TW201120010A - Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands - Google Patents

Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands Download PDF

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Nils Damann
Sven Frormann
Bernhard Lesch
Jee-Woo Lee
Yong-Soo Kim
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201120010 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關係到經取代之芳香族羧醯胺及尿素衍生物，其等製 備之方法’含該等化合物之醫藥組成物及使用該等化合物作為醫 * 藥組成物製備之用途。 【先前技術】 疼痛之治療，尤其是神經病變引起之疼痛之治療係為醫學上 一項非常重要之課題。世界各地普遍存在對於疼痛有效治療之需求。 該種在針對病人及針對標的之慢性及非慢性疼痛狀態治療方面之迫切 需要’此處被理解為給予病人在疼痛上有效且滿意之治療，亦被大量 記載於過去刊登於應用鎮痛藥或疼痛感覺基礎研究之領域方面之科學 論文中。 亞型1香草類化合物受體(VR1/TRPV1)，其亦常被稱為辣椒 素(capsaicin)受體，係為作為治療疼痛，尤其是作為治療由急性疼 痛、慢性疼痛，神經病變所引起之疼痛及内臟所引起之疼痛等構成之 组群中所選出之疼痛，尤其較佳治療神經病變所引起之疼痛，之一適 當起始點。此受體尤其特別會受到香草類化合物，諸如辣椒素、 熱及質子之刺激，且在痛之形成上扮演著重要之角色。此外，該 受體在許多其他生理及病生理之過程中亦扮演重要之角色，因此 它亦為一作為治療許多他種疾病之適當標的，諸如偏頭痛、憂鬱 症神經退化症、認知之病症、焦慮狀態、癲癇、咳漱、腹湾、皮膚 •搔癢、發炎、心血管系統病症、飲食失調病症、藥物依賴性、藥物淠 , 用及特別是尿失禁。 此 此外，還需要他種化合物，其等在性質上可比較或更佳，不僅在 關於對香化合物受體丨（VR1/TRpvi受體)本身之親和性方面 201120010 所以’改善該等化合物之代謝安定性、水性溶媒中之溶解度或渗 透度能夠是有利的。該等时對於口服生物可糊率可產生有利之結 果，抑或能夠改變PK/PD(藥動學/藥效學)之量變曲線圖，其例如能夠 產生更有利之作用時效。 同時’與參與|藥組成物之吸收和***之輸送分子產生微弱或不 與之產生交互作用亦可被視為是生物可利用率獲得到改善及與醫藥組 成物又互作雜少之證據。此外，與參與㈣組成物之分解和***之 酵素產生之交互作用應該也要儘可能地稀微，因為該等試驗之結果同 樣指出與醫藥組成物存在稀微或毫無交互作用係被期待的。 【發明内容】 本發明其中一項目的因此在於提供新穎之化合物，其等比先前 技術之化合物更具有優勢。該等化合物應該尤其適合於醫藥組成物 中，較佳於治療及/或預防至少部分因香草類化合物受體j (VR1/TRPV1受體)所促成之軸症或病症之賴組成物巾作為藥理 活性成分。 此項目的係由本發明之申請專利範圍之標的所達成。 於此發明中意外發現：具有如下圖所示之通式(I)之經取代化合物 呈現出對亞型1香草類化合物受體(VR1/TRPV1受體)極佳之親和 性’因此特別適合被使用於預防及/或治療至少部分因香草類化合物 受體1 (VR1/TRPV1受體)所促成之障礙症或病症。該具有如下圖所 示之通式(I)之經取代化合物亦具有抗發炎之活性。 本發明因此關係到具通式(I)之經取代之化合物。
4 201120010 ⑴ 其中 X代表CR3或氮原子； 其中R3代表氫原子、含有1至1〇個碳原子之烷基，其為飽和或 不飽和，分支或未分支，未經取代或經單取代或多取代； A代表氮原子或CR5b ; η代表0、1、2、3或4 ;較佳代表1、2、3或4， RG代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分支或 未分支，未經取代或經單取代或多取代；含有3至10個碳原子之 環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經單取 代或多取代；芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取代或經單取 代或多取代；經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之含有3至 10個碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經 取代或經單取代或多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分 支，飽和或不飽和，未經取代或經單取代或多取代；或經由含有1 至8個碳原子之烷基所橋接之芳香基或雜芳香基，其等分別為未 經取代或經單取代或多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分 支，飽和或不飽和，未經取代或經單取代或多取代； R1代表氬原子、含有1至丨〇個碳原子之炫•基，其為飽和或不飽和’ 分支或未分支，未經取代或經單取代或多取代；含有3至10個碳 原子之環烷基1或雜環基1，其等分別為飽和或不飽和，未經取代 或經單取代或多取代；芳香基或雜芳香基’其等分別為未經取代 或經單取代或多取代；經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之 含有3至1〇個碳原子之環燒基1或雜環基、其等分別為飽和或不 飽和，未經取代或經單取代或多取代’其中該烷基鏈可各自為分 支或未分支，飽和或不飽和’未經取代或經單取代或多取代；或 201120010 經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之芳香基或雜芳香基，，其 等为別為未經取代或經單取代或多取代，其中該燒基鏈可各自為 分支或未分支’飽和或不飽和’未經取代或經單取代或多取代； R〇 基羰基(C(=0)-RQ)、羧基(C(=0)-0H)、RQ 氧基羰基(C(=〇)-〇R0)、 被一 R°基取代之醯胺基((^(=〇)_；^1仅0)、被二個Ro基取代之醯胺基 (c(=o)-n(rq)2)、羥基(0H)、R。基氧基(0_R。）、醜基(SH)、R。基硫基 (S-R°)、R° 基磺醯基(S(=〇)2_R〇)、R〇 氧基磺醯基(s(=〇)2_〇rQ)、被一 R〇基取代之磺醯胺基(S(=0)2_NHRQ)、被二個Rg基取代之磺醯胺基 (S(=0)2_N(RQ)2)、胺基(NH2)、被一 R0 基取代之胺基(NHR0)、被二 個RG基取代之胺基、被一 R〇基磺醯基取代之胺基 (NH-S(=〇)2-RG)、被一 R〇基及一 R〇基確酿基取代之胺基 (N(R°)S(=0)2_R°)或三氣化硫基(scl3); R2代表氫原子、R。基、氟、氯、溴、碘、氰基(CN)、硝基(N〇2)、 羥基、巯基、三氟曱基(CF3)、二氟一氫甲基(CF2H)、一氟二氫甲基 (CFH2)、二氟一氣甲基(CF2C1)、一氟二氯甲基(CFC12)、2,2,2·三氟乙 基(CHzCF3)、三氟甲氧基(〇cf3)、二氟一氫甲氧基(〇CF2H)、一氟二 氫甲氧基(0CFH2)、二氟一氯甲氧基(〇cf2C1)、一氟二氯曱氧基 (ocfci2)、三氟甲硫基(scf3)、二氟一氫甲硫基(scf2h)、一氟二氫甲 硫基(SCFH2)、二氟一氯甲硫基(SCf2C1)、一氟二氯甲硫基(SCFCl2)、 三氟曱基-磺醯基（S(=0)2-CF3)、二氟一氫甲基-磺醯基 (S(=0)2_CF2H)、一氟二氫甲基磺醯基(s(=〇)2_CFH2)或五氟化硫基 (SF5); R4代表氫、氟、氯、溴、碘、羥基、含有1至10個碳原子之烷基， 其為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經單取代或多取 代； R5a代表氫原子、羥基、含有1至1〇個碳原子之烷基，其為飽和或 201120010 不飽和，分支或未分支，未經取代或經單取代或多取代； R5b代表氫原子或RG基； 或R5a&R5b與連接R5a&R5b之碳原子共同形成含有3至個碳 * 原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或 t 經單取代或多取代； T代表氮原子或CR6 ; U代表氮原子或CR7 ; V代表氮原子或CR8 ; W代表氮原子或CR9 ; G代表氮原子或CR1(); 其中T、U、V、W及G等殘基當中最多三者可同時代表氮原子， 亦即T、U、V、W及G等殘基當中有〇、1、2或3個殘基可同 時代表氮原子； R6及R7—起及/或R8及R9—起；或 R7及R8—起及/或R9及R1G—起；或 R6及R7—起及R9及R10 一起·， 成對·地，彼此各自獨立’與連接該等殘基之碳原子共同形成含有3 至10個碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未 經取代或經單取代或多取代；或形成芳香基或雜芳香基，其等分 別為未經取代或經單取代或多取代； 且R6、R7、R8、R9及R1G中之其餘取代基彼此獨立地各自代表氫、 • 氟、氣、溴、蛾、硝基、氰基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二 氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、R0基、醛基(c(=〇)H)、R〇 ' 基羰基、羧基、氧基羰基、醯胺基(CONH2)、被一 RD基取代之 醯胺基、被二個R0基取代之醯胺基、幾基、三敗甲氧基、-氣一氣 甲氧基、一氟二氫甲氧基、一氟一氣甲氧基、一氟二氯甲氧基、R〇基 201120010 氧基、R°基羰氧基(0-C(=0)-Rq)、R°基氧基羰氧基(〇-C(=O)-〇-R0；)、 被一 RG基取代之醯胺基氧基(〇_C(=〇)-NH-R°)、被二個R°基取代 之醯胺基氧基(0-C(=0)-N(RQ)2)、RQ基磺醯基氧基(〇-S(=〇)2-RG)、幾 基磺醯基氧基(0-S(=0)20H)、rq基氧基磺醯基氧基(〇-S(=〇)2〇R0)、 績醯胺基氧基(0_S(=0)2NH2)、被一 R°基取代之續醯胺基氧基 (0-S(=0)2NHR°)、被二個RQ基取代之磺醯胺基氧基 (0-S(=0)2N(R°)2)、胺基、被一 R0基取代之胺基、被二個R0基取代 之胺基、被一 R0基羰基取代之胺基(NH-C(=0)-R°)、被一 R0基氧基 幾·基取代之胺基（NH-C(=0)-0-R°)、被一酿胺基取代之胺基 (NH-C(=0)-NH2)、被一含有一 R0基之驢胺基取代之胺基 (NH-C(=0>NHR°)、被一含有二個R0基之醯胺基取代之胺基 (NH-C(=0)-N(R°)2)、被一 RG基及一 R0基羰基取代之胺基π 、被一 RG基及一 Rg基氧基羰基取代之胺基… R°-C(=0)-0-R°)、被一 R0基及一醯胺基取代之胺基g^R〇_c(=〇)_ NH2)、被一 Rg基及一含有一 Rg基之醯胺基取代之胺基(NE°-C(=〇>· NHR0)、被一 R°基及一含有二個R°基之醯胺基取代之胺基 、被一羥基磺醯基取代之胺基(nh_s(=〇)2〇H)、 被一 R°基磺醯基取代之胺基、被一 r°基氧基磺醯基取代之胺基 (nh-s(=o)2〇rg)、被一磺醯胺基取代之胺基__S(=0)2NH2)、被一 含有一 R0基之磺醯胺基取代之胺基(NH_S(=〇)2NHRQ)、被一含有二 個R0基之續醯胺基取代之胺基(NH-S(=0)2N(R°)2)、被一 R0基及一 羥基磺醯基取代之胺基(NRg-S(=0)2〇h)、被一 RG基及一 R。基磺醯基 取代之胺基(NRQ-S(=0)2RQ)、被一 RQ基及一 r°基氧基磺醯基取代之 胺基(NRG-S(=0)2〇RG)、被一 R0基及一磺醯胺基取代之胺基(N R°-S(=0)2NH2)、被一 R0基及一含有一 R。基之磺酿胺基取代之胺基 (NRG-S(=0)2NHR°)、被一 R0基及一含有二個R0基之績酿胺基取代 8 201120010 之胺基(NR0-S(=〇)2N(R0)2)、疏基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一 氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、Ro基硫基、r0 基硫氧基、RG基磺醯基、羥基磺醯基、R〇基氧基磺醯基、磺醯胺基、 • 被一 基取代之磺醯胺基或被二個rg基取代之磺醯胺基； . 其中「經取代之烷基」、「經取代之雜環基」及「經取代之環烷基」，於 各別之殘基方面，係指一或數個氫原子彼此各自獨立地被氟、氯、溴、 碘、硝基、氰基、侧氧基(=〇)、亞胺基(=NH)、被羥基取代之亞胺 基(=N(OH))、被二個胺基取代之亞甲基(=C(NH2)2)、三氟甲基、二 氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯曱基、R〇基、 醛基、RG基羰基、羧基、RG氧基羰基、醯胺基、被一 R〇基取代之 醯胺基、被二個R0基取代之醯胺基、經基、三氟甲氧基、二氟一氫 甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氣甲氧基、一氟二氯甲氧基、R〇基 氧基、RQ基羰氧基(0-c(=0)-rq)、rq基氧基羰氧基(0_q=0：)_0_R〇)、 被一 R°基取代之醯胺基氧基(〇-C(=0>NH-RG) '被二個基取代 之醯胺基氧基(0-C(=0)-N(RQ)2)、R0基磺醯基氧基(O-spc^-RO)、羥 基磺醯基氧基(0-S(=0)20H)、rq基氧基磺醯基氧基(〇_s(=〇)2〇R0)、 磺醯胺基氧基(0-S(=0)2NH2)、被一 R°基取代之磺醯胺基氧基 (0-S(=0)2NHR°)、被二個R0基取代之磺醯胺基氧基 (O-SPC^NCR%)、胺基、被一 Μ基取代之胺基、被二個基取代 之胺基、被一 RG基羰基取代之胺基、被一 RG基氧基羰基取代之胺 基、被一醯胺基取代之胺基、被一含有一 RQ基之醯胺基取代之胺 基、被一含有二個R0基之醯胺基取代之胺基、被一 Μ基及一 R0 ' 基羰基取代之胺基、被一 RG基及一 RG基氧基羰基取代之胺基、被 ' 一 RG基及一醯胺基取代之胺基、被一 R0基及一含有一 rg基之醯 胺基取代之胺基、被一 Μ基及一含有二個基之醯胺基取代之胺 基、被一羥基磺醯基取代之胺基、被一 R0基磺醯基取代之胺基、被 9 201120010 一 R°基氧基磺醯基取代之胺基、被一磺醯胺基取代之胺基、被一含 有一 R0基之磺醯胺基取代之胺基、被一含有二個RQ基之磺醯胺基 取代之胺基、被一 RG基及一羥基磺醯基取代之胺基、被一 RG基及 一 RG基磺醯基取代之胺基、被一 RG基及一 RG基氧基磺醯基取代之 胺基、被一 R0基及一磺醯胺基取代之胺基、被一 Μ基及一含有一 RQ基之磺醯胺基取代之胺基、被一 RG基及一含有二個RG基之磺醯 胺基取代之胺基、疏基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲 硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、R0基硫基、r°基氧硫基 (8(=0)1^)、RG基磺醯基、羥基磺醯基、Μ基氧基磺醯基、磺醯胺基、 被一 R0基取代之磺醯胺基或被二個R0基取代之磺醯胺基所取代； 其中「經取代之環烷基1」及「經取代之雜環基1」，於各別之殘基方面， 係指一或數個氫原子彼此各自獨立地被氟、氯、溴、碘、硝基、氰 基、側氧基、被二個胺基取代之亞甲基、三氟甲基、二氟一氫甲基、 一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、基、醛基、基 幾基、羧基、R0氧基凝基、酿胺基、被一 R0基取代之胺基、被 二個R0基取代之醯胺基、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一 氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、R〇基氧基、Ro 基羰氧基、R°基氧基羰氧基、被一 r〇基取代之醯胺基氧基、被二 個R0基取代之醯胺基氧基、;r〇基磺醯基氧基、羥基磺醯基氧基、 V基氧基磺醯基氧基、磺醯胺基氧基、被一 rg基取代之磺酿胺基 氧基、被一個R0基取代之磺醯胺基氧基、疏基、三氟曱硫基、二氟 氫甲硫基、-氟二氫甲硫基、二氟—氣甲硫基…氟二氯甲硫基、 R基硫基、rq基氧硫基、基磺醯基、羥基磺醯基、R〇基氧基磺 醯基、磺麵基、被-R。絲代之伽絲或被二個R〇基取代之續 醯胺基所取代； 其中「經減之芳香基」及「經取代之料香基」，於錢之殘基方面， 201120010 係指一或數個氫原子彼此各自獨立地被氟、氯、溴、碘 '硝基、氰 基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟 二氯甲基、RG基、醛基、R0基羰基 '羧基、RG氧基羰基、醯胺基、 * 被一 RG基取代之醯胺基、被二個R0基取代之醯胺基、羥基、三氟 、 甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫曱氧基、二氟一氯甲氧基、一氟 二氣甲氧基、Rq基氧基、Rg基羰氧基、R0基氧基羰氧基、被一 rQ 基取代之醯胺基氧基、被二個Rg基取代之醯胺基氧基、R°基磺酿 基氧基、羥基磺醯基氧基、RG基氧基磺醯基氧基、磺醯胺基氧基、 被一 R0基取代之磺醯胺基氧基、被二個R0基取代之磺醯胺基氧 基、胺基、被一 R0基取代之胺基、被二個R0基取代之胺基、被一 R0基羰基取代之胺基、被一 K0基氧基羰基取代之胺基、被一醯胺 基取代之胺基、被一含有一 R0基之醯胺基取代之胺基、被一含有 二個R0基之醯胺基取代之胺基、被一 R0基及一 RQ基羰基取代之 胺基、被一 RG基及一 Μ基氧基羰基取代之胺基、被一 RG基及一 醯胺基取代之胺基、被一 RG基及一含有一 RG基之醯胺基取代之胺 基、被一 R0基及一含有二個RG基之醯胺基取代之胺基、被一羥基 磺醯基取代之胺基、被一 RG基磺醯基取代之胺基、被一 RG基氧基 磺醯基取代之胺基、被一磺醯胺基取代之胺基、被一含有一 RG基之 磺醯胺基取代之胺基、被一含有二個RG基之磺醯胺基取代之胺基、 被一 RG基及一羥基磺醯基取代之胺基、被一 W基及一 RG基磺醯基 取代之胺基、被一 Μ基及一 Μ基氧基磺醯基取代之胺基、被一 Rg 基及一磺醯胺基取代之胺基、被一 W基及一含有一 Rg基之磺醯胺 基取代之胺基、被一 R0基及一含有二個R0基之磺醯胺基取代之胺 • 基、巯基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二氟一 氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、R0基硫基、RG基氧硫基、RQ基磺醯基、 經基續硫基、R0基氧基續酸基、績酿胺基、被一 R0基取代之續疏胺 11 201120010 基或被二個R15基取代之磺醯胺基所取代； 其形式為游離化合物(free compound);互變異構物；氮-氧化物；消旋 異構物；鏡像異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物之 混合物或單一種類之鏡像異構物或非鏡像異構物；或其形式為生理上 可被接受之酸或驗所形成之鹽類；或如果必要時其形式為溶劑合物。 從本發明之意義而言，「燒基」、或「含有1至10個碳原子之燒基」、 「含有1至8個碳原子之烷基」、「含有1至6個碳原子之烷基」、「含 有1至4個碳原子之烷基」等術辭包括非環狀之飽和或不飽和之脂肪 族碳氫化合物殘基，亦即含有1至10個碳原子之脂肪族殘基、含有1 至8個碳原子之脂肪族殘基、含有1至6個碳原子之脂肪族殘基及含 有1至4個碳原子之脂肪族殘基，其等可各自為分支或未分支，且亦 可為未經取代或經單取代或多取代，含有1至10個、或含有1至8個、 或含有1至6個或含有1至4個碳原子，亦即含有1至1〇個碳原子之 烷基、含有2至10個碳原子之埽基及含有2至1〇個碳原子之炔基， 或含有1至8個碳原子之烷基、含有2至8個碳原子之烯基及含有2 至8個碳原子之炔基，或含有丨至6個碳原子之烷基、含有2至6個 碳原子之烯基及含有2至6個碳原子之炔基，或含有1至4個碳原子 之烷基、含有2至4個碳原子之烯基及含有2至4個碳原子之炔基。 於本案中’晞基至少含有一碳-碳雙鍵，且炔基至少含有一碳_碳三鍵。 較佳者為’烷基由下列之組群中所選出，其包含有甲基、乙基、正丙 基、2·丙基、正丁基、異丁基、二級_丁基、三級_丁基、正戊基、異戊 基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、 乙決基、丙烯基[丙-2-烯基(-CH2CH=CH2)、丙-1-晞基(-CH=CH- CH3)、 異丙埽基(-CH(=CH2)-CH3)]、丙炔基[丙_2_炔基(_CH-〇ch)、丙-1-炔基 (-C«H3)]、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己婦基及己块基、 庚烯基、庚炔基、辛婦基、辛炔基、壬烯基、壬炔基、癸烯基及癸炔 12 201120010 基。 就本發明之目的而言，「環烷基」或「含有3至1〇個碳原子之環 烷基」及「環烷基、或「含有3至1〇個碳原子之環烷基！」等術辭意 . 指含有3、4、5、6、7、8、9或1〇個碳原子之環狀脂肪族(環脂肪族) v 之碳氫化合物，亦即含有3至10個碳原子之環脂肪族殘基，其中該等 碳氫化合物可為飽和或不飽和(但非芳香族)，未經取代或經單取代或多 取代。且該環烷基可經由該環烷基殘基上任意所要及可能之環元與各 更高階之主要通式結構相互鍵結。該環烷基殘基亦可與他種飽和，（部 份)不飽和，（雜)環，芳香族或雜芳香族之環系統相互縮合，亦即與環 烷基、雜環基、芳香基或雜芳香基相互縮合，其等又可為未經取代或 經單取代或多取代。該等環燒基殘基此外還可經單橋接或多橋接，諸 如範例金剛烷基(adamantyl)、雙環[2.2.1]庚基(biCyCl〇[2.2.1]heptyl)或雙 環[2.2.2]辛基(bicyclo[2.2.1]octyl)。較佳者為環烷基由下列之組群中所 選出’其包含有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、 環壬基、環癸基、金剛燒基、
環戊晞基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基所構成之组群。 「雜環基」或「雜環烷基」及「雜環基\或「雜環烷基1」等術 辭包括脂肪族之飽和或不飽和(但非芳香族），含有三至十個，亦即3、 4、5、6、7、8、9或10個環元之環燒基，其中至少有一個，必要時 也可以有二個或三個碳原子被彼此各自獨立地由氧、硫、氮、亞胺基 _及被含1至8個碳原子之烷基取代之亞胺基(ISKCm alkyl))，尤其 是亞曱胺基(N(CH3))等所構成之組群中所選出之雜原子或雜原子基^ 所取代，其中該等環元可為未經取代或經單取代或多取代。該等雜環 13 201120010 基因此為雜環脂脉族之殘基。該雜環基可經由該雜環基殘基上任意所 要及可能之環元與更高階之主要通式結構相互鍵結。該等雜環基殘基 因此可與他種飽和’（部份)不飽和，（雜)環或芳香族或雜芳香族之環系 統相互縮合，亦即是與環烷基、雜環基、芳香基或雜芳香基相互縮合， 其等又可為未經取代或經單取代或多取代。較佳者為雜環基殘由下列 之組群中所選出，其包含有氮雜環丁基(azetidinyl)'氮丙啶基 (aziridinyl)、氮雜環庚基(azepanyl)、氮雜環辛基(azocanyi)、二氮雜環 庚基（diazepanyl)、二硫雜環戊基（dithiolanyl)、二氫啥琳基 (dihydroquinolinyl)、二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)、二氧雜環己基 (dioxanyl)、二氧雜環戊基(dioxolanyl)、二氧雜環庚基(di〇xepanyi)、二 氫茚基(dihydroindenyl)、二氩吡啶基(dihydropyridinyl)、二氫呋喃基 (dihydrofliranyl)、二氫異喹啉基(dihydroisoquinolinyl)、二氫吲哚啉基 (dihydroindolinyl)、二氫異吲哚基(dihydroisoindolyl)、咪唑烷基(imi-dazolidinyl)、異嗔咬燒基(isoxazolidinyl)、嗎琳基(morpholinyl)、環氧 乙烷基(oxiranyl)、環氧丙烷(oxetanyl)、《»比咯烷基(pyrroiidinyi)、旅嗓 基（piperazinyl)、4-甲基旅嗓基（4-methylpiperazinyl)、派啶基 (piperidinyl)、0比吐燒基(pyrazolidinyl)、°比喃基(pyranyl)、四氫吼洛基 (tetrahydropyrrolyl)、四氫 °比喃基(tetrahydropyranyl)、四氫啥琳基 (tetrahydroquinolinyl)、四氫異啥淋基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氫0引 D朵琳基(tetrahydroindolinyl)、四氫吱喃基(tetrahydrofiiranyl)、四氫°比咬 基扣仕〇11>^1>(冲>^出11)4)、四氫°塞吩基(^打811>^11*〇1；11丨(^1161^1)、四氫'1比峻 口引〇朵基0«11〇11>^〇卩>^<1〇丨11£1〇154)、四氫萘基0：61:阳11}^11*〇1^卩1^11>4)、四氫 叶琳基（tetrahydrocarbolinyl)、四氫異鳴、峻 °比硬基（tetrahydro-isoxazolopyridinyl)、°塞峻燒基(thiazolidinyl)及硫代嗎琳基(thiomorpho-linyl) 0 從本發明之意義而言，「芳香基」該術辭意指含有達到14個環元 201120010 之芳香族碳氫化合物，包括苯及萘類之化合物。每種芳香基殘基可以 未經取代或經單取代或多取代之形式存在，其中該等芳香基取代基可 相同或不同，且可出現於該芳香基任意所要及可能之位置上。該芳香 基可經由該芳香基殘基上任意所要及可能之環元與更高階之主要通式 結構相互鍵結。且該芳香基殘基亦可與他種飽和，（部份)不飽和，（雜) 環，芳香族或雜芳香族之環系統相互縮合，亦即是與環烷基、雜環基、 芳香基或雜芳香基相互縮合，其等又可為未經取代或經單取代或多取 代。經縮合後之芳香基殘基之範例有苯並二氧雜環戊基 (benzodioxolanyl)及苯並二氧雜環己基(benzodioxanyl)。較佳者為芳香 基由下列之組群中所選出，其包含有苯基、μ萘基及2·萘基，其等可 各自為未經取代或經單取代或多取代。未經取代或經單取代或多取代 之苯基係特別較佳。 「雜芳香基」該術辭意指含有5或6個環元之環狀芳香族殘基， 其含有至少一個，必要時也可以含有2、3、4或5個雜原子，其中該 等雜原子彼此各自獨立地由硫、氮及氧所構成之組群中所選出，且該 雜芳香基殘基可為未經取代或經單取代或多取代；當該雜芳香基上進 行取代時，取代基可相同或不同，且可出現於該雜芳香環任意想要且 可能之位置上。而與更高階之主要通式之鍵結可經由該雜芳香基殘基 上任意想要及可说之環元所達成。該雜芳香基亦可為含有多達μ個環 元之雙環或多環系統之其中部份，其中該環系統可與其他之飽和，（部 份)不飽和，（雜)環，芳香族或雜芳香族之環，亦即是由環烷基、雜環 基、芳香基或雜芳香基，其等又可為未經取代或經單取代或多取代， 所共同形成。雜芳香基殘基較佳由下列之組群中所選出，其包含有苯 並0夫喃基(benzofliranyl)、苯並咪吐基(benz〇imidazolyl)、苯並嗟吩基 (benzothienyl)、苯並嗟二吐基(benzothiadiaz〇iyi) ' 苯並售咬基 (benzothiazolyl)、苯並***基（benz〇triaz〇lyl)、苯並噁唑基 15 201120010 (benzooxazolyl)、苯並嗯二咬基（benzooxadiazolyl)、啥峻淋基 (quinazolinyl)、啥噪琳基(quinoxalinyl)、味吐基(carbazolyl)、喧基 (quinolinyl)、二苯並吱喃基（dibenzofUranyl)、二苯並嗟吩基 (dibenzothienyl)、°夫喃基(fbryl，fUranyl)、咪吨基(imidazolyl)、咪哇並嘆 唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲 0朵基(indolyl)、異喧琳基(isoquinolinyl)、異11惡峻基(isoxazoyl)、異β塞峻 基(isothiazolyl)、β引β朵基、萘淀基(naphthyridinyl)、》惡处基(oxazolyl)、 嗯二峻基(oxadiazolyl)、吩唤基(phenazinyl)、吩嗟嗓基(phenothiazinyl)、 苯並噠嗓基(phthalazinyl)、*>比峻基(pyraz〇iyi)、u比淀基(pyridyi) [2_β比咬 基、3-β比淀基、4·η比淀基]、。比ρ各基(pyrroiyi)、缝嗪基(pyridazinyi)、喻 啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、吩嗪基 (?1^11以1^1)、噻吩基(沉61^1，沉〇卩1^1^1)、***基(饮丨肛〇汐1)、四唑基 (tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)及三嗪基 (triazinyl)。其中特別佳者有呋喃基、吡啶基及噻吩基。 從本發明之意義而言’有關於「經由含有1至4個碳原子之烷基 或經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之芳香基、雜芳香基、雜環 基、環烷基、雜環基1或環烷基1」等術辭之概念意指含有1至4個碳 原子之烷基或含有1至8個碳原子之烷基及芳香基、或雜芳香基、或 雜環基、或環烷基、或雜環基1、或環烷基1皆具有上文中所定義之義 涵，且該芳香基、或雜芳香基、或雜環基、或環烷基、或雜環基！、或 環燒基1殘基係經由含有1至4個碳原子之烷基或經由含有1至8個碳 原子之烷基與各更高階之主要通式結構形成鍵結。此外，該烷基之烷 基鏈於所有案例中皆為分支或未分支、未經取代或經單取代或多取 代。該炫1基之纪基鍵於所有案例中皆可為飽和或不飽和，亦即可為亞 燒基’即含有1至4個碳原子之亞烷基或為含有1至8個碳原子之亞 烷基’或可為亞烯基，即含有2至4個碳原子之亞稀基或為含有2至 201120010 8個碳原子之亞稀基’或可為亞块基，即含有2至*個碳原子之亞块 基或為含有2至8個碳原子之亞炔基。較佳者為含有丨至4個碳原子 之烷基係由下列之組群中所選出，其包含有亞甲基(_CH2_)、丨，2•亞乙基 * (-CH2_CH2·)、甲基亞甲基(_CH(CH3)_)、I，3·亞、 、甲基-1，2-亞乙基(-CH(CH3)-CH2-)、乙基亞甲基(_CH(CH2CH3)-)、1，4-亞丁基(-CH2-(CH2)2-CH2-)、1-甲基-1，3·亞丙基(_CH(CH3)-CH2-CH2-)、 2-甲基·1，3-亞丙基(_CH2-CH(CH3)-CH2-)、1，2-二甲基-1，2-亞乙基 (-CH(CH3)-CH(CH3)-)' 61.-1,2-S.^l.(-CH(CH2CH3)-CH2-)'l,2-^4 丁基(-C(CH3)2_CH2-)、丙基亞甲基(_CH(CH2CH2CH3)-)、1-甲基-1-乙基 亞甲基(-C(CH3)(CH2 CH3)-)、1，2-亞乙烯基(-CH=CH-)、1,3-亞丙烯基 (-CH=CH-CH2-)、1-甲基-1，2-亞乙晞基(-C(CH3)=CH-)、1，4-亞丁-1-烯基 (-CH=CH-CH2-CH2-)、1，4_亞丁-2-晞基(-CH2-CH=CH-CH2-)、1，4-亞丁 -1,3-二烯基（-(：Η=(：Η-(：Η=(：Η-)、1-甲基-1，3-亞丙烯基 (C(CH3)=CH-CH2-)、2-甲基-1，3-亞丙烯基(-CH=C(CH3)-CH2-)、1，2-二 甲基-1,2-亞乙烯基（-C(CH3)=C(CH3)-)、1-乙基-1,2-亞乙烯基 (_C(CH2CH3)=CH-)、1，2-亞乙炔基(-〇C-)、1，3-亞丙炔基(-OC-CH2-)、 1，4-亞丁 -1-炔基（-〇C-CH2-CH2-)、3-甲基-1，3-亞丙炔基 (_OC-CH(CH3)-)、1,4-亞丁-2-炔基(-CH2-OC-CH2·)及 1,4-亞丁-1，3-二 炔基(-OC-C^C-)，且含有1至8個碳原子之烷基則係由下列之組群中 所選出，其包含有亞甲基、1，2-亞乙基、甲基亞甲基、1，3-亞丙基、甲 基-1,2-亞乙基、乙基亞甲基、1，4-亞丁基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-甲基 -1，3-亞丙基、1,2-二甲基-1,2-亞乙基、乙基-1，2-亞乙基、1,2-亞異丁基、 丙基亞甲基、1-甲基-1-乙基亞甲基、1，5-亞戊基(-CH2-(CH2)3-CHr)、1-” 甲基 _1，4-亞丁基（-CH(CH3)-CH2-CH2-CHr)、2-甲基-1,4-亞丁基 (-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-) 、 1,3-二甲基-1，3·亞丙基 (-CH(CH3)-CHrCH(CH3)·)、1，2-二曱基-1，3-亞丙基(-CH(CH3)-CH(CH3)- 17 201120010 CHr)、1，3-亞異戊基(-C(CH3)2-CH2_CH2-)、2,2-二甲基-1，3-亞丙基 (-CH2-C(CH3)2-CH2-)、1-乙基-1，3-亞丙基(-CH(CH2CH3)-CH2-CH2-)、2-乙基-1，3-亞丙基（-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-)、甲基亞異丁基 (-C(CH3)2-CH(CH3)-)、1-乙基-2-甲基-1，2-亞乙基（-CH(CH2CH3)-01(013)-)、1-甲基-1-乙基-1，2-亞乙基(-(：((：氏)(012013)-(：112-)、1-丙基 -1，2-亞乙基(-CH(CH2CH2CH3)-CH2-)、1_丙基-1，2-亞乙基(-CH(CH2CH2 CH3)-CH2·)、丁基亞曱基(-CH(CH2CH2CH2CH3)-)、甲基丙基亞甲基 (-C(CH3)(CH2CH2CH3)-)、二乙基亞甲基(_c(CH2CH3)2-)、1，6-亞己基 (-CH2-(CH2)4-CH2-)、1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙晞基、1·甲基_1，2·亞乙烯 基、1，4-亞丁小婦基、1，4·亞丁-2-婦基、1，4-亞丁-1，3-二烯基、1-甲基-1，3-亞丙烯基、2-甲基-1，3-亞丙烯基、l，2-二甲基-1,2-亞乙婦基、1-乙基-i，3-亞乙烯基、1，5-亞戊-1-烯基(-CH=CH-CH2-CH2-CHr)、1，5-亞戊-2-埽基 (-CH2-CH=CH-CH2-CH2-)、1,5-亞戊-1，2-二稀基(_CH=C=CH-CH2_CH2-) 及 1，5-亞戊-1，4-二晞基(-CH=CH-CH2-CH=CH-)、1，2-亞乙炔基、1，3-亞 丙炔基、1，4·亞丁小炔基、3-甲基_1，3_亞丙炔基、ι，4_亞丁_2_块基、ι，4-亞丁-1，3-二炔基、1，3-亞異戊炔基(_〇c_CH(CH3)2_)、丨，5_亞戊小炔基 (-OC-CH2-CH2-CH2-)、1，5·亞戊-2-炔基(-CH2-OC-CH2-CH2-)、1，5-亞 戊·1，3·二炔基（-C««H2-)及1，5-亞戊·M_二炔基 (-C=C-CH2-C^C-) 〇 從本發明之意義而言，有關於「燒基」、「雜環基」及「觀基」 之「經單取代或多取代」該術辭之概念意指—或數佩原子彼此各自 獨立地被由氟、氯、n硝基、1基、側氧基、亞胺基、幾基亞 胺基、二胺基亞曱基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二 氟氯甲基、一氟二氯甲基、R。基、盤基、R0基羰基、叛基、R〇氧 基羰基、醯縣、被-取代之齡基、被二個rG絲代之酿胺 基、爽基、二氟甲氧基、二氟—氫甲氧基、一敦二氫甲氧基、二氣一 201120010 氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、RG基氧基、RG基羰氧基、RG基氧基羰 氧基、被一 R0基取代之醯胺基氧基、被二個R0基取代之醯胺基氧 基、Μ基磺醯基氧基、羥基磺醯基氧基、W基氧基磺醯基氧基、磺 硫胺基氧基、被一 R0基取代之磺醯胺基氧基、被二個R0基取代之 磺醯胺基氧基、胺基、被一 RG基取代之胺基、被二個RG基取代之 胺基、被一 R0基羰基取代之胺基、被一 Μ基氧基羰基取代之胺基、 被一醯胺基取代之胺基、被一含有一 R0基之醯胺基取代之胺基、 被一含有二個RG基之醯胺基取代之胺基、被一 RG基及一 RG基羰 基取代之胺基、被一 R0基及一 R0基氧基羰基取代之胺基、被一 R0基及一醯胺基取代之胺基、被一 R0基及一含有一 R0基之醯胺 基取代之胺基、被一 R0基及一含有二個R0基之醯胺基取代之胺 基、被一羥基磺醯基取代之胺基、被一 基磺醯基取代之胺基、被 一 Μ基氧基磺醯基取代之胺基、被一磺醯胺基取代之胺基、被一含 有一 R0基之磺醯胺基取代之胺基、被一含有二個R°基之磺醯胺基 取代之胺基、被一 RG基及一羥基磺醯基取代之胺基、被一 R(>基及 一 RQ基磺醯基取代之胺基、被一 RG基及一 W基氧基磺醯基取代之 胺基、被一 RQ基及一橫酿胺基取代之胺基、被一 R基及一含有一 R0基之績醯胺基取代之胺基、被一 rG基及一含有二個rG基之橫醯 胺基取代之胺基、疏基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲 硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、R()基硫基、RG基氧硫基、 R0基磺醯基、羥基磺醯基、RG基氧基磺醯基、磺醯胺基、被一 R〇 基取代之磺醯胺基或被二個R°基取代之磺醯胺基構成之組群中所選 出之取代基單取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代，其中「經 多取代之殘基」該術辭係指該類型之殘基，其等於不同或相同之原子 上被多取代，例如二取代、三取代或四取代，譬如於相同之碳原子上 被三取代，範例如三氟甲基或2,2,2_三氟乙基(CH2CF3)，或於不同之位 201120010 置上被三取代，如範例1 -經基-4,4-二氯-丁 -2-烯基(CH(OH)-CH= CH-CHC12)。任一取代基於需要時又可被單取代或多取代。該種多取代 可由相同或由不同之取代基所完成。 從本發明之意義而言，有關於「環烷基\及「雜環基、之「經 單取代或多取代」該術辭之概念意指一或數個氫原子彼此各自獨立地 被由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、側氧基、二胺基亞甲基、三氟甲 基、二氟一氫甲基、一氟二氫曱基、二氟一氣甲基、一氟二氯甲基、 R0基、醛基、RG基羰基、羧基、RQ氧基羰基、醯胺基、被一 R〇基 取代之醯胺基、被二個RG基取代之醯胺基、羥基、三氟甲氧基、二氟 一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氣甲氧基、 R0基氧基、RQ基羰氧基、RQ基氧基羰氧基、被一 R0基取代之醯胺 基氧基、被二個R0基取代之醯胺基氧基、R0基磺醯基氧基、羥基 磺醯基氧基、R0基氧基磺醯基氧基、磺醯胺基氧基、被一 R0基取 代之磺醯胺基氧基、被二個R0基取代之磺醯胺基氧基、疏基、三氟 甲硫基、一氟一氫甲硫基、一氟(二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟 二氯甲硫基、RQ基硫基、RQ基氧硫基、RG基磺醯基、羥基磺醯基、 RQ基氧基磺醯基、磺醯胺基、被一 R0基取代之磺醯胺基或被二個 R0基取代之磺醯胺基構成之組群中所選出之取代基單取代或多取代， 例如二取代、三取代或四取代，其中「經多取代之殘基」該術辭係指 該類型之殘基，其等於不同或相同之原子上被取代數次，例如二取代、 三取代或四取代，譬如於相同之碳原子上被三取代，範例如1，1-二氟 環己基(1，1-出!111〇1*(^>^1〇1^>^1)或於不同之位置上被三取代，如範例1，2-二氟環己基。任一取代基於需要時又可被單取代或多取代。該種多取 代可由相同或由不同之取代基所完成。 較佳之「烷基」、「雜環基」及「環烷基」取代基係由下列之組群 中所選出，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲 20 201120010 基、氰基、侧氧基、亞胺基、RG基、RG基羰基或醛基(C(=〇)(RG或Η))、 以氧基羰基或羧基（C(=0)0(RQ或Η))、被一個RG基取代之醯胺基、 被二個rg基取代之醯胺基、或醯胺基(c(=o)n(rq或h)2)、羥基、R0 基氧基、RG基羰氧基、羥基-含有1至8個碳原子之烷氧基 含有1至8個碳原子之烷氧基-含有1至8個碳原 子之烷氧基(-CKCi-s-alkyD-O-Q.ralkyl)、三氟甲氧基、被一個R0基取 代之胺基、或被二個R0基取代之胺基、或胺基(N(RG或H)2)、被一 R0 基羰基取代之RQ基胺基或被一 RQ基羰基取代之胺基(N(RG或 11)-(:(=0)-1^)、被一含一個W基醯胺基取代之W基胺基、或被一含二 個W基醯胺基取代之RG基胺基、或被一酸胺基取代之RG基胺基、被 一含一個W基醯胺基取代之胺基、或被一含二個RG基醯胺基取代之 胺基、或被一醯胺基取代之胺基(N(RQ或H)_C(=0)_N(RQ或H)2)、疏基、 三氟甲硫基、RQ基硫基、RQ基磺醯基、RG基氧基磺醯基或羥基磺醯 基(S(=0)2-0(RQ或H))及被一個R0基取代之磺醯胺基、或被二個RG基 取代之磺醯胺基、或磺醯胺基(S(=0)2-N(RG或H)2)。 尤佳之「烷基」、「雜環基」及「環烷基」取代基係由下列之組群 中所選出’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲 基、氰基、側氧基、含有1至8個碳原子之烷基、芳香基、雜芳香基、 含有3至10個碳原子之環烷基、雜環基；經由含有1至8個碳原子之 烷基所橋接之芳香基、雜芳香基、含有3至10個碳原子之環烷基或雜 環基；醛基、含有1至8個碳原子之烷基羰基、芳香基羰基、雜芳香 基羰基、羧基、含有1至8個碳原子之烷氧基羰基、芳香基氧基羰基、 雜芳香基氧基羰基、醯胺基、被一含有1至8個碳原子之烷基取代之 驢胺基、被二個含有1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基、被一芳香 基取代之醯胺基、被二個芳香基取代之醯胺基、被一雜芳香基取代之 醯胺基、被二個雜芳香基取代之醯胺基、被一含有1至8個碳原子之 21 201120010 烷基及一芳香基取代之醯胺基、被一含有1至8個碳原子之烷基及一 雜芳香基取代之醯胺基、被一雜芳香基及一芳香基取代之醯胺基、羥 基、含有1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、羥基-含有1至8個 碳原子之烷氧基、含有1至8個碳原子之烷氧基-含有1至8個碳原子 之烷氧基、苯曱基氧基、芳香基氧基、雜芳香基氧基、含有1至8個 碳原子之烷基羰氧基、芳香基羰氧基、雜芳香基羰氧基、胺基、被一 含有1至8個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至8個碳原子 之烷基取代之胺基、被一含有1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基 (NH-ChCOCwAlkyl)、被一芳香基羰基取代之胺基(NH-C(=0)-aryl)、 被一雜芳香基羰基取代之胺基(NH-C(=0)-heteroaryl)、酼基、含有1至 8個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、苯甲基硫基、芳香基硫基、雜芳 香基硫基、含有1至8個碳原子之烷基磺醯基、芳香基磺醯基、雜芳 香基磺醯基、羥基磺醯基、含有1至8個碳原子之烷氧基磺醯基、芳 香基氧基磺醯基、雜芳香基氧基磺醯基、被一含有1至8個碳原子之 烷基取代之磺醯胺基、被一芳香基取代之磺醯胺基及被一含有1至8 個碳原子之雜芳香基取代之績酿胺基(S(=0)2-NH- Cieheteroaryl)。 較佳之「環烷基。及「雜環基\取代基係由下列之組群中所選 出’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰 基、側氧基、RQ基、RQ基羰基或醛基(C(=0)(RG或H))、RG氧基羰基 或羧基（C(=0)0(RG或H))、被一個RG基取代之醯胺基、被二個RQ基 取代之醯胺基、或醯胺基(C(=0)N(RG或H)2)、羥基、RQ基氧基、R0基 羰氧基、羥基-含有1至8個碳原子之烷氧基、含有1至8個碳原子之 烷氧基-含有1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、疏基、三氟甲硫 基、RQ基硫基、RG基磺醯基、RG基氧基磺醯基或羥基磺醯基 0(=0)2-0(1^或H))及被一個RG基取代之磺醯胺基、或被二個Rg基取 代之磺醯胺基、或磺醯胺基(S(=0)2-N(RG或H)2)。 22 201120010 尤佳之「環絲S及「雜環基％取代基係由下列之組群中所選 出，該組群由下列者所組成：氟、氯、漠、破、硝基、三氣甲基、氨 基、侧氧基、含有1至8個碳原子之絲、芳香基、雜芳香基 '含有 • 3至H)個碳原子之雜基、雜環基；經由含有1至8個碳原子之拔基 .所橋接之芳香基、雜芳香基、含有3至10個碳原子之雜基或雜環基； 醒基、含有！至8個碳原子之坡鑛基、芳香基羧基、雜芳香鎌基、 羧基、含有1至8個碳原子之坡氧基数基、芳香基氧紐基、雜芳香 基氧基絲、祕基、被-含有1至8個碳原子之錄取代之醯胺基、 被二個含有1至8個碳原子之炫*基取代之醯胺基、被一芳香基取代之 醯胺基、被二個芳香基取代之醯胺基、被一雜芳香基取代之醯胺基、 被二個雜芳香基取代之醯胺基、被一含有1至8個碳原子之烷基及一 芳香基取代之醯胺基、被一含有1至8個碳原子之燒基及一雜芳香基 取代之醯胺基、被一雜芳香基及一芳香基取代之醯胺基、羥基、含有 1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、羥基-含有1至8個碳原子之 烷氧基、含有1至8個碳原子之坑氧基-含有1至8個碳原子之烷氧基、 苯甲基氧基、芳香基氧基、雜芳香基氧基、含有1至8個碳原子之烷 基羰氧基、芳香基羧氧基、雜芳香基羰氧基、疏基、含有1至8個碳 原子之烷硫基、三氟甲硫基、苯甲基硫基、芳香基硫基、雜芳香基硫 基、含有1至8個碳原子之烷基磺醯基、芳香基磺醯基、雜芳香基磺 醯基、羥基磺醯基、含有1至8個碳原子之烷氧基磺醯基、芳香基氧 基續酿基、雜芳香基氧基磺醯基、被一含有1至8個碳原子之烷基取 代之磺醯胺基、被一芳香基取代之磺醯胺基及被一含有1至8個碳原 子之雜芳香基取代之磺醯胺基。 • 從本發明之意義而言，有關於「芳香基」及「雜芳香基」之「經 單取代或多取代」該術辭之概念意指該環系統於一個或，於需要時， 數個不同之原子上之一或數個氫原子彼此各自獨立地被由氟、氯、溴、 23 201120010 碘、硝基、氰基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一 氯甲基、一氟二氯曱基、R0基、醛基、R0基羰基、羧基、rQ氧基羰 基、醯胺基、被一 RQ基取代之醯胺基、被二個RG基取代之醯胺基、 羥基、三氟甲氧基、二氟一氫曱氧基、一氟二氮甲氧基、二氟一氯甲 氧基、一氟二氯甲氧基、rg基氧基、rg基羰氧基、基氧基羰氧基、 被一 RG基取代之醯胺基氧基、被二個R0基取代之醯胺基氧基、 R0基磺醯基氧基、羥基磺醯基氧基、R0基氧基磺醯基氧基、磺醯胺 基氧基、被一 RG基取代之磺醯胺基氧基、被二個Μ基取代之磺醯 胺基氧基、胺基、被一 RG基取代之胺基、被二個RG基取代之胺基、 被一 RG基羰基取代之胺基、被一 Μ基氧基羰基取代之胺基、被一 醯胺基取代之胺基、被一含有一 RG基之醯胺基取代之胺基、被一 含有二個RQ基之醯胺基取代之胺基、被一 RG基及一 R0基羰基取 代之胺基、被一 W基及一 RG基氧基羰基取代之胺基、被一 RQ基 及一醯胺基取代之胺基、被一 R0基及一含有一 R0基之醯胺基取代 之胺基、被一 RG基及一含有二個Μ基之醯胺基取代之胺基、被一 羥基磺醯基取代之胺基、被一 R0基磺醯基取代之胺基、被一 RQ基 氧基磺醯基取代之胺基、被一磺醯胺基取代之胺基、被一含有一 R0 基之磺醯胺基取代之胺基、被一含有二個R0基之磺醯胺基取代之胺 基、被一 W基及一羥基磺醯基取代之胺基、被一 RG基及一 W基續 醯基取代之胺基、被一 W基及一 R0基氧基磺醯基取代之胺基、被 一 RG基及一磺醯胺基取代之胺基、被一 R0基及一含有一 R0基之續 醯胺基取代之胺基、被一 基及一含有二個基之磺醯胺基取代 之胺基、醃基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二 氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、RQ基硫基、RQ基氧硫基、R0基續 醯基、羥基磺醯基、R0基氧基磺醯基、磺醯胺基、被一 R0基取代之 磺醯胺基或被二個RQ基取代之磺醯胺基構成之組群中所選出之取代 24 201120010 基單取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代，其中任一取代基 於需要時本身又可被單取代或多取代。該種多取代可由相同或由不同 之取代基所完成。 較佳之「芳香基」及「雜芳香基」取代基係為氟、氯、溴、碘、 硝基、三氟甲基、氰基、rg基、RG基羰基或醛基(C(=〇)(RQ或H))、R0 氧基羰基或羧基(C(=0)〇(RG或H))、被一個RG基取代之醯胺基、被二 個RQ基取代之醯胺基、或醯胺基(C(=0)N(RG或H)2)、羥基、rg基氧基、 基羰氧基、含有1至8個碳原子之烷氧基-含有1至8個碳原子之烷 氧基、三氟甲氧基、被一個RG基取代之胺基、或被二個rg基取代之 胺基、或胺基(N(R°或H)2)、被一 RG基羰基取代之RQ基胺基或被一 R0 基羰基取代之胺基(N(RQ或H)-C(=0)-Rg)、被一含一個RG基醯胺基取 代之RG基胺基、或被一含二個RQ基醯胺基取代之R0基胺基、或被一 醯胺基取代之RG基胺基、被一含一個Μ基醯胺基取代之胺基、或被 一含二個R0基醯胺基取代之胺基、或被一醯胺基取代之胺基(N(RG或 或H)2)、巯基、三氟甲硫基、RQ基硫基、RQ基磺醯基、 RQ基氧基磺醯基或羥基磺醯基(8(=0)2-0(1^或H))及被一個R0基取代 之磺醯胺基、或被二個R0基取代之磺醯胺基、或磺醯胺基(S(=O)2-N(R0 或 H)2)。 尤佳之「芳香基」及「雜芳香基」取代基係由下列之組群中所選 出，該組群由下列者所組成··氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰 基、含有1至8個碳原子之烷基、芳香基、雜芳香基、含有3至10個 碳原子之環烷基、雜環基；經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之 芳香基、雜芳香基、含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基；醛基、 含有1至8個碳原子之烷基羰基、芳香基羰基、雜芳香基羰基、羧基、 含有1至8個碳原子之烷氧基羰基、芳香基氧基羰基、雜芳香基氧基 羰基、醯胺基、被一含有1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基、被二 25 201120010 個含有1至8個碳原子之烷基取代之醯胺基、被一芳香基取代之醯胺 基、被二個芳香基取代之酿胺基、被一雜芳香基取代之酿胺基、被一 個雜芳香基取代之醯胺基、被一含有1至8個碳原子之烷基及一芳香 基取代之醯胺基、被一含有1至8個碳原子之烷基及一雜芳香基取代 之醯胺基、被一雜芳香基及一芳香基取代之醯胺基、羥基、含有1至 8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、羥基-含有1至8個碳原子之烷氧 基、含有1至8個碳原子之烷氧基-含有1至8個碳原子之烷氧基、苯 甲基氧基、芳香基氧基、雜芳香基氧基、含有1至8個碳原子之烷基 羰氧基、芳香基羰氧基、雜芳香基羰氧基、胺基、被一含有1至8個 碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至8個碳原子之烷基取代之 胺基、被一含有1至8個碳原子之烷羰基取代之胺基、被一芳香基羰 基取代之胺基、被一雜芳香基羰基取代之胺基、疏基、含有1至8個 碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、苯曱基硫基、芳香基硫基、雜芳香基 硫基、含有1至8個碳原子之烷基磺醯基、芳香基磺醯基、雜芳香基 橫疏基、經基績醯基、含有1至8個碳原子之燒氧基績龜基、芳香基 氧基磺醯基、雜芳香基氧基磺醯基、被一含有1至8個碳原子之烷基 取代之磺醯胺基、被一芳香基取代之磺醯胺基及被一含有1至8個碳 原子之雜芳香基取代之磺醯胺基。 根據本發明之諸化合物係由取代基，例如由R1、R2及R3 (第一代 取代基)所定義，其等本身於需要時被取代(第二代取代基）。該等取代 基之取代基本身可依據定義再度被取代(第三代取代基)。例如如果R>= 芳香基(第一代取代基)時，則芳香基本身可以例如被含有1至8個碳原 子之烷基(第二代取代基)所取代。由此取代產生含有1至8個碳原子之 烷基-芳香基(aryl-Cwalkyl)官能基。該含有1至8個碳原子之烷基本身 然後又可再度被例如氯原子(第三代取代基)所取代。最後總共由此產生 氯-含有1至8個碳原子之烷基-芳香基(aryl-Cyalkyl-Cl)官能基。 26 201120010 然而於一較佳之實施例中’第三代之取代基無法再度被取代，亦 即於其之後無***取代基。 於另一較佳之實施例中，第二代之取代基無法再度被取代，亦即 於其之後已無第三代取代基。易言之，於此實施例中例如通式(丨），官 能基R1至R1Q可各自於需要時被取代，然而該等各別之取代基本身則 無法再度被取代。 於有些情形中，根據本發明之化合物係由取代基所定義，該等取 代基代表或攜帶芳香基殘基或雜芳香基殘基，其等各自為未經取代或 經單取代或多取代，或該等取代基和連接該等取代基之環元碳原子或 環元雜原子形成環結構，例如形成芳香基或雜芳香基，其等各自為未 經取代或經單取代或多取代。此等芳香基殘基或雜芳香基殘基以及該 等由此方式所形成之芳香族環系統於需要時可與含有3至丨〇個碳原子 之環烷基或雜環基，其等各自為飽和或不飽和，或與芳香基或雜芳香 基相互縮合，亦即是與含有3至10個碳原子之環烷基，諸如環戊基或 與雜環基，諸如嗎淋基，或與芳香基，諸如苯基，或與雜芳香基，諸 如0比啶基相互縮合’其中由此方式縮合而成之含有3至1〇個碳原子之 環烷基或雜環基殘基、芳香基或雜芳香基殘基本身可各自為未經取代 或經單取代或多取代。 於有些情形中，根據本發明之化合物係由取代基所定義，該等取 代基代表或攜帶含有3至1〇個碳原子之環燒基或雜環基殘基，其等各 自為未經取代或經單取代或多取代，或該等取代基和連接該等取代基 之環元碳原子或環元雜原子形成環結構，例如形成含有3至個碳原 子之環烷基或雜環基，其等各自為未經取代或經單取代或多取代。此 等含有3至10個碳原子之環&基殘基或雜環基殘基以及所生成之脂防 族環系統於需要時可舲絲或料縣，賴含有3至1G個碳原子 之環燒基或雜環基相互縮合，亦即是與芳香基，諸如苯基或與雜芳香 27 201120010 基，諸如吡啶基，或與含有3至10個碳原子之環烷基，諸如環己基， 或與雜環基’諸如嗎減相互縮合，其巾由此方式縮合而成之芳香基 殘基或雜芳香基絲或含有3至難碳原子之環絲殘基或雜環基殘 基本身可各自為未經取代或經單取代或多取代。 於本發明中，使用於通式中之符號 係表示一相應之殘基被連結至各更高階之主要通式結構上。 於一殘基内之「(R0或H)」該術辭係表示R0及Η可以出現於此殘 基内任何可能之組合中。因此，例如殘基「N(Ro或可代表「胺 基(NH2)」、「被一 rq基取代之胺基_〇」及「被二個R〇基取代之胺 基(Ν(Ι^)2)」。如果如範例「(N(R〇)2)」中之R◦基於一殘基内出現數次時， 則該R基可各自具有相同或不同之義涵：於本範例「^j(r〇)2)」中， R基例如可代表芳香基兩次，如此便產生「被二個芳香基取代之胺基 (N(aryl)2)」之官能基，或rq基可一個代表芳香基，而另一個代表含有 1至10個碳原子之烷基，於是產生「被一芳香基及一含有丨至1〇個 碳原子之烷基取代之胺基(ISKarylXCwoalkyl))」之官能基。 如果一殘基於一分子内出現數次時，例如範例R〇基，則該殘基可 各自具有不同之代表意涵以代表不同之取代基：如果例如Ri = R〇且 R -R時’則RG可代表r1:芳香基且可代表r2=含有j至1〇個碳 原子之垸基。 從本發明之意義而言，「由生理學上可接受之酸所生成之鹽類」該 術辭之概念意指每種活性成份與生理學上，尤其是被使用於人類及/或 其他哺乳動物身上可被接受之無機酸或有機酸所形成之鹽類。尤佳者 為氫氯酸鹽。於生理上可被接受之酸類其範例有氫氯酸（鹽酸， hydrochloric acid)、氫溴酸（hydrobromic acid)、硫酸(sulphuric add)、 甲燒％ 酸(methanesulphonic acid)、對-甲笨績酸(p_t〇luenesulphonic 28 201120010 acid)、碳酸(carbonic acid)、甲酸(formic acid)、乙酸(醋酸，acetic acid)、 草酸(oxalic acid)、丁二酸(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、杏仁酸 (mandelic acid)、反丁烯二酸(fUmaric acid)、順丁埽二酸(maleic acid)、 乳酸(lactic acid)、檸檬酸(citric acid)、越氨酸(glutamic acid)、葡萄糖二 酸(saccharic acid)、單甲基癸二酸(monomethylsebacic acid)、5-侧氧基-脯氨酸(5-oxoproline)、己烷-1·續酸(hexane_l-sulfonic acid)、菸鹼酸 (nicotinic acid)、2-，3-或 4-胺基苯甲酸(2-，3-or 4-aminobenzoic acid)、 2,4,6-三甲基苯甲酸(2,4,6-trimethylbenzoic acid)、a-硫辛酸(a-lipoic acid)、乙酿甘乳酸(acetyl glycine)、馬尿酸(hippuric acid)、鱗酸 (phosphoric acid)及/或天冬氨酸(aspartic acid)。其中又以檸檬酸及氫氯 酸特別佳。 於生理上可被接受含有陽離子或驗之鹽類係為每種化合物，其以 陰離子之形式與至少一，較佳為無機，在生理學上，尤其是被使用於 人類及/或其他哺乳動物身上可被接受之陽離子所形成之鹽類。其中特 別佳者為鹼金族及鹼土族金屬所形成之鹽類，但亦包含銨鹽 _χΚ4·χ]+ ’其中x = 0小2、3或4，且R代表一分支或未分支之含 有1至4個碳原子之烷基，尤其是(單)或(二)鈉鹽、（單)或(二)鉀、鎂或 飼等鹽類。 【實施方式】 於根據本發明之具有通式(I)諸化合物之較佳之實施例中，n代表 1 2、3或4 ’較佳代表卜2或3，尤佳代表丨或2，最佳代表i。 、、根據本發之具有通式卩)諸化合物之更佳之實施例具有下圖所示 之通式(la)、（lb)、（Ic)或(Id): 29 201120010
(Ic) ⑽ 其中以具有通式(la)及(lb)之諸化合物尤其最佳。 於根據本發明之具有通式(I)諸化合物之一更佳之實施例中，殘基 R1代表氫原子、含有1至10個碳原子之燒基、含有1至1〇個碳原子 之烷基羰基 '被一含有1至10個碳原子之烷基取代之醯胺基、被二個 含有1至10個碳原子之燒基取代之醯胺基、含有1至10個碳原子之 烷氧基、含有1至1〇個碳原子之烷硫基、被一含有1至10個碳原子 之燒基取代之胺基、被二個含有1至10個碳原子之燒•基取代之胺基、 被一含有1至10個碳原子之烷基-磺醯基取代之胺基、被一含有1至 10個碳原子之烷基及一含有1至10個碳原子之烷基-磺醯基取代之胺 基、含有1至ίο個碳原子之烷基-磺醯基、被一含有1至10個碳原子 之烷基取代之磺醯胺基、被二個含有1至10個碳原子之烷基取代之磺 醯胺基，其中含有1至10個碳原子之燒基可各自為飽和或不飽和，分 支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氣、溴、 碘、硝基、氰基、羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三 氟甲氧基、三氟曱基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之 胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、巯基、含有1 201120010 至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、苯基及吡啶基，其中苯基及吡 淀基分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出 之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氣、溴、蛾、 硝基、氰基、羥基、含有丨至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含 有1至4個碳原子之燒基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代 之胺基、疏基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基及羥基磺 醯基； 或代表含有3至1〇個碳原子之環烷基1或雜環基1，其等分別為飽和 或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出 之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、 硝基、氰基、#1基、側氧基、含有1至4個碳原子之燒1氧基、三氟甲 氧基、三氟甲基、疏基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、 苯基及吡啶基，其中苯基及吡啶基分別為未經取代或經一或數個彼此 各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下 列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4個碳 原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三 氟曱基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個 含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、疏基、含有1至4個碳原子 之烷硫基、三氟甲硫基及羥基磺醯基； 或代表經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之含有3至10個碳原子 之環烷基1或雜環基1，其等分別為飽和或不飽和’未經取代或經一或 數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該 組群由下列者所組成：氟、氯、溴、蛾、硝基、氰基、經基、侧氧基、 含有1至4個碳原子之燒氧基、三氟曱氧基、三敦甲基、戴基、含有 1至4個碳原子之炫硫基、三氣甲硫基、苯基及°比淀基’其中苯基及 31 201120010 °比啶基分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、 含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至 4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取 代之胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基及經基 績醯基；其中該燒基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和’未經 取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代 或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴'碘、羥基及含有1 至4個碳原子之烷氧基； 或代表含有3至10個碳原子之環烷基羰基、含有3至10個碳原子之 環烷氧基、含有3至10個碳原子之環烷硫基、被一環烷基羰基取代之 胺基、被一雜環基羰基取代之胺基，其等分別為飽和或不飽和，未經 取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代 或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、 羥基、侧氧基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲 基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有 1至4個碳原子之烷基取代之胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷 硫基、三氟T硫基、苯基及β比啶基，其中苯基及°比啶基分別為未經取 代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或 多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥 基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原 子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基 取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、巯基、 含有1至4個碳原子之k硫基、二氣甲硫基及經基續龜基； 或芳香基、雜芳香基、芳香基羰基、雜芳香基羰基、芳香基氧基、雜 32 201120010 芳香基氧基、被一芳香基取代之胺基、被二個芳香基取代之胺基、被 一雜芳香基取代之胺基、被二個雜芳香基取代之胺基、被一芳香基羰 基取代之胺基、被一雜芳香基羰基取代之胺基、被一芳香基磺醯基取 代之胺基、被一雜芳香基磺醯基取代之胺基、芳香基磺醯基、雜芳香 基磺醯基、或經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之芳香基或雜芳 香基可分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氣、溴、 碘、硝基、氰基、羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三 氟甲氧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之 胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、巯基、含有1 至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、羥基磺醯基及被一含有1至4 個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基，且其中如果需要時該烷基鏈可各 自為分支或未分支’飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自 獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者 所組成：氟、氯、溴、碘、羥基及含有1至4個碳原子之烷氧基。 於根據本發明之具有通式①諸化合物之另一較佳之實施例中，殘 基 R1代表次結構(T1)
+ 0%—(CR11aR11b)m-Z (T1) 其中 Y代表羰基、氧原子、硫原子、雜基、被一羰基取代之胺基或服12 基， 其中11代表氫原子、含有1至8個碳原子之燒基或含有1至8個碳原 子之燒基咖基’獅含有i至8個碳原子之⑨基可分別為飽和或不 33 201120010 飽和，分支或未分支’未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列 組群中選出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、碘、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、胺 基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基及被二個含有1至4 個碳原子之炫•基取代之胺基； 〇代表〇或1 ; 尺113及11111)彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟曱基、 氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、含有1至4個碳原子之烷基、含有 1至4個碳原子之烷氧基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺 基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基，其中含有1至4 個碳原子之烷基可分別為飽和或不飽和’分支或未分支，未經取代或 經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氣、溴、碘、含有1至4個碳原子 之燒氧基、經基及三氣甲氧基； 如果11113及Rllb與相同之碳原子鍵結時，則取代基Rlla及Rllb當中僅 有一者可代表經基、三氟甲氧基、胺基、含有1至4個碳原子之烷氧 基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基或被二個含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基； m 代表 0、1、2、3 或 4 ; Z代表含有1至4個碳原子之烷基，其等為飽和或不飽和’分支 或未分支’未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、琪、硝基、氰基、羧基、侧氧基、含有1至4個碳原子之燒 氧基、三氟甲氧基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個 碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取 代之胺基、酼基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基及 34 201120010 經基績醯基；代表含有3至10個碳原子之環燒基1或雜環基1，其 等為飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下 列組群中選出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者所緩 • 成：氟、氯、溴、蛾、硝基、氰基、裡基、含有1至4個唆原予 . 之垸氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之炫基、幾基、= 氟甲基、疏基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、辦 基磺醯基、苯甲基、苯基、咕啶基及噻吩基，其中苯甲基、笨基、 吡啶基、噻吩基可分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地 由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所 組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4個碳原 子之烷氧基、三氟曱氧基、含有1至4個碳原子之烷基、羧基、 三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、疏基、含有1至4 個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基及羥基磺醯基；代表芳香基或雜 芳香基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下 列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組 成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4個碳原子 之燒氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳，原子之燒基、叛基、三 氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被 二個含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、疏基、含有1至4 個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、經基磺醯基、苯甲基、苯基、 吡啶基及噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別為 未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代 基單取代或多取代’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、 硝基、氰基、羥基、含有1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、 含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1 35 201120010 至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之 烷基取代之胺基、醃基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲 硫基及羥基磺醯基。 如果m # 0時，則殘基RUa及Rllb在考量前述之條件下玎於 相同之碳原子上或於不同之碳原子上彼此各自獨立地代表氫、 氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、 胺基、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧 基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1 至4個碳原子之燒基取代之胺基，其中含有1至4個碳原子之燒 基可分別為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數 個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代， 該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子 之烷氧基、羥基及三氟甲氧基。 較佳者為殘基 R1代表次結構(T1)，其中 Y代表羰基、氧原子、硫原子、續酿基、被一談基取代之胺基或NR12 基， 其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_ 丁基、三級-丁基、甲基磺醯基、乙基磺醯基； 0代表0或1 ; R及尺111)彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟 甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級_ 丁基、 三級-丁基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、羥基、甲氧基、乙氧基、甲 氧基乙氧基(〇-(CH2)2_〇-CH3)、羥基乙氧基(〇-(CH2)2-OH)、三氟甲 氧基 '胺基、被一甲基取代之胺基、被二個甲基取代之胺基、被 一乙基取代之胺基、被二個乙基取代之胺基'被一甲基及一乙基 36 201120010 取代之胺基； 如果RU1 R11%相同之碳原子鍵結時，則取代基Rna& Rub當中僅 有一者可代表羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、 . 輕基乙乳基、胺基、被一甲基取代之胺基、被二個甲基取代之胺基、 一 被一乙基取代之胺基、被二個乙基取代之胺基、被一甲基及一乙基取 代之胺基； m代表0、1或2 ; Z代表含有1至4個碳原子之烷基，其等為飽和或不飽和，分支 或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘、羥基、侧氧基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲 氧基、羧基及三氟甲基；或代表苯基、萘基、呋喃基、咬啶基或 噻吩基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下 列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組 成：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧 基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷基、三氟甲基、胺基、 被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、酼基、含有1至8個碳原子之烷硫 基、三氟曱硫基、苯甲基及苯基，其中苯甲基及苯基可分別為未 經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基 單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰 . 基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1 至4個碳原子之烷基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原 子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之 胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫基及三氟甲硫基；或代 表含有3至10個碳原子之環烷基1或雜環基^其等分別為飽和或 37 201120010 不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氟、 溴、碘、氰基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧 基、含有1至4個碳原子之烷基、三氟甲基、苯甲基、苯基及11比 啶基，其中苯甲基、苯基及°比啶基可分別為未經取代或經一或數 個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’ 該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、含有1 至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷 基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺 基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、疏基、含有1 至4個碳原子之烷硫基及三氟甲硫基。 如果m / 0時，則殘基Rlla&Rllb在考量前述之條件下可於 相同之碳原子上或於不同之碳原子上彼此各自獨立地代表氫、 氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基'正丙基、 異丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、 羥基、甲氧基 '乙氧基、甲氧基乙氧基(〇-(CH2)2-0-CH3)、羥基乙 氧基(0-(CH2)2-〇H)、三氟甲氧基、胺基、被一甲基取代之胺基、 被二個甲基取代之胺基、被一乙基取代之胺基、被二個乙基取代 之胺基、被一甲基及一乙基取代之胺基。 尤佳者為殘基 R1代表次結構(τι)，其中 Y代表羰基、氧原子、硫原子、磺醯基、被一羰基取代之胺基或NR12 基， 其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基、曱基磺醯基、乙基磺醯基； 0代表0或1 ; 38 201120010
Rlla及Rllb彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基、羥基、甲氧基、 乙氧基； • 如果Rlla及Rub與相同之碳原子鍵結時，則取代基Rlla及Rllb當中僅 . 有一者可代表經基、甲氧基、乙氧基； m代表0、1或2 ; Z代表含有1至4個碳原子之烷基’其等為飽和或不飽和，分支 或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氣、氯、 溴、蛾、經基、含有1至4個碳原子之垸氧基、三氟甲氧基及多 氟甲基；或代表含有3至10個碳原子之環烷基1，其等為飽和或 不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中遂 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含 有1至4個碳原子之烷基、三氟甲基、苯甲基及苯基，其中苯甲 基及苯基可分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列 組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲 氧基、含有1至4個碳原子之烷基、三氟甲基及三氟甲硫基；或 代表嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、4_甲基哌嘻基、哌 嗪基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列 組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： f、氣、溴、碘、羥基、含有】至4個碳原子之烷氧基、三氟甲 氧基、含有1至4個碳原子之烷基、三氟甲基、苯甲基及苯基， 其中苯甲基及苯基可分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立 地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者 39 201120010 所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷基、三氟甲基及三氟曱硫 基；或代表苯基、萘基、吼啶基或噻吩基，其等分別為未經取代 或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代 或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、羥 基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個 碳原子之烷基、三氟曱基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫基、 三氟甲硫基、苯甲基及苯基，其中苯甲基及苯基可分別為未經取 代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取 代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、 含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原 子之烷基、三氟甲基及三氟甲硫基。 如果m # 〇時，則殘基Rlla&Rllb在考量前述之條件下可於 相同之碳原子上或於不同之碳原子上彼此各自獨立地代表氫、 氟、氯、溴、碘、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基、羥基、甲氧基、乙氧基。 尤其最佳者為殘基 R1代表次結構(T1)，其中 Y代表羰基、氧原子、硫原子、磺醯基、被一羰基取代之胺基或NR12 基， 其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基、曱基磺醯基； 〇代表0或1 ;
Rlla&Rllb彼此各自獨立地代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、二級_丁基、三級-丁基； m代表〇、1或2 ; 201120010 Z代表含有1至4個碳原子之烷基，其等為飽和或不飽和，分支 或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘'羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基；或代表含有3至 10個碳原子之環燒基1，其等為飽和或不飽和、嗎琳基、ν»底咬基、 4-甲基派嗓基、略嗪基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各 自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由 下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、含有1至4個碳原子之 烷氧基及含有1至4個碳原子之烷基；或代表苯基或啦啶基，其 等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘、氰基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧 基、含有1至4個碳原子之烷基、三氟甲基、巯基、含有1至4 個碳原子之燒》硫基、三氟甲硫基。 如果m / 0時，則殘基Rlla&Rllb可於相同之碳原子上或於 不同之碳原子上彼此各自獨立地代表氫原子、曱基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基。 於根據本發明之具有通式(I)諸化合物之一更佳之實施例中，殘基 R2代表氫、氟、氣、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、二氟一氫 甲基、一氟二氫曱基、二氟一氯曱基、一氟二氣甲基、羥基、三 氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、 一氟二氯甲乳基、酸基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二 氫甲硫基、二氟一氣甲硫基、一氟二氯甲硫基；或代表含有1至 10個碳原子之垸基’其等為飽和或不飽和，分支或未分支，未經 取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單 取代或多取代’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、蛾、硝基、 201120010 氰基、羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧 基、含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一 含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳 原子之烷基取代之胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫基、 三氟甲硫基、羥基磺醯基、苯甲基、苯基、吡啶基及噻吩基，其 中苯甲基、苯基、°比啶基、噻吩基可分別為未經取代或經一或數 個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代， 該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、 含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原 子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之 烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、 龜基、含有1至4個碳原子之燒*硫基、三氟甲硫基及經基績趨基’ 或代表含有3至10個碳原子之環燒基或雜環基’其等分別為飽和 或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、蛾、經基、側氧基、含有1至4個碳原子之燒基、含有1至4 個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、羧基及三氟甲基；或代表經由 含有1至8個碳原子之坑基所橋接之含有3至10個碳原子之環娱* 基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該 組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、侧氧基、含有1 至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧 基、羧基及三氟甲基，其中烷基鏈可分別為分支或未分支’飽和 或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘、羥基、侧氧基及含有1至4個碳原子之烷氧基；或代表 42 201120010 芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自 獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下 列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4 . 個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷基、 . 羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之 胺基、被二個含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、酿基、含 有1至8個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、苯甲基、 苯基、吼啶基及噻吩基，其中苯甲基、苯基、吼啶基、噻吩基可 分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出 之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、硝基、氰基、羥基、含有1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲 氧基、含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被 一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個 碳原子之燒*基取代之胺基、酿基、含有1至4個碳原子之燒硫基、 三氟甲硫基及羥基磺醯基；或代表經由含有1至8個碳原子之烷 基所橋接之芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取代或經一或數 個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’ 該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、 含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原 子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之 烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 毓基、含有1至8個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、 苯甲基、苯基、》比啶基及噻吩基，其中苯甲基、苯基、0比啶基、 - 噻吩基可分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、含有1至8個碳原子之烷氧基、 43 201120010 三氟曱氧基、含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺 基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1 至4個碳原子之烷基取代之胺基、酼基、含有1至4個碳原子之 烷硫基、三氟甲硫基及羥基磺醯基，其中烷基鏈可分別為分支或 未分支，飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地 由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所 組成：氟、氯、溴、碘、羥基、側氧基及含有1至4個碳原子之 烷氧基。 較佳者為殘基 R2代表氫、氟、氯、溴、破、氰基、三氟曱基、二氟一氫甲基、 一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、羥基、三氟甲氧 基、二氟一氫甲氧基、一氟二氣甲氧基、二亂一氯曱氧基、一氟 二氯甲氧基、巯基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲 硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基；或代表含有1至10個 碳原子之燒基，其等為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代 或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代 或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、羥 基、侧氧基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、三氟 曱基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二 個含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、疏基、含有1至4個 碳原子之烷硫基、三氟甲硫基；或代表含有3至10個碳原子之環 烷基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各 自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由 下列者所組成：氟、氣、溴、蛾、經基、側氧基、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基及三 氟甲基；或代表經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之含有3 201120010 至ίο個碳原子〈觀基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或 經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或 多取代’該組群由下列者所組成：氟、氯、漠、琪、經基、侧氣 . 基、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 ， 二氟甲氧基及二氟曱基’其中烷基鏈可分別為分支或未分支，飽 和或不飽和’未經取代；芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取 代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取 代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、 羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有丨至4 個碳原子之烷基、三氟甲基、胺基、被一含有丨至4個碳原子之 烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 疏基、含有1至8個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、苯甲基、苯 基、吡啶基及噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基、噻吩基可分 別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、氰基、羥基、含有1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、 含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1 至4個碳原子之烷基取代之胺基'被二個含有1至4個碳原子之 烷基取代之胺基、銃基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲 硫基及羥基磺醯基；或代表經由含有1至8個碳原子之烷基所橋 接之芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此 . 各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該組群 由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、含有1至4個 ' 碳原子之烷氧基、三氟曱氧基、含有1至4個碳原子之虎基、三 氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被 二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、魏基、含有1至8 45 201120010 個碳原子之烷硫基、三氟曱硫基、苯甲基、苯基、吡啶基及嘍吩 基，其中苯甲基、笨基、吡啶基、噻吩基可分別為未經取代或經 一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多 取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、 含有1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原 子之烷基、羧基、三氟曱基、胺基、被一含有1至4個碳原子之 烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 疏基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基及羥基磺醯基， 其中烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和及未經取代。 尤佳者為， R2代表氫、氟、氣、溴、碘、氰基；或代表含有1至10個碳原子 之烷基，其等為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一 或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘及羥基；或代表含 有3至10個碳原子之環烷基，其等分別為飽和或不飽和，未經取 代；或代表經由含有1至4個碳原子之烷基所橋接之含有3至10 個碳原子之環烷基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代，其中 該烷基鏈可為分支或未分支，飽和或不飽和，未經取代；或代表 苯基、°比啶基、噻吩基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此 各自獨JL地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群 由下列者所組成：含有1至4個碳原子之烷基、含有丨至4個碳 原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、 龜基及二說曱硫基；或代表經由含有1至4個碳原子之燒基所橋 接之苯基、吡啶基或噻吩基，其等分別為未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該 組群由下列者所組成：含有1至4個碳原子之烷基、含有丨至4 46 201120010 個碳原子之燒氧基、氟、氯、溴、蛾、三氣甲基、三氣 ^ 輕基、巯基及二氟甲硫基’其巾該燒基鏈可為分支或未分支， 和或不飽和，未經取代 飽 尤其最佳者為該取代基 R2代表氩、戴、氯、溴、蛾、氰基、環丙基、環丁基 有1至10個碳原子之烷基，其等為飽和或不飽和，分支或未°， 未經取代或經-或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 基單取代或多取代’該組群由下列者所喊：氟、氯、澳 表苯基，其等為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下= 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：各 有1至4個碳原子之烷基、含有i至4個碳原子之烷氧基、氟、 氯、溴、碘、三氟甲基及三氟甲氧基。 尤佳者為該取代基 R2代表氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、三級_丁基、環丙基、環丁基； 或代表苯基，其等為未經取代或經—或數個彼此各自獨立地由下 列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組 成：含有1至4個碳原子之燒基、含有1至4個碳原子之燒氧基、 氟、氣、溴、碘、三氟甲基及三氟甲氧基； 尤其特別佳者為R2代表三級-丁基或三氟甲基。 於根據本發明之具有通式(I)諸化合物之另一較佳之實施例 中， X代表CR3或氮原子，但較佳代表CR3， 其中R3代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之燒•基’其等 為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各 自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該組群由 201120010 下列者所組成：氟、氣、溴、碘及羥基； 較佳者為， X代表CR3或氮原子’但較佳代表CR3， 其中R3代表氫原子；或代表含有〗至10個碳原子之烷基，其等 為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代；或代表三氟甲基。 尤佳者為， X代表CR3或氮原子，但較佳代表cr3， 其中R3代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二 級-丁基、三級-丁基；或代表三氟甲基。 尤其最佳者為， X代表CR3或氮原子，但較佳代表CR3， 其中R3代表氫原子或曱基，但最佳代表氫原子。 於根據本發明之具有通式⑴諸化合物之一更佳之實施例中， 殘基 R4代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其等為飽和 或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立 地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該组群由下列者 所組成：氟、氯、溴、蛾、羥基及含有1至4個碳原子之烷氧基； A代表氮原子或CR5b ; R5a代表氫原子、羥基；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其 等為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數個彼此 各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群 由下列者所組成：氟、氯、澳、硪、羥基及含有1至4個碳原子 之烷氧基； R代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之坑基，其等為飽 和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨 48 201120010 立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列 者所組成：氟、氯、溴、琪、經基及含有1至4個碳原子之燒氧 基；或代表含有3至1〇個碳原子之環燒基或雜環基，其等分別為 * 飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 . 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、碘、經基、侧氧基及含有1至4個碳原子之燒氧基；或 代表經由含有1至8個碳原子之燒基所橋接之含有3至10個碳原 子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經 一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多 取代’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、側氧基 及含有1至4個碳原子之烷氧基，其中該烷基鏈可分別為分支或 未分支’飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地 由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所 組成：氟、氯、溴、碘、羥基、側氧基及含有1至4個碳原子之 烷氧基；或代表芳香基、雜芳香基，其等分別為未經取代或經一 或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥 基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個 碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原 子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之 胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、羥基 磺醯基及被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基；或 代表經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之芳香基或雜芳香 基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 49 201120010 三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺 基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1 至4個碳原子之烷基取代之胺基、酼基、含有1至4個碳原子之 烷硫基、三氟甲硫基、羥基磺醯基及被一含有1至4個碳原子之 烷基磺醯基取代之胺基，其中該烷基鏈可分別為分支或未分支’ 飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、碘、羥基、側氧基及含有1至4個碳原子之烷氧基； 或R5a&R5b與連接R5a&R5b之碳原子共同形成含有3至10個碳 原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或 經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或 多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基'侧氧 基及含有1至4個碳原子之烷氧基。 較佳者為殘基 R4代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其等為飽和 或不飽和，分支或未分支，未經取代； A代表氮原子或CR5b; R5a代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其等為飽 和或不飽和，分支或未分支，未經取代； R5b代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其等為飽 和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨 立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列 者所組成：氟、氯、溴、破、超基及含有1至4個碳原子之燒氧 基；或代表含有3至10個碳原子之環燒基，其等為飽和或不飽和， 未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代 基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘及 50 201120010 c»有1至4個碳原子之燒基，或代表經由含有1至4個碳原子之 燒基所橋接之含有3至10個碳原子之環烷基，其等為飽和或不飽 和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 • 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氣、漠、 - 蛾及含有1至4個碳原子之烷基，其中該烷基鏈可分別為分支或 未分支，飽和或不飽和，未經取代；或代表苯基或吡啶基，其等 分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出 之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氣、溴、 碘、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1 至4個碳原子之燒基、三氟曱基、胺基、被一含有1至4個碳原 子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之 胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基及被一 含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基；或代表經由含有1 至4個碳原子之烷基所橋接之苯基或吡啶基，其等分別為未經取 代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取 代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、 含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原 子之烷基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取 代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、巯基、 含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基及被一含有1至4個 破原子之烷基磺醯基取代之胺基，其中該烷基鏈可分別為分支或 未分支，飽和或不飽和，未經取代； • 或R5aAR5b與連接1153及1151)之碳原子共同形成含有3至1〇個碳 • 原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和’未經取代或 經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或 y取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、側氧 51 201120010 基及含有1至4個碳原子之烷氧基。 尤其較佳者為殘基 R4代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基； A代表氮原子或CR5b ; R5a代表氫原子或甲基，較佳代表氫原子’如果A代表氮原子時； 或R5a代表氫原子或甲基，較佳代表氫原子，如果A代表CR5b時； 其中R5b代表氫原子；或代表含有1至4個碳原子之烷基，其等為 飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代；或代表含有3至1〇個 碳原子之環烷基’其等為飽和或不飽和，未經取代；或代表苯基 或苯曱基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由 下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者所組 成：氟、氣、溴、碘、三氟甲基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 三氟甲氧基及含有1至4個碳原子之烷基， 或R5m5b與連接R5m5b之碳原子共同形成含有3至10個碳 原子之環燒•基’其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經一或數 個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代， 該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、側氧基及含有i 至4個碳原子之烷氧基。 尤其最佳者為殘基 A代表氮原子或CR5b ; R4代表氫原子； R5a代表氫原子； R5b代表氫原子；或代表含有1至4個碳原子之烷基，其等為飽和 或不飽和，分支或未分支，未經取代；或代表未經取代之環己基； 或代表私基或私甲基’其等分別為未經取代或經一或數個彼此各 自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由 52 201120010 下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基及含有1至4個碳原子之烷基’ 或R5a及R5b與連接心及R5b之碳原子共同形成含有3至1〇個碳 ’ 原子之環烷基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代。 • 於根據本發明之具有通式(I)諸化合物之一更佳之實施例中， T代表CR6 ; U代表CR7 ; V代表CR8 ; W代表氮原子或CR9; G代表氮原子或CR10 ; 於根據本發明之具有通式(I)諸化合物之另一較佳之實施例中， 次結構(T2)
代表下圖所示之四個次結構(T2a)、（T2b)、（T2c)或(T2d)之其中一 者
其中 於次結構(T2a)中，R6與R7—起； 於次結構(T2b)中，R7與R8 —起； 於次結構(T2c)中，R8與R9—起； 於次結構(T2d)中，R9與R1G—起； 53 201120010 成對地，彼此各自獨立地，共同與連接其等之碳原子， 形成含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或 不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：侧氧基、 被起基取代之亞胺基、亞胺基、氧基·含有1至4個碳原子之烷氧 基、氟、氯、溴、蛾、含有1至4個碳原子之燒基、含有丨至4 個碳原子之烷氧基、三氟曱基、三氟甲氧基、羥基、酼基、胺基、 被一含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、被二個含有1至4 個碳原子之燒基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之燒基橫 醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代或經 一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多 取代，該組群由下列者所組成：氟、氣、溴、蛾、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氣曱基及三氟 甲氧基， 其中含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基，如果於需要時，可 分別與芳香基或雜芳香基相互縮合，其中芳香基或雜芳香基分別 為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取 代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氧基-含有1至4 個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、蛾、含有1至4個碳原子之烷 基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥 基、巯基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基’其中苯 基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、含有1至4個碳原子之嫁基、含有1至4個碳原子之燒氧基、 54 201120010 三氟甲基及三氟甲氧基； 或形成芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取代或經一或數個彼 此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組 群由下列者所組成：含有1至4個碳原子之烷基'含有1至4個 碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥 基、疏基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯 基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溪、 碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 三氟甲基及三氟甲氧基， 其中芳香基或雜芳香基，如果於需要時，可分別與含有3至10個 碳原子之環烷基或雜環基相互縮合，其中含有3至10個碳原子之 環烷基或雜環基分別為飽和或不飽和’未經取代或經一或數個彼 此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該組 群由下列者所組成：侧氧基、被經基取代之亞胺基、亞胺基、氧 基-含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、含有1至4 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基、三 氟甲氧基、經基、酸基、胺基、被一含有1至4個碳原子之燒基 取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、被 一含有1至4個碳原子之燒基績醯基取代之胺基、三氟甲硫基及 苯基，其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列 組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之燒基、含有1至4個碳 原子之燒•氧基、三氟甲基及二氟甲私基， 55 201120010 其中其餘之殘基τ、U、V、W或G當中最多三個，較佳最多二個 殘基可同時代表氮原子，更佳於殘基T、u、v、w或G當中最多 一個殘基，最佳於殘基T、U、V、W或G當中沒有殘基代表氮原 子； R6、R7、R8、R9及R1G中之其餘取代基則彼此各自獨立地由下列之 組群中所選出，該組群由下列者所組成：氫原子、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、 三氟甲基、三亂甲氧基、經基、酿基、胺基、被一含有1至4個 碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取 代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、 三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自 獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下 列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含 有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基。 次結構(T2)較佳代表次結構(T2a)、（T2b)、（T2c)或(T2d)之其 中一者， 其中 於次結構(T2a)中，R6與R7—起； 於次結構(T2b)中，R7與R8—起； 於次結構(T2c)中，R8與R9—起； 於次結構(T2d)中，R9與R1Q—起； 成對地，彼此各自獨立地，共同與連接其等之碳原子， 形成含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或 不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：侧氧基、 被羥基取代之亞胺基、亞胺基、氧基-含有1至4個碳原子之烷氧 56 201120010 基、氟、氯、溴、蛾、含有1至4個碳原子之燒基 '含有1至4 個碳原子之烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、胺基、 被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4 - 個碳原子之燒基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之燒基續 醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代或經 一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多 取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟 甲氧基， 其中含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基，如果於需要時，可 分別與芳香基或雜芳香基相互縮合，其中芳香基或雜芳香基分別 為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取 代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氧基·含有1至4 個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷 基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、幾 基、疏基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯 基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有丨至4個碳原子之烷氧基、 三氟甲基及三氟甲氧基； 或形成芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取代或經一或數個彼 此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組 群由下列者所組成：含有1至4個碳原予之燒基、含有1至4個 碳原子之挽氧基、氟、氯、溪、琪、三氟甲基、三氟甲氧基、幾 57 201120010 基、鲮基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中黎 基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 三敦曱基及三氣甲氧基， 其中芳香基或雜芳香基，如果於需要時，可分別與含有3至1〇個 碳原子之環烷基或雜環基相互縮合，其中含有3至10個碳原子之 環烷基或雜環基分別為飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼 此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組 群由下列者所組成：側氧基、被羥基取代之亞胺基、亞胺基、氧 基-含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、含有1至4 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基、三 氟甲氧基、羥基、疏基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基 取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被 一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及 苯基，其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列 組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳 原子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； 其中其餘之殘基T、U、V、W或G當中最多三個，較佳最多二個 殘基可同時代表氮原子，更佳於殘基T、U、V、W或G當中最多 一個殘基，最佳於殘基T、U、V、W或G當中沒有殘基代表氮原 子； R6、R7、R8、R9及R1G中之其餘取代基則彼此各自獨立地由下列之 58 201120010 組群中所選出，該組群由下列者所組成：氫原子、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、漠、蛾、 三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、胺基、被一含有1至4個 碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之挽基取 代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基及 三氟甲硫基，較佳彼此各自獨立地由下列之組群中所選出’該組 群由下列者所組成：氫原子、羥基、含有1至4個碳原子之烷基、 含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基及被 一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基，更佳彼此各自 獨立地由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：氫原子、 羥基、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧 基及被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基，最佳分 別代表氫原子。 於根據本發明之具有通式(1)諸化合物之一更佳之實施例中， 次結構(T2)
w
U
V (al)代表下圖所示之二個次結構(T3a)或(T3b)之其中一者
(T3a), (T3b), 其中 W代表氮原子或CR9 ’
Bi分別代表氮原子或CR 59 201120010 b2分別代表氮原子或CR1()i)b， b3分別代表氮原子或CR1()()e， b4分別代表氮原子或CR1咖， 其中殘基Βι、B2、B3及B4於每種情形中最多二個殘基可同時代表 氮原子；
Rl〇Qa、RlOOb、及係彼此各自獨立地由下列之組群中所選 出，該組群由下列者所組成：氫原子、含有1至4個碳原子之烷 基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氧基-含有1至4個碳原子之 烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、 胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1 至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷 基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代 或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代 或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴'碘、含有1至4 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三 氟甲氧基； 及其餘之取代基R6、R8、R9及R1G彼此各自獨立地代表氫原子' 含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、 氯、溴、碘、三氟甲基、三氟曱氧基、羥基、疏基、胺基或三氟 甲硫基，較佳彼此各自獨立地代表氫原子、羥基、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘 或三氟甲基’更佳彼此各自獨立地代表氫原子、經基、含有1至4 個碳原子之燒基或含有1至4個碳原子之燒*氧基，最佳分別代表 氫原子； 或(a2)代表下圖所示之二個次結構(T3c)或(T3d)之其中一者 201120010
(T3c)， （T3d)， 其中 W代表氮原子或CR9，
Di分別代表氮原子、N-R1Qld、氧原子、硫原子或㈤仙或CH_Rl01a; D2分別代表氮原子、N-R1Gle、氧原子、硫原子或CR1()lb或CH-R101b; D3分別代表氮原子、N-R1Qlf、氧原子、硫原子或CRi❶ic或CH_Rl01c; 分別代表存在恰好一雙鍵於Di與D2之間或於D2與D3之間，其中 於每種情形中殘基Di、D2及D3當中最多一者可代表氧原子、硫 原子或N-R1G1<uf，及於每種情形中殘基Di、Da及Da當中最多兩者 可同時代表氮原子’及殘基Di、D2及D3當中至少一者必須代表 CRlGla、CRioib或CRl〇lc ’如果其餘之殘基Di、〇2或〇3當中其中 一者代表氧原子或硫原子時；
Rma、R1Qlb&R1Qle彼此各自獨立地由下列者所選出：氫原子、含 有1至4個碳原子之燒基、含有1至4個碳原子之燒氧基、氟、 氯、溴、碘、三氟甲基、三氟曱氧基、羥基、醃基、胺基、被〜 含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個咬 原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基 取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代或經〜或 數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個锬 原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲 氧基；且亦可於基團CR^a、CR_及CR1Qle當中代表側氧基、兑 201120010 胺基、或被羥基取代之亞胺基；
Ri〇id、RlQle&RlQlf彼此各自獨立地代表氫原子、含有1至4個碳 原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷基磺醯基或苯基，其中苯 基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 三氟甲基及三氟甲氧基； 其餘之取代基R6、R8、R9及R10彼此各自獨立地代表氫原子、含 有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、 氣、溴、峨、三氟甲基、三氟甲氧基、經基、酼基、胺基或三氟 甲硫基，較佳彼此各自獨立地代表氫原子、羥基、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘 或三氟曱基，更佳彼此各自獨立地代表氫原子、羥基、含有1至4 個碳原子之烷基或含有1至4個碳原子之烷氧基，最佳分別代表 氫原子； 或(a3)代表下圖所示之二個次結構(T3e)或(T3f)之其中一者
(T3e)， （T3f)， 其中 W代表氮原子或cr9，
Ei分別代表氮原子、N-R1G2e、氧原子、硫原子、CR1Q2a或CH-R102a ; E2分別代表氮原子、N_RlQ2f、氧原子、硫原子、CRl(>2b或CH-R102b ; e3分別代表氮原子、N-RlG2g、氧原子、硫原子、CRlG2c或ch-r102c ; 62 201120010 E4分別代表氮原子、N-R1Q2h、氧原子、硫原子、CRl〇2d或CH_Rl〇2d ; 分別代表存在恰好-雙键於Ei與E2之間或於&與&之間或於私 與E4之間，或代表不存在一雙鍵，亦即代表存在一單键於艮與 E2之間及於E2與E3之間及於E3與E4之間； 其中於每種情形中殘基E!、E2、Eg及E4當中有兩者僅可能同時彼 此各自獨立地代表氮原子、N-R⑽4、氧原予或硫原子，其條件是 如果殘基Ei、E2、E3及E4當中有兩者代表氧原子或硫原子，且此 等殘基彼此不相鄰； R職、R廳、R臟及Rl02d彼此各自獨立地由下列者所選出：氮原 子、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、胺基、 被一含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、被二個含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺 醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代或經 一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多 取代’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟 甲氧基；且亦可於基團CR1G2a、CR1G2b、CR1G2c^ CR1Q2d當中代表 側氧基、亞胺基、或被羥基取代之亞胺基； R1()2e、R1G2f、R1G2g&R1()2h彼此各自獨立地代表氫原子、含有1至 4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷基磺醯基或苯基，其 中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷 氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； 其餘之取代基R6、R8、R9及R1G彼此各自獨立地代表氫原子、含 63 201120010 有1至4個碳原子之烷基、含有丨至4個碳原子之烷氧基、氟、 氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、胺基或三氟 甲硫基，較佳彼此各自獨立地代表氫原子、羥基、含有1至4個 碳原子之烷基、含有丨至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴'碘 或三氟甲基，更佳彼此各自獨立地代表氫原子、羥基、含有1至4 個碳原子之烷基或含有丨至4個碳原子之烷氧基，最佳分別代表 氫原子； 或(a4)代表下圖所示之二個次結構(T3g)或(T3h)之其中一者
(T3h)， (T3g)， 其中 W代表氮原子或CR9， 八分別代表N-R1Q3d、氧原子、硫原子或； J2分別代表N-R1Q3e '氧原子、硫原子或c(R1G3b)2 ; J3分別代表N-R1Q3f、氧原子、硫原子或c(R1G3c)2 ; 其中於每種情形中殘基&、j2及&當中有二者僅可能同時彼此各 自獨立地代表N-R1G3d-f、氧原子或硫原子，其條件是如果殘基乃、 J2及J3當中有兩者代表氧原子或硫原子，且此等殘基彼此不相鄰； R、厌騰及尺脈彼此各自獨立地由下列者所選出：氫原子、含 有1至4個碳原子之絲、侧氧基、亞胺基、被幾基取代之亞胺
64 201120010 被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基 及苯基，其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下 列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組 - 成：氟、氯、溴、蛾、含有1至4個碳原子之燒基、含有1至4 _ 個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； R1〇3d、Rl〇3e&Rl()3f彼此各自獨立地代表氫原子、含有1至4個碳 原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷基磺醯基或苯基’其中苯 基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 蛾、含有1至4個碳原子之娱•基、含有1至4個碳原子之娱*氧基、 三氟甲基及三氟甲氧基； 其餘之取代基R6、R8、尺9及Rl<)彼此各自獨立地代表氫原子、幾 基、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之燒氧基、 氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、胺基或 三氟甲硫基； 或(a5)代表下圖所示之二個次結構(T3i)或(T3j)之其中一者
R10人W人R8 (T3i)， . 其中 I分別代表氮原子、N-R1G4f、氧原子、硫原子、CR_或CH-R104a; 'K2分別代表氮原子、N-R1Q4g、氧原子、硫原子、CRi〇4b或CH-R104b K3分別代表氮原子、N-RlG4h、氧原子、硫原子、CR·或CH-R104c K4分別代表氮原子、N-R1G41、氧原子、硫原子、crI⑽或CH-R104d 65 201120010 I分別代表氮原子、N-R1G4j、乳原子、硫原子、cri❶知或ch-r1。4。. 分別代表存在恰好一雙鍵於Κι與I之間或於&與K3之間或於 I與I之間或於&與&之間’或代表不存在一雙鍵，亦即代表 存在一单鍵於Κι與Κ2之間及於Κ·2與Κ_3之間及於κ3與κ4之間及 於尺4與1^之間； 其中於每種情形中殘基Κι、Κ2、Κ3、IQ及Κ5當中有兩者僅可能 同時彼此各自獨立地代表氛原子、N-R〗Q4f、氧原子或硫原子，其 條件是如果殘基K!、K2、K3、IQ及Ks當中有兩者代表氧原子或 硫原子，且此等殘基彼此不相鄰；
Rl〇4a、rHMD、rUMc、Rl(Md及Rl〇4e彼此各自獨立地由下列者所選出： 氫原子、含有1至4個碳原子之嫁基、含有1至4個碳原子之燒 氧基、氟、氯、溴、蛾、三氟甲基、三氟曱氧基、經基、龜基、 胺基、被一含有1至4個碳原子之垸基取代之胺基、被二個含有1 至4個碳原子之挽基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之燒 基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代 或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代 或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三 氣甲氧基；且亦可於基團 CR104a、CR104b、CR104c、CR104d 及 CR104e 當中代表側氧基、亞胺基、或被羥基取代之亞胺基；
Rl(Mf、、R_及RlG4_j彼此各自獨立地代表氫原子、含 有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷基磺醯基或 苯基’其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列 組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳 原子之炫•氧基、三IL甲基及三氟甲氧基； 66 201120010 其餘之取代基R6、R8 ' R9及Ri。彼此各自獨立地代表氫原子、含 有1至4個碳原子之燒基、含有1至4個碳原子之氧基'氣、 氯、澳、蛾、三氟甲基、三氟甲氧基、裡基、鐵基、胺基或二氟 - 甲硫基，較佳彼此各自獨立地代表氫原子、羥基、含有1至4個 . 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘 或三氟甲基，更佳彼此各自獨立地代表氫原子、羥基、含有1至4 個碳原子之烷基或含有1至4個碳原子之烷氧基，最佳分別代表 氫原子。 於根據本發明之具有通式⑴諸化合物之一更佳之實施例中， (al)次結構(T3a)及(T3b)係由下圖所示之諸次結構中所選出
代基，且該等殘基彼此各自獨立地 、 選出，該組群由下列者所組成：氫原子、含有〗至 個碳原子认基、含有丨至4個子之魏基 碘、三鮮基、三氟甲氧基、絲、絲、胺基、被—含 67 201120010 油♦有1至4個碳原子之烷基 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個令 ^ ^ ⑶、n、甘 . . ^ 芩之烷基磺醯基取代之胺基' 取代之胺基、被一含有1至4個破原子 三氟甲硫基及.未經取代之苯基， r8、R9及R1Q彼此各自獨立地代表氫原子、含有1至4個碳原子 之烷基、羥基或含有1至4個碳原子之燒氧基； (a2)次結構(T3c)及(T3d)係由下圖所示之諸次結構中所選出 68 201120010
儿认 Rl〇1a_b II 丄 Rl〇1a-b R101a-b R101a_b R1(^丫Rl?、f^R8 ， R9 R9 p101d p101a-b
R101a'b , R9 R1〇1a-b _ Tg kl〇1d >Rl0Xy^R8 :N 产=\ „刪 R9 N~Rl〇1d p101d p101d -VV^_，RiX人 Rioid p101d' Ri<r 丫、n,N ri 人〆^ RlC>1a R101d pg R101d 1〇 」R_ — R_101a
p101a-b R8 ,r10 R9 R1〇1a R9 R9 -- —R9 R10
p101a ^R8 Rl〇
p101a
p101d
N^N R9 Rioid R9 -N ；N f T ：N Rio Ri〇、y^N r9 ’ R101d N-Rl〇1d 101a
：N N=\ 、N、Ri〇id 、〆 、R*I01a ^ R10 丫、r8 , R10 R9 R9 N-N
r10 p101a V R9 R R9
Y 父 R1QΊ i xR101a R10 丫 Rioi? , $ R101a (?10、f^R8 ,Rio R9 r9
"N
101a jl rio^-r8 R；°^^S R101aRl〇^^NR101aR1,0 Rioia 广 N、 N^\ S3 s，N y)®ioi//X^Rioia ^^&ι〇ι//ΧΧρ1- p9 R1013 R10^Y^-R8 r1〇^^r8 R10 R8 R^^f^R8 R9 R9 R9 R9 '其中R1Gla-b代表取代基R1Gla及R1Glb，且該等殘基彼此各自獨立地由下列組群中選出，該組群由下列者所組成：氫原子、含有1至4 R9
69 201120010 個碳原子之炫•基、含有1至4個碳原子之炫*氧基、氟、氣、溴、 碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基 取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、 三氟甲硫基及苯基，且如果於需要時亦可由下列組群中選出，該 組群由下列者所組成：側氧基、亞胺基及被羥基取代之亞胺基； 11101£1於各種情形中獨立地由氫原子、含有1至4個碳原子之烷基 磺醯基、含有1至4個碳原子之烷基及未經取代之苯基中所選出； R8'R9及R1G彼此各自獨立地代表氫原子、含有1至4個碳原子 之烷基'羥基或含有1至4個碳原子之坑氧基； (a3)次結構(T3e)及(T3f)係由下圖所示之^^結構中所選出
p102a-b 201120010 R102a-b R10^
102a-b p102a-b p102a-b Rl0、2dNAN'R102e R10、2dN p102e p102a-b 、N p1〇2a-b p102e pi〇2d I
p102e p102d p102a-b
102a-b
R102e p102a-b »102d
j^102a-b R102d p102a-b N pl〇2a-b p102d ， 71 201120010 f^102d
102a-b 'N p102a-b p102d , ；N'R102d Λ R102a-b ^』Rl02a-b , 其中RlOh-b代表取代基RlG2a及，且該等殘基彼此各自獨立地 由下列組群中選出，該組群由下列者所組成：氫原子、含有1至4 個碳原子之垸基、含有1至4個碳原子之燒氧基、氟、氯、溴、 碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、酼基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之燒基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之燒基 取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、 三氟甲硫基及未經取代之苯基，且如果於需要時亦可由下列組群 中選出，該組群由下列者所組成：側氧基、亞胺基及被羥基取代 之亞胺基； R1Q2d於各種情形中獨立地由氫原子、含有1至4個碳原子之烷基、 含有1至4個碳原子之烷基績醯基及未經取代之苯基中所選出； (a4)次結構(T3g)及(T3h)係由下圖所示之諸次結構中所選出 72 201120010
p103a-b p103d Rl〇3d 、N ^ 03a N p103a-b N-R103d 4
p103d 103a-b p103d
-0
R
R 103d
R103a-b HI Rl〇3aeb p103a
N、Rl〇3d Rl〇3a p103a-b .〇 p103a-b
103a S-Λ
-p103d R 103a 其中Rl Q3a_b代表取代基R1 Q3a及R1 Q3b，且該等殘基彼此各自獨立地 由下列組群中選出，該組群由下列者所組成：氫原子、含有1至4 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、 碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基 取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、 三氟甲硫基及未經取代之苯基，且如果於需要時亦可由下列組群 中選出，該組群由下列者所組成：側氧基、亞胺基及被羥基取代 之亞胺基； R103d於各種情形中獨立地由氫原子、含有1至4個碳原子之燒基、 含有1至4個碳原子之烷基磺醯基及未經取代之苯基中所選出； 73 201120010 (a5)次結構(T3i)及(T3j)係由下圖所示之諸次結構中所選出
其中Rl (Ma-b代表取代基R1 (Ha及Rl(Mb，且該等殘基彼此各自獨立地 由下列組群中選出，該組群由下列者所組成：氫原子、含有1至4 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、 碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、酼基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基 取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之炫>基續醯基取代之胺基、 三氟甲硫基及未經取代之苯基，且如果於需要時亦可由下列組群 中選出，該組群由下列者所組成：側氧基、亞胺基及被羥基取代 之亞胺基； R104f於各種情形中獨立地由氫原子、含有1至4個碳原子之烷基、 含有1至4個碳原子之烷基磺醯基及未經取代之苯基中所選出。 於另一更加，尤佳之實施例中’根據本發明之具有通式⑴諸化合 物具有下圖所示之通式(If) 201120010 R5a R1 R4
AYA
O
(If), 其中 x代表CR3或氮原子， 其中R3代表氫原子、甲基、 級-丁基、三級·丁基;或代表三基氣甲正基两基、異丙基、正丁基、二 A代表氮原子或CR5b， J厂代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、環 己基；或餘苯基或苯甲基，其等分別為未經取代或經…二或 二個彼此各自獨立地由下顺群中選出之取代基單取代、二取代 或三取代’該組群由下列者所組成：含1至4個碳原子之燒基、 含有1至4個碳原子之燒氧基、氟、氣、溴、硪、三氟甲基或三 氟甲氧基； R1代表次結構(T1) z ~l·- 00〇— (CR11aR11b)m- (T1) • 其中 _ υ代表羰基、氧原子、硫原子、磺醯基、被一羰基取代之胺基或nr12 基， 其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二 級-丁基、三級-丁基、甲基磺醯基； 75 201120010 〇代表〇或1 ;
Rlla及Rllb彼此各自獨立地代表氫原子、曱基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、二級-丁基、三級_丁基； m代表〇、1或2 ; Z代表含有1至4個碳原子之烷基，其等為飽和或不飽和，分支 或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基；或代表含有3至 10個碳原子之環烷基1 ’其等為飽和或不飽和、嗎啉基、哌啶基、 4-甲基哌嗪基、哌嗪基’其等分別為未經取代或經一或數個彼此各 自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由 下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、含有1至4個碳原子之 烷氧基及含有1至4個碳原子之烷基；或代表苯基或批啶基，其 等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘、氰基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧 基、含有1至4個碳原子之烷基、三氟曱基、巯基、含有1至4 個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基； R2代表氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基 '三級-丁基、環丙基、環丁基； 或代表苯基，其等為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下 列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組 成：含1至4個碳原子之烷基、含有丨至4個碳原子之烷氧基、 氟、氣、溴、硪、三氟甲基或三氟甲氧基； R4代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基； R5a代表氫原子，如果A代表氮原子時；或 76 201120010 代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基，如果A代表CR5b 時； 或R5a及R5b與連接115&及R5b之破原子共同形成一含有3至1〇個 碳原子之環燒基’其等為飽和或不飽和，及未經取代， T代表CR6 ; U代表CR7 ; V代表CR8 ; W代表氮原子或CR9 ; G 代表 CR1(); R6及R7與連接R6及R7之碳原子共同形成含有3至10個碳原子 之環燒基，其等為飽和或不飽和，未經取代或經經基、側氧基、 被羥基取代之亞胺基單取代或二取代；或形成苯基、吡哈境基、 0底咬基、嗎琳基、惡峻基、ρ惡峻烧基(oxazolidinyl)、η比哈基、吼咬 基、吼淀基'喊淀基、β比嗓基、咪吐基、嗔吨基、三唆基、二氧 雜環戊基、二氧雜環己基、二氧雜環庚基(dioxepanyl)，其等分別 為未經取代或經氟、氯、溴、碘、三氟甲基、含有1至4個碳原 子之燒基、含有1至4個碳原子之燒氧基、含有1至4個碳原子 之烷基磺醯基、苯基、胺基、側氧基、被一含有1至4個碳原子 之烷基磺醯基取代之胺基單取代或二取代；且 R8、R9及R1Q彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴或羥基； 或R7及R8與連接R7及R8之碳原子共同形成含有3至1〇個碳原 子之環烷基，其等為飽和或不飽和，未經取代或經羥基、侧氧基、 被羥基取代之亞胺基單取代或二取代；或形成苯基、吡咯烷基、 哌啶基、嗎啉基、噁唑基、噁唑烷基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、 喃唉基、β比嗪基、咪吐基、°塞峻基、三吐基、二氧雜環戊基、二 氧雜環己基、二氧雜環庚基，其等分別為未經取代或經氟、氯、 77 201120010 溴、碘、三氟甲基'含有1至4個碳原子之悦基、含有1至4個 碳原子之⑥氧基、含有1至4碱原子之絲磺喊、苯基、胺 基、側氧基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基 單取代或二取代；且 R6、R9及R1。彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴或羥基。 尤其較佳之化合物係由下列之組群中所選出，該組群由下列者所 組成： 1 N-((l-(3-氯苯基)-3_(三氟甲基HH-。比唑-5-基）甲基)-2_(2,3_二 氫-1H-節基)丙醯胺； 2 N-((l-(3-氯苯基三敦甲基)-1Η-。比唑-5-基）甲基)-2-(5,6, 7,8-四氫萘基）丙酿胺； 3 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η->比唑-5-基）甲基)-2-(3-羥基 •2 3_二氫-1H-茚-5-基)丙酿胺； 4 N-((l-(3-氯苯基)_3_(三氣甲基HH-吡唑-5-基）甲基)-2-(2-羥基 _2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙醜胺； 5 N-((l-(3-氯苯基)_3_(三氟甲基MH-吨唑-5-基)甲基)-2-(7_經基 _5,6,7,8-四氫蔡_1_基)丙酿胺； 6 n_((1-(3-氯苯基)_3_(三敗甲基HH-咐《唑-5-基）甲基)-2_(3_側氧 基_2,3-二氫茚_5_基)丙酿胺； 7 (E)-N-((l-(3-氯苯基三氟曱基)-1Η-°比唑·5·基）甲基)-2-(3-(羥基亞胺基)-2,3·二氫-1H-茚-5-基)丙醯胺； 8 N-((H3-氯苯基)-3_(三氟甲基HH-n比唑-5-基)甲基)-2_(二藏〇引 D朵_5_基)丙碰胺氫氣酸鹽； 9 N-((l-(3-氯苯基(三說甲基ΗΗ-»比唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基 二氫吲哚基)丙醯胺； 10 N-((3-三級-丁基小(3_氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-0-(甲基 201120010 磺醯基)二氫吲哚-5-基）丙醯胺； 11 2-(苯並[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基)·Ν-((3-三級·丁基-1-(3-氯 苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 12 N-((3-三級-丁基-1-(4-氯苯基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-2-(2,3-二 氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基）乙醯胺； 13 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2·(2,3-二 氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基）丙醯胺； 14 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-(2,3-二 氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-5-基)丙醯胺； 15 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(3,4-二 氫-2H-苯並[b][l，4]二氧雜環庚-5-烯-7-基)丙醯胺； 16 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基）-1Η-η比唑-5-基）甲基）-2-(1，2, 3,4-四氫喹啉-6-基）丙醯胺氫氯酸鹽； 17 N-((l-(3-氣苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(1-甲基 -1，2,3,4-四氮哇琳-6-基）丙酿胺， 18 Ν-((1-(3·氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(1-(甲 基磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基）丙醯胺； 19 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-11^比唑-5-基）甲基)-2-(3,4-二 氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-7-基)丙醯胺； 20 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-2-(3,4-二 氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-6-基)丙醯胺； 21 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟f基)-1H-吼唑-5-基）甲基)-2-(2-侧氧 基-2,3-二氫苯並[d]噁唑-5-基)丙醯胺； 22 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(2-側氧 基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基）丙醢胺； 23 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(3-侧氧 79 201120010 基-3,4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噁嗪-7-基）丙醯胺； 24 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(1Η-茚 -7-基）丙醯胺； 25 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）曱基)-2-(1Η-吲 哚-4-基)丙醯胺； 26 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(1-甲基 -1H-吲哚-4-基）丙醯胺； 27 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η_"比唑-5-基）甲基)-2-(1Η-吲 唑-4-基）丙醢胺； 28 N-((l-(3-氯苯基)-3·(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(1-甲基 -1H-吲唑-4-基）丙醯胺； 29 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(1-苯基 -1H-吲唑-4-基）丙醯胺； 30 2-(1 H-苯並[d][l，2,3]***-4-基）-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基）曱基）丙醢胺； 31 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-2-(1Η-吲 哚-5-基）丙醯胺； 32 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(1-甲基 _1Η-α弓丨°朵-5-基）丙酿胺， 33 2-(1Η-苯並[d]咪唑-5-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 34 2-(2-胺基-1Η-苯並[d]咪唑-5-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 35 Ν-((1-(3·氯苯基)-3-(三氟甲基)_1Η·"比唑-5-基）曱基)-2-(1Η-吲 唑-5-基）丙醯胺； 36 2-(苯並[d]噁唑-4-基)-Ν_((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 201120010 -5-基）甲基）丙醯胺； 37 2-(苯並[d]噁唑-7-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基）甲基）丙醯胺； 38 2-(苯並[d]噻唑-4-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基）甲基）丙醯胺； 39 2-(苯並[d]噻唑-7-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑 -5-基）甲基）丙醯胺； 40 2-(苯並[d]噁唑-5-基)-N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑 -5-基）甲基）丙酼胺； 41 2-(苯並[d]噁唑-6-基)-N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑 -5-基）曱基）丙醯胺； 42 2-(苯並[d]噻唑-6_基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑 -5-基）甲基）丙醢胺； 43 2-(2-胺基苯並[d]噻唑-6-基）_Ν-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-"比唑-5-基）甲基）丙醢胺； 44 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-111-0比唑-5-基）甲基)-2-(2-(甲 基磺醯胺基)苯並[d]噻唑-6-基）丙醯胺； 45 N-((l-(3_氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η·吼唑-5-基）甲基)-2-(2-甲基 苯並[d]噻唑-6_基）丙醯胺； 46 2-(苯並[d]噻唑-5-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基）甲基）丙醢胺； 47 N-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(萘-1-基) 丙醯胺； 48 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基比唑-5-基）甲基)-2-(萘-2-基) 丙醯胺； 49 Ν·((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-η比唑-5-基）曱基)-2-(6-羥基 201120010 萘-2-基）丙醯胺； 50 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(6-羥基 萘-2-基）丙醯胺； 51 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-«比唑-5-基）曱基)-2-(6-曱氧 基蔡-2-基）丙酿胺， 52 N-((3-三級-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基)-2-(7-羥基萘-1-基）丙醯胺； 53 N-((3-三級-丁基-1-己基_1H-吡唑-5-基）甲基)-2-(7-羥基萘-1-基）丙酿胺； 54 N-((3-三級-丁基-1-對-甲苯基-1H-吡唑-5-基）甲基)-2-(7-羥基 蔡-1-基）丙酿胺， 55 N-((3-三級-丁基-1-(4-三級-丁基苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-2-(7-經基蔡-1-基）丙酿胺， 56 N-((3-三級-丁基-1-(4-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(7-羥基 萘-1-基）丙醯胺； 57 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑-5-基）曱基)-2-(7-羥基 萘-1-基）丙醯胺； 58 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(7-羥基 萘-1-基）丙醯胺； 59 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-2-(7-♦至基蔡_1·基）丙龜胺， 60 N-((3•三級-丁基-1-環己烯基-1Η-»比唑-5-基）甲基)-2-(7-羥基萘 -1-基）丙酿胺， 61 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(喹啉-8-基）丙醢胺； 62 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(異喹啉 82 201120010 -8-基）丙醢胺； 63 N-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-(異喹啉 -5-基）丙醯胺； 64 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-2-(異喹啉 -5-基）丙醯胺； 65 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(3-曱基 異喹啉-5-基）丙醯胺； 66 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(1-甲基 異喹啉-5-基)丙醯胺； 67 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(1,3-二 甲基異喹啉-5-基）丙醢胺； 68 N-((l-(4-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(異喹啉 -5-基）丙醯胺； 69 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-(異 喹啉-5-基）丙醯胺； 70 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(喹啉-5-基）丙酿胺； 71 N-((3-三級-丁基·1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-(喹啉-7-基）丙醢胺； 72 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(喹啉 -7-基)丙醯胺； 73 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑-5-基）曱基)-2-(異喹啉 -7-基）丙醯胺； 74 N-((3-三級-丁基-1-(3_氯苯基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-2-(異喹啉 -6-基）丙醢胺； 75 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-(喹啉-6- 83 201120010 基）丙醯胺； 76 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(喹唑啉 -6-基）丙醯胺； 77 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-(喹噁啉 -6-基）丙酿胺， 78 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)_1Η-η比唑-5-基）甲基)_3-(2,3-二氫 -1H-茚-4-基)尿素； 79 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）曱基)-3-(2,3-二氫 -1H-茚-5-基)尿素； 80 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-° 比唑-5-基）甲基)-3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素； 81 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5_基）甲基)-3-(2-羥基 -2,3-二氫-1H-茚-4-基)尿素； 82 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-3-(7-羥基 -5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素； 83 1-(苯並[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟 甲基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)尿素； 84 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-3-(2,3-二 氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基)尿素； 85 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η』比唑-5-基）甲基)-3-(2,3-二氫 苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-5-基)尿素； 86 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5·基）甲基)-3-(1Η-吲 哚-4-基)尿素； 87 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)_1H-吼唑-5-基）甲基)-3-(1-甲基 -1H-吲哚-4-基)尿素； 88 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-3-(1Η-吲 84 201120010 唑-4-基)尿素； 89 1-((1-(3-氣苯基)-3-(三氟甲基)-1Η·"比唑-5-基）甲基)-3-(1-甲基 -1H-吲唑-4·基)尿素； 90 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-3·(1Η-吲 哚-5-基)尿素； 91 1-((1-(3-氣苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-η比唑-5-基）甲基)-3-(2-甲基 -1H-吲哚-5-基)尿素； 92 1-(1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)尿素； 93 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-3-(1Η-吲 唑-5-基)尿素； 94 1-(苯並[d]噁唑-6-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基)甲基)尿素； 95 1-(苯並[d]噁唑-5-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑 -5-基)甲基)尿素； 96 1-(苯並[d]噻唑-6·基)-3-((1-(3-氯苯基)-3_(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基)甲基)尿素； 97 1-(苯並[d]噻唑-5-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑 -5-基)甲基)尿素； 98 1-((3-三級-丁基-1-(3-氣苯基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-3-(萘-1-基) 尿素； 99 1-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-3-(6-羥基 蔡-2-基)尿素， 100 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-3-(5-羥基 秦-2-基)尿素， 101 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(7-羥基 85 201120010 萘-1-基)尿素； 102 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-3-(7-羥基 萘-1-基)尿素； 103 1-((3-三級-丁基-1-(3·氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-3-(7-乙氧 基蔡-1-基)尿素， 104 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-°比唑_5_基）甲基)-3-(6-羥基 蔡-1-基)尿素， 105 1-((3-三級-丁基_1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(5-羥基 萘-1-基)尿素； 106 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-3-(4-羥基 蔡-1-基)尿素， 107 1-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(喹啉-8-基)尿素； 108 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)_1H·^比唑-5-基）甲基)-3-(異喹啉 -8-基)尿素； 109 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-。比唑-5-基）甲基)-3-(異喹啉 -5-基)尿素； 110 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-3-(異喹啉 -5-基)尿素； 111 1-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(喹啉-5-基)尿素； 112 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-3-(異喹啉 -4-基)尿素； 113 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-3-(喹啉-3-基)尿素； 114 Ν-[[2·(6-氯-«比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2- 86 201120010 (6-羥基萘-2-基）丙醯胺； 115 1-[[2-(6-氣-吼啶_2_基)-5-(三氟甲基)-2H-"比唑-3-基]甲基]-3-(7-經基萘-1-基)尿素； 116 N-[[2-(6-氯比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-2H-n比唑-3-基]甲基]-2· (1H-吲哚_5_基)丙醯胺； 117 N-[[5-三級-丁基-2-(6-氯-吡啶-2-基)-2H-。比唑-3·基]甲基]-2-異 啥淋-5-基-丙酿胺； 118 1-[[5-三級-丁基-2-(6-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-3-(1-甲基-異啥琳_5_基)尿素； 119 2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯_5_基)-N-[[5-三級-丁基-2-(6-氯-吡啶 _2_基)-：2H-吡唑_3_基]曱基]丙醯胺； 120 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[[2-吡啶_2_基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； 121 N-[[5-三級-丁基-2-(3,3-二氟-環丁烷羰基)-2H-吡唑-3-基]甲 基]-2·(1Η·吲唑_4_基）丙醯胺； 122 1-[[2-(3-氯苯基）-4-甲基-5-(三氟甲基）-2Η-"比唑-3-基]甲 基]_3_(1Η·吲唑_4·基)尿素； 123 Ν-[[2·(二丙基-胺基)_5_(三氟甲基)·2Η-吡唑-3-基]甲基]-2-(6-經基-萘-2_基)丙醯胺； 124 1-[[2-(二丙基胺基)·5·(三氣甲基)-；2H_吡唑冬基]甲基]_3·(7· 羥基-萘-1-基)尿素； 125 Ν-[[2·(:丙基-胺基)_5_(三氟甲基)·2Η_吡唑_3_基]甲基]_2-異 喹琳-5-基-丙醯胺； I26叫[2-(二丙基-胺基)_5_(三氟甲基)_2Η_吡唑_3_基]甲基]·2_(1Η_ ^弓卜朵-5-基）丙酿胺； 1Γ7 2·(1Η-苯並三唆_4_基)_队[[2_(二丙基_胺基)_5_(三氟甲基)_2Η_ 87 201120010 吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； 128 1-(苯並噻唑-6-基)-3-[[2-(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-»比唑 -3-基]甲基]尿素； 129 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[[2·(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]尿素； 130 1-[[2-(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]甲基]-3-(1Η-°引吨-4-基)尿素； 131 2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[5-三級-丁基-2-(二丙基-胺基)-2H-°比唑-3-基]甲基]丙醯胺； 132 1-(7-羥基-萘-1-基)-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-«比唑-3-基]甲基]尿素； 133 2-(2-甲基-喹啉-5-基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2Η·吡唑 -3-基]甲基]丙醯胺； 134 2-異喹啉-5-基-Ν-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟曱基)-2Η-吡唑-3-基] 甲基]丙醯胺； 135 1-(3-氯-異喹啉-5-基)-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2Η-吡唑 -3-基]曱基]尿素； 136 1-(1-氯-異喹啉-5-基)-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2Η-吡唑 -3-基]甲基]尿素； 137 1-(1-曱基-異喹啉-5-基)-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2Η-吡 唑-3-基]甲基]尿素； 138 Ν-[(5-三級-丁基-2-哌啶-1-基-2Η-吡唑-3-基]甲基]-2-(2-甲基-喹啉-5-基）丙醯胺； 139 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； 140 2-(1，3_苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲
8S 201120010 基)_2H-n比唑-3·基]甲基]丙醯胺； 141 Ν-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基-胺基]-5-(三氟甲基)-2Η-吨唑-3-基]甲基]-2-(6-羥基·萘-2-基)丙醯胺； 142 N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基-胺基]-5-(三氟曱基)-2H-"比唑-3-基]曱基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）丙醯胺； 143 N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-n比唑-3-基]甲基]-2-(2-甲基-喹啉-5-基）丙醯胺； 144 2_(1，3_苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基 磺醯基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]甲基]丙醯胺； 145 N-[[2-[(4-氟苯基)·甲基-甲基磺醯基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）丙醯胺； 146 N-[[2-[(4-氟苯基)-曱基-甲基磺醯基-胺基]-5-(三氟曱基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(1Η-吲哚-5-基）丙醯胺； 147 1-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-3_(1H-吲唑-4-基)尿素； 148 1-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2Η·«比唑-3-基]甲基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)尿素； 149 Ν·[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-nb唑-3-基]甲基]-2-(1Η-吲唑 -4-基）丙酿胺， 150 1-[[2-(環丙基-甲氧基）-5-(三氟甲基）-2H- 比唑-3-基]甲 基]·3·(1Η-吲唑-4-基)尿素； 151 1-[[2-環戊基氧基-5-(三氟甲基)-2Η·"比唑-3-基]甲基]-3-(1Η-吲 唑-4-基)尿素； 152 1-(1Η-吲唑-4-基)-3-[[2_(噻吩-2-基·甲氧基)-5-(三氟甲基)-2Η-吼唑-3-基]甲基]尿素； 153 1-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2Η-。比唑-3-基]甲基]-3-(2,3·二氫 89 201120010 -1H-茚-5-基)尿素； 154 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-異喹啉-5- 基-丙醯胺； 155 1-(1H-吲唑-4-基）-3-[[2-[(4-甲氧基苯基）甲基]-5-(三氟甲 基)-2H-"比唑-3-基]甲基]尿素； 156 1_[[2-[(4-甲氧基苯基)-曱基]-5-(三氟甲基)-2H-"比唑-3-基]甲 基]-3-(1-曱基-1H-吲唑-4-基)尿素； 157 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[[2-吡啶-4-基氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑 -3-基]甲基]丙醯胺； 158 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[[2-吡啶-2-基氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑 -3-基]甲基]丙醯胺； 159 1 -[[2-(3·氰基-5-氟-苯氧基)-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]甲 基]-3_(1-甲基-1H-吲唑-4-基)尿素； 160 N-[[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]甲 基]-2-(1Η-吲哚-5-基）丙醯胺； 161 2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-(3-氰基-5-氟-苯氧 基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； 162 2-(6-羥基-萘-2-基)-N-[[2-苯基甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-»比唑 -3-基]甲基]丙驢胺， 163 N-[[2-(苯磺醯基)-5-三級-丁基-2H-。比唑-3-基]甲基]-2-(l，3-苯 並二氧雜環戊烯-5-基）丙醯胺； 164 N-[[2-(苯磺醯基)-5-三級-丁基-2H-°比唑-3-基]甲基]-2-(1Η·吲 Β朵-5-基）丙酿胺， 165 2-(1,3-苯並二氧雜環戊婦-5-基)-Ν-[(5-三級-丁基-2-苯基硫基 -2Η-吡唑-3-基]曱基]丙醯胺； 166 1-[[2-(環己基硫基)-5-(三氟甲基)-2Η-"比唑-3-基]甲基]-3-(7-羥 201120010 基-萘-1-基)尿素； 167 1-[[2·(環己基硫基)-5-(三氟甲基)-2H-«比唑-3-基]甲基]-3-(1Η-吲唑-4-基)尿素； 168 1-[[5-三級-丁基-2-(環己基硫基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-3-(2-甲 基-啥琳-5-基)尿素， 169 Ν·[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2Η-[1,2,4]***-3-基]甲基]-2-(6-羥基-萘-2-基)丙醯胺； 170 2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[5-三級-丁基-2-(3-氯苯 基)-2Η-[1，2,4]***-3-基]甲基]丙醯胺； 171 2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-(3-氯苯基)-5-環丙基 -2H-[1,2,4]***-3-基]甲基]丙醯胺； 172 Ν·[[2·環己基-5-(三氟甲基)-2Η-[1，2,4]***-3-基]甲基]-2_(2-甲 基-喧淋-5-基)丙驢胺， 173 2-(1，3-苯並二氧雜環戍烯-5-基)-N-[[2-環己基-5-(三氟甲 基)-2Η-[1，2,4]***-3·基]甲基]丙醯胺； 174 1-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-3-(2,3_二 氫-1H-節-5-基)尿素； 175 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-((1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-° 比 唑-5-基)甲基)尿素； 176 1·((3-三級-丁基-1-(3-氟苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-3-(2,3-二氫 -1H-茚-5-基)尿素； 177 1 -((3-三級-丁基-1 -(3-氯-4-氟苯基）-1Η-。比唑-5-基）甲基）-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)尿素； 178 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-((1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基）曱基)尿素； 179 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-((3-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基）苯 91 201120010 基)-1Η-η比唑-5-基）甲基)尿素； 180 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-((1-(4-(三氟甲氧基）苯基)-3-(三氟 甲基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)尿素； 181 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-((1-(3,4-二甲基苯基)-3-(三氟曱 基)-1Η-吼唑-5-基）曱基)尿素； 182 1-((3-三級-丁基-1-(3,5-二氯苯基)-1Η-«比唑 _5_基）甲基)-3-(2,3-二氫-1H-節-5-基)尿素； 183 2-(苯並[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-環丙 基-1H-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 184 N-((l-環己基-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-2-(2,3-二氫 苯並[b][l，4]二氧雜環己二婦-6-基)丙醯胺； 185 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-» 比唑-5-基）曱基)_3-(2,3-二氫 苯並呋喃-7-基)尿素； 186 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-(2,3-二 氫-1H-茚-5-基）乙醯胺； 187 1-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）曱基)-3-(2,2-二氟 苯並[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基)尿素； 188 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑-5-基）曱基)-2-(2,3-二 氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基）乙醯胺； 189 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-2-(2,2-二 曱基本·並二嚴°比喃-6-基）丙驢胺， 190 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-2-(2,2-二 甲基-2H-苯並吡喃-6-基）丙醯胺； 191 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(1-(甲 基磺醯基)-1Η-吲唑-5-基）丙醯胺； 192 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-3-(2-曱基 92 201120010 -1H-吲哚-4-基)尿素； 193 N-((3-三級-丁基-1 -(3-氯苯基)-1Η-»比唑-5-基）甲基）-2-(6-氟 -1Η-Π引峻-4-基）丙酿胺； 194 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-3-(6-氟 -1H-吲唑-4-基)尿素； 195 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-2-(7-氟 -1H-吲唑-4-基）丙醯胺； 196 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）曱基)-3_(1-側氧 基-1，2-二氫異喹啉-5-基)尿素； 197 N-((l-(3-氯苯基)-3•(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(5-氟萘 -1-基）丙酿胺， 198 5-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基胺基)-1· 側氧基丙-2-基)喹啉1-氧化物； 199 2-(1Η-吲唑-4-基)-N-((l-戊基-3-(三氟甲基)-1Η-β比唑-5-基）甲 基）丙酿胺； 200 N-((l-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2_ (2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基）丙醯胺； 201 N-((3-三級-丁基·1-(2,2,2-三氟乙基胺基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-2-(2,3_二氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二稀-6-基）丙醯胺； 202 2-(2,3-二氫苯並[b] [ 1，4]二氧雜環己二婦-6-基)-N-(( 1 -(4-甲氧 基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1Η-η比唑-5-基）甲基)丙醯胺； 203 2-(1Η-吲唑-4-基)-N-((l-(2-甲氧基乙基胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 204 2-(1Η-吲唑-4-基)-N-((l-(吼啶-2·基甲基胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 205 1-(5-氯-1H-吲唑-4-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比 93 201120010 唑-5-基）甲基)尿素； 206 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-2-(1-側氧 基-2,3-二氫-1H-茚-4-基）丙醯胺； 207 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-η比唑-5-基）甲基)-2-(1-羥基 -2,3-二氫-1H-茚-4-基）丙醯胺； 208 N-((l-(3-氯苯基)-3_(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(2-羥基 -2,3-二氫-1H-茚-4-基）丙醯胺； 209 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(1Η-吲 咬-6-基）丙醯胺； 210 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(1Η-吲 吐-7-基）丙醯胺； 211 Ν·((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基）曱基)-2-(6-氟萘 -1_基）丙酿胺， 212 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(7-甲氧 基萘-1-基)丙醯胺； 213 2-(3-氯異喹啉-5-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基）甲基）丙醯胺； 214 (S)-l-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η·«比唑-5-基）甲基)-3-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素； 215 (R)-l-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-η比唑-5-基）甲基)-3-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素； 216 1-((3-三級-丁基-1-(吡啶-2-基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-3-(6-氟 -1H·吲唑-4-基)尿素； 217 N-(5-((3-(6-氟-1H-吲唑-4-基)脲基）甲基)-3-(三氟甲基)-1Η·°比 唑-1-基)苯甲醯胺； 其各自之形式為游離化合物；消旋異構物；鏡像異構物、非鏡像 94 201120010 異構物、雜異騎或非鏡像異難之齡物或單—鋪之鏡像 異構物或錢像異_ ;或其料為生理上可被接受之酸或驗所 形成之鹽類；或如果於需要時其形式亦可為溶劑合物。 • 糾’触者為具有赋(I)之«本發明之諸化合物，其等 -於以CH0K1細胞為材料之FLIpR試驗中，其中CHOK1細胞被 轉染入濃度低於2，GGG nM、較佳低於ι,οοο nM、尤佳低於300 nM、 特別佳低於100 nM、甚至更佳低於75 nM、更佳低於5〇 nM、最 佳低於10 nM之人類VR1基因，造成百分之五十之辣椒素，濃度 為100 nM，被置換。 於此過私中’鈣離子(Ca+1 2)進入細胞之量在FUpR試驗中係藉 由對#5離子（Ca+2)敏感之染劑（型號Flu〇 4，腿聊朌⑽以 Europe BV，Leiden，荷蘭）於螢光成像讀板儀(FUpR，M〇lecular Devices ’ Sunnyvale ’美國）中被定量，如下文中所述。 本發明又關係到一方法用〃製備具有上述通式(I)之諸化合 物，依據該方法至少一具有通式(11)之化合物，
(CHR4)；NH2 95 1 (Π) 2 其中X R R、R及η具有前述各種代表意涵之其中一者，於 反應溶媒中，如於需要時於至少一適當偶合劑之存在下，如於需 要時於至少一鹼之存在下，與具有通式(m)或通式(IV)之化合物反 應， 201120010
(HI) (ιν) ί H代表一函素原子，較佳代表溴或氯原子，且R5a、R5b、T、 W及G各自具有前述各種代表意涵之其中—者，於反應溶 、’如於需要時於至少—適當偶合劑之存在下 ’如於需要時於 y 之存在下，形成一具有通式(I)之化合物， V'hrAV、
R1 〇 G.W，V (I) 其中 A 代表 CR5b 及 X、Rl、R2、R4、R5a、R5b、τ、u、v、w 及 G及n具有前述各種代表意涵之其中一者； 或其中至少一具有通式(Π)之化合物， (II) 其中X、R1、R2、R4及η具有前述各種代表意涵之其中一者，於 反應溶媒中，於氯曱酸苯酯(phenylchloroformate)之存在下，如於 需要時於至少一鹼及/或至少一偶合劑之存在下，經反應後形成具 有通式(V)之化合物， 96 201120010
(V), 其中X、R1、R2、尺4及n具有前述各種代表意涵之其中一者，且 所T之化合物如於需要時被純化及/或分離，且於反應溶媒中，如 於需要時於至少一適當偶合劑之存在下，如於需要時於至少一鹼 <存在下，具有通式(V)之化合物與具有通式(VI)之化合物相互反 應， h2n
(VI) 其中T、U、V、w及G具有前述各種代表意涵之其中一者，形成 有通式(I)之化合物， Η R5a O G·· (I) 其中A代表氮原子及X、R1、R2、R4、R5a、τ、u、V、|及（5及 n具有前述各種代表意涵之其中一者。 將具有上圖所示之通式(11)及通式(VI)之化合物與具有上圖所 不之通式(III)之羧酸反應並形成具有上圖所示之通式⑺之化合 物，該反應較佳於一由下列組群所選出之反應溶媒中進行，該組 群由下列者所組成：***（diethyl ether)、四氧咬喃 97 201120010 (tetrahydrofuran)、乙腈(acetonitrile)、甲醇、乙醇、（ι，2)-二氯乙燒、 二曱基甲醯胺(dimethyl- formamide)、二氯甲烷(dichloromethane) 及其等相應之混合物，其中如於需要時使用至少一偶合劑，其較 佳由下列之組群所選出，該組群由下列者所組成：六氟磷酸1-苯 並***基氧基-三-(二甲基胺基）-磷鏽 (1 -benzotriazoly loxy-tris-(dimethy lamino)-phosphonium hexa· fluorophosphate ’ BOP)、二環己基碳二亞胺(此)^1〇1^乂}^1。&1>1)〇出· imide，DCC)、N’-(3-二曱胺基丙基)-N-乙基碳二亞胺(]^'-(3-出_ methylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide，EDCI)、二異丙基碳二亞 胺(diisopropylcarbodiimide)、1，Γ-談基二咪吐（1，1'-〇汪1*13〇11)4仙1111血-zole，CDI)、Ν-[(二甲基胺基)-1Η-1，2,3-***並[4,5-b]吡啶-1-基-亞 甲基]-N-甲基铵六亂磷酸鹽氮氧化物（]^-[((1丨1116也5^111丨11〇)-111· l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine-l-yl-methylene]-N-methylmethanamini-um hexafluorophosphate N-oxide，HATU)、0-(苯並三嗅-1-基)-Ν,Ν, Ν’,Ν'-四甲基脲六 磷酸鹽（〇-扣1^(^1^2〇1-1-)^1)-]^，]^，]^，，]^，七加-methyluronium hexafluorophosphate，HBTU)、0-(苯並三哇-l-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六敦硼酸鹽（〇-(benzotriazol-l-yl)-N，N， N'，N’_tetramethyluronium hexafluoroborate，TBTU)、N-趣基苯並三 唑(N-hydroxybenzotriazole，HOBt)及 1-羥基 _7_ 氮雜苯並*** (l-hydroxy-7-azabenzotriazole，HOAt)等，且如於需要時使用至少 一有機鹼’其較佳由下列之組群所選出，該組群由下列者所組成： 三乙基胺（triethylamine)、0比咬、二甲基胺基"比淀
(dimethylaminopyridine)、N-曱基嗎嚇·(N-methylmorpholine)及二異 丙基乙胺(diisopropyl- ethylamine)等，及較佳之反應溫度介於-70°C 至 10(TC。 抑或將具有上圖所示之通式(II)及通式(VI)之化合物與具有上 98 201120010 圖所示之通式(IV)之羧酸鹵化物，其中Hal代表一作為離去基之鹵 素原子，較佳代表一氣原子或溴原子，進行反應並形成具有上圖 所示之通式(I)之化合物，該反應於一較佳由下列組群所選出之反 應溶媒中進行，該組群由下列者所組成：***、四氫呋喃、乙腈、 曱醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二氯甲烷及其等相應之混合物，其 中如於需要時使用一有機或無機驗，其較佳由下列之組群所選 出，該組群由下列者所組成：三乙基胺、二曱基胺基吡啶'吡啶 及二異丙基乙胺等，及反應溫度介於-70°C至1〇〇。(：。 具有上圖所示之通式(II)、（III)、（IV)、（V)及(VI)之諸化合物 係各自由構買所取得及/或利用習知技藝人士所習知之傳統方法製 備而得。 上文中所述之各種反應可分別於習知技藝人士所熟悉之傳統 條件下進行，例如在壓力及所要添加反應組成份之順序方面。如 於需要時，習知技藝人士可於各反應條件下藉由簡單之預試驗決 定最適之反應步驟。利用上文中所述之各種反應所得到之中間產 物及終產物可個別被純化及/或分離，如果想要及/或有需要時，使 用習知技藝人士所熟悉之傳統方法。適當之純化方法例如有萃取 法及色層分析法’諸如管柱色層分析法或製備型色層分析方法。 所有上文中所述之方法步驟’及各種中間產物或終產物之純化及/ 或分離可部分或完全於一惰性氣體環境下之下，較佳於一氮氣之 環境下進行。 具有上文中所圖示之通式(I)之根據本發明經取代之化合物及 其等相應之立體異構物可以其等游離鹼或其等游離酸及其等相應 之鹽類，尤其是於生理上可被接受之鹽類，之形式被加以分離。 具有上文中所圖示之通式⑴之各種根據本發明經取代之化合 物及其等相應立體異構物之游離驗可例如與一無機或有機酸，較 99 201120010 佳與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、曱基續酸、對-甲苯績酸、碳酸、甲 酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、反丁稀二酸、順丁 烯二酸、乳酸、檸檬酸、麩氨酸、葡萄糖二酸、單甲基癸二酸、 5-侧氧基-脯氨酸、己烷-1-磺酸、菸鹼酸、2-，3-或4-胺基苯甲酸、 2,4,6·三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙醯甘氨酸、馬尿酸、磷酸及/ 或天冬氨酸等反應並被轉變成其等相應之鹽類，較佳於生理上可 被接受之鹽類。具有上文中所圖示之通式(I)之各種經取代之化合 物及其等相應立體異構物之游離鹼可利用一糖加成物，諸如糖精 (saccharin)、甜精(cyclamate)或醋磺内酯鉀(acesuiphame)等之游離 酸或鹽類而同樣被轉變成其等相應於生理上可被接受之鹽類。 因此，具有上文中所圖示之通式⑴之各種經取代之化合物及 其等相應立體異構物之游離酸可藉由與一適當鹼反應並轉變成其 等相應於生理上可被接受之鹽類。範例包含有鹼金族金屬鹽類、 鹼土族金屬鹽類或銨鹽[NHXR4-X]+，其中或4,且 R代表一分支或未分支之含有1至4個碳原子之烷基殘基。 具有上文中所圖示之通式(I)之根據本發明經取代之諸化合物 及其等相應之立體異構物，如於需要時如同該等化合物相應之 酸、相應之鹼或鹽類，亦可利用習知技藝人士所習知之傳統方法 以其等溶劑合物之形式，較佳以其等之水合物之形式被製得。 倘若具有上文中所圖示之通式⑴之根據本發明經取代之諸化 合物於其等製備之後係以一由其等立體異構物所組成混合物之形 式，較佳由其等消旋異構物所組成混合物之形式，或其他由其等 各種鏡像異構物及/或非鏡像異構物所組成混合物之形式被製得 時，則該等化合物可被分離，且如果於需要時可利用習知技藝人 士所身知之傳統方法加以純化分離。純化分離之範例包含有色層 分析分離法，尤其是常壓下或升壓下之液相色層分析法，較佳中 100 201120010 壓液相色層分析法(MPLC)或高壓液相色層分析法(HpLC)，及分部 結晶法。該等方法可使侧之鏡像異構物藉由例如不對稱固定相 HPLC或藉由與不對稱酸，例如叶酒石酸、卜)_酒石酸或(外1〇_ 樟腦磺酸[(+)-10_CamPh〇rSUlPh〇nic acid]形成結晶之方式生成非鏡 像異構物之鹽類而彼此分離。 具有上文中所圖示之通式(I)之根據本發明經取代之諸化合物 及其等相應之立體異構物，以及其等個別相應之酸、驗、鹽及溶 劑合物於毒物學上均是安全的，因此適合作為賴喊物中之藥 理活性成分。 本發明因此又關係到一醫藥組成物，其含有至少一具有上文 中所圖示之通式⑴之根據本發明之化合物，其於各種案例中，如 於需要時’係以其純質之諸立體異構物，尤其是鏡像異構物及/或 非鏡像異構物’其消旋異構物之其中—者之形式存在，或是以一 由立體異構物’尤其是鏡像異構物及/或非鏡像異構物以任意所要 之混合比例組成之混合物之形式存在，或分取—相應之鹽之形 式存在，或分別以一相應之溶劑合物之形式存在，且於需要時還 含有一或數種於製藥上可被接受之輔助劑。 該等根據本發明之醫藥組成物尤其適合用於香草類化合物受 體1(VR1/TRPV1)之調節，較佳用於香草類化合物受體 1 (VR1 /TRPV1)之抑制及/或香草類化合物受體i(VR1 /TRpvi)之刺 激，亦即是其等產生促效或拮抗之作用。 ▲、同樣地，該等根據本發明之醫藥組成物較佳適用於預防及/或 療至V於一些案例中係因香草類化合物受體所 促成之障礙症或病症。 根據本發明之醫藥組成物適合於被施於成人及孩童，包括還 在學走路之幼童及嬰兒。 101 201120010 根據本發明之醫藥組成物可以液體、半固體或固體之製劑劑 型存在’例如以注射液、滴劑、汁液、糖漿、喷劑、懸浮液、錠 劑、貼布、膠囊、藥膠布、栓劑、軟膏、乳膏、洗滌劑、凝膠、 乳化液、氣溶膠等形式存在，或以多顆粒之形式，例如以藥丸或 顆粒之形式存在，如於需要時可被壓製成錠劑，充填入膠囊或懸 浮於液體中，且亦可以如上所述之形式被施予。 除至少一具有上文中所圖示之通式(I)之根據本發明經取代之 化合物一其如果於需要時可以其純質之諸立體異構物，尤其是鏡 像異構物及/或非鏡像異構物，其消旋異構物之其中一者之形式存 在，或是以由立體異構物，尤其是鏡像異構物及/或非鏡像異構物 以任意所要之混合比例組成之混合物之形式存在’或如果於需要 時以其一相應之鹽類，或分別以其一相應之溶劑合物之形式存 在一之外，該根據本發明之醫藥組成物傳統上還可含有生理上可 被接受之藥用輔助劑’其等例如可由下列之組群中所選出，該組 群由下列者所組成：賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性 物質、色素、防腐劑、崩裂劑、增滑劑、潤滑劑、香味劑及黏合 劑。 選擇生理上可被接受之輔助性劑及其等被使用之用量須視該 醫藥組成物是否為口服、皮下、非經腸道、靜脈内、腹腔内、皮 内、肌肉内、鼻腔用、口腔用、直腸用或局部使用而定，例如用 於皮膚、黏膜或眼睛之感染。錠劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、丸劑、 滴劑、汁液及糖漿等劑型之處方皆適用於口服給藥，且溶液、懸 浮液、可容易再調製之乾燥處方及喷劑則皆較佳適用於非經^ 道、外用及吸入等方式之給藥。於溶解型之貯積器劑型中或於需 要時加入促進穿透皮膚藥劑之藥膠布劑型中所含有使用於根據本 發明醫藥組成物中之根據本發明經取代之化合物皆為適用之經皮 102 201120010 給藥處方。可用於口服或經皮方式之處方劑型亦可以延緩之方式 釋出根據本發明經取代之化合物。 根據本發明之醫藥組成物係藉由目前技術水準所悉之常用手 . 法、裝置、方法及製程所製備，其等例如於「，，Remingt〇n，s ‘ Pharmaceutical Sciences4*, A.R. Gennaro (Editor), 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in Part 8, Chapters 76 to 93.」中有所敘述。故由此文獻中引用相對應之敘述 作為參考並形成本案部份之揭露内容。施給病人上文中所圖示之 通式I之各根據本發明被取代化合物之用量係可以變化的，並例如 取決於病人之體重或年齡，且亦取決於給藥之型式、適應症及病 症之嚴重度而做改變。習慣上係以每公斤患者體重施予〇〇〇1至 100毫克/公斤，較佳為0.05至75毫克/公斤，尤佳〇 05至50毫 克/公斤之至少一該種根據本發明之化合物。 根據本發明之醫藥組成物較佳適用於治療及/或預防一或數種 由下列組群中選出之病症，該組群由下列者所組成：疼痛，其由 下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：急性疼痛、慢性 疼痛、由神經病變所引起之疼痛及内臟所引起之疼痛；關節疼痛； 痛覺過敏症(hyperalgesia);觸疼痛(aU〇dynia);灼熱痛(causalgia); 偏頭痛；憂鬱症；神經性疾病；軸索損傷；神經退化症，其等較 佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：多發性硬化 症、阿效海默症、巴金森氏症及杭亭頓氏症；認知功能障礙，較 . 佳為認知功能不全，尤佳為記憶障礙；癲癇症；呼吸病症，其等 較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：氣喘、支 氣管炎及肺炎；咳嗷；尿失禁；膀胱過動症(〇AB);腸胃道之病症 及/或損傷，十二指腸潰瘍；胃潰瘍；腸躁症；中風；眼刺激；皮 膚刺激；神經性皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癖；白斑；單純泡 103 201120010 疹；發炎，較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發炎； 腹瀉，搔癢，骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕症；飲食失 調病症，其等較佳由下列之組群中所選出，該组群由下列者所組 成：貪食症、惡病質症、厭食症及肥胖症；藥物成瘾性；藥物濫 用；出現於藥物成癮性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受性，較 佳為對天然或合成類鴣片之耐受性；毒品成瘾性；毒品濫用；出 現於毒品成癮性之禁斷症狀；酒精成瘾性；酒精濫用及出現於酒 精成瘾性之禁斷症狀；用於利尿；用於抗鈉尿***；用於影響心 血管系統；用於增加警覺性；用於治療傷口及/或燒燙傷；用於治 療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動活力；用於抗焦慮； 用於局部麻醉及/或用於抑制因施予香草類化合物受體 1(VR1/TRPV1受體)之促效劑，較佳由下列之組群中所選出該組 群由下列者所組成：辣椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferat〇xin)、 奥伐尼(olvanil)、亞伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努 伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanii)，所引起之不良副作用，其等 較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：體溫過高、 高血壓及支氣管收縮。 尤佳者為根據本發明之醫藥組成物適用於治療及/或預防一或 數種由下列組群中選出之病症，該組群由下列者所組成：疼痛， 其較佳由下列之組群中所選出之疼痛，該組群由下列者所組成： 急性疼痛、慢性疼痛、由神經病變所引起之疼痛及内臟所引起之 疼痛；關節疼痛；偏頭痛；憂鬱症；神經退化症，其等較佳由下 列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：多發性硬化症、阿 红海默症、巴金森氏症及杭亭頓氏症；認知功能障礙，較佳為認 知功能不全，尤佳為記憶障礙；發炎，較佳為腸道、眼睛、膀胱、 皮膚或鼻腔黏膜之發炎；尿失禁；膀胱過動症；藥物成癮性；藥 104 201120010 物濫用；出現於藥物成瘾性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受性， 較佳為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成瘾性；毒品濫用； 出現於毒品成癮性之禁斷症狀；酒精成瘾性；酒精濫用及出現於 酒精成癔性之禁斷症狀。 尤其最佳者為根據本發明之醫藥組成物適用於治療及/或預防 疼痛，其較佳由下列之組群中所選出之疼痛，該組群由下列者所 組成：急性疼痛'慢性疼痛、由神經病變所引起之疼痛及内臟所 引起之疼痛，及/或尿失禁。 本發明更關係到至少一根據本發明之化合物，以及於需要時 -或數種製藥上可被接受之辅助劑用於製備醫藥組成物之用途， 該醫藥組成物用於香草類化合物受體之調節，較佳 用於香草類化合物賴1(VR1/TRPV1)之抑似/或作為香草類化 合物受體1(VR1/TRPV1)之刺激。 較佳者為至少-根據本發雜取代之化合物，以及於需要時 2數種製藥上可被接受之辅助劑用於製備醫藥組成物之用途， i私f組成物用於獅及/或治療至少於—些案例中㈣香草類化 口物又體1所促成之障礙症或病症。 數種ϊί?佳為至少—根據本發明之化合物，以及於需要時一或 疼痛，該組群由Ϊ二由下列之組群中所選出之 ===痛化及_痛。 數種製藥上… 化合物，以及於需要時-或 藥組成物用助劑用:製備醫藥組成物之用途，該醫 、口療及/或馳-或數種由下顺群中選出之病症， 105 201120010 該組群由下列者所組成：痛覺過敏症；觸疼痛；灼熱痛；偏頭痛； 憂鬱症；神經性疾病；軸索損傷；神經退化症，其等較佳由下列 之組群中所選出，該組群由下列者所組成：多發性硬化症、阿茲 海默症、巴金森氏症及杭亭頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知 功能不全，尤佳為記憶障礙；癲癇症；呼吸病症，其等較佳由下 列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：氣喘、支氣管炎及 肺炎，咳漱，尿失禁，膀胱過動症；腸胃道之病症及/或損傷；十 二指腸溃瘍；胃潰瘍；腸躁症；中風；眼刺激；皮膚刺激；神經 性皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白斑；單純泡疹；發炎，較 佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發炎；腹瀉；搔疼； 骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕症；飲食失調病症，其等 較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：貪食症、 惡病質症、厭食症及肥胖症；藥物成癮性；藥物濫用；出現於藥 物成瘾性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受性，較佳為對天然或 合成類鴉片之耐受性；毒品成瘾性；毒品濫用；出現於毒品成癮 性之禁斷症狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現於酒精成瘾性之禁 斷症狀；用於利尿；用於抗鈉尿***；用於影響心血管系統；用 於增加警覺性；用於治療傷口及/或燒燙傷；用於治療斷裂神經； 用於增加性慾；用於調節運動活力；用於抗焦慮；用於局部麻醉 及/或用於抑制因施予香草類化合物受體1(VR1/TRPV1受體)之促 效劑，較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：辣 椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferat〇xin)、奥伐尼(〇ivanii)、亞伐 尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐 尼(capsavanil)，所引起之不良副作用，其等較佳由下列之組群中 所選出，該組群由下列者所組成：體溫過高、高血壓及支氣管收 縮。 106 201120010 尤其最佳為至少-根據本發明經取代之化合物，以及於 時-或數種製藥上可被接受之輔助劑用於製備醫藥組成物 途，該醫藥組成物用於治療及/或預防—或數種由下顺群中選出 •之病症’該組群由下列者所組成：疼痛’其較佳由下列之組群中 所選出之疼痛，該組群由下列者所組成：急性疼痛、慢性疼痛、 由神經病變所引起之疼痛及_所？丨起之疼痛；關節疼痛；'偏頭 痛；憂鬱症；神經退化症，其等較佳由下列之組群中所選出，該 组群由下列者所組成：多發性硬化症、阿茲海默症、巴金森氏症 及杭亭頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知功能不全尤佳為記 憶障礙；發炎，較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發 炎；尿失禁；膀胱過動症；藥物成瘾性；藥物濫用；出現於藥物 成癮性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受性，較佳為對天然或合 成類鴉片之耐受性；毒品成瘾性；毒品濫用；出現於毒品成瘾性 之禁斷症狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現於酒精成癮性之禁斷 症狀。 尤佳為至少一根據本發明經取代之化合物，以及於需要時一 或數種製藥上可被接受之輔助劑用於製備醫藥組成物之用途，該 醫藥組成物用於治療及/或預防疼痛，其較佳由下列之組群中所選 出之疼痛，該組群由下列者所組成：急性疼痛、慢性疼痛、由神 經病變所引起之疼痛及内臟所引起之疼痛，及/或尿失禁。 本發明又關係到至少一根據本發明經取代之化合物，以及於需 要時一或數種製藥上可被接受之辅助劑之用途，其用於香草類化 合物受體1(VR1/TRPV1)之調節，較佳用於香草類化合物受體 1(VR1/TRPV1)之抑制及/或香草類化合物受體T^pVi)之 刺激。 較佳為至少一根據本發明經取代之化合物，以及於需要時一 107 201120010 或數種製藥上可被接受之輔助劑之用途，其麟預防及/或治療至 少於-些案财個香草類化合物㈣丨所促成之障礙症或病症。 尤佳為至少一根據本發明之化合物，以及於需要時一或數種 製藥上可被接受之獅劑之用途，其用於治療及/或預防—或數種 由下列組群中選出之病症，該組群由下列者所組成：疚痛，其較 佳由下列之組群中所選出之疼痛’該組群由下列者所組成：急性 疼痛 '慢性疼痛、由神經病變所引起之疼痛及内臟所引起之疼^. 及關節疼痛。 、’ 尤佳為至少一根據本發明之化合物，以及於需要時一或數種 製藥上可被接受之輔助劑之用途，其用於治療及/或預防—或數種 由下列組群中選出之病症，該組群由下列者所組成：痛覺過敏症； 觸疼痛；灼熱痛；偏頭痛；憂鬱症；神經性疾病；軸索損傷；神 經退化症，其等較佳由下狀組群中所選出，該組群由下列者所 組成：多發性硬倾、阿_默症、巴金森氏症及杭亭頓氏症； <知功旎障礙，較佳為認知功能不全，尤佳為記憶障礙；癲癇症； 呼吸病症，其等較佳由下狀組群中所選出，該組群由下列者所 組成：氣喘、支氣管炎及肺炎；咳散；尿失禁；膀胱過動症；腸 胃道之病症及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃溃瘍；腸躁症；中風； 眼刺激；皮膚刺激；神經性皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白 斑，單純泡療；發炎’較佳為腸道、眼晴、膀胱、皮膚或鼻腔黏 膜<發炎；腹瀉；搔癢；骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕 症，飲食失調病症，其等較佳由下列之组群中所選出，該組群由 下列者所組成：貪食症、惡病質症、厭食症及肥胖症；藥物成癌 性，藥物濫用，出現於藥物成瘾性之禁斷症狀；發展成對藥物之 耐受性，較佳為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性：毒 抑濫用，出現於毒品成瘾性之禁斷症狀；酒精成癮性，·酒精濫用 108 201120010 及出現於酒精成瘾性之禁斷症狀；用於利尿；用於抗鈉尿***； 用於影響心血管系統；用於增加警覺性；用於治療傷口及/或燒燙 傷；用於治療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動活力；用 ’ 於抗焦慮；用於局部麻醉及/或用於抑制因施予香草類化合物受體 - 受體)之促效劑’較佳由下列之組群中所選出，該組 群由下列者所組成：辣椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferatoxin)、 奥伐尼(olvanil)、亞伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努 伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capSavanii)，所引起之不良副作用，其等 較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：體溫過高、 高血壓及支氣管收縮。 尤其最佳為至少一根據本發明之化合物，以及於需要時一或 數種製藥上可被接受之辅助劑之用途，其用於治療及/或預防一或 數種由下列組群中選出之病症，該組群由下列者所組成：疼痛， 其較佳由下列之組群中所選出之疼痛，該組群由下列者所組成·· 急性疼痛、慢性疼痛、由神經病變所引起之疼痛及内臟所引起之 疼痛，關即疼痛；偏頭痛；憂發症；神經退化症，其等較佳由下 列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：多發性硬化症、阿 茲海默症、巴金森氏症及杭亭頓氏症；認知功能障礙，較佳為認 知功能不全，尤佳為記憶障礙；發炎，較佳為腸道、眼睛、膀胱、 皮膚或鼻腔黏膜之發炎；尿失禁；膀胱過動症；藥物成瘾性；藥 物濫用；出現於藥物成瘾性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受性， , 較佳為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性；毒品濫用； 出現於毒品成瘾性之禁斷症狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現於 ' 酒精成瘾性之禁斷症狀。 尤佳為至少一根據本發明之化合物，以及於需要時一或數種 製藥上可被接受之輔助劑之用途，其用於治療及/或預防疼痛，其 109 201120010 較佳由下狀組群情選出，該组群由τ列者所組成：急性疼痛、 慢性疼痛、㈣經錢所引起之疼痛及_所引起之疼痛，及 尿失禁。 本發明又關係到至少一根據本發明經取代之化合物，以及於 需要時-或數種製藥上可被接受之輔助劑，其㈣香草類化合物 受體1(VR1/TRPV1)之調節，較佳用於香草類化合物受體 1(VR1/TRPV1)之抑制及/或用於香草類化合物受體i(VR1/TRpvi) 之刺激。 較佳為至少一根據本發明經取代之化合物，以及於需要時一 或數種製藥上可被接受之輔助劑，其用於預防及/或治療至少於一 些案例中係因香草類化合物受體〗所促成之障礙症或病症。 尤佳為至少一根據本發明經取代之化合物，以及於需要時一 或數種製藥上可被接受之輔助劑，其用於治療及/或預防一或數種 由下列組群中選出之病症，該組群由下列者所組成：疼痛，其較 佳由下列之組群中所選出之疼痛，該組群由下列者所組成：急性 疼痛、慢性疼痛、由神經病變所引起之疼痛及内臟所引起之疼痛； 及關節疼痛。 尤佳為至少一根據本發明之化合物，以及於需要時一或數種 製藥上可被接受之輔助劑，其用於治療及/或預防一或數種由下列 組群中選出之病症，該組群由下列者所組成：痛覺過敏症；觸疼 痛；灼熱痛；偏頭痛；憂鬱症；神經性疾病；軸索損傷；神經退 化症，其等較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成： 多發性硬化症、阿茲海默症、巴金森氏症及杭亭頓氏症；認知功 能障礙，較佳為認知功能不全，尤佳為記憶障礙；癲癇症；呼吸 病症’其等較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成： 氣喘、支氣管炎及肺炎；咳嗷；尿失禁；膀胱過動症；腸胃道之 110 201120010 病症及/或損傷；十二指腸溃瘍；胃潰瘍；腸躁症；中風；眼刺激； 皮膚刺激；神經性皮膚病·，過敏性皮膚病；牛皮癬；白斑；單純 泡疹；發炎，較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發炎； ’ 腹瀉；搔癢；骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕症；飲食失 • 調病症’其等較佳由下列之組群中所選出’該組群由下列者所組 成：貪食症、惡病質症、厭食症及肥胖症；藥物成癮性；藥物濫 用；出現於藥物成瘾性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受性，較 佳為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成瘾性；毒品濫用；出 現於毒品成癮性之禁斷症狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現於酒 精成瘾性之禁斷症狀，用於利尿；用於抗鋼尿***；用於影響心 血管系統；用於增加警覺性；用於治療傷口及/或燒燙傷；用於治 療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動活力；用於抗焦慮； 用於局部麻醉及/或用於抑制因施予香草類化合物受體 1 (VR1/TRPV1受體)之促效劑，較佳由下列之組群中所選出該組 群由下列者所組成：辣椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferat〇xin)、 奥伐尼(olvanil)、亞伐尼(arvanil)、SDZ_249665、SDZ 249482、努 伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)，所引起之不良副作用，其等 較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：體溫過高、 高血壓及支氣管收縮。 尤其最佳為至少-根據本發明之化合物，以及於需要時一或 數種製藥上可被接受之輔助劑，其用於治療及/或預防一或數種由 下顺群中選出之病症，該組群由下列者所組成：疼痛，其較佳 由下列之組群帽選出之疼痛，該組群由下列者所組成：急雜 痛二慢性疼痛、由相錢利起之疼痛㈣麟引起之疼痛； 關節疼痛；偏頭痛；憂f症；神經退化症，其等較佳由下列之組 群中所選出，該組群由下列者所組成：多發性硬化症、阿兹海默 111 201120010 症、巴金森氏症及杭亭頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知功能 不全’尤佳為記憶障礙；發炎，較佳為腸道、眼晴、膀胱、皮膚 或鼻腔黏膜之發炎；尿失禁；膀胱過動症；藥物成癮性；藥物濫 用；出現於藥物成癮性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受性，較 佳為對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出 現於毒品成癮性之禁斷症狀；酒精成瘾性；酒精濫用及出現於酒 精成癮性之禁斷症狀。 尤佳為至少一根據本發明之化合物，以及於需要時一或數種 製藥上可被接受之辅助劑，其用於治療及/或預防疼痛，其較佳由 下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：急性疼痛、慢性 疼痛、由神經病變所引起之疼痛及内臟所引起之疼痛，及/或尿失 禁。 藥理學方法 I.針對香草類化合物受KVR1/TRPV1受趙)進行之功能性試驗 受試物質對於大鼠種系之香草類化合物受體 所產生之促效或拮抗作用可利用下列方法加以測定。在此方法 中，流經該受體通道之#5離子數量係藉由對躬離子敏感之染劑(型 號 Fluo-4 ’ Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭)於勞光成 像讀板儀(FLIPR ’ Molecular Devices，Sunnyvale，美國）中被定量。 方法： 完全培養基：50毫升HAMS F12營養混合物(Gibco Invitr〇gen GmbH，Karlsruhe，德國），其中含有 10% (以體積計算）之胎牛血清(FCS，Gibco Invitr〇gen GmbH，
Karlsruhe，德國，經過熱去活化處理）； 2 mM之L-麵醯胺酸(Sigma，慕尼黑，德國）； 1% (以重量计算）之AA溶液（抗生素/抗真菌劑溶液，pAA， 112 201120010
Pasching，奥地利）及25奈克/毫升之NGF培養基(2.5S，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）〇 細胞培養i :經多聚D-賴胺酸塗被之96孔黑色培養皿，具有 ' 清澈之底部(96孔黑色/清澈培養皿，BD Bioscience，海德堡，德 國）另外以板素(laminin，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國） 塗被，其中板素以PBS (不含鈣及鎂之PBS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國)稀釋至濃度為100微克/毫升。將具有板 素濃度100微克/毫升之等量溶液分裝並保存於-20°C之下。接著將 分裝之等量溶液以PBS按1 : 10之比例稀釋至板素之濃度為10 微克/毫升，然後分別以微量吸管吸取50微升之該溶液並添加至該 細胞培養皿之凹孔内。將細胞培養皿於37°C之下至少培養2小時。 接著用抽吸裝置將多餘之溶液移除，並以PBS將所有培養皿之凹 孔各洗滌兩次。最後將經塗被之細胞培養在添加過量之PBS下 加以保存，其中PBS直到進行餵食細胞之前纔可被移除。 細胞之預備 將脊椎柱由經過斷頭之大鼠體内取出，並將其置入冰冷之 HBSS (Hank’s buffered saline solution，Gibco Invitrogen GmbH，
Karlsruhe，德國)緩衝溶液中，亦即被置於冰浴中並掺入1% (以體 積計算’即體積百分比)AA溶液(抗生素/抗真菌劑溶液，paa， Pasching ’奥地利)之缓衝溶液中。將脊椎柱從縱向切開，並連同 筋膜一起從脊管中取出。接著將背根神經節(DRG)取出，並再次將 其保存於冰冷，摻有1% (以體積計算)AA溶液之HBSS緩衝溶液 中。將所有血液殘留物及脊髓神經皆已移除之背根神經節分別移 入500微升冰冷之第二型膠原蛋白酶(PAA，Pasching，奥地利）中， 並於37°C下培養35分鐘。經過添加2.5% (以體積計算)之胰蛋白 酶(PAA ’ Pasching，奥地利)之後，繼續將其於37°C下培養10分 113 201120010 鐘。當完成培養之後，將酵素溶液用微量吸管小心移除，然後將 500微升之完全培養基添加至各剩餘之背根神經節中。接著使用一 注射針筒經由1號、12號及16號針頭抽吸背根神經節使其等分別 於溶液中懸浮數次，再將其移入一 5〇毫升裝有完全培養基至15 毫升之Falcon試管中。然後分別將每支Falc〇n試管中之内容物以 一 70微米之Falcon過濾器過濾，並將濾液於12〇〇 rpm及室溫下 離心10分鐘。最後將所得到之離心沉澱物分別各自置入25〇微升 之完全培養基中，然後測定細胞數目。 將懸浮溶液中之細胞數目調整至每毫升3 x 1〇5個細胞，然後 分別將150微升之該懸浮溶液添加至如前文中所述經塗被之細胞 培養皿之凹孔中。將細胞培養皿放置於培養箱中，並於3rt下， 5% (以體積計算)之二氧化碳及95%之相對溼度下培養兩至三天。 接著於細胞中添加入含有2 μΜ之Fluo-4及0.01。/。（以體積計算) 之 Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷蘭）之 HBSS (Hank^s buffered saline solution « Gibco Invitrogen GmbH . Karlsruhe，德國）緩衝溶液，並於37t：下培養3〇分鐘，然後將其 以HBSS緩衝溶液洗滌三次。經過再次於室溫下培養15分鐘之 後’將細胞使用於FLIPR試驗中鈣離子之測量。於本案中，取決 於鈣離子之螢光於受試物質添加之前及添加之後皆被測量（λβχ = 488 nm，入em = 540 nm)。鈣離子之定量係藉由測量於時間内最高 之螢光強度(FC，螢光總數)而進行》 ° FLIPR試驗： 榮光成像讀板儀之操作包含添加兩種物質。首先用微量吸管 吸取測試化合物（10 μΜ)加至細胞中，並將鈣離子流入細胞之流量 與對照組相互比較(辣椒素10 μΜ)。此產生之結果係以活化百分比 (%)表示，其係以加入10 μΜ之辣椒素(CP)後所產生之鈣離子訊號 114 201120010 為依據。經過5分中之培養後’添加10〇nM之辣椒素，亦測量鈣 離子流入細胞之流量。 去敏感性之促效劑及拮抗劑造成鈣離子流入細胞之流量被抑 制。抑制百分比(％)係經由比較以1 〇 μΜ之辣椒素可達到抑制之最 大值計算而得。 每個測量值皆以三重複分析(η = 3)進行，而且於至少三次獨立 之實驗中重複這些三重複分析之測量(Ν = 4)。 由不同濃度之通式I受試化合物所造成之置換百分比為起 點’可計算出1(：5〇抑制濃度，其造成辣椒素50%之置換。受試物 質之 Ki 值係由轉變 Cheng-Prusoff 方程式(Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)而得。 II.針對香草類化合物受體(VR1)進行之功能性試驗 受試物質對於香草類化合物受體1 (VR1)之促效或拮抗作用 亦可利用下列方法加以測定。在此方法中，流經通道之鈣離子流 量係藉助於對鈣離子敏感之染劑（型號Flu〇_4，Molecular Probes Europe BV ’ Leiden，荷蘭）於螢光成像讀板儀(flipr，M〇iecular Devices，Sunnyvale，美國）中被定量。 方法： 中國倉鼠卵細胞(CHO K1細胞，歐洲動物細胞培養保藏中心 (ECACC)，英國)穩定地被轉染VIU基因。於進行功能研究時，將 該等細胞種入經多聚D-賴胺酸塗被，具有透明底部之黑色96孔細 胞培養孤中(BD Bioscience，海德堡’德國），其中濃度為每孔25，_ 個細胞。將此等細胞於37°C及5% C02下隔夜培養於培養基(Ham’s F12 nutrient mixture ’ 10 % (以體積計算)之小牛血清(FCS)，18微 克/毫升之L-脯胺酸）。隔日，將該等細胞於37°c下與Fluo-4 (Fluo-4，2 μΜ ; 〇.〇1〇/0 (以體積計算)之 Pluronic F127，Molecular 115 201120010
Probes 溶於 HBSS 緩衝溶液(Hank’s buffered saline solution，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德國）培養30分鐘。接著將此細胞培 養皿用HBSS緩衝溶液洗滌三次。經過再次於室溫下培養15分鐘 之後，將細胞使用於FLIPR試驗中鈣離子之測量。於本案中，取 決於躬離子之螢光於受試物質添加之前及添加之後皆被測量（又ex 波長=488 nm，Aem = 540nm)。鈣離子之定量係藉由測量於時間 内最高之勞光強度(FC ’勞光總數)而進行。 FLIPR試驗： 螢光成像讀板儀之操作包含添加兩種物質。首先用微量吸管 吸取測試物質（10 μΜ)加至細胞中，並將鈣離子流入細胞之流量與 對照組相互比較(辣椒素10 μΜ)(活化百分比(％)係以加入丨〇 μΜ之 辣椒素後所產生之鈣離子訊號為依據）。經過5分中之培養後，添 加100 ηΜ之辣椒素，亦測量鈣離子流入細胞之流量。 去敏感性之促效劑及拮抗劑造成鈣離子流入細胞之流量被抑 制。抑制百分比(％)係經由比較以1〇 μΜ之辣椒素可達到抑制之最 大值計算而得。 由不同濃度之通式I受試化合物所造成之置換百分比為起 點，可計算出IQq抑制濃度，其造成辣椒素5〇%之置換。受試物 質之 &值係由轉變 Cheng-Prusoff 方程式(Cheng，Prus〇ff; Bi〇chem
Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)而得。 III.針對小鼠進行之福馬林試驗 於福馬林試驗中，測定根據本發明諸化合物止痛作用之試驗 係以雄性小鼠(NMRI，體重20至3〇公克，Iffa，Cred〇，比利 為試驗對象。 ； 在福馬林試驗中，如 Dubisson et al.，Pain 1997, 4, 161 174 之 論文所述’於第-(初期)階段(於帥福馬林後G至Μ分鐘)與第 116 201120010 二（後期）階段(於注射福馬林後15至60分鐘)之間存在差異性。 初期階段’為對注射福馬林之立即反應，係為一急性之疼痛模型， 而後期階段則被視為是一持續性(慢性)之疼痛模型(T j Coderre et al.，Pain，1993, 52, 259-285)。故由此引用文獻中相對應之敍述作為 參考並形成本案部份之揭露内容。 根據本發明之諸化合物被測試於福馬林試驗之第二階段中係 欲獲得到有關該等物質對於慢性/發炎性疼痛所產生作用之訊息。 選擇注射福馬林之前施予根據本發明諸化合物之時刻作為根 據本發明諸化合物施予型式之函數《於注射福馬林之前5分鐘以 靜脈内注射方式施予每公斤體重1〇毫克之受試物質，其進行之方 式係以單次皮下注射方式將福馬林(2〇微升，1%水溶液)注入右後 爪背側，因此於自由活動之實驗動物身上誘發出一疼痛反應，其 顯露出明顯所言之添爪及咬爪等動作。 接著觀察該等動物在福馬林試驗之第二(後期）階段中有三分 鐘之試驗時間（注射福馬林後21至24分鐘)連續被偵測到有疼痛之 行為反應。將試驗期間該等動物顯現所言之添爪及咬爪等動作之 秒數加總起來以量化該疼痛之行為反應。 分別與對照組之動物進行比較，其在注射福馬林之前施予安 慰劑(0.9%氯化鈉水溶液）’而不是施予根據本發明之諸化合物。依 據疼痛行為反應量化之結果，福馬林試驗中物質之作用係以和斜 應之對照組相關之變化百分比被測得。 於福馬林試驗中注射具有止痛作用之物質後，前述動物之行 為反應，即舔爪及咬爪等動作，呈現減少或消失不見。 IV.於疼痛扭動試驗中止痛效果之測試 利用由苯醌(phenylquinone)於小鼠身上誘發之疼痛扭動進行 測試具有通式I之根據本發明諸化合物之止痛效果(依據I 〇 117 201120010
Hendershot and J. Forsaith (1959)，J. Pharmacol. Exp Ther 125 237-240所修改）。故由此引用文獻中相對應之敘述作為參考 成本案部份之揭露内容。 / 此試驗使用雄性NMRI小鼠，體重25至30公克。於靜脈内 注射受試物質後10分鐘，依照化合物劑量分組之小組每組1〇 隻動物，以腹腔内注射方式接受0.3毫升(每隻小鼠)之〇 〇2%苯醌 (phenylbenzoquinone，Sigma ’ Deisenhofen，德國；溶液配製方法 為添加5% (以重量計算)之乙醇並保存於45°c之水浴中）水溶液。 將每隻動物放入個別觀察籠中。按鈕計數器被使用於記錄施予苯 醌後5至20分鐘因疼痛而引發之伸直動作之次數（即所知之扭動反 應，亦即軀幹挺直加上後肢伸直等動作）。對照組之動物僅接受生 理食鹽水。所有化合物皆以標準劑量，1〇毫克/公斤，進行測試。 V.針對小鼠進行之體溫過低試驗 方法說明： 體溫過低試驗係以雄性NMRI小鼠(體重25至30公克，飼養 繁殖廠商IFFA CREDO，布魯塞爾，比利時)為試驗對象。動物被 保持在標準化之條件下：明/暗節律(從6:00至18:00為光照期；從 18:00至6:00為黑暗期），室溫19至22〇C，相對濕度35至70%， 每小時室内空氣更換15次，空氣流動<0.2公尺/秒《所有動物皆 接受標準飼料(ssniff R/M-Haltung，ssniff SpezialdiSten GmbH，
Soest，德國）及自來水。試驗進行期間，水及飼料皆不提供。所有 動物於試驗期間僅被使用一次。所有動物皆有一為期至少五天之 適應期。 急性施予辣椒素(VR-1促效劑)導致大鼠及小鼠因熱感應體受 到刺激而使身體核心溫度下降。只有特別有效之VR-1受體拮抗劑 纔能拮抗由辣椒素所引起之體溫過低。相反地，由嗎啡所引起之 118 201120010 體:皿過低不會被VR-1受體拮抗劑所拮抗。此模型因此適合用於藉 由對體溫之作用鑑別具有拮抗肌】性質之物質。 核心溫度係使用一數位溫度計(Thermalert TH 5 » physitemp »
CliftonNJ，美國)所測得。於本案中’感溫元件被***受試動物之 . 直腸中。 為得到每隻動物個別之基礎數值，於大約半小時之時間間隔 測量體溫兩次。一组動物(η = 6至1〇)然後接受腹腔内p )注射辣 椒素，3笔克/公斤，及安慰劑(對照組）。另一組動物則接受受試物 質(靜脈内注射(i.v.)或口服(Ρ·〇))，並還經由腹腔内接受辣椒素(3毫 克/公斤）。受試物質係於注射辣椒素前1〇分鐘以靜脈内注射方式 施予或於注射辣椒素前15分鐘以經口方式給予。體溫然後於施予 辣椒素(靜脈内注射+腹腔内注射)後7.5/15及3〇分鐘或於施予辣椒 素(經口 +腹腔内注射)後15/30/60/90/120分鐘被測量。此外，一組 動物只接受受試物質處理，而一組動物則只接受安慰劑處理。將 測量值計算或表示成絕對值之平均值+/-SEM係以圖示方式進行。 拮抗作用係計算由辣椒素所誘發之體溫過低被減少之百分比。 VI·小鼠身上因神經病變所引起之疼痛 利用Bennett模型(慢性緊縮傷害；Bennet及Xie，1988, Pain 33: 87-107)測試神經性疼痛之療效。 將二條鬆他之結紫線纏繞以Ketavet/Rompun麻醉之NMRI小 鼠’體重16至18公克，之右邊坐骨神經。該等動物然後由於神 ， 經受到損害而發展出被神經支配之爪出現過敏現象，其中在經過 一週之恢復期之後接著以冰冷之金屬片（溫度4。〇進行為期大約三 ‘ 週之過敏性量化(寒冷觸疼痛）。動物被放置在該金屬片上並被觀察 兩分鐘’並計數該受損之爪出現抽離反應之次數。依據受試物質 施予前之預先測量值，於不同之時間點(例如於施藥後15、3〇、45 119 201120010 或60分鐘)測定受試物質於一段特定時間之作用，且所得到於曲線 下方之面積(AUC)及/或於個別測量點對寒冷觸疼痛之抑制係表示 與安慰劑對照組(AUC)或與起始數值(個別測量點）相關之作用百 分比。分組之規模為n = 10，抗觸疼痛作用之顯著性(*=p<〇.〇5)係 藉助於分析重複測量值之變異數及藉助於Bonferroni因果關係分 析法所測得。 本發明將於下文中藉助於一些實施例進行說明。此說明僅作 為範例說明之用，且不會限縮本發明整體之概念。 實施例 「當量」（"eq.")表示莫耳當量’ "RT"表示室溫，"M"及"N"係 表示濃度，單位為濃度/公升，"aq."表示水溶液，”sat."表示飽和， "sol.”表示溶液，"cone."表示濃的。 其它縮寫一覽表：
AcOH 乙酸(醋酸） d 天 bipy 2,2’-二0比淀(2,2’-bipyridine/2,2'-bipyridyl) BOC/Boc 三級-丁基氧基数基(tert.-butyloxycarbonyl) BOP 1-苯並***基氧基-三-(二甲胺基)磷鏽六氟磷酸酯 (1 -benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphoniu m hexafluorophosphate) brine 飽和氯化鈉水溶液(NaCl水溶液） DCC N，N'-二環己基碳二亞胺（N，N’-dicyclohexylcarbo- diimde) DCM 二氯甲燒> (dichloromethane) DIPEA N，N’-二異丙基乙胺(N，N'-diisopropylethylamine) DMF N，N'-二甲基甲醯胺(N，N'-dimethylformamide) 120 201120010 DMAP 4-二甲胺基^^(4-dimethylaminopyridine) EDC N-(3-二曱胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(N-(3-dimethyl EDCI aminopropyl)-N*-ethylcarbodiimde) N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基）碳二亞胺氫氯酸鹽 • EE (N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride) 乙酸乙醋（ethyl acetate) ether 乙酸(diet;hyl e1;her) EtOH 乙醇(ethanol) sat. 飽和 h 小時 h2o 水 HOBt N-經基苯並三哇(N-hydroxybenzotriazole) LAH 氫化經銘(lithium aluminium hydride) LG 離去基 m/z 質量與電荷比 MeCN 乙腈(acetonitrile) MeOH 甲醇(meAanol) min 分鐘 MS 質量光譜測量 NA 無法取得 NEt3 三乙基胺(triethylamine) RT/r.t./rt 室溫 Rf 滯留係數 SC 管柱矽膠色層分析法 THF 四氫咬喃(tetrahydrofuran) 121 201120010 三氟乙酸(trifluoroacetic acid) TLC 薄層色層分析法 vv 體積比 所製備化合物之產率未經過最適化。 所有溫度皆未經橋正。 所有未清楚說明之起始化合物係經由購買所取得(供應商之詳 細資料’例如 Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、 Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood 等，可例如於美國， San Ramon之MDL公司之Symyx®之可取得化學藥品之資料庫中 查詢）’或其等之合成已確切地敘述於專業之文獻中(實驗方法例如 可於％蘭阿姆斯特丹Elsevier公司之Reaxys®資料庫中查詢），或 其等可依據習知技藝人士所熟悉常見之方法被加以合成。 被使用作為管柱色層分析法之固定相係為向德國Darmstadt 之E.Merck公司購買之矽膠60(0.040_0.063毫米）。薄層色層分析 試驗係利用高效薄層色層分析(HPTLq預塗被矽膠板，矽膠6〇 f 254 ’向德國Darmstadt之E. Merck公司所購買。 溶劑或色層分析試驗所使用移動相溶劑之混合比例分別以體 積/體積表示之。 所有中間產物及範例化合物係利用W-NMR光譜測量法進行 分析鑑定。此外還針對所有範例化合物及特別選定之中間產物進 行質量光譜測量試驗(MS，數據m/z代表[M+H]+)。 122 201120010 通則性反應流程圖（流程圖la): 〇 R2^Hal j01 J-0 ο J-l
j02 O .. — A/,,.H j03
Y\ N'N 入 NH2 J-lll H 其中X = CR3 其中X = CR3 0文 R2 0 K-0 k01 0 R1-NH2 K_|V k05
nh2 R2^ + R1-NH
K-IV j04
\pX 其中 X = CR3 N、n^^n J-iv H j05 K-l k02 k03
HN
Hal R2^N k04 R1
N HN
Vx N'n^n j*v 其中X = CR3 R1 R1 K-ll K-lll U 丫0 j07 j06 N R1 \ NH' N'N-^(CHR4j； ‘ (V) R1 (II)
其中
G1 = OH (III) or Mai (IV) or 0-Phenyl (IVa) 於步驟jOl中，一羧酸_化物J-0，其中Hal較佳代表氯原子 或溴原子，可依習知技藝人士所熟悉之方法利用甲醇加以酯化並 生成化合物J-I。 於步驟j02中，三甲基乙酸甲醋(methyl pivalate) J_I可依習知 123 201120010 技藝人士所熟悉之方法例如使用一烷基腈，R3CH2_CN，如於需要 時使用-種驗之下’被轉變成一氧燒基腈(〇x〇alkylnitrile)沾 中 X = CR3。 ' 於步驟j03中，化合物j_n可依習知技藝人士所熟悉之方法 . 例如使用水合聯氨(hydrazine hydrate)經由閉合成環之方式被轉變 成一經胺基取代之吡唑基衍生物，其中x = cr3。 於步驟j04中，胺基化合物j_In可先依習知技藝人士所熟悉 之方法例如使用腈化合物被轉變成一重氮鹽，然後該重氮鹽可^ 使用一氰化物，如於需要時使用一偶合劑下除去氮原子並被轉變 成一經氰基取代之》比唑基衍生物J_IV，其中x = CR3。 於步驟j05中，化合物J_IV可依習知技藝人士所熟悉之方法 例如使用一齒化物Ri_Hal，如於需要時使用一種鹼及/或一偶合 劑，其中Hal較佳代表氯、溴或蛾，或使用一硼酸B(〇H)2Rl或一 對應之硼酸酯，如於需要時使用一偶合劑及/或一種鹼，於氮之位 置上被取代，然後由此方式可製備得到化合物，其中X = CR3。 如果R1經由一雜原子與通式⑴相連結時(如果Ri例如代表次結構 (T-1)，其中〇代表1且γ尤其可代表氧原子、硫原子、磺醯基或 NR基）’則可依習知技藝人士所熟悉之方法例如使用經基胺 磺酸(hydroxylamine-O-sulphonic acid)先進行取代反應，然後再被 轉變成二級或三級胺，其中Y = NR13基。倘若γ =氧原子時，則 可依習知技藝人士所熟悉之方法例如使用過氧化試劑先進行取代 反應，然後再被轉變成醚類化合物。倘若γ=磺醯基時，則可例如 以續醯氯經由續醯化反應進行取代。倘若γ=硫原子時，則可依習 知技藝人士所熟悉之方法例如經由與二硫化物或與烷(或芳香)硫 - 基氯(sulphenyl chloride)或亞續酿胺(sulfenamide)反應，或經由轉變 成硫醇(mercaptan)以製備化合物，接著再被轉變成硫醚(thi〇ether)。 124 201120010 或，第二種合成路徑，其中於步驟k〇1中，一酯化合物κ_〇 首先依習知技藝人士所熟悉之方法例如使用適當之氫化試劑，諸 如金屬氫化物，被還原形成醛化合物，適合用於製備化合物 J-V，其中 X = CR3。 於步驟k02中’醛化合物可依習知技藝人士所熟悉之方 法與一聯氨K-V，其可於步驟k05中依習知技藝人士所熟悉之方 法由一級胺κ-ιν製得，反應並於移除水下形成聯氨1^_11。 於步驟k03中，聯氨K-II可依習知技藝人士所熟悉不破壞雙 鍵之方法例如使用氯化劑，諸如N—氯代丁二醯亞胺(NCS)被鹵化， 較佳被氯化，然後由此方式可製備得到化合物KjH。
於步驟k04中’亞聯風幾酿鹵化物(hydrazon〇yi halide) K-III ~T依€知技藝人士所熟悉之方法例如使用一經商素取代之腈化合 物，經由閉合成環之方式被轉變成一經氰基取代之化合物j_v，其 中 X = CR3。 於步驟j06中，化合物j_V可依習知技藝人士所熟悉之方法 例如於使用一適當之催化劑，諸如鈀/活性碳，或使用適當之氫化 试劑之下被進行氫化，然後由此方式可製備得到化合物(H)。 於步驟j07中，化合物(π)可依習知技藝人士所熟悉之方法例 如於使用氣甲酸苯酯，並於需要時使用一偶合劑及/或一種鹼之 下，被轉變成化合物(V)。除揭露於本案中利用氯甲酸苯酯製備不 對稱尿素之方法外，還有其他為習知㈣人士所㈣之方法，其 等，如果於需要時，係依據使用活化碳酸衍生物或異氰酸鹽。 _於步驟j08中，胺化合物(VI)可轉變成一尿素化合物(1)(其中a 1 氮原子）。此轉換反應可依習知技藝人士所熟悉之方法經由與化 α物(V)，並於需要時使用一種鹼之下，相互反應而達成。 於步驟j〇9中，胺化合物(11)可轉變成一醯胺(1)(其中a = 125 201120010 C-R5b)。此轉換反應例如可依習知技藝人士所熟悉之方法經由與一 羧酸鹵化物’較佳與一具有通式(IV)之氯化物，並於需要時使用一 種鹼之下，相互反應，或與一具有通式(111)之羧酸，並於需要時使 用一偶合劑之下，例如HATU或CDI，及於需要時使用一種鹼之 下’相互反應而達成。再者，胺化合物(π)可依習知技藝人士所熟 悉之方法經由與一化合物(IVa)，並於需要時使用一種鹼之下，相 互反應並轉變成一醯胺(1)(其中A=C-R5b)。 於製備化合物(II)時，其中X =氮原子，必須採取依據總反應 流程圖lb之第三條合成途徑。而所製得之化合物(π)，其中χ =： 氮原子，可接著依據上文中步驟j〇7至j〇9所述之方法進一步進行 反應。 通則性反應流程圖（流程圖lb): 〇 RA〇.AIkyT L-0 101 h2n -(CHR4) L-2 I02
R2 I03
I04
N'N^(CHR4)n/NH2 R1
(ID 於步驟101中，一羧酸烷基酯L_0，較佳一甲基酯或乙基酯， 可依習知技藝人士所熟悉之方法與水合聯氨反應，並生成醯聯氨 (hydrazide) L-1。 於步驟102中，經胺基取代之腈化合物L-2或其鹽類可依習 知技藝人士所熟悉之方法與三級-丁基氧基羰基酸轩⑴加 anhydride)反應，並生成氨基甲酸酯(urdhan^Lj。 於步驟103中，L-1及L-3可依習知技藝人士所熟悉之方法於 126 201120010 使用一種鹼，較佳使用一鹼金族金屬醇化物，尤佳使用甲醇鈉之 下’被進行縮合並形成***L-4，其中X=氮原子。 於步驟104中，化合物L-4，其中X=氮原子，可依習知技藝 人士所熟悉之方法以類似於根據通則性反應流程圖la中步驟j〇5 之方式藉由前文中所述之方法於氮原子之位置進行取代，然後由 此方式可製備得到化合物L-5，其中X=氮原子。 於步驟105中，化合物L-4上之酯基可依習知技藝人士所熟 悉之方法於使用一種酸，較佳使用三氟乙酸或氫氯酸之下，被加 以移除，然後由此方式可製備得到胺化合物(Π)。 根據通式(I)之諸化合物，其中A=氣原子，可經由一系列根據 通則性反應流程圖lc中之反應進一步被製備。 通則性反應流程圖（流程圖k):
於步驟jlO中，化合物(VI)可依習知技藝人士所熟悉之方法例 如於使用氯甲酸苯酯，並於需要時使用一偶合劑及/或一種鹼之 下，被轉變成化合物(Via)。除揭露於本案中利用氯甲酸苯酯製備 不對稱尿素之方法外，還有其他為習知技藝人士所熟悉之方法， 其等，如果於需要時，係依據使用活化碳酸衍生物或異氰酸鹽。 於步驟jll中’胺化合物(II)可轉變成尿素化合物(1)(其中A = 氮原子）。此轉換反應可依習知技藝人士所熟悉之方法經由與化合 物(Via)，並於需要時使用一種鹼之下，相互反應而達成。 127 201120010 習知技藝人士所熟悉用於實施反應步驟j〇l至j〇9，k〇1至 k05，及1〇1至1〇5和與jU之所有方法皆可從有機化學標準 工具書’例如 J. March. Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons， 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007; team of authors, Compedium of Organic Synthetic Methods，Wiley & Sons 中推演得 到》此外，還可由常見之資料庫，諸如從荷蘭阿姆斯特丹Elsevier 之Reaxys®資料庫，或從美國華盛頓美國化學學會之以正比彘一資 料庫中查獲其他方法或文獻。 中間產物之合成： 1· 3-二級·丁基-1-甲基-1H-0比嗤-5·基甲胺(3-tert-butyl-l-methyl· lH-pyrazol-5-yl-methanamine)之合成(步驟 j01 至 j〇6) 步驟j01 :於〇°C下’將三甲基乙醯氣(pivaloyl chloride)(J-〇)(l 克當量，60公克)於30分鐘内以滴流之方式添加至一甲醇溶液(12〇 毫升）中’並將混合物於室溫下攪拌1小時。在經過添加水(12〇毫 升)之後，將分離後得到之有機相以水(120毫升)洗滌，並以硫酸納 乾燥去除水分，然後與二氯甲烷(150毫升)共蒸餾。最後可製備得 到液體產物J-I，其純度為98.6 % (57公克）。 步驟j02 :將氫化鈉(NaH)(50 %之石蠟油溶液)(1.2克當量，4 6 公克)溶解於1,4-二氧雜環己燒(l，4-dioxane)(120毫升）中，並將混 合物攪拌數分鐘。接著將乙腈(1.2克當量，4.2公克)於15分鐘内 以滴流之方式添加至混合物中，並將混合物繼續攪拌30分鐘。然 後將三甲基乙酸甲酉旨(methyl pivalate)(J-I)( 1克當量，1 〇公克)於】5 分鐘内以滴流之方式添加至混合物中，並將反應混合物於回流下 加熱3小時。當反應完全進行之後，將反應混合物置入冰水(2〇〇 公克）中，並將其酸化至pH 4.5，然後以二氯甲烷(12 x 250毫升） 128 201120010 萃取之。合併後之麵減著以硫義概去 顧移除溶劑。㈣己燒⑽ =其， 之產物_(解51 %)，其形式呈—_色=備㈣5公克 步驟阳：於室溫下，將4,4_二甲基_3_側氧 mmZ^ 〇xopentanenitri1^ 5 5 醉($升)中，並其中加入水合聯氨(2克當量，4 42公克），然 後於回流下加熱3小時。將蒸娜除乙醇後 二 7Mi〇〇 W ^„^g,(3〇〇 相接著以硫_乾燥去除水分，然後於減壓下將溶劑移除。經過 己烷(200毫升)再結晶之後，製備得到產物(J_In)(5公克產率卯 °/〇) ’其形式呈一淡紅色之固體。 步驟j04 :將3-三級-丁基-1H_吡唑·5胺 (3-tert-butyl-lH-pyrazol- 5-amine)(j_III)(1 克當量，4〇 公克)溶解於 稀氫氣酸中（120毫升氫氯酸溶於12〇毫升水中），並於〇至5它下 將亞硝酸鈉（1.03克當量，1〇〇毫升中含25公克)於3〇分鐘之時間 以滴流之方式添加至該混合物中。經過3〇分鐘攪拌之後，以碳酸 鈉中和該反應混合物。接著將一經由氰化鉀(2 4克當量，48公克）、 水(120毫升)及氰化銅(1.12克當量，31公克)反應所製得之重氮鹽 於30分鐘内以滴流之方式添加至該反應混合物中，並將混合物於 75°C下繼續揽拌30分鐘。當反應完全進行之後，以乙酸乙酯萃取 該反應混合物(3 X 500毫升）。合併後之有機相接著以硫酸鈉乾燥 去除水分，然後於減壓下將溶劑移除。所得到之殘留物繼而經由 管柱色層分析法(二氧化矽，20 %乙酸乙酯/己烷)純化之後產生一 白色固體(J-IV)(6.5公克，產率15.1 %)。 步驟j05〈才法"：於室溫下，將3-三級-丁基-1H-吡唑-5-甲 腈(3-tert-butyl_lH- pyrazol-5-carbonitrile)(J-IV)(10 毫莫耳)於攪拌 129 201120010 下添加至一由氫化鈉(60%)(12.5毫莫耳)於二甲基甲醯胺(2〇毫升) 所組成之懸浮溶液中。經過15分鐘攪拌之後，於室溫下將甲基碘 (methyl i〇dide)(37.5毫莫耳）以滴流之方式添加至該反應混合物 中。經過於l〇〇°C下攪拌30分鐘之後，於反應混合物中加入水(15〇 毫升），並以二氯甲烷(3 X 75毫升)萃取之。合併後之有機萃取液接 著以水(100毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌，再以硫 酸鎂乾燥去除水分。經過減壓下移除溶劑之後，所得到之殘留物 最後經由管柱色層分析法(二乳化♦，乙酸乙酿與環己燒不同混合 液作為移動相之溶劑)純化，並得到產物j_y。 步驟j06 方法1·· 將J-V與鈀碳(10 %，500毫克)及濃氫氯酸(3毫升)一起溶解 於甲醇(30毫升）中，並將其於室溫下暴露於氫氣下6小時。將反 應混合物以碎藻土過遽，並將滤液於真空下濃縮。所得到之殘留 物以快速色層分析法(二氧化矽，乙酸乙酯）進行純化，並由 製備得到產物(II)。 方法Ί，, 將J-V溶解於四氫呋喃（10毫升）中，並將硼烷二甲基硫醚絡 合物(BH3.S(CH3)2)(2.0M之四氫呋喃溶液，3毫升，3克當量)添加 至該溶液中。將反應混合物加熱並回流8小時，然後將之氫氯 酸水溶液添加至混合物中，接著再將反應混合物繼續於回流下加 熱30分鐘。將氫氧化鈉水溶液(2N)添加至反應混合物中，接著以 乙酸乙酯洗滌之。合併後之有機相繼而以飽和之氯化鈉水溶液洗 滌，再以硫酸鎂乾燥去除水分。將溶劑於減壓下移除，所得到之 殘留物最後經由管柱色層分析法(二氧化矽，二氣甲烷與甲醇不同 混合液作為移動相之溶劑)純化，並由此方式製備得到產物(H)(3_ 130 201120010 三級-丁基-1-曱基-1H-吡唑-5-基-甲胺）。 2·以下其他中間產物係以類似方式利用前文於1.中所述之方法 3_二級-丁基-1-己基-1Η-η比咬-5·基-甲胺 3·抑或步驟j〇5亦可進行如下2) ~〜」 步驟j05(才法2): 將一由3_三級-丁基-1H-吡唑-5-基-甲腈(j_iv)(1〇毫莫耳）、硼 酸B(〇H)2Rl或一對應之硼酸酿(2〇毫莫耳)及醋酸銅(15毫莫耳)所 組成之混合物置人二氯甲烧(2Gq毫升）中，並於室溫下心比淀(2〇 =莫耳)於攪拌下添加至混合物中，然後將混合物攪拌16小時。當 溶劑^真空下移除之後，所得狀殘留物接著助管柱色層分析 法(一氧化矽，乙酸乙酯與環己烷不同混合液作為移動相之溶劑） 純化，並由此方式製備得到產物J-V。 物皆依此方式所製備(步驟彳〇1至丨ηα ： ^二級-丁基·1_環己烯基_1Η•吡唑·5_基)甲胺 f三級-丁基-1-(3,5-二氣苯基)_ 1Η-吡唑-5-基)甲胺 (3-二級-丁基-1-苯基_1Η-β比ρ坐_5_基)甲胺 ^3-二級-丁基-1-對_甲苯基_1Η_Ρ比峻_5_基)甲胺 ^級-丁基-1_(4_三級·丁基苯基)_1Η_吡唑_5基)甲胺 ^三級-丁基-l-(4^y：基)_ιη-吡唑-5-基)甲胺 ^二級丁基_1-(3^苯基)_1Η吡峻_5_基)甲胺 $三級-丁基-1-(3^4_氟苯基)·1Η_吡唑_5_基)甲胺 ^三級-丁基苯基)_1Η_吡唑_5_基)甲胺 ^)-(3_三級-丁基小(4_甲基苯乙晞基)_m•吡唑_5•基)曱胺 131 201120010 4. 1-(3-氯苯基）-3_(三氟甲基）_1H_ u比唑_5•基甲胺 (l-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-5-yl-methana mine)之合成(步驟k01至k05及j06) 步驟k〇i:於一保護氣體之環境下，將氫化鋰鋁(LAlH)(〇.25 , 克萬量，0.7公克)溶解於無水乙酸(30毫升）中，並於室溫下授掉2 ， 小時。將所得到之懸浮溶液置入乙酸(2〇毫升）中。將2,2,2_三氟乙 酸乙醋(ethyl 2,2,2-trifluoroacetate)(K_0)(l 克當量，10 公克）置入無 水***(20毫升）中，然後於·78^下將其於為時丨小時之時間以滴 流之方式添加至該懸浮溶液中。將混合物於_78〇c下繼續攪拌2小 時。並將乙醇(95❶/。)(2.5毫升)以滴流之方式添加至混合物，再將 反應混合物加熱至室溫，然後將反應混合物置於含有濃硫酸(75 毫升)之冰水(30毫升)上。分離有機相，並於真空下將其濃縮。反 應產物K-I接著立即被使用於下一反應步驟中。 步驟 k05 .將 3-氯苯胺(3-ehloroaniline)(K-IV)(l 克當量，50 公克)於-5至0。(：下溶解於濃氫氯酸(3〇〇毫升)中，並攪拌1〇分鐘。 接著在溫度維持不變下將一由亞硝酸鈉(1·2克當量，32 4公克）、 水(30毫升）、氣化亞錫.2結晶水(snci2 2H20)(2.2克當量，70.6公 克)及濃氫氯酸(100毫升)等所組成之混合物於為時3小時之時間 以滴流之方式添加至前述之混合物中。經過於_5至〇它下繼續攪拌 2小時之後’以氫氧化鈉溶液將反應混合物調整至pH 9，並以乙 酸乙醋(250毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除 水分，並將溶劑於真空下移除。最後經由管柱色層分析法(二氧化 珍’ 8%乙酸乙酯/己燒)純化之後產生4〇公克（產率72〇/〇)之(3_氯 苯基)聯氨(3-(chlorophenyl)hydrazine)(K-IV)，其呈棕色之油狀物。 ' 步驟k02 :將由步驟k01取得之醛化合物(K_I)(2克當量，3〇〇 毫升)及(3-氯苯基)聯氨(κ；-ΐν)(1克當量，2〇公克）置入乙醇(200毫 132 201120010 升）中，並於回流下加熱5小時。於真空下將溶劑移除，並將殘留 物以管柱色層分析法(二氧化碎，己垸)進行純化。結果得到產物 K-II (25公克，產率72 %)，其呈棕色之油狀物。 步驟k03 :將聯氨K-II (1克當量，25公克)溶解於二甲基甲 醯胺（125毫升）中。接著於室溫下將N-氣代丁二醯亞胺 (N_chlorosuccinimde)(1.3克當量，19.5公克)於15分鐘内分成數個 部份添加至前述之混合物中，並將混合物攪拌3小時。以蒸餾方 式將二曱基甲驢胺移除，並將殘留物置入乙酸乙醋中。將乙酸乙 酯於真空下移除。所得到之殘留物接著經由管柱色層分析法(二氧 化矽’己烷)進行純化。結果得到產物K-III (26.5公克，產率92%)， 其呈粉紅色之油狀物。 步驟k〇4 .於室溫下’將亞聯氣叛酸氯(hydrazonoyl chloride) Κ-ΠΙ(1克當量，10公克)置入甲苯(150毫升)中，然後於混合物中 添加入2-氯丙稀腈(2-chloroacrylonitrile)(2克當量，6.1毫升)及三 乙基胺(2克當量’ 10.7毫升）。於80〇c下攪拌反應混合物2〇小時。 接著以水(200毫升)稀釋混合物，然後將兩相分離。有機相繼而以 硫酸鎂乾燥去除水分’並將溶劑於真空下移除。殘留物最後經由 管柱色層分析法(二氧化矽，5 %乙酸乙酯/己烷)純化之後得到產物 J_V(5.5公克，產率52%)，其呈白色之固體。 步驟j06 (才法3): 將甲腈KVG克當量，1公克)溶解於氨甲醇溶液(150毫升，1: 1)中’並將其於一連續流動氫化系統(H_cube)(10巴，80〇c，丨毫升 /刀鐘’ 0.25莫耳/公升）中進行氫化反應。經過真空下移除溶劑之 後’可得到化合物(ΙΙ)(1·(3_氣苯基)_3_(三氟甲基)_1H_吡唑基）甲 胺(〇.92公克，產率91 %)，其呈白色之固體。 S·以下其他中間產物係以類似方式利用前文於4·中所述之方法 133 201120010 所合成:_ (1 -(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基)甲胺 (1-(3-氣-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲胺 (1-(4-甲氧基苯基)_3·(三氟甲基)-1Η』比唑-5-基)甲胺 (1 -(4-(三氟曱氧基)苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲胺 (1-(3,4-二甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基)甲胺 6·經揀選具有通式(III)之羧酸之製備 2-(7-幾基萘-1 -基)丙酸(2-(7-hydroxynaphthalen-1 -yl)propanoic acid) 之合成
步驟a :於室溫下，將8-溴-萘龄(8-bromo-naphtol)(4.48毫莫 耳 ’ 1 公克)及 2-氯丙酸乙醋(ethyl 2-chloropropionate)(5.83 毫莫 耳’ 0.796公克)於保護氣體環境之下溶解於二甲基甲醯胺(7亳升) 中。接著將錳(8.96毫莫耳，0.493公克）、（2, 2、-二吡淀)溴化鎳 (II)((2,2'-bipyridine) nickel (II)-dibromide)(0.314 毫莫耳，0.117 公 克)及三氟乙酸(0.117毫莫耳，9微升)等添加至混合物中，並於5(TC 下撥掉12小時。經過冷卻反應混合物至室溫之後，加入1 n氫氯 酸(25毫升)至混合物中進行水解反應，並以***(3 χ25毫升)萃取 混合物。合併後之有機相接著以水(25毫升)及飽和之氯化鈉水溶 液(25毫升)洗滌’再以硫酸鎂乾燥去除水分。經過真空下移除溶 劑並經由管柱色層分析法(二氧化矽，己烷/***=3 :丨)純化殘留 物之後’得到0.359公克(產率33 %)之2-(7-裎基水楊酸萘酯）丙酸 乙酉曰（ethyl 2-(7-hydroxynaphthalol)propanoate) 0 134 201120010 步驟b :將於步驟a中取得之丙酸酯(1 43毫莫耳，〇 35公克) 溶解於一由四氫呋喃與水所組成之混合溶液(5毫升，〇中，然 後於混合物中添加入氫氧化鋰(4 3毫莫耳，〇1〇4公克），並於回流 下加熱14小時。以乙酸(25毫升)萃取反應混合物，然後以1 n之 氫氯酸將水相酸化至PH2，接著以乙酸乙酯(3 χ25毫升)萃取之。 合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，再將溶劑於真空下 濃縮直至乾燥為止。結果得到2-(7-經基萘-l_基）丙酸 (2_(7-hydroxynaphthalen-l-yl)propanoic acid)，產率 97 % (0.301 公 克）。 6.2 2 (1-(甲基續酿基）二氫σ引„朵s基）丙酸（2_(1-(讯过}^1_ sulphonyl)indolin-5-yl)propanoic acid)之合成
步驟a.於一保護氣體環境下，5_溴-二氫υ引β朵(5-bromo-indoline) (13.88毫莫耳’ 2.75公克)溶解於吡咬(12毫升)中，並將其冷卻至 〇°C ’ 然後將曱基磺醯氯(methanesuiph〇nyi chl〇ride)(20.82 毫莫 耳’ 1.61毫升)以滴流之方式添加至混合物中。經過〇°c下攪拌1 小時之後，將反應混合物以冰冷卻，然後將水(25毫升)加至混合 物中。接著以16 %之氩氯酸將混合物之pH值調整至1，再以二氯 甲燒《(2x50毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除 水分’再於真空下將溶劑移除。結果得到3 7公克之產物(產率96 %)。 135 201120010 步驟b :於室溫下，將5-溴-1 -(甲基續醯基）二氫吲〇朵 (5-bromo-l- (methylsulphonyl)indoline)(13.4 毫莫耳，3.7 公克)及 2- 氯丙酸乙酯(Π.4毫莫耳，2.38公克)於保護氣體之環境下溶解於二 甲基曱醯胺(7毫升）中。接著於混合物中添加入錳(26.8毫莫耳，1.47 公克）、（2,2-二"比淀)溴化鎳(Π)(〇·938毫莫耳，0.351公克)及三氟乙 酸(0.348毫莫耳，27微升），並於50°C下攪拌1.5小時。經過冷卻 反應混合物至室溫之後，加入1 N氫氯酸(25毫升)至混合物中並 於室溫下進行水解反應，並以***(3x25毫升)萃取混合物。合併 後之有機相接著以水(25毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(25毫升)洗 滌’再以硫酸鎂乾燥去除水分。經過真空下移除溶劑並經由管柱 色層分析法(二氧化矽，***/己烷=3 : 1)純化殘留物之後，得到 0.558公克(產率I4 %)之2_(1·(甲基磺醯基)二氫吲哚-5-基)丙酸乙 酉旨(ethyl 2-(l-(methylsulphonyl)indolin-5-yl)propanoate)。 步驟c :將於步驟b中取得之丙酸酯(1.78毫莫耳，0.53公克) 溶解於一由四氫呋喃與水所組成之混合溶液(5毫升，2 : 1)中，然 後於混合物中添加入氫氧化鋰(5.34毫莫耳，0.128公克），並於回 流下加熱12小時。以***(25毫升)萃取反應混合物，然後以1 N 之氫氯酸將水相酸化至pH 2，接著以乙酸乙酯(3 X 25毫升)萃取 之。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，再於真空下將 溶劑移除。結果得到2-(1-(甲基磺醯基）二氫吲哚_5·基）丙酸 (2-(l-(methylsulphonyl)indolin-5-yl) propanoic acid)，產率 80 % (0.382 公克）。 6.3 2-(本並[d]嗓啥-5-基)丙酸(2-(benzo[d]oxazol-5-yl)propanoic acid) 之合成 136 201120010
步驟 a:將 2-(4-羥基苯基）乙酸甲酯(methyl2-(4-hydroxyphenyl) aCetate)(12.0毫莫耳，2.0公克)溶解於乙酸(15毫升）中，並於室溫 下將硝酸(60 %)(12.1毫莫耳，1.27公克)添加至該混合物中。於室 溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後將其倒入冰水(100毫升)中， 並以乙酸乙酯萃取之。有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，再於 真空下將溶劑移除。所得到之殘留物接著經由管柱色層分析法(二 氧化矽，己烷/乙酸乙酯=4 : 1)被加以純化。 步驟b :將2-(4-羥基-3-硝基苯基）乙酸甲酯（methyl 2-(4-hydroxy-3- nitrophenyl)acetate)(10.9 毫莫耳，2.31 公克)溶解於 四氫呋喃(20毫升)及甲醇(20毫升）中，然後於室溫下缓緩將1〇 % 之鈀碳(210毫克)添加至混合物中。將反應混合物於39 psi之氫氣 下進行氫化反應2小時。接著將其以矽藻土過濾，並以甲醇洗滌 之。於真空下將溶劑移除，所得到之殘留物接著經由管柱色層分 析法(二氧化矽，己烷/乙酸乙酯=2 : 1)被加以純化。 步驟c :於室溫下’將正甲酸三乙醋(triethyl orthoformate)( 10 毫升）添加至2-(3-胺基-4-羥基苯基）乙酸甲酯（methyi 2-(3-amino-4-hydroxy-phenyl)acetate)(7.67 毫莫耳，1_39 公克）中。 於回流下加熱反應混合物12小時，然後將其冷卻至室溫。於反應 混合物中添加入水(70毫升），接著以乙酸乙酯萃取之。合併後之 有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，並被加以過濾。於真空下將 溶劑移除，所得到之殘留物接著經由管柱色層分析法(二氧化矽， 己烷/乙酸乙酯=2 : 1)被加以純化。 137 201120010 步驟d :於〇t下，將2_(苯並[d]噁唑_5_基）乙酸甲酯(methyi 2-(benzo[d]oxazol-5-yl)acetate)(4.71 毫莫耳 ’ 0.99 公克)溶解於二甲 基曱酿胺(5毫升）中’並於混合物中添加入氫化納(4.95毫莫耳，Mg 毫克)及甲基碘(4.65毫莫耳，661毫克）。於〇。(：下攪拌反應混合物 * 30分鐘，然後於室溫下繼續攪拌丨小時。於反應混合物中添加入 · 水(70毫升），接著以乙酸乙酯萃取之。合併後之有機相繼而以硫 酸鎂乾燥去除水分，再以硫酸鎂過濾之。於真空下將溶劑移除， 所得到之殘留物接著經由管柱色層分析法(二氧化矽，己烷/乙酸乙 酯=4 : 1)被加以純化。iH_NMR(CDCl3) δ [ppm] : 8.10 (s，1H，
Ar)、7.74 (d，1H，J=1.7Hz，Ar)、7.54 (d，1H，8.4Hz，Ar)、7.35 (dd，1H， J=8.6，1.8Hz，Ar)、3.87 (q，1H，J=7.3Hz，CHCH3)、3.67 (s，3H， OCH3)、1.57 (d，3H，J=7.1Hz，CHCH3)°IR [cm·1] 2982、1735、1517、 1437 、 1248 、 1201 、 1170 、 1067 。 步驟e :將2-(苯並[d]噁唑·5-基）丙酸甲酯（methyi 2_(benzo[d]oxazol· 5-yl)propanoate)(2.07 毫莫耳，425 毫克)溶解於 四氫呋喃(8毫升）中。接著於室溫下將氫氧化鋰·結晶水(2.21毫莫 耳’ 93毫克)添加至混合物中。於室溫下攪拌反應混合物4〇小時， 然後於混合物中加入水(25毫升），並以乙酸將混合物之pH值調整 至3。以二氣甲烷萃取反應混合物，合併後之有機相繼而以硫酸鎂 乾燥去除水分，再以硫酸鎂過濾之。於真空下將溶劑移除，所得 到之殘留物接著經由管柱色層分析法(二氧化矽，二氯曱烷/甲醇= 15 : 1)被加以純化。丨H-NMR(CD3OD) δ [ppm] : 8.46 (s，1H，Ar)、 7.70 (d, 1H，J=1.7Hz，Ar)、7.61 (d，1H，8.0Hz，Ar)、7.42 (dd，1H， J=8.6, 1.8Hz，Ar)、3.87 (q，1H，J=7.1Hz，CHCH3)、1.51 (d，3H， · J=7.1Hz，CHCH3) 〇 6.4 2-(苯並[d]嗓峻-6-基）丙酸(2-(benzo[d]oxazol-6-yl)propanoic acid) 138 201120010 Pc 4 之合成
步驟a :從a至e之進行如於6.3中所述。於步驟a之後，所 生成產物之羧酸官能基於回流下以乙醇酯化。 6.5 2-(5,6,7,8-四氫蔡-1-基）丙酸(2-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-l-yl) propanoic acid)之合成(用於合成範例化合物2)
步驟a:於氮氣環境下，將4-二甲胺基吡啶(DMAP)(7.0公克， 0.057莫耳）添加至一攪拌中，由5,6,7,8-四氫萘-1-醇 (5,6,7,8-tetrahydronaph-thalen-l-ol)(5 公克，0.03 莫耳)溶於二氯甲 烷(50毫升)所組成之溶液中。接著於10分鐘内將三氟甲基磺酸酐 (trifilic anhydride)(l4.25公克，0.05莫耳)以滴流之方式添加至混合 物中。然後令混合物於環境周圍溫度下攪拌10小時。薄層色層分 析之結果顯示轉換反應已完全進行。於反應混合物中添加入水(100 毫升），並以二氯甲烷(2x50毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以 硫酸鎂乾燥去除水分，然後被濃縮以得到粗化合物，其接著經由 管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔；沖提液：5 %乙酸乙酯於 139 201120010 己燒中)被加以純化，結果得到所要之化合物(9.0公克，產率610/〇)。 步驟 b .將二硼二·頻哪醇酿(bis_pinac〇iat〇dib〇r〇n)(5.2 公克， 0.021莫耳)添加至一攪拌中，由步驟a所取得之產物(6公克，〇 〇2 莫耳)/谷於1，4-一氧雜環己燒(15〇毫升)所組成之溶液中，並進行除 —, 氧兩次。接著同時於混合物中添加入醋酸鉀(6 3公克，〇 〇6莫耳）、^ (1，1-双(一苯基膦)二茂鐵)二氯化細(卩(1((批沉12)(〇.78公克，〇.〇〇1 莫耳)及1，Γ-双(二苯基膦;)二茂鐵(〇 59公克，〇 〇〇1莫耳），最後再 將混合物進行除氧。將反應混合物於100°C下加熱12小時。然後 將混合物通過矽藻土床過濾，有機溶劑接著被濃縮。以乙酸乙酯 (200毫升)稀釋殘留物，並以水(2χ1〇〇毫升)洗滌之。最後之有機 相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並被蒸發以得到粗化合物， 其接著經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至2〇〇篩孔；沖提液：3% 乙酸乙酯於己烷中）被加以純化，結果得到2〇公克所要之化合物 (產率 36.7%) 〇 ° 步驟c:將2-由素丙烯酸曱酯(methyl 2_hal〇acrylate)(3丨公克， 0.011莫耳)添加至一攪拌中，由步驟b所取得之產物(25公克， 0. 009莫耳)’谷於甲苯(35毫升)所組成之溶液中，並進行除氧兩次。 接著於混合物巾添加人四三苯基_(pd(pph3)4)(G 5錢，〇 〇〇〇5 莫耳）’然後再次將混合物進行喊。最後於反應混合物中添加入 碳酸鋼水溶液⑽，I2毫升），並將其於6〇〇c下加熱1〇小時。以 水(100毫升)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯(2 X i⑻毫升)萃取 1。 合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後被蒸’ 發至乾燥以㈣粗化合物，其接著經由錄色層分析法(⑦膠：⑽ - 至200師孔，沖提液.2 〇/0乙酸乙醋於己燒中)被加以純化，結果 得到純質之化合物(1.8公克，產率86%)。 步驟d:於氮氣環境之下，將由步驟^所取得之產物(18公克， 140 201120010 0.008莫耳)溶解於乙酸乙酯(2〇毫升）中，並將其裝入parr氫化瓶 中’接著添加入鈀碳(180毫克，1〇 %鈀），然後於50 psi下進行氨 化反應16小時。將反應混合物通過矽藻土床過濾，並將濾液濃縮， 結果得到粗化合物(1.7公克，產率94%)。 步驟e :將1M之氫氧化鋰(15毫升)添加至一攪拌中，由步驟 d所取得之產物（1.7公克，0.008莫耳)溶於四氫呋喃(15毫升)所組 成之溶液中。然後將反應混合物於環境周圍溫度下攪拌10小時。 薄層色層分析之結果顯示起始反應物質已完全被轉換。濃縮有機 溶劑，並將水(50毫升)添加至殘留物中。以乙酸乙酯(30亳升;)洗 滌該水相。接著以1N之氫氯酸將水相酸化至pH 2，並以乙酸乙 酯(3x25毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去 除水分’然後被蒸發至乾燥，結果得到化合物（1.5公克，產率94 %)。 6·6 2-(1-侧氧基-茚滿-4-基)丙酸(2-(l-〇xo-indan-4-yl)propanoic acid)之 合成(用於合成範例化合物2Q6)
步驟a :將二氫苯並比喃酮(dihydrocoumarin)(100公克，0.67 莫耳)溶解於30 %之氫氧化鈉溶液(180毫升）中，並將其冷卻至20 141 201120010
至25C。接著將苯甲酿氯(benzoyl chloride)(95公克，0.67莫耳） 於為時40分鐘之時間緩緩添加至反應混合物中。於環境周圍溫度 下攪拌反應混合物20分鐘。薄層色層分析之結果顯示沒有殘留任 何起始反應物質。將反應混合物冷卻至10至12。(：，然後用濃氫氯 — ⑽毫升)使其酸化。此時有白色固體沉澱析出’接著將沉澱物_ 以燒結之漏斗過濾。殘留物繼而以水(2x5〇〇毫升)洗滌，並於80°C 及減壓之下被加以乾燥。所得到之粗產物經甲苯結晶之後，得到 產物140公克(76°/〇)。 步驟b :將由步驟a所取得之產物(37公克，〇 137莫耳)溶解 於二氯曱烷(260毫升）中，然後於混合物中添加入亞硫醯氣(thi〇nyl chloride) (24.8毫升，0.342莫耳）。於回流下加熱反應混合物4小 時。然後於減壓下將有機溶劑濃縮，並將殘留物與苯(2x2〇〇毫升） 共沸。接者於-50°C下將由羧酸醯氯溶於二氯甲烷(6〇毫升)所組成 之溶液以滴流之方式添加至被盛裝於另外一圓底瓶(5〇〇毫升）中之 一由氯化鋁(93公克，0.688莫耳)溶於二氯甲烷(100毫升)所組成 之懸浮溶液中。令所生成之混合物回溫至環境周圍溫度，最後於 回流下隔夜加熱。薄層色層分析之結果顯示起始反應物質已完全 消耗完畢。將反應混合物倒入碎冰(5〇〇公克)之中。此時有固體分 離析出，將固體過滤’並以二氣曱燒(3 χ 35〇毫升)萃取滤液。有 機相接著以水(500毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(5〇〇毫升)洗滌， 最後以無水硫酸鎂將其水分祕去除。有機相然後於減壓下被濃 縮以得到粗產物，其接著經由管柱色層分析法(珍膠：1〇〇至2〇〇 筛孔沖提液：10〇/〇乙酸乙酉旨於己燒中)被加以純化，結果得到純^ 質之化合物(20公克，產率58 %)。 步驟c ·.於- 3公升之圓底瓶中將由步驟b所取得之產物⑼ 公克，讀莫耳)及苯甲基三乙基氣化銨卜触恤職㈣咖 142 201120010 chloride) (55公克，Ο.!%莫耳)溶解於二氯甲烷(9〇〇毫升）中。接著 於反應混合物中添加入氫氧化鈉溶液(2N，8〇〇毫升），並將生成之 混合物於回流下加熱20小時。薄層色層分析(2〇 %乙酸乙酯於己 k烷中，Rf值.0.3)之結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。將反 、應齡物冷卻至環境周gj溫度，然後將水相部份加以分離。水相 接著以乙酸乙酯(300毫升)洗滌。隨之以6N之氫氯酸(3〇〇毫升) 將水相酸化，然後再以乙酸乙酯(3 χ 6〇〇毫升)萃取之。合併後之 有機相繼而以飽和之氣化鈉水溶液(5〇〇毫升)洗滌，並隨之以無水 硫酸鎂乾燥去除水分。有機相然後於減壓下被濃縮以得到粗化合 物。該粗固體化合物以二氣甲烷(3 χ丨⑻毫升)洗滌之後，得到25 公克之產物(產率85 。 步驟d :將由步驟c所取得之產物(1〇公克，〇 〇68莫耳)溶解 於吡啶(150毫升)中，並將其冷卻至〇。〇。接著於混合物中緩緩添 加入一氣曱故續酸奸(trifluoromethane sulphonic anhydride)(28.56 公克，0.101莫耳）。令反應混合物回溫至環境周圍溫度，並將其 攪拌4小時。薄層色層分析(2〇 %乙酸乙酯於己烷中；Rf值：〇6) 之結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢^將反應混合物以水(5〇〇 毫升)稀釋，並以40%乙酸乙酯之己烷溶液(3χ25〇毫升)萃取之。 合併後之有機相繼而以氫氣酸(4Ν，5〇〇毫升)及飽和之氯化鈉水溶 液(5〇〇毫升)洗務。合併後之有機相接著以無水硫酸鎂乾燥去除水 分’然後於減壓下被濃縮以得到粗化合物。該粗化合物隨之經由 管柱色層分析法(硬膠：1〇〇至2〇〇篩孔；沖提液：5 %乙酸乙酯於 ^ 己燒中)被加以純化，結果得到純質之化合物（16公克，產率85 %)。 步驟e :將一由步驟d所取得之產物(5〇〇毫克，0.002莫耳）、 丙酸 2·氣乙酿(2-chloroethylpr〇pi〇nate)(0.3 毫升，0.002 莫耳)及無 水二甲基甲醯胺(4毫升)等置入一 5〇毫升之雙頸圓底瓶中。將混 143 201120010 合物攪拌以使其達到均句混合。接者於混合物中添加入錳(196毫 克’ 0.0036莫耳）、溴化鎳二吡淀(54毫克，〇 0001莫耳)及三氟乙 酸(4毫升）。將反應混合物進行除氣，最後將其於氮氣環境下進行 攪拌。接著將反應混合物加熱至65°C，並維持此溫度達15小時。 薄層色層分析(20 %乙酸乙酯於己烷中；&值：〇 5)之結果顯示起 始反應物質已完全消耗完畢。將反應混合物以水(5〇毫升)稀釋， 並以40 °/〇乙酸乙酯之己烷溶液(3 χ5〇毫升)萃取之。合併後之有機 相接著以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮以得到 粗化合物。該粗化合物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至2〇〇 篩孔；沖提液：10 %乙酸乙酯於己烷中）被加以純化，結果得到純 質之化合物(130毫克，產率31 %)。 步驟f:將由步驟e所取得之產物(1.1公克，0 005莫耳)溶解 於四氫呋喃（8毫升）中。接者於混合物中添加入氫氧化鋰溶液 (1M，7.1毫升，0.007莫耳），然後於環境周圍溫度下攪拌反應混 合物15小時。薄層色層分析(於乙酸乙酯中；Rf值：〇1)之結果顯 示起始反應物質已完全消耗完畢。將反應混合物以水(5〇毫升)稀 釋，並以乙酸乙酯(2 X 50毫升)萃取之。水相部份接著以氫氯酸 (1M，10毫升)加以酸化，並以乙酸乙酯(3 χ 5〇毫升)萃取之。合併 後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃 縮以得到粗化合物。該粗化合物隨之經由管柱色層分析法(碎膠： 100至200篩孔；沖提液：25 %乙酸乙酯於己烷中)被加以純化， 結果得到所要之化合物(260毫克，產率27 %)。 6.7 2-(1-經基-2,3-二氬-1Η-茚-4-基)丙酸(2-(l-hydroxy-2,3-dihydro-lH- inden-4-yl)pr〇panoic acid)之合成(用於合成範例化合物2〇7) 144 201120010
步驟a :於一單頸圓底瓶(500亳升)中，將2-(2-溴苯基)乙酸 (2-(2- bromophenyl)acetic acid)(23 公克，0.107 莫耳)溶解於甲醇 (230毫升)中，接著於攪拌下將濃硫酸(1毫升)添加至混合物中。 於回流下加熱反應混合物1小時。薄層色層分析(於2〇%乙酸乙酯 -己燒中；Rf值：0.7)之結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。 將反應混合物冷卻至環境周圍溫度，並於減壓下將溶劑移除。將 反應混合物以水(200毫升)稀釋’並以30 %乙酸乙酯之己燒溶液(3 X 150毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除 水分’然後於減壓下被濃縮，結果得到純質之化合物(24公克，產 率 97 %) 〇 ' 步驟b :於一雙頸圓底瓶(1公升)中，將由步驟a所取得之產 V 物(22公克，0.096莫耳)於一惰性氣體之環境下溶解於四氫呋喃 (300毫升）中。將此溶液冷卻至-78t。接著於-78°C及一惰性氣體 之環境下將一由六甲基二秒基胺基裡(lithiumhexamethyldisilazide) 溶於四氫呋喃之溶液(104毫升，0.1248莫耳，1.2 Μ)於攪掉下於 145 201120010 為時40分鐘之時間以滴流之方式添加至反應混合物中。將反應混 合物於相同之溫度下揽拌1小時。接著於-78°C下再將換甲统 (iodomethane)(20.5公克’ 9毫升，0.144莫耳)於攪拌下以滴流之方 式添加至反應混合物中。令反應混合物加溫至-20°C，然後於相同 之溫度下攪拌50分鐘。薄層色層分析(於20 %乙酸乙酯-己烷中； Rf值：0.6)之結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。加入飽和之 氯化錄水溶液（100毫升）以停止多餘六甲基二矽基胺基麵 (LiHMDS)之反應。於減壓下將有機溶劑移除，並以水(250毫升) 稀釋殘留物。繼而以10 %乙酸乙酯之己燒溶液(3 X 250毫升)萃取 該水溶液。合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然 後於減壓下被加以濃縮。所生成之粗產物隨之經由管柱色層分析 法(珍膠.100至200師孔，沖提液· 5 %乙酸乙醋於己燒中)被加 以純化，結果得到純質之化合物(21.7公克，產率93 %)。 步驟c :於惰性氣體之環境下，將由步驟b所取得之產物(27 公克’ 0.111莫耳）、Pd-L# (2.08公克，0.002莫耳)及n，N-二曱基 乙酿胺(N，N-dimethyl acetamide)置入一 500毫升之雙頸圓底瓶 中。接著於混合物中添加入三丁基胺(tributyl amine)(26.4毫升， 0.11莫耳），然後再添加入丙烯酸(acrylic acid)(12公克，0.167莫 耳）。將生成之混合物於130°C下加熱24小時。薄層色層分析(於 50 %乙酸乙酯-己烷中；Rf值：〇.2)之結果顯示起始反應物質已完 全消耗完畢。將反應混合物冷卻至環境周圍溫度，並以水(1.3公 升)稀釋之。接著以乙酸乙酯(3 x 300毫升)萃取該化合物。合併後 之有機相繼而以水(2 X 400毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(5〇〇毫升) 洗滌。有機相再以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃 縮以得到粗產物(26公克）’其隨之經由管柱色層分析法(梦膠：1〇〇 至200篩孔；沖提液：10 %乙酸乙酯於己烷中）被加以純化，結果 146 201120010 得到純質之化合物(21公克，產率81 %)。 請注意：Pd-L#係由乙酸師克當量）與三·鄰·甲苯基鱗 (tri-0-tolyl-ph〇Sphene)(1.3克當量)於無水甲苯中所合成。 • 步驟d:於惰性氣體之環境下，將含有由步驟cf所取得之產物 .(2〇公克’ 〇.085莫耳)溶於乙酸(200毫升)之溶液及麵碳(10%麵，2 公克)置入-Parr氫化瓶(500毫升)中。於環境周圍溫度下，將生 成之混合物於45 Psi下進行氫化15小時。薄層色層分析(於％ % 乙酸乙酉旨於己燒中；Rf值：0.2)之結果顯示起始反應物質已完全消 耗完畢。將催化_料土床職，後㈣液於減壓下濃縮以 得到粗產物，其隨之經由管柱色層分析法(梦膠：i⑽至·筛孔； 沖提液：1G %乙酸乙g旨於己燒中)被加以純化，結果得到純質之化 合物(18公克，產率89 %)。 步驟^於-雙頸圓底瓶⑽毫升)中置入由步驟d所取得之 產物(25公克，〇.1〇6莫耳）、苯(MO毫升）、亞硫酿氯(ιι η毫升， 0.1S9莫耳)及二甲基甲醯胺(5滴）。將生成之混合物於回流下加熱 1.5小時。接著於減壓下將苯移除，過剩之亞硫醯氯然後藉由與苯 液(2 X 200毫升)共滞而被移除，此時有羧酸氯化物生成。將此羧 酸氯化物於-5〇t下溶解於二氣甲燒(⑵毫升）中，並將其緩緩添加 至攪拌中，由氯化鋁(28.75公克，0.212莫耳)於二氯甲烷(125 毫升)所組成之懸浮溶液中。接著於環境周固溫度下攪拌此反應混 -合物20分鐘，然後將其於回流下加熱2小時。薄層色層分析(於 30 %乙酸乙醋於己燒中；Rf值：〇 4)之結果顯示起始反應物質已完 ^全消耗完畢。將反應混合物冷卻至環境周圍溫度，並將其倒入碎 冰(1.5公斤）中。接著以5〇%乙酸乙酯之己烷溶液(3χ3〇()毫升)萃 取該化合物。合併後之有機相繼而以水(2 χ 4〇〇毫升)及飽和之氯 化鋼水溶液(5〇〇毫升)洗條。有機相再以無水硫酸鎂乾燥去除水 147 201120010 刀’、、:後於減壓下被濃縮以得到粗產物(22公克），其隨之經由管 柱色層分析法(珍膠：1〇〇至2_条孔；沖提液：1〇 %乙酸乙醋於 己燒中)被加以純化’結果得到純質之化合物(丨8公克，產率^ %)。 步驟f :將由步驟e所取得之產物(15公克，〇 〇69莫耳)溶解 於四氫°夫喃（150毫升）巾。接著於混合物巾添加人_氫仙（1〇4 公克’ 〇.〇27冑耳）。然後再將甲醇(1()毫升)分成數個部份添加至混 合物中’並將其環境賴溫度下攪拌半小時。騎色層分析(於3〇 %乙酸乙g旨於己燒中；1^值：〇 3)之結果顯示起始反應物質已完全 消耗完畢。將四氫呋喃於減壓下移除，並將殘留物以水(200毫升） 加以稀釋。接著以乙酸乙酯(3 X 150毫升)萃取此水相混合物。合 併後·^有機相繼而以水(2 X 150毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(2〇〇 毫升)洗滌。有機相再以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下 被濃縮以得到粗產物，其隨之經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至 200篩孔，沖提液：1〇 〇/〇乙酸乙酯於己烷中)被加以純化，結果得 到純質之化合物(13公克，產率86 %)。 步驟g:將2-(1-羥基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙酸甲酯(methyl 2-(1-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)pr〇panoate)(2 公克，0.0091 莫耳)溶解於四氫呋喃(18毫升）中。接著於混合物中添加入氳氧化 鋰溶液(18毫升，0.018莫耳），然後將反應混合物於環境周圍溫度 下攪拌5小時。薄層色層分析(於60 〇/〇乙酸乙酯於己烷中；Rf值： 0.1)之結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。將四氛吱喃於減壓 下移除，並將殘留物以水(100毫升)加以稀釋。接著以乙酸乙酿(2 χ 100毫升)洗滌此水相，並以氫氣酸(IN，25毫升)將其酸化。然後 以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取此化合物。合併後之有機相繼而以水 (2 X 50毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌。有機相再以 無水硫酸鎂乾燥去除水分’然後於減壓下被濃縮，結果得到所要 148 201120010 之化合物（1.6公克，產率85 %)。 6.8 2-(3H-目p-4-基)丙酸(2-(3H-inden-4-yl)propanoic acid)之合成(用於 合成範例化合物24)
OH 步驟a:將2-(1_經基-^二氫-迅茚_4·基）丙酸甲酯(methyl 2-(l-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-4-yl)propanoate)(10 公克，0.045 莫耳)溶解於苯(100毫升)中。接著於混合物中添加入對_甲苯磺酸 (p-toluenesulphonic acid)(862 毫克，0.0045 莫耳）。並於回流下將生 成之混合物加熱1小時。薄層色層分析(於6〇 %乙酸乙酯於己烷 中，Rf值：0.7)之結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。將反應 混合物冷卻至環境周圍溫度，並以水(2⑽毫升)洗滌之。有機相繼 而以碳酸氫鈉水溶液(2〇〇毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(2〇〇毫升) 洗滌。有機相再以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃 縮以得到粗產物，其隨之經由管柱色層分析法⑽至·筛孔梦 膠’沖提液.5 %乙酸乙酿於己燒中）被加以純化，結果得到純質 之化合物(7公克，產率77 %)。 步驟b :將由步驟a所取得之絲(2公克，Q.⑴莫耳)溶解於 四氫咬喃(20毫升)中。接著於混合物中添加人氫氧爐水溶液(2〇 «毫升，0.〇2莫耳’ 1M)，然後將反應混合物於環境周圍溫度下揽掉 ‘ 5小時。薄層色層分析(於6〇 %乙酸乙醋於己燒中；化值㈧狀 =果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。將四^夫喃賴恩下移 ^並將殘留物以水⑽毫升)加以稀釋。接著以乙酸乙醋(2χΐ〇〇 =升)洗《水相，並以氫氯酸(1Ν，25毫升)將她卜然後以乙 酸乙酷(3 X 50毫稱取此化合物j併後之有機相繼而 149 201120010 50毫升)及飽和之氯化鈉水溶液(100毫升)洗滌。有機相再以無水 硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮，結果得到所要之化 合物(1.5公克’產率81 %)。 6.9 2-(2-MS-~ ^f3^^(^-(2-hydroxy-indan-4-yl)propanoic acid) 之合成(用於合成範例化合物208)
步驟 a :將 2-(1Η-節-7-基）丙酸甲醋(methyl 2_(1H_inden 7 yl) propanoate)(2公克，0.01莫耳)溶解於二氯甲烷(1〇〇毫升)中。接著 於0°C下將間-氯過氧苯甲酸(m-chloroperbenzoic acid)(6.82公克， 0.039莫耳)分成數個部份添加至混合物中，然後將其於〇它下撥拌 4小時。薄層色層分析(於20 %乙酸乙酯於己烷中；心值：〇4)之 結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。加入飽和之碳酸鈉水溶 液(400毫升)以停止多餘間-氯過氧苯甲酸(m_cpBA)之反應。接著 以二氯甲即X 50毫升)萃取該水相。合併後之有機相繼而以水 (200毫升)及飽和之氯化财溶液(2GG毫升)洗滌。有機相再以無 水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮以得到粗產物，其 隨之經由管柱色層分析法（100至200篩孔矽膠；沖提液：1〇 %乙 酸乙酯於己烷中）被加以純化，結果得到純質之化合物（12公克， 產率55 %)。 步驟b :將由步驟a所取得之產物(1 5公克，〇 〇〇7莫耳)溶解 於二氯〒燒(3〇毫升）中。接著於環境周圍溫度下將碘化辞⑵加 150 201120010 iodide)(3.3公克，0.01莫耳)添加至混合物中。然後於環境周園溫 度下再將氰基硼氫化鋼(sodium cyanoborohydride)(3.25公克，〇.〇5 莫耳)分成數個部份添加至混合物中，然後將反應混合物於7〇。〇下 回流加熱1小時。薄層色層分析(於30 〇/〇乙酸乙酯於己烷中；心 值：0.3)之結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。接著加入2N 氫氯酸(100毫升)至反應混合物中以終止反應進行。然後以二氣甲 烷(3 X 100毫升)萃取該水相。合併後之有機相繼而以水(2〇〇毫升） 及飽和之氯化鋼水溶液(200毫升)洗滌。有機相再以無水硫酸鎂乾 燥去除水分，然後於減壓下被濃縮以得到粗產物，其隨之經由管 柱色層分析法（100至200篩孔矽膠；沖提液：1〇 %乙酸乙酯於己 烷中)被加以純化’結果得到純質之化合物(丨.3公克，產率87%)。 步驟c:將由步驟b所取得之產物(1.3公克，0.006莫耳)溶解 於四氫呋喃（15毫升）中。接著於混合物中添加入氫氧化鋰水溶液 (15毫升，0.015莫耳’ 1M) ’然後將反應混合物於環境周圍溫度下 攪拌4小時。薄層色層分析(於70 %乙酸乙酯於己烷中；心值：〇 2) 之結果顯示起始反應物質已完全消耗完畢。將四氫β夫喃於減壓下 移除，並將殘留物以水(100毫升)加以稀釋。接著以乙酸乙酯(2 χ 100毫升)洗滌此水相，並以氫氯酸(IN，25毫升)將其酸化。然後 以乙酸乙酯(3x5〇毫升)萃取此化合物。合併後之有機相繼而以水 (2 χ 50毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌。有機相再以 無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮，結果得到所要 之化合物（1.0公克，產率81 °/〇)。 6.1 ο 2·(苯並[d][ 1，η 二氧雜環戊婦_5_ 基）乙酸(2-(benzo [d][丨，3] ώ〇χ〇ι_ 5-yl)acetic acid)與2-(苯並[d][l，3]二氧雜環戊婦·5•基）丙酸 (2-(benzo[d] [l，3]diox〇l-5-yl)propanoic acid)之合成(用於合成範例 化合物 n、119、131、140、144、161、163、165、170、m、173 151 201120010 及 183) a： ^ α:> 上 β°Λχ> c --- Η°Λχ> - α:> e Y α：> 步驟a :於一由焦兒茶酿(pyrocateehol)(l〇〇公克， 〇·9莫耳) 溶於二甲基亞硬(DMSO)(300毫升)所組成之溶液中添加入氳氧化 鈉（145公克，4克當量）’並加熱該内容物至8〇。(：。接著將一由二 氯甲烷(DCM) (150毫升)及二甲基亞砜(200毫升)所組成之混合物 於回流下加熱，並將前述之反應内容物以滴流之方式添加至該混 合物中。然後於回流下將全反應混合物加熱4至5小時。以薄層 色層分析法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇.8)監測反應之進度。 當反應完全進行時，將反應内容物蒸餾，結果得到所要呈黃色油 狀液體之產物(60公克，產率54 °/〇)。 步驟b :於-10至0°C下，將一由乙基草醯氣(ethyi〇xaiyi chloride)(34公克’ 1.5克當量)溶於二氣甲燒(5〇毫升)所組成之溶 液添加至氯化銘(49.2公克’ 1.8克當量)溶於二氯曱燒(1〇〇毫升) 所組成之溶液中。接著於-l〇°C下，將一由步驟a所取得之產物(25 公克，0.02莫耳)溶於二氯甲烷(1〇〇毫升)所組成之溶液添加至前述 之混合物中，然後令全反應混合物於〇°C下攪拌1小時。以薄層色 層分析法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.5)監測反應之進度。當 反應完全進行時，將反應内容物倒入冰水(500毫升)中，並以乙酸 乙酯(2 X 300毫升)萃取產物。合併後之有機相繼而以硫酸鈉乾燥 去除水分，並於減壓:下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管 柱色層分析法(矽膠，10 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到 152 201120010 所要呈黃色錄液體之產物(56公克，產率45 %)。 A步驟c :於0°c下，將3M之氫氧化納水溶液(13.5公克，！ 5 克當量)添加至一由步驟b所取得之產物(5〇公克，〇Μ莫耳)溶於 曱醇(35〇毫升，7倍)所組成之溶液中。令全反應混合物授摔2小 時。以薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙酿/己燒，Rf值大約〇 3)監測反 應（進度。當反應完全進行時，將彡餘之甲醇紐移除。然後將 得到之殘留物置入水(2〇〇毫升)中，再將其酸化至pH值大約3至 4左右’接著以乙酸乙醋(2 χ 1〇〇毫升)萃取之。合併後之萃取物繼 而以硫酸#^乾燥錯水分，並於賴下被加以濃縮。所得到之粗 產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，3〇 %乙酸乙酯/己烷)被加以 純化，結果得到所要呈黃色固體之產物(3〇公克，產率7〇%)。 步驟d :於〇°C下，將由步驟e所取得之產物(3()公克，〇 〇77 莫耳)分成數個部份添加至水合聯氨(37毫升，5克當量）中。加熱 該内容物至80°C，並將氫氧化鉀(19公克，2.3克當量)分成數個部 份添加至該内容物中。將全反應混合物加熱至u〇<t，並將其隔夜 維持於相同之溫度下。以薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙酯/己烷， Rf值大約0.6)監測反應之進度。當反應完全進行時，於〇<>c下以稀 氩氯酸將反應内容物酸化至pH值大約3至4左右，接著以乙酸乙 酯(2 X 250耄升)萃取產物。合併後之萃取物繼而以硫酸鈉乾燥去 除水分，並於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱 色層分析法(矽膠，20 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到所 要呈白色固體之產物(12公克，產率45 %)。 步驟e :於〇°C下，將正丁基鋰(n_BuLi)(21 3公克(2〇8毫升卜 0.33毫莫耳，4克當量)以滴流之方式添加至二異丙基胺(46?毫 升，4克當量)溶於四氫呋喃(200毫升)所組成之溶液中，並將該内 容物攪拌1.5小時。接著於〇〇c下將一由2·(苯並[d][1，3]二氧雜環 153 201120010 戊烯_5-基）乙酸(15公克，0.08毫莫耳)溶於四氫呋喃（loo毫升)所 組成之溶液以滴流之方式添加至該内容物中，然後於室溫下攪拌 該内容物1小時。接著再以滴流之方式將甲基碘(10 3毫升，2克 當量)添加至該内容物中，並令其於室溫下攪拌3至4小時。以薄 層色層分析法(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0 5)監測反應之進 度。當反應完全進行時，以稀氫氯酸將反應内容物酸化至pH值大 約3左右’接著以乙酸乙酯(2 X 15〇毫升)萃取產物。合併後之萃 取物繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下被加以濃縮。所得 到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，10 %乙酸乙酯/己烷) 被加以純化，結果得到所要呈棕色固體之產物(4 2公克，產率46 %)。 6‘11 2-(2,3-二氫苯並[d][l,4]二氧雜環己二缔_6_基）乙酸 (2-(2,3-dihydrObenzo[d][l，4]dioxin-6-yl) acetic acid)與 2-(2,3-二Μ 本並[d][l，4]二氧雜環己二缔冬基）丙酸 (2-(2,3-dihydrobenzo[d][l，4]dioxin-6-yl) propanoic acid)之合成(用 於合成範例化合物12、13、184、188、200、201及202) 〇
步驟a :於室溫下，將碳酸鉀(124公克，2克當量)分成數個 部份添加至一由焦兒茶盼(50公克，0.45莫耳)溶於乙二醇(ethylene glycol)(500毫升，1〇倍)所組成之溶液中。接著於室溫下將1 2_二 溴乙烷(1’2- dibr〇m〇ethane)(78毫升，2克當量)以滴流之方式添加 至混合物中，然後將反應混合物於回流下加熱7至8小時。以薄 層色層分析法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇 8)監測反應之進 154 201120010 度。當反應完全進行時’將反應内容物過濾’並將濾液以水(200 毫升)及乙酸乙酯(200毫升)加以稀釋。接著將形成之兩相分離，水 相部份以乙酸乙酯(2 X 200毫升)萃取。合併後之萃取物繼而以硫 酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下被加以濃縮，結果得到所要呈棕 色液體之產物(50公克，產率81 %)。 步驟b :於-10至0°C下，將一由乙基草醯氣(103公克(86.6毫 升），0.76莫耳，2克當量)溶於氯仿(100毫升)所組成之溶液添加 至氯化鋁(102公克，0.76莫耳，2克當量)溶於氯仿(1〇〇毫升)所組 成之溶液中。接著於-10°C下，將一由步驟a所取得之產物(52公 克，0_38莫耳)溶於氣仿(160毫升)所組成之溶液添加至前述之混合 物中，然後令全反應混合物於室溫下攪拌2至3小時。以薄層色 層分析法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.3)監測反應之進度。當 反應完全進行時，將反應内容物倒入冰水(5〇〇毫升）中，並將形成 之兩相分離。水相部份以二氣甲烷(2 X 200毫升)萃取。合併後之 萃取物繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下被加以濃縮，結 果得到所要呈棕色油狀液體之產物(67公克，產率74 %)。 步驟c:於0C下，將3M之氫氧化鈉水溶液(114毫升)添加至 一由步驟b所取得之產物(67石公克，〇 π莫耳)溶於甲苯(54〇毫 升’ 8倍)所組成之溶液巾。令全反應混合物麟2小時。以薄層 色層分析法(75 %乙酸乙@旨/己燒，Rf值大約叫監測反應之進度。 w反應疋全進行時，將内容物冷卻至室溫’然後將水(細毫升)添 加至内容物中，並隨之將形成之兩相分離。將水相以稀氫氣酸酸 =PH值大約3左右，接著將析出之固體過遽，並將其乾燥，社 果㈣所要呈淡黃色_之絲(5()公克，產率88 %卜、-步驟d於0C下，將由步驟c所取之 ^(67 ；·2； 155 201120010 量）中。加熱該内容物至80°C ’並將氫氧化鉀(30公克，2.3克當量) 分成數個部份添加至該内容物中。將全反應混合物加熱至11〇。〇， 並將其隔夜維持於相同之溫度下。以薄層色層分析法(5〇 〇/〇乙酸乙 酯/己烷，Rf值大約0.7)監測反應之進度。當反應完全進行時，將 反應内容物以水(100毫升)稀釋。然後於〇°C下以稀氫氯酸將反應 内容物酸化至pH值大約3至4左右，接著將析出之固體過滤，並 將其乾燥’結果得到所要呈白色固體之產物(4〇公克，產率85 %， 熔點：79至82°C)。 步驟e :於〇°C下，將正丁基鋰(11.08公克（115.4毫升），4.2 克當量）以滴流之方式添加至二異丙基胺(24.2毫升，4.2克當量） 溶於四氫呋喃(30毫升)所組成之溶液中，並將該内容物攪拌1.5小 時。冷卻該内容物至-78°C，然後於該内容物中添加入四甲基乙二 胺(丁1^〇八)(12.3毫升），隨之於0°(：下將一由2-(2,3-二氫苯並 [d][l,4]一乳雜環己二缔-6-基）乙酸(8公克，0.09毫莫耳)溶於四氯 呋喃(50毫升)所組成之溶液以滴流之方式添加至該内容物中，然 後於-78°C下攪拌該内容物3小時。接著再以滴流之方式將甲基碘 (6.42毫升，2.5克當量)添加至該内容物中，並令反應混合物於室 溫下隔夜攪拌。以薄層色層分析法(3〇 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約 0.5)監測反應之進度◦當反應完全進行時，以稀氫氯酸將反應内容 物酸化至pH值大約3左右，接著以乙酸乙酯(2 X 1〇〇毫升)萃取產 物。並以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取水相。合併後之萃取物繼而以 硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物 隨之經由管柱色層分析法(矽膠，10 %乙酸乙酯/己烷)被加以純 化，結果得到所要呈棕色固體之產物(5.2公克，產率60%，熔點： 81 至 83°C)。 6.12 2_(1Η-α引峻基)丙酸(2-(lH-indazol-5_yl)propanoic acid)之合成(用 156 201120010 於合成範例化合物35)
步驟a :於室溫下’將乙酸(74毫升，大約4倍)添加至鄰-甲 基苯胺(o-toluidine)(20公克，0.18莫耳）中，並將内容物加熱至11〇 至115 C ’然後於相同之溫度下以回流方式加熱該内容物2小時。 以薄層色層分析法(30 %乙酸乙酯/己燒，Rf值大約〇.2)監測反應之 進度。當反應完全進行時，將反應内容物倒入冰水中，並將析出 之固體加以過濾。以水洗滌所得到之固體，並加以乾燥。接著將 該固體溶解於二氯甲烷(25毫升）中，並以硫酸鈉乾燥去除水分， 繼而將二氯甲烷完全蒸發移除，結果得到所要呈淡粉紅色固體之 產物(22公克，產率87%)。 步驟b :於室溫下’將溴水(bromine)(25.6公克(8.3毫升），〇 16 莫耳)以滴流之方式添加至一攪拌中，由步驟a所取得之產物(24 公克’ 0.16莫耳)溶於乙酸(88毫升，3.7倍)所組成之溶液中。將反 應内容物加熱至50至55°C，然後令其於相同之溫度下攪拌丨5小 時。以薄層色層分析法(50°/。乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇6)監測反 應之進度。當反應完全進行時，將反應内容物倒入冰水中。過滤 157 201120010 所析出之固體，並將其加以乾燥以得到所要呈淡粉紅色固體之粗 產物(55公克，未經純化）。所得到之粗產物在無進一步之純化下 直接被使用於下一步驟中。 步驟c :將由步驟b所取得之產物(55公克，〇 28莫耳)溶解於 乙醇(65毫升，1倍）中，並將其加熱至回流之溫度。於沸騰内容物 之同時，將濃氫氯酸添加至該内容物中，並將反應混合物於回流 下加熱3小時。以薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約 0.8)監測反應之進度。當反應完全進行時，冷卻反應内容物至室 溫，並過濾所析出之固體。將所得到之固體加以乾燥(35公克）， 然後將其溶解於水(93毫升）中。接著於混合物中添加入一由氫氧 化鈉(16.3公克，0.4莫耳，2_7克當量)溶於水(8丨.5毫升)所組成之 溶液，並將該反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。以薄層色層分析 法(50 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.8)監測反應之進度。當反應完 全進行時，將析出之固體過濾。將所得到之固體溶解於乙酸乙酯 (250毫升）中，並以硫酸鈉乾燥去除水分，繼而將其於減壓下加以 濃縮。所得到粗產物繼而以己燒洗滌，並加以乾燥，結果得到所 要呈棕色固體之產物(22公克，產率63 %)。 步驟d :將50 %之氟硼酸(HBF4)(8.8毫升)添加至由步驟e所 取得之產物(5公克，0.026莫耳）中’並將其於室溫下攪拌15分鐘。 接著於0至5°C下將亞硝酸劍(2.04公克，1.1克當量)之水溶液以 滴流之方式添加至前混合物中，並將其於室溫下攪拌2小時。以 薄層色層分析法(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.2)監測反應之進 度。當反應完全進行時，將反應内容物過遽。將所得到之固體以 ***洗滌，並於真空下將其乾燥，結果得到所要呈灰白色固體之 產物(7公克，產率91 °/〇)。 步驟e :於揽拌下，將氯仿(40毫升)添加至一攪拌均勻，由醋 158 201120010 酸鉀(0.688公克，0.007莫耳，2克當量)溶於ι8_冠_6 (〇 〇45公克， 〇.〇4克當量)所組成之混合物中。接著於室溫下將由步驟d所取得 之產物（1公克’ 0.0035莫耳)添加至前述之混合物中，並將反應混 . 合物於室溫下攪拌2小時。以薄層色層分析法(50 %乙酸乙酯/己 烷’ Rf值大約0.7)監測反應之進度。當反應完全進行時，將氯仿 蒸發移除，並將所得到之殘留物溶解於水中，然後以乙酸乙酿萃 取該化合物。合併後之萃取物繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並於 減塾下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之以石油謎洗滌，結果得 到所要呈黃色固體之產物(0.45公克，產率65 %)。 步驟f:將碳酸奸(21公克，0.15莫耳，1.5克當量)添加至一 由步驟e所取得之化合物(20公克’0.1莫耳)溶於二甲基甲醯胺(12〇 毫升)所組成之溶液中，並將其於室溫下攪拌30分鐘。接著於反應 混合物中添加入苯甲基溴(benzyl bromide)(22.5公克，1.3克當 量）’並將全反應混合物加熱至60°C ’然後將其於相同之溫度下擾 拌6小時。以薄層色層分析法(2〇 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇 4) 監測反應之進度。當反應完全進行時，將反應内容物倒入冰水中， 然後以乙酸乙酯(2 X 150毫升)萃取該化合物。合併後之萃取物繼 而以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下被加以濃縮。所得到之粗 產物隨之經由管柱色層分析法(梦膠，5 〇/〇乙酸乙酿/己燒)被加以純 化，結果得到所要呈灰白色固體之產物(12公克，產率43 %)。 步驟 g ·將 2-氯丙酸甲酿(methyl 2-chloropropanoate)(0.55 公 克(0.48毫升），1.3克當量)添加至一由步驟[所取得之化合物（1公 M 克，〇.003莫耳)溶於二甲基甲醯胺(8毫升)所組成之溶液中，並將 氣氣通入該溶液中1〇分鐘。接著於反應混合物中添加入錳(〇38 公克，2克當量），並再次以氮氣通入該溶液中1〇分鐘。接著依序 再於反應混合物中添加入鎳二吡啶(〇12公克)及催化劑量之三氟 159 201120010 乙酸，然後再次以氮氣使其冒氣泡10分鐘。將全反應混合物加熱 至55至60°C，並令其於相同之溫度下8小時。以薄層色層分析法 (20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.3)監測反應之進度。當反應完全 進行時，將反應内容物過濾，並將水加入濾液中’然後將乙酸乙 酯(3 X 300毫升)萃取該濾液。合併後之萃取物繼而以硫酸鈉乾燥 去除水分，並於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管 柱色層分析法(矽膠，12至15 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果 得到所要呈黃色液體之產物(0.3公克，產率23 %)。 步驟h :將10 %之把碳(0.1公克)添加至一由步驟g所取得之 化合物(0.2公克)溶於乙醇(20毫升)所組成之溶液中，並將其加熱 至回流之溫度。接著於85至90°C下將甲酸銨（ammonium formate)(10克當量)分成數個部份添加至反應混合物中，然後將其 於相同之溫度下以回流之方式加熱8小時。以薄層色層分析法監 測反應之進度。當反應完全進行時，以矽藻土床過濾該反應内容 物’接著以甲醇洗滌之，所得到之濾液則於減壓下被加以濃縮。 將所得到之殘留物置入水中，並以乙酸乙酯洗滌之。合併後之有 機相繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下被加以濃縮。所得 到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，15 %乙酸乙醋/己燒) 被加以純化，結果得到所要呈淡黃色濃稠液體之產物(〇1公克， 產率93 %)。 步驟i :於室溫下’將一由氫氧化納(〇 88公克，〇 〇2莫耳，3 克當量)溶於水(5毫升)所組成之溶液添加至一由步驟h所取得之 化合物(1.5公克，議7莫耳)溶於甲醇(5毫升，大約3倍)^成 之溶液中，並令全反應混合物於室溫下攪拌6小時。以薄層色層 分析法⑼❶/^乙酸乙酯/己炫’心值大約叫監測反應之進度^反 應完全進行時，將甲醇完全蒸發移除，並將所得到之殘留物&入 160 201120010 水中，並以20乙酸乙酯/己烷(2 χ 5〇毫升)萃取該化合物。於〇 至5°C下以滴流之方式將6Ν之氫氯酸添加至水相中以將其ρΗ值 酸化至大約4左右，然後將該内容物於室溫下攪拌3〇分鐘。過濾 所析出之固體並將其乾燥，結果得到所要呈白色固體之產物（hl 公克，產率80 %，熔點：188至19TC)。 6.13 2-(1Η-σ$Ι^-5-基)丙酸(2-(lH-indazol_5-yl)pr〇panoic acid)之合成(用 於合成範例化合物209)
步驟a :於室溫下，將硫酸(365.8公克，3.73莫耳，10克當 量)以滴流之方式添加至鄰-甲基苯胺(40公克，0.37莫耳）中，並將 内容物加以攪拌以得到一澄清之溶液。接著於〇至10°C下將尿素 硝酸鹽(ureanitrate)(45.5公克，0.37莫耳，1克當量)添加至反應混 合物中，並將反應混合物於相同之溫度下攪拌30分鐘。以薄層色 層分析法(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.5)監測反應之進度。當 反應完全進行時，於反應混合物中加入冰水以終止反應之進行， 然後將生成之固體加以過滤。將所得到之固體置入20 %之氫氧化 鈉水溶液(達至pH值大約12左右）中，並將其過濾。洗滌所得到 之固體，並加以乾燥，結果得到所要呈黃色固體之產物(50公克， 產率88%)。 161 201120010 步驟b :於室溫下，將6N之氫氯酸溶液(194毫升)以滴流之 方式添加至一由步驟a所取得之產物(35公克，0.23莫耳）中。將 反應内容物冷卻至0至5 C ’然後將氯化氮氣體通入其中。接著於 〇至5°C下將一由亞硝酸納(sodium nitrite)(29.2公克，0.42莫耳， 1.84克當量）溶於水(110毫升）所組成之溶液添加至反應混合物 中，並將其攪拌10分鐘。接著於〇至5°C下再將一由碘化抑(65 9 公克，0.39莫耳，1.78克當量)溶於水(1〇〇毫升)所組成之溶液添加 至反應混合物中。將反應内容物加熱至回流溫度，並令其於回流 下加熱12小時。以薄層色層分析法(15 %乙酸乙酿/己烷，Rf值大 約0.6)監測反應之進度。當反應冗全進行時，將反應内容物冷卻 至室溫，並以二氯甲烷(2 X 1〇〇毫升)萃取化合物。合併後之萃取 液繼而以硫代硫酸鋼溶液(hypo solution)洗務，並以硫酸鋼乾燥去 除其水分，然後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物隨之經 由管柱色層分析法(矽膠，純己烷)被加以純化，結果得到所要呈淡 黃色固體之產物(38公克，產率58%)。 步驟c :於0至5°C下’將濃氫氯酸溶液(85毫升，5倍)以滴 流之方式添加至一由步驟b所取得之產物(17公克，〇.〇6莫耳)溶 於乙醇(238毫升，14倍)所組成之溶液中。接著於室溫下將氯化亞 錫(tin chloride) (51.05公克，0.226莫耳，3,5克當量)分成數個部 份添加至混合物中，然後將全反應混合物攪拌3小時。以薄層色 層分析法(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇 4)監測反應之進度。當 反應完全進行時，將乙醇於減壓下完全蒸餾移除。所得到之殘留 物以氫氧化鈉水溶液加以鹼化至pH值大約12至14左右，並以乙 酸乙酿(2x50毫升)萃取化合物。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉乾 燥去除其水分’然後將其於減壓下加以濃縮，結果得到所要呈黑 色固體之產物(H公克，產率94%)。 162 201120010 步驟d :於0°C下’將乙酸酐(4.96公克，0.04莫耳，2.27克 當量)添加至一由步驟c所取得之產物(5公克，0 02莫耳)溶於氯仿 (30毫升，6倍)所組成之溶液中，並將該内容物於室溫下攪拌i小 時。以薄層色層分析法(30%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇.7)監測反 應之進度。當反應完全進行時’依序將醋酸鉀(0.61公克，0.006 莫耳’ 0.29克當量)及硝酸異戊自旨(isoamyi njtrate)(5.3公克，〇 046 莫耳，2.1克當量)添加至反應混合物中。將反應内容物加熱至回 流溫度，並令其於回流下加熱12小時。以薄層色層分析法(3〇 % 乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇.7)監測反應之進度。當反應完全進行 時，將反應内容物冷卻至室溫，並將生成之兩相加以分離。有機 相繼而以水洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除其水分，然後將其於減壓 下加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，15 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到所要呈黃色固體之產物(2 公克，產率32.7〇/〇)。 步驟e :於室溫下’將6N之氫氯酸溶液(6〇毫升’ 5倍)添加 至一由步驟d所取得之產物(12公克，0.04莫耳)溶於ι，4-二氧雜 環己烷(60毫升’ 5倍)所組成之溶液中。加熱反應混合物至7(rc， 並令其於相同之溫度下攪拌2小時。以薄層色層分析法(3〇 %乙酸 乙醋/己燒’ Rf值大約〇.5)監測反應之進度。當反應完全進行時， 將1，4-二氧雜環己烷完全蒸餾移除，所得到之殘留物以氫氧化鈉 水溶液加以鹼化至pH值大約12至13左右，並以乙酸乙酯(2χ75 毫升)萃取化合物。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除其水 • 分，然後將其於減壓下加以濃縮，結果得到所要之產物(1〇公克， 產率78%)。 步驟f .於室溫下，將碳酸钾(2.827公克，〇·〇2莫耳，1 5克 當量)及苯甲基溴(3.48公克，0.02莫耳’ 1.5克當量)添加至一由步 163 201120010 驟e所取得之產物(2.5公克，0.01莫耳)溶於二甲基甲醯胺(10毫 升，4倍)所組成之溶液中。加熱反應混合物至70°C，並令其於相 同之溫度下攪拌4小時。以薄層色層分析法(30 %乙酸乙酯/己烷， Rf值大約0.8)監測反應之進度《當反應完全進行時，將反應内容 物倒入冰水中，然後以乙酸乙酯(2X25毫升)萃取該化合物。合併 後之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下被加以濃 縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，1〇〇/0乙酸乙 酯/己烷)被加以純化，結果得到所要呈黃色固體之產物(2.2公克， 產率78%)。 步驟g:將2-氯丙酸甲酯(2.87公克，0.023莫耳，1.3克當量) 添加至一由步驟f所取得之產物(6公克，0.017莫耳)溶於二甲基甲 醯胺(48毫升，8倍)所組成之溶液中，然後將氮氣通入該内容物 中。接著於通入氮氣之下’於反應混合物中依序添加入錳粉(丨.97 公克’ 0.035莫耳，2克當量）、（二吡啶）溴化鎳 (Ni(bipyr)dibromide)(0.667 公克，0.0012 莫耳，〇.〇7 克當量)及三 氟乙酸(1毫升)等。令全反應混合物於室溫下攪拌12小時◊以薄 層色層分析法(30 〇/〇乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.3)監測反應之進 度。當反應完全進行時，加入水(50毫升)至加入混合物中，將反 應内容物過濾，然後以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取該濾液。合併後 之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並於減壓下被加以濃縮。 所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，15 %乙酸乙酯/ 己烷)被加以純化，結果得到所要呈棕色固體之產物(2公克，產率 37 %) 〇 步驟h :於室溫下，將10 %之鈀碳(0.5公克，催化用）添加至 一由步驟g所取得之產物(2.4公克，0.008莫耳)溶於甲醇(24毫升， 1〇倍)所組成之溶液中。將反應混合物加熱至回流之溫度。接著將 164 201120010 甲酸銨5克當量添加至反應混合物中，然後將全反應混合物於回 流下加熱24小時。以薄層色層分析法(4〇 〇/〇乙酸乙酯/己烷，^值 大約0.2)監測反應之進度。當反應完全進行時，將甲醇完全蒸餾 移除，並將所得到之殘留物置入水中。然後以稀氫氯酸溶液將反 應内容物酸化至pH值大約為5左右，並將析出之固體過濾。以水 洗滌所得到之固體，然後將其乾燥，結果得到所要之產物(〇76公 克，產率45 %)。 步驟1 :於室溫下，將氫氧化鈉(0.98公克，0.024莫耳，5克 當量)添加至一由步驟h所取得之產物（1公克，0.005莫耳)溶於甲 醇(20毫升，20倍)所組成之溶液中，並令全反應混合物攪拌3小 時。以薄層色層分析法(3〇 〇/。乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇1)監測反 應之進度。當反應完全進行時，將甲醇完全蒸發移除，並將所得 到之殘留物置入水(50毫升）中。然後以稀氫氯酸溶液將反應内容 物酸化至pH值大約為4左右，並將析出之固體過濾。以水洗滌所 得到之固體’然後將其乾燥，結果得到所要呈棕色固體之產物(〇 63 公克，產率67 %，溶點：91至96。〇。 6.14 2-(1Η-σ?丨峻-7-基)丙酸(2-(iH_indaz〇i-7-yl)pr〇panoic acid)之合成(用 於合成範例化合物21Q)
步驟a至c :於室溫下，將鄰·甲基苯胺(7〇公克，〇仍莫耳) 165 201120010 以滴流之方式添加至乙酸酐(425.2毫升，6倍）中，時間為時3〇至 45分鐘。以薄層色層分析法(20 %乙酸乙酯/己烷，化合物1 &值 大約0.1)監測反應混合物。冷卻反應内容物至1〇至12°c，並將 70 %之硝酸(82.4毫升’ 2克當量)以滴流之方式添加至反應混合物 中，時間為時2至3小時。以薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙酯/己烷， 化合物2 Rf值大約0.4)監測反應混合物。當完成添加之步驟之後， 將反應内容物倒入冰水(2.5公升）中，並將其攪拌1〇分鐘。接著過 滤生成之固體’並以冷水洗條之，然後將其乾燥。將所得到之固 體置入濃氫氯酸之溶液(250毫升，3克當量）中，並於回流下加熱 4至5小時。以薄層色層分析法(4〇 %乙酸乙酯/己烷，化合物3 Rf 值大約0.7)監測反應混合物。當反應完全進行時，冷卻反應内容 物，亚將其過濾。所仔到之固體以50 %之乙酸乙酯/己烷(僅鄰5 異構物可溶解於50 %之乙酸乙g旨/己財)_，並將其濃縮，、乡 果得到所要呈橙色固體之鄰式異構物產物(5〇公克，產率51%广 步驟d :將一由亞硝酸鈉(1.54公克，〇 〇6莫耳，〗丨克當量 溶於水(9毫升)所組成之溶液添加至一攪拌中，由步驟3至^ 得之產物(1〇公克，嶋5莫耳)溶於乙酸_毫升，47倍)所㈣ <溶液中，並將該反應混合物攪拌3〇至45分鐘。以薄層色層^ ^法⑼^乙酸乙酿/己燒’&值大約㈣監測反應之進度^反力 2進行時’將乙酸蒸娜除，並將所得到之殘留物置人冰水(⑽ H中。過遽所生成之固體，並以冷水洗滌之’然後將其乾燥， 、、。果知到所要呈黃色固體之產物(1G公克，產率鮮❶）。 步，e .將由步驟d所取得之產物(5公克⑽3莫耳)及甲越 .公克，0.18莫耳’ 6克當量)添加至一由1〇 %之免碳(〇」 财乙醇_毫升)所組成之混合物中。加熱該反應 合 至8〇C，並於回流下加熱30至45分鐘。以薄層色層 166 201120010 分析法(30 %乙酸乙酯/己烷’ Rf值大約〇 2)監測反應之進度。當反 應完全進行時，將反應内容物以矽藻土床過濾，並以甲醇洗滌該 珍蕩土床。於減壓下濃縮濾液，結果得到呈棕色固體之粗產物(3 公克，未經純化）。 步驟f:將由步驟e所取得之產物(2〇公克，〇15莫耳)分成數 個部份添加至一由硫酸(30毫升，1.5倍)溶於水(80毫升)所組成之 溶液中，時間為時30分鐘，然後攪拌該反應内容物1小時。冷卻 該内容物至0至’接著將一由亞硝酸鈉(10.35公克，0.15莫耳， 1克當量)溶於水(20毫升)所組成之溶液以滴流之方式添加至反應 混合物中，時間為時20至30分鐘，然後將全反應混合物繼續攪 摔30分鐘。將上述之反應内容物緩緩添加至一由碘化鉀(39.9公 克’ 0.24莫耳，1.6克當量)溶於水(12〇毫升)所組成之溶液中，並 將該内容物攪拌30分鐘。以薄層色層分析法(3〇 %乙酸乙酯/己 烷，Rf值大約0.5)監測反應之進度。當反應完全進行時，將反應 内容物以水(200毫升)稀釋，然後以乙酸乙酯(2X 1〇〇毫升)萃取該 產物。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並將其於減 壓下加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，5 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到所要呈淡棕色固體之產物 (20公克，產率54%)。 步驟g :於室溫下，將碳酸却(16.9公克，0.12莫耳，1.5克當 量)添加至一由步驟f所取得之化合物(20公克，〇.08莫耳)溶於二 • 甲基甲醯胺(1〇〇毫升，5倍)所組成之溶液中，並將其攪拌3〇分鐘。 - 接著於反應混合物中添加入苯甲基溴(16.32公克，1.2莫耳），然後 於室溫下將全反應内容物攪拌12小時。以薄層色層分析法(3〇 % 乙酸乙醋/己燒’ Rf值大約0.4)監測反應之進度。當反應完全進行 時，加入冰水至反應内容物中，並將其攪拌30分鐘。過濾析出之 167 201120010 固體’並以己燒(200毫升)洗滌之，然後將其乾燥，結果得到所要 呈淡黃色固體之產物(11公克，產率40%)。 步驟h:將2-氣丙酸甲酯(5.26公克，1.3克當量)添加至一由 步驟g所取得之化合物(11公克，0.03莫耳)溶於二甲基甲醯胺(88 毫升)所組成之溶液中，然後將氮氣通入該内容物中10分鐘。接著 於反應混合物中依序添加入二吡啶溴化鎳(l u公克)及三氟乙酸 (1毫升），並將氮氣通入該混合物中10分鐘。令全反應混合物於 室溫下攪掉12小時。以薄層色層分析法(2〇 %乙酸乙酯/己烷，Rf 值大約0.5)&測反應之進度。當反應完全進行時，加入冰水至反 應内容物中，並以乙酸乙酯(2 X 1〇〇毫升)萃取該化合物。將合併 後之萃取液以矽藻土床過濾，並以乙酸乙酯洗滌該矽藻土床。繼 而以硫酸鈉乾燥去除該反應内容物之水分，並於減壓下將其加以 濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(梦膠，10 0/〇乙酸 乙醋/己烷)被加以純化，結果得到所要呈淡棕色液體之產物(4公 克，產率50 。 步驟i :將10 %之鈀碳(2公克)及甲酸(4.8公克，8克當量)添 加至一由步驟h所取得之產物(4公克，0.013莫耳)溶於甲醇(80毫 升’ 20倍)所組成之溶液中。將全反應内容物加熱至70至75°c， 然後於相同之溫度下以回流之方式加熱18小時。以薄層色層分析 法(40 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇,2)監測反應之進度。當反應完 全進行時，將反應内容物以矽藻土床過濾，並以甲醇洗滌該矽藻 土床。於減壓下濃縮濾液，並將所得到之殘留物置入水(50毫升） 中。以碳酸鉀將反應内容物鹼化至pH值大約9左右，然後以二氯 甲烷(2x50毫升)萃取該化合物。合併後之有機相繼而以硫酸鈉乾 燥去除水分，並於減壓下被加以濃縮，結果得到呈棕色液體之產 物（1.9公克，產率73 %)。 168 201120010 步驟j:於室溫下，將-由氫氧化納(〇 78公克，〇 〇i9莫耳， 9克當量)溶於水(5毫升)所組成之溶液添加至一由步驟i所取得之 產物(1公克，0.004莫耳)溶於甲醇⑼毫升，1〇倍)所組成之溶液 中’並令全反應混合物於室溫下_ 3小時。以薄層色層分析法(3〇 乙酸乙酉旨/Rf值大約〇Λ)監測反應之進度。當反應完全進 行時’將甲醇完全蒸發移除，並將戶斤得到之殘留物置入水(5〇毫升) 中°然後於0至5°C下以6Ν之氫氣酸溶液將反應内容物酸化，並 將析出之固體過滤。所得到之粗產物以己燒洗滕，然後將其乾燥， 結果得到所要呈白色随之標題產物(0.7公克 ，產率75 %，熔點： 171 至 i76〇C) 〇 ^ i^^(2-(5-fluoronaphthalen-l-yl)propanoic acid)^t 合成(用於合成範例化合物197) 169 201120010
步驟 a :將 2-氟苯甲醛(2_fluor〇benzaidehyde)(25 公克，0.201 莫耳)溶解於四氫呋喃(200毫升）中，並於該反應混合物中添加入硼 氫化納(3.8公克，〇.〗莫耳緊接著將甲醇(1〇毫升)以滴流之方式 添加至混合物中。於環境周圍溫度下將反應混合物攪拌2小時。 當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以水(2x100 毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(1 〇〇毫升)洗滌。有機相繼而以硫酸鎂 乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮，結果得到產物(27公克）。 步驟b :將由步驟a所得到之產物(1〇公克，0.079莫耳)溶解 於二氯甲烷(75毫升）中，然後於該反應混合物中添加入三乙基胺 (16.6毫升，0.119莫耳）。將反應混合物冷卻至，然後於反應 170 201120010 混合物中添加入一由甲基磺醯氯(mesyl chl〇ride)(7 42毫升，〇 〇95 莫耳)落於二氣甲烷(25毫升)所組成之溶液。於相同之溫度下攪拌 反應混合物30分鐘。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將反 應混合物以二氯甲烷(1〇〇毫升)稀釋，並以水(3 X 50毫升)洗滌。 有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮，結果 得到12公克之化合物。 步驟c :將由步驟b所得到之產物(12公克，0.064莫耳)溶解 於二甲基甲醯胺(63.82毫升）中，然後於該反應混合物中添加入氰 化鈉(6.25公克’ 0.128莫耳）。於環境周圍溫度下擅拌反應混合物 30分鐘。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以 水(600毫升)稀釋’並以3〇 %乙酸乙酯之己烷溶液(3 X 1〇〇毫升) 萃取。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓 下被加以濃縮。所得到之粗化合物隨之經由使用5 %乙酸乙酯/己 燒為沖提液之管柱色層分析法被加以純化，結果得到純質之化合 物(7公克）。 步驟d:將由步驟c所得到之產物(7公克)溶解於甲醇(7〇毫升) 中，然後於該反應混合物中通入氯化氫氣體兩小時。接著將反應 混合物揽摔1小時。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將溶 劑於減壓下移除，並以水稀釋殘留物’然後以3〇 ο/。乙酸乙酿之己 燒溶液(3 X 1〇〇毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥 去除水分，然後於減壓下被加以濃縮，結果得到7公克純質之化 合物。 步驟e :於-5°C之氮氣環境之下，將一由化合物5 (22公克， 0.131莫耳)溶於四氫呋喃(70毫升)所組成之溶液添加至一由氫化 鋰鋁(LAH) (9.95公克’ 0.262莫耳)於四氫呋喃（150毫升)所組成之 懸浮溶液中。將反應混合物於環境周圍溫度下攪摔一小時。當起 171 201120010 始反應物質完全被消耗完畢之後，利用Fischer法終止氫化鋰鋁之 反應。將沉澱物過滤，並於減壓下將濾液濃縮。所得到之粗化合 物隨之經由使用10 %乙酸乙酯/己燒為沖提液之管柱色層分析法 被加以純化，結果得到18公克純質之化合物。 步驟f :將由步驟e所得到之產物(18公克，〇 128莫耳)溶解 於二氯甲垸(150毫升）中，然後於該反應混合物中添加入三乙基胺 (26.8毫升’ 0.193莫耳）。冷卻該反應混合物至_15至〇。〇，並於反 應混合物中添加入一由甲基磺醯氣(12 〇2毫升，〇 154莫耳)溶於二 氯甲烷(30毫升)所組成之溶液。於相同之溫度下攪拌反應混合物 30分鐘。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以 二氯甲烷(200毫升)稀釋，並以水(3 χ 1〇()毫升)洗滌。合併後之有 機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮，結果得 到18公克之化合物。 步驟g .於-10C下’將丙二酸二乙酯(diethylmalonate)(4.5毫 升’ 0.03莫耳)添加至一由氫化納(182公克，〇 〇46莫耳)於四氫呋 喃(30毫升)所組成之溶液中，並將反應混合物於環境周圍溫度下 攪拌30分鐘。接著於-i〇°c下將一由步驟f所得到之產物(5公克， 0.023莫耳)於四氫呋喃(2〇毫升)所組成之懸浮溶液添加至反應混 合物中，並將其於回流下加熱12小時。當起始反應物質完全被消 耗完畢之後，將反應混合物以水(1〇〇毫升)稀釋，並以3〇%乙酸乙 醋之己燒溶液(3 X 50毫升)萃取。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾 燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗化合物隨之 經由使用10 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分析法被加以 純化，結果得到純質之化合物(產率3.3公克）。 步驟h :將由步驟g所得到之產物(5公克，0.017莫耳)置入一 250毫升之圓底瓶中，然後於該瓶中添加入6N之氫氯酸(8〇毫 172 201120010 升）。接著將反應混合物於回流下加熱u小時。當起始反應物質完 全被消耗完畢之後，將反應混合物以水(5G毫升)稀釋，並以乙酸 乙酉旨(3x50毫升)萃取。合併後之有機相繼而以硫酸鎮乾燥去除水 分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗化合物隨之經由使用5 /〇乙酸乙®θ/己燒為沖提液之管柱色層分析法被加以純化，結果得 ' 到2公克純質之化合物。 步驟i ’將由步驟h所得到之產物(5公克，〇 〇27莫耳)溶解於 苯(50毫升)中，然後於該反應混合物中依序添加入亞硫醯氣(6〇1 毫升，0.082莫耳)及兩滴之二甲基甲醯胺。將反應混合物於回流 下加熱2小時。接著將溶劑於減壓下移除，並藉由與苯形成共沸 液之方式將水移除。將殘留物溶解於二氯甲燒(25毫升）中並將 其於-10 C之氮氣環境之下添加至一由氯化銘(14.65公克，0.109莫 耳)於二氯曱烷(25毫升)所組成之懸浮溶液中。於3〇分鐘後，起始 反應物質完全被消耗完畢。將反應混合物倒入冰中，並以3〇 %乙 酸乙酯之己烷溶液(3 X 1〇〇毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以 硫酸鎂乾燥去除水分’然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗化 合物隨之經由使用5 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分析法 被加以純化，結果得到4公克純質之化合物。 步驟j :將由步驟i所得到之產物(2公克，0.012莫耳)溶解於 經蒸餾之苯液(20毫升）中，然後於混合物中依序添加入經活化之 辞（0,95公克’ 〇 〇146莫耳）、2-溴丙酸乙酯（ethyl 2-bromopropi〇nate)(2.42公克，0.0134莫耳)及少量碘。將反應混合 - 物於回流下加熱2.5小時。當起始反應物質完全被消耗完畢之後， 將反應混合物以1〇 %之硫酸(2〇毫升)稀釋，並以20 〇/〇乙酸乙酯之 己燒溶液(3 X 20亳升)萃取。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去 除水分’然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗化合物隨之經由 173 201120010 使用5 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分析法被加以純化， 結果得到純質之化合物(3.3公克）。 步驟k :將由步驟j所得到之產物(1公克，0.0037莫耳)溶解 於四氫呋喃(4.5毫升）中，然後於混合物中添加入6N之氫氯酸(4.8 毫升）。將反應混合物於環境周圍溫度下攪拌2小時。當起始反應 物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以水(10毫升)稀釋，並 以10 %乙酸乙酯之己烷溶液(3 X 10毫升)萃取。合併後之有機相繼 而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之 粗化合物隨之經由使用5 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分 析法被加以純化，結果得到純質之化合物(800毫克）。 步驟1:將由步驟k所得到之產物(1.9公克，0.0076莫耳)溶解 於二氧雜環己烷(22.5毫升）中，然後於混合物中添加入二氯二氰基 苯醌(DDQ)(3.82公克，0.0168莫耳）。將反應混合物於回流下加熱 2小時。然後以甲醇(100毫升)稀釋該混合物，並將矽膠(15公克) 加入混合物中使其成為濃稠之泥漿狀液體。接著將其經由使用5 % 乙酸乙酯/己燒為沖提液之管柱色層分析法加以純化，結果得到純 質之化合物(1.5公克）。 步驟m :將由步驟1所得到之產物(1.5公克，0.006莫耳)溶解 於四氫呋喃（12.2毫升）中，然後於混合物中添加入in之氫氧化鋰 (12.2毫升）。將反應混合物於環境周圍溫度下攪拌24小時。當起 始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以水(20毫升)稀 釋，並以乙酸乙酯(2 X 20毫升)洗滌。水相部份接著以6N之氫氟 酸酸化，並以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取之。合併後之有機相繼而 以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮，結果得到所 要之化合物（1.2公克）。 6· 16 2-(6-氟萘小基)丙酸(2-(6-fluoronaphthalen-1 -yi)pWpan〇ic acid)之 174 201120010 合成(用於合成範例化合物211)
步驟 a :將 3-敗苯甲醛(3-fluorobenzaldehyde)(20 公克 ’ 〇.161 莫耳)溶解於四氫呋喃(2〇〇毫升）中，並於該反應混合物中添加入硼 氫化鈉(2.03公克，0.054莫耳）。緊接著將甲醇(15毫升)以滴流之 方式添加至混合物中。於環境周圍溫度下將反應混合物攪拌2小 時。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以水(3 X 100毫升)及飽和之氣化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌。有機相繼而以硫 酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮，結果得到產物(20.8公 克）。 步驟b :將由步驟a所得到之產物(10公克，0.079莫耳)溶解 於二氯甲烷(75毫升）中，然後於該反應混合物中添加入三乙基胺 175 201120010 (16.0毫升，0.119莫耳）。將反應混合物冷卻至-15°C，然後於反應 混合物中添加入一由甲基磺醯氯(7.42毫升，0.095莫耳)溶於二氯 甲烷(25毫升)所組成之溶液。於相同之溫度下攪拌反應混合物30 分鐘。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以二 氯甲烷(100毫升)稀釋，並以水(3 X 50毫升)洗滌。有機相繼而以 硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮，結果得到14公克之 化合物。 步驟c :將由步驟b所得到之產物(14公克，0.074莫耳)溶解 於二曱基甲酿胺(74.5毫升）中，然後於該反應混合物中添加入氰化 鋼(7.3公克，0.149莫耳）。於環境周圍溫度下攪拌反應混合物30 分鐘。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以水 (800毫升)稀釋，並以3〇 〇/〇乙酸乙酯之己烷溶液(3 X 200毫升)萃 取。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下 被加以濃縮。所得到之粗化合物隨之經由使用5 %乙酸乙酯/己烷 為沖提液之管柱色層分析法被加以純化，結果得到8公克純質之 化合物。 步驟d:將8公克由步驟c所得到之產物溶解於甲醇(80毫升) 中’然後於該反應混合物中通入氯化氫氣體兩小時。接著將反應 混合物攪拌1小時。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將溶 劑於減壓下移除，並以水稀釋殘留物，然後以30 %乙酸乙醋之己 燒溶液(3 X 50毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去 除水分’然後於減壓下被加以濃縮，結果得到6公克純質之化合 物0 步驟e :於-10°C之氮氣環境之下，將一由步驟d所得到之產 物(30公克，0.18莫耳)溶於四氫呋喃（1〇〇毫升)所組成之溶液添加 至一由氫化鋰鋁(13.68公克’ 〇·36莫耳)於四氫呋喃(200毫升)所組 176 201120010 成之懸浮溶液中。將反應混合物於環境周圍溫度下攪拌一小時。 當起始反應物質冗全被消耗完畢之後，利用Fischer法終止氫化經 鋁之反應。將沉澱物過濾，並於減壓下將漉液濃縮。所得到之粗 化合物隨之經由使用10 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分 析法被加以純化，結果得到26公克純質之化合物。 步驟f:將由步驟e所得到之產物(26公克，0.18莫耳)溶解於 二氯甲烷(200毫升）中，然後於該反應混合物中添加入三乙基胺 (38.8毫升’ 0.28莫耳）。冷卻該反應混合物至_15°C，並於反應混 合物中添加入一由甲基磺醯氯(17.3毫升，0.22莫耳)溶於二氣甲燒 (60毫升)所組成之溶液。於環境周圍溫度下攪拌反應混合物3〇分 鐘。當起始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以二氯 甲烷(200毫升)稀釋，並以水(3χ1〇〇毫升)洗滌。合併後之有機相 繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被濃縮，結果得到36 公克之化合物。 步驟g :於-10°C下，將丙二酸二乙酯(32.6毫升，0.214莫耳) 添加至一由氫化鈉（13.16公克，0.33莫耳)於四氫呋喃(3〇〇毫升) 所組成之懸浮溶液中，並將反應混合物於環境周圍溫度下攪拌3〇 分鐘。接著於-lOt下將一由步驟f所得到之產物(36公克，〇.16 莫耳)於四氫呋喃(6〇毫升)所組成之溶液添加至反應混合物中，並 將其於回流下加熱12小時。當起始反應物質完全被消耗完畢之 後’將反應混合物以水(200毫升)稀釋，並以30 %乙酸乙酯之己燒 溶液(3 X 200毫升)萃取。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去除 水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗化合物隨之經由使 用10%乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分析法被加以純化，結 果得到38公克純質之化合物。 步驟h :將由步驟g所得到之產物(38公克，〇 135莫耳)置入 177 201120010 一 1000毫升之圓底瓶中，然後於該瓶中添加入6N之氫氯酸(500 毫升）。接著將反應混合物於回流下加熱12小時。當起始反應物質 元全被消耗完畢之後，將反應混合物以水(250毫升)稀釋，並以乙 酸乙酯(3 X 200毫升)萃取。合併後之有機相繼而以硫酸鎂乾燥去 除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗化合物隨之經由 使用5 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分析法被加以純化， 結果得到9公克純質之化合物。 步驟i :將由步驟h所得到之產物(9公克，0.049莫耳)溶解於 麥(90毫升）中，然後於該反應混合物中依序添加入亞硫醯氯(1〇 8 毫升，0.148莫耳)及兩滴之二甲基曱醯胺。將反應混合物於回流 下加熱2小時。接著將溶劑於減壓下移除，並藉由與苯形成共潍 液之方式將水移除。將殘留物溶解於二氣甲烷(50毫升）中，並將 其於-l〇°C之氮氣環境之下添加至一由氣化鋁(26.37公克，0.198莫 耳)於二氯曱烷(100毫升)所組成之懸浮溶液中。於30分鐘後，起 始反應物質完全被消耗完畢。將反應混合物倒入冰中，並以3〇 0/〇 乙酸乙酯之己坑溶液(3 X 1〇〇毫升)萃取之。合併後之有機相繼而 以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗 化合物隨之經由使用5 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分析 法被加以純化，結果得到7公克純質之化合物。 步驟j :將由步驟i所得到之產物(3公克，0.018莫耳)溶解於 經蒸顧之苯液(39毫升）中’然後於混合物中依序添加入經活化之 鋅(1.43公克’ 0.022莫耳）、2-溴丙酸乙醋(3.63公克，0.020莫耳) 及少量碘。將反應混合物於回流下加熱2.5小時。當起始反應物質 完全被消耗完畢之後，將反應混合物以1〇 %之硫酸稀釋，並以2〇 %乙酸乙酯之己燒溶液(3 X 20毫升)萃取。合併後之有機相繼而以 硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗化 178 201120010 合物隨之經由使用5 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分析法 被加以純化，結果得到5公克純質之化合物。 步驟k:將由步驟j所得到之產物(5公克，0.018莫耳)溶解於 四氫呋喃(22.5毫升）中’然後於混合物中添加入6N之氫氣酸(22.5 毫升）。將反應混合物於環境周圍溫度下攪拌2小時。當起始反應 物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以水(50毫升)稀釋，並 以10 %乙酸乙酯之己烷溶液(3x5〇毫升)萃取。合併後之有機相繼 而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之 粗化合物隨之經由使用5 %乙酸乙酯/己烷為沖提液之管柱色層分 析法被加以純化以取得3.2公克純質之化合物。 步驟1 :將由步驟k所得到之產物(3.2公克，0.013莫耳)溶解 於二氧雜環己烷(38毫升）中，然後於混合物中添加入二氣二氰基 苯醌(DDQ) (6.4公克，0.028莫耳）。將反應混合物於回流下加熱2 小時。然後以甲醇(200毫升)稀釋該混合物，並將矽膠(15公克)加 入混合物中使其成為泥漿液。接著將其經由使用5 %乙酸乙酯/己 烷為沖提液之管柱色層分析法加以純化，結果得到3公克純質之 化合物。 步驟m :將由步驟1所得到之產物(3公克，0.013莫耳)溶解於 四氫呋喃(26.8毫升）中，然後於混合物中添加入1N之氫氧化鋰 (26.8毫升）。將反應混合物於環境周圍溫度下攪拌24小時。當起 始反應物質完全被消耗完畢之後，將反應混合物以水(50毫升)稀 釋，並以乙酸乙酯(2 X 50毫升)洗滌。水相部份接著以6N之氫氯 酸酸化，並以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取之。合併後之有機相繼而 以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮，結果得到所 要之產物(2.4公克）。 6.172-(7-甲氧基萘-1-基）丙酸(2-(7-methoxynaphthalen-l-yl)propanoic 179 201120010 acid)之合成(用於合成範例化合物212)
步驟a :於氬氣環境之下，將7_甲氧基_3,4_二氫萘_丨(211)__ (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-l(2H)，〇ne)(5 公克，0.028 莫耳) 置入無水四氫呋喃(25毫升）中。接著於混合物中添加入鋅粉(3 7 二克 ’ 0.057 莫耳)及丙酸 2-溴乙酉旨(2-bromoethyl propionate)(5.53 毫升’ 0.043莫耳）。將此混合物於50〇c下攪拌1〇小時。薄層色層 分析之結果顯示起始反應物質已完全被消耗完畢(2〇 %乙酸乙酯 於己烷中；Rf值=0.5)。於〇。(：下將1〇 〇/〇之硫酸(1〇毫升)及冰水 (20毫升)添加入反應混合物中。水相部份接著以乙酸乙酯(2 X 15〇 毫升)萃取。合併後之有機相部份繼而以冰水(200毫升)及飽和之氯 化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌。有機相再以硫酸鎂乾燥去除水分，並 於減壓下被濃縮以得到粗產物，其隨之經由管柱色層分析法(矽 膠.100至200篩孔；沖提液：15 %乙酸乙醋於己燒中)被加以純 化’結果得到標題化合物(4.8公克，產率62 %)。 步驟b :將由步驟a所得到之產物(3公克，0.011莫耳)溶解於 四氫呋喃(12.5毫升）中，然後於該溶液中添加入氫氯酸(6N，12 5 毫升）。於25T：下攪拌反應混合物3小時。薄層色層分析(1〇 %乙 酸乙酯於己烷中；1^值=0.5)之結果確認反應已完全進行完畢。以 乙酸乙酯(3x50毫升)萃取反應混合物。合併後之有機相繼而以冰 180 201120010 水(2 x 3〇毫升)及飽和之氯化制水溶液(1〇〇毫升)洗務再以硫酸 鎂乾燥去除水分。將有機相濃縮，並以管柱色層分析法(硬膠： 至200筛孔；沖提液：5 %乙酸乙醋於己燒中)加以純化，結 到化合物(2公克，71 °/〇)。 ' 步驟c :將由步驟b所得到之產物(3公克，〇 〇12莫耳)置入二 氧雜環己燒(34毫升)中，然後於該溶液中添加人二氯二氰基苯酿 (DDQ)(5.75公克，0.025莫耳）。將反應混合物於氬氣環境下以回 流^方式加熱2小時。由液相層析·質譜分析(LCMS)賴之結果確 ，反應已完全進行完畢。將反應混合物冷卻至坑，並將甲醇(6〇〇 毫升)添加至混合物巾使其成為均f溶液。接著再將㈣(筛孔大 小.100至200 ’ 30公克)添加至該混合物中，然後將溶劑蒸發移 除以得到濃稠之泥漿狀液體。此液體最後經由管柱色層分析法(梦 膠· 100至200 ϋ孔；沖提液：1〇%乙酸乙酿於己燒中)加以純化， 結果得到呈紅棕色_之㈣化合物(2 45公克 ，82·5 %)。 步驟d .將由步驟c所得到之產物(2 45公克，〇 〇〇9莫耳)溶 解於四氫吱喃(7毫升)巾，然後於該混合物巾添加人_)之氫氧化 鐘水洛液(28.仙毫升’ 0.028莫耳）。於饥下撥拌反應混合物％ 小時。由薄層色層分析監測之結果(5G%乙酸乙g旨於己燒中 ;Rf值 -ο.5)確認反應已完全進行完畢。以1(M)之氫氯酸將反應混合物之 pH值破JL 5。接著水相部份以乙酸乙目旨(3 x5Q毫升)萃取。合併 後有，相之部份繼而以冰水(3 χ 2G毫升)及飽和之氯錢水溶液 (10二笔升)洗務’再以韻鎂乾燥去除水I。將有機相濃縮，並以 10 %乙酸乙S旨之己燒溶液使之形成細粉狀之物質 ，結果得到純質 之產物(2.1公克’產率96 %)。 (氯異啥琳-5-基）丙酸(2_(3_chi〇r〇iSOqUinoniin_5-yl)pr〇panoic acid)之合成(用於合成範例化合物2i3) 181 201120010
步驟 a:將 2-(羧基甲基）苯甲酸(2_(carb〇xymethyl)benzoic acid)(20公克’ 0.111莫耳）溶解於ι，2-二氯苯 (l，2-dichlorobenzene)(200毫升）中’然後於該混合物中添加入氨水 (25.6毫升，0.166莫耳）。將反應混合物加熱至2〇〇°c，並將其於 該溫度下攪拌4小時。薄層色層分析之結果顯示無殘留任何起始 反應物質。將反應混合物冷卻至室溫，並以甲醇(40毫升)稀釋之。 令所生成之溶液隔夜靜置。接著將生成之固體殘留物以經燒結之 漏斗加以過濾，並以甲醇(20毫升)洗滌，結果得到純質之化合物（17 公克）。 步驟b:將一由步驟a所得到之產物(5公克，0.031莫耳)與二 氯鱗酸苯酿(phenylphosphoryl dichloride)(8.7 毫升，0.06 莫耳)所組 成之混合物於160°C下加熱4小時。薄層色層分析之結果顯示起始 反應物質已完全被消耗完畢。將反應混合物冷卻至環境周圍溫 度，並以水(200毫升)稀釋之。所生成之混合物接著以1〇 〇/0乙酸乙 酯之己烷溶液(3 X 200毫升)萃取。全部有機相繼而以無水硫酸鎂 乾燥去除水分，並於減壓下將其濃縮以得到粗化合物。該粗化合 物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔；沖提液：2 〇/〇 乙酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得到純質之化合物（1.5公克）。 步騾c :將由步驟b所得到之產物(5公克，0.025莫耳)置入一 182 201120010 由冰醋酸(27.5毫升)及濃氫氣酸(9.7毫升)所組成之混合液中使之 成為懸浮溶液。接著於該溶液中添加入錫粉，並將此混合物於55 °C下加熱3小時。薄層色層分析之結果顯示起始反應物質已完全 被消耗完畢。將反應混合物以經燒結之漏斗加以過濾，然後以水 稀釋濾液。以氨水將合併之濾液鹼化至PH值=9，然後以乙酸乙 酯(3 X 1〇〇毫升)萃取之。有機相繼而以碳酸氫鈉水溶液及飽和之 氯化鈉水溶液洗滌。有機相隨之再以無水硫酸鎂乾燥去除水分， 並於減壓下被濃縮’結果彳于到粗化合物4，其直接被使用於下一步 驟中(產率：2公克）。 步驟d :於-15°C下’將硝酸鉀(11公克’ 0.109莫耳)溶於濃硫 酸所組成之溶液於30分鐘之時間緩緩添加至一攪拌中，由步驟c 所得到未經純化之產物(17公克，0.104莫耳)溶於濃硫酸(1〇毫升) 所組成之溶液中。令該反應混合物攪拌12小時。於反應完全進行 元畢之後，將反應混合物倒入碎冰之中。此時有黃色之沉澱物出 現，將其過濾並以水(3x50毫升)洗滌。將所得到之固體於8〇〇c之 真空下乾燥後得到20粗化合物。 步驟e :將由步驟d所得到之產物(π公克，0.081莫耳)置入 冰醋酸與水所組成之混合液(1 :丨）中，然後於邠艺下將鐵粉(17公 克，0.323莫耳)分成數個部份添加至該混合物中，時間為時丨〇分 鐘。將反應混合物於相同之溫度下攪拌3小時。在經由薄層色層 分析法監測之後(起始反應物質已完全被消耗完畢），將反應混合物 通過梦漢土床過滤，並將滤液以氫氧化鋼水溶液加以驗化。以乙 酸乙酯(3 X 100毫升)萃取該經鹼化之濾液。合併後之乙酸乙酯層 繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減壓下被濃縮，結果得到 13公克之粗化合物。 步驟f :將由步驟e所得到之產物(13公克，〇 〇73莫耳)置入 183 201120010 氫溴酸(35毫升)與水(35毫升)所組成之混合液中，然後將其於50 °C下加熱30分鐘。令反應混合物冷卻至〇至_5。(^。接著於溫度維 持在0至-5°C之間將亞硝酸鈉(6.8公克)溶解於水(35毫升)所組成 之溶液以滴流之方式添加至混合物中，時間為時1〇分鐘。令反應 混合物於0°C下攪拌1〇分鐘。接著於75。(：下緩緩將反應混合物添 加至由溴化銅(13.8公克)溶於氫溴酸(115毫升)所組成之溶液中， 時間為時10分鐘，然後將其冷卻至室溫，並攪拌2小時。當起始 反應物質完全消耗完畢之後，將反應混合物以氫氧化鈉水溶液(1〇 %，100毫升)鹼化，並以乙酸乙酯(3 X 200毫升)萃取之。合併後 之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減壓下被濃縮以 得到粗化合物。該粗化合物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：100 至200篩孔；沖提液：1〇 〇/0乙酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得 到純質之化合物(13公克，產率81 %)。 步驟g :將由步驟f所得到之產物(0.5公克，0.002莫耳)溶解 於無水二甲基曱醯胺(4毫升）中。接著於該混合物中同時添加入丙 酸2-氯乙酯(0.36公克，0.002莫耳)、二吡啶溴化鎳(NiBr2.bipy)(0.06 公克，0.164莫耳)及錳粉(0·22ό公克，0.004莫耳）。將反應溶液進 行除氣，然後於該溶液中添加入三氟乙酸(4微升）。將反應溶液於 60至65°C下加熱7小時。當起始反應物質完全消耗完畢之後，將 水(40毫升)添加至混合物中，並使混合物通過矽藻土床。以乙酸 乙酯(2x50毫升)萃取濾液。合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾 燥去除水分，並於減壓下被濃縮以得到粗化合物。該粗化合物隨 之經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至2〇〇篩孔；沖提液：15 %乙 酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得到純質之化合物(1〇〇毫克，產 率 18 %)。 步驟h :將由步驟g所得到之產物(0.8公克，0.002莫耳)溶解 184 201120010 於四氫呋喃(6毫升）中，然後於該混合物中添加入氫氧化鋰水溶液 (1M，3毫升，0.003莫耳）。接著於環境周圍溫度下攪拌反應混合 物10小時。當起始反應物質完全消耗完畢之後，將水添加至反應 混合物中，然後以乙酸乙酯(2χ3〇毫升)萃取該水相。水相接著以 2Ν之氫氯酸(3毫升)加以酸化，再以乙酸乙酯(2 χ 1〇毫升)萃取 之。合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減壓 下被濃縮，結果得到純質之化合物(〇 3公克，產率84 。 6.19 2-(3-曱基異喧琳-5-基)丙酸(2-(3-methylisoquinonlin-5-yl) pWpamic acid)之合成(用於合成範例化合物65)
步驟a ·於-15 C下，將硝酸钟(3.6公克，0.036莫耳)溶於濃硫 酸(25毫升)所組成之溶液於30分鐘之時間緩緩添加至一攪拌中， 由3-甲基異啥琳(3-methylisoquinoline)(5公克，0.035莫耳)溶於滚 硫酸(20毫升)所組成之溶液中。令該反應混合物攪拌12小時。於 反應完全進行完畢之後，將反應混合物倒入碎冰之中。此時有黃 色之沉澱物出現，將其過濾並以水(3x50毫升)洗滌。將所得到之 固體於80°C之真空下乾燥後得到6公克之粗產物。 步驟b :將由步驟a所得到之產物(6公克，0.032莫耳)置入乙 酸乙酯(120毫升)中，接著於混合物中添加入鈀碳(6〇〇毫克，1〇〇/〇 他）’然後將反應混合物於Parr裝置中於50 psi下進行氫化反應2 小時。於監測薄層色層分析法之後(起始反應物質已完全被消耗完 畢），將混合物通過矽藻土床過濾，並將濾液於減壓下濃縮，結果 185 201120010 得到粗化合物(產率：4.5公克）。 步驟c :將由步驟b所得到之產物(4 5公克，〇 〇28莫耳)置入 氮溪酸(13.5毫升)與水(π.5毫升)所組成之混合液中，並將反應混 合物冷卻至0至_5。(〕。接著於溫度維持在〇至^它之間將亞硝酸鈉 (2_15公克)溶解於水(13 5毫升)所組成之溶液以滴流之方式添加至 混合物中’時間為時1〇分鐘。令反應混合物於〇艺下揽摔1〇分鐘。 接著於75 C下緩緩將反應混合物添加至由溴化銅(5 38公克，〇 〇〇4 莫耳);谷於氫溴酸(45毫升)所組成之溶液中，時間為時1〇分鐘，然 後將其冷卻至室溫，並攪拌12小時。當起始反應物質完全消耗完 畢之後，將反應混合物以氫氧化鈉水溶液(1〇 %，1〇〇毫升)鹼化， 並以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以無水硫 酸鐵乾燥去除水分’並於減壓下被濃縮以得到粗化合物。該粗化 合物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：100至2〇〇篩孔；沖提液： 15 %乙酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得到純質之化合物(3 5公 克，產率81 %)。 步驟d :將由步驟c所得到之產物(丨公克，〇 〇〇45莫耳)溶解 於無水二甲基曱醯胺(9毫升）中。接著於該混合物中同時添加入丙 酸2-氯乙酯(0.79公克’ 0.0058莫耳）、二吡啶溴化鎳(0.11公克， 0.0003莫耳)及錳粉(0.49公克，0.009莫耳）。將反應溶液進行除氣， 然後於該溶液中添加入三氟乙酸(9微升）。將反應溶液加熱至60 至65°C，然後持續於此溫度16小時。當起始反應物質完全消耗完 畢之後，將水(90毫升)添加至混合物中，並使混合物通過矽藻土 床。以乙酸乙酯(3 X 100毫升)萃取濾液。合併後之有機相繼而以 無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減壓下被濃縮以得到粗化合物。 該粗化合物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔；沖 提液：15 %乙酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得到550毫克純質 186 201120010 之化合物。 步驟e .將由步驟d所取得之產物(1.2公克，0.0049莫耳)溶 解於四氮吱喃(10毫升）巾，並於混合物中添加人氫氧傾水溶液 (1M ’ 9.8毫升’ 〇._8莫耳）。然後於環境關溫度下麟反應混 合物10小時。當起始反應物質完全消耗完畢之後，將水添加至反 應混合物中，然後以乙酸乙目旨(2χ5() $升)絲該水相。水相接著 以2N之氫氯酸(1〇毫升)加以酸化，再以乙酸乙酯(2 χ 1〇毫升)萃 取之。合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減 壓下被濃縮，結果得到所要之化合物(〇 9公克）。 6.20 2 (1 甲基異啥琳-5-基)丙酸(2-(i_methylis〇quinonlin-5-yl) propanoic acid)之合成(用於合成範例化合物⑽
步驟a :於-15°C下，將硝酸鉀(733毫克，0.007莫耳)溶於濃 硫酸(4.4毫升)所組成之溶液於1〇分鐘之時間緩缓添加至一攪拌 中由卜甲基異唾琳(l-methylisoquinoline)(l公克，0.007莫耳)溶 於濃硫酸(4毫升)所組成之溶液中。令該反應混合物於環境周圍溫 度下攪拌12小時。於反應完全進行完畢之後，將反應混合物倒入 碎冰之中。此時有黃色之沉澱物出現，將其過濾並以水(3x20毫 升)洗務。將所得到之固體於80〇C之真空下乾燥後得到粗產物(產 率：1.4公克）。 步驟b :將由步驟a所得到之產物(1 4公克，〇.〇07莫耳)置入 187 201120010 乙酸乙酯(15毫升）中，接著於混合物中添加入鈀碳(140毫克，10% 她）’然後將反應混合物於parr裝置中於psi下進行氮化反應2 小時。於監測薄層色層分析法之後(起始反應物質已完全被消耗完 畢）’將混合物通過矽藻土床過濾，並將濾液於減壓下濃縮’結果 得到粗化合物(1.0公克，產率：85 %)。 步驟c :將由步驟b所得到之產物(1.〇公克，0.006莫耳)置入 氫溴酸(4毫升)與水(4毫升)所組成之混合液中，並將反應混合物 冷卻至0至-5°C。接著於溫度維持在〇至_5°C之間將亞硝酸鈉(480 毫克’ 0.007莫耳)溶解於水(4毫升)所組成之溶液以滴流之方式添 加至混合物中，時間為時10分鐘。令反應混合物於〇t下繼續攪 拌10分鐘。接著於75°C下緩緩將反應混合物添加至由溴化銅（1.2 公克，0.008莫耳)溶於氫溴酸(1〇毫升)所組成之溶液中，時間為時 5分鐘，然後將其冷卻至室溫，並攪拌12小時。當起始反應物質 完全消耗完畢之後，將反應混合物以氫氧化鈉水溶液(10 %，15毫 升)鹼化，並以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取之。合併後之有機相繼而 以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減壓下被濃縮以得到粗化合 物。該粗化合物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔； 沖提液：15 %乙酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得到純質之化合 物(0.9公克，產率64%)。 步驟d :將由步驟c所得到之產物(0.5公克，0.002莫耳)溶解 於無水二f基曱醯胺(4.5毫升)中。接著於該混合物中同時添加入 丙酸2-氯乙酯(0.4公克，0.0029莫耳）、二吡啶溴化鎳(0.059公克， 0.00016莫耳)及錳粉(0.25公克，0.0045莫耳）。將反應溶液進行除 氣，然後於該溶液中添加入三氟乙酸(4.5微升）。將反應溶液加熱 至60至65°C，然後持續於此溫度16小時。當起始反應物質完全 消耗完畢之後，將水(4〇毫升)添加至混合物中，並使混合物通過 188 201120010 珍藥土床。以乙酸乙酯(3 χ4〇毫升)萃取濾液。合併後之有機相繼 而以無水硫酸魏燥絲水分，並於紐下被濃縮以得到粗化合 物。該粗化合物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至2〇〇筛孔； 沖提液· 15 0/〇乙酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得到純質之化合 物(0.15公克，產率27 %)。 步驟e :將由步驟d所取得之產物(5〇〇毫克，〇 〇〇2〇5莫耳) 溶解於四氫吱喃(4毫升)中，並於混合物中添加入氫氧化鋰水溶液 (1M ’ 4.11毫升’ 〇.0041莫耳）。然後於環境周圍溫度下攪拌反應 混合物10小時。當起始反應物質完全消耗完畢之後，將水添加至 反應混合物中’然後以乙酸乙酯(2x20毫升)洗滌該水相。水相接 著以2N之氫氣酸(2.2毫升)加以酸化以使pH值=6，再以5 %甲 醇之乙酸乙酯溶液(4x20毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以無 水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減壓下被濃縮，結果得到純質之化 合物(產率：0.3公克）。 6.21 2-(1，3·二曱基異啥琳-5-基）丙酸(2-(l，3-dimethylisoquinonlin-5-yl) propanoic acid)之合成(用於合成範例化合物67)
步驟a ·於1〇至15°C下’將苯基溴化鎂(phenylmagnesium 189 201120010 bromide) (1M，54毫升)以滴流之方式添加至一攪拌中，由丙烯基 氯(allyl chloride) (5公克，0.065莫耳)溶於四氩呋喃(50毫升)所組 成之溶液中。將生成之反應混合物於環境周圍溫度下攪拌2小時。 薄層色層分析（己烷，Rf值=〇·8)之結果顯示起始反應物質已完全被 消耗完畢。將飽和之氯化銨水溶液(5〇毫升)添加至反應混合物中 以終止反應之進行。接著以己烷(3 χ 50毫升)萃取該水相。合併後 之有機相繼而以飽和之氯化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌，再以無水硫 酸鎂乾燥去除水分。有機相隨之於減壓下被加以濃縮，接著進行 分餾，結果得到純質之化合物(3.8公克產率·· 48%)。 步驟b :於環境周圍溫度下，將由步驟a所得到之產物(3 8公 克’0.032莫耳)溶於乙腈(64毫升)所組成之溶液添加至一由三氟甲 烷磺酸銀(silver triflate)(8.26公克，0.032莫耳)溶於乙腈(64毫升） 所組成之;谷液中。接著於揽拌下將一由蛾(4.〇公克，0.032莫耳） 溶於乙腈(64毫升)所組成之溶液以滴流之方式添加至之反應 混合物中，時間為時15分鐘。於環境周圍溫度下隔夜攪拌生成之 反應混合物。此時有黃色之碘化銀沉澱形成。將碘化銀過濾移除， 並於濾液中摻入氫氧化鉀之甲醇溶液(9公克，於1〇〇毫升甲醇）， 然後於4(TC下加熱2小時。騎色層分析之結果顯示有產物形 成，而無起始反應物質殘留》將溶劑於減壓下移除，然後加入水(2〇〇 毫升)將其稀釋。水相接著以乙酸乙酯(3 xl〇〇毫升)萃取，合併後 <有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分。有機相最後於減壓下 濃縮後得到粗產物，其隨之經由管柱色層分析法(砂膠· ι〇〇至2〇〇 筛孔；沖提液：20 %乙酸乙醋於己燒中)加以純化，結果得到純質. 之化合物（1公克，產率20 。 步驟c :於_15°〇下，將硝酸鉀(1.08公克，〇 〇11莫耳)溶於濃 硫酸(5毫升)所組成之溶液於1G分鐘之時間緩緩添加至一勝 190 201120010 \、外、、彳于又產物（1.6公克，〇.01〇莫耳)溶於濃硫酸(1〇 組，之冷液中。令該反應混合物於環境周圍溫度下揽拌12 小時。於反紅全進彳亍完畢之後，將反應混合物倒人碎冰之中。 此時有黃色之峨如現，將其職並以水毫升)洗務。將 所得到<固體於80X：之真空下乾燥後得到21公克之粗產物。 步驟d : ^由步驟c所得到之產物(2.0公克，〇.01莫耳)置入 乙酸乙酯(5〇毫升)中，接著於混合物中添加入鈀碳(200毫克，10% 鈀），然後將反應混合物於Parr裝置中於5〇 psi下進行氮化反應2 小時。於監測薄層色層分析法之後(起始反應物質已完全被消耗完 畢）’將齡物通過残土床财，並職液於減壓下濃縮後得到 1.4公克之粗化合物(產率：82%)。 步驟e :將由步驟d所得到之產物(1 5公克，〇 〇〇87莫耳)置 入氫溴酸(8毫升)與挪毫升)所喊之混合液巾，並將反應混合 物冷卻至G至说。接著於溫度維持在〇至说之間將亞硝酸納 (660毫克’ 0.0096莫耳)溶解於水(8毫升)所組成之溶液以滴流之 方式添加至混合物中，時間為時1〇分鐘。令反應混合物於❻艽下 繼續攪拌10分鐘。接著於75艺下緩緩將反應混合物添加至由溴化 銅（1.65公克’ 0.011莫耳)溶於氫溴酸(2〇毫升)所組成之溶液中， 時間為時5分鐘，然後將其冷卻至室溫，並攪拌12小時。當起始 反應物質完全消耗完畢之後，將反應混合物以氫氧化鈉水溶液(2〇 %，100毫升)鹼化，並以乙酸乙酯(5 x5〇毫升)萃取之。合併後之 有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減壓下被濃縮以得 . 到粗化合物。該粗化合物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至 200篩孔；沖提液：15 %乙酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得到 純質之化合物(1.6公克，產率80 %)。 步驟f:將由步驟e所得到之產物(〇.5公克，0.0021莫耳)溶解 191 201120010 於無水一甲基甲酿胺(4.2毫升）中。接著於該混合物中同時添加入 丙酸2-氯乙酿(0.376公克，0.0027莫耳）、二吡啶溴化鎳(0.064公 克，0.00017莫耳)及錳粉(0.23公克，0.0042莫耳）。將反應溶液進 行除氣，然後於該溶液中添加入三氟乙酸(4 2微升）。將反應溶液 加熱至60至65°C，然後持續於此溫度16小時。當起始反應物質 完全消耗完畢之後，將水(40毫升)添加至混合物中，並使混合物 通過矽藻土床。以乙酸乙酯(3x40毫升)萃取濾液。合併後之有機 相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於減壓下被濃縮以得到粗 化合物。該粗化合物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至2〇〇 師孔；沖提液：15 %乙酸乙酯於己烷中)加以純化，結果得到純質 之化合物(0.28公克，產率51 %)。 步驟g :將由步驟f所取得之產物(1.1公克，0.00427莫耳)溶 解於四氫呋喃（17毫升）中，並於混合物中添加入氫氧化鋰水溶液 (1M，17毫升，0.017莫耳）。然後於環境周圍溫度下攪拌反應混合 物12小時。當起始反應物質完全消耗完畢之後，將水添加至反應 混合物中’然後以乙酸乙酯(2χ4〇毫升)洗滌該水相。水相接著以 2Ν之氫氣酸(1〇毫升)加以酸化以使pH值=3。接著於減壓下將 水相濃縮，所得到粗產物繼而以管柱色層分析法(矽膠；沖提液：5 %甲醇於氣仿中)加以純化以得到純質之化合物，其再經由利用乙 醚使其形成細粉末而進一步被純化，結果得到標題化合物(〇6公 克’產率：60%)。 7·經揀選具有通式(VI)之胺之製備 7.1 胺基茚滿醇(4_amin〇_2_indan〇i)之合成(用於合成範例化合物 81) 口 192 201120010
步驟a :將碳酸鉀(9.6公克，0.069莫耳)添加至一攪摔中，由 丙二酸二乙酯(8.89公克’ 0.055莫耳)溶於二甲基甲酿胺(5〇毫升) 所組成之溶液中’並將其於惰性氣體下攪拌15分鐘。接著於反應 混合物中添加入由1-(溴甲基）·2-硝基苯 (l-(bromomethyl)-2-nitrobenzene)(10 公克，0.046 莫耳)溶於二甲基 甲醯胺(10毫升)所組成之溶液。於環境周圍溫度下攪拌反應混合 物2小時。薄層色層分析之結果顯示起始反應物質已完全消耗完 畢。加入水(600毫升)稀釋反應混合物，然後以乙酸乙醋(3 X 250 毫升)萃取該水相。有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，並於 減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽 膠：100至200筛孔；沖提液：5 %乙酸乙醋於己燒中）被加以純化， 結果得到純質之產物(8.7公克，產率63 %)。 步驟b :於-單頸圓底瓶(2公升)中置人由步驟a所取得之產 物(8.7公克，0.029莫耳）、氫氣酸(131毫升，6N)及乙酸(131毫升） 等。將此反應混合物於回流下加熱48小時。利用薄層色層分析法 193 201120010 監測反應之進度。縣以錄灿轉液⑽毫升，6m)將反應混 合物加以驗化，並以乙酸乙㈣3 X 250毫升)萃取之。合併後之有 機相繼而以無水硫酸鎂贿去除水分，然後於減壓下被加以濃 縮所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(梦膠：ι〇〇至2〇〇 篩孔；沖提液：4G%乙酸乙g旨於己财)被加以純化，結果得到純 質之化合物(5.4公克，產率94 %)。 、步驟e _於-單頸圓底瓶(⑽毫升)中依序置人由步驟b所取 得之產物(5.8公克，0.029莫耳）、二氯甲郎3毫升)及催化量之二 甲基甲醯胺(0.1毫升)等。接著於該反應混合物中緩緩添加入亞硫 醢氣(2.2毫升）。將此反應混合物於回流下加熱3小時^錢於減 墨下濃縮反應混合物，並彻笨液(3 χ %毫升)將亞硫醯氣移除。 所得到之粗化合物在無進一步之純化下直接被使用於下一步驟 中。 身步驟d .於一單頸圓底瓶(1〇〇毫升）中依序置入由步驟e所取 得之產物(5.4公克，0.025莫耳)及二硫化碳(30毫升）。接著〇。〇下 及於h性乳體環境下之攪掉下，將無水氣化銘(5·14公克 ，0.038 莫耳)添加至該反應混合物中。將此反應混合物於回流下加熱16 小時。利用薄層色層分析法監測反應之進度。加入冷水稀釋反應 屁合物，然後以乙酸乙酯(3 Χ 1〇〇毫升)萃取該反應混合物。有機 相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。 所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至2〇〇篩孔； 冲提液：10 〇/〇乙酸乙酯於己烷中)被加以純化，結果得到純質之化 合物(2.1公克，產率46%)。 步驟e:於一單頸圓底瓶中依序置入由步驟d所取得之產物 (1.8公克，0.01莫耳)及四氫呋喃(18毫升）。接著於攪拌下依序將 爛氫化鈉(0.15公克，0.004莫耳)及甲醇(1.8毫升)添加至反應混合 194 201120010 物中。將此反應混合物於環境周圍溫度下攪拌30分鐘。由薄層色 層分析監測之結果顯示起始反應物質已完全被消耗完畢。於減壓 下將反應混合物加以濃縮。然後以水稀釋殘留物’再以5Q %乙酸 乙酯之己燒溶液(3 X 50耄升)萃取之。有機相繼而以無水硫酸鎂乾 燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經 由管柱色層分析法(矽膠：100至200篩孔；沖提液：5〇 〇/〇乙酸乙 酯於己烷中)被加以純化，結果得到純質之化合物（1>8公克，產率 98 %)。 步驟f:於一單頸圓底瓶中依序置入由步驟e所取得之產物(18 公克，0.01莫耳)及苯(40毫升）。接著於授拌下將對_甲苯績酸 (p-toluene- sulfonic acid)(0.19公克，0.001莫耳)添加至反應混合物 中。薄層色層分析之結果顯示起始反應物質已完全被消耗完畢。 以飽和之碳酸氫鈉水溶液(50毫升)洗滌反應混合物。接著以1〇 〇/〇 乙酸乙酯之己燒溶液(2 X 25毫升)洗條水相。有機相繼而以無水硫 酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物 隨之經由管柱色層分析法(矽膠：1〇〇至200篩孔；沖提液：5 %乙 酸乙酯於己烷中)被加以純化，結果得到純質之化合物（1.6公克， 產率 99°/〇)。 步驟g:於一單頸圓底瓶中依序置入由步驟f所取得之產物(h6 公克，0.01莫耳)及二氯甲烷(50毫升）接著於〇。(：之攪拌下將間_ 氯過氧苯甲酸(m-chloroperoxybenzoicacid)(4.23 公克，0.024 莫耳) 緩緩添加至反應混合物中。將此反應混合物於〇°C下攪拌6小時。 薄層色層分析之結果顯示起始反應物質已完全被消耗完畢。接著 以20 %之碳酸鈉水溶液(1〇〇毫升)稀釋反應混合物。然後以二氯甲 烷(3 X 50毫升)萃取該溶液。有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水 分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色 195 201120010 勝:100至200筛孔；沖提液:1〇 %乙酸乙醋於己燒 中)被加以純化，結果得到純質之化合物〇7公克，產率％%)。 步驟h :於-單麵底瓶(250毫升)中依序置入由步驟/所取 私產物(1.7公克，〇·_6莫耳)及二氯乙燒(25毫升）。接著於環 境周圍溫度之攪拌下將魏-⑽錢，⑽4莫 化鈉(sodium cyanoborohydride)(4.57 公克，〇.073 莫耳)緩緩二加至 反應混合物中。將此反應混合物於回流下加熱丨小時。薄層色層 分析之結果顯示起始反應物質已完全被消耗完畢。將反應混合物 冷卻至（TC，然後以2N之氫氯酸溶液⑽毫升)稀釋反應混^物 以終止多餘氰基硼氫化鈉之反應。接著以二氣甲烷(3 χ 5〇毫升)萃 取該溶液。有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓 下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠： 100至200篩孔；沖提液：20 〇/〇乙酸乙酯於己烷中）被加以純化， 結果得到純質之化合物(1.5公克，產率87 °/〇) 〇 步驟i :於一 Parr氫化瓶(500毫升）中依序置入由步驟h所取 传·之產物(1.5公克’ 0.0084莫耳)及甲醇(20毫升）。接著於惰性氣 體之環境下將鈀碳(10 %鈀，150毫克)緩緩添加至反應混合物中。 將此反應混合物於環境周圍溫度下於一 Parr震盤裝置中進行氮化 反應2小時。薄層色層分析之結果顯示起始反應物質已完全被消 耗完畢。使催化劑通過一石夕藻土床進行過濾，然後將渡液於減壓 下加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(梦膠：1〇〇 至200篩孔；沖提液：20 %乙酸乙酯於己烷中)被加以純化，結果 得到標題之化合物(1.0公克，產率81%)。 7.2 8-^^基·1，2,3,4-四氨蔡-2-醇(8-ciniino-l，2,3,4-tetfcihycifOnciphthcilen- 2-〇1)之合成(用於合成範例化合物82) 196 201120010
步驟a :於室溫下，將三級·丁基氧基羰基酸酐（B〇c anhydride)(54.8公克(57.7毫升），0.25莫耳，丨克當量)添加至一攪 拌中，由 8-胺基-2-萘醇(8-amino-2-naphthol)(40 公克，0.25 莫耳) 溶於四氫呋喃(800毫升，2〇倍)所組成之溶液中。接著將全反應混 合物加熱至70°C，並於相同之溫度下維持24小時。利用薄層色層 分析法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇 6)監測反應之進度。當反 應70全進行之後，將溶劑完全蒸顧移除，並將生成之殘留物置入 乙酸乙酯(200毫升）中。有機相繼而依序以飽和之碳酸鈉水溶液(2 x200毫升)及水(2x200毫升)洗滌，並以硫酸鈉乾燥去除該内容物 之水分，然後於減壓下將其濃縮。將所得到之粗產物置入二異丙 醚(150駕升）中，攪拌15分鐘，並將其過濾。所得到之固體再次 以一異丙醚洗滌，將其乾燥之後得到所要呈灰白色固體之產物09 公克，產率75 。 步驟b ·將碳酸絶(cesium 7公克，〇 π莫耳， 1.9克當量)添加至一由步驟a所取得之產物(3〇公克，〇118莫耳) 溶於乙腈(24〇亳升，8倍)所組成之溶液中，然後將此混合物攪拌 段時間。接著於反應混合物中添加入乙基碘(ethy丨i〇dide)(198 公克(10.19毫升），0.12莫耳，u克當量），然後將全反應混合物 197 201120010 於室溫下攪拌1小時。利用薄層色層分析法(1() %乙酸乙酯/己烷，
Rf值大約0.6)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將反應内 容物過濾，並以乙腈(200毫升)洗滌之，然後將溶劑蒸餾移除。所 得到之殘留物接著以乙酸乙酯(200毫升)稀釋，然後以水(2 X 1〇〇 毫升)洗滌之。反應内容物繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將溶 劑完全蒸餾移除。將所得到之粗產物置入二異丙醚(1〇〇毫升)中， 攪拌10至15分鐘，並將其過濾。所得到之固體再次以二異丙醚 洗條’將其乾燥之後得到所要呈灰白色固體之產物(23公克，產率 69 %) 〇 步驟 c :將三級-丁醇(tert-butanol)(5.93 公克(7.54 毫升），〇.〇8 莫耳，2.9克當量)添加至一由步驟b所取得之產物(23公克，〇 〇8 莫耳)溶於四氫呋喃(253毫升，11倍)所組成之溶液中。接著於該 反應混合物中添加入經冷凝之氨水溶液(3 9毫升，17〇倍)(冷凝係 利用氨瓶於-78°C下進行2小時）。然後於_78°C下將金屬鈉(5.51公 克，0.23莫耳，2.99克當量)分成數個部份添加至反應混合物中（反 應混合物於添加鈉之過程中產生顏色上之變化，即白色_藍色_顏色 消失）。將全反應混合物於-78t下攪拌1.5小時，然後令其於室溫 下隔夜授拌。利用薄層色層分析法(20 %乙酸乙酯/己燒，Rf值大約 0.6)監測反應之進度。當反應完全進行之後，（全部氨皆消失），以 水(100毫升)稀釋反應内容物，並以乙酸乙酯(2 χ 1〇〇毫升)萃取 之。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於減壓下 將其濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠；沖提 液：8 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到所要呈白色固體之 產物(12公克，產率53 %)。 步驟d :於0°C下，將2N之氫氯酸(37毫升，5倍)添加至一 由步驟c所取得之產物(7.4公克，0.025莫耳)溶於四氫呋喃（15〇 198 201120010 毫升，20倍)所組成之溶液中，然後將全反應混合物於相同之溫度 下攪拌30分鐘。利用薄層色層分析法(20 〇/〇乙酸乙酯/己烷，私值 大約0.2)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將乙酸乙酯(3〇〇 . 毫升)添加至反應混合物中，接著將生成之兩相加以分離。有機相 繼而依序以飽和之碳酸氫鈉水溶液(2 X 1〇〇毫升)及水(2 X 1〇〇毫升) 應 洗滌。所得到之反應内容物(6.6公克於四氫呋喃及乙酸乙酯中）直 接被使用於下一步驟中。 步驟e :於0°C下，將硼氫化鈉(0.77公克，0.02莫耳，0.8克 當量)添加至一由步驟d所取得之產物(6.6公克於450毫升由四氫 呋喃及乙酸乙酯所組成之混合液中）溶於甲醇(3〇毫升)所組成之溶 液中。接著於0°C下將全反應混合物攪拌30分鐘。利用薄層色層 分析法(30。/〇乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0 2)監測反應之進度。當反 應完全進行之後，將溶劑完全蒸餾移除，所得到之殘留物然後以 乙酸乙酯(200毫升)加以稀釋，並以水(2 x 100毫升)洗滌。反應内 容物繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於減壓下將乙酸乙酯蒸餾 移除。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(梦膠；%乙酸 乙酯/己烷)被加以純化，結果得到所要呈白色固體之產物(5 4公 克，兩步驟產率80 。 步驟f :於0°C下，將氯化氫氣體通入一攪拌中，由步驟6所 取得之產物(7·5公克，〇.〇28莫耳)溶於二氣甲燒⑽毫升)所組成 疋落液中。利用薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙醋/己烷，Rf值大約 〇.1)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將二氯甲燒完全蒸館 .移除，所得到之殘留物然後被溶解於水(75毫升）中。於〇〇c下以飽 和之碳酸氫鈉水溶液將反應混合物加以中和，並以乙酸乙酯(5 X 75 毫升)萃取該化合物。合併後之萃取液繼而以水(2 χ 1〇〇毫升)洗 滌’再由麵崎其躲去除水分，錄於減壓下濃縮後得到呈 199 201120010 白色固體之標題產物(4.3公克，產率92 〇/〇，熔點：88至9Γ〇。 7.3 (S) 8 胺基-l，2,3,4-四氫秦-2-醇((S)-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaph-thalen-2-ol)之合成(用於合成範例化合物214)
步驟a:將7·侧氧基-5,6,7,8-四氫萘-1-基氨基甲酸三級-丁酯 (tert-buty 1 7-ox〇-5，6,7,8-tetrahydronaphthalen-1 -ylcarbamate)(5 公 克’ 0.019莫耳)溶解於二氯甲垸(75毫升，15倍)中，並將該反應 内容物冷卻至〇。〇接著於〇它下將氯化氫氣體通入反應混合物中 45分鐘。利用薄層色層分析法(1〇 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇 2) 監測反應之進度。當反應完全進行之後，將反應内容物倒入冰水 (150毫升)中。接著以碳酸鈉水溶液使反應内容物成為鹼性，然後 以乙酸乙酯(5 X 75毫升)萃取之。合併後之萃取液以水(2 X 1〇〇毫 升)洗務’並以硫酸鈉乾燥去除水分，再將其於減壓下濃縮後得到 呈棕色固體之粗產物(2.8公克，未經純化）。 步驟 b .將二氯苯基釘(π)雙體(benzene ruthenium(II)chloride dimer) (0.17 公克，0.0008 莫耳，0.02 克當量)及(1R，2S)_(+)·順式-1· 基-2-茚滿醇（(iR，2S)-(+)-cis_l-amino-2-indanol)(0.207 公克， 0.0013莫耳，0.08克當量)置入通入氮氣之異丙醇(ΙΡΑχ5〇毫升) 中。將該溶液於80°C下加熱20分鐘，接著將其冷卻至室溫。將由 步驟a取得之產物(2·8公克，0.017莫耳)置入通入氮氣之異丙酵(78 毫升)中，然後於室溫下於該溶液中同時以滴流之方式添加入一由 氫氧化鉀(0.19公克，0.0034莫耳，0.2克當量)溶於異丙醇(40毫升) 所組成之溶液及先前配製之釕溶液。將全反應混合物加熱至5〇 °C ’並將其於相同之溫度下攪摔30分鐘。利用薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約0.2)監測反應之進度。當反應完全進 200 201120010 行之後，將反應内容物冷卻至室溫，並將其於矽膠床上過濾，然 後以乙酸乙酯(2x30毫升)洗滌該矽膠床。接著於減壓下將濾液濃 縮，所得到之殘留物則置入二氣甲烷(75毫升）中，然後以^性碳 • 處理之。將反應内容物通過矽膠床過濾’然後以二氣甲燒(4 χ 3〇 毫升)洗滌該矽膠床。將二氯甲烷完全蒸餾移除。所得到之粗產物 隨之經由管柱色層分析法(矽膠；20 %乙酸乙酯/己烷)被加以純 化，結果得到呈紅色固體之產物（1.8公克，產率63 %，熔點：89 至 94°C)。 7,4 (R)-8-胺基-1，2,3,4-四氬萘-2-醇((R)-8-amino-l，2,3,4-tetrahydtO_ naphthalen-2-ol)之合成(用於合成範例化合物215)
步驟a :將二氯苯基釕(Π)雙體(〇.2公克，0.0004莫耳，〇 〇2 克當量)及(lS，2R)-(-)-順式-1-胺基-2-茚滿醇(0.24公克，0.0016莫 耳，0.08克當量)置入通入氮氣之異丙醇(5〇毫升）中。將該溶液於 80°C下加熱20分鐘’接著將其冷卻至室溫。將8_胺基_3,4_二氫萘 -2(1H)_酉同(8-amino-3,4-dihydronaphthalen-2(lH)-one)(3.3 公克，0.02 莫耳)置入通入氮氣之異丙醇(98毫升)中，然後於室溫下於該溶液 中同時以滴流之方式添加入一由氫氧化鉀(0.23公克，0.004莫耳， 0.2克當量)溶於異丙醇(5〇毫升)所組成之溶液及先前配製之釕溶 液。將全反應混合物加熱至45。(：，並將其於相同之溫度下攪拌30 分鐘。利用薄層色層分析法(5〇 〇/。乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇.2) 監測反應之進度。當反應完全進行之後，將反應内容物冷卻至室 溫’並將其於矽膠床上過滤，然後以乙酸乙酯(4χ3〇毫升)洗滌該 梦膠床。接著於減壓下將濾液濃縮，所得到之殘留物則置入二氯 甲燒(75毫升）中，然後以活性碳處理之。將反應内容物通過矽膠 201 201120010 床過濾，然後以二氯甲烷(4χ3〇毫升)洗滌該矽膠床。將二氯甲烷 完全蒸顧移除。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠； 20 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到呈棕色固體之標題產物 (2.1公克，產率63 %，熔點：58至87。〇。 8·經揀選具有通式(γ^)或(v)之氨基甲酸苯酯及具有通式(jya)之苯 酯之製備 4(本乳基幾基胺基)_ιη· a弓丨也小叛酸甲醋㈣础yi 4-(phenoxy-car'bmylamimhlH-indazole-l-carboxylate)之合成(用於合成範例化 合物 88、122、130、147、151、152、155、167)
步驟 a .將 2-甲基-3-硝基苯胺(2-methyl-3-nitroaniline)(10 公 。克，0.005莫耳)置入乙酸(1〇〇毫升，1〇倍)中，並將其冷卻至2〇 C。接著於20 C下將一由亞硝酸鈉（1〇公克，〇 14莫耳，2.25克 當量)溶於水(25毫升)賴成之溶液以誠之方縣加至反應混合 物中’時間為時15分鐘於2〇。(：下攪拌全反應混合物3〇分鐘， 然後再於室溫下攪拌2小時。利用薄層色層分析法(15 %乙酸乙酯 /己燒，Rf值大約〇.2)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將 乙酸完全蒸_除’並將生成之殘留物置人冷水(2⑻毫升)中。將 析出〈固體财，並將其祕’結果制所要呈黃色固體之產物 (8.5公克，產率68 %)。 步驟b :於(TC下，將由步驟a取得之產物(13公克，〇 〇79莫 202 201120010 耳)分成數個部份添加至一由6〇 %氫化鈉(3公克，〇 〇9莫耳，丨25 克當量)溶於二甲基甲醯胺(52毫升)所組成之混合物中，並於室溫 下將反應内容物攪拌1小時。接著再次將反應内容物冷卻至〇〇c， . 然後以滴流之方式將氯甲酸甲酯(methy 1 chlorof〇rmate)( 11.19公 克’ 0.115莫耳，1.5克當量)添加至混合物中，時間為時3〇分鐘， 並將全反應混合物繼續攪拌30分鐘。利用薄層色層分析法(3〇 % 乙酸乙醋/己燒，Rf值大約0 5)監測反應之進度。當反應完全進行 之後，將冰水(300毫升)加入反應内容物中。將析出之固體過濾， 並將其乾燥’結果得到所要呈淡黃色固體之產物(13公克，產率73 %)。 步驟c :將1〇 %鈀碳(1公克，催化量)添加至一由步驟b取得 之產物(10公克，0.045莫耳)溶於甲醇(150毫升，15倍)所組成之 溶液中。接著將反應混合物於4〇psi下進行氫化1.5小時。利用薄 層色層分析法(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇.1)監測反應之進 度。當反應完全進行之後，過濾反應内容物，並以甲醇(2 X 1〇〇毫 升)洗滌之。將甲醇完全蒸餾移除，並將生成之殘留物置入***中。 過滤析出之固體’並將其乾燥，結果得到呈棕色固體之產物(7.5 公克，產率86%)。 步驟d :將碳酸鉀(12.64公克，0.09莫耳，3.5克當量)添加至 一攪拌中，由步驟c取得之產物(5公克’ 0.026莫耳)溶於二甲基 甲醯胺(25毫升，5倍)所組成之溶液中。將反應内容物冷卻至〇°c， 然後以滴流之方式將氣甲酸苯酯(phenyl chloroformate)(4.5公克 (3.63毫升），0.023莫耳)添加至混合物中，並將反應内容物攪拌15 至20分鐘。利用薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約 0.5)監測反應之進度。當反應完全進行之後，過濾反應内容物，並 以乙酸乙酯(100毫升)洗滌之。接著將濾液置入冷水(150毫升）中， 203 201120010 然後將有機相分離，並以硫酸鈉乾燥去除水分。最後將溶劑於減 壓下加以移除，所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠； 20 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到呈淡黃色固體之標題產 物(4.3公克，產率53 %，溶點：142至144。〇。 8.2 6-氟-4-(2-侧氧基-2·苯氧基乙基)·ιη·吲唑-1-羧酸乙酯(ethyl 6-fluoro_ 4-(2-ox〇-2-phenoxyethyl)-1 H-indazole-1 -carboxylate)之合 成(用於合成範例化合物194及217)
步驟a :於0 °C下，將4-氟-1-甲基-2-硝基苯 (4-fluoro-l-methyl-2-nitro- benzene)(l〇 公克，0.64 莫耳)溶解於發 煙硫酸(35毫升)中，然後於0°C下將一由發煙硫酸(Π.4毫升)及發 煙硝酸(5.8毫升)所組成之混合液以滴流之方式添加至前述之溶液 中，時間為時45分鐘。當完成添加之步驟之後，將反應混合物於 環境周圍溫度下攪拌3小時。薄層色層分析之結果顯示起始反應 物質已完全轉變成產物。將反應混合物倒入冰中，並以二氯甲烷(3 X 100毫升)萃取之。合併後之有機相繼而以水(2〇〇毫升)及飽和之 氣化鈉水溶液(100毫升)洗滌’再以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然 後於減壓下被加以濃縮以得到粗產物，其隨之經由管柱色層分析 204 201120010 法(硬膠：100至200篩孔；沖提液：5 %乙酸乙酯/己烷)被加以純 化’結果得到純質之化合物(產率：4.5公克）。 步驟b :於一 500毫升之單頸圓底瓶中，將由步驟a取得之產 物(7公克，0.034莫耳)溶解於乙醇(11〇毫升）中，並於〇至代下 將硫化納·9 結晶水(sodium sulphide nonahydrate)(14.16 公克，0.058 莫耳於78耄升水中)之水溶液添加至前述之溶液中。接著於環境周 圍溫度下攪拌反應混合物2小時。當起始反應物質完全被消耗完 畢之後，於減壓下移除乙醇，並以水(3〇〇毫升)稀釋生成之殘留物。 接著以乙酸乙酯(3 X 300毫升)萃取形成之水相。合併後之有機相 繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。所 得到之粗產物隨之經由利用2〇 〇/。乙酸乙酯之己烷溶液之管柱色層 分析法被加以純化，結果得到3公克純質之化合物。 步驟c :於一 2公升之圓底瓶中，將由步驟b取得之產物(5 公克，0.029莫耳)溶解於冰醋酸(75〇毫升）中。接著於環境周圍溫 度下將亞硝酸鈉水溶液(2.27公克，0.032莫耳於7.5毫升之水中） 以滴流之方式添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌24小時。 當起始反應物質芫全被消耗完畢之後，於減壓下移除乙酸。接著 將粗產物溶解於乙酸乙酯中，並使其通過一矽膠塞過濾，結果得 到3.5公克之化合物。 步驟d :將氫化鈉(U5公克，〇 〇29莫耳)置入一内部裝有惰 性氣體之250毫升雙頸圓底瓶中。接著於圓底瓶中添加入無水二 甲基甲酿胺(20毫升）’然後將其冷卻至〇°c ^將由步驟c取得之產 物(3.5公克’ 0.019莫耳)溶解於無水二甲基甲醯胺(15毫升）中，並 於0°C下以滴流之方式將其添加至由氫化鈉於二曱基甲醯胺所組 成之懸浮溶液中。接著於環境周圍溫度下將反應混合物攪拌丨小 時。然後於〇它下將氣甲酸乙酯(3.14公克，0.029莫耳)添加至反 205 201120010 應混合物中。於環境周圍溫度下將反應混合物攪拌2小時。當起 始反應物質完全被消耗完畢之後，於反應混合物中加入冷水(150 毫升）以終止反應之進行，然後以50 %乙酸乙酯之己烷溶液萃取 之。合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減 壓下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽 膠：100至200篩孔；沖提液：丨〇〇/0乙酸乙酯/己烷)被加以純化， 結果得到4.5公克之化合物。 步驟e :將由步驟d取得之產物(3·5公克，0.014莫耳)溶解於 乙酸(35毫升）中，然後於該混合物中依序添加入水pi毫升)及鐵 粉(3.09公克，0.055莫耳）。將反應混合物加熱至6〇。(：，並將其攪 拌1至2小時《當起始反應物質完全被消耗完畢之後，加入碳酸 納水溶液使反應混合物成為鹼性，然後將其通過一經燒結之漏斗 過遽以去除無機雜質。接著以乙酸乙酯(3 X 1⑻毫升)萃取濾液。 合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後於減壓下 移除溶劑，結果得到純質之化合物(產率：3 〇公克）。 步驟f :將由步驟e取得之產物(4 〇公克，〇 〇18莫耳)溶解於 四氣。夫喃(91.5毫升）中’然後於氬氣之環境下將碳酸鈣(3.6公克， 0.036莫耳)添加至該混合物中。將氯甲酸苯酯(3 37公克，〇.〇215 莫耳)溶解於四氫呋喃(22.8毫升）中，然後以滴流之方式添加至反 應混合物中。於環境周圍溫度下將反應混合物攪拌3小時。當起 始反應物質％全被消耗完畢之後，過濾反應混合物，並於減壓下 濃縮滤液。接著以水稀釋殘留物，然後以乙酸乙酯(3 χ 1〇〇毫升) 萃取又。合併後之有機相繼而以無水硫酸鎂乾燥去除水分，然後 於減壓下移除溶劑。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽 膠.100至200筛孔；沖提液：2〇%乙酸乙醋/己燒)被加以純化， 結果得到職之化合物(產率：4.5公克）。 206 201120010 8.3 (3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)·1Η-”比唑基）甲基胺基甲酸苯醋 (phenyl(3-tert-butyl-l-(3-chlorophenyl)-lH-pyrazol-5-yl)methylcarba mate)之合成(用於合成範例化合物78、79、80、85、98、99、100、 103、104、105、106、107、108、109、111、112、113、185、187)
步驟a :將碳酸鉀(9.16公克，0.066莫耳，3.5克當量)添加至 一由（3-三級-丁基-1-(3_氯苯基）-1Η- β比吐-5-基）甲胺 ((3-tert-butyl-l-(3-chlorophenyl)-lH-pyrazol-5-yl)methanamine)(5 公 克，0.018莫耳)溶於二甲基甲醯胺(25毫升，5倍)所組成之溶液中， 然後將反應内容物冷卻至0°C。接著將氯甲酸苯酯(3.28公克(2.65 毫升），0.02莫耳’ 1.1克當量)以滴流之方式添加至反應混合物中， 時間為時15分鐘’並於0°C下繼續攪摔全反應混合物15分鐘。利 用薄層色層分析法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇.3)監測反應之 進度。當反應完全進行之後，過濾反應内容物，並以冷水(100毫 升)稀釋濾液，然後以乙酸乙酯(3 X 25毫升)萃取產物。合併後之有 機相繼而以飽和之氯化鈉水溶液(1〇〇毫升)洗滌，再經由硫酸鈉乾 燥去除水分’然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經 由管柱色層分析法(矽膠，10 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果 得到所要呈白色固體之產物(3.2公克，產率：45 %)。 9.其他經揀選具有根據通式(Π)之吡唑衍生物之製備 9.1 (1-(3_氣苯基)_4·甲基冬(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基）甲胺((1-(3-chlorophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-5-yl)methana mine)之合成(用於合成範例化合物122及200) 207 201120010
步驟a :於-20C下以滴流之方式將正丁基鍾(^心)^ 6莫耳 濃度）（24.7公克(258.3毫升）’ 0.38莫耳，2.2克當量)添加至一由 二異丙基胺(diisopropylamine)(40.8 公克(57 毫升），0.404 莫耳，2.3 克當量)溶於四氫呋喃(400毫升)所組成之溶液中，時間為時2小 時，然後於0 C下將該反應内容物撥掉30至45分鐘。將反應内容 物冷卻至-75C，接著以滴流之方式將一由2,2,2-三氣乙酸乙酯 (ethyl 2,2’2-trifluoroacetate)(25 公克，0.17 莫耳)溶於四氫呋喃(2〇〇 毫升)所組成之溶液添加至反應混合物中，時間為時2小時。將反 應混合物先於-75 C下攪拌1小時，然後再於室溫下繼績攪拌j小 時。利用薄層色層績法(50 %乙酸乙醋/己燒，Rf值大約〇 5)監測 反應之進度。當反應完全進行之後，以冰水(7〇〇毫升)終止反應之 進行，然後將溶劑完全蒸餾移除。以二氣甲烷(3 χ 3〇〇毫升)洗滌 殘留物，並以30 %之氫氯酸溶液使反應内容物酸化，然後以*** (3 X _毫升)萃取產物。合併後之有機_而以碰城燥去除 水分，然後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物於真空下經過 蒸狀後得到於35t/G.l mm下呈無色液體之產物(17公克，產 率：64 %)。 步驟b :將由步驟a取得之產物(1〇公克，〇施莫耳)置入氫 氯酸之乙醇溶液⑽毫升，3〇倍)中，然後於該混合物中添加入 208 201120010 3-氯苯基聯氨(3-chlorophenyl hydrazine)(9.43 公克，0_066 莫耳，1 克當量）。將反應混合物於回流下加熱2小時。利用薄層色層分析 法(20 %乙酸乙酯/己烷’ Rf值大約0.3)監測反應之進度。當反應完 • 全進行之後’濃縮反應内容物，並將殘留物置入水(200毫升)中。 接著以1N之氫氧化鈉水溶液將反應内容物鹼化至pH值大約12 左右，並過濾該反應内容物。將所得到之固體置入乙酸乙酯(2〇〇 毫升)中’繼而以硫酸鈉乾燥去除該内容物之水分，然後於減壓下 經過濃縮之後得到所要呈紅色固體之產物(12公克，產率：65%)。 步驟c :將溴化銅(11.33公克，0.0511莫耳，1.2克當量)置入 乙腈(176毫升）中，並將混合物加熱至15〇。(：。接著於混合物中添 加入正丁基腈(n-butyl nitrile)(6.59 公克(7.47 毫升），0.063 莫耳， 1.5克當量）’然後於150°C下以滴流之方式將一由步驟b所取得之 產物(11.75公克，0.042莫耳)溶於乙腈(176毫升)所組成之溶液添 加至反應混合物中，時間為時30分鐘，並攪拌反應混合物15分 鐘。利用薄層色層分析法(5 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇.7)監測 反應之進度。當反應完全進行之後，將乙腈蒸餾移除，並將殘留 物置入冰水(300毫升）中，然後以乙酸乙酯(5 χ 1〇〇毫升)萃取產 物。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於減壓下 被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，純 己燒)被加以純化。純質之產物並未被分離，且取得之混合物呈紅 色之液體(16公克，未經純化），且相同之產物被使用於下一步驟 中。 . 步驟d :將氰化銅(6.8公克，0.076莫耳，2克當量)及碘化鈉 (100公克，催化量)添加至一由步驟c所取得之產物(13公克，〇 〇38 莫耳)溶於N-曱基吡咯烷酮(NMP)(130毫升，1〇倍)所組成之溶液 中。將反應混合物置入一預先加熱至之油浴中，並令其攪拌 209 201120010 8小時。利用薄層色層分析法(5 °/。乙酸乙酯/己烷，Rf值大約〇4) 監測反應之進度。當反應完全進行之後，以水(200毫升)稀釋反應 内容物，然後以乙酸乙酯(5 X 100毫升)萃取產物。合併後之萃取 液繼而以冷水(5 X 50毫升)洗滌，再經由硫酸鈉乾燥去除水分，然 後於減壓下被加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析 法(梦膠，2 %乙酸乙酯/己燒)被加以純化，結果得到所要呈淡黃色 固體之產物(8公克）。 步驟e .於0至5 C下，以滴流之方式將由朋燒-四氨π夫喃絡合 物(boran-THF)於四氫呋喃(70毫升)所組成之溶液添加至一由步驟 d取得之產物(5公克，0.017莫耳)溶於無水四氫夫喃(3〇毫升，6 倍)所組成之溶液中。將此反應混合物緩緩加熱至5〇l，並令其授 拌12小時。利用薄層色層分析法(75 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約 0.2)監測反應之進度。當反應完全進行之後，於〇〇c下以濃氫氯酸 將反應内容物酸化’並將反應内容物於室溫下揽掉2小時。以1〇 % 之氫氧化鈉水溶液將反應内容物鹼化至pH值大約12左右，然後 以乙酸乙酯(5 X 50毫升)萃取產物。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉 乾燥去除水分，然後於減壓下被加以濃縮。生成之固體以1〇 %乙 醚/己烷洗滌，然後經過乾燥之後得到所要呈白色固體之產物(3公 克，產率59 %，溶點：82至86。〇。 ^ 0-(3-rM((l-(3-chlowphenyl)-3-cyclopropyl-1 H-pyrazol- 5 -yl)methanamine)之合成(用於合成範例 化合物183) 210 201120010 ο
ΝΗ, 步驟a :於室溫及氮氣環境之下，將金屬鈉溶解於乙醇(150 毫升)溶液中以生成乙醇鈉(NaOEt)(16.19公克）。將此混合物冷卻 至〇°C。然後以滴流之方式將草酸二乙酯(diethyloxalate)(34.76公 克)及異丙基甲基酮(isopropyl methyl ketone)(20公克)添加至混合 物中，時間為時大約15分鐘’然後將混合物加熱至室溫。接著於 混合物中添加入乙醇(1〇〇毫升），然後將其於室溫下攪拌大約j小 時。將反應混合物於80°C下加熱大約45分鐘，然後將其冷卻至室 溫，並於減壓下濃縮該混合物。接著於生成之固體中添加入乙酸 乙醋。將其以乙醇絲’並於布上將其财以制平滑細緻之粉 末。將此固體溶解於水中，並以稀硫酸(pH2)將其酸化。以乙料 硫酸鋼將其乾燥去除水分，然後於減壓下濃縮 後仔到色液體之化合物(40公克，產率：93 %)。 之產，將分子_公克)添加至—由她取得 f醇_毫升，5倍)所組成之溶液中，並於 衰將其攪拌數分鐘。接著於室溫及氮氣之環境下將酮西旨 211 201120010 添加至混合物巾’然後將反應混合物於室溫下麟12小時。利用 薄層色層分析法(ίο %乙酸乙酿/己燒)監測反應之進度。當反應完 全進行d以乙醇或甲醇碰反應内容物，並於減壓下蒸館滤 液。將生成之殘留物溶解於水(100毫升）中，然後以乙酸乙酯(3〇〇 ' 毫升)萃取之。合併後之萃取賴而以碰絲燥絲水分，並於 減壓下經由蒸餾後得到淡棕色液體之粗產物(4〇公克）。所得到之 粗產物直接被使用於下一步驟中。 步驟C :於室溫下，將乙酸及乙轉之1 : 1混合液(400毫升，1〇 倍)添加至一攪掉中，含有步驟_b化合物(4〇公克，〇 μ莫耳)之溶液中。 接著於該反應混合物中添加入3·氣苯基聯氨（3chl〇r〇_ phenylhydrazine)(32.07公克，！.2克當量），並將其攪拌大約10分 鐘。然後以回流之方式將全反應混合物加熱24小時。利用薄層色 層分析法(10%乙酸乙酯/己烷，30%乙酸乙酯/己烷)監測反應之進 度。當反應完全進行之後，將乙酸及乙醇於減壓下完全蒸餾移除。 然後將生成之粗產物添加入水(2〇〇毫升）中，並將該萃取液添加至 乙酸乙酯(350毫升）中以得到分層之兩相。將分離得到之有機相以 硫酸鋼乾燥去除水分，並將其於減壓下加以濃縮。結果得到呈棕 色液體之粗產物(33公克）。 步驟d :將一由氫氧化鈉(6.6公克，0.165莫耳，3克當量)溶 於水(32毫升，2倍)所組成之溶液添加至一攪拌中，由步驟取得 之產物(16公克，0.055莫耳)溶於甲醇(160毫升，1〇倍)所組成之 _ 溶液中。接著將全反應混合物於室溫下攪拌5分鐘。利用薄層色 層分析法(50 %乙酸乙酯/己烷)監測反應之進度。當反應完全進行 · 之後，將甲醇及水於減壓下蒸餾移除。然後於該化合物中添加入 水(100毫升）’並以稀氫氣酸(pH值大約4左右)將其中和。反應内 容物繼而以二氣甲烷(250毫升)進行萃取，然後將兩相分離。合併 212 201120010 後之二氯甲_著以硫_乾燥去除水分，並將其於減壓下加以 蒸镏濃縮。結果得到呈白色固體之粗產物(13.5公克，產率：93 36 %) 〇 · * 步驟e :將二氣甲燒(115毫升，10倍)添加至一攪拌中，由步 •驟*1取得之產物(11.5公克)所组成之溶液中。將全反應混合物冷卻 至0至5C。然後於0至5艺下將亞硫醯氯(s〇cl2)(3 8公升，i 2 克當量)經由滴液漏斗添加至混合物中，時間為時大約1〇分鐘。將 全反應混合物於室溫下攪拌大約3小時。利用薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙酯/己烷)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將二氯 甲烷及亞硫醯氯於減壓下蒸餾移除。並再次將二氯曱烷添加至該 化合物中，並將其於室溫下攪拌。然後將該溶液以滴流之方式添 加至由風〉谷於一氯甲垸所組成之溶液中，並將其維持在〇至yC下 15分鐘，接著讓反應混合物回溫至室溫。隔夜攪拌此反應混合物， 並利用薄層色層分析法(5〇 〇/〇乙酸乙酯/己烷)監測反應之進度。當 反應完全進行之後，將二氯甲烷於減壓下蒸餾移除。接著再次於 混合物中添加入二氯甲烷(200毫升），並以冷水(2〇〇毫升)洗滌之， 然後將兩相分離。合併後之二氯甲烷層繼而以硫酸鈉乾燥去除水 分，並將其於減壓下加以蒸餾濃縮。結果得到呈白色固體之粗化 合物(11.0公克，產率：96 %)。 步驟f:將醯胺及四氫呋喃（11〇毫升，1〇倍)添加至一攪拌中， 由步驟e取得之產物(11公克)所組成之溶液中。於室溫下攪拌反 應混合物，然後將其冷卻至〇至5。(：。接著經由滴液漏斗以滴流之 . 方式小心將硼烷甲硫醚絡合物(BH3DMS)(189.14毫升)及四氫呋喃 (14.37公克，4.5克當量)添加至反應混合物中，時間為時大約j小 時。將全反應混合物於回流下加熱大約24小時。利用薄層色層分 析法(50 0/〇乙酸乙酯/己烷）監測反應之進度。當反應完全進行之 213 201120010 後’將混合物冷卻至o°c，並其中加入稀氫氯酸(5M)以終止反應進 行’然後將其靜置於室溫下大約12小時。以氫氧化納水溶液將該 化合物鹼化至pH值大約為1〇左右。然後以異丙醇與氯仿之混合 液萃取該反應内容物，接著將兩相分離。有機相繼而以硫酸鈉乾 燥去除水分，並將其於減壓下加以蒸餾濃縮。結果得到呈淡棕色 固體之粗產物（11.4公克）。 步驟g :於室溫下，將二氣甲烷(114毫升，1〇倍)添加至一攪 拌中，由步驟f取得之產物(11.4公克)所組成之溶液中。接著於冰 水中將反應混合物冷卻至0至5。(：。然後以滴流之方式將Boc酸 酐添加至反應混合物中，時間為時大約15分鐘。利用薄層色層分 析法(10 %乙酸乙酯/己烷/50 %乙酸乙酯/己烷)監測反應之進度。當 反應完全進行之後，將水(50毫升)加入混合物中，並加以揽摔， 然後將兩相分離。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並將其於 減壓下加以蒸餾濃縮。結果得到呈白色固體之化合物(65公克， 產率：40.6%)。 步驟h .於室溫下，將二氣甲燒(1〇〇毫升)添加至一攪拌中， 由Boc化合物(9.0公克)所組成之溶液中，然後將其攪拌大約1〇 分鐘。將反應混合物冷卻至0至5°C。然後其中通入氯化氫氣體大 約20至30分鐘。利用薄層色層分析法(1〇 %乙酸乙酯/己烷/5〇 % 乙酸乙酯/己烷)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將二氯甲 烷蒸餾移除。接著於殘留物中加入水(1〇〇毫升），並以2〇 %異丙醇 /氣仿萃取該化合物，然後將兩相分離。有機相接著於減壓下被蒸 掏去除溶劑，然後於高度真空下被加以乾燥。所得到之粗產物繼 而以庚烷洗滌，並於高度真空下被加以乾燥。結果得到呈淡黃色 濃稠液體狀之化合物(0.5公克，產率：78。/〇)。 93 (L三級-丁基-1七比啶基)-1Η·咕唑冰基）甲胺((Uen_butyl_ 214 201120010 1 -(pyridin-2-yl)-1 H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成（用於合成範 例化合物216)
步驟a :將水合聯氨(132毫升，6.6倍)添加至一由2-氯《比淀 (2_chloro- pyridine)(20 公克 ’ 0.17 莫耳)溶於乙醇(1〇〇 毫升，5 倍) 所組成之溶液中，然後將反應混合物於回流下加熱15小時。利用 薄層色層分析法(40 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為〇.1)監測反應之 進度。由於反應尚未完全進行完畢，故繼續讓反應混合物於回流 下加熱15小時，並以薄層色層分析法監控之。當反應完全進行之 後’將聯氨氫氯酸鹽乙醇溶液於l〇〇°C下蒸顧以完全移除溶劑，並 將殘留物置入*一氣甲燒*(5〇〇毫升）中’然後以飽和之碳酸納水溶液 (100毫升)洗滌該反應内容物。合併後之有機相繼而以硫酸鈉乾燥 去除水分，並將其於減壓下加以濃縮後得到呈低熔點固體之粗產 物(11公克，未經純化）。該粗產物直接被使用於下一步驟中。 步驟b :將4,4-二甲基-3-側氧基戊腈 (4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile) (11.3 公克，0.09 莫耳，0.9 克當 量)分成數個部份添加至一攪拌中，由步驟a取得之產物（u公克， 未經純化)溶於乙醇(11〇毫升’ 1〇倍)所組成之溶液中’然後再於 >昆合物中添加入催化量之氫氯酸。將反應混合物加熱至l〇〇〇c，並 於回流下加熱6小時。利用薄層色層分析法(2〇 %乙酸乙酯/己烷， 215 201120010
Rf值大約為〇·7)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將乙醇 蒸館移除，並將殘留物置入水(2〇〇毫升）中，然後以乙酸乙酯(2 X 100毫升）萃取產物。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除水 分’並將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色 層分析法(砂膠，10 %乙酸乙酯/己燒)被加以純化，結果得到所要 呈灰白色固體之產物(18公克）。 步驟c :將氯化銅(12.3公克，0.09莫耳，5克當量)添加至一 由步驟b取得之產物(4公克，0.01莫耳)溶於乙腈(8〇毫升)所組成 之溶液中。接著以滴流之方式將一由三級_ 丁基腈（tert_butyl nitrile)(2.8公克(3.3毫升），0.023莫耳，1.5克當量)溶於乙腈(4〇 毫升(總共120毫升’ 30倍))所組成之溶液添加至反應混合物中， 時間為時10分鐘，然後將全反應混合物於室溫下攪拌5小時。利 用薄層色層分析法(1 〇。/。乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為〇 3)監測反應 之進度。當反應完全進行之後，將乙腈蒸餾移除，並將殘留物置 入水(100毫升）中，然後以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取產物。合併 後之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，並將其於減壓下加以濃 縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(矽膠，4 %乙酸乙 醋/己烷)被加以純化，結果得到所要呈淡黃色液體之產物(21公 克，產率：48 %)。 步驟d :將氰化銅(1.56公克，0.017莫耳，2克當量)分成數個 部份添加至一由步驟c取得之產物(2.1公克，0.008莫耳)溶於N _ 甲基吡咯烷酮(NMP)(21毫升，1倍)所組成之溶液中，然後再其中 添加入催化劑量之碘化鈉。將反應混合物加熱至l8〇°c，並於該溫 度下維持4小時。利用薄層色層分析法(1〇 %乙酸乙醋/己燒，^ 值大約為0.5)監測反應之進度。當反應完全進行之後，以乙酸乙 酯稀釋該反應内容物，然後將内容物通過矽藻土床過濾，接著再 216 201120010 以冷水(50毫升)洗滌濾液。有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除水分， 並將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分 析法(矽膠’ 6至8%乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到所要呈 灰白色固體之產物(0.8公克，產率：40%)。 步驟e :將催化劑量之雷尼鎳(Raney nickel)添加至一由步驟廿 取得之產物(1.5公克，0.006莫耳)溶於甲醇(20毫升)所組成之溶液 中。接著將反應混合物於60 psi下進行氫化1小時。利用薄層色 層分析法(15 °/〇乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為〇.1)監測反應之進度。 當反應完全進行之後，將反應内容物於矽藻土床上過濾，然後以 甲醇洗滌之。所得到之濾液經由管柱色層分析法(矽膠，6 %乙酸 乙酯/己烷)被加以純化，結果得到呈乳白色油狀物之標題產物（1.4 公克，產率：97 %)。 9.4 5-(胺基甲基)-3-三級-丁基-Ν·(2,2,2·三氟乙基)-1Η-吡唑-1-胺 (5-(aminomethyl)-3-tert-butyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-lH-pyrazol-l-a mine)-t^M (用於合成範例化合物201)
217 201120010 步驟a :將雷尼鎳(5公克，1倍)添加至一由三級·丁基_1H_吡 吐-5-腈(tert-butyl-lH-pyrazole-5-carbonitrile)(5 公克，0.033 莫耳) 溶於甲醇(1〇〇毫升’ 20倍)所組成之溶液中，然後將反應混合物於 70 psi下進行氫化1至2小時。利用薄層色層分析法(40 %乙酸乙 酯/己烷’Rf值大約為0.1)監測反應之進度。當反應完全進行之後， 將反應内容物過濾’然後以甲醇(100毫升)洗滌該過濾床。接著將 甲醇完全蒸餾移除，結果得到呈淡黃色液體狀之粗產物(5公克， 未經純化）’其被直接使用於下一步驟中。 步驟b :將碳酸鈉(5.1公克，〇.〇4莫耳，1.5克當量)添加至一 撥拌中’由步驟a取得之產物(5公克，未經純化)溶於甲醇(5〇毫 升，10倍)所組成之溶液中，然後將反應混合物攪拌15分鐘。冷 卻反應内容物至0°C，然後以滴流之方式將Boc酸酐(6.97公克， 1.1克當量)添加至混合物中，時間為時1〇分鐘’接著於〇〇c下將 全反應混合物攪拌30分鐘。利用薄層色層分析法(5〇 %乙酸乙酿/ 己燒，Rf值大約為0.3)監測反應之進度。當反應完全進行之後， 將甲醇完全蒸餾移除’並將殘留物置入水(100毫升）中，然後以乙 酸乙酿(2 X 1〇〇毫升)萃取產物。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉乾 燥去除水分，並將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物經由己 燒之再結晶之後，結果得到所要呈白色固體之產物(4 5公克）。 步驟c :將氫氧化鈉(7.9公克，0.19莫耳，1.0克當量)添加至 一攪拌中’由步驟b取得之產物(5公克，0.019莫耳)溶於二甲基 甲酿胺(50毫升，1〇倍)所組成之溶液中。冷卻反應内容物至〇。〇， 然後將每胺-o-續酸(hydroxylamine-o-sulfonic acid)(6.4 公克，0.057 莫耳’3克當量)分成數個部份添加至混合物中，時間為時3〇分鐘， 接著於0°C下將反應混合物攪拌2小時。利用薄層色層分析法(30 % 乙酸乙酯/己燒’ Rf值大約為0.4)監測反應之進度。當反應完全進 218 201120010 行之後，將反應内容物倒人碎冰(公克)之中，錄财該内容 物。接著將得到之固體置入己燒(100毫升)中，㈣過滤及乾燥之 後得到所要呈白色固體之產物(4公克，產率：75 %)。 步驟d:將含有三氟乙醛之***溶液(1.41公克於5〇毫升(〇 〇14 莫耳，2克當量))添加至一攪拌中，由步驟c取得之產物(2公克， 0.001莫耳)溶於乙醇(20毫升，10倍)所組成之溶液中。接著將反 應混合物於室溫下檀拌12小時。利用薄層色層分析法(1〇 乙酸 乙酯/己烷，Rf值大約為0.7)監測反應之進度。當反應完全進行之 後，將乙醇完全蒸餾移除，所得到之粗產物繼而經由管柱色層分 析法(矽膠，己烷)被加以純化，結果得到所要呈白色固體之違 公克，產率：77%)。 步驟e ·將10 %麵碳(0.5公克，催化量)添加至一揽拌中由 步驟d取得之產物(1.7公克，0.0048莫耳)溶於甲醇(17〇毫升)所組 成之溶液中。接著將反應混合物於氫氣氣球壓力下攪拌12小時。 利用薄層色層分析法(10 %乙酸乙酯/己烷’ Rf值大約為〇 3)監測反 應之進度。當反應完全進行之後’將反應内容物以矽藥土床過減， 並以甲醇洗滌該矽藻土床。然後將甲醇從濾液中蒸餾移除，所得 到之粗產物繼而經由管柱色層分析法(鹼性鋁，己烷)被加以純化， 結果得到呈白色固體之標題產物(1.02公克，產率：5〇 %，溶點： 80 至 83°C)。 步驟f:於室溫下’將二氯甲燒(20毫升)添加至一攪拌中，由 Boc-化合物（1.0公克)所組成之溶液中，並將其攪拌大約2〇分鐘。 接著將反應混合物冷卻至〇至5 C。然後其中通入氯化氫氣體大約 30分鐘。利用薄層色層分析法(10 %乙酸乙酯/己烷/5〇 %乙酸乙酿 /己烷)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將二氣甲燒蒸顧移 除。於殘留物中加入水(20毫升）’並以20 %異丙醇/氯仿萃取該化 219 201120010 合物’然後將兩相分離。有機相接著於減壓下被蒸餾去除溶劑， 然後於高度真空下被加以乾燥。所得到之粗產物繼而以庚燒洗 條，並於高度真空下被加以鎌1果得到呈淡黃色濃稠液體狀 之化合物(0.65公克，產率：91 %)。 9.5 (1 (4- f S ^ ψ S)-3-(^ ΨΜ)-1Η- ^^t-5-S) ψM (1-(4-metho^enzyl)-3-(trifluoromethyl^ 合成(用於合成範例化合物202)
步驟a .將4-二曱胺基吡啶(Dmap)(4.25公克，0.034莫耳， 〇·〇1克⑤量)添加至二氯甲烷(3公升）中，然後將此内容物冷卻至 -ioc。接著於該混合物中添加入三氟乙酸酐(765公克(51〇毫升）， 3.2莫耳’ 1.G5克當f)，紐於.邮下以滴流之方式再將乙基乙 晞基醚(ethyl vinyl ether)(25〇公克，3 〇4莫耳)添加至混合物中，時 間為時45分鐘。將全反應混合物先於yc下攪拌8小時，然後再 於至溫下隔夜攪拌。利用薄層色層分析法(1〇 %乙酸乙酯/己烷， Rf值大約為0.7)監測反應之進度。當反應完全進行之後，加入飽 和之碳酸氨鋼水溶液(6〇〇毫升)至反應内容物中以終止反應之進 行，然後將有機相分離。水相部份以二氯甲烷(2 χ 5〇〇毫升)進行 220 201120010 萃取。合併狀核相繼而财(2 χ丨公升)絲，相硫酸鋼乾 燥去除水份，錢於龍下賴駄後制域1_狀 物(450公克，未經純化）。 步驟b :將聯氨二氫氯酸鹽(225公克，214莫耳，】6克 置入乙醇(剛毫升）中’然後將其攪拌㈣。接著於室溫下^三 乙基胺(TEA) (I35.4公克〇85.4毫升），j %莫耳，ι克當量)以滴 流之方式添加至混合物巾，時間树Μ分鐘。然後於室溫下再將 由步驟a取得之產物(225公克’未經純化)以滴流之方式添加至混 合物中。以回流之方式隔夜加熱全反應混合物。利用薄層色層分 析法(20%乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為〇4)監測反應之進度。當反 應〜全進行之後，將乙醇冗全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水 (500毫升）中，然後以乙酸乙酯(2X4〇〇毫升)萃取產物。合併後之 萃取液繼而以冰水(300毫升)洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水分，然 後將其於減壓下濃縮之後得到所要呈灰白色固體之產物（195公 克）。 步驟c :將氫化納(33.08公克(19.85 ’ 60%)，1.5克當量)添加 至少量之己燒中，並將其攪拌均勻10分鐘。將己燒移除，然後於 氮氣環境之下以滴流之方式將無水二甲基甲醯胺(500毫升)添加至 氫化納中’並將其攪拌均勻。接著於氮氣環境之下以滴流之方式 將一由步驟b取得之產物(75公克，0.55莫耳)溶於二甲基甲醯胺 (125毫升)所組成之溶液添加至混合物中。接著以滴流之方式再將 一由4-甲乳基苯甲酿氯(4_111付11〇\丫56112〇>^(；111〇1*丨(16)(86.3公克，0.55 莫耳’ 1克當量)溶於二曱基曱醯胺(125毫升)所組成之溶液添加至 混合物中。將全反應混合物於室溫下攪拌12小時。利用薄層色層 分析法(丨〇 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.4)監測反應之進度。當 反應芫全進行之後，將反應内容物倒入冰水(500毫升)中，然後以 221 201120010 乙酸乙酯(2 x 400毫升)萃取產物。反應内容物繼而以硫酸鈉乾燥 去除水分，然後將其於減壓下濃縮之後得到所要呈棕色液體之產 物（125公克，產率：88 %)。 步驟d :將二異丙基胺(28.4 (39.4毫升）’ 1.2克當量)置入四氫 呋喃(500毫升）中，並將其攪拌均勻，然後將其冷卻至fc ^接著 於0°C下以滴流之方式將正丁基鋰(234.4毫升，1.5克當量)添加至 反應混合物中，然後將其冷卻至_7yc。接著再將一由步驟c取得 之產物(62公克’ 0.24莫耳)溶於四氫呋喃(2〇〇毫升)所組成之溶液 以滴流之方式添加至反應混合物中，時間為時3〇分鐘。將反應内 谷物於-78 C下繼續搜拌30分鐘。然後將無水二氧化碳氣體通入反 應混合物中1.5小時。利用薄層色層分析法(1〇 %乙酸乙酯/己烷’ Rf值大約為0.1)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將反應 内谷物倒入冰水(300毫升）中，然後於驗性之條件下以乙酸乙酯(2 X 200毫升)萃取水相。該水相接著以2〇 %之氫氣酸水溶液加以酸 化，然後以乙酸乙酯(2 X 200毫升)萃取之。合併後之有機相繼而 以硫酸納乾燥去除水分，然後將其於減壓下濃縮之後得到所要呈 灰白色固體之產物(42公克，產率：58〇/〇)。 步驟e.將催化量之二甲基甲醯胺添加至一由步驟d取得之產 物(50公克，〇_16莫耳)溶於二氯甲烷(75〇毫升，15倍)所組成之溶 液中’然後將其冷卻至（TC。接著於〇〇c下將亞硫醯氯(99 3公克(61 毫升）’ 0.83莫耳，5克當量)以滴流之方式添加至混合物中，時間 為時30分鐘。將全反應混合物加熱至回流之溫度，然後令其於回 流下加熱2小時。利用薄層色層分析法(1〇 %乙酸乙酯/己烷，& 值大約為0.4)監測反應之進度.當起始反應物質消失之後，將二 ^曱烷完全蒸餾移除。將先前製備之羧酸醯氯溶解於二氯甲烷(5〇〇 毫升)中，然後於（TC下將其以滴流之方式添加至氨水溶液(_至 222 201120010 700毫升)中。將全反應混合物攪拌1小時。利用薄層色層分析法 (1〇%乙酸乙酯/己烷，^值大約為〇7)監測反應之進度。當反應完 全進行之後，於混合物中加入冰水(2〇〇毫升），然後以乙酸乙酯(2x -200笔升)萃取產物。合併後之有機相繼而以硫酸鈉乾燥去除水 . 分’然後將其於減壓下濃縮之後得到所要呈灰白色固體之產物(37 公克’未經純化）所得到之粗產物直接被使用於下一步驟中。 步驟f :將氫化鋰鋁(4.7公克，0.12莫耳，1克當量)添加至少 里<己烷中，並將其均勻攪拌1〇分鐘。將己烷移除，然後於冰冷 又條件下將四氫呋喃(250毫升)添加至氫化鋰鋁中。接著於〇<»c下 以滴流之方式將一由步驟e取得之產物(37公克，0.12莫耳)溶於 四氫呋喃（120毫升)所組成之溶液添加至混合物中，時間為時3〇 分鐘。將反應混合物於回流下加熱5小時。_薄層色層分析法(5〇 =酸乙醋/己院，Rf值大約為〇 2)監測反應之進度。由於反應尚 未先全進行元畢，故於反應混合物中再添加入氫化麵銘(2.3公 克）’然後於回流下繼續加熱4小時。此時反應已經完全進行。將 反應内容物緩緩添加至硫酸納之飽和溶液(1公升）中，然後以乙酸 乙醋(2 X 毫升)萃取絲。合併後之萃取魏而以硫酸納乾燥 去除水分，然㈣其於缝下濃社麟到呈灰自色固體之粗產 物(32.5公克）。所得到之粗產物直接被使用於下—步驟中。 米步驟g :將三乙基胺(22.7公克(30 2毫升），〇 〇26莫耳，〇 8 .克當量)以滴流之万式添加至-由步驟f取得之產物(80公克，〇 28 於被冷卻至叱之二氣甲燒_毫升)所組成之溶液中，時 -間為時10分鐘。接著於0°C下將Boc酸肝(61·2公克(62 5毫升）， 〇.28 Ϊ耳，1克#量)溶於二氣甲燒_毫升)所組成之溶液以滴流 之万式添加至反應混合物中，時間為時2〇至3〇分鐘。將全反 混合物先於（TC下攪拌30分鐘，然後再於室溫下繼續餅3〇分 223 201120010 鐘。利用薄層色層分析法(20 %乙酸乙醋/己燒，Rf值大約為〇 6) 監測反應之進度。當反應完全進行之後，將二氯甲烷完全蒸餾移 除，接著將殘留物置入冰水(5〇〇毫升）中，然後以乙酸乙酯(2Χ3〇〇 毫升)萃取產物。合併後之萃取液繼而以硫酸納乾燥去除水分，然 後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物經由己烷(200毫升)再 結晶之後’結果得到所要呈灰白色固體之產物(8〇公克，產率：74 %) 0 步驟h :將由步驟g取得之產物(5公克，0 012莫耳)置入二氯 甲垸(30毫升，6倍)中，並將其冷卻至〇。〇。接著於下將氣化 氫氣體通入反應混合物中45分鐘。利用薄層色層分析法(30 %乙 酸乙酯/己烷，Rf值大約為〇·2)監測反應之進度。當反應完全進行 之後’將二氯甲烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(200毫 升）中，然後以20 %乙酸乙酯/己烷(2 X 1〇〇毫升)萃取產物。水相 繼而以2N之氫氧化鈉水溶液被鹼化至pH值大約為1〇左右，接 著再以乙酸乙酯(5 X 1〇〇毫升)加以萃取。合併後之有機相則以水(2 X 200毫升)洗滌，再以硫酸鈉乾燥去除水分，然後於減壓下經過 濃縮之後得到所要呈黃色液體之產物(2.4公克，產率：64%)。 N-(5-(胺基甲基)各(三氟甲基)·1Η-吡唑-1-基）苯曱醯胺(N-(5-(aminomethyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyfazol-l-yl)benzamide)之合 成(用於合成範例化合物217) 224 201120010
ο ο 步驟a :將氯化鋁(17.34公克，0.129莫耳，2.5克當量)分成 數個部份添加至一攪拌中，由（1-(4-曱氧基苯曱基)-3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基甲酸三級-丁酯（tert-butyl (l-(4-methoxybenzyl)-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-5-yl)methylcar bamate)(20公克’ 0.052莫耳)溶於被冷卻至〇°C之甲苯(300毫升， 15倍)所組成之溶液中，時間為時30分鐘。接著將反應混合物緩 缓加熱至50至60°C ’並將其於相同之溫度下攪拌2小時。利用薄 層色層分析法(20%乙酸乙酯/己烷，心值大約為〇1)監測反應之進 度。當反應完全進行之後，於反應内容物中添加入稀氫氯酸溶液 以終止反應之進行，然後其中加入冰水(3〇〇毫升），並以乙酸乙酯 (2 X 100毫升)萃取之。水相繼而以氫氧化鈉水溶液被加以鹼化， 接著再以乙酸乙酯萃取之。合併後之萃取液則以硫酸鈉乾燥去除 水分，然後於減壓下經過濃縮之後得到呈棕色固體之粗產物(4.6 公克）。該粗產物直接被使用於下一步驟中。 步驟b :將三乙基胺(1.74公克(2 4毫升），〇 〇17莫耳，〇 5克 當量)以滴流之方式添加至―檀拌中，由步驟a取得之產物(5 7公 克，喔莫耳)溶於被冷卻至叱之：氯甲燒(37毫升)所組成之溶 液中，時間為時1〇分鐘。接著於吖下將b〇c酸肝(3 %公克(3 9 毫升），額莫耳’ 〇.5克當量)溶於二氣甲燒(2〇毫升)所組成之溶 225 201120010 液以滴流之方式添加至反應混合物中，時間為時10至15分鐘。 將全反應混合物先於0C下攪拌30分鐘’然後再於室溫下繼續揽 拌30分鐘。利用薄層色層分析法(2〇 〇/〇乙酸乙酯/己烷，Rf值大約 為0.6)監測反應之進度。由於反應尚未完全進行完畢，故於混合 物中再添加入Boc酸酐(0.3克當量），然後將其於室溫下繼續攪拌 15分鐘。利用薄層色層分析法監測反應之進度，結果發現反應已 完全進行。將二氯甲烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(3〇〇 毫升）中，然後以乙酸乙酯(2x200毫升)萃取產物。合併後之萃取 液繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其於減壓下加以濃縮之後 得到所要呈灰白色固體之產物(7公克，產率：76%)。 步驟c :於室溫下，將一由步驟b取得之產物(1〇公克，〇 〇37 莫耳)溶於二甲基甲醯胺(50毫升)所組成之溶液以滴流之方式添加 至一由氫化鈉（1.85公克，0.077莫耳，1.2克當量)於二甲基甲醯胺 (50毫升)所組成之混合物中，時間為時45分鐘。然後以滴流之方 式將0.5Μ之單氯胺(322毫升)添加至混合物中，時間為時分 鐘。將全反應混合物於室溫下攪拌20分鐘》利用薄層色層分析法 (30〇/。乙酸乙酯/己烷，^值大約為〇 5)監測反應之進度。當反應完 全進行之後，於冰冷之條件下將飽和之硫代硫酸納水溶液加至反 應内容物中以終止反應之進行，然後以乙酸乙酯(5 χ 1〇〇毫升)萃 取產物。合併後之萃取液繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其 於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物隨之經由管柱色層分析法(梦 膠，4 %乙酸乙酯/己烷)被加以純化，結果得到所要呈灰白色固體 之產物(4公克，產率：62 %)。 步驟d :將碳酸鉀(1.18公克，2克當量）、水(12毫升，1〇倍） 及四正丁基澳化錄(TBAB)(0.137公克，0.0004莫耳，0.1克當量） 添加至一由步驟c取得之產物(1 2公克，〇 〇〇42莫耳)溶於甲苯(12 226 201120010 毫升，10倍)所組成之溶液中。將反應内容物攪拌15分鐘，然後 冷卻至0°C。接著於0°C下以滴流之方式將由苯甲醯氯(0.72公克， 0.005莫耳’ 1.2克當量)溶於甲苯(6毫升)所組成之溶液添加至前述 之混合物中，然後將全反應混合物於室溫下攪拌2小時。利用薄 層色層分析法(30°/。乙酸乙酯/己烷，Rf值大約為0.6)監測反應之進 度。當反應完全進行之後，於混合物中加入冰水(100毫升），然後 將有機相分離。水相部份以乙酸乙酯(5x75毫升)進行萃取。合併 後之有機相則以水(2 X 100毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾燥去除水 分。反應内容物接著於減壓下被加以濃縮，所得到之粗產物經由 管柱色層分析法(矽膠，3 %乙酸乙酯/己烷)純化之後，結果得到所 要呈淡黃色液體之產物(1.1公克，產率：67 %)。 步驟e:將三氟乙酸(2.2毫升，2倍)以滴流之方式添加至一由 步驟d取得之產物(1.1公克，0.0028莫耳)溶於被冷卻至〇。(：之二 氣曱烷(11毫升，10倍)所組成之溶液中。將全反應混合物於室溫 下攪拌1至1·5小時。利用薄層色層分析法(1〇 〇/〇乙酸乙酯/己烷， Rf值大約為0.2)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將二氯 甲烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(2〇〇毫升)中，再以飽 和之碳酸氫鈉水溶液將其鹼化，然後以乙酸乙酯(4x50毫升)萃取 產物。合併後之萃取液則以水(2x50毫升)洗滌，繼而以硫酸鈉乾 燥去除水分，然後將其於減壓下加以濃縮。所生成之粗產物隨之 經由管柱色層分析法(矽膠，10 %乙酸乙酯/己烷)純化之後得到所 要呈白色固體之產物(0.24公克，產率：30 %)。 9.7 5-(胺基甲基)扎(吡啶基甲基)·3_(三氟甲基)_1H•吡嗤小胺(5_ (aminomethyl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)-3-(trifluowmethyl)-lH-pyrazol -1· amine)之合成(用於合成範例化合物2〇4) 227 201120010 p3C f3c 卜、a N^-BOC b I -- I -
步驟a·將由n比淀-2-曱醒(pic〇iinaidehyde)(1.14公克(1當升）’ 0.016莫耳，1.5克當量)溶於甲醇(5毫升)所組成之溶液添加至一由 (1-胺基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基）甲基氨基甲酸三級·丁酯 (tert-buty 1(1-amino-3-(trifluoromethyl)-lH-pyrazol-5-yl)methylcarba mate)(2公克，0.0071莫耳)溶於曱醇(15毫升)所組成之溶液中。接 著以乙酸(0.2毫升，催化量)將反應混合物酸化，然後將其於回流 下加熱24小時。利用薄層色層分析法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值 大約為0.4)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將曱醇完全 蒸趨移除’接著將殘留物置入冰水(200毫升)中，然後以乙酸乙酯 (4x50毫升)萃取產物。合併後之萃取液則以水(2χ 5〇毫升)洗滌， 繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將乙酸乙酯完全蒸餾移除。所 得到之粗產物經由己烷(1〇毫升)之再結晶之後，結果得到所要呈 液體之產物(2公克，產率：76 %)。 步驟b :將硼氫化納(NaBH4)(0.2公克，〇〇〇54莫耳，丨克當 量)緩緩添加至一由步驟a取得之產物(2公克，0.0054莫耳)溶於被 冷卻至〇°C之甲醇(2〇毫升，10倍)所組成之溶液中。將全反應混 P物於至溫下攪拌1小時。利用薄層色層分析法(20 %乙酸乙酯/ 228 201120010 己燒’ Rf值大約為0.2)監測反應之進度。當反應完全進行之後， 將甲醇完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(100毫升）中，然後 以乙酸乙酯(5x50毫升)萃取產物。合併後之萃取液則以水(2x50 毫升)洗條’繼而以硫酸鈉乾燥去除水分，然後將其於減壓下加以 濃縮。所得到之粗產物經由管柱色層分析法(矽膠，1〇 %乙酸乙酯 /己燒)純化之後，結果得到所要呈淡黃色固體之產物(11公克，產 率：57 %)〇 步驟c :將三氟乙酸(2.2毫升，2倍)以滴流之方式添加至一由 步驟b取得之Boc化合物產物(1丨公克)溶於被冷卻至〇<>(：之二氯 甲烷(11毫升，10倍)所組成之溶液中。將全反應混合物於室溫下 擅拌1至1.5小時。利用薄層色層分析法(1〇 %乙酸乙酯/己燒，心 值大約為〇·2)監測反應之進度。當反應完全進行之後，將二氯甲 烷完全蒸餾移除，接著將殘留物置入冰水(200毫升)中，再以飽和 之碳酸氫鈉水溶液將其鹼化，然後以乙酸乙酯(4χ5〇毫升)萃取產 物。合併後之萃取液則以水(2x5G毫升)洗條，繼而以硫酸納乾燥 去除水刀，然後將其於減壓下加以濃縮。所得到之粗產物經由管 柱色層分析法(矽膠，10 %乙酸乙酯/己烷)純化之後，結果得到所 要主白色固體之產物(0.425公克，產率：53 %)。 範例性化合物之合成 1醯胺(A = CR5b)之製備 通則性疋說明係闡釋具有通式(11)之胺與 =式陳舰衍生物相互反應並生成 。物，其中A = CR5b(醯胺），如圖la (步驟j〇9)所 1.1方法A : 229 201120010 (EDCI)(1.2克當量)置入二甲基甲酿胺(每20毫升含有ι〇毫莫耳之 幾酸)中攪拌12小時，接著將水加入混合物中。以乙酸乙酯重複萃 取反應混合物數次，並以氯化鈉使水相呈現飽和狀態，然後再以 乙酸乙醋萃取之。合併後之有機相則以1N之氫氯酸及飽和之氯化 鋼水丨谷液洗務，繼而以硫酸鎂乾燥去除水分，然後於真空下將溶 劑去除。所得到之殘留物隨之經由快速色層分析法(二氧化碎，不 同比例’諸如1 : 2之乙酸乙酯/己烷混合液)被加以純化，結果由 此方式製得產物(I)。 U方法B : 於〇°c下，將具有通式(ΙΠ)之羧酸(1克當量)及具有通式(π)之 胺(1.1克當量)溶解於二氯甲燒(每6毫升含有1毫莫耳之幾酸)中， 然後於混合物中添加入Ν’_(3·二甲胺基丙基)_队乙基碳二亞胺 (EDCI)(1.5克當量）、Ν-羥基苯並***(H〇Bt)(1.4克當量)及三乙基 胺(3克當量）。將此反應混合物於室溫下攪拌2〇小時。所得到之 粗產物則經由管柱色層分析法(二氧化矽，不同比例，諸如2 :上 芡正己烷/乙酸乙酯混合液)被加以純化，結果由此方式製得產物 (I)。 13方法C ’· 將具有通式_之舰(1克當量)先與一氯化劑，較佳與亞硫 醯氯混合’然後將由此方式生成之混合物於喊下㈣，社果幾 酸_依此方式被轉變形成對應之羧酸醯氣(IV)。接 ^ 具有通式(Π)之胺(U克當量)溶解於二氣甲轉6毫升含有== 莫耳之賊)巾，錄於混合物巾添加人三乙基胺(3克 反應混合物於室溫下攪拌则+所得到之粗產物驗由管 層分析法(二氧化珍，不同比例，諸如2: i之正己燒/乙酸乙酿混 合液)被加以純化，結果由此方式製得產物α)。 1.4方法D : 230 201120010 將製備得到之苯酯(iVa)(1克當量)與對應之胺(II)(1丨克當量 溶解於四氫呋喃(每120毫升含有10毫莫耳之反應混合物）中二然 後於添加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯(DBU)(1 5克當量 後，將反應混合物於室溫下攪拌16小時。當溶劑於真空下^除= 後，所得到之殘留物隨之經由快速色層分析法(二氧化矽，不同比 例，諸如1 . 1之乙酸乙酯/己燒混合液)被加以純化，結果由此方 式製得產物(I)。 以下諸範例性化合物 1-77、183-184、186、188-191、193、195 1 N-((l-(3_氯苯基)各(三氣曱基比冬&基)甲基峰阳工氫 -1Η-茚-4-基)丙酿胺 2 N-((l-(3_ 氯苯基)_3_(三氟甲基)_1Η_η 比峻 _5_ 基)甲基)_2_(5,6,7,8_ 四氮蔡-1 -基)丙酿胺 3 Ν-((1-(3·氯苯基)-3_(三氟甲基)_出_0比吐-5_基）甲基)_2_(3幾基 -2,3-二氫-1Η-茚-5-基)丙酿胺 4 N-((l-(3_氯苯基)_3_(三氟甲基)_1Η_吡吐_5_基)甲基)2(2·羥基 _2,3_二氫-1Η-節-5-基)丙酿脉 5 N-((l-(3_氯笨基)_3_(三氟甲基)_1Η_吡唆_5_基)甲基)_2_(7·經基 -5,6,7,8-四風蔡-1-基)丙酿脖 6 N-((l-(3:氯丰基)冬(三敦甲基)_1Η_Π比冬&基)甲基)_2_(3_側氧基 -2,3-二氫-111-茚-5-基)丙醯胺 7 (Ε)-Ν-((1-(^氯苯基)_3•(三氣甲基)_1Η_吡唆_5基）甲基)_2_(3_ (羥基亞胺基)-么3-二氫-1Η-茚-5·基)丙醯脖 8 哚-5-基)丙醯胺氫氪醴睡 9 N-((l -(3_氯苯基)，3_(三氟甲基)_1Η_〇Λ^_5_基)甲基^-(卜甲基二 氫°弓卜朵-5-基)丙酿胺 10 怵((3-二級-j基氯苯基)_1H_吡唑_5_基)甲基)_2_(μ(甲基磺 醯基)二氫吲哚-5-基)丙醯胺 11 2_(苯並[d][l，3]二氧雜環戊烯_5_基)_Ν_((3三級-丁基-⑷-氯苯 基)-1Η-0比吐-5-基)甲基)丙醯胺 231 201120010 12 队((3-三級-丁基-l-(4_氯苯基)-1Η_"比唑_5·基)甲基)-：2-(2,3-二氫 苯並丨bl Π，41二氣雜環己二烯-6-基)乙醯胺 13 N-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-2-(2,3-二氫 冬並[b"|[l，4"|二氧雜環己二稀'-6-基)丙_胺 14 !^-((3_三級·丁基-1-(3_氯苯基)_ΐΗ·β比吐_5_基)甲基)_2_(2,3_二氣 苯並[bl丨1，41二氧雜環己二烯-5-基)丙醯胺 15 1^-((3_二級-丁基-1-(3_ 氯苯基)_ΐΗ-β 比吨 _5_基)甲基)-2-(3,4·二氫 •2Η-苯並「bl「l,41二氧雜環庚-5-烯-7-某)丙醯胺 16 N-((l-(3-氯苯基)-；3-(三氟甲基HH-吡唑-5-基)甲基)-2-(1,2, 3,4-四氫喹啉-6-基)丙醯胺氫氯酸鹽 17 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-η比唑-5-基）甲基)-2-(1-甲基 -1，2,3,4四氫啥琳-6_基)丙醯胺 18 N-((l-(3_氯苯基)_3_(三氟甲基ΗΗ-»比唑基)甲基)·2_(1-(曱基 磺醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基)丙醯胺 19 N-((l-(3·氯苯基)_3_(二氟甲基)·1Η-0比峡_5_基)甲基)-2_(3,4·二氫 -2Η-苯並「抓1.41噁嗪-7-基)丙醯胺 20 N_((l-(3_氯苯基)_3_(三氟甲基)-1Η-吡唑_5-基)甲基)-2_(3,4-二氫 -2H-苯並[bl『1，41ρ惡嗪-6-基)丙醯胺 21 Ν-((1·(3-氯苯基)_3_(三氟曱基比吐-5-基)甲基)·2·(2-側氧基 -2,3_二氫苯並『dl嗔咬-5-基)丙醯胺 22 N-((l-(3·氯苯基)各(三氟甲基)-iH-吡唑-5-基)甲基)-2-(2-側氧基 -1，2,3,4-四氫喧琳-6-基)丙酿胺 23 N-((l_(3·氯苯基)_3_(三氟甲基)_ih_吡唑-5-基)甲基)-2-(3_側氧基 -3,4-二氫-2H-苯並「bl丨1,4]噁嗪-7-基)丙醯胺 24 Ν·((1-(3·氯苯基)_3_(三氟甲基)-1Η-吡唑·5_基)曱基)-2_(1Η-茚·7_ 基)丙酿胺 25 Ν-((3-三級-丁基_1_(3_氯苯基)_ιη·吡唑_5_基)甲基)-2-(1Η-吲哚 -4-基)丙酿胺 26 N-((l-(3-氯苯基)·3·(三氟甲基)_1Η-吡唑_5_基)甲基)-2-(1-甲基 -1H-吲哚-4-基)丙醯胺 27 N-((l-(3_氯苯基)_3-(三氟甲基)·1Η-吡唑-5-基)甲基)-2_(1Η·吲唑 -4-基)丙醯胺 28 N-((l-(3-氯苯基)_3·(三氟甲基)_1Η_吼唑_5_基）曱基甲基 -1Η-吲唑-4-基)丙醯胺 232 201120010 29 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(1-苯基 -1H_吲唑-4-基)丙醯胺 30 2-(1Η-苯並[d][l，2,3]***-4-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺 31 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基)甲基)-2-(1Η-吲哚 -5-基)丙醯胺 32 N-((l_(3-氯苯基)-3·(三氟甲基比唑-5-基）甲基)-2-(1-曱基 -1H-吲哚-5-基)丙醯胺 33 2-(1Η-苯並[d]咪唑-5-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比 唑-5-基)甲基)丙醯胺 34 2-(2-胺基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺 35 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基比唑-5-基)甲基)-2-(1Η-吲唑 -5-基)丙醯胺 36 2-(苯並[d]噁唑-4-基)·Ν-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-η比唑 -5-¾甲基)丙醯胺 37 2-(苯並[d]噁唑-7-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基)甲基)丙醯胺 38 2-(苯並[d]噻唑-4-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑 -5-基)甲基)丙醯胺 39 2-(苯並[d]噻唑-7-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-咐唑 -5-基)甲基)丙醯胺 40 2-(苯並[d]噁唑-5-基)-N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-lH-nb唑-5-基)曱基)丙醯胺 41 2_(豕並[(1]嗔咬-6·基)-Ν·((3-二級丁基-1_(3_ 亂苯基)·1Η·σΛ^-5_ 基)甲基)丙醯胺 42 2-(苯並[d]噻唑-6-基)-N-((l-(3-氯苯基)_3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基)甲基)丙酸胺 43 2-(2-胺基苯並[d]噻唑-6-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基)甲基)丙醯胺 44 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-2-(2-(甲基 磺醯胺基)苯並[dl噻唑-6-基)丙醯胺 45 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-2-(2-甲基苯 並[d]噻唑-6-基)丙醯胺 233 201120010 46 2-(苯並[d]噻唑-5-基)-Ν-((1·(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑 -5-基)甲基)丙醯胺 47 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(萘-1-基） 丙醯胺 48 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(萘-2-基） 丙醯胺 49 N-((3-三級-丁基-1-(3_氣苯基)-1Η-η比唑-5-基)甲基)-2-(6-羥基萘 -2-基)丙酿胺 50 N-((l_(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基)甲基)-2-(6-羥基萘 -2-基)丙酿胺 51 N-((l-(3-氣苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比峻-5-基)甲基)-2-(6-甲氧基 蔡-2-基)丙酿胺 52 N-((3-三級-丁基-1-甲基-1H-吼唑-5-基)甲基)-2-(7-羥基萘-1_基） 丙醯胺 53 N-((3-三級-丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(7-羥基萘-1-基） 丙醯胺 54 N-((3-三級-丁基-1-對-甲苯基-1H-«比唑-5-基)甲基)-2-(7-羥基萘 -1-基)丙酿胺 55 N-((3-三級-丁基-1-(4-三級-丁基苯基)-1Η-°比唑-5-基)曱基)-2-(7-羥基萘-1-基)丙醯胺 56 N-((3_ 二級·丁基-1-(4-氯本基基)甲基)-2-(7-技基蔡 -1·基)丙驢胺 57 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑-5-基)甲基)-2-(7-羥基萘 -1-基)丙酷胺 58 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基)甲基)-2-(7-羥基萘 -1-基)丙酿胺 59 N-((3-二級-丁基-1-(3-氯-4-敦本基)-111-°比峻-5·基)甲基)-2-(7-控 基萘-1-基)丙醯胺 60 Ν-((3·三級丁基-1-環己烯基-1H-吡唑_5-基）曱基)-2-(7-羥基萘 小基)丙酿胺 61 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)·1Η·»比唑-5-基）甲基)-2-(喹啉-8-基)丙醯胺 62 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-。比唑-5-基)甲基)-2-(異喹啉-8-基)丙酿胺 234 201120010 63 N-((3_三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-°比唑-5-基)甲基)-2-(異喹啉-5-基)丙醯胺 64 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-2-(異喹啉 •5_基)丙酿胺 65 N_((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-2-(3-甲基異 喧淋-5-基)丙酿胺 66 Ν-((1-(3·氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-η比唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基異 喹啉-5-基)丙醯胺 67 N-((l_(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-2_(1，3·二甲 基異喹啉-5-基)丙醯胺 68 N-((l-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基比唑-5-基)甲基)-2-(異喹啉 -5-基)丙酿胺 69 N_((3-三級-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-2-(異喹 啉-5-基)丙醯胺 70 N-((3-三級-丁基_1-(3-氯苯基)-1Η_吼唑-5-基）甲基)-2-(喹啉-5- 基)丙醯胺 71 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(喹啉-7· 基)丙醯胺 72 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)·1Η·"比唑-5-基)甲基)-2-(喹啉-7-基)丙醯胺 73 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-η比唑-5-基)甲基)-2-(異喹啉-7-基)丙醯胺 74 Ν-((3·二級-丁基_1·(3·氯冬基)·1Η·σΐ^坐_5-基)甲基)-2-(異啥琳-6- 基)丙醯胺 75 Ν-((3·三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5_基）甲基)-2-(喹啉-6- 基)丙醯胺 76 N-((3-二級-丁基-1-(3_氯苯基)-1Η-°比峻-5-基)甲基)_2·(喧峻淋·6_ 基)丙醯胺 77 Ν-((3-三級-丁基_1-(3-氯苯基)-1Η-。比唑-5-基)甲基)-2_(喹噁啉-6- 基)丙醯胺 183 2-(苯並[d][l，3]二氧雜環戊晞-5-基)-N-((l-(3-氯苯基)·3-環丙基 -1Η-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺 184 乂((1-環己基-3-(三氟甲基)-111-。比唑-5-基)甲基)-2-(2,3-二氫苯 並[b][l，4]二氧雜環己二晞-6-基)丙醯胺 235 201120010 186 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-2_(2,3-二氫 -1H-茚-5-基)乙醯胺 188 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(2,3-二氫 苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基)乙醯胺 189 Ν-((1·(3-氯苯基)-3-(三氟曱基比唑-5-基)甲基)-2-(2,2-二甲 基苯並二氫吡喃-6-基)丙醯胺 190 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-2-(2,2-二甲 基-2H-苯並吡喃-6-基)丙醯胺 191 Ν-((1·(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)_1H>比唑-5-基）甲基)-2-(1-(甲基 磺醯基HH-吲唑-5-基)丙醯胺 193 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η·°比唑-5-基)甲基)-2-(6-氟-1H· °引峻-4-基)丙龜胺 195 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1Η-»比唑-5-基)甲基)-2-(7-氟-1H-吲唑-4-基)丙醯胺 197 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼峻-5-基）甲基)-2-(5-氟萘 基)丙酿胺 198 5-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基)甲基胺基)-1-侧 氧基丙-2-基)啥淋1-氧化物 199 2-(1Η-吲唑-4-基)-N-((l-戊基-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基)曱基） 丙龜胺 200 N-((l-(3-氯苯基)-4-曱基-3-(三氟曱基)·1Η_吼唑-5-基）甲基)-2-(2,3-二氫苯並「bl『1，41二氧雜環己二烯-6-基)丙醯胺 201 N-((3-三級-丁基-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(2,3-二氫苯並『bl『l，41二氧雜環己二烯-6-基)丙醯胺 202 2-(2,3-二氫苯並[b][l,4]二氧雜環己二烯-6-基)-N-((l-(4-曱氧基 苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-咐唑-5-基)甲基)丙醯胺 203 2-(1Η-吲唑-4-基)-N-((l-(2-甲氧基乙基胺基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺 204 2-(1Η-吲唑-4-基)-N-((l-(n比啶-2-基甲基胺基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺 206 N-((l -(3-氯苯基)_3-(三氟甲基)-1H_°比唑-5-基)曱基)-2-(1 -側氧基 -2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙醯胺 207 N-((l-(3-氯苯基)_3-(三氟曱基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-2-(1-羥基 -2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙醯胺 236 201120010 208 N-((l-(3-氣苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-2-(2-羥基 -2,3-二氫-1H-茚-4-基)丙醯胺 209 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基)甲基)-2-(1Η-吲唑 -6-基)丙酿胺 210 N-((l-(3_氣苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-η比唑-5-基)甲基)-2-(1Η-吲唑 -7-基)丙酿胺 211 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-2-(6_氟萘 -1-基)丙酿胺 212 N-((l -(3_氯苯基)-3-(三氟T基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2_(7·甲氧基 萘-1-基)丙醯胺 213 2-(3-氣異喹啉-5·基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-啦嗅-5- 基)甲基)丙醯胺 Ί·尿素(A=N)之製備 通則性之說明係闡釋具有通式(II)或(VI)之胺與氯甲酸苯酯相 互反應並生成具有通式(V)或(Via)之化合物(分別於步驟j07及步 驟ji〇)，接著具有通式(V)之化合物與具有通式(vi)之胺或具有通 式(Via)之化合物與具有通式(11)之胺反應並生成具有通式⑴之化 合物’其中A = N’如圖la及lc (分別為步驟j〇8及步驟jll)所示： 步驟j07及步驟jl〇 :將具有通式(11)或(VI)之胺(1克當量)置 入二氯甲垸(每70毫升含有1〇毫莫耳之胺）中，然後於室溫下將氯 甲酸苯酯（1.1克當量)添加至混合物中。將混合物攪拌3〇分鐘。當 溶劑於真空下移除之後，所得到之殘留物隨之經由快速色層分析 法(二氧化珍，不同比例，諸如1 : 2之***/己燒混合液)被加以純 化，結果由此方式製得產物(V)或(Via)。 步驟j〇8及步n jll .將所得到之氨基曱酸苯醋(V)或(^a)(l 士當量)及對應之胺(VI)雜)(u克當量)溶解於四氮咬喃(每⑽ 毫升；有1G a莫耳之反應混合物)中。然後於添加1，卜二氣雜雙環 ire:11)0.5克當量)之後’將反應混合物於室溫 '、時。當補於真空下移除之後，所得到之殘留物隨之 237 201120010 以下諸範例性化合物 78·113、174_182、185、187、l92、194 1%、乂〇5及214_217复继上述諸方法之其中一者製備而得〇 78 卜⑹·二級-丁基其、灿咐u c 计、-起 經由快速色層分析法(二氧化梦，不同比例，諸如i: i之乙酸乙酿 /己坑混合液)被加以純化，結果由此方式製得產物⑴。 78 ΓΤΤΤ：~~；-具中一者製備而得。 遺苯基)·1Η_Μ_5·基)甲基)·3_(2,3-二氮 79 氯苯基)·1Η·財·5·基)甲基)·3_(2,3_ 二氯 80 分氯苯基)·1Η•他5_ 基)曱基)_3_(5,6,7,8-四 81 气ΪΪ)·3仏氟甲基)-1Η-°比峻-5·基）甲基)-3-(2-經基 -2,3· 一氫-ΙΗ-Ι^^)尿素 82 83 84 1 //Λ 备一 1 \ ""---连^冰裏---- 三氟甲基ΜΗ-。比唆-5-基)甲基)-3-(2,3-二氫 己-稀_6·基)尿素 85 令·1々·氯苯基)·1Η_°比峻-5·基)曱基)-3_(2,3-二氫 己一烯-5-基)尿素 86 笨基)_3~(三氟甲基)_1H_0比冬5_基)甲基)-3-(1H-0引0朵 •4-基)尿素 87 1-((1-(3-氣未基)_3-(三氟甲基)_1H_吡唑净基）甲基)_3♦甲基 -1H-吲哚-4-基 88 本补3·(三戴甲基)_1H_0比峻_5_基)甲基)-3·(1Η·0引吐 -4-基)尿素 89 90 親(三氟甲基)_1H_吡唑_5_基）甲基)_3_(1_甲基 •1H-吲唑-4-某Ί屁辛 冬朴3·(三氟甲基)_1Η·β比咬_5_基)甲基)·3_(1Η-0引0朵 -5-基)尿素 -----_ 91 ^1-(,3·严本基)_3-(三敗甲基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3_(2_甲基 -1Η-吲哚-5·某)尿争 238 201120010 92 1-(1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比 哇-5-¾甲基)尿素 93 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-«比唑-5-基)甲基)-3-(1Η-吲唑 -5-1：)尿素 94 1-(本並[(1]喔峻-6_基)-3-((1_(3-亂苯基)-3-(二氣甲基)_111-11比11坐-5_ 基)甲基)尿素 95 1·(苯並[d]噁唑-5-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比唑-5-基)甲基)尿素 96 1-(苯並[d]噻唑-6-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3·(三氟甲基)-1Η』比唑-5-基)甲基)尿素 97 1-(苯並[d]噻唑-5-基)-3-((1-(3-氯苯基)·3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)尿素 98 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-。比唑-5-基）甲基)-3-(萘-1-基） 尿素 99 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基)甲基)-3-(6-羥基萘 -2-基)尿素 100 1-((3-二級·丁基-1-(3-乳苯基)-1Η-π比峻-5-基)甲基)·3_(5-經基蔡 -24)尿素 101 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-η比唑-5-基)甲基)-3-(7-羥基萘 -1-基)尿素 102 1-((1-(3-氯苯基)-3·(三氟曱基)-1Η-"比唑-5-基)甲基)-3-(7-羥基萘 -1-基)尿素 103 1-((3-三級-丁基-1_(3-氯苯基)-1Η-η比唑-5-基)甲基)-3-(7·乙氧基 备_1·基)尿素 104 1-((3-二級-丁基-1_(3-氯本基坐-5-基)曱基)-3-(6-經基蔡 -14)尿素 105 1-((3-三級-丁基-1·(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-3-(5-羥基萘 -1-基)尿素 106 1-((3-三級-丁基-1_(3-氯苯基)-1Η-°比唑-5-基）曱基)-3-(4-羥基萘 -1-10尿素 107 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-3-(喹啉-8-基)尿素 108 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑-5-基)甲基)-3-(異喹啉-8-基)尿素 239 201120010 109 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-3-(異喹啉-5-基)尿素 110 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-3-(異喹啉 -5-基)尿素 111 1-((3-三級-丁基小(3-氯苯基)·1Η_"比唑-5-基）甲基)-3-(喹啉-5-基)尿素 112 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-°比唑-5-基)甲基)-3-(異喹啉-4-基)尿素 113 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(喹啉-3-基)尿素 174 1-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基比唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二氫 -1H-茚-5-基)尿素 175 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-((1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)_1H-吼 嗅-5-基)甲基)尿素 176 1-((3-三級-丁基-1-(3-氟苯基)-1Η·»比唑-5-基）曱基)-3-(2,3-二氫 -1H-茚-5-基)尿素 177 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-3- (2,3-二氫-1H-茚-5_基)尿素 178 1_(2,3·二氫-1H-茚-5-基)-3-((1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吼唑-5-基)甲基)尿素 179 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)_3_((3-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基）苯 基)-1Η-«比唑-5-基)甲基)尿素 180 1-(2,3-二氫-111-茚-5-基)-3-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3_(三氟甲 基)-1沁吡唑-5-基)甲基)尿素 181 1-(2,3-二氫-1H-茚 _5_ 基)-3-((1-(3,4-二曱基苯基)-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)尿素 182 1-((3-三級-丁基-1-(3,5_ 二氯苯基)_1Η_» 比唑-5-基)甲基)-3-(2,3-二 氫-1H-茚-5-基)尿素 185 1-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-η比唑-5-基）甲基)-3-(2,3-二氫 苯並呋喃-7-基)尿素 187 1-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η·吼唑-5-基）曱基)-3-(2,2-二氟 苯並[d〗『l，3]二氧雜環戊烯-5-基)尿素 192 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)_1Η-α比唑-5-基）甲基)-3-(2-甲基 -1H-吲哚-4_基)尿素 240 201120010 194 ---- 1-((1-(3-氣苯基)-3-(三氟甲基)·1Η-«比唑-5-基)甲基)-3-(6-氟-1H-吲唑·4_基)尿素 196 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基)甲基)-3-(1-側氧基 -1，2-二氫異喹备5-基)尿素 205 1-(5•氯-1H-吲唑-4-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-η比唑 _5_基)甲基)尿素 214 (S)-l-((l-(3-氯苯基)_3_(三氟甲基)_1H吼唑_5_基）甲基)-3-(7-羥 基·5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素 215 (R)-l-((l-(3-氣苯基)_3-(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基)甲基)-3-(7-羥 基·5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素 216 Η(3-三級-丁基-1-(吡啶-2-基)-1Η-吡唑-5-基)甲基)-3-(6-氟-1Η-吲唑斗基)尿素 217 N-(5-((3-(6-氟-111_吲唑-4-基)脲基)甲基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑 -1-基)苯甲酿胺 於前文中所說明用於合成根據本發明化合物之諸種方法亦能使習 114 w 、山 口导匕 王、物 11 4 5 17i ： N-[l>(6-氯-0比啶_2-基)_5_(三氟甲基)_2H_吡唑_3_基]甲基]·2_ (6_ 羥基萘-2_某)丙醯胺 115 Η^-(6_氣比哫基)_5_(三氟甲基)_2Η吡唑_3_基]甲基]_3_ (7_ 羥基萘_1-某)尿素 116 ^-[[2_(6-氯比淀_2-基)_5_(三氟甲基)_2Η吡唑_3·基]甲基]·2· (1H_H5-基)丙疏胺 117 =_[[5-二級-丁基_2·(6-氣比啶_2基)_2H_吡唑_3_基]甲基]_2_異喹 琳-5-基-丙酿胺 118 1-[[^二級-丁基_2_(6_氯_0比啶：基-吡唑各基]甲基_甲 基-異喹琳-5_基)尿素 ’ 119 苯並二氧雜環戊烯_5-基)-N-[[5-三級-丁基-2-(6-氯比啶 0 /1TLT jl η. Γ· it --d 120 基)-N-[[24啶：基_5_(三氟甲基)·2Η_吡唑_3·基] 甲基I丙酿胺 121 二級-丁基-2-(3,3-二氟_環丁烷羰基)·2Η_吡唑_3_基]甲 基]-2-(1Η-吲唑-4·基沾醯胺 122 ^[[2-(3-氯苯基)-4-甲基_5_(三氟甲基)_2Η_吡唑_3_基]甲 基]-3-(1Η-吲唑-4-某说辛 ________ 241 201120010 123 N-[[2-(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]曱基]-2-(6-羥 基-蔡-2-基)丙酿胺 124 1-[[2-(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-«比唑-3-基]甲基]-3-(7-羥 基-蔡-1-基)尿素 125 N-[[2-(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-異喹 嚇*-5-基-丙酿胺 126 N-[[2-(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3·基]甲基]-2-(1Η-吲哚-5-基)丙醯胺 127 2-(1Η-苯並***-4-基)-N-[[2-(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-»比 唑-3-基1甲基1丙醯胺 128 1-(苯並噻唑-6-基)-3-[[2-(二丙基-胺基)-5-(三氟甲基)-2H-吼唑 -3-基1甲基1尿素 129 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[[2-(二丙基-胺基)-5·(三氟甲基)-2H-«比唑-3_基]甲基]尿素 130 1-[[2-(二丙基-胺基)-5·(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-3-(1Η-吲 唑-4-基)尿素 131 2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[5-三級-丁基-2-(二丙基-胺 基)-2H-吼唑-3-基1甲基1丙醯胺 132 1-(7-羥基-萘-1-基)-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-«比唑-3-基] 甲基1尿素 133 2-(2-甲基喹啉-5-基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基1甲基1丙醯胺 134 2-異喹啉-5-基-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲 基1丙醯胺 135 1-(3-氯-異喹啉-5-基)-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-°比唑-3-基1甲基1尿素 136 1-(1-氯-異喹啉-5-基)-3-[[2-哌啶小基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基1甲基1尿素 137 1-(1_甲基-異喹啉-5-基)-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟曱基)-2H-«比唑 -3-基1甲基1尿素 138 N-[(5-三級-丁基-2-哌啶-1-基-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(2-甲基-喹 啉-5-基)丙醯胺 139 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3·基] 甲基1丙醯胺 242 201120010 140 2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基1甲基1丙醯胺 141 N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基] 甲基1-2-(6-羥基-萘-2-基)丙醯胺 142 N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基曱基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-。比唑-3-基] 曱基1-2-(1 -甲基-1Η-吲唑-4-基)丙醯胺 143 N-[[2_[(4-氟苯基)-甲基-甲基-胺基]-5-(三氟曱基)-2H-吡唑-3-基] 甲基1-2-(2-甲基-嗜啉-5-基)丙醯胺 144 2-(1,3-苯並二氧雜環戊晞-5-基)-N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基磺 醯基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-n比唑-3-基]曱基]丙醯胺 145 N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基磺醯基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-«比 唑-3-基]甲基1_2-(1 -甲基_1H-吲唑-4-基)丙醯胺 146 N-[[2-[(4-氟苯基)·甲基_甲基磺醯基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-«比 唑-3-基]甲基]-2-(1Η-吲哚-5-基)丙醯胺 147 1-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-n比唑-3-基]甲基]-3-(1Η-吲唑-4-基)尿素 148 1-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]甲基]-3-(1•甲基-1H-吲唑-4-基)尿素 149 Ν·[[2-丁氧基_5-(三氟甲基)-2H-。比唑-3-基]甲基]-2-(1Η-吲唑-4-基)丙醯胺 150 1-[[2-(環丙基-甲氧基)-5-(三氟甲基)-2H-»比唑-3-基]甲基]-3-(1Η-吲唑-4-基)尿素 151 1-[[2-環戊基氧基-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]甲基]-3-(1Η-吲唑 -4-基)尿素 152 1·(1Η-«弓卜坐-4-基)-3-[[2-(嘆吩-2-基-甲氧基)-5-(三氟甲基)-2H-°比 唑-3-基]曱基]尿素 153 1-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-«比唑-3-基]甲基]-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)尿素 154 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-異喹啉-5-基- 丙醯胺 155 吲唑-4-基)-3-[[2-[(4-甲氧基苯基)-曱基]-5-(三氟甲 基)-2H-«比唑-3-基1甲基1尿素 156 1-[[2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]甲 基1-3-(1-甲基-1H-叫丨唑-4-基)尿素 243 201120010 157 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[[2-吡啶-4-基氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑 -3-基1甲基1丙醯胺 158 2-(1Η-吲哚-5-基)-N-[[2-吼啶-2-基氧基-5-(三氟甲基)-2H-。比唑 -3-基1甲基1丙醯胺 159 1 -[[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-(三氟曱基)-2H-«比唑-3-基]甲 基1-3-(1·曱基-1Η-吲唑-4-基)尿素 160 Ν-[[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-(三氟曱基)-2Η- «比唑-3-基]甲 基1-2-(1Η-吲哚-5-基)丙醯胺 161 2-(1，3-苯並二乳雜環戊婦-5-基)·Ν-[[2-(3-氯基-5-氣-冬乳基)-5· (三氟甲基)·2Η-α比唑·3_基]甲基]丙醯胺 162 2-(6-羥基-萘-2_基)_Ν_[[2-苯基甲氧基-5-(三氟甲基)-2Η-«比唑-3-基1甲基1丙醯胺 163 Ν-[[2-(苯磺醯基)-5-三級-丁基-2Η-处唑-3-基]甲基]-2-(1，3-苯並 二氧雜環戊烯-5-基)丙醯胺 164 Ν-[[2-(苯磺醯基)-5-三級丁基-2Η-»比唑-3-基]甲基]-2-(1Η-吲哚 •5-基)丙驢胺 165 2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-Ν-[(5-三級-丁基-2-苯基硫基 -2Η-吡唑-3-基1甲基1丙醯胺 166 1 -[[2-(環己基硫基)-5-(三氟甲基)-2Η-吼唑：基]甲基]-3-(7-羥基 -蔡-1-基)尿素 167 1-[[2-(環己基硫基)-5-(三氟甲基)-2H-°比唑-3-基]曱基]-3-(1Η-吲 唑-4-基)尿素 168 1-[[5-三級-丁基-2-(環己基硫基)-2H-吼唑-3-基]甲基]-3-(2-曱基-喹啉-5-基)尿素 169 N_[[2-(3_ 氯苯基)-5-(三氟甲基)_2H-[1，2,4]***-3-基]甲基]-2-(6-羥基-萘-2-基)丙醯胺 170 2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-Ν·[[5-三級-丁基-2-(3-氯苯基)-2Η-Π，2,41***-3-基1甲基1丙醯胺 171 2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-(3-氯苯基)-5-環丙基-2H_ [1，2,4]***-3-基1甲基1丙醯胺 172 N-[[2-環己基-5-(三氟甲基)-2Η-[1，2,4]***-3-基]甲基]-2_(2-曱 基-唾琳-5-基)丙酿胺 173 2-(1，3-苯並二氧雜環戊晞-5-基)-N-[[2-環己基-5-(三氟甲 基)-2Η-[1，2,41***-3·基]甲基]丙醯胺 244 201120010 下文中所列舉之質量光譜分析數據係以下列範例化合物為 例： 範例化合物 『M+H1 範例化合物 [M+H1 範例化合物 [M+H1 2 462.1 49 462.3 84 452.6 6 462.4 50 474.4 88 434.3 10 515.3 57 462.3 96 452.1 11 440.3 58 474.2 97 451.9 12 440.0 63 447.3 101 449.3 13 454.3 64 459.2 102 461.2 14 454.3 65 473.2 107 434.6 15 468.3 67 487.2 108 434.5 24 446.4 68 459.2 109 434.2 25 434.2 69 465.3 110 446.2 26 461.3 70 447.3 111 434.2 27 447.3 71 447.2 112 434.2 35 448.1 72 458.9 113 434.2 37 448.1 75 447.3 174 435.9 40 436.4 77 448.3 175 419.4 42 464.3 78 423.3 176 407.7 43 480.2 79 423.3 177 441.9 45 479.3 83 438.4 178 431.8 範例化合物 『M+H1 範例化合物 【M+H1 179 469.5 197 476.3 180 485.4 198 475.2 181 429.3 199 408.1 245 201120010 182 458.3 200 480.3 183 424.6 201 441.3 184 438.0 202 476.0 185 425.6 203 425.1 186 422.7 204 444.1 187 463.1 205 469.8 188 440.8 206 462.1 189 492.2 207 446.2 190 489.9 208 464.2 191 526.1 210 448.3 192 448.3 211 476.3 193 454.0 212 488.2 194 453.2 213 493.2 195 465.9 216 408.0 196 462.3 藥理學數據 根據本發明化合物對香草類化合物受體1 (VR1/TRPV1受體) 之親和性係依據本文中所述之方法(分別為藥理學方法I及II)所測 得。 具有前文所圖示通式（1)之根據本發明之諸化合物顯現對 VR1/TRPV1受體具有極佳之親和性(表1)。 表1中之縮寫具有下列之含意：
Cap =辣椒素 AG =促效劑 pAG=部份促效劑 246 201120010 pH =於pH刺激後 NADA =花生四浠酸多巴胺(N-arachidonoyl dopamine) NE=無作用 FTm=針對小鼠進行之福馬林試驗 CClm =針對小鼠之Bennet模型 出現於符號„ @ “後之數值係表示抑制作用（以百分比表示）分別被 測得時之濃度。 247 201120010 CClm 0.1 iv CClm 77 % 0.1 iv CClm 85 % FTm 0.1 iv FTm 61 % 1 iv FTm 99 % 1 po FTm 38 % ICS0(人類） [nM] 45〇C ⑨ v〇 pAG =L rs ⑨ 00 pAG 〇 < 686 297 Ki(人類） [nM] NADA 〇 < pAG 00 pAG (4.3) 0.008 Ki(大鼠） [nM] NADA ICS0(人類） hVRl [nM], pH 36% @10μΜ ω 2 49% @10μΜ rT 〇 < NE 〇 < 2 Ki(人 類)[nM] Cap 12.8 〇 < pAG (3.5) 77.9 pAG (6.4) /«—N o < /*—s m 〇 < 21.5 Ki(大鼠） [nM】 Cap AG m pAG (5.5) AG AG 11.2 签赛 〇 — 2 2 52 iq so 珀 201120010
CClm 0.1 iv CClm 83% FTm 寸 ε Η ϋπ ο ο (Ν ε Η ϋπ ο α 0.1 iv FTm 56 % ε Η ο α IC5〇(人類） [nM] 45〇C ο < AG pAG 25.6 2 a ri 寸 i 容 Os Ki(人類） [nM] NADA 00 Ο < AG 0.10 Ki(大鼠） [nM] NADA AG IC50(人類） hVRl [nM], pH Ο < ο < pAG s o @ m 4931 m Ki(人 類)[nM] Cap 1 ο < cn ο ϋ < AG (Ν ο < CN ϋ < AG pAG (1.3) Γ-； o (Ν d Ki(大鼠） [nM] Cap I ο < α < pAG (2.5) <N — 〇 a < 根據範例之 化合物 ΙΛ ο ΙΛ 5 ii 00 ID 201120010 CClm 1 iv CClm 62% 1 po CClm 70 % FTm 1 iv FTm 58 % e H Uh o a 00 卜 ε Η bu ο cn 1 po FTm 44 % ICSG(人類） [nMl 45〇C 357 1 780 245 ⑨ v〇 CN AG 2712 s o 卜 1 rsi @ Ki(人類） [nM] NADA 0.02 0.04 0.004 68.1 12.6 Ki(大鼠） [nM] NADA Os cn IC50(人類） hVRl [nM], pH 2 J· ⑨ ro <N s o @ 2 O m AG NE S ⑨ (N 21% @10μΜ Ki(人 類)[nM] Cap CN 〇 cn 〇 cs in rn o (N d AG 00 d 35.4 I o < 10.8 50.7 Ki(大鼠） [nM] Cap 〇 a < 34.2 15.8 根據範例之 化合物 3 \n vc 5〇 00 Os o rs 00 〇\ 201120010 CClm FTm ic5〇(人類） 【nM] 45t： 235 396 =1 ν〇 TJ· =ί kT) CN 容 00 寸 375 Ο < 110 AG Ki(人類） [nM] NADA α < S 1 ο < 33.3 Ki(大鼠） [nM] NADA ICS0(人類） hVRl [nM], pH Ο < ο < AG ΝΕ Ki(人 類)[nM] Cap 51.6 i Ο) ο S rn 匕 Ο < Ο) 寸 ο (Ν Ο 22.4 Ο cT ο Ο < 寸 ο AG 70.7 Ki(大鼠） [nM】 Cap 181 18.2 根據範例之 化合物 00 00 ©S 101 102 107 108 109 110 112 113 201120010 CClm FTm ICS0(人類） [nM] 45〇C Ki(人類） [nM] NADA Ki(大鼠） [nM] NADA ICs〇(人類） hVRl [nM], pH Ki(人 類)[nM】 Cap ! 75.8 70.2 34.0 10.3 38.4 36.3 41.0 35.9 32.8 28.4 66.2 Os ro a < On CN Ki(大鼠） [nM] Cap 根據範例之 化合物 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 ! 186 τ^τ 201120010 CClm FTm ICS0(人類） [nM] 45〇C Ki(人類） [nM] NADA Ki(大鼠） [nM] NADA 互C50(人類) hVRl [nM], pH Ki(人 類)[nM] Cap α < Os ΙΤΐ CN 寸 寸 d m ο ο Ο < 00 ο 寸 00 00 vd Ο < 00 ο < Ki(大鼠） [nM] Cap 槭*<6 珀 So 00 00 — 00 — 〇\ — S m 〇\ ΙΛ ON ㈣ ν〇 Ον S\ ^4 00 〇\ 201120010 CClm FTm IC50(人類） [nM] 45〇C ⑨ 寸 00 On cs 寸 VO <N v〇 <N Ki(人類） [nM] NADA Ki(大鼠） [nM] NADA 1 IC5〇(人類） hVRl [nM], pH Ki(人 類)【nM] Cap U4 2 PQ z 2 00 o o a < I ο < <N 00 卜 (N m 00 卜 〇 d Ki(大鼠） [nM】 Cap 冢赛 珀 〇\ 〇\ o <s o <s s n S <s Tf 〇 <s ifi o rs <s 00 o fS o — <s ㈣ <S <s fO <s 201120010 CClm FTm ICS0(人類） [nM] 45〇C 2123 Ki(人類） [nM] NADA Ki(大鼠） [nM] NADA IC50(人類） hVRl [nM], pH KK人 類)[nM] Cap 54.0 Ki(大鼠） [nM】 Cap 根據範例之 化合物 216

Claims (1)

  1. 201120010 七、申請專利範圍： 1. 一種具通式(I)之經取代之化合物，
    (I) 其中 X代表CR3或氮原子； 其中R3代表氩原子、含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和 或不飽和，分支或未分支，未經取代或經單取代或多取代； A代表氮原子或CR5b ; η代表1、2、3或4， RQ代表含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不飽和，分 支或未分支，未經取代或經單取代或多取代；含有3至10個 碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經取 代或經單取代或多取代；芳香基或雜芳香基，其等分別為未經 取代或經單取代或多取代；經由含有1至8個碳原子之烷基所 橋接之含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為 飽和或不飽和，未經取代或經單取代或多取代，其中該烷基鏈 可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經取代或經單取代 或多取代；經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之芳香基或 雜芳香基，其等分別為未經取代或經單取代或多取代，其中該 烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經取代或經 單取代或多取代； R1代表氫原子、含有1至10個碳原子之烷基，其為飽和或不 飽和，分支或未分支，未經取代或經單取代或多取代；含有3 256 201120010 至ίο個碳原子之環烷基1或雜環基1，其等分別為飽和或不飽 和，未經取代或經單取代或多取代；芳香基或雜芳香基，其等 分別為未經取代或經單取代或多取代；經由含有1至8個碳原 . 子之烷基所橋接之含有3至10個碳原子之環烷基1或雜環基 1，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經單取代或多取代， 其中該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽和，未經取 代或經單取代或多取代；或經由含有1至8個碳原子之烷基所 橋接之芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取代或經單取代或 多取代，其中該烷基鏈可各自為分支或未分支，飽和或不飽 和，未經取代或經單取代或多取代；R0基羰基(C(=0)-R°)、羧 基(C(=0)-0H)、R0氧基羰基(C(=O)-OR0)、被一 R0基取代之醯 胺基(C(=0)-NHRQ)、被二個R0基取代之醯胺基(C(=0)-N(R°)2)、 羥基(OH)、RQ基氧基(〇_R°)、巯基(SH)、RG基硫基(S-R°)、R°基 磺醯基(S(=0)2-R°)、R°氧基磺醯基(S(〇)2-〇RQ)、被一 RG基取 代之磺醯胺基(S(=0)2_NHRG)、被二個R0基取代之磺醯胺基 (SPOVNCR^)、胺基(NH2)、被一 RG基取代之胺基(NHRQ)、被 二個W基取代之胺基(N(RG)2)、被一 RG基磺醯基取代之胺基 (NH-S(=0)2-R°)、被一 R0基及一 R0基磺醯基取代之胺基 (N(RQ)-S(=0)2-R。)或三氣化硫基(SC13); R2代表氫原子、RG基、氟、氯、溴、碘、氰基(CN)、硝基(N〇2)、 羥基、黢基、三氟甲基(CF3)、二氟一氫曱基(CF2H)、一氟二氫甲 基(CFH2)、二氟一氯甲基(CF2C1)、一氟二氯甲基(CFC12)、2,2,2-' 三氟乙基(CH2CF3)、三氟甲氧基(0CF3)、二氟一氫甲氧基 (0CF2H)、一氟二氫甲氧基(〇CFH2)、二氟一氯甲氧基(〇CF2Cl)、 一氟二氯甲氧基(0CFC12)、三氟甲硫基(scf3)、二氟一氫甲硫基 (SCF2H)、一氟二氫甲硫基(SCFH2)、二氟一氣甲硫基(SCF2C1)、一 257 201120010 氟二氯甲硫基(SCFCl2)、三氟甲基-續醯基(S(=〇)2-CF3)、二氟一氫 甲基-確酸基(S(=0)2-CF2H)、一敗二氫曱基_續酿基(s(=〇)2_CFH2) 或五氟化硫基(sf5); R4代表氫、氟、氯、溴、碘、羥基、含有1至10個碳原子之 燒基，其為飽和或不飽和’分支或未分支，未經取代或經單取 代或多取代； R5a代表氫原子、羥基、含有1至10個碳原子之烷基，其為飽 和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經單取代或多取代； R5b代表氫原子或Μ基； 或0及R5b與連接妙及^之碳原子共同形成含有3至10 個碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經 取代或經單取代或多取代； T代表氮原子或CR6 ; U代表氮原子或CR7 ; V代表氮原子或CR8 ; W代表氮原子或CR9 ; G代表氮原子或CR1Q; 其中T、U、V、W及G殘基當中最多三者可同時代表氮原子， R6及R7—起及/或R8及R9—起；或 R7及R8 —起及/或R9及Ri。一起；或 R6及R7—起及R9及rig—起； 成對地，彼此各自獨立，與連接該等殘基之碳原子共同形成一 含有3至10贿原子之觀基或雜環基，其等分別為飽和或 不飽和，未經取代或經單取代或多取代，且如必要時與芳香基 或雜芳香聽合，其等分顺未經取代或經單取代或多取代； 或形成芳香基或料錢，其等分別為未練代或經單取代或 258 201120010 多取代’且如必要時與含有3至1〇個碳原子之環烷基或雜環 基縮合’其·#分別為飽和或不飽和，未經取代或經單取代或多 取代； . 且R6、r7、r8、R9及R1Q中之其餘取代基則彼此獨立地各自代 表氫、氟、氣、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、二氟一氫甲 • 基、一氟二氫甲基、二氟一氣甲基、一氟二氯甲基、R0基、醛基 (C(=〇)H)、R0基羰基、羧基、W氧基羰基、醯胺基(CONh2)、 被一 R0基取代之醯胺基、被二個R°基取代之醯胺基、羥基、 三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、 一氟二氣甲氧基、R0基氧基、R0基羰氧基(〇-C(=O)-R0)、R0基氧 基戴乳基(0-C(=0)-0-R°) '被一 RQ基取代之酿胺基氧基 (O-C^CO-NH-RG)、被二個R0基取代之醯胺基氧基 (〇-C(=〇)-N(RG)2)、R0基磺醯基氧基(〇-S(=0)2-RG)、羥基磺醯基 氧基(0-S(=0)20H)、R0基氧基磺醯基氧基(0-S(=0)20R°)、磺醯 胺基氧基(0-S(=0)2NH2)、被一 R0基取代之續醯胺基氧基 (o-s(=o)2nhr°)、被二個W基取代之磺醯胺基氧基 (o-s(=o)2n(rg)2)、胺基、被一 RG基取代之胺基、被二個R0基 取代之胺基、被一 R°基羰基取代之胺基(NH-C(=0)-R°)、被一 R0基氧基羰基取代之胺基(NH-C(=0)-0-R°)、被一醯胺基取代之 胺基(NH-C(=0)-NH2)、被一含有一 RG基之醯胺基取代之胺基 (NH-C(=0)-NHR°)、被一含有二個R0基之醯胺基取代之胺基 - (NH-C(=0)-N(R°)2)、被一 R0基及一 RG基羰基取代之胺基(N r〇-C(=0)-Rg)、被一 R0基及一 R°基氧基羰基取代之胺基(N R〇-C(=0)-0-RG)、被一 F°基及一醯胺基取代之胺基(NR°-C(=0)-NH2)、被一 RG基及一含有一 RQ基之醯胺基取代之胺基 (NR0-C(=O)-NHR0)、被一 R0基及一含有二個R0基之醯胺基取 259 201120010 代之胺基(NI^-CPOH^R^)、被一羥基磺醯基取代之胺基 (NH-S(=0)20H)、被一 R0基磺醯基取代之胺基、被一 R0基氧基 磺醯基取代之胺基(NH-S(=0)20R°)、被一磺醯胺基取代之胺基 (NH_S(=0)2NH2)、被一含有一 R0基之磺醯胺基取代之胺基(NH-ShO^NHI^)、被一含有二個RQ基之磺醯胺基取代之胺基(NH_ S(=0)2N(R°)2)、被一 RG基及一羥基磺醯基取代之胺基(NR°-S(=0)20H)、被一 R0基及一 R0基磺醯基取代之胺基(nr0-S(=〇)2 R°)、被一 Rq基及一 R°基氧基磺醯基取代之胺基(KR°_S(=〇)2 0Rq)、被一 Rg基及一磺醯胺基取代之胺基(Νκ〇_3(=〇)2νη2)、被 一 Rg基及一含有一 R0基之磺醯胺基取代之胺基(ΝΚ〇_γ=0)2 NHR0)、被一 R°基及一含有二個基之磺醯胺基取代之胺基 (NRQ-S(=0)2N(RQ)2)、巯基、三氟甲硫基、二氟一氫曱硫基、一氟 二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、R〇基硫基、R〇 基氧硫基、R°基磺醯基、羥基磺醯基、r〇基氧基磺醯基、磺醯 胺基、被一 R0基取代之磺醯胺基或被二個R〇基取代之磺醯胺基； 其中「經取代之烷基」、「經取代之雜環基」及「經取代之環烷基」， 於各別之殘基方面，係指一或數個氫原子彼此各自獨立地被氟、 氯、溴、碘 '硝基、氰基、側氧基(=〇)、亞胺基(=NH)、被羥 基取代之亞胺基（=N(〇H))、被二個胺基取代之亞甲基 (=C(NH2)2)、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一 氣甲基、一氟二氯甲基、R0基、醛基、R〇基羰基、羧基、R〇氧 基羰基、醯胺基、被一 Rg基取代之醯胺基、被二個Ro基取代 之醯胺基、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧 基、二氟一氣甲氧基、一氟二氯曱氧基、R〇基氧基、R0基羰氧基 (0-C(=0)-R°)、R0 基氧基羰氧基(〇_c(=〇)_〇_R())、被一 rG 基取代 之醯胺基氧基(〇-C(=〇)-NH-R°)、被二個R0基取代之醯胺基氧 260 201120010 基(0-C(=0)-N(RG)2)、rg基磺醯基氧基(o-s(=o)2-r°)、羥基磺醯 基氧基(0_S(=0)20H)、W基氧基磺醯基氧基(0-S(=0)20RG)、磺 醯胺基氧基(〇-S(=〇)2NH2)、被一 Μ基取代之磺醯胺基氧基 • (0-S(=0)2NHR°)、被二個R0基取代之磺醯胺基氧基 . (〇-S(=〇)2N(RG)2)、胺基、被一 rg基取代之胺基、被二個基 取代之胺基、被一 w基羰基取代之胺基、被一 rg基氧基羰基 取代之胺基、被一醯胺基取代之胺基、被一含有一 R0基之醯 胺基取代之胺基、被一含有二個R0基之醯胺基取代之胺基、 被一 R0基及一 Μ基羰基取代之胺基、被一 RG基及一 R0基氧 基羰基取代之胺基、被一 W基及一醯胺基取代之胺基、被一 基及一含有一 R0基之醯胺基取代之胺基、被一 Μ基及一含 有二個R0基之醯胺基取代之胺基、被一羥基磺醯基取代之胺 基、被一 RQ基磺醯基取代之胺基、被一 R0基氧基磺醯基取代之 胺基、被一績醯胺基取代之胺基、被一含有一 R0基之續醯胺基 取代之胺基、被一含有二個R0基之磺醯胺基取代之胺基、被一 基及一羥基磺醯基取代之胺基、被一 R0基及一 R0基磺醯基取 代之胺基、被一 R0基及一 R0基氧基磺醯基取代之胺基、被一 基及一磺醯胺基取代之胺基、被一 R0基及一含有一 基之 磺醯胺基取代之胺基、被一 R0基及一含有二個R〇基之磺醯胺基 取代之胺基、鲦基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲 - 硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、R0基硫基、:R0基氧硫 基(S(=〇)R°)、R。基磺醯基、羥基磺醯基、Ro基氧基磺醯基、磺 醯胺基、被一 RG基取代之磺醯胺基或被二個R〇基取代之磺醯胺 基所取代； 其中「經取代之環烷基！」及「經取代之雜環基1」，於各別對應之 殘基方面，係指一或數個氫原子彼此各自獨立地被氟、氣、溴、 261 201120010 碘、硝基、氰基、側氧基、被二個胺基取代之亞甲基、三氟甲 基、二氟一氫甲基、一氟二氫曱基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、 R0基、醛基、RG基羰基、羧基、rq氧基羰基、醯胺基、被一 RQ基取代之醯胺基、被二個R0基取代之醯胺基、羥基、三氟甲 氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟 二氯甲氧基、R0基氧基、RG基羰氧基、rq基氧基羰氧基、被一 RG基取代之醯胺基氧基、被二個r°基取代之醯胺基氧基、R〇 基績醯基氧基、經基確醯基氧基、R°基氧基確醯基氧基、績醯胺 基氧基、被一 R0基取代之磺醯胺基氧基、被二個R0基取代之 磺醯胺基氧基、巯基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫 甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氣甲硫基、R°基硫基、R〇基氧 硫基、RG基磺醯基、羥基磺醯基、RQ基氧基磺醯基、磺醯胺基、 被一 R0基取代之磺醯胺基或被二個基取代之磺醯胺基所取代; 其中「經取代之芳香基」及「經取代之雜芳香基」，於各別之殘基 方面’係指一或數個氫原子彼此各自獨立地被氟、氯、溴、蛾、 硝基、氰基、三氟甲基、二氟一氫曱基、一氟二氫甲基、二氟一 氯甲基、一氟二氯甲基、R0基、醛基、R0基羰基、羧基、R0氧 基羰基、醯胺基、被一 RG基取代之醯胺基、被二個RG基取代 之醯胺基、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧 基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、R0基氧基、R◦基羰氧基、 RQ基氧基羰氧基、被一 RG基取代之醯胺基氧基、被二個R0基 取代之醯胺基氧基、RG基磺醯基氧基、羥基磺醯基氧基、R0基 氧基磺醯基氧基、磺醯胺基氧基、被一 R0基取代之磺醯胺基氧 基、被二個R0基取代之磺酿胺基氧基、胺基、被一 W基取代 之胺基、被二個R0基取代之胺基、被一 Μ基羰基取代之胺基、 被一 RG基氧基羰基取代之胺基、被一醯胺基取代之胺基、被一 262 201120010 含有一 R°基之醯胺基取代之胺基、被一含有二個rQ基之酿胺 基取代之胺基、被一 rg基及一 rg基後基取代之胺基、被一 基及一 rg基氧基羰基取代之胺基、被一 μ基及一醯胺基取代 之胺基、被一 R0基及一含有一 R0基之酿胺基取代之胺基、被 一 W基及一含有二個R0基之醯胺基取代之胺基、被一羥基磺 醯基取代之胺基、被一 RG基磺醯基取代之胺基、被一 RG基氧基 磺醯基取代之胺基、被一磺醯胺基取代之胺基、被一含有一 Rg 基之磺醯胺基取代之胺基、被一含有二個R°基之磺醯胺基取代 之胺基、被一 R0基及一羥基磺醯基取代之胺基、被一 rg基及一 R0基磺醯基取代之胺基、被一 R0基及一 r°基氧基磺醯基取代之 胺基、被一 R0基及一續醯胺基取代之胺基、被一 基及一含 有一 R0基之磺醯胺基取代之胺基、被一;r〇基及一含有二個R〇 基之磺醯胺基取代之胺基、毓基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、 一。氟二氫甲硫基、二氟一氯曱硫基、一氟二氯甲硫基、R〇基硫基、 R基氧硫基、R0基磺醯基、羥基磺醯基、rg基氧基磺醯基、磺 醯胺基 '被-R。基取代之伽胺基或被二個R。絲代之橫酸胺 基所取代； =形式為游離化合物；互變異構物；氮_氧化物；消旋異構物； ^象異獅耗像異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物之混 2. :3一種類之鏡像異構物或非鏡像異構物;或其形式為生 上可被接爻^酸或鹼所形成之鹽類。 根據申請專她㈣丨項所述之經取代之化合物，其特徵為， 263 201120010 R4代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之燒基’其等為 飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各 自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該組群 由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基及含有1至4個碳原 子之烷氧基； A代表氮原子或CR5b ; R5a代表氫原子、羥基；或代表含有1至10個碳原子之烷基’ 其等為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基及含有1 至4個碳原子之烷氧基； R5b代表氫原子；或代表含有1至10個碳原子之烷基，其等為 飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各 自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群 由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基及含有1至4個碳原 子之烷氧基；或代表含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基， 其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨 立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下 列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、侧氧基及含有1至4個 碳原子之烷氧基；或代表經由含有1至8個碳原子之烷基所橋 接之含有3至10個碳原子之環燒基或雜環基，其等分別為飽 和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、羥基、側氧基及含有1至4個碳原子之烷氧 基，其中該烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或不飽和，未 經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取 264 201120010 代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、羥基、側氧基及含有1至4個碳原子之烷氧基；或代表芳 香基、雜芳香基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自 獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由 下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、含有1 至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之 烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷 基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺 基、疏基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、羥基 磺醯基及被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基； 或代表經由含有1至8個碳原子之烷基所橋接之芳香基或雜芳 香基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下 列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組 成：氟、氯、溴'碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4個碳原 子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷基、羧基、 三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、醜基、含有1 至4個碳原子之燒*硫基、三氟甲硫基、經基績醯基及被一含有 1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基，其中該烷基鏈可分 別為分支或未分支’飽和或不飽和’未經取代或經一或數個彼 此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該 組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、侧氧基及含有 1至4個碳原子之烷氧基； 或1158及R5b與連接R5a&尺51)之碳原子共同形成含有3至10 個碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經 取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代 265 201120010 基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、 羥基、側氧基及含有1至4個碳原子之烷氧基。 3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之經取代之化合物，其 特徵為， R4代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基； A代表氮原子或CR5b ; R5a代表氫原子或曱基，較佳代表氫原子，如果A代表氮原子 時； 或R5aK表氫原子或甲基’較佳代表氫原子，如果A代表CR5b 時； 其中R5b代表氫原子；或代表含有1至4個碳原子之烷基，其 等為飽和或不飽和，分支或未分支，未經取代；或代表含有3 至10個碳原子之環烷基，其等為飽和或不飽和，未經取代； 或代表苯基或苯甲基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此 各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組 群由下列者所組成：氟、氣、溴、碘、三氟甲基、含有1至4 個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基及含有1至4個碳原子之烷基， 或1153及R5b與連接1153及R5b之碳原子共同形成含有3至10 個碳原子之環烷基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經 一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代 或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、 側氧基及含有1至4個碳原子之烷氧基。 4. 根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代之化合物，其特 徵為， R1代表次結構(T1) 266 201120010 + (Υ)ο — (CR11aR”b)m- z 其中 Y代表羰基'氧原子、硫原子'磺醯基、被一羰基取代之胺基或 NR12 基， 其中R12代表氫原子、含有丨至8個碳原子之燒基或含有1至8個 碳原子之燒基確酿基，其中含有1至8個破原子之燒基可分別為飽 和或不飽和’分支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立 地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所 組成：氟、氯、溪、碘、經基、含有1至4個碳原子之燒氧基、三 氟甲氧基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基及被 二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基； 〇代表0或1 ; Rlla&Rllb彼此各自獨立地代表氫、氟、氣、溴、碘、硝基、三氟 甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、含有1至4個碳原子之烷 基、含有1至4個碳原子之烷氧基、被一含有1至4個碳原子之烷 基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基，其 中含有1至4個碳原子之烷基可分別為飽和或不飽和，分支或未分 支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取 代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、 含有1至4個碳原子之燒氧基、經基及三氟甲氧基； 如果11113及Rllb與相同之碳原子鍵結時’則取代基Rlla&Rllb當中 僅有一者可代表羥基、三氟甲氧基、胺基、含有1至4個碳原子之 烷氧基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基或被二個含有 1至4個碳原子之競1基取代之胺基， 267 201120010 m 代表 〇、1、2、3 或 4 ; Ζ代表含有1至4個碳原子之燒基’其等為飽和或不飽和’分 支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者所組成： 氟、氯、漠、蛾、硝基、氰基、經基、侧氧基、含有1至4個 碳原子之烷氧基、三氟曱氧基、羧基、三氟甲基、胺基、被一 含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個 碳原子之烷基取代之胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫 基、三氟甲硫基及羥基磺醯基；代表含有3至10個碳原子之 環烷基1或雜環基1，其等為飽和或不飽和’未經取代或經一或 數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多 取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、 羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至 4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、疏基、含有1至4個碳 原子之烷硫基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、苯甲基、苯基、吡 啶基及噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別為 未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、 碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟 曱氧基、含有1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、 被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至 4個碳原子之烷基取代之胺基、疏基、含有1至4個碳原子之 烷硫基、三氟甲硫基及羥基磺醯基；代表芳香基或雜芳香基， 其等分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、含有1至4個碳原子之 268 201120010 烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之絲、幾基、三 氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之挽基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、毓基、含.有1 至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、苯甲基、 苯基'«比啶基及噻吩基，其中笨甲基、苯基、°比啶基、噻吩基 可分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群 中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溪、蛾、硝基、氰基、經基、含有1至8個碳原子之 烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之燒基、羧基、三 氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之院基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、巯基、含有1 至4個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基及羥基磺醯基。 5.根據申請專利範圍第4項所述之經取代之化合物，其特徵為’ Y代表羰基、氧原子、硫原子、磺醯基、被一羰基取代之胺基或 NR12 基， 其中R12代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二 級-丁基、三級·丁基、甲基磺醯基、乙基磺醯基； 〇代表〇或1 ; Rlla& Rllb彼此各自獨立地代表氛、說、氯、澳、蛾、硝基、 三氟曱基、氰基、曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二 級-丁基、三級_丁基、2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)、羥基'甲氧基、 乙氧基、甲氧基乙氧基（ckch2)2-o-ch3)、羥基乙氧基 (〇-(CH2)2_〇H)、三氟甲氧基、胺基、被一甲基取代之胺基、被 一個甲基取代之胺基、被一乙基取代之胺基、被二個乙基取代 之胺基、被一甲基及一乙基取代之胺基； 如果RUa及Rllb與相同之碳原子鍵結時，則取代基Rua及Rllb當中 269 201120010 僅有一者可代表經基、三氟甲氧基、曱氧基、乙氧基、曱氧基乙氧 基、羥基乙氧基、胺基、被一曱基取代之胺基、被二個甲基取代之 胺基、被一乙基取代之胺基、被二個乙基取代之胺基、被一甲基及 一乙基取代之胺基； m代表0、1或2 ; z代表含有1至4個碳原子之烷基，其等為飽和或不飽和，分 支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、羥基、側氧基、含有1至4個碳原子之烷氧 基、三氟甲氧基、羧基及三氟甲基；或代表苯基、萘基、呋喃 基、吡啶基或噻吩基，其等分別為未經取代或經一或數個彼此 各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組 群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、含有1至 4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷 基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之 胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、巯基、 含有1至8個碳原子之烷硫基、三氟甲硫基、苯甲基及苯基， 其中苯甲基及苯基可分別為未經取代或經一或數個彼此各自 獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由 下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、含有1至4個 碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之烷基、 三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、 被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、巯基、含有1 至4個碳原子之烷硫基及三氟甲硫基；或代表含有3至10個 碳原子之環烷基1或雜環基1，其等分別為飽和或不飽和，未經 取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代 270 201120010 基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、 氰基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含 有1至4個碳原子之烷基、三氟甲基、苯甲基、苯基及吡啶基’ 其中苯甲基、苯基及吡啶基可分別為未經取代或經一或數個彼 此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該 組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、氰基、經基、含有1 至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至4個碳原子之 烷基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代 之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、疏基、 含有1至4個碳原子之烷硫基及三氟甲硫基。 6.根據前述申請專利範園中任一項所述之經取代之化合物’其特 徵為* R2代表氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、二氟一 氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、羥基、 三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲 氧基、一氟二氯甲氧基、疏基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、 一氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基；或代表 含有1至10個碳原子之烷基，其等為飽和或不飽和，分支或 未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、侧氧基、含有1至4個碳原 子之烷氧基、三氟甲氧基、羧基、三氟曱基、胺基、被一含有 1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原 子之烷基取代之胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫基、 三氟甲硫基、羥基磺醯基、苯甲基、苯基、吡啶基及噻吩基， 其中苯甲基、笨基、吡啶基、噻吩基可分別為未經取代或經一 271 201120010 或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或 多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、蛾、硝基、氯 基、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有 1至4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1 至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個破原子 之烷基取代之胺基、疏基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三 氟甲硫基及羥基磺醯基；或代表含有3至10個碳原子之環燒 基或雜環基，其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經一或數 個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、側氧基、 含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 三氟甲氧基、羧基及三氟曱基；或代表經由含有1至8個碳原 子之烷基所橋接之含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基， 其等分別為飽和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨 立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下 列者所組成：氟、氯、溴、碘、羥基、侧氧基、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、 羧基及三氟甲基，其中烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和或 不飽和’未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、 氣、溴、碘、羥基、侧氧基及含有1至4個碳原子之烷氧基； 或代表芳香基或雜务香基’其等分別為未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代’該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、 羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有j至 4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有丨至4 272 201120010 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷 基取代之胺基、疏基、含有1至8個碳原子之烷硫基、三氟甲 硫基、羥基磺醯基、苯甲基、苯基、吡啶基及噻吩基，其中苯 甲基、苯基、β比咬基、售吩基可分別為未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該组群由下列者所組成：氟、氯、溴、蛾、硝基、氰基、 羥基、含有1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至 4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷 基取代之胺基、疏基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲 硫基及羥基磺醯基；或代表經由含有1至8個碳原子之烷基所 橋接之芳香基或雜芳香基，其等分別為未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、 羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至 4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷 基取代之胺基、醃基、含有1至8個碳原子之烷硫基、三氟甲 硫基、羥基磺醯基、苯甲基、苯基、°比啶基及噻吩基’其中苯 甲基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別為未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、 羥基、含有1至8個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有1至 4個碳原子之烷基、羧基、三氟甲基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷 基取代之胺基、巯基、含有1至4個碳原子之烷硫基、三氟甲 273 201120010 硫基及羥基磺醯基’其中烷基鏈可分別為分支或未分支，飽和 或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群 中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、羥基、侧氧基及含有1至4個碳原子之烷氧 基。 7.根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代之化合物，其特 徵為，於通式(I)中，次結構(T2) Gw，v (T2) 代表次結構(T2a)、（T2b)、（T2c)或(T2d)之其中一者 R6
    (T2a)， (T2b), (T2c), (T2d), 其中 ， 於次結構(T2a)中，R6與R7—起； 於次結構(T2b)中，R7與R8 一起； 於次結構(T2c)中，R8與R9—起； 於次結構(T2d)中，R9與R1G 一起； 成對地，彼此各自獨立地，共同與連接其等之碳原子， 形成含有3至10個碳原子之環烷基或雜環基，其等分別為飽 和或不飽和，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 侧氧基、被羥基取代之亞胺基、亞胺基、氟、氣、溴、碘、含 274 201120010 有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之燒氧基、三 氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、胺基、被一含有1至4個 碳原子之燒基取代之胺基、被^一個含有1至4個碳原子之燒•基 - 取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之燒基續酿基取代之胺 . 基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代或經一或數個彼 此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該 組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子 之姨:基、含有1至4個碳原子之院氧基、三氟甲基及三氟甲氧 基， 其中含有3至10個破原子之環烷基或雜環基’如果於需要時’ 可分別與芳香基或雜芳香基相互縮合’其中芳香基或雜芳香基 分別為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原 子之烷氧基、三氟曱基、三氟曱氧基、羥基、巯基、胺基、被 一含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、被二個含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基 磺醯基取代之胺基、三氟曱硫基及苯基，其中苯基為未經取代 或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單 取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含 有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三 氟甲基及三氟甲氧基； 或形成芳香基或雜芳香基’其等分別為未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：含1至4個碳原子之烷基、含有 1至4個碳原子之燒氧基、氟、氯、溴、破、三氟甲基、三氣 275 201120010 甲氧基、裡基、疏基、胺基、被一含有1至4個碳原子之燒基 取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之燒基取代之胺基、 被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫 基及苯基，其中笨基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地 由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者 所組成：氟、氯、溴、硪、含有1至4個碳原子之烷基、含有 1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基， 其中芳香基或雜芳香基，如果於需要時，可分別與含有3至10 個碳原子之環烷基或雜環基相互縮合，其中含有3至10個碳 原子之環烷基或雜環基分別為飽和或不飽和，未經取代或經一 或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或 多取代，該組群由下列者所組成：側氧基、被羥基取代之亞胺 基、亞胺基、氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、 含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、 醢基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被 二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中 苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、蛾、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原 子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； 其中其餘之殘基T、U、V、W或G當中最多三個殘基可同時 代表氮原子且其餘之取代基R6、R7、R8 ' R9及rig則彼此各自 獨立地由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：氫原 子、含有1至4個碳原子之虎基、含有1至4個碳原子之燒氧 基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、 276 201120010 胺基、被一含有1主4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含 有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4個碳原 子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為 . 未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之 取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、漠、 碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之燒氧 基、三氟甲基及三氟甲氧基。 8.根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代之化合物，其特 徵為，於通式(I)中，次結構(T2)
    (T2) (al)代表次結構(T3a)或(T3b)之其中一者 1 II R6 VvB4 R10We R1。人W人 (T3a)， (T3b) 5 其中 W代表氮原子或CR9， 分別代表氮原子或CR1()()a， B2分別代表氮原子或CR1QQb， B3分別代表氮原子或CR1()<)c， B4分別代表氮原子或CR1QM， 其中殘基仏、B2、B3及B4於每種情形中最多二個殘基可同時 代表氮原子； 277 201120010 R100a、RlOOb ' r1Q0c及Rl_係彼此各自獨立地由下列者所選出： 氫原子、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之 烷氧基、氧基-含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、溴、碘、 三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷 基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之 胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個 碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三 氟甲氧基； 及其餘之取代基R6、R8、R9及R10彼此各自獨立地代表氫原子、 羥基、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之燒 氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、醃基、 胺基或三氟甲硫基； 或(a2)代表次結構(T3c)或(T3d)之其中一者 〇ι~〇2 R6 ，Di Ri〇 人 VV人 R8 r1〇V :(d2 、d3 (T3c)， (T3d) ’ 其中 W代表氮原子或CR9， Di分別代表氮原子、N-R1Qld、氧原子、硫原子或CR1Qla或 CH-R101a ； D2分別代表氮原子、N-R1Qle、氧原子、硫原子或CR1Glb或 278 201120010 CH-R101b ； D3分別代表氮原子、N-R1Glf、氧原子、硫原子或CR1Qlc或 CH-R101c ； 分別代表存在恰好一雙鍵於〇1與〇2之間或於D2與D3之間， 其中於每種情形中殘基Di、D2及D3當中最多一者可代表氧原 子、硫原子或N-R1Qld_f，及於每種情形中殘基Dl、D2及D3當 中最多兩者可同時代表氮原子，及殘基D!、D2及D3當中至少 一者必須代表CR1Qla、CR1Qlb或CR1Gle，如果其餘之殘基D1、 D2或D3當中其中一者代表氧原子或硫原子時； R1Qla、R1Glb及R1Gle彼此各自獨立地由下列者所選出：氫原子、 含有1至4個破原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、胺基、 被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至 4個破原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之燒 基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取 代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基 單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、溴、碘、 含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、 三氟甲基及三氟甲氧基；且亦可於基團CR101a、CR1Glb及CR101c 當中代表側氧基、亞胺基、或被羥基取代之亞胺基； Rl01d、Ri()ie及RlGlf彼此各自獨立地代表氫原子、含有丨至4 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷基磺醯基或苯基’ 其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個 碳原子之燒•氧基、三氟甲基及三氣曱氧基， 279 201120010 其餘之取代基R6、R8、R9及R1G彼此各自獨立地代表氫原子、 羥基、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷 氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟曱氧基、羥基、疏基、 胺基或三氟甲硫基； 或(a3)代表次結構(T3e)或(T3f)之其中一者
    (T3f)， (T3e)， 其中 W代表氮原子或CR9， Ei分別代表氮原子、N-R1G2e、氧原子、硫原子、cR1Q2a或 CH-R102a ； E2分別代表氮原子、N-R1Q2f、氧原子、硫原子、cR1Q2b或 CH-R102b ； E3分別代表氮原子、N-R1Q2g、氧原子、硫原子、cri〇2c或 CH-R102c ； E4分別代表氮原子、N-R1G2h、氧原子、硫原子、CRl〇2d或 CH_R102d ; 分別代表存在恰好一雙键於丑1與丑2之間或於匕與&之間或 於&與E4之間’或代表不存在一雙鍵，亦即代表存在一單鍵 於£1與£2之間及於E2與E3之間及於私與^之間； 其中於每種情形中殘基£1、£2、£3及£4當中有兩者僅可能同 時彼此各自獨立地代表氮原子、N«R1G2e-h、氧原子或硫原子，
    280 201120010 硫原子，且此等殘基彼此不相鄰； R102a、R102b、R102c及R102d彼此各自獨立地由下列者所選出： 氫原子、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之 乳基、氟、氯、澳、蛾、三氟甲基、二氟甲乳基、經基、魏 基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被二 個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4個 碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟甲硫基及苯基，其中苯 基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選 出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、氯、 溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之 烷氧基、三氟甲基及三氟曱氧基；且亦可於基團CR1Q2a、CR102b、 CR1Q2e及CR1Q2d當中代表侧氧基、亞胺基、或被羥基取代之亞 胺基； R102e、R1G2f、R1Wg&R1Q2h彼此各自獨立地代表氳原子、含有1 至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷基磺醯基或苯 基，其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列 組群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組 成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至 4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； 其餘之取代基R6、R8、R9及R1G彼此各自獨立地代表氫原子、 羥基、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷 氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、 胺基或三氟甲硫基； 或(a4)代表次結構(T3g)或(T3h)之其中一者 281 201120010 R
    W R6
    (T3g)， （T3h)， 其中 W代表氮原子或CR9， h分別代表W、氧原子、硫原子或 ;2分別代表N-R-、氧原子、硫原子或c(r職;2; J3分別代表N-R、氧原子、硫原子< c(r1〇3c). 其中於每種情形中殘基ΜΙ及&當中有兩者僅2可能 各自獨立地録N.R咖、氧奸錢肝，其條件是如心 基J!、！2及13當巾有兩者代表氧原子或硫肝，且此等殘基4 此不相鄰； Rl〇3a、Rl〇3b及Rl〇3c彼此各自獨立地由下列者所選出：氫原子、 含有1至4個碳原子之烷基、侧氧基、亞胺基、被羥基取代之 亞胺基、含有1至4個碳原子之燒氧基、氟、氣、溴、碘、三 氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、胺基、被一含有1至4個 碳原子之烷基取代之胺基、被二個含有1至4個碳原子之烷基 取代之胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基磺醯基取代之胺 基、三氟甲硫基及苯基，其中苯基為未經取代或經一或數個彼 此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取代，該 組群由下列者所組成：氣、氯、漠、蛾、含有1至4個碳原= 之燒基、含有1至4個碳原子之炫氧基、三基及三氣甲乳 基； R删、R及Rl03f彼此各自獨立地代表氫原子、含有1至4 282 201120010 個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷基磺鴫基或苯基， 其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者所組成： . 氟 '氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個 碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； 其餘之取代基R6、R8、R9及R1G則彼此各自獨立地代表氫原子、 經基、含有1至4個碳原子之燒基、含有1至4個碳原子之據 氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、疏基、 胺基或三氟甲硫基； 或(a5)代表次結構(T3i)或(T3j)之其中一 -者 /Χ：κ3 R6 Ri〇W8 R10J 、w< k λ3 'k5、k4 (T3i)， (T3j)， 其中 W代表氮原子或CR9 ; I分別代表氮原子、N-R1Q4f、氧原子、硫原子、CR1Q4a戒 CH-R104a ； L分別代表氮原子、N-R1%、氧原子、硫原子、CR1Q4b或 CH-R104b ； K3分別代表氮原子、N-R1G4h、氧原子、硫原子、CR1Q4c或 ch-r104c ； K4分別代表氮原子、N-R1G4i、氧原子、硫原子、CR1Q4d或 CH-R104d ; K5分別代表氮原子、N-R1岣、氧原子、硫原子、CR1G4e或 283 201120010 CH-R104e ； 分別代表存在恰好一雙鍵於K!與K_2之間或於&與κ3之間或 於Κ3與Κ4之間或於Κ4與Ks之間，或代表不存在一雙鍵，亦 即代表存在一單鍵於&與K2之間及於K2與K：3之間及於κ 與尺4之間及於κ4與κ5之間； 其中於每種情形中殘基κ!、Κ2、Κ3、Κ：4及Κ：5當中有兩者僅可 能同時彼此各自獨立地代表氮原子、N-R1G4f、氧原子或硫原 子’其條件是如果殘基Κι、K2、K3、K4及K：5當中有兩者代表 氧原子或硫原子，且此等殘基彼此不相鄰； R104a、R104b、R104c、R104d及R104e彼此各自獨立地由下列者所選 出：氫原子、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原 子之燒氧基、敦、氯、溴、蛾、三氟甲基、三說甲氧基、經基、 豉基、胺基、被一含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被 二個含有1至4個碳原子之烷基取代之胺基、被一含有1至4 個碳原子之烷基磺醯基取代之胺基、三氟曱硫基及苯基，其中 苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中 選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成：氟、 氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原 子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基；且亦可於基圏CRl(>4a、 CR_104b、CH104c、CR_104d>iL CR_丨04e # 側氧基、亞胺基、4 被羥基取代之亞胺基； Rl〇4f、Rl〇4g、Rl(Mh、Rl(Mi及Rl〇4j彼此各自獨立地代表氫原子、 含有1至4個碳原子之烷基、含有1至4個碳原子之燒基績酿 基或苯基，其中苯基為未經取代或經一或數個彼此各自獨立地 由下列組群中選出之取代基單取代或多取代’該組群由下列者 所組成：氟、氯、溴、碘、含有1至4個碳原子之烷基、含有 284 201120010 1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲基及三氟甲氧基； 其餘之取代基R6、R8、R9及R1Q彼此各自獨立地代表氫原子、 經基、含有1至4個碳原子之垸基、含有1至4個碳原子之燒 氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巯基、 胺基或三氟甲硫基。 9.根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代之化合物，其具有通 式(If)
    (If)， 其中 X代表CR3或氮原子， 其中R3代表氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 二級·丁基、三級-丁基、或三氟甲基； A代表氮原子或CR5b， 其中R5b代表氫原子、曱基、乙基、正丙基、異丙基、環戊基、 環己基；或代表苯基或苯甲基，其等分別為未經取代或經一、 二或三個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取 代、二取代或三取代，該組群由下列者所組成：含1至4個破 原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、氟、氯、漠、琪、 三氟甲基及三氟曱氧基； R1代表次結構(τι) 285 201120010 ~f~ (Όο— (CR11aRl1b)m_ Z (T1) 其中 Y代表羰基、氧原子、硫原子、磺醯基、被一羰基取代之胺基或 NR12 基， 其中R12代表氫原予、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二 級-丁基、三級-丁基、甲基磺醯基； 〇代表0或1 ; R及R彼此各自獨立地代表氛原子、甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基； m代表〇、1或2 ; Z代表含有1至4個碳原子之燒基，其等為飽和或不飽和，分 支或未分支，未經取代或經一或數個彼此各自獨立地由下列組 群中選出之取代基單取代或多取代，該組群由下列者所組成： 氟、氯、溴、碘、羥基、含有1至4個碳原子之烷氧基；或代 表含有3至10個碳原子之環烷基1，其等為飽和或不飽和、嗎 啉基、哌啶基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基，其等分別為未經取代 或經一或數個彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單 取代或多取代，該組群由下列者所组成：氟、氯、溴、蛾、經 基、含有1至4個碳原子之燒乳基及含有1至4個碳原子之燒 基；或代表苯基或°比啶基’其等分別為未經取代或經一或數個 彼此各自獨立地由下列組群中選出之取代基單取代或多取 代，該組群由下列者所組成：氟、氣、溴、破、氰基、經基、 含有1至4個碳原子之烷氧基、三氟甲氧基、含有丨至4個碳 286 201120010 原子之燒基、三氟曱基、、含有i至4個碳原子之燒硫基、 三氟甲硫基； R2代表氫、氟、氣、溴、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、二級-丁基、三級-丁基、環丙基、 環丁基；或代表苯基’其料未經取代或經―或數倾此各自 獨立地由下雜群中選出之取代基單取代衫取代，該組群由 下列者，組成：含1至4個碳原子之燒基、含有i至4個碳原 子广烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基及三氟甲氧基； %代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基； R5a代表氫原子，如果A代表氮原子時；或 代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基，如果A代表CR5b 時； 或沪及R5b與連接护及R5b之碳原子共同形成含有3至1〇 個碳原子之觀基，其等為飽和或不飽和，及未經取代， T代表CR6 ; U代表CR7 ; V代表CR8 ; W代表氮原子或CR9 ; G 代表 CR1(); R及R7與連接R6及r7之碳原子共同形成含有3至1〇個碳原 子之環烷基，其等為飽和或不飽和，未經取代或經羥基、側氧 基、被羥基取代之亞胺基單取代或二取代；或形成苯基、吡咯 燒基、派咬基、嗎琳基、嗯也基、嚼吃烧基、β比洛基、咕岐基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基、***基、二氧雜 環戊基、二氧雜環己基、二氧雜環庚基(di〇xepanyl)，其等分别 為未經取代或經氟、氯、溴、琪、三氟甲基、含有丨至4個碳 287 201120010 原子之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、含有1至4個碳 原子之炼基續醯基、苯基、胺基、側氧基、被一含有1至4個 碳原子之烷基磺醯基取代之胺基單取代或二取代； 且R8、R9及R1Q彼此各自獨立地代表氫、氟、氯、溴或幾基. 或R7及R8與連接R7及R8之碳原子共同形成含有3至 原子之環烷基，其等為飽和或不飽和，未經取代或經幾基、側 氧基、被羥基取代之亞胺基單取代或二取代；或形成—笨義、 0比咯燒基、派咬基、嗎琳基、嗤吐基、鳴、吐烧基、比略基、。比 唑基、吡啶基' 嘧啶基、吼嗪基、咪唑基、噻唑基、三唆基、 二氧雜環戊基、二氧雜環己基、二氧雜環庚基’其等分別為未 經取代或經氟、氯、溴、碘、三氟甲基、含有1至4個碳原予 之烷基、含有1至4個碳原子之烷氧基、含有1至4個碳原子 之烷基磺醯基、苯基、胺基、側氧基、被一含有1至4個碳原 子之烷基磺醯基取代之胺基單取代或二取代；且 R6、R9及R10彼此各自獨立地代表氫、氟、氣、溴或羥基。 10.根據前述申請專利範圍中任一項所述之經取代之化合物’其由 下列之組群所選出： 1 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟曱基）·1Η_n比唑-5-基）甲 基)-2-(2,3-二氫-1H-節冰基)丙醯胺； 2 N-((l-(3-氯苯基>3-(三氟甲基）·1Η_ °比唑-5-基）甲 基)-2-(5,6, 7,8-四氫萘-1-基）丙醢胺； 3 N-((l_(3-氯苯基）-3-(三氟曱基）·1Η_ °比唑-5·基）甲 基)-2-(3-經基-2,3-二1-1Η-節-5-基)丙酿胺； 4 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1H_ °比唑基）甲 基)-2_(2-經基-2,3-二氫-1H-節-5-基)丙醢胺； 5 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1HH5·基）甲 288 201120010 基)-2-(7-經基-5,6,7,8-四氫萘_ι_基）丙醯胺； 6 N_((1_(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η- »比唑-5-基）曱 基)-2-(3-側氧基-2,3-二氫-1H-節-5·基)丙醯胺； 7 (Ε)·Ν-((Η3-氣苯基)-3-(三氟甲基）-lH-»比唑-5·基）甲 基)_2_(3·(經基亞胺基基)丙醯胺； 8 NJG-P-氯苯基）-3-(三氟甲基）_ih-咐•唑-5-基）甲 基)-2-(二氫吲哚-5-基)丙醯胺氫氯酸鹽； 9 N-((l-(3_氯苯基）_3·(三氟甲基）-iH-咕唑-5-基）曱 基)_2_(1·甲基二氫吲哚_5_基)丙醯胺； 10 N-((3-三級-丁基-1_(3-氣苯基）_ιη·吡唑-5-基）甲 基)-2-(1-(甲基磺醯基)二氫吲哚_5-基)丙醯胺； 11 2-(苯並[d][ 1，3]二氧雜環戊烯_5_基)-N-((3-三級-丁基 -1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基）丙醯胺； 12 N-((3-三級-丁基-1-(4-氣苯基）-iH-吡唑-5-基）甲 基)-2-(2,3二氫苯並[b] [ 1，4]二氧雜環己二烯-6-基）乙醯 胺； 13 N-((3-三級-丁基-1-(3-氣苯基）-lH-吡唑-5·基）甲 基)-2-(2,3-二氫苯並[b] [ 1，4]二氧雜環己二烯-6-基）丙醯 胺； 14 N-((3-三級-丁基-1·(3-氯苯基）·1Η- 0比峻-5-基）甲 基)-2-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-5-基）丙醯 胺； 15 N-((3-三級-丁基·1·(3_氯苯基）-lH-nb唑-5-基）甲 基)-2-(3，4-二氫-2H-苯並[b] [ 1，4]二氧雜環庚-5-烯-7-基) 丙醯胺； 16 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-比唑-5-基）甲 289 201120010 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 基)_2_(1，2, 3,4·四氫啥琳_6·基)丙醯胺氫氣酸鹽； N-((l-(3-氣苯基）-3-(三氣甲基）_1Η· 〇比也-5-基）甲 基)-2-(1-甲基-1，2,3,4-四氫喧咐-6·基）丙醯胺； N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η- 〇比吨·5·基）曱 基)-2_(1-(甲基磺醯基)-1，2,3,4_四氫喹啉_6•基)丙醢胺； N_((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）_ιη-"比峻-5-基）甲 基)-2-(3,4-二氫_211-苯並[b][l，4]嗯嗪_7_基)丙醯胺； N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）_ιη· η比唑_5-基）甲 基)-2-(3,4-二氫-2Η-苯並[b][l，4]嗯嗪-6-基)丙醯胺； N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）_1H_ 比唑_5基）甲 基)-2-(2-侧氧基·2,3-二氫苯並[d]噁吐_5_基)丙醯胺； N-((l-(3-氣苯基）-3-(三氟甲基）_1H_ n比唑_5基）甲 基)-2-(2-側氧基-1，2,3,4·四氫喹啉-6-基）丙醯胺； N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）·1Η“比唑_5_基）甲 基)-2-(3-側氧基_3，4·二氫_2Η_苯並[b] [ i，4]嗔噪7丙 醢胺； Ν-((1·(3-氯苯基）_3_(三氟甲基）_1H_ n比唑基 基)-2-(1Η-節-7-基)丙醯胺； ι N_((3-三級-丁基·Η3_氣苯基）-1Η·吡唑_5_基 基)-2·(1Η-吲哚_4_基)丙醯胺； N-((l-(3-氯苯基）_3_(三氟甲基>1Η_吧唑士基 基)-2-(1-甲基-1Η·吲哚-4-基)丙醯胺； Ν-((1·(3·氣苯基）_3_(三氟甲基）_m“比唑冰基 基)_2_(1H-吲吐_4_基)丙醯胺； N_((l-(3-氣苯基）_3_(三氟甲基）〇比唑士基 基)-2-(1-甲基-1H·吲唑_4_基）丙醯胺； 290 201120010 29 N-((H3-氣苯基）-3-(三敦甲基）_ιη_ ϋ比峻_5·基）甲 基)_2·(1-苯基-1Η-0引冬4_基）丙酿胺； 30 2-(1Η•苯並[耶二习王唑·4·基)-N-((l-(3-氯苯基)-3_(三 氟甲基)-1Η·吡唑_5_基）甲基）丙醯胺； 31 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）_1Η_ 0比唑·5_基）甲 基)-2_(1Η-吲哚_5_基)丙醯胺； 32 N-((l-(3-氯苯基）·3-(三氟甲基基）曱 基)_2_(1-甲基-1Η-°弓卜朵_5_基）丙醢胺； 33 2-(1H-苯並Μ咪唑_5·基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑_5·基）曱基）丙醯胺； 34 2_(2-胺基-iH-苯並[d]咪峻-5-基)-Ν-((1·(3_氯苯基)-3-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 35 N-((l-(3-氣苯基）-3-(三氟甲基）-lH-"比唑-5-基）甲 基)-2-(1Η-吲唑-5-基)丙醯胺； 36 2_(苯並[d]噁唑-4-基）-N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑_5·基）甲基）丙醯胺； 37 2-(苯並[d]噁峻-7-基）-N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 38 2-(苯並[d]噻唑-4-基）-N-((l-(3-氣苯基）-3-(三氟曱 基)-1Η-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 39 2_(本並[d]售吐-7-基）-N-((l-(3-乳苯基）-3-(三氣甲 基)-1Η-吡唑基）甲基)丙醯胺； 4〇 2-(苯並[d]噁唑_5·基)-Ν·((3-三級-丁基-1-(3-氣苯基)_ιη· 吡唑-5-基）甲基)丙醯胺； 41 2-(苯並[d]噁唑-6-基)-Ν-((3-三級-丁基-1·(3-氣苯基)·ιη- 吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 291 201120010 42 2-(苯並[d]噻唑-6-基）-N-((l-(3-氣苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-»比唑-5-基）甲基）丙醯胺； 43 2-(2-胺基苯並[d]噻唑-6-基)-N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 44 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η- °比唑-5-基）甲 基)-2-(2-(甲基磺醯胺基)苯並[d]噻唑-6-基）丙醯胺； 45 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η- «比唑-5-基）甲 基)-2-(2-甲基苯並[d]噻唑-6-基）丙醯胺； 46 2-(苯並[d]噻唑-5-基）-N-((l-(3-氣苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 47 N-((3-三級-丁基-1-(3-氣苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-2-(蔡-1-基）丙酿胺， 48 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-2-(蔡-2-基）丙酸胺， 49 N-((3三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-2-(6-羥基萘-2-基）丙醯胺； 50 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-"比唑-5-基）甲 基)-2-(6-經基蔡-2-基)丙酿胺， 51 N_((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η- °比唑-5-基）甲 基)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醯胺； 52 Ν·((3-三級-丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）曱基)-2-(7-羥基 萘-1-基）丙醯胺； 53 Ν-((3·三級-丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基）甲基)_2-(7-羥基 蔡-1-基）丙酿胺， 54 Ν-((3-三級-丁基-1-對-甲苯基·1Η_吡唑-5-基）甲基)-2-(7-羥基萘-1-基)丙醯胺； 292 201120010 55 N-((3-三級-丁基-i_(4-三級-丁基苯基)-lH-吡唑-5-基）甲 基)-2-(7-經基萘-1-基)丙醯胺； 56 N-((3-三級-丁基-ΐ-(4·氯苯基)-1Η_"比唑-5-基）甲基)-2-(7-羥基萘-1-基)丙醯胺； 57 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(7- 羥基萘-1-基)丙醯胺； 58 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1H- °比唑-5-基）甲 基)_2_(7·經基萘-1-基）丙醯胺； 59 N-((3-三級-丁基-1 -(3-氯-4-氟苯基）-1 H-比唑-5-基）甲 基)-2_(7_經基萘-1-基)丙醯胺； 60 N-((3-三級-丁基_1_環己烯基-1H吡唑_5-基）甲基)-2-(7-羥基萘-1-基)丙醯胺； 61 Ν·((3·三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)_2_(啥啉_8·基)丙醯胺； 62 N_((3_三級-丁基-1-(3-氯苯基）·1Η· «比唑-5-基）甲 基)-2-(異喹啉-8-基）丙醯胺； 63 N_((3·三級-丁基-1-(3-氯苯基）·1Η- «比唑-5-基）甲 基)_2_(異喹嘴基)丙醯胺； 64 N-((l-(3-氣苯基）_3-(三氟甲基）-1Η- »比唑-5·基）甲 基)_2_(異喹咐·_5·基)丙醯胺； 65 ΝΚ3-氣苯基）-3·(三氟甲基）-1Η- β比唑-5-基）曱 基)-2-(3-甲基異喹琳_5_基)丙醯胺； 66 Ν·((Η3-氣苯基）-3-(三氟甲基）-lH- 0比唑-5-基）甲 基)-2-(1-甲基異喹琳_5_基)丙醯胺； 67 Ν-((1·(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）·1Η· 比唑-5-基）甲 基)-2_(1，3_二甲基異喹啉_5_基)丙醯胺； 293 201120010 68 Ν-((1-(4·氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-»比唑-5-基）甲 基)-2-(異啥嚇·_5-基）丙酿胺， 69 Ν-((3-三級-丁基-1 -(3-氯-4-氟苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-2-(異喹啉-5-基）丙醯胺； 70 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-2-(喹啉-5-基）丙醯胺； 71 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η- °比唑-5-基）甲 基)-2-(喹啉-7-基)丙醯胺； 72 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基）甲 基)-2-(喧琳-7-基）丙酿胺， 73 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-2-(異喹啉-7-基)丙醯胺； 74 N-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-2-(異啥琳-6-基）丙醯胺； 75 N_((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-2-(喹啉-6-基）丙醯胺； 76 N_((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-°比唑-5-基）甲 基)-2·(喹唑啉-6-基）丙醯胺； 77 Ν-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吼唑-5-基）甲 基)-2-(喹噁啉-6-基）丙醯胺； 78 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η- °比唑-5-基）甲 基)-3-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)尿素； 79 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-。比唑-5-基）甲 基)-3-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基)尿素； 80 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η-吼唑-5·基）曱 基)-3-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素； 294 201120010 81 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基）甲 基)-3-(2-羥基-2,3-二氫-1H-節-4-基)尿素； 82 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η- «比唑-5-基）甲 基)-3-(7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素； 83 1-(苯並[d][l，3]二氧雜環戊晞-5-基）-3-((1-(3-氯苯 基)-3(三氟曱基)-1Η·吼唑-5-基）甲基)尿素； 84 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基）甲 基)-3-(2,3-二氫苯並[b][l,4]二氧雜環己二烯-6-基)尿素； 85 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）-1Η- «比唑-5-基）甲 基)-3-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二晞-5·基)尿素； 86 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基）甲 基)-3-(1Η-吲哚-4-基)尿素； 87 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟曱基）-1Η-吼唑-5-基）甲 基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)尿素； 88 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-π唑-5-基）甲 基)-3-(1Η-吲唑-4-基)尿素； 89 1-((1-(3-氯苯基）-3·(三氟甲基）-1Η· »比唑-5-基）甲 基)-3-(1-甲基-1Η-吲唑-4-基)尿素； 90 1-((1·(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1H-吼唑-5-基）甲 基)-3-(1Η-吲哚-5-基)尿素； 91 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-吼唑-5-基）甲 基)-3-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)尿素； 92 1-(1H-苯並[d]咪唑-5·基）-3-((1 -(3-氯苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)尿素； 93 1-((1-(3-氯苯基）-3_(三氟甲基）-1Η- »比唑-5-基）甲 基)-3-(1Η-吲唑-5-基)尿素； 295 201120010 94 1·(苯並[d]噁唑-6·基）-3-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-吡唑-5-基）曱基)尿素； 95 1-(苯並[d]噁唑-5-基）-3-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)尿素； 96 1-(苯並[d]噻唑-6-基）-3-((1-(3-氣苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)尿素； 97 1-(苯並[d]噻唑-5-基）-3-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲 基)-1Η-«比唑-5·基）甲基)尿素； 98 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯笨基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-3-(萘 -1-基)尿素， 99 1-((3-三級-丁基-1-(3_氯苯基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-3-(6-羥基萘-2-基)尿素； 100 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)_1H-吡唑-5-基）甲基)-3-(5· 羥基萘-2-基)尿素； 101 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(7-爽基蔡-1-基)尿素； 102 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-»比唑-5-基）甲 基)-3-(7-羥基萘-1-基)尿素； 103 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(7-乙乳基茶-1-基)尿素， 104 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)-3-(6-羥基萘-1-基)尿素； 105 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5-基）甲基)-3-(5-羥基萘-1-基)尿素； 106 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-° 比唑-5-基）甲基)-3-(4-喪基蔡-1-基)尿素； 296 201120010 107 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-5_基）甲基)-3-(喹 啉-8-基)尿素； 108 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-3-(異 , 喧嚇Ά-基)尿素； 109 1-((3-三級丁基-1-(3-氯苯基)-1Η_吼唑-5-基）甲基)-3-(異 * 喹啉-5-基)尿素； 110 1-((1-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η-"比唑-5-基）甲 基)-3-(異喹啉-5_基)尿素； 111 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-3-(喹 啉-5-基)尿素； 112 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-«比唑-5-基）甲基)-3-(異 喹啉-4-基)尿素； 113 1-((3-三級-丁基-1-(3-氯苯基)-1Η-°比唑-5-基）甲基)-3-(喹 啉-3-基)尿素； 114 N-[[2-(6-氯比啶-2-基)-5-(三氟甲基)-2H-«比唑-3-基]甲 基]-2-(6-羥基萘-2-基)丙醯胺； 115 1-[[2-(6-氯-吼啶-2-基)-5-(三氟甲基)-2H-«比唑-3-基]甲 基]-3- (7-¾基蔡-1-基)尿素， 116 N-[[2-(6-亂-0比淀-2-基)-5-(二鼠甲基)-2H-0tb°坐-3-基]曱 基]-2-(1H-吲哚-5-基）丙醯胺； 117 N-[[5-三級-丁基-2-(6-氣-吡啶-2-基）-2H-吡唑-3-基]曱 基]-2-異哇琳-5-基-丙酿胺， * 118 1 -[[5-三級-丁基-2-(6-氯吡啶-2-基）-2H-吡唑-3-基]甲 基]-3-(1-甲基-異喹啉-5-基)尿素； 119 2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-Ν·[[5-三級-丁基-2-(6- 風-0比咬-2-基)-2H-0比11 坐-3-基]甲基]丙酿胺； 297 201120010 120 2·(1Η·吲哚-5-基)-N-[[2-咕啶-2-基-5_(三氟甲基)-2H-吡 唑-3-基]甲基]丙醯胺； 121 N-[[5-三級-丁基-2-(3,3-二氟-環丁烷羰基)-2H-吡唑-3-基] 甲基]-2-(1Η-吲唑-4-基）丙醯胺； 122 Η[2-(3·氯苯基)-4-甲基-5-(三氟曱基)-2H-吡唑-3-基]甲 基]-3-(1Η-吲吐-4-基)尿素； 123 N-[[2-(二丙基·胺基）-5-(三氟甲基）-2H-«比唑-3-基]甲 基]_2-(6·經基-萘基)丙醯胺； 124 1 -[[2-(二丙基-胺基）-5-(三氟甲基）-2H-吡唑-3-基]甲 基]-3-(7-經基-萘-1-基)尿素； 125 N-[[2-(二丙基·胺基）_5·(三氟甲基）-2H-吼唑-3-基]甲 基]-2-異喹啉-5-基-丙醯胺； 126 N-[[2-(二丙基-胺基）_5_(三氟甲基）-：2H-吡唑-3-基]甲 基]-2-(1Η-吲哚-5-基)丙醯胺； 127 2_(1H-苯並***基)_>!-[|>(二丙基-胺基)-5-(三氟甲 基)-2H-°比唑-3-基]甲基]丙醯胺； 128 Η苯並噻唑-6-基）·3-[[2-(二丙基-胺基）-5-(三氟甲 基K2H-吡唑基]甲基]尿素； 129 1-(2,3-二氫-1Η-節-5-基)-3-[[2-(二丙基胺基)-5-(三氟甲 基)·2Η_°比唑·3_基]甲基]尿素； 130 Η[2-(二丙基-胺基）_5_(三氟甲基）_2η_吡唑_3_基]甲 基]-3_(1Η-吲唑·4·基)尿素； 131 2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯_5_基)·Ν_[[5_三級_ 丁基_2_(二 丙基-胺基)-2Η-η比唑-3-基]曱基]丙醯胺； 132 Μ7.經基·萘小基)-3-[[2-〇底啶-1-基-5-(三氟曱基)·2Η_"比 峻_3_基]甲基]尿素； 298 2-(2-甲基-喹啉-5_基)-N-[[2-哌啶-1·基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； 2-異喹啉-5-基-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟曱基)-2H-吡唑 -3-基]甲基]丙醯胺； 1-(3-氯-異喹啉-5-基)·3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]尿素； 1- (1-氯-異喹啉-5-基)-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟曱基)-2H-吡唑-3-基]甲基]尿素； 1·(1-甲基-異喹琳-5-基）-3-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲 基)-2H-吼唑-3-基]甲基]尿素； N-[(5-三級丁基-2-哌啶-1-基-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(2-甲基-喹啉-5-基）丙醯胺； 2- (1Η-吲哚-5-基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H_吡 唑-3-基]甲基]丙醯胺； 2-(1，3-苯並二氧雜環戊晞-5-基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三 氟甲基) 2H-吼唑-3-基]甲基]丙醯胺； Ν-[[2-[(4·氟苯基)-甲基-甲基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-«比 唑-3-基]曱基]-2-(6-羥基萘-2-基)丙醯胺； Ν-[[2·[(4-氟苯基)-甲基-甲基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-»比 唑-3-基]甲基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）丙醯胺； N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基-胺基]-5-(三氟甲基)-2H-吼 唑-3-基]曱基]-2-(2-甲基-喹啉-5-基)丙醯胺； 2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基磺醯基·胺基]-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]甲基]丙 醯胺； N-[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基磺醯基-胺基]-5-(三氟甲 299 201120010 基)-2H-»比唑-3-基]甲基]-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）丙醯 胺； 146 N_[[2-[(4-氟苯基)-甲基-甲基磺醯基-胺基]-5-(三氟甲 基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(1Η-吲哚-5-基）丙醯胺； 147 1-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-°比唑-3-基]甲基]-3-(1Η-β引吐-4-基)尿素； 148 1-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2Η-«比唑-3-基]甲基]-3-(1·甲 基-1Η-吲唑-4-基)尿素； 149 Ν-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2Η·吼唑-3-基]曱基]-2-(1Η-吲唑-4-基）丙醯胺； 150 1-[[2-(環丙基-曱氧基)-5-(三氟曱基)-2Η-"比唑-3-基]甲 基]-3-(1Η-吲唑-4-基)尿素； 151 1-[[2-環戊基氧基_5-(三氟甲基）-2Η- «比唑-3-基]甲 基]-3-(1Η-吲唑-4-基)尿素； 152 l-(m-吲唑-4-基)-3-[[2-(噻吩-2-基·甲氧基)-5-(三氟甲 基)-2H-°比唑-3-基]甲基]尿素； 153 1-[[2-丁氧基-5-(三氟曱基)-2H-吼唑-3-基]甲基]-3-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)尿素； 154 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吼唑-3-基]曱基]-2-異喹 琳-5-基-丙酿胺， 155 1-(1H-吲也-4-基)-3-[[2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-(三氟 甲基)-2H-吼唑-3-基]甲基]尿素； 156 1-[[2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-5-(三氟甲基)-2H-°比唑-3-基]甲基]-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)尿素； 157 2-(1Η-吲哚-5-基）-N-[[2-吡啶-4-基氧基-5-(三氟甲 基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； 300 2·(1Η-吲哚-5-基）-N-[[2-比啶-2-基氧基-5-(三氟甲 基)·2Η-吡唑_3-基]甲基]丙醯胺； Η[2-(3-氰基-5-氟-苯氧基)-5-(三氟甲基)-2Η-η比唑-3-基] 甲基]-Η1·曱基-1Η-。引唑-4-基)尿素； N-[[2-(3-氰基-5-貌·笨氧基)-5-(三氟甲基)-2H-。比唑-3-基] 甲基]-2-(1Η-吲哚-5-基)丙醯胺； 2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯_5_基)-N-[[2-(3-氰基-5-氟-苯氧 基)_5_(三氟甲基)-：2H-吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； 2-(6-羥基-萘_2_基)-N-[[2·苯基甲氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； N-[[2-(苯磺醯基）-5-三級-丁基-2H-吡唑-3-基]甲 基]-2-(l，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)丙醯胺； N-[[2-(苯磺醯基）-5-三級-丁基-2H-"比唑-3-基]甲 基]-2-(1Η-吲哚-5_基)丙醯胺； 2-(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(5-三級-丁基-2-苯基 硫基-2H-吡唑-3-基]甲基]丙醯胺； 1-[[2-(環己基硫基）-5-(三氟曱基）-2H-»比唑-3-基]甲 基]-3-(7-幾基-萘-1·基)尿素； 1-[[2-(環己基硫基）-5-(三氟曱基）-2H-»比唑-3-基]曱 基]-3-(1Η-吲唑-4-基)尿素； 1-[[5-三級-丁基-2-(環己基硫基）-2H-吡唑-3-基]甲 基]-3-(2-甲基-喹啉-5-基)尿素； Ν-[[2-(3·氯苯基)-5·(三氟曱基)·2Η·[1，2,4]***-3-基]甲 基]-2-(6-羥基-萘-2-基)丙醯胺； 2·(1，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-Ν-[[5-三級-丁基-2-(3-氯 苯基)-2Η_[1，2,4]***-3-基]甲基]丙醯胺； 301 201120010 171 2-(l，3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-(3-氯苯基)-5-環丙 基_2H-[1，2,4]三吐_3_基]甲基]丙酿胺； 172 Ν·[[2-環己基-5-(三氟甲基）-2Η-[1，2,4]***-3-基]甲 基]-2-(2-甲基-啥咐-5·基）丙醯胺； 173 2-(1,3-苯並二氧雜環戊烯-5-基)-N-[[2-環己基-5-(三氟甲 基)-況-[1，2,4]***-3-基]曱基]丙醯胺； 174 1-((1-(4-氯苯基）-3-(三氟甲基）-1Η- *比唑-5-基）甲 基)-3·(2,3-二氫-1H-節-5-基)尿素； 175 1-(2,3-二氫-1Η-茚-5·基）-3-((1-(4-氟苯基）·3-(三氟甲 基)-1Η-°比吨-5-基）甲基)尿素； 176 1-((3-三級-丁基-1-(3-氟苯基）·1Η- η比岭·5·基）甲 基)-3-(2,3-二氫-1Η-節-5-基)尿素； 177 1-((3-三級·丁基-1-(3-氯-4-氟苯基）-1Η-吡唑-5-基）甲 基)-3_(2,3-二氫-1Η-茚-5-基)尿素； 178 Η2,3-二氫-1Η-節_5_基)-3_((1-(4·曱氧基苯基)_3_(三氟甲 基)-1Η-"比唑·5·基)甲基)尿素； 179 1-(2,3-二氫-1Η-茚-5-基)-3-((3-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲 基)苯基)-1Η-»比吐基)甲基)尿素； 180 1-(2,3- 一氫-1H- Ip -5-基）-3-((1-(4-(三氟(甲氧基）苯 基)-3-(三氟甲基)-1Η-°比峻-5-基）甲基)尿素； 181 1_(2,3_二氫-1H-節-5-基)-3-((1-(3,4-二曱基苯基)_3_(三氟 甲基)-1Η-»比唑_5-基)甲基)尿素； 182 二級-丁基-l-(3,5-二氯苯基）-1Η_0比吐-5·基）甲 基)-3-(2,3-二氫-1H·節-5-基)尿素； 183 2-(苯並[d] [ 1，3]二氧雜環戊婦-5-基)-N-(( 1 -(3-氯苯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5·基）甲基）丙醯胺； 302 201120010 184 N-((l-環己基-3-(三氟甲基)_ιη_*»比峻-5-基）甲基)-2-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基）丙醯胺； 185 H(3-三級-丁基-1-(3-氯苯基）·1Η-吡唑-5-基）甲 基)-3-(2,3-二氫苯並呋喃_7_基)尿素； 186 Ν-((3·三級-丁基_1_(3_氯苯基）_ih-吡唑-5-基）甲 基)_2_(2,3-二氫_1H-茚_5_基）乙龜胺； 187 1-((3-三級-丁基-1-(3-氣苯基吡唑-5-基）曱 基)-3-(2,2_二氟苯並[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基)尿素； 188 N-((3-三級-丁基·ι·(3-氯苯基）-1H-吡唑-5-基）甲 基)-2-(2,3-二氫苯並[b][ 1，4]二氧雜環己二烯-6-基）乙醯 胺； 189 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基）-iH-咕唑-5-基）甲 基)-2-(2,2-一甲基苯並二氫〇比喃-6-基)丙酿胺； 190 N-((l-(3-氯苯基）-3-(三氟甲基比唑-5-基）甲 基)_2_(2,2-一甲基·2Η-苯並β比喃-6-基）丙酿胺； 191 N-((l-(3-氣苯基）-3-(三氟甲基）—1Η-处唑-5-基）甲 基)-2-(1-(甲基續醯基)-iH-叫卜坐-5-基)丙酿胺； 192 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-5-基)甲基)-3-(2-甲基1H-，哚-4-基)尿素； 193沁((3-三級-丁基-l-(3_氯苯基)_1H_吡唑冰基）甲基 氟-1Η-°弓丨峻_4_基）丙醯胺； 194 H(H3-氯苯基)-3-(三氟甲基HH-吡唑基）甲基)-3-(6-氟-1H-吲唑-4-基)尿素； 195 N-((H3-氯苯基)_3_(三氟甲基)-1Η-»比唑-5-基）甲基)-2-(7-氣-1H-0弓卜坐_4_基）丙酿胺； 196 1_((1_(3·氣苯基)_3_(三氟曱基)-1Η-吡唑基）甲基)·3_(ι_ 303 201120010 側氧基-1，2-二氫異喹啉-5-基)尿素； 197 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-"比唑-5-基）甲基)-2-(5-氣蔡-1-基）丙酿胺， 198 5-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟曱基)-1H-"比唑-5-基）甲基胺 基)-1-側氧基丙-2-基)喹啉1-氧化物； 199 2-(1Η-吲唑-4-基)-Ν-((1·戊基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5_基) 曱基）丙醯胺； 200 N-((l-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟曱基)-1Η-»比唑-5-基）甲 基)-2- (2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二婦-6-基）丙醯 胺； 201 N-((3-三級-丁基-l-(2,2,2-三氟乙基胺基)·1Η-吡唑-5-基) 曱基)-2-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基)丙醯 胺； 202 2-(2,3-二氫苯並[b][l，4]二氧雜環己二烯-6-基)-Ν·((1-(4-甲氧基苯甲基)-3·(三氟甲基)-1Η-吼唑-5-基）甲基）丙醯 胺； 203 2-(1Η-吲唑-4-基)-N-((l-(2-甲氧基乙基胺基)-3-(三氟甲 基)_ 1H-"比唑-5-基）甲基）丙醯胺； 204 2-(1Η-吲唑-4-基)-N-((l-(吡啶-2-基甲基胺基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-5-基）甲基）丙醯胺； 205 1-(5-氯-1H-吲唑-4-基）-3-((1-(3-氣苯基）-3-(三氟曱 基)-1Η-吼唑-5-基）甲基)尿素； 206 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η_°比唑-5-基）甲基)-2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基）丙醯胺； 207 N-((l-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η·»比唑-5-基）曱基)-2-(1-乡至基-2,3-二嚴^lH-知-4-基）丙酿胺， 304 201120010 2〇8 N-((1-(3_氣苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-η比唾基)甲基)_2、(2 理基·2,3·二氫-1Η-茚-4-基）丙醯胺； ' 209 Ν-((ι_(3_氣苯基）_3_(三氟甲基）1Hn5基）甲 • 基)_2-(1Η_吲唑_6·基)丙醯胺； - 210 N_((l-(3-氯苯基）·3·(三氟甲基）_1H_ D比唑&基）甲 基)_2_(1H-吲唑_7·基）丙醯胺； N ((1-(3-氯笨基）_3_(三氟J甲基）·1Η-吼峡_5_基）甲 基)-2-(6-氟萘_ι_基)丙醯胺； 2 N-((l-(3-虱苯基)_3_(三氟甲基)_iH-°比也5-基）甲基)-2-(7 甲乳基4-1·基）丙酿胺； 2 (3-氯異啥琳_5_基)_ν_((1_(3·氯苯基)-3-(三氟甲基)q °比唆-s-基）甲基）丙醯胺； ' 214 (S)-l-((l-(3-氯苯基）_3-(三氟甲基）·1Η“比唑_5_基）甲 基)·Η7-經基_5,6,7,8-四氮萘-1-基)尿素； 215 (R)-1-((H3·氯苯基）-3-(三氟甲基）-1乩吡唑_5_基）甲 基)-M7_幾基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)尿素； 2工6 1_((3_二級-丁基-1-(0比淀_2_基)-1Η-0比嗅j基）甲基)_3·(6 氟-1Η·吲唑-4-基)尿素； 217 Ν-(5_((3-(6-氟-1Η-吲唑_4_基）脲基）甲基）_3_(三氣甲 基)-1Η-吡唑-1-基)苯甲醯胺； - 其各自之形式為游離化合物；消旋異構物；鏡像異構物、非鏡 . 像異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物或單一種類之 麵*像異構物或非鏡像異構物；或其形式為生理上可被接受之酸 或鹼所形成之鹽類。 一種醫藥組成物，其含有根據前述申請專利範圍中任一項所述 之至少一經取代之化合物， 305 201120010 其形式為單獨（正體異構物或其混合物；游離化合物及/或其等 生理上可被接受H且於需要時亦含有適當之添加劑及/ 或輔助劑及/或於需要時還含有其他活性成份。 12. 一種根㈣請專利範圍第1項至第H)項中任-項所述之至少 一經取代之化合物之用途， 該化合物形式為單獨之立體異構物或其混合物；游離化合物及 /或其等生理上可被接受之鹽類， 其用於I備醫藥組成物，該醫藥組成物用於治療及/或預防—或 數種由下列組群中選出之病症，該組群由下列者所組成：疼 痛其較佳由下列之組群中所選出之疼痛，該組群由下列者所 組成.急性疼痛、慢性疼痛、由神經病變所引起之疼痛、内臟 所引起之疼痛及關節疼痛；痛覺過敏症(hyperalgesia);觸疼痛 (allodyma) ’灼熱痛(eausaigia);偏頭痛；憂鬱症；神經性疾病； 抽索損傷；神經退化症，其等較佳由下列之組群中所選出，該 組群由下列者所組成：多發性硬化症、阿兹海默症、巴金森氏 症及杭亭頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知功能不全，尤佳 為記憶障礙；癲癇症；啤吸病症，其等較佳由下列之組群中所 選出’該組群由下列者所組成：氣喘、支氣管炎及肺炎；咳散； 尿失禁；膀胱過動症(0AB);腸胃道之病症及/或損傷；十二指 腸潰療；胃溃癌；腸躁症；中風；眼刺激；皮膚刺激；神經性 皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白斑；單純泡療；發炎，較 佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜之發炎；腹填；播疼； ，質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕症；飲食失調病症，其， 等較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所組成：貪食 症惡病質症、厭食症及肥胖症；藥物成癮性；藥物濫用；出 現於藥物成瘾性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受性，較佳為 306 201120010 對天然或合成類鴉片之耐受性；毒品成癮性；毒品濫用；出現 於毒品成瘾性之禁斷症狀；酒精成癮性；酒精濫用及出現於酒 精成瘊性之禁斷症狀；用於利尿；用於抗鈉尿***；用於影響 心血管系統；用於增加警覺性；用於治療傷口及/或燒燙傷；用 於治療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動活力；用於抗 焦慮；用於局部麻醉及/或用於抑制因施予香草類化合物受體 1(VR1/TRPV1受體)之促效劑，較佳由下列之組群中所選出， 該組群由下列者所組成：辣椒素（capsaicin)、樹脂毒素 (resiniferatoxin)、奥伐尼（〇ivanii)、亞伐尼（arvanii)、 SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼（nuvanii)及卡沙伐尼 (capsavanil) ’所引起之不良副作用，其等較佳由下列之組群中 所選出，該組群由下列者所組成：體溫過高、高血壓及支氣管 收縮。 13.—種根據申凊專利範圍第1項至第項中任一項所述之至少一 經取代之化合物，其用於治療及/或預防一或數種由下列組群中 選出之病症，該組群由下列者所組成：疼痛，其較佳由下列之 組群中所選出之疼痛，該組群由下列者所組成：急性疼痛、慢 性疼痛、由神經病變所引起之疼痛、内臟所引起之疼痛及關節 疼痛；痛覺過敏症；觸疼痛；灼熱痛；偏頭痛；憂鬱症；神經 性疾病，軸索損傷；神經退化症，其等較佳由下列之組群中所 選出，該組群由下列者所組成：多發性硬化症、阿茲海默症、 巴金森氏症及杭亭頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知功能不 全，尤佳為記憶障礙；癲癇症；呼吸病症，其等較佳由下列之 組群中所選出，該組群由下列者所組成：氣喘、支氣管炎及肺 炎；咳嗷；尿失禁’·膀胱過動症(0AB);腸胃道之病症及/或損 傷；十二指腸溃癌；胃潰癌；腸躁症；中風；眼刺激；皮膚刺 307 201120010 :皮膚病;牛皮癖;白斑;單純泡.; 滴；搔痕· 晴、膀脱、皮膚或鼻腔黏膜之發炎；腹 二二、?質疏黎症；關節炎；骨關節炎；風濕症；飲食失 厂丙症’其等較佳由下列之組群中所選出，該組群由下列者所 組成.貪食症、惡病質症、厭食症及肥胖症；藥物成癌性；藥 物咖用，出現於藥物成癘性之禁斷症狀；發展成對藥物之耐受 ’較佳麟天然或合成軸片之耐受性；毒品成瘾性；毒品 I用，出現於毒品成瘾性之禁斷症狀；騎成躲；酒精濫用 及出現於酒精成瘾性之禁斷症狀；用於利尿；用於抗納尿排 泄；用於影響心血管系統；用於增加警覺性；用於治療傷口及 /或燒燙傷，用於治療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動 活力；用於抗焦慮；用於局部麻醉及/或用於抑制因施予香草類 化合物受體1(VR1/TRPV1受體)之促效劑，較佳由下列之組群 中所選出’該組群由下列者所組成：辣椒素(eapSaicin)、樹脂 毒素（resiniferatoxin)、奥伐尼（〇lvanii)、亞伐尼（arvanil)、 SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼（nuvanil)及卡沙伐尼 (capsavanil)，所引起之不良副作用，其等較佳由下列之組群中 所選出，該組群由下列者所組成：體溫過高、高血壓及支氣管 收縮。 14. 一種用於製備根據申請專利範圍第1項至第1〇項中任一項所 述之化合物之方法，其特徵為，至少一具有通式(II)之化合物， 仏㈣， (II) 308 201120010 It X'R^'R Hn具有根據前述巾請專利範圍中任一項所述 〈代表意涵’於反應溶媒巾，如於需鱗於至少—適#偶合劑之存 在下，如於需要時於至少-敵存在下，與具有通邮〗)或通式(ιν) • 之化合物反應， HO R5b R5a
    Hal o G. I W R5b R5a
    U I 〇 G (m) (iv) 其中Hal代表由素原子，較佳為溴或氣原子，且❸、心、τ、^、 =W及G各自具有根據前述申請專利範園中任一項所述之代表 應溶媒中，如於需要時於至少'適當偶合劑之存在下， h而要時於至少-驗之存在下’軸具有通灿之化合物， d2
    H f3
    ,、(chrW R1 O ⑴ 及n具她翁述申料鄕财任—之代 或其特徵為’至少-具有通式(II)之化合物， N'nNchr4)^NH' R1 309 201120010 深則述申請專利範圍中任一項 ’於氯甲酸苯酯之存在下，如 偶合劑之存在下，經反應形成 其中又、111、112'1^及11具有根據 所述之代表意涵’於反應溶媒中， 於需要時於至少一鹼及/或至少一傾 具有通式(V)之化合物，
    其中X、R、R、Rln具有㈣前述中請專利範圍中任一項 所述之代表意涵，且賴之化合物如於需要賴純化及/或分 離，且於反應溶射，如於需要時於至少—適當偶合劑之存在 下’如於需要時於至卜驗之存在下，具有通式(V)之化合物 與具有通式(VI)之化合物相互反應，
    其中丁、11、乂、貿及〇具有根據前述申請專利範圍中任一項 所述之代表意涵，形成具有通式⑴之化合物，
    310 1 2 其中A代表氮原子且X、R1、R2、R4、R5a、τ、u、V、w及 201120010 G及η具有根據前述申請專利範圍中任一項所述之代表意涵。 311 201120010 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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