耳）， 添加_PPf)Cl2 ( 2..20公克，2 72毫莫耳）以及K〇Ac ( Μ 73 201245200 4203 6pif 公克’ 163毫莫耳）。在85°C下加熱反應混合物3小時。將 黑色懸雜冷卻至室溫’料，濃縮，制粗產物。藉由 在矽膠上層析（石油醚/乙酸乙酯=15:1)來純化殘餘物， 得到被頻那醇衍生物污染之白色固體狀化合物A10 (154 公克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ: 8.97 (s, 2Η), 5 3〇 r〇 2H)，1.35(s，9H)，1.28(s，9H)。 製備化合物All :向化合物A1〇 ( 1S 6公克，48 7 莫耳）於MeOH ( 100毫升）中之溶液中添加H2〇2 ( 〇 公克，140毫莫耳）。在室溫下攪拌混合物12小時。添加 2Ν硫代硫酸鈉（200毫升）且用乙酸乙酯（2〇〇毫升）萃 取混合物。用2Ν HC1將水相調節至ρΗ 4_5 ;接著用乙酸 乙酯（2x200毫升）萃取混合物。使有機層經Ν&28〇1乾燥， 過濾並濃縮，得到化合物All(9.4公克，兩個步驟之產率. 82% )。 * 1 NMR (400 MHz，DMSO-灿 δ: 10.48 (s，1H)，8 31 (s，2H)，5_ll (s，2H)，1.21 (S，9H)。 ’ . 製備化合物A12:向化合物All( 1〇公克，3〇毫莫耳） 於MeOH ( 200毫升）中之溶液中添加Me〇Na ( 50毫升， 1M，於MeOH中）。在室溫下攪拌12小時後，將混合物 傾入水中且用乙酸乙酯（2x200毫升）萃取。使有機^經 NaJO1乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體狀化合物7 3 公克，產率：98%)。 ' NMR (300 MHz, CDC13)： δ: 8.43 (s, 2H), 7.35 (d, j 201245200 42036pif =8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (s, 2H)。 流程4 :
All
ΟΡΜΒ Λ ΝγΝ XI
Α13 Α14 Α15 NaOMe OPMB Λ OH Pd/c, h2 ΝγΝ f ΝγΝ 1 1 A16 A17 製備化合物Α13 :向化合物All ( 12.3公克，58.5毫 莫耳）於CH3CN(100毫升）中之溶液中添加K2CO3(10.5 公克，76毫莫耳）以及PMBC1 (12公克，76毫莫耳）， 且在室溫下攪拌混合物12小時並加熱至50°C後維持3小 時。接著將混合物傾入水中且用乙酸乙酯（2x200毫升） 萃取。使有機層經Na2S04乾燥，過濾並濃縮，藉由在矽 膠上層析（石油醚/乙酸乙S旨=10:1)來純化殘餘物，得到 白色固體狀化合物A13 (10.0公克，產率：52%)。 ^NMR (300 MHz, CDC13): δ: 8.41(s, 2Η), 7.34 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.07 (s, 2H)，3.82 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)。 75 201245200 42036pif 製備化合物AI4 :向化合物AI3 ( l〇公克，3〇毫莫 耳）於MeOH (200毫升）中之溶液中添加Me〇Na (5〇 毫升’ 1M ’於MeOH中）。在室溫下攪拌12小時後，將 混合物傾入水中且用乙酸乙S旨（2X200毫升）萃取。使有 機層經NajO4乾燥，過遽並濃縮，得到白色固體狀化合 物A14 (7.3公克，產率：98%)。
lU NMR (300 MHz, CDC13): δ: 8.43 (s, 2H), 7.35 (d, J =8.8 Hz，2H)，6.93 (d, «/= 8.8 Hz，2H)，4.78 (s，2H)。 _ 製備化合物A16 :向化合物AH (is公克，61毫莫 耳）於DCM (200毫升）中之溶液中添加亞硫醯氯（1〇8 公克，91毫莫耳）。在室溫下攪拌2小時後，接著將混合 物傾入水中且用乙酸乙酯（2x200毫升）萃取。使有機層 經NajO4乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體狀化合物A15 (16公克）。向化合物A15 ( 15公克）於MeOH (200毫升） 中之;谷液中添加MeONa溶液（50毫升，50%，於MeOH 中）。在50 C下授拌混合物5小時，接著冷卻至室溫，浪 縮，得到粗產物。藉由在矽膠上層析（石油醚/乙酸乙酯 隹 =5:1)來純化殘餘物，得到黃色固體狀化合物a16 (12 5 公克，產率·· 80%)。 lR NMR (400 MHz, CDC13): δ: 8.45(s, 2H), 7.34 (d, / = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J - 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H) 〇 製備化合物A17 :向化合物A16 ( 3.G公克）於MeOH (30毫升）中之溶液中添加1〇%鈀/木炭（35〇毫克），並且 76 201245200 42036pif 在氫氣氛圍下攪拌混合物4小時。濾出固體並且濃縮淚 液；藉由在石夕膠上層析（石油醚/乙酸乙S旨= 1:1)來純化殘 餘物，得到白色固體狀化合物A17(1.2公克，產率：74%)。 NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ: 10.45 (Sj ιη) 8 33 (s，2Η)，4.44 (s，2ΗΧ 3.31 (s，3Η)。LCMS [移動相：％%至 5%乙腈-0.02%NH4Ac ’ 6分鐘，最終在這些條件下維持 分鐘。]純度為>95%，Rt=3.3分鐘；MS計算值：14〇丄/ MS 實驗值：141·1([Μ+1]+)。 ··’ 流程5 : rS ΝγΝ Cl R1、ki'R2 OBn ίΛ ΝγΝ (V%2
Pd/C
OH
H2 ,N、 N R1=R2 = H, Me, △
o
A
M
N OH 實例： 流程6 :
、CI
MeNH2
DIPEA -^ n-BuOH ..We
H2 Pd/C EtOH H〇^ ^ A18 A19 A2〇 (笨曱氣 合成2-(甲基胺基)嘧啶-5_醇：在100°C下將5- 77 201245200 42036pif 基)_2_氣嘧啶A18 (0.500公克，2.27毫莫耳）、曱胺（1.25 毫升’2,5〇毫莫耳，於Me〇H中之2.0M溶液）以及DIPEA (0.594毫升，3·41毫莫耳）於n-BuOH (5.0毫升）中之混 合物攪拌48小時。在攪拌48小時後，藉由LC/MS檢查反 應。將所得混合物冷卻至幻它並在減壓下濃縮。藉由管柱 層析法（Si02 ’ EtOAc:n-Hex 1:1 (v/v))純化粗物質，獲 得無色晶體狀5-(苯曱氧基)曱基嘧啶胺A19 (0.355 公克，1.65 毫莫耳，73%)。1^舰8(^1+11+) = 216。在23。〇 下，在氫氣氛圍下將鈀/碳（0.176公克，0.165毫莫耳，1〇.〇 莫耳％)以及5-(苯甲氧基)#曱基嘧啶冬胺A19 (0 355 公克’ 1.65毫莫耳）於乙醇（7 〇毫升）中之混合物攪拌 20小時。藉由矽藻土過濾所得混合物，且用曱醇（25毫升） 洗滌襯墊。在減壓下濃縮濾液，獲得淡黃色固體狀標題化 合物2-(甲基胺基)喷啶_5_醇A20(0.196公克，1.57毫莫耳， 95%) 〇 LC/MS (M+H+) = 126。 流程7 :
A25 A26 A27 製備化合物A22 :在〇。〇下向Α：Σ1 (5〇.0公克，0.303 78 201245200 42036pif 莫耳）於DCM ( 毫升）中之溶液中添加m_cpBA ( 8〇 〇 公克’ 0.465莫耳）。在（TC下· i小時、於室溫下隔夜 後’將混合物傾入冰水中。添加2N Na〇H以調節 8-9,且用DCM(3x細毫升）萃取所得混合物。使有機 層經Na2S04 燥’過濾並濃縮’得到黃色固體狀化合物 A22 (50.0 公克，產率：91%)。 製備化合物A23 ·將A22 ( 50.0公克，〇 276毫莫耳）
於乙酸酐（300毫升）中之溶液加熱至9〇。〇後維持i 5小 時。接著，濃縮混合物且將殘餘物傾入冰水中；添加2N NaOH以調節至pH 8-9，並且用乙酸乙酯（3><1〇〇毫升） 萃取所得混合物。使有機層經Na2S04乾燥並浪縮，獲得 粗產物’藉由在矽膠上層析（石油醚/乙酸乙酯=5:1)來純 化，得到黃色油狀化合物A23 ( 10·0公克，產率：16%)。 NMR (400 MHz, CDC13): δ: 8.43 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, /= 1.6 Hz, 1H), 4.41-4.35 (q, /= 3.2 Hz, 3H), 2.83 (s，3H)，2.34 (s, 3H), 1.42-4.39 (t，3.2 Hz，3H)。 製備化合物A24 :向AM ( 10.0公克，44·8毫莫耳） 於MeOH(300毫升）中之溶液中添加碳酸鉀（12.4公克， 89.8毫莫耳）。在室溫下攪拌12小時後，將混合物傾入冰 水中。添加2NHC1以調節至pH 8-9,且用乙酸乙酯（2x100 毫升）萃取混合物。使有機層經Na2S04乾燥，過濾並濃 縮，得到黃色固體狀化合物A24 ( 8.00公克，產率99%)。 ^NMRC^O MHz, DMSO-4)：5: 10.0 (s, lH), 8.18 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, /=2.8 Hz, 1H), 4.32-4.26 (q, y = 3.2 79 201245200 42036pif
Hz, 3H)，2.57(s，3H)，1.33-1.29 (t，》/= 3,2 Hz 3H)。 製備化合物AM :向化合物A24 (2.5〇公克，13 8毫 莫耳）於DCM (50毫升）中之溶液中添加味唑（3 〇〇公 克，⑷毫莫耳）以及第三丁基二甲基魏氣（25〇公克， 16.7耄莫耳）’且在至溫下授拌混合物3小時。接著蒸發 溶劑’藉由層析（石油’乙酸乙醋=5:1)來純化殘餘物， 獲得黃色油狀化合物A25 (2.80公克，產率69%)。 lR NMR (4〇° ΜΗζ^ ™3)： δ: 8.12 (d, /= 2.8 Hz, 1H) 7.54 (d5 J=2.8 Hz, 1H), 4.30-4.26 (q, 3.2 Hz, 3H), 2.64 (s, # H)，1.32-1.28 (t，3.2 Hz，3H)，0.92 (s，9H)，0.12 (s, 6H)。 製備化合物AM :向化合物A25 ( 2.80公克，948毫 莫耳）於CC14 (100毫升）中之溶液中添加偶氮二異丁腈 (以0毫克）以及NBS (1.8〇公克，1〇1毫莫耳），在贼 ^授拌混合物15小時’接著蒸發溶劑，藉由層析（石油醚 乙酸乙醋=5:1)來純化殘餘物，獲得黃色油狀化合物A26 〔160公克，產率45%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ: 8.28 (d，3.2 Hz，1H)， · (d, /=3.2 Hz, 1H), 4.98 (Sj 3H), 4.45-4.40 (q, 3.2 Hz, )，1.45-1.42 (t，J= 2.8 Hz，3H)，1.00 (s，9H)，G.26(s，6H)。 製備化合物A27 :向化合物A26 ( ΐ·6〇公克，4.27毫 莫耳）於EtOH ( 100毫升）巾之溶液中添加甲胺之Et〇H 令液（1.24公克’ 12.0亳莫耳，3〇%w/w)，且在室溫下攪 拌说合物3 Λΐ、時。接著蒸發溶劑，且藉由層析（石油醚/ 己酸乙醋=5:1)來純化殘餘物，獲得黃色固體狀化合物 80 201245200 42036pif A27a (300 毫克，產率：25%)。 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/fi)： δ: 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H)，7.43 (d, /= 2.8 Hz，1H)，4.42 (s, 2H)，3.06 (s, 3H)，0.95 (s，9H)，0.20 (s，6H)。 向化合物A27a (300毫克，1.14毫莫耳）於THF (5 毫升）中之溶液中添加6 N HC1 (0.5毫升）。在室溫下攪 拌1小時後，濃縮混合物，得到黃色固體狀化合物A27( 150 毫克，產率80%)。 lU NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ: 10.27 (s, 1H), 8.27 (d, 7= 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, 7=2.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.0 (s, 3H)°LCMS[移動相：自 40%水（〇.〇5%TFA)以及 60% CH3CN 至 10%水（0.05% TFA)以及 90% CH3CN，6 分鐘； 最終在這些條件下維持0.5分鐘。]純度>95%，Rt = 3.7分 鐘；MS 計算值：164.1 ; MS 實驗值：165.1 ([M+l]+)。
製備化合物A29 :將化合物A28 (25.0公克，180毫 莫耳）與濃H2S04 (10毫升）於CH3OH (100毫升）中之 混合物加熱至回流後隔夜。濃縮混合物，用NaHC03水溶 液（50毫升）洗條殘餘物，且用乙酸乙酯（2x100毫升） 萃取。使有機層經Na2S04乾燥，過濾並濃縮，得到化合 81 201245200 42036pif 物A29 (18.7公克，產率：68%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-c?6)； δ： 10.42 (s, 1Η), 8.60 (d, 7= 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H)，3.87 (s，3H)。 製備化合物A：30 :將BnOH ( 3.9〇公克，36.1毫莫耳， 當量）以及PPh3 (17.1公克’ 65.4毫莫耳，2.0當量） 添加至化合物A29 ( 5.00公克’ 32.7毫莫耳）於THF ( 100 毫升）中之溶液中，接著在（TC下添加DEAD (6.80公克， 39.2毫莫耳’ 1.2當量）。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發 溶劑’藉由在石夕膠上層析（石油醚/乙酸乙酿=1〇:丨）來純 化殘餘物，得到白色固體狀化合物A30 ( 5.70公克，產率： 71%) 〇 NMR (300 MHz, CDC13): δ: 8.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8-54(d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 5H). 5·15 (s, 2H)，3.95 (s，3H)。 ， 製備化合物A31 :在密封管中’在7(rc下將化合物 A30 (12.8公克，52.9毫莫耳）於曱胺醇溶液中之溶液攪 掉隔夜。接著將混合物冷卻至室溫並且蒸發溶劑，得到化 合物A31 ( 12.0公克，產率：100%)。 'H NMR (300 MHz, CDC13)： δ: 8.50 (dj j 6 Hz lH) 8-48(d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.73-7.74 (m 5H) 6-16(s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.04 (d, 4.4 HZ} 3H) 〇 ’ 201245200 42036pif
\ M
/N、C A33 製備化合物総：將化合物AM ( H.o公克， 莫耳)於S_〇〇毫升)中之 二，
小時。5在真空下移除S0C1j將殘餘物溶解 (200笔升）中。缓慢添加TMSN3 (125公克，_ 耳，2.0 f量）且在90。(：下獅混合物3小時。^ 溶劑，且藉由在_上層析（石_/乙H2:3)來;屯 化殘餘物，得到化合物Α32 (9.5〇公克，產率：78%)。 lHNMR(3〇〇MH^CDC13)：5：8.59(d5,= 2.8Hz, 1H), 8.56(d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.3-7.46 (m, 5H), 5.21 (s，2H), 4.17 (s，3H)。
SOCI2 TMSN3
Pd/C H2 A32 製備化合物A33 :向化合物a32 (5 〇〇公克，18 7毫 莫耳）於CH3〇H( 100耄升）中之溶液中添加pd(〇H)2(〇 5〇 公克）。在室溫下，在Η2氛圍下攪拌混合物3小時。濾出 固體且濃縮濾液，得到化合物Α33 ( 1.60公克，產率： 48% )。 4 NMR (300 MHz，DMSO〇: δ: 1〇 56 (s，1Η)，8 49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.36(d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.61-7.62 (m, lH)，4.19(s，3H)。 83 201245200 42036pif
S〇ci2 A31 - DMF
A34 A35
OH
A37 製備化合物A34 :在0〇C下將亞硫醯氣（丨5·〇公克， 107毫莫耳）添加至DMF (200毫升）中，且在〇。〇下擾 拌混合物30分鐘，接著向混合物中添加A31 ( 12 2公克， 53.5毫莫耳）且在下攪拌1小時。接著將反應混合物 · 傾入冰水中且用乙酸乙酯（2x100毫升）萃取。使有機層 經NajO4乾燥，過濾並濃縮’得到化合物a34(11 5公克， 產率：100%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ: 8.57 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 8.48 (d，/= 1.6 Hz, 1H)，7.45-7.39 (m，6H)，515 (s，2印。’ 製備化合物A35 :向A34 ( 12.0公克，57 1毫莫耳） 於DMF (200毫升）中之溶液中添加冊抑（5 2〇公克， 97.1毫莫耳）以及NaNs (6.31公克，97.1毫莫耳）。將所 · 得混合物加熱至100 C後維持14小時，冷卻至室溫，傾入 冰水中’添加2N HC1以調節至ph 3-4，且用乙酸乙酉旨 (2x100毫升）萃取。使有機層經NaJO4乾燥，過渡並漢 縮，得到化合物A35 ( 13.0公克，產率：9〇%)。 !H NMR (300 MHz, DMSO-^)： δ; 8.82 (d} J=l 6 ^ 1H)，8.57(d，J = 2.8 Hz, 1H)，8.04-8.02 (m，1H), 7.52-7.35 (m 5H)，5.30 (s，2H)。 ’ 製備化合物A36 :將化合物a% (7.〇〇公克，27 7毫 84 201245200 42036pif 莫耳）溶解於丙酮（l5〇 鉀（5.70公克，412毫莫 ，向混合物中添加碳酸 =^_小?，冷卻』並 m 1⑽宅升）萃取。使有機層經Na2S〇4乾燥， ，得到粗產物’藉由在石夕膠上層析（ 乙酸乙酯=3:1)來純化殘餘物，彳β ^ ⑷公克，產率:6』仔到白色固體嶋 lHNMR(3〇〇MHz，CDCl3):U.97(d，J=1.6Hz，1H) 8.48(d，/= 2·4 Hz，1H)，8.〇〇-7.99(m 47 5.19 (s，2H)，4.43 (s，3H)。 、，’， 製備化合物AW :向化合物AS6 (7 $公克，μ 〇毫 莫耳）於CH3〇H( 100毫升）中之溶液中添加pd(〇H)2(5〇〇 毫克）。在室溫下，在Η2氛圍下攪拌混合物3小時。濾出 固體且濃縮濾液’得到化合物A3 7 ( 4.3公克，產率：8 7 % )。 LC-MS: Μ+1: 178.16。 咕 NMR (300 MHz，DMSO〇: δ: 1〇 42 (s，m)，8 68 (d, J = 1.6, 1H), 8.28(d, J = 2.8, 7.74-7.73 (m, 1H), 4.45(s, 3H)。 部分B: e 合成獨特R4片段 不對稱合成(lR，4R，5R)-5·胺基：兔雜雙環丨2 2 j]庚 烷-2-甲酸第三丁酯 一般流程· 85 201245200 42036pif
實驗：
THF溶液 (17?，4S)-2-氮雜雙環【2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸第三丁酯 (B2) 在〇°C下，在氮氣氛圍下將溶解於無水THF (15.0毫 升）中之(lR)-(-)_2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（5.00公 克，45.8毫莫耳，對映異構過量=99%)緩慢添加至氫化鋁 鋰（57.3毫升，57.3毫莫耳，於THF中之1M溶液）於無 水THF ( 35.0毫升）中之溶液中。在成功完成添加後，在 23°C下攪拌混合物3小時，接著在60°C下加熱12小時。 將所產生之異質混合物冷卻至〇°C且經由注射器小心地向 混合物中添加H20 (5.00毫升）。藉由矽藻土過濾助劑過 86 201245200 42U36pif 渡白色懸浮液，且用雜水^ = 洗爾。接 著用㈣2(Κ Μ Μ，68 = f H處理據液且在23°c 下攪拌24 /i、時。在真突中=二物且藉由管柱層析法 (Sl〇2，Et〇Ac:n-HeX 1:7 屯ί粗物質，獲得無色晶 體狀標題化合物Β2。(衣雜益蒸發溶劑後，所 產生之無色油在23。。下_曰曰°
1, |sja日 2. m2s2i.
THF 1. H20 2. NaOH 3. H202
OH (1及，47?,5扑5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷_2_甲酸第三 丁酯（B3) 在23C下，在氮氣氣圍下將(/足從)-2-氮雜雙環[2 2 l] 庚-5.2-甲酸第三丁S旨（1.5G公克’ 7.68亳莫耳）以及石朋 氫化鈉（0.24公克，6·30毫莫耳）於THF(95毫升）中 =物攪拌〇.5小時。在獅小時後，使混合物升 c ’接著經由注射器逐滴添加溶解於 升）中之硫酸二曱酯（0.57臺弁，古， 下授拌所得混合物4小時，接二=，莫耳）。在35。° 加邮（5〇^)_^者冷隨〇C且藉由逐滴添 氧化η Γη: : H溶液)，接著添加過 乳化氧（0.96毫升’ 30重量％，於w ^ 溫至抑騎齡丨小時1 。使混合物升 生之I & β V η八祕+ 醚（75.0毫升）稀釋所產 無色喊’且分離有機層’用鹽水⑼.〇毫升）洗條 87 201245200 42036pif 並且經硫酸鎂乾燥。藉由旋轉蒸發器濃縮混合物，且藉由 管柱層析法（Si〇2 ’ EtOAc:n-Hex 1:1 (v/v))純化作為粗 產物之所得無色油’獲得無色油狀標題化合物B3 ( 1 〇〇 公克，4.69毫莫耳，61%)。 ’
(LM及)-5·側氧基-2-氮雜雙環[2 21]庚烷甲酸第三 丁酯（B4) 在23 C下，在氮氧氛圍下將2_二氧捵基苯曱酸（3 43 公克’ 5·52毫莫耳，45重量％ (SIBX))添加至溶解於二 曱亞颯（5.0毫升）以及曱苯（1〇 〇毫升）中之⑽从5办& 羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷曱酸第三丁酯（〇 87公克， 4.09毫莫耳）中。在60°C下攪拌混合物3小時且冷卻至 23U飽和碳酸鈉（水溶液）（5⑽毫升）處理所得混合 物且，，壓下魏以移除白色固體^用乙酸乙⑽（Μ毫 慮液且用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥 (二 物Β4 (〇62八，、由狀粗物質，獲得白色固體狀標題化合 Α克’ 2·91毫莫耳，71%)。 88 201245200 42036pif
-2- 甲酸第二丁酯（Β5)
在23CJ，在氮氣氛圍下將三乙氧基硼氫化納⑵4 “ 1〇5毫莫耳）以及冰醋酸（4.66公克，77.6毫莫耳） 添加^ (1娜)_5-側氧基_2•氮雜雙環[2 2·收烧_2_甲酸第 H16 4、公克’ 77.6毫莫耳）以及苯曱月安(8.32公克， 77. f、耳於l2-二氣乙烷（250毫升）中之溶液中。 在23 C下將所得混合物攪拌5小時，接著用飽和碳酸氯納 t水洛液）（300宅升）淬滅。用乙酸乙g旨（35〇毫升x3) 萃取混合物，且㈣水洗料機萃取物，經祕鎂乾燥並 且在真空中濃縮。藉由管柱層析法（si〇2，Et〇Ac:n_Hex, 9:丄 (v/v))純化粗物質，獲得無色油狀標題化合物B5 (2〇〇 公克，66.1毫莫耳，85%)。 !H NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.35-7.27 (m, 5Η), 4.21 (s, 0.5H), 4.08 (s, 0.5H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.58 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.48 (s，9H)，1.30-1.14 (m，lH)。 89 201245200 4203 6pif
(li?，4兄5Λ)-5-胺基_2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第 三丁酯（B6) 在23°C下，在氫氣氛圍下將氫氧化鈀（4.30公克，6.12 毫莫耳，10.0莫耳％，20重量％ (於碳上），50%潤濕）以 及(1足4足5幻-5-(苯曱基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-曱 酸第三丁酯（18.5公克，61.2毫莫耳）於乙醇（100毫升） 中之混合物攪拌36小時。藉由矽藻土過濾所得混合物，且 用乙酸乙酯（500毫升）洗滌襯墊。在減壓下濃縮濾液， 獲得無色晶體狀標題化合物B6 (12.8公克，60.3毫莫耳， 99% )。 NMR (300 MHz, MeOD): δ 4.11 (s, 1Η), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.49 (bs, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.61 (d, /=10.0 Hz, 1H)，1.48 (s，9H)，1.18-1.10 (m，1H)。
製備（lR，4R，5R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-胺（B7):向 201245200 42036pif 於CH2C12 ( 10毫升）中之經Boc保護之胺（2〇〇毫克，〇舛 毫莫耳）中逐滴添加TFA (5毫升），且在室溫下攪拌混合 物10分鐘。在真空下移除溶劑且所述胺（1〇〇毫克，卯〇/〇) 不經進一步純化即用於反應。 合成八氫環戊二稀并[c]。比洛_4_胺：
AcOH，650C, 2小時； 接著 2 當tNaBH(OAC)3
610(a) B10(b)
Bll (3ai?，6a外2-苯甲基六氫環戊二稀并[c】册 萌（B9).向N·(曱氧基曱基)_N_(三曱基魏基甲基)苯甲 胺（50 t克’ 〇.21莫耳）於乙腈（134毫升）中之溶液中 ，加=稀小酮。纟价下，在氬氣下_混合物隔 :二’得到姉綠標題化合物(3。公克 性肌C解析，掌性’獲得所要對映異構體 (B9) ’對映異構過量>99%。 201245200 42036pif (3&1?，41?，6345>2-苯甲基_^(4-曱氧基苯甲基)八氫環戊 二稀并[小比咯-4-胺Bl〇(a)以及B1〇(b):向化合物（Β9χ2 9 公克，13.43耄莫耳）於乙酸（25毫升）中之溶液中添加 4埃分子篩（5.7公克）以及4_曱氧基苯曱胺（2 76公克， 20.15毫莫耳）。在75°C下攪拌混合物1小時後，逐份添加 總什1.2當量二乙酿氧基爛氫化鈉（285毫克，1 35毫莫 耳，每次間隔20分鐘）。在75。〇下繼續反應至室溫隔夜。 濾出分子篩且用MeOH洗滌。藉由旋轉蒸發濃縮溶液，且 · 藉由C18管柱層析法純化所得殘餘物。用碳酸鈉將經合併 之所收集溶離液的pH值調節至稍呈鹼性，且用dcm(15〇 毫升χ3)萃取。使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，且藉由 方疋轉蒸發加以濃縮’得到黃色油狀標題產物Bi〇(a) (2.56 公克，56.7%)。
八氫環戊二稀并丨c】β比洛胺里酸鹽 (Β11):向化合物Β10⑻（2 56公克，7 &毫莫耳）於Me〇H (1〇〇毫升）中之溶液中添加於20〇/〇碳_5〇%水上之pd(〇H)2 (2公克），接著緩慢添加37%濃HC1 (3公克）。使來自雙 鲁 層氣球之氫氣通過反應混合物鼓泡16小時。濾、出飽/碳且 用MeOH 〇〇毫升）洗滌。藉由旋轉蒸發濃縮濾液，且藉 由MeOH-曱苯共滞移除過量HC1，產生呈淡黃色鹽酸鹽形 式之標題化合物（B11) ( 1.51公克，100%產率）。 不對稱合成(1及,伙，57?)-2-氮雜雙環[2.2.1】庚-5-基胺基 甲酸第三丁醋 92 201245200 42036pif
不對稱合成(1兄,4i?,5/0-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基胺基 曱酸第三丁酯
LiAIH4 CbzCI/Et3N^
THF THF THF溶液 B12
(li?,4S>2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸苯甲酯 (Β12) 在〇°C下，在氮氣氛圍下將溶解於無水THF (45.0毫 升）中之(li?)-(-)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮（5.00公 克，45.8毫莫耳，對映異構過量=99%)緩慢添加至氫化鋁 鋰（28.7毫升，57.3毫莫耳，於THF中之2M溶液）於無 水THF (50.0毫升）中之溶液中。在成功完成添加後，在 23°C下攪拌混合物3小時，接著在60°C下加熱24小時。 93 201245200 42036pif 將所得異質混合物冷卻至〇°C，且經由注射器小心地向混 合物中添加H2〇 (5.00毫升）。藉由矽藻土過濾助劑過濾 白色懸浮液，且用無水THF (250.0毫升）洗滌襯墊。將 呈澄清溶液形式之濾液冷卻至〇〇C，接著依序用三乙胺 (12.8毫升，91.6毫莫耳）以及CbzCl (HU毫升，68.7毫 莫耳）處理。使包括白色沈澱物之所得異質混合物缓慢升 溫至23°C且攪拌48小時。藉由減壓過濾白色沈澱物，且 在真空中濃縮所得澄清溶液。藉由管柱層析法（si〇2， EtOAc:n-HeX 1:4 (v/v))純化淡黃色油狀粗物質，獲得無 色油狀標?¢1化合物B12 (8.68公克，37.9毫莫耳，83%)。
Cbz 1NaBH4 2. NaOH 2. Me2SQ4 3. H202 ~THF~~
Cbz Θ OH B13 (L/?，4R，55>5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1】庚烷_2_曱酸苯曱 酯（B13) 在23°C下，在氮氣氛圍下將(1足45>2·氮雜雙環[2.2.1] 庚-5-烯-2-曱酸苯曱酯（8.679公克，37.86毫莫耳）以及硼 氫化鈉（1.17公克’ 31.0毫莫耳）於THF (6〇 〇毫升）中 之混合物擾拌0.5小時。搜拌〇.5小時後，使混合物升溫 至35°C ’接著經由注射器逐滴添加溶解於THF ( 2·〇毫升） 中之硫酸二曱酯（2.93毫升’ 31.0毫莫耳）。（注意：由於 氣體逸出而緩慢添加硫酸二曱酯）。在35。〇下將所得異質 201245200 42036pif 混合物攪拌4小時’接著冷卻至〇°C拉藉由逐滴添加H2〇 (5.0毫升）將其淬滅。在〇。〇下添加氫氧化鈉溶液（8〇〇 毫升，80.0毫莫耳，1 MNaOH溶液），接著添加過氧化气 (5.0毫升’ 30重量％，於h2〇中）。使混合物升溫至23它 且再攪拌1小時。用乙酸乙酯（250毫升）稀釋所得無色 溶液，且分離有機層，用鹽水（150毫升）洗滌並且^硫 酸鎂乾燥。藉由旋轉蒸發器濃縮混合物，且藉由管柱声析 • 3 (Si〇2 ’ Et〇Ac:n-HeX 1:1 (V/V))純化作為粗產物:所 得無色油’獲得無色油狀標題化合物B13 ( 4 〇2八古1.. 毫莫耳，43%)。
Cbz θ
OH Ο
Ο Β14
醋（=，Γ)·5側氧基趟雜雙環丨2·2·1】庚燒-2·甲酸苯甲 在抑下在氮氣氛圍下將2_二氧碟基苯甲酸⑴7 雜雙環[2.2.U庚仏曱酸笨曱酿（4 〇2公克，16 3 溶解於二曱㈣（20.0毫升）以及曱*(例毫 溶液中。在贼下_昆合物3小時30分鐘， 接者冷部至坑。用飽和碳酸納（水溶液）⑽毫升）處 95 201245200 42036pif 理所得異質混合物且在減壓下過濾以移除白色固體。用乙 酸乙酯（250毫升χ3)萃取濾液且用鹽水洗滌有機萃取物， 經硫酸鎂乾燥並且在真空中濃縮。藉由管柱層析法（si〇2， EtOAc:n-Hex 1:2 (v/v))純化無色油狀粗物質，择得無色 油狀標題化合物B14 (2.99公克，12.2毫莫耳，7^%)。
?bZ
B15
A + Me〇-/~VNH2 N^gAcMAcOH
If cich2ch2ci ο pmp'nh (li?，4i?，5J?)-5-(4-甲氧基苯基胺基)_2氣雜雙環[2.2.1】 庚烷-2-甲酸苯甲酯（B15) 在23°C下’在氮氣氛圍下將三乙醯氧基硼氫化鈉 (〇·9〇4公克’ 4.05毫莫耳）以及冰醋酸（〇 18〇公克，3 〇〇 毛莫耳）添加至(1及，4/?)-5-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烧_2_ 曱酸苯曱醋（0.736公克，3.00毫莫耳）以及對曱氧基苯 胺（0.370公克，3.00毫莫耳）於以工氯乙烷（1〇 〇毫"升） 中之溶液中。在23。(：下攪拌所得混合物3小時。將異質混 σ物冷卻至〇C且用飽和碳酸氫鈉（水溶液）（15〇毫升） 淬滅。用乙酸乙酯（200毫升Χ3)萃取混合物且用鹽水洗 滌有機萃取物，經硫酸鎂乾燥並且在真空中濃縮。藉由管 杈層析法（Si〇2，EtOAc:n-Hex· 1:2 (ν/ν))純化澄清黃色 油狀粗物質，獲得白色固體狀標題化合物Β15 (0 964公 克，2.73毫莫耳，91%)。
96 201245200 4203 6pif ?bz
/NH (Boc)2〇
Cbz I
N PMP" Boc B16
PMP (liMi?，5i?)-5-(第三丁氧基羰基(4_甲氧基苯基）胺 基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸苯甲酯（B16) 在23°C下在氮氣氛圍下將（1足4足5i?)-5-(4-曱氧基苯 ® 基胺基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸苯曱酯（ 0.352公 克，1.00毫莫耳）以及KHMDS ( 1.30毫升，1.30毫莫耳， 1.0 M THF溶液）於無水THF (15.0毫升）中之混合物攪 拌15分鐘。用（Boc)20 (0.470公克，2.15毫莫耳）處理所 得淺綠色混合物，接著在23°C下攪拌16小時。在減壓下 濃縮混合物，獲得黃色油。藉由管柱層析法（Si〇2， EtOAc:n-Hex. 1:2 (v/v))純化粗物質，獲得無色油狀標題 化合物B16 (0.408公克，0.901毫莫耳，90%)。
Cbz Cbz 0 CAN -► 0 1 Μ PMP …Boc B〇c，h B17 (1見4尽5i?)-5-(第三丁氧基羰基胺基)-2-氮雜雙環 [2.2.1】庚烷-2-甲酸苯甲酯（B17) 在〇°C下，在氮氣氛圍下將溶解於H20 (5.0毫升）中 97 201245200 42036pif 酸鈽'(一公*，3.15毫莫耳）添加至 ，，5及)-5_(第二丁氧基羰基(4-曱氧基苯基)胺基)_2 雜雙環[如]庚龄曱酸苯代（G观公克，G 9(n) 1 耳）於乙腈（25毫升）中之溶液中。在〇。 _ =小時，接著用η2〇(1。。毫升)稀釋， 併之右ΓΧ3)卒取。用1 N NS2S〇3 (75毫升）洗務所人 機相’經聊4乾燥’且在真空中 層析法（Si〇2，Et0Ac:n_Hex. 1:2 (v/v))純 B 杜 『無色油狀標題化合物B17 (0 229公克， 耳獲 ?bz
/NH H2 Pd(OH)2
Boc
(B18)，卿2-氣雜雙環似·1】庚烷·5· 0 022在下，減氣氛圍下將氫氧化纪⑽15公克 毫莫耳，10.0莫耳。/〇, 2〇重量。/ ( 濕）以及⑽⑴仍重里/〇 (於奴上）’ 5〇〇/0>1 [2 2U^^，，)(第三丁氧基縣胺基)々·氮雜如 乙t酸苯f S旨⑽77公克，G.222毫莫耳^ (·〇亳升）中之混合物搜拌3 、 ' 藻土過滹所俨…… 小時30分鐘。藉知 ^ 〇 t ： (ιο° 下浪縮濾液，獲得無色油狀標題化合物B】 201245200 42036pif (0.045 公克，0.212 毫莫耳，95〇/〇)。 lU NMR (300 MHz, MeOD): δ 3.89 (d, 7= 11.2 Hz, 1H), 3.42 (s，1H)，3.01 (d，/= i〇 4 Hz，1H), 2.74-2.69 (m, 1H)， 2.58 (bs, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19-1.13 (m, 1H)。 部分C : 關於L=S之化合物的部分 一般流程1 :
實驗：
F
2當量H2N— THF, 00C,1 小時
0.2當量DMAP.THF,室溫.7小時
F C3 ci C2 二氟-N-甲基-2-確基苯胺（C2):將ι，3,5-二敦2 99 201245200 硝基苯（35.16公克，0.2莫耳）溶解於100毫升THF中並 且在冰-水浴中冷卻。經約20分鐘經由加料漏斗向此溶液 中逐滴添加40%曱胺水溶液（23.25公克，0.3莫耳）。授 拌反應混合物1小時。接著用己烷（5〇毫升）稀釋其，且 使溶劑分配於兩層中。移除水溶液，且用水（2〇毫升）洗 條有機層。藉由在室溫下輕柔旋轉蒸發來濃縮溶液且在高 真空下進—步乾燥，得到橙色固體狀粗產物（C2) (36公 克，96% )。 'H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 6.97-6.88 (m, 2H), 3.27 (s，3H)。 ’ ’ 3,5_二氟-2-碗基苯基(曱基)胺基甲酸第三丁酯（C3): 向粗產物3,5-二氟-N-曱基_2-硝基苯胺（C2 )( 36公克，〇 191 莫1)於100毫升THF中之溶液中依序添加二碳酸二第三 I酉曰（54.3公克’0.249莫耳）以及4_二曱胺基吼啶（4 68 1，0.038莫耳）。在室溫下擾拌反應混合物7小時。接 奎水（5Q毫升）且授拌所得溶液1<5小時。用己烧（灌
滌，且在高真空下 稀釋後’使溶液分配於兩恳由，且經由分液漏斗移 _ 毫升）反萃取。接著首先用5〇/〇 ，著逐滴添加至_毫升約G.G1%K2C03溶液 ^〇〇毫升）、接著用5% K2C03溶液（1〇〇毫 ^之有機層。在室溫下藉由旋轉蒸發濃縮所 後’將所得殘餘物再溶解於MeOH (約50 100 201245200 42036pif Ιΐί NMR (CDCl：j, 300 MHz): δ = 6.93-6.85 (m 2H) 3.20 (s，3H), 1.32 (s,9H)。 ’
合成化合物C4 :向C3 (40公克，〇 14莫耳）於dmf (200毫升）中之溶液中添加碳酸鉀（19公克，〇 i4莫耳）， 接著添加一份氰基乙酸乙酯（15公克，〇14莫耳在室 溫下麟混合物2小時。接著再添加—份魏鉀（19公克， 莫耳）以及—份氰基乙酸乙自旨（15公克，〇·14莫耳）。 ^室溫下難齡物4小時後，添加碳崎（19公克，㈣ 莫^且在室溫下再《拌混純。騎將混合物傾 ί 用乙酸乙§旨（2x2GG毫升）萃取。使有機層經 a、4乾燥，過遽並濃縮’且藉由在矽膠上層析（石油趟 乙酉夂乙酉曰-5:1)加以純化，得到黃色固體狀化合物 b 公克’產率：63%)。 H KMR (CDC：13, 300 MHz): δ = 6.93-6.85 (m ： =加肩，4.33(_)3焉观132(8，^ “合成化合物CS :向C4 (20公克，52毫莫耳）於曱 (〇〇毫升）以及乙酸（100毫升）巾之溶液中添加辞粉 101 201245200 42036pif (3〇公克’ 0.46莫耳），且在75°C下將混合物攪拌2小時。 接著再添加鋅粉（10公克，0.15莫耳）。在75。(：下再攪拌 0.5小時後’使混合物冷卻至室溫，過濾並傾入冰水中。 添加2N NaOH以調節至pH 8-9，且用乙酸乙酯（2χ20〇 毫升）萃取所得混合物。使有機層經Na2S04乾燥，過濾， 》農縮’且藉由在矽膠上層析（石油醚/乙酸乙酯=5:1)加以 純化’得到棕色固體狀化合物C5( 8.3公克，產率：45%)。
合成化合物C7 :在室溫下向化合物C5 (7.4公克， 20毫莫耳）於丙酮（14〇毫升）中之經攪拌的懸浮液中遂 滴添加硫代異氰酸乙醯酯（12毫升，140毫莫耳）於丙綱 (50宅升）中之溶液。將反應混合物加熱至回流後維持μ 小時。LCMS顯示反應完成。濃縮反應混合物，不經進一 步純化即進入下一步驟。LC-MS: M+1: 453.21。 將上述殘餘物溶解於50毫升甲醇以及50毫升私〇 中，接著添加10毫升1〇%ΚΟΗ溶液，將混合物溶# 至回流後維持30分鐘。當LCMS顯示反應完成時將 冷卻至室溫，用1MHC1水溶液酸化至PH5，且藉由過g 收集沈澱物，獲得固體狀化合物C7 (5公克，兩個步驟之 102 201245200 42036pif 產率為 65.4%)。LC-MS: M+l: 365.13。
C8 C9 CIO 合成化合物CIO :將Cul (67毫克，0.35毫莫耳）、 Ν，Ν·-二甲基環己烷_]，2_二胺（loo毫克，〇 7〇毫莫耳）於 9毫升NMP中之溶液添加至(4-羥基-2-毓基-9H-鳴唆并 [4,5-b]吲哚各基)(曱基)胺基曱酸第三丁酯（5，35〇毫克， 1.0毫莫耳）、適當I-Ar(1.17毫莫耳）、K2C03(324毫克， 2.35耄莫耳）以及pph3 (400毫克’ 1,53毫莫耳）於]snvip (9毫升）中之經擾掉的懸浮液中。將混合物加熱至13 後維持2小時至12小時，藉由LC-MS監測反應完成。當 反應完成時’將混合物冷卻至〇°C，添加BOP ( 621毫克， 1.40宅莫耳）以及Et^N ( 0.41宅升’ 2.93毫莫耳），在q°c 下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫’添加適合b〇c保護二 胺（2.34毫莫耳）。將反應混合物加熱至5〇°c後維持3〇分 鐘。LC-MS指示完全反應。完成反應後，用乙酸乙酯與水 分配混合物，用乙酸乙酯萃取水層兩次，乾燥所合併之有 機層且藉由急驟層析法加以純化，獲得固體狀產物化合物 C10 (420毫克，兩個步驟之產率為63%)。LC-MS: M+1:
103 S 201245200 4203 6pif 673.25。
合成化合物Cll :將上述化合物（420毫克，0.63毫 莫耳）溶解於10毫升TFA中且在室溫下攪拌30分鐘。移 除溶劑後，將殘餘物再溶解於10毫升曱醇以及10毫升H20 中，接著添加INNaOH以將溶液中和至PH 14，接著再用 100毫升H20稀釋鹼性溶液，且再用力攪拌溶液1小時， 收集沈澱物並乾燥，獲得白色固體狀最終化合物（200毫 克，70%)。LC-MS: M+1: 473.13。 JH NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.09 (d，1H)，8.95 (s, 1H)，8.52 (m，1H)，8·35 (s, 1H)，7.75 (m， 1H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.75 (br m, 2H)。 實驗： 201245200 4ZUi〇pif d3c NBoc
〇3〇 2) BOP, Et3N, 00CJL室溫,30分錢, 接著 BocHN·
i)cui' CXN-
H Κ2〇03, NMP，12O0C,20分錢； I, υ〜芏至·溫〆 Η 3>TFA,DCM.4〇〇C.30 分鐘 室溫至60¾. 1小時 C12 C13
7-(4-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己·3_基氛代甲基 胺基)-9乐喷咬并[4,5-6]，嗓-2-基硫)_丨，5-萘啶^氧化^ C13(1.13 之 CD3 類似物）：向 CuI(76 毫克，〇4 以及K2C03 ( 112毫克，0.8毫莫耳）於NMp ( i毫、 之混合物中添加反ΑΛΤ-二曱基環己烷〈2_二胺 克’ 0.8毫莫耳）。在12(TC下擾拌混合物’ 1〇分鐘·
加化合物（1) (70毫克，0.2毫莫耳）以及$笑咬 1-氧化物（59.8毫克，0.22毫莫耳）。在1〇 、，不疋 =鐘。將其冷卻降至約4。。’接著依序添加應3 宅升）以及[苯并三唾」去氧_三_二曱基胺 ^ ===·槪，㈣物）。㈣ 攪捽_3〇刀知後，向反應混合物中添加胺（3)(79.3臺券， 0.4毫莫耳）’接著在6Gt下加熱i小時。接著藉由帆[ 進行純化。藉由用DCM (2G毫升χ2)萃取來移除所收集 = Boc加合物雜液巾的水。藉由旋轉紐濃縮所合併之 有機層。將殘餘物再溶解於DCM(2毫升）以及三氣乙酸 105 201245200 42036pif (約0.2毫升）中。在40°c下攪拌30分鐘以移除BOC保護。 經由HPLC急驟純化反應混合物，得到白色固體狀標題化 合物（C13) (52.1 毫克，55%)。 lR NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m，2H)，1.38 (m, 1H)，0.75 (br m, 2H)。
L=S之式I化合物的表
106 20124520042036pif
化合物編號 R8 Rx RV Rz R4 R2 1.1 s η/ 1 > H I1 V F V H s 1.2 k H f V F H r 、 1.3 Cl H H > H 、0. 1.4 > Cl Ί H H H 、0. 1.5 H H H H r ' X c^' 1.6 H H H H X心 设’ 1.7 Me H H H 1.8 NH2 Ή H H H ^C^H, 、。- 107 2012452004203 6pif 化合物編號 R8 Rx Ry Rz R4 R2 1.9 NH2 H H H f ' 1.10 NHEt H H H 1.11 NHEt H H H 1.12 NHMe H H H 1.13 NHMe H H H 1.14 NHMe H H H 1.15 NHMe H H H ,0 H^VJ 1.16 NHMe H H H 〇Ct 1.17 NHMe H H H 1.18 NHMe H H H ， cm'
108 2012452004ZUJC)pif
化合物編號 R8 Rx Rv Rz R4 R2 1.19 NHMe H H 、 H NHI .◊?Vh， 0 d> 、。- 1.20 NHMe ' H H s H > (P^ 、0 1.21 NHMe H H H f 、0· 1.22 NHMe H H > H y 1.23 NHMe H H H 、 .O^H· 1.24 NHMe H H H .C^H， (ψ N^N r***\ (X 1.25 NHMe H H H NH, p J Q . 1.26 NHMe H H H 9 r ·， 1.27 NHMe H H H .Ct， 128 NHMe H H H 109 20124520042036pif 化合物編號 R8 Rx Ry Rz R4 R2 r........................................ 1.29 NHMe H H H r1 1.30 NHMe H H H * r-ryT1 (Ψ \sS5N 1.31 NHMe H H H r1 1.32 NHMe H H H 1.33 NHMe H H H NHj 1.B4 NHMe H H H o 1.35 NHMe H H H r\^ 'NH】 ψ - 1.36 NHMe Ί H H H -NH ψ 一 1.37 NHMe H ， H ， H ， 〇 'f 1.38 NHMe ， H ， H ， H 1.,
110 201245200 42036pif
化合物編號 R8 Rx Ry Rz R4 R2 1.39 NHMe N H H H 1., 1.40 NHMe s H > H s H 戍 1.41 N NHMe 、 H H > H 1.42 NHMe H H H 味。 1.43 NHMe H H H Ά 9 9 ’ r 1.44 NHMe H H H 9 ' 1.45 NHMe * H "I H H NH, \^N 1.46 NHMe H H > H 0 H ?' r 147 NHMe H H 、 H .. 1.48 NHMe H H H NHj 111 20124520042036pif 化合物編號 R8 Rx RY Rz R4 R2 ^................................ 1.49 NHMe H H H 1.50 NHMe H F H 1.51 NHMe H * ， F H c^' W 1.52 NHMe H H H r 1.53 NHMe H H H OH (9^' 1.54 NHMe H H H Γ\Λ > (^' 1.55 NHMe H H « H -<X>H 1.56 NHMe H H H r 1.57 NHMe H H 1 H -^\2yH 1.58 NHMe H H r Me ，
112 20124520042036pif
化合物编號 R8 Rx Ry Rz R4 R2 ψ ................... 1.59 NHMe > H > H H 、 F 1.60 "s NHMe H H 、 H 1.61 NHMe H > H H 、 (P^ F 1.62 i 1 NHMe > H r > F H Γ j ! 1.63 1 i 5 NHMe H * ' F > H V 1.64 \ \ NHMe > H * * F H y V \ ! j 1.65 S 1 NHMe "S H r 1 F H > 令' P s ! 1.66 NHMe H H H Ή 1 i :1.67 \ NHMe H H H ^〇“。 (p^ r * t :1.68 NHMe ·« H H H ★ - ? ’ 113 20124520042036pif 化合物編號 R8 Rx Ry Rz R4 R2 r 1.69 NHMe H H H r\J. Υλ 1.70 1.71 NHMe > H H H Ί OH \^·Ν NHMe H H H ψ 1.72 NHMe H H Me ψ 1.73 NHMe H H Me ψ 1.74 NHMe H H H (Ψ ' \^SN HO-^^ 0 175 OMe H H H ^〇^Hl (^' 1.76 OMe H H H c^' 1.77 OMe H H H ， 1.78 ， OMe H H H ， ^〇v
114 201245200 42036pif 部分D :合成L=〇之式1化合物 合成三環核心L:〇 (其中R8不為NH烷基）
合成化合物D2 :在〇°c下向D1 (40公克，0.28莫耳） 於ΗΘΟ4 (200毫升）中之溶液中添加HN〇3 ( 26公克， 0.42莫耳）。在0°C下攪拌1小時後，將混合物傾入冰水中 且用乙酸乙酯（2x200毫升）萃取。使有機層經Na2S〇4 乾燥’過濾並濃縮’且藉由在矽膠上層析（石油醚/乙酸乙 酯=15:1)加以純化’得到黃色油狀化合物d2 (37公克， 產率：70%)。 NMR (400 MHz, CDC13): δ: 6.93 (s, 1Η), 6.91 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, / = 7.6 Hz，2H)。 合成化合物D3 :向2 (37公克，0.20莫耳）於DMF (200毫升）中之溶液中添加碳酸卸（54 $公克，〇 40莫耳）’ 接著添加一份氰基乙酸乙酯（22 3公克，〇 2〇莫岑;)。在 室溫下攪拌混合物2小時。接著再添加一份碳酸鉀（54.8 公克，0.40莫耳）以及一份氰基乙酸乙酯（22 3公克，〇 20 莫耳）。在至溫下攪拌混合物4小時後，添加碳酸鉀（27.4 115 201245200 42036pif t eiG.2莫耳）J'在室溫下再鮮混合物12小時。接著 將=物傾人冰水中且用乙酸以旨（2χ綱毫升）萃取。 使有機層經Na2S04乾燥，過濟，.曹# 化合物m(25公克，產率：)=)抓㈣育色固體狀 ]H NMR (400 MHz, CDC13)： δ: 7.33-7.〇4 (dd / = 4 4 2.4 Hz 1Η), 7,6.7,3 (dd, y = 4Λ 2 4 Ηζ? ΐΗχ 5 〇； ih)^
.3 -4.27 (m，2H)，2.74-2.68 (m，2H)，1.35-1.26 (m，6H)。
合成化合物D4以及化合物D4,：向D3 (22公克，79 毫莫耳）於曱苯（100毫升）以及乙酸（1〇〇毫升）中之溶 液中添加鋅粉（30公克，0.46莫耳），且在乃乞下將混合鲁 物攪拌2小時。接著再添加鋅粉（1〇公克，〇 15莫耳）。 在75 C下再授拌0.5小時後，使混合物冷卻至室溫，過滤 並傾入冰水中。添加2N NaOH以調節至pH 8-9，且用乙 酸乙酯（2x200毫升）萃取所得混合物。使有機層經Na2S〇4 乾燥，過/慮，濃縮，且藉由在石夕膠上層析（石油酿/乙酸乙 酯=5:1)加以純化，得到棕色固體，使其在石油醚/Et〇Ac (10:1)中再結晶，獲得化合物D4與化合物D4，之棕色固 116 201245200 4^UJ0pif 體狀混合物（7.2公克，產率：35%)。 合成化合物D5:在50磅/平方吋之壓力下，用催化劑 10% Pd/C (580毫克）將化合物D4與化合物D4，（5 8公 克）之混合物於EtOH ( 100毫升）/HOAc ( 5毫升）中之 溶液氫化隔夜。濾出催化劑且濃縮濾液，得到化合物D5 (5.3公克，產率：93%)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ: 10.75 (s, 1Η), 7.〇8 (dd5 J = 9.6, 2.4 Hz;1 1H), 6.55 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H) 6.44 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (q, / = 7.6 Hz]
2H)，1.31 (t，J=6_8Hz，3H)，1.20 (t,/= 7.6 Hz，3H)。LCMS
[移動相：30%至95%乙腈-〇.〇2%NH4Ac，6分鐘；最終在 這些條件下維持0.5分鐘。]純度>95%，Rt =2.953分鐘； MS 計算值：250 ; MS 實驗值：251 。
在室溫下向化合物DS (Μ公克，2Q毫莫耳）於丙嗣 (140毫升）中之經攪拌的懸浮液中逐滴添力口硫代異氰酸乙 酿醋（12毫升，140毫莫耳）於丙_ (5〇毫升）中之溶液。 將反應混合物加熱至回流後維持1M、時。LCMS顯示反應 117 201245200 42036pif 完成。濃縮反應混合物，不經進一步純化即進入下一步驟。 LC-MS: M+1: 453.21。
在室溫下向D6 (9.13公克，20.0毫莫耳）於水/EtOH (75毫升/25毫升）中之經攪拌的懸浮液中添加於2〇毫升 水中之K0H溶液。添加後，使所得混合物回流4小時。 TLC顯示反應完成’接著使反應物冷卻至室溫，用〖Μ略 酸水溶液酸化直至PH=5，藉由過濾收集沈澱物，依序用 水（2〇〇毫升xl)以及乙酸乙酯（2〇〇毫升xl)洗膝，择 得淺黃色固體狀產物D7 ( 5.90公克，87.!%產率）。TL(： j =0.05(石夕膠，甲醇:dcM=1:1〇, v/v)〇LC-MS:M-l:248 i〇 f NMR (400 MHz, DMSCW6): δ: 11.44 (s，1H), 1〇 % (s，1H)，7.22 (s，1H)，7.08 (dd，9.6, 2.4 Hz，1H)，6.55 ⑹5 J = 10.8, 2.4 Hz，1H)，2.70 (q，·/ = 7.6 Hz, 2H)，1.22 (t，7 ’
Hz，3H)。 6
NH,
D8
將化合物D7 (2公克，8.06毫莫耳）與p〇Cl3 (5〇 笔升）溶液以及數滴N-乙基一異丙胺置於壓力管中。在六 封條件下經10小時將反應混合物加熱至。使藏八物 118 201245200 ^fzu^opn 冷卻並傾入冰水中，且藉由過濾收集黃色固體，在減壓下 乾燥，獲得黃色固體狀D8 (2.1公克，95%產率）。LC-MS: M+1: 285.01 ° 在110°C下向化合物D8 (250毫克，0.88毫莫耳）於 2毫升NMP中之經攪拌的溶液中添加(π)-5-氮雜螺[2.4]庚 -7-基胺基曱酸第三丁酯（98毫克，0.88毫莫耳）以及K2C03 (7毫克，0.05毫莫耳）。反應在10分鐘内完成後，將反應 混合物添加至微波管中之2-曱基嘧啶-5-醇（28毫克，0.25 毫莫耳）中。密封反應混合物且在180°C下置於微波中10 分鐘。藉由HPLC純化獲得所要產物，獲得白色固體狀D9 (115 毫克，30%)。LC-MS: M+1: 434.25。 lU NMR (300 MHz, DMSO-i/6)： δ: 11.44 (s, 1Η), 10.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, /= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 10.8, 2.4 Hz, 1H),2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.62 (m，2H)，2.01-2.41 (m, 4H)，1.22 (t, /= 7.6 Hz, 3H)。
C
Dll (2.06) 合成化合物Dll (2.06):使用與關於化合物1629所 119 201245200 42036pif 述相同之方法，以2,4-二氣-6-氟-8-曱基-911-嘧啶并[4,5七] 吲哚以及β)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基胺基曱酸第三丁酯為起 始物來合成副標題化合物。LC-MS: Μ+1: 434.25。 !H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.09 (br s, 3H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.31 (d, J=9.7, 1H), 4.40 (d, J=9.9, 1H), 4.32 (dd, J=7.6,4.5, 1H), 4.03 (d, J=12.3, 1H), 3.50 (d, J=9.8, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (s, 3H),1.09 (m, 1H)，0.81 (brm，3H)。 L為O且R8不為NHCH3之式I化合物的表
Re
120 201245200 42036pif
121 201245200 42036pif
合成L=0且R8為NH烷基之式1化合物 雙砜途徑之一般流程： 122 201245200 42036pif
香给· K概· 流程 C3
NBoc 過量CS2, NaOH, DMSO(催化劑 EtOH,80 °C
PhCH2CI I 1.1 當量 NCCH2CN, F 2 當量 NaOH 11 T DMF, 0 〇C至室溫,2小時I S^N°2
4當量 Na2S2〇4,8 當·δΝ3Η(：03· 40 0C,12小時
NBoc D12 D13 NBoc
NBoc
2-胺基-3-氰基-5-氟-1/Γ-吲哚-7-基（曱基)胺基曱酸第 三丁酯（D13):將粗產物3,5-二氟-2-硝基苯基（曱基)胺基 曱酸第三丁酯（C3 )(46.12公克，0.162莫耳）溶解於DMF (80毫升）中且在冰水浴中冷卻。向其中添加丙二腈（11.8 123 201245200 42036pif 公克，179毫莫耳），接著添加於水（2〇毫升）中之NaOH 溶液（12.98公克，325毫莫耳）。放熱反應後，攪拌混合 物1小時，移除冰水浴且再攪拌反應物1小時。接著用DMF (80毫升）以及水（80毫升）稀釋，且將氛圍置換為氬氣。 依序添加碳酸氫鈉（109公克，1.3莫耳）以及亞硫酸氫鈉 (123公克’ 649毫莫耳）。在40°C下，在氬氣下充分攪拌 混合物12小時（若反應耗費較長時間完成，則可再添加亞 硫酸氩鈉）。使反應物冷卻至室溫後，用Et〇Ac( 100毫升） 稀釋’接著通過燒結玻璃漏斗過濾。用Et0Ac/己烷（1:1， 400毫升）洗滌固體。分離水層，且用1〇0/〇緩衝液7溶液 (3x100毫升）萃取有機層。用Et〇Ac/己烷（1:1，200毫 升）反萃取所合併之水層。用5%K2c〇3溶液（3〇〇毫升） 洗務所合併之有機相。接著使萃取物經硫酸鈉乾燥，且藉 由旋轉蒸發進行濃縮’得到棕色固體狀粗產物化合物 (D13) (32.6 公克，66%)。LC-MS: M+1: 305.16。 JH NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 10.77 (s, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) 〇 2,4_雙(苯甲基硫)·6·氟_9丑_嘧啶并[4,5_6丨0弓丨哚_8·基(甲 基)胺基甲酸第三丁酯（D15):在350毫升密封管中添加 粗產物2-胺基-3·氰基^-氟-丨沁吲哚_7_基（曱基)胺基曱酸 第三丁醋（D13) ( 4公克，13.14毫莫耳）、氫氧化鈉（756 毫克’ 18_9毫莫耳）以及段011 (40毫升）。在50°C下攪 拌混合物15分鐘以溶解所有Na〇H，接著冷卻至室溫。將 201245200、 ^tzujopir 氛圍置換為氩氣後，向溶 及二甲亞石風（1真弁、Γ7ί 硫化破（10毫升）以 Α 8(ΤΓΠΓ t 在室溫下攪拌反應物1小時，接著 M 42小時。接著冷卻至室溫且置於冰水浴中。 ϋ。狡^)，接著添加氣曱苯（3·33公克，26·27亳 W 水水浴’且在環境溫度下麟反應5小時。再 添加亂甲苯（1.66公克，13.13毫莫 = 所得溶液隔夜。用Ftr>A 、耳）且在下齡 用Et0Ac (60耄升）以及水（100毫升）
^使所彳轉液分配於兩層巾，且經由分液漏斗移除水 ，亚3 5G毫升乙酸乙醋反萃取。藉由旋轉蒸發激縮所合 开之層，且藉由矽膠管柱層析法（15%Et0Ac/己烧） 來純化殘餘物’制黃色發紐狀標題化合物（D15)(2.65 公克，36%)。LC-MS: M+1: 561.05。 H NMR (CDC13, 300 MHz): δ = 8.72 (s, 1Η), 7.66-7.62 (dd, J= 8.37, 2.28 Hz, 1H), 7.48-7.27 (m, 10H), 7.05-7.01 (dd, J = 10.14, 2.28 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.48 (s，9H)。 ’ 2,4·雙(苯甲基礓醯基)_6_敦_9你嘧啶并【4,5_叫0弓丨哚& 基(甲基)胺基甲酸第三丁酯（D16):在冰水浴中冷卻24_ 雙（本曱基硫)-6-UH-e密咬并[4,5_b]°弓卜朵各基（甲基)胺基 甲酸第三丁酯（D15) (2.28公克，4.07毫莫耳）於Dc^ (50毫升）中之溶液’且添加77% 3_氣過氧苯曱酸（2〇1 公克，8.95宅莫耳）。擾掉反應物1小時後，移除冰水浴 且再添加mCPBA ( 2.01公克）。在環境溫度下攪拌所得溶 液7小時。接著用5% LCO3溶液（100毫升）萃取，且用 125 201245200 42036pif DCM(100毫升）反卒取水層。接著首先用5%K2C〇3(1〇〇 毫升）、接著用5% NaCl溶液（50毫升）洗滌所合併之有 機層。經硫酸鈉乾燥，且藉由旋轉蒸發進行濃縮 (D16) U54\tl , ^ 率）。LC-MS: M+1: 625.05。 NMR (CDC13, 300 MHz): δ = l〇.〇7 (Sj 1Η) 8.49-8.46 (dd，/= 8.64, 2.22 Ηζ，1Η)，7.54-7.51 (m，ιΗ)’ 7.38-7.27 (m, 10Η), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.40 (J 3R) 1.52 (s，9H)。 流程：
BocHN NHBoc
D17 1)18(4.069)
NBoc D16 4 丫卜
製備D17 :將雙砜2 解於NMP(6〇毫升）中，接英夭A ， .23毫莫耳）溶 宅开J T接者添加2-甲基嘧吩^萨 公克，68.93毫莫耳）。獲 ^疋领K7·59 公克，68 93赛苗瓦、 勺質冷液添加K2C〇3(9.53 持1小時，接著1Λ且Γ娜獅&就後維 _ . 考添加B〇C保護胺（7.32公岁，“Μ睿苴 ’並且將所得混合物加熱至⑽。〇後再維持1小時冷
126 S 201245200 42036pif 部至室溫’且隨攪拌向混合物中傾入水（450毫升）。將混 合物冷卻至〇。〇’過濾並用水 (2x25毫升）洗滌沈澱物， 乾燥’獲得約12公克白色固體狀粗產物。將粗產物固體溶 解於一氯曱烷中且添加矽膠。移除溶劑。在矽膠上對殘餘 物進行急驟層析（Et〇Ac/己烷：2〇%至5〇%至9〇%)，獲得 白色固體狀純D17 ( 7.76公克，75%)。LC-MS: M+1: 635.30 〇
® 製備D18(4·069):將化合物DI7溶解於5〇毫升TFA 中且在室溫下攪拌1分鐘。移除溶劑後，添加水（5〇毫升） 以及 EtOH(25 毫升）。用 iNNa〇H(約 15〇 毫升，pH>1〇) 中和均質溶液。形成膠狀固體並且分離。將膠狀固體懸浮 於水（50駕升）中且用藥勺將膠狀固體破碎成小塊。過濾 沈版物，用水洗滌兩次且在空氣中乾燥，獲得4 4〇公克淡 白色固體狀純D18 (4.069) (85%，自D16之總體產率為 63%)。LC-MS: M+1: 435.24。 _ H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): η·75 (s 1H) 8.72 (s，2H)，8.09 (br s，3H)，7.01 (d，j=ii.2，iH) 6 31 (d J-9.7, 1H)，4.40 (d，J-9.9, 1H)，4.32 (dd，J=7.6,4.5, 1H)，4.03 (d, J-12.3, 1H), 3.50 (d, J=9.8, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). 1.09 (m, 1H), 0.81 (br m, 3H)。 127 201245200 42036pif
D16 D19 D20 (4.131)
製備D20 (4.131):使用上述方法，以（lR，4R，5R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基胺基曱酸第三丁酯為起始物來合成 副標題化合物。 LC-MS: M+1: 435.24。
lR NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (brm, 1H), 8.92 (brm，1H)，8.66 (brs，1H)，7.44 (d，J=9.7, 1H)，7.04 (d， J=5.2), 6.31 (d, J=12.2, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.85 (m5 3H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.75 (m，1H)。
128 201245200 42036pif 製備D22 (4·4〇8):使用上述方法，以2-(1-羥乙基) 嘧啶-5-醇為起始物來合成副標題化合物。 LC-MS: M+1: 465.22。
lR NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.31 (d, J=9.7, 1H), 4.82 (brm, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (brs, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.65-182 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.38 (m，1H)。
D16 D23 D24( 4.412) # 製備D24 (4.412):使用上述方法，以2-(2-羥基丙-2- 基)嘧啶-5-醇以及(6R)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-胺為起始物 來合成副標題化合物。 LC-MS: M+1: 479.25。 lR NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.35 (brm, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.07 (d, J=9.7, 1H), 6.31 (d, J=12.2, 1H), 5.63 (m, 2H), 5.11 (brs, 1H), 4.67 (m5 1H), 3.96 (m, 1H), 3.33-3.53 (m, 6H), 3.01 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.70 (m, 1Π), 129 201245200 42036pif 2.51 (m, 1H)，1.55 (s，6H)。
D16 D25 D26( 4.103) 製備D26 (4.103):使用上述方法，以（3aR,6aR)-八氫 °比咯并[3,4-b]。比咯為起始物來合成副標題化合物。 LC-MS: M+1: 435.2卜 NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.71 (s, 2H), 6.96 (d, J=11.2, 1H), 6.28 (d, J=11.9, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.68 (d, J=11.2, 1H), 3.60 (d, J=11.3, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.85 (m，1H), 1.62 (m，1H)。 201245200 42036pif
D27 D28 (4.160) 製備D28 (4.160):使用上述方法，以（1R5S 6r)_6_ 胺基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-6-曱醯胺為起始物來合成副 標題化合物。LC-MS: M+1: 435.24。 ^ NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm)； n.〇5 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.11 (d, J=9.7, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.03 (d, J=12.3, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (m, 2H)，2.75 (m，2H)，2.67 (s, 3H)，0.85 (br m, 2H)。
Dl6 D29 D30 (4.105) 使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜以及 ⑻氮雜螺[3.3]庚-5-胺（所述二胺由對掌性管柱分離市 131 201245200 42036pif 售外消旋物來製備）為起始物來合成副標題化合物D30。 LC-MS: M+1: 435.21。
〇- D16 D31 D32( 4.084)
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙；G風以及 (1S，5R，6R)_3_氮雜雙環[3.2.0]庚-6-胺（根據專利程序pCT 國際申請案（ 1994) WO 9415933 A1 19940721製備二月安且 自對掌性管柱分離）為起始物來合成副標題化合 LC-MS: M+1: 435.2卜 。
D34 (4.151) 以雙砜以及 使用與關於上述化合物所述相同之方法， 132 201245200 42036pif (1S，5R，6R)-1-曱基-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-胺（根據專利程 序WO 2001053273 A1製備二胺且自對掌性管柱分離）為 起始物來合成副標題化合物D34。LC-MS: M+1: 449.25。
D36( 4.157) 使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜以及 (3aR，6aR)-3 a-曱基八氫。比咯并[3，4-b]。比咯（根據專利程序 US5202337(A)製備二胺且自對掌性管柱分離）為起始物來 合成副標題化合物1)36。LC-MS: M+1: 449.23。 二氯途徑 一般流程：
133 201245200 42036pif 實驗： 藉由首先添加R4接著添力σκ2㈣狀化合物的實例
C1 Η2Ν-Βη THF, K2C03
NC 八 CO?Et dmf, K2C03 D37
o 在低於10°C下，向BnNHMe(34.2公克，0.282莫耳） 以及ICO3 (50.6公克’ 0.367莫耳）於400毫升THF中 之經攪拌的懸浮液中逐滴添加化合物1 (50.0公克，0.282 莫耳）於100毫升THF中之溶液。添加後，使反應物緩慢 升酿至至溫且擾拌隔夜。TCL顯示反應完成；在真空下遭 縮反應混合物。藉由乙酸乙酯（300毫升）以及水（5〇〇 毫升）分配殘餘物，用鹽水（300毫升χ3)洗滌有機層， 經Na2S04乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急驟層析法 (石油醚/EtOAc，100/1至50/1，v/v)純化粗產物，獲得淺 黃色固體狀產物D37(69.0公克，87.9%產率>LC-MS: M+1: 279。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm):=7.37 (5Η? m), 6.43 (2Η，m)，4.40 (2Η，s)，2.84 (3Η，s)。 在N2保護下向K2C03 (57.6公克’ 0.417莫耳）以及 氰基乙酸乙酯（35.4公克，0.313莫耳）於200毫升DMF 中之經擾拌的懸浮液中添加化合物D37 ( 58.0公克，0.208 134 201245200 42036pif 莫耳）於100毫升DMF中之溶液。添加後，在室溫下檀 拌反應物2天。TLC顯示SM耗盡’接著用乙酸乙酯（4〇〇 毫升）以及水（ 1500毫升）稀釋反應混合物，分離有機層， 用乙酸乙酯（200毫升）萃取水層。用鹽水（300毫升X3) 洗滌所合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾並在真空令 濃縮。藉由層析（石油醚/EtOAc，100Λ至20/1，v/v)純 化粗產物，獲得淺黃色固體狀產物D38( 61.0公克，79.2% 產率）。LC-MS: M+1: 37卜 !H-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.33 (5H, m)j 6.92 (1H, d, J=8 Hz), 6.84 (1H, d, J=8 Hz), 5.13 (1H, s), 4.37 (2H，s)，4.30 (2H，d(i, J=14.4 Hz)，2,78(3H，s), 1.35 (3H t J=7.2 Hz)。 ’ ’
o ΟΛ
o 向化口物D38 (61.0公克，0.164莫耳）於4〇 AC0H中之㈣溶液（於冰浴上冷卻）中逐份添加鋅粉 添加後，將反應物加熱至6(rc且在此溫度下攪拌5小 TLC顯示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，過渡，、° 真空下遭㈣、液，將殘餘物溶解於乙酸乙§旨（伽毫 135 201245200 4203 6pif 中，藉由飽和NaHCCb水溶液（400毫升）將其鹼化，接 著分離有機層’用鹽水（200毫升χ3)洗滌，經Na2S〇4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得深色油，藉由層析（石 油醚/DCM5/1至DCM，v/v)將其純化，獲得淺黃色固體 狀產物 D39 (26.0 公克 ’ 46.4%產率）。LC-MS: M+1: 342。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.02 (1Η, S), 7.33 (5H，m)，6.52 (1H，d，J=2.4 Hz)，6.49 (1H，d，J=2.4 Hz)，5.73 (2H, s), 4.35 (2H, dd, J=15.2 Hz), 4.19 (2H, s), 2.73(3H, s), I. 44 (3H，t, 1=7.2 Hz)。 ’ _ 在冰浴冷卻下向D39( 16.0公克，46.9毫莫耳）於200 毫升DCM中之經攪拌的懸浮液中逐滴添加異氰酸基曱酸 乙酯（溶解於50毫升DCM中）。添加後，在室溫下攪拌 所得混合物，SM逐漸溶解，接著由反應產生沈澱物。4 小時後’ TLC顯示反應完成。過濾反應混合物。在真空中 濃縮過濾物。使殘餘物懸浮於5〇毫升DCM中，攪拌，接 著過濾。合併兩批濾餅，在真空中乾燥，獲得淺黃色固體 狀產物 D40 ( 14.4 公克，67.3%產率）。LC-MS: M+1: 457。春 !H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ (ppm): 12.01 (1Η, S), II. 12 (1H, S), 11.06 (1H, S), 10.41 (1H, S), 7.33 (5H, m), 6.63 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.60 (1H, d, J=2.4 Hz), 4.34 (2H, dd, J=7.2 Hz), 4.28 (2H, s), 4.24 (2H, dd, J=7.2 Hz), 4.14 (2H, dd, J=7.2 Hz), 2.75(3H, s), 1.37(3H, t, J=7.2 Hz), 1.27(3H, t, J=7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J=6.8 Hz) 〇 136 201245200 ^f/ujopir
D41 D42 在室溫下向D40(9.13公克，20.0毫莫耳）於水/EtOH (75亳升/25毫升）中之經攪拌的懸浮液中添加於20毫升 水中之KOH溶液。添加後，使所得混合物回流4小時。 TLC顯示反應完成’接著使反應物冷卻至室溫，用1M鹽 酸水溶液酸化直至pH=5 ’藉由過遽收集沈澱物，依序用 水（200毫升xl)以及乙酸乙酯（200亳升xl)洗滌，獲 得淺黃色固體狀產物D41 ( 5.90公克，87.1 %產率）。LC-MS: M-1: 337。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-J5) δ (ppm)； 7.25 (5H, m), 7.01 (1H, dd, J=8.8 Hz), 6.35 (1H, d, J=l2.〇 Hz), 4.45 (2H, s), 2.76(3H，s)。 將化合物D41 (2公克’ 5.75毫莫耳）與P〇cl3 (100 毫升）溶液中以及數滴N-乙基二異丙胺置於壓力管中。在 密封條件下經10小時將反應混合物加熱至185。(：。使混合 物冷卻並傾入冰水中，且藉由過濾收集黃色固體，在減壓 下乾紐’獲得黃色固體狀D42( 1.6公克’ 98%產率^LC-MS· M+1: 286.02。 137 201245200 ^fzu^opif
D43 (4.073) D42 在110°C下向化合物D42 (250毫克，0.87毫莫耳） 於5毫升NMP中之經攪拌的溶液中添加(R)-5-氮雜螺[2.4] 庚-7-基胺基曱酸第三丁酯（175毫克，0.88毫莫耳）以及 K2C03 (7毫克，0.05毫莫耳）。反應在10分鐘内完成後， 將反應混合物添加至微波管中之2-曱基嘧啶-5-醇（90毫 克，0.90毫莫耳）中。密封反應混合物且在220°C下置於 微波中10分鐘。藉由HPLC純化獲得所要產物，獲得白 色固體狀 D43 (90 毫克，25%)。LC-MS: M+1·· 421.18。
D42 D44( 4.361) 138 201245200 42036pif 使用上述方法，以（lR，4R，5R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-胺以及3-羥基-6-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮 為起始物來合成副標題化合物D44〇LC-MS: M+1: 489.22。
D42 D45 (4.168) 使用上述方法，以3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基胺基曱酸 第三丁酯以及5-(1-曱基-1H-四唑-5-基)吡啶-3-酚為起始物 來合成副標題化合物D45。LC-MS: M+1: 488.20。
D42 1)46 (4.190) 使用上述方法，以(6R)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-胺以及 139 201245200 42036pif 2-胺基嘧啶-5-醇為起始物來合成副標題化合物D46。 LC-MS: M+1: 436.20。
D16 D47 D43( 4.073) 使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜以及 3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基胺基甲酸第三丁酯為起始物來合 成副標題化合物D43。LC-MS: M+1: 421.18。
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜以及 (lR)-5-氮雜螺[2.4]庚-1-胺為起始物來合成副標題化合物 D49。LC_MS: M+1: 435.23。 140 201245200 42036pif
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙颯以及 (lS,4R)-6-氮雜螺[3.4]辛-1-胺為起始物來合成副標題化合 物 D51。LC-MS: M+1: 449.25。
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜以及 (3aR,4R，6aS)-八氫環戊二烯并[c]吡咯-4-胺為起始物來合 成副標題化合物D53。LC-MS: M+1: 449.21。 141 201245200 42036pif
D16 D54 D55 (4.079) 使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙颯以及 (4aR，7aR)-八氫-1 H_吡咯并[3,4-b]吡啶-1 -曱酸第三丁酯為 起始物來合成副標題化合物D55。LC-MS: M+1: 449.23。
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙硬、啥 唑啉酚以及(lS，5R，6R)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-胺為起始 物來合成副標題化合物D57。LC-MS: M+1: 471.26。
142 201245200 42036pif
D16 D58 D59 (4.043)
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜、1，5-萘啶-3-酚以及（18,5尺，61〇-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-胺為起始 物來合成副標題化合物D59。LC-MS: M+1: 471.20。
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜、1,5-萘啶-3-酚以及3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基胺基甲酸第三丁 酯為起始物來合成副標題化合物D61aLC-MS: M+1: 457.20。 143 201245200 42036pif
Dl6 D62
D63( 4.045) — 使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙;e風、1，5_ f °定-3_盼以及(S)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-胺為起始物來合成副 標題化合物 D63。LC-MS: M+1: 471.22。
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙颯、5-㉔基-2·氰基吡啶以及(lR，4R,5R)-2·氮雜雙環[2.2.1]庚-5-胺 為起始物來合成副標題化合物D65°LC-MS: M+1: 445.18。 合成R4不經由氮連接之類似物 144 201245200 4ZU30plf
D66( 4.418) 氣-6- |L-4-(lHH4-基)-N-曱基-9IH 咬并[4,5-b】 0弓H8-胺：將化合物（i) ( 15〇毫克，〇 52毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-iH-咪吐（2) (1〇〇亳克’0.52毫莫耳）、K2C03 (1〇〇毫克，0.5毫莫耳） 以及催化量之Pd[(PPh3)]Cl2的混合物溶解於DMF( 3毫升） 以及水（0·3毫升）中。在微波下於150°C下將其加熱1〇 分鐘。接著藉由HPLC純化混合物，得到黃色固體狀標題 化合物（91 毫克；55%產率）。LC-MS:]V[+l·· 317.08。 ln NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (S, 1H), 1171 (S, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.51 (d, 1=11.2, 1H), 6.30 (d, J=9.7, 1H)，4.12 (s, 1H), 3.15 (s，3H)。 ’ 氟-4-(lH-咪唑-4-基)-N-甲基-2-(2-甲基嘧啶_5_基 氧)-9H-嘧啶并[4,5-1b]巧丨哚_8_胺D66 :向化合物（3) (80 毫克’ 2.52毫莫耳）於NMP (5毫升）中之溶液中添加2_ 甲基D密咬-5_醇（33毫克，3·0毫莫耳）以及碳酸鉀（43.6 宅克’ 0.31毫莫耳）。接著在下在微波條件下將其加 熱15分鐘。接著藉由HpLC純化混合物’得到黃色固體 145 201245200 42036pif 狀標題化合物（59 毫克，60%)。LC-MS: M+l: 391.15。 *H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (S, 1H), 11.71 (s，1H)，7.98 (s，2H)，7.69 (s，2H)，7.51 (d，J=11.2, 1H)， 5.98 (d，J=9.7, 1H)，4.02 (s，1H)，3.10 (s，3H)，2.65 (s，3H)。
D42
λ7 D67 (4.417)
使用上述方法，以3-氟-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 雜爛雜環戊-2 -基）。比啶為起始物來合成副標題化合物 D67。LC-MS: M+1: 420.16。 !H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.71 (s, 1H), 9.10 (s，1H)，8.52 (d，1H)，7.63-7.80 (m，3H)，7.31 (brs，1H)， # 5.98 (d, J=9.7, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.66 (s, 3H) °
D16
D68
146 201245200 42036pif
K2C03.11〇〇C, 3小時
2) LiOH, 二噁烷:H2O. 100¾.30 分鐘 D69 1)mCPBAfCH2Cl2, 室溫,1小時
D70
6-氟-4-(4-甲氧基苯曱基硫)_ΑΓ_曱基„2-(2·甲基嘧啶-5· 基氧)_9丑-嘧咬并[4,5仲弓丨哚·8_胺(d69 依序向化合物⑴ U.923公克，5毫莫耳）於ΝΜΡ (12毫升）中之溶口液中添 加碳酸鉀（2.073公克，15毫莫耳）以及4_(甲氧Λ苯其) 甲硫醇（01公克，5毫莫耳）。在室溫下授摔“ 物1小時。接著添加2-曱基嘧啶_5_醇（1 1〇1公克，1〇毫 莫耳）。在100〇C下加熱所得混合物3小時。藉由C18管柱 層析法進行純化，得到淡黃色固體狀標題化合物（24公 克，83°/。）。 ·
卜氟_8_(曱基胺基)-2-(2-曱基嘧唆_5_基氧)_9丑_嘧啶并 【4,5外㈣紛（m〇):經10分鐘向化合物⑴（248 =克，4.3毫莫耳）於二魏（12毫升）中之溶液中添加 一份3-氯過氧基苯甲酸（I.公克，8·6毫莫耳）。在室 溫下攪拌反應30分鐘後，添加氫氧化鋰（18公克，乃毫 J耳）以及水（5毫升）。在室溫下_所得溶液，達到励。c <、、隹持1小時。接著藉由C18管柱層析法進行純化，得到 白色固體狀標題化合物（1.39公克，95%)。 4-氯冬氟-TV-ψ基_2_(2_甲基喷以基氧)抓嘧咬并 [4,5,吲哚各胺（D71):將化合物（D7〇)(丨〇6公克，2 4〇7 147 201245200 42036pif 毫莫耳）溶解於POCI3 (20毫升）以及N-乙基_異丙基丙 -2-胺（0.43公克，3.33毫莫耳）中。在5〇ΐ下加熱混合物 4小時。使反應物冷卻至室溫後，將其傾入含有冰（約 公克）以及NaOH (20公克）之1公升燒瓶中，且使所得 物質靜置1小時。接著用乙酸乙酯（100亳升x3)萃取。 使所合併之有機層經NajO4乾無並且藉由旋轉蒸發加以 濃縮，得到白色固體狀標題化合物（492毫克，57%)。
4-(2胺基-4-氣苯基)-6-氟-iV-甲基-2·(2-甲基喊咬-5-基 氧)-9好-嘧啶并[4,5-61吲哚-8-胺（D72):將化合物（D71) (36毫克，0.1毫莫耳）、硼酸頻那醇酯（6)(38毫克，0.15 φ 毫莫耳）、雄酸鉀（64毫克’ 0.3毫莫耳）以及催化量之 Pd(PPh3)4的混合物溶解於DMF (1毫升）以及水（0.3毫 升）中。使反應混合物在100°C下回流1小時。接著藉由 HPLC進行純化’得到呈黃色產物形式之標題化合物（π 毫克，37.8%)。 148 201245200 42036pif
D71
D73 (4.448)
Μ 9翼、^ /，以3_(4,4’5,5-四甲基-1，3,2_二氧雜视雜 人-為起始物來合成副標題化合物073 合成R處之前藥 ⑻-2-胺基-AL(W_5_(6_氟_8_(甲基胺基)2 (2甲基嘧 咬-5-基氧)-9丑-嘧啶并[4.5_十5丨哚_4_基)_5·氮雜螺丨2.4]庚 •7·基)丙醯胺 D76 (4.424)
h2n- D75 \n,b〇c 0 ΧλΧΓ \ ，°ΥΛ Cl 〇
D74 1，ΝΗ2ΝΗ2
2,TFA
D76 149 201245200 42036pif 在 100C下將 D16 (〇 342 公克，α5()() 1^1、日#如〇1^莫耳）於ΝΜΡ (5.0毫升）中之混合物搜拌 . ' '刀鐘。授拌1小時30分鐘後，藉由LC/MS檢查 刻添加(料氮雜螺[2 4]庚_7_胺（〇 168公克，i 5—〇
ί良、刚0下。授掉現合物1小時30分鐘。將所得 j貝代5冷部至23°C，且藉由HPLC加以純化，獲得淡 黃色固體狀D74(0.100公克，〇187毫莫耳>lc/ms(e^ M+H') _ 535。在 23°C 下向 D74 (0.100 公克，0.187 毫莫 耳）^及¥〇3 (〇,〇52公克，ο ”4毫莫耳）於cha (8.0¾升）+之溶液中添加溶解於CH2Ci2(2〇毫升）中 之(S)-2-(l，3-二側氧基異，朵琳_2基)丙醯氣（讀9公克，
〇‘374毫莫耳）。在6〇。〇下攪拌混合物1小時30分鐘，接 著冷部至23 C。藉由旋轉祕^濃縮反應齡物且藉由 HPLC純化粗物質’獲得黃色固體狀DM。Lc/Ms (ESI， M+H ) = 736°在23°C下經由注射器向D75之乙醇溶液（7 〇 毫升）中添加肼（1.5毫升’ 3〇重量％水溶液）。在加下 ，拌混合物卜j、時。藉由旋轉蒸發器濃縮反應混合物，且 藉由HPLC純化粗物質’獲得淡黃色固體狀m6。lc/ms (ESI，M+H ) = 606。在23°C下將D76於三氟乙酸（！ 〇〇毫 升）中之混合物攪拌1小時。藉由HPLC純化粗物質，獲 %白色固體狀標題化合物D76 (0.026公克，0.051毫莫 耳）。LC/MS (ESI, M+H+) = 5〇6。 合成R8處之前藥 150 201245200 42036pif (5)_2·胺基_尽(4-((及)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-6- 氟·2_(2·曱基喊咬基氧)_9及_嘧啶并丨4.5_办]〇引哚_8_基)_尽 曱基丙醯胺
D80 (4.423) 在23°C下將Dl6(l.〇〇公克，1.46毫莫耳）於三氟乙 酸（3.0毫升）中之混合物攪拌3〇分鐘。藉由減壓蒸發三 氟乙酸，獲得深橙色固體狀D77(定量產率此粗物質不 經進一步純化即用於下一反應。LC/MS (ESI, 。 在l〇〇°C下將D77 (0.292公克，0.50毫莫耳）、2-曱基嘧 咬_5·醇（0·165公克，1.50毫莫耳）以及K2C03 (0.276公 克，2.0〇毫莫耳）於NMP (5.0毫升）中之混合物攪拌2 小時。攪拌2小時後’藉由LC/MS檢查反應。立刻添加⑻_5_ 氮雜螺[2.4]庚-7-基胺基曱酸第三丁酯（0.318公克，15〇 151 201245200 42036pif 莫耳）在100^下授拌混合物1小時3〇分鐘。將所得 八貝此5物冷卻至23°c ,且藉由HPLC加以純化，獲得黃 色固，狀 D78 (G.182 公克，〇 34 毫莫耳）。LC/MS (ESI， M+H ) 535。在 23 C下向 D78 (0.182 公克，0.34 毫莫耳） =及 K2C03 (Q.G94 公克，〇 68 毫莫耳）於 CH2cl2 (1〇 〇 笔升）中之溶液中添加溶解於CH2C12 (2〇毫升）中之 (S)-2jl，3-二側氧基異。弓卜朵琳_2基）丙i氣（〇 ΐ6ι公克， 〇.6。8毫5耳）。纟60。〇下攪拌混合物2小時，接著冷卻至 23 C。藉由旋轉条發器濃縮反應混合物，且藉由HpLc純 化粗^物質’獲得黃色固體狀D79。LC/MS (ESI， M+H )=736。在23。(：下經由注射器向D79於乙醇（7 〇毫 升）中之溶液中添加肼（丨.5毫升，3〇重量％水溶液）。在 23°C下麟混合物1小時。藉由旋轉紐器濃縮反應混合 物’且藉由HPLC純化粗物質，獲得淡黃色固體狀5<>lc/ms 氏81，^[+11+) = 606。在23°(：下將5於三氟乙酸（1.50毫升） 中之混合物攪拌30分鐘。藉由Hplc純化粗物質，獲得 白色固體狀標題化合物D80 (0.031公克，0.061毫莫耳）。 LC/MS (ESI，M+H+)=506。 R4以及R8處之前藥： (Λ)-2-胺基-7V-(4-(7-(2-胺基乙醯胺基)_5·氮雜螺[2.4】 庚_5_基)-6-氟-2·(2·甲基嘧啶·5_基氧)_9丑_嘧啶并丨4.5-句》弓| 鳴-8-基)-TV-甲基已酿胺 201245200 42036pif
D82 (4.424) 23 C下向D16 (0.075公克，0.173毫莫耳）以及 K2C〇^、〇·084 公克，0.606 毫莫耳）於 CH2C12 (8.0 毫升） 中，/合液中添加溶解於CH2C12 (2.0毫升）中之2-(1,3-二 側氧予異叫卜朵琳基)乙蕴氯（〇] %公克，〇 6〇6毫莫耳）。 在6〇C下搜拌混合物3小時30分鐘，接著冷卻至23〇C。 藉由旋轉蒸發器濃縮反應混合物，且藉由HPLC純化粗物 質’獲得淡黃色固體狀Dei。LC/MS (ESI，M+H+)=809。在 23°C下經由注射器向D81於乙醇（5.0毫升）中之溶液中 添加肼（1.0毫升’ 30重量％水溶液）。在23°C下搜拌混合 物1小時。藉由旋轉蒸發器濃縮反應混合物，且藉由HpLC 純化粗物質’獲得白色固體狀標題化合物D82 (〇.〇84公 克，0.153 毫莫耳）。LC/MS (ESI，M+H+)=549。 L=〇 ; Rx、％、rz=h ; R8=NHCH3 之式 I 化合物的 表 153 201245200 4203 6pif
、NH
化合物編號 R2 R4 * 3.1 V 3.2 / CT- 。令 X> Η2Ν^ r 3.3 "V ’ ,0 r 3.4 9 . ,0 Hfr r 3.5 V ,0 HfT 3.6 /> r 3.7 1 £> V 3.8 v> . Λ OH 201245200 42036pif
化合物编號 R2 R4 3.9 V 4 Η 3.10 V V Η 3.11 \ Ν 3.12 9 ' 3.13 Ο" 3.14 3.15 9 ' 3.16 9 ο V r 3.17 ? ' Ά ΝΗ, 3.18 -^Ο^Υλη 0 1 155 2012452004203 6pif
化合物編號 R2 R4 3.19 3.20 3.21 0 3.22 0 3.23 3:24 F i \ 3.25 F 3.26 O〇〇" r 3.27 Ϋ ' N ^C^Hi 3,28 9 1 P
156 201245200 42036pif
i化合物編號 R2 R4 | 3.29 N N 3.30 p-、 卞 9 Η# 3.31 \jS5N 3.32 Ί A f 3.33 F 3.34 、 3.35 ^〇 3.36 3.37 9 r 3.38 Φ 157 20124520042036pif 化合物編號 R2 R4 3.39 ςτ ’ if 3.40 > . 3.41 9 3.42 Φ 3.43 > . Λ 3.44 Λ 3.45 9 ' Λ 3.46 9 Λ 3.47 9 ' Λ r n八 1 3.48 y
158 201245200 42036pif
化合物編號 R2 R4 3.49 Φ 3.50 A 3.51 A 3.52 f 3.53 y NH -4' V 卞 NH, 3.54 Cr r 3.55 r N r N 〆 3.56 3.57 f 、 '9 .JO 3.58 9 H ★ 159 201245200 4203 6pif 化合物編號 R2 R4 3.59 ? N ψ 3.60 O" > 3.61 (Λ 〇Η Η * 3.62 9 ’ ΝΗ} 3.63 ?. Η,^ Ρ f 3.64 9 Ρ Η,Ν r 3.65 ? ' Η r 3.66 V ’ Η r 3.67 ? ’ s ΗΝ、/
L 為 Ο ; Rx、Rz 為 CH ; Ry 為 F 且 R8 為 NHCH3 之 160 201245200 42036pif 式I化合物的表
、NH
161 201245200 42036pif
162 2012452004203 6pif 化合物編號 4.009 4.010 4.011 9
4.012 4.013 4.014 p
4.015 4.016 4.017 U!—
163 201245200 42036pif
164 201245200 42U3()pit
165 20124520042036pif
化合物編號1 4.039 R2 R4 0 4.040 _________ 4.041 —_ 1—— 0 L^ZHrtiUHJ 4.042 & NH, 4.043 (Λ> 4.044________ 14.045 NH, 4.046 1 — 1 \ j 1 1 i :4.047 ^S~\ NH, ! \ 4.048 d> H
166 201245200 42036pif
167 201245200 42036pif
168 201245200 4203 6pif 化合物編號 '«:; rx_ ttn-'erweltswi . 4.069 4.070
4.071 4.072 i ：4^073 4.074
i 14.075 :4.076 ) -* 4.077 14.078 2012452004203 6pif 化合吻編@ 4.079 R2 __ . — R4 _ . . . ______ ———4 — 4.080 ^ NH, 4-C^V 4.081 4.082 Φ 卞 t) H 4.083 4.084_______ 4.085 Λ NH 4.086 % 广 4.087 κΓ 1 4.088 Φ ΗιΝ>0 201245200 42036pif
:4.098 171 201245200 42036pif
▲化合m 4.099 _ 1 14.100 R2 ——...............R4 —_________________ & NHj NHj \ ! 1 i 4.101 丨 4.102 NHj 1 i i 丨 4.103 1 j i ! 4 I ί '4.104 i〜c/Nch-n^ ~1 1 i 14.105 NHj 1 | i 1 I I )4.106 1 I 1 丨 4.107 ^OSr O i i ：4.108 Φ \ H,N 172 201245200. HZ.UJUpil 化合物編號 4.109 4.110 4.111
4Λ12 4.113 4114
4.115 ί 4.116 卜· 一 ! 4.117 Ι4.118 20124520042036pif 4.119 __________________________R2 _________________| R4 4.120 ^〇0 4.121 ^〇\ NHj 4.122 4.123 Φ 4.124 政 4.125 H 4.126 4>-丨 4.127 Φ 0 4.128
174 201245200 42036pif
175 20124520042036pif 化合物編號 R2 R4 4.139 -09 nh2 . ί *4.140 -οίΓ i > 1 丨4.141 Φ yh I ί 1 i 4.142 ^C&NH d^f' NH, 14.143 -4^0^V i 1 ! ! ：4.144 I 1 |4.145 0 j ί i 1 :4.W6 Λ> NH, 1 1 4.147 ! 1 i ；4.148 176 20124520042036pif
化合物編號 R2 R4 4.149 ^>ο 4.150 % 4.151 4.152 4.153 φ 4.154 φ 4.155 4.156 ^ ~ \—ΝΗ 4.157 4.158 办 177 20124520042036pif 化合物編號1 R2 」 R4 4.159 Λ> ΝΗ, 4.160 0 4.161 —石― 4.162 Φ ό Η 4163 Φ 0 Η 4.164 ο 4.165 A 4.166 1 4.167 ο (y 4.158
201245200 42036pif
179 2012452004203 6pif 化合物編號 ^_________^ —…」 R4 4.179 NH, V χ> Η, 4.180 V Ο V NHj 4.181 4 182 政 ΝΗ 4.183 4.184 1 ΝΗ \ Φ 4.185 1 丨 4.186 丨 ______________________________________________ Μ咕 1 1 4.187 ^(；〇Η 丨4.188 ! 1 ......................................................................................................................
180 201245200 4203 6pif 4.189 R2 R4 NHj 4.190 4.191 4.192 ΝΗ 4.193 4.194 4.195 A 1 1 ! 丨 4.196 ............................' ί i :4.197
14.198 181 20124520042036pif 化免ϊ 4.199 R2 V R4 1 ★ 4.200 4.201 4.202 m 4.203 9 L^*-n,〇NH} 4.204 4.205 4<^ΝΗι 4.206 4 207 ν、ν Η \ \ hg--nh2 4.208 ^C^Hl 201245200 42036pif
化會埤绝聲 R2 I s-^u;.-. ,u\^. * - ^«Λ5.Ά -Λ -%.·· - - - ^ . . -ΪΓ.-ίίΐ^να^ - 4.209 ί 4.210 〇 : X II νν ί \ 1 4.211 4.212 Cr〇^ 4.213^______— Cr<^ 4.214 1 1 4.215....... 〇々 4.216 厂 I 9 1 ：4 217 νΟ" ! 4.218 y〇^ \
^ ί
丨， νη2 η
Η, 183 20124520042036pif R2 R4 1 4.219 NH Vv χ> Η,Μ’ 4.220 4.221 ΥΛ> 4.222 Η 4.223 4.224 ό 4.225 1 ★ χ> Η,Ν^ 4.226 1 4.227 Ρο^ 4.228 Ρςτ 184 201245200 4ZUJOpif
丨化合物編號 R2 1 i 1 丨4.229 yCr^ \ ' ' I 1 1 ! ]4.230 9 i i 1 :^231____________ Νΐ==\ / 、NH j 1 :4:232 1 ί I 1 ：4.233 j—… y〇f^ \ 1 ! 4.234 ( 1 .4.235 ! I 4.236 z 4.237 F % 4.238 :Λ9 185 201245200 42Ui0pif
化合物編號1 r .二: · rr; :r--·3=Τ-ν·4=Γ」 4.239 R2 」 ζ R4 4.240 4.241 4.242 4.243 4.244 1 : V7 4.245 1 ! ί 4.246 ! HjN 4.247 1 -^Ph 4.248 ί .幻 H 186 20124520042036pif 化合物編號
4.252 4.253 4.254 R2
職 4.255
rNH,
令丨
4.256 χΛ>- ^ ：h-nh2 4.257
14258^ 187 201245200 42036pif
188 201245200 42036pif
189 20124520042036pif 化合物編號 4.279 R2 ———V— R4 4 H】N 4.280 4.281 F —.—My— F 广.·· WNH, 4.282 My F HC*^N：K--NHa 4.283 Br p Vw l j 4.284 4.285 ———— ______________________________________________ -ca.Hi i 4.286 4.287 i 政 j 4.288 ^ 9 1
190 201245200 42036pif
化夕物編號— R2 4.290^_____ • 4.291 rO 4.292 Y 4.293 Y 4.294 _ ,JT) [4-29^___________ V
iy
HjN
4.296 4.297 4.298 〇Λ>CrO"
-4^·
h2 191 201245200 42036pif
192 20124520042036pif
1化合物編號 R2 | R4 smc:·:. λ*.-%. 1:· - :··»» t «nit -* η m~·^ n / .. 'e-M-x.'^r.'-r- - -w arnr'^rr. .r.n: ; vri r ：v-x； * . . x x . n 1 ! , ；4.312 H j VV f ^ .... ! I ...................!."..... 1 JS ; J 1 14.313 P" ! ! 14.314 I ； :4.315 •\〇"政 l ^O^H, :4.316
:4.317
4.318 -\C^
4.319
.4320 4.321 ：,0j j 193 2012452004203 6pif :化合啤趣 4.322 ______________________________R2 _________________ _____________________________ R4___________________ NH, 4.323 4.324 -^C^h2 4.325 4.326 NHj 4.327 nh3 1 1 1 4.328 rO^ ， 4.329 欢 1 4.330 4.331 々〇、
194 20124520042U36pif
化合物編號 ______________________R2 R4 4.332 4.333 '身 ΝΗ, 4.334 '身 Η·Ν, CH 4.335 V 4.336 '办 ΝΗ， 4.337 0 /〜'ν·>-Ά
4.339_
195 20124520042036pif 化合物編號 4.342 R2 一… '0. ^ _ m … NHa 4.343 4.344 --ο 政， 4.345 0 4.346 0 4.347 政 4.34S 9 β H,rr 4.349 4.350 ^O^h' 4.351 p- ^C^H,
196 201245200 42036pif 4.352 4.353
4.354 4.355 4.356 4.357
4.358 4359_ 4.360 I4.361 20124520042036pif 化合物編號 R2 R4 4.362 4.363 ^O^h' 4.364 <ί^ ^〇^H· 4.365 A 4.366 ^0\h, 4.367 ____ 4.368 ______________________________________________________________ 政 4.369 4.370 政， 4.371
198 20124520042036pif
化合物編號 4.372 R2 R4 4.373 政 4.374 °vO^ H,N r~tn 4.375 °y(y H?N 政 4 376 0 NH, 4 377 0 、…… ΗιΝ 4.378_____ : 1 !_______________________ 4.379 -_ -一 〜 一 _____ 一 广-cfr-γ1 丨 ί λ Η 0 1 NH, J 4.381 ———歹.— ΝΗ 乂 0 1 ΓΤ3 ) * ； 1 199 20124520042036pif 化合物編號 R2 R4 4.382 0 々0^η' 4.383 4.384 Η> 4.385 ,ΝΗ- ( 4.386 H〇v-〇^ 4.387 4 ! 4.388 -4^0^ ΝΗ ! ! 4.389 Η0^>* i ^ ； 4.390 Η〇ν^〇^ 乃Η__ΝΗ 4.391 Η〇ν^Ο^ HG^\h·， 200 20124520042036pif
R2
4.393 4.394
4.395 4.396 4.397
Η,Ν
:4.398
:4.399
:4.400
；4.401
201 201245200 42036pif 化合物編號 R2 R4 4.402 0 4.403 0 4.404 七vO 0 4.405 hc^Nth·, V〇H 4.406 政 :4.407 政， 4-4〇S V， 為H._NH' 4.409 •^O^v i ] i i '4.410 nh2 Γ —— 1 ! < 丨 4.411 ^Η_·ΝΗ1 201245200 42036pif R2
4.418 4.419 4.420 4.421 )4-422
20124520042036pif 4.423 v 4.424 4.425 Ύ Λ 4.426 ,Φ 价 4,427
204 201245200 42036pif 化合物編號
4.428
4.429
4.430 4.431 4.432 4.433 4.434 4.435!
205 201245200 42036pif
206 201245200 42036pif
二氟苯基類似物 實驗： 207 201245200 42036pif
F D83 NHAc A〇2〇 100%
Mel D84 VNAc 95%
D85 製備化合物D84 ·•在冰水浴下將三氟苯胺（25〇公克） 逐份添加至500毫升乙酸酐中，添加後，用力攪拌反應物 4小時，接著傾入碎冰中，收集沈澱物（白色粒狀固體） 並乾燥以供用於下一步驟（定量產率）。 製備化合物D85 :在冰水浴下將上文製造之乙醯基苯 月女（126公克，666耄莫耳）逐份添加至於無水THF ( ^公 升）中之氫化納（40公克，丨毫莫耳，·。於油中）溶液 中’接著再攪拌溶液1㈣，接著向溶液巾㈣添加於ι〇〇 毫升THF中之MeI (64毫升，i莫耳），祕混合物隔夜 12小時），且用冰水淬滅。用3χ5〇〇毫升乙酸乙酯萃取水 溶液，乾燥所合併之溶液並濃縮，不經純化即進入下一步 驟。 / kn〇3
、NBoc
F D88 D86 D87 201245200 42036pif KNO3 ( 168公克’ 1.66m莫耳）’藉由控制KN〇3添加速率 保持溫度低於35°C，添加後，再攪拌反應物36小時，接 著用冰水淬滅反應物，用3x500毫升乙酸乙酯萃取紅色溶 液’乾燥所合併之溶液並濃縮，不經純化即進入下一步驟。 製備化合物D87 .將上述點性固體溶解於1公升 HC1中，使反應溶液回流4小時，TLC監測反應，當起始 物質消失時冷卻至室溫’用3x500毫升DCM萃取暗紅色 • 溶液，乾燥所合併之溶液並濃縮。藉由急驟層析法純化殘 餘物，獲得精細深色粒狀固體（105g)，產率75%。 製備化合物D88:在冰水浴下將上述N_甲基_苯胺（2丄 公克，100毫莫耳）逐份添加至於無水THF (丨公升）中 ,氫化鈉（40公克，1毫莫耳，60%於油中）溶液中，接 著再攪拌溶液1小時，接著向溶液中逐滴添加於1〇〇毫升 pF中之Boc酸酐（24公克，110莫耳），攪拌混合物隔 夜（12小時），且用l〇%H〇Ac/冰水淬滅。用3x5〇〇毫升 乙酸乙酯萃取水溶液，乾燥所合併之溶液並且濃縮以移除 — 溶劑，接著藉由急驟層析法純化殘餘物，獲得26公克所要 產物，產率82%。
D89 D90 209 201245200 42036pif 製備化合物D89 :在n>
nl备甘在N2保複下向K2C03(13.8公克， 〇·1莫耳）以及氰基乙酸乙酯（U 毫升DMF巾之崎拌_浮· A ’ .料）於200 公克，嶋毫莫耳）於D88⑽ 在室溫下攪拌反應物2天。巾之紐。添加後， W w 穴TLC顯示SM耗盡，接著用乙 =，(15〇〇毫升)稀釋反應混合物， 1⑽料）萃取水層。用鹽水 '/1、所合併之有機層，經Na2S04乾燥，過 慮並在真空中濃縮。藉由層析（石油賴〇Ac，100/1至 20/==屯化，產物，獲得淺黃色固體狀化合物2 〇 公克，45%產率）。 製備化合物：向化合物⑽⑴公克，30毫莫耳） 於乙酸（2GG毫升）中之溶液+逐份添加鋅粉⑴公克， 200毫莫耳）。添錢’使反應混合物升溫至50度，LCMS 監測反應過程。反應完成（約4小時）後濃縮反應物，且 用H2 0( 2匕毫升）以及乙酸乙酿（2 〇 〇毫升）分配殘餘物， 用乙1乙§日萃取水層兩:欠’乾騎合併之溶劑並濃縮，藉 由急驟層析法純化殘餘物，產生產物⑽（9公克，81% 產率）。LC-MS: M+1: 370。 210 201245200 42036pif
F
D91
• 製備化合物D91:在室溫下向化合物d90(7.4公克， 20毫莫耳）於丙酮（140毫升）中之經攪拌的懸浮液中逐 滴添加硫代異乱酸乙酿醋（12毫升，14〇毫莫耳）於丙酮 (50毫升）中之溶液。將反應混合物加熱至回流後維持16 小時。LCMS顯示反應完成。濃縮反應混合物，不經進一 步純化即進入下一步驟。 製備化合物D92 :將上述殘餘物溶解於5〇毫升曱醇 以及50毫升HA中，接著添加1〇毫升1〇% K〇H溶液， 將混合物溶液加熱至回流後維持3〇分鐘。當LCMS顯示 反應完成時將反應物冷卻至室溫，用1MHC1水溶液酸化 至pH 5，且藉由過濾收集沈澱物，獲得固體狀化合物D92 (5公克，兩個步驟之產率為65.4%)。lC_ms: M+1: 383。 製備化合物D93 :在室溫下向化合物^92 (3.8公克， 10莫耳）以及K2C()3 (2.8公克，2〇莫耳）於5〇毫升NMp 中之經攪拌的懸浮液中逐滴添加丨_(氣甲基)_4_甲氧基苯 (1.5公克，9·6莫耳）於5亳升NMp中之溶液。；lCMS顯 不反應在40分鐘内完成。使反應混合物冷卻至,添加 211 201245200 4203 6pif BOP (4.86公克，11毫莫耳）以及Et3N ( i 5公克，i5毫 莫耳）。30分鐘後，向反應混合物中添加(4甲氧基苯^ 曱硫醇(2公克，12毫莫耳)，且升溫至室溫，接“ 4(TC後維持1小時。用乙酸乙酯（200毫升）以及水&〇〇 毫升）稀釋反應混合物，分離有機層，用乙酸乙酯（2〇〇 毫升）萃取水層。用鹽水（100毫升X3)洗條所合併之有 機層，經NajO4乾燥’過濾並在真空中濃縮。藉由層析 (石油醚/EtOAc，100/1至20/1 ’ v/v)純化粗產物，獲得淺 黃色固體狀化合物D93( 5.4公克，84%產率>LC-MS: M+l· 639。 、NBoc
D94
D96 (5.13) 製備化合物D94 :在0°C下向化合物D93 (2公克， 3·1毫莫耳）於2〇〇毫升CKbCU中之經攪拌的懸浮液中逐 份添加MCPBA (2.8公克，21毫莫耳）。在室溫下攪拌反 應混合物16小時’添加30毫升飽和Na2S203。用乙酸乙 酯（200毫升）以及水（500毫升）稀釋反應混合物，分離 212 201245200 42036pif 有機層，用乙酸乙酯（100毫升）萃取水層。用一 飽和Na2C〇3、鹽水（100毫升X3)洗務所合併之有毫升 經NazSCU乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由層析純&層’ 產物’獲得黃色固體狀化合物D94( 1.4公克，64%)。^^彳匕才且 M+l:703。 _MS: 製備化合物D95 :在室溫下將(1R，4R，5R)_2_氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基胺基曱酸第三丁酯（430毫克，2毫莫耳）、^ 鲁 （1.40公克，2宅莫耳）以及Κ2〇03 ( 280毫克，2 ^莫耳） 於ΝΜΡ (5毫升）中之混合物攪拌隔夜，接著添加2_甲基 嘧啶-5·醇（330毫克，3毫莫耳）並且將所得混合物加熱 至50°C後隔夜。藉由HPLC純化粗產物，獲得白色固體狀 化合物D95(經BOC保護之D96X 700公克，54%>LC-MS: M+1: 653。 製備化合物D96 :將上述化合物（7〇〇毫克，丨〖毫莫 耳）溶解於10毫升TFA中且在室溫下攪拌i分鐘。移除 溶劑後’將殘餘物再溶解於10毫升甲醇以及1〇毫升H2〇 中’接著添加IN NaOH以將溶液中和至PH 14，接著再用 1〇〇毫升氐〇稀釋鹼性溶液，且再用力攪拌溶液1小時， 收集沈澱物並且乾燥，獲得白色固體狀最終化合物D96 (400 毫克，80%)。LC-MS: M+1: 453.20。 H NMR (3〇〇 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s，2H)，6.45 (dd，J=2.7, J=5.2, 1H)，5.37 (brm，1H)， 4.46 (s，1H)，3.78 (m，1H)，3.67 (m，1H)，3.33 (brs，1H)，2.83 (brs，3H)，2.67 (s, 3H)，2.37 (brs, 1H)，2.01 (brt，1H)，1.20 213 201245200 42036pif (brt, 1H) 〇 、NBoc
D94
D97 (5.01)
製備化合物D97 :使用與關於上述化合物所述相同之 方法，以(R)-2-氮雜螺P.3]庚-5-胺為起始物來合成副標題 化合物。LC-MS: M+1: 453.18。 NMR (300 MHz, DMS0) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 6.37 (dd, J=2.7, J=5.2, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.63 (d, J=3, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 2.83 (d, J=2, 3H), 2.67 (s，3H)，1.75-2.01 (m，7H)，1.39 (m, 1H)。 214 201245200 4203 6pif
D94 D98 (5.11) 使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜、2-胺基嘧啶-5-醇以及（lR,4R，5R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-胺 (根據專利程序歐洲專利申請案（ 1990) EP 357047 A1 19900307製備所述二胺）為起始物來合成副標題化合物 D98。LC-MS: M+1: 454.18。
D94 D99 (5.12) 使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜、2-胺基嘧啶-5-醇以及（1艮53,61〇-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基胺 215 201245200 42036pif 基曱酸第三丁酯為起始物來合成副標題化合物D99。 LC-MS: M+1: 440.15。
、NH
D101 (6.29)
使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜以及 (R)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基胺基曱酸第三丁醋為起始物來合 成副標題化合物 D101。LC-MS: M+1: 449.24。
D100 D102 (6.28) 使用與關於上述化合物所述相同之方法，以雙砜以及 216 201245200 4203 6pif (lR,4R,5R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基胺基曱酸第三丁酯為 起始物來合成副標題化合物D102。LC-MS: M+1: 449.21。 L為Ο ; Rx為CH ; Ry以及Rz為F且R8為NHCH3 之式I化合物的表
\|MH
217 5 201245200 42036pif
218 201245200 4203 6pif
化合物編號 _______________F2 _______ ^___________ 5.08 ——A09‘ ..........— ’ 一-* •、NH; /"«••οκΤΫ1 ——A1 NH. (Λ ——H y H〆/ 5.12 ...... ho^V^h2 —V ·_，.ι—t-r, » · 7-· < .**, . i . >. ·) - ..3
219 201245200 4203 6pif L為Ο ; R8為NHCH3 ;具有替代性Rx、Ry、Rz組 合之式I化合物的表 r8
220 20124520042036pif
化合物編號!R2
6,02 v>
Rz
NHMe ί NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe NHMe 221 201245200 42036pif
201245200 42036pif
223 201245200 42036pif
合成X、Y或Z為N的類似物
D103 D104 D105 D106
製備化合物D104:在-1(TC下經1小時將化合物D103 (280公克，2.50莫耳）添加至硝酸溶液（90%，1120毫升） 中，且在-10°C下將混合物整體再攪拌1.5小時，接著升溫 至室溫並攪拌2小時。將混合物傾入冰水中，且藉由過濾 收集黃色固體，在減壓下乾燥，獲得黃色固體狀D104(200 公克，51%產率）。LC-MS: M+1: 158。 製備化合物D105 :在室溫下將化合物D104 (200公 克，1.27莫耳）添加至P0C13 ( 1300毫升）與DMA (255 '5) 224 201245200 42036pif 毫升）之混合物中’且將混合物整體加熱至回流後維持2 小時至3小時，並且藉由TLC監測反應。將反應混合物傾 入冰水中，用EtOAc(l公升X3)萃取，用飽和鹽水洗滌， 乾燥（NaAO4)並在真空中濃縮，獲得黑色固體狀粗產物 化合物D105 ( 170公克）。其不經進一步純化即直接用於 下一步驟。LC-MS: M+1: 194。 製備化合物D106 :在-40°C下向上文所獲得之化合物 φ D105 ( 170公克’ 1.27莫耳）與三乙胺（107公克，1.06 莫耳）於THF (500毫升）中之混合物中逐滴添加N-甲基 (苯基）曱烷胺（38.4公克，316毫莫耳）於THF中之溶液， 且在所述溫度下攪拌混合物整體。在反應完成（藉由TLC 監測）後’用H2〇稀釋反應混合物且用EtOAc萃取，用 飽和NaC1洗滌’乾燥（Na2S04)且在真空中濃縮，獲得 粗產物。藉由管柱層析法進行純化，獲得油狀產物化合物 D106 ( 101 公克，41 4%)。LC_MS: M+1: 279。
D1〇7 D108 D109 製備化合物D107 :在室溫下向化合物D106 (5.0公 克’ 17.94毫莫耳）以及K2c〇3 (5.25公克，35.89毫莫耳） 225 201245200 42036pif 於DMF( 30毫升）中之混合物中添力口 2_氰基乙酸乙醋（4 〇6 公克，35.89毫莫耳）’將其加熱至5〇°c後維持3小時且藉 由TLC監測。用氏0稀釋反應混合物且用Et〇Ac萃取。 用飽和鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S〇4)並在真空中濃縮， 獲得粗產物。藉由管柱層析法對其進行純化，獲得黃色固 體狀產物化合物D107(2.67公克，42%產率）<»LC-MS: M+1: 356 〇 製備化合物Dl〇8:在8〇。〇下經〇.5小時向化合物di〇7 (39公克，11〇毫莫耳）於乙酸（3〇〇毫升）中之混合物中 添加Zn (56公克，858毫莫耳），且將混合物整體加熱至 9〇°C後再維持3小時’並且藉由Tlc監測反應。反應完成 後，將混合物冷卻至室溫並過濾以移除無機鹽。在真空中 /辰縮渡液，且用HzO稀釋殘餘物，並用NaHC03驗化至 PH7-8。接著用EtOAC萃取其。用飽和鹽水洗滌有機層， 乾燥（NajO4)並在真空中濃縮，獲得白色固體狀產物化 合物D108(35公克，98.0%產率）。其直接用於下一步驟。 LC-MS: M+1: 326。 製備化合物Dl〇9 :將化合物Dl〇8( 10.00公克，3〇 73 毫莫耳）與尿素（50.0公克）之混合物加熱至後隔 夜’ TLC以及LCMS顯示反應完成。將其用DMSO稀釋， 且加熱至180 C後維持1〇分鐘。將其冷卻至室溫後，滤出 不溶性物質且將濾液傾入Η"中。藉由過濾收集固體沈澱 物。用H2〇處理固體，且將懸浮液加熱至回流。趁熱過遽。 再用熱水將所收集之固體洗滌4次。接著，用熱Me〇H以 226 201245200 4203 6pif 及EtOAc洗滌，在真空中乾燥，獲得白色固體狀足夠純的 產物化合物D109 (6.20公克，62%產率）。LC-MS: M+1: 323。 ^-NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 8.23 (1Η, s), 7.25-7.36 (5H, m)，3·37 (2H，s)，2.51 (3H，s)。
Dill
DUO
TFA CH2CI2
D113 (7.05) 製備化合物DUO :將化合物D109 (1.5公克，4.64 毫莫耳）與POCI3 (50毫升）溶液以及數滴N-乙基二異内 胺置於壓力管中。在密封條件下經10小時將反應混合物加 熱至185°C。使混合物冷卻並傾入冰水中，且藉由過濾吹 集黃色固體，在減壓下乾燥，獲得黃色固體狀D110 (12 公克，98%產率）。LC-MS: M+1: 270。 製備化合物Dili :將化合物D110 (100毫克，0.37 227 201245200 4203 6pif 毫莫耳）添加至微波管中之2-甲基嘧啶-5-醇（120毫克， 1.1毫莫耳）以及K2C〇3 (15毫克，1.0毫莫耳）於NMP (4毫升）中之溶液中。密封反應混合物且在15〇°C下置於 微波中10分鐘。藉由HPLC純化獲得所要產物，獲得白 色固體狀 Dill ( 100 毫克，75%)。LC-MS: M+1: 417。 製備化合物D112 :在110°C下向化合物Dill (50毫 克，0.12毫莫耳）於2毫升NMP中之經攪拌的溶液中添 加3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基胺基曱酸第三丁酯（27毫克， 0.1毫莫耳）以及K2C03 (2毫克，0.05毫莫耳）。反應在 10分鐘内完成後，藉由HPLC純化反應混合物，獲得白色 固體狀產物 D112 (38 毫克，63%)。LC-MS: M+1: 505。 製備化合物D113:在室溫下向化合物D112(38毫克， 0.07毫莫耳）於5毫升乙腈中之經攪拌的溶液中添加2毫 升TFA。反應在20分鐘内完成。濃縮反應混合物並藉由 HPLC進行純化，獲得白色固體狀產物D113 (28毫克， 95%)。LC-MS: M+1: 405。 !H-NMR (300 MHz, OUSO-d6) δ (ppm): 8.23 (1Η, s), 7.26 (2H，s)，2.51 (3H，s)，2.55 (3H，s)，2.88 (2H, m)，2.63 (2H，m)，1.22 (1H，m)，0.66 (2H, m)。 °比°定 228 201245200 42036pif
1) NaH, Boc20 2) , Mel,於THF 中 60%
D114 D115 D116
在冰水浴下將於10毫升THF中之4-氣-3-硝基吡啶-2-，（1.73公克，1〇毫莫耳）逐份添加至於無水THF (2〇〇 笔升）中之氫化鈉（2公克，50毫莫耳，60%於油中）溶 接著再溶液1小時，接著向溶液中逐滴添加於
πΓ'Ί™17中之b〇c2〇 (2·4公克，u莫耳），在室温下 L 小時，接著向溶液中逐滴添加於10毫升THF 且用冰:淬混合物隔夜(12小時)， 所合併之有二，請乙酸以旨萃取水溶液，乾燥 庐得2 1八合液並/辰縮。藉由急驟層析法純化殘餘物， 又在克所要產物叫15,產率73%。 以及4^raH(0·8公克，20毫料，6〇%於油中） (100毫升;之==2公克，20毫莫耳）於無水D娜 胺基甲酸第三α 、加(4_氣_3_石肖基°比°定-2-基)(曱基) 混合物隔夜（12 :0#/克’ 7毫莫耳），在1GG°C下攪拌 接著用水以i乙二著用水小心地淬滅反應混_ ^ 液，接著乾燦有機夂^曰、曲升+100毫升）*配所述溶 獲得2.4公克曰、^縮。藉由急驟層析法純化殘餘物， &克所要產物则，產率66%以撕m+i: 229 201245200 42036pif 365.15。
D119 mn d118 溫下向化合物2_胺基~7_((第三丁氧基羰基)（曱基）· a比^各并[2,3_C]°比咬Ή酸乙醋（500毫克，^ 士 ip於1（2〇毫升）中之經擾摔的懸浮液中逐滴添 升二亂，乙醯0旨（G.24毫升，3毫莫耳）於丙_ (5毫 洛液。將反應混合物加熱至回流後維持16小時。 .、、員示反應完成。濃縮反應混合物，不經進一純化 即進入下—步驟。 將上述殘餘物溶解於20毫升曱醇以及20毫升Η20 中’接著添加5毫升5% ΚΟΗ溶液，將混合物溶液加熱至 回流後維持30分鐘。當LCMS龄反應完成時，將反應馨 物冷卻至室溫，用1MHC1水溶液酸化至ρΗ 5，且藉由過 遽收集沈澱物，獲得固體狀所要化合物(4_經基·2_疏基·9Η_ °比咬并[4，，3，:4,5]吼咯并[2,3-d]嘧啶各基)(曱基)胺基曱酸第 三丁酯D119(340毫克，兩個步驟之產率65 4%)βΙχ>Μδ: Μ+1: 348 0 230 201245200 42036pif
Ν· -Boc
D119
2) Arl 3) B〇p,二胺 4) ,TFA \
D121 (7.01) 將Cul (67毫克’ 0.35毫莫耳）、_，_二曱基環 -1，2-二胺（100毫克’ 〇·7〇毫莫耳）於9毫升刪^中之= 液添加至(4-羥基-2-巯基-9H-吡啶并[4，，3':4,5]吡咯并[2 3 ^ 嘧啶_8_基)（曱基)胺基曱酸第三丁酯（35〇毫克’ 毫_ J =)、適當 I-Ar (1.17 亳莫耳）、k2C〇3 ( 324 毫克， =莫耳）以及PPh3 (400毫克’ 153毫莫耳）於NMp (9 毫升）中之正經攪拌的懸浮液中。將混合物加熱至13〇它 φ 後維持2小時至12小時，藉由LC-MS監測反應完成。當 反應完成時，將混合物冷卻至〇它，添加Bop (621毫克， 1.40毫莫耳）以及EtgN (0.41毫升，2.93毫莫耳）’在〇。〇 下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫，添加適合經b〇c保護 ^—胺（2.34宅莫耳）。將反應混合物加熱至50°C後維持 30分鐘。LC_MS指示完全反應。完成反應後，用乙酸乙 酯與水分配混合物，用乙酸乙酯萃取水層兩次，乾燥所合 併之有機層且藉由急驟層析法加以純化，獲得固體狀產物 化合物D120(420毫克，兩個步驟之產率為65%)°LC-MS: 231 201245200 42036pif M+l: 644。 將上述化合物（42〇臺古 升TFA中且在室溫下檀 ’^4毫莫耳）溶解於1〇毫 物再溶解於1Q毫升曱醇 A。移除溶劑後，將殘餘 _來將溶液中和至：:=20中’接著添加m 釋雜溶液，且再用力攪拌溶液1小時，收集沈澱物，1 且乾燥’獲得白色固體狀最終化合物D121 (2〇〇毫克了 70%)。LC-MS: M+1: 444。 L為〇;Rx、Ry、Rz中一或多者為N且R8為NHCH 之式I化合物的表
232 201245200 42036pif
233 201245200 42036pif
^ b 7.07 NH, 7.08 ^ςτ /****-n 7.09 7.10 "NH μ p J7.ll …一————一 r^N 7.12 雖V 雙芳氧基化合物 234 201245200 42036pif
D123 (8.2) D122
Ν·甲基-2,4-雙(2-甲基嘧啶_5_基氧)_9H嘧啶并[4,54)] 吲哚-8-胺：向化合物（Dm) (100毫克，0.37毫莫耳） 於NMP (5毫升）中之溶液中添加2_曱基嘧啶醇（1〇〇 毫克’ 0.9毫莫耳）以及碳酸鉀（43 6毫克，〇 31毫莫耳）。 接著在180°C下在微波條件下將其加熱15分鐘。接著藉由 HPLC純化混合物，得到黃色固體狀標題化合物Dl23 毫克，52%)。LC-MS: M+1: 415.15。
1H)， 1H)， 3H)， NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (s 11.71 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 7.84 (d, J=7 5 7.47 (m，1H), 6.90 (d，J=9.7, 1H)，4.18 (s，1H)，3 1〇 (s’ 2.65 (s，3H), 2.64 (s，3H)。 ， ，. （s， 式I化合物（其中R4為OR)之表 235 201245200 42036pif
與關於上述化合物所述相同之方法，以雙楓、 基)°密°定_5_醉以及L甲基_3_氛雜雙環[3.2·0]庚冬 M根據專利程序PCT國際申請案⑺94)·94·^ 19940721製備所述二胺）為起始物來合成副標題化合物 236 201245200 42036pif D125。LC-MS: M+l: 479.25。 測定抗細菌功效 自隔夜盤中挑選流感嗜血桿菌、大腸桿菌、金黃色葡 萄球菌、鮑氏不動桿菌、肺炎鏈球菌、綠膿桿菌以及泰國 伯克氏菌群落’並且再懸浮於3毫升DPBS溶液中。在6〇〇 nM下讀取吸光度’且將懸浮液稀釋至〇1〇D。 將接種物添加至適當生長培養基中，且將98微升混 φ 合物接種於96孔平底細胞培養盤之第1行至第11行中。 第12行僅用培養基接種。 再懸浮 細胞 培養基 培育 金黃色葡萄球菌 ATCC 13709 50微 升 20毫升米勒-欣頓 培養基（Mueller Hinton)(經陽離子 調節） 環境， 18小時 SA+灰清 ATCC 13709 50微 升 16 毫升 MHCA + 4 宅升小鼠血清 環境， 18小時 肺炎鏈球菌 ATCC 51916 100微 升 20 毫升 MHCA+3% 裂解馬血（Laked Horse Blood) 5% C02> 18 小時 大腸桿菌 ATCC 25922 100微 升 20 毫升]V1HCA 環境， 18小時 EC+血清 ATCC 25922 100微 升 16 毫升 MHCA+4 毫升小鼠血清 環境， 18小時 大腸桿菌 MX1313 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 大腸桿菌imp Benson BAS849 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 大腸桿菌Atolc BW25113 △tolc 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 237 201245200 42036pif 綠膿桿菌 ATCC 15692 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 鲍氏不動桿菌 ATCC 19606 100微 升 2〇毫升MHCA 環境， 18小時 鮑氏不動桿菌 MX2585 100微 升 2〇毫升MHCA 環境， 18小時 肺炎克雷伯氏菌 ATCC 700603 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 腸炎沙門氏菌（S. enteritidis ) ATCC 53000 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 傷寒沙門氏菌（S. typhi) ATCC 33459 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 傷寒沙門氏菌 (S. typhimurium ) ATCC 14028 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 痢疾志賀氏桿菌 (S. dysenteriae) ATCC 13313 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 鼠疫桿菌 C092 pgm- 100微 升 20毫升MHCA 環境， 42小時 泰國伯克氏菌 ATCC E264 100微 升 20毫升MHCA 環境， 18小時 空腸彎麴菌 (C. jejuni) ATCC 33560 100微 升 20毫升MHCA GasPak EZ公司 容器系 統，42 小時 土倫病法蘭西斯 氏菌 全北區 (holarctica ) LVS 100微 升 20毫升 MHCA/Isovitalex 環境， 42小時 土倫病法蘭西斯 氏菌 新兇手 (novicida) Utah 112 100微 升 20毫升 MHCA/Isovitalex 環境， 42小時 J -----
將於100〇/〇DMSO中之2微升化合物稀釋系列添加 第1行至第1〇行中。在盤振盪器中將盤攪拌丨分鐘。 238 201245200 42036pif 將細胞與培養基之混合物在DPBS中按looo倍稀 釋，且將1〇〇微升接種於適當培養基上並且培育隔夜，以 便對CFU進行計數。 在he下將盤培育隔夜。在5%(：〇2下培育流感嗜血 桿菌以及肺炎鏈球菌盤。 向各盤中添加10微升阿拉馬藍（Alamar Blue) (Invitrogen)’且在盤振盪器中將各盤攪拌1分鐘。在35它 φ 下將各盤培育1小時。以視覺讀取各盤，顏色自藍色發生 任何變化讀作存活。 表9·表1至表8中之化合物的MIC資料（濃度，以 微克/毫升表示）
239 201245200 42036pif 化合物編號 Sa Ec 化合物編號 Sa Ec 化合物編號 Sa Ec 1.01 4 64 140 <0.5 1 2.01 <0.5 >16 1.02 32 >64 1.41 4 8 μ 2.02 2 4 1.03 32 >64 1.42 8 32 2.03 1 16 1.04 32 64 P 1.43 2 8 2.04 <0.5 1 α.〇5 >64 >64 r 1.44 1 2 20.5 <0.5 2 1.06 32 >64 '145 1 4 2.06 1 16 1.07 4 >32 1.46 2 4 2.07 4 >16 1.08 64 >64 1.47 <0.5 2 2.08 16 >64 1.09 64 >64 ^ 148 <0.5 2 2.09 16 16 1.10 <0.5 4 '1.49 <0.5 <0.5 2.10 2 32 1.11 <0.5 8 1.50 <0.5 <0.5 2.11 4 >64 1.12 <0.5 1 ' 1.51 <0.5 <0.5 2.12 16 >64 1.13 <0.5 <0.5 1.52 1 16 2.13 2 64 1.14 <0.5 1 1.53 <0.5 S 2.14 1 >64 1.15 1 2 1.54 <0.5 >64 2.15 1 >32 1.16 <0.5 1 1.55 1 8 2.16 8 16 1.17 <0.5 >64 r 1.56 4 32 3.01 1 4 1.18 <0.5 2 t 1.57 >32 >32 3.02 4 16 1.19 >64 >64 P 1.58 <0.5 8 3.03 0.5 1 1.20 4 16 Ψ 1.59 1 4 3.04 0.5 <0.5 1.21 <0.5 >64 r 160 0.5 2 3.05 0.25 <0.5 1.22 1 8 1.61 8 64 3.06 0.5 1 1.23 <0.5 <0.5 f 1.62 <0.5 <0.5 3.07 1 4 1,24 <0.5 1 '1.63 <0.5 <0.5 3.08 16 >64 1.25 <0.5 4 r 1.64 <0.5 <0.5 3.09 2 32 1.26 <0.5 1 > 1.65 <0.5 <0.5 3.10 32 >64 1.27 <0.5 1 1.66 <0.13 <0.5 3.11 <0.5 2 1.28 4 16 F 1.67 <0.5 >64 3.12 1 8 1.29 1 >64 168 16 32 3.13 <0.5 1 1.30 16 >64 ' 1.69 <0.5 8 3.14 <0.5 2 1.31 <0.5 <0.5 P 1.70 1 >32 * 3.15 1 8 1.32 <0.5 4 1.71 <0.5 <0.5 3.16 4 4 1.33 <0.5 4 172 <0.5 1 3.17 2 >16 1.34 1 4 1.73 <0.5 8 3.18 4 >16 135 <0.5 2 1.74 4 >64 3.19 8 32 1.36 2 4 1.75 <0.5 >64 3.20 >8 >8 137 1 4 r 176 1 >64 3.21 <0.5 1 1.38 <0.5 2 r 1.77 2 >64 3.22 16 64 139 <0.5 1 r 1.78 <0.5 64 3.23 <0.5 2 240 20124520042036pif
化合物編號 Sa Ec — 化合物編號 Sa Ec 化合物編號 Sa Ec 3.24 2 S 3.65 8 64 4.038 <0.5 <0.5 3.26 >16 >16 3.66 8 >32 4.039 <0.5 2 3.27 1 4 — 3.67 16 64 —- 4.040 <0.5 <0.5 3.28 1 2 4.001 <0.5 <0.5 4.041 <0.5 1 3.29 <0.5 <0.5 .---…'— 4.002 <0.5 <0.5 4.042 <0.5 <0.5 3.30 16 16 4.003 <0.5 <0.5 4.043 <0.5 <0.5 3.31 2 8 4.004 <0.5 2 ..一 4.044 <0.5 <0.5 3.32 <0.5 2 4.005 <0.5 <0.5 4.045 <0.5 <0.5 3.33 <0.5 1 --- 4.006 <0.5 1 4.046 <0.5 1 3.34 <0.5 <0.5 4.007 <0.5 <0.5 4.047 <0.5 <0.5 3.35 <0.5 1 ------------- 4.008 <0.5 <0.5 ... 4.048 <0.5 1 3.36 <0.5 2 4.009 <0.5 >64 4.049 <0.5 2 3.37 2 >64 4.010 <0.5 <0.5 ......... 4.050 <0.5 <0.5 3.38 1 >32 4.011 <0.5 <0.5 4.051 <0.5 2 3.39 2 64 4.012 <0.5 <0.5 4.052 <0.5 <0.5 3.40 <0.5 1 4.013 <0.5 <0.5 4.053 <0.5 <0.5 3.41 <0.5 <0.5 —............ 4.014 <0.5 1 — 4.054 <0.5 <0.5 3.42 <0.5 2 4.015 <0.5 1 4.055 <0.5 <0.5 3.43 <0.5 1 4.016 <0.5 1 4.056 <0.5 <0.5 3.44 8 16 4.017 <0.5 <0.5 -.................. 4.057 <0.5 <0.5 3.45 <0.5 <0.5 4.018 <0.5 <0.5 4.058 <0.5 <0.5 3.46 2 4 ............ 4.019 2 16 4.059 <0.5 1 3.47 <0.5 <0.5 4.020 <0.5 <0.5 4.060 <0.5 <0.5 3.48 2 8 一. 4.021 <0.5 2 4.061 <0.5 <0.5 3.49 <0,5 <0.5 4.022 8 16 4.062 <0.5 <0.5 3.50 <0.5 2 4.023 <0.5 1 4.063 1 8 3.51 S 32 4.024 <0.5 2 -- 4.064 <0.5 <0.5 3.52 <0.5 <0.5 -........- 4.025 <0.5 2 4.065 <0.5 <0.5 3.53 8 >64 4.026 <0.5 <0.5 4.066 <0.5 <0.5 3.54 8 >32 4.027 <0.5 1 4.067 <0.5 <0.5 3.55 64 >64 一— 4.028 <0.5 <0.5 4.068 <0.5 <0.5 3.56 >64 >64 4.029 4 16 4.069 <0.5 <0.5 3.57 1 8 4.030 2 16 4.070 <0.5 1 3.58 32 >64 4.031 2 >16 4.071 <0.5 2 3.59 4 >64 4.032 <0.5 2 4.072 <0.5 1 3.60 8 >64 4.033 <0.5 4 4.073 <0.5 <0.5 3.61 4 16 4.034 <0.5 <0.5 4.074 <0.5 <0.5 3.62 <0.5 8 4.035 <0.5 <0.5 4.075 <0.5 <0.5 3.63 <0.5 8 4.036 <0.5 <0.5 4.076 <0.5 <0.5 3.64 16 64 4.037 <0.5 <0.5 4.077 <0.5 <0.5 241 20124520042036pif 化合物编號 Sa Ec 化合物编號 Sa Ec i匕合物編號 Sa Ec 4.078 <0.5 8 4.119 <0.5 2 4.160 <0.5 2 4.079 <0.5 <0.5 4.120 <0.5 1 4.161 <0.5 <0.5 4.080 <0.5 1 4.121 1 8 4.162 8 >16 4.081 <0.5 1 4.122 <0.5 1 4.163 <0.5 <0.5 4.082 1 8 4.123 16 >16 4.164 <0.5 1 4.083 <0.5 <0.5 4.124 <0.5 8 4.165 <0.5 1 4.084 <0.5 <0.5 4.125 <0.5 4 4.166 <0.5 2 4.085 <0.5 2 4.126 <0.5 2 4.167 <0.5 <0.5 4.086 <0.5 2 4.127 8 >16 4.168 <0.5 2 4.087 <0.5 1 4.128 <0.5 4 4.169 2 8 4.088 <0.5 1 4.129 <0.5 <0.5 4.170 2 >16 4.089 <0.5 <0.5 4.130 <0.5 <0.5 4.171 <0.5 4 4.090 <0.5 4 4.131 <0.5 <0.5 4.172 <0.5 <0.5 4.091 <0.5 1 4.132 <0.5 2 4.173 <0.5 1 4.092 <0.5 2 4.133 >16 >16 4.174 <0.5 <0.5 4.093 <0.5 4 4.134 >16 >16 4.175 <0.5 8 4.094 <0.5 <0.5 4.135 <0.5 1 4.176 <0.5 1 4.095 2 8 4.136 2 8 4.177 <0.5 <0.5 4.096 <0.5 <0.5 4.137 <0.5 1 4.178 <0.5 8 4.097 <0.5 2 4.138 <0.5 <0.5 4.179 <0.5 1 4.098 <0.5 1 4.139 <0.5 <0.5 4.180 1 8 4.099 <0.5 4 4.140 <0.5 2 4.181 <0.5 8 4.100 <0.5 <0.5 4.141 <0.5 <0.5 4.182 2 16 4.101 <0.5 <0.5 4.142 <0.5 1 4.183 1 δ 4.102 <0.5 2 4.143 <0.5 2 4.184 <0.5 1 4.103 <0.5 <0.5 4.144 <0.5 1 4.185 <0.5 8 4.104 <0.5 <0.5 4.145 1 8 4.186 <0.5 2 4.105 <0.5 <0.5 4.146 <0.5 <0.5 4.187 <0.5 2 4.106 <0.5 2 4.147 <0.5 1 4.188 <0.5 8 4.107 >16 >16 4.148 <0.5 4 4.189 <0.5 2 4.108 4 >16 4.149 <0.5 2 4.190 <0.5 1 4.109 <0.5 1 4.150 <0.5 1 4.191 <0.5 2 4.110 <0.5 <0.5 4.151 <0.5 <0.5 4.192 <0.5 4 4.111 <0.5 <0.5 4.152 <0.5 1 4.193 <0.5 <0.5 4.112 <0.5 1 4.153 <0.5 2 4,194 <0.5 <0.5 4.113 <0.5 4 4.154 2 16 4.195 <0.5 1 4.114 <0.5 2 4.155 2 >16 4.196 <0.5 <0.5 4.115 1 8 4.156 <0.5 <0.5 4.197 <0.5 <0.5 4.116 <0.5 <0.5 4.157 <0.5 <0.5 4.198 <0.5 <0.5 4.117 <0.5 <0.5 4.158 <0.5 4 4.199 <0.5 <0.5 4.118 <0.5 <0.5 4.159 <0.5 <0.5 4.200 <0.5 <0.5
242 20124520042036pif
化合物编號 Sa Ec 化合物編號 Sa Ec 化合物编號 Sa Ec 4.201 <0.5 <0.5 4.242 <0.5 <0.5 4.284 <0.5 <0.5 4.202 <0.5 <0.5 4.243 <0.5 <0.5 4.285 <0.5 <0.5 4.203 <0.5 <0.5 — 4.244 <0.5 <0.5 4.286 <0.5 <0.5 4.204 <0.5 φ.5 4.245 <0.5 <0.5 4.287 <0.5 <0.5 4.205 <0.5 <0.5 4.246 <0.5 <0.5 4.288 A >16 4.206 <0.5 4 4.247 1 8 4.290 <0.5 <0.5 4.207 <0.5 <0.5 4.248 <0.5 <0.5 4.291 <0.5 <0.5 4.208 <0.5 <0.5 4.249 <0.5 <0.5 4.292 <0.5 <0.5 4.209 <0.5 <0.5 4.250 <0.5 <0.5 4.293 <0.5 1 4.210 <0.5 1 4.251 <0.5 <0.5 4.294 <0.5 1 4.211 16 >16 4.252 >16 >16 4.295 <0.5 <0.5 4.212 <0.5 <0.5 4.253 <0.5 <0.5 4.296 <0.5 <0.5 4.213 <0.5 1 — 4.254 <0.5 <0.5 4.297 <0.5 <0.5 4.214 <0.5 2 4.255 <0.5 <0.5 4.298 <0.5 2 4.215 <0.5 4 4.256 <0.5 <0.5 4.299 <0.5 4 4.216 <0.5 <0.5 4.257 <0.5 <0.5 4.300 <0.5 <0.5 4.217 <0.5 4 4.258 <0.5 <0.5 4.301 <0.5 1 4.218 <0.5 <0.5 4.259 <0.5 <0.5 4.302 <0.5 2 4.219 <0.5 <0.5 ----- 4.260 <0.5 <0.5 — 4.303 <0.5 <0.5 4.220 <0.5 <0.5 4.261 <0.5 1 4.304 <0.5 <0.5 4.221 <0.5 2 4.262 <0.5 <0.5 — 4.305 <0.5 1 4.222 <0.5 <0.5 4.263 <0.5 <0.5 4.309 <0.5 <0.5 4.223 <0.5 <0.5 — 4.264 <0.5 <0.5 4.310 8 >16 4.224 1 >16 4.265 <0.5 4 4.311 4 >16 4.225 <0.5 2 4.266 <0.5 1 4.312 16 >16 4.226 <0.5 2 4.267 <0.5 4 4.313 8 >16 4.227 <0.5 1 4.269 <0.5 4 4.314 <0.5 <0.5 4.228 <0.5 1 4.270 <0.5 2 4.315 <0.5 <0.5 4.229 <0.5 2 4.271 <0.5 <0.5 4.316 <0.5 1 4.230 32 >16 4.272 <0.5 <0.5 4.317 <0.5 2 4.231 <0.5 2 4.273 <0.5 2 4.318 <0.5 8 4.232 <0.5 <0.5 — 4.274 <0.5 <0.5 4.319 <0.5 <0.5 4.233 <0.5 1 4.275 <0.5 <0.5 4.320 <0.5 1 4.234 <0.5 1 4.276 <0.5 δ -.- 4.321 <0.5 1 4.235 <0.5 <0.5 4.277 <0.5 <0.5 4.322 <0.5 <0.5 4.236 <0.5 <0.5 4.278 <0.5 <0.5 4.323 <0.5 1 4.237 <0.5 2 4.279 <0.5 <0.5 4.324 <0.5 <0.5 4.238 2 >16 4.280 <0.5 <0.5 4.325 <0.5 <0.5 4.239 <0.5 δ — 4.281 <0.5 <0.5 4.326 <0.5 <0.5 4.240 <0.5 <0.5 4.282 <0.5 <0.5 4.327 <0.5 S 4.241 <0.5 <0.5 4.283 <0.5 <0.5 4.328 <0.5 1 243 20124520042036pif 化合物編號 Sa Ec 化合物編號 S3 Ec i匕合物编號 Sa Ec 4.329 <0.5 <0.5 4.371 1 16 4.413 <0.5 <0.5 4.330 <0.5 <0.5 4.372 4 16 4.414 <0.5 2 4.331 <0.5 <0.5 4.373 2 8 4.415 <0.5 1 4.332 <0.5 <0.5 4.374 <0.5 4 4.416 <0.5 <0.5 4.333 <0.5 <0.5 4.375 <0.5 4 4.417 <0.5 1 4.334 <0.5 8 4.376 >16 >16 — 4.418 <0.5 1 4.335 <0.5 4 — 4.377 4 16 4.419 <0.5 >16 4.336 <0.5 1 4.378 <0.5 <0.5 4.420 2 >16 4.337 <0.5 1 4.379 <0.5 <0.5 — 4.421 2 δ 4.338 <0.5 2 4.380 4 16 4.422 4 16 4.339 <0.5 1 4.381 4 16 4.423 >16 >16 4.340 1 2 4.382 1 16 4.424 >16 >16 4.341 <0.5 1 4.383 4 >16 4.425 >16 >16 4.342 <0.5 4 4.384 1 >16 4.426 8 >16 4.343 <0.5 <0.5 4.385 <0.5 <0.5 4.427 >16 >16 4.344 <0.5 2 4.386 <0.5 <0.5 * 4.428 <0.5 2 4.345 <0.5 2 4.387 <0.5 <0.5 4.429 <0.5 1 4.346 <0.5 4 4.388 <0.5 <0.5 4.430 <0.5 <0.5 4.347 <0.5 1 4.389 <Ό.5 <0.5 4.431 <0.5 <0.5 4.348 <0.5 <0.5 4.390 <0.5 <0.5 4.432 <0.5 >16 4.349 <0.5 1 4.391 <0.5 <0.5 4.433 <0.5 <0.5 4.350 <0.5 4 4.392 16 >16 4.434 <0.5 <0.5 4.351 <0.5 2 4.393 <0.5 1 4.435 <0.5 <0.5 4.352 <0.5 4 4.394 <0.5 <0.5 4.436 <0.5 >16 4.353 <0.5 2 4.395 1 1 4.437 <0.5 1 4.354 <0.5 1 4.396 <0.5 2 4.438 1 16 4.355 <0.5 <0.5 4.397 <0.5 <0.5 4.439 8 >16 4.356 <0.5 4 4.398 <0.5 <0.5 4.440 16 >16 4.357 <0.5 4 4.399 <0.5 2 4.441 <0.5 <0.5 4.358 <0.5 4 4.400 <0.5 <0.5 4.442 1 2 4.359 <0.5 <0.5 4.401 <0.5 <0.5 4.443 <0.5 <0.5 4.360 <0.5 2 4.402 <0.5 <0.5 4.445 2 >16 4.361 <0.5 1 4.403 4 >16 4.446 2 8 4.362 <0.5 1 4.404 <0.5 1 4.447 4 16 4.363 <0.5 1 4.405 <0.5 <0.5 4.448 <0.5 1 4.364 <0.5 4 4.406 <0.5 1 4.449 <0.5 >16 4.365 <0.5 <0.5 4.407 2 >16 4.450 <0.5 2 4.366 <0.5 1 4.408 <0.5 <0.5 4.451 <0.5 <0.5 4.367 <0.5 <0.5 4.409 <0.5 <0.5 4.368 <0.5 <0.5 4.410 <0.5 <0.5 4.369 <0.5 1 4.411 <0.5 <0.5 4.370 <0.5 1 4.412 <0.5 <0.5
244 201245200 42036pif 化合物編號 S3 Ec 化合物编號 Sa Ec 化合物编號 Sa Ec 5.01 <0.5 <0.5 6.01 <0.5 1 7.01 8 >64 5.02 <0.5 <0.5 6.02 <0.5 <0.5 7.02 >64 32 5.03 <0.5 <0.5 6.03 <0.5 <0.5 7.03 2 >64 5.04 <0.5 <0.5 6.04 <0.5 <0.5 7.04 8 32 5.05 <0.5 <0.5 6.05 <0.5 <0.5 7.05 S 64 5.06 <0.5 <0.5 6.06 <0.5 <0.5 7.06 8 64 5.07 <0.5 1 6.07 <0.5 <0.5 7.07 16 >64 5.08 <0.5 <0.5 6.08 <0.5 <0.5 7.08 16 >64 5.09 <0.5 <0.5 6.09 <0.5 1 7,09 8 >64 5.10 <0.5 <0.5 6.10 <0.5 <0.5 7.10 >64 >64 5.11 <0.5 <0.5 6.11 <0.5 <0.5 7.11 >64 >64 5.12 <0.5 <0.5 6.12 <0.5 <0.5 7.12 >64 >64 5.13 <0.5 <0.5 6.13 <0.5 <0.5 8.1 2 >64 5.14 <0.5 <0.5 6.14 <0.5 1 8.2 1 >32 5.15 <0.5 1 6.15 <0.5 <0.5 8.3 2 64 6.16 <0.5 1 8.4 8 >64 6.17 <0.5 <0.5 6.18 >64 >64 6.19 >16 >16 6.20 4 >16 6.21 >16 >16 6.22 >16 >16 6.23 <0.5 <0.5 Ί 6.24 <0.5 1 : 6.25 <0.5 <0.5 ' —‘ 一 — 6.26 <0.5 1 r * 6.27 <0.5 1 ! 6.28 <0.5 <0.5 j 6.29 <0.5 <0.5
表10.所選式1化合物相對於廣泛細菌小組之MIC φ 資料 245 201245200 42036pif
【圖式簡單說明】 圖1展示針對化合物之受體約束之示意圖，特定 為三環抑侧與GyfB/p涵滩錄餘結歉结合ς 學資料）的*意®。敝長度·供之量測是自 軒巾心、至活性健餘結構上最近原子之原 。進行量測。所示圖指示自連接於R8之C 漆 性位點袋狀結構上之原子的長度為約6埃至8埃:、自义之 =原子至活性位點餘結構上之原子為約4埃至5埃； =Ait料至活性健餘結構上之料為4埃裏6 ί至環8原子4至活性位點繼 矣至6埃。展示R、r4以及環狀汉2取代基之相對位置。 246 201245200 42036pif 環、B環以及c環)平面中或三環 nut 袋狀結構橫截 :==面，性位點袋狀結構覆蓋丄 5 不―％骨架平面以下之代表性GyrB/ParE活
性位點袋狀結構縣面之近似形狀。具有虛狀陰影部分 =與活性位點錄結構絲面接觸之抑制舰域，而三 %壤糸統以上之平面暴露於_。保守型受質結合側 鏈以及結構水分仅近錄置以及在三環骨賴Asp以及 水之間所觀察之潛在氫鍵（以虛線繪示）的構象 (constellation)示於圖i中。突顯出顯示活性位點袋狀結 構之溶劑暴露面以及溶劑掩蔽面。溶劑是指作為蛋白質之 一部分的GyrB/ParE活性位點之活體内環境，其一般包含 水性環境，其中所述蛋白質位於細胞内。此外，在有些態 樣中，在結合狀態7·，R部分不能使原子在三環環系統平 面以下向GyrB/ParE結合袋狀結構底部突出超過3埃。 2圖2展示針對化合物之分子内約束之示意圖，其中 R為6員環。特定言之，允許三環抑制劑與GyrB/parE活 性位點袋狀結構結合所必需之R基團之分子幾何形狀以及 構形限制抑制劑骨架上某些位置之取代基的尺寸以及組 成。此圖說明結合構形中R4取代基與R2取代基或Rz取代 基之間的潛在立體干擾區域。 圖3展示當與(jyrB/ParE結合時R4内所涵蓋之一級胺 的相對位置之實例，此圖示亦適用於圖3中未加以展示之 247 201245200 42036pif 二級胺。使用四點三邊量測程序（four P〇int trilateration procedure)，基於來自糞腸球菌（五·/邮GyrB與三環 抑制劑之複合物之17種不同晶體結構的介於R4胺與三環 骨架上4個不同原子之間的距離來測定R4胺所佔據之體積 (相對於跨越所述胺之三環骨架），所述三環抑制劑含有不 同組之R4胺，包括經由二級胺或三級胺之N連接於C環 之二級胺或三級胺以及不連接於c環之一級胺或二級胺。 級月女（或二級胺，未圖示）之相對位置將在三環骨架平 面以上，以避免碰撞活性位點底部。 【主要元件符號說明】
Claims (1)
- 201245200 42036pif 七、申請專利範園：h —種化合物’其具有式I之結構：式I 或其醫藥學上適合之鹽、酯以及前藥， 其中 L為〇或s ; R，為Η或相互相之取代基，所述相互仙之取代基 s ς上之連無至r8中之末端原子的長度為約1埃 至5埃且寬度制3.3埃或小於3 3埃；X、Υ錢Ζ獨幻也由N、crX、crY以及cr 群中選出’其限制條件為χ、γ以及z中不超過兩 249 201245200 42036pif 其中反為H或相互作用之取代基 取代基自CRZ中之碳至以中 所迷相互作用之 至2埃； 末知原子的長度為約！埃其巾R2之所6貞芳基或㈣基環在緊鄰 接之位置的位置處具有CH; R4為： Η ； 視情況經取代之〇Ra ; 視情況經取代之二級胺或三級胺，所述二級胺或三級 胺經由其N連接於c環；或 、 含有〇至3個N、〇或S雜原子的視情況經取代之5 員至10員不飽和環狀或雜環殘基；其中所述視情況存在之取代基為〇至3個非干擾性取 代基； 其中R為含有〇至3個Ο、S或N雜原子且視情況經 0至3個非干擾性取代基取代之5員至6員芳基或雜芳基； 其中在結合構形中，所述R4取代基不能在所述A環、 B環以及C環平面以下向GyrB/parE結合袋狀結構底部突 出超過3埃；且 其中當所述化合物呈結合構形時，R4在空間上不干擾 250 201245200 42036pif R2 或 Z。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中L為0。 3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物’其中L為S。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化 合物，其中 R8 為 Η、a、F、Br、OH、NH2、1-3C 烷基、 胺基-1-3C烷基、胺基環丙基、〇CH3、OCH2CH3、環丙基、 CH2 if ^ ' CH2C1 ^ CHC12 ' CC13 ' CH2CH2CI ' CH2Br >CHBr2、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、 NHNH2、NHOH、NHNHCH3、NHOCH3、丽CD3、SCH3 或 NHCOH。 5. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 R8 為 Η、CH3、CH2CH3、C卜 OCH3、NHCD3、NHCH3、 NHCH2CH3 或 nh2。 6. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 R8 為 NHCH3。 7.如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 X、Y以及Z分別為CRX、CRY以及CRZ ;且 R 為 Η、CH3 ” Cl、Br 或 F ; R 為 Η、CH3、CHF2、CF3、CN、CH2CH3、C卜 Br 或F ;且 R 為 Η、CH3、' Cl、Br 或 F。 2 8.如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 R之所述視情驗取代之6以基祕芳基環為視情況經 取代之雜芳基環。 251 201245200 42036pif 9. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其中 R2之所述6員芳基或雜芳基環上的所述〇至3個非干擾性 取代基為： 由 OH、C02H、CN、NH2、Br、CU、F、S〇3H、S02NH2、 S02CH3、SOCH3、NHOH、NHOCH3 以及 N02 所構成的族 群中選出之取代基；或 含有0至5個0、s或N雜原子且視情況經OH、CN、 =0、NH2、NHOH、=N〇H、=NNH2、=NOCH3、Br、F、Cl、S〇3H或N〇2取代的視情況經取代之ci-15烴基殘基。 10. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 中R2上之2個相鄰非干擾性取代基形成一或多個稠合環； 且 ^其中所述一或多個稠合環與R2之所述ό員芳基或雜 芳基環之組合含有5至15個成員，以及〇至5個〇、s或 N雜原子，視情況、經 代。广.如上迷曱請專利範圍中任一項所述之化合物， 族珠奴糾基、苯如及㈣基所構成 情況R2之所述. =展由以下者所構成的族群中選出：視情況經取代= 二=氮雜啊基、錢并㈣基、十 蔡唆基、料基、^并㈣基、料并対基異= 252 201245200 42036pif 己稀基、二氣苯并二氧雜環己稀基、 土 /咯并吡啶基、二氫吡咯并吡啶基、苯并咪 g吟坐并°比錄、二氫。米唾并吼錄、四氫里啊其、 烯基、料輕、科三絲、料㈣基、苯并。惡 =基“弓卜坐基、噎琳基、異啥琳基“引口朵琳、氮雜十朵 啉基以及212.如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 中 R 為視情況經 CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)2、OCH3、CN、 ch3、ch2ch3、〇-環丙基、SCH3、Br、c卜 F 或 Nh2 取代 之嘧咬基或D比α定基。 13. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 中R2由圖表1中之取代基族群中選出。 14. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 中R4為視情況經取代之〇Ra且Ra為視情況經取代之嘧啶 基或°比咬基。 15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中Ra 為未經取代之嘧啶基或經CH3或NH2取代之嘧啶基。 16·如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物’其 中R4為所述視情況經取代之二級胺或三級胺，所述二級胺 或三級胺經由其N連接於所述C環，更包括一級胺或二級 胺，其中所述一級胺或二級胺不直接連接於所述C環， 其中不直接連接於所述C環之所述一級胺成二級胺 位於呈結合構形之所述化合物中，其中： 253 201245200 42036pif Y之C原子或N原子與所述一級胺或二級胺之N之 間的距離為7埃至10.5埃； R所連接之C原子與所述一級胺或二級胺之n之間 的距離為6埃至9埃； R4所連接之C原子與所述一級胺或二級胺之n之間 的距離為3.5埃至6埃；且 R所連接之C原子與所述一級胺或二級胺之n之間 的距離為5埃至7.5埃。 17. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物， · 其中R4為含有1至3個n原子、0至3個〇原子以 及0至1個S原子的視情況經取代之4員至14員飽和環 雜脂族三級胺環系統；且 其中所述視情況經取代之4員至14員飽和環雜脂族 環系統為視情況經取代之單環、稠合環系統、橋環系統或 螺環系統。 18. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 中R4為所述視情況經取代之三級胺，所述三級胺經由其N # 連接於所述C環’其中所述視情況經取代之三級胺含有至 少一個與所述三級胺之N相隔2至3個原子的另一 N。 19. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 中R4為經1至2個非干擾性取代基取代之非環狀二級胺或 三級胺。 20. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 中R4由視情況經取代之吡唑基、苯基、哌嗪基、吡啶基以 254 5 201245200 42036pif 及四氫吡啶基所構成的族群中選出。 421·如上述申睛專利範圍中任一項所述之化合物，其 令R為，述含有〇至3個N、〇或s雜肩子的視情況經取 代之5貝1〇員不飽和環狀或雜環殘基，其包括〇至2 個由CHs、丽2、F、C1以及Ch2NH2所構成之族群中選出 的視情況存在之取代基。422·如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 中R上之所述非干擾性取代基為纟oh、no、co2h、cn、 顺2、Br、a、F、S〇3H以及N〇2所構成的族群中選出之 取代基，或為含有〇至5個Q、s Μ雜原子且視情況經 OH、CN、=〇、Nh2、=N〇H、=聰2、=n〇ch3 阶 f Cl、S03H或N02取代之CM5烴基殘基。 /3.如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 為Η或賴表3、圖表4以及圖表5中之取代基族群 中選出的取代基。 24.如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 L為〇 ; R8 為 NHCH3 ; x、y = z_cr'cr、crZ， 為 Η或F，R 為 h、F、C1 或 CF3;且 RZ 為 H ch R2由圖表2中之取代基中選出；且 33 ’ R由圖表6中之取代基中選出。 25.如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物，其 255 201245200 42036pif 存在於實例中。 26. 如上述申請專利範圍中任一項所述之化合物’其 存在於圖表7中。 27. —種製造如申請專利範圍第1項所述之化合物的 方法，其中R4為視情況經取代之二級胺或三級胺，所述二 級胺或三級胺經由其N連接於C環，所述方法包括： 用HR4處理以製得所述式I化合物； 8視情況更包括在所述處理步驟之前，用保護基㈣ R，或若存在非所述二級胺或三級胺之N 護R4中之胺；以及 在所述處理步驟之後視情況移除所述保 前，所述方法更包括，如申請專利範圍第27項所述之製造：申 範圍第1項所述之化合物的方法，如曱β月專利 ^ . ^ . 八〒在所述處理步驟之 在驗性條件下使 256 201245200 42036pif R8與R2LH反應， 其中 G1 以及 G2 為獨立地由 Cl、Br、F、I、SR、SOR、S02R、 0S02R以及OBt所構成的族群中選出之離去基； R為含有〇至：5個0、S或N原子且視情況經C1-4 烷基、C1-4烷氧基、Cl、Br、F、I或N〇2取代之C1-8烷 基、芳基或雜芳基；且 Bt為苯并***； 以製得具有以下結構之化合物：29. —種製造如申請專利範圍第1項所述之化合物的 257 201245200 42036pif 方法其巾R為視情況經取代之^ 三 級胺，胺經由其N連接於C環，所匕=括所 在鹼性條件下用R2LH處理 ，括其中G2為由Cl、Br、F以及I所減士 ^ 離去基；以及 斤構成的族群中選出之 尺8, ^情況更包括在所述處理步驟之前，⑽麟 或右存在時並非所述二級胺或三級 土 ’、 基保護R4中之脸、…,… N時’用保護 R4之保護/ 處驟之後脫除r8以及 範圍ϋι請專利範圍第29項所述之製造如申請專利 前，所迷枝更包括： 、巾在—步驟之 201245200 42Uibpit與HR4反應，以製得R8其中G1為由Q、Br、F以及I所構成的族群中選出之 • 離去基。 31. —種製造如申請專利範圍第1項所述之化合物的 方法，其中R4為視情況經取代之二級胺或三級胺，所述二 級胺或三級胺經由其N連接於C環，所述方法包括： 用HR4處理 259 201245200 42036pif其中G1為源自於s〇2齒化物、雙( 各口惡唑a 土）膦（BOP)或苯并三唾小基.氧基三 氣咖 鱗（pyBOP)之離去基； 谷疋 以製得所述式I化合物； 視情況更包括在所述處理步驟之I 護基保護R ’或若存在並麵述二級胺或三級胺之㈣，用保護基 保護R中之胺；以及在所述處理步驟之除r8以及r4 之保護基。 ’ 項所述之製造如申請專利 ’其中在所述處理步驟之32.如申請專利範圍第31 範圍第1項所述之化合物的方法 前，所述方法更包括： 使 260 201245200 42U36pif R8與GiX1反應，以得到R8其中GiX1為S02鹵化物、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基) 膦（BOP)或苯并***-1-基-氧基三吡咯啶基六氟磷酸鎮 (pyBOP )。 33.如申請專利範圍第31項所述之製造如申請專利 範圍第1項所述之化合物的方法，其中在所述處理步驟之 前，所述方法更包括： 在所述反應步驟前使 261 201245200 42036pif R8與R2x2偶合，其中X2為Br或I，以形成R834. —種中間化合物，其具有以下結構：R8或其經胺保護之中間物；262 201245200 42036pif G U及G為獨立地由SH、 SOR、S02R、OS〇2R、〇A H C1 Br、F、I、SR、 之離去基； QBt_成㈣群中選出 R為cm絲、芳基或雜芳基；埃且寬度為約3.3埃或小於3 3埃；且 疾至5 x、Y以及z分別獨立地由 x、 所構成的族群中選出，其 R :R 2 = 過兩者為N ; 料X、Y以及Z中不超 取代ί二\H或相互翻之取代基，所述相互作用之 ς 中之碳至RX中之末端原子的長度為約1埃 至2埃； A R丨H或相互作用之取代基，所述相互作用之 至3 CR中之碳iRY中之末端原子的長度為約1埃 其中尺2為H或相互作用之取代基，所述相互作用之 =自此中之碳至^中之末端原子的長度為約ι埃 至2埃； 其限制條件為其tR8不為CH3;且 其限制條件為當R8為och3時，則Rx以及RY不為 263 201245200 4203 6pif OH。 35. 如申請專利範圍第34項所述之中間化合物，其中 所述中間化合物為經胺保護之中間物，其中所述化合物中 之一或多個氮經苯曱氧羰基（Cbz)或BOC保護。 36. 如申請專利範圍第34項或第35項所述之中間化 合物，其中所述G1以及G2為獨立地由曱苯磺酸酯、曱磺 酸酉旨、三氟曱石黃酸S旨、〇-°密α定、0-苯基以及〇-°比°定所構成 的族群中選出之離去基。264
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