TW201102393A - Bridged bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof - Google Patents

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201102393 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ，本發明係關於橋聯雙環雜環衍生物，包含橋聯雙環雜環 衍生物之組合物’及使用該橋聯雙環雜環衍生物以在病垂 中治療或預防肥胖、糖尿病、糖尿病併發症、代謝病症、 心血官疾病或與G-蛋白質偶合受體(贿)之活性有關聯 病症之方法。 【先前技術】 雖然。午夕叉體種類存在於人類中，但顯然最豐富且治療 有關聯者係以GPCR種類表示。據话計約有1〇〇 〇〇〇個基因 在人類基因組内，而其巾，據估計大㈣或2，_個基因 會對從⑶進行編碼。—些受體，包括㈣，其内源配位 體已被確認者，係被稱為，|已知，，受體，然而其内源配位體 尚未被確認之受體，係被稱為,，孤兒”受體。GPCR代表一 :關於發展醫藥產物之重要領域，如藉由以下事實所証 貝邊藥產物已從100種已知GPCR之大約20種中發展出。 此特點並非僅只是字義上，特別是在GpcR之情況中。 GPCR係共用一個共同結構主體。)听有此等受體具有介 於22越個疏水性絲㈣之七種順序，其係形成七種〇 螺旋結構，其每一個係跨越細胞膜（各跨距係藉由數目確 δ忍’意即跨膜-1 (ΤΜ-1)、跨膜_2 (ΤΜ_2)等）。跨膜螺旋結構 係藉由跨膜_2與跨膜_3、跨膜·4與跨獏·5及跨膜_6與跨膜. 7間之胺基酸股鏈，在細胞膜之外部或"胞外"側面上接合 (此等係個別被稱為"胞外”區域1 ' 2及3 (EC-1、EC-2及EC. 147298-1 201102393 3))。跨膜螺旋結構亦藉由跨膜與跨膜、跨膜與跨膜_ 4及跨膜-5與跨膜-6間之胺基酸股鏈，在細胞膜之内部或，， 胞内側面接合（此等係個別被稱為"胞内"區域丨' 2及3 (IC-1、IC-2及IC-3))。受體之"羧基，，（，，c")末端係位於細胞内 之胞内空間中，而受體之，，胺基，’（"N")末端係位於細胞外部 之胞外空間中。 一般而言’當内源配位體與受體結合時（經常被稱為受 體之活化作用"），於胞内區域之構形上有變化，其允許 在胞内區域與胞内，，G·蛋白質，，間之偶合。已報告GpCR關於 G蛋白質係為"混雜”，意即gpcr可與超過一種〇蛋白質交 互作用。參閱Kenakin，T.，至命荇荸游43, 1095 (1988)。雖然 有其他〇蛋白質存在，但目前Gq、Gs、Gi及Go係為已被 確5忍之G蛋白質。與G-蛋白偶合之内源配位體活化GPCR會 開始一種發出訊息階式反應過程（被稱為，，訊息轉導，·）。在 正常條件下，訊息轉導最後會造成細胞活化或細胞抑制。 一般認為IC-3圈環以及受體之羧基末端會與g蛋白質交互 作用。 在生理學條件下’ GPCR係存在於細胞膜中，在兩種不 同構形之間呈平衡：，·不活性"狀態與"活性"狀態。呈不 活性狀態之受體不能夠連結至胞内發出訊息轉導途徑以產 生生物回應。改變受體構形至活性狀態，允許連結至轉導 途徑（經由G-蛋白質），並產生生物回應。受體可藉由内源 配位體或化合物，譬如藥物，被安定化呈活性狀態。 G-蛋白質偶合受體之調制已被充分研究，以控制各種代 147298-1 201102393 謝病症。受體GPR119，一種被描述於例如基因銀行（GenBank) 中之G-蛋白質偶合受體（參閱，例如收受號碼XM.sub.--066873 與AY288416)，其小分子調制劑已被証實可用於治療或預防 某些代謝病症。GPR119為選擇性地板表現於胰yS細胞上之 G蛋白質偶合受體。GPR119活化作用會導致胞内cAMP含量 之升高，與被偶合至Gs之GPR119 —致。對GPR119之催動劑 係於活體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，及於活體内降 低經提高之血糖含量。參閱，例如國際申請案WO 04/065380、 WO 04/076413及EP 1338651，其中每一案之揭示内容係以其 全文併於本文供參考。 美國專利7,136,426揭示吡唑并[3,4-d]嘧啶醚類及相關化合 物，作為GPR119受體之調制劑，其可用於治療各種代謝相 關病症，譬如第I型糖尿病、第II型糖尿病、不適當葡萄 糖容許度、胰島素抗藥性、高血糖、血脂肪過多、血三酸 甘油酯過多、高膽固醇血症、脂血症障礙或徵候簇X。此 等化合物亦被報告為可在哺乳動物中用以控制體重增加， 控制食物攝取及引致饜足。此等GPCR調制劑之有希望性 質，於此項技藝中，顯示對於具有經改良之功效與安全性 作用形態之其他小分子GPCR調制劑之需求。本發明係訴 求此項需求。 【發明内容】 於一方面，本發明係提供式（I)化合物： 147298-1 201102393

(I) 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酉旨、前體藥物及立體 異構物，其中： A為吡啶基或嘧啶基，其每一個可視情況被至高2個基 團取代取代基可為相同或不同，且係選***基、環烧 基、ii基及-0-烷基； B為苯基或6-員雜芳基，其中任一個可視情況被至高3個 基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自烷基、雜環 烷基、雜芳基、鹵基、_CN、_s(〇)2烷基及_s(〇)2環烷基，其 中雜％烧基或雜芳基可為未經取代或視情況被烧基取代， 且其中在雜環烧基上之環_Ch2_基團可視情況被_c(〇)基團 置換； W 為鍵結、-C(0)- ' -C(〇)NH-、-C(0)-0-、-C(0)-S-或-S(0)2-; x為-α(伸烷基)「或_NH_; Y 為-Ο-或 _NH-; Z 為鍵結、_C(〇)_ ' _C(r1)2 ·、_〇_、_S(〇)2 或 N(r4)_;

Rl之各存在處係獨立為H或-OH ;其中兩個R1基團和彼 等所連接之碳原子一起可接合，以形成3_至6_員環烷基或 3-至6-員雜環烷基； R3為烧基、-伸烷基-芳基、-(伸烷基）t-環烷基、鹵烷基' 147298-1 201102393 雜芳基、-伸烷基-〇-烷基、

’其中鹵烷基可視情況被-ΟΗ基團取代，其中雜芳基可視 情況被選自烷基、鹵基、-〇-烷基及環烷基之基團取代； R為Η、ή烧基、芳基、環统基、環稀基、雜環院基、 雜環烯基或雜芳基； η為範圍從1至4之整數； Ρ為0或1 ; q為〇或1 ; Γ為〇或1 ; u為〇或1。 :切)化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、醋或前 脰藥物（於本文中總稱為，.橋聯雙環雜環衍生物,,）可在病氣 =於治療或預防肥胖、糖尿病、糖尿病併發症、代輕 候族、心血管疾病或與GPCR之活性 種m 内/正、合两 亦藉本發明所提彳Α去兔 法，其包括^ 治療或預防症狀之方 、。括對5亥病患投予有效量之 衍生物。 a夕種橋聯雙環雜環 本發明進-步提供組合物，t 聯雙環雜環衍生物，或其藥學上可〜踏之-或多種橋 醋、前體藥物或立體異構物 ：：：溶劑合物、 果予上可接受之載劑。此 147298-1 201102393 組合物可在病患中用於治療或預防症狀。 本發明之細節係在隨文所 迎又所附之下文詳細說明中提出。 ^ 本Γ所述之任何方法與物質可心本發明之 ^或測‘但現在係描述說明性方法與物質。本發 =他特徵、目的及優點將自說明文與請求項㈣瞭。本專 利說明書中所引用之所有專利與公報均併於本文供參考。 發明詳述 在一項具體實施例中，本發明在担糾 〜 务月係提供式①橋聯雙環雜環 何生物’包含-或多種橋聯雙環雜環衍生物之組合物及 在病患中使用橋聯雙環雜環衍生物以治療或預防症狀 法。 定義與縮寫 當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除 非另有指出，否則應明瞭係具有下述意義： ’’病患"為人類或非人類哺乳動物。於—項具體實施例中， 病患為人類。於另-項具體實施例中，病患為非人類哺乳 動物’包括但不限於猴子1、狒狒、恒河猴、老鼠、大 白鼠、馬、!苗或兔子。於另-項具體實施例中，病患為伴 低動物，包括但不限於狗、冑、兔子 ' 馬或雪紹。於—項 具體實施例中，病患為狗。力另—項具體實施例中，病患 為描。 於本文中使用之，，肥胖||一言司，係指過重且具有身體質量 指數（BMI)為25或更大之病患^於一項具體實施例中，肥 胖病患具有BMI為25或更大。於另一項具體實施例中，肥 147298-1 201102393 胖病患具有BMI從25至30。於另一項具體實施例中，肥胖 病患具有BMI大於30。於又另一項具體實施例中，肥胖病 患具有BMI大於40。 於本文中使用之11肥胖相關病症”一詞係指：⑴由於具有 BMI為25或更大之病患所造成之病症；與⑼進食病症及其 他與過量食物攝取有關聯之病症。肥胖相關病症之非限制 性實例包括水腫、呼吸短促、睡眠窒息、皮膚病症及高血 壓。 於本文中使用之"代謝徵候簇，，一詞，係指一組使得病患 更谷易罹患心血管疾病及/或第2型糖尿病之危險因素。病 患係被稱為具有代謝徵候簇，若該病患同時具有下列五個 危險因素之三個或多個時： 1) 中樞/腹部肥胖，當藉由腰圍度量時，在男性中大於 40英吋，而在女性中大於35英吋； 2) 大於或等於15〇毫克/公合之斷食三酸甘油酯含量·， 3) HDL膽固醇含量在男性中低於4〇毫克/公合或在女 性中低於50毫克/公合； 血壓大於或等於13〇/85毫米Hg ;及 5)斷食葡萄糖含量大於或等於11〇毫克/公合。 於本文中使用之..有效量”一詞，係指橋聯雙環雜環衍生 = 或另-種治療劑或其組合物，當被投予患有症狀之 病患時，有效產生所要 曰 受义/σ I 2文善、抑制或預防作用之 置。在本發明之組合療法中 辨，入 縻/去中有效里可指各個別藥劑或整 體組合，豆中所将；入如# J ^ /、中斤杈予王部樂劑之量係一起有效，但其中該 147298-1 201102393 組合之成份藥劑可能不會個別地以有效量存在。 於本文中使用之"烷基”一詞，係指脂族烴基，其可為直 鏈或分枝狀’且其含有約丨至約20個碳原子。於一項具體 實施例中，烷基含有約丨至約12個碳原子。於另—項具體 實施例中，院基含有約i至約6個碳原子。烷基之非限制 性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、 第二-丁基、異丁基、第三-丁基、正·戊基、新戊基、異戊 基、正-己基、異己基及新己基。烷基可為未經取代，或 被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨 立遠自下列組成之組群：_基、烯基、炔基、芳基、環院 基、氰基、羥基、-〇-烷基、_〇_芳基、_伸烷基_〇_烷基、烷 硫基、棚2、-NH(烧基）、-職基h、.(環烷基）、_〇c(〇)_ 烷基、-O-C(O)-芳基、_0_c(0)·環烷基、（⑼呢及c(〇)〇烧 基。於一項具體實施例中，烷基為未經取代。於另一項具 體實施例中，烷基為線性，於另一項具體實施例中，烷基 為分枝狀。 於本文中使用之"烯基"一詞，係指含有至少一個碳碳 雙鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2至 約15個碳原子。於一項具體實施例中，烯基含有約2至約 12個碳原子。於另一項具體實施例中，烯基含有約2至約 6個碳原子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、 正-丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正-戊烯基、辛烯基及癸烯 基。烯基可為未經取代，或被一或多個可為相同或不同之 取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成之組群：_基、 147298-1 •10- 201102393 烯基、块基、芳基、環烷基、氰基、羥基、_〇_烷基、_〇_芳 基、-伸烷基-〇-烷基、烷硫基、_NH2、_NH(烷基）、_N(烷基）2 、-NH(環烷基）、·〇_〇(〇)_烷基、_〇_c(〇)_芳基、_〇 c(〇)環烷 基、-C(0)0H及-C(0)0-烷基。於一項具體實施例中，烯基為 未經取代。 於本文中使用之"炔基"一詞，係指含有至少一個碳_碳 參鍵之脂族烴基，且其可為直鏈或分枝狀，及含有約2至 約15個碳原子。於一項具體實施例中，炔基含有約2至約 12個碳原子。於另一項具體實施例中，炔基含有約2至約 6個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、 2-丁快基及3-甲基丁炔基。炔基可為未經取代，或被一或 多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自 下列組成之組群·· _基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰 基、羥基、·0-烷基、-〇-芳基、_伸烷基_〇_烷基、烷硫基、 -NH2、-NH(烧基）、-N(從基）2、-NH(環烷基）、-O-C(O)-烷基、 -〇-C(0)-芳基、-〇-C(〇)-環烷基、-C(0)0H 及-C(0)0-烷基。於一 項具體實施例中，快基為未經取代。 於本文中使用之”伸烷基” 一詞，係指如上文定義之烷 基’其中炫基氫原子之一已被鍵結置換。伸烧基之非限制 性實例包括-012-、-012012-、-012(：】：12012-、-012012012-CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH(CH3)CH2-。於 一項具體實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。於另 一項具體實施例中，伸烷基為分枝狀。於另一項具體實施 例中，伸烷基為線性。 147298-1 -11 - 201102393 於本文中使用之，，芳基，，一詞，係指包含約6至約14個碳 原子之务知1單環狀或多環狀環系統。於一項具體實施例 中，芳基含有約6至約10個碳原子。芳基可視情況被一或 多個"環系統取代基，'取代，取代基可為相同或不同，且均 如下文夂義。於一項具體實施例中，芳基可視情況稠合至 環烧基或環院醯基。芳基之非限制性實例包括苯基與茶 基。於一項具體實施例中，芳基為未經取代。於另一項具 體實施例中’芳基為苯基。 於本文中使用之”環烷基，，一詞’係指包含約3至約10個 環碳原子之非芳族單_或多環狀環系統。於一項具體實施 例中，環院基含有約5至約1()個環碳原子。於另—項具體 實施例中，環烷基含有約5至約7個環原子。”環烷基"一 =亦涵蓋如上文定義之環烷基，其係經稠合至芳基（例如 苯)或雜芳基環。環烷基可經由環碳或環氮原子接合。單 環狀環烧基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戍 基環己基、環庚基及環辛基。多環狀環烧基之非限制性 實例包括1-十氫莕基、正福基及金剛烷基。環烷基可視情 況被一或多個，，環系統取代基，，取代，取代基可為相同或不 同且均如下文疋義。於一項具體實施例中，環烧基為未 經取代。環烧基之環碳原子可被官能基化成為艘基。此種 環院基之說明例（於本文中亦稱為,，環烧醯基,,）包括但不限 於環丁醯基： 147298-1 201102393 \厂^ 於本文中使用之，，環烯基”一詞，係指非芳族單-或多環 狀環系統，包含約3至約10個環碳原子，且含有至少—個 内環雙鍵。於一項具體實施例中，環烯基含有約5至約 個環碳原+。於另-項具體實施例中，環稀基含有$或6 個環原子。單環狀環烯基之非限制性實例包括環戊缔基、 環己烯基、環庚-1，3-二烯基等。環烯基可視情況被多 個，，環系統取代基·，取代，取代基可為相同或不同，且均如 下文定義。於一項具體實施例中，環烯基為未經取代。於 另一項具體實施例中，環烯基為5_員環烯基。於另一項具 體實施例中，環烯基為6_員環烯基。 於本文中使用之”雜伸烧基”一詞，係指具有式伸烷基_ X-伸院基-之基團’其中X為·〇_、各或_ΝΗ_。雜伸烷基之 非限制性實例包括-ch2och2-、-CH2SCH2-、-〇i2N 、-CH2OCH2CH2_、-CH2SCH2CH2-及-CH2N(H)CH2CH2-。於一 項具體實施例中’雜伸烷基具有2至約6個碳原子。於另 一項具體實施例中，雜伸烷基具有2至約3個碳原子。 於本文中使用之雜芳基”一詞，係指包含約5至約14個 環原子之芳族單環狀或多環狀環系統，其中1至4個環原 子係獨立為Ο、N或S，而其餘環原子為碳原子。於一項 具體實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。於另一項具 體實施例中，雜芳基為單環狀，且具有5或6個環原子。 147298-1 •13- 201102393 雜芳基可視情況被一或多個，，環系統取代基，，取代，取代基 可為相同或不同，且均如下文定義。雜芳基係經由環碳原 子接，，且雜芳基之任何氮原子可視情況被氧化成其相應 之N-氧化物。"雜芳基"—詞亦涵蓋如上文定義之雜芳基， 其係經稠合至苯環。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、 吡畊基、呋絲”塞吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N_取代 之吡啶酮）、異.号唑基、異嘍唑基”号唑基"号二唑基' ㈣”比哇基、吱咕基”比嘻基、三唾基魯塞二唾 基、，峨井基、》合p井基、，奎嘆。林基、。太。井基、十㈣基、味 T并[l，2-a>比咬基、咪唾并似规。坐基、苯并咬咕基、㈤ 衣基、氮Θ卜朵基、笨并咪。坐基、苯并口塞吩基、如林基、咪 °坐基、吩并峨°定基' 如坐琳基”塞吩并㈣基”比口各并 峨°定基"米°坐并_基、異料基、苯并氮♦朵基、U，4_ -井基、本开u塞嗤基等’及其所有異構形式。”雜芳美,，一 詞亦指部份飽和雜芳基部份基團，例如四氫異‘林基土、四 虱。奎啦基等。於-項具體實施例中，雜芳基為未經取代。 於一項具體實施例中’雜芳基為5員雜芳基。於另一項具 體實施例中’雜芳基為6•員雜芳基。 、、 Η於本文中使用之#環烷基詞，係指包含3至約1〇個 環原子之非芳族飽和單環狀或多環狀環系統其 ::原子係獨立為〇、UN ’而環原子之其餘部份為碳 原子。雜環烧基可經由環碳或環氮原子接合。於―… 實施例中’雜環烧基具有約5至約1〇個環原子。於二 具體實施例中’雜環烧基具有5或6個環原子。沒有相鄰 147298-1 14 201102393

氧及/或硫原子存在於此環系統117。雜環基環中之任何-NH 可以被保濩成例如.〇c)、_N(CBz)、_n(t〇s)基團等而存在； 此種經保護之雜環烷基係被視為本發明之一部份。"雜環 烷基"—詞亦涵蓋如上文定義之雜環烷基，其係經稠合至 方基（例如苯）或雜芳基環。雜環烷基可視情況被一或多個 "環系統取代基”取代，其可為相同或不同，且均如本文定 義。雜壤烧基之氮或硫原子可視情況被氧化成其相應之 氧化物、S-氧化物或s，s_二氧化物。單環狀雜環烷基環之非 限制}·生貫例’包括核氧丙烷基、六氫吡啶基、四氫吡咯 基、六氫吡啼基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、噻唑啶基、 1，4-一氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、内醯胺、内 酯等，及其所有異構物。雜環烷基之環碳原子可被官能基 化為羰基。此種雜環烷基之說明例為四氫吡咯酮基： Η

於-項具體實施例中’雜環烷基為未經取代。於另一項 具體實施例中，雜環烧基為5_Μ雜環燒基。於另_項具體 實施例中，雜環烷基為6_員雜環烷基a 八a 於本文中使用之"雜環稀基”一㈣，係指如上文定義之雜 環烧基，其中雜環燒基含有3至1Q個環原+，及至少—個 内環碳-碳或碳i雙鍵。雜環稀基可經由環碳或環氣原子 接合。於-項具體實施例中，雜環綿基具有5至1〇個環原 147298-1 15, 201102393 子。於另—項具體實施例中，雜環稀基為單環狀，且呈有 5或6個環原子。雜環烯基可禎 視隋況破一或多個環系統取 代基取代’其中"環系統取代某,， …“ π 上文定義。雜環烯基 之氣或硫原子可視情職氧化成其相應之叫化物、S-氧 化物或S，S·二氡化物。雜環稀基之非限制性實例包括 四氮m、u-二氮錢基、M_n定基、12,3細氮 峨咬基、似卜四W。定基、2_二氫十各基、3_二氫心其、 2-二氫咪唑基、2-二氫吡唑美、_ β , 土 虱匕坐基一虱咪唑基、二氫咩嗤 基、二氫。号二嗤基、二氫,塞。坐基、3,4_二氣肌喊。南基' 二 氫吱喃基、I取代之二氫味喃基、7氧雙環并叫庚稀 基、二氫硫苯基、二氫硫代派D南基等。雜環烤基之環碳原 子可被官能基化成録。於—項具體實施例中，雜環稀其 為未經取代。於另—項具體實施例中，雜環稀基為5項^ 環稀基。於另-項具體實施例中，雜環稀基為6員 基。 亦應注意的是，互變異構形式

Η 與

，例如以下部份基團¢1 N OH 在本發明之某些具體實施例中，係被視為等效。 於本文令使用之，，環系統取代基”一詞，係指經連接至芳 族或非芳族環系統之取代基，其例如係置換環系統上之可 取用氫。環系統取代基可為相同或不同，各獨立選自下列 組成之組群··烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、烷基 芳基、-芳基-嫁基、-伸燒基-雜芳基、_伸婦基雜芳基、 叫申 ]47298-1 -16- 201102393 炔基-雜芳基、經基、經烧基、鹵炫基、-〇-烧基、-〇-鹵烧 基、-伸烷基-0-烷基、-0-芳基、芳烷氧基、醯基、芳醯基、 鹵基、硝基、氰基、羧基、-c(0)0-烷基、-C(0)0-芳基、-c(0)-0-伸烷基-芳基、-S(0)-烷基、-S(0)2-烷基、-S(0)-芳基、-s(0)2-芳基、-s(0)-雜芳基、-s(0)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-伸烷基-芳基、-S-伸烷基-雜芳基、環烷基、雜 環烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-(：(=斗 CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基）、YAN-、YAN- 烷基-、YJJCXO)-、1丫2奶(0)2-及-WOhNYiYz，其中 丫【與 Y2可為相同或不同，且獨立選自下列組成之組群：氫、烧 基、芳基、環烷基及-伸烷基-芳基。”環系統取代基”亦可 意謂單一部份基團，其係同時置換環系統之兩個相鄰碳原 子上之兩個可取用氫（一個Η在各碳上）。此種部份基團之 實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-c(ch3)2-等，其係形成 例如以下部份基團：

”鹵基”係意謂-F、-Cl、-Br或-I。於一項具體實施例中， 鹵基係指-F、-C1或-Br。 於本文中使用之"鹵烷基”一詞，係指如上文定義之烷基， 其中院基氫原子之一或多個已被鹵素置換。於一項具體實 施例中’鹵烷基具有1至6個碳原子。於另一項具體實施 例中’鹵烷基係被1至3個F原子取代。鹵烷基之非限制性 實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2C1 及-CC13。 147298-1 -17- 201102393 於本文中使用之”羥烷基” 一詞，係指如上文定義之烧 基，其中一或多個烷基氫原子已被-OH基團置換。於一項 具體實施例中，羥烷基具有1至6個碳原子。經烧基之非 限制性實例包括-CH2〇H、-CH2CH2〇H、-CH2CH2CH2OH 及 -CH2CH(OH)CH3。 經取代一 §弓係意謂在所指定原子上之一或多個氫係被 選自所指示之基團置換，其條件是，不會超過所指定原子 於存在情況下之正常價鍵，且此取代會造成安定化合物。 取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化 合物下才可允許。所謂，，安定化合物"或”安定結構"，係 意指化合物足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有 用純度’及調配成有效治療劑。 關於化合物之”經純化，，、”呈純化形式"或”呈單離與純 化形式"術語，係指該化合物在自合成方法（例如自反應混 合物）或天然來源或其組合單離後之物理狀態。因此，關 於化合物之”經純化”、"呈純化形式"或"呈單離與純化形 式”術語，係指該化合物在得自純化方法或本文中所述或 熟練技師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等）後之物 理狀態，其係呈充分純度，可藉由本文巾所述或熟練技師 所習知之標準分析技術特徵鑒定。 亦應注意的是，在本文之内文、圖式、實例及表格中， 任何具有未滿足價鍵之碳以及雜原子，係被假定為具有足 夠數目之氫原子，以滿足該價鍵。 經保護”時，這意謂該基團 當化合物中之官能基被稱為，， 147298.1 •18· 201102393 係呈經改質形式，以在化合物接受反應時，排除該經保護 位置處之不想要副反應。適當保護基將由具有此項技藝一 般技術者以及參考標準教科書而明瞭，例如τ w· Greene等 人’夯譏合竑之餒護j (1991)，Wiley，New York。 當任何變數(例如芳基、雜環、R2等)在任何組成或式(ι) 中出現超過一次時，其在各存在處之定義係與其在每一個 其他存在處之定義無關。 曰於本文中使用之，，組合物"一言司，係意'欲涵蓋一種以特定 =含特；t成份之產物’以及直接或間接由特定成份以特 定量之組合所形成之任何產物。 本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於 匕處則體藥物之讨淪係提供於T. Hi.guchi與V. Stella,歲禮痹 场料新辦#相⑽7)A.CS論集系列之14，及在歸 叹彳户之至游豕逆歲齋，（1987) Edw虹d b編著美國醫 藥協會與Pergamon出版社，，前體藥物”一詞係意謂會在活 體内轉變而產生橋聯雙環雜環衍生物或此化合物之藥學上 可接夂鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物先質）。 此轉變可藉由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）發生， 例如在血液中經過水解作用。前體藥物用途之討論，係由 T. Higuchi與W.驗，”前體藥物作為新賴傳輸系統,,，A c s认 集系列之第Η卷，及在藥物設計中之生物可逆 B. Roche編著，美國醫藥協會與ρ__出版社，中提供。 例如，若橋聯雙環雜環衍生物或此化合物之藥學上可'接° 文鹽、水纟物或溶劑合物含有叛酸官能基’則前體藥物可 147298-1 201102393 包括經由以一種基團置換該酸基之氫原子所形成之酯，該 基團例如（Ci -C：8)烷基、（CyC^2)烷醯氧基甲基、具有4至9個 碳原子之1-(烧醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之丨甲基_ 1-(烷醯氧基）-乙基、具有3至ό個碳原子之烷氧羰基氧基甲 基、具有4至7個碳原子之1_(烷氧羰基氧基）乙基、具有5至 8個碳原子之1-甲基-η烷氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳 原子之Ν-(烷氧羰基）-胺基曱基、具有4至1〇個碳原子之l(N_ (烷氧羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、厂丁内酯_4_ 基、二-N，N-(Cl -C2)烷胺基（cvc：3)烷基（譬如尽二曱胺基乙基） 、胺甲醯基-(C】 -C2)烧基、N，N-二（Q -C2)烧基胺甲醯基_(Ci · Q)院基，及六氫吡啶并_、四氫吡咯并_或嗎福啉并（c2_c3) 烷基等》 —同樣地，若橋聯雙環雜環衍生物含有醇官能基，則前體 藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原？而形成，該基 團例如烧醯氧基甲基、丨肌句貌醯氧基）乙基、i 甲基-HA-Q)坑醯氧基）乙基、（(VC6)燒氧徵基氧基甲基、 烧氧幾基胺基曱基、玻站醢基、％必戚醯基、 仏胺基（Cl-C4)烧基、α_胺基（Ci_c4)伸烧基_芳基、芳基醯基 及士胺醯基或糾安醢基_α_胺醯基’其中各〇胺酿基係獨立 選自天，然生成之L-胺基酸類' P(〇)(〇H)2、烧 基）2或糖基（由於移除碳水化合物半縮路形式之經基所形 成之基團）等。 前體藥物可經 ，該基團例如 若橋聯雙環雜環衍生物併入胺官能基，則 由以一種基團置換該胺基中之氫原子而形成 147298-1 -20- 201102393 R-羰基、RO-羰基、NRR；-羰基，其中R與R|各獨立為（C丨-C, 〇) 烧基、（〇3_〇7)壞烧基 '卞基’或R-獄基為天然CK-胺酿基、 -CXO^CXCOOY1，其中 Y1 為 Η、（(VC6)烷基或芊基，-C(OY2)Y3， 其中γ2為（cvc；)烷基，且Y3為（cvq)烷基、羧基（cvq)烷 基、胺基（Ci -C4)烷基或單-N-或二-Ν,Ν-Α -C6)烷胺基烷基， -C(Y4)Y5，其中 Y4 為 Η 或甲基，且 Y5 為單-N-或二-N,N-(Ci -C6) 烧胺基嗎福p林基、六氫峨。定-1-基或四氮峨σ各-1-基等。 一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且 本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。”溶 劑合物係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理 締合作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共 價鍵結，包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離， 例如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中 時。”溶劑合物”係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。溶劑 合物之非限制性實例包括乙醇化物、曱醇化物等。’’水合 物”為溶劑合物，其中溶劑分子為Η20。 一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶 劑合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，/ P/zamwcewiz'ozZ Sd., 93(3)，601-611 (2004)係描述抗真菌劑氟康。坐 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。 溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E. C. van Tonder 等人，AAPS 5(1),論文 12 (2004);與 A. L. Bingham 等人，C/iem. Common·，603-604 (2001)描述。一種典型 147298-1 -21 - 201102393 非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下容於 所要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶2在 足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析 技術，例如I.R·光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶令， 作為溶劑合物（或水合物）。 橋聯雙環雜環衍生物可形成鹽，其亦在本發明之範圍 内。於本文中指稱橋聯雙環雜環衍生物，應明瞭係包括指 稱其鹽，除非另有指出。當於本文中採用時，”鹽，，—詞係 表示以無機及/或有機酸類形成之酸性鹽，以及以無機及/ 或有機鹼類形成之鹼性鹽。此外，當橋聯雙環雜環衍生物 包含鹼性部份基團，譬如但不限於吡啶或咪唑，與酸性部 份基團，譬如但不限於羧酸兩者時，可形成兩性離子（"内 鹽），且係被包含在如本文中使用之”鹽”一詞内。於一項 具體實施例中，此鹽為藥學上可接受（意即無毒性、生理 學上可接受）之鹽。於另一項具體實施例中，此鹽不為藥 學上可接受之鹽。式①化合物之鹽可以下述方式形成例 如使橋聯雙環雜環衍生物與一數量之酸或鹼反應，譬如等 里，在媒質中，譬如鹽會沉澱於其中者，或在水性媒質 中’接著為冷;東乾燥。 舉例之酸加成鹽’包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、笨曱酸 鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸 鹽、樟腦酸鹽 '樟腦磺酸鹽 '反丁烯二酸鹽' 鹽酸鹽、氫 溴駄鹽、氩碘酸鹽 '乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸 鹽 '莕磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸 14729S-1 -22- 201102393 鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、f苯磺酸 鹽（t〇iuenesuif0nate)(亦稱為甲苯磺酸鹽（t〇sylate))等。此外，一 般認為適用於自鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用鹽之酸 類，係例如由P. Stahl等人，Camille G.(編著）夢赛邋f眾涅 貧、選#及摩途·（2002) Zurich : Wiley-VCH ; S. Berge 等人，夢 藥科學期刊(}9ΊΊ) 66(Χ) 1Λ9 .，？‘ ，國際製藥學期刊 33 201-217 ; Anderson等人，夢#允莩#澇（1996)，大學出版社， New York，及在游及,（食品藥物管理局，washingt〇n，d.c.在其 網站上）所討論者。此等揭示内容係併於本文供參考。 舉例之鹼性鹽，包括銨鹽，鹼金屬鹽，譬如鈉、鋰及鉀 鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，具有有機鹼之鹽（例如 有機胺類），譬如二環己基胺類、第三_丁基胺類、膽鹼及 與胺基酸之鹽’該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含 氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如曱 基、乙基及丁基氣化物、溴化物及峨化物）、二烧基硫酸 鹽（例如二曱基、二乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈函化物 (例如癸基、月桂基及硬脂基氣化物，.溴化物及峨化物）、 芳燒基蟲化物（例如芊基與苯乙基溴化物）及其他。 所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上 可接受鹽，且對本發明之目的而言，所有酸與鹼鹽係被認 為相當於相應化合物之自由態形式。 本發明化合物之藥學上可接受酯類包括下列組群：⑴ 藉由羥基之酯化作用所獲得之羧酸酯類，其中酯基團群之 緩部份之非羰基部份基團係選自直鏈或分枝鏈烷基（例 147298-1 -23- 201102393 如曱基、乙基、正-丙基'異丙基、第三丁基、第二丁基 或正-丁基）、烷氧烷基（例如曱氧基曱基）、芳烷基（例如 卞基）、芳氧基烷基（例如苯氧基曱基）、芳基（例如，苯 基’視情況被例如自素、k4烧基或-O-Ch炫基或胺基取 代（2)磺酸醋類，譬如烷基_或芳烷基磺醯基（例如曱烷 磺醯基）；⑶胺基酸酯類（例如^異纈草胺醯基或1_異白胺 醯基）·’（4)膦酸s旨類，及⑶單_、二或三峨㈣類。鱗酸 酷類可進—步被例如ho醇或其反應性衍生物，或被2,3_ 二（C6-24)醯基甘油酯化。 非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉由孰 諳此藝者所習知之方法’例如藉層析及/或分級結晶，被 分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異 構混合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是盘 適當光學活性化合物(例如對掌性辅助劑，譬如對掌性醇 或齡#氣化酿)反應，分離非對映異構物，及使個別 非對映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。 立體化學上純化合物亦可利用對掌性起始物質，或料由採 用鹽解析技術製成。一些橋聯雙環雜環衍 = —::r:構物二… 雜衣何生物亦可以不同互變異構形式存 :有此種形式係被包含在本發明之範圍内。例： 中。 烯胺幵/式亦被包含在本發明 147298·】 •24· 201102393 本各明化合物（包括此等化合构之鹽、溶劑合物、水合 物、酯及前體藥物以及前體藥物之鹽、溶劑合物及酯)之 所有立體異構物(例如幾何異構物、光學異構物等），譬如 可由於不同取代基上之不對稱碳所致而存在者，包括對掌 異構形式（其甚至可於不對稱碳不存在下存在）、旋轉異構 形式、非向性異構物及非對映異構形式，係意欲涵蓋在本 叙月之範圍内，位置異構物（例如比啶基與3吡啶基）亦 然。（例如，若橋聯雙環雜環衍生物併入雙鍵或稠合環， 則順式-與反式-形式兩者，以及混合⑯，係被包含在本發 月之Ι&圍内。例如，此等化合物之所有酮基烯醇與亞胺_ 稀胺形式亦被包含在本發明中）。 本發明化合物之個別立體異構物可例如實質上不含其他 異構物’ s可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或 其他經選擇之立體異構物混合。本發明之對掌中心可具有 如由膽C 1974建議戶斤定義之m組態。”鹽"、"溶劑合 物”、，，醋，，、，，前體藥物，，等術語之使用，係、意欲同樣地適 用於本發明化合物之對掌異構物、立體異構物、旋轉異構 物、互變異構物、位置異構物 '外消旋物或前體藥物之 鹽、溶劑合物、酯及前體藥物。 本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係 與本文所述者相同，惟以下事實除外，—或多個原子係被 一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之 原子質量或質量數之原子所置換。可被併入本發明化合物 中之同位Ί：《貫例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氣之 147298-1 -25- 201102393 同位素，譬如個別為2H，3H，”C，"c，bN，uQ 17〇 35S，F及 36C卜 ，’ P，p t些以同位素方式標識之嘧啶衍生物（例如以與丨4C 戶:標識者）可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中、。在 一項具體實施例中，經氚化（意即3H)與碳-14 (意即uc)同 位素係因其易於製備及可偵測性而被採用。於另-項具體 只施例中，以較重質同位素譬如氘（意即2H)取代，可提供 由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增力: 活體内半生期或降低劑量需要量）。卩同位素方式標識之 式①化合物一般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示 之私序製成’其方式是以適當經同位素方式標識之試劑取 代未以同位素方式標識之試劑。 橋聯雙環雜環衍生物之多晶料，與橋聯雙環雜環衍生 物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前體藥物之多晶形式， 係欲被包含於本發明中。 下列縮寫係被使用於下文，且具有下述意義：

AcOH為醋酸，9-BBN為9-硼雙環并[3.3.1]壬烷，BINAp為 [U -聯莕]_2’2’-二基雙（二苯膦），B〇c或B〇c為第三丁氧羰 基，（Boc)2〇為第三_丁氧羰基酐，BSA為牛血清白蛋白，^ butyl為第三丁基，t_Bu〇K為第三丁醇鉀，為二苯亞甲 基丙酮，DCM為二氣曱烷，DIBAL_H為氫化二異丁基鋁， DIEA或DIPEA為二異丙基乙胺，DMEM為Dulbecc〇氏變性 Eagle培養基’ DMF為N，N_二甲基甲醯胺，DMS〇為二甲亞 砜，DSC為碳酸N，N，_二琥珀醯亞胺醯酯，EDC為H二甲胺 147298-1 •26· 201102393 基丙基）-3-乙基碳化二亞胺，Et為乙基，Et〇Ac為醋酸乙 酯，EtOH為乙醇，EtsN為三乙胺，HATU為六氟磷酸〇_(7_氮 苯并二。坐-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基錁，HEPES為2-[4-(2-羥乙基）-1-六氫吡畊基]乙烷磺酸，LCMS為液相層析法質量光譜法， MeCN為乙腈，Mel為碘化甲烷，Me〇H為曱醇，NaBH(〇Ac)3 為三乙醯氧基硼氫化鈉，Na〇]Et為乙醇鈉，Na〇Me為曱醇 鈉 ’ Na〇tBu 為第三丁 醇鈉，NMA 為 3a，4,7,7a-ug 氫-4-曱基 4,7-甲烧基異苯并吱喃4,3_二酉同，賺為核磁共振，腦為在巴/ 石厌’ Pd(OAc)2為醋酸把⑼，ph為苯基，pLc為製備薄層層 析法TBAI為碘化四丁基銨’ THF為四氫呋喃，為薄 層層析法’及X-Ph〇s為2_二環己基膦基_2，，4，，6·三異丙基聯 式（I)橋聯雙環雜環衍生物 本發明係提供式①橋聯雙環雜環衍生物：

之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物及立 W，X，Y，Z，R3，P，q: r，s及u係於上文關於

及其藥學上可接受之 體異構物，其中A，B 式（I)化合物所定義。 於一項具體實施例中 啶基可視情況被5-員雜 ’ A為吡啶基或嘧啶基，其中該叶匕 ^•基取代，且其中該„密。定基可視情 147298-1 •27- 201102393 況被烷基、ii基、環烷基或-〇-烷基取代。 於另一項具體實施例中，Α為：

Q ’其中Q為Η、烷基、鹵基、環烷基或-Ο-烷基。 於另一項具體實施例中，Α為：

，其中Q為H、曱基、乙基、環丙基、C1、F、 曱氧基或乙氧基。 於^另一項具體實施例中，A為：

° ’其中Q為F或甲氧基 項具體實施例中，A為：

Q ，其中Q為烷基、鹵基、環烷基或-ο-烷基 2 —項具體實施例中，A為：

Q ，其中Q為甲基、乙基、F、曱氧基或乙氧基 於另 項具體實施例中，A為：

'N

II ； 項具體貫施例中，A為p比定基。 於另—項具體實施例中，A為： 147298· 1 •28· 201102393

其中Q為Η、烧基、鹵基、環 烧基或院基。 於另一項具體實施例中，Α為：

’其中Q為Η、曱基、乙基、環 丙基、C1、F、甲氧基或乙氧基。 於又另一項具體實施例中，a為：

於另一項具體實施例中，B B為苯基，其係為未經取代或 視情況被至高3個基團取代’取代基可為相同或不同，且 係選***基、雜環烧基、雜芳基、鹵基、-Cn、-s(〇)2烧某 及-S(0)2環烷基。

或視情況被至高3個基團取代，取代基各獨立選自甲基、 哼二唑基、***基、四氫咪唑酮、-CN、_α、屮、、 -s(o)2ch3 及-s(o)2-環丙基。 於又另一項具體實施例中，B為吡啶基，其係為未經取 代或視情況被至高3個基團取代，取代基各獨立選自曱某、 口号二。坐基、***基' 四氫咪唑酮、_CN、·α、 々(U)2 及-S(0)2_環丙基。 147298-1 -29- 201102393

於另一項具體實施例中，B係選自：

CN 於另一項具體實施例中，B係選自：

及

147298-1 -30 201102393 於一項具體實施例中，w為-c(0)0-或-s(o)2-。 於另一項具體實施例中，W為-c(0)0-或鍵結。 於另一項具體實施例中，w為鍵結。 於另一項具體實施例中，W為-C(0)O。 於又另一項具體實施例中，w為-s(0)2-。 於另一項具體實施例中’ W為-c(0)-。 於又再另一項具體實施例中，W為-c(o)s- » 於一項具體實施例中’ X為-NH-。 於另一項具體實施例中，X為_〇_。 於另一項具體實施例中，X為-0-伸烷基-。 於又另一項具體實施例中，X為-〇-CH2-。 於一項具體實施例中，Y為-NH-。 於另一項具體實施例中，Y為-〇-。 於一項具體實施例中，Y為-〇-，且X為·〇_或_仰_.。 於另一項具體實施例中，X為-NH-，且Y為·ΝΗ-。 於另一項具體實施例中，X為-〇-，且γ為_〇_。 於另一項具體實施例中，X為-〇-，且γ為_ΝΗ_。 於另一項具體實施例中，X與γ係各為_〇_。 於一項具體實施例中，Ζ為鍵結。 於另一項具體實施例中，Ζ為-0-。 於另一項具體實施例中，Ζ為-QR1 )2 -。 於又另一項具體實施例中，Z為_C(0)-。 於另一項具體實施例中，z為-N(R4)-。 於另一項具體實施例中，z為-S(0)2 -。 147298-1 •31· 201102393 於又再另一項具體貫施例中，Z為ch 於進一步具體實施例中，z為.

於一項具體實施例中，ρ為0。 於另一項具體實施例中， t7 ^ 〇 於一項具體實施例中，q為〇。 於另一項具體實施例中，盔 M J 〇 於一項具體實施例中’ r為〇。 於另一項具體實施例中，r為j 於一項具體實施例中’ S為〇。 於另一項具體實施例中，S為i。 於一項具體實施例中’ U為〇。 於另一項具體實施例中，u為i。 於一項具體實施例中，P與 各為0，且r與s係各為1。 於另一項具體實施例中，r> ¢1¾ 、 P與u係各為1，且r與s係各為 0 〇 於一項具體實施例中，q為i，且z為_〇_。 於另—項具體實施例中，q A η 〇 Μ馬〇，且Ζ為-Ο-。 於另一項具體實施例中，q Α 1 ^ Λ 4芍1，且Z為鍵結。 於又另一項具體實施例中， 9 為 1，且 Z 為-QR1 )2。 於另一項具體實施例中，q為]0 7 v〜八、 4 馬 1，且 Z 為-C(O)-。

於另一項具體實施例中，q A 4為 1，且Z為-N(R4)-。 於又再另一項具體實施例中，丄 T ’ q 為 1，且 Z 為-N(Boc)-。 147298-1 •32. 201102393 於另一項具體實施例 於進一步具體實施例 中，q 為 1，且 Z 為-CH(OH)-。

於一項具體實施例中，R3為烷基。 於另一項具體實施例中，R3為伸烷基_芳基。 於另一項具體實施例中，R3為環烷基，其係視情況被烷 基取代。 於又另一項具體實施例中，R3為-伸烷基-環烷基，其中 環烧基部份基團係視情況被烷基或-伸烷基-0-烷基取代。 0 於另一項具體實施例中，R3為_烷基。 於又再另一項具體實施例中，R3為雜芳基。 於另一項具體實施例中，R3為-伸烷基-〇-烷基 於進一步具體實施例中，R3為 〇 ^一·伸炫基 烧基 於另一項具體實施例中，R3為

伸烷基 义 伸烷基-0-烷基 〇 於一項具體實施例中，R3為環烷基或烷基，其中環烷基 係為未經取代或視情況被烷基取代。 於另一項具體實施例中，R3為 、又， 147298-1 •33- 201102393

或

-Η >'. V^v 於另一項具體實施例中，R3為··

於一項具體實施例中，臂為<(〇)〇_，且R3為烷基。 於另一項具體實施例中，W為_C(〇)〇_，且R3為環烷基， 其係視情況被烷基取代。 於另一項具體實施例中，貿為<(〇)〇_，且尺3為_伸烷基_ 環烷基，其中環烷基部份基團係視情況被烷基或_伸烷基_ 0-烧基取代。 於另一項具體實施例中’ W為鍵結，且R3為雜芳基。 於另一項具體實施例中’ W為鍵結，且R3為嘧啶基，其 係被鹵基取代。 於又另一項具體實施例中’ W為鍵結，且R3為苯基。 於另一項具體實施例中，W為鍵結，且R3為苄基。 於又再另一項具體實施例中，W為_C(〇)〇_或鍵結，且R3 147298-1 •34· 201102393 為烧基、5-或6-員雜芳基或_(伸烷基環烷基，其中該5或 6-員雜芳基可視情況被烷基、環烷基或鹵基取代，且其中 該-(伸炫基）t-環燒基之環烷基部份基團可視情況被烷基或 -伸烧基-0-烧基取代。 於另一項具體實施例中，W為-c(0)0-或鍵結，且R3係選 自： \又’Α Ί \又人 >

於另一項具體實施例中，w為-c(0)0-或-C(0)S-，且R3

於另一項具體實施例中，W為鍵結，且R3為：

N=\ 或·ΚΓ)~α。 於一項具體實施例中，基團-W-R3為-s(0)2-環丙基、-S(0)2- 環 丁基、-s(o)2cf3、-s(o)2ch2ch2och3、c(o)o-環丙基、-c(o)o-環丁基、-C(0)0-(1-曱基環丙基）、-C(())0-(1-曱基環丁基）、 -C(0)0-(1-甲基環丙基）、-c(0)0-異丙基、-C(0)0-(1-乙基環丙 147298· I -35· 201102393 基）、-C(0)0-(1-甲氧基甲基環丙基）、5-溴基嘴η定基、5-說基 嘧啶基、5-環丙基密啶基' 3-環丙基-1，2,4-»号二唑基、3_異 丙基-1，2,4-噚二唑基或芊基。 於另一項具體實施例中，基團W-R3為：

/又，人-V.人

於另一項具體實施例中，基團W-R3為：

於一項具體實施例中’ Α為吡啶基或嘧啶基，其中該吡 。定基可視情況被5-員雜芳基取代，且其中該痛π定基可視情 況被烷基、鹵基、環烷基或-〇-烷基取代，及Β為：⑴苯 基’其係視情況被至南3個基團取代，取代基可為相同或 不同，且係選自烷基、-S(0)2烷基、鹵基及-CN，或⑻吡啶 基’其係視情況被至高2個基團取代，取代基可為相同或 不同，且係選自5-員雜芳基與-S(0)2烷基。 於另一項具體實施例中，A為吡啶基或嘧啶基，其中該 吡啶基可視情況被5-員雜芳基取代，且其中該嘧啶基可視 情況被烧基、鹵基、環烧基或·〇_烧基取代；B為：⑴苯 基’其係視情況被至面3個基團取代，取代基可為相同或 不同，且係選自烷基、-S(0)2烷基、鹵基及-CN，或⑼吡啶 基’其係視情況被至尚2個基團取代，取代基可為相同或 147298-1 •36· 201102393 不同’且係選自5-員雜芳基與_s(〇)2烷基；χ為_NH-或-Ο-; 且Υ為-Ο-。 於一項具體實施例中，Α為：

鹵基、環烧基或-0-烧 Q ，其中Q為Η、烷基 基，且Β為苯基或ρ比β定基。 於另一項具體實施例中，Α為：

° ，其中Q為Η、烷基、鹵基、環烷基或-〇-烷 基；且Β為苯基’其係為未經取代或視情況被至高3個基 團取代’取代基各獨立選自烷基、_CN、_s(〇)2烧基、_s(〇)2_ %烷基、雜芳基、雜環烷基及函基。 於另一項具體實施例中，A為：

’其中Q為烷基、鹵基或-0-烷基；且B為笨 基’其係為未經取代或視情況被至高3個基團取代，取代 基各獨立選自烷基' -CN、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環烷基、雜 芳基、雜環烷基及_基。 於又更一項具體實施例中，A為··

’其中Q為F、曱基、乙基、甲氧基或乙氧 基’且B為苯基’其係為未經取代或視情況被至高3個羞 團取代，取代基各獨立選自烷基、-CN、-S(0)2-烷基、-S(〇)2 147298-1 -37- 201102393 環烷基、雜芳基、雜環烷基及鹵基 於另一項具體貫施例中，A為·

Q ，其中Q為H、烧基、_基、環烧基或-0-烧 基；且B為吡啶基，其係為未經取代或視情況被至高3個 基團取代，取代基各獨立選自烷基、-CN、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環烷基、雜芳基、雜環烷基及i基。 於又再另一項具體實施例中，A為：

Q ，其中Q為H、曱基、C1、F、環丙基或曱氧 基；且B為苯基，其係為未經取代或視情況被至高3個基 團取代’取代基各獨立選自烷基、-CN、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環烧基、雜芳基、雜環烧基及_基。 於另一項具體實施例中，A為：

其中Q為H、曱基、C1、F、環丙基或曱氧 基’且B為p比。定基，其係為未經取代或視情況被至高3個 基團取代’取代基各獨立選自烷基、_CN、_s(0)2_烷基、 -S(0)2_環烧基、雜芳基、雜環烷基及鹵基。

於進一步具體實施例中，A為： ’其中Q為F或曱氧基；且B為苯基，其係為 未經取代或視情況被至高3個基團取代，取代基各獨立選 147298-1 -38- 201102393 ***基、-CN、-S(0)2-院基、_S(0)2_環烧基、雜芳基、雜環 烷基及ii基。 於一項具體實施例中，A為：

Q ，其中Q為F或甲氧基；且B為吡啶基，其係 為未經取代或視情況被至高3個基團取代，取代基各獨立 選自烷基、-CN、-S(0)2-烷基、-S(0)2.環烷基、雜芳基、雜 環烷基及i基。 於另一項具體實施例中，A為：

- ，其中Q為Η、烷基、鹵基、 環烷基或-0-烷基；且Β為笨基或吡啶基。 於另一項具體實施例中，Α為：

其中Q為Η、烷基、鹵基、 環烷基或-0-烷基；且B為苯基，其係為未經取代或視情況 被至咼3個基團取代’取代基各獨立選自燒基、_CN、_s(〇)2 _ 烧基、-S(O)2 -環烧基、雜芳基、雜環烧基及鹵基。 於又另一項具體實施例中，A為：

其中Q為Η、烷基、鹵基' 環烷基或-0-烷基；且B為吡啶基，其係為未經取代或視情 況被至高3個基團取代，取代基各獨立選自烷基、_cn、 147298-1 -39· 201102393 -S(〇)2-烷基' -s(〇)2-環絲、雜芳基、雜環烷基及盘基。 於另一項具體實施例中，Α為： 或 Q ’其中Q為Η、甲基、α、 F、環丙基或曱氧基；且B為苯基，其係為未經取代或視 情況被至高3個基團取代，取代基各獨立選自烷基、_CN、 -S(O)2·烷基、-S(O)2·環烷基、雜芳基、雜環烷基及_基。 於另一項具體實施例中，A為： N- || 或

0 ，其中Q為H、曱基、C1、 F、環丙基或甲氧基；且B為吡啶基，其係為未經取代或 視情況被至高3個基團取代，取代基各獨立選自烷基、_CN、 -S(0)2_烧基、-S(0)2_環烧基、雜芳基、雜環烧基及鹵基。 於進一步具體實施例中，A為： 或 1 Q ，其中Q為F或曱氧基；且B 為苯基，其係為未經取代或視情況被至高3個基團取代， 取代基各獨立選自烷基、-CN、-S(〇)2_烷基' -S(0)2-環烧 基、雜芳基、雜環烷基及函基。 於另一項具體實施例中，A為： N，丨I 或 ，其中Q為F或曱氧基；且b 為吡啶基，其係為未經取代或視情況被至高3個基團取

147298-1 •40- 201102393 代，取代基各獨立選自烷基、-CN、-S(0)2-烷基、-S(0)2-環 烷基、雜芳基、雜環烷基及i基。 於進一步具體實施例中，A為：

Q ，其中Q為烷基、鹵基或-0-烷基；且B係選自··

CI 及

H3C

CN 於一項具體實施例中，基團-B-X-A-Y-為：

147298-1 -41 - 201102393

其中X為-Ο-或-NH-，且Q為Η、鹵基、烷基、環烷基或-O- 烧基。 於另一項具體實施例中，基團-B-X-A-Y-為：

n^n

其中X為-Ο-或-NH-，且Q為Η、鹵基、烷基、環烷基或-0- 於另一項具體實施例中，基團Β-Χ-Α-Υ-為：

147298-1 -42- 201102393

其中X為-Ο-或-NH-，且Q為H、F、Cl、甲基、環丙基或 曱氧基。 於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：

其中X為-0-或-NH-，且Q為F或曱氧基。 於一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為：

147298-1 -43- 201102393

其中X為-Ο-或-NH-，且Q為F、甲基、乙基、曱氧基或乙 氧基。 於一項具體實施例中’基團B-X-A-Y-為.

h3c

147298-1 -44- 201102393

於另一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為·

147298-1 -45- 201102393

於另一項具體實施例中’基團B-X-A-Y-為·

於一項具體實施例中，以下基圑·· 7

147298-1 -46- 201102393

147298-1 -47- 201102393 於另一項具體實施例中，以下基團：

R3

σ

147298-1 •48- 201102393

其中W為-c(o)o-或鍵結。 於另一項具體實施例中，以下基團：

其中W為-c(o)o-或鍵結。 於另一項具體實施例中，以下基團：

147298-1 •49- 201102393 其中W為-C(0)0-或鍵結。 於一項具體實施例中，以下基團：

R3 為

147298-1 •50- 201102393 其中W為-C(0)0-或鍵結，且R3為：

於另一項具體實施例中，以下基團：

其中W為-C(0)0-或鍵結，且R3為：

147298-2 •51 · 201102393 於另一項具體實施例中，以下基團：

於另一項具體實施例中，以下基團··

於另一項具體實施例中，以下基團： 147298-2 -52- 201102393

147298-2 -53- 201102393

Cl Q F Q 其中X為-O-或-NH-，且Q為H、鹵基、烷基、環烷基或-O-烧基。 於另一項具體實施例中，以下基團：

0 147298-2 -54- 201102393

其中X為-Ο-或-NH-，且Q為Η、甲基、Cl、F、環丙基或曱 氧基。 於另一項具體實施例中，以下基團 147298-2 -55· 201102393

且基團-Β-Χ-Α-Υ-為： /==Ν'

NC vu从丨 Cl Q F Q 其中X為-O-或·ΝΗ-，且Q為H、鹵基、烷基、環烷基或-O 烧基。 於另一項具體實施例中，以下基團 147298-2 -56- 201102393

Cl Q F Q 其中X為-O-或-NH-，且Q為H、甲基、Cl、F、環丙基或曱 氧基。 於一項具體實施例令，以下基團： 147298-2 -57- 201102393

且基團Β-Χ-Α-Υ-為： 147298-2 •58- 201102393

於另一項具體實施例中，以下基團

147298-2 -59- 201102393 或

Ά>νν 且基圑-B-X-A-Y-為：

於一項具體實施例中，基團B-X-A-Y-為·

147298-2 -60· 201102393

且以下基團

〇 147298-2 -61 - 201102393

^R3 或

Ά>νν ο 於另一項具體實施例中’基團Β-Χ-Α-Υ-為·

NC

CN F

7 且以下基團

、/為： 147298-2 -62- 201102393

於另一項具體實施例中，基團Β-Χ-Α-Υ-為：

147298-2 •63· 201102393 於另一項具體實施例中，以下基團

W為-c(o)o-或鍵結； R3為：'又|.心.

147298-2 -64- 201102393

於一項具體實施例中， W為-C(0)0-或鍵結； R3係選自：

基團B-X-A-Y-為： 147298-2 •65· 201102393

且以下基團

147298-2 -66- 201102393

R3 R3 ο 於另一項具體實施例中 Α為：

N^N

〇 其中Q為F、曱基、乙基、乙氧基或曱氧基

B係選自： NC、NC

CI

CI

CN 147298-2 -67- 201102393

γ 為-ο-; 基團W-R3為：

147298-2 -68- 201102393 於一項具體實施例中，式（i)化合物具有下 η A ·

R3 Q H •N-W、r (la) 及其藥學上可接受之鹽，其中： B為苯基，其係被Ra取代； Q為娱*基、-0-烧基或F ; W為鍵結或-c(o)o-; X為-Ο-或-NH ;且

Ra表示1至3個環取代基，其可為相同或不同，且係選自 烷基、-S(0)2烷基、鹵基及-CN ;且 R3為雜芳基或-(伸烷基)t-環烷基，其中該雜芳基可視情況 被鹵基取代’且其中該-(伸烷基)t·環烷基之環烷基部份基團 可視情況被烷基取代。 於一項具體實施例中，關於式（la)化合物： Q 為-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-0CH2CH3 或 F;

Ra表示1至3個環取代基，其可為相同或不同，且係選自 -S(0)2CH3、F、Cl、-CN 及-CH3 ;且 R3為

147298-2 201102393 於另一項具體實施例中，關於式（la)化合物 Q 為-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3 或 F ;

B係選自： N(X NC

Cl

CN

Cl

Cl

於另一項具體實施例中，關於式（la)化合物： X 為-NH-;

B係選自： NC、八 NC

CI

h3c- F ,S02

F NC

CN

CN

F

F

Cl 147298-2 70- 201102393

基團W-R3為：

於另-項具體實施例中，關於式⑽化合物： X 為-0- B係選自：

F

基團W-R3為： X人又. 〇 於一項具體實施例中’本發明係提供式（1)化合物，其f A, B, W, X，γ, z，R3，p，q, r，s及u係互相獨立經選擇。 於另一項具體實施例中，式①化合物係呈純化形武。 本發明橋聯雙環雜環衍生物之非限制性實例包括但不限 於下文所描繪之化合物1_64 : 147298-3 -71 · 201102393 化合物 編號 1 2 3 4 5 結構

6

7

8

147298-3 -72- 201102393

147298-3 ·73· 201102393

147298-3 -74- 201102393 25 26 27 28 29 30 31 32

147298-3 -75- 201102393 33

34

35 36 37 38 39 40

147298-3 -76- 201102393 41 42 43 44 45

46 47 48 49

147298-3 -77- 201102393 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

NC

147298-3 -78- 201102393

前體藥物及立體 61 62 63 64 及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 異構物。 本發明之其他說明性化合物包括如下文實例段落中所描 繪之化合物65-204、206-213及215-607，及其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、酯、前體藥物及立體異構物。 於一項具體實施例中’本發明之說明性化合物為化合物 240, 252, 276, 301，302, 353, 362, 363, 365, 384, 396, 406, 413, 437, 508, 550,555, $56 及 568。 製造橋聯雙環雜環衍生物之方法 可用於製造橋聯雙環雜環衍生物之方法係於下文實例中 提出’及在圖式1-2中一般化。替代合成途徑與類似結構將 為熟諳有機合成技藝者所顯而易見。 圖式1係說明一種可用於製造式iii化合物之方法，該化合 147298-3 •79- 201102393 勿係為關於製造橋聯雙j展雜環衍生物之有用中間物 圖式1

CI

'Cl

Q K2C〇3

其中A與B係於上文關於式（I)、⑼、（m)及（ιν)化合物所定 義；G為-0H、_SH、_NHRl0或碳親核基團；且X為&、、〇_疋 -QR1 )2_ 或 _NRio。 可使式1二氣芳基或雜芳基化合物，與式Η化合物，於非 親核性驗譬如碳酸鉀存在下反應，以提供式⑴中間化合物。 圖式2係說明可用於製造式（I)化合物之一般方法。

,R3 圖式2

iii

t-BuOK

〜/土Hxv 仰 且 R'W，X 乂乙^為⑻及—於上文關於式⑴化合物所定義。 可使式iv化合物與式出化合物，於第三-丁醇鉀存在下， 使用頒予Jones等人之國㉟公報w〇議35355中所述之方法 偶合’以提供式（I)化合物。 之方法 式iv化合物可為市購取得’或可使用熟諳有機化學技藝 者所習知之方法製成，包括但不限於下文實例段落中所述 圖式1-2中所描述之起始物質與試劑係可得自市售供應 商，譬如Sigma_A版ch⑶·⑽，M〇)與α_有機物質公司（肠 147298-3 201102393

Lawn，NJ)，或可使用熟諳有機合成技藝者所習知之方法製 成。 熟諳此藝者將明瞭的是，橋聯雙環雜環衍生物之合成可 能需要保護某些官能基（意即衍化作用，以達成與特定反應 條件之化學相容性之目的）。關於橋聯雙環雜環衍生物之各 種官能基之適當保護基，及其安裝與移除之方法，可參閱 Greene 等人，才满合成之获護基，Wiley-Interscience, New York， (1999)。 【實施方式】 實例 下述實例係舉例說明本發明化合物之說明例，而非欲被 解釋為限制揭示内容之範圍。在本發明範圍内之替代機制 途徑與類似結構，對熟諳此藝者可為顯而易見。 一般方法 市媾可得之溶劑、試劑及中間物係以剛收到時之情況使 用。不能市購取得之試劑與中間物係以下文所述之方式製 備。1 H NMR光譜係在Gemini AS-400 (400 MHz)上獲得，且係以 距Me4 Si低磁場之ppm報告，伴隨著以括弧方式顯示之質子 數、多重性及偶合常數（以赫茲表示）。在呈現LC/MS數據之 情況下，分析係使用應用生物系統（Applied Biosystems) API-100 質譜儀與Shimadzu SCL-10A LC管柱進行：Altech鉑C18，3微 米’ 33毫米χ7毫米内徑；梯度液流量：：〇分鐘-1〇% CH3CN， 5 分鐘-95% CH3CN，7 分鐘-95% CH3CN，7.5 分鐘-10% CH3 CN ’ 9分鐘-停止。給予所發現之母離子。 147298-3 -81 - 201102393 實例1

Et〇V〇B 化合物1之製備

P〇CI3, Et3N 曱笨，回流

F HN^NHj • HCI

NaQMe, MeOH 5°C —^ rt

KBuo'.THF 回流

1 步驟A-化合物1A之合成： 於曱醇鈉（在曱醇中之30%溶液）（1.46克，80.83毫莫耳）在 曱醇（〜36毫升）中之冷懸浮液内，在5。〇下，添加曱脒鹽酸鹽 (1.36克，16.84毫莫耳）’並將所形成之反應物攪拌1〇分鐘。 然後添加氟基丙二酸二乙酯（3.〇克，16.84毫莫耳），且將所 形成之反應混合物在室溫下攪拌約15小時。使反應混合物 在真空中濃縮’並使所得之殘留物溶於冰冷水（〜1〇〇毫升） 中’且酸化至pH = 7。過濾所獲得之白色沉澱物，以水洗務， 及乾燥，以提供化合物1A (1.78克，81.28%)。 步驟B -化合物1B之合成： 使化合物1A (1.78克，13.07毫莫耳）溶於甲笨（25毫升）中， 147298-3 -82- 201102393 然後添加三乙胺’並將混合物加熱至接近回流。將P0C1yt 合物（在曱笨（4毫升）中）慢慢添加至混合物中，且使所形成 之反應物於110°C下回流約15小時。將反應混合物蒸煮至室 溫’傾倒於碎冰上’以甲笨萃取2次，及分離合併之有機層， 並以飽和NaHC〇3溶液，接著以鹽水洗滌，使有機層以無水

MgS〇4脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮，以提供化合物1β (0.74 克，32.5%)。 步驟C-化合物1C之合成： 於NaH (0.44克’ 11.08毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中之經 攪拌溶液内’添加4-胺基-3-氣基苯曱腈（0.32克，2.08毫莫耳） 在四氫呋喃（15毫升）中之溶液内，並將所形成之反應物攪 拌30分鐘。然後，使反應混合物冷卻至〇〇c，且添加化合物 1B (0.37克，2.22毫莫耳）在四氫呋喃（15毫升）中之溶液。將 所形成之反應物在〇°C下攪拌30分鐘，接著於室溫下約15小 時。以水使反應淬滅，以醋酸乙酯萃取2次，並使合併之有 機層以無水Na? S〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將 所得之殘留物使用矽膠管柱層析純化，使用1% (7N Nh3在 MeOH中）-99% CH/l2作為溶離劑，以提供化合物1C (〇 3克， 48.39%)。 步驟D-1E之合成： 使化合物1D (0.11克，0.5毫莫耳；根據頒予Blythin等人之 國際公報WO 98八8788中所述之方法製成）溶於四氫吱喃（3毫 升）中，並將KBuOUl毫升，1毫莫耳）添加至其中，接著為 化合物1C (0.14克，0.5毫莫耳）在四氫吱喃（5毫升）中之溶 147298-3 -83- 201102393 液。使所形成之反應物在84°C下回流約15小時，然後冷卻 至室溫，以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取2次。使合併 之有機層以無水Na〗SO4脫水乾燥，過渡，在真空中濃縮， 及使用製備型TLC純化（100% (:¾¾)，以提供化合物1E (0.075 克，32.05%)。 步驟E-化合物1F之合成：

將化合物1E (0.065克，0.14毫莫耳）添加至二氧陸園中之4N HC1 (1毫升）内，並在室溫下攪拌一小時。使混合物在真空 中/辰縮，以移除過量酸，以提供化合物iF之胺鹽酸鹽（〇 〇5 克，96%)。 步驟F-化合物1之合成： 使化合物1F(0.018克，〇.〇5毫莫耳）溶於CH2Cl2(2毫升）中， 並將三乙胺（0.02毫升，〇·ΐ3毫莫耳）添加至其中，且攪拌川 分鐘。接著添加氣化2-曱基丙烷-i_績醯（〇 〇1毫升，〇 〇7毫莫 耳）’並將所形成之反應物在室溫下攪拌1小時。以飽和氣 化錢溶液使反應淬滅’且以CH2C12萃取（2χ)。使合併之有機 層以無水NaaSO4脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮。將所形 成之殘留物使用製備型TLC純化，使用i〇〇%CH2Cl2每1〇〇 毫升CI^Cl2含有15滴在CHsOH中之7N NH3)，作為流動相， 以提供化合物 1 (0,012 克 ’ 56%)。LCMS (M+H) ：= 494.3 實例2 化合物2之製備 步驟A-化合物2A之合成： 147298-3 •84- 201102393

於1-甲基環丙醇（1·9克’ 26,34毫莫耳）與碳酸二琥珀醯亞 胺醢酯（10.0克，39.1毫莫耳）在乙腈（40.00毫升）中之溶液 内’添加三乙胺（10.9毫升），並將所形成之反應物攪拌48小 時。以EtOAc萃取反應混合物，且以飽和NaHC03、鹽水及水 洗滌。迴轉蒸發’及在真空中乾燥，會造成乳白色固體2A (4.5 克，80% 產率）。 步驟B-化合物2之合成：

使化合物1F (0.018克，〇.〇4毫莫耳）溶於ch2 Cl2 (2毫升）中， 並將三乙胺（0.02毫升，0.13毫莫耳）添加至其中，且攪拌1〇 分鐘。接著添加化合物2Α(〇·〇2克，0.09毫莫耳），並將所形 成之混合物在室溫下攪拌丨小時。以飽和氣化銨溶液使反應 淬滅，且以CH2C12萃取2次《使合併之有機層以無水Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，使用製備型TLC純化， 使用拠丙酮挪己料為流動相，及單離產物2_克， 48%)。LCMS(M+H) = 472.3 實例3 化合物3之製備 147298-3 -85- 201102393

步驟A-醇3A之合成

Pd/C(1〇%w/w、. κ 乙酢，Γχ

(Boc)2Q 〇 又。欠 OH 3Α 於叫〇克，4.6毫莫耳，市構可得）在甲醇（ι6毫升）中之 溶液内，在〇°C下，添加廳η4(〇44克，ιΐ6毫莫耳），並將 所形成之反應物於室溫下攪W小時。以水小心地使反應淬 滅’且以二氣曱料取⑽。使合併之有機層以_〇4脫水 乾燥，及在真空中濃縮，以提供化合物3D (〇 6克，6〇%)。然 後，使化合物3D(0.6克，2.8毫莫耳）溶於乙醇（1()毫升）中， 並在室溫，1大氣壓下，於Pd/c (〇.〇6克，1〇% w/w)存在下氫 化2天。將三乙胺（1.2毫升，8.3毫莫耳）、二碳酸二_第三_ 丁酯（0.65克，2.98毫莫耳）添加至混合物中，且於室溫下授 拌約15小時。將反應混合物於矽藻土上過濾，及在真空中 濃縮，以移除乙醇。使殘留物溶於DCM中，並以水洗蘇。 使有機層以無水Na〗S〇4脫水乾燥，過滤，在真空中濃縮 147298-3 * 86 - 201102393 以提供化合物3A (0.65克，95%)。 步驟B-化合物3B之合成： 使内向-醇3A (0.08克’ 0.35毫莫耳）溶於四氫呋喃（4毫升） 中’並將KBuOKOJ毫升，0.7毫莫耳）添加至其中，接著為化 合物1C (0.10克’ 0.35毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）中之溶液。 • 使所形成之反應物在84°C下回流約15小時，然後冷卻至室 溫。接著，將KBuOkOJ毫升，0.7毫莫耳）添加至混合物中， 且使所形成之反應物在84 C下回流2小時。使反應物冷卻至 室溫’以水使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取2次。使合併之 有機層以無水Na〗SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 將所形成之殘留物使用製備型TLC純化，使用1〇〇% CH2C12 (含有13滴在CHgOH/lOO毫升DCM中之7N NH3)作為流動相， 以提供化合物3B (0.06克，40.5%)。 步驟C-化合物3C之合成： 將化合物3B (0.053克，0.11毫莫耳）添加至二氧陸園中之4N HC1 (2毫升）内，並將溶液在室溫下攪拌1小時。然後，使反 應混合物在真空中濃縮。提供化合物3C (0.045克，97%)。 步驟D-化合物3之合成： . 使化合物3C (0·022克’ 〇·〇5毫莫耳）溶於CH2C12 (3毫升）中， 並將二乙胺（0.02毫升，0.16毫莫耳）添加至溶液中。將混合 物攪拌10分鐘，接著添加氣甲酸異丙酯（〇 〇8毫升，〇 〇8毫莫 耳），且將所形成之反應物在室溫下授拌丨小時。然後，以 飽和氣化銨溶液使反應混合物淬滅，並以CH2C12萃取(2χ)。 使合併之有機層以無水Nas SO4脫水乾燥，過渡，及在真空 147298-3 •87- 201102393 中濃縮。將所得之殘留物使用製備型TLC純化，使用30%丙 酮-70%己烷作為流動相，以提供化合物3 (〇.〇:12克，50%)。 LCMS (M+H) = 460.3 實例4 化合物4之製備

使化合物3C (0.022克，0.05毫莫耳）溶於CH2C12(2毫升）中， 並將所形成之溶液添加至三乙胺（〇 〇2毫升，〇 16毫莫耳） 中。將反應物攪拌10分鐘，接著添加化合物2A (〇 〇23克，〇 U 毫莫耳）’且將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。以飽 和氣化錄溶液使反應淬滅，並以CH2 Cl2萃取2次。使合併之 有機層以無水Naa SO4脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，及 使用製備型TLC純化，使用30%丙酮_7〇%己烷作為流動相， 以提供化合物 4 (0.008 克，32%)。LCMS (M+H) =: 472.3 實例5 化合物5之製備 147298-3 88· 201102393

2A 〇 Β3Ν( DCM

步驟A -化合物5Α之合成：

H0 5F

1) Pd(OH)2/C, H2 2) (Boc)20/ Et3N

使化合物5F (0.97克，4.16毫莫耳，如Huttenloch等人，H. C/iem. /· 2002, «S, 4767-4780 中所述，製自其相應之酮）、20% Pd(OH)2/ C (873毫克，1.25毫莫耳）在曱醇（30毫升）中之溶液，於1大 氣壓H2下反應24小時。然後經過矽藻土過濾，及在真空中 濃縮。使殘留物溶於20毫升DCM中，並冷卻至0°C。接著添 加Boc20 (0.95毫升，4.11毫莫耳）與Et3N (0.82毫升，5.86毫莫 耳）。使反應物溫熱至室溫，歷經約15小時。以NaHC03使反 應淬滅，以二氣曱烷（3x30毫升）萃取。使合併之有機層以 Na2S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠管柱 147298-3 -89- 201102393 (ISCO)上以二氯甲烷中之MeOH (NH3) (h 5%)純化，以提供化 合物5A(715毫克）。 步驟B-化合物5B與5C之合成： 在密封管中’於NaH (0.36克，8.9毫莫耳）在THF (4毫升）中 之經攪拌溶液内，添加醇5A (0.42克，1.7毫莫耳）在THF (5毫 升）中之溶液，並使所形成之混合物於84°c下回流1小時。 使反應混合物冷卻至室溫，且將起始物質1B (〇 3克，L8毫 莫耳）在THF (5毫升）中之溶液添加至反應混合物中，及將所 形成之混合物於室溫下攪拌30分鐘。以水使反應淬滅，並 以醋酸乙酯萃取2次。使合併之有機層以無水Na2s〇4脫水乾 燥’過濾，在真空中濃縮，及使用矽膠管柱層析純化，使 用40%醋酸乙酯-60%己烷作為流動相，並單離產物5B (〇丄 克，15%)與 5C (0.12 克，18%)。 步驟C-化合物5D之合成： 於NaH (0.02克’ 〇‘5毫莫耳）在THF (3毫升）中之經攪拌溶液 内’添加4-氰基-2-氟苯胺（0.013克，〇.〇9毫莫耳）在THF (4毫升） 中之/谷液’並於至溫下搜拌30分鐘。然後’使反應物冷卻 至〇 C，且添加起始物質5B (0.035克’ 〇.〇9毫莫耳）在THF (4 毫升）中之溶液，並使所形成之混合物於84»c下回流約15小 時。以水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃取2次。使合併之有 从層以無水Na〗S〇4脫水乾燥’過渡’在真空中濃縮，及使 用製備型TLC純化，使用40%醋酸乙酯—60%己烷作為流動 相’以提供化合物5D (0.02克，46%)。 步驟D-化合物5E之合成： 147298-3 •90· 201102393 將5D(0.019克’ 0.04毫莫耳）添加至二氧陸園中之4ΝΗα(1 毫升）内，並於室溫下攪拌一小時。使混合物在真空中濃 縮，以移除過量酸’以提供胺鹽酸鹽5E (〇 〇15克，92%)。 步驟E -化合物5之合成： 使化合物5E (0.015克，0.037毫莫耳）溶於ch2C12(2毫升） 中，並將二乙月女（0.02毫升，o.ii毫莫砰）添加至其中，且授 拌10分鐘。接著添加化合物2A (0.012克，〇.〇5毫莫耳），並將 所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。以飽和氣化銨溶液使 反應淬滅’且以CH2 Cl；2萃取2次。使合併之有機層以無水 NadO4脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，使用製備型TLC 純化’使用30%醋酸乙S旨-70%己烷作為流動相，以提供化合 物 5 (0.015 克，87.2%)。LCMS(M+H) = 472:.3 實例6 化合物6之製備

步驟A -化合物6B之合成

2. 10% H2S〇4 ο 1, EtMgBr Ti(i-OPr)4 6¾

6A Et3N, CI-I3CN

在室溫下，於丙酸甲酯（2.18毫升，22.7毫莫耳）與異丙醇 鈦（0.33毫升，1.14毫莫耳）在醚（80毫升）中之溶液内，添加 溴化乙基鎂（16.04毫升，48.12毫莫耳）在醚（60毫升）中之溶 147298-3 -91- 201102393 液’歷經1小時期間。在室溫下持續攪拌15分鐘。將混合物 倒入經冷卻之10%硫酸水溶液（250毫升）中，並以醚萃取產 物3次。將合併之有機層以水洗滌，以無水Mg2 s〇4脫水乾 燥，過渡’及在真空中濃縮’以提供化合物6A (1.8克，92%)。 使化合物6A (1.0克，11.61毫莫耳）溶於乙腈（75毫升）中， 接著’將碳酸N，N’-二琥珀醯亞胺醯酯（5.9克，23.22毫莫耳） 添加至混合物中，並於室溫下攪拌1〇分鐘。將三乙胺（4 9 毫升’ 34.83毫莫耳）慢慢添加至混合物中，且將所形成之混 合物於室溫下授拌約15小時。以飽和NaHC03溶液使反應淬 滅’並以醋酸乙酯萃取2次。使合併之有機層以無水Na2 s〇4 脫水乾燥’過濾’及在真空中濃縮’以提供化合物6B (12 克 ’ 46.2%) 〇 步驟B -化合物6之合成 使化合物5E (0.015克，0.04毫莫耳）溶於CH2Cl2(2毫升）中， 並將二乙胺（〇.〇2毫升’ 0.11毫莫耳）添加至其中，且擾拌1〇 分鐘。接著添加化合物6B (0.010克，〇·〇4毫莫耳），並將所形 成之混合物在室溫下攪拌1小時。以飽和氣化敍溶液使反應 淬滅，且以CH2 (¾萃取2次。使合併之有機層以無水s〇4 脫水乾燥，過濾’在真空中濃縮，使用製備型TLC純化， 使用40%醋酸乙酯-60%己烧作為流動相。將產物使用製備型 TLC再純化，使用2%曱醇-98% DCM作為流動相，以提供化 合物 6 (0.011 克，63.3%)。LCMS (M+H) = 486.3 實例7 化合物7之製備 147298-3 •92· 201102393

使化合物7A(0.011克，0.03毫莫耳）溶於CH2C12(2毫升）中， 並將三乙胺（0.01毫升’ 〇.〇8毫莫耳）添加至其中，且檀拌1〇 分鐘。接著添加化合物6A (0_009克，〇.〇4毫莫耳），並將所形 成之混合物在室溫下攪拌1小時。以飽和氣化銨溶液使反應 淬滅，且以CI^Cl2萃取2次。使合併之有機層以無水Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，及使用製備型TLC純化， 使用50%醋酸乙酯與5〇%己烷作為流動相。將產物使用製備 型TLC再純化，使用2%曱醇與98% DCM作為流動相，及提 供化合物 7 (〇.〇7 克，53.4%)。LCMS (M+H) = 5〇2 3 化合物7A之胺鹽酸鹽可使用關於化合物兕合成之相同 程序’且以2·氣基_44基苯胺置換4_氰基錢笨胺而合成。 實例8 化合物8之製備

TBAIt K2C03 DMSO, 13〇°C, 1 hr

147298-3 -93- 201102393

步驟A -化合物8A之合成 使化合物5B (0.037克，0.10毫莫耳）、2-氣基_4-氰基盼(0.015 克’ 0.10毫莫耳）、磁化四丁基铵（〇 024克，〇.〇6毫莫耳）、k2 C03 (0.016克，0.12毫莫耳）在DMSO(l毫升）中，於密封管中，在 加熱1小時下，於13(TC下溶解。以水使反應淬滅，並以醋 酸乙酷萃取3次。使合併之有機層以無水Na2 s〇4脫水乾燥， 過濾，在真空中濃縮，及使用製備型TLC純化，使用4〇%醋 酸乙酯-60%己烷作為流動相，以提供化合物8A (〇 〇32克， 67%)。 步驟B -化合物8B之合成 將化合物8A (0.032克’ 0.07毫莫耳）添加至二氧陸園中之4N HC1(1.5毫升）内，並將反應物在室溫下攪拌一小時。然後， 使混合物在真空中濃縮，以提供化合物狃（〇〇25克，89%)。 步驟C-化合物8之合成 使化合物8B (0.025克，0.06毫莫耳）溶於CH2Cl2(2毫升）中， 並將二乙胺（0.03毫升，0.18毫莫耳）添加至其中，且攪拌1〇 分釦。接著添加化合物2A (0.015克，〇.07毫莫耳），並將所形 成之混合物在室溫下攪拌1小時。以飽和氣化銨溶液使反應 淬滅’且ααίΑ萃取2次。使合併之有機層α無水Na㈣ 脫水乾燥，過濾，在真空中濃縮，使用製備型TLC純化， 使用55%醋酸乙酯-45%己烷作為流動相。將產物使用製備型 147298-3 -94- 201102393 TLC再純化，使用20%丙酮_80%己烷作為流動相，以提供化 合物 8(0.016 克，58%)。LCMS(M+H) = 439.3 實例9 化合物9之製備

使化合物8B (0.01克’ 0.02毫莫耳）溶於CH2C12(1.5毫升）中， 並將三乙胺（0.006毫升，0.07毫莫耳）添加至其中，且攪拌1〇 分鐘。接著添加氣曱酸異丙酯（0.03毫升，〇·〇3毫莫耳），並 將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。以飽和氣化銨溶液 使反應泮滅’且以CH2 (¾萃取2次。使合併之有機層以無水 Naz SO4脫水乾燥，過濾’在真空中濃縮，使用製備型TLC 純化，使用45%醋酸乙酯-55%己烷作為流動相，以提供化合 物 9(0.006 克，62%)。1^〇^(河+11) = 4773 實例10 化合物10之製備

化合物10係使用實例8中所述之方法，且以3-氟基-4-羥基 苯曱腈置換3-氣基-4-羥基苯曱腈而製成。LCMS (M+H) = 473.3 實例11 化合物11之製備 147298-3 •95· 201102393

11A

CH30H:H20 (4:1) 80°C

於密封管中’使化合物11A(0.04克，0.08毫莫耳）溶於CH3〇H: H20 (4.1，1_25 毫升）中。添加 Selectfluor (0.046 克，0.13 毫莫耳）， 並將混合物於80°C下加熱約15小時。使反應物在真空中濃 縮’及使用製備型TLC純化，使用55%醋酸乙酯-45%己烷作 為流動相，以提供化合物U (〇 〇1克，25%)。LCMS (M+H)= 492.3。 化合物11A可藉由採用實例5E與3中之方法，經由以4,6_ 二氣嘧°定置換中央核心而合成。 實例12 化合物12之製備

化合物12可使用實例9中所述之方法，製自化合物7A。 LCMS (M+H) = 476.3 實例13

化合物13之製備

147298-3 •96- 201102393 步驟A -化合物13A之合成： 於1,4-脫水赤絲藻醇（5.0克，48毫莫耳）在h2〇 (6〇毫升）中 之溶液内，添加NaI〇4(5.1克，24毫莫耳）。將溶液在室溫下 攪拌約15小時。於此溶液中，添加MeCN (8〇毫升），並將溶 液擾拌30分鐘。藉過濾移除所形成之白色沉丨殿物，且使濾 液在真空中濃縮。於殘留水溶液中’添加1，3丙酮二羧酸(7 〇 克，48毫莫耳）、芊胺（6.1毫升，52毫莫耳）及濃Ηα (2 5毫 升）’並將溶液於室溫下攪拌1小時，接著於5〇<>(：下2小時。 然後，使反應混合物冷卻至ot，接著使用1MNa0H鹼化至 pH〜10。將鹼性溶液以EtOAc與DCM萃取，且使合併之有機 層脫水乾燥（MgS〇4)，及在真空中濃縮。將所得之殘留物使 用矽膠藥筒純化（以己烷中之EtOAc 30%-1〇〇%溶離），以提供 化合物 13A (3.2 克，29%)。 步驟B-化合物13B之合成： 於化合物13A (1.5克’ 6.5毫莫耳）在]vie〇H (20毫升）中之溶 液内，添加NaBH4 (320毫克，8.4毫莫耳），並將溶液於室溫 下授拌ίο小時。添加H2〇 (1〇〇毫升），且以Et0Ac萃取混合 物’並使有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提 供化合物13B(1.4克，98%)。 步驟C-化合物13C之合成： 於化合物13B (1.48克’ 6.5毫莫耳）在THF (33毫升）中之溶液 内，添加NaH (於油中之60%分散液）（390毫克，9.8毫莫耳）， 並將浴液在60 C下加熱1.5小時，然後使其冷卻至室溫。添 加4,6-二氯-5-甲基嘧啶，且將反應物在室溫下搜拌約15 147298*3 •97· 201102393 時。以Hz 0使反應淬滅’並以EtO Ac萃取。使有機層脫水乾 燥（MgS〇4) ’及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，使其在 石夕膠藥筒上層析（0-20% EtOAc在己烧中），以提供化合物13C (1.5 克，65%)。 步驟D-化合物13之合成： 於化合物13C (75毫克’ 0.21毫莫耳）與2-氟基-4-甲磺醯基酚 (48毫克，0.25毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶液内，添加 K：2C〇3 (44毫克’ 0.32毫莫耳），並將溶液加熱至12〇。(3，且將 其在此溫度下授拌。然後’使反應混合物冷卻至室溫，在 真空中濃縮’及使用製備型薄層層析純化，使用（50% Et〇Ac_ 己烷），以提供化合物13 (25毫克，23%)。LCMS : 514.3 (M+H)+。 實例14 化合物14之製備

於化合物13C (75毫克’ 0.21毫莫耳）與2-氣基-4-曱磺醯基笨 胺（51毫克’ 0.25毫莫耳）在DM+F (2毫升）中之溶液内，添加 NaH (60%重量，在己烷中’13毫克，0.32毫莫耳），並將溶 液攪拌，且加熱至70°C，及將其在此溫度下攪拌4小時。然 後’使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，及使用製 備型薄層層析純化，使用（5%曱醇-二氣甲烷），以提供化合 物 14 (66 毫克，60%)。LCMS : 529.3 (M+H)+。 實例15 147298-3 -98· 201102393 化合物15之製備

使用實例16中所述之方法，並以4-氰基-2-氟苯胺取代2-氧基·4·曱磺醯基苯胺，製成化合物15 ^ LCMS : 460.3 (M+H)+。 實例16 化合物16之製備

使用實例13中所述之方法，並以三氟乙胺取代芊胺，製 成化合物16A與化合物16B。使用實例14中所述之方法，且 以化合物16B取代化合物13C，製成化合物16。LCMS : 505.3 (M+H)+。 實例17 化合物17之製備

將四氫-4H-哌喃-4-酮（3.7毫升，20毫莫耳）、三氟乙胺（34 毫升，42毫莫耳）及醋酸(2.3毫升，40毫莫耳）在甲醇（8〇毫 升）中之溶液添加至粗顆粒聚甲醛（2 7克，88毫莫耳）在曱醇 147298-3 -99- 201102393 (80毫升）中之溶液内’歷經1小時，並將混合物於65〇c下授 掉3小時。使溶液冷卻至室溫’添加h2 〇 (2〇〇毫升），添加in NaOH(50毫升），以Εν〇(3χ，300毫升）萃取混合物，使.有機 層脫水乾燥（MgSCXO，過濾，及在真空中濃縮。將粗製殘留 物使用管柱層析純化，使用（50% EtOAc-己烷），而產生化合 物 17A (2.6 克，60%)。 使用貫例15中所述之方法，製成化合物17B與17c。使用 實例14中所述之方法，並以化合物17B取代化合物13(：，製 成化合物 17。LCMS : 505.3 (M+H)+。 實例18 化合物21之製備

步驟A-化合物18B之合成 使用實例13中所述之方法，以化合物18A(根據國際公報 WO 98/18788中所述之方法製成）取代化合物现，製成化合 物 18B。 步驟B -化合物18C之合成 於18Β(1·0克，2.83毫莫耳）在DCM(12毫升）中之溶液内， 添加TFA(2.2毫升），並將溶液授掉2小_。於所形成之反應

物中，添加臓中之7N NH3 (5毫升)，且使溶液在真空中濃 縮。於所獲得之粗製殘留物中’添加DM 毫升，㈣莫耳）及氣曱酸異丙咖，在 147298-3 •100- 201102393 3.4毫莫耳），並將溶液攪拌約15小時。然後，使溶液在真 空中濃縮，及使用管柱層析純化，使用（5% EtOAc在DCM 中），以提供化合物18C (0.67克，70%)。 步驟C -化合物21之合成 使用實例14中所述之方法，以化合物18C取代化合物13C ，且以4-氰基-2-氟苯胺取代2-氟基-4-曱磺醯基苯胺，製成化 合物 21。LCMS : 440.2 (M+H)+。 實例19 化合物22之製備

r Μβ TEA, DCM 18Θ 22

19A 使用實例13中所述之方法，且以化合物18B取代化合物 13C，製成化合物19A。使用實例18中所述之方法，並以化 合物19A取代化合物18B，接著為實例S步驟C之方法，製成 化合物 22。LCMS : 506.3 (M+H)+。 實例20 化合物28之製備

使用實例13中所述之方法，並以化合物18C取代化合物 13C，且以2-曱基-6-(曱磺醯基）吡啶-3-醇取代2-氟基-4-曱磺醯 基酚，製成化合物28。LCMS : 491.3 (M+H)+。 147298-3 -101 - 201102393 實例21

化合物23之製備

NaBHjiCN) AcOH, ΜθΟΗ

步驟Α-化合物21Α之合成 使用實例13與14中所述之方法，以‘甲氧基；胺取代苄 胺，製成化合物21Α。 步驟Β -化合物21Β之合成 於化合物21Α (2.4克，4.5毫莫耳）中，添加Et〇H (24毫升）、 1NHC1(4毫升）及10%Pd/C(48〇毫克）。將溶液抽氣，並經由 氣瓶以Η?再充填（3x)。將溶液在％大氣下攪拌約15小時，然 後經過矽藻土過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物21B (i 4 克，74%)。 步驟C -化合物23之合成 於MeOH (0_6毫升）中之化合物21B (50毫克，0.22毫莫耳）内 ，添加醋酸（5微升）、3,3,3-三氟丙醛（22微升，0.24毫莫耳） 及NaBHs CN (15毫克，0.24毫莫耳），並將反應物攪拌約15小 時。然後’使反應混合物在真空中濃縮，以H2〇稀釋，且 以EtOAc萃取。使合併之有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及在真空中濃縮’以提供殘留物’將其使用製備型TLC純 化，使用（40% EtOAc在DCM中），以提供化合物23 (5〇毫克， 44%) 〇 LCMS : 519.3 (M+H)+。 下列本發明之化合物係以類似方式，經由以適當醛或酮 147298-3 -102- 201102393

化合物27之製備

°^N 取代3,3,3-三氟丙越而製成： 化合物編號 結構 LCMS (Μ+Η)+ 18 519.3 19 Me、々〇 。 Ιν!θ 493.3 20 〇 ΥΪίχ, 531.3 24 0 533.3 25 Me、/Ρ 。》 505.3 26 533.3 31 Me、々〇 505.3 實例22 步驟A -化合物22A之製備 於環己醇（0.5毫升’ 4.8毫莫耳）與TEA (2毫升，14.5毫莫耳） 在乙腈（16毫升）中之溶液内，添加碳酸Ν，Ν·_二琥珀醯亞胺醯 -曰（1.5克，5,8毫莫耳），並將所形成之溶液在室溫下攪拌約 夸使4液在真空中濃縮，且將所得之殘留物以飽和 147298-3 -103- 201102393

NaHC03水溶液稀釋，並以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥 (MgS04)，過濾，及濃縮，以提供化合物22A (0.9克，80%)。 步驟B -化合物27之製備 於化合物22A (27毫克，0.11毫莫耳）與TEA (0.03毫升，0.21 毫莫耳）在DCM (0.5毫升）中之溶液内，添加化合物21B (40毫 克，0.09毫莫耳），並將所形成之反應物攪拌約15小時。然 後，使反應混合物在真空中濃縮，及使用製備型TLC純化， 使用（20% EtOAc在DCM中），以提供化合物27 (37毫克，75%)。 LCMS : 549·3 (M+H)+。 實例23 化合物29之製備

使用實例14中所述之方法，並以2-氣基-4-氰基苯胺取代2-氟基-4-曱磺醯基苯胺，接著為實例21步驟A，製成化合物 23A。使用實例21之方法，且以化合物23A取代化合物21B， 及以2-(三氟甲基）丙醛取代3,3,3-三氟丙醛，製成化合物29。 LCMS : 496.3 (M+H)+。 實例24 化合物30之製備

於化合物21B (75毫克，0.18毫莫耳）中，添加DMF (1毫升） 147298-3 104 201102393 、TEA (0.05毫升，0.36毫莫耳）及芊基-a,ct-d2-漠化物，並將 溶液加熱至80°C，且將其在此溫度下攪拌約15小時。然後， 使反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮，及使用製備型 TLC純化，使用（35% EtOAc在DCM中），以提供化合物30 (37 毫克，40%)。LCMS : 515.3 (M+H)+。 實例25 化合物32之製備 步驟A-化合物25B之製備

NH (Boc)2〇 EtaN, CH2CI2

於4-氮雙環并[3.3.1]壬基-3-内向-醇（2:5A，120毫克，0.85毫 莫耳）在二氣曱烷（8毫升）中之混合物内，添加三乙胺（0.13 毫升，0.93毫莫耳），並將溶液置於氮大氣下。使反應混合 物冷卻至0°C，接著添加（Boc)20 (203毫克，0.93毫莫耳）。使 反應物溫熱至室溫，攪拌18小時，然後，以水使反應淬滅， 且以二氣甲烧萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及 在真空中濃縮，以提供化合物25B (130毫克，76%)，將其使 用於下一反應，無需進一步純化。 步驟B -化合物25C之製備

於〇°C及氮大氣下，將第三-丁醇鉀溶液（1.0M，在THF中， 147298-3 -105- 201102393 13.3毫升）逐滴添加至4,6-二氣-5-曱基嘧啶（2 16克，13.3毫莫 耳）與化合物25B (3.20克，13.3毫莫耳）在thf (40毫升）中之溶 液内。使反應物溫熱至室溫’攪拌5小時，然後，以水使反 應淬滅，並以二氣曱烷萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過慮’及在真空中濃縮。將所得之殘留物使用矽膠急驟式 層析純化（0-20% EtOAc/己烷），以提供化合物25C (4 3克，88%)。 步驟C -化合物25D之製備

將化合物25C (163毫克，0.44毫莫耳）、4-胺基-3-氣基苯曱 腈（50 毫克 ’ 0.32 毫莫耳）、Pd((iba)2(l〇.〇 毫克）、NaO-tBu (56 毫 克’ 0.58毫莫耳）及BINAP (30毫克’ 〇·〇5毫莫耳）在甲苯（1,5 毫升）中之混合物，置於密封管中，並加熱至11〇1。於11〇 C下攪拌17小時後’使反應物冷卻至室溫’及在真空中濃 縮。將所形成之殘留物使用PTLC純化（50%丙酮/己烷），以 提供化合物25D (49毫克，23%)。Μ + Η = 484 步驟D -化合物25Ε之製備

於0C及氮氣下，將三氟醋酸（〇4毫升）逐滴添加至化合物 25D (244毫克，0.51毫莫耳）在二氣甲烷（15亳升）中之溶液 147298-3 •106- 201102393 内。在0C下攪拌18小時後，將反應物以二氣曱烷稀釋，並 以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 過;慮及在真空中濃縮，以提供化合物25E (195毫克，1〇〇%)， 將其使用於下一反應，無需進一步純化。 步驟E -化合物25G之製備

DSC.CHsCN 曰3n

將1-曱氧基-2-甲基丙-2-醇（25F，267毫克，2 6毫莫耳）在 MeCN (2.5毫升）中之溶液，以碳酸二琥珀醯亞胺醯酯（74〇毫 克，2.9毫莫耳）處理。將反應物攪拌5分鐘，接著添加 (1.0笔升，7.2毫莫耳）。於再攪拌24小時後，使反應混合物 以EtOAc與飽和NaHC〇3進行分液處理M吏有機層以]^奶〇4脫 水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，以提供化合物25G (55毫 克，0.22毫莫耳），將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 步驟F -化合物32之製備

於化合物25E (36毫克，0.09毫莫耳）在二氣曱烷(2.0毫升） 中之溶液内，添加三乙胺（〇.〇4毫升，〇 28毫莫耳），接著為 化合物25G (50毫克，0.20毫莫耳）在二氣曱烷(2.5毫升）中之 溶液。將所形成之反應物於室溫及氮氣下攪拌2〇小時，然 後以二氣曱烷稀釋，並以水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 147298-3 -107- 201102393 燥’過渡，及在真空中濃縮，以提供殘留物，將其使用製 備型薄層層析純化（50% EtOAc/己烷），以提供化合物32 (17毫 克，33%)。M + H = 514 實例26 化合物33之製備 步驟A-化合物26C之製備

‘又^OH

DIBAL-H CH2CI2 -78 °C ^ NaH, THF ▽

MeO* HO 八 C02Et ^~"" MeO 入 C02Et

26C 26A 260 使1-羥基環丙烧叛酸乙S旨（26A，1.0克，7.7毫莫耳）在thF (12毫升）中之溶液，於氮氣下冷卻至〇°C (冰浴），然後分次 添加氫化納（60%，於油中，410毫克，10.2毫莫耳），接著為 碘化曱烷（0.8毫升，11.5毫莫耳）。使反應物溫熱至室溫，並 再攪拌18小時。以飽和NH4C1使反應混合物淬滅，且以Et〇Ac 萃取。使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，以提供化合物26B (660毫克，61%)，將其使用於下 一反應，無需進一步純化。 於-78°C (乾冰/丙酮）下，將DIBAL-H(1_0M，在曱笨中，1〇 毫升）逐滴添加至化合物26B (480毫克，3.4毫莫耳）在二氣甲 烧（15毫升）中之溶液内。在添加完成後，使反應物溫熱至 室溫’並再攪拌丨8小時。以曱醇使反應淬滅，且再檀掉3〇 分鐘。使所形成之混合物經過矽藻土過濾，並以曱醇，接 著以二氣曱烧洗務：。使濾液以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在 真空中濃縮，以提供化合物26C (186毫克，55%)，將其使用 於下一反應，無需進一步純化。 147298-3 -108· 201102393 步驟B -化合物26D之製備

MeO

3^〇η \ ------ Et3N 1

26C

:N-0 〇 26D 、飞 OMe 根據實例25步驟E中所琉★ ‘ 一 7之方法，使化合物26C (186毫克， 1.8毫莫耳）反應，以提俾化人& 、化合物26D (280毫克，65%)，將其 使用於下一反應，無需進—步純化。 步驟E -化合物33之製備

〇

26D i^CHaCi^

使用風例25步驟F中所述之方法，使化合物26E (27毫克， 〇.〇7笔莫耳’使用實例5中所述之方法製成）與化合物26D (29 毫克，0.12¾莫耳）反應，以提供化合物汨⑺毫克，65%)。 M + Η = 514。 實例27 化合物34之製備 步驟Α-化合物27Α之合成

於〇 c及氮氣下，將第三-丁醇鉀溶液（1 〇Μ，在THF中，5 3 宅升）逐滴添加至4,6-二氣_5_曱基嘧啶（86〇毫克，5 3毫莫耳） 與化合物3A (1.2克，5.3毫莫耳）在THF (4〇毫升）中之溶液 内。使反應物溫熱至室溫，並再攪拌5小時。然後，以水使 147298-3 -109- 201102393 反應混合物淬滅，且以二氣曱烷萃取。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，並將所得之殘留物使 用矽膠急驟式層析純化（〇_2〇% EtOAc/己烷），以提供化合物 27A (0.97 毫克，52%)。 步驟B -化合物27B之製備

27A

使化合物27A (250毫克，〇·7ΐ毫莫耳）、2_氟基冰(曱磺醯基） 本胺（160毫克，0.85毫莫耳）' pd(〇Ac)2(32毫克，0.14毫莫耳）、

NaO-tBu (103 毫克，1.06 毫莫耳）及 x_phos (152 毫克，〇 32 毫莫 耳）溶於二氧陸園（12毫升）中。將混合物在密封管中加熱至 110 C，並將其在此溫度下授拌18小時，然後經過矽藻土過 濾，及以醚洗滌。使濾液在真空中濃縮，且將所形成之殘 留物使用PTLC純化，以提供化合物27B (297毫克，84%)。 步驟C -化合物27C之製備

27B

根據實例25步驟D中所述之方法，使化合物27B (29〇毫 克，0.57毫莫耳）反應，以提供化合物27C (233毫克，1〇〇%)， 將其使用於下一反應，無需進一步純化。 步驟D -化合物34之製備 147298-3 '110· 201102393

根據實例25步驟F中所述之方法，使化合物27C (64毫克， 0_16毫莫耳）與化合物26D (72毫克，〇.3〇毫莫耳）反應，以提 供化合物34 (35毫克，41%) » M + H = 535 實例28 化合物40之製備

步驟A-化合物28A之合成

於化合物1D (8.5克，37.4毫莫耳，根據頒予Blythin等人之 國際公報WO 98/18788中所述之方法製成）在THF (200毫升）中 之〇 C溶液内，添加60%油中之氫化鈉（6克，15〇毫莫耳）， 並將反應物在0°C下攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱至室溫 ’添加4,6-二氣-5-曱基嘧啶（6.8克，411毫莫耳），且將反應 物再攪拌七小時。以水使反應混合物淬滅，並以DCM萃取。 147298-3 111- 201102393 使有機相脫水乾燥（Na2 SO4)，且在真空中濃縮，及將所形成 之殘留物使用矽膠藥筒，以己烷/醋酸乙酯（5〇/5〇)純化，以 提供化合物28A，為淡褐色固體（12 3克，93%)。LCMS : 2 (MH+)。 步驟B -化合物28B之合成 使氫化鈉（11毫莫耳’ 60%，於油中）在THF (1〇〇毫升）中之 溶液冷卻至0°C。添加4-胺基-3-氣-苯甲腈（約56毫莫耳），並 將混合物在0 C下攪拌30分鐘。添加化合物28A (約2 8毫莫 耳）’且將反應混合物加熱至85〇c ’及將其在此溫度下攪拌 四小時。以水使反應混合物淬滅，並以DCM萃取。使有機 相脫水乾燥（NaaSO4) ’在真空中濃縮，且將所得之殘留物使 用矽膠藥筒，以DCM/醋酸乙酯（9〇/10)純化，以提供粗產物。 使粗產物溶於10毫升DCM中，並倒入1〇〇〇毫升己烷中。過 滤固體沉澱物，卩己烧洗務，及乾燥，以提供化合物2紐（約 60%)。 步驟C -化合物28C之合成 使化合物28B(約35毫莫耳）溶於THF(2〇〇毫升）中，並使溶 液冷卻至(TO添加三氟醋酸_毫升），且使反應物溫熱至 至溫，及將其攪拌六小時。使反應混合物在真空中濃縮， 再溶於DCM巾，並以飽和碳較納溶液巾和。使有機相脫 水乾燥（Na2S〇4) ’及在真空中濃縮’以提供化合物肌，使 用之而無需進一步純化。 步驟D -化合物40之合成 將化合物28ca〇〇毫克，0.27毫莫耳）、2_環丙基醋酸州毫 147298-3 •112· 201102393 克’ 0.46毫莫耳）、DIEA(〇15毫升，〇92毫莫耳）及η細⑽ 毫克’ 0.46毫莫耳）在驗(5毫升）中合#，且於室溫下搜掉 3小時。使混合物在真空中濃縮，並使所得之殘留物溶於 DCM中，且以飽和Ν^α洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2s〇4) ，在真空中濃縮，及使所得之殘留物於矽膠藥筒上純化（以 己烧中之醋酸乙酯（〇— 65%)溶離），以提供化合物4〇，為灰 白色固體（56 毫克，46%)。LCMS : 452.3 (MH+)。 下列本發明之化合物係使用上述方法，並以適當羧酸取 代2-環丙基醋酸而製成： 化合物編號 結構 LCMS (MH+) 35 440.2 37 578.3 38 (U> 506.3 39 匕·--- 562.3 實例29 化合物45之製備 147298-3 •113· 201102393

45 步驟A-化合物29A之合成 於4-胺基-3-氯基苯曱腈（1.76克，11.5毫莫耳）在二曱基乙酿 胺（20毫升）中之溶液内’在室溫下，分次添加NaH (0.67克， 17毫莫耳）^將反應物在室溫下攪拌1小時，然後添加2 4_ 二氣-3-曱基吡啶（1.50克’ 9.26毫莫耳）在二曱基乙醯胺（2〇毫 升）中之溶液，並將反應物在50°C下攪拌20小時。接著，將 混合物倒入飽和NH4C1中，且將所形成之固體過濾，以水洗 滌’乾燥，及在矽膠藥筒上分離（以DCM中之醋酸乙酯（〇— 20%)溶離）’獲得化合物29A，為褐紫色固體（i.oo克，39%)。 步驟B -化合物29B之合成 將化合物5A (207毫克，0.881毫莫耳）、化合物29A (213毫 克，0.766毫莫耳）、碳酸鉋（0.43克，1.3毫莫耳）、Pd2(dba)3 (67 毫克，0.073毫莫耳）及外消旋BINAP (0.10克，0.21毫莫耳）在 曱苯（8毫升）中合併。將反應物以氮滌氣，並於uot下攪拌 147298-3 • 114- 201102393 5小時。使反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，以 EtOAc洗滌，及在真空中濃縮。使所得之殘留物於矽膠藥筒 上純化（以DCM中之丙酮（0— 15%)溶離），以提供化合物29B (64毫克，17%產率）與化合物29C (51毫克，14%產率）。 步驟C -化合物45之合成 使用實例5步驟D與E中所述之方法，使化合物29B轉化 成化合物 45。LCMS : 483.3 (MH+)。 實例30 化合物46之製備

使用實例9中所述之方法，使化合物29B轉化成化合物 46。LCMS : 471.3 (MH+)。 本發明之化合物47-52係使用上述方法，並以適當起始物 質取代化合物29B而製成。 實例31 化合物53-60之製備

將化合物5A (90毫克，0.36毫莫耳）、2,4-二氣-3-氟基吡啶（50 毫克，0.3毫莫耳，按頒予Goodacre等人之W0 2003099816中所 述製成）、碳酸鉋（150毫克，0.45毫莫耳）、Pd2(dba)3(5毫克） 147298-3 -115 - 201102393 及BINAP (10毫克）在曱苯（3毫升）中合併。將混合物以氮滌 氣，並於130°C下攪拌5小時。使混合物經過矽藻土過濾， 以DCM洗滌，及在真空中濃縮。將所得之殘留物使用製備 型TLC純化（60/40己烷/EtOAc)，以提供中間化合物31A (20毫 克，18% 產率）。LCMS : 373·3(ΜΗ+)。 中間化合物31Β係使用上述方法，按下述製成：

NC

ΝΗ2 Ct

F (WO 2003099816)

Pd2(dba)3l BINAP Cs2C03,曱苯 中間化合物31C係使用上述方法，按下述製成：

本發明之化合物53-56係使用上文所述之方法，製自化合 物 31A。 本發明之化合物57-58係使用上文所述之方法，製自化合 物 31B。 本發明之化合物59-60係使用上文所述之方法，製自化合 物 31C。 實例32 化合物61-64之製備 本發明之化合物61-64可利用實例5中所述之方法，並以 4,6-二氣-5-環丙基嘧啶（在國際公報WO 05/007647中所述）置 147298-3 -116- 201102393 換化合物1B而製成。 實例33 化合物65之製備

化合物65係使用實例8與9中所述之方法，製自化合物 33A與硫醇氣甲酸第三-丁酯，為白色固體。LC/MS : 502+504 (MH+)。 下列本發明之化合物係使用方法上述，並以適當反應物 取代而製成： 化合物 編號 66 結構

67 68 69

LC/MS 488 525 539 526 實例34 化合物70與71之製備 147298-3 -117- 201102393

祕係於石夕膠上藉層析，以·職c/己烧，而被 分離成同側·異構物34B與對側異構物⑽。根據實例8之程 序，使化合物34B與：氣基斗氰基酚反應（在NMp中於135^ 下加熱72小時），獲得化合物7〇，為白色固體，lc/ms仙7」 (MH+)。按照實例8之程序，使其轉化成化合物71，為白色 固體，LC/MS471.3(MH+)。 下列本發明之化合物係使用上述方法，並以適當反應物 取代而製成： 化合物 編號 結構 LC/MS Q ?0C 〇2 |\ Kj 72 527 73

528, 530 74

470 147298-3 • 118- 201102393 實例35 下列化合物可使用實例8與9中所述之方法，並以適當反 應物取代而製成：

結構 LC/MS 化合物 編號 75 76 77 78 79 80 81

470, 472 578, 580 594, 596 488 468 454 526, 528 147298-3 •119 201102393 82

512, 514 83 84

514, 516 468, 470 85

47:1， 473 86

485, 487 87 88 89 90

473, 475 496 498 510 147298-3 -120- 201102393 實例36

化合物91之製備

NC

CI 91 Μ

步驟k -化合物之合叔 根據實例5之方法，使化合物34Β轉化成化合物36Α。 步驟Β-化合物91之合成 使化合物 36Α (0.090 克，0.19 毫莫耳）溶於 1:1 MeCN-CH2Cl2 (3 毫升）中’並以4.0N HC1/二氧陸圜（2.0毫升）處理。將混合物 加熱至40°C，歷經0.5小時，濃縮，及溶於DMF (3.0毫升）中。 添加DIPEA (0.143克，1.1毫莫耳），接著為AgF (〇 〇71克，〇 56 毫莫卑）與2-氣基-5-(正-丙基）π密σ定(〇·〇87克，0.55毫莫耳）。將 混合物在微波裝置中於160 C下加熱1小時，使其冷卻，濃 知百’及使用PLC純化’以提供化合物91 ’為黃色固體，lc/MS 506+508 (ΜΗ+)。 下列本發明之化合物係使用上述方法，並以適當反應物 取代而製成：

LC/MS 結構

化合物 編號 92 147298-3 -121 · 547 201102393 93 94 95 96 97 98 99 100 101

494 492, 494 543 490 544 486, 488 498, 500 496, 498 533 147298-3 -122 201102393 102 103 104 105 106

523 583, 585 595, 597 559 535 107 108 109 110

506 492, 494 510, 512 526, 558, 530 147298-3 -123 - 201102393 111

522, 524 112

510, 512 實例37 化合物113之製備

將化合物103 (0.015克，0.026毫莫耳）、環丙烷二羥基硼烷 (0.009 克，〇.1〇 毫莫耳）、dppf (0 004 克，〇 〇〇5 毫莫耳）及 & % (0.022克，0.16毫莫耳）與一滴水在THF Q 〇毫升）中合併。將 混合物在微波裝置中於1〇〇它下加熱〇 5小時，然後冷卻，及 在真空中濃縮。所形成之殘留物藉由pLC之純化，獲得化 合物113 ’為白色固體，LC/MS 545 ” 下列本發明之化合物係使用上述方法，並以適當反應物 取代而製成： 化合物 編號 結構

LC/MS

557 147298*3 •124· 201102393 實例38 化合物115之製備

步驟A -化合物38B之合成 將THF (2毫升）中之化合物38A (根據J. Org. Chem. 2000, 7122，以Tebbe試劑，製自經描繪之酮，0.40克，1.79毫莫耳） 慢慢添加至已冷卻至-30°C之9-BBN (0.:5M，在THF中，7.2毫 升，3.6毫莫耳）中。使溶液溫熱，並攪拌1小時，然後在冰 中冷卻，且以3M NaOH (3.0毫升），接著以50% H202 (3.0毫升） 處理。使反應物溫熱，歷經1.5小時並以EtOAc與鹽水進 行分液處理。使EtOAc脫水乾燥（MgS04)，濃縮，及在矽膠 上層析，以提供化合物38A，為無色油。 步驟B-化合物38B之合成 使用實例5中所述之方法，使化合物38A轉化成化合物 38B，黃色油。 步驟C-化合物115之合成 使用實例5中所述之方法，使化合物38B轉化成化合物 70，白色固體，LC/MS484,486(MH+)。 下列本發明之化合物係使用上述方法，並以適當反應物 取代而製成： 147298-3 -125 - 201102393 化合物 編號 116 結構

LC/MS 實例39 化合物117之製備 521 〇

nV 使用實例9中所述之方法，使化合物115轉化成化合物 117，白色固體，LC/MS470,472(MH+)。 下列本發明之化合物係使用上述方法與實例5中所述之 方法，並以適當反應物取代而製成： 化合物 編號 118 結構

LC/MS 〇 507 119 481， 483 120

519 實例40 化合物121之製備 147298-3 -126- 201102393

HO

巳oc N

40A

N^N cV^c. OMe 40B

Boc

Boc OMe 40D(S*對掌異構物）

Cl T 〇 OMe 40C (外消旋）

使用實例5中所述之方法，製成化合物40C。根據實例5， 藉由Chiralcel OD對掌性層析之分離，及較快速流動之對掌異 構物之反應，提供S-對掌異構物化合物121，為黃色固體， LC/MS : 509 (MH+) 〇 下列本發明之化合物係使用上述方法，並以適當反應物 取代而製成： 化合物 編號 122 結構

LC/MS

Boc 497

Boc 123 493

Boc 124 494 125 126 F Me

實例41 509, 511 456, 458 147298-3 127 - 201102393 化合物127之製備

白色固體，LC/MS507(MH+)。 使 127， 使 關聯 用此方法，以使實例40中所列示之化合物醯化，及有 t用域劑，製成下列本發明之化合物： 128 129 130 131 132 133 134

化合物 編鱿 結構 LC/MS

507 495 496 454, 456 507, 509 493, 495

Me.^L双：Αλ F H OMe 147298-3 -128- 493 201102393 135

H OMe 〇2 cysy 495 136 511 F H OMe 實例42

Me. F H OMe 121 化合物137之製備 Boc

使用國際公報WO 05/007647中所述之方法，使化合物121 轉化成化合物137，白色固體，LC/MS 503 (MH+)。 使用此方法，或者，實例36中所述之方法，使實例40中 所列示之化合物轉化成下列本發明之化合物： 化合物 編號 結構

LC/MS 138 502 139 140 ) 〇f 夢

504 519 147298-3 -129- 201102393 141 142 143 144 145 146 147

517 501 464, 466 507 505 517 520 147298-3 -130- 201102393 148 149 150

實例43 519 517, 519 519, 521 化合物151之製備

使用實例5中所述之方法，使化合物5A轉化成化合物 151，白色固體，LC/MS : 502+504 (MH+)。 以類似方式，以化合物43A或43B開始，伴隨著適當苯胺 或酚，製成下列本發明之化合物：

LC/MS 化合物 編號 152 結構

486 147298-4 -131 - 201102393 153 154

487 503, 505 155

Boc

502, 504 156 157 158

575, 577 543 559, 561 實例44 化合物159之製備

使用實例9中所述之方法，使化合物151轉化成化合物 159，白色固體，LC/MS 488+490 (MH+)。 利用實例43之化合物及有關聯之醯化方法，製成下列本 發明之化合物： 147298-4 132- 201102393 化合物 編號 結構

LC/MS 160

500, 502 161

486, 488 162

488, 490 163 164 165 166

486, 488 500, 502 484 472 147298-4 -133 - 201102393 167

470 168

485 169

501， 503 170

171

172 173 174 175

573, 575 545, 547 557, 559 525 513 522 147298-4 -134- 201102393 176

522 177

470, 472 178

500, 502 179

503, 505 180 181

484, 486 542, 544 182

528, 530 183

530, 532 184

537 147298-4 -135- 201102393 實例45 化合物185之製備

使用實例43中所述之方法，使4,6-二氣嘧啶轉化成化合物 185，黃色固體，LC/MS : 472+474 (MH+)。 使用此方法及適當反應物，製成下列本發明之化合物： 化合物 編號 186

LC/MS 結構

Boc 484 187 188 189

472, 474 457 473, 475 實例46 化合物190之製備 147298-4 -136- 201102393

使用實例8中所述之方法，使化合物185轉化成化合物 190，白色固體 LC/MS : 470+472 (MH+)。 使用此方法及適當反應物，製成下列本發明之化合物：

LC/MS 化合物 編號 191 結構

454 192

470, 472 193

458, 460 194

471， 473

實例47 化合物196之製備 147298-4 -137- 201102393

將化合物185 (0.090克，0.19毫莫耳）與N-氯基琥珀醯亞胺 (0.030克，0.22毫莫耳）在DMF (2.0毫升）中合併，且在室溫下 攪拌18小時。使反應混合物在真空中濃縮，並使用PLC純 化，以提供化合物196，為黃色固體，LC/MS: 506+508+510 (MH+)。 使用此方法及適當反應物，製成下列本發明之化合物：

結構 LC/MS

實例48 197 198 491， 493 507, 509, 511 化合物199之製備

使用實例8中所述之方法，使化合物196轉化成化合物 199，白色固體，LC/MS : 504+506+508 (MH+)。 利用適當起始物質及有關聯之醯化方法，製成下列本發 明之化合物： 147298-4 -138* 201102393 化合物 編號 200 201 202 203 204

結構 LC/MS

492, 494, 496 505, 507, 509 489, 491 504, 506 508

實例49 488, 490 中間化合物205之製備

F F 49A 205 使用實例47中所述之方法，並取代作為溶劑之醋酸，使 化合物49A轉化成化合物205，灰白色固體。 實例50 化合物206之製備 147298-4 -139- 201102393

使用實例43與45中所 此cnu 处《 — 万法’使化合物43A轉化成化合 化 物50B。使用實例47中所 叮义之方法’接著使化合物5〇B轉 成化合物206 ’無色膠質。LC/MS : 518+52〇 (MH+)。 使用此方法及適當反應物’製成下列本發明之化合物： 化合物 編说 207 208 209 210 211 212 結構

LC/MS 506, 508 522, 524, 526 502, 504 518, 520 502 534, 536, 538 147298-4 -140- 201102393 213

504, 506 實例51 中間化合物214之製備 使用國際公報WO 94/22855中所述之方法，使2-氣基4-碘基 苯胺轉化成化合物214。

214 CI 實例52 化合物215與216之製備

步驟k-化合物之合成 將聚甲醛（2.64克，88毫莫耳曱醛）在MeOH中之溶液加熱 至65°C。接著，逐滴添加化合物52A (6.25克，40.1毫莫耳）、 147298-4 -141 - 201102393 +胺（4.81毫升’ 44.1毫莫耳）及醋酸（2.64克，44·0毫莫耳）在 MeOH (100毫升）中之混合物。將反應物在65°c下攪拌1小時 ，然後添加另外之聚甲醛（2.64克）。於65T：下再攪拌1小時 後，使反應混合物冷卻，在真空中濃縮’並於喊（2〇〇毫升） 與5% NaOH (1〇〇毫升）之間作分液處理。使此醚脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，於真空中濃縮，及在矽膠上使用急驟式管 柱層析純化（0-30% EtOAc/己烷），以提供化合物52B (1.6克）， 為黃色油。 步驟B -化合物52C與52D之合成 於MeOH (5毫升）中之化合物52B (1.60克，5.6毫莫耳）内， 添加NaBH4 (0.212克’ 5.6毫莫耳）。將混合物在室溫下揽拌2 小時，然後於***與水之間作分液處理。使此醚脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾，及在真空中濃縮，以提供化合物52C與52D 之混合物’為黃色油。 步驟C -化合物52E與52F之合成 於EtOH (20毫升）中之化合物52C與52D之上文混合物（1.42 克，4.9毫莫耳）内，添加10%Pd/c(0.50克）與Boc20 (1.82克， 8.3毫莫耳）。使混合物於5〇 pSi下氫化18小時，然後經過石夕 藻土過濾，以移除觸媒，並使濾液在真空中濃縮。將所形 成之殘留物於矽膠上使用急驟式管柱層析純化(〇_7〇%Et〇Ac/ 己烷），以提供化合物52E與52F之混合物，為黃色油。 步驟D -化合物52G與52H之合成 使用實例5中所述之方法，將THF (20毫升）中之化合物52E 與52F之上文混合物（1.42克’ 4.9毫莫耳）以4,6-二氣-5-曱基嘧 147298-4 • 142· 201102393 啶處理（在室溫下反應18小時）。藉由PLC純化（30% EtOAc/己 烷），提供化合物52G，為較不具極性成份，與化合物52H， 為較具極性成份。 步驟E-化合物215與216之合成 根據實例5中所述之方法，將化合物84G以4-胺基-3-氣基 苯曱腈處理。藉由PLC (3% MeOH/CH2Cl2)之分離，提供較快 速流動之化合物215與較緩慢流動之叱合物216，各為白色 固體，MS : 542+544 (MH+)。 實例53 化合物217之製備

將化合物215使用NaBH4，在標準條件下還原72小時。典 型處理，接著為使用PLC之純化，提供化合物217，為白色 固體，MS : 500+502 (MH+)。 實例54 化合物218之製備

化合物215係根據實例8中所述之方法修正，以提供化合 物 218，為白色固體，MS : 496+498 (MH+)。 下列本發明之化合物係使用上述方法，並以適當反應物 147298-4 -143- 201102393 取代而製成： 化合物 編號 219 220 221

LC/MS 結構

540, 542

540, 542 496, 498

將化合物218使用NaBH4，在標準條件下還原。典型處理， 接著為使用PLC之純化，提供化合物222，為黃色固體，MS : 498+500 (MH+)。 實例56 化合物223之製備 147298-4 201102393

步驟k -化合物56B之合成 將化合物56A (根據及加心办⑽1997, 3831製成，1.00克，6.25 毫莫耳）與LiCN丙酮溶劑合物（根據reira/iei/rcm Leii. 2004，7201 製成，1.42克，15.6毫莫耳）在THF (12毫升）中合併。將混合 物在65°C下加熱4小時，使其冷卻，在真空中濃縮，並以 EtOAc與水進行分液處理。使有機層悅水乾燥（MgS04)，過 濾，及在真空中濃縮，以提供粗製殘留物，將其在矽膠上 使用急驟式管柱層析純化，以提供化合物56B，為黃色油。 步驟B-化合物56C之合成 將化合物56B (0.533克，2.85毫莫耳）與Pt02 (0.15克）在MeOH (5毫升）中合併，且使所形成之溶液在55 psi下氫化18小時。 然後，使反應混合物經過矽藻土過濾，以移除觸媒，並使 濾液在真空中濃縮，以提供化合物56C，為黃色油。 步驟C -化合物56D之合成 使化合物56C (0.53克，2.8毫莫耳）溶於MeOH (10毫升）中， 並添加1.0N HC1 (8.5毫升）。將反應混合物加熱至60°C，且將 其在此溫度下攪拌4小時，然後添加濃HC1 (1.0毫升）。於另 外18小時後，使混合物冷卻至室溫，接著在真空中濃縮。 147298-4 -145 - 201102393 使殘留物溶於EtOH (6毫升）中，並在冰浴中冷卻。然後添加 NaBH(OAc)3 (0.95克，4.5毫莫耳），接著為6滴H0Ac。在此下 攪拌10小時後，使反應混合物溫熱至室溫，且再檀掉2〇小 時°然後’使反應混合物在真空中濃縮，並使所得之殘留 物溶於EtOH (10毫升）中。添加EtgN (1.5毫升，1〇毫莫耳）與 BoC2 Ο (0.66克’ 3.0毫莫耳）’且將混合物授拌Μ小時。接著， 在真空中濃縮反應混合物，並使所形成之殘留物以CH2Cl2 與水進行分液處理。使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及 在真空中濃縮，且將所得之殘留物於矽膠上使用急驟式管 柱層析純化，以提供化合物56D，為黃色油。 步驟D -化合物56E之合成 使用實例5中所述之方法，使化合物56D轉化成化合物 56E ’無色油。 步驟E -化合物223之合成 根據實例5中所述之方法，將化合物56£以4胺基_3氣基 苯甲如處理，以提供化合物223，為白色固體。MS : 472+474 (MH+) 〇 實例57 化合物224之製備

根據實例8之程序，將化合物223冑理，以提供化合物 224，為白色固體，MS : 470+472 (MH+)。 147298-4 201102393 實例58 化合物225之製備

根據實例42之程序，將化合物58A (類似化合物70，製自 化合物66A2)處理，以提供化合物225，為白色固體，LC/MS : 494+496 (MH+)。 實例59 化合物226與227之製備

使用實例47中所述之方法，使化合物185與N-溴基琥珀醯 亞胺反應，以提供化合物226，為白色固體，LC/MS : 550+552+ 554 (MH+)，伴隨著化合物 227，白色固體，LC/MS: 628+630+632+ 634 (MH+)。 實例60 化合物228與229之製備

化合物52G與52H之混合物係藉由PLC，以30% EtOAc/己烷 分離。根據實例5中所述之方法，將各化合物以4-胺基-3-氣 147298-4 -147 - 201102393 基苯曱腈處理，以個別提供化合物228與229，各為白色固 體，LC/MS : 498+500 (MH+)。 實例61 化合物230之製備

Boc ?oc Boc

61A 61B 230 化合物61A係按C/zem. / 2002, 4767中所述，採用氘曱醛 替代曱醛，且接著為NaBH4還原作用而製成。然後，使用實 例5中所述之方法，經由中間物61B，使化合物61A轉化成 化合物 230。LC/MS: 504+506 (MH+)。 實例62

化合物231之製備

步驟k -化合物61B之合成 使用實例52步驟A中所述之方法，使化合物62A反應，以 提供化合物62B，為無色油。 147298-4 -148 - 201102393 步驟B-化合物62C之合成 根據實例52步驟B中所述之方法，將化合物62B (1.60克， 5.6毫莫耳）以NaBH4處理，以提供化合物62C，為白色固體。 步驟C -化合物62D之合成 使用實例52步驟D中所述之方法，將化合物62C以4,6-二 氣-5-曱基嘧啶處理，以提供化合物62])，為主要產物，與化 合物94E，為較少產物。 步驟D -化合物231之合成 使用實例52步驟E中所述之方法，將化合物62D以4-胺基 -3-氣基苯曱腈處理，以提供化合物231，為黃色固體， LC/MS : 575+577 (MH+)。 下列化合物係使用上述方法，並以適當反應物取代而製 成： 化合物 編號 232

LC/MS 結構

實例63 559 化合物233之製備

147298-4 -149- 201102393 使用實例8中所述之方法，使化合物231反應’以提供化 合物 233，為白色固體，LC/MS : 573+575 (MH+)。 實例64 化合物234之製備

步驟k -化合物64A之合成 使用實例62步驟D中所述之方法，使化合物62E與4-胺基 -3-氣基苯曱腈反應，以提供化合物64A，為黃色固體。 步驟B-化合物64B之合成 使化合物64A (0.38克，0.68毫莫耳）與10% Pd/C (0.20克）在1:1 MeOH/EtOAc (10毫升）中之溶液，於1大氣壓下氫化64小時。 過濾觸媒，並使濾液在真空中濃縮。將所得之殘留物使用 PLC純化，以提供化合物64B，為白色固體。 步驟C-化合物13Λ之合成 將化合物 64B (0.012 克，0.026 毫莫耳）、Et3N (0.011 毫升，0.080 毫莫耳）及Mel (0.003毫升，0.05毫莫耳）在THF (1.0毫升）中之 溶液置於密封管中，加熱至60°C，並使其在此溫度下保持4 小時。然後，使反應混合物在真空中濃縮*且將所形成之 147298-4 -150- 201102393 殘留物使用PLC純化，以提供化合物234，為白色固體。 LC/MS : 483 (MH+)。 實例66 化合物235-607之製備 化合物235-607係使用上文在實例5、8及36中所述之一或 多種方法製成。 化合物 編號 235 236 237 結構

ch3 LCMS (M+H) 609 494 504 238

3==S

r"

Ο

u

fF 536 〇、 o y 239 ch3

/ ch3

ch3 ch3 529 240 y ch3

A又 '0 CH, 527 147298-4 -151 - 241 241201102393 242 243 244 245 246 247 248 147298-4 249 201102393 250 251 252 253 254 255 256 257

559 527 498 544 530 512 560 462 147298-4 -153- 201102393 258 259 260 261 262 263 264 265

473 519 486 474 456 498 480 496 147298-4 -154- 201102393 266 267 268 269 270 271 272 273

520 520 500 492 500 504 486 500 147298-4 -155 - 201102393 274 275 276 277 278 279 280 281 282 147298-4 283 201102393 284 285 286 287 288 289 290 291 292

523 460 548 513 525 502 497 531 523 147298-4 -157- 201102393 293 294 295 296 297 298 299 300

508 547 547 521 552 518 457 493 147298-4 -158- 201102393 301 302

455 514 303 304 305 306

522 507 566 560 307 308

448 474 309

p 474 147298-4 -159- 476201102393 310 311 312 313

480 486 486 314

488 315 316

490 490 317 318 319

492 504 147298-4 -160- 504 201102393 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329

510 518 524 528 532 540 540 544 544 546 147298-5 -161 - 546201102393 330 331 332

558 568 333

569 334

578 335 336

572 498 337

147298-5 -162- 482 201102393 338 339 340 341 342 343 344

486 470 543 505 505 520 519 147298-5 -163- 201102393 345 346 347 348 349 350 351

573 538 531 513 556 502 454 147298-5 -164- 352 352201102393 353 354 355 356 357 358 359 147298-5 360

ch3 201102393 361 362 363 364 365 366 367 368 369 147298-5 370 201102393 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380

462 498 483 505 488 519 517 471 457 469 147298-5 -167- 201102393 381 382 383 384 385 386 387 388 389

504 502 489 447 491 516 469 487 456 147298-5 -168- 201102393 390 391 392 393 394 395 396 397 398

514 489 546 470 465 464 516 514 514 147298-5 -169- 201102393 399 400 401

514 475 487 402 403

522 493 404 405 406

472 448 520 407

466 147298-5 -170- 201102393 408

478 409 410 411

532 458 470 412

588 413

494 414 415 416

465 514 463 147298-6 -171 - 201102393 417 418 419 420 421 422 423 424 425

461 455 441 453 541 490 546 507 472 147298-6 -172- 201102393 426 427 428 429 430 431 432 433 434

471 481 532 514 482 545 505 491 492 147298-6 -173 - 541201102393 435

436

485 437

482 438 439

466 468 440 441 442

448 545 569 443

147298-6 -174- 585 201102393 444 445

495 530 446 447

499 502 448

486 449 450

486 554 451

495 452 453

495 462 147298-6 -175- 201102393 454 455 456 457 458 459 460 461 147298-6 462 201102393 463 464 465

521 470 484 466 467 468 469 470

484 479 504 504 539 147298-6 -177- 539201102393 471

472 473 474

454 501 476 475

511 476 477

495 499 478 479

500 147298-6 -178- 581 201102393 480 481 482

514 548 466 483 484 485

461 569 471 486 487 488

479 553 484 489

486 147298-6 -179- 201102393 490 491 492 493 494 495 496 497 498

466 568 498 566 579 480 479 500 528 147298-6 -180- 201102393 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508

500 484 528 514 516 494 506 579 556 486 147298-7 -181 - 201102393 509 510 511

542 555 567 512 513 514

518 501 565 515

503 516 517 518

515 495 586 147298-7 -182- 201102393 519 520

591 565 521 522 523

560 468 529 524

557 525

460 526 527

556 535 147298-7 -183- 488201102393

CHj 554 530 531 532 533 CHj 534

CHj cHj 554 542 554 559 531 535 536 CH3

517 147298-7 -184- 553 201102393 537 538

486 519 539 540 541

556 503 516 542 543

488 501 544

567 545

565 546

514 147298-7 -185- 549201102393 547 548 549

579 535 550 551

565 502 552

488 553 554 555

516 472 502 147298-7 -186- 201102393 556 557 558 559 560 561 562 563

488 512 541 541 541 547 538 502 147298-7 -187- 553201102393 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573

483 479 476 502 502 536 485 483 147298-7 -188 - 471 201102393 574 575 576 577 578 579 580 581 582

497 476 502 543 543 540 540 479 529 147298-7 -189- 583 583201102393 584 585 586 587 588 589 590 147298-7 591 592 592201102393 593 594 595 596 597 598 599 147298-7 600 201102393 601 602 603 604 605 606 607

550 546 532 494 495 495 483 本發明 加之能力 實例66 cAMP檢測 之說明性化合物活化GPR119及刺激cAMP含量增 ，係使用 LANCET mcAMP 套件（Perkin Elmer)測定。使 147298-7 -192- 201102393 表現人類GPR119之HEK293細胞在培養燒瓶中，於37°C /5% co2下，保持在含有10%牛胎兒血清、100U/毫升青黴素/鏈 黴素及0.5毫克/奄升基因素之DMEM中。將培養基改變成 Optimem，並將細胞在37°C /5% C02下培養約15小時。然後， 將Optimem吸出，並使用室溫Hank氏芈衡之鹽水溶液（HBSS) 自燒瓶移除細胞。使用離心分離（1300 rpm，7分鐘，室溫） 使細胞粒化，接著於2.5 X 106個細胞/毫升下，再懸浮於刺激 缓衝劑（HBSS、0.1%BSA、5mMHEPES、15 — RO-20)中。然 後，將Alexa Fluor 647-抗cAMP抗體（1:100)添加至細胞懸浮液 中，並培養30分鐘。接著，將含有2% DMSO之刺激緩衝劑 中之代表性橋聯雙環雜環衍生物（6微升，在2X濃度下）添加 至白色384井Matrix板中。添加細胞懸浮液混合物（6微升）至 各井中，且與橋聯雙環雜環衍生物一起培養30分鐘。cAMP 標準曲線亦在各檢測中，根據套件擬案產生。將刺激緩衝 劑（6微升）中之標準濃度cAMP添加至白色384井板中。接 著，添加6微升1:100抗-cAMP抗體至各井中。在30分鐘培養 期之後，添加12微升偵測混合物（被包含在套件中）至所有 井中，並在室溫下培養2-3小時。螢光係在板上使用Envision 儀器偵測。cAMP於各井中之含量係從cAMP標準曲線藉外推 法測得。 使用此項檢測，關於本發明之各種說明性橋聯雙環雜環 衍生物之EC50值係經計算，且涵蓋範圍從約3 nM至約200 nM 〇 實例67 147298-7 193- 201102393 本發明化合物在口服葡萄糖容許度試驗中之作用 使雄性C57Bl/6NCrl老鼠（6-8週大）斷食過夜，且經由口腔灌 食法（n=8隻老鼠/組）隨機地服用媒劑（2〇%羥丙基-糸環糊 精）或本發明之代表性化合物（在3、1〇或3〇毫克/公斤下）。 服藥後30分鐘’將葡萄糖投予動物（3克/公斤口服）。血糖 係在待測化合物與葡萄糖投藥之前，及在葡萄糖投藥後2〇 分1里下’使用手握式葡萄糖計（Ascensia Elite，Bayer)度量。 使用此擬案，度量本發明各種橋聯雙環雜環衍生物之作 用’且結果顯示本發明之橋聯雙環雜環衍生物係有效降低 葡萄糖激發後之血糖含量，在濃度範圍為〇1毫克/公斤至 毫克/公斤下。 實例68 本發明化合物在糖尿病之動物模式中之作用 可使用四週大雄性C57B1/6NCM老鼠，以產生第2型糖尿病 之非基因模式，如先前所述（郝摩代謝作用47⑹：663 668, 1998)。簡言之’藉由高脂肪餵食（6〇%千卡為脂肪）使老鼠成 為胰島素抗藥性，然後使用低劑量之鏈黴亞硝基素（1〇〇毫 克/公斤腹膜腔内），誘發高血糖。在鏈黴亞硝基素投藥後 八週，將糖尿病老鼠放置在接受下列治療藥品之4組（n = 13/gp)之一中.媒劑（2〇%羥丙基_尽環糊精口服）、欲被測試 之化合物（30毫克/公斤口服）、葛利皮再得（glipizide)(20毫克/ 公斤口服）或乙先素（exendin)_4 (1〇微克/公斤腹膜腔内）。使老 鼠每日服藥—次，歷經13個連續天，且血糖含量係每曰使 用例如手握式葡萄糖計度量，以測定待測化合物對糖尿病 147298-7 -194- 201102393 動物之葡萄糖含量之作用。 橋聯雙環雜環衍生物之用途 橋％雙％雜5辰衍生物可用於人類與獸醫醫藥中，以在病 患甲治療或預防症狀。根據本發明，橋聯雙環雜環衍生： 可被投予需要症狀之治療或預防之病患。 於-項具體實施例中，本發明係提供式(1)化合物或盆藥 學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係在病 用於治療症狀’選自下列組成之組群：肥胖、糖尿病、糖 尿病併發症、代謝病症 '心血管疾病或與g蛋白質偶合 體（’’GPCR")之活性有關聯之病症。 口 肥胖與肥胖相關病症之治療 橋聯雙環雜環衍生物亦可用於治療肥胖或肥胖相關病 症。 因此於-項具體實施例中，本發明係提供在病患中治 療肥胖或肥胖相關病荇 .., ° ㈣症之方法，其中此方法包括對該病患 : <效量之—或多種橋聯雙環雜環衍生物，或其藥學上 可接又之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體異構物。 糖尿病之治療 橋聯雙環雜環衍味抓 物可在病患中用於治療糖尿病。因 此’於一項具體實施例 ，本發明係提供一種在病患中治 燎糖尿病之方法，甘 '、匕括對該病患投予有效量之一或多種 橋聯雙環雜環衍生物。 1夕種 可使用橋聯譬斑μ / 衣雜％诉生物治療或預防之糖尿病之實 例，包括但不限於笛 ； 基·糖尿病（胰島素依賴性糖尿病）、第 147298-7 -195- 201102393 π型糖尿病（非胰島素依賴 棑尿病）、妞娠糖尿病、自身 免疫糖尿病、胰島病、原發# 另 人中之潛伏自身免疫糖尿病、早 、成 干J展開第2型糖尿病（EOD)、 年輕時展開之非典型糖尿病陳D)、年輕人之成孰期展開 糖尿病（MODY)、營養不良相關 *' 良相關之搪尿病、由於胰疾病所致 之糖尿病、與其他内分泌疾 ap, ^ , 疾扃（鲁如仏如叩氏徵候簇、肢端 肥大病、親路細胞瘤、戚古l 1十 力⑼姨同血糖瘤、原發性醛留酮過多症 或生長激素釋放抑制因子瘤）有 關聯之糖尿病、類型A胰島 ”抗藥性徵候簇、類型B姨島素抗藥性徵候簇、脂肪萎縮 糖尿病、因尽細胞毒素所引致之糖尿病及因藥物療法所引 致之糖尿病（譬如因抗精神病劑所引致之糖尿病）。 於一項具體實施例中，糖尿病為第r型糖尿病。 於另一項具體實施例中，糖尿病為第II型糖尿病。 糖尿病併發症之治療 ，橋聯雙環雜環衍生物亦可在病患巾詩料糖尿病併發 症。因此’於-項具體實施例中’本發明係'提供—種在病 :中治療糖尿病併發症之方法包括對該病患投予有效 量之一或多種橋聯雙環雜環衍生物。 可使用橋聯雙環雜環衍生物治療或預防之糖尿病併發症 之實例，包括但不限於糖尿病患者之白内障、青光眼、視 、.:罔膜病、神經病（譬如糖尿病患者之神經病、多神經病、單 神經病、自主神經病、微鋁尿及進行性糖尿病患者之神經 病）、腎病、腳之壞疽、免疫複徵脈管炎、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、動脈粥瘤硬化性冠狀動脈疾病、末梢動脈疾病、非 147298-7 201102393 酮性高血糖-滲透過速昏迷、腳邱、、主 聊邛潰翁、關節問題、皮膚或 黏膜併發症（譬如感染、脛骨斑 月斑假絲酵母屬感染或細胞壞 死類脂糖尿苔肥胖）、血脂肪過多、㈣障、高血塵、姨島 素抗藥性之徵候箱、冠狀動脈疾病1菌感染、細菌感染 及肌病。 代謝病症之治療 橋聯雙環雜環衍生物亦可用於治療代謝病症。可治療之 代謝病症之實例包括但不限於代謝徵㈣（亦稱為徵候蔡 x’v減弱之葡萄糖容許度、減弱之斷食㈣糖、高膽固醇 血症、血脂肪過多、血三酸甘油酿過多、低孤含量、古 血壓、苯丙綱酸展症、正餐後脂血症、糖原儲存疾病、= 歇氏病、泰薩氏幼年型里暾白，廢 ^ 干I、、隊白癌病、Nle_n-Pick疾病

症及酸毒症。 J

因此’於—項具體實施例中，本發明係提供在病患中、;A 療代謝病症之方法，豆ψ +古 ° 心万法其中此方法包括對該病患投予有效量 之-或多種橋聯雙環雜環衍生物，或其藥學上可接受: 鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或.立體異構物。 於一項具體實施例中，代謝病症為高膽固醇企症。 於另一項具體實施例中，代謝病症為血脂肪過多。 於另一項具體實施例中，代謝病症為血三酸甘油S旨過多。 於又再另-項具體實施例中，代謝病症為代謝徵候鎮。 於進纟具體實施例中，代謝病症為低HDL含量。 治療心血管疾病之方法 橋聯雙核雜環衍生物可在病患中用於治療或預防心灰警 147298-7 -197- 201102393 疾病。 因此，於-項具體實施例中，本發明係提供一種在病患 中治療心血管疾病之方法，其包括對該病患投予有效量之 一或多種橋聯雙環雜環衍生物》 可使用本發明方法、冶療或預防之心灰管疾病之說明例， 包括但不限於動脈粥瘤硬化、鬱血性心衰竭、心節律不齊、 心肌梗塞、心房纖維顫動、心房撲動、循環性休克、左心 室肥大、心㈣動過速、上心室心搏過速'冠狀動脈疾病、 感染之心内膜炎、非感染之心内膜炎、心肌病'末梢動脈 疾病、Reynaud氏現象 '深靜脈血拴形成、主動脈狹窄、僧 帽瓣狹窄、肺狹窄及三尖瓣狹窄。 一項具體貫施例 -…v巧v训、w泪巧〇 於另一項具體實施例中，心血管疾病為徵血性心衰竭。 於另-項具體實施例中，心血管疾病為冠狀動脈疾病。 組合療法 於-項具體實施例中，本發明係提供在病患中治療症狀 :方法’此方法包括對該病患投予一或多種橋聯雙環雜環 何生物’或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酉旨 '前體藥 物或立體異構物’及至少—種不為橋聯雙環雜環衍生物之 其他治療劑’其中所好之量係-起有效治療或預防症狀。 了用於本發明方法中以治療或預防症狀之其他治療劑之 :=性實例，包括抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於治療 :::㈣之任何藥劑、可用於治療心血管疾病之任何藥 "S固酵生物合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽汁酸 147298-7 201102393 多價螯合劑、普洛布可（probucol)衍生物、IBAT抑制劑、於鹼 酸受體（NAR)催動劑、ACAT抑制劑、膽固醇基酯轉移蛋白 質（CETP)抑制劑、低密度脂蛋白（LDL.)活化劑、魚油、水溶 性纖維、植物固醇、植物史坦醇（stan〇i)、植物史坦醇之脂 肪酸醋類或兩種或多種此等其他治療劑之任何組合。 可用於本發明方法中以治療症狀之抗肥胖劑之非限制性 實例’包括CB1拮抗劑或逆催動劑，譬如利夢那班（rim〇nabant) 、神經肽Y拮抗劑、MCR4催動劑、MCH受體拮抗劑、組織 胺H3受體拮抗劑或逆催動劑、代謝速率增強劑、營養物吸 收抑制劑、勒帕茄驗、食慾抑制劑及脂肪酶抑制劑。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之食慾抑制劑之 非限制性實例，包括類***苷受體1 (CBl)拮抗劑或逆催動 劑（例如利夢那班（rimonabant));神經肽γ (Νργι、NPY2、NPY4 及NPY5)拮抗劑；代謝移變麩胺酸酯亞型5受體（mGluR5)拮抗 劑（例如2-甲基-6-(苯基乙炔基）-吡啶與3[(2-曱基-l，4-p塞唑-4-基）乙炔基]p比啶）；黑色素聚集激素受體（MCH1R與MCH2R)拮 抗劑；褪黑激素受體催動劑（例如曬黑素-II與Mc4r催動 劑），血清素攝取抑制劑（例如迪芬弗拉胺（dexfenfluramjne)與 氟西汀（fluoxetine));血清素（5HT)輪送抑制劑（例如帕西汀 (paroxetine)、氟西汀（fluoxetine)、芬弗拉胺（fenfluramine)、氟伯 斯胺（fluvoxamine)、捨塔林（sertaline)及两咪畊）；正腎上腺素 (NE)輸送子抑制劑（例如去鬱敏（desipramine)、塔蘇普蘭 (talsupram)及諾米吩辛（nomifensine));葛瑞林（ghrelin)拮抗劑； 勒帕茄驗或其衍生物；類阿片拮抗劑（例如那美吩(nalmefene) 147298-7 -199- 201102393 、3-曱氧基那瑞克松（naitrex〇ne)、那諾松（nai〇x〇ne)及那特松 (nalterxone)) ’奥瑞辛（〇rexin)拮抗劑；朋貝辛（b〇mbesin)受體亞 型3 (BRS3)催動劑；縮膽囊肽_A(CCK_A)催動劑；睫狀神經營 養因子（CNTF)或其衍生物（例如布它賓代（butabindide)與約克 索活素（axokine));單胺再攝取抑制劑（例如希布拉胺 (sibutramine));似胰高企糖素肽1 (GLP4)催動劑；托皮拉美 (topiramat);及植物醫藥（phytopharm)化合物 57。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之代謝速率增強 劑之非限制性實例，包括乙酿基-CoA羧化酶-2 (ACC2)抑制 劑；冷腎上腺素能受體3 (炽）催動劑；二醯基甘油醯基轉移 酶抑制劑（DGAT1與DGAT2);脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑（例如 淺藍菌素）；磷酸二酯酶(PDE)抑制劑（例如茶鹼、己酮可可 豆驗、札普那斯特（zaprinast)、席塾那費（sildenafil)、安利農 (amrinone)、米爾利農（milrinone)、席若塔醯胺（cilostamide)、羅 利普蘭（rolipram)及西若米拉斯特（cilomilast));曱狀腺激素召催 動劑；解偶聯蛋白質活化劑（UCP-1、2或3)(例如植烷酸、 4-[氏)-2-(5,6,7,8-四甲基-2-苯基）-1-丙烯基]苯曱酸及視黃酸）；醯 基-***（例如油醯基-雌酮）；類皮質糖拮抗劑；11-冷羥基 類固醇脫氫酶類型1 (11点HSD-1)抑制劑；褪黑激素-3受體 (Mc3r)催動劑；及硬脂醯基-CoA去飽和酶-1 (SCD-1)化合物。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之營養物吸收抑 制劑之非限制性實例，包括脂肪酶抑制劑（例如奥麗斯特 (orlistat)、制脂菌素、四氫制脂素、提沙朋寧（teasaponin)及雄 酸二乙基香豆素基酯）；脂肪酸輸送子抑制劑；二羧酸鹽輸 147298-7 • 200- 201102393 送子抑制劑，葡萄糖輸送子抑制劑；及磷酸鹽輸送子抑制 劑。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽固醇生物合 成抑制劑之非限制性實例，包括還原酶抑制劑、 角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環氧化酶抑制劑及其混合物。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽固醇吸收抑 制诏之非限制性實例，包括也吉提麥伯。於一項 具體實施例中，膽固醇吸收抑制劑為也吉提麥伯（ezeti_)。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之hmg c〇a還原 酶抑制劑，包括但不限於制菌素，譬如洛伐制菌素喻） 、曰拉伐伟]卤素(pravastatjn)、弗伐制菌素（仙抑似此）、辛伐制 菌素（Simvastatin)、阿托瓦制菌素（at〇rvastatin)、些利伐制菌素 (eerivastatin)、CI-981、瑞蘇伐制菌素（resuvastatin)、利伐制菌素 (nVaStatm)、皮塔伐制菌素（Pitavastatin)、洛蘇伐制菌素 (r〇_Statin)或L_659所9低职叩及(經基甲基）4,酮基_2,r_環 氧丙烷基]-3,5,7R-三曱基-2,4-十一碳二烯酸）。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之角鯊烯合成抑 制劑，包括但不限於角鯊烯合成酶抑制劑；角鯊烯制菌素 1 ’及角鯊烯環氧化酶抑制劑’譬如ΝΒ_598 ((Ε)·Ν_乙基_N_(6,6_ 一甲基-2-庚烯-4-炔基）-3-[(3,3，-雙嘧吩-5-基）甲氧基]苯-曱胺鹽 酸鹽）。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之膽汁酸多價螯 合劑，包括但不限於消膽胺（Ch〇leStyramjne)(苯乙烯_二乙晞基 苯共聚物，含有能夠結合膽汁酸類之四級銨陽離子性基 147298-7 •201 · 201102393 團，譬如QUESTRAN®或QUESTRAN LIGHT®消膽胺，其可得自 Bristol-Myers Squibb)、可列斯替保（colestipol)(二乙三胺與 1-氣基 -2,3-環氧丙烷之共聚物，譬如（：01^3110@片劑，其可得自 Pharmacia) '可列西威蘭（colesevelam)鹽酸鹽（譬如WelChol®片劑 (以環氧氣丙烷交聯，且以1-溴基癸烷及（6-溴基己基）-三曱基 溴化銨烷基化之聚（烯丙基胺鹽酸鹽）），其可得自Sankyo)， 水溶性衍生物’譬如3,3-愛爾恩（ioene)、N-(環烧基）烧基胺類 及波利葛散（poliglusam)、不溶性四級化聚苯乙烯、皂角苷， 及其混合物。適當無機膽固醇多價螯合劑包括柳酸鉍加上 蒙脫土、氫氧化鋁及碳酸鈣抗酸藥。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之普洛布可 (Probucol)衍生物’包括但不限於AGI-1067及其他揭示於美國 專利案號6，121，319與6，147,250中者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之ΙβΑΤ抑制劑， 包括但不限於苯并硫七圜烯類，譬如包含2,3,4,5_四氫小苯并 硫七園烯1,1-二氧化物結構之治療化合物，譬如係揭示於國 際公報WO 00/38727中者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之菸鹼酸受體催 動劑，包括但不限於具有吡啶冬羧酸酯結構或吡畊_2_羧酸 酯結構者，包括酸形式、鹽、酯類、兩性離子及互變異構 物’在可得到之情況下。可用於本發明方法中之菸鹼酸受 體催動劑之其他實例包括菸鹼酸、菸酸戊四醇酯、菸鹼呋 喃糖及阿西皮莫克斯（acipim〇x) ^適當菸鹼酸產物之實例為 MASPAN® (尼克酸長期釋出片劑），其可得自—醫藥公司 147298-7 -202- 201102393 (Cranbury，NJ)。可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其 他菸鹼酸受體催動劑，包括但不限於美國專利公報案號 2006/0264489 與 2007/0066630，及美國專利申請案號 11/771538 中 所揭示之化合物，其每一件均併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之ACAT抑制劑， 包括但不限於亞發西米貝（avasimibe)、HL-004、列西米拜 (lecimibide)及 CL-277082 (N-(2,4-二氟苯基）-N-[[4-(2,2-二甲基丙基） 苯基]-甲基]-正-庚基脲）。參閱P. Chang等人，"於脂血症障礙 與動脈粥瘤硬化上之現行.、新穎及未來治療法"，藥物2000 Jul ; 60(1) ; 55-93，其係併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之CETP抑制劑， 包括但不限於國際公報WO 00/38721與美國專利6，147,090中 所揭示者，其每一件均併於本文供參考。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之LDL-受體活化 劑，包括但不限於HOE-402，一種四氫咪。坐基-°密σ定衍生物， 其係直接刺激LDL受體活性。參閱M. Huettinger等人/ΉΟΕ-402 之血脂肪過少活性係藉由LDL受體途徑之刺激所媒介··， Arim'oscZe/: TTi/Omh. 1993 ; 13 : 1005-12。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之天然水溶性纖 維包括但不限於葉蝨蠟、瓜爾膠、燕麥及果膠。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之植物史坦醇之 脂肪酸酯類，包括但不限於BENEC0L®人造酪中所使用之二 氫谷甾醇酯。 可用於本發明方法中以治療症狀之抗糖尿病劑之非限制 147298-7 -203- 201102393 性實例包括胰島素敏化劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-IV 抑制劑、膜島素促分泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗 高血壓劑、鈉葡萄糖吸收輸送子2 (SGLT-2)抑制劑、胰島素 與含胰島素之組合物及如上文所提出之抗肥胖劑。 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素促分泌素。 於一項具體實施例中，胰島素促分泌素為磺醯脲。 可用於本發明方法中之磺醯基脲類之非限制性實例包括 葛利皮再得（glipizide)、甲苯磺丁脲、葛來布賴得（glyburide)、 葛利美皮利得（glimepiride)、氣續丙脉、醋績環己脉、葛利米 來得（gliamilide)、葛利可拉再（gliclazide)、葛利奎東（gliquidone)、 優降糖（glibendamide)及甲項氮革月尿。 於另一項具體實施例中，胰島素促分泌素為美革里汀奈 (meglitinide)。 可用於本發明方法中以治療症狀之美革里汀奈（meglitinide) 之非限制性實例，包括瑞巴葛奈（repaglinide)、米提葛奈 (mitiglinide)及拿貼葛奈（nateglinide)。 於又再另一項具體實施例中，胰島素促分泌素為GLP-1或 GLP-1擬似物。 可用於本發明方法中之GLP-1擬似物之非限制性實例，包 括拜塔-外那肽（Byetta-Exanatide)、利拉葛提奈（Liraglutinide)、 (：】(：-1131((：〇411(：1^111，外那肽出\31^丨(16)丄八尺（八11^1丨11)、81]^-51077 (Ipsen/LaRoche)、ZP-10 (Zealand 醫藥）及揭示於國際公報 WO 00/07617中之化合物。 可用於本發明方法中之胰島素促分泌素之其他非限制性 147298-7 -204- 201102393 實例，包括乙先素（exendin)、GIP及分泌活素。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素敏化劑。 可用於本發明方法中之胰島素敏化劑之非限制性實例， 包括PPAR活化劑或催動劑，譬如卓葛塔宗（tr0glitazone)、若 西葛塔宗（rosiglitazone)、皮歐葛塔宗（pi〇giitazone)及恩葛塔宗 (englitazone);雙縮胍，譬如二甲雙胍（metf〇rmin)與苯乙雙胍 (phenformin) ; PTP-1B抑制劑；及葡萄糖激酶活化劑。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為〇：-葡萄糖甞酶抑 制劑。 可用於本發明方法中之α-葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性 實例，包括米葛利妥（miglitol)、阿卡糖（acarbose)及沃葛利糖 (voglibose) 〇 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為肝葡萄糖輸出降 低劑。 可用於本發明方法中之肝葡萄糖輸出降低劑之非限制性 實例，包括 Glucophage 與 Glucophage XR。 於又另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為胰島素，包括 胰島素之所有配方，譬如胰島素之長效與短效形式。 可口服投藥之胰島素與含有胰島素之組合物，其非限制 性實例包括AL-401，得自Autoimmune，與揭示於美國專利案 號 4,579,730 ; 4,849,405 ; 4,963,526 ; 5,642,868 ; 5,763,396 ; 5,824,638 ; 5,843,866 ; 6,153,632 ; 6,191,105 ;及國際公報 WO 85/05029 中之組 合物，其每一件均併於本文供參考。 於另一項具體實施例中，抗糖尿病劑為DPP-IV抑制劑。 147298-7 -205- 201102393 可用於本發明方法中之DPP-IV抑制劑之非限制性實例， 包括西塔葛菌素（sitagliptin)、沙克沙葛菌素（saxagliptin) (JanuviaTM，Merck)、登那葛菌素（denagliptin)、威達葛菌素 (vildagliptin)(GalvusT M，Novartis)、阿洛葛菌素（alogliptin)、阿洛葛 菌素（alogliptin)苯曱酸鹽、ABT-279 與 ABT-341 (Abbott)、ALS-2-0426 (Alantos)、ARI-2243 (Arisaph)、BI-A 與 BI-B (Boehringer Ingelheim)、SYR-322 (Takeda)、MP-513 (Mitsubishi)、DP-893 (Pfizer) 、RO-0730699 (Roche)或西塔葛菌素（sitagliptin)/ 二曱雙胍 (metformin) HC1 之組合（JanumetT M，Merck)。 於進一步具體實施例中，抗糖尿病劑為SGLT-2抑制劑。 可用於本發明方法中之SGLT-2抑制劑之非限制性實例， 包括達巴葛弗 _ (dapagliflozin)與色葛弗 _ (sergliflozin)、AVE2268 (Sanofi-Aventis)及 T-1095 (Tanabe Seiyaku)。 可用於本發明方法中以治療症狀之抗高血壓劑之非限制 性實例，包括/5-阻斷劑與鈣通道阻斷劑（例如迪耳替阿簡 (diltiazem)、異博停（verapamil)、硝苯'»比 π定（nifedipine)、安洛比 定（amlopidine)及麥貝弗拉迪（mybefradil))、ACE抑制劑（例如卡 普脫普利（captopril)、利辛諾普利（lisinopril)、安那拉普利 (enalapril)、史 p比拉普利（spirapril)、謝拉諾普利（ceranopril)、吉 吩普利（zefenopril)、弗新諾普利（fosinopril)、西拉坐普利 (cilazopril)及奎那普利（quinapril))、AT-1受體枯抗劑（例如若沙 坦（losartan)、愛貝沙坦（irbesartan)及法沙坦（valsartan))、腎浩素 抑制劑及内皮肽受體拮抗劑（例如西塔仙坦（sitaxsentan))。 於一項具體實施例中，抗糖尿病劑為一種會減緩或阻斷 147298-7 - 206- 201102393 澱粉與某些糖類分解之藥劑。 會減緩或阻斷澱粉與某些糖類分解且適用於本發明組合 物與方法中之抗糖尿病劑之非限制性實例，包括α-葡萄糖 苷酶抑制劑，及用於增加胰島素生產之某些肽。α-葡萄糖 苷酶抑制劑係幫助身體降低血糖，其方式是延遲所攝取碳 水化合物之消化，於是造成三餐後血糖濃度上之較少上 升。適當α-葡萄糖茹酶抑制劑之非限制性實例包括阿卡糖 (acarbose);米葛利妥（miglitol);卡蜜葛利糖（camiglibose);某些 多胺類，如在WO 01/47528中所揭示者(併於本文供參考）；沃 葛利糖（voglibose)。增加胰島素生產之適當肽之非限制性實 例包括安林太得（amlintide)(CAS登入號122384-88-7，得自 Amylin ;普拉林太（pramlintide)、乙先素（exendin)，某些具有似 胰高血糖素肽-1 (GLP-1)催動劑活性之化合物，如在國際公 報WO 00/07617中所揭示者。 可用於本發明方法中以治療或預防症狀之其他特定其他 治療劑，包括但不限於利夢那班（rimonabant)、2-曱基-6-(苯基 乙炔基）-吡啶、3[(2-曱基-1,4-嘧哇-4-基）乙炔基]峨啶、曬黑素 -II、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine) ' I 西 丁（fluoxetine)、帕西、;丁 (paroxetine)、芬弗拉胺（fenfluramine)、氟伯斯胺（flu vox amine)、 捨塔林（sertaline)、丙咪畊、去鬱敏（desipramine)、塔蘇普蘭 (talsupram)、語米吩辛（nomifensine)、勒帕％臉、那美吩 (nalmefene)、3-曱氧基那瑞克松（naltrexone)、那諾松（nal〇x〇ne)、 那特松(nalterxone)、布它賓代(butabindide)、約克索活素（axokine；) 、希布拉胺（sibutramine)、托皮拉美（topiramat)、植物醫藥 147298-7 -207- 201102393 (phytopharm)化合物57 '淺藍菌素 '茶鹼、己酮可可豆鹼、札 普那斯特（ZaprinaSt)、席墊那費（sildenafil)、安利農（amrinone)、 米爾利辰（milrinone)、席若塔醯胺（cii〇stam^e)、羅利普蘭 (rolipram)、西若米拉斯特（cU〇mil㈣植烷酸、4姻_2_(5,6,7 8· 四曱基-2-茶基H-丙縣]苯甲酸 '視黃酸、油酿基-雖嗣、 奥麗斯特制脂菌素、四氫制脂素、提沙朋寧 (teasaponin)及磷酸二乙基香豆素基酯。 於員具體實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發明 療法係包括技予橋聯雙環雜環衍生物、抗糖尿病劑及/ 或抗肥胖劑。 ;另J員具粗實施例中，用於治療或預防糖尿病之本發 Γ組合療法係 '包括投予橋聯雙環雜環衍生物與抗糖尿病 π丹體貧施例中 J' 川於冶燎或預防糖尿病之本 月’且:療法係包括投^橋聯雙環雜環衍生物與抗肥胖劑 二：tr實施例中，用於治療或預防肥胖之本發明紅 或抗肥胖f Η “何生物、㈣尿病劑及j 组:二體實施例中，用於治療或預防肥胖之本發明 ，、:法：包括投予橋聯雙環雜環衍生物與抗糖 於另-項具體實施例中，用 組合療法係包括投㈣聯…、4或㈣料之本發明 於-項具體實施例中，：：:：衍生物與抗肥胖劑。 發明組合療法俜 療或預防代謝徵候簇之本 係包括投予橋聯雙環雜環衍生物，及-或多 147298-7 201102393 種其他治療劑，選自：抗肥胖劑、抗糖尿病劑、可用於治 療代謝徵候簇之任何藥劑、可用於治療心血管疾病之任何 藥劑、膽固醇生物合成抑制劑、固醇吸收抑制劑、膽汁酸 夕仏螯合劑、普洛布可(probucol)衍生物、IBAT抑制劑、菸鹼 酸丈體（NAR)催動劑、ACAT抑制劑、膽固醇基酯轉移蛋白 貝（cetp)抑制劑、低密度月旨蛋白（LDL)活化劑、魚》，由、水溶 性纖維、植物固醇、植物史坦醇_1〇1)及植物史坦醇之脂 肪酸酯類。 ‘ 於-項具體實施例中，該其他治療劑為膽固醇生物合成 抑制劑。於另一項具體實施例中，膽固醇生物合成抑制劑 為角f烯合成酶抑制劑。於另一項具體實施例中，膽固醇 生物合成抑制劑為角鯊烯環氧酶抑制劑。於又再另一項具 體實細例中’ a固醇生物合成抑制劑為—g-Coa還原酶抑 制劑。於另-項具體實施财，圆⑽A還原酶抑制劑為 制菌素。於又另-項具體實施例中，制菌素為洛伐制菌素 dovastatin) ^ ^ (ρΓ—η) ^ ^ ^ ^ 或阿托瓦制菌素（atorvastatin)。 於項具體實把例中，該其他治療劑為膽固醇吸收抑制 劑。於另-項具體實施例中’膽固醇吸收抑制劑為也吉提 麥伯（ezetimibe)。 治療劑包括膽固醇吸收抑 於另一項具體實施例中， 於一項具體實施例中，該其他 制劑與膽固醇生物合成抑制齊丨。 該其他治療劑包括膽固醇吸收抑制劑與制菌素。於另一項 具體實施.例中，該其他治療劑包括也吉提麥伯(ez—be)與 147298-7 -209- 201102393 制菌素。於另一項具體實施例中，該其他治療劑包括也吉 提麥伯（ezetimibe)與辛伐制菌素（simvastatin)。 於—項具體實施例中，用於治療或預防代謝徵候簇之本 發明組合療法係包括投予橋聯雙環雜環衍生物、抗糖尿病 劑及/或抗肥胖劑。 於另-項具體實施例中，用於治療或預防代謝徵候簇之 本發明組合療法係包括投予橋聯雙環雜環衍生物與抗 病劑。 於另一項具體實施例中，用於、;台,療或預防代謝徵候鎮之 本發明組合療法係包括投予橋聯雙環雜環衍生物與抗肥 劑。 叶 於-項具體實施例中，用於治療或預防心血管 發明組合療法係包括投予一 ’、’ ^ 4夕種橋聯雙環雜環衍生物， 一種可用於治療或預防心血管疾病之藥劑。 ，當對需要此種投藥之病患投予組合療法時 …療劑，或包含該治療劑之一或多種醫藥組 之 何順序投予，例如相繼地、丘同地*可以任 活性物質在此種組合療法中之量可：问時等。各種 相同量(相同劑量）。之里了為不问-(不同劑量)或 於-項具體實施例中’一或多種 當另一種户瘓劍渝a甘M &雜％诉生物係 種，。療·加其預防或治療作用時之 反之。 4間投予，或 於另-項具體實施例中，—❹種橋”… 與另—種治療劑’係以當此種藥劑係作為單一瘆：何生物 F 療法用以治 147298-7 -210- 201102393 療症狀時所常用之劑量投予。 於另-項具體實施例中’一或多種橋聯雙環雜環衍生物 與另一種治療劑係以低於當此種藥劑係作為單—療法用以 冶療症狀時所常用劑量之劑量投予。 於又另—項具體實施财，—❹種橋聯雙環雜環衍生 :與另-種治療劑係增效地發生作用，且係以低於當此種 樂劑係作為單-療法用以治療症狀時所常用劑量之劑量投 予。 於—項具體實施例t 或多種橋聯雙環雜環衍生物與 種治療劑係存在於相同組合物中。於一項具體實施例 ，此組合物係適用於口服投藥。於另一項具體實施例令， 此°且合物係適用於靜脈内投藥。 或多種橋聯替環雜淨木千& μ & u 又衣雜衣何生物與另一種治療劑可加成地 或增效地發生作用。增效 夕 — 3双、.丑0可允坪利用組合療法之一或 :種条劑之較低劑量及/或一或多種藥劑之較不頻繁投 樂1一或多種藥劑之較低劑量或較不頻繁投藥可降低療法 之t性，而不會減少療法之功效。 二項m例中，—或多種橋聯雙環雜環衍生物與 -種治療劑之投藥可抑制症狀對μ_之抗藥性。 於一項具體實施例中，备 τ 田病患係破治療關於糖尿病或糖 尿病併發症時，另—插、、Λa /α療背丨為抗糖尿病劑’其不為橋聯 雙％雜環衍生物。於S _ ΤΕ θ 去 項，、體貫施例中’另一種治療劑 為—種可用於減少输牌雔 w s又展雜環衍生物之任何可能副作用 之樂劑。此種可能副作 用I括但不限於惡心、嘔吐、頭痛、 147298-7 -211 . 201102393 發熱、嗜睡、肌肉疼痛、腹瀉 之疼痛。 取人阀汉隹左射位置上 於—項具體實施例中，另_钱/ 有效劑量下使用。於另一項具^療劑係在其已知治療上 =正常開立劑量下使用。於另一項具體實施例中另 ，療劑係在低於其正常開立劑量或 劑量下使用。 口摩上有效 使用於本發明組合療法中 ’、 '口療或預防症狀之其他藥劑 之劑量與劑量服用法，可由倉主 樂幻 明奎中之經…負貝喊師決定’考慮包裝說 —曰/、·以可劑$與劑量服用法；病患之年齡、性別及 般健康狀態；及病毒咸逃十+ ea 戍染或相關疾病或病症之類型與嚴 重性。當合併投藥時，用於户 、σ療上文列不之疾病或症狀之 橋聯雙環雜環衍生物與另一種華 裡樂劑了同時或相繼地投藥。 此係特別可用於當袓入夕士 & υ丄 、 田.'且U之成份係在不同服用進度下給予 時，例如-種成份係每曰—次，而另一種每六小時投予， 或當較佳醫藥組合物為不同時，例如一種為片齊卜而一種 為膠囊。包含個別劑型之套件係因此為有利。 -般而言，-或多種橋聯雙環雜環衍生物與另一種治療 劑之總曰服劑量，當以组A也π工0士 J里田乂 ·、且合療法投予時，可涵蓋範圍為每 天約0.1至約2_毫克，惟偏差必定會發生，依治療之標的、 病患及投藥途徑而定。於—項具體實施例中，劑量為約〇2 至約100毫克/天，以單一劑量或以2_4個分離劑量投予。於 另一項具體實施例中，劑量為约i至約500毫克/天以單一 劑量或以2-4個分離劑s投予。於另一項具體實施例中，劑 147298-7 -212- 201102393 里為約1至約200毫克/天，以單一劑量或以2 4個分離劑量

投·予。於1 V 、 另一項具體貫施例中，劑量為約1至約1〇〇毫克/ 乂單劑塁或以2-4個分離劑量投予。於又再另一項具 收Λ鼽例中，劑量為約1至約50毫克/天，以單一劑量或以 個刀離劑置投予。於進一步具體實施例中，劑量為約1 至約2〇毫克7天，以單一劑量或以2-4個分離劑量投予。 組合物與投藥 於一項具體實施例中，本發明係提供組合物，其包含有 或夕種橋聯雙環雜環衍生物’或其藥學上可接受 之孤'奋劑合物、酯、前體藥物或立體異構物，及藥學上 可接受之載劑。 對於製備包含—或多種橋聯雙環雜環衍 1 h H藥學上q接受之載劑可為固體或液體。固體形式 i 匕括伞刀末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。 粉末與片劑可包含約5至約％百分比之活性成份。適當固體 載劑為此項技藝中已知，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、 糖或礼糖。片齊卜粉末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投 樂之固體_使用**藥學上可接受載劑之實例及各種組合 製去可參閱A. Gennaro (編著），ReiIljngt〇n氏醫藥科學第 18 版（1990)，Mack 出版公司，East〇n，pA。 —液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為 貫例’可指出水或水_丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加 :甜1、遮光劑’用於口服溶液、懸浮液及乳化液。液體 形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液。 147298-7 -213- 201102393 適用於吸入之氣溶膠製劑 體’其可併用藥學上可接受 例如IL。 可包括溶液及呈粉末形式之固 之載劑’譬如惰性壓縮氣體， 之前不久，被轉 。此種液體形式 亦包括固體形式製劑，其係意欲在使用 化成液體形式製劑’供口服或非經腸投藥 包括溶液、懸浮液及乳化液。 本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組合物可採取 乳膏、洗劑、氣溶膠及/或乳化液之形式，並可被包含在基 質或儲器型之經皮貼藥中’ 同此項技藝中習用於此項目 的之方式。 於一項具體實施例中，橋聯雙環雜環衍生物係以口服方 式投藥。 於另-項具體實施例中’此醫藥製劑係呈單位劑型。在 此種形式中，製劑係被再分成適當大小之單位劑量，含有 適當量之活性成份，例如達成所要目的之有效量。 活性化合物在單位劑量製劑中之量為約〇1至約2〇〇〇毫 克。偏差必定會發生’依治療之標的 '病患及投藥途徑而 疋。於一項具體實施例中，單位劑量服用量為約0.2至約1〇〇〇 毫克。於另一項具體實施例中，單位劑量服用量為約i至約 500毫克。於另一項具體實施例中，單位劑量服用量為約1 至約100毫克/天。於又再另一項具體實施例中，單位劑量 服用量為約1至約50毫克。於又另一項具體實施例中，單位 劑量服用量為約1至約10毫克。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 147298-7 -214- 201102393 重性而改變。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此 項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分， 並在一天期間内分次投予’按需要而定。 本發明化合物及/或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率 係根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如 ；^之年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口 服杈藥之典型建議每曰劑量服法，可涵蓋範圍從約丨毫克/ 天至、1000毫克/天’ 1毫克/天至約500毫克/天，1毫克/天 至約3〇〇毫克/天’ i毫克/天至約75毫克/天，i毫克/天至約 毫克/天’或1也克/天至約2〇毫克/天，在一份劑量中咬 在二至四份分離劑量中。 S本發明包括-或多種橋聯雙環雜環衍生物與另—種^ 療4之、.且σ時’此兩種活性成份可，司時或相繼地共同拓 或可技予單組合物，其包含一或多種橋 街生物與另-種治㈣丨，在藥學上可接受之載劑ι ^ 2成知可個別或一起以任何習用劑型投予，譬如膠囊、片 =一杯末、扁囊劑、懸浮液、溶液、栓劑、鼻喷霧劑等。 =種治療劑之劑量可自已發表之資料決定，且可涵蓋每 :二至約麵毫克之範圍。於-項具體實施财，當 里此係由於組合之有利作用所致。 於-項具體實施例中’組 時投予，其可在伴隨著举學上了…成伤係欲破同 投予。 者樂予上可接受载劑之單-組合物t 147298-7 215- 201102393 於另一項具體實施例中，當組合治療服用法之成份係欲 個別或相繼地投予時，A a + 有藥學上可接二劑其可—投予’各含 套件 於方面，本發明係提供一種套件，其包含有效量之— 或多種橋聯雙環雜環衍生物，或其藥學上可接受之踏、、六 劑合物、冑、前體藥物或立體異構物，及: 載劑。 」俠又之 於另一方面’本發明係提供—種套件，其包含-數量之 :或多種橋聯雙環雜環衍生物，或其藥學上可接受之鹽' :劑合物、s旨、前體藥物或立體異構物，及—數量之 文列示之其他治療劑’其中合併量係在病患中有效 冶療或預防症狀。 當組合治療服用法之成份係欲以超過—種 時，其可被提供於-種套件中，其包含單一包裝：含；I 個容^其中—個容器含有一或多種橋聯雙環雜環衍 ’在樂學上可接受之載劑中’與第二個各別容器，1 治療劑，在藥學上可接受之載劑中，其中各組 。之賴成份係以致使該組合為治療上有效之量存在。 發明並不受限於實例中所揭示之特殊具體實施例，農 ·Μ:為本發明少數方面之說明’且於功能上相當之任 可具體實施例係在本發明之範圍内。事實上除了本文中 所述者以外，本發明之各種修正，將為熟諳此藝者 瞭，且係意欲落在隨文所附請求項之範圍内。 147298-7 •216· 201102393 已在本文中引用許多參考資料，其全部揭示内容均併於 本文供參考。 147298-7 217-

Claims (1)

1. 201102393 七、申請專利範圍： 一種具有下式之化合物：

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物 異構物，其中： S曰、刚體樂物或立體 A為峨。定基或t定基，其中該以基與該㈣基可視情 況被至高2個基團取代’取代基可為相同或不@，且係‘ 自烷基、環烷基、！|基及_〇烷基； ，B為苯基或6項雜芳基，&中該笨基或該6員雜芳基可 視情況被至高3個基團取代’取代基可為相同或不同，且 係選***基 '雜我基、雜芳基、㈣、_cn、纖烧基 及-S(〇)2環烷基，纟中該雜環烷基或雜芳基取代基可為未 經取代或視情況被烷基取代，且其中在該雜環烷基取代基 上之環-CH2_基團可視情況被_c(0)_基團置換； W為鍵結、-c(0)…C(0)NH_、_c(〇)_〇、綱各或规 X為-〇-(伸烷基）t-或_NH-; Y 為-〇-或-NH-; Z 為鍵、.’。、-C(〇)-、-QR1》_、-0_、-S(Q)2_4_n(r4)_ 之各存在處係獨立為η或_0H;其中兩個“基團和彼 等所連接之碳原：卜起，可接合以形成3_至6_員環烧基或 147298-8 201102393 3-至6-員雜環烷基； R3為烧基 ' -伸烷基_芳基、_(伸烷基)r環烷基、鹵烷基、 雜芳基、-伸烧基烷基’其中該鹵烷基可視情況被_〇H基 團取代；且其中該雜芳基可視情況被選自烷基、鹵基、_〇_ 烷基及環烷基之基團取代；且其中該_(伸烷基V環烷基之 環烷基部份基團可視情況被烷基、_〇烷基或伸烷基_〇_烷 基取代； R4為Η、鹵烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、 雜環烯基或雜芳基； η為範圍從1至4之整數； Ρ為0或1 ; q為0或1 ; r為0或1 ; s為0或1 ; t為0或1 ;且 u為0或1。 2. 如請求項1之化合物’其中w為_c(〇)〇_或鍵結。 3. 如請求項2之化合物，其中r3為烷基、5_或6_員雜芳基或（伸 烷基）t-環丙基，其中該5-或6-員雜芳基可視情況被烷基、 環烷基或鹵基取代，且其中該_(伸烷基）广環烷基之環烷基 部份基團可視情況被烷基或_伸烷基烷基取代。 4. 如請求項2之化合物，其中R3係選自： 147298-8 201102393

   5·如請求項1之化合物，盆 ’其中Υ為-0- ’且X為_〇_或_ΝΗ_。 6. 如β月求項丨之化合物，其中a為吡啶基或嘧啶基，其中該 比定基可視情況被5_員雜芳基取代，且其中該嘧啶基可視 情況被烷基、_基、環烷基或烷基取代。 7. 如請求項6之化合物，其中a為：

   其中Q為F、甲基、乙基、乙氧基或曱氧基。 8_如請求項6之化合物’其中b為：（i)苯基’其係視情況被 至高3個基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自燒 基、-S(〇)2烷基、鹵基及-CN ’或⑼吡啶基，其係視情況被 至咼2個基團取代，取代基可為相同或不同，且係選自5_ 員雜芳基與-S(0)2烷基。

   9·如請求項1之化合物，其中基團-B-X-A-Y-為：

   147298-8 201102393

   其中X為-Ο-或-NH-，且Q為Η、鹵基、烷基、環烷基或-〇- 烧基。 10.如請求項1之化合物’其中基團B-X-A-Y-為.

   147298-8 -4- 201102393

   11.如請求項1之化合物，其中以下基團

   147298-8 201102393

   147298-8 201102393 13.如請求項1之化合物，其中： W為-C(0)0-或鍵結； R3為：

   147298-8 201102393

   且以下基團

   147298-8 201102393 或

   'r3 'ΛΑ/ν 〇 ,w、 14.如請求項1之化合物，其中： A為： N^N

   y Q ，其中Q為F、甲基、乙基、乙氧基或曱氧基； B係選自： Ν(Χ 八 NC.

   CI

   F

   CI

   CN

   F CN CN NC、/F /F

   CI

   CI

   及 CN X 為-0-或-N-; Y 為-0-; F ， F CI、

   基團W-R3為：

   ;且以下 基團 147298-8 201102393

   15.如請求項1之化合物，其具有下式： Π

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物，其中： B為苯基，其係被Ra取代； Q為烷基、-0-烷基或F ; W為鍵結或-C(0)0-; X 為-Ο-或-NH-; Ra表示1至3個環取代基，其可為相同或不同，且係選 自烷基、-S(0)2烷基、鹵基及-CN ;及 R3為雜芳基或-(伸烷基)t-環烷基，其中該雜芳基可視情 Ι 47298-8 -ΙΟ 201102393 況被鹵基取代，且其中該-(伸烷基）t-環烷基之環烷基部份 基團可視情況被烷基取代。 16.如請求項15之化合物，其中：

   CN CN 基團W-R3為：

   17. —種具有以下結構之化合物：

   147298-8 -11 - 201102393

   或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或立體 異構物。 18. —種組合物，其包含有效量之一或多種如請求項1之化合 物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯、前體藥物或 立體異構物，及至少一種藥學上可接受之載劑。 147298-8 -12- 201102393 19.種在病患中治療糖尿病、肥胖或代謝徵候簇之方法，此 方法包括對該病患授予有效量之一或多種如請求項】之化 合物，或其藥學上可接 、 或立體異構物。 一劑合物、醋、前體藥物 2〇.如請求項19之方法，其進一步包 其他治療劑，其中該其他治療劑係2有效量之一或多種 胖劑。 〃、自抗糖尿病劑與抗肥 147298-8 -13· 201102393 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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