TW201040166A - Isoxazol-3(2H)-one analogs as therapeutic agents - Google Patents

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201040166 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種式I化合物、一種包括其之醫藥組合 物’及其於治療纖維蛋白溶解相關的疾病或病症（例如遺 傳性出血症、中風、月經過量及肝病）及用於治療遺傳性 ’ 血管神經性水腫之用途。 【先前技術】 出企係在外傷、手術、出血症、中風、月經過量及肝病 〇 中之臨床上常見的問題。出血治療法包括初次及二次止血 劑及纖維蛋白溶解抑制劑。 纖維蛋白溶解系統包括無活性酶原：纖溶酶原（PLG)， 其可經活化成為活化酶：纖溶酶（pLNp pLN將不可溶的 纖維蛋白降解為可溶的纖維蛋白片段。此活化結果係溶解 該纖維蛋白凝塊。纖溶酶原結合至纖維蛋白後，即於該凝 塊表面上活化成為纖溶酶。該活化之介體係尿激酶纖溶酶 原活化劑（u-PA)或組織型纖溶酶原活化劑（t_pA)。 Ο 活化該纖維蛋白溶解過程可用於治療血栓病症。相反 地，抑制纖維蛋白溶解可用於（且已用於）治療出血病症。 . 為了抑制纖維蛋白溶解有多個可能目標。實例係：活化纖 , 溶酶原活化劑抑制劑l(PAI-l)、抑制U_PA及/或⑽活性、 抑制PLN活性及活化抗纖溶酶。難以特定抑制斤八、upA及 PLN中之蛋白水解部位。然而，已在人體中證明，藉由離 胺酸類似物抑制纖溶酶（原）纖維蛋白結合來控制出血為一 種安全且有效的作用機制。 147193.doc 201040166 藉由離胺酸模擬物抑制纖維蛋白溶解係一種減少失血之 經驗證的概念，其不增加血栓性併發症（例如，手術後、 於月經過量、血友病及馮威勒布蘭特氏（von Willebrand)疾 病）風險。 該等化合物之可能用途係於阻斷纖溶酶誘發的蛋白水 解，其成為癌症擴散、及心血管疾病、炎症及許多其他疾 病之通用病理機制。 抗纖溶劑已成功用於治療遺傳性血管神經性水腫。該疾 病使皮膚或口腔、咽喉及舌頭周圍的黏膜快速腫脹。腫脹 可發生於其他地方，如四肢或生殖器。不十分瞭解抗纖溶 劑可用作預防或急性治療遺傳性血管神經性水腫的原因。 胺曱環酸（Tranexamic acid)(目前市場上用於治療月經過量 的化合物）需要非常高及多次劑量，且具有胃腸道副作 用。其用途描述於「Tranexamic acid. A review of its use in surgery and other indications」；Dunn, C.J.; Goa K.L.; Drugs 1999年6月，57(6): 1005-1032 中。 【發明内容】 本發明目標係提供一種醫藥化合物，以預防或治療出血 過量，該治療或預防療法具有一或多種改良，如提高效 能、選擇性、滲透性、持續時間、減少副作用及提高生物 可用性。 【實施方式】 本發明提供一種式I化合物： 147193.doc 201040166

或其醫藥上適宜的鹽，其中， R1及R2獨立地為氫、氘、芳基、雜芳基、C1-C8烷基，其 等視情況經R3取代， R3係芳基、雜芳基、氟、含一或多個氟之CH-C6烷基、含 一或多個氘之C1-C6烷基、含羥基之C1-C6烷基，該芳 基及雜芳基視情況經一或多個鹵素（如氟）、一或多個 氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、腈取代， 或R3係視情況經一或多個以下基團取代之C1 -6烷基： COOR4、OCOR4、CONR5R6、NR5COR6、OR4 ; 其中，R4係視情況經一或多個氟、氘、烷氧基、羧酸芳基 酯、羧酸烷基酯取代之C1-10烷基；R5及R6係獨立地選 自氫、烷基或其等可一起形成4至8員碳環； 或R1及R2形成視情況包含Ο或N且視情況經（視情況經R3取 代之）C1-10烷基或芳基、雜芳基取代之3至10員碳環。 術語烷基包括直鏈烷基、分支鏈烷基及3至8員環形成的 烷基。術語雜芳基係含一或多個雜原子（即：其非C，選自 N、0或S)之五或六員環系統之變化。 根據本發明之另一態樣，其提供一種式la化合物： 147193.doc -7- 201040166

la 或其醫藥上適宜的鹽，其中， R1及R2獨立地為氫、C1-C8烷基，其等視情況經R3取代， R3係芳基，該芳基視情況經一或多個氟、或OR4取代， R4係C1-6烷基。 根據本發明之另一態樣，其係提供一種選自一或多種下 列化合物之化合物： 5-((2S，4S)-2-苄基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4R)-2-苄基六氫吼啶-4-基）異哼唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4S)-2-苄基六氫。比啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((2S,4R)-2-苄基六氫。比啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4S)-2-異丁基六氫吡啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((28,411)-2-異丁基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2印-酮； 5-((2S,4S)-2-異丁基六氫吡啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4S)-2-苯乙基六氫吼啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2S，4R)-2-苯乙基六氫吡啶-4-基）異哼唑-3(2H)-酮； 5-((2S，4S)-2-苯乙基六氫。比啶-4-基）異哼唑-3(2H)-酮； 5-((2S，4S)-2-(4-第三丁基苄基）六氫吼啶-4-基）異哼唑-3(2H)-酮； 147193.doc 201040166 5-((2R，4S)-2-(4-第三丁基苄基）六氫η比咬-4-基）異喝·χι坐_ 3(2Η)-酮； 5-((2S,4S)-2-新戊基六氫吼咬-4-基）異崎》坐-3(2Η)-酮； 5-((2R，4S)-2-新戊基六氫吡咬-4-基）異吟峻-3(2Η)-酮； 5-((2R，4S)-2-甲基六氫吡啶-4-基）異吟唑-3(2Η)-酮； . 5-((2S，4R)-2-曱基六氫。比咬-4-基）異·》号吐-3(2Η)-酮； 5-((2S，4S)-2-甲基六氫吡啶-4-基）異崎唑-3(2Η)-酮； 5-((2S，4S)-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫π比β定-4-基）異ρ号唾_ 0 3(2Η)-酮； 5-((2R，4S)-2-(2-曱基-2-苯丙基）六氫吡啶-4-基）異嘮唑· 3(2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-(環己基甲基）六氫吡啶_4_基）異嘮唑_3(2H)- 酮； 5-((2R，4R)-2-( %己基曱基）六氫π比σ定-4-基）異号坐_ 3(2Η)-酮； 5-((2S，4S)-2-(環己基甲基）六氫吡啶_4_基）異噚唑_3(2Η)_ 〇 酮。 該等式I化合物可呈立體異構及/或互變異構形式。應瞭 解，所有對映異構體 '非對映異構體、外消旋異構體、互 變異構體及其混合物均含於本發明範圍之内。 不同的異構體可能有不同的生物活性。可能的情況係： 不同的通式I化合物可能以不同組態出現最高生物活性。 例如’對一種化合物而言，（2R，4S)組態可能具有最高生 物活性’但對另一種化合物而言，（2S，4S)可能具有最高 147193.doc 201040166 活性 根據本發明之一態樣，其係提供一種具有以下組態之式 II化合物：

II 根據本發明之一態樣，其係提供一種具有以下組態之式 III化合物： 0

•N ,0 R2

III 根據本發明之一態樣，其係提供一種具有以下組態之式 IV化合物：

147193.doc -10- 201040166 根據本發明之一態樣，其係提供一種具有以下組態之式 V化合物：

HN v

NH 0 根據本發明之另一態樣，其係提供一種包括至少一種化4 物及醫藥上可接受的載體或稀釋劑之醫藥組合物。 根據本發明之另一態樣，其係提供一種治療或預防疾病写 病症（如大量出血、遺傳性或後天性出血症、中風、） 經過量及肝病，其中可因調節纖維蛋白溶解而受益 用於治療遺傳性血管神經性水腫之方法，該方法包括者 需要此療法之溫血動物投與治療上有效量之至少一種玉 1化α物。使用該式1化合物之其他領域係傷口癒合、% 〇 7與手術（包括牙科手術）相關之失血及用於治療使用主 凝血冶療（例如，在手術準備中）之病患。該化合物亦； ‘肖於減少在不同情況下所需的輸血。該化合物亦可用方 預防治療碼威勒布蘭特氏疾病、血友病或抗凝血 .病例3 丙心 根據本發明之7 _ At . 匕、樣，其係提供一種方法，其中該 病或病症係選自遺傳 ° 病。 運傳改出血疾病、中風、月經過量及牙 147193.doc 201040166 預防可因調節 根據本發明之另一態樣，其係提供治療戍 纖維蛋白溶解而受益的疾病或病症。 根據本發明提供另一態樣，其中該疾病或病症係選自遺 傳性出血疾病、中風、月經過量及肝病。 根據本發明之另一態樣，其係提供—種根據本發明之化 合物之用途，其係用於製造治療或預防可因調節纖維蛋白 溶解而受益之疾病或病症之藥品。 根據本發明之另一態樣，其係提供治療或預防，其中該 疾病係選自遺傳性出血疾病、中風、月經過量及肝病。 可藉由以下路徑製備式〗至^化合物： 反應圖A:製備中間體

方法A h2n

B〇C2〇 步驟1

ο

步驟3 I boc Ο

OH LAH 步驟4

Β〇〇2〇 R1步驟5

ο

KtBuO/tBuOH DME boc 步驟7

Ο 1.C丨人〇/ 1 1.濃 Ηα γ〇、 2. 2.HCl/MeOH Τ 1<2〇〇3 THF/H20 2. LiOH, MeOH THF, H20 〇γΟΗ Cl 步驟8 ^丄。， N R1 Η 步驟9 人 R1 、。人0 147193.doc -12- 201040166

方法B

1) R1MgX 2) ^0

Cl 3) H

O 步驟1

Pd/C, H2 步驟2

KtBuO/tBuOH DME 步驟3

方法c 1)R1MgX rOH TBSCI， 咪吐， ifS DMF _ Λ Cl 0 步驟1 步驟2

147193.doc -13- 0. 201040166 反應圖B :形成5-異呤唑-3-酮 *相對 'R1 、CT、0

l.NaOH (水溶液） MeOH-30°C 2. NH20H*HC1 NaOH(水溶液） MeOH-30°C 3. HC1 80°C O^.OH N R1 、。人Ο

〃相對 Ο

2. NH20H*HC1 NaOH(水溶液） MeOH-30°C 3. HC1 80°C 步驟2 相對 1.NaOH(水溶液） T MeOH-30°C (λ、」

°a Η V-N 1.對掌性分離 2. HBr/HOAc 步驟3 0 \〇 •R1

步驟2

相對 1. 對掌性分離 2. HBr/HOAc 步驟3

注意：除非明確說明，否則標記星號所指示之立體化學應 採取所標記碳原子之相對組態決定，而不是其絕對組態。 熟習此項技術者顯而易見，上述過程並非製備根據本發 明化合物之唯一方法，但是熟習此項技術者因此可改變前 後順序、反應條件及其他參數。可變化之參數實例係使用 不同的溶劑、酸類及鹼類及溫度，進而保護胺基、羥基或 其他可能的活性基。適宜的保護基及添加及移除此等基團 之詳細方法一般係相關技藝所熟知。例如，參見Greene及 Wuts 之 r Protective groups on Organic Synthesis」，第三版 (1999)。 147193.doc -14- 201040166 在任何階段’可藉由使用（例如）管柱分離、藉由使用對 掌性酸或鹼之再結晶，解析該等對映異構體。亦可藉由酶 解選擇性反應進行解析。或者，該等對映異構體可進行立 體專一性方法合成。 對於本文述及之用途、方法、藥品及組合物而言，所使 用之式I至v化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或其混合物 的數量及所投與之劑量可隨所使用的該式丨至¥化合物、或 其醫藥上可接受的鹽、或其混合物；及/或所需投藥及/或 〇 治療的模式而不同。然而，當式I至V之化合物、或其醫藥 上可接受的鹽、或其混合物係以約0」mg至約400 mg/k^ 物體重的每日劑量投與日寺，一般可獲得令人滿意的結果。 此等劑量可分成一天丨至#次的分次劑量或以緩釋形式給 藥。對人而言，每日總劑量可在（例如）約5 mg至約7,〇〇〇 叫(。且更特別係約10 mg至約15〇〇 mg)之範圍内。適於口服 之單位劑型一般包括(例如)與至少一種固體及/或液體醫藥 載體、潤滑劑、及/或稀釋劑混合之約2mg至約丄娜邮之 至少一種式I至V化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或其混 合物。 '、、、而對於任何特定受試者而言，特定的劑量濃度及劑量 頻率可能不同’且-般取決於多種因t，其包括（但不限 乂例如’ 6亥呈投藥形式之特定式α V化合物、或其醫藥 人°接又的鹽、或其混合物之生物可用率；特定式！至V化 或其醫藥上可接受的鹽、或其混合物之代謝安定性 及作用時間長度；該受試者之㈣、年齡、㈣、全身健 147193.d〇< -15- 201040166 康狀況、性別及飲食；投藥模式及時間；***率；藥物叙 合；及特定病症之嚴重度。 式I至乂化α物、或其醫藥上可接受的鹽或其混合物可 藉由任何適於待治療之病症及待遞送之式I至V化合物、或 其醫藥上可接受的鹽、或其混合物數量之方法投與。 式I至V化合物、或其醫藥上可接受的鹽或其混合物可 依習知醫藥組合物的形式’ ϋ由任何途徑投與，該途徑包 括（但不限於）例如，經口、肌肉内皮下、外部、鼻内、 膜卜腹膜内、胸内、靜脈内、鞘内、側腦室内、通過 裝置及藉由注入關節、藉由如貼片或塞劑之裝置 施用，供局部治療，如鼻出血。 在項實知例中，該投藥途徑係經口、靜脈内、通過子 宮内裝置或肌肉内。 β式至¥化口物 '或其醫藥上可接受的鹽、或其混合物可 單獨使用或呈用於經腸或非經腸投藥之適當醫藥製劑形式 使用。 可接又的固體醫藥組合物包括(但不限於)例如，粉劑、 錠劑、可分散性顆粒、膠囊、扁囊劑、及栓劑。 在固體醫藥組合物中，醫藥上可接受的載體包括(但不 限於）例如，至少_ _ 一種固體、至少一種液體及其混合物。 5亥固體載體亦可係錳 … 係稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸 淨劑、黏結劑、金私从 赛封材料、及/或錠劑崩解劑。適宜的載 體包括（但不限於w丨 、）丨如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳 糖、糖、果膠、糊择 α 精、版粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲 147193.doc 201040166 基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂、及其混合物。 粉劑製法為（例如）混合細散之固體與至少一種細散之式工 至ν化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或其混合物。 錠劑製法為（例如）依適當比例混合至少一種式丨至ν化合 物或其醫藥上可接受的H、或其混合物肖具有必要黏結 特性之醫藥上可接受的載體，且壓縮成所需形狀及大小。 栓劑製法為（例如）混合至少一種式I至ν化合物、或其醫 Ο Ο 藥上可接受的鹽、或其混合物與至少一種適宜的無刺激性 賦形劑（其在直腸溫度下係液體但是在低於直腸溫度之溫 度下係固體）混合，其中首先將該無刺激性賦形劑溶化， 及將該式I化合物分散於其中。隨後將該溶融的均勾混合 物倒入習知大小的模具中，並使其冷卻及凝固。示例性無 刺激性賦形劑包括（备不限於）例如，可可脂、甘油化明 膠、氫化植物油、多種不同分子量之聚乙二醇之混合物、 及聚乙二醇之脂肪酸醋。 可接受的液體醫藥組合物包括（但不限於）例如，溶液、 懸浮液、及乳液。 適於非經腸投藥之示例性液體醫藥組合物包括(但不限 至少一種式1至V化合物、或其醫藥上可接受的 瓜、或其混&物之無菌水溶液或丙二醇水溶液，·及至少一 ==物、或其醫藥上可接受的鹽、或其混合物之 眾乙一醇水溶液。 口服之水溶液製法可藉由於水 合物、尨 奋解至夕—種式I至V化 或其醫藥上可接受的鹽、或Α、θ 4具狀*合物，及依需要添 147193.doc •17- 201040166 加適宜之著色劑、矯味劑、安定劑、及/或增稠劑。 口服之水性懸浮液製法可藉由於水中分散至少一種細散 之式I至v化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或其混合物連 同一種黏性物質（例如，自然或合成的膠質、樹脂、甲基 纖維素、及羧甲基纖維素鈉）。 在項實施例中，該醫藥組合物含有約0.05%至約990/〇 w (重量°/❶）之至少一種式〗至乂化合物、或其醫藥上可接受 的鹽、或其混合物。所有重量百分比係基於總組合物計。 在另項實施例中，該醫藥組合物含有約〇 1 至約 50% wt(重量％)之至少一種式〗至乂化合物、或其醫藥上可 接受的鹽、或其混合物。所有重量百分比係基於總組合物 計。 本文亦提供一種用於製備醫藥組合物之方法，其包括一 起混合或化合該等成分，並將混合之成分形成為錠劑或栓 劑；將該等成分封裝於膠囊内；或將該等成分溶解成可注 射溶液。 根據本發明之化合物可與其他製劑組合使用，以治療如 上述病症。其實例係非類固醇消炎藥（如NSAID抑制劑）及 激素治療（如黃體固酮及/或***）、抗企小板或抗凝血劑 (為了避免副作用）、凝血因子（如VII因子及νπι因子、馮 威勒布蘭特氏因子 分析方法 用於評估根據本發明化合物生物活性之試驗方法係凝塊 溶解緩衝液分析法。 147193.doc •18· 201040166

測量抑制纖溶酶原之作用係於200 pL反應混合物中進 行，該反應混合物含有15 mM HEPES(pH 7.4)、1〇〇 mM

NaC卜0.008% Tween-80、13 pg/mL人類榖胺酸-纖溶酶原 (義大利Chromogenix)、1.7 mg/mL人類纖維蛋白原（美國 Aniara)、0.02 nM人類單鏈組織型纖溶酶原活化劑（瑞典 Biopool)、1% DMSO 及 〇·〇5 NIH U/mL人類凝血酶（美國 Sigma) ° Ο Ο 將測試物質添加至含於10% DMSO中之反應混合物中。 藉由添加凝血酶開始反應。 採用分光光度計，在37°C與405 nm下測定15小時，追蹤 纖維蛋白之形成及降解。 生物活性 根據如上所述之凝塊溶解緩衝液分析法測量。 實例1顯示2·85 μΜ之IC5G值。竇一 0 ^ I 例 2 顯不 169 μΜ之 IC50 值。實例3顯示1.16 μΜ之1〇5()值。眚在, 5〇值貫例4顯不15〇 μΜ之IC50 值。實例5顯示2·86 μΜ之lC值。眘 5〇m 貫例6顯不47.5 μΜ之 IC5。值。實例7顯示2.62 [之π伯 ^ 一 μ丄乏儿5〇值。實例8顯示2.36 μΜ 之ICso值。實例9顯示I6·5从撾之… 杏"，β ’^5〇值。實例1〇顯示丨.46 咖5。值。實例η顯示4.3 _之％。值。實例12顯示 2.25 _之心值。實例13顯示128 _之％。值。實例14 顯示1.1 5 μΜ之1C50值。實例Η顏；<， U5顯不5.2 μΜ之1(：50值。實例 16顯示56.2 μΜ之IC5〇值。實似17酤_ 瓦例17顯不4·65 μΜ之IC50值。 實例18顯示1.6 μΜ之1(：50值。實例 1例19顯不1.6 μΜ之IC50 值。實例2〇顯示5.1 μΜ之ic俏。杳 5〇15- 實例21顯示1〇7 μΜ之 I47193.doc 201040166 IC5〇值。實例22顯示1·2 μΜ之IC5〇值。 實例 該等實例中所用之縮寫列表： DME-1，2-二曱氧基乙烷 DEE-*** DMF-Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DIPEA-Ν,Ν-二異丙基乙胺 DCM-二氣甲烷 EDC-1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 ETOH-乙醇 FA-甲酸 IPA-異丙醇 DMAP-4-二曱胺基吡啶 LAH-氫化鋰鋁 TEA-三乙胺 THF -四氫β夫喃 TBDMSC1-第三丁基二曱基氣矽烧 TBAF-氟化四丁基銨 MeOH-甲醇 EtOAc-乙酸乙酯 參考化合物製法 參考化合物1 2-苄基-1-(甲氧羰基）六氫吡啶-4-甲酸 (方法A) 147193.doc -20- 201040166 步驟1 . 2_苄基_4·氰基六氳吡啶-1-甲酸第三丁酯： 在氮氣下，將甲苯-4-磺醯基甲基異氰化物（15.2 g，77.7 mmol，含於250 mL DME*)及第三丁醇鉀（i56 mL，】1^第 . 三丁醇溶液）以1 h時間同時添加至含於DME(250 mL)中之 購自SYNTECH之2-苄基-4-側氧基-六氫吡啶曱酸第三丁 8曰U5 g，51 _8 mmol)的溶液中，使得溫度保持在低 於-10C。隨後，在_i〇°C下攪拌該溶液2 h，且隨後以16 h 時間回到環境溫度。將H2〇(4〇〇 mL)添加至該反應混合物 Ο 中並攪拌該溶液20 min，且隨後用DEE(x3)及EtOAc(x3)萃 取。合併有機相，並經Na2S04乾燥，並蒸發以獲得23 g殘 留粗產物。藉由使用EtOAc/庚烷（1〇至60%梯度EtOAc)之 管柱層析法純化’以獲得11 85 g(76%)標題化合物之非對 映異構體之混合物（以反式作為主要異構體）。iH NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.38-1.46 (m, 9Η), 1.63-2.14 (m, 4H), 2.62-3.33 (ra, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 7.11-7.41 (m, 5H); m/z (MH+) 301。 〇 步驟2: 2-节基六氫吼咬-4-甲酸甲Bl : 將濃HC1(43 mL)添加至2-苄基-4-氰基六氫吡啶-1-甲酸 第三丁酯（11.85 g，39.5 mmol)中。攪拌20 min後，將該溶 液轉移至微波反應瓶中，並在140°C下照射30 min。濃縮 該混合物獲得固體殘留物。將該殘留物溶於HC1( 1.25 Μ MeOH溶液，50 mL)中，且在回流下加熱該懸浮液1 h。移 除溶劑產生油狀物，將其溶於飽和NaHC03(約80 mL)中， 並用固體NaHC03進一步中和。隨後用DCM(x3)萃取水 147193.doc -21 - 201040166 相，將其用相分離器乾燥並蒸發，獲得7.36 g(80%)油狀 *〇1HN]VIR(600 MHz，CDCl3)S1.18-2.40(m,5H)，2.47-3.15 (m，5H)，3.66-2.69 (2 s，合計積分，3H), 7.15-7.35 (m，5H); m/z (MH+) 234。 步驟3 : 2-苄基-1-(甲氧羰基）六氩吡啶-4-曱酸： 以lh時間，將含於l00mLDCM中之氣甲酸甲酯（3.18 mL，41.01 mm〇l)添加至含於DCM (200 mL)中之2-苄基六 氫吡啶-4-甲酸曱酯（7.36 g，31.55 mmol)及 DIPEA(11.02 mL，63.09 mmol)之溶液中，攪拌該反應混合物40 min。用 飽和NaHC03清洗有機相並使用相分離器乾燥，並蒸發。 將殘留物溶於四氫呋喃（80 mL)中，接著添加LiOH (1.0 g， 42·0 mmol)、MeOH(60 mL)及水（60 mL)。在室溫下，氮氣 環境中攪拌該反應混合物72 h。蒸發溶劑之後，將該殘留 物溶於水中。藉由添加HC1(10%)將pH調整至<2。隨後用 DCM(x5)萃取水相《藉由使用相分離器將合併的有機層乾 燥並蒸發，獲得油狀物；m/z (M-) 276。未經進一步純化 使用該產物。 參考化合物2 2-異丁基-1-(甲氧羰基）六氫吡啶-4-甲酸 (方法A) 步驟1 : 3-(第三丁氧羰基胺基）_5_甲基己酸 將含於 1，4-二噁烷（500 mL)中之（Boc)2〇(87.8 g，0.403 mol)溶液滴加至含於1 n NaOH(l L)中之DL-β-高白胺酸（45 g，0.31 mol)的0°C溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物過 147193.doc -22- 201040166 夜，且將其冷卻至〇〇C，並用1 N HC1(約1000 mL)中和。 將該固體過濾並真空乾燥，獲得呈固體之標題化合物（48〇 g，63%)。Rf 〇.8 (CHCl3:MeOH，9:1)。 步驟2 : 2-異丁基-4,6-二側氧基六氫吡啶_ι_甲酸第三丁酯 在0°C下，攪拌含於DCM(800 mL)中之3-(第三丁氧幾基 胺基）-5-甲基己酸（44.0 g, 0.179 mol)的溶液，將 EDC.HC1(51.56 g，0.269 mol)、DMAP(32.8 g，0.269 mol)及 梅爾德倫氏（Meldrum)酸（25.8 g，0.179 mol)添加至其中。 O 室溫下攪拌該反應混合物3 h。用IN KHS04(500 mL)清洗 該反應混合物，經NaAO4乾燥並濃縮。將濃縮產物溶於無 水乙酸乙酯（1.5 L)中並回流過夜。用1 n KHS04(500 mL)、 鹽水（500 mL)清洗該反應混合物，經Na2S04乾燥並濃縮。 藉由使用石油醚及EtOAc(65:35)作為洗脫液之管柱層析法 純化該濃縮產物，以獲得固體（35 g，72%)。Rf 0.5 (石油 醚：EtOAc, 3:7)。 步驟3 : 6-異丁基-六氫吡啶-2,4-二嗣 〇 將1〇〇 niL含於1，4二噁烷中之3N HC1添加至含於無水1，4 二噁垸（300 mL)中之2-異丁基-4,6-二側氧基六氫吡啶_1_甲 酸第三丁酯（30 g，0.114 mol)的溶液中，並室溫下授拌3 h。將反應混合物濃縮並使用乙謎結晶純化，產生呈白色 固體之6-異丁基-六氫吡啶-2,4-二_(14§,74%)。1^〇.4 (100% EtOAc)。 步驟4 : 2-異丁基-六氫吡啶-4-醇 在N2下，將含於THF(100 mL)中之6-異丁基-六氫吡咬- 147193.doc •23- 201040166 2,4-二酮（14_0 g，0.083 mol)之溶液滴加至含於THF(100 mL)中之LAH(16.1 g，0.414 mol)之經攪拌的冰冷卻懸浮液 中。將該反應混合物加溫至室溫並在N2下授拌4 8 h。將該 反應混合物冷卻至0°C並用水（16.1 mL)、1 N NaOH(16.1 mL)及水（16.1 mL)中止反應。將該反應混合物過濾，且用 熱THF(100 mL)清洗該固體。將濾液濃縮，獲得呈固體之 2-異丁基-六氫吡啶-4-醇（9 g，粗產物）。Rf 〇.1 (CHCl3:MeOH， 8:2)。 步驟5. 4-經基-2-異丁基六氫nt咬-1-甲酸第三丁醋 將2-異丁基-六氫吡啶-4-醇（9_0 g，0.057 mol)溶於THF及 飽和NaHC03 (100 mL)之50:50溶液中，並將該混合物冷卻 至〇°C。隨後滴加含於THF(50 mL)中之（Boc)2〇(13 7 g, 0.063 mol)溶液。在室溫下攪拌所得溶液過夜。將該反應 混合物濃縮並用EtOAc(100 mL)萃取。用水（1〇〇 mL)、鹽 水（100 mL)清洗有機相’並經NasSO4乾燥並將其濃縮。藉 由使用含於石油醚中之20% EtOAc之管柱層析法純化該濃 縮產物’以產生兩種化合物之混合物。藉由製備性HpLC 進一步純化該混合物，以產生呈淺黃液體之4_經基_2_異丁 基六氫吼。定-1-曱酸第三丁酯（4.5 g，39.5%)。Rf 〇 6 (石油醚： EtOAc，6:4) 〇 步驟6· 2-異丁基·4 -側氧基-六氮®it咬-1-甲緩第三丁醋 在oc下’將ι，ι，ι-三乙酿氧基-ι，ι-二氫β1，2_苯并碘氧雜 環戊烯-3(1Η)酮（9_1 g，0.02146 mol)分批加至含於DCM(5〇 mL)中之4-羥基-2-異丁基六氫吡啶-1-曱酸第三丁醋（4 6 g. 147193.doc •24- 201040166 0.018 mol)之攪拌溶液中，並將所得溶液加溫至室溫，並 在N2下攪拌過夜。用飽*NaHC〇3溶液（5〇 mL)中止該反應 混合物之反應’並將該反應混合物通過Celite⑧填料過遽。 該濾液經DCM(50 mL)萃取多次，用水（50 mL)、鹽水（5〇 mL)清洗該合併的有機相’經NkSO4乾燥並濃縮。藉由使 用含於石油醚中之10% EtOAc之管柱層析法純化該濃縮產 物’以產生HPLC純度為90%之產物。藉由製備性HPLC進 一步純化該不純產物’產生呈液體之標題化合物（2 1 g， O 46%) ° Rf 0.5 (石油醚：EtOAc，7:3)。 步驟7 : 4_氰基-2-異丁基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯 如參考化合物1步驟丨所述，自2-異丁基-4-側氧基-六氫 °比啶-1-甲酸第三丁酯（4 55 g，17·8 mm〇i)、甲苯_4_磺醯基 曱基異氰化物（5.2 g，26.7 mmol)及第三丁醇鉀（53.4 mL, 1 Μ 第三丁醇溶液）製備該化合物，得到標題化合物；m/z (Μ+) 267。該產物無需進一步純化，用於下一步驟。 步驟8 : 2-異丁基-六氫吡啶_4_甲酸甲酯

o A 如參考化合物1步驟2所述，自4-氰基-2-異丁基六氫吡 啶-1-曱酸第三丁酯粗產物（6.43 g,，約24.2 mmol)製備該化 合物，得到標題化合物；m/z (M+) 200。該產物無需進一 步純化’用於下一步驟。 步驟9 : 2-異丁基_；!_(甲氧羰基）六氫吡啶-4-甲酸 如參考化合物1步驟3所述，自2-異丁基-六氫吡啶-4-曱 酸曱酯粗產物（2.6 g, 13.0 mmol)、DIPEA(4_55 mL，26.1 mmol)及氯甲酸曱醋（i mL，17.0 mmol)及隨後之 147193.doc -25- 201040166

LiOH(1.3當量）製備該化合物，得到標題化合物 ;m/z (M·) 242。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。 參考化合物3 1-(曱氧叛基）-2-苯乙基六氫n比咬甲酸 (方法B) 步驟1 . 4·侧氧基_2-苯乙基·3,4-二氫啦咬_ι(2Η)-甲酸甲 酯： 在氮氣壤土兄下’將4-甲氧基》比咬（9.30 mL，91.64 mmol) 溶於THF(150 mL)中’並冷卻至-15°C。滴加氣化苯乙基鎂 (93 mL，93.47 mmol，1 M THF溶液），並形成懸浮液。在-20T： 下攪拌30分鐘後，以1分鐘時間添加氯甲酸曱酯23 mL， 119.13 mmol)。繼續在-l〇°c下攪拌1 h，且隨後添加 HC1(10%)。攪拌該混合物20分鐘，隨後濃縮。用***（χ2) 萃取水相’乾燥（MgS04)有機相並蒸發，獲得21.7 g油狀物 (82%)。估計該產物純度為約90%。4 NMR (600 MHz， cdcl3) δ 1.98 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.62 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 7.12-7.38 (m, 5H)，7.72 (m, 1H); m/z (M+) 260。 步驟2 : 4-側氧基-2-苯乙基六氩吡啶-1-甲酸甲酯： 在5 bar下，將4-側氧基-2-苯乙基-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸甲酯（21·7 g，約75 mmol)在含於EtOAc中之Pd/C(5%) 上氫化20 h。將該混合物通過矽石填料過濾，隨後蒸發， 獲得油狀物（19_8 g)。4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.69 (m， 1H), 1.80 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.47-2.70 147193.doc -26- 201040166 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 4.15-4,48 (br m, 2H), 7.14-7.30 (m，5H).; m/z (M+) 262。該產物無需進一步純 化，用於下一步驟。 步驟3 : 4-氰基-2-苯乙基六氫吡啶-1-甲酸甲醋： 在氮氣環境下’將甲苯-4-磺醯基甲基異氰化物（166 g， 85.0 mmol，含於250 mL DME 中）及第三 丁醇卸（197 mL，1 M 第二丁醇溶液）以1 h時間同時加至含於DME(250 mL)中之 4-側乳基-2-苯乙基六氫"比咬-1-曱酸甲醋（ns g 757 〇 mmo1)溶液中，使溫度保持在低於-lot。隨後在-lot授 拌§玄混合物2 h且以16 h時間達到環境溫度。將h2〇(4〇〇 mL)添加至該橙色反應混合物中，攪拌2〇分鐘，及隨後用 ***（x3)及EtOAc(x3)萃取。合併有機相，並經Na2S〇4乾 燥並蒸發，獲得24.8 g殘留物。藉由使用Et〇Ac/庚烷（3〇_ 80%梯度EtOAc)之層析法進行純化，以獲得13 2 g(64%)之 非對映異構體之混合物（主要為順式異構體）。m/z (M+) 273。反式異構體：4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.71 (m， 〇 2Η), 1.84-2.09 (m, 4Η), 2.47-2.68 (m, 2Η), 2.71-2.92 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.12 (br m, 1H), 4.45 (br m, 1H), 7.01- 7.40 (m, 5H)。順式異構體：iH nmr (600 MHz，cdcl3) δ 1.76 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.55-2.72 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 4.35 (m，1H), 7.15-7.35 (m, 5H)。 步驟4 : 1-(甲氧羰基）-2-苯乙基六氫吡啶_4_甲酸： 147193.doc -27- 201040166 將6M HC1添加至微波反應瓶中之4-氰基-2-苯乙基六氫 吡啶-1-甲酸甲酯（13_2 g，48.5 g)中。在i〇〇°C下，將該混 合物於微波中加熱30分鐘。隨後用EtOAc萃取水相，並用 10°/。HC1清洗所得有機相一次’經MgS〇4乾燥並蒸發以獲 得3.47 g殘留粗產物；m/z (M_) 290。該產物無需純化即用 於下一步驟。 參考化合物4 (方法C) 步驟1 : 4-((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基）吡啶： 在氮氣％土兄下’將TBDMSC1(42.6 g, 0.29 mmol)添加至 含於無水DMF(300 mL)及無水DCM(33 mL)中之π比〇定_4_基 甲醇（25.7 g，024 mmol)及咪唑（19_8 g，0.29 mmol)的溶液 中。攪拌該溶液18 h，此期間有沉澱形成。隨後，移除揮 發物質（約100 mL)，濃縮該反應混合物，接著添加水（5〇〇 mL)。隨後用1:1之庚烧：Et〇Ac(200 mLx3)萃取所得混合 物。用鹽水（x2)清洗合併的有機相，經乾燥（MgS〇4)、過 濾及蒸發，產生油狀物，51_70 g (98%)。1h NMR (600 MHz, cdcl3) δ -0.01 (s, 6Η), 0.82 (s, 9H), 4.63 (s, 2H), 7.14 (m，2H), 8.43 (m，2H)。該產物無需純化即用於下一步驟。 步驟2 : 2-(4-第三丁基苄基）-4-((第三丁基二甲基矽烷氧 基）甲基）吡啶-1(2H)-甲酸甲酯： 以10分鐘時間，將溴化（4-第三丁基苄基）鎂（1〇5 mL，

26.25 mmol, 0.25 M THF溶液，Rieke)添加至冷卻至 _3(TC 之含於THF(50 mL)中之4-(第三丁基二甲基矽烷氧基）曱基） 147193.doc -28- 201040166 0比咬（5.33 g，23.86 mmol)的懸浮液中。以ι〇分鐘時間，滴 加氣曱酸曱酯（2.443 mL，3 1.02 mmol)。讓該反應混合物以 2 h時間到達〇°C。蒸發該有機溶劑，用乙酸乙酯稀釋該反 應混合物’隨後用1 N HC1及鹽水清洗。該有機層經 MgS〇4乾燥及蒸發’獲得9 g殘留粗產物，分兩等份經過管 柱層析法（Biotage，340g KP-SIL)(洗脫液庚烷/EtOAc，梯 度0-50%)純化，其獲得6.5 g (64%)之透明油狀物。1Η NMR (400 MHz, cdcl3)(複雜）δ -0.07-0.21 (m，6Η)，0.9- 〇 1.30 (m, 18H), 2.0-7.4 (m, 15H); m/z (M+) 431 ° 步驟3 : 2-(4-第三丁基苄基）-4·((第三丁基二甲基矽烷氧 基）甲基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯： 將氧化鉑（IV)(0.07 g, 0.31 mmol)添加至含於乙酸乙酯 (50 mL)中之2-(4-第三丁基苄基）-4-((第三丁基二甲基矽烷 氧基）甲基）吡啶-1(2H)-甲酸甲酯（6.5 g，ι5·13 mm〇i)的溶液 中。在6 bar Η:環境下，氫化該懸浮液2〇 h。通過Celite® 過濾該混合物’並將該等溶劑蒸發，獲得油狀物，（6 27 〇 g，96%)。4 NMR (400 MHz, cdcl3) δ -0.07—0.18 (m，6H), 0.77-1.01 (m, 9H), 1.28-1.37 (m, 9H), l.36.i.87 (m, 4H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.88-3.06 (m, 2H), 3.40-3.55 (m5 3H), 3.60-3.72 (m，3H), 3.78-4.10 (m, 2H)，7.14-7.32 (m，4H); m/z (M+) 434。 步驟4 : 2-(4-第三丁基苄基）-4-(羥甲基）六氫吡啶_：[-甲酸甲 酯： 將氟化四 丁基銨（18.79 mL，18.79 mmol，1 M THF)添加 147193.doc -29- 201040166 至含於四氫呋喃（15 mL)中之2_(4_第三丁基苄基）_4_((第三 丁基二甲基矽烷氧基）曱基）六氫吡啶_丨_甲酸甲酯（6.27 g， 14.46 mmol)的懸浮液中，並室溫下攪拌該反應混合物9〇分 鐘。蒸發該溶劑，將該殘留物溶於乙酸乙酯中，並用飽和 NaHC〇3(xl)、隨後鹽水（X2)清洗》將該有機層經MgS〇4乾 燥及蒸發。藉由管柱層析法（Bi〇tage, (34〇 g Kp_SIL)洗脫 液EtOAc/庚烧、梯度20至90% EtOAc)純化該殘留物，以獲 得 3.21 g(70%)之油狀物。1H NMR (400 MHz，cdcl3) δ 1.30 (s, 9Η), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.65-1.91 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.89-3.07 (m, 2H), 3.39-3.62 (m, 3H), 3.67 (m, 3H), 3.87 (m 1H), 4.07 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.30 (m, 2H); m/z (M+) 320 〇 步驟5 : 2-(4-第三丁基苄基）_i_(甲氧羰基）六氫吡啶_4_甲 酸： 將高碘酸鈉（5.83 g，27.24 mmol)及水（27 mL)添加至含於 四氣化碳（18 mL)中之2-(4-第三丁基苄基）_4_(羥曱基）六氫 °比。定-1-曱酸甲酯（2.9 g，9.08 mmol)的溶液中。隨後將乙腈 (18 mL)添加至該混合物中，接著添加氣化釕（III)(0 041 g, 0.20 mmol)。室溫下，激烈攪拌所得雙相混合物2 h。20分 鐘後形成沉澱。用水及DCM稀釋該反應混合物，用 DCM(x3)萃取水層。該合併的有機層經MgS04乾燥及蒸 發’獲得油狀物（3.0 g, 98%) ; m/z (M·) 3 32。該產物無需 進一步純化即用於下一步驟。 參考化合物5 147193.doc •30· 201040166 1-(甲氧幾基）-2-新戊基六氫吼唆_4-甲酸 步驟1 : 4-((第三丁基二甲基矽烷氧基）f基）_2_新戊基吼 咬-1(2H)-甲睃甲酯 如參考化合物4’步驟2所述，始於4-(第三丁基二甲基 矽烷氧基）甲基）吡啶（如參考化合物4，步驟1所述製備）、 氣化新戊基鎂（40.5 mL，40.5 mmol，1 M THF溶液）及氣甲 酸甲酯（3.77 mL，47·9 mmol)製備該化合物。藉由自動化急 驟管柱層析法，於Biotage® KP-SIL 340 g管柱上純化該殘 G 留物。使用丨5:1至10:1庚烷：EtOAc的梯度作為流動相， 獲得標題化合物（9.3 g, 71%) : 4 NMR (400 MHz，cdcl3) δ -〇·〇〇 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.87 (s, 18H), 1.09-1.81 (m, 2H), 1.94-2.44 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.22-4.90 (m, 2H), 5-12-5.61 (m, 1H), 5.69-5.97 (m, 1H), 6.25-6.79 (m, 1H); m/z (M+) 3 54。 步驟2 : 4-((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基）_2_新戊基六氫 °*啶-1-甲酸甲酯 〇 如參考化合物4，步驟3所述，始於4-((第三丁基二甲基 石夕烧氧基）甲基）-2·新戊基吡啶_1(2H)-曱酸曱酯，製備該化 合物’得到標題化合物：（複雜的NMR) ; m/z (M+) 358。 步驟3 : 4-(羥甲基）_2_新戊基六氫吡啶甲酸甲酯 如參考化合物4，步驟4所述，始於4-((第三丁基二曱基 石夕烧氧基）曱基）_2_新戊基六氫吼咬-1-甲酸甲酯及 TBAF(34.2 mL, 34.2 mmol, 1 M THF溶液）製備該化合物。 藉由自動化急驟管柱層析法，於Biotage® KP-SIL 340 g管 147193.doc •31· 201040166 柱上純化該殘留物。使用30%至100% EtOAc之庚烷溶液作 為洗脫液，得到標題化合物：（複雜的NMR)。 步驟4: 1-(甲氧叛基）_2_新戊基六氫吼咬-4-甲酸 如參考化合物4,步驟5所述製備該化合物，其始於經 曱基）-2-新戊基六氫吡啶-1-曱酸甲酯、高碘酸鈉（15.〇 g， 70.3 mmol)及氯化釕（ΐπ)(〇.11 g，0.52 mm〇l)，得到標題化 合物：（複雜的NMR) ; m/z (M·) 256。該產物無需進—步 純化即用於下一步驟。 參考化合物6 1-(甲氧羰基）-2-甲基六氫他啶-4-甲酸 步驟1 : 4-((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基）·2·甲基吡啶_ 1(2Η)-甲酸甲酯 如參考化合物4，步驟2所述，始於4-(第三丁基二甲基 石夕烧氧基）甲基比唆（如參考化合物4步驟1所述製備）、氣 化甲基鎂（3 M THF溶液）（13.1 mL，39.4 mmol, 1 M THF溶 液）及氯甲酸甲酯（3.61 mL，46.7 mmol)製備該化合物。藉 由管柱層析法（Biotage庚烷：EtOAc，使用梯度〇至15% EtOAc ’ snap 360管柱）純化該殘留物，獲得呈微黃色油狀 物之標題化合物（2.48 g，23%):〗H NMR (400 MHz, cdcl3) δ -0.03 (d, 6Η), 0.66-1.04 (m, 12H), 1.84 (m, 1H), 2.20-2.70 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.50 (m, 1H); m/z (M+) 298 ° 步驟2 : 4-((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基）_2_甲基六氫咕 啶-1-甲酸甲酯 147193.doc •32· 201040166 如參考化合物4，步驟3所述製備該化合物，其始於4_ ((第一 丁基一甲基石夕烧氧基）甲基）-2-甲基比唆_ 1 (2h)_甲酸 甲酯，得到標題化合物：（複雜的NMR) ; m/z (M+) 3〇2。 步驟3 : 4-(羥甲基）_2_曱基六氩吡啶-I甲酸甲酯 如參考化合物4 ’步驟4所述，始於4·((第三丁美二甲基 石夕烧氧基）甲基）-2-甲基六氫吡啶-1-甲酸甲酯及tbaf (10.65 mL，10.65 mmol，1 M THF溶液）製備該化合物。藉 由管柱層析法（Biotage，40%至90% EtOAc之庚烷溶液梯 Ο 度，340 snaP管柱）純化該殘留物。得到標題化合物：ιΗ NMR (400 MHz，cdcl3) δ 0.95-1.42 (m，3H), 1.68-1.95 (m， 3H)，3.08 (m，1H)，3.39-3.53 (m，2H)，3.61 (m，1H)，3·68 (s, 3H), 3.71-3.87 (m, 1H), 3.87-4.08 (m, 1H), 4.30-4.62 (m，1H)。 步驟4: 1-(甲氧幾基）-2-甲基六氫e比咬_4_甲酸 如參考化合物4步驟5所述製備該化合物，其始於4_(輕 甲基）-2 -甲基六虱。比。定-1_曱酸甲g旨、高峨酸納（3.53 g，16 5 G mmol)及氯化釕（ΠΙ)(〇.〇25 g，0.12 mmol)，得到標題化合 物：m/z (M·) 200。該產物無需進一步純化即用於下一步 驟。 參考化合物7 1_(甲氧叛基）-2-(2 -甲基-2-苯丙基）六氣吼咬-4-甲後 步驟1 : 4-((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基）_2·(2_甲基2-苯丙基）吡啶-1(2Η)-曱酸甲酯 如參考化合物4’步驟2所述，始於4-(第三丁基二甲基 147193.doc -33- 201040166 矽烷氧基）甲基）吡啶（如參考化合物4，步驟丨所述製備）、 氣化（2-甲基-2-苯丙基）鎂（0.5 M THF溶液，93 466 職〇1)及氯甲酸甲醋（3.61 mL，46.7 mmol)製備該化合物。 將該粗製產物用於下一步驟（1人5 g) ; m/z (M+) 416。 步驟2 : 4·((第三丁基二甲基矽烷氧基）甲基广2(2甲基_2_ 苯丙基）六氫0比唆-1-甲酸甲酯 如參考化合物4步驟3所述製備該化合物，其始於粗製‘ ((第三丁基二甲基矽烷氧基）曱基）_2_(2-甲基_2_苯丙基）〇比 啶-1(2Η)-曱酸曱酯（17.5 g)，得到標題化合物（i6 5 §)，無 需進一步純化即用於下一步驟；m/z (M+) 42〇。 步驟3 . 4-(經甲基）-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫吼咬甲酸 甲酯 如參考化合物4步驟4所述，始於粗製4_((第三丁基二甲 基矽烷氧基）曱基）-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫吡啶·丨_甲酸甲 M16.5 g)及 TBAF(46.5 mL，46.6 mmol，1 M THF 溶液）製備 °亥化合物。藉由管柱層析法（Biotage，40至65°/。EtOAc之 庚烷溶液梯度，340 snap管柱，運行2次）純化該殘留物。 得到抓題化合物：4 NMR由於非對映異構體而極複雜； m/z (M+) 306 〇 步驟4 : 1-(甲氧羰基）-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫吡啶_4-甲酸 如參考化合物4，步驟5所述製備該化合物，其始於私 (羥曱基）·2_(2-曱基-2-苯丙基）六氫吡啶-1_甲酸曱酯（8.0 g, 26·2 mm〇1)、高碘酸鈉（16 8 g，78 6 mm〇1)及氯化釕 011)(0.12 g，0.58 mmol)，得到標題化合物（7 24 g, 87%): 147193.doc -34- 201040166 m/z (Μ) 318。該粗製產物無需進一步純化即用於下一反 應步驟。 參考化合物8 2-(環己基甲基）-1-(甲氧叛基）六氫啦咬_4甲酸 步驟1 : 2-苄基異菸鹼酸甲酯 在250 mL圓底燒瓶中，將2_氣異菸鹼酸甲酯（4 29 g，25 mmol)及肆（三苯基膦）把（1 156 g，1 〇〇 mmol)溶於 THF(60 mL)中，以獲得黃色溶液。隨後將溴化苄基辞（n)(75 mL， G 37.50 mmol)(0.5 M THF溶液）添加至此溶液中。將所得棕 色混合物於油浴中加熱至60。(： 18 h。藉由添加甲醇中止該 反應混合物之反應，隨後用乙酸乙酯稀釋，用飽和Nh4C1 及水清洗。將合併的有機層經MgS04乾燥及蒸發。粗產物 係撥色油狀物，6.6 g。通過Biotage，Thompsson 160 g碎 石，洗脫液為1份管柱體積之等濃度9:1之庚烷/乙酸乙酯， 隨後為6份管柱體積之9:1至75:25之線性梯度，純化該殘留 物。蒸發含有溶離份之產物，獲得呈橙色液體之產物。ιΗ 〇 NMR (400 MHz, cdcl3) δ 3.91 (s, 3Η), 4.22 (s, 2H), 7.19- 7.34 (m，5H), 7_66 (dd, 1H), 7.69 (d，1H)，8.70 (d，1H)。 步驟2 : 2-(環己基甲基）六氫》*咬_4_甲酸甲酯 將2-苄基異於驗酸曱醋（1.29 g，5.67 mmol)及Pt〇2 (0.13 g, 0.57 mmol)添加至乙酸（5〇 mL)中。在8 atm、室溫下氫化 一個週末。已沉澱出白色固體。添加1〇〇 mL曱醇並將晶體 過濾出。蒸發該溶劑。該粗製產物分溶在Na2C03(水溶液） 與乙酸乙酯之間。將有機相單離、乾燥（Na2S04)、通過 147193.doc -35- 201040166

Celite®過濾並將溶劑蒸發。未進一步純化。1η NMR (600 MHz, cdcl3) δ 0.78-0.91 (m, 2H), 1.04-1.27 (m, 5H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.48 (ddd, 2H), 1.63 (dd5 5H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.36 (tt, 1H), 2.51-2.57 (m, 1H), 2.61 (td, 1H), 3.11 (ddd，1H)，3.64 (s，3H) ° 步驟3 : 2-(環己基甲基）六氫n*咬-i，4_二甲酸二甲酯 在室溫下，在圓底燒瓶中，將2-(環己基曱基）六氫吡啶- 4-曱酸甲酯（1.79 g, 7.48 mmol)、氣曱酸曱酯（1.06 g，11.2 mmol)及 DIPEA(1.93 g，15·〇 mmol)添加至二氯曱烷（60 mL) ’並攪拌2 h。用***稀釋該反應溶液並用水清洗。將 有機相在MgSCU上乾燥、通過Celite®過濾並將溶劑蒸發。 粗製產物2.2 g。未進一步純化。NMR (400 MHz，cdcl3) δ 0.71-0.97 (m, 2Η), 1.02-1.28 (m, 5H), 1.38 (dt, 1H), 1.69 (ddd, 6H), 1.98 (ddd, 3H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.81-3.94 (m, 1H), 4.13-4.31 (m, 1H)。 步驟4 : 2-(環己基甲基）(甲氧羰基）六氫吡啶_4_甲酸 將2-(環己基甲基）六氫吡啶_〗，4_二甲酸二曱酯（2·2〇 & 7_40 mmol)溶於THF(25 mL)及水（25叫中。添加u〇h(固 體）（0.266 g，11.1 mm〇1)，室溫下搜拌過夜之後形成澄清

Celite®過滤並將溶劑蒸發。該 7殘留。升高溫度至回流並回 分溶在KHS〇4(水溶液，1 M) 维、經乾燥（Na2S04)、通過 該粗製產物再次溶於THF(25 147193.doc -36- 201040166 ml)及水（25 ml)中。將LiOH(固體）（ο·。g)添加至該反應燒 瓶中。攪拌該反應混合物過夜。如上操作該反應。未進一 步純化。1H NMR (600 MHz，cdcl3) § 〇 85 (ddd，2H)，i 19 (dddd, 5H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.61 (d，4H)，1.72 (tt 2H) 1.97 (qd, 3H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.67 (d, 3H)，3.88 (d, 1H)，4_22 (s，1H)。 化合物實例製法。形成S_異吟唾_3_網類 實例1 〇 5-((2S，4S)-2-节基六氫 nb 咬-4-基）異 1 唾_3(2H)-嗣 步驟1 :反式-2-苄基-4-(3-乙氧基側氧基丙醢基）六氩吼 啶-1-甲酸甲酯及順式-2-苄基-4-(3-乙氧基_3_側氧基丙醢 基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯 在50°C與氮氣環境下，將含於無水thf(70 mL)中之氣化 鎂（3.11 g，32.66 mmol)及丙二酸乙酯鉀（8 34 g，48 99 mmol)的懸浮液攪拌4 h。在5°C之氮氣環境下，於另一燒 瓶中’將Ik基一味°坐（6.35 g，39.19 mmol)分批加至含於無 ◎ 水THF (70 mL)中之2-苄基-1-(曱氧羰基）六氫吡啶_4_甲 酸、參考化合物1(9.057 g，32·66 mmol)的懸浮液中。在 5 °C下攪拌該反應混合物1 h。隨後，將該丙二酸酯懸浮液 滴加至該羰基二咪唑懸浮液中，並攪拌所得混合物24 h。 該反應混合物濃縮’該殘留物分溶在EtOAc與H20之間。 用EtOAc卒取水相一次’並用H2O、飽和Na2C〇3清洗合併 的有機相’且隨後在Na2S04上乾燥並蒸發，獲得11.02 g油 狀物。使用層析法（Biotage)(運行2次，340 g管柱，梯度 147193.doc •37- 201040166 10至60%的EtOAc/庚烷）純化，獲得反式-2-苄基-4-(3-乙氧 基-3-側氧基丙醯基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯（6.35 g) : 4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.27 (m, 3H), 1.41-1.66 (m, 3H), 1.70-2.11 (m, 2H), 2.53-3.10 (m, 4H), 3.55 (d, 4H), 4.19 (dd, 3H), 4.42-4.99 (m, 1H), 7.08-7.37 (m, 5H); m/z (MH+) 348 ;及順式-2-苄基-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）六氫吼 啶-1-曱酸曱酯（2.15 g) : NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.25 (m, 3Η), 1.61-1.96 (m, 4H), 2.64-2.79 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.84-4.00 (m, 1H), 4.03-4.25 (m, 3H), 7.15-7.42 (m，5H); m/z (MH+) 348。 步驟2 :反式-2-苄基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異哼唑-5-基）六 氣®it唆-1 -甲酸甲醋

在-30°C下，將含於MeOH(2 mL)中之反式-2-苄基-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）六氫吡啶-1-曱酸甲酯（6.35 g, 18.3 mmol)的溶液添加至含於Me0H/H20(15 mL/0.9 mL)中之 NaOH (0.77 g，19.4 mmol)的溶液中。10分鐘之後，添加含 於MeOH(18 mL)及H20(18 mL)中之羥基胺鹽酸鹽（2.54 g, 36.6 mmol)及 NaOH(1.46 g，36.6 mmol)的溶液。在-3〇°C 下’繼續攪拌30分鐘。隨後，將該反應混合物倒入保持在 80°C之濃HC1(20 mL)中。攪拌該溶液30分鐘。蒸發有機相 並用DEE (x3)萃取水相。有機相在Na2S04上乾燥並蒸發， 獲得3.68 g固體，其藉由製備性HPLC純化，於Kromasil C8管柱（10 μηι 250x20 ID mm)上，使用20至70%乙腈含於 H2〇/ACN/FA95/5/0.2緩衝液之梯度純化，歷時18分鐘，流 147193.doc -3S · 201040166 速19 mL/分鐘。由232 nm處之UV檢測該化合物，得到反 式-2-节基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異哼唑-5-基）六氫η比啶-1-甲酸甲酯（2.54 g，54.6%,固體）。4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.50-2.21 (m，4H), 2.91 (m，2H)，3.10 (m, 2H)， 3.58 (d, 3H), 4.04-4.41 (m, 1H), 4.43-4.82 (m, 1H), 5.55-5.84 (m，1H), 7.15-7.30 (m，5H); m/z (MH+) 317。 步驟3 : (2S，4S)-2-苄基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異哼唑-5-基） 六氫吡啶-1-甲酸甲酯 〇 使用 Chiralcel IA，流動相庚烷/EtOH/FA 80/20/0.4/0.1， 使外消旋反式-2-节基-4_(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑-5-基） 六氫吡啶-1-曱酸曱酯（2.54 g, 8.04 mmol)進行對掌性分 離’得到（2S，4S)-2-苄基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑-5-基）六氫°比咬-1-曱酸甲酯（0.99 g)。 步驟4 : 5-((2S，4S)-2-苄基六氫吡啶-4-基）異呤唑-3(2H)-_ 將 HBr(33%HOAc 溶液，20 mL)添加至（2S，4S)-2-苄基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異呤唑-5-基）六氫吡啶-1-曱酸曱酯 〇 (0.99 g)中’並攪拌該溶液8 h。將該揮發物質濃縮並藉由 製備性 HPLC(於 XBridge C18 管柱（10 μηι 250x50 ID mm) 上’使用0至40%乙腈含於出0/八0^/>^3 95/5/0.2緩衝液之 梯度’歷時15分鐘，流速loo mL/分鐘）純化該殘留物。由 232 nm處之UV檢測該化合物，獲得標題化合物（0.62 g， 30〇/〇)。4 NMR (600 MHz，dmso) δ 1·47 (m，1H)，1.67-1.83 (m, 3H), 2.51-2.67 (m, 3H), 2.74-2.89 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 7.21 (m, 5H); [a]20D +47.0 (MeOH/H20 1:1, c=l); 147193.doc -39- 201040166 [C15H19N202]+之HRMS計算值：259.1447 ;實測值：259 1449。 實例2 基六氫咕咬-4-基）異气峻 _3(2H)-gq 步驟1 : (2R，4R)-2-节基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑_5_基） 六氫吡啶-1-曱酸甲酯 依實例1步驟3製得標題化合物（0.93 g)。 步驟2 : 5-((2R，4R)-2-苄基六氫吡啶-4-基）異噚唑_3(2h)__ 利用（(2R，4R)-2-f基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑_5-基） 六氫吡啶-1 -曱酸甲酯，如實例1步驟4中所述之相同程序， 獲得標題化合物（0_55 g，27%)。[a]20D _43.〇 (MeOH/H2〇 1:1, c = l) ; [C15H19N202] +之 HRMS計算值：259.1447 ;實 測值：259.1449。 實例3 5-((2R，4S)-2-苄基六氫η比啶-4-基）異吟唑_3(2H)-酮 步驟1 :順式-2-苄基-4-(3-侧氧基-2,3-二氫異号峻_5_基）六 氫吡啶-1-曱酸甲酯 在-30°C下，將含於MeOH(0,75 mL)中之順式-2-节基-4- (3 -乙氧基-3 -側氧基丙醢基）六氫。比咬_i_曱酸甲酯（來自實 例1，步驟1)(2,15 g, 6.18 mmol)的溶液添加至含於 Me0H/H20 (5 mL/0.3 mL)中之NaOH (0.26 g，6.55 mmol)溶 液中。10分鐘之後，添加含於MeOH(6.1 mL)及H20(6.1 mL)中之羥基胺鹽酸鹽（0.86 g, 12.4 mmol)及NaOH(0.49 g， 12.4 mmol)的溶液。在-30°C下，繼續攪拌30分鐘。隨後將 該反應混合物倒入保持在80°C之濃HC1(7 mL)中。攪拌該 147193.doc •40· 201040166 溶液30分鐘。將有機溶劑蒸發，並用***（χ3)萃取水相。 在Na2S〇4上乾燥合併的有機相，接著過濾並蒸發，以獲得 2_2 g固體。藉由製備性hplc(於Kromasil C8管柱（1〇 250x20 ID mm)上’使用 20 至 7〇% 乙腈含於h2〇/acn/fa 95/5/0.2緩衝液的梯度，歷時18分鐘，流速19 mL/分鐘）純 化該化合物。收集該化合物（在232 nm處進行uv檢測），接 著冷凍乾燥，產生標題化合物（1 1 g, 57%)。4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.76-2.15 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.82 (m, Ο 1H), 2.87-3.03 (m, 1H), 3.03-3.22 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.19-4.33 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.01-7.37 (m, 5H); m/z (mh+) 317。 步驟2 : (2R，4S)-2-苄基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異号唑·5_基） 六氫吡啶-1-甲酸甲酯 在40 C下’利用Chiralcel OD、流動相庚烷/EtOH/FA 90/10/0.1，分離外消旋順式_2-苄基-4-(3-側氧基-2,3-二氫 異噚唑-5-基）六氫吡啶_1_甲酸甲酯（11 g)，得到（2R，4S)_2_ 〇 苄基-4-(3-側氧基·2,3-二氫異噚唑-5-基）六氫吡啶-1·甲酸 甲酯（0.47 g)。 步驟3 : 5-((2R，4S)-2-苄基六氫他咬-4-基）異吟味-3(2H)-嗣 將 HBr(33。/。含於 HOAc，10 mL)添加至（2R，4S)-2-苄基-4-(3-侧氧基-2,3-二氫異号唑-5-基）六氫吡啶-1-甲酸曱酯 (0.47 g)中，並攪拌該溶液16 h。濃縮該揮發物質，並藉由 製備性 HPLC(於 XBridge C18 管柱（10 μιη 250x50 ID mm) 上，使用0至40%乙腈含於1120/八01/>1113 95/5/0.2緩衝液之 147193.doc -41 - 201040166 梯度，歷時15分鐘’流速100 mL/分鐘）純化該殘留物。在 23 2 nm處收集該化合物’接著冷凍乾燥，產生該產物（〇 26 g, 29%) ： !H NMR (600 MHz, dmso) δ 1.07 (m, 1H), 1.26-1.45 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.08-7.34 (m, 5H); [a]20D +67.8 (Me0H/H20 1:1，c=i) ; [c15H19N202]+之 HRMS計算值：259.1447 ;實測值：259.1442。 實例4 5-((2S，4R)-2-节基六氫咕咬-4-基）異吟峻·3(2Η)-明 步驟1 : (2S，4R)-2-苄基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異嘮唑-S-基） 六氫吡啶-1-甲酸甲酯 依實例3步驟2製得該標題化合物（0 47 g)。 步驟2 : 5-((2S，4R)-2-苄基六氫吡啶_4_基）異嘮唑_3(2H)__ 利用（2S，4R)-2-苄基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑-5-基） /、虱比疋1 -甲酸曱醋，依實例3步驟3所述之相同程序，產 生標題化合物（〇·23 g，26%); [C15H19N202] +之 HRMS 計算 值· 259.1447 ;實測值：259 1433。 實例5 5-((2R，4s)-2-異丁基六氫吡啶_4基）異嘮唑_3(2H)__ v驟1反式異丁基-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）六氫 1甲酸甲_及順式異丁基-M3-乙氧基-3-側氧基丙 越基）六氫°*咬-1-甲酸甲酯 如實例1步驟1所述製備該等化合物，其始於粗製2·異丁 土 （甲氧羰基）六氫吡啶_4_曱酸（參考化合物2)(2.28 g, I47193.doc 201040166 9.4 mmol)、氣化鎂（0.95 g, 9.95 mmol)及丙二酸乙酯鉀 (2.5 g, 14.9 mmol)及羰基二咪唑（1.98 g，12.2 mmol)，得到 反式-2-異丁基-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）六氫吡啶-1-曱酸曱酯（1_60 g, 54%)。反式異構體：4 NMR (500 MHz， cdcl3)S0.91(m，6H)，1.29(t，3H)，1.42-1.98 (m，6H),2.48-2.84 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98-4.28 (m, 3H), 4.30-4-60 (m，1H); m/z (MH+) 314 ;及順式-2-異丁基-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）六氫吡啶-l-甲酸甲酯（0.59 g， 〇 20%)。順式異構體：NMR (500 MHz，cdcl3) δ 0.80 (d， 3Η), 0.83 (d, 3H), 1.09 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.31-1.54 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.69-1.86 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.91-3.04 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.78 (m, 1H)，4.00-4.17 (m，3H); m/z (MH+) 314。 步驟2 :反式-2-異丁基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異嘮唑-5-基） 六氫吡啶-1-曱酸甲酷 如實例1步驟2中所述製備該化合物，其始於反式_2_異 丁基-4-(3-乙氧基·3_侧氧基丙酿基）六氫吼咬·ΐ-甲酸甲醋

(160 g，5·〇 mmol)，產生該產物（1 〇2 g，71%) : NMR (500 MHz, cdcl3) δ 0.95 (m, 6H), 1.32 (m, 1H), 1.54 (s, 2H)，1.71 (m，2H)，1.84-2.05 (m，2H)，3.04 (m，2H), 3.72 (s, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 5.65 (s, 1H); m/z (MH+) 283 〇 步驟3 ·反式_5_(2-異丁基六氫吡啶_4_基）異啰唑_3(2H)酮 將外消旋反式-2-異丁基_4-(3-側氧基-2,3-二氫異啐唑-5- 147193.doc -43- 201040166 基）六氫吡啶-1-甲酸曱酯（0.39 g，1.3 mmol)在HBr(33%含 於HOAc)中攪拌1 6 h。濃縮該揮發物質，並藉由製備性 HPLC(於 XBridge C18 管柱（10 μιη 250x50 ID mm)上，使用 0至25%乙腈含於出0/八0^/!^3 95/5/0.2缓衝液之梯度，歷 時10分鐘，流速100 mL/分鐘）純化該殘留物。在232 nm處 之UV檢測該化合物，得到〇·26 g物質。4 NMR (600 MHz, d2o) δ 0.76 (d, 3Η), 0.79 (d, 3H), 1.14 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.14-3.31 (m，4H)，5.67 (s，1H)。 步驟4 : 5-((2R,4S)_2·異丁基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮 利用 Chiralcel 1C、流動相庚烷/EtOH/FA/TEA 60/40/0.4/0.2， 使反式-5 - (2 -異丁基六氫吡啶-4 -基）異噚唑-3 (2 Η )-酮之外消 旋混合物進行對掌性分離，得到標題化合物（117 mg， 40%): [a]2% +21.1(H20，c=l); [C12H21N202] +之 HRMS計 算值：225.1603 ;實測值：225.1599。 實例6 5-((2S，4R)-2-異丁基六氫"比啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮 自實例5步驟4獲得該標題化合物（113 mg，39%): [C12H2丨N2〇2]+之HRMS計算值：225.1603 ;實測值：225.1596。 實例7 5-((2S，4S)-2-異丁基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮 步驟1 :順式-2-異丁基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異呤唑-5-基） 六氫吡啶-1-甲睃甲酯 147193.doc -44- 201040166 士實例5步驟2中所述製備該化合物，其始於實例$ 中獲得之順式_ 9 s ^ -異丁基乙氧基-3-側氧基丙酿基）六 氫0比咬-1-甲酿田 吸甲自曰（0.59 g，1.9 mmol)，得到標題化合物 (〇.29 g，51%)。lH NMR (600 MHz，cdcl3) δ 0.85 (2 d，6H)， 1-15 (m，1H)i ^29-1.40 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.04 (m> 2H), 2.91-3.05 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.69 (S, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 5.70 (s, 1H); m/z (MH+) 283 〇 Ο

G 步称2 :順式·5·(2-異丁基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮

將外消旋順式-2-異丁基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異呤唑_5_ 基）六虱 '比咬-1 -曱酸甲醋（0.29 g，1.03 mmol)於HBr(l2 mL， 33%含於HOAc)中攪拌24 h。濃縮該揮發物質，並藉由製 備性 HPLC(於 XBridge C18 管柱（10 μηι 250x50 ID mm)上， 使用10分鐘内由0至25°/〇乙腈含於1120/入€]^/>1113 95/5/0.2緩 衝液的梯度，流速100 mL/分鐘）純化該殘留物《在232 nm 處之UV檢測該化合物，得到0.16 g標題化合物。咕NMR (600 MHz, d2o) δ 0.79 (2 d, 6H), 1.34-1.51 (m, 3H), 1.54-1.72 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.21 (m，1H)，3.38 (m，1H)，5.61 (s，1H)。 步驟3 : 5-((2S，4S)-2-異丁基六氩吡啶-4-基）異哼唑-3(2H)-酮 利用 Chiralpak 1C、流動相庚烷/EtOH/FA/TEA 60/40/0.4/0.2 ’ 使順式-5-(2-異丁基六氫°比咬-4-基）異吟唾-3(2H)-酮之外消 旋混合物進行對掌性分離’得到標題化合物（85 mg, 37%)。[a]2°D +19.5 (H2O，c=l)丨[Ci2H2iN2〇2] +之HRMS計 147193.doc • 45· 201040166 算值：225.1603 ;實測值：225.1593。 實例8 5-((2R，4S)-2-苯乙基六氳吡啶-4-基）異噚唑_3(2H)-酮 步驟1 :反式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醢基）-2-苯乙基六氫 "Λ咬-1-甲酸甲酯及順式-4-(3-乙氧基-3-侧氧基丙醢基）-2-苯乙基六氫吡啶-1-甲酸甲酯 如實例1步驟1中所述製備該化合物’其始於粗製1 -(甲 氧羰基）-2-苯乙基六氫吡啶-4-甲酸（參考化合物3)(5·7 g， 19.6 mmol)、氣化鎂（1.86 g，19·6 mmol)及丙一酸乙醋卸 (4.99 g，29·3 mmol)及羰基二咪唑（3.81 g, 23.5 mmol) ’ 得 到反式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）-2-苯乙基六氫°比啶-1-曱酸甲酯（2.56 g，36%)及順式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙 醯基）-2-苯乙基六氫吡啶-1-甲酸甲酯（0.29 g, 4%)。反式異 構體：NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.28 (m，3H), 1.49 (m， 1H), 1.60-1.93 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.00-4.63 (m, 4H), 7.08-7.41 (m，5H); m/z (MH+) 362。順式異構體：'H NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.25 (t, 3H), 1.63-1.82 (m, 3H), 1.91 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.89 (m5 1H), 4.08 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 7.15-7.31 (m, 5H).; m/z (MH+) 362 ° 步驟2 :反式-4-(3-側氧基-2,3-二氫異呤唑-5-基）-2-苯乙基 六氮®tb咬-1 -甲酸甲醋 147193.doc •46- 201040166 ^實例1步驟2中所述製備該化合物，其始於反式-4-(3- 氧土 3側氧基丙醯基）_2_苯乙基六氫n比咬_ 1 _甲酸甲酯 (2‘53 g’ 7_0 mmo1)，得到標題化合物（1.35 g, 58%):咕 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.55 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.01- 4.60 (m 2H), 5.62 (s, 1H), 7.05-7.40 (m, 5H).； m/z (MH+) 331 〇 步驟3 . (2R，4S)-4-(3-側氧基_2,3_二氫異唑_5_基）_2_苯乙 O 基六氫吡啶-l-甲酸甲酯 如實例1步驟3中所述，在30^下，利用Chiralpak AD、 流動相庚烷/EtOH/TEA 80/20，使外消旋反式-4-(3-側氧基- 2.3- 二氫異噚唑_5_基）_2_苯乙基六氫吡啶_丨-甲酸甲酯（135 g， 4.09 mmol)進行對掌性分離，得到（2R，4S)_4_(3_側氧基- 2.3- 二氫異噚唑_5_基）_2_苯乙基六氫吡啶_丨_甲酸曱酯（〇 53 g, 1.6 mmol)。 步驟4 : 5-((2R，4S)-2-苯乙基六氫吡啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮 W 始於（2R，4S)-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑-5-基）-2-苯乙 基六氫吡啶-1-曱酸甲酯（0.53 g)，依據實例1步驟4中之程 序，可獲得標題化合物（0.30 g，28°/。）： 4 NMR (600 MHz， dmso) δ 1.47 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.15-7.32 (m, 5H); [a]20D+24.6 (MeOH/H20 1:1，c=l); [C 丨 6H2 丨 N202]+之 HRMS計算值：273.1603 ;實測 值：273.1598。 147193.doc -47- 201040166 實例9 5-((2S，4R)-2-苯乙基六氫b比咬_心基）異w号唾_3(2|^_網 步驟1 . (2S，4R)-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑_5_基）_2-苯乙 基六氳吡啶-1-甲酸甲酯 自實例8步驟3中獲得該標題化合物（〇 62g，丨87mm〇i)。 步驟2 . 5-((2S，4R)-2-苯乙基六氫吡啶_4_基）異，唑_3(2H)_酮 依實例8步驟4中所述之相同程序，始於（2心411)_4_(3_側 氧基2,3 一虱異17号0坐-5-基）-2-苯乙基六氣〇比„定_1_甲酸甲 西曰，獲得標題化合物（0.62 g, 24%) : faf0D (MeOH/P^O ^ 1:1，c=l) ; [C丨办丨N2〇2]+之HRMS計算值：273.1603 ;實測值： 273.1592 〇 實例10 5-((2S，4S)-2-苯乙基六氫吡啶_4_基）異哼唑_3(2H)酮 步驟1 :順式-4-(3-側氧基_2,3-二氫異哼唑-5-基）-2-苯乙基 六氫吡啶-1-甲酸甲醋 如實例1步驟2中所述製備該化合物，其始於來自實例8 步驟1之順式-4-(3-乙氧基_3_側氧基丙醯基）_2~苯乙基六氫◎ 比咬1曱酸曱醋（〇 29 g，〇 82 mmol)，得到標題化合物 (〇·07 g，26%) ·· lH NMR (600 MHz，cdcl3) δ 1.65 (m, 1H)， 1.79-2.14 (m, 5H), 2.60 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.10-7.29 (m，5H); m/z (mh+) 331。 步驟2 : (2S，4S)-4-(3-側氧基_2,3-二氩異噚唑-S-基）-2-苯乙 基六氫啦咬-1-甲酸甲酿 147193.doc •48· 201040166 依實例！步驟3中所述之程序，在4(rc下，利用chi牆ei IC、流動相庚請A 80/20，使外消旋順式_4♦乙氧基3 侧氧基丙醯基）·2_苯乙基六氫㈣小甲酸甲轉7 § 土〇22 〇1)進行對掌性分離，得到（2S，4S)_4_(3_側氧基a二 異…基)-2-笨乙基六氯…甲酸甲酷(〇〇32’g-〇i 〇1)及㈣鮮4_(3_側氧基_2,3_:氫W 士基A苯 乙基六虱吡啶-1-曱酸曱酯（0.03 g, 0.09 mmQl)。 Ο Ο 步驟叫卿-苯乙基六氮终4賴料_3(2H)網 始於（2S，4S)邻_侧氧基_2,3_二氣異十坐_5_基）_2_苯乙 基六氯°比咬_1_曱酸甲障032 g)，依據實织步驟4中所述 之程序’獲得標題化合物（〇‘〇126 g，21%) · &贿（彻 ΜΗΖ’ —ο) S 115 (m，1H)，138 (m，m)，160 (m，2H)， (m，1H)，^95 (m，1H)，2.45-2.75 (m, 5H)，3·05 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H) 〇 [a]2〇D +54.1 (MeOH/H20 1:1，c=i);[(:此崎卜之取廳計算值：π⑽3;實測 值：273.1601。 實例11 ((2S,4S) 2-(4-第二丁基节基）六氫吨咬_4基）異号唾_ 3(2H)-酮 步驟1 ·反式-2-(4-第三了基节基）_4_(3_乙氧基_3側氧基丙 基）八氫比唆-1_甲酸甲醋及順式第三丁基节基）_4_ (乙氧基3-侧氧基丙酿基）六氫吼咬甲酸甲酯 如實例1步驟1中所述製備該化合物，其始於粗製2-(4-第 基苄基）1-(曱氧幾基）六氫0比咬-4-甲酸（參考化合物 147193.doc •49- 201040166 4)(3.07 g，9.2 mmol)、氣化錢（0.88 g，9.2 mmol)及丙二酸 乙酯钟（2.35 g，13.8 mmol)、及隨後之幾基二咪唾（1.98 g, 12.2 mmol)，得到反式-2-(4-第三丁基苄基）-4-(3-乙氧基-3 -側氧基丙醢基）六氫。比咬-1 -甲酸甲酯（0.5 5 g，1 5 %)及順 式-2-(4-第三丁基苄基）-4-(3-乙氧基-3-侧氧基丙醯基）六氫 吡啶-1-甲酸甲酯（1.65 g, 44%)。反式異構體：NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.08-1.32 (m, 12Η), 1.32-1.78 (m, 4H), 2.53-3.06 (m, 4H), 3.30-3.62 (m, 5H), 3.93-4.61 (m, 4H), 7.03-7.36 (m, 4H); m/z (MH+) 404。順式異構體：4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.21-1.35 (m, 12H), 1.59-1.79 (m, 1H), 1.79-1.99 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.08-4.22 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H); m/z (MH+) 404。 步驟2 :反式-2-(4-第三丁基苄基）_4_(3_側氧基_2,3_二氫異 哼唑-5-基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯 如實例1步驟2中所述製備該化合物，其始於反式_2_(4_ 第三丁基苄基）-4-(3-乙氧基_3_側氧基丙醯基）六氫„比啶- 曱酸甲酯（0.54 g，1.34 mmol) ’得到反式-2-(4-第三丁基苄 基卜斗-^-側氧基-二一-二氫異噚唑^^-基丨六氫吡啶“-甲酸甲 酯（0.24 g，48%) ; 4 NMR (600 MHz，cdcl3) δ 1.29 (s, 9H), 1.41-1.60 (m, 2Η), 1.89-2.09 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 2H), 3.42-3.73 (m, 3H), 4.06-4.32 (m, 1H), 4.45-4.77 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.02-7.17 (m, 2H), 7.31 (m, 147193.doc •50· 201040166 2H); m/z (MH+) 373 〇 步驟3 : (2S，4S)-2-(4-第三丁基苄基）_4_(3_側氧基·2,3_二氫 異号唾-5-基）六氫吼咬_1_甲酸甲酯 依據實例1步驟3中所述之程序，利用Chiralcel AD、流 動相庚烷/EtOH/FA 80/20/0.1，使外消旋反式_2_(4-第三丁 基苄基）-4-(3-側氧基-2,3-二氫異呤唑_5_基）六氫吡啶甲 酸甲S曰（〇.24 g，〇·64 mmol)進行對掌性分離’得到 (2S’4S)-2-(4-第三丁基苄基側氧基_2,3_二氫異哼唑_ Ο 5-基）六氯°比咬-1-曱酸甲酯（0.106 g，0.28 mmol)。 步驟4 : 5-((2S，4S)-2-(4-第三丁基苄基）六氫吡啶_4_基）異噚 峻-3(2H)-阈 始於（2S，4S)-2-(4-第三丁基苄基）_4_(3_側氧基_2,3_二氫 異哼唑_5_基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯（0.106 g，0.28 mmol)， 及依據貫例1步驟4中所述之程序，獲得標題化合物（〇 〇5〇3 g, 25%) . JH NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.29 (s, 9H), 1-43- 1.74 (m, 1H), 1.81-2.07 (m，3H)，2 6〇 (m，3H)，2 82 (m， O 2H)，3.U (m，1H)，5.71 (s，1H)，7 〇8 (d，2H)，7 27 (d，2H); [a]20D +56.7 (MeOH/H2〇 1:1，e=1); [Ci9H27N2〇2] +之HRMS 計算值：315.2072實測值：315 2〇69。 實例12 5-((2R，4S)-2-(4-第三丁基苄基）六氫吼啶4基）異哼唑_ 3(2H)-酮 步驟1 :順式-2-(4-第三丁基节基）_4·(3_側氧基_2,3_二氫異 崎峻-5·基）六氫吼咬-1-甲酸甲醋 147193.doc 201040166 如實例1步驟2中所述製備 鬼一 1 ^ 、衷備肩化合物，其始於順式-2-(4- 乐二丁暴1卞基、-4 Π 甲酸甲醋（16:_ :乙氧基1側氧基丙酿基)六氫吼咬小 # #、 g’ 4·06 mmol) ’ 得到順式 _2·(4·第三 丁基 卞基）-4_(3-側氧基_2 3 _ φ _t ,Λ ^ ， 一虱異可唑-5-基）六氫吡啶-1_甲酸 (g5 47%)ilH NMR (500 MHz, cdcl3) δ 1>31 (s5 州)，^4·1.93 (m，2H)，丨.96 (叫 1H)，2.1G (m，1H)，2·62 H)’ 2 82 (m, 2H)，2.97 (m，1H)，3.08-3.24 (m，1H)， )’ 4 〇2 (m，1H)，4.18·4.34 (m，1H), 5.73 (s，1H), • 6 (m，2H), 7.23-7.38 (m，2H)。m/z _+) 373。 步，2 (2R，4S)-2-(4·第三丁基节基）_4_(3_側氧基·2,3二氮 異噚唑-S·基）六氫吡啶4甲酸甲酯 依據實例1步驟3中所述之程序，利用Chiralcel AD、流 動相庚燒/EtOH/FA 80/20/0.1，使外消旋順式_2_(4_第三丁 ，广(3-側氧基_2,3_二氫異$唑_5_基)六氫吡啶小甲 酉文甲醋（0.69 g, 1.85 mm〇1)進行對掌性分離得到 (R，4S) 2 (4-第二丁基苄基）_4_(3_側氧基_2,3·二氫異吟唑_ 5-基）六氳吡啶甲酸甲酯（〇 32 g, 〇86 mm〇i)。 步驟3 : 5-((2R,4S)-2-(4-第三丁基节基）六氨吼咬_4_基）異 噚哇-3(2H)-鲖 利用（2R，4S)-2-(4-第三丁基苄基側氧基_2,3_二氫 異呤唑-5-基）六氫吡啶酸甲酯（〇 32 g，〇 86 ram〇l)及依 據實例1步驟4中所述之程序，獲得標題化合物（〇 125 g, 22%) : lU NMR (600 MHz, dmso) δ 1.05 (m, 1H), 1.23 (m, 9H), 1.34 (m，iH)，1.74 (m, 2H), 2-50-2.80 (m，5H), 2.96 147193.doc -52· 201040166 (m，1H)，5.63 (s，1H)，7.08 (m，2H)，7.27 (m，2H)。[a]20D -7.5 (CHC13 c=0.2) ; [C19H27N202]+之HRMS計算值：315.2072 ;實 測值：315.2058。 實例13 5-((2S，4S)-2-新戊基六氫咐•咬-4-基）異号唑-3(2H)-酮 步琢1 :反式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙酿基）-2 -新戍基六氣 吡啶-1·甲酸甲酯 依實例1步驟1中所述製備該化合物，其始於粗製1-(甲 〇 氧羰基）-2-新戊基六氫吡啶-4-曱酸（參考化合物5)(4.95 g， 19.2 mmol)、氯化鎂（2.381 g，25.01 mmol)、丙二酸乙酯鉀 (5.57 g，32.70 mmol)及羰基二咪唑（3.74 g，23.08 mmol)， 得到順式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）-2-新戊基六氫《比 啶-1-甲酸甲酯（2.40 g, 38%)及反式-4-(3·乙氧基_3_侧氧基 丙醯基）-2-新戊基六氫0比。定-1 -甲酸甲酯（1.2 g, 19%)。順 式-異構體：4 NMR (400 MHz，cdcl3) δ 0.93 (m，9H)，1.18 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.52-1.65 (m, 1H), 1.65-1.83 (m, 2H), ◎ 1-89 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3-52 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.27 (m, 1H); m/z (MH+) 328 o 步驟2 :反式-2-新戊基-4-(3-側氧基-2,3-二氳異哼唑_5_基） 六氫吡啶-1-甲酸甲酯 依實例1步驟2中所述製備該化合物，其始於反式_4-(3-乙氧基-3 -側氧基丙醢基）-2 -新戊基六氫η比咬曱酸曱g旨 (4.49 g，13.7 mmol)，得到反式-2-新戊基-4-(3-側氧基-2,3- 147193.doc -53- 201040166 二氫異吟唑-5-基）六氫吡啶4-曱酸曱酯（1 26 g，31%) : NMR(600 MHz，cdcl3)S0.94(s，9H)，1.34(m，lH)，1.40- 1.62 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.01-4.31 (m, 1H), 4.44-4.74 (m，1H)，5.62 (s, 1H)。m/z (MH+) 297。 步驟3 : (2S，4S)-2-新戊基·4_(3_側氧基_2,3_二氫異，号吐_5_ 基）六氫0Λ咬-1-甲酸甲醋 依據貫例1步驟3中所述之程序，利用chiralcel OD、流 動相庚烷/IPA/FA 80/20/0.1，使外消旋反式_2-新戊基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異崎唑-5-基）六氳吡啶-1-甲酸甲酯（126 g, 4.26 mmol)進行對掌性分離，得到（2S,4S)-2-新戊基-4-(3- 側氧基-2,3-二氫異噚唑基）六氫吡啶-1-曱酸甲酯（0.64 g， 2.16 mmol)。 步驟4 : (2S，4S)-5-(2-新戊基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮 始於（2S，4S)-2-新戊基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑-5-基）六氫吡啶-1-曱酸甲酯（〇_64 g, 2.16 mmol)及依據實例1 步驟4中所述之程序，獲得標題化合物（〇.44 g, 85%) : ιΗ NMR (600 MHz, dmso) δ 0.86 (s, 9Η), 1.17 (dd, 1H), 1.27 (dd, 1H), 1.45 (m5 1H), 1.68 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 5.71 (s, 1H); [a]20D +18.4 (Me0H/H20 1:1，c=l);[C13H23N202] +之 HRMS計算值：239.1759;實測值：239.1742。 實例14 5-((2R，4S)-2-新戊基六氫咕啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮 147193.doc -54· 201040166 步驟1 :順式-2-新戊基_4_(3，氧基_2,3二氮異呤唑_5_基） 六氫吡啶-1-甲酸甲酯 依實例1步驟2中所述製備該化合物，其始於順式_4_(3_ 乙氧基_3_側氧基丙醯基）-2-新戊基六氫π比啶_丨_甲酸甲酯 . (2.68 g，8·19 mmol)得到順式 _2_ 新戊基 _4_(3 側氧基-2,3_二 氫異气唑-5-基）六氫吡啶甲酸甲酯（16〇呂，66〇/〇): m NMR (400 MHz, cdcl3) δ 0.89 (s, 9Η), 1.18 (dd, 1H), 1.45 (dd, 1H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.97-2.17 (m, 2H), 2.94-3.02 ¢) (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.88-3.99 (m, 1H)，4.22-4.32 (m，1H), 5.72 (s，ih); m/z (MH+) 297。 步驟2 : (2R，4S)-2-新戊基_4-(3_側氧基_2 3二氫異哼唑 基）六氩吡啶-1-甲酸甲酯 依據實例1步驟3中所述之程序，利用Chiralcei IC、流動 相庚烷/IPA/FA之60/40/0.1，使外消旋順式_2_新戊基_4_(3_ 側氧基-2,3-二氫異嘮唑·5_基）六氫吡啶甲酸曱酯〇 6〇 g, 5.4 mmol)進行對掌性分離，得到（2R，4S)_2_新戊基_4_(3_側 氧基-2,3-二氫異噚唑-5-基）六氫吡啶_丨_甲酸甲酯（〇 8 g，2 7 mmol) ° 步驟3 . 5-((2R，4S)-2-新戊基六氫吡啶_4_基）異呤唑_3(2H)·酮 始於（2R，4S)-2-新戊基-4-(3-侧氧基-2,3-二氫異噚唑_5_ 基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯（〇·8 g，2.7 mm〇1)及依據實例1步 驟4中所述之程序’獲得標題化合物（0.44 g，69%) : 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (s, 9H), 1.18 (m, 2H), 1-50 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 3H), 3.〇8 147193.doc 201040166 (m，1H)，5.71 (s，1H) ; [a]20D +43.8 (Me0H/H20 1:1，c=l); [C13H23N202]+之 HRMS 計算值：239.1759 ;實測值： 239.1753 ° 實例15 5-((2R，4S)_2_甲基六氫吡啶-4-基）異吟唑-3(2H)-酮 步驟1 ·反式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙斑基）-2-甲基六氫吼 啶-1-甲酸曱酯及順式-4-(3-乙氧基-3-侧氧基丙釀基）_2-甲 基六氫吡啶-1-甲酸甲酯 依據實例1步驟1中所述製備該化合物，其始於粗製h (甲氧羰基）_2_甲基六氫吡啶-4-曱酸（參考化合物6)(0.90 g， 4.47 mmol)、氣化鎮（〇_42 g，4.47 mmol)及丙二酸乙醋鉀 (1.14 g，6·71 mmol)及隨後之幾基二味嗤（0.87 g，5.47 mmol) ’得到反式-4-(3 -乙氧基-3-侧氧基丙酿基）_2-甲基六 氫吡啶-1-甲酸甲酯（〇·31 g，26%)及順式-4-(3-乙氧基_3_側 氧基丙醯基）-2-甲基六氫吡啶-1-曱酸甲酯（0.50 g，41%>。 反式異構體：4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.18 (dd，3H)， 1.23-1.31 (m, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.65-1.78 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)，3.99-4.14 (m, 1H), 4.15-4.23 (m，2H)，4_57 (m，ih)。 順式異構體：4 NMR (600 MHz，cdcl3) δ 1.13 (d，3H) 1.22-1.32 (m, 3H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.95-2.07 (m，1H)，2.67-2.76 (m，1H)，3.04-3.16 (m, ih)， 3.50 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.79-3.91 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.15 (m, 2H)。 147193.doc •56- 201040166 步驟2 :反式-2-甲基-4-(3-侧氧基-2,3-二氳異噚唑_5_基）六 氫吡啶-1-甲酸甲酯 依實例1步驟2中所述製備該化合物’其始於反式_4_(3_ 乙氧基-3-側氧基丙醯基）_2·曱基六氫吡啶-i_甲酸曱酯（〇31 g， 1.15 mmol) ’得到反式2_甲基_4_(3_側氧基_2,3_二氫異呤

°坐-5-基）六氫吡啶_i_甲酸甲酯（〇149 g，54%) ; 4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.21 (m, 3Η), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.69 (m, Ο 3H), 4.13 (m5 1H), 4.59 (m, 1H), 5.64 (s, 1H); m/z (MH+) 241° 步驟3 : (2R，4S)-2-甲基_4_(3_侧氧基_2,3-二氫異噚唑-5·基） 六氫吡啶-1-甲酸甲酯 依據實例1步驟3中所述之程序，在22〇C之溫度下，利用 Chiralcel OJ、流動相庚烷/Et〇Hi8〇/2〇，使外消旋反式2_ 曱基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異呤唑-5-基）六氫吡啶_1_曱酸 甲酯（0.149 g，0.62 mmol)進行對掌性分離，得到（2R,4S)-2- 〇 甲基-4-(3_侧氧基_2,3-二氫異哼唑-5-基）六氫吡啶-1_甲酸 甲醋（0.051 g，0.21 mmol)。 步驟4 : 5-((2R，4S)-2-甲基六氫吡啶_4_基）異哼唑_3(2H)-鲷 始於（2R，4S)-2-甲基-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑_5-基） 六氫吡啶-1-甲酸甲酯（〇·〇51 g，〇 21 mm〇l)及依據實例1步 驟4中所述之程序，獲得標題化合物（〇 〇32 g, 84% ) : !h NMR (600 MHz, cd3od) d 1.31 (d, 3H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.02-2.25 (m, 3H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.38 147193.doc -57- 201040166 (m，1H)，5.66 (s，1H); [a]2〇D +8.4 (Me0H/H20 1:1，c=l)。 實例16 5-((2S，4R)_2-甲基六氫*比咬-4-基）異吟唾_3(2H)-酮 步驟1 : (2S，4R)-2-甲基-4-(3·側氧基-2,3-二氫異噚唑-5-基） 六氫吡啶子酸乎_ 自實例15步驟3獲得該標題化合物（0.062 g，0.26 mmol) ° 步驟2 : 5-((2S，4R)-2-甲基六氫吡啶-4-基）異噚唑_3(2H)_酮 利用實例1步驟4中所述之相同程序，始於（2S，4R)_2_甲 氧基_2,3-二氫異基）六氯吼咬小甲酸甲 S曰（0.062 g，〇 26 _〇1)，獲得該標題化合物^ ^ 64%) ° 實例17 5-((冰4外2·甲基六氫吨κ基）異呤唑部叫酮 步驟1 :順式-2-甲基-4-(3-側氧基_2,3_二氮異__5基）六 氫吡啶-1-甲酸甲酯 依實例i步驟2中所述製備該化合物，其始於順式_4_(3_ 乙氧基3側氧基丙酿基）-2甲基六氫η比咬_ 1曱酸甲酯（〇 49 g，1·83 mmol)，得到順式-2、甲基_4_(3_側氧基_2,3_二氫異 哼唑-5-基）六氫吡啶_ι_甲酸甲酯（〇 23经，52〇/〇);〗H NMR (600 MHz，cdCl3) δ 1.08 (d，3H)，186 (m，2H)，2 〇5 (m， 2H)，2.96-3.02 (m，1H), 3.U-3.30 (m，lH)，3 的（s, 3H), 3.83-3.99 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 5.7〇 (s, 1H)； m/z (MH+) 241 ° 58· 147193.doc 201040166 步驟2 : (2S，4S)-2-甲其 4 β ^ . _側氧基_2,3-二氫異哼唑-5-基）

>>、氫®Λ咬-1-甲酸甲輯 J 依據實例1步驟3中餅、> + ^ 中所述之程序，利用Chiralcel 1C、流動 相庚烷/IPA 70/30，估外咕妒_ 期 使外心疋順式·2·甲基-4-(3-側氧基-2,3- 基)六氫。比咬小甲酸甲醋(0.23 g，0.96 mmol) ，行對/性分離，得⑽傅2·甲基邻_側氧基_2,3_二 鼠異ρ号唾_5_基）丄急 虱比啶-1-曱酸甲酯（0.101 g，0.42 mmol) ° Ο

步驟3 5 ((2S,4S)-2-甲基六氫吡啶_4基)異呤唑_3(2H)_， 始於（2S，4S)-2-甲基_4·(3-側氧基_2,3_二氫異崎唑_5_基） /、氫比定-1-曱酸曱酯（〇 1〇1 g，〇 42爪爪〇1)及依據實例j# 驟4中所述之程序，獲得標題化合物（〇〇46 g，6〇%) 1h NMR (600 MHz, cd3od) d 1.32-1.44 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1-84 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.34 -3.52 (m，2H)，5.82 (s，1H) ; [a]20D +〇 (Me0H/H20 1:1，c=l)。 實例18 5_((2S，4S)_2_(2-甲基-2-苯丙基）六氫”比啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮 步驟1 :反式-4-(3-乙氧基-3-侧氧基丙醢基）-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫吡啶4-甲酸曱酯及順式_4-(3-乙氧基-3-側氧 基丙酿基）-2-(2-曱基-2-苯丙基）六氩吨啶-1-甲酸甲ϋ。 依實例1步驟1中所述製備該化合物，其始於粗製1-(甲 氧羰基）-2-(2-曱基-2-苯丙基）六氫吡啶-4-甲酸（參考化合物 7)(7.24 g，22.7 mmol)、氣化鎂（2.16 g，22.7 mmol)及丙二 147193.doc -59- 201040166 酸乙酯鉀 （5.79 g, 34 mmol)及隨後羰基二咪唑（4.41 g， 27.2 mmol)，產生反式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫吡啶-1-曱酸甲酯（1.59 g，18%)及順 式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫 吡啶-1-甲酸甲酯（2.38 g，27%)。反式異構體：NMR (600 MHz, cdcl3) 1.20-1.50 (m, 10H), 1.59-1.84 (m, 2H), 1.90 (m，2H)，2.50-2.89 (m，2H), 3.16 (m，2H)，3.58 (m， 4H)，4_17 (m，4H)，7.06-7.51 (m，5H)。順式異構體：4 NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.20-1.41 (m, l〇H), 1.57-1.74 (m, 3H), 1.79 (d, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.48-3.68 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.12-4.22 (m，2H), 7.18-7.44 (m，5H)。 步驟2 :反式_2_(2·甲基-2-苯丙基）-4-(3-側氧基-2,3-二氫異 噚唾-S-基）六氫吡啶_1_甲酸甲酯 依實例1步驟2中所述製備該化合物，其始於反式-4-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯基）-2-(2-曱基-2-苯丙基）六氫吡啶-1- 曱酸甲酯（1.58 g，4.06 mmol)，得到反式-2-(2-甲基-2-苯丙 基）-4-(3-側氧基-2,3-二氫異哼唑-5-基）六氫°比啶-1-甲酸甲 酯（0.82 g，56%) ; 1H NMR (600 MHz, cdcl3) δ 1.29-1.65 (m> 6Η), 1.67-1.98 (m, 4Η), 2.10 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3 57 (s, 3H), 3.70-4.18 (m, 1H), 4.18-4.67 (m, 1H), 5.45 (s, 1H)，7.17-7.31 (m, 5H); m/z (MH+) 359。 步驟3 : (2S，4S)-2-(2-甲基-2-苯丙基）-4-(3-侧氧基-2,3-二氫 異$唾-5-基）六氩吡啶-1-甲酸甲酯 147193.doc •60- 201040166 在4〇c下，利用Chiralcel Ic，流動相庚烧/ιρΑ 8〇/2〇， 使外肩旋反式-2-(2-曱基-2-苯丙基）·4_(3-側氧基_2,3_二氣 異^坐-5_基）六氫酸子醋（G 82 g，2 28麵叫進y

對掌性分離’得到（2S，4S)_2_(2_m苯丙基）_4_(3,Z 基-2,3-二氫異噚唑_5_基)六氫吡啶小甲酸甲酯(〇.叫 1.01 mmol)。 层’ 步驟4 : 5_((2S，4S)_2_(2甲基_2_苯丙基）六氫啦咬_4基 噚唑-3(2H)-鲖 異 〇 始於（2S，4S)-2-(2-甲基_2_苯丙基）-4-(3-側氧基-2,3-二氣 異崎唾-5-基）六氫吨咬小甲酸曱酷（〇361 g，ι〇ι瓜叫）= 依據實例1步驟4中所述之程序，獲得標題化合物（〇2ι这 69〇/〇) ： 1H NMR (600 MHz, dmso) d 1.24 (m, ?Η), 1-45 1Η), 1.59 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.59 (m 2H), 2.87 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.21.7.36 (m 4H), [a]-D +66.7 (MeOH/H20 l：i, c=1) . [〇1^25^〇2]+^ HRMS計算值：301.1916 ;實測值：3〇1 1888。 〇 實例19 5-((2R，4S)-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫吡啶_4基）異气唑、 3(2H)-明 ' 步驟1 :順式-2-(2-甲基-2·苯丙基）_4_(3_側氧基-2,3二氣異 噚唑-5-基）六氩吡啶-1-曱酸甲酯 依實例1步驟2中所述製備該化合物，其始於順式_4、(3、 乙氧基-3-側氧基丙醯基）-2-(2·甲基_2_苯丙基）六氫吨啶 甲酸甲酯（2.38 g，6.11 mmol)，得到順式_2_(2曱基_2、笨丙 147193.doc -61 - 201040166 基）-4-(3-側氧基_2,3-二氫異崎唑-5-基）六氫°比啶-1-曱酸甲 酯（0.93 g，42%) ; NMR (500 MHz, cdcl3) d 1.31 (s，3H)， 1.37 (s，3H), 1.53-1.67 (m，2H)，1.77 (m, 2H)，1.90.2.01 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7·30 (m, 4H); m/z (MH+) 359。 步驟 2 : (2R，4S)-2-(2-甲基-2-苯丙基）-4-(3-侧氧基 _2,3·二 氫異哼唑-5-基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯 在4(TC之溫度下’利用Chiralcel IC、流動相庚烷/IPA 80/20，使外消旋順式_2-(2-甲基-2-苯丙基）-4-(3-側氧基_ 2,3-二氫異哼唑-5-基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯（0,93 g，2.59 mmol)進行對掌性分離，得到（2R，4S)-2-(2-甲基_2-苯丙 基）-4-(3-側氧基-2,3-—虱異11号唾-5-基）六氫η比咬_ι_甲酸甲 酯（0.432 g，1.21 mmol)。 步驟3 :' 5-((2R，4S)-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氩吡啶_4_基）異 呤唑-3(2H)-酮 始於（2R，4S)-2-(2-甲基-2-苯丙基）_4_(3_側氧基_2,3_二氫 異啰唑-5-基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯（0.432 g, i 21爪爪“）及 依據實例1步驟4中所述之程序，獲得標題化合物（〇16 g， 43%) ； 1H NMR (600 MHz, dmso) d l.〇8 (m, 1H), i.28 (s, 3H), 1.34 (m, 4H), 1.46 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.83-197 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3-17 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), [a] D +57 9 (MeOH/H20 1:1, c=l) ; [C18H25N202]+^ I47193.doc -62- 201040166 HRMS 計算值 301.1916 ;實測值：301.1892。 實例20 5-((2R，4S)-2·(環己基甲基）六氫B比啶_4_基）異崎唑·3(2Η)-鲖 步驟1 : 2·(環已基甲基）_4_(3_己氧基_3_側氧基丙醢基）六氩 吡啶-1-甲酸甲酯 將丙一酸乙酯鉀（175 g, mmol)及 MgCl2(0.665 g， 6.88 mmol)添加至無水thF (50 mL)中。在50°C下，激烈授 拌該反應燒瓶4 h。在5°C下，將2-(環己基曱基）_ι_(甲氧羰 Ο 基）六氫。比啶_4-甲酸（1.95 g, 6.88 mmol)(參考化合物8)、及 羰基二咪唑（1_34 g，8.26 mmol)添加至無水THF(50 mL) 中。11¾•後在室溫下，將該反應物溶液添加至該丙二酸醋混 合物中。攪拌幾分鐘之後形成沉澱。蒸發該反應混合物， 以移除大多數THF。將該粗產物分溶在水與乙鍵之間。將 有機相单離、經MgS〇4乾燥及通過Celite®過滤，且將該溶 劑蒸發。使用Biotage設備層析。使用乙酸乙酯-庚烷梯度 洗脫（始於15至85及止於40至60)，產生0.38 g之反式-2-(環 〇 己基甲基）-4-(3 -乙氧基-3-側氧基丙醢基）六氫吼0定_ 1 _甲酸 甲酯及1.28 g之順式-2-(環己基曱基）·4-(3_乙氧基-3-側氧 基丙醯基）六氫〇比咬-1-甲酸曱酯，產率53〇/0。1h NMR (600 MHz，cdcl3，&S)5 0.88(d,2H),0.99-1.32 (m，8H)，1.38- 1-56 (m, 2H), 1.68 (dd, 8H), 2.80 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.66 (s, 3H)，3.93-4.21 (m, 3H), 4.47 (d, 1H)。4 NMR (600 MHz，cdcl3，順式）δ 0.72-0.95 (m，2H), 1.04-1.31 (m, 8H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.53-1.69 (m, 6H), 1.70-1.92 (m, 3H), 147193.doc -63- 201040166 2.02 (dt, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 1H), 3.48 (s，2H)，3.66 (s，3H)，3.85 (dd, 1H)，4.09-4.21 (m, 3H)。 步驟2 : (2R，4S)-2-(環己基甲基）_4_(3_側氧基_2,3_二氫異噚 也-5-基）六氫咐*咬-1-甲酸甲酿 在-30C下，將含於MeOH(4 mL)中之2-(環己基曱基）-4- (3 -乙氧基-3 -侧氧基丙醯基）六氫D比咬•曱酸曱酯（15 4.2 mmol)的溶液添加至含於Me〇H/H2〇(4 mL/ 〇 25 mL)中 之NaOH(221 mg, 5.5 mmol)的溶液中。分鐘之後，添加 含於 MeOH(5 mL)及 H20 (5 mL)中之羥基胺 _HC1(0.59 g, 8·5 mmol)及 NaOH(0_339 g，8.5 mmol)。在 _3〇°c 下，繼續搜拌 30分鐘。將該反應溶液倒入80°c之hci(6 M, 6 mL)中，且 加熱3 0分鐘。將該反應溶液分溶在水與乙酸乙酯之間。將 有機相單離、經NadO4乾燥及通過celite®過遽，且將該 溶劑蒸發。粗產物1.7 g。使用反相層析法純化，其得到ο」 g，產率22%。在40°C下，利用Chiralcel OJ、流動相庚烷/ 乙醇80/2〇進行對掌性分離，得到〇丨丨g之（2R,4S)_2_(環 己基甲基）-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑_5_基）六氫吡啶-丄― 甲酸甲酯。1^^1411(600]\/11^,〇€1〇13)8 0.91(£1,21'1)，1.06-!-39 (m, 5H), 1.68 (dt, 7H), 1.85 (s, 2H), 1.94 (s, 1H), 2.99 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.11 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 5.60 (s, 1H)。[a]2% +3.2 (MeCN， c=l)。 步驟3 : 5-((2R，4S)-2-(環己基甲基）六氫吡啶_4_基）異噚咬_ 3(2H)-酮 將溶於乙酸（>33%)(7 ml)中之HBr添加至含有（2R，4S)-2- J47193.d〇c -64 - 201040166 (環己基甲基）-4-(3-侧氧基-2,3-二氫異噚唑·5-基）六氫吡啶_ 1-甲酸甲酯（0.11 g，0 34 mmol)之反應燒瓶中。激烈攪拌該 反應過夜。蒸發該溶劑。使用製備性HPLC(pH=l 1，小管 柱’將樣品溶於曱醇/水（50/50)，梯度〇至4〇，2〇分鐘在 232 nm下收集’波峰位準3〇)純化，獲得單一溶離份。將 該產物冷凍-乾燥過夜，其獲得62 mg ’產率69%。1h NMr (600 MHz，cd3〇d) δ 0.94 (s，2H)，1.18 (s，1H)，1.27 (s，2H)， 1.35-1.55 (m，3H)，1.57-1.80 (m，6H)，2.01 (s，1H), 2.13 (s， 〇 1H), 2.24 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 5.53 (s, 1H) 〇 實例21 5-((2R，4R)-2-(環己基τ基）六氫啦咬冬基）異，号峻·3(2Η)網 步驟1 : (2R，4R)_2_(環己基甲基）_4_(3·側氧基_2,3_二氫異 嘮唑-5-基）六氫吡啶_ι_甲酸甲酯及 (2S，4S)-2-(環己基甲基）_4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑_5_基） 六氫吡啶-1-甲酸甲酯 在-30C下，將含於MeOH(3 mL)中之順式-2-(環己基甲 ^ 基）_4_(3_乙氧基-3_側氧基丙醯基）六氫吡啶-1-甲酸甲酯（依 貫例20步驟1製備）（1.28 g，3.62 mmol)的溶液滴加至含於

Me0H/H20(3 mL/0.2 mL)中之 NaOH(0.159 g)的溶液中。攪 拌10分鐘後，在-30°C下，添加含於甲醇/水mL/5 mL)中 之羥基胺鹽酸鹽（0.5 0 g, 7·24 mmol)及NaOH (0.29 g，7 24 mmol)的溶液。在-30°C下，繼續攪拌3〇分鐘。將該溶液滴 加至在80°C下之HC1 (6 M)中。在8(rc下，攪拌3〇分鐘。 將該反應混合物分溶在水與乙酸乙酯之間。將有機相單 147193.doc -65· 201040166 離、經NajCU乾燥及通過Celite®過濾，且將該溶劑蒸 發。經過酸性反相層析法，梯度35%至75%乙腈，獲得 0.62 g之2-(環己基曱基）-4-(3-側氧基-2,3-二氫異噚唑-5-基）六氫吡啶-1-曱酸甲酯（順式-外消旋），產率53.1%。在 40C溫度下，利用Chiralpac 1C、流動相庚烧/異丙酵80/20 進行對掌性分離，獲得0.28 g且e.e.為98.5%之（2R，4R)-2-(環己基甲基）-4-(3-側氧基-2,3-二氫異哼唑-5-基）六氫。比啶-1-甲酸甲酯，及0.27 g且e.e為98.5%之（2S，4S)-2-(環己基甲 基）-4-(3-側氧基-2,3-二氫異哼唑-5-基）六氫吡啶-1-甲酸甲 酯。1H NMR (600 MHz, cdcl3，RR) δ 0.67-0.88 (m，2H)， 0.98-1.20 (m, 5H), 1.28 (dd, 1H), 1.56 (dd, 5H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 4.15 (p, 1H), 5.65 (d, 1H)。[a]2% -30.7 (MeCN, c=l); 4 NMR (600 MHz, cdcl3, SS) δ 0.70-0.87 (m, 2H), 0.97-1.20 (m, 5H), 1.28 (dd, 1H), 1.51-1.65 (m, 5H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (dd, 1H), 4.15 (p, 1H), 5.65 (d, 1H) [a]20D +29.9 (MeCN, c=l) ° 步驟2 : 5-((2R，4R)-2-(環己基甲基）六氫吡啶-4-基）異吟唑-3(2H)-酮 將溶於乙酸（>33%)(5 ml)中之HBr添加至含有（2R，4R)-2-(環己基甲基）_4_(3-側氧基_2,3_二氫異哼°坐-5-基）六氫°比啶_ 1-甲酸甲S旨（〇·28 g, 0.87 mmol)的反應燒瓶中。激烈搜拌該 147193.doc -66· 201040166 反應過夜。蒸發該溶劑。利用PrepLC(pH=11，小管柱，無 夾層，將樣品溶於甲醇/水（50/50)，梯度15至55，2〇分 鐘，在232 nm下收集，波峰位準3〇)純化，獲得單一溶離 份。將該產物冷凍-乾燥過夜，獲得57 mg，產率25%。ιΗ NMR (400 MHz，cd3〇d) δ 0.78-0.95 (m，2H)，1.17 (dd, 3H)， 1.28-1.48 (m, 4H), 1.63 (dd, 6H), 2.04 (d, 1H), 2.12 (d, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.31 (d, 1H), 5.40 (s，1H)。 D 實例22 5-((2S，4S)-2-(環己基甲基）六氫吼咬心基）異号唾_3(2h)_網 將溶於乙酸（>33。/〇)(5 ml)中之HBr添加至含有（2S,4S)-2-(環己基曱基）-4-(3-側氧基-2,3-二氫異》号唾-5-基）六氫。比咬-1-甲酸曱酯（依實例21步驟1製備）(0.27 g，0.85 mmol)的反 應燒瓶中。激烈攪拌該反應過夜。蒸發該溶劑。利用 PrepLC(pH=ll，小管柱，將樣品溶於乙腈/水（40/60)中， 梯度15-55 ’ 20分鐘’在232 nm下收集，波峰位準30)純化 Ο 獲得單一溶離份。該產物冷凍乾燥過夜，獲得75 mg，產 率 33%。NMR (600 MHz，cd3od) δ 0.80-0.95 (m，2H)， 1.03-1.27 (m, 3H), 1.29-1.47 (m, 4H), 1.53-1.72 (m, 6H), 2.05 (d, 1H), 2.13 (d, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.97 (td, 1H), 3.13 (s，1H), 3.31 (d, 1H)，5.40 (s, 1H)。 147193.doc -67-

Claims (1)

1. 201040166 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：

   HN——ο

   I 〇 或其醫藥上適宜的鹽，其中， R1及R2獨立地為氫、氘、芳基、雜芳基、C1-C8烷基， 其視情況經R3取代， R3係芳基、雜芳基、氟、含一或多個氟之C1-C6烷基、 含一或多個氘之C1-C6烷基、含一或多個羥基之C1-C6 烷基，該芳基及雜芳基視情況經一或多個鹵素（如 敗）、一或多個氣、C1-6烧基、C1-6烧氧基、腈取代， 或R3係視情況經一或多個以下基團取代之C1-6烷基： 〇 COOR4、OCOR4、CONR5R6、NR5COR6、OR4 ; 其中，R4係視情況經一或多個氟、氘、烷氧基、羧酸芳 基酯、羧酸烷基酯取代之C1-10烷基； R5及R6係獨立地選自氫、烷基或其等可一起形成4至8員 碳環； 或R1及R2形成視情況包含Ο或N且視情況經（視情況經R3 取代之）CL· 10烷基或芳基、雜芳基取代之3至10員碳 環。 147193.doc 201040166 2.如請求項1之式I化合物或其醫藥上適宜的鹽，其中， R1及R2獨立地為氫、氘、雜芳基、C1-C8烷基，其視情 況經R3取代， R3係芳基、雜芳基、氟、含一或多個氟之C1-C6烷基、 含一或多個氘之C1-C6烷基、含羥基之C1-C6烷基，該 芳基及雜芳基視情況經一或多個鹵素（如氟）、一或多 個氘、C1-6烷基、C1-6烷氧基、腈取代， 或R3係視情況經一或多個以下基團取代之C1-6烷基： COOR4、OCOR4、CONR5R6、NR5COR6、OR4 ; 其中，R4係視情況經一或多個氟、氘、烷氧基、羧酸芳 基酯、羧酸烷基酯取代之C1-10烷基； R5及R6係獨立地選自氫、烷基或其等可一起形成4至8員 破環； 或R1及R2形成視情況包含Ο或N且視情況經（視情況經R3 取代之）C 1-10烷基或芳基、雜芳基取代之3至10員碳 環。 3 .如請求項1之化合物，其係選自一或多種下列化合物： 5-((2S,4S)-2-苄基六氫。比啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4R)-2-苄基六氫。比啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4S)-2-苄基六氫。比啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((2S，4R)-2-苄基六氫η比啶-4-基）異哼唑-3(2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-異丁基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2S,4R)-2-異丁基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)- 147193.doc -2- 201040166 · 酮； 5-((2S,4S)-2-異丁基六氫吡啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4S)-2-苯乙基六氫吡啶-4-基）異哼唑-3(2H)-酮； 5-((2S,4R)-2-苯乙基六氫。比啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2S,4S)-2-苯乙基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2S，4S)-2-(4-第三丁基苄基）六氫吼啶-4-基）異呤唑-0 3(2H)-酮； 5-((2R,4S)-2-(4-第三丁基苄基）六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2S，4S)-2-新戊基六氫。比啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4S)-2-新戊基六氫吼啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-甲基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2S,4R)-2-甲基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 〇 5-((2S,4S)-2-甲基六氫吡啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮； 5-((2S,4S)-2-(2-甲基-2-苯丙基）六氫吡啶-4-基）異呤唑-3(2H)-酮； 5-((2R,4S)-2_(2-甲基_2_苯丙基）六氫吼啶_4_基）異噚 唑-3(2H)-酮； 5-((2R，4S)-2-(環己基曱基）六氫吼啶-4-基）異哼唑-3(2H)-酮； 5-((2R，4R)-2-(環己基甲基）六氫吼啶-4-基）異哼唑- 147193.doc 201040166 3(2H)-酮； 5-((2S,4S)-2-(環己基甲基）六氫吼啶-4-基）異噚唑-3(2H)-酮。 4. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至3中任一 項之化合物及醫藥上可接受的載體或稀釋劑。 147193.doc 4- 201040166 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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