TW201206898A - Substituted N-phenyl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof - Google Patents

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201206898 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明涉及一系列經取代N-苯基螺環内醯胺雙°比 咯啶。本發明之化合物是H3受體調節劑，因此可作為 藥劑使用’尤其有助於治療和/或預防H3受體調控的各 種疾病’包括與中樞神經系統相關的疾病。此外，本發 明還涉及經取代N-苯基螺環内醯胺雙吡咯啶及其中間 體的製備方法。 【先前技術】 組織胺是由肥大細胞、腸嗜鉻樣細胞和神經元釋放 的普遍存在信使分子。組織胺的生理作用是由四種藥理 學定義的受體（HI、H2、H3和H4)調控的。所有組 織胺受體均顯示七個跨膜域，且都是G蛋白偶聯受體超 家族（GPCR)成員。 隨著傳統的抗組織胺類藥（拮抗劑）如苯海拉明 (diphenhydramine)和非索非那定（fex〇fenadine)的 ，發，H1爻體成了組織胺受體家族中獲藥理學定義的 第-個成員。儘管m統H1受體的拮抗作用通常是 用於治療過敏性反應，但H1受體也在各種周圍組織和 中樞神經系統（CNS)中表達。在大腦中，m參與對 覺醒狀態^情緒、食欲以及荷爾蒙分泌的控制。 H2受體也表達於中樞神經系統，可調節中框神經 系統的幾種過程，包括認知過程。然而，開發h2受體

S 201206898 拮抗劑主要是為了透過抑制組織胺調控的膜壁細胞分 泌胃酸的過程來減輕胃潰瘍。傳統的H2拮抗劑包括西 口米替丁（ cimetidine )、雷尼替丁（ ranitidine )和法莫替 丁（famotidine)。 應進一步指出，H4受體的功能仍很不明確，但可 能涉及免疫調節和炎症過程。 另一方面，H3受體在中樞神經系統、心、肺、胃 裡的藥理作用也得到了藥理學鑒定。H3受體與其他組 織胺受體顯著不同，顯示出較低的序列同源性（H1 : 30%，H2 : 28%，H4 : 51%)。H3是大腦中組織胺神經 元上的突觸前自體受體，也是中樞和周圍神經系統内不 含組織胺的神經元上的突觸前異源受體。除組織胺外， H3還調節其他神經遞質的釋放和/或合成，包括乙醯膽 驗、多巴胺、去曱腎上腺素和血清素。特別值得注意的 是，H3對組織胺釋放的突觸前調節使得大腦中H1和 H2受體也受到顯著的調節。在調節多種神經遞質信號 通道的同時，H3可影響各種各樣的生理過程。確實， 大量臨床前證據表明，H3在認知、睡眠-覺醒週期以及 體内能量平衡方面都起作用。 H3功能調節劑可能有助於治療中樞神經系統疾 病，例如與精神***症相關的認知功能障礙（CIAS)、 阿茲海默型癡呆症（DAT)、精神***症、阿茲海默氏 症、注意力缺乏型多動症、帕金森氏症、抑#症、癲癇 症、睡眠障礙（突發性嗜睡和失眠）、心血管疾病（急 201206898 性心肌梗死）、呼吸系統疾病（哮喘）、肥胖症，以及胃 腸疾病。一般資訊請參閱，Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14; 71(8):1103-13 以及 Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr; 6(2):77-88、59。 美國第7、223、788號專利揭示了一系列化合物， 包括含有黑色素濃集荷爾蒙（MCH)受體拮抗劑的經取 代雙吡咯啶。但是’該專利未報導所揭示的化合物在 H3受體位點有活性。 相應地，本發明一目的是提供一系列經取代N-苯 基螺環内醯胺雙吡咯啶作為選擇性H3受體配體，用於 治療H3受體調節的中樞神經系統疾病（CNS)。 本發明另一目的是提供如本文所揭示的經取代N-本基螺環内醯胺雙吼洛咬的製備過程。 透過以下詳細說明，本發明的其他方面以及進一步 適用範圍將變得很明顯。 【發明内容】 現已發現，式（I)化合物可用作H3受體拮抗劑和 /或反向激動劑。因此’依照本發明的實踐，提供了一 種式（I)化合物：

S

201206898 其中： m、η、p = 1 或 2 ; s = 0 或 1 ; R1是氫、（CrC4)烷基或CF3 ; R2是氫、鹵素、（CVC4)烷基、（CrC4)烷氧基、CF3或 NH2 ;且 R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自氫、鹵素、OH、 NH2、C02R、CONHR 或 NHCOR5 ;且其中 R是氫或(CrC4)烷基；且 r5是(cvco烷基。 本發明進一步包括了式（I)化合物的各種鹽，包 括式（I)化合物的各種對映異構體或非對映異構體。 在本發明的其他一些方面，還提供了各種含有一種 或多種式（I)化合物的藥物組合物，以及它們在緩解 部分和/或完全由H3受體調控的各種疾病方面的醫療 用途。 本文所用的術語具有以下含義： 本文所用的表述「（Q-C4)烷基」包括曱基和乙基， 以及直鏈或支鏈的丙基和丁基。特定的烷基是曱基、乙 基、正丙基、異丙基和第三丁基。引申衍生的表述如 「（CrC4)烷氧基」、「（CrC4)烷氧基(CrC4)烷基」、或「羥 基(crc4)烧基」，也應相應地理解。 本文所用的表述「（crc6)全氟烷基」意為所述烷基 中所有氫原子均被氟原子取代。示範性例子包括三氟曱 201206898 基和五氟乙基，以及直鏈或支鏈的七氟丙基、九氟丁 基、十一氟戊基和十三氟己基。衍生的表述「（crc6) 全氟烷氧基」也應相應地理解。 「鹵素」或「鹵基」意指氟、氯、溴和職。 本文所用的術語「患者」意為一種溫血動物，例如 大鼠、小鼠、狗、I苗、脉鼠，以及靈長類如人類。 本文所用的表述「藥學上可接受的載劑」意為一種 與本發明之化合物混合的無毒性的溶劑、分散劑、賦形 劑、佐劑，或其他物質，以形成一種藥物組合物，即適 合於給患者施用的藥劑形式。這種載劑的一個例子是藥 學上可接受的油，通常用於非腸道給藥。 本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」意為本發明 之化合物的鹽可用於藥物製備。但是，其他某些鹽也可 用於本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽的製備。本 發明之化合物的適宜的藥學上可接受的鹽包括酸加成 鹽，它們可透過將本發明之化合物的溶液與一種藥學上 可接受的酸的溶液混合而製備，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、 胺基續酸、硫酸、曱續酸、2-經基乙續酸、對曱苯續酸、 富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥 拍酸、戊二酸、乙酸、丙酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯氧 基苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、笨曱酸、草酸、檸檬 酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或 填酸。也可以形成酸式金屬鹽，如鱗酸氫鈉和硫酸氫 鉀。而且，如此形成的鹽可以單酸鹽或雙酸鹽的形式存

S 201206898 在，也可以基本上無水的鹽或水合鹽的形式存在。此 外，當本發明之化合物本身含有酸性基團時，其藥學上 可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬 鹽，如鈣鹽或鎂鹽；以及與適當的有機配體形成的鹽， 如四級銨鹽。 「立體異構體」這一表達是唯一區別僅在於原子空 間取向不同.的各種分子的所有異構體之通稱。通常，它 包括往往由於存在至少一個不對稱中心而形成的鏡像 異構體（對映體）。當本發明之化合物具有兩個或兩個 以上不對稱中心時，它們還能以非對映異構體的形式存 在，而且，某些分子還能以幾何異構體（順式/反式） 的形式存在。類似地，本發明的某些化合物能以結構截 然不同但處於快速平衡狀態的兩種或多種化合物的混 合物形式存在，即通常所謂的互變異構體。互變異構體 的代表性例子包括酮-烯醇互變異構體、酚-酮互變異構 體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。 應當理解，所有此類異構體及其各種比例的混合物均屬 於本發明所涵蓋的範圍。 本文所用的術語“R”和“S”是如有機化學中所常用 表示一種手性中心的特殊構型。符號“R”(右）是指當沿 著鍵向優先次序最低的基團觀察時，基團優先次序（從 最高至次低）為順時針關係的手性中心的構型。符號 “S”(左）是指當沿著鍵向優先次序最低的基團觀察時，基 團優先次序(從最高至次低)為反時針關係的手性中心的 201206898 構型。基團的優先次序是根據次序規則而決定，該規則 首先是根據原子序數的大小(原子序數遞減的次序）來決 定優先次序。關於優先次序的列表和討論可參閱 Stereochemistry of Organic Compounds (有纖化合物的 立體化學），Ernest L. Eliel，Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York，1994。 除了（R)-(S)系統以外，較早的D-L系統也可用於本 文以表示絕對構型，尤其是用於胺基酸。在此系統中 Fischer投影的方向是使主鏈上的1號碳原子位於頂 端。字首“D”用於代表結構中官能（決定）基團是在手性 中心碳原子右邊的異構體絕對構型，而字首“L”則用於 代表結構中官能（決定)基團是在手性中心碳原子左邊的 異構體絕對構型。 廣義地講，「經取代」這一術語意在包括所有可接 受的有機化合物的取代基。在本文所揭示的一些具體實 施例中，術語「經取代」意為由獨立地選自以下一組基 團的一個或數個取代基所取代：（CrC6)烷基、（C2_C6) 鏈烯基、（CrC6)全氟烧基、苯基、經基、_c〇2li、醋基、 醯胺基、（CVC6)烷氧基、（crC6)硫代烷基、（Crc6)全氟 烧氧基、-NH2、c卜Br、I、F、-NH-低級烷基，以及_N(低 級烷基)2。但是，熟悉此項技術者所知的任何其他適當 的取代基也可用於這些具體實施例。 「有效治療量」意為一種對特定疾病、障礙或症狀 201206898 的治療有效的化合物劑量。 「治療」這一術語是指： ⑴預防某種疾病、障礙或症狀在容易罹患但尚未被診 斷為已患有_病、障街，症狀的患者身上發 生； x ⑴)^卩制該疾病、障礙或症狀，即抑制其發展；以及 111減輕該疾病、障礙或症狀，即促使該疾病、障礙和 /或症狀的消退。 因此，依照本發明的實踐，提供了 -種式I化合物：

m、n、P = 1 或 2 ; s = 〇 或 1 ; R!是氫、（crc4)烷基或cf3 ; 1 = 1素'(Cl-C4)院基、（CrC4)燒氧基 R3和r4為相同或不同且彼此獨立地選自&、齒素、〇h、 随2、C02R、CONHR NHCOR5 ;且其中 R是氫或(CrC4)烷基；且 R5是((Vc4)燒基。 201206898 本發明進一步包括了式（i)化合物的各種鹽，包 括式（I)化合物的各種對映異構體或非對映異構體。 如上文所述以及透過下文的具體實例所述，所有可能形 成的鹽，包括藥學上可接受的鹽，均為本發明之一部 分。而且，如上下文所述，式（I)化合物的所有可想 像到的對映異構形式和非對映異構形式均為本發明之 一部分。 在一個具體實施例中，提供了式（I)化合物，其中 m、ρ、η 及 s 是 1 ; R!是 CH3 ; R2是CH3 ;且 R3和R>4為鼠。 在本發明另一個具體實施例中，提供了 一種式（I)化合物， 其中 m是2 ; ρ和s是1 ; η是0或1 ; 比是ch3 ; R2 是氫、F、CH3、OCH3 或 NH2 ; R3是氫；且 R4 是氫、OH 或 C02H。 在任何可能的情況下，上述兩個具體實施例中的化 合物還可包括其對應的鹽，包括其藥學上可接受的鹽。 在本發明另一個具體實施例中，本發明之化合物具

S 12 201206898 有如下式（π) ··

ρ 其中Rl、R2'R3、RmP及S如本文所定Ζ 在本=的又一方面，可列舉本發明範/二義包括 的以下化&物’但無任何限制·· 甲，4·[4-(⑻-2·甲基°比°各咬-1-基)-娘咬小 基]-笨基}-2-氮雜螺環[4.5]癸_丨_酮； …例私甲基峰定基)+定-^ 基]-本基}-7-虱雜螺環[45]癸_6_酮； 咬18二=2;!基邻娜2_曱基·定小基 定-1-基]_本基}·2·氮雜螺環[4 5]癸小嗣； Αΐ 基”)·2-曱基吡咯啶-1_基)_哌啶小 基]_本基}_2-鼠雜螺環[4.5]癸]•酮； 其⑻^甲基吼洛咬-1 -基）♦定-1-^ ^氧-2-氮雜螺環[4.5]癸烧_8_羧酸； 其、-^ 月女基""4-((2S，3'R)-2-曱基-[1，3，]雙0比 11 各咬-1'-土）_本基]_2遗雜螺環[4.5]癸]_鋼； 2 H(2S’3 S)_2-曱基 _[1，3，]雙吼 P各咬 _1'_ 基）_ 苯 基]_2_氮雜螺環[《5]癸小酮； > 基'4-((2s，3，s)·2-曱基-[U1]雙吡咯啶-1，-基) 本基雜螺環[4.5]^_酮；. 13 201206898 基^=^=師，31雙料咬-叫苯 ㈣基 _2-[2-甲基 _4_((2s，3 。定-叫苯基峰氮雜螺環[Μ癸基[1，3]雙比各 在任何可能的場合’所有上述化合物還可包括立對 二括其:學上可接受的鹽。本發明之化合物某 何限制。 ⑽方式進—步列舉在下，但無任 左月之化°物可以本領域熟悉該項技藝人士已 輪从Μ可過H具體而言’用於製備本發明之化合 種純材料是已知的，或其本身可經由商業途徑 貝得本毛明之化合物以及若干前體化合物也可如文獻 報導及本文進一步說明的製備類似化合物的方法製 備。例如，可參閱 R. C. Lar〇ck，“c〇mprehensive 〇rganic

Transformations%「有機官能團轉換」），VCH卩❿他以％ 1989 〇 同樣眾所周知的是，在各種各樣的有機反應中，可 能有必要㈣某些反應性官能團例如胺基，以免它們不 必要地參加這些反應。傳統的保護基可按照標準的做法 使用並為本領域熟悉該項技藝人士所周知，例如，可參 閱 T.W. Greene and P. g μ. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (有機化學中的保護基），J〇hn Wiley s 14 201206898 &S〇ns，Inc·，1991。例如，適宜的胺保護基包括，但無 任何限制’磺酿基（如f笨麵基）、醯基（如节氧基 甲fe基或第二τ氧基甲醒基）以及芳基絲（如节基）。 它們可在隨後經適當的水解錢化被除去。其他適宜的 胺保護基包括可經鹼催化水解除去的三敦乙酿基 ，或固相樹脂結合的节基如他她灿樹 月日結合的2、6-二甲氧基苄基（Elhnan Hnker)或2,6_ 二曱氧基-4-[2-(聚笨乙烯基曱氧基）乙氧基]苄基。它們 可經例如使用TFA的酸催化水解除去。 更具體而言，本文所揭示的化合物及其各種前體化 合物，可依照以下流程圖1-5中的方法合成，其中R〗、 h、R3、R4、m、p、s和n如同結構式j中的1 非另有說明。 流程圖1說明了從市售的羧酸酯如式（1)甲醋咬 乙醋製備式（4)中間體的過程。 $ 流程圖1 15 201206898

步驟1 LDA HMPA THF R3 (2)

Nal04 0s04 iPrOH H20

在流程圖1之步驟1中，在HMPA的THF溶液存 在條件下’用一種適宜的鹼如LDA處理式（1)化合物， 然後再用式（2)烯基鹵處理，以形成式（3)中間體。 此反應可用本技術領域熟練專業人員已知的任何方法 進行’如文獻（Nagumo, S.; Matoba A.; et al， 2002, 58(49), 9871-9877 ； Stafford, J. A.; Heathcock, C. H. 乂 C細1990, 55(20)，5433-5434)中所報導的方 法。在流程圖1的步驟2中’用〇s〇4和NaI〇4在丙烷 和水中氧化結構式為（3)的稀烴’以形成結構式為（4) 的酿。這樣的反應也可以本領域内已知的任何其他方法 來實現。例如’遵循本領域熟悉該項技藝人士已知的臭 氧分解梦驟，結構式為（3 )的化合物的臭氧分解也可 導致結構式為（4)的化合物的生成。 流稃圖2說明了結構式為（9)的[1，3，]吼咯啶基π比 洛咬的對映異構純異構體的製備’其中的R!如本文所 201206898 定義。 在流程圖2的步驟1中，用對曱苯磺醯氯或曱磺醯 氯處理受到適當保護（例如boc)的式（5)吼咯啶或哌 啶醇，以形成式（6)中間體。此反應可用本領域熟悉 該項技藝人士已知的任何過程來實現，例如在一種適宜 的鹼如三乙胺和DMAP存在條件下，在一種適宜的有 機溶劑中進行反應。適宜的溶劑包括非質子溶劑如二氣 曱烷。通常，此反應在低於或等於環境溫度條件下進 行，但在某些情況下，也可採用高於環境溫度的條件。 流程圖2

在流程圖2的步驟2中，式（6)中間體與一種適 宜的式（7)吡咯啶或哌啶縮合。同樣，這類縮合反應 可用本領域熟悉該項技藝人士已知的任何過程進行，以 獲得式（8)中間體。通常，這類縮合反應是在一種鹼 如碳酸鉀或碳酸鉋以及某些溶劑如乙腈或丁酮存在 時，在等於或高於環境溫度的條件下進行的。但應該注 17 201206898 意，任何其他的鹼，或在某些情況下，酸或能促進這類 縮合反應的其他試劑也可用於此反應步驟。 在流程圖2的步驟3中，式（8)中間體再與一種 酸如鹽酸在一種適宜的溶劑如二啐烷或THF中，在一 種共溶劑如曱醇或乙醇存在或不存在的情況下反應，以 形成所需的式（9)中間體的立體定向異構體。現已發 現’式（9)中間體可按照本發明的過程很容易地形成 而且對映異構體純度很高，其具體細節將以各種實例的 方式在下文中敘述。一般而言，對映異構體純度可以手 性HPLC測定。 流程圖3說明了式（12)胺基苯基吡咯啶基吡咯啶 中間體的製備，其中m、p、R】和R2如本文所定義。 流程圖3

在流程圖3的步驟1中，式（1〇)的適當經取代硝 基苯（其中Z是一個適當的離去基團如c卜F、Br或三 氟曱磺酸酯（OTf))與式（9)中間體縮合，以形成式 (11)中間體。同樣，這類縮合反應可用本領域熟悉該 201206898 項技藝人士已知的任何過程進行。例如，這類縮合反應 可在-種極性溶劑如DMS0 +，或一種非質子溶劑如 乙腈中，在一種鹼如碳酸鉀存在時，在等於或高於環境 溫度的條件下進行。此類反應可在pd(〇)催化反應條件 下進行。為了優化反應條件.，可根據需要在文獻報導的 方法基礎上修改反應條件’以獲得本發明所需的中間體 (參閱例如 D. W. Old，J.P. Wolfe，S. L. Buchwald，·/· dm. Chem. Soc., 1998, 120, 9722-9723; J. P. Wolfe, H- Tomori, J. P. Sadighi, J. Yin, and S. L. Buchwald, J. Chem.^ 2000, 65, 1158-1174) ° 在流程圖3的步驟2中，以氫化或其它已知的還原 化學方法如在鹽酸或乙酸或三氟乙酸中用二氯化錫還 原式（11)中間體，從而形成關鍵中間體（12)° 流程圖4和5說明了本發明之式（I)化合物的製 備，取決於具備的所需原料中間體是式（12 )還是式（丨4 ) 中間體，相應地採用方法A或方法B。 流程圖4 19 201206898 R4 R3*

在流程圖4的步驟1中，以任何已知的、 法’使式（4)的醛與一種所需的式（12)中還原胺化方 從而形成式。3)中間體。例如’這類縮合::::是 在某些還㈣如三乙醯氧基魏化物存在 ^ 種惰性氣氛如氮氣氣氛中，由—種酸如鹽 氟乙酸催化而實_。此反應可在低於、等於或: 境溫度和壓力的齡下骑。通f，這 =氣氣氛中進行。然後，用本領域熟悉= 的中^㈣程精製反應混合物，以分離結構式為（13) 内盥二-的步驟2中’環化反應可在同一反應爸 二二同時進行’或在非質子溶劑如THF中以 里、驗如第二丁醇鉀引發，從而形成式（I)化合 物0 流程圖5 20 201206898

步驟1 X NaBH(OAc)3 DCE

n, m，p = 1, 2; s = 0, 1 X = Cl, Br, OTf 流程圖5說明了製備本發明之式（I)化合物的另 一種過程。以任何已知的還原胺化過程，使用流程圖4 之步驟1所述的條件，使式（4)的醛與一種市售的適 宜的式（14)的溴化物縮合，以形成式（15)中間體。 例如，這類縮合反應通常是在某些還原劑如三乙醯氧基 硼氫化物存在條件下，在一種惰性氣氛如氮氣氣氛中， 由一種酸如鹽酸或乙酸或三氟乙酸催化而實現的。此反 應可在低於、等於或高於環境溫度和壓力的條件下進 行。通常，這類反應是在室溫和常壓氮氣氣氛中進行。 然後，用本領域熟悉該項技藝人士已知的過程精製反應 混合物，以分離式（15)中間體。 在流程圖5的步驟2中，環化反應可在同一反應蚤 内與步驟（1)同時進行，或在非質子溶劑如THF中以 催化量的鹼如第三丁醇鉀引發，從而形成式（16)化合 21 201206898 物。 然後，在流程圖5之步驟3中，依照流程圖3之步 驟i所述的過程，式（16) t間體與式（9)的胺縮合， 從而形成本發明之式（I)化合物。 如上文已經提及’本發明之化合物可以很容易地轉 化為鹽。更尤其是’本發明的某些化合物是鹼性的，而 且本發明的這些化合物可以游離鹼的形式或以其藥學 上可接受的酸加成鹽的形式使用。酸加成鹽可以是一種 更便於使用的形式；實際上，以鹽的形式使用在本質上 相當於以游離鹼的形式使用。用於製備酸加成鹽的酸最 好疋這樣一些I，s匕們與游離鹼結合時，將形成藥考 上可接丈的鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陰离 子對患者無毒性，使得該游離鹼内在的有益抑制作;^ 會因陰離子的副作用而受到損害。雖然上述鹼性化合杂 之藥學上可接受的鹽為較佳，但所有的酸加成鹽作為访 離，形式的來騎是有用的，即使是某種特定的鹽本』 只是作為中間產品’例如’當僅僅是出於純化和繁別白 目的而製備該鹽時，或當使用該鹽作為中間體 換法製備某種藥學上可接受的鹽時。 3 在廷一具體實施例的另一方面，可用本發明

治f的广定的疾病、障礙或症狀包括，I 睡__疾病（具體的例子包括，W 阻塞'二民力缺乏、晝夜節律性睡眠障礙 民呼吸暫停、週期性肢體抽動和腿不寧

22 201206898 群過度嗜睡和因藥物副作用引起的嗜睡等），神經系 統疾病（可列舉的具體例子包括但不限於癡呆症、阿茲 海默氏症、多發性硬化症、癲癇症、神經性疼痛）、神 經心理和認知障礙（具體例子包括，但無任何限制，精 神为裂症，左意力缺乏/多動症、阿茲海默氏症、抑鬱 症，季節性情感障礙以及認知功能障礙）。其中某些疾 病還包括與精神***症相關的認知功能障礙（CIAS)、 焦慮症如廣泛性焦慮症，恐慌症和創傷後應激症，以及 嚴重抑鬱症。其他疾病包括阿茲海默型癡呆症（dat)、 與神經系統疾病相關的認知能力缺陷，如阿茲海默氏 症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、年齡相關的認知功能障 礙、輕度δ忍知功能障礙、血管性癡呆症，路易氏體癡呆 症以及任何其他與§忍知能力缺陷相關的認知功能障礙。 如下文以具體實例的方式所述，式（1)化合物與 Η3受體結合，顯示了相對於Η3功能活性的反向激動作 用。因此，本發明之化合物可用於治療某些可用Η3受 體配體改善的疾病或症狀《更具體而言，本發明之化合 物是透過拮抗受體的活性而調節Η3受體功能的Η3受 體配體。再者，本發明之化合物可以是抑制受體基本活 性的反向激動劑，或它們也可以是完全阻斷激活受體的 激動劑之作用的拮抗劑。此外，本發明之化合物也可以 是部分阻斷或部分激活Η3受體的部分激動劑，或它們 也可以是激活該受體的激動劑。因此，取決於功能輸 出、組織胺基調和/或組織的環境，本發明之化合物可 23 201206898 作為括抗劑、反向激動劑和/或部分激動劑起作用。相 應地，這些化合物的不同活性可用於改善如上所具體列 舉的多種疾病。 因此，在本發明的一個方面，提供了一種為患者治 療疾病的方法，所述疾病選自下列一組疾病：睡眠相關 的障礙、癡呆症、阿茲海默症、多發性硬化症，認知功 能障礙，注意力缺發性多動症，以及抑鬱症。此方法包 括給上述患者治療有效量的式（I)化合物。 本領域熟悉該項技藝人士應很容易理解，本文明確 說明的病理及病情並非旨在限制、而是旨在舉例說明本 發明之化合物的功效。因此，應該理解，本發明之化合 物可用於治療因H3受體的作用而引起的任何疾病。換 言之，如上所述，本發明之化合物是H3受體調節劑， 可有效地用於改善完全或部分由H3受體調控的任何病 症。 本文所揭示的本發明之化合物的所有具體實施例 均可在治療本文所述各種疾病的方法中應用。如本文所 述，本發明之方法中所用的化合物能夠抑制H3受體的 作用，因此能緩解因H3活性而引起的作用和/或病症。 在本發明之方法的另一具體實施例中，本發明化合 物可以本技術領域内已知的任何方法給藥。具體而言， 本發明化合物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、 鼻腔、腹膜或局部途徑給藥。 在本發明另一具體實施例中，本發明之式（I)或

S 24 201206898 (if化合物，或錢學上可接受的鹽，或料映 :或非對映異構體，可用於製備藥物和/或藥物^ 匕們可用於抑制和/或調節H3受體的作用，因此处 緩解因H3活性而引起的作用和/或疾病和/或病症。= 體的疾病和/或症狀如本文所列舉的那些。相應地，p 本發明之式（I)或（11)化合物所生產的藥物，可用= 為患者治療據信是因H3受體的上述作用而引起的任何 疾病。更具體而言，本發明之式（I)或（π)化合物^ 用於治療如本文所例示的各種疾病。 最後，在本發明又一具體實施例中，還提供了一種 藥物組合物，其含有一種藥學上可接受的載劑和一種式 (1)化合物，包括所述化合物的對映異構體、立體異 構體和互變異構體，及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物 或何生物，且該化合物具有如本文所述的結構式丨所示 的結構通式。 如本文所述，本發明之藥物組合物以其Η3抑制活 性為特徵’故可用於治療由於Η3對患者的作用而引起 的任何疾病、症狀或障礙。同樣’如上所述，本文所揭 示的本發明之化合物的所有較佳的具體實施例均可用 於製備本文所述的藥物組合物。 這些藥物、組合物最好是採取以下劑量形式：片劑、 丸齊彳、膠囊、粉劑、粒劑、消毒注射液或懸浮液、定量 氣&劑或液體喷霧劑、滴劑、安瓿劑、自動注射裝置或 栓劑；用於口腔、腸道外、鼻内、舌下或直腸給藥，或 25 201206898 用於吸入或吹入給藥。或者，該藥物組合物可以適當的 形式每週一次或每月一次給藥；例如，可調配活性化合 物的某種不溶性鹽如癸酸鹽而形成一種用於肌肉注射 的儲庫製劑。可設想採用包含有效藥物成分的易蝕性聚 合物。為了製備固體藥物組合物如片劑，可將主要的有 效成分與一種醫藥載劑混合，如常用的製片成分如玉米 粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、 磷酸二鈣，樹膠以及其他藥物稀釋劑如水，以形成一種 固態的預製藥物組合物，其中包含本發明之化合物或其 藥學上可接受的鹽之均一混合物。當我們說這些預配製 藥物組合物為均一時，指的是將其有效成分均勻地分散 在該藥物組合物中，使得該藥物組合物可容易地被劃分 為同樣有效的單位劑量形式，如片劑、丸劑和膠囊劑 等。然後，這一固態預配製藥物組合物被分成上述包含 0.1至約500 mg本發明之有效成分的單位劑量形式。經 調味的單位劑量形式包含1至100 mg的有效成分，如 卜2、5、10、25、50或100 mg。該新穎藥物組合物的 片劑或丸劑可覆蓋包衣，或者與其他成分混合，以提供 一種具有延時作用優勢的劑量形式。例如，片劑或丸劑 可包含一個内劑量部分和一個外劑量部分，外劑量部分 為一層外殼，包在内劑量部分之外。兩個部分可由一層 腸衣分隔，使得内劑量部分在胃裡不被分解，從而完整 地進入十二指腸或延遲釋放。很多物質都可用於製作這 樣的腸衣或包衣，包括許多聚合酸以及聚合酸與蟲膠、 26 201206898 錄堪醇和醋酸纖維素之類物質的混合物。 可包含本發明的新穎藥物組合物以便透過口腔或 注射方式給藥的液體形式包括水溶液、具有適當口味的 糖漿、水懸浮液或油懸浮液，含有食油如棉籽油、芝麻 油、椰子油或花生油的加味乳劑，以及西也劑和類似的 藥物載劑。用於水懸浮液的適宜的分散劑或懸浮劑包括 合成和天然膠質如黃蓍膠、***樹膠、海藻酸鹽、葡 聚糖、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基π比咯啶 酮或明膠。 本發明之藥物組合物可以本領域内已知的任何方 法給藥。一般而言，本發明之藥物組合物可經由口腔、 肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜或局部途徑給藥。 本發明之藥物組合物的首選給藥方式系經由口腔和鼻 腔途徑給藥。任何已知的經由口腔或鼻腔途徑的藥物組 合物給藥方法均可用於本發明之藥物組合物的給藥。 在治療本文所述的各種各樣的疾病時，適宜的劑量 水平是每曰約〇.〇1至250 mg/kg，最佳的是每日約0.05 至100 mg/kg，尤其是每曰約0.05至20 mg/kg。該化合 物可每日給藥1至4次。 以下的實例對本發明作了進一步闡明，這些實例僅 是為了示範的目的，絕非以任何方式限制本發明的範 圍。 【實施方式】 27 201206898 如以下諸實例和製備方法中所用；此處所用的各種 術語將具有指定的含義：“kg”係指千克；“g”係指克； “mg”係指毫克；‘>g，，係指微克；“mol”係指摩爾；“mmol” 係指毫摩爾；>m〇le”係指微摩爾；“nmole”係指納摩 爾；“L”係指升；“mL”或“mi”係指毫升；“μι/，係指微升； “gal”係指加侖；“〇c”係指攝氏度；“Rf，，係指保留因子； “mp”或“m.p.”係指熔點；“dec，，係指分解；“bp”或“b p·，， 係指沸點；“mm Hg”係指以毫米汞柱計的壓力；“cm” 係指釐米；“nm”係指納米；“abs.”係指絕對的；“cone.” 係指濃縮的；“c”係指以g/rnL計的濃度；“DMSO”係指 二曱基亞砜；“DMF”係指n、N-二曱基曱醯胺；“CDI” 係指卜Γ-羰基二咪唑；“DCM”或“CH2Cl2，，係指二氯曱 烧；“DCE”係指卜2-二氣乙烷；“HC1，，係指鹽酸；‘‘Et〇Ac，， 係指乙酸乙酿；“PBS”係指磷酸鹽緩衝鹽水；“PEG”係 指聚乙二醇；“MeOH”係指曱醇；“MeNH2”係指甲基胺； “N2”係指氮氣；“iPr0H”係指異丙醇；“扮2〇，，係指乙謎； “LAH”係指氫化鋰鋁；“heptane”係指正庚烷； “Pdcwdppc係指i、丨，·雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(ιι) 二氯化物DCM複合物；“HBTU”係指2_(1H_苯并***小

基）1 1、3、四甲基氫化脲六氟石粦酸鹽；“CAS XXX-XX-X”係指化學文摘社登記號碼；“BINAp，，係指2、 2’-雙(二苯基膦基)]、聯萘；“LDA”係指二異丙基酿 胺裡；“DABCO，，係指i、4_二氮雜二環[2 2 2]辛烧； NaBH(OAc)3”係指三乙醯氧基硼氫化鈉；“Dce，，係指

S 28 201206898 卜2-二氯乙烷；“DIBAL或DIBAL-H”係指二異丁基氫 化鋁；“DIEA”係指N、N-二異丙基乙基胺；“DMAP，， 係指4-二甲基胺基吡啶；“eq.或eqUiv.”係指當量；“Et3N” 係指三乙胺；“HOBT或HOBt”係指Μ-羥基苯并三唾； “EDC”係指乙基-(3_二甲基胺基丙基）_碳二醯亞胺； “TPTU”係指[二甲基胺基_(2_氧-2Η-。比咬-1-基氧)·亞甲 基]-二甲基四氟硼酸銨；“HATU”係指2_(1乩7_氮雜苯并 ***-1-基）-1、1、3、3-四甲基氫化脲六氟磷酸甲銨 “HMPA”係指六甲基膦醯胺；“H〇Ac，，係指乙酸 “PdXdba)3，，係指三（二笨甲基亞节基丙二=. “Pd(PPh3)4”係指四（三笨基膦基)_)雙三笨基 氯化飽；‘冒係指初始材料；“ TBAF”係 ；^ 錢IF”係指氣化铯；“如，，係指甲基峨 J；基 “MeCN”或“CH3CN”係指乙 …CN， “THF”係指四氫料；“NM ^日二鼠乙酸； 係指飽和氯仙水料；“M”係鮮^鹽水」 ‘晕摩_，，係指微摩爾/升；“nM ’ == Ν’係指當量；“TLC”係指薄層層析；“HpLc ;爾二升； 液相層析；“HRMS，UH_f _卜p.，⑽曰而效 里；“i.P.”係指腹腔内的；“ ^ μ 1係指微居 A, , IV.係才日靜脈内的· anh d 無水；叫Umb分鐘；h的广一 -t.=飽和的；s=單峰心雙重峰丄夺」=日；

峰♦雙重雙峰；^寬峰；LC 29 201206898 ，相層析，MS=質譜法；ESI/MS=電喷丨麗離子化/ 質。曰去’ RT =保留時間；M =分子離子；“〜，，=大約。 通¥，反應在氮氣中進行。溶劑在硫酸鎂上乾燥並 在真空條件下在旋轉蒸發器内蒸發。tlc分析在舰 =ience公司的石夕膠6〇 F254板上進行以υν輻照顯 & ϋ㈣$ Allteeh公§]_充財雜進行。除 非另有說明，〗H NMR譜圖分析於30〇 mHz在Gemini 或配有ASW 5 mm探頭的Varian Mercury 300分光 什上進行’並通常在環境溫度下在氘代溶劑例如d2〇、 DMSO-D6或CDCI3中記錄。化學位移值(δ以百萬分之 一 ppm)表示，以四甲基矽烷(7]^8)作為内標。 測定保留時間（RT)和相關的質量離子的高壓液相 層析-質譜(LCMS)實驗採用以下方法之一進行： 質譜(MS)用Micromass質譜儀記錄。通常，所用的方法 是電噴灑離子化，掃描質量m/z為100至1000。液相 層析在Hewlett Packard 1100系列二元泵及脫氣器上進 行；輔助的檢測器為：Hewlett Packard 1100系列UV 檢測器，波長=220 nm以及Sedere SEDEX 75蒸發光 散射檢測器(ELS)，溫度=46。(：，氮壓=4巴。 LCT :梯度（AcN+0.05% TFA ) : ( H20+0.05% TFA )= 5:95 ( 0分鐘）至95:5 ( 2.5分鐘）至95:5 ( 3分鐘）。 柱：YMC Jsphere 33x2 4 μΜ，1 ml/min MUX :柱：YMC Jsphere 33x2，1 ml/min 梯度（AcN+0.05% TFA) : (H20+0.05% TFA) = 5:95 201206898 (0分鐘）至95:5 ( 3.4分鐘）至95:5 ( 4.4分鐘）。 LCT2 : YMC Jsphere 33x2 4 μΜ，（AcN+0.05% TFA): (H20+0.05% TFA) = 5:95 (0 分鐘）至 95:5 (3.4 分 鐘）至95:5 (4.4分鐘）。 QU : YMC Jsphere 33x2 lml/min，（AcN+0.08% 曱酸）： (H2O+0.1%曱酸）=5:95 (0 分鐘）至 95:5 (2.5 分 鐘）至95:5 (3.0分鐘） 以下實例說明了一些用於製備本發明之化合物的 各種初始原料的過程。 中間體 中間體(i) 1-(2-氧乙基)-環己烷-1、4-二羧酸二曱酯

步驟1 : 1-烯丙基環己烷-1、4-二羧酸二曱酯

將二異丙胺（4.55 g，6.36 mL，45 mmol)溶於 THF (100 mL)並冷卻至-78°C。在此溶液中加入2.5 Μ正 31 201206898 丁基链的己烷溶液（18 mL ’ 45.0 mm〇丨）。將此溶液授 拌15分鐘’升溫至〇。(：，再攪拌2〇分鐘，然後再次冷 卻至-78°C。然後加入ι，4-環己燒二羧酸二曱酯（7.5 g， 37.5 mmol)的THF溶液（10 mL)，將此反應混合物於 〇 -78 C攪拌1小時，再加入六甲基碟醯胺（hmpa) ( 5 g，4.85 mL，d=1.03)與烯丙基碘（8.19g，4.48 mL， 48.8 mmol)的混合物。於_78°C將此混合物攪拌2〇分 鐘。然後，移去乾冰浴，再繼續攪拌讓反應混合物在i 小時内升溫至室溫。將反應混合物倒入冰水（1〇〇mL) 和***（50 mL)。兩相分離並用***（3x50 mL)萃取 水相。用濃鹽水洗滌合併的有機相，以Na2s〇4乾燥並 真空濃縮’即得9.23 g (97%)標題化合物。 步驟2 :將1-烯丙基環己烧4,4-二羧酸二甲酯（4 5 g， 17.71 mmo1)溶於 2-丙醇（100mL)和水（50mL)。在 此浴液中加入NaI〇4 ( 9_5 g ’ 44.3 mmol)的水溶液（50 mL)，再加入〇s〇4 ( 0 025 g，晶體，一次性加入）。將 此反應混合物攪拌16小時。然後，將反應混合物倒入 冰水（50 mL)和乙酸乙酯（EtOAc) (60 mL)。兩相分 離並用EtOAc (3x50 mL)萃取水相。用濃鹽水洗滌合 併的有機萃取液’並濃縮至乾。然後，在矽膠柱上純化 此物質，用乙酸乙酯的庚烷溶液（〇_60%)洗提，即得 3.09 g (72%)標題化合物。 LC RT = 2.500 分鐘；MS (ESI) : 243

S 32 201206898 中間體（ii) 1 _(2_氧乙基)-環己烧缓酸甲酉旨 〇

步驟1 : 1-烯丙基環己烷羧酸曱酯

在預冷至-69°C的二異丙胺（10 mL，72 mmol)的 四氫呋喃（100 mL)溶液中，滴加2·5 Μ正丁基鋰的己 烧溶液（29 mL，72 mmol)。滴加後，將反應混合物升 溫至〇°C並保持30分鐘，然後再次冷卻至-70°C。向此 混合物滴加環己烧叛酸曱酿（8.9 mL，60 mmol)的四 氫σ夫喃溶液（30 mL)。擾拌30分鐘後，滴加烯丙基蛾 (7.2 mL，78 mmol)的 HMPA 溶液（5 mL )。移去冷 浴讓此混合物升溫至20°C。1.5小時後，將反應混合物 倒入H2O ( 200 mL)中。兩相分離並用Et20 ( 100 mL ) 卒取水相。合併有機相並以K2CO3乾無，過滤·並濃縮， 即得11 g標題化合物為一種油。 步驟2 :在1-烯丙基環己烷羧酸甲酯（4 g，21.5 mmol) 的異丙醇（35 mL)溶液中加入高碘酸鈉（10.1 g，47.3 mmol)的H20溶液（3 5 mL )，再加入四氧化鐵（16 mg ’ 0.065 mmol)。再力σ入一些異丙醇（30 mL )和 H20 ( 35 33 201206898 mL)，並將生成的懸浮液攪拌24小時。然後，將反應 混合物倒入冰/H2〇( 200 mL )中並用EtOAc( 2 X 200 mL ) 萃取。合併有機相並以Na2S04乾燥，過濾並濃縮，即 得一粗製油；以快速柱層析（10至60% EtOAc/庚烷） 純化，即得1.24 g (兩步總產率31 %)標題化合物，為 一種油。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ: 9.72 (t, J= 2.02 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.64 (d, J = 2.02 Hz, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 8H) 中間體（iii) 1-(3-氧丙基)-環戊烷羧酸曱酯

〇、 ch3 Vo7 步驟1 : 1-丁-3-烯基環戊烷羧酸曱酯

在預冷至-75°C的二異丙胺（10.5 mL，75 mmol) 的四氫呋喃溶液（100 mL)中，滴加2.5 Μ正丁基鋰的 己烧溶液（30 mL，75 mmol)。滴加後，將反應混合物 升溫至0°C並保持30分鐘，然後再次冷卻至-75°C。向 s 34 201206898 此混合物滴加環戊烷羧酸甲酯（8 g，62 mmol)的四氫 呋喃溶液（40 mL)。攪拌30分鐘後，滴加4-溴-1-丁烯 (8.2 mL ’ 81 mmol)的 HMPA 溶液（6 mL )。移去冷 浴讓此混合物升溫至20°C。1.5小時後，將反應混合物 倒入冰/H20( 200 mL)中。兩相分離並用Et2〇( 1〇〇 mL) 萃取水相。合併有機溶液並以K2C03乾燥，過濾及濃 縮’即得12.1 g標題化合物，為一種油。 LC RT = 3.57 分鐘；MS (ESI) : 183 步驟2 :在1-丁-3-烯環戊烧幾酸甲醋（4 g，21.5 mmol) 的異丙醇（35 mL)溶液中加入高碘酸鈉（10.1 g，47.3 mmol) 的H20 ( 35 mL)溶液，再加入四氧化鐵（16 mg’ 0.065 mmol)。再加入一些異丙醇（30 mL)和H20 (35 mL) ’將生成的懸浮液攪拌24小時，然後再倒入 冰/H20 ( 200 mL )並用 EtOAc ( 2 X 200 mL )萃取。合 併有機溶液並以Na2S04乾燥，過濾及濃縮，即得一粗 製油；以快速柱層析（10至60% EtOAc/庚烷）純化， 即得2.27 g(兩步總產率57%)標題化合物，為一種油。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 9.76 (s, 1Η), 3.67 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.94 (t, J = 7.70 Hz, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.48 (m, 2H) 中間體（iv) 4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-(2-氧乙基)-環己烷羧酸 曱酯 35 201206898

CH. 步驟l : 4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-環己烷羧酸乙黯

在4-羥基環己烷羧酸乙酯（5 g，29.03 mmol)的 二氣曱烷溶液（2〇〇 mL)中，加入咪唑（4.97 g，73 mmol) 和第三丁基氯二苯基矽烷（15.96 g，15.2 mL，58.0 mmol)。於室溫攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒 入分液漏斗内的水（125 mL)中並進行相分離。用二氣 曱烷（2 x 200 mL)萃取水相。用濃鹽水洗滌合併的有 機相，以NaJO4乾燥並真空濃縮。以柱層析在;ε夕膠上 純化，用乙酸乙酯的庚烷溶液（0-10%)洗提，即得1〇.55 g (89%)標題化合物。 步驟2 : 1-烯丙基-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基環己烧 羧酸乙酯

S 201206898 ，31 mmol)溶於 thf

將二異丙胺（3.14g’ 4.38mL， (100 mL)並冷卻至。在此$ 基鋰的己烷溶液（12.4 mL，31.0 3 烷羧酸乙酯（l〇.5g，25.6mm〇i)的 THF (15mL)溶 液，將此反應混合物於-78°C攪拌i小時，再加入六$ 基磷醯胺（HMPA) (7mL)與烯丙基碘（5 59g/3'3 3 mmol)的混合物。於-78°C將此混合物攪拌2〇分鐘·。 然後，移去乾冰浴，再繼續攪掉讓反應混合物在丨小時 内升溫至室溫。將反應混合物倒入冰水（1〇〇mL)和乙 縫（50 mL )。兩相分離’用***（3x5〇 mL )萃取水相。 用濃鹽水洗務合併的有機相，以Na2S04乾燥並真空漢 縮，即得11.4 g (99%)標題化合物。 LC RT = 4.935 分鐘；MS (ESI) : 451 步驟3 :將1-烯丙基-4-(第三丁基二苯基矽烧氧基)_環己 烷羧酸乙酯（5 g ’ 11.1 mmol)溶於2-丙醇（1〇〇 mL) 和水（50 mL)。在此溶液中加入NaI04 (5_94 g，27.8 mmol)的水溶液（50mL)，再加入0s04 (〇·〇25 g，晶 體，一次性加入）。將反應混合物於室溫攪拌16小時。 將反應混合物倒入冰水（50mL)和乙酸乙酯（EtOAc) (60 mL)。相分離並用EtOAc ( 3x50 mL)萃取水相。 用濃鹽水洗滌合併的有機相，並濃縮至乾。然後，在矽 膠柱上純化此物質，用乙酸乙酯的庚烷溶液（0-60%) 37 201206898 洗提’即得4·45 g (87%)標題化合物。 LCRt = 4·551 分鐘；MS(ESI): 453 中間體（v) (R)-3-(甲苯磺醯氧基)_吡咯啶―卜羧酸第三丁酯

在一個配有機械攪拌棒和250 ml加料漏斗的2 L 圓底燒瓶中’加入對曱苯磺醯氯（58 g，305 mmol，1.5 當量）和600 ml無水DCM。用冰水浴冷卻此溶液。加 入 Et3N(65 ml)和 DMAP(2.65 g)。將溶於 200 mLDCM 的（R)-3-(-)-N-Boc_羥基吡咯啶（38 g，203 mmo卜 1 當 量）緩慢地加入。於室溫攪拌此反應混合物過夜。TLC 顯示反應已完成。產物的Rf值為0.3 (TLC在DCM中 顯色）。用冰水浴冷卻反應物。加入以聚合物為載劑的 三羥甲基曱胺（32 g)並攪拌30分鐘。過濾三羥曱基 甲胺珠並用300-400 mL DCM淋洗。用200 mL Η3Ρ04 (1M)溶液洗滌有機相兩遍，再用飽和NaHC03溶液 (200 mL)和濃鹽水（200 mL)洗滌。用K2C03乾燥 有機相。濃縮後’用750 g矽膠柱純化粗產物（DCM至 5%MeOH的DCM溶液），即得標題化合物為米黃色油 (52 g，75%) °

S 38 201206898 MS : 363 (M+Na+) ; TLC (DCM) Rf = 0.3。 ]H NMR (CDC13, 300MHz), 69 (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 中間體（vi) (S)-3-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

在一圓底燒瓶中加入80 mL無水DCM。排出溶劑 蒸氣並用氮氣吹掃。在此溶劑中加入(3S)-1 -BOCU-^bσ各 σ定醇（購自 Astatech) (16.32 g，33.8 mmol)、DMAP( 0.4 g)。在冰水浴中冷卻此溶液。在此***液中加入對曱苯

石黃酿氣（9.67 g，50.87 mmol，1.5 當量）在 20 mL DCM 中的溶液。移去冰水浴並在氮氣保護下將此溶液攪拌過 夜。TLC (對初始原料用5% MeOH的DCM溶液，η 顯色；對產物用DCM ’ UV)顯示反應已完成。加入以 聚合物為載劑的胺（4.5 g)終止反應，攪拌30分鐘。 加入50 mL DCM並過濾。用DCM洗滌濾墊。先後用 H3P〇4 ( 1M，2 X 50mL)、NaHC03 ( 50 mL· )、濃鹽水 (50mL)洗滌有機相，乾燥（K2C03)，過濾並濃縮得 一液體。用0-2% MeOH的DCM溶液在Analogix的11 〇 39 201206898 g矽膠柱上純化此液體，即得純產物8.82 g(產率77%)。 TLC (DCM) Rf = 0.3。LC : Rt = 3.55 分鐘，基於總離子 達 100%純，MS : 363 (M+Na) ; 342, 327, 286 (基底）。 ]H NMR (300MHz, CDC13), 69 (ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 中間體（vii) (2S，3’S)-2-曱基-[1,3']雙吡咯啶-1’·緩酸第三丁酯

將曱苯磺酸鹽（中間體（vi)，52 g，0.15 mol，1 當量）、（2S)-2-曱基吡咯啶（25.2 g，0.3 mo卜2當量）、 無水 CH3CN ( 500 mL )和 K2C03 乾粉（50 g，36 mmol， 2.4當量）加入配有機械攪拌器和回流冷凝器的2]L圓底 燒瓶。於75°C將生成的懸浮液攪拌2〇小時。將加熱塊 設定為88°C。 LC/MS在m/z 363處顯示出微量初始原料。真空濃縮此 反應混合物。將殘餘物在200 mL水和400 mL DCM之 間分配。用50 mL DCM洗務水相兩遍。合併有機萃取 液並用150 mL飽和NaHC03溶液、15〇 mL濃鹽水洗 務’用K2C〇3乾燥。用石夕膠柱純化粗產物，用5_丨〇^/0 201206898

MeOH的DCM溶液洗提。產物在254 nm和280 nm處 仍然顯示微弱的UV吸收。獲得一淡黃色油。產率：24.5g (64%)。 LCMS:Rt= 1.27 分鐘，MS : 255 (M+H)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13).,69 (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H). 中間體（viii) (2R,3S)-2-曱基-[1，3’]雙吡咯啶-1·-羧酸第三丁酯

此標題化合物是以與中間體（vii) (2S，3’S)-2-曱基 _[1，3']雙吡咯啶-Γ-羧酸第三丁酯基本上相同的方式，透 過3-(3R)-(曱苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯與 R-(_)_2-曱基派 〇定（購自 Advanced Asymmetries )的縮合 而製備的。LCMS:RT= 1.05 分鐘，MS : 255 (M+H)。 ^NMR (300 MHz, CDC13), 69 (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs，2H)，2.91 (m，1H)，2.75 (m，1H)，2.51 (m，1H)， 2.07-1.69 (m, 6H)，1.46 (s，9H)，1.10 (d, 6.0Hz，3H). 41 201206898 中間體（ix) (2S，3'R)-2-曱基-[1，3*]雙《比洛咬-l'_缓酸第三丁酯

將3-(3S)-(曱苯-4-磺醯氧基)-D比咯啶-1-羧酸第三丁 酯（4.51 g ’ 13.2 mmol)、（S)-(+)-2-甲基口比洛π定（1.35 g， 15.84 mmol)以及 K2C03 (4.01g，29.04 mmol)在乙腈 (44 mL)中的懸浮液於8〇°C加熱20小時，然後再加 入一些（S)-(+)-2·曱基吡咯啶（ 834 mg，9.79 mmol)並 繼續加熱20小時。停止加熱並濃縮，將所得殘餘物溶 MH20 (l〇〇mL)並用 CH2C12 (2xl00mL)萃取。以 hCO3、乾燥有機萃取液，過濾並濃縮，以快速柱層析 純化所得的粗製油（〇至5%MeOH/CH2Cl2)，即得2.51 g (產率75 %)標題化合物為一固體。 中間體（X) (2R，3'R)-2-曱基-[1，3']雙吡π各咬羧酸第三丁酯

此標題化合物是以與中間體（vii) (2S，3，S)_2_曱基

S 42 201206898 -[1，3']雙吡咯啶-Γ-羧酸第三丁酯基本上相同的方式，透 過3-(3S)-(甲苯-4-續醯氧基)-«比洛咬_1_叛酸第三丁酯與 曱基〇底 π定（購自 Advanced Asymmetries )的縮合 而製備的。LCMS:RT = 1.09 分鐘，MS : 255 (M+H)。 NMR (300 MHz, CDC13), 69 (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H). 中間體（xi) 4-(曱笨-4-磺醯氧基)_哌啶_i_羧酸第三丁酯

在冷卻至0°C的對甲苯磺醯氣（6.42 g，33.69 mmol) 的CH2C12 (45mL)溶液和n，N-二曱基甲醯胺（5mL) 中’加入二乙月女（7.2 mL，51.66 mmol)、二甲基胺基 〇比咬（275 mg ’ 2.25 mmol) ’然後滴加N-Boc-4-經基痕 咬（4.52 g ’ 22.46 mmol)的 CH2C12 (45 mL)溶液。 將生成的混合物攪拌3天，然後加入i M H3p〇4 (4〇 mL)，分離兩相並用(5〇mL)萃取。合併有機 相，用NaHC〇3 (水溶液）（40mL)、濃鹽水（40mL) 洗滌，以MgS〇4乾燥，過濾並濃縮，即得一固體粗產 43 201206898 物’以快速柱層析純化（7至60% EtOAc/庚烷），即得 6.21 g (產率78 % )標題化合物為一固體產物。 LC RT = 3.54 分鐘；MS (ESI) : 378 (M+Na) 中間體（xii) 4-((S)-2_曱基吡咯啶-i_基)_η底啶_ι_羧酸第三丁醋

將4-(曱苯-4-續醯氧基)-α底tJ定小幾酸第三丁 g旨（8 1 g ’ 22.8 mmol)、（S)-(+)-2-曱基口比哈咬（2 33 g，27 36 _〇1)、K2C03 (6.93 g ’ 50.16 mmol)的乙腈（76mL) 溶液於80〇C加熱20小時’然後再加入一些（sm+)_2_ :基吼洛。定（834 mg ’ 9J9 mmol)並繼續加熱2〇小時。 停止加熱，濃縮此溶液，將所得殘餘物溶於Η" (ι〇〇 mL)並用 CH2Cl2 (2 X 100 mL)萃取。以 K2c〇3、乾 燥有機相，過滤並濃縮，以快速柱層析純化所㈣粗製 油（0 至 5% MeOH/Ct^2)，即得 2.43 g (產率 4〇 % ) 標題化合物為一固體。 中間體（xiii) ⑻-3-((S)-2-甲基t定·^卜比心定」·魏第三丁醋

S 44 201206898

此標題化合物是以與中間體（vii) (2S，3，S)_2•甲基 -Π，3']雙吡咯啶_ι’_羧酸第三丁酯基本上相同的方式而 製備的，透過3-(3R)_(甲苯-4-磺醯氧基)_π比咯啶羧酸 第二丁酯（5 g)與(S)-2-曱基派咬的縮合，即得丨5茗 (產率38 %)產物，為一米黃色油。 LC/MS : RT=1.95 分鐘。MS : 269。 中間體（xiv ) (2S，3'R)-2-甲基-[1，3']雙吼略α定二鹽酸鹽

將中間體（ix ) ( 2.51 g，9.87 mmol)的 1，4-二 〇寻烧 (9 mL)溶液冷卻至〇°C ’然後加入4 N HC1的二4烷 (6 mL)溶液’並於常溫攪拌20小時。將反應混合物 濃縮即得一油’在高真空中乾燥，即得2.29 g標題化合 物。 MS : 155 (M+H)。 ]H NMR: (D20, 300 MHz), 69 (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 45 201206898 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz，3H). 中間體（xv ) (2S，3'S)-2-曱基-[1，3·]雙吡咯啶二鹽酸鹽

將(2S，3’S)-2-曱基-[1，3]雙吡咯啶-l，_羧酸第三丁醋 (24.5 g)溶於30 mL無水1，4-二呤烷。於〇〇c加入HC1 溶液（85 m卜4 Μ二啐烧溶液）’並於室溫攪拌。約2〇 分鐘後出現棕色膠質物。4小時後，反應已完全。邊搜 拌邊讓A通過燒瓶達1小時。讓排出氣通過koh溶液 以吸收HC1。真空除去溶劑即得29 g吸濕性米黃色膠 質。 、多 LCMS:RT= .37 分鐘，MS : 155 (M+H)。 NMR: (D20, 300 MHz)，69 (Ppm): n.6 (bs，1H)，9a (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m，4H)，2.4(m，2H)，1.6 (m，1H)，1.4(d，6.0

Hz,3H) 中間體（xvi) (2R，3 S)-2-曱基-[1，3’]雙0比洛0定二鹽酸鹽 46 201206898

此標題化合物是以與中間體（XV)基本上相同的方 式，透過2(2R)-曱基-[1，3’(3’S)]雙吡咯啶-Γ-羧酸第三丁 酉旨的酸水解而製備的。 MS : 155 (M+H)。 ]H NMR: (D20, 300 MHz), 69 (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz，3H)_ 中間體（xvii) (2R,3’R)-2-曱基-[1，3’]雙吼咯啶二鹽酸鹽

此標題化合物是以與中間體（xv)基本上相同的方 式，透過2-(2R)-曱基-[1，3'(3’R)]雙吼咯啶-Γ-羧酸第三 丁酯的酸水解而製備的。 MS : 155 (M+H)。 lR NMR: (D20, 300 MHz), 69 (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 47 201206898

Hz，3H) 中間體（xviii) 4-((S)-2-曱基吡咯啶-1-基)-哌啶

將4-((S)-2-曱基吡咯啶-1-基）-哌啶-1-羧酸第三丁 酉旨（2.43 g，9.05 mmol)的 1，4-二〇等烧（9 mL )溶液冷 卻至0°C，然後加入4 N HC1的二呤烷溶液（6 mL)， 並於常溫攪拌20小時。將反應混合物濃縮即得一油， 在高真空中乾燥，即得2.52 g標題化合物。 LC/MS : 3.6 分鐘；MS : 169.17 (M+H)。 ]H NMR (300 MHz CDC13) 69 69 ： 3.12 (2H, m), 2.88 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.02-1.59 (6H, m), 1.59-1.31 (3H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.05 Hz). 中間體（xix) (2S,3’R)-2-曱基-Γ-(3-曱基-4-硝基苯基)-[l，3]雙吼咯啶

將 2(2S)-曱基-[1，3’(3'R)]雙吡咯啶（0.23 g，1.2 mmol)溶於一燒瓶中的無水DMSO ( 5 mL)。在此溶液

S 48 201206898 中加入5-氟-2-硝基曱苯（223 mg，1.44 mmol)，再加入 無水碳酸钟粉末（662 mg，4.8 mmol)。將此懸浮液在 油浴中於85°C加熱4小時，此時TLC( 5% MeOH/DCM ) 和LC/MS顯示初始材料已耗盡。MS : 290 (基峰）。 在此懸浮液中加入2 mL水和5 mL DCM。將兩相 分離’並用DCM( 10 mLx 2)萃取水相。將合併的DCM 萃取液用碳酸氫鈉（5 mL )和濃鹽水（5 mLx2 )洗滌， 乾燥（無水碳酸鉀），過濾，並真空濃縮。在矽膠柱上 純化粗產物，用5% MeOH的DCM溶液洗提，即得標 題化合物，乾燥後為一黃色固體。 LCMS: Rt= 1.38 分鐘，MS : 290 (M+H)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13), 69 (ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,lH), 2.84 (sixtet, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H)，2.11 (m，2H) 1.87 (m，lH)，1.08 (d，6.2Hz, 3H). 所用的分析手性HPLC條件如下：恆溶劑成分洗提， 100%異丙醇與 0.5〇/〇 IPAmine 5 ml/min，出 口壓 150 bar，200 nM。所獲結果如下·· Rt= 1〇 92分鐘；對映體 過量99% 中間體（XX) 2-(2S)-曱基-Γ-(3-曱基-4-硝基苯基)_[1,3，(3$)]雙。比咯 49 201206898 啶

此標題化合物是以與中間體（xix)基本上相同的 方式，透過2(2S)-曱基_[1,3，(3S)]雙批咯啶與5-氟-2-硝 基甲苯的縮合而製備的。LCMS:RT= 1.43分鐘，MS : 290 (M+H)。 !H NMR (300 MHz, CDC13), 69 (ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H),, 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,lH), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H). 所用的分析手性HPLC條件如下：恆溶劑成分洗提， 100%異丙醇與 0.5% IPAmine 5 ml/min，出口壓 15〇 bar，200 nM。RT = 8.16 分鐘；對映體過量 ι〇〇〇/0。 中間體（xxi) 2-(2R)-曱基-Γ-(3-甲基-4-硝基苯基)-[i，3’(3’S)]雙η比略 啶

此標題化合物是以與中間體（xix )基本上相同的 201206898 方式，透過2(2R)-曱基-[1，3'(3’S)]雙吼咯啶與5-氟-2-硝 基曱苯的縮合而製備的。LCMS: RT= 1.41分鐘，MS : 290 (M+H)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13), 69 (ppm): 8.10 (d, 9.1Hz, 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.4 Hz, 1H), 3.654(m, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.99 (dt, 3.7Hz, 8.8Hz,lH), 2.84 (sixtet, 6.6Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (q , 8.1Hz, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.11 (m ,2H) 1.87 (m,lH), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H). 所用的分析手性HPLC條件如下：恆溶劑成分洗提， 100%異丙醇與 0.5% IPAmine 5 ml/min，出口壓 150 bar，200 nM。RT = 11.93 分鐘；對映體過量 100%。 中間體（xxii) 2-(2R)-曱基-Γ-(3-曱基-4-硝基苯基)-[1，3’(3’11)]雙。比咯 口定

此標題化合物是以與中間體（xix )基本上相同的 方式，透過2(2R)-曱基-[1，3’(3'R)]雙。比咯啶與5-氟-2-硝 基曱苯的縮合而製備的。LCMS: RT= 1.43分鐘，MS : 290 (M+H)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13), 69 (ppm): 8.10 (d, 9.2Hz, 51 201206898 1H), 6.36 (dd, 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.28 (d, 2.2 Hz, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.00-2.78 (dt, 3.5Hz, 8.8Hz,2H),, 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.98 (m ,2H) 1.45 (m,lH), 1.08 (d, 6.2Hz, 3H). 所用的分析手性HPLC條件如下：恆溶劑成分洗提， 100%異丙醇與 0.5% IPAmine 5 ml/min，出口壓 150 bar，200 nM。RT = 8.95 分鐘；對映體過量 ι〇〇〇/0 〇 中間體（xxiii) (3R)-1 -(3-氟-4-硝基苯基）-3-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1 -基]

在（2S,3'R)-2-曱基-[1，3']雙0比咯啶二鹽酸鹽（681 mg ’ 3 mmol)的 DMSO ( 10.2 mL)溶液中，加入 K2C03 (1.66 g，12 mmol)和 2,4-二氟-1-硝基苯（2.63 g，24 mmol)，然後於90°c加熱8小時。邊攪拌邊在此反應 混合物中加入NaHC〇3 (水溶液，120 mL)。用EtOAc (3 x 100 mL)萃取此混合物。先後用NaHC03 (水溶 液’ 7〇mL)、H20 (70 mL)和濃鹽水（50mL)洗滌合 併的有機萃取液，以K2C03乾燥，過濾並濃縮，然後用 快速挺層析（0%至5% MeOH/CH2Cl2)純化所得殘餘

S 52 201206898 物，即得850 mg (產率96%)標題化合物。 LC RT = 2.66 分鐘；MS (ESI) : 294 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.67 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.35, 2.57 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 3H), 2.95 (td, J = 8.43, 3.67 Hz, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.05 Hz, 3H) 中間體（xxiv ) 1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-[(2S)-2-甲基。比咯啶-1-基]哌啶

在4-((S)-2-曱基吡咯啶-1-基）哌啶二鹽酸鹽（316 mg，1.88 mmol)的 DMSO( 4.4 mL)溶液中，加入 K2C03 (724 mg，5.24mmol)和 2,4-二氟-1-硝基苯（1.15 mL， 10.48 mmol)，然後於90°C加熱8小時。加水（40 mL) 並用EtOAc萃取（2 X 50 mL)。先後用NaHC03 (水溶 液，30 mL)、濃鹽水（30 mL)洗滌合併的有機萃取液， 以Na2S04乾燥，過濾並濃縮，然後用快速柱層析（0% 至5% MeOH/CH2Cl2)純化所得殘餘物，即得500 mg (產率87%)標題化合物。 LC RT = 2.34 分鐘；MS (ESI) : 308 53 201206898 ]U NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.70 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.16, 2.75 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.22-2.88 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.32 (br, 2H), 2.09-1.71 (m, 6H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.42 Hz, 3H). 中間體（xxv) 1-(3-氟-4-硝基苯基)-4-[(2S)-2-曱基吼咯啶-1-基]哌啶

在4-((S)-2-曱基吡咯啶-1-基）哌啶二鹽酸鹽（316 mg ’ 1.88 mmol)的 DMSO( 4.4 mL )溶液中，加入 K2C03 (724 mg，5.24 mmol)和 5-氟-2-硝’基甲苯（0.22 mL， 1.97 mmol)，然後於90°C加熱8小時。加水（40 mL ) 並用EtOAc萃取（2 X 50 mL)該溶液。先後用NaHC〇3 即得 (水溶液，3〇mL)、濃鹽水（3〇mL)洗滌合併的有機 萃取液，以NazSO4乾燥，過濾並濃縮，然後用快 層析（0%至5%MeOH/CH2Cl2)純化所得殘餘物，、、主 272 mg (產率48%)標題化合物。 LC RT = 2.13 分鐘；MS (ESI) : 304 NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.07 (d, J - ο τ 0 Ui) 6.69 (dd, J = 9.16, 2.75 Hz, 1H), 6.63 (d, J - 〇 7c T h 5 Hz, ijjx 3.96 (d, J = 12.83 Hz, 2H), 3.03-2.84 (m, 3m 〇 ；， 人 2.82-2.70 54 201206898 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.00-1.38 (m, 9H)，1.07 (d，J = 6.23 Hz，3H) 中間體（xxvi) 2-甲基-4_(2-(2S)-曱基-⑴…’叩雙吧咯咬七基卜苯胺

將2-(2S)_曱基-l’-(3-曱基-4-硝基苯基)4^3,(31)] 雙吼洛唆基（2·02 g ’ 6.98 mmol)的 Me〇H (40 mL) 谷液脫氣並引入氮i氣。在此溶液中加入Pd_c ( 1 〇%，〇 2 g )。於至溫將此混合物在Η〗氣中搜掉4小時。TLC( 10% MeOH的DCM溶液）和LC/MS顯示反應已完成，以 MS於261處檢測出產物。以矽藻土墊過遽此混合物， 用甲醇淋洗。將濾、液濃縮至乾，在高真空下乾燥後再進 一步乾燥，即得標題化合物（1.81，100%)為一紅棕色 液體。 LC/MS : m/z = 260，TLC (10%MeOH/DCM) : Rf = 〇 3 0 中間體（xxvii) 2-曱基-4-((2S，3，S)-2-曱基-[1,3，]雙。比咯啶-Γ-基)-苯胺 55 201206898

在一 250毫升帕爾瓶内加入5% Pd/C ( 0.225 g)， 再加入(2S，3’S)-2-曱基-Γ-(3-曱基-4-硝基苯基)-[1，3]雙 0比17各0定（0.75 g，2.6 mmol)的曱醇溶液（60 mL)。在 氫氣氣氛（55 psi)中於室溫將反應混合物振搖16小時。 以矽藻土墊過濾反應混合物，用曱醇（50 mL)洗滌， 並濃縮所得濾液，即得0.65 g (90%)標題化合物。 中間體（xxviii) 2-甲基-4-(2-(2R)-曱基-[1,3’(3’8)]雙吼咯啶-1’-基)-苯胺

此標題化合物是以與中間體（xxvi)基本上相同的 方式，透過2-(2R)-曱基-Γ-(3-曱基-4-硝基苯 基)-[13(33)]雙吡咯啶的氫化而製備的。 LC/MS : 260，TLC (10% MeOH/DCM) : Rf = 0.3。 中間體（xxix) 2-曱基-4-(2-(2R)-曱基-[1,3’(3’尺)]雙吼咯啶-1'-基)-苯胺

S 56 201206898

此標題化合物是以與中間體（xxvi)基本上相同的 方式，透過2-(2R)-曱基-Γ-(3-甲基-4-硝基苯 基)-[l，3’(3’S)]雙吡咯啶的氳化而製備的。LC/MS: 260， TLC (10%MeOH/DCM) : Rf = 0.3。 中間體（XXX ) 4-(2S，3'S)-2-甲基-[1，3']雙吼咯啶-Γ-基)-苯胺

在一 250毫升帕爾瓶内加入5% Pd/C (0.076 g)， 再加入(2S、3’S)-2-曱基-Γ-(4-硝基苯基)-[1、3’]雙扯咯 啶（0.241 g，0.876 mmol)的曱醇溶液（30 mL)。然後， 在氮氣氣氛（55 psi)中於室溫將反應混合物振搖3小 時。以矽藻土墊過濾反應混合物並真空濃縮濾液，即得 0.203 g (94%)標題化合物。 LC/MS : LC RT = 0.17 分鐘；MS (ESI) m/z = 246 (M+H+)。 ]Ή. NMR ((CDC13), 300MHz): δ 6.67 (d, J=8.80 Hz, 2H), 6.48 (d, J=8.80 Hz, 2H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 3H), 3.35-3.19 (m, 2H), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 57 201206898 1H)，2.27-1.90 (m，4H)，1.88-1.74 (m，1H)，1.72-1.59 (m， 1H), 1.31 (d, J=5.5 Hz, 3H). 中間體（xxxi) 2-氟-4_[(3R)-3-[(2S)-2-甲基吡咯啶-l-基]吡咯啶-l-基]_ 苯胺

將（3R)-l-(3-氟-4-硝基苯基)-3-[(2S)-2-曱基α比咯啶 -1-基]吡咯啶（850 mg，2.9 mmol)和 10% Pd/C( 100 mg) 的乙醇溶液（30mL)的混合物在一帕爾瓶内於50psiH2 壓下振搖3小時。以矽藻土墊過濾反應混合物並濃縮濾 液，即得621 mg (產率81%)標題化合物，為一深色 油。 中間體（xxxii) 2·氟-4-[4-[(2S)-2-曱基。比咯啶小基]_ι_旅啶基]-苯胺

將1-(3-氟-4·硝基苯基)-4-[(23)-2-甲基"比咯啶-1·基]

S 58 201206898 0辰口定（500 mg，1.63 mmol)和 10% Pd/C (60 mg)的 乙醇溶液（15 mL)的混合物在H2氣球形瓶中攪拌18 小時。以砍藻土墊過濾反應混合物並濃縮遽液，即得一 深色殘餘物，然後以快速柱層析（10% MeOH/CH2Cl2 至5% 7N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液）純化，即得90 mg (產率20%)標題化合物，為一種油。 中間體（xxxiii) 2-甲基-4-[4-[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]-1-哌啶基]-苯胺

將1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4-[(2S)-2-曱基吼咯啶-1-基]D底σ定（272 mg，0.9 mmol)和 10°/〇 Pd/C ( 60 mg)的 乙醇溶液（15 mL)和EtOAc (3 mL)的混合物在H2 氣球形瓶中攪拌18小時。以矽藻土墊過濾反應混合物 並濃縮濾液，即得211 mg (產率86%)標題化合物， 為一黃色油。 LC RT = 0.18 分鐘；MS (ESI) : 274 中間體（xxxiv ) 2-(4-溴-2-曱基苯基)_8-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-2-氮 雜螺環[4.5]癸小酮 59 201206898 H,C H3(

步驟1 : l-[2-(4-溴-2-曱基苯胺基)-乙基]-4-(第三丁基二 苯基矽烷氧基)-環己烷羧酸乙酯 η3( 卜

在4-(第三丁基二苯基矽烷氧基）氧乙基環 己烧竣酸乙酿（1.55 g，3.43 mmol)的1-2二氯乙燒 (DCE，60mL)溶液中，加入4_溴_2_曱基苯胺（0.638 g ’ 3.43 mmol)、乙酸（3.1當量），並於室溫將反應混 合物攪拌一小時。然後一次性加入NaBIi(〇Ac)3 (2.18 g，10.3 mmol，3當量），並於室溫將反應混合物攪拌2 小時。然後，用DCM (50 mL)稀釋此反應混合物，用 2 M NHUOH水溶〉夜（5 mL)終止反應。將兩相分離， 並用DCM (30 mL X 2)萃取水相。用NaHC〇3水溶液 (30 mL)、濃鹽水（30 mL)洗滌合併的有機相，以 NazSO4乾燥並真空濃縮。在矽膠柱上純化，用乙酸乙 酯的庚烷溶液（0-75%)洗提，即得〗28 g (62°/0)声 題化合物。 $ 步驟2:在溴-2-曱基苯胺基)_乙基]_4-(第三丁基 201206898 一本基石夕烧氧基)-環己炫敌酸乙酉旨（1.28 g，2.11 mmol) 的THF溶液（20 mL)中，加入第三丁醇鉀（1 MTHF 溶液）（2.4 mL) ’並於室溫將反應混合物攪拌2小時。 然後，用乙酸乙酯（20 mL)稀釋此反應混合物，用水 (5 mL)終止反應。用EtOAc ( 2x20 mL )萃取水相。 用濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，並真空濃縮。在矽膠 柱上純化，用乙酸乙酯的庚烷溶液（0-75%)洗提，即 得0.925 g ( 76%)標題化合物。 LC RT = 1.66 分鐘；MS (ESI) : 576 lR NMR ((CDC13), 300MHz): 67.69 (d, J=6.05 Hz), 7.43-7.30 (m), 6.98 (d, 8.25 Hz), 3.98 (br.s.), 3.56 (t, J=6.78 Hz), 2.33 (t, J=8.98 Hz), 2.19 (s), 2.04 (t, J=6.78 Hz), 1.85-1.73 (m), 1.52-1.23 (m), 1.08 (s), 1.07 (s). 中間體（xxxv) 2-(4-溴-2-氟苯基)-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮

步驟 1 :在 4-溴-2-氟苯胺（0.32 g，1.63 mmol)的 1,2-二氯乙烷溶液（DCE，10mL)中，加入適宜的1-(2-氧 乙基)-環己烷羧酸曱酯（0.31 g，1.68 mmol)、乙酸（3.1 當量），並於室溫擾拌一小時。然後一次性加入 NaBH(OAc)3 (3當量），並於室溫將反應混合物攪拌16 61 201206898 小時。然後，用DCM ( 10 mL)稀釋此反應混合物，用 2 Μ NH40H水溶液終止反應。用DCM ( 10 mLx2)萃 取水相。用NaHC03水溶液（30mL)、濃鹽水（30mL) 洗滌合併的有機相，以Na2S04乾燥並真空濃縮。 步驟2 .在1-[2-(4->臭-2-鼠苯胺基)-乙基]-ί哀己烧竣酸曱 酯的THF溶液（15 mL)中，加入第三丁醇鉀（1 MTHF 溶液）（3.5當量），並於室溫攪拌16小時。然後，用乙 酸乙酯（15 mL)稀釋此反應混合物，用濃鹽水（2 mL) 終止反應。用乙酸乙酯（2x15 mL)萃取水相。用濃鹽 水洗滌合併的有機相，以Na2S04乾燥並真空濃縮。在 矽膠上純化，用曱醇的二氯曱烷溶液（0-10%)洗提， 即得0.157 g (29%)標題化合物。 LC RT = 1.11 分鐘；MS (ESI) : 328 JH NMR ((CDC13), 300MHz): 57.37-7.09 (m, 3H), 3.75-3.61 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.43-1.23 (m, 4H). 中間體（xxxvi) 2-(4-溴-2-曱氧基苯基)-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮的合成

在中間體（xxxv)的合成過程中，標題化合物（0.105

S 62 201206898 g)作為副產物被分離。 LC RT = 3.417 分鐘；MS (ESI) : 338 ]H NMR ((CDC13), 300MHz): δ7.10 (s，2H)，7.06 (s, 1H), 3.80 (S, 3H), 3.60 (t, J=6.96 Hz, 2H), 2.06 (t, J=6.96 Hz，2H), 1.82-1.62 (m. 4H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.43-1.21(m, 4H). 實例 實例1 2-{2-甲基_4_[4_((s)_2_曱基吼咯啶小基)_哌啶-卜基]_苯 基}-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮三氟乙酸鹽

步驟1 : 1-{2-[2-曱基-4-[4-(2-曱基吡咯啶-1-基)-哌啶-1-基]-笨胺基卜乙基]一環己烷羧酸曱酯 0. /CH3

在1-(2-氧乙基)-環己烷羧酸曱酯（84 mg，0.19 mm〇l)和2-曱基-4-[4_((S)-2-曱基吡咯啶-1-基)-哌啶-1-基]-苯胺（52 mg，0·19 mmol)的 DCE 溶液（1 mL)中， 加入AcOH ( 33 pL ’ 0.57 mmol )，然後再加入 63 201206898

NaBH(OAc)3 (121 mg，0.57 mmol)，然後於常溫授拌 18小時。加水並用NH4OH將pH值調至10，兩相分離 並用CH2C12萃取水相。以Na2S〇4、乾燥有機相，過濾 並濃縮即得65.3 mg粗製固體產物，未經純化即予使用。 LC RT = 2.3 分鐘；MS (ESI) : 442 步驟2 :在l-{2-[2-曱基-4-[4-(2-曱基吡咯啶-1-基)-哌啶 -1-基]-苯胺基}-乙基]—環己烷羧酸曱酯（65.3 mg，0.15 mmol)的四氫呋喃（2 mL)溶液中，加入1 Μ第三丁 醇鉀的四氫呋喃溶液（0.18 mL，0.18 mmol)。將生成 的混合物於常溫攪拌18小時，然後加入NaHC03 (水 溶液’ 7 mL)，再用EtOAc萃取（2 X 7 mL)。用濃鹽水 (3 mL)洗滌合併的有機萃取液，以Na2S04乾燥，過 濾並濃縮’然後用HPLC純化所得粗製固體產物 (Sunfire Prep 19x150mm，20 至 100% CH3CN/H20 = 0.1% TFA)，即得22.5 mg (產率30%)標題化合物。 LC RT = 2.6 分鐘，MS (ESI) : 410 NMR (300 MHz，CDC13) δ: 11.04 (br，1H)，7.18 (m, 3H), 3.90-3.46 (m, 7H), 3.36-3.09 (m, 3H), 2.39-2.06 (m, 11H), 2.05-1.83 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 5H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.23 Hz, 3H), 1.43-1.31 (m, 3H) 實例2 7-{2_曱基-4-[4-((S)-2-曱基吡咯啶-1·基)·。底啶-l-基]-苯基}_7_ s 64 201206898 氮雜螺環[4.5]癸_6·酮三氟乙酸鹽

H3d 步驟甲基⑻·2_曱基t各咬小基)_派啶 基]-苯胺基}-丙基]—環戊燒羧酸曱酯

此標題化合物是以與實例1之步驟丨基本上相同的 方式合成的，透過1-(3-氧丙基)_環戊烷羧酸曱酯（35 mg，0.19 mmol)與 2-曱基-4-[4-((S)-2-曱基吡咯啶-基)-派咬-1-基]-本胺（52 mg，0.19 mmol)的縮合，即 得70.5 mg粗製固體產物，未經純化即予使用。 LC RT = 2.33 分鐘；MS (ESI) : 442 步驟2 :此標題化合物是以與實例1之步驟2基本上相 同的方式合成的，透過用1 Μ第三丁醇卸THF溶液 (0.49 mL，0.49 mmol)和 THF (2 mL)環化 1-{3-[2- 曱基-4-[4-((S)-2-曱基。比p各咬-1-基）-派咬小基]_苯胺 基}-丙基]—環戊烧叛酸曱酯（70·5 mg、0.16 mmol)， 於室溫擾拌18小時，然後於80°C加熱3小時，加H20 (7 1111〇’再用£1〇八(：萃取（2父7 1111〇。用濃鹽水（3 1111〇 65 201206898 洗條合併的有機萃取液，濃縮，用HPLC純化所得粗製 固體產物（Sunfire Prep 19x150mm，20 至 ι〇〇〇/。 CH3CN/H20 = 0.1% TFA)，即得 8.6 mg 標題化合物。 LC RT = 2.6 分鐘，MS (ESI) : 410 NMR (300 MHz，CDC13) δ: 11.46 (br，1H)，7.11 (S,3H) 3.87-3.42 (m, 7H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.27-3.08 (m, 3H) ? 2.40-2.05 (m，11H)，2.03-1.91 (m，3H)，1.90-1.78 (m，5H) 1.74-1.59 (m, 3H), 1.50 (d, J = 6.42 Hz, 3H). 實例3 8-經基-2-{2-曱基-4-[4-((S)-2-曱基10比0各0定-1·基)·π底。定 基]-苯基}-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮

步驟1 : 4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-{2·[2-曱基 -4-[4-((S)-2-曱基β比略咬·1-基)-旅π定-1-基]-苯胺基卜乙 基}_環己烷羧酸乙酯

此標題化合物是以與實例1之步驟1基本上相同的 66 201206898 方式合成的，透過4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)442-氧乙基）-¾己烧缓酸曱醋（中間體（iv )，86 mg，0.19 mmol)與2-曱基-4-[4-((S)-2-曱基吡咯啶-1-基)-哌啶_ι_ 基]-苯胺（52 mg ’ 0.19 mmol)的縮合，即得 128.8 mg 粗製固體產物，未經純化即予使用。 LC RT = 3.62 分鐘；MS (ESI) : 710 步驟2 :此標題化合物是以與實例1之步驟2基本上相 同的方式合成的，透過用1 Μ第三丁醇鉀THF溶液 (0.52 mL，0.52 mmol)和 THF (2 mL)環化 4-(第三 丁基二苯基矽烷氧基)·1-(2-{2-曱基-4-[4-((S)-2-曱基。比 σ各啶-1-基)-哌啶-1-基]-苯胺基}-乙基]一環己烷羧酸乙 酯（128.8 mg，0.18 mmol )，於室溫授拌18小時，然 後於80°C加熱3小時，加H20 (7 mL)，再用EtOAc 萃取（2 x 7 mL)。用濃鹽水（3 mL)洗滌合併的有機 相，濃縮並用 HPLC 純化（SunfirePrep 19x150mm，20 至 100% CH3CN/H20 = 0.1% TFA)，即得 80 mg 標題化 合物。 LC RT = 3.75 分鐘，MS (ESI) : 664 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11.15 (br, 1H), 7.68 (d, J == 6.23 Hz，4H)，7.46-7.32 (m，6H)，7.18-7.11 m，3H)，4.00 (br, 2H), 3.82-3.65 (m, 4H), 3.59 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.29-3.08 (m, 3H), 2.29 (q, J = 13.01 Hz, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.07 (t, J = 6.78 Hz, 4H), 1.84-1.73 (m> 3H), 1.54-1.25 (m, 6H) 67 201206898 步驟3 :在8-(第三丁基二苯基矽烷氧基)_2_{2_甲基 -4-[4-((S)-2-曱基。比咯啶-:^基卜哌啶基]_苯基}·2_氮雜 螺環[4.5]癸-1-酮（80 mg，0.12 mm〇i)的四氫呋喃（2 mL)溶液中，加入1 μ氟化第三丁基銨的四氫呋喃（〇15 mL，0.15 mmol)溶液。將生成的混合物於常溫攪拌24 小時，然後加入1 Μ氟化四丁基銨的四氫呋喃（〇15 mL，0.15 mmol)溶液。將生成的混合物於7〇0(：加熱 30小時。然後任反應混合物冷卻至室溫。加水（1〇 mL) 並用EtOAc萃取（2 X 10 mL)。以Na2S04乾燥，合併 的有機萃取液，過濾並濃縮即得一粗製固體產物，然後 以快速柱層析純化（5% 7N NH3的MeOH/CH2Cl2溶 液）’即得5 mg(產率1〇%)標題化合物為一固體產物。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.97 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 2H), 3.92 (br, 1H), 3.71 (d, J = 12.28 Hz, 2H)，3.57 (t，J = 6.78 Hz, 2H)，2.97-2.87 (m，2H)， 2.79-2.54 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.80-1.58 (m , 8H), 1.51-1.37 (m, 4H), 2.80 (d, J = 6.05 Hz, 3H) 實例4 2_{2-胺基冰[4-((S)-2·甲基基)_α底咬·卜基].苯 基}-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮三氟乙酸鹽

S 68 201206898

^ H.N

步驟1 : l-(2-{2-氟-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-哌啶 -1-基]-苯胺基}-乙基]—環己烧缓酸曱酉旨 0、 CH. y-〇

此標題化合物是以與實例1之步驟1基本上相同的 方式合成的，透過用NaBH(OAc)3 ( 102 mg，0.48 mmol)、AcOH ( 28 μι，0_48 mmol)及 DCE ( 2 mL ) 使1-(2-氧乙基)-環己烧叛酸曱g旨（29 mg，0.16 mmol) 與2-氟-4-[4-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)-哌啶-1-基]-苯胺 (45 mg，0.16 mmol)縮合，即得71 mg標題4匕合物， 為一粗製固體產物，未經純化即予使用。 LC RT = 2.35 分鐘；MS (ESI) : 443 步驟2 :此標題化合物是以與實例1之步驟2基本上相 同的方式，透過1-(2-{2-氟-4-[4-((S)-2-曱基吡咯啶-1-基)-哌啶-1 -基]-苯胺基}-乙基]—環己烷羧酸曱酯的環 化而合成的。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11.50 (s, 1Η), 11.09 (s, 1H), 7.73-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.26 (br, 1H), 3.98 (d, J = 29.33 Hz, 2H), 3.67-3.30 (m, 3H), 69 201206898 3-29-3.03 (m, 3H), 2.93 (br im . ^ 1-45-1.15 (m, 5H) ，λ ^59-!^ (m, 4H), 貫例5 -基]-苯

甲基。比°各唆-1-基)-派〇定 ，4-二幾酸二甲酯 步驟 l:l-(2-{2-甲基-4-[4-((S)-2- 1_基]-本胺基}'乙基]—環己院_1

此標題化合物是以與實例1之步驟1基本上相同的 方式合成的，透過用 NaBH(OAc)3 ( 56 mg，0.2 mmol)、 AcOH ( 34 μ!>，0.6 mmol)及 DCE ( 2 mL )使 2-曱基 -4-[4-((S)-2-曱基°比咯啶-1-基）-哌啶-1-基]-苯胺（56 mg，0.2 mmol)與1-(2-氧乙基)-環己烷·1，4-二羧酸二甲 201206898 酯（48 mg，0.2 mmol)縮合，即得78 mg標題化合物， 為一粗製固體產物，未經純化即予使用。 LC RT = 0.63 分鐘；MS (ESI) : = 500 步驟2 :此標題化合物是以與實例1之步驟2基本上相 同的方式合成的，透過用1 Μ第三丁醇鉀THF溶液 (0.24 mL，0.24 mmol)和 THF ( 1 mL)環化 1-(2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-曱基°比洛咬-1 -基）-娘°定-1 -基]-苯胺 基}-乙基]一環己烷-1，4-二羧酸二曱酯（78 mg, 0.16 mmol)，於室溫檀拌3小時，力σ入以EtOAc稀釋的 Na2S04，過濾並濃縮，即得一粗製固體，然後以快速柱 層析純化（5至100% 7N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液）， 即得70 mg標題化合物。 LC RT = 2.6 分鐘，MS (ESI) : 454 實例6 2-[2-胺基-4-((2S,3’R)-2-曱基-[1,3·]雙。比咯啶-Γ-基)-苯 基]-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮三氟乙酸鹽

步驟 1: 1-{2-[2-氟-4-((2S,3'R)-2-曱基-[1，3’]雙吼咯啶-Γ-基)-苯胺基]-乙基}-環己烷羧酸曱酯 71 201206898

此標題化合物是以與實例1之步驟1基本上相同的 方式合成的，透過用NaBH(OAc)3 ( 153 mg，0.72 mmol)、AcOH ( 14 μί，0.72 mmol)及 DCE ( 1 mL) 催化，使2-氟-4-[4-((S)-2-曱基吡咯啶-1-基）-哌啶-1-基]-苯胺（62 mg，0.24 mmol)與1-(2-氧乙基)-環己烧 敌酸曱酯（44 mg，0.24 mmol)縮合，即得98 mg標題 化合物’為一粗製固體產物，未經純化即予使用。 步驟2 :此標題化合物是以與實例1之步驟2基本 上相同的方式合成的，透過用1 Μ第三丁醇鉀THF溶 液（0.58 mL，0.58 mmol)和 THF (2 mL)環化 1-{2-[2-氟-4-[4-((2S，3'R)-2-甲基 _[1，3’]雙。比咯啶-Γ-基）-苯胺 基]-乙基}—環己烧竣酸曱酯（98 mg，0.23 mmol)，於室 溫檟;摔18小時，然後於80°C加熱3小時。然後加水（6 mL )並用EtOAc萃取（2 X 6 mL )。用濃鹽水（3 mL ) 洗滌合併的有機相，濃縮並用HPLC純化（SunfirePrep 19x150mm ’ 20 至 100% CH3CN/H20 = 0.1〇/〇 TFA)，即 得20 mg標題化合物。 LC RT = 2.48 分鐘，MS (ESI) : 397 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 11.38 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 3.96-3.63 (m, 3H), 3.58-2.53 (m, 6H), s 72 201206898 ：：：!：：： :；：："1·80'1·62--1·60-1·--- 實例7 2-[4-((2S，3’S)_2-曱基-[I，3’]雙吼σ各咬-广基)-苯基]J-氮 雜螺環[4.5]癸-1-酮

步驟1 :在4-((2S，3，S)-2-曱基比咯啶氺-基卜苯 胺（0_05g’0.204 mmol)的 1_2 二氯乙烷（DCE，5mL) 溶液中，加入1-(2_氧乙基)-環己院緩酸甲酯（〇 〇45 g， 0.244 mmol)的DCE ( 2 mL )溶液、乙酸（3丄當量）， 並於室溫攪拌一小時。然後一次性加入NaBH(OAc)3 (3.0當量）’並於室溫將反應混合物攪拌π小時。用 二氯曱烷（DCM，5 mL)稀釋此反應混合物，用2 Μ ΝΗ4ΟΗ水溶液終止反應。用DCM( 5 mLx2 )萃取水相。 用NaHC03水溶液（15 mL)、濃鹽水（30 mL)洗滌合 併的有機相’以Na2S04乾燥並真空濃縮。以柱層析在 矽膠上純化，用曱醇的二氯曱烷溶液（0-10%)洗提， 即得 0.0843 g( 100%) l-{2-[4-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，] 雙吡咯啶-Γ-基)-苯胺基]-乙基}—環己烷羧酸曱酯。 步驟2 :在 l-{2-[4-((2S，3'S)-2-曱基-[1，3’]雙吼咯啶-1’- 73 201206898 基)-苯胺基]-乙基}-環己烷羧酸甲酯（0.0843 g，0.204 mmol)的THF溶液（10 mL )中，加入第三丁醇斜（1M THF溶液）（0.25 mL)並於室溫攪拌。於5小時後，再 加入0.3 mL第三丁醇鉀，並於室溫攪拌16小時。用乙酸 乙酯（10 mL )稀釋反應混合物，用水（5 mL )終止反 應。用乙酸乙酯（2x10 mL )萃取水相。用濃鹽水（3 mL ) 洗滌合併的有機相並真空濃縮。在矽膠上純化，以含有 氫氧化銨（2% )添加劑的曱醇的二氯曱烷溶液（0-10% ) 洗提，即得0.0104 g(14%)標題化合物。 LC RT = 2.700 分鐘；MS (ESI) : 382 ]H NMR ((CDC13), 300MHz): 67.45 (d, J=8.43 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.43 Hz, 1H), 3.77-3.64 (m, 4H)3.55-3.46 (m, 1H), 3.43-3.16 (m, 6H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.16-1.94 (m, 5H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.63-1.46 (m, 4H), 1.42-1.21 (m, 1H), 1.14 (d, J=5.32 Hz, 3H). 實例8 2-[2-曱基-4-((2S，3'S)-2-曱基-[1,3·]雙吡咯啶-Γ-基）-苯 基]-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮； 201206898

步驟1.在2-曱基-4-((28,3'8)-2-甲基_[1，3,]雙〇比11各口定_1'_ 基)-苯胺（ 0.057 g’ 0.219 mmol)的 1，2_二氣乙烷（Dce， 6mL)溶液中，加入1-(2-氧乙基)-環己烷缓酸曱酯（〇.〇4 g，0.219 mmol)的 DCE(2 mL)溶液、乙酸（3.1 當量）， 並於室溫攪拌一小時。然後一次性加入NaBH(0Ac)3 ( 3 當量），並於室溫將反應混合物搜拌16小時。然後，用 DCM ( 5 mL)稀釋此反應混合物，用2 Μ NH4OH水溶 液終止反應。用DCM( 2x5.0 mL)萃取水層。用NaHC〇3 水溶液（15 mL)、濃鹽水（30 mL)洗滌合併的有機相， 以NajCU乾燥並真空濃縮，即得ι_{2-[2-甲基 -4-((2S，3iS)-2-甲基-[1，3，]雙吼咯啶-ΐ·_基）·苯胺基]•乙 基}·環己烷羧酸甲酯。 步驟 2:在 1·{2·[2·曱基-4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3，]雙。比口各 啶-1’-基)-苯胺基]-乙基}-環己烷羧酸甲酯的THF溶液 (6 mL)中，加入第三丁醇鉀（1 M THF溶液）（1.5 當S)並於室溫擾摔。於3小時後，再加入一些第三丁 醇鉀（1當量），並將反應混合物攪拌16小時。再加入 一些第三丁醇鉀（2當量），並將反應混合物於5〇°c加 熱6小時，再授拌過夜冷卻至室溫。然後加入氫化鈉（ 當量）’並將反應混合物於50°C加熱4小時。將反應混 75 201206898 合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯（10 mL)稀釋，用濃鹽 水（2mL)終止反應。用10%曱醇的二氯曱烷溶液（2x10 mL)萃取水相。真空濃縮合併的有機相。在矽膠上純 化，以含有氫氧化銨（2%)添加劑的曱醇的二氯曱烷 溶液（0-10%)洗提，即得0.0153 g ( 18%)標題化合 物。 LC RT = 2.817 分鐘；MS (ESI) : 396 !H NMR ((CDC13), 300MHz): 66.95 (d, J=9.16 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.80-1.61 (m, 12H), 1.60-1.51 (m, 2H)1.41-1.31 (m, 2H), 1.14 (d, J=5.32 Hz, 3H). 實例9 2-[2-氟-4-((2S,3'S)-2-曱基-[1,3']雙。比咯啶-Γ-基）-苯 基]-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮

將2-(4-溴-2-氟苯基)-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮（0.109 g，0.334 mmol)、（2S，3’S)-2-曱基-[1,3’]雙吡咯啶（0.103 g，0.668 mmol)、R-(-)-BINAP ( 0.016 g，0.026 mmol) s 76 201206898 以及無水甲苯（3 mL )的混合物脫氣並用N2充氣反覆三 次。然後，將Pd2(dba)3 ( 0.008 g，0.0087 mmol)和第 三丁醇鈉（0.048 g，0.5 mmol)加入此混合物，再脫氣 並用N2充氣反覆三次。將反應混合物於90°C加熱並攪拌 16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，並用水（1 mL) 終止反應。用二氣甲烷（3 X 10 mL)萃取水相。用碳酸 氫鈉（5 mL)、濃鹽水（10 mL)洗滌合併的有機相， 以Na2S04乾燥並真空濃縮。以柱層析在矽膠上純化，用 (0-10%)曱醇的二氯曱烷溶液洗提，即得0.0245 g (18%)標題化合物。 LC RT = 3.067分鐘；MS (ESI) : 400 NMR ((CDC13), 300MHz): 67.16-7.03 (m, 1H), 6.31-6.21 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.48 (t, J=7.70 Hz, 1H), 3.40-3.14 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 4H), 1.84-1.61 (m, 7H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 5H), 1.12 (d, J=6.05 Hz, 3H). 實例10 2-[2-曱氧基-4-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]雙吼咯啶-Γ-基)-苯 基]-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮 77 201206898 /CH3

將2-(4-溴-2-曱氧基苯基)-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮 ( 0.052 g，0.154 mmol)、（2S，3，S)-2-曱基-[1，3']雙吡咯 啶（0.047 g，0.307 mmol)、R-(-)-BINAP (0.0072 g， 0.012 mmol)以及無水曱苯（3 mL)的混合物脫氣並用 N2 充氣反覆三次。然後，將 Pd2(dba)3 ( 0.0035 g，0.0039 mmol)和第三丁醇鈉（0.022 g，0.231 mmol)加入此混 合物’再脫氣並用N2充氣反覆三次。將反應混合物於 90°C加熱並攪拌16小時。將此反應混合物冷卻至室 溫’並用水（1 mL)終止反應。用二氣曱烷（3xl〇mL) 萃取水相。用碳酸氫鈉（5 mL)、濃鹽水（1〇 mL)洗 滌合併的有機相，以Na2S04乾燥並真空濃縮。以柱層 析在矽膠上純化，用曱醇的二氯曱烷溶液（0-10%)洗 提’即得0.0364 (58%)標題化合物。 LC RT = 0.89 分鐘；MS (ESI) : 412 !H NMR ((CDC13), 300MHz): 57.01 (d, J=8.43 Hz, 1H), 6·Π (d, J=8.43 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3-57-3.51(m, 3H), 3.44-3.21 (m, 4H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H)? 2.20-1.92 (m, 6H), ^88-1.61 (, m, 8H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.43-1.21 (m, 6H), s 78 201206898 1.15 (d，J-6.05 Hz，3H) 實例11 8-羥基-2-[2-甲基_4

0比11 各咬-1，- -((2S，3'S)-2-曱基-[1 環[4.5]癸小酮。

基)-苯基]-2-氮雜螺 步驟 -1-酮

在2-(4-溴-2-曱基苯基)_8-(第三丁基二苯基矽烷氧 基K氮雜螺環[4‘5]癸+酮（〇 85 mg，i 47麵〇1)的 四氮咬喃（20mL)溶液中，加入；ι M氟化四丁基銨的 四氫呋喃（8 mL)溶液，於5〇°C攪拌4小時，再於室 溫攪拌16小時。然後，用乙酸乙酯（4〇mL)稀釋反應 混合物。用水、濃鹽水洗滌有機相，以Na2S〇4乾燥並 真空漠縮。以柱層析在石夕膠上純化，用乙酸乙酯的庚貌 溶液（0-100%)洗提，即得〇_448 (90%)標題化合物， 為兩種非對映異構體之一。 非對映異構體1 : LCMS:LCRT=〇.96分鐘，MS : m/z = 79 201206898 340 ]H NMR ((CDC13), 300MHz): S7.41(s，1H)，7.34 (d， 8.25 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.25 Hz, 1H), 3.93 (br.s., 1H), 3.60 (t, 1=6.96 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.52-1.36 (m, 3H). 還從此反應物分離出第二種非對映異構體並予以鑒定： 非對映異構體2:LCMS:LCRT=0.96分鐘，MS:m/z = 340 JH NMR ((CDCI3), 300MHz): 67.41(s, 1H), 7.34 (d, 8.25 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.25 Hz, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.60 (t, J=7.15 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.60 Hz, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.85 (t, J=13.56 Hz, 2H) 1.72-1.61 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 3H). 步驟2:將步驟1所得的非對映異構體1(0.075 g，0.222 mmol)、（2S，3’S)-2-曱基-[1，3，]雙吡咯啶（0.068 g，0.444 mmol)、R-(-)-BINAP (0.0104 g，0.017 mmol)以及無 水曱苯（3 mL)的混合物脫氣並用N2充氣反覆三次。 然後，將 Pd2(dba)3 ( 0.0051 g，0.0056 mmol)和第三丁 醇鈉（0.032 g ’ 0.333 mmol)加入此混合物，再脫氣並 用N2充氣反覆三次。將反應混合物於90°C加熱並攪拌 16小時。將此反應混合物冷卻至室溫，並用水（丨mL) 終止反應。用一氯曱烧（3xl〇 mL)萃取水相。用碳酸 氫鈉（5 mL)、濃鹽水（10 mL)洗滌合併的有機相， 以NajO4乾燥並真空濃縮。以柱層析在矽膠上純化， 201206898 用曱醇的二氯曱烷溶液（0-10〇/〇)洗提，即得0.0567( 62 %)標題化合物。 LC RT = 0.68分鐘；MS (ESI) : 412 'Η NMR ((CDC13), 300MHz): 56.95 (d, J=9.16Hz, 1H), 6.41-6.35 (m5 2H), 3.92 (br.s., 1H), 3.59-3.46 (m, 3H), 3.43-3.18 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.55 (q, J=8.61 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 8H), 2.07-1.57 (m, 5H), 1.56-1.35 (m, 4H), 1.15 (s, J=6.23 Hz, 3H). 生物學實例 實例12 此實例顯示了本發明之化合物作為H3受體配體的 功效。現已證明，本發明之化合物能取代與哺乳動物細 胞膜結合且表達恆河猴（Macacca Mulatta) H3受體的 [Η]甲基組織胺放射性配體。此外，也可用放 射性配體結合分析來測試本發明之化合物抑制恨河猴 細胞膜内H3組成性功能活性。對恒河猴調控的 GTPyS放射j·生配體之基本結合能力的抑制證明，本發明 之化合物將可作為反向激動#1❹。據信，這些化合物 可使良河猴H3 GTPYS放射性配體的結合能力降低 0-40%而低於基礎水平。 怪河猴H3膜是從叫也T REx⑼細胞系 (細阿如）製備的’該細胞系已用含怪河猴（Macacca Mulatta ) 445 胺基酸 H3 受體的 201206898 (Invitrogen)穩定轉染。（Genbank #AY231164)。使用 標準的組織培養法，在組織培養瓶内放大穩定轉染的培 養物，並透過與500 ng/ml四圜素（Cellgro)接觸24 小時而誘導其表達恆河猴H3。在誘導之後，使用Cell Stripper細胞解離液（Cellgro)從燒瓶解離細胞。將細 胞離心（IK X g，5分鐘），並在乙醇-乾冰浴中冷凍細 胞以破壞細胞膜。按照10 ml/1000 cm2收穫細胞的比 例，將冷凍細胞重新懸浮在5 mMHEPES (pH值7.4， Invitrogen)中。先後通過一根 18 號（gauge)針（2-3x) 和一根23號（gauge )針（2-3x )抽出細胞懸浮液，以 進一步破壞細胞膜。離心細胞懸浮液（40K X g，30分 鐘）。按照10 mg/ml最終蛋白濃度，將細胞膜重新懸浮 在 5 mM HEPES(pH 值 7.4 ’ Invitrogen)中。在用於[3H]- 曱基組織胺和GTPyS放射性配體結合分析之前，怪河 猴H3膜被儲存在液氮溫度下。 使用恆河猴H3受體膜（按如上所述步驟製備）、 [3H]-曱基組織胺（Perkin Elmer )和WGA SPA (麥芽凝 集素閃爍標記測定法）珠粒（Amersham )，進行悝河狼 H3放射性配體結合分析。此分析在96孔〇pti-Piates (Packard)上進行。每批反應物含有50 μΐ恆河猴H3 膜（蛋白總含量20-30 pg)、50plWGASPA珠（(U呢） 和50 μΐ 83Ci/mmol [3H]·曱基組織胺（最終濃度2 nM)， 以及50 μΐ試驗化合物。用從10 mMDMSO儲備液配製 的結合緩衝液稀釋本發明之化合物和/或载劑。用

S 82 201206898

TopSeal (Perkin Elmer)密封分析板，並在振盪器内混 合（25°C ’ 1小時）。在TopCount閃爍計數器（Packard ) 上讀分析板。用 「Hill變換」分析結果，並用 Cheng-Prusoff公式確定Ki值。對於本發明之化合物所 觀察到的結合數據歸納在表1中。 表1 實例號 恆河狼H3結合ki (Μ) 1 4.77Ε-10 2 1.27Ε-08 3 3.07Ε-08 4 1.14Ε-08 5 5.80Ε-08 6 3.58Ε-08 7 6.44Ε-09 8 1.06Ε-08 9 4.16Ε-08 10 2.65Ε-09 11 3.50Ε-08 83 201206898 實例13 此實例說明如何研究本發明之化合物延長動物模 型覺醒狀態的功效。 用ZOLETILR 50 ( 60 mg/kg，腹腔内給藥）麻醉 體重為 250 士 10g 的雄性 Sprague Dawley 大鼠（Charles

River，法國），並置於立體定位儀上。將皮質電極（直 徑為0.9 mm的不銹鋼小型螺絲電極）旋入感覺運動皮 質（中縫側面1.5 mm和額頂縫後1.5 mm處）、視覺皮 質（中縫側面1.5 mm和頂枕縫前1.5 mm處）以及小腦 (參考電極）上方的骨内。將皮質電極與連接器 (Winchester ’ 7根引線）連接並用牙科粘合劑固定在 顱骨上。 經過3星期的術後恢復，將動物置於可自由取食和 水的有機玻璃圓筒内（直徑60 cm)。保持房間溫度恒定 (21 土 1 C )’照明時間為上午7時至晚上7時。連續3 天從上午10時至下午4時記錄大鼠狀況：對照日（D1)、 用藥曰（D2)，以及用藥次曰（D3)。載劑㈤和D3) 或藥物（D2)於記錄前15分鐘給藥。 記錄感覺運動皮質和視覺皮質的活動，並與置於小 腦皮質上方的參考電極相比。三個階段可分為： -覺醒狀w)’其特徵為低電壓快速皮質腦‘電（ec〇g) 活動；

S 201206898 -nrem睡眠（非快速眼動睡 其特徵為皮質腦電活動增加； 陣睡眠紡錘波； 眠或慢波睡眠：SWS)， 呈現出高振幅慢波及一陣 - REM睡眠（快速眼動睡眠或異相睡眠··叫，其特徵 為視覺區的Θ節律超同步化。 皮質腦電（ECoG)信號分析籍由—個能辨別不同 睡，時相間信號的電腦化系統自動進行，使用i。秒鐘 順序性頻譜分析（Deltamed㈣體。 可將本發明之化合物溶於〇 mtc 了職卩，並經 口服途徑給藥（PG)。注射量通常為約0.5ml/l(K)g體重。 可用兩種類型的分析來量化本發明之化合物對睡 眠-覺醒變量的影冑：卜】、時分析和6小時分析。 其結果以分鐘（1小時分析）或以對照值百分比 (100/。）表不。數據的統計分析可用配對值的「學生t 檢驗」進㈣’以確定相對於對紐的顯著變化。 實例14 成年大鼠因緊張而產生的超聲波發聲試驗 此實例說明如何研究本發明之化合物在動物模型 中作為抗抑鬱藥的功效。 所採用的方法可根據Van Der Poel A.M、Noach E.J.K、Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines (成年大鼠超音波痛苦發 85 201206898 聲的時間模式：嗎啡和苯并二氮呼的影響）， Psychopharmacology 97:147-8中所述的方法修改。將大 鼠放在一個帶不錄鋼網格地板的籠子（MED Associates、 Inc.、St. Albans、VT)裡訓練。每隔7秒鐘給予4 次電擊（0.8 mA，3秒），隨後用uitravox系統（Noldus， Wageningen’荷蘭）記錄2分鐘期間的超聲波發聲（UV， 22KHz )。使用一種帶麥克風的改進的超聲波檢測器 (Mini-3 bat型）以把超聲波轉換為可聽見的聲音。然 後將信號過濾並發送到電腦，由Uitravox軟體記錄持續 時間超過10 ms的每束紫外線。根據紫外線持續時間（> 40秒）挑選大鼠，並於訓練4小時後進行測試。在此 測試中’將大鼠放進訓練時所用的同一籠子。給予一次 電擊（0.8 mA，3秒），隨後用uitravox系統記錄2分 鐘期間的UV數據（持續時間和頻率）。本發明之化合 物可於測試前60分鐘經口給藥。 實例15 大氣強迫游泳試驗 此實例進一步說明如何研究本發明之化合物在動 物模型中作為抗抑鬱藥的功效。 可採用的方法是對於Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments (抑鬱症：一種對抗抑鬱藥治 療敏感的新動物模型），Nature 266:730-2中所述方法的

S 201206898 一種改進。將大鼠分別置於玻璃圓筒内（高40 cm，直 徑17 cm)，其中水（2Γ〇的高度為30 cm。讓大鼠游 泳兩次（第一次訓練15分鐘，24小時後測試6分鐘）。 每次大鼠游泳之後，將其放在一加熱燈下，以免體溫過 低。在6分鐘測試期間測量其靜止不動的時間。可給大 鼠口服本發明之化合物兩次（訓練後15分鐘後和測試 前60分鐘）。 雖然已透過前述的某些實例對本發明加以說明，但 不應理解為本發明受其限制；而應理解為本發明涵蓋了 上文所揭示的一般範圍。在不背離本發明之精神和範圍 的情況下，可作出各種各樣的修改和具體實施例。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 87

Claims (1)

1. 201206898 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，

   其中： m、η、p = 1 或 2 ; s = 0 或 1 ; Ri是氫、（CrC4)烷基或CF3 ; R2是氫、鹵素、（CrC4)烷基、（crc4)烷氧基、CF3 nh2 ;且 32 尺1 2和R3為相同或不同且彼此獨立地選自氫、齒素、 NH2、C02R、CONHR 或 NHCOR5 ;且其中 R是氫或(CVC4)烷基；且 Rs是(crc4)烷基； 或其鹽’或其對映異構體或非對映異構體。 S 88 1 .如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 m、P、η 及 s 是 1 ; 2 Ri 是 CH3 ; 3 R2是CH3 ;且 R3和R4為氫； 或其鹽，或其對映異構體或非對映異構體。 201206898 3·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中 m是2 ; P和s是！； n是〇或1 ; Ri 是 CH3 ; R2 是氫、F、CH3、〇CH3 或 NH2 ; R3是氫；且 R4 是氫、OH 或 c〇2h ; 或其鹽，或其對映異構體或非對映異構體。 如申請專利範圍第〗項所述的化合物 列化合物. 2_{2-曱基邻倘_2_甲基料唆小基)_略。定小基]_笨 基卜2-氮雜螺環[4.5]癸-丨_酮； 7必I基邻術2·甲基蛛定小基)_終1-基]-苯 基}-7·氮雜螺環[4.5]癸_6_酉同； & 經基·2-{2-甲基 _4_[4_as、 — )2·曱基°比略0定-1-基)-α辰咬-1- 基]-本基}錢雜螺環[Ο]癸小嗣； 2_{2-胺基-4-[4-((S)-2-甲其 πμ|_ 々 9 ^ 甲基吡咯啶-1-基)-哌啶-1-基]-苯 基}-2-亂雜螺環[4 5]癸小酉同； 2-{2-甲基-4-[4-((S)-2-甲其 D1+ 々 其Ή 〇 — 基比〇各°定小基）_旅咬-1·基]笨 基Η-乳-2-鼠雜螺環 艰胺基-4-((2S，3，R)_2甲/坑_8-竣酸， 甲基_U，3，]雙吡咯啶_1，_基）_苯 89 201206898 基]-2-氮雜螺環μ 5]癸]嗣； 2_[4-((2S，3,S)-2·曱基.[I，3，]雙鱗唆·γ·基)·苯基 氮 雜螺裱[4.5]癸酮； 2-0曱基·4·((28,3,8)·2·曱基·[明雙各务丨，.基笨 基]-2_氮雜螺環[4.5]癸_1_酮； 2-[2H((2S，3,S)-2_ 曱基-[1，3，]雙 〇比咯啶-1，-基）-笨 基]-2-氮雜螺環[4 5]癸_丨酮； 2_[2-曱氧基-4-((2S，3'S)-2-曱基-[1,3']雙。比哈咬-1，-基)-笨 基]-2-氮雜螺環[4_5]癸酮；以及 8-羥基-2-[2-曱基-4-((2S，3，S)-2_ 曱基-[ι，3']雙吡咯啶-il 基)-苯基]_2_氮雜螺環[4.5]H,; 或其鹽。 5.如申凊專利範圍第1項所述之化合物，其具有下式 (Π): "

   其中Ri、R2、R3、R4、m、η、p和s如申請專利範圍 第1項所定義。 6. —種含有式（I)化合物的藥物組合物， 201206898

   S = 0 或 1 ; Ri是氫、（CrC4)烷基或CF3 ; R2是氫、鹵素、（C】-C4)烷基、（crc4)烷氧基、Cf3或 NH2 ;且 3 一 R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自氫、齒素、〇H NH2、C02R、CONHR 或 NHCOR5 ;且其中 R是氫或(Ci-C4)烷基；且 Rs是(cvq)烧基；或 其藥學上可接受的鹽或其對映異構體或非對映異構 至少—種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑 .如申請專利範圍第ό項所述之組合物，其中該化4 物是選自以下一組化合物： 1 2-{2其甲基邻倘_2^基料咬小基)_錢小基㈠ 暴卜2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮； {二基7^4<(S>2-甲基料σ定+基)旅基] 土 氮雜螺環[4·5]癸-6·自同； 91 201206898 8_經==例㈣細各…-基)*定小 土』本基卜2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮； 基卜2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮； 2_{2^·4例⑻_2·甲基鱗心丨·基^小基]_苯 基H-乳-2-氮雜螺環[4习癸烷_8_羧醆. 土] 2_氮雜螺環[4.5]癸-1·酮； 雜螺環[4.5]癸]·_ ; ;本〜 2't2'If/!"((2S,3，s>2'f & 基]-2-氮雜螺環[4.5]癸-1-酮； 2_[2-，·4_((2δ，3ιδ)_2_甲基七，3，]雙吡咯啶广基）_苯 基]·2_氮雜螺環[4.5]癸-1-酮； 2_[2 二氧基 ，基]-2-氮雜螺環^^癸」酮；以及 ㈣甲基冬((2s，3,s)2曱基七，3，]雙。比哈心广 土）-苯基]-2-氮雜螺環[4 5]癸酮； 或其藥學上可接受的鹽。 物具有下式第6項所述之組合物，其中該化合 S 92 201206898

   (II) Ρ和s如申請專利範 其中 Ri、R2、R3、R4、m.、η 圍第6項所定義。 9. 一種下式(1)化合物於製造藥劑之用途，該藥劑用於 治療下列所組成群組之疾病：與精神***症相關的 認知功能障礙（CIAS)、焦慮症如廣泛性焦慮症， 恐慌症和創傷後應激症，嚴重㈣症、阿兹海默型 癡呆症（DAT)、與神㈣統錢相_認知能力 缺陷，如阿兹海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、 ，齡相關的認知功能障礙、輕度認知功能障礙、血 管性癡呆症’路易氏體齡症、與認知能力缺陷相 關的認知功能障礙、與睡眠相關的疾病、注意力缺 發性多動障礙症和抑鬱症，以及肥胖症，其包括式

   其中： 93 201206898 m、η、p = 1 或 2 ; s = 0 或 1 ; 心是氫、（crc4)烷基或CF3 ; R2是氫、鹵素、（Crc4)烷基、（Ci-Q)烷氧基、CF3或 NH2 ;且 R3和R4為相同或不同且彼此獨立地選自氫、鹵素、OH、 NH2、C02R、CONHR 或 NHCOR5 ;且其中 R是氫或(CrC4)烷基；且 R5是(crc4)烷基；或 其藥學上可接受的鹽或其對映異構體或非對映異構 體，可選地與一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋 劑或載劑相結合。 10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中睡眠障礙 包括突發性嗜睡、晝夜節律性睡眠障礙、阻塞性睡 眠呼吸暫停、週期性肢體抽動和腿不寧症候群，過 度嗜睡和因藥物副作用引起的嗜睡和困倦。 11. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中睡眠障 礙是突發性嗜睡。 12. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中疾病是與 精神***症相關的認知功能障礙（CIAS)。 S 94 201206898 13· 圍第9項所述之用途，其中疾病是阿 絲/每默型癡呆症（DAT)。 A ㈣9項所述之用途，其中所述的化 物疋逛自以下一組化合物： 其Λ 1 [1叫2 _甲基^卜各°定·1 ·基 > 旅唆小基]_苯 基}-2-氮雜螺環[4.5]癸_1_酮； '甲基^^ 基}-7-虱雜螺環[4.5]癸-6·酮； 2 D ^ 氮雜螺環[4·5]癸-1,; 土}氮雜螺ί辰[4·5]癸_；!_酮； 2♦:基 ^ U…氧·2-氮雜螺環[4.5]癸烷I鲮 2-[2-胺基冰((2S3，r)_ ’ 基於氮雜螺環[4.5]癸=UU°叫咬-1，-基)_苯 2-[4-((2S，3'S)-2-甲基 雜螺環[4.5]癸小g同’；X比σ各咬·1’·基)-苯基l·2—氮 2_[2·甲基-4-((2S，3，s)_2_ 甲 基]-2-氮雜螺 基]-2-鼠雜螺環[45]癸·^嗣；谷m)-本 2-[2-曱氧基1 « ，外2·甲基·[1，3，]雙㈣-Γ-基)-苯 95 201206898 基1-2遗雜螺環收相 δ-%基曱基、Μ(2 及 基)-笨基]-mL;=甲基似㈣咯啶 或其藥學上可衫\\_.5]一；或 15.:==)項所述之用途，該化合物

   和S如申請專利 00 範圍第 S 96 201206898 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無