TW201116520A

TW201116520A - Heterocyclic antiviral compounds

Info

Publication number: TW201116520A
Application number: TW099131876A
Authority: TW
Inventors: Javier De Vicente Fidalgo; Jim Li; Ryan Craig Schoenfeld; Francisco Xavier Talamas
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2009-09-21
Filing date: 2010-09-20
Publication date: 2011-05-16
Also published as: JP2013505218A; BR112012005616A2; US20110070189A1; WO2011033045A1; CN102498100A; CA2768924A1; KR20120059626A; US8063072B2; MX2012003170A; EP2480533A1; AR078397A1; AU2010297290A1

Description

201116520 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明提供式I之非核苷化合物及其某些衍生物，其係 RNA依賴性RNA病毒聚合酶之抑制劑。該等化合物可用於治療RNA依賴性RNA病毒感染。其尤其可用作C型肝炎病毒（HCV) NS5B聚合酶之抑制劑、用作HCV複製之抑制劑、且用於治療C型肝炎感染。【先前技術】 C型肝炎病毒係全球慢性肝病之主要原因（Boyer，N.等人，J. Hepatol. 2000 32:98-112)。感染HCV之患者會具有發生肝硬化及併發肝細胞癌之危險，且因此HCV係肝臟移植之主要指徵。業内已將11(1；¥歸類為黃病毒科（？1&乂丨乂丨14(^6)病毒家族之成員，黃病毒科包含蟲媒病毒、瘟病毒屬、及C型肝炎病毒屬（包含 C型肝炎病毒）(Rice，C. M·, Flaviviridae: The viruses and their replication 〇見於：Fields Virology，編 ^ · B. N. Fields ' D. M. KnipeiLP. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.，第 30 章，93 1-959, 1996)。HCV係含有約9.4 kb之有義單鏈RNA基因組之包膜病毒。病毒基因組由高度保守之5’非轉譯區（UTR)、編碼約3011個胺基酸之聚蛋白前體的長開放讀碼框、及短3’ UTR組成。 HCV之遺傳分析已識別出六種主要基因型，其DNA序列差異超過30%。已辨別出30種以上之亞型。在美國，約 149762.doc 201116520 70%之受感染個體患有13及lb型感染° lb型係亞洲最普遍之亞型（X. Forns及J· Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3:693-716 ; J. Bukh等人，Semin· Liv. Dis. 1995 15:41-63) ^不幸的是，與2型或3型基因型相比’ 1型感染對治療之抗性更強（Ν· Ν· Zein, Clin. Microbiol. Rev., 2000 13:223-235) ° 病毒結構蛋白包含核殼核心蛋白（C)及兩種包膜糖蛋白 E1及E2。HCV亦編瑪兩種蛋白酶’即由NS2-NS3區編碼之鋅依賴性金属蛋白酶及在N S 3區中編碼之絲胺酸蛋白酶。需要該等蛋白酶來將前體聚蛋白之特定區域裂解為成熟肽。非結構蛋白5中羧基端之一半（NS5B)含有RNA依賴性 RNA聚合酶。其餘非結構蛋白NS4A及NS4B之功能及 NS5A(非結構蛋白5中胺基端之一半）之功能仍未可知。據信，RNA複製涉及HCV RNA基因組編碼之大多數非結構蛋白。當前，僅有限數量之獲批療法可用於治療HCV感染。用於治療HCV感染及抑制NS5B聚合酶活性之新穎及現有治療方式河參見以下文獻：R· G. Gish，Sem. Liver. Dis_， 1999 19:5 ; Di Besceglie，A. Μ·及 Bacon, Β· R，Scientific American, October: 1999 80-85 ； G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253 ； P. Hoffmann等人，Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. 149762.doc 201116520

Patents 2003 1 3(11): 1 707-1 723 ; Μ. P. Walker 等人，

Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280 ； S.-L. Tan等人，Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881，J. Z. Wu及 Z. Hong ’ Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。利巴韋林（Ribavirin)(l-((2R，3R，4S，5R)-3,4-:.*-5ji 曱基-四氫-呋喃-2-基）-1Η-[1，2,4]***-3-曱醯胺； Virazole®)係合成之非干擾素誘導型廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有抵抗若干DNA及RNA病毒（包含黃病毒科）之 /舌體外活性（Gary L. Davis. Gastroenterology 2000 11 8:S1 〇4_S 114)。儘管在單一療法中利巴韋林可將4〇%患者之血清胺基轉移酶含量降至正常’但其不會降低HCV_ RNA之血/月含里。利巴韋林亦表現出顯著毒性且已知可誘發貧血。韋拉嘧啶（Viramidine)係由腺苷去胺酶在肝細胞中轉化為利巴韋林之利巴韋林前藥（J. z. Wu，Antivir.

Chem. Chemother. 2006 17(1):33-9)。干擾素（IFN)用於治療慢性肝炎已近1G年。IFN係免疫細胞因應病毒感染產生之糖蛋白。人們已識別出兩種不同類里之干擾素· 1型包含若干干擾素认一種干擾素卜2型包含干擾素丫。1型干擾素主要由受感染細胞產生且可保護鄰近細胞免於再次感染。㈣抑制包含Hcv在内之許多病毒 149762.doc 201116520 的病毒複製，且在用作C型肝炎感染之唯一治療時，IFN可將血清HCV-RNA抑制至不可檢測之含量。此外，IFN可使血清胺基轉移酶含量正常化。不幸的是，IFN之作用係暫時的。停止治療後復發率為70°/。且僅10-15%會表現具有正常血清丙胺酸轉移酶含量之持續性病毒反應（Davis，Luke-Bakaar，見上文）。早期IFN療法之一個限制係蛋白質自血液快速清除。使用聚乙二醇（PEG)以化學方式獲得IFN可產生具有顯著改善之藥物代謝動力學性質的蛋白質。PEGASYS®係干擾素α -2a與40 kD具支鏈單甲氧基PEG之偶聯物且PEG-INTRON® 係干擾素a -2b與12 kD單甲氧基PEG之偶聯物（B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. .2002 24(9): 1363 1383 ; A· Kozlowski 及 J· M. Harris，J. Control. Release 2001 72:217-224)。當前，使用利巴韋林及干擾素針對HCV之組合療法係 HCV之最佳療法。組合利巴韋林與PEG-IFN(見下文）可使1 型HCV患者中之54-56%產生持續病毒反應（SVR)。對於2型及3型HCV患者而言，產生SVR者接近80% » (Walker，見上文）不幸的是，組合療法亦會產生具有臨床問題之副作用。抑鬱、流感樣症狀及皮膚反應與皮下IFN-α有關，且溶血性貧血與利巴韋林之持續治療有關。現已識別出多種作為抗-HCV治療劑用於藥物研發之潛在分子靶，其包含但不限於NS2-NS3自身蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶對於單鏈有義RNA基因組之複製而言至關重要。該酶已引 149762.doc 201116520 起醫藥化學工作者之極大興趣。名士 / P制^可用作鏈終止劑或用作干擾核苦酸與聚合酶 ^之競爭性抑制劑。為發揮鏈終止劑之作用，核苦類似 ^必須由活體内細胞吸收並在活體内轉化成其三鱗酸鹽形 ’以作為文質競爭聚合酶之核普酸結合位點。向三鱗酸鹽轉化通吊係藉由對任—核苷賦予額外結構限制之細胞、酶來進行調介。此外，該蛾酸化要求將對作為HCV複製抑制劑之核㈣直接評價限制在細胞基分 —人，美國專利第Μ46，_;Ρ_^·，；胸.Chem. 2006 49(22):6614-662〇; ; w τ⑽_ 等人，AntlmiCr〇b.Agenis and Chemother.2005 49(5):2050 ; J. L_ Clark等人，J. Med. Chem. 2005 48(17):2005)。本發明化合物及其異構體形式及其醫藥上可接受之鹽在彼此組合及與其他生物活性劑組合使用時亦可用於治療及預防活宿主之病毒感染、尤其C型肝炎感染及疾病，該等其他生物活性劑包含但不限於由以下組成之群：干擾素、聚乙二醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾性RNA化合物、反義化合物、核普酸類似物、核苦類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、肝保護劑、消炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗感染化合物。此組合療法亦可包括同時或依序提供本發明化合物與其他醫藥劑或增效劑’例如，W 韋林及相關化合物、金剛院胺及相關化合物、各種干擾素（例如干擾素α、干擾素p、干擾素γ及諸如此類）、以及干擾素之替代形式（例如聚乙二醇化干擾 149762.doc 201116520 素）。此外，利巴韋林與干擾素之組合可作為額外組合療法與至少一種本發明化合物一同投與。當前正研發之其他干擾素包含白蛋白干擾素-a-2b (Albuferon)、具有 DUROS 之 IFN-ω、LOCTERONtm 及干擾素-a-2b XL。隨著該等干擾素及其他干擾素進入市場，預計其可與本發明化合物一起用於組合療法中。 HCV聚合酶抑制劑係藥物研究之另一目標且處於研發中之化合物包含尺-1626、11-7128、1〇又184/1〇乂102、？卩-868554 (Pfizer) ' VCH-759 (ViroChem) ' GS-9190 (Gilead)、 A-837093 及 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、 GSK9496 14 及 GSK625433 (Glaxo)、ANA598 (Anadys)、 VBY 708 (ViroBay)。亦已確認HCV NS3蛋白酶之抑制劑可潛在地用於治療 HCV。臨床試驗中之蛋白酶抑制劑包含VX-950(特拉匹韋 (Telaprevir)，Vertex)、SCH503034(波塞匹韋（Boceprevir)， Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)及 ITMN-191 (Intermune)。處於早期研發階段之其他蛋白酶抑制劑包含 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、 VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB (Idenix)、BI12202 (Boehringer)、VX-500 (Vertex)、PHX1766 (Phenomix)。處於研究中之抗HCV療法的其他目標包含可抑制RNA與 NS5b結合之環抱素抑制劑、硝°坐尼特（nitazoxanide)、西戈斯韋（Celgosivir)(Migenix)、α-葡糖苷酶-1之抑制劑、卡斯蛋白酶抑制劑、類鐸（Toll-like)受體激動劑及免疫刺激劑 149762.doc 201116520 (例如日達仙（Zadaxin) (SciClone))。當前尚無針對C型肝炎病毒（HCV)之預防性治療，且當刖獲批之僅針對HCV的療法非常有限。新穎醫藥化合物之設計及研發十分必要。【發明内容】本發明提供式I化合物，

或其醫藥上可接受之鹽，其中： X係N或CR5 ; A-3及A-4組成之群之雜芳基，該 R1係選自由 A-1、A-2、A-3>3 A- 雜芳基視需要經鹵素、Cl_6烷基、Ci·3鹵代烷基、CM烷氧基取代：

R2係氫、氰基或羥基； R3係 CH=CHAr、[C(R6)2]n、萘基或 C(=0)X2，其中 ^係苯基且該苯基或該萘基視需要獨立地經丨至3個選自由以下組成之群之取代基取代：（a)羥基、（b) Ci 6烷氧基、（c) I ^ 烷基、（d) (：!·!〇羥基烷基（其中一或兩個碳原子視需要可由氧代替，前提係該代替不會形成氧_氧鍵）、（e) 烷氧 149762.doc -9- 201116520 基-Cu烷基、（f)鹵素、（g)氰基、（h) Ck烷氡基羰基、⑴ Cw烷基磺醯基、（j) 其中X1係〇、nr6或鍵）、 (k) Cw醯基胺基-Cw烷基、（1) (CH2)nNRaRb(其中！!為0_ 2)、及（m)羧基； …及！^ 〇·)在每次出現時皆獨立地係⑷氫、（b) Cl.6院基、（c) Ci-6烧基續醢基、（d) Cb6醯基、（e) Ci_6函代统基續醢基、（f) C3·7環烧基續醢基、（g) C；3·7環烧基_c1-3烧基 -石黃醢基、（h) C〗_6烧氧基-C!-6烧基績醯基、⑴§〇^116或 (k) CN6 _代燒基； X2係OH、Cm烷氧基或NRcRd ; 1^及1^⑴在每次出現時皆獨立地係氫、Cl_6烷基或C4 6 烧基或（ΰ·)與其所連接之氮一起形成環胺，其中環烧基或環胺部分由（CH2)nNRaRb取代，其中η為〇_2 ; R4係氫、Cu烷基、c!-6鹵代烷基、或cR4aR4bR4c，其令 ⑺R4a、R4b&R4e獨立地選自Cl-3烷基、^“烷氧基、Ci 3 氟烷基、C!.3羥基烷基、氰基或羥基；或（Η)在組合在—起時，R4a及R4b一起形成Cw伸烷基且係氫、Cl_3烷基、 C〗.2烷氧基、齒素、Cl_3羥基烷基、氰基或C| 3氟烷基； R係氫、C〗·6院氧基、鹵素或Ci6烧基； R6在每次出現時皆獨立地係氫4Ci_3烷基；或，其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供藉由向有需要之患者投與治療有效量式I 化合物來治療C型肝炎病毒（HCV)病毒感染之疾病的方法。5亥化合物可單獨投與或與其他抗病毒化合物或免疫調 149762.doc 201116520 節劑共同投與。本發明亦提供藉由以有效抑制HCV之量投與式！化合物來抑制細胞中HCV複製之方法。本發明亦提供包括式；[化合物及至少—種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。【實施方式】本文所用片eD -（「a」或ran」）」實體係指彼實體之一或多個；舉例而言，-化合物係指-或多種化合物或至少一種化合物。如此，術語「一（「a」或「an」）」、「一或夕」'及「至少一種」在本文中可互換使用。片D。如上文所疋義」係指針對每一基團之最廣泛定義。在下文提供之所有其他實施财，可存在於每一實施例中且未明確定義之取代基保留最廣泛定義。如本說明書中所用，不管在過渡段中抑或在申請專利範圍之正文中，術語「勿紅，「括」（c〇mPnse(s)」及「comprising」）應理解為具有開放型含義。亦即，該等術語應绘釋為與片 :/、有至夕」或「包含至少」具有相同含義。當用於製月景中時術。吾&括」意指該製程至少包含所述步彳可匕3額外步驟。在用於化合物或組合物背景時， Γ匕#」& 合物或組合物包含至少所述特徵或組份’但亦可包含額外特徵或組份。本文所用術„吾「獨立地」表示在任一情形中應用之變量與相同化合物内在力;士々 p或不存在具有相同或不同定義之變量’、、、關因此’在Rn出現兩次且定義為「獨立地為碳或 149762.doc 201116520 氮」之化合物中，雨他P，丨-r ιλ_ ja οι 两個R可均為奴，兩個RM可均為氮，可一個R'，為碳且另—個為氮。或當任一變量（例如，R! 4 K Ar X或Het)在繪示及關述本發明所應用或所主張之化合物之任—部分或式中出現 -次以上時’其在每次出現時之定義獨立於其在其他各:欠出現時之疋義。而且，只有當該等化合物形成穩定化合物時，取代基及/或變量之組合方可容許。鍵末端之符號「*」或自鍵拉伸出之「_···.」各自係指官能團或其他化學部分與該分子之其餘部分的連接點。因此，例如：

MeC(=0)0R4 其中 MeC(=〇)〇—^ 繪不至ί哀系統中之鍵（與連接於個別點相對）表示該鍵可與任一適宜環原子連接。本文所用術語「可選」或「視需要」意指隨後所述事件或情況可能發生，但不一定發生，且該闡述包含該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。例如，「視需要經取代」意指視需要經取代之部分可納入氫或取代基。本文所用術a吾約（about)」意指大約（approximateiy)、在......的附近（in the region of)、概略地（roughly)或左右 (around)。當術語「約」與數值範圍一起使用時，其藉由將邊界擴展為高於及低於所述數值來限定此範圍。通常，本文使用術語「約」將數值限定為給定數值向上及向下變 149762.doc •12· 201116520 動 20〇/〇。本文所用之「列舉變量之數值範圍」意欲表明，本發明可使用等於該範圍内任一值之變量來實踐。因此，就固有 .離散性變量而言，該變量可等於數值範圍卞之任一整數 .值，包含該範圍之端點。同樣，就固有連續性變量而言，該變量可等於數值範圍中之任一實數值，包含該範圍之端點。例如，就固有離散性變量而言，闡述為具有介於〇與2 間之值之變里可為〇、i或2 ;且就固有連續性變量而言，其可為0·0、〇·1、0.01或0 001、或任一其他實數值。式I化合物展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或更多種可相互轉化之物質形式存在。質子移變互變異構體係由共彳貝鍵結之氫原子在兩個原子間之遷移產生。互變異構體通常以平衡I態存在且欲分離出單個互變異構體之嘗試通常會產生化學及物理性質均與化合物之混合物相符之混合物。該平衡之位置端視分子内之化學特徵而定。舉例而5，在許多脂肪族醛及酮（例如乙醛）中，酮形式佔優勢；而在酚類中，烯醇形式佔優勢。常見質子移變互變異構體包含酮/烯醇（_C(=0)_HC(_〇H)=CH_)、醯胺/亞胺基酸(-c(=o)-nh-s_c(_oh)=n_)及胨(_c(=NR)_NH_n -C(-NHR)=N-) 互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見，且本發明涵蓋化合物之所有互變異構體形式。熟習此項技術者應瞭解，一些式j化合物可含有一或多個對莩性中心且因此以兩種或更多種立體異構體形式存在。該等異構體之外消旋物、個別異構體及富含一種對映 149762.doc 13· 201116520 異構體之混合物、以及非對映異構體（當存在兩個對掌性中心時）及部分富含特定非對映異構體之混合物皆在本發明範圍内。熟習此項技術者應進一步瞭冑，托燒環 (tr〇pane ring)之取代可呈内向或外向構型，且本發明涵蓋此兩種構型。本發明包含式⑽合物之所有個別立體異構體（例如’對映異構體）、外消旋混合物或部分拆分混合物及（若需要）其個別互變異構體形式。外消旋物可按原樣使用或可拆分成其個別異構體。該拆分可提供立體化學純之化合物或富含—或多種異構體之混合物。分離異構體之方法為人所熟知（參見n L 及Eliel E. L.，「Topics in Stere〇chemistry」，第 6卷，而巧 mterscience，1971)且包含物理方法’例如使用對掌性吸 :劑之層析。個別異構體可以對掌性形式自對掌性前體製得。另-選擇4，可藉由以下化學方式自混合物分離個別異構體：與對掌性酸（例如1〇_樟腦續酸、掉腦酸、〇•漠樟腦I酒石g变、二乙酿基酒石酸、頻果酸、。比嘻唆明_5·曱酉文之個别對映異構體及諸如此類）形成非對映異構體鹽，使該等鹽分段結晶’且隨後釋放所拆分鹼之一者或兩者，視需要重複該過程’從而獲得一種或兩種實質上不含另一異構體之異構體；即光學純度>95%之形式。另一選擇為，外消旋物可共價連接至對掌性化合物（助劑）以產生非、、冓體其可藉由層析或藉由分段結晶來分離，隨後以化學方式去除對掌性助劑，提供純對映異構體。式I化合物可含有鹼性中心且與形成無毒鹽之酸形成適 149762.doc 201116520 宜之酸加成鹽。無機酸之鹽的實例包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機酸之鹽的實例包含乙酸鹽、富馬酸鹽、雙羥萘酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、D及L-乳酸鹽、D 及L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、曱磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽 '甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、 2-萘磺酸鹽、曱苯磺酸鹽、羥苯醯苯酸鹽、菸酸鹽、羥乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、及雙羥萘酸鹽。關於適宜鹽之综述可參見Berge等人，J. Pharm. Sci., 1977 66:1-19及 G. S. Paulekuhn 等人，J. Med. Chem· 2007 50:6665 。除非另有定義，否則本文所用之技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義。本文提及為彼等熟習此項技術者所習知之各種方法及材料。陳述藥理學基本原理之標準參考著作包含Goodman及Gilman的 The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 1〇版， McGraw Hill Companies公司，紐約（2001)。在製備該等化合物中所用之起始材料及試劑通常可自商業供應商（例如’ Aldrich Chemical公司）購得，或可藉由彼等熟習此項技術者熟知之方法按照參考文獻中所述程序來製備。除非另外指出，否則在下列說明及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類均可自商業來源獲得。一般合成程序已闡述於 H9762.doc -15· 201116520 諸如下列專著中：Fieser 及 Fieser 之 Reagents for Organic Synthesis ; Wiley 及 Sons: New York ’ 第 1-21 卷，R. C_

LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第 2 版，Wiley-VCH，New York 1999 ; Comprehensive Organic

Synthesis, B. Trost 及 I. Fleming(編輯）第 1_9 卷 Pergamon， Oxford，1991 ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A, R. Katritzky 及 C. W. Rees(編輯）Pergamon，Oxford， 1984，第 1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II， A· R. Katritzky 及 C. W. Rees(編輯）Pergamon，Oxford， 1996 ’ 第 1-11 卷；及〇rganic Reacti〇ns，wiiey 及 Sons:

New York，1991，第1-40卷且為彼等熟習此項技術者所熟知。在本發明一實施例中’提供式Ϊ化合物，其中、R2、 R3、R4、、R4b、r4c、RS r6 Ra Rb r£ y 广^士^^及以口上文所定義^片語^口上文所定義」係指針對每一基團之最廣泛定義。在下文提供之所有其他實施例中’可存在於每一實施例中且未明確二義之取代基保留最廣泛定義。 4a *本發明之第二實施射，冑供式1化合物，^ CR，R 4糸氛；R3係 ch=CHAi^ [c(r6沾其中口為 2 係視需要經取代之對_伸苯基_(NRaRb);且，V係氫、烷基、CN6鹵代烷基、或CR4aR4bR4c，苴中工…、乱基或羥基；或其醫藥上可接受之鹽。 149762.doc -16· 201116520 在本發明之第三實施例中，提供式i化合物，其中χ係 crS ; Rs係氫；R%2_側氧基_丨，2_二氫比啶_3_基，其視需要經函素、Cl_6烷基、Cl-3鹵代烷基、cN6烷氧基、或 xi_(CH2)26NReRf取代，其中 χι係〇、 NR或鍵；R3係CH=CHAr或[C(R6)2]n，其巾η為2 ; Ar係視需要經取代之對-伸笨基-(NRaRb);且，R4係CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b&R〇獨立地係Cl_3烷基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明另一實施例中，提供式J化合物，其中X係 CR5 ; R5係氫；Ri係2_側氧基-i，2-二氫-吡啶-3_基，其視需要經_素、Cb6烷基、Cw鹵代烷基、C〗.6烷氧基、χ1 -(CHd^COjH 或 xLcCHjh-eNlTRf取代，其中X1係〇、NR6 或鍵；R3係CH=CHAr或[C(R6)2]n，其中η為2 ; Ar係視需要經取代之對-伸苯基_(NRaRb);且，R4係CR4aR4bR4e，其中R4a與R4b 一起形成C2_4伸烷基且11〇係氫、（：丨.3烷基、（：卜2 烧氧基、鹵素、C!·3羥基烷基、氰基或(^.2氟烷基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明又一實施例中，提供式I化合物，其中X係 CR5 ; R5係氫；R1係2-側氧基-1,2-二氫-吼啶-3-基，其視需要經鹵素、Cw烷基、Cu鹵代烷基、Cw烷氧基、χΐ 取代，其中 X1係〇、NR6 或鍵；R3係2-萘基，係視需要經取代之對-伸苯基_ (NRaRb);且，R4係 CR4aR4bR4c，其中 R4a、R4b及 r4c獨立地係Cw烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 149762.doc 201116520 在本發明另一實施例中，提供式I化合物，其中χ係 CR5 ; Rs係氫；R1係2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基，其視需要經鹵素、Cw烷基、C〗.3鹵代烷基' C〗-6烷氧基、或 xLcchJwnW取代，其中 X1係〇、 NR6或鍵；R3係CH=CHAr ; Ar係視需要經取代之對-伸苯基-(NRaRb) ; Ra係氫且Rb係Cl_6烷基磺醯基；且，R4係 CR4aR4bR4c，其中R“、只“及R“獨立地係Ci 3烧基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明另一實施例中，提供式I化合物，其中X係 CR5 ; Rs係氫；R1係2-側氧基-l，2-二氫比啶-3-基，其視需要經鹵素、Cw烷基、Cw鹵代烷基、Cu烷氧基、X1 -(CHJmCC^H 或 xyCHJwNW取代，其中 X1係 0、 NR6或鍵；R3係CH=CHAr ; Ar係視需要經取代之對-伸苯基-(NRaRb) ; Ra係氫且…係匚丨.^代烷基、Cu烷基磺醯基、（^_6醯基、（^_6鹵代烷基磺醯基或C3_7環烷基磺醯基；且，R4係CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b及尺“獨立地係 C!·3烷基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明另一實施例中，提供式I化合物，其中X係 CRS ; R5係氫；R3係C(=0)X2 ; X2係OH、Cw烷氧基或 NReRd ;且R4係氫、（：卜6烷基、Cl_6鹵代烷基、或 CR4aR4bR4c ’其中：⑴r“、R4b及r4c獨立地選自Cl 3烷基、Ci-2烧氧基、Cw氟烧基、（^_3經基炫*基、氰基或經基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明另一實施例中，提供式I化合物，其中X係 149762.doc -18- 201116520 CR5 ; R5係氫；R3係C(=0)X2 ; X2係NRcRd，且其中RC係氣且Rd係經（CH2)nNRaRb取代之C4·6環烷基，其中n為〇·2 ;且 R4係氫、CN6烷基、CN6鹵代烷基、或CR4aR4bR4c，其中： . ⑴R4a、R4lR4e獨立地選自c】_3烷基、Cl.2烷氧基、Ci 2 氟烧基、Cl.3經基烧基、氣基或經基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明另一實施例中，提供式I化合物，其中χ係 CR5 ; R5係氫；R3係c(=0)X2 ; X2係NRcRd，其中Rc係氮且 R係經（CH2)nNRaRb取代之C4—6環烧基’其中η為〇_2 ;且r4 係CR4aR4bR4c，其中R“、R4b及r4c獨立地係3烷基，或其醫藥上可接受之鹽。在本發明另一實施例中，提供式I化合物，其中X係 CRS ; R5係氫；R3係視需要經取代之萘基；且，R4係氫、 C!-6烷基、Ck鹵代烷基、或CR4aR4bR4c，其中：⑺R4a、 R4b&R4c獨立地選自Cl.3烷基、Ci 2烷氧基、2氟烷基、 Cl·3羥基烷基、氰基或羥基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明另一實施例中，提供式J化合物，其中x係 CRS ; R5係氫；R3係6_曱㈣醯基胺基冬2_基；且，❹ 氫、Ci.6烷基、C"鹵代烷基、或CR4aR4bR4c，其中：⑴ R a、R4b&R4e獨立地選自Ci3院基、Ci2烧氧基、C"氣炫基、C〗·3羥基烷基、氰基或羥基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明另一實施例中，提供式1化合物，其中χ係N ; R1係選自由以下組成之群之雜芳基：2_側氧基]，2_二氫_ 149762.doc • 19- 201116520 吡啶-3-基、3-側氧基-3,4-二氫-吡嗪-2-基、3-側氧基_2,3· 二氫·噠嗪-4-基，其視需要經鹵素、Cb6烷基、C,-3函代烷基、C〗_6烷氧基、xLcCHdwCC^HiXhCHdwNReRf取代，其中X1係〇、NR6或鍵；R3係CH=CHAr ; Ar係視需要經取代之對-伸苯基-(NRaRb);且，R4係氫、C丨-6烷基、Cb 6 _ 代烷基、或 CR4aR4bR4c，其中：⑴ R4a、r44 R4% 立地選自C〗·3烷基、Cw烷氧基、Cw氟烷基、CN3羥基烷基、氰基或羥基；或其醫藥上可接受之鹽。在本發明之第10實施例中，提供選自表I中至][_7之化合物。

在本發明另一實施例中，提供治療有需要之患者之HCV 感染的方法，其包括投與治療有效量之式I化合物，其中 R1、R2、R3、R4、R“、r4»、r4c、RS、r6、Ra Rb R R、R、Rf、Ar、X、X1、X2及n如上文所定義。

在本發明另一實施例中，提供治療有需要之患者之HCV 感本的方法，其包括共同投與治療有效量之式j化合物（其中 R1、R2、R3、R4、R“、R4b、r4c、RS、r6 Ra Rb R R、R、Ar、x、χ1、χ2及n如上文所定義）及至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制Hcv複製之抗病毒劑。在本發明另一實施例中’提供治療有需要之患者之由赠所弓丨起疾病的方法，其包括共同投與治療有效量之式 1化合物（其中 Rl、R2、R3、R4、R4a、、R4c、r5、r6、 R、Rb、R、Rd、R、Rf、Ar、X、χ1、\2及“。上文所 149762.doc 201116520 疋義）及至少一種選自干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子之免疫系統調節劑。

在本發明另一實施例中，提供治療有需要之患者之HCV 感染的方法，其包括共同投與治療有效量之式j化合物（其中 R1、R2、R3、R4、R“、R4b、r4c、r5、r6、Ra Rb 、Rd、Re、Rf、Ar、X、x1、xl n如上文所定義）及干擾素或化學衍生之干擾素。

在本發明另一實施例中，提供治療有需要之患者之HCV 感染的方法，其包括共同投與治療有效量之式ι化合物（其 t R1、R2、R3、R、R“、R' r4c、r5、r6 Ra Rb ^、^、〜如上文所定幻及另杬病母化合物，該另一抗病毒化合物選自由以下組成之群.HCV蛋白酶抑制劑、另一 11(：¥聚合酶抑制劑、解紅酶抑制劑、Hcv引發酶抑制劑及此乂融合抑制劑。 R、R4、R4a、R4b、R4C、RS R< 在^發明另-實施例中，提供藉由以下方式抑制細胞中 2 :母複製之方法.遞送治療有效量式〗化合物（其中、、τ>3 ^ Λ . R(

Ra ' Rl

Ra、R· R( s A**、X、X1、X2及n如上文所定義）與至少一 ^藥上可接χ之載劑、稀釋劑或賦形劑之混合物。 3在本發明另—實施例中，提供式I化合物（其中R1、R2、二、R:、R4a、r' rS、r6、Ra、Rb RC Rd R ' R ' A** ' X ' X1 , γ2 « H X及n如上文所定義）以用於治療 H =本發明進—步提供此—化合物在製備用於治療 HCV感染之_中的用途。 149762.doc -21 - 201116520 在本發明另一實施例中，提供式ϊ化合物（其中Rl、R2、 R3、R4、R“、、r4c、rS r6 Ra、Rb rc

Re、Rf、At*、X、X1、χ2&η如上文所定義）與至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制HCV複製之抗病毒劑之組合以用於治療HCV感染。本發明進一步提供此一化合物與至；>、種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制hcv複製之抗病毒劑之組合在製備用於治療HCV感染之藥劑中的用途。在本發明另一實施例中，提供式j化合物（其中Rl、R2、 R、R4、R4a、R4b、R4C、r5 r6 Ra Rb rc Rd R、R、Ar、X、X1、父2及n如上文所定義）與至少一種選自干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子之免疫系統調節劑之組合以用於治療由HCV所引起之疾病。本發明進一步提供此一化合物與至少一種選自干擾素、介白素腫瘤壞死因子或群落刺激因子之免疫系統調節劑之組合在製備用於治療由HCV所引起疾病之藥劑中的用途。在本發明另一實施例中，提供式j化合物（其中Rl、R2、 R3、R4、R“、R' r4c、RS、r6、Ra、Rb RC Rd R、R、Ar、x、χ1、χ2及n如上文所定義）及干擾素或化學衍生之干擾素以用於治療Hcv感染。本發明進一步提供此化&物及干擾素或化學名亍生之干擾素在製備用於治療 HCV感染之藥劑中的用途。在本發明另—實施例中，提供式I化合物（其中Ri、R2、 R3、R4 Ub、R4C、r5、r6、Ra、R:、RC、Rd、 149762.doc -22· 201116520 R R Ar、x、xi、x\n如上文所定義)與另一抗病毒化合物(選自由以下組成之群：HCV蛋白酶抑制劑、另— HCV聚合酶抑制劑、Hcv螺旋酶抑制劑、hcv引發酶抑制 Μ及HCV融合抑制劑）之組合以用於治療感染。本發明進-步提供該化合物與另一抗病毒化合物(選自由以下、·且成之群· HCV蛋白酶抑制劑、另一 Hcv聚合酶抑制劑、 HCV螺旋酶抑制劑、Hcv ^發酶抑制劑及融合抑制劑）之組合在製備詩治療HCV感染之藥劑中的用途。在本發明另一實施例中，提供式I化合物（其中Ri、R2、 R:、R:、、R4b、R4C、r5、r6 Ra Rb r y R、R、At*、X、χΐ、炉及n如上文所定義读至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之混合物以用於抑制細胞中之病毒複製。

在本發明另一實施例中，提供包括式Z化合物（苴中Ri、 R2、R3、R4、Rh、R4b、r5、r6、Ra R: RC ^^、^、^^如上文所定幻及至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合物。本文所用術語「烷基」單獨或與其他基團組合表示（但不進-步限制）含有UH)個碳原子之無支鏈或具支鍵飽: 單價烴殘基。本文所用之「C丨·6烷基」係指包含…個碳之烷基。烷基之實例包含但不限於低碳烷基，包含曱基、乙基 '丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三·丁基、新戍基、己基及辛基。任一碳氫鍵皆可由碳氣鍵離了本發明範圍。 Θ 149762.doc •23· 201116520 本文所述定義可經增補以形成化學上相關之組合，例如，「雜炫基芳基」、「函代烧基雜芳基」、「芳基院基雜環基」、「炫基叛基」、「烧氧基烧基」及諸如此類。當術纽「烷基」用作另一術語後之後綴時，例如，在「苯基燒基」或「羥基烷基」中’此欲指經一至兩個選自其他明確命名基團之取代基取代的如上文所定義烷基。因此，舉例而言’「苯基烧基」係指具有一至兩個苯基取代基之燒基’並因此包含苄基、苯基乙基、及聯苯。「烷基胺基貌基」係具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。「經基貌基」包含2-經基乙基、2-經基丙基、1_(經基甲基）_2_甲美丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基）、3_羥基丙基、及諸如此類。因此，本文所用術語「羥基烷基」用於疋義下文所定義雜烧基之子類。術語「（芳）烧基」係指未經取代之烷基或芳烷基。術語「（雜）芳基」 (「（hetero)aryl」或「（hetero)aryl」）係指芳基或雜芳基。除非另有說明，否則本文所用術語「伸烷基」表示具有 1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基團（例如，（cH2W或具有2至10個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團（例如，-cHMe_ 或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。C〇_4伸烷基係指包括丨至4個碳原子之直鏈或具支鏈飽和二價烴基團，或者在<：❶之情形下，省略伸烷基。除5 除亞曱基之情形外’伸烷基之打開價鍵均不連

基、2-乙基伸丁基。 149762.doc -24· 201116520 本文所用術5吾「烧氧基」意指院基，其中「燒某」如上文所疋義，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三_ 丁氧基、戊氧基、己氧基’包含其異構體。本文所用之「低碳烷氧基」表示具有如前文所定義之「低碳烷基」之烷氧基。本文所用之「C^o烧氧基」係指烷基係Ci_w之_〇_烷基。本文所用術語「鹵代烷基」表示如上文所定義之無支鏈或具支鏈烷基，其中丨、2、3或更多個氫原子由鹵素取代。實例係1-氟甲基、i-氣曱基、丨_溴曱基、丨_碘甲基、二氟曱基、三氟曱基、三氯曱基、卜氟乙基、】'氣乙基、i 2-氟乙基、2-氣乙基、2·溴乙基、2,2_二氣乙基、％溴丙基或2,2’2·三I乙基。本文所用術語「氣烧基」❺指_素係氣之_代烧基部分。本文所用術語「函代院氧基」係指⑽如本文所定義齒代炫基之基團-OR。本文所用術語「鹵代院硫基」係指r 係如本文所定義_代烷基之基團_SR。本文所用術語「環烧基」表示含有3至8個碳原子之飽和碳環’即，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用之環院基」係指在碳環中包含3至 7個碳之環烷基。本文所用術語碘。鹵素」或「_基」意指氟、氯、溴或本文所用術語文所定義之烷基 ^基院基」及「貌氧基烧基」表示如本其中在不同碳原子上之1至3個氫原子分 149762.doc •25· 201116520 別由羥基或烷氧基代替。C!·3烷氧基-Cw烷基部分係指1至 3個氫原子由C!·3烧氧基代替之C!·6烷基取代基且烷氧基之連接點係氧原子。本文所用術語「烷氧基羰基」及「芳基氧基羰基」表示式-C(=0)0R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基如本文所定義。本文所用術語「氰基」係指藉由三鍵連接至氮之碳，即，-C=N。本文所用術語「硝基」係指基團_N〇2。本文所用術語「羧基」係指基團_C02H。

本文所用術語「醯基」（或「烧醯基」）表示式_c(=〇)R 之基團，其中R係氫或如本文所定義之低碳烷基。本文所用術語「烷基羰基」表示式C(=〇)R之基團，其中R係本文所疋義之烧基。術語C! _6醯基或「烧醯基」係指含有1至6 個碳原子之基團-C( = 〇)R。Cl醯基係R = H之曱醯基且匕醯基係指當烷基鏈無支鏈時之己醯基。本文所用術語「芳基羰基」或「芳醯基」意指R係芳基之式c( = 〇)R基團·，本文所用術語「苯曱醯基」係「芳基羰基」或「芳醯基」，其中R係苯基。 ^ 本文所用術語「環胺」係指飽和碳環，其含有如上文所定義之3至6個碳原子，且其中至少一個碳原子由選自由 Ν、Ο及S組成之群之雜原子代替，例如，六氫吡啶、六氩吡嗪、嗎啉、硫嗎啉、二-側氧基_硫嗎啉、吡咯啶、吡唑啉、咪唑啶、氮雜環丁烷；其中環碳原子視需要由一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、苯 149762.doc •26· 201116520 基、低碳烷基、低碳烷氧基；或者碳上之2個氫原子皆由側氧基（=〇)代替。當環胺係六氫吡嗓時，一個氮原子可視需要由Ci_6烧基、Ci_6酿基、Cl·6烧基續酿基取代。本文所用術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」表示式 S(=〇)2R之基團，其中R分別為烧基或芳基且烧基及芳基如本文所定義。本文所用術語「C1.3院基績醯胺基」係指基團RS〇2NH-，其中R係如本文所定義之CN3烷基。術語Ci 6 鹵代烧基確醯基、C3.7環烧基續酿基、C3-7環烧基3烧基-%醯基或C!-6烧氧基-Cl·6烧基續醯基係指化合物 S(-〇)2R ’其中R分別為C〗_6鹵代烧基、C3-7環烧基、C3-7環烷基-Cw烷基及Cm烷氧基-CN6烷基。本文所用術語「烧基績醢胺基」及「芳基確醯胺基」表示式-NR'S(=0)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基，R，係氫或C〗_3烷基’且烷基及芳基係如本文所定義。本文所用術語「烷基亞磺醯基」及「芳基亞磺醯基」表示式-S(=0)R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基及芳基如本文所定義。本文所用術語「醯基胺基」表示式_nhc(=〇)r基團，其中R係氫或如本文所定義之低碳烷基，Ci 6醯基_胺基係指 C(-0)R部分含有總共6個碳原子之醯基胺基。術語「ci 3 醯基胺基-C!·6烷基」係指一個氫原子由Ci 3醯基胺基代替之Ci.6烧基取代基。本文所用術語「胺曱醯基J意指基團-CONH2。前綴「N-烷基胺甲醯基」及「N，N_二烷基胺甲醯基」分別意指 149762.doc -27- 201116520 基團CONHR，或CONR'R"，其中R，及R"基團獨立地係如本文所定義之烷基。前綴「N-芳基胺甲醯基」表示基團 CONHR，，其中R’係如本文所定義之芳基。本文所用術語「苄基」係指C6H5CH2基團，其中除非另有說明，否則苯環可視需要經一或多個、較佳一或三個獨立地選自以下之取代基取代：羥基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、低碳鹵代烷氧基、烷硫基、豳素、函代烷基、羥基烧基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基、及二烷基胺基烷基 '烷基續醯基、芳基亞磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、院基續醯胺基、芳基續醯胺基、胺曱醯基、烷基胺曱醯基及二院基胺甲醯基、芳基胺曱醯基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基。本文所用術語「雜芳基」（無額外定義或限制）係指「吡啶基」、「吡嗪基」及「噠嗪基」環。術語「吡啶」（「吡啶基」）係指具有一個氮原子之六員雜芳族環。術語「嘧咬」（喷啶基）、「吼嗪」（「吼嗪基」）及「噠嗪」（「噠嗪基」）係指具有2個氮原子之六員非稠合雜芳族環，該2個 1原子分別以U3、M及i，2關係佈置。相應基團名稱在括號内。術語「環氧丙烧」（氧雜丁環基)、「四氫吱喝」(四氫$ 喃基）及「四氫叱喃」（四^南基）分別係指各原子之4、5、及6員非稠合雜環。本文所用術5吾「方基係指（叙 M無進—步限制）笨基或！ 149762.doc -28- 201116520 基。本文所用術5吾「伸苯基」係指具有兩個打開價鍵之苯伸苯基。p分具有以下三種可能之區域異構體：鄰_、間或對伸本基。因此，術語對·伸苯基_(NRaRb)係指以下部分⑴： NReRb (,) R, 其中R·係指由申請衷去丨丨ρ面& 明寻利範圍所涵蓋之取代。術語（i) 3-側氣甚4 & ^ ，-一虱-吼嗓-2-基、（ii) 3-側氧基_ 2,3·二風-健嗪-4_基、及（m) 2_侧氧基-以-二氫比啶_3_基係指下列部分：

CC(X CC (0 (") (»0 本發明化合物及其異構體形式及其醫藥上可接受之鹽當彼此組合及與其他生物活性劑組合使用時亦可用於户二二預防活宿主之病毒感染、尤其c型肝炎感染及疾病，該等其他生物活性劑包含但不限於由以下组成 f •干擾素、 V乙一醇化干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制、 …、眾·合酶抑制劑、小干擾性RNA化合物、反義化合物、切核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、肝保1咧消炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗感染化合物。初此組合療法 149762.doc •29- 201116520 亦可包括同時或依序提供本發明化合物與其他醫藥劑或增效劑，例如，利巴韋林及相關化合物、金剛烷胺及相關化合物、各種干擾素（例如干擾素α、干擾素β、干擾素γ及諸如此類）、以及干擾素之替代形式（例如聚乙二醇化干擾素）。此外，利巴韋林與干擾素之組合可作為額外組合療法與至少一種本發明化合物一同投與。在一實施例中，將本發明之式I化合物與其他活性治療成份或試劑組合用於治療患有HCV病毒感染之患者。根據本發明，與本發明化合物組合使用之活性治療成份可為當與本發明化合物組合使用時具有治療效應之任一試劑。舉例而言，與本發明化合物組合使用之活性劑可為干擾素、利巴韋林類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶之核苷抑制劑、HCV聚合酶之非核苷抑制劑、及用於治療 HCV之其他藥物、或其混合物。核苷NS5b聚合酶抑制劑之實例包含但不限於ΝΜ-283、瓦洛皮西他濱（valopicitabine)、R1626、PSI-6130 (R1656)、 IDX184及 IDX102 (Idenix) BILB 1941。非核苷NS5b聚合酶抑制劑之實例包含但不限於HCV-796 (ViroPharma 及 Wyeth)、MK-0608、MK-3281 (Merck)、 NM-107、R7128 (R4048)、VCH-759、GSK625433 及

GSK625433 (Glaxo)、PF-868554 (Pfizer)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 及A848837(Abbot實驗室）、ANA598 (Anadys Pharmaceuticals)、GL100597 (GNLB/NVS)、VBY 708 (ViroBay)、苯并 p米吐衍生物（H. Hashimoto等人，WO 149762.doc -30- 201116520 01/47833、H. Hashimoto 等人，WO 03/000254、P. L. Beaulieu等人，WO 03/020240 A2、P_ L. Beaulieu等人， US 6,448,281 B1 ； P. L. Beaulieu 等人，WO 03/007945 Al)、苯并-1，2,4-噻二嗪衍生物（D_ Dhanak等人，WO 01/85 172 A1，2001年5月10日提出申請；D. Chai等人， W02002098424， 2002 年 6 月 7 日提出申請；D. Dhanak 等人，WO 03/037262 A2， 2002年 1 0月 28 曰提出申請；Κ· J.

Duffy 等人，W003/099801 Α1，2003 年 5 月 23 日提出申請； M. G. Darcy 等人，W02003059356，2002 年 10 月 28 日提出申請；D.Chai等人，WO 2004052312，2004 年 6月 24 曰提出申請；D.Chai 等人，W02004052313，2003 年 12 月 13 日提出申請；D. M. Fitch 等人，W02004058150，2003 年 12 月 11 日提出申請；D_ K. Hutchinson等人，W02005019191， 2004年8月19日提出申請；J. K. Pratt等人，WO 2004/041818 A1，2003年 10月 31 日提出申請）、1，1_二側氧基-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-基衍生物（J. F. Blake等人，美國專利公開案第US20060252785號）及1，1-二側氧基-苯并[d]異噻唑-3-基化合物（J. F· Blake等人，美國專利公開案第 2006040927號）。 HCV NS3蛋白酶抑制劑之實例包含但不限於兮(：11-503034 (Schering，SCH-7)、VX-950(特拉匹韋，Vertex)、 BILN-2065 (Boehringer-Ingelheim)、BMS-605339 (Bristol Myers Squibb)及 ITMN-191 (Intermune)。干擾素之實例包含但不限於聚乙二醇化rIFN-α 2b、聚乙 149762.doc 31 · 201116520 二醇化 rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、共有 IFN α (consensus IFN alpha)(幹複津（infergen))、福隆（feron)、瑞阿福隆（reaferon)、尹特瑪克 a(intermax a)、r-IFN-β、幹複津及干擾素γ-1 b (actimmune)、具有DUROS之IFN-ω、阿布福隆（albuferon)、洛克特隆（locteron)、阿布福隆、利比 (Rebif)、口服干擾素 a、IFN a-2b XL、AVI-005、PEG-幹複津及聚乙二醇化IFN-β。人們已將利巴韋林類似物及利巴韋林前藥韋拉嘧啶（他利巴韋林（taribavirin))與干擾素一起投與以控制HCV。常用縮寫包含：乙醯基（Ac)、水溶液（aq.)、氛圍 (Atm)、2,2’-雙（二苯基膦基聯萘（BINAP)、第三-丁氧基羰基（Boc)、焦碳酸二-第三-丁酯或boc酸酐（BOC20)、苄基（Bn)、丁基（Bu)、化學文摘登記號（CASRN)、苄氧基羰基（CBZ或Z)、羰基二咪唑（CDI)、1，5-二氮雜二環[4.3.0] 壬-5-烯（DBN)、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一 -7-烯（DBU)、 Ν,Ν'-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1,2-二氣乙烷（DCE)、二氯曱烷（DCM)、偶氮二曱酸二乙酯（DEAD)、偶氮二曱酸二-異-丙基酯（DIAD)、二-異丁基氫化鋁（DIBAL或DIBAL-H)、二-異-丙基乙胺（DIPEA)、N，N-二甲基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二曱基胺基吡啶（DMAP)、N，N-二曱基曱醯胺 (DMF)、二曱基亞砜（DMSO)、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯 (EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-曱酸乙酯 (EEDQ)、二***（Et20)、0-(7 -氮雜苯并***-1- 149762.doc -32- 201116520 基）-N，N，N'N*-四曱基錁六氟磷酸鹽（HATU)、乙酸 (HOAc)、1-N-羥基苯并***（H〇Bt)、高壓液相層析 (HPLC)、異丙醇（IPA) ' 甲醇（MeOH)、熔點（mp)、MeS02-(曱磺醯基或Ms)、甲基（Me)、乙腈（MeCN)、間-氣過笨甲酸（MCPBA)、質譜（ms)、甲基第三_ 丁基醚（MTBE)、N_甲基嗎啉（NMM)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)、苯基（Ph)、丙基 (Pr)、異丙基（i-Pr)、碌/平方英忖（pSi)、。比σ定（pyr)、室溫 (rt或RT)、satd.(飽和）、第三·丁基二甲基矽烷基或第三 -BuMoSi (TBDMS)、三乙胺（TEA或Et3N)、三氟曱磺酸根或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、〇_苯并***」基 -Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基錁四氟硼酸鹽（TBTU)、薄層層析 (TLC)、四氫呋喃（THF)、四曱基乙二胺（TMEDA)、三甲基石夕烧基或MqSi (TMS)、對曱苯磺酸單水合物（Ts〇H或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基（Ts)、N_胺基甲酸酯-N-曱酸酐（UNCA)。當烷基部分採用包括前綴字：正（n_)、異（i-)、第二（see-)、第三（tert_)及新（加〇_)在内之習用命名法時，其具有其常用含義（J. Rigaudy& D p κ丨以⑽乂， Nomenclature in Organic Chemistry > IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.) 〇化合物及製備下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明範圍内之代表性化合物的實例。提供該等下述實例及製備方法旨在使熟習此項技術者能更清楚地理解並實踐本發明。其不應視為限制本發明範圍，而是僅用於闡釋及代表本發明。 149762.doc •33- 201116520 通常，本申請案中所用之命名法係依據AUTONOMtm4.0 版（用於產生IUPAC系統命名法之Beilstein Institute電腦化系統）獲得。若所繪示結構與該結構之給定名稱之間存在差異，則以所繪示結構為準。此外，若結構或結構之一部分的立體化學未以（例如）粗體或虛線表示出來，則應將該結構或該結構之一部分理解為涵蓋其所有立體異構體。本文使用下列編號系統。

表I ICso1 (μΜ) MS2 MP3 1-1 Η ^v^NHMs NyJ CMe3 0.004 424 (ES) 258.0-260.0 1-2 〇X〇〇rNHMS CMe3 0.177 440 (ES) 178.0-180.0 1-3 CCX〇〇rNHMS CMe3 0.027 442 (ES) 123.0-125.0 1-4 彳丫0 CN CMe3 5.64 312 228.0-230.0 149762.doc -34- 201116520 icV _ MS2 MP3 1-5 CMe3 0.042 472 208.0-210.0 1-6 Οζν^ΝΗΜ! CMe3 0.004 451 1-7 Νγ.Ν CMe3 0.01 425 271.0-273.0 1. HCV聚合酶分析(實例13) 2. 質譜之母峰(電喷霧） 3. 熔點藉由對2-第三-丁基-5-乙氧基-噁唑及丙烯腈實施偶極環化來製備2-第三-丁基-4-氰基-5-羥基-吼啶（A-la)。（S. Bondock，Heteroatom Chem 2005 16(1):49 ; A. Hassner及 B_ Fischer，Heterocycles 1993 38(2):1441)。藉由對（2,2-二甲基-丙醯基胺基）-乙酸乙酯實施脫水來製備所需噁唑（G.

Stokker等人 ’ J. Med. Chem. 1981 24:115-117)。。熟習此項技術者應瞭解’使用其他酯代替第三-丁基酯將提供屬於本發明乾圍内且具有其他C - 6取代的。比σ定。 149762.doc •35- 201116520

反應圖A

步驟1 Γ~^ 步驟2^^

A-4a: R" = N〇2 A-4b: Rn = NH2 A^4c: R" = NHSO.Me 步驟10 A-5a: R= 0S02CF A-5b:R = H 步驟7 步驟8 使用NBS對A-la之吡啶環實施親電性溴化且然後對羥基實施Ο-烷基化，提供A-lc。藉由使酚與烷基化試劑（例如苄基溴）在鹼存在下接觸來便利地實施0-烷基化。適宜鹼包含但不限於驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物（例如 Na2C03、K2C03、CaC03、Cs2C03、NaOH 或 KOH)或有機胺驗（例如，D比咬、2,6-二曱基°比σ定、三曱基0比咬、TEA、 NMM、DBU或DBN)。在諸如醚溶劑（例如，THF、DME或二噁烷）、芳族烴溶劑（例如，曱苯）或極性非質子型溶劑 (例如DMF、NMP或DMSO)等惰性溶劑中便利地實施反應。為在C-4處引入苯乙烯基或苯乙基取代基，將腈還原成相應醛A-2。可藉由以下方式將腈還原成相應醛：使用 SnCl4還原（斯梯芬還原（Stephen Reduction))或對腈實施金 149762.doc -36- 201116520 屬氫化物還原以得到亞胺，該亞胺在該兩種情形中皆發生水解而產生相應醛。可使用以下物質來實施金屬氫化物還原：LiAlH4、LiAlH(OEt)3(J. Malek，Org.Reactions 1988 36:287-289 及 438-448)、DIBAL (A· Fischli, Helv. Chim. Acta 1978 61:2560)或 NaAlH4(J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York，NY, 1992，第 918-919頁）。採用使用亞苄基-λ5-磷烷之魏息梯縮合（Wittig condensation)或 Wadsworth-Hornpr-Emmons 縮合來產生苯乙烯側鏈，提供A-3a。使用魏息梯或HWE試劑來容易地製備經取代之芳基類似物，該等魏息梯或HWE試劑係藉由對可使用三苯基膦或亞磷酸三乙酯縮合之經芳基取代之苄基鹵實施縮合製得。（4_硝基-苄基）膦酸二乙酯係經胺取代之本發明一些化合物之適宜前體，（4-硝基·苄基）膦酸二乙酯可進一步視需要經磺醯化。魏息梯反應係醛或酮與三苯基鱗内鏽鹽之反應，其可得到浠烴及三苯基氧化膦。（A. Maercker，Org. React· 1965, 14, 270-490 ； A. W. Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, Cambridge University Press, Cambridge, UK，1971，第81-90頁）。魏息梯試劑通常自辚鹽製得，而鱗鹽係藉由使Ph#與烷基鹵反應製得。將鱗鹽懸浮於諸如 EhO或THF等溶劑中且添加諸如苯基鋰或正丁基鋰等強驗。Horner-Wadsworth-Emmons反應（B. E. Maryanoff及 A. B. Reitz，Chem Rev_ 1989 89:863-927)係使穩定膦酸鹽碳負 149762.doc •37· 201116520 離子與醛（或酮）發生化學反以主要產生E-烯烴。Horner-Wadsworth-Emmons反應（或HWE反應）係使穩定膦酸鹽碳負離子與醛（或酮）縮合以主要產生E烯烴。與魏息梯反應中所用之鐫内鏽鹽相比，穩定膦酸鹽碳負離子之親核性更強且鹼性更強。可使用各種習知還原劑來選擇性還原硝基。舉例而言，活化金屬’例如活化鐵、活化辞或活化錫（舉例而言，藉由使用諸如稀鹽酸等稀酸溶液洗滌鐵粉製得）。已用於將硝基化合物還原成胺之其他試劑包含A1H3-A1C13、肼及觸媒、TiCl3、Al-NiCl2-THF、曱酸及Pd/C及硫化物（例如 NaSH、（NH4)2S或多硫化物（亦即，zinn反應））。使用 NaBH4或BH3在諸如NiCl2及CoCl2等觸媒存在下來還原芳族硝基。（J. March，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons: New York，NY，1992，第 1216 頁）藉由在有效催化氫化反應之金屬（例如鉑或鈀）存在下於惰’!·生溶劑中實施催化氫化來同時還原硝基取代基及烯烴或快連接’提供（4-胺基-苯基乙基衍生物，該等衍生物係 HCV聚合酶抑制劑或可用作本發明範圍内其他式I化合物之中間體。 K係（(E)-笨乙烯基）_笨基部分之化合物亦可藉由縮合經取代曱苯衍生物與A_2來製備。此最常用於曱苯經電負性基團（例如2-甲基-5硝基苯甲酸曱酯）取代時，其中該等電負性基團增加曱基上質子之酸度且使曱基發生脫質子化並與酸進行加成以得到卡比醇，卡比醇隨後脫水（參見（例如） 149762.doc -38· 201116520 實例11)。熟習此項技術者應瞭解，羧基可藉由水解產生°可藉由以下方式將酯進一步轉化成本發明範圍内之其他取代基（例如烷氧基烷基部分）：還原酯，提供可視需要發生0-烷基化之苄基醇。去除节基保護基團，然後使用Suzuki偶合條件對A-3b及 2-甲氧基比啶_3_基二羥硼酸或其經取代衍生物實施鈀催化之交聯偶合。可藉由鈀催化之偶合來引入吡啶酮環、或相關環。 Suzuki反應係鈀催化偶合二羥硼酸(其中r係芳基或乙烯基）與芳基或乙烯基鹵或三氟甲磺酸鹽（R，Y，其中R'=芳基或乙烯基；γ=鹵化物或_os〇2Cf3),提供化合物 R-R|。典型觸媒包含 Pd(pph3)3、Pd(OAc)2及 PdCl2(dppf)。使用PdClJdppf) ’可未經0_消除使一級烷基硼烷化合物與芳基鹵或乙烯基鹵或三氟曱磺酸鹽偶合。人們已識別出高活性觸媒（參見（例如）J. P Wolfe等人，J. Am· Chem. Soc. 1999 121(41):9550-9561 及 A'F. Littke 等人，J. Am. Chem.

Soc. 2000 122(17):4020-4028)。反應可在各種有機溶劑（包含甲苯、THF、二噁烷、ι，2-二氣乙烷、DMF、DMSO及乙腈）、水性溶劑且在雙相條件下實施。反應通常係在約室溫至約15〇t下實施。添加劑（例如，CsF、KF、T10H、 NaOEt及KOH)通常可加速偶合。Suzuki反應中存在大量參數，其包含纪源、配體、添加劑及溫度，且最佳條件有時需要優化關於給定反應物對之參數。Α· F. Littke等人（見上文）揭示用於在室溫下利用Pd2(dba)3/P(tert-Bu)3對芳基二羥 149762.doc -39- 201116520 硼酸進行高產率Suzuki交聯偶合之條件及用於在室溫下利用Pd(〇Ac)2/P(C6Hn)3交聯偶合三氟甲磺酸芳基酯及三氟曱磺酸乙烯基酯之條件。j· Ρ· w〇lf等人（見上文）揭示用於利用Pd(OAc)2/鄰-(二·第三_丁基膦基）聯苯或鄰二環己基膦基）聯苯進行Suzuki交聯偶合之有效條件。熟習此項技術者無需過多實驗即可確定最佳條件。通常藉由在鹼（例如TEA或吡啶）存在下使胺與磺醯化試劑（通常係％醯氣）縮合來對所得胺實施確醯化。在尋求本發明範圍内之C-3-去氧化合物時，可藉由以下方式將酚A-4c還原成相應芳烴：對酚實施磺醯化並使用鈀及質子源還原所得芳基·、烷基_或氟烷基_磺醯基氧基取代基。三氟甲磺酸芳基酯在三乙銨甲酸酯存在下與發生質子化之Pd(0)錯合物發生氧化性加成以形成芳烴^ G a.

Peterson 等人（Tetrahedron Lett. 1987 13:1381)報導了相似結果且亦使用NaBh作為氫供體實施反應。s Cacchi等人 (Tetrahedron Lett. 1986 27:5541)使用 Pd(OAc)2及 Pd(PPh3)4 在加熱至60°C之TEA、HC〇2H及DMF中對酚之三氟曱磺酸酉曰進行有效脫氧。B. Lipshutz等人（Tetrahedron Lett., 1999 40:6871)報導使用胺-硼烷錯合物作為氫供體在pd(pph3)4、 KzCO3及MeCN存在下實施之相似還原。w cabri等人（J. Org· Chem. 1990 55:350)能夠使用pd(OAc)2及雙膦配體（例如1，1’-雙（二苯基膦）二茂鐵（dppf)在相似條件及9(rc下對甲磺酸酯實施脫氧。可使用HBr及HOAc在高溫下對〇-曱基醚實施脫烷基化， 149762.doc •40· 201116520 跡比㈣1而獲得期望…另—選擇為，可使用2_ 节氧基tb疋-3-基一㈣酸，其可使用ΗΒγ/η〇α〇或藉由氣解實施脫节基化。可藉由以下方式製備c_3處之經基保留於最終化合物中之屬於本發明申請專利範圍内的化合物：如上所述產生苯乙稀基韻，隨後還㈣基且對芳基胺實施相化，同時使节氧基料於適當位置。對〇甲基㈣施裂解且隨後實知又控氫化使得可對节基喊進行選擇性脫节基化。熟習此項技術者易於瞭解，常規優化可確定選擇性脫f基化之反應條件’或更劇烈且使得可同時進行脫苄基化並還原苯乙烯基雙鍵之反應條件。本發明所涵蓋之C-4經羧基醯胺基部分取代之化合物係藉由縮合經適宜取代之綾酸與胺製得。在C_3經氰基取代時’自6-第三-丁基_2_氯_3_氰基-異菸酸乙酯（26)來製備本發明化合物。藉由如上所述之鈀催化偶合引入潛在吡啶酮後，藉由對胺實施醯基化來形成醯胺，此可藉由以下方式實現.製備活化羧酸（例如醯氯或對稱或混合酸酐），且在介於〇°C與6〇t間之溫度下，通常在鹼（例如Na2C〇3、 NaHC〇3、KzCO3、DIPEA、TEA或吡啶及諸如此類）存在下使活化衍生物與胺在惰性溶劑（例如DMF、DCM、 THF ’使用或不使用水作為共溶劑）中反應，提供醯胺，使用热習此項技術者熟知之標準試劑將羧酸轉化成其醯氯，例如亞硫醯氣、草醯氯、磷醯氣及諸如此類。該等試劑可在諸如DIPEA、TEA或吡啶等鹼存在下使用。 149762.doc -41 · 201116520 另一選擇為，可藉由彼等熟習此項技術者已知之不同肽偶合程序將羧酸原位轉化成活化酸。使該等活化酸與胺直接反應，提供醯胺。使用該等肽偶合程序之該活化可涉及使用活化劑（例如EDCI、DCC、六氟磷酸苯并***-1-基氧基-卷（二甲基胺基）鱗（BOP)、六氟鱗酸溴-卷-β比洛咬基鱗 (PyBrOP)、或2-氟-1-曱基〇比啶鏽對-曱苯磺酸酯 (Mukaiyama試劑）及諸如此類），視需要在諸如H〇Bt等改性劑存在下’使用或不使用鹼（例如NMM、TEA或DIPEA)，在諸如DMF或DCM等惰性溶劑中，在介於〇°c與60°C間之溫度下。另一選擇為’反應可在六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并 ***-1-基）-N，N，N‘，N‘-四曱基錁（HATU)或1-羥基-7-氮雜苯并***（HOAt)及TEA或DIPEA存在下在DMF、DCM或THF 中實施。胺之醯基化在業内已得以闡述（j. March，（見上文）第 417-425 頁；H. G. Benz，Synthesis of Amides and

Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt編輯’第 6卷，Pergamon Press, Oxford 1991 第 381-411頁，參見R. c. Larock，Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers公司，New York ;第 972-976頁）。

可藉由以下方式自2-院基-4,6-二氣-嘧咬（例如4,6-二氣-2-(1，1-二甲基乙基）_嘧啶（(：：八81^ 1044771-51-8))製備中心環為嘧啶之屬於本發明範圍内的化合物：對N_{4_[(E)_2_ (4,4,6-三曱基-[1，3,2]二氧硼崠_2_基乙烯基]-苯基甲烷磺醯胺（39)及2-側氧基_ι，2_二氫吡啶·3·二羥硼酸（CASRN 149762.doc -42- 201116520 951655-49-5)實施連續鈀催化偶合以引入側鏈。熟習此項技術者應認識到，在可使用4-鹵代。比。定衍生物時，suzuki 偶合39可有利地用於吡啶系列中來代替魏息梯反應。抗病毒活性本發明化合物作為HCV活性抑制劑之活性可藉由彼等熟習此項技術者已知之任一適宜方法（包含活體内及活體外分析）來量測。舉例而言’式I化合物之HCV NS5B抑制活性可使用以下文獻中所述之標準分析程序來測定：

Behrens等人，EMBO J. 1996 15:12-22; Lohmann等人， Virology 1998 249:108-1 18 及 Ranjith-Kumar·等人，j. Virology 2001 75:8615-8623。除非另有說明，否則本發明化合物在該等標準分析中顯示活體外HCV NS5B抑制活性。用於本發明化合物之HCV聚合酶分析條件闡述於實例 8中。已研發出用於HCV之基於細胞之複製子系統，其中非結構蛋白在Huh7細胞中穩定複製次基因組病|RNA(V Lohm_等人，Science 1999 285:u〇ak 】βη咖等人， Science 2000 290:1972)。用於本發明化合物之基於細胞之複製子分析條件闡述於實例4中。在不存在由病毒非結構蛋白與宿主蛋白組成之純化功能性Hcv複製酶時，藉由使用活性重組RNA依賴性RNA_聚合酶進行研究及在hcv複製子系統巾對該等研究進行驗證㈣解黃病毒科之rna合成。可使用複製子系統來驗證在活體外生化分析中化合物對重組純化HCV聚合酶之抑制中該聚合酶與其他病毒及細胞多肽以適宜化學計量比一起存在於複製酶複合物 149762.doc •43· 201116520 内。與在活體外生化分析中屐示對HCV NS5B之抑制活性相比，展示基於細胞之對Hcv複製之抑制可更準確地預活體内功能。 ~ 本發明化合物可以各種經口投與劑型及載劑進行調配。可以錠劑、糖衣錠劑、糖衣藥丸、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式實施經口投與。本發明化合物當藉由其他投與途徑投與時亦係有效的，該等其他投與途徑尤其包含連續（靜脈滴注）局部非經腸、肌内了靜脈内、皮下、經皮（其可包含渗透促進劑）、經口、經鼻、吸入及栓劑投與。較佳投與方式通常係經口投與，其採用可根據患病程度及患者對活性成份之反應加以調節之適宜曰投藥方案。本發明之-或多種化合物以及其醫藥上可用之鹽可與一或多㈣用賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物形式及早位劑型。該等醫藥組合物及單位劑型可包括習用比例之習^成份，且可含有或不含有額外活性化合物或成伤且„亥等早位劑型可含有任何與欲採用之預期日劑量範圍相當之適宜有效詈&、'壬ω、的活性成伤。該等醫藥組合物可作為適於經口使用之固體(例如，鍵劑或經填充之膠囊)、半固體、粉末、緩釋調配物或液體（例如，溶液、懸浮液、乳液U或經填充之膠囊）形式；或以適於直腸或***投 = 全劑形式；或以適於非經腸使用之無菌注射溶液形式來使用。典型製劑可含有約5%至約95%之一或多種活性化 I49762.doc -44· 201116520 合物(w/w)。術語「製劑」或「劑型」意欲包含活性化合物之固體調配物及液體調配物兩者且熟習此項技術者應瞭解，舌性成份可端視乾器官或組織及期望劑量與藥物代謝動力學參數而存於不同製劑中。本文所用術語「賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物之化合物’其通常安全、無毒並在生物學上及其他方面均無不良後果，且包含獸醫應用以及人類醫藥應用可接受之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但通常會與一或多種根據預期投與途徑及標準醫藥實踐所選擇之適宜醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。「醫藥上可接受」意指其可用於製備通常安全、無毒且在生物學上或其他方面合意之醫藥組合物，且包含人類醫藥應用可接受者。活性成份之「醫藥上可接受之鹽」形式亦可在開始時為該活性成份賦予在非鹽形式中不具有之期望藥物代謝動力學性質，且就該活性成份在體内之治療活性而言甚至可對該活性成份之藥物代謝動力學產生正面影響。片語化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受且具有期望之母體化合物藥理活性之鹽。該等鹽包含：（1)酸加成鹽，其由諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及諸如此類等無機酸形成；或由諸如下列有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊烧丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、號泊酸'蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4 -經基苯曱醯基）笨曱酸、肉桂酸、苯乙醇酸、曱 149762.doc -45- 201116520 烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯續酸、4 -氣苯續酸、2 -萘項酸、4-曱笨項酸、樟腦確酸、4-曱基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三曱基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘曱酸、水楊酸、硬脂·酸、黏康酸及諸如此類；或（2)在存在於母體化合物中之酸性質子由金屬離子（例如’鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子）代替時；或與有機鹼（例如’乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺 '胺丁三醇、N-曱基葡糖胺、及諸如此類）配合時形成之鹽。固體形式製劑包含粉末、錠劑 '丸劑、膠囊、扁囊劑栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為—或多種亦可作為制劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防义劑、鍵劑崩解劑或封裝材料之物質。在粉末中，載劑通1 係與微細活性組份混合之微細gjf在錠财，活性㈣通㊉與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓製力期望之形狀及大小。摘官恭A丨6八過且載劑包含但不限於碳酸鎂、硬靡酸鎮、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、缓尹其输基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油 :堵如此類。固體形式製劑除活性組份外亦可含有著色刎、矯味劑、穩定劑、緩衝 ⑴ 人工及天然甜味劑、分傲劑、增稠劑、增溶劑及諸如此自。液體調配物亦適於經口投盥， — 液、糖漿、^所涵蓋液體調配物包含乳收桌酏劑 '水溶液、水性縣w 心/于液。該等液體調配物 149762.doc -46 - 201116520 包含意欲在即將使用之前轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液令（例如，在丙二醇水溶液中）製備，或可含有乳化劑，例如，卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組份溶於水中並添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將微細活性組份與黏性材料（例如，天然或合成膠、^ 脂、甲基纖維素、缓基甲基纖維素納及其他熟知之懸浮劑）一起分散於水中來製備。本發明化合物可經調配用於非經腸投與（例如，藉由注射例如，/辰注或連續輸注）且可以單位劑型以安瓿瓶、 ^真充;主射器、小體積輸注器形式或以添加防腐劑之多劑里奋益形式提供。該等組合物可呈存於油性或水性媒劑令之二子液、4液或乳液形式，例如，存於水性聚乙二醇中之：液。油性或非水性载劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包含丙—醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)及可注射有機酉旨（例如，油西会7沾、、 θ ，且可3有調配劑，例如防腐二:潤濕劑、、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。另 =為’活性成份在與適宜媒劑(例如，不含致熱源之菌ϋ I* °使用剛可呈粉末形式，其可藉由無菌分離無 _體或藉由自構造用溶液;東乾來獲得。皮化合物可經調配作為軟膏、乳膏或洗劑或作為經投與至表皮。舉例而言，軟膏及乳膏可在添加 “二及/或膠凝劑下使用水性或油性基質來調配。水性或油性基質調配且其通常亦會含有-或多種 149762.doc •47- 201116520 乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增铜劑或著色劑。適於口腔中局部投與之調配物包含於矯味基質（通常為蔗糖及***膠或黃蓍膠）中包括活性劑之菱形錠劑、於惰性基質（例如，明膠及甘油或蔗糖及***膠）中包括活性成份之香錠及於適宜液體載劑中包括活性成份之漱口劑。本發明化合物可經調配以作為栓劑投與。首先將低熔點蠟（例如，脂肪酸甘油酯混合物或可可油）融化並藉由（例如）攪拌使活性組份均勻分散。然後將熔融均勻混合物傾倒至大小合適之模具中，冷卻並凝固。本發明化合物可經調配以用於***投與。子宮帽、*** 塞（tampon)、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑除活性成份外亦含有此項技術中已知適宜之載劑。本發明化合物可經調配以用於經鼻投與。溶液或懸浮液可藉由習用方式 (例如1滴管、吸管或喷霧器）直接施用於鼻腔内。調配物可以單劑型或多劑型提供。在使用滴管或吸管之後一情況下，可由患者投與適當職體積之溶液或懸浮液來實現。在喷霧器之情形下’則此可藉助(例如)計量霧化喷霧幫浦來達成。本發明化合物可經調配以供氣溶膠投與，具體而言，投與至乎吸道且包含鼻内投與。化合物之粒徑通常較小，例如’約五(5)微米或更小。此一粒徑可藉由業内已知之方式 (例如藉由微粉化)獲得。活性成份可與適宜推進劑(例如，氣I碳化物（CFC)(例如，H甲H氟曱院或二氣四I乙烧）、或二氧化碳或其他適宜氣體）一起提供於加 149762.doc •48· 201116520 [封裝件中。氣溶膠亦可方便地含有表面餐可藉由計量間來控制藥物=表=性劑’例如卵以乾粉形式提供，例如化合物存於適宜粉者末基礼糖、H料衍生物（例如㈣丙乙烯㈣，。))中之粉末混合物。;:可= 臟膠:粉末組合物可以單位劑型提供，例如呈：其投與粉末。裳戈樂心式，糟助吸入器可自需要時，所製備之調配物可具有適性成份之轉包衣。她言，㈣又與活个赞月化合物可調配於經三皮下藥物遞送裝置中。當需要緩釋化合物且當患者對治療方案之依從性較為關鍵時，料遞送系統較為有利。經皮遞送系統中之化合物經常與皮膚附著性固體載體結合使用。目標化合物亦可與滲透促進劑（例如，氮酮 (Az〇ne)(1-十二院基氛雜環庚·2_酮））相乡且合。緩釋遞送系統可藉由手術或注射經皮下嵌入至皮下層中。皮下植入物將化合物封裝入脂質可溶性膜（例如，聚碎氧橡膠或生物可降解聚合物（例如聚乳酸中。適宜調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑闡述於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995 > E.W. Martin編輯，Mack Publishing公司’第19版，Ε^〇η，

Pennsylvania中。熟習調配技術人員可在本說明書教示内容範圍内改良該等調配物，提供多種用於特定投與途徑之調配物’同時不會致使本發明組合物不穩定或損害其治療 149762.doc -49- 201116520 活性。可（例如）藉由微小修飾（鹽調配、醋化等）來容易地發明化合物加以修飾以使其更易溶於水或其他媒劑中，此為熟習此項技術者所熟知。熟習此項技術者亦熟知，可對特定化合物之投與途徑及劑量方案加以修改以管控本發明化合物之藥物代謝動力學從而在患者體内獲得最大有益效應0 本文利術語「治療有效量」意指減輕個體之疾病症狀所需的s。在每一具體情形τ，應將劑量調節至適合個體需要。該劑量可端視多種因素而在寬廣範圍内有所變化，該等因素係（例如）欲治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及總體健康狀況、用以治療此患者之其他藥劑、投與途徑及形式及相關從業醫師之偏好及經驗。對於經口投與而古，介於約0.01 mg/kg體重/天與約1000 mg/kg體重/天之間的日劑量在單一療法及/或組合療法中應較為適宜。較佳之曰劑量介於約0.1 mg/kg體重/天與約500 mg/kg體重/天之間，更佳為0.1 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天且最佳為 1_0 mg/kg體重/天至約1〇 mg/kg體重/天。因此，對於向7〇 kg人員投與而言’劑量範圍可為約7 mg/天至0.7 g/天。曰劑量可作為單劑量投與或以分次劑量（通常每天丨至5次劑量）投與。通常’使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，逐步少量增加劑量，直至達到個體患者之最佳效應為止。對於給定疾病及患者而言，熟習治療本文所述疾病者無需進行過多實驗即能夠根據個人知識、 149762.doc -50- 201116520 效量及本申清案之揭示内容來破定本發明化合物之治療有在本發明實施例中，活性化合物或鹽可與另一抗病毒劑 (例如，利P每4 ^ 〜匕早林，核苷HCV聚合酶抑制劑）、另一HCV非 ^ :聚口酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑組合投與。當活性勿或其衍生物或鹽與另一抗病毒劑組合投與時，其活陡可增強至超過母體化合物。當治療係組合療法時，此投與可與該等核苦衍生物之投與同時或依序進行。因而，本文所用之「同時投與」包含在同一時間或在不同時間投與該等試劑。在同一時間投與兩種或更多種試劑可藉由含有兩種或更夕種活性成份之單一調配物來達成，或藉由實質上同時投與兩種或更多種含單―活性劑之劑型來達成。應理解，本文中所提及「治療」應擴展至預防性治療以及現有病狀之治療。此外，本文所用術語Hcv感染之「治療」亦包含與HCV感染有關或由Hcv感㈣導;疾病或病狀或其臨床症狀之治療或預防。本文所用術語「治療有效量」意指減輕個體之疾病症狀所需的量。在每-具體情形下’應將劑量調節至適合個體需要。該劑量可端視多種因素而在寬廣範圍内有所變化，該等因素係（例如）欲治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及總體健康狀況、用以治療此患者之其他藥劑、投與途徑及形式及相關從業醫師之偏好及經驗。對於經口投與而言，介於約0.01 mg/kg體重/天與約1000 mg/kg體重/天之間的曰劑1在單一療法及/或組合療法中應較為適宜。較佳之曰 149762.doc •51 - 201116520 W量介於約〇. 1 mg/kg體重/天與約500 mg/kg體重/天之間，更佳為0·1 mg/kg體重/天至約100 mg/kg體重/天且最佳為 1·0 mg/kg體重/天至約10 mg/kg體重/天。因此，對於向7〇 kg人員投與而言，劑量範圍可為約7 mg/天至〇 7 g/天。曰制塁可作為單劑量投與或以分次劑量（通常每天1至5次劑量）投與。通常，使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑 I開始治療。此後’逐步少量增加劑量，直至達到個體患者之最佳效應為止。對於給定疾病及患者而言，熟習治療本文所述疾病者無需進行過多實驗即能夠根據個人知識、經驗及本申請案之揭示内容來確定本發明化合物之治療有效量。治療有效量之本發明化合物及（視需要）一或多種額外抗病毒劑係可有效減少病毒負荷或達成病毒對療法之持續反應的量》除病毒負荷外，持續反應之有用指示亦包含但不限於肝纖維化、肝臟之血清轉胺酶含量及壞死炎性活性升高。標記之一個常見實例（意欲例示而非加以限制）係血清丙胺酸轉胺酶（ALT) ’其係藉由標準臨床分析來量測。在本發明一些實施例中，有效治療方案係可將ALT含量減至小於約45 IU/mL血清之方案。可（例如）藉由微小修飾（鹽調配、酯化等）來容易地將本發明化合物加以修飾以使其更易溶於水或其他媒劑中此為熟習此項技術者所熟知。熟習此項技術者亦熟知，可對特定化合物之投與途徑及劑量方案加以修改以管控本發明化合物之藥物代謝動力學從而在患者體内獲得最大有益效 149762.doc -52· 201116520 應。下列實例闡釋本發明範圍内化合物之製備及生物評價。提供該等下述實例及製備方法旨在使彼等熟習此項技術者能更清楚地理解並實踐本發明。其不應視為限制本發明範圍’而是僅用於闡釋及代表本發明。實例1 N-{4-[(E)-2-(6-第三-丁基 _3_經基 _2，·側氧基-i'，2，-二氫· [2,3」聯。比啶-4-基）-乙烯基]-苯基曱烷磺醯胺反應圖 A) 步驟將N->臭號拍酿胺（196 mg，1.1 mmol)添加至A-la (176 mg，1 mmol，CASRN 69213-44-1)存於 DMF (3 mL)中之溶液中。在室溫下授拌3〇 min後，將反應液傾倒至 ΝΗβΙ飽和水溶液及EtOAc中。分離有機相，乾燥 (MgS〇4)，過濾並蒸發且含有A-1 b之殘餘物未經額外純化即使用。步驟2-將來自步驟1之殘餘物溶於DMF (3 mL)中並使用 K2C03 (276 mg，2 mmol)及苄基溴(0.13 mL，2 mmol)處理。在室溫下攪拌過夜後，將反應液分配於鹽水與Et〇Ac之間。藉由使用9:1己烷/EtOAc洗脫之Si〇2層析法純化粗製殘餘物，提供 124 mg (3 6%) A-lc。步帮3-向冷卻至0C之A-lc (120 mg，0.35 mmol)溶液中添加 DIBAL-H (0.53 mL，0.53 mmol)。在 0°C 下授拌 l〇 mjn 後’使用EtOAc及2N HC1水溶液稀釋反應液。分離有機相’乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發。藉由使用95:5己院 149762.doc -53- 201116520 /EtOAc洗脫之Si02層析法純化粗製殘餘物，提供85 mg (70%) A-2 〇步驟4-向存於THF (1 mL)中且冷卻至〇°C之NaH(24 mg， 0.6 mmol，60%，存於礦物油分散液中）及15-冠-5 (44 mg， 0_2 mmol)的漿液中添加存於THF (1 mL)中之（4-硝基-苯基）-鱗酸二乙基醋（273 mg，1 mmol)溶液。在〇。〇下授拌1 0 min後，逐滴添加存於THF (1 mL)中之A-2 (173 mg，0.641 mmol)溶液。將反應液在室溫下攪拌丨h。將反應混合物分配於IN HC1水溶液與EtOAc之間。分離有機相，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並蒸發。藉由使用95:5己烷/EtOAc洗脫之 Si02層析法純化粗製殘餘物，提供221 mg (95%) A-3a。步驟5-向存於5 mL微波瓶中HOAc (1 mL)中之A-3a (150 mg，0.32 mmol)溶液中逐滴添加48%HBr水溶液（0.022 mL) ’密封並在60°C下加熱過夜。冷卻溶液並將其分配於 NaHC03飽和水溶液與Et〇Ac之間。分離有機層，乾燥 (MgSOO，過濾並濃縮。藉由使用95:5己烷/EtOAc洗脫之 Si02層析法純化粗製殘餘物，提供70 mg A-3b。步驟6-將含有存於MeOH (1 mL)與DCM (0.3 mL)之混合物中之A-3b (70 mg，0.19 mmol)、2-曱氧基-吡啶-3-基二羥硼酸（21，37 mg，0.24 mmol)、Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol)及Na2C03 (6〇 mg，0.57 mmol)的密封試管在 120°C 下於微波反應器中輻照4〇 min。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc稀釋。使用水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。藉由使用15:85 EtOAc/己烷梯度洗脫之Si〇2層 149762.doc -54- 201116520 析法純化粗製殘餘物，提供55 mg (74°/。）A-4a。步称7·將氣化錫二水合物（1〇8 mg，〇·48 mm〇l)添加至存於 EtOAc (3 mL)中之 A-4a (47 mg，0_1 mmol)溶液中且將混合物在回流下加熱2 h。將反應液冷卻至室溫並傾倒至冰冷NaHC〇3飽和水溶液中。使用£1〇心萃取漿液。分離有機層’乾燥（MgS〇4) ’過濾並濃縮。藉由Si〇2層析法純化粗製殘餘物，提供A-4b。步驟8-在〇°C下將甲磺醯氯（319 μί，0.41 mmol)添加至存於吡啶（2 mL)中之A_4b (16〇 mg，〇 41 mm〇1)溶液中。在 0C下攪拌10 min後，將反應液傾倒至nH4Ci飽和水溶液中並使用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。藉由Si〇2層析法純化粗製殘餘物，提供64 mg (39〇/。) A-4c 〇步踢9-將三氟曱磺酸酐（26 1 pL，〇 16 mmol)及Na2(：〇3 (30 mg，0_28 mmol)添加至存於 DCM (2 mL)中之 A-4c (64 mg, 0.14 mmol)溶液中。在室溫下攪拌3 h後，使用nh4C1 飽和水溶液及EtOAc處理反應液。分離有機層，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並濃縮。藉由使用7:3己炫/Et〇Ac洗脫之 Si02層析法純化粗製殘餘物，提供58 ^ (71 %) A-5a。步雜10-向試管中添加A-5a (58 mg，0.1 mmol)、卩(1(〇八(；)2(1_11^，0.005 111〇1〇1)及二苯基膦二茂鐵（2.8 1^, 0.005 mmol)。使用氬氣吹掃該試管，且依次添加dmf (1 mL)及 TEA (41.8 pL, 0.3 mmol)及曱酸（8 μί, 0.2 mmol)。密封該試管並在80°C下加熱3 h。使用NH4C1飽和水溶液及 149762.doc -55- 201116520

EtOAc處理反應液。分離有機層，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮。藉由使用65:35己烷/EtOAc洗脫之Si02層析法純化粗製殘餘物，提供34 mg (79%) A-5b。步驟11-向存於微波瓶中HOAc (1 mL)中之A-5b (47 mg, 0.11 mmol)溶液中逐滴添加48%之HBr水溶液（0.065 mL)。密封該試管並在60°C下加熱。20 min後，沉澱出固體且使用NaHC〇3飽和水溶液及EtOAc處理反應液。分離有機層，乾燥（MgSCU) ’過濾並濃縮。藉由使用15:85己烷脫之Si〇2層析法純化粗製殘餘物，提供^。以類似方式製備Ν-(4-{(Ε)·2-[3-第三-丁基-5-(5-氟-2-側氧基-1，2-二氫-吼啶_3_基）-苯基]-乙烯基}_苯基）·曱烷磺醯胺’只是在步驟6中，使用5-氟-2-曱氧基-吡啶_3_基二羥硼酸（CASRN 957120-32-0)代替 21。以類似方式製備Ν-(4-{(Ε)-2-[3-第三-丁基·5_(6_甲氧基 2-側氧基_1，2-二氫比啶_3·基）-苯基]-乙烯基卜苯基）_曱烷磺醯胺，只是在步驟6中，使用2,6_二-曱氧基_吡啶_3_基二羥硼酸（CASRN 221006-70-8)代替 21。以類似方式製備Ν-(4-{(Ε)-2-[3-第三-丁基_5-(6_甲基_2_ 側氧基-1，2-二氫- η比啶_3_基）_苯基]_乙烯基卜苯基）_甲烷磺醯胺，只是在步驟6中，使用6-甲基-2-曱氧基-吡啶_3_基二羥硼酸（CASRN 1000802-75-4)代替 21。實例2 N-(4-{(E)-2-[6-第三-丁基-3-經基-2' -側氧基 _i，，2'_二氫· [2,3']聯°比啶-4-基）-乙烯基}-苯基）_甲烷磺醯胺（1-2) 149762.doc -56- 201116520

A-3a: R = N02 20a: R = NH2 20b: R = NHS02Me Ar= 4-甲烧續酿胺基-苯基

CMe3 24a: R = Bn 1-2: R = h 步驟1 步驟2 步驟5 \ m 根據實例1之步驟7及8中所述之程序，還原硝基（步驟〇並對所得胺實施磺醯化（步驟2)，提供20b。藉由Si02層析法純化兩種中間體。步驟 3-向試管中添加20b (90 mg,. 0.18 mmol)、21 (32 mg, 0.22 mmol)、Pd(PPh3)4 (21 mg，0.018 mmol)、Na2C03 (57 mg，0.54 mmol)及 MeOH (0.3 mL)與 DCM (0.9 mL)之混合物，密封並在115°C下於微波反應器中輻照35 min 〇將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc稀釋。使用水洗滌有機層’乾燥（MgS04)，過濾並濃縮。藉由使用40:60 EtOAc/己烷洗脫之3丨〇2層析法純化粗製殘餘物，提供88 mg (90%) 22。步驟4-向存於瓶中HOAc (4 mL)中之22 (300 mg，0.55 mmol)溶液中逐滴添加48〇/〇之HBr水溶液（0.18 mL，1.65 mmol)。密封該試管且將反應混合物在6〇°c下加熱過夜。使用NaHC〇3水溶液及EtOAc處理反應液。分離有機層，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮，提供220 mg (76%) 24a，24a未經額外純化即用於下一步驟。步驟5-在室溫下將把（1()% wt.，位於碳上，10 mg)添加至存於 MeOH (5 mL)中之 24a (100 mg，0.19 mmol)溶液 149762.doc -57- 201116520 中。將反應液在1 atm Η2下攪拌2 h。過濾觸媒並濃縮遽液。在使用30:70己烧/EtOAc顯影之製備型Si〇2 TLC板上純化粗產物，提供1-2。實例3 N-{4-[2-(6-第三-丁基 _3-羥基-2，-側氧基 _;r，2i·二氫 _[2,3，]聯。比啶-4-基）-乙基]-苯基}_甲烷磺醯胺（Ι·3)

在至溫下將:ίε (20% wt. ’位於碳上，48 mg)添加至存於 1.1 EtOAc/MeOH (8 mL)中之 24a (120 mg，0.23 mmol)溶液中。將反應液在1 atm Hz下攪拌過夜。過濾觸媒，且在真空中濃縮濾液。在使用30:70己烷/EtOAc顯影之製備型 Si02TLC板上純化粗產物，提供1_3。實例4 6-第三-丁基-3-氰基-2，-側氧基-i，,2，·二氫-[2,3']聯吡啶_4-甲酸甲酯（1-4)

步驟1-向密封微波試管中添加26 (1.00 g, 3.75 mmol， 149762.doc -58- 201116520 CASRN 175204-47-7)、2-节氧基·吼啶·3·基二羥硼酸（丨」2 g，4.87 mmol, CASRN 072952-41-0)、Na2C03 (596 mg, 5.62mm〇l)APd(dPPf)Cl2.CH2Cl2(153mg，0.187inm〇ie MeOH (8.0 mL)、DCM (〇,5 mL)與 H20 (0.5 mL)之混合物’密封並在110 c下於微波合成器中輻照30 min。使用 DCM稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾，且濃縮濾液。藉由使用EtOAc/己烧梯度（存於己院中之53〇0/〇 Et〇Ac)洗脫之Si〇2層析法純化粗製殘餘物，提供1.49 g白色固體 28 ° 步驟 2-將存於 EtOAc (20 mL)中之 28 (87 mg，0.22 mmol) 及Pd(OH)2/C (5 0 mg)的懸浮液在室溫及}大氣壓h2下攪拌 1.5 h。過濾掉觸媒’且濃縮濾液。自Et〇Ac中使粗產物重結晶，提供59 mg白色固體1-4。實例5 6-第三-丁基-3-氰基-2，-側氧基qy，-二氫-[2,31]聯吡啶-4-曱酸（4-甲烷磺醯基胺基-環己基）_醯胺（1_5)

1-5 步驟 1-將存於 THF (8 mL)、MeOH (2 mL)與 H20 (4 mL) 之混合物中之28 (527 mg，1.31 mmol)及IN LiOH水溶液 (2·5〇 mL)的溶液在室溫下攪拌1 h。使用IN HC1水溶液將 I49762.doc •59- 201116520 反應液酸化至pH為約6.5，然後在減壓下去除有機揮發物。將殘留物分配於EtOAc與H2〇之間。分離有機層，乾燥（MgSCU)並濃縮以得到5〇〇 mg 30，30未經進一步純化即用於下一步驟。步驟2-在0°C下向存於DMF中之30 (139 mg，〇.36 mm〇1) 及反-N-(4-胺基-環己基）-甲烷磺醯胺（9〇 mg，〇 468 CASRN 264608-37-9)的溶液中依次添加HOBt⑻mg 0.468 mmol)及 EDCI (90 mg，0.468 mmol)。將所得混合物在〇°C下攪拌並經16 h使其升溫至室溫。然後使用1N HC1 水溶液稀釋反應液並使用EtOAc萃取。使用H2〇、鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSCU)並濃縮。藉由使用EtOAc/己燒梯度（50-100% EtOAc)洗脫之Si02層析法純化粗製殘餘物，提供11 5 mg發泡體形式之32。步驟 3-將存於 EtOAc (10 mL)及 MeOH (2 mL)中之 32 (105 mg，0.19 mmol)及Pd(OH)2/C (35 mg)的懸浮液在室溫及1大氣壓H2下攪拌1.5 h。過濾掉觸媒，且濃縮濾液以得到78 mg固體1-5。以類似方式製備Ν-{1-[3-第三-丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基）-苯曱醯基]-吡咯啶-3-基}-曱烷磺醯胺，只是在步驟2中，使用33代替反-N-(4-胺基-環己基）-曱烷磺醯胺。 N-吡咯啶-3-基甲基-甲烷磺醯胺（33) 在〇°C 下將TEA (1.05 mL，7.5 mmol)添加至存於DCM (25 mL)中之（R)-3-(胺基甲基）-l-N-Boc-0比口各。定（1 g，5 mmol)溶 149762.doc • 60- 201116520 液中。然後添加甲續醯氣（0,43 mL，5.5 mmol)。在(TC下授拌2 h後，使用水稀釋反應混合物。分離有機相，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並濃縮。在室溫下使用存於Me〇H中之1M HC1 (25 mL)處理粗製材料並在室溫下攪拌2〇 h。在減壓下去除揮發物以得到0.95 g白色固體33。以類似方式製備义{4-[3-第三-丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫比啶-3-基）-苯甲醯基]_嗎啉_2-基甲基}-甲烷磺醯胺，只是在步驟2中’使用Ν-嗎啉-2-基曱基-曱烷磺醯胺（CASRN 1153762-77-6)代替反_Ν_(4-胺基-環己基甲烷磺醯胺。後者可易於藉由類似程序自2-胺基甲基嗎啉-4-曱酸第三-丁基酯（CASRN 140645-53-0)製得實例6 Ν-{4-[2-(6-第三-丁基氰基-2’-側氧基-Γ，2’-二氫-[2,3']聯 °比啶-4-基）-乙基]-苯基卜甲烷磺醯胺（1-6)

1-6 步驟1 Γ~^ 步驟

34a: R = c〇2H 34b: R = CH2OH 34c: R = CHO 步驟4|~: 步驟 36a:R' = N02 36b: R' = NH2 36c: R = NHS02Me 步驟1-在室溫下向存於THF (6 mL)中之34a (180 mg, 0.46 mmol)溶液中依次添加 BOP (247 mg，0.56 mmol)及卜 PrsNEt (97 gL，0.56 mmol)。將混合物在室溫下檀拌i〇 min，然後添加NaBH4 (21 mg，0.56 mmol)。使所得混合物 149762.doc -6】· 201116520 攪拌lh ’然後在真空中濃縮。將殘餘物再次溶於Et〇Ac中並使用IN HC1水溶液、NaHC03飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)並濃縮。藉由使用EtOAc/己烷梯度（10-40% EtOAc)洗脫之Si〇2層析法純化粗製殘餘物，提供1〇9 „^糖漿形式之34b。步帮2-向存於DCM (8 mL)中且冷卻至〇。〇之34b (140 mg， 0.37 mmol)溶液中添加 NaHC〇3 (63 mg, 0.75 mmol)，且隨後添加戴斯-馬丁氧化劑（Dess-Martin periodinane) (239 mg，0_56 mmol)。將混合物在〇°c下攪拌1 h。在減壓下濃縮反應液。藉由使用EtOAc/己烧梯度（10-20% EtOAc)洗脫之Si02層析法純化粗製殘餘物，提供137 mg 34c。步驟3-在0°C下向存於THF (5 mL)中之（4-硝基苄基）膦酸二乙醋（132 mg, 0.48 mmol)溶液中逐滴添加存於thf中之 1M NaHMDS (485 μί，0.48 mmol)溶液。將混合物在〇〇c 下攪拌15 min’然後添加存於THF (4 mL)中之34c (1〇〇 mg， 0.27 mmol)溶液。將所得混合物經5 h自0°C攪拌至室溫，然後使用ΝΗβΙ飽和水溶液將其驟冷。使用Et〇Ac萃取反應混合物。使用H2〇、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥 (MgS04)並濃縮。藉由使用EtOAc/己烷梯度（1〇_5〇0/〇 EtOAc)洗脫之Si〇2層析法純化粗製殘餘物，得到78 mg E，Z-異構體混合物形式之36a。步驟4-將存於DMF (4 mL)與EtOH (4 mL)之混合物中之 36a (76 mg，0.15 mmol)及 SnCl2.H2〇 (174 mg，0.77 mmol) 的溶液在40°C下加熱1天。將反應液冷卻至室溫，傾倒至 149762.doc •62- 201116520

NaHC〇3飽和水溶液與DCM之混合物中，並過遽。濃縮濾液且將殘餘物分配於EtOAc與H20之間。使用鹽水洗滌有機層’乾燥（MgS04)並濃縮。藉由使用EtOAc/己烷梯度 (3〇% Et0Ac)洗脫之Si02層析法純化粗製殘餘物，得到48 mg E，Z-異構體混合物形式之36b。步称5-根據實例1之步驟8中之程序對36b實施磺醯化。在經50。/。EtOAc/己烷顯影之製備型Si〇2 TLC板上純化粗產物’提供E，Z-異構體混合物形式之36c。步驟 6-將存於 EtOAc (20 mL)中之 36c (33 mg，0.069 mmol)及Pd(〇H)2/C (3 0 mg)的混合物在室溫及1大氣壓只2下攪拌2h，然後過濾掉觸媒。濃縮濾液。在使用Et0Ac顯影之製備型Si〇2 TLC板上純化粗製殘餘物。產物略有不純且藉由製備型HPLC進一步純化，提供3 7 mg白色固體1-6。實例7 N-(4-{(E)-2-[2-第三-丁基·6·(2-側氧基-1.2-二氫比。定 _3_ 基）-嘧啶-4-基]-乙烯基}-苯基曱烷磺醯胺（j-7)

Ar Ar = 4-甲院續醯胺基-苯基 Ν-{4_[(Ε)-2·(4,4,6-三甲基_[i，3,2]二氧硼崠基·2_基）_ 乙烯基]-苯基}-曱烷磺醯胺（39)-向Pd(OAc)2 (0.076 g)、秦_(鄰甲苯基）-膦（0.246 g，1 mmol)及曱笨（16 mL)的溶液中依a 149762.doc -63- 201116520

添加N-(4-碘-苯基）_甲烷磺醯胺poo g，7 cASRN 102294-59-7)、三丁胺（L92 mL)及 4,4,6-三曱基-2-乙烯基-[1，3,2]二氧硼崠（1.244 g，8 mmol，CASRN 4627-10-5)。將反應液在回流下加熱72 h，冷卻至室溫並分配於Et2〇 (丨〇〇 mL)與1M HC1 (20 mL)之間。取出水層並再次使用Et2〇萃取。依次使用H2〇及鹽水洗滌有機相。合併萃取物，乾燥 (Na2S04)，過濾並蒸發。藉由使用Et〇Ac/己烷梯度（0-30% EtOAc)洗脫之Si〇2層析法純化殘餘物，提供14 g (58%) 39 ° 步驟1:向試管中添加存於DMF (2.5 mL)中之38 (0.13 g， 0.62 mmol, CASRN 1044771-51-8) ' 39 (0.20 g, 0.62 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.036 g，0.030 mmol)及 K3P04.H20 (〇·43 g，1·9 mmol)’密封並在攪拌下加熱至10〇1保持6 h。使用曱苯稀釋反應混合物，使用水洗滌，乾燥 (Na2S04) ’過濾’並在減壓下濃縮。藉由使用]gt〇Ac/己烧洗脫之Si〇2層析法純化由此獲得之粗製殘餘物，提供〇〇95 g (41%) 40。步驟 2-將存於 DCM-MeOH (4:1，3 mL)中之 40 (0.090 g， 0.25 mmol)、2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-二羥硼酸（0·041 g， 0.30 mmol, CASRN 951655-49-5) ' Pd(PPh3)4 (0.028 g, 0.025 mmol)及 Na2C03 (0.078 g, 0.74 mmol)的混合物在 115°C下於微波合成器中輻照3〇 min。將反應混合物分配於DCM與水之間且乾燥（Na2S〇4)有機相，過濾並在減壓下濃縮。藉由使用EtOAc/HOAc洗脫之Si02層析法純化粗製 149762.doc •64· 201116520 殘餘物，隨後實施研磨（DCM/MeOH)，從而提供〇.〇16 g (15%) u。實例8 N-(4-{(E)-2-[3_ 第三-丁基-5_(2,4-二側氧基-1，2,3,4-四氫-嘴咬-5-基）-苯基]-乙烯基卜苯基甲烷磺醯胺（42)

根據實例1中之程序製備標題化合物，只是在實例1之步驟6中’使用2,4-二側氧基_ι，2,3,4-四氫-嘧啶-5-基二羥硼酸（CASRN 70523-22-7)代替 21。實例9 N-(4_{(E)-2-[3_ 第三-丁基 _5_(3_側氧基 _2,3_二氫-噠嗪 _4_ 基）-苯基]-乙稀基}-苯基）-甲烧確醒胺（44)

根據實例1中之程序製備標題化合物，只是在實例1之步驟6中，使用45代替21。 B-(2,3-二氫-3-側氧基-4-噠嗪基）二羥硼酸（45) 步騨a-向1 L圓底燒瓶中添加4_氣_5_肼基_3(2H)_噠嗪酮 (8.0 g, 50 mmol, CASRN 6959-56-4)' CuS04-5H20 (26.12 149762.doc -65 - 201116520 g，10.5 mmol)及H20 (300 mL)，且將混合物攪拌並在回流下加熱過夜。將反應液冷卻至〇°C且添加NaOH水溶液直至 pH為4。使用EtOAc(各500 mL)將水層萃取三次。乾燥 (NajO4)合併之萃取物，過濾並蒸發。使用37% HC1將剩餘水相調節至pH為2 ’且使用EtOAc將溶液萃取6次。合併卒取物’乾燥（NaJO4)，過滤並蒸發，提供4.75 g 4-氣_ 2H-噠嗪-3-酮（46) 步琢b-向微波瓶中添加74 (0.400 g，3 mmol)、雙-(戊醯）二硼（0.934 g，4 mmol)、二環己基[2'，4，，6，-叁（1-甲基乙基）[1，1，-聯苯]-2-基]-膦（X-Phos，0.058 g，0.12 mmol)、 Pd2(dba)3 (0.056 g，0.061 mmol)及 KOAc (0.902 g，9 mmol) 且將燒瓶抽真空，且使用Ar反填充並密封。添加二噁烷 (6 mL)且將反應液在110°C下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並使用EtOAc (120 mL)萃取。依次使用H20 (1〇 mL)及鹽水（10 mL)洗滌有機萃取物，乾燥（Na2S04)，過濾並蒸發。使用Et20研磨粗產物，提供0.217 g 45 » 實例10 ]^-(4-{(丑）-2-[6-第三-丁基-3-羥基-6^(2_羥基-乙氧基曱基）_ 2·-側氧基-l’，2’-二氫-[2,3’]聯》比啶-4-基]-乙烯基}-苯基）-曱烷磺醯胺（54) 步驟1 步驟2

R

50a:R = CH2OH 50b:R = CH2Br 50c:R = CH2O(CH2)2〇H

149762.doc • 66 · 201116520 (5-溴-6-甲氧基_。比啶_2_基）_甲醇（5〇a) 步驟a-向存於CHCI3中之3-溴-2-氣-6-曱基-吡啶（2.0 g， 0.687 mmol)的溶液中添 mMCPBA (3 3 g，19」mm〇1)且將所得溶液在50°C下加熱過夜，將所得溶液冷卻並分配於 DCM與NaHC〇3飽和水溶液之間。乾燥（Na2S〇4)有機層，過遽並在真空中濃縮。藉由使用Et〇Ac/己烷梯度（3〇_8〇% EtOAc)洗脫之Si〇2層析法純化粗產物，提供丨88 g (87%) 白色固體3-溴-2-氯-6-曱基-吡啶1_氧化物（52a)。步驟 b-將 52a (0.5 g)及〇.5 M NaOMe/MeOH (4.9 mL)之溶液在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，且將殘餘物裝載至Si〇2管柱上並使用5% MeOH/DCM洗脫，提供 3-溴-2-甲氧基-6-甲基-吡啶1·氧化物（52b)。步驟c-將52b (0.47 g)及乙酸酐（4.0 mL)之溶液在12(TC下加熱2 h ’將反應混合物在真空中濃縮並在使用5% EtOAc/ 己烷洗脫之Si〇2管柱上純化，提供5_溴_6_曱氧基_吡啶_2_ 基-乙酸甲酯（52c)。步辑 d-將 52c (0.060 g)、5%NaHC03 水溶液（2 mL)及

MeOH (2 mL)之溶液在回流下加熱2 h。將反應混合物分配於HW與EtOAc之間且乾燥合併之Et〇Ac萃取物’過濾並在真空中蒸發。藉由使用25%EtOAc/己烷洗脫之Si02層析法純化粗產物，提供50a。步驟 1-將存於 DCM (2 mL)中之 50a (300 mg, 1.38 mmol)、CBr4 (686 mg，2.07 mmol)及PPh3 (5.43 mg，2.07 mmol)的混合物在室溫下攪拌3 h ^將反應混合物濃縮且然 149762.doc -67- 201116520 後藉由使用EtOAc/己烷梯度（o-io% EtOAc)洗脫之Si02層析法純化，提供160 mg (41 %)無色油狀物50b。步驟2-在室溫下將乙二醇（0.177 mL，3.17 mmol)添加至含有存於THF (2 mL)中之50b (80 mg, 0.286 mmol)溶液的試管中。添加催化量之BiuN+I·。密封試管並將經攪拌溶液在65°C下加熱過夜，且然後冷卻並分配於]gt〇Ac與水之間。分離有機層，乾燥（MgS〇4)，過濾並濃縮，提供12〇 mg 50c。根據貫例9之步驟b中所述之程序藉由對5〇c及雙_(戊醯）二硼（0.934 g，4 mm〇l)實施鈀_催化偶合來製備二羥硼酸酯 5〇d。根據實例2之步驟3中之程序使5〇d及2〇c縮合，只是使用50d代替21。根據實例3之步驟4及5中所述之程序，對喊保護基團實施脫甲基化及脫节基化。實例11 2-UE)-2-[3-第三-丁基·2_曱氧基_5_(2_側氧基u比嗪-卜基）-苯基]-乙烯基}-5-曱烷磺醯基胺基_苯甲酸曱酯（1_15)

步驟 1 -將 A-2 (15.39 mmol)、54 (21〇 % _〇1)、脚 (20.73 mmo丨）及DMS0 〇〇 mL)之溶液在室溫下擾拌過夜然後加熱至5G°C保持1 h。向該溶液中添加m N灌且過滤 M9762.doc •68· 201116520 所得固體。使用6N HC1酸化濾液，使用EtOAc萃取且乾燥 (NaeO4)合併之萃取物，過濾並蒸發，提供56a。步驟 2 -將 56a (4.608 mmol)、碘甲烷（16.87 mmol)、 K2C03 (13.89 mmol)及DMF (10 mL)之溶液在室溫下搜拌過仗。過濾所得溶液且使用EtOAc稀釋濾液’且依次使用 IN HC1、H2〇及鹽水洗滌。乾燥（Na2S〇4)有機相，過濾並在真空中濃縮，提供56b。根據實例1之步驟6中所述之程序實施步驟3，提供58a。步驟 4 -向存於 DMF (10 mL)及 EtOAc (10 mL)中之 58a (3.18 mmol)的溶液中添加SnCl2 (12·72 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至〇它且藉由緩慢添加NaHCCb水溶液（4 mL)將其驟冷。經由矽藻土墊過濾所得懸浮液且使用釋濾液，使用鹽水洗滌三次’乾燥（NasSO4)，過濾並在真空中濃縮。藉由Si〇2層析法純化粗產物，提供58b。根據實例1之步驟8中所述之程序對58b實施磺醯化（步驟 5)，k供58c。根據實例1之步驟9_ 11中之程序來製備2 [(E)-2-(6-第三-丁基 _2’_側氧基-iyi-二氫-[2,3，]聯吡啶 _4_ 基）-乙烯基]-5-曱烷磺醯基胺基-苯曱酸曱酯。實例12 HCV NS5B RNA聚合酶活性 HCV聚合酶（NS5B570n-Conl)之酶促活性量測如下··將經放射標記之單磷酸核苷酸納入不溶於酸之RNA產物中。藉由過濾去除未納入之經放射標記之受質並將閃爍體添加 149762.doc •69· 201116520 至經洗滌及乾燥且含有經放射標記之RNA產物的濾板中。在反應結束時，由NS5B570-Conl所產生RNA產物之量與由閃爍體所發出光之量成正比。源自HCV Coni菌株、基因型lb(NS5B570n-Conl)之N-末端經6-組胺酸標記之HCV聚合酶相對於全長HCV聚合酶在 C-末端含有21胺基酸缺失，且自大腸桿菌（E. coli)菌株 BL21(DE) pLysS 進行純化。將含有 HCV NS5B Coni (GenBank登錄號AJ242654)之編碼序列之構建體***T7啟動子表現盒下游之質粒構建體pETl 7b中，並轉化至大腸桿菌中。使作為起始培養物之單一菌落生長過夜且隨後在 3 7°C下用於接種補充有100 pg/mL胺节西林（ampicillin)之 10 L LB培養基。藉由在600 nM培養物下之光密度介於0.6 與0.8間時添加0.25 mM異丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷 (IPTG)來引發蛋白表現並在30°C下16 h至18 h後收穫細胞。使用三步方案對NS5B570n-Conl實施純化以達勻質，該三步方案包含在 Ni-NTA、SP-Sepharose HP 及 Superdex 75樹脂上依次實施試管柱層析。每50 pL酶促反應物含有源自Internal Ribosome Entry Site (cIRES)之互補序列的20 nM RNA模板、20 nM NS5B570n-Conl 酵素、0.5 μΟΜ氚標記UTP(Perkin Elmer 目錄編號TRK-412 ;比活性：30-60 Ci/mmol ;儲備溶液濃度：7.5x10-5 Μ至 20.6x10-6 Μ)、1 μΜ ATP、1 μΜ CTP及 1 μΜ GTP、40 mM Tris-HCl(pH 8.0)、40 mM Naa、4 mM DTT(二硫蘇糖醇）、4 mM MgC12及5 μΐ在DMSO中經連續 149762.doc •70- 201116520 稀釋之化合物。將反應混合物彙集於96孔濾板（目錄編號 MADVN0B，Millipore公司）中並在30°C下培育2h。藉由添加最終濃度為1 〇%(v/v)之三氣乙酸使反應終止並在4°C下培育40 mii^過濾反應液，使用8反應體積之i〇%(v/v)三氣乙酸、4反應體積之70%(v/v)乙醇洗滌，風乾並向每一反應孔中添加 25 μΐ 閃爍體（Microscint 20，Perkin-Elmer)。使用Topcount®板讀數計（perkin-Elmer，能量範圍：低’效率模式：標準，計數時間：1 min，背景值扣除：無’降低串擾：關）將由閃爍體所發出光之量轉換成每分鐘計數（CPM)。在 Excel® (Microsoft®)及 ActivityBase® (idbs®)中分析數據。使用無酶時之反應來確定背景信號，自酶促反應中扣除該背景信號。陽性對照反應係在無化合物時實施，根據其將背景校正活性設定為1〇〇%聚合酶活性。所有數據皆表示為相對於陽性對照之百分比。藉由將以下等式⑴與數據擬合來計算使RNA合成之酶催化速率降低5G%之化合物濃度（IC50)，其中Γγ γ = % Min + (% Max - %Min)

X (0 (ic50r 小/〇」係飽和化合物係相對最大酶促活 S」係希爾係數（Hill 對應於相對酶活性（以％表示），「最濃度下之殘餘相對活性，「最大％」性’「X」對應於化合物濃度，且「 149762.doc -71 - 201116520 coefficient)(或斜率）。實例13 HCV複製子分析此分析量測式I化合物抑制HCV RNA複製之能力，且由此量測其治療HCV感染之潛在實用性。該分析利用報告子作為細胞内HCV複製子RNA濃度之簡單讀取。將海腎螢光素酶（Renilla luciferase)基因引入基因型lb複製子構建體 NK5.1之第一開放讀碼框中（N. Krieger等人，J. Virol. 2001 75(10): 4614)，其緊隨内核糖體進入位點（IRES)序列之後，並經由***病毒之自裂解肽2 A與新黴素磷酸轉移酶 (NPTII)基因融合（M.D. Ryan 及 J. Drew，EMBO 1994 13(4): 928-93 3)。在活體外轉錄後，將RNA電穿孔至人類肝細胞瘤Huh7細胞中，且分離並擴增G418-抗性群落。穩定選擇之細胞系2209-23含有複製性HCV次基因組RNA，且藉由複製子表現之海腎螢光素酶之活性反映了其在細胞中之 RNA濃度。一式兩份在兩個板上實施分析，其中一個板係不透明白板且另一個板係透明板，從而平行量測化合物之抗病毒活性及細胞毒性以確保所觀測活性並非係由於細胞增殖減少或細胞死亡所致。在含有5%胎牛血清（FBS，Invitrogen目錄編號10082-147) 之 Dulbecco's MEM(Invitrogen 目錄編號 10569-010)中培養表現海腎螢光素酶報告子之HCV複製子細胞（2209-23)，且以5000個細胞/孔將其鋪於96孔板上並培育過夜。24小時後，將生長培養基中不同稀釋度之化合物添加至該等細胞 149762.doc -72- 201116520 中’然後在37t下將該等細胞進一步培育3天。培育結束時，收穫白板中之細胞並藉由使用海腎營光素酶分析系統 (Promega目錄編號E282〇)來量測螢光素酶活性。製造商套組中包含闡述於以下段落中之所有試劑’且依照製造商說明書來製備該等試劑。每孔使用⑽_酸鹽緩衝鹽水⑽ 7_0)叩8)將言亥等細胞洗滌一次並使用2〇 μ ΐχ海腎螢光素酶分析裂解緩衝液進行裂解，隨後在室溫下培育2〇⑺卜。然後將該板***Centro LB 960微量板光度計（Berth〇ld hnologies)中，且將1〇〇 μ丨海腎螢光素酶分析緩衝液注入各孔中並使用2秒延遲（2秒量測程式）來量測信號。 1C5〆使複製子濃度相對於未處理細胞對照值降低所需之藥物濃度）可自螢光素酶活性降低之百分比對上述藥物濃度之曲線來計算。細胞毋性分析使用R〇che Diagn〇stici WST-丨試劑（目錄編號16448〇7)。向透明板之各孔中添加10 WST-1試劑，該等孔包含僅含有培養基作為空白之孔。然後在”^ 下將細胞培育2 h，且使用MRX Revelation微量滴定板讀數计（Lab系統）在450 111^處（參考濾光片在650 nm處）量測OD 值同樣’ CC5Q(使細胞增殖相對於未處理細胞對照值降低50%所需之藥物濃度）可自WST-1值降低之百分比對上述藥物濃度之曲線來計算。 149762.doc -73- 201116520 表II 化合物編號 HCV複製子活性細胞毒性活性 IC50 (μΜ) CC50 (μΜ) 1-1 0.1081 15.1 1-3 0.566 — 實例14 如該實例中所述來製備經由若干途徑投與之標的化合物之醫藥組合物。供經口投與之組合物（A) 成份 wt./wt.% 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合並分配至膠囊中，每一膠囊含有約100 mg成份；一粒膠囊約為總日劑量。供經口投與之組合物（B) 成份 wt./wt.% 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 149762.doc • 74· 201116520 將該等成份合併並使用諸如曱醇等溶劑粒化。然後乾燥調配物並用適宜製錠機制成錠劑（含有約20 mg活性化合物）。供經口投與之組合物（C) 成份 wt./wt.% 活性化合物 l.o g 富馬酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt公司） 1_0 g 矯味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水適量至100 ml 將該等成份混合以形成供經口投與之懸浮液。非經腸調配物（D) 成份 wt./wt.% 活性成份 0.25 g 氯化納適量以使溶液等滲注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一部分注射用水中。然後邊攪拌邊添 149762.doc -75- 201116520 加足量氣化㈣使溶㈣滲。_餘注㈣水補足溶液重量，經由0.2微米膜過濾器過濾並在無菌條件下封裝。若適當’以特定形式或根據用於實施所揭示功能之方式或用於達成所揭示結果之方法或製程表示之在上述說明書或下文申請專利範圍中所揭示的特徵，可單獨地或以該；特徵之任一組合用於實現呈多種形式之本發明。出於清楚及理解之目的，上述發明已藉由圖解及實例十分詳細地加以闡述°熟習此項技術者應《，可在隨附申請專利範圍内進行改變及修改。因此，應理解，上文閣述意欲具有閱明性而非具有限制性H，本發明範圍不應參照上文闡述内容來確定，q應參照隨附f請專利範圍連同。玄等申凊專利範圍能擁有之全部等效内容來確定。本文中所提及之專利、公開中請案及科學文獻可確定彼等夂翫此項技術者之知識範圍且其全部内容皆以引用方弋併入本文中’其併入程度如同明確地且個別地指明將每 ―專利、㈣申請案及科學文獻以引用方式併人一般。當在本文所引用任—參考文獻與本朗書之具體教示内容之 :’出現：何衝突時’應以本說明書之具體教示内容為準。同樣/田在°司浯或片語之業内所理解定義與該詞語或片語在本說月書中具體教示之定義之間出現任何衝突時，應以本說明書中具體教示之定義為準。 149762.doc -76-

Claims

201116520 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物，其中：

X係N或CR5 ; R係選自由A-1、A-2、A-3及A-4組成之群之雜芳基，該雜芳基視需要經鹵素、Cl_6烷基、Ci3鹵代烷基、烷氧基取代： α:ά: creel· Α·1 Α·2 Α·3 Α-4 R係氫、氰基或經基； R3係 CH=CHAr、[C(R6)2]n、萘基或 C(=0)X2，其中 Ar 係苯基且該笨基或該萘基視需要獨立地經1至3個選自由以下組成之群之取代基取代：（a)羥基；（b) Cu烷氧基； (c) Cw烷基；（d) Ci 1〇羥基烷基’其中一或兩個碳原子可視需要由氧代替，前提係該代替不會形成氧_氧鍵； (…（:^烷氧基^“烷基：⑺鹵素”幻氰基丨^^匸“烷氧基羰基；⑴Cl·6烷基磺醯基；（j)xl(CH2)〗，其中以係 0、NR或鍵；（k) Ci 3醯基胺基烷基；⑴ (CH2)nNRaRb，其中 n4G_2;及㈨缓基； MW财每次出現時皆獨立地係⑷I、（b) 149762.doc 201116520 基、（〇)〇1.6烧基續醢基、（(!）〇1.6醯基、（6)(1；1-6_代烧基磺醯基、（f) C3_7環烷基磺醯基、（g) C3.7環烷基-Cw烷基-磺醯基、（h) Cw烷氧基-Cw烷基磺醯基、（i) so2nr6 或（k) CN6鹵代烷基；X2係oh、Cw烷氧基或NRcRd ; iHRd (〇在每次出現時皆獨立地係氫、Cl_6烷基或C4.6 環烧基或（ίζ·)與其所連接之氮一起形成環胺，其中該環烷基或環胺部分由（CH2)nNRaRb取代，其中η為〇-2 ; R4係氫、Ck烷基、cN6鹵代烷基、或CR4aR4bR4c，其中⑴R4a、R4l^R4c獨立地選自C丨-3烷基、C丨·2烷氧基、 C〗·3氟烷基、C!.3羥基烷基、氰基或羥基；或（η)在組合在一起時，R4a&R4b —起形成C：2_4伸烷基且係氫、c丨_3 烷基、C!.2烷氧基、齒素、Cl_3羥基烷基、氰基或氟烧基； R5係氫、C,.6烷氧基、鹵素或Cl 6烷基； R在每次出現時皆獨立地係氫或C】·3烧基；或，其醫藥上可接受之鹽β 2.如請求項1之化合物，其中： X係 CR5 ; R5係氫； R3係 CH=CHAr 或[C(R6)2]n ; Ar係視需要經取代之對_伸苯基_(NRaRb); R係氫、CN6烷基、Cl_6鹵代烷基、或CR4aR4bR4c，其中⑴Μ3、R4b&R4C獨立地選自Ci.3烷基 ' (：〗_2烷氧基、 C!-2氟烷基、Cy羥基烷基、氰基或羥基。 149762.doc •2· 201116520 3·如請求項2之化合物，其中R1係2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基且R4係CR4aR4bR4C，其中R4a、R4b及r4c獨立地係3 烷基。 4.如請求項3之化合物，其中R3係CH=CHAr ; Ar係視需要經取代之對-伸苯基-(NRaRb) ; Ra係氫且RNSCw烷基磺醯基。 5·如請求項1之化合物，其中： X係 CRS ; RS係氫； R3係 C(=〇)x2 ; X2係OH、<3〗.6烷氧基或NRcRd ; R4係氫、Cw烷基、CN6鹵代烷基、或CR4aR4bR4c，其中R4a、R4b及r4c獨立地選自Gw烷基、匚卜2烷氧基、ci2 敗烧基、CN3羥基烷基、氰基或羥基。 6.如請求項5之化合物，其中X2係NRcRd且其中RC係氫且Rd 係經（CH2)nNRaRb取代之環烷基，其中η為0_2。 7 ·如請求項1之化合物，其中： X係 CR5 ; R5係氫； r3係視需要經取代之萘基； R係氫、Ci-6烷基、CN6鹵代烷基、或CR4aR4bR4c，其中（0 R 、R44r4c獨立地選自C13烧基、烧氧基、 Cl-2氟烷基、Cl_3羥基烷基、氰基或羥基。 8. 士 ”月求項7之化合物，其中只3係6_甲院石黃酿基胺基n 149762.doc 201116520 基。 9. 如睛求項1之化合物，其中： X係N ; R係選自由2-側氧基4,2-二氫_0比啶_3_基、3_側氧基_ 3,4-二氫-吡嗪-2-基及3·側氧基_2,3_二氫_噠嗪_4_基組成之群之雜芳基’該雜芳基視需要經齒素、Cl6烷基、Cw 鹵代烷基、Cu 燒氧基、xL(CH2)n6C〇2P^xi_(CH2)2_6 NReRf取代’其中X1係〇、nr6或鍵； R3係 CH=CHAr ; Ar係視需要經取代之對-伸笨基_(NRaRb); R4係氫、Ci_6烷基、C〗-6鹵代烧基、或CR4aR4bR4c，其中⑴R4a、只41>及1^4<：獨立地選自C卜3烷基、C丨.2烷氧基、 Cw氟烷基、Cw羥基烷基、氰基或羥基。 10. —種化合物，其選自由以下組成之群： 6-第三-丁基-3-氰基-2·-側氧基-1，，2，-二氫-[2,3，]聯吡啶-4-曱酸甲酯； 6 -第三-丁基氰基側氧基二氫-[2,3，]聯0比咬_4_甲酸（4-甲烧續醯基胺基-環己基）-醯胺； N-丨4-[2_(6-第三-丁基-3_氰基―2'-側氧基-1，，2·-二氫· [2 3,]聯吡啶-4-基）-乙基]-苯基}-甲烷磺醯胺； N-C4-{(E)-2-[6_ 第三-丁基·3_ 經基 _2'-側氧基-1'，2'-二氮-[2 3']聯°比啶-4_基）_乙烯基卜苯基）_曱烷磺醯胺； Ν_{4_[2-(6-第三-丁基-3-羥基-2’-側氧基υ-二氫_ [2 3,]聯吡啶-4-基）-乙基]-苯基}·甲烷項醯胺； 149762.doc -4- 201116520 N-(4'{(E)-2-[2-第三-丁基-6-(2-側氧基-丨.2·二氫_吡咬_ 3_基）-嘧啶_4_基]-乙烯基}-苯基）-曱烷磺醯胺；及， N-(4、{(E)-2-[6-第三-丁基-2，-側氧基 _1，，2，_二氫·[2,3，] 聯°比啶、4-基）-乙烯基}-苯基）-曱烷磺醯胺。 - U_如請求項1之化合物’其用於治療C型肝炎病毒（HCV)感染。 12. —種組合’其用於共同投與如請求項1之化合物及至少種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制HCV複製之抗病毒齊1j。 13. 如請求項12之組合，其中該免疫系統調節劑係干擾素、介白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子。士月 '托項13之組合，其中該免疫系統調節劑係干擾素或化學衍生之干擾素。如請求項12之組合，其中該抗病毒劑選自由以下组成之群：HCV蛋白酶抑制劑、另一 HCV聚合酶抑制劑、HcV 解旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑及HCV融合抑制劑。 16 ·如明求項1之化合物’其用於抑制細胞中之HCV複製。 17· —種如請求項丨之化合物之用途，其用於製備用於治療C » 型肝炎病毒（HCV)感染之藥劑。 .18. 一種如請求項1之化合物與至少一種免疫系統調節劑及/ 或至少一種抑制HCV複製之抗病毒劑之組合的用途，其用於製備用於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之藥劑。 19.如4求項丨8之用途，其中該免疫系統調節劑係干擾素、 η白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子。 149762.doc 201116520 2 0.如凊求項18之用途，其中該免疫系統調節劑係干擾素或化學衍生之干擾素。 21·如請求項2〇之用途，其中該抗病毒劑選自由以下組成之群：HCV蛋白酶抑制劑、另一HCV聚合酶抑制劑、Hcv 解旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑及HCV融合抑制劑。 22· 一種如請求項〖之化合物之用途，其用於製備用於細胞中之HCV複製之藥劑。；抑制 23. —種組合物，其包括如請求藥上可接受之載劑、稀匕口物與至少-種醫及馱形劑之混合物》 149762.doc 201116520 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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