TW201016240A

TW201016240A - Tooth whitening compositions and methods

Info

Publication number: TW201016240A
Application number: TW098124019A
Authority: TW
Inventors: Barry Keven Speronello; Frank S Castellana; Linda Hratko
Original assignee: Basf Catalysts Llc
Priority date: 2008-07-15
Filing date: 2009-07-15
Publication date: 2010-05-01
Also published as: TW201021711A; US8518456B2; US20110212036A1; CL2009001598A1; CN102137651A; WO2010009192A3; JP2011528357A; CN102149362A; EP2313065A2; EP2313061A2; JP2015120730A; EP2313060A2; CL2009001583A1; MX2011000536A; MX2011000539A; US20100015066A1; WO2010009198A2; CL2009001585A1; AR072515A1; WO2010009064A2

Description

201016240 六、發明說明：【先前技術】美白牙齒之嘗試具有悠久歷史’咸信可回溯至古代埃及人。現代科學已提供對於造成牙色之因素的詳細瞭解從而使得能夠改良美白產品及方法。牙齒之正常色調由兹鄉質及下方齒質之天然灰白色色澤所決定。外來及内在污染亦會造成牙色。外來污染係指表面污潰’諸如由茶葉、咖啡、紅葡萄酒及富含多酚物質（P〇lyph〇nes)之其他食物所引起之彼等污潰。外來污染主要由於帶正電荷之食物分子與帶負電荷之牙齒表膜之間的電荷表面相互作用而發生，該帶負電荷之牙齒表膜為牙齒表面上的來源於唾液蛋白之蛋白膜。外來污潰可經由使用導致其自牙齒表面實體移除之界面活性劑及/或研磨劑來移除。内在污染係指存在於琺瑯質表面以下，或滲透至琺瑯質表面以下之污潰。當食物分子滲入琺瑯質裂口及縫隙中，或在某些情況下滲入珠瑯柱之間時，可出現内在污染。在牙齒硬組織之結構組成或厚度發生變化之後，亦可發生内在變色。特定代謝疾病及牙齒外傷亦可導致内在污染。四環素亦會導致内在污染。移除内在污染比移除外來污染困難且費時。内在污潰移除可藉由多種方法達成，包括在伴以或未伴以化學品、光或熱活化之情況下使用過氧化物或過氧化物類似物來漂白污潰。此方法使琺螂質及齒質内之有機化合物氧化，從而 141744.doc 201016240 使染色物質改變為未染色物質；其並非移除污潰本身。亦使用會引起琺瑯質不透明化以遮掩表面下之污潰的酸及脫水方法來移除或遮蔽内在污染。牙齒美白產品可以店頭交易方式及在牙科醫師診療所以專業服務形式獲得。店頭交易產品通常含有碳酿胺過氧化物或過氧化氫作為漂白劑。此等產品具有至多21 〇/〇碳醯胺過氧化物（相當於7%過氧化氫）或1〇%過氧化氫一般多之濃度。其亦含有卡波姆（carbomer)(用於稠化及控制）及酸化劑（用於使過氧化物在水溶液中安定化），或者具有無水甘油基質。診療所内處理幾乎總是使用〗5%或】5%以上，且通常25%至35%濃度範圍内之過氧化氫作為氧化劑。在此等高濃度下，必須使用具有適當吸力之橡皮障或液體障以防止齒齦刺激及吸收。另外，歸因於專業處理產品之高強度’專業處理產品與家庭使用產品相比需要更多稠化劑及更多酸化作用以使其安定。此外，專業診療椅邊配方具有二級及通常甚至三級及四級活化劑以刺激更快速結果。此等活化劑採用pH值調節劑、光源及熱源之形式。店頭父易及尤其專業處理牙齒美白產品兩者具有若干不良副作用’包括牙齒敏感性、軟組織刺激及牙齒表面變化。暫時牙齒敏感性為所報導之最常見副作用。雖然已報導 10%碳醯胺過氧化物導致輕微、可逆組織變化，但是在測試中未發現過氧化氫及碳醯胺過氡化物會誘導病理性牙髓變化。咸信與美白相關之過敏症由在過氧化物調配物中所 141744.doc 201016240 使用且抵靠Μ之纟线化及減、實諸無水、親水性凝膠所引起之脫水造成1水引起負滲透壓及齒質母細胞突起（odontoblastic process)被吸引至齒質小管中。可造成脫水之其他因素包括診療所内處理中所使用之美白光。雖秋敏感性可為暫時的，但是其為極不合意的副作用。μ 口腔黏膜刺激為所報導之第二最常見副作用。與較低濃度調配物相比，使用較高濃度之過氧化氫或碳醯胺過氧化物之系統引起更大*齦刺激。雖然過氧化物在低濃度下視為安全的，但過氧化物具有在長時間内及高濃度下誘導細胞變化的可能。

已在活體外測試中觀察到由過氧化氫及碳醯胺過氧化物引起之牙齒表面變化。雖然最近關於此問題之報導具有分岐結果’但是當前可獲得之牙齒美白產品之此態樣仍為關 /主焦點另外’牙齒美白調配物通常為酸性的；酸可使牙齒脫鈣且蝕刻牙齒，導致下伏變色點之臨時不透明化。此等副作用通常會需要與牙齒美白處理、尤其使用專業產品之彼等牙齒美白處理有關之再礦物化療法。當前牙窗美白調配物之另一問題為反彈。反彈為在牙齒美白之後相對短時間之後重現污漬的現象。雖然其他研究宣稱多達47個月以後才會發生任何反彈效應，但是處理後發生反彈之前流逝的時間為幾天至數週不等。（Le〇nard等人 ’ 2001，乂五Deni. 13(6): 357-369)。一項研究發現使用16%-18%濃度範圍内之碳醯胺過氧化物會使 40%之患者在第六個月反彈（Brunton等人，2004，Oper. 141744.doc 201016240 29(6): 623-626)。已提出二氧化氯（cio2)為用於牙齒美白應用之以過氧化物為主之漂白劑的替代物。二氧化氯（Cl〇2)作為消毒劑以及強氧化劑為吾人所熟知。二氧化氣之殺細菌、殺藻、殺真菌、漂白及除臭性質亦為熟知的。二氧化氣（cio2)為呈+IV氧化態之氣之中性化合物。其藉由氧化來消毒。然而，其不具有氣化作用。其為相對較小、具有揮發性且高能之分子，且甚至在呈稀水溶液形式時亦為游離基。歸因於在二氧化氣經還原為亞氣酸根 (cio2·)的情況下其獨特的單電子轉移機制，二氧化氣充當高度選擇性氧化劑。在pH 1.8下，亞氣酸根離子/亞氣酸平衡之pKa值極低。此顯著地不同於在接近中性的情況下所見到之次氣酸/次氣酸根鹼離子對平衡，且指示亞氣酸根離子作為主要物質存在於飲用水中。二氧化氣之最重要的一種物理性質為其於水中、尤其於冷卻水中之高溶解度。與氣氣在水中水解對比，水中之二氧化氣不會在任何明顯程度上水解，而以溶解氣體形式保持於溶解狀態中。製備二氧化氣之傳統方法包括使亞氣酸鈉與氣態氯 (Cl2(g))、次氣酸（HOC1)或氫氣酸（HC1)反應。反應為： 2NaC102+Cl2(g)=2C102(g)+2NaCl [la] 2NaC102+H0Cl=2C102(g)+NaCl+Na0H [lb] 5NaC102+4HCl=4C102(g)+5NaCl+2H20 [lc] 反應[la]及[lb]在酸性介質中以更大之速率進行，因此實 141744.doc 201016240 f上所有常規二氧化氣生成化學過程產生PH值低於3.5之酸性產物溶液。又’因為形成二氣化氣之動力學在亞氣酸根陰離子濃度方面為高階的，所以二氧化氣生成—般在較南漢度（>獅ppm)下完成，必_其稀釋至用於應用之使用濃度。二氧化氣亦可自氣酸根_子藉由酸化或酸化及還原之組合來製備。該等反應之實例包括： [2a] [2b] Pc] 最常見在7-9

2NaC103+4HC1^2C102+Cl2+2H20+2NaCl 2HCl〇3+H2C2〇4->2C102+2C02+2H2〇 2NaC103+H2S〇4+S02 + 2C102+2NaHS04 在周圍條件下’所有反應需要強酸性條件 N之範圍内。將試劑加熱至較高溫度及自產物溶液連續移除二氧化氣可將所需酸性降低至小於1 N。原位製備二氧化氣之方法使用稱為「安定化二氧化氣」之溶液。安定化二氧化氣溶液含有極少或不含有二氧化氣，而是實質上由中性或弱鹼性pH值下之亞氣酸鈉組成。將酸添加至亞氣酸鈉溶液中可活化亞氣酸鈉，且原位在溶液中生成二氧化氣。所得溶液為酸性的。通常，亞氣酸鈉轉化為二氧化氣之程度為較低的且大量亞氣酸鈉保留於溶液中。美國專利第6,582,682號揭示包含「安定化二氧化氣」之口腔護理組合物，其在暴露於口腔中之適度酸性pH值後產生二氧化氣。美國專利第6,479,037號揭示製備用於牙齒美白之二氧化 141744.doc 201016240 氣組合物，其中組合物藉由將二氧化氣前驅體（CDp)部分與酸化刺（ACD)部分組合來製備^ CDp部分為pH值大於7 之金屬亞氣酸鹽溶液。ACD為酸性的，較佳具有3 〇至4 5 之pH值《將CDP塗覆於牙齒表面。隨後將ACD塗覆於CDp 上以活化金屬亞氣酸鹽且產生二氧化氣。接觸界面處之仲值較佳小於6且最佳在約3.〇至45之範圍中。因此，牙齒表面上之所得二氧化氣組合物為酸性的。另外，此方法使口腔黏膜受到可能會與強烈高度酸性試劑（AC…接觸的影響。參在此項技術中存在對於具有降低副作用之牙齒美白組合物及方法的需要。【發明内容】以下實施例滿足且著手解決此等需要。以下發明内容並非實施例的詳盡概述。其既未用來確定各種實施例之關鍵性或決定性要素，亦未描述其範疇。 ❹ 在態樣中提供—種美白牙齒表面之漂白組合物。$ 白組合物包含實質上非細胞毒性第—漂白劑、至少第二漂白劑，及水性介質，其中第—漂白劑為二氧化氣，且組合物包含有效量之漂白劑。在一實施例中相對於具有可比較之漂白功效且無二氧化氣之參考組合物，第—漂白劑具有降低之刺激。在某些實施例中，至少第二漂白劑可選自由以下組成之群：驗金屬過碳酸鹽、碳醯胺過氧化物、過蝴酸納、、過硫酸_、過氧㈣、過氧化鋅、過氧化鎂、過氧化氮複°物、過氧化氫及其組合。在某些實施例中，組 141744.doc -8 · 201016240 漂白功合物具有漂白功效，且相對於個別漂白劑之功效效為協同作用的。

在一實施例中，相對於具有可比較之漂白功效且無二氧化氣之參考組合物，組合物具有降低之刺激。在另二實施例中，相對於具有可比較之漂白功效且無二氧化氣之參考組合物，第-漂白劑具有降低之牙齒硬組織損傷。在一實施例中，相對於具有可比較之漂白功效且無二氧化氣之參考組合物，組合物具有降低之牙齒硬組織損傷。在某些實施例中，相對於具有可比較之細胞毒性且無二氧化氣:參考組合物’組合物具有增強之漂白功效。在某些實施例中，組合物可包含約5至約丨〇〇〇 ppm二氧化氣。在一實施例中，組合物包含約3〇至約4〇 ppm二氧化氣。在某些實施例中，組合物包含少於約〇2毫克氧基氣陰離子/公克組合物。在某些實施例中，組合物具有約45 至約11之pH值。在其他實施例中，組合物具有約5至約9之 pH值’或大於約6且小於約8之pH值。在一實施例中，組合物具有等於或小於約pH 5之pH值且組合物進一步包含再礦物化劑》組合物視情況進一步包含脫敏劑。在某些實施例中’漂白組合物視情況包含稠化劑組份。稠化劑組份可選自由天然水膠體、半合成水膠體、合成水膠體及黏土組成之群。在某些實施例中，稍化劑組份可為半合成水膠體。例示性半合成水膠體為羧甲基纖維素。在另一態樣中’提供一種使用漂白組合物來美白牙齒表面之方法。該方法包含使牙齒表面與有效量之漂白組合物 14I744.doc -9- 201016240 接觸。在某些實施例中，所接觸牙齒表面美白至少約3個色調值單位。在其他實施例中，所接觸牙齒表面美白至少約6個色調值單位β(人& 你白組合物之所有實施例預期可用於該方法中。在另一態樣中，提供-種美白牙齒表面之漂白組合物。漂白組合物包含二氧化氣及至少第二漂白劑其中⑽ 白組合物之細胞毒性約等於或小於不包含二氧化氣且包含足夠數量之至少第二漂白劑以具有可比較之漂白功效的組合物之細胞毒性；⑴漂白組合物與約等於或小於與不包含二氧化氣且包含足夠數量之至少第二漂白劑以具有可比較之漂白功效的組合物相關之口腔軟組織刺激的刺激相關；或叫漂白組合物與約等於或小於與不包含二氧化氣且包含足夠數量之至少第二漂白劑以具有可比較之漂白功效的組合物相關之牙齒硬組織損傷的損傷相中，至少第二漂白劑可選自由以下組成之群：驗金屬過碳酸鹽、碳酿胺過氧化物、過顯納、過硫酸鉀、過氧化舞、過氧化鋅、過氧化鎮、過氧化氫複合物、過氧化氫及其組合。在某些實施例中’組合物具有漂白功效，且相對於個別漂白劑之功效，漂白功效為協同作用的。在某些實施例中，組合物可包含約5至約刪ppm二氧化氯。在-實施例中，組合物包含約3〇至約4〇 ppm二氧化氣。在某些實施例中’組合物包含少於約〇 2毫克氧基氣陰離子/公克組合物。在某些實施例中，組合物具有約以至約U之PH值。在其他實施例中，組合物具有約5至約9之 141744.doc 201016240 PH值，或大於約6且小於約8之阳值。在一實施例中組合物具有等於或小於約PH 5之PH值且組合物進一步包含再礦物化劑。組合物視情況進—步包含脫敏劑。在某二實施例中’你白組合物視情況包含稠化劑組份。稠化劑組份可選自由天然水膠體、半合成水膠艘合成水膠體及黏土組成之群。在某些實施例中稠化劑組份可為半合成水膠醴。例示性半合成水膠體為叛甲基纖維素。

在另.態樣中’提供-種使用漂白組合物來美白牙齒表面之方法。該方法包含使牙齒表面與有效量之漂白組合物接觸。在某些實施例中，所接觸牙齒表面美白至少約3個色調值單H在其他實施例中’所接觸牙齒表面美白至少約6個色調值單位n组合物之所有實施例預期可用於該方法中。【實施方式】出於說明組合物、套組及方法之目的，在圖式中描述特定實施例。然而，組合物、套組及其使用方法不侷限於圖式中所描述之實施例之精確配置及手段。提供使用包含漂白劑之組合物來美白牙齒之方法，其中該組合物為實質上非細胞毒性的。在較佳實施例中，漂白劑為二氧化氣。定義除非另作疋義’否則本文中所用之所有技術及科學術語一般具有與一般熟習此項技術者通常所瞭解之含義相同的含義。本文中使用之命名法及細胞病變分析、微生物分 141744.doc 201016240 析、有機及無機化學及牙科臨床研究中之實驗室程序一般為在此項技術中熟知且常用之彼等命名法及實驗室程序。如本文中所用’以下術语中之每一者在此部分中具有與其相關之含義。本文中使用冠詞「一」以指代冠詞之文法受詞之一者或一者以上（亦即至少一者）。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或一個以上要素。術語「約」由一般熟習此項技術者所理解且取決於其使用之上下文而在某種程度上變化。一般而言，「約」包涵為參考值+/· 10°/。之值範圍。例如，「約μ%」包涵η 5%至 27.5%之值。應瞭解本文中闌明之任何範圍之間之全整數或部分整數包括於其中。如本文中所用，「殺生物性」係指使諸如細菌藻類及真菌之病原體失活或致死之性質。如本文中㈣，「NaDCCA」係指二氣異氰尿酸納及/或其二水合物。如不又肀所

1 _夫白」係指相對於處狂 < 呵齒色調’使牙齒色調亮白。可藉由技術認可之評定牙調之標準方法對於分離出之牙齒或原位牙*評定亮白方法括疋性、疋置及半定量方法。例如亮白可簡單目視檢查來評定，例如藉由比較處理「前」及「二齒之像片。或者’當如藉由Vita傳統比色板(較佳，工可見光條件下）評定，牙齒色調相對於處理前之牙1 141744.doc •12- 201016240 冑亮兩個或兩個以上色調’或如使用vita Bleaehedguide 3D-MASTER色調系統（其利用多色分光光度計且包括半亮度等級）評定亮兩個或兩個以上等級時，牙齒可視為美白。一個色調之差異在本文中稱為「色調值單位」 (svu)D因此，舉例而言’兩個色調之差異為2卿差異。如本文中所用之「漂白劑」係指組合物中使造成牙齒暗色調之色原亮白及/或移除造成牙齒暗色調之色原的活性成份，或成份組合。包含有效量之漂白劑之組合物為漂白組合物。如本文中所用，漂白劑之「有效量」意欲指使用如以上關於牙齒所时論之熟習此項技術者已知之評定方法，藉由一或多次處理而引起如本文中所定義之牙齒美白的漂白劑之任何量。如本文中所用之「混合劑漂白組合物」係指包含兩種或 •兩種以上漂白劑之組合物，其中漂白劑一起以有效量存在。如本文中所用，「細胞毒性」係指對於哺乳動物細胞結構或功能造成致死性損傷之性質。若當活性成份以有效量存在時，組合物滿足USP<87>「活體外生物反應性」之瓊脂擴散測試（2007年批准之現行方案）之美國藥典（the United States Pharmacopeia; USP)生物反應性限度，則認為組合物為「實質上非細胞毒性的」或「非實質性細胞毒性的」。 141744.doc -13· 201016240 如本文中所用，「降低之細胞毒性」為相對術語，其中第一組合物之細胞毒性與參考組合物相比且其中若第一組合物之細胞毒性小於參考組合物之彼細胞毒性，則第一組合物視為具有降低之細胞毒性。如本文中所用，「可比較之細胞毒性」為相對術語，其中第一組合物之細胞毒性與參考組合物相比且其中若第一組合物之細胞毒性與參考組合物之彼細胞毒性約相同則第一組合物及參考組合物視為具有可比較之細胞毒性。如本文中所用，「可比較之漂白功效」係指在相同處理條件下使用第一及第二漂白組合物所達成之相似美白程度。例如，若在相同處理條件（例如兩次3〇分鐘處理）下，組合物A及組合物B達成色調值單位之可比較之變化（例如3 SVU)，則兩種組合物視為具有可比較之漂白功效。漂白功效可藉由在此項技術中已知之方法評定。如本文中所用，「增強之漂白功效」為相對術語，其中在相同處理條件下，包含至少二氧化氣作為漂白劑之第一組合物之美白功效與第二組合物相比，其中第一及第二組合物具有可比較之細胞毒性且第二組合物不包含二氧化氣作為漂白劑。舉例而言，若在相同處理條件（例如兩次3〇分鐘處理）下，組合物A比組合物8獲得色調值單位之更大改良’則組合物A視為相對於組合物b提供增強之漂白功效。如本文中所用，「刺激」係指藉由即刻、長期或重複接觸而造成局部發炎反應（諸如變紅、膨脹、發癢、灼傷或 141744.doc -14- 201016240 起/包）之性質。若使用評定口腔黏膜刺激之任何標準方法判定組合物為輕微或無刺激的，則認為組合物為「實質上非刺激性的」或「非實質性刺激的」。該等方法之非限制性實例包括·· ΗΕΤ-CAM(雞蛋測試-絨毛***）；蛞蝓黏膜刺激測試；及使用組織工程口腔黏膜之活體外測試。如本文中所用，「降低之刺激」為相對術語，其中第一組合物所關聯之刺激與參考組合物所關聯之刺激相比且其中若第-組合物之刺激小於參考組合物之彼刺激則第二組合物視為具有降低之刺激。如本文中所用，「牙齒硬組織」係指琺螂質及齒質中之至少一者。如本文中所用’「牙齒硬組織損傷」係指以下中之至少一者：琺瑯質之顯微硬度之降低、齒質之顯微硬度之降低、琺瑯質之表面粗糙度之增加及齒質之表面粗糙度之增加。如本文中所用，「降低之牙齒硬組織損傷」為相對術語，其中第-組合物所關聯之牙齒硬組織損傷與參考組合物所關聯之牙齒硬組織損傷相比且其中若第一組合物之牙齒硬組織損傷小於參考組合物之彼牙窗硬組織損傷，則第一組合物視為具有降低之牙齒硬組織損傷。如本文中所用，「軟組織」—般係指黏膜組織。口腔軟組織包括頰黏膜，及其他口腔黏膜’例如軟鰐黏膜、口底黏膜及舌下黏膜以及唇。如本文中所用，若相對於處理之前之牙齒，處理之後的 141744.doc •15· 201016240 牙齒滿足以下中之一或多者，則組合物「不會實質性損傷牙齒硬組織」：1)琺瑯質顯微硬度減少量小於約15%，及/ 或在5°/。信賴水準下，降低並非統計上顯著的；2)齒質顯微硬度減少量小於約15%，及/或在5%信賴水準下，降低並非統计上顯著的；3)珠鄉質表面粗縫度增加量不超過約 20%，及/或在5%信賴水準下，增加並非統計上顯著的；及4)齒質表面粗糙度增加量不超過約8%，及/或在5%信賴水準下’增加並非統計上顯著的。如本文中所用，「氧基_氣陰離子」係指亞氣酸根（CIO/) _ 及/或氣酸根（cio3·)陰離子。如本文中所用，「實質性純二氧化氣溶液」係指具有非細胞毒性濃度之氧基_氣陰離子之二氧化氣之溶液。如本文中所用，「實質性純二氧化氣溶液」亦係指含有一定濃 . 度之氧基-氣陰離子之二氧化氣之濃溶液，其在稀釋至有效量之二氧化氣後，相關於氧基-氣陰離子之濃度而言並非細胞毒性的。短語「稠化流體組合物」包涵可在所施加之剪應力下流 ❹ 動且當流動時具有大於相同濃度之相應二氧化氣水溶液之黏度之表觀黏度表觀黏度的組合物。此包涵全部範圍之稠化流體組合物’該等稍化流體組合物包括：展現牛頓流動 . 之流體（其中剪切速率與剪應力之比率為怪定的且黏度肖 * 剪應力無關）、搖變減黏流體（其需要在流動之前克服最小屈服應力，且其亦展現隨著剪切持·續而剪t刀稀化）、假塑性及塑性流體（其需要在流動之前克服最小屈服應力）、加 141744.doc -16- 201016240 壓增黏流體組合物（其隨著剪切速率增加而表觀黏度黏度上升）及可在所施加之屈服應力下流動之其他材料表觀如本文中所用之短語「稠化劑組份」係指具有使添加其之溶液或混合物稠化之性質的組份。「稠化劑組份」用/ 製得如上所述之「稠化流體組合物」。短語「表觀黏度」定義為引起流動之任何剪切條件設定下之剪應力與剪切速率之比率。對於牛頓流雜而言，表觀黏度與剪應力無關，且對於非牛頓流體組合物而言，表觀黏度隨剪切速率而變化。本文中使用術語「微粒」以指代所有固體材料。作為非限制性實例，微粒可彼此散置以在某種方式下彼此接觸。此等固體材料包括任何大小之顆粒，及不同大小之顆粒的組合。如本文中所用，「再礦物化」係指藉由使無機鹽在牙齒架構上或牙齒架構内再結晶來修復酸損傷之牙齒結構的過程。如本文中所用，「去礦物化作用」係指由酸、螯合劑或其他溶解促進劑所引起自牙齒損耗礦物的過程。視去礦物化劑之組成、接觸介質、濃度及pH值而定，去痛物化作用可在牙齒表面上及/或在牙齒表面下發生。如本文中所用，當在關於處理頻率及處理持續時間之相同處理條件下由一種方法達成之美白程度比由參考方法達成之彼美白程度大至少一個色調值單位且用於兩種方法中之漂白組合物具有可比較之刺激、可比較之細胞毒性及可 141744.doc •17- 201016240 比較之牙齒硬組織損傷中的至少一 < A ’吁 $方法視為具有改良之漂白，且其中參考方法姑編,. 吏用—虱化氣作為漂白劑。改良之漂白亦包涵更快之漂白，其中與參考方法相比，-種方法在較短總處理時間内達成相同美白程度。總處理時間為所投與以達成指定美白程度之所有漂白處理之總和。如本文中所用，當在關於處理頻率及處理持續時間之相同處理條件下與-種方法相關之刺激程度小於對於參考方法所觀察到之彼刺激程度且用於兩種方法中之漂白組合物瘳具有可比較之漂白功效、可比較之細胞毒性及可比較之牙齒硬組織損傷中的至少一者時，該方法視為具有降低之刺激’且其中參考方法不❹二氧化氣作為漂白劑。如本文中所用，當在關於處理頻率及處理持續時間之才目. 同處理條件下與-種方法相關之牙齒硬組織損傷程度小於對於參考方法所觀察到之彼牙齒硬組織損傷程度且用於兩種方法中之漂白組合物具有可比較之漂白功效可比較之細胞毒性及可⑽之刺激中的至少__者時，該方純為纟參有降低之牙齒硬組織損傷，且其中參考方法不使用二氧化氣作為漂白劑。描述本文中描述之組合物、套組及使用方法部分地來源於以 ' 下發現：可使用非細胞毒性、對於牙齒硬組織導致最低程度之損傷且對於口腔軟組織具有實質上非刺激性之二氧化氣組合物達成有效及快速牙齒美白。如本文中所示，含有 141744.doc •18- 201016240 二氧化氣之組合物的細胞毒性主要由氧基氣陰離子之存在，而非可為二氧化氣分解產物之氣之存在而產生。另外，如本文中所示，包含二氧化氯作為漂白劑之實質上非細胞毒性、非刺激性且不損傷硬組織的組合物提供快速及澈底的牙齒美白。實際上，發現由該等組合物達成之牙齒美白之速率及程度優於店頭交易之以過氧化物為主之牙齒美白組合物且可與特定專業之以過氧化物為主之牙齒美白組合物相當。在某些實施例中，牙齒表面可美白至少約3 個色調值單位，至少約5個色調值單位，或至少約6個色調值單位。有利地，實質上非細胞毒性之含有二氧化氣之組合物不在顯著程度上不利地影響琺瑯質或齒質顯微硬度。此外’組合物不會實質性增加牙齒表面粗糙度，甚至在與組合物長期接觸之後亦如此。因此，可在不實質性損傷牙齒硬組織的情況下美白牙齒。因此咸信與當前可獲得之以過氧化物為主之牙齒美白產品相比，根據該方法美白牙齒將具有降低或實質性降低之牙齒敏感性及軟組織刺激。另外預期與當前可獲得之以過氧化物為主之牙齒美白產品相比，反彈程度及/或速率將降低。因此，提供一種美白牙齒之方法，該方法包含使牙齒表面與有效量之組合物接觸，其中該組合物包含二氧化氣作為漂白劑。組合物為實質上非細胞毒性的，對於口腔中之軟組織為實質上非刺激性的，且不會實質性損傷牙齒硬組織。可使二氧化氣組合物實質上具有非細胞毒性之發現亦導 141744.doc -19- 201016240 致包a —氧化氣及至少第二漂白劑之混合劑漂白組合物，其t混合劑漂白組合物在與單獨第二漂白劑相等之細胞毒性下具有增強之漂白功效。亦提供混合劑漂白組合物及在美白牙齒方法中使用其之方法。 I.組合物用於實施該方法之實質上非細胞毒性組合物為包含二氧化氣或用於生成二氧化氣之反應物作為漂白劑的水性流體。在較佳實施例中，組合物包含使組合物成為稠化水性流體之稠化劑組份。在另一較佳實施例中，組合物為可保持於口中與牙齒以及軟組織接觸之口腔沖洗劑。適用於實施該方法之組合物包含至少約5 ppm，較佳至少約20 ppm ’且更佳至少約30 ppm之二氧化氣。通常，二氧化氣之量可為至多約1 〇〇〇 ppm，較佳至多約7〇〇 ppm，更佳至多約500 ppm，且更佳至多約200 ppm。在某些實施例中’ 一氧化氱濃度在約5至約700 ppm，較佳約2〇至約 500 ppm ’且最佳約30至約200 ppm二氧化氣之範圍内。在一實施例中，組合物包含約30至約40 ppm二氧化氣。在一實施例中’組合物包含約3 〇 ppm。在另一實施例中，組合物包含約 40 ppm ° 軟組織刺激可由高度反應性氧物質（諸如見於以過氧化物為主之組合物中之彼等物質）產生。軟組織刺激亦可由酸性及鹼性兩者之pH極限值產生。為使含有二氧化氣之組合物對軟組織之刺激降至最低程度，實質上非細胞毒性組合物具有至少3.5之pH值。為使可能的硬表面腐蝕降至最 141744.doc -20- 201016240 低程度’組合物具有至少約4.5之pH值。較佳地，組合物具有至少5，且更佳大於約6之pH值。在某些實施例中， pH值在約4.5至約11，更佳約5至約9，且更佳大於約6且小於約8之範圍内。在一實施例中，pH值為約6.5至約75。咸信刺激並非由氧基-氣陰離子之濃度產生。對於如本文中所示之包含二氧化氣之組合物而言，細胞毒性主要由所存在之氧基-氣陰離子產生。因此，在不存在造成細胞毒性之其他組份的情況下，包含〇毫克（mg)氧基-氣陰離子/公克組合物至不超過約0 25 mg氧基氣陰離子/公克組合物，較佳0至約0.24、〇·23、〇·22、〇 21或〇 2〇 mg氧基-氣陰離子/公克組合物，更佳〇至約up、〇18、 0.17、0.16、0.15、0.14、0.13、〇·12、〇 u 或〇1〇叫氧基氣陰離子/公克組合物，且更佳〇至約〇〇9、〇〇8、 0.07、0.06、0.05或0.04 mg氧基-氣陰離子/公克組合物的包含二氧化氯之組合物為實質上非細胞毒性的。包含一氧化氣之實質上非細胞毒性組合物可使用具有中性pH值之實質性純二氧化氣溶液來製備。較佳，溶液具有約5至約9，且更佳約6.5至約7.5之pH值。實質性純二氧化氣冷液之一來源為使用在共同讓渡之美國專利第 6,432,322 號及第 US 6,699,404 號中描述之 ASEpTR〇L (BASF Corp·，Florham Park，NJ)製備的二氧化氣。此等專利揭示的固體當添加至水時製備高度轉化之二氧化氣溶液。固體包含金屬亞氣酸鹽（諸如亞氣酸鈉）、酸來源（諸如硫酸氫鈉）及視情況選用之游離齒素來源（諸如二氣異氰尿 141744.doc •21- 201016240 酸之納鹽或其水合物）。ASEPTR0L材料提供在實質上中性 pH值下有效地生成二氧化氣之方法，因此避免較早以二氧化氣為主之酸性口腔產品所存在之牙齒相容性問題。水性流體中之ASEPTROL材料具有極高轉化率，產生高濃度之二氧化氣及低濃度之氧基-氣陰離子。製備實質性純二氧化氣之另一方法為藉由任何已知方法製備二氧化氣源溶液，隨後使空氣鼓泡穿過彼溶液（充氣）且進入去離子水之第二容器’從而製備實質性純二氧化氣之產物溶液《僅Cl〇2及可能某些水蒸氣自源溶液轉移至產❿ 物溶液。所有鹽成份仍保留於源溶液中。因此，實質性純產物溶液中不存在氧基-氣陰離子。‘雖然二氧化氣可能會經受-定程度之分解’然速率相對緩慢。藉由保持溶液加蓋及避免紫外線暴露，可使分解速率減慢至7天中二氧化氣降低約5至約25%之速率。實質性純二氧化氣亦可使用全蒸發技術（諸如揭示於美國專利第4 683 〇39號中之彼技術）製備。另外，金屬亞氣酸鹽及酸來源可在溶解狀態下反應以獲得轉化成為二氧化&之較高轉化率且產纟大於約 Φ 2000 ppm二氧化氣溶液。可隨後將濃溶液緩衝至中性^^ 值。類似地，美國專利第5,399 288號中描述之組合物可製備二氧化氣溶液，該組合物在酸性pH值下獲得高濃度二氧化氣溶液。可隨後將濃溶液緩衝以達成實質上中性值從而製備實質性純二氧化氣溶液。可使用熟習此項技術者已知之任何方法量測此等溶液中之氧基-氣陰離子，該等方法包括遵循EpA測試方法3〇〇之 141744.doc -22- 201016240 一般程序之離子層析法（Pfaff，1993，「Method 300.0 Determination of Inorganic Anions by Ion Chromatography」 Rev. 2.1，美國環境保護局（U.S· Environmental Protection Agency))，或基於電流測定方法之滴定法（Eaton等人編「Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater」第19版，美國公共衛生協會（American Public Health Association)，Washington DC, 1995 中之電流測定方法II)。或者，氧基-氣陰離子可藉由與電流測定方法等 Φ 效，但將碘化物氧化成為碘且隨後以硫代硫酸鈉滴定至澱粉端點之滴定技術代替電流滴定來量測；此方法在本文中稱為「pH 7緩衝滴定法」。可自一般經假定包含約80重量％之純亞氣酸鈉之工業級固體亞氯酸鈉製備亞氯酸鹽分析標準物。為製備實質上非細胞毒性、非刺激性且不損傷牙齒硬組織之包含二氧化氯的稠化水性組合物，可隨後使實質性純二氧化氣溶液與稠化劑組份及水性介質組合。材料及方法亦包涵兩組份式美白系統，其包含包括實質性純二氧化氣溶液之第一組份及包括水性介質中之稠化劑組份之第二組份。第一及第二組份之組合獲得包含有效用於牙齒美白之量之二氡化氣的非細胞毒性組合物。在溶解狀態下之二氧化氣隨時間分解。為避免由該分解產生之問題（包括功效損失及生成亞氣酸根陰離子），實質性純二氧化氣溶液在其與稠化劑組份及水性介質組合之前即刻製備。另外，該組合物在其使用之前即刻製備。 141744.doc -23- 201016240 如本文中所用之「在…之前即刻」係指比引起削弱之功效或細胞毒性之跡象的彼時間短的時間。通常，「在之前即刻」小於約14天，且較佳不大於約24小時，且更佳不大於約2小時。較佳地，實質性純二氧化氣溶液在製備組合物之約8小時内製備。亦保持謹慎以避免二氧化氣溶液或所製備之組合物暴露於強紫外光或高溫（例如大於環境溫度（約25 °C )之溫度）。製備包含二氧化氣之實質上非細胞毒性稠化組合物之方法亦揭示於2009年2月6日申請之名為「N〇n_Cyt〇t〇xic

ChioHne Dioxide Fluids」之共同讓渡美國臨時專利申請案第61/150,685號中，該參考案之全文以引用的方式併入本文中。製備包含二氧化氣之稠化組合物之方法亦揭示於共同讓渡之美國專利公開案第2006/0169949號及第2007/0172412 號中，該等參考案之全文以引用的方式併入本文中。在實施此等兩個公開案中描述之方法中，必須採取步驟（如本文t描述）以控制氧基-氣濃度以便產生非細胞毒性組合物。包含一氧化氯之實質上非細胞毒性組合物亦可使用之微粒前驅體及水性稠化流體組合物來製備。另一態樣包 /函兩組份式美白系統，其包含包括二氧化氣之微粒前驅體之第一組份及包括水性介質中之稠化劑組份之第二組份。第一及第二組份之組合獲得包含有效用於牙齒美白之量之二氧化氣的非細胞毒性組合物。在一實施例中，系統之組 141744.doc -24- 201016240 份適合於混合且自牙托施加於牙齒以便持續接觸。Cl〇2之前驅體包括金屬亞氯酸鹽、金屬氣酸鹽、酸來源，及視情況選用之處素來源。微粒前驅體可包含此等前驅體中之一者或此等前驅艎之任何組合。微粒前驅體較佳為 ASEPTROL產品，更佳為 ASEPTROL S-Tab2。ASEPTROL S-Tab2具有以重量計之以下化學組成（％) : NaClO2(7°/0); NaHS04(120/〇) ; NaDCC(l0/〇) ; NaCl(40%) ; MgCl2(40%)。美國專利第6,432,322號之實例4描述S-Tab2之例示性製造 # 方法。顆粒可藉由粉碎經壓縮之S-Tab2錠劑或藉由將S-

Tab2組份之未經壓縮之粉末乾式滚筒壓實，接著使所得經壓實之條帶或坯塊分解，且隨後筛分以獲得所需大小顆粒來產生。在暴露於水或水性稠化流體後，可自ASEPTROL 顆粒生成二氧化氣*在一實施例中，可藉由將-40筛目顆粒與水性稠化流體組合來製備包含二氧化氣之實質上非細胞毒性組合物。在一態樣中，稠化流體之稠化劑組份為羧曱基纖維素。較佳地，水性稠化流體在與ASEPTROL顆粒 ® 組合之前充足製備以使得稠化劑組份能夠完全水合。在一實施例中，稠化流體組合物藉由將高黏度NaCMC粉末添加 .至蒸餾水來形成。使NaCMC水合至少8小時’且隨後攪拌混合物以使其均質化。隨後藉由使經選定大小之 ASEPTROL·顆粒與NaCMC稠化流體組合物混合來製備用於牙齒美白之實質上非細胞毒性組合物。稠化流體組合物亦可原位形成，其中唾液充當水性介質。在一實施例中，（例如）藉由添加延展性蝶來使 141744.doc •25- 201016240 ASEPTRGL顆粒與稍㈣組份之混合物形成—形狀且後將形狀施加於牙齒。魏活化難，形成二氧化氣化劑組份水合物，從而原位形成稠化流體組合物。在另一實施例中，將細PTROL顆粒及祠化劑組份之混合物置放於牙齒條帶或牙齒薄膜上或置放於牙托中。牙齒條帶係指由具有足夠可撓性以附著於牙齒之塑性骨架製成之大體上平面物體。牙齒薄膜係指由可實質上配合於牙齒表面之可彎挫適型材料製成之大體上平面物體。視情況牙齒條帶可溶解於水性介質（諸如唾液）中。將條帶薄膜或牙托女置於牙齒上’且唾液充當如上所述原位產生稠化流體組。物之水性彳質。4者，條帶或牙托上之混合物在安置於牙齒上之前與水或水性介質接觸。不存在直接量測稠化流體組合物中之氧基氣陰離子之極精確方法。然而，可藉由量測水溶液中之氧基氣陰離子（在稠化之4 )’且基於最終稠化流體之重量來調整最終濃度而精確地估計此值。預期本文中其它地方描述之滴定法適用於評定稠化流體組合物中之二氧化氣濃度及氧基_ 氣陰離子濃度兩者。預期可使用如本文中其它地方描述之離子層析法量測稠化流體組合物中之氧基_氣陰離子，其限制條件為採取步驟以預防水合稠化劑組份污染管柱。一該種步驟為使用分子量過濾器以在施加於層析管柱之前移除水合稠化劑組份（諸如水合CMC)。若需要，稠化流體組合物可在分析之前以水稀釋以降低其黏度或以其他方式使其更易於測試。熟習此項技術者可易於藉由使用USP <87> 141744.doc • 26 - 201016240 之瓊脂擴散測試之USP生物反應性限度來判定調配物是否具有細胞毒性而憑經驗判定指定調配物是否具有足夠低之氧基-氣濃度。用於實施該方法之水性稠化流體組合物可包含水性介質中之任何稠化劑組份，其中稠化流艎組合物對於軟組織 (尤其口腔黏膜）可為非細胞毒性及非刺激性的，且對硬組織（諸如琺瑯質及齒質）‘造成最低程度之損傷。另外，在組合物製備及用於處理中之時間標度下，稠化劑較佳不受漂白劑的有害影響。許多稠化劑在此項技術中為已知的，包括（但不限於）卡波姆（carbomer)(例如CARBOPOL稍化劑， Lubrizol Corp.，Wickliffe，OH)、羧曱基纖維素（CMC)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、天然蒙脫石黏土（例如 VEEGEM，R.T_ Vanderbilt Co.，Norwalk，CT)、合成黏土（例如 LAPONITE(Southern Clay Products，Gonzales, TX))、甲基纖維素、超級吸附聚合物（諸如聚丙烯酸酯（例如 LUQUASORB 1010, BASF，Florham Park，NJ))、泊洛沙姆（poloxamer)(PLURONIC，BASF，Florham Park，NJ)、聚乙稀醇、海蕩酸鈉、黃蓍膠及三仙謬（xanthan gum)。該等稠化劑可分類為四組：天然水膠體（亦稱為「膠」）、半合成水膠體、合成水膠體及黏土。天然水膠體之某些實例包括***膠（acacia)、黃蓍膠、海藻酸、角又菜膠、刺槐豆膠、瓜爾膠（guar gum)及明膠。半合成水膠體之非限制性實例包括甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉。合成水膠體 (亦稱為「聚合物」，包括聚合物、交聯聚合物及共聚物）之 141744.doc •27- 201016240 某些實例包括聚丙烯酸酯、超級吸附聚合物、高分子量聚乙二醇及聚丙二醇、聚氧化乙烯及CARBOPOL。黏土（包括膨脹黏土）之非限制性實例包括LAPONITE、綠坡縷石 (attapulgite)、膨潤土（bentonite)及 VEEGUM。祸化劑組份較佳為半合成水膠體。稠化劑組份更佳為高黏度羧甲基纖維素鈉（NaCMC粉末）。 CMC為羧曱基（-CH2-COOH)與構成纖維素骨架之葡萄哌喃糖單體之某些羥基結合之纖維素衍生物。其可藉由纖維素與氣乙酸之鹼金屬催化反應來合成。極性（有機酸）羧基 . 使纖維素具有可溶性及化學反應性。CMC之功能性質視纖維素結構之取代度（亦即已參與取代反應之羥基之數目）及纖維素骨架結構之鏈長度而定。可獲得一系列黏度等級且符合USP標準之CMC。在25°C 下、在水中為1%濃度下，高黏度CMC(諸如來自Spectrum Chemical Manufacturing Company 之 CA194 型）具有介於 1 500與3 000 cps之間的黏度。馨亦預期使用包含漂白劑，尤其二氧化氯作為第一漂白劑及至少第二漂白劑之混合物的漂白組合物。例示性第二漂白劑包括鹼金屬過碳酸鹽（諸如過碳酸鈉）、碳醯胺過氧化物、過硼酸鈉、過硫酸鉀、過氧化鈣、過氧化鋅、過氧化鎂、過氧化氫複合物（諸如PVP-過氧化氫複合物）、過氧化氫及其組合。在某些實施例中，第二漂白劑為以過氧化物為主之藥劑。以過氧化物為主之漂白劑在有效氧化濃度下可同時具有刺激性及細胞毒性。預期相對於包含足夠數量 141744.doc • 28 - 201016240 之漂白劑以在不存在二氧化氣的情況下具有可比較之漂白功效的組合物’實質上非細胞毒性二氧化氣組合物與一或多種細胞毒性漂白劑組合將獲得與降低之刺激及可能亦降低之細胞毒性相關之有效混合劑漂白組合物。類似地，預期相對於以與混合劑組合物中相同之量包含一或多種細胞毒性漂白劑且不包含二氧化氣的參考組合物，實質上非細胞毒性二氧化氣組合物與一或多種細胞毒性漂白劑組合將獲4于具有可比較之細胞毒性及增強之漂白功效的混合劑漂白組合物。亦預期相對於不存在二氧化氣之具有可比較漂白功效之組合物，混合劑漂白組合物與降低之牙齒硬組織損傷相關。尤其’預期使用具有與約36%過氧化氫組合物可比較之漂白功效的混合劑漂白組合物，對於約36%過氧化氫組合物所觀察到之琺瑯質顯微硬度及齒質顯微硬度之不利變化將為較少量。另外’預期相對於個別漂白劑之漂白功效，混合劑漂白組合物展現協同作用漂白功效。換言之，在相同濃度下且在相同條件下投與時’混合漂白劑之牙齒美白功效大於個別漂白劑功效之總和。因為協同作用可使用更快速處理時程或採用漂白劑中一者或所有者之降低的濃度而能夠達到所需美白端點，所以其可為有利的。在較佳實施例中，降低一或多種非二氧化氣漂白劑之濃度。相對於具有較高濃度之一或多種非二氧化氣漂白劑之組合物，預期此降低會引起組合物之刺激、牙齒硬表面損傷及可能之細胞毒性的 141744.doc -29- 201016240 進一步降低。混合劑漂白組合物可藉由本文中對於非細胞毒性組合物所描述之方法，藉由併入至少另一種漂白劑來製備β混合劑漂白组合物可為流體或稠化流鱧。如名為Γ Ν〇η_

Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids」之共同讓渡之申請案中所描述，適用於製備實質上非細胞毒性稠化流體組合物之前驅體組合物亦可用以藉由將至少另一種氧化劑添加至所製備非細胞毒性稠化流體組合物中來製備細胞毒性降低之氧化組合物。涵蓋包含二氧化氣之微粒前驅體及至少第二漂白劑之微粒前驅體的混合劑前驅體組合物。舉例而舌，當與水性流體接觸時，包含二氧化氣及過硼酸鈉、過硫酸鉀、碳醯胺過氧化物或鹼金屬過碳酸鹽中之一或多者之微粒前驅體的混合劑前驅體組合物將生成二氧化氣及過氧化氣兩者。微粒物質較佳為無水的或以其他方式安定以預防過早活化。使組份安定之方法討論於（例如）2〇〇9年2月 6日申請之名為「Non_Cyt〇t〇xic Chl〇Hne Di〇xide ^^心」之共同讓渡之美國臨時專利申請案第61/15〇 685號及美國專利公開案第2〇〇7/0172412號中，該等參考案之全文以引用的方式併入本文中。在某些實施例中，混合劑漂白組合物包含二氧化氣及過氧化物藥劑。代表性過氧化物藥劑包括（但不限於）過氧化氫、過氧化鈣、過氧化鎂、過氧化鋅及碳醯胺過氧化物。在某些實施例中，過氧化物藥劑為過氧化氫。過氧化物藥劑以大於約1%(以重量計）且小於約36%，更佳小於約 141744.doc 201016240 30%，小於約iG%，且更佳約6%或6%以下存在於組合物 t。混合劑漂白組合物可進一步包含其他組份，諸如本文中其它地方描述之彼等組份。視情況選用之組份較佳具有針對藉由漂白劑之氧化的相對抗性。為將歸因於極端阳值之刺激降至最低程度，混合劑組合

物較佳具有大於3.5 ’更佳大於約5且更佳大於約^之pH 值。如本文中其它地方描述’在某些實施例中，pH值在約 ❿ ❿ 4^5至約U，更佳約5至約9,且更佳大於約6且小於約8之範圍内。已知較低pH值亦可導致硬表面損傷，尤其酸蝕及/或牙齒脫約。因此’在一實施例中，混合劑漂白組合物具有小於或等㈣5之pH值且進一步包含再礦物化劑以防止或修復可由非^氧化氣漂白劑產生之链鄉質礦物損耗。例示性再礦物化劑包括約離子來源、氟離子來源、磷酸根離子來源及其類似來源。可添加單一再礦物化劑或藥劑之組合。阳值小於或等於約5之混合劑漂白組合物視

If況進一步包含脫敏劑，諸如（但不限於）硝酸鉀、其他鉀鹽檸檬S复冑檬酸鹽及氟化納。再礦物化劑及脫敏劑在此項技術中為熟知的。另外提供_組份式美白系統，其包含包括實質性純二氧化氣/谷液作為第一漂白劑之第一組份、包含水性介質中之稠化劑組份之第二組份及包含第二漂白劑之第三組份。第二漂白劑之例示性藥劑在本文中其它地方討論。在一實施例中，一組份式美白系統用以製備包括漂白劑混合物之漂白組合物。在另一實施例中，三組份式美白系統用以藉由 141744.doc -31 · 201016240 將第一及第二組份組合以獲得非細胞毒性二氧化氣組合物來製備第-漂白組合物。第三組份可呈第二漂白組合物之形式。或者，第三組份與包含水性介質中之稍化劑組份的第四組伤組合以製備第二漂白組合物。關於兩組份式系統之教示適用於三組份式系統之第一及第二組份。舉例而 σ第組伤可包含一氧化氣之微粒前驅體且第二組份可 0 3水14介質中之稍化劑組份。兩種漂白組合物可用於包含以第一漂白組合物及第二漂白組合物連續及交替處理的美白牙齒方法中。適用於實施該方法之組合物為流體。在某些實施例中，流體為具有適合於將流體施加於牙齒表面且在牙齒美白處理之持續時間（例如約5至約60分鐘）内將流體保持在適當位置之流動性質的稠化流體。因此，具有當施加於牙齒時足以保持其形狀但足夠低以便易於藉由擦拭而移除之屈服點的假塑性組合物在實施該方法時為有利的。在使用牙托、條帶或類似裝置使組合物接觸牙齒的實施例中，組合物應具有足夠黏著力以將裝置保持在適當位置。例示性黏著劑揭示於美國專利公開案第2008/0025925號中。用於該方法中之組合物可視情況包含其他組份。該等組份包括（但不限於）甜味劑、調味劑、著色劑及芳香劑。甜味劑包括糖醇。例示性糖醇包括山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、氫化澱粉水解產物、赤藻糖醇、還原巴糖（reducing paratinose)及其混合物。調味劑包括（例如）天然或合成精油（essential oil)以及各種調味搭、 141744.doc -32· 201016240 醋、醇及其他材料。精油之實例包括綠薄荷油、胡椒薄荷油、冬青油、黃樟油、丁香油、鼠尾草油、桉樹油、馬郁蘭油、肉桂油、擰檬油、萊姆〇ime)油、葡萄柚油及橙油°著色劑包括由管理機構批准用於併入食品、藥品或化妝品中之著色劑’諸如由FDA批准在美國使用之FD&C或 D&C顏料及染料。芳香劑包括薄荷腦、乙酸薄荷酯、乳酸薄何δθ、樟腦、桉樹油、桉油醇、大茴香腦、丁香盼、桂皮、二氧雜環己二酮（oxanone)、α-紫羅蘭酮、丙烯基癒創木酚、瑞香草酚、沉香醇、苯甲醛、肉桂醛、Ν·乙基對_ 薄荷烷-3-甲醯胺、Ν，2,3-三曱基-2-異丙基丁醯胺、3_(1•甲氧基）-丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油縮醛（CGA)、薄荷酮甘油縮醛（MGA)及其類似物。組合物之其他視情況選用組份包括：抗細菌劑（除二氧化氣之外）、酶、惡臭控制劑（除二氧化氣之外）、清潔劑 (諸如磷酸鹽）、抗齒齦炎劑 '抗牙菌斑劑、抗齒垢劑、抗齲齒劑（諸如氟離子來源）、抗牙周炎劑、營養物、抗氧化劑及其類似物。有利地，預期該方法可減少或消除對減輕牙齒敏感性之藥劑及使琺螂質再礦物化之藥劑的需要。然而，在某些實施例中，該等藥劑可包括於組合物中。例示性藥劑在此項技術中為熟知的。例如參見美國專利公開案第 2005/0287084號、第 2〇06/02633〇6號、第 2007/02590^ 號及第 2008/0044363號。較佳所有視情況選用之組份具有針對藉由二氧化氣之氧化的相對抗性，此歸因於組合物組份藉由二氧化氣氧化會 141744.doc 33- 201016240 減少可用於氧化牙齒上之 ^ ^ 邑原之一氧化氣。在僅包含二氧化氣作為漂白劑之細人礼蚀庙μ 中相對抗性」意謂在製備及使用含有一氧化氣之組卿疋吁間標度中，視情況選用組伤之功能不會受到削弱且纟且合物俘捭泽告M a A t σ物保符牙齒美白功效且仍為實質上非細胞毒性的、實質上非刺激性的，且不會實質性知傷牙齒硬組織。在包含二氧化氣作為第一漂白劑之混合白、1 Ο物巾’「才目對抗性」意謂在製備混合劑組合物及在方法中使用該混合劑組合物之時間標度中視情況選用組份之功能不會受到削弱，且混合漂白劑組合物保持牙齒美白功效且導致可接受之較低細胞毒性、刺激及硬組織效應。 ^ η.使用方法在一實施例中，該方法藉由使牙齒表面與包含有效量之一氧化氣作為漂白劑之實質上非細胞毒性組合物接觸來實施。有利地’目為組合物為實質上非刺激性且實質上非細胞毒性的，所以在此實施例中不需要預處理齒齦。有利地，甚至在長期接觸之後，非細胞毒性組合物不會實質性損傷牙齒硬組織。在另一實施例中，該方法藉由使牙齒表面與有效量之混合劑漂白組合物接觸來實施。在較佳實施例中，如本文中其它地方所描述，相對於具有可比較之細胞毒性且不包含一氧化氣之參考組合物，混合劑漂白組合物具有增強之漂白功效。在另一實施例中，該方法藉由使牙齒表面與有效量之第 141744.doc • 34- 201016240 一；示白組合物接觸且隨後使牙齒表面與有效量之第-漂白組合物接觸來實施《第一漂白組合物為實質上非細胞毒性二氧化氣組合物。第二漂白組合物包含第二漂白劑。該方法之第一步驟包含以第一漂白組合物處理。第二步驟包含以第二漂白組合物處理。舉例而言，第一步驟為以2〇〇 PPm二氧化氣處理15分鐘且第二步驟為以6%過氧化氫處理 I5刀鐘可以每一 /示白組合物進行一或多次處理。因此，該方法可包含重複此等兩個步驟。該方法可包含在兩種漂白組合物之間交替之步驟或可包含以漂白組合物中之一者處理之兩個或兩個以上連續步驟，接著為以另一漂白組合物處理之至少一個步驟。以第一漂白組合物處理之數目及/及持續時間可與以第二漂白組合物處理之數目及/或持續時間相同或不同。第一漂白組合物在複數個步驟中可為相同的或可為不同的，諸如不同濃度之二氧化氣。類似地’第=漂白組合物在，复數個步驟中可為相同的或可為不同的諸如不同濃度之漂白劑及/或不同漂白劑。同樣對於第-漂白組合物而言且對於第二漂白組合物而言’處理步驟之持續時間可為相同或不同的。舉例而言，第步驟為以10%過氧化氫漂白組合物處理1〇分鐘且第二步驟為以35/β過氧化氫漂白組合物處理分鐘。另一非限制除實例為第—步驟為以二氧化氣漂白組合物處理15分鐘且箆-牟峨从 ^ 一步驟為以包含過氧化物藥劑及二氧化氣之 «物處理。熟習此項技術者易於知曉其他變化。 141744.doc •35- 201016240 包含以作為非細胞毒性組合物的包含二氧化氣之第一漂白組合物及第二漂白組合物交替進行處理之美白牙*方法預期達成與以包含二氧化氣及第二漂白劑之混合物的漂白組合物進行處理相同之益處。特定言之，設想該方法將具有改良ΛΚ白、降低刺激及降低牙齒硬組織損傷中之一戋多者。如對於使用混合劑漂白組合物實施方法所設想，亦設想與使用單一或複數種非二氧化氣漂白劑之方法相比交替步驟方法將達成使得能夠以較少處理步驟達成相同牙命美白程度的協同作用漂白功效。與牙齒接觸以達成可量測之牙齒美白程度的持續時間可易於由熟習此項技術者依據本文中之教示來確定。雖然接觸可達至多16、17、18、19或2()分鐘，且另外至多21、 24' 25、26、27、28、29或3G分鐘’且另外至多約35 4G、45、50、55或6G分鐘或在某些情況下更長範圍之時間’但是接觸持續時間-般在數秒至數分鐘之範圍内’較佳至少約60秒，更佳至少約1、2、3、4或5分鐘，更佳約巴巧……⑽鐘’更佳約心^ “或。分鐘。在某些實施例争，接觸持續時間在約1與約60分鐘之間的範圍内’更佳約5分鐘至約3〇分鐘，且更佳約⑽ 約20分鐘。在較佳實施例中，用於處理之接觸持續時間為約15为鐘。處理頻率亦易於由知悉本揭示案之熟習此項技術者喊A。處理可包含一個牙齒接觸事件或一個以上事件。處理事件可為連續的、在時間上分開的（例如幾小時至幾天’幾天至幾週’以及包括數月至一年或一年以上之 14J744.doc •36· 201016240 更長時間間隔）或兩者。組合物與牙齒表面之間的接觸可藉由若干在此項技術令熟知之方法中之任一者達成。可將組合物刷拭或塗抹於牙齒表面上。組合物可存在於可撓性條帶或貼片上該條帶或貼片可施壓於且模壓於牙齒表面。組合物可用作口腔沖洗劑；因此’可將組合物保持於口中域其靜態地或伴以使用（例如）舌及頰在口内攪動而接觸牙齒。可將組合物置放於牙托中，隨後將牙托以與牙齒接觸之方式置放。該等牙托可為定製的或非定製的。適用於實施該方法之許多裝置揭不於此項技術中，包括（但不限於）美國專利第 5,879,691 號、帛 6,551，579 號、帛 6 682 721 號第 6,848’905 號、第 6,896,518 冑、第 6 964 571 號第 7’004’756號、第7,040,897號’及美目#利公開案第 2006/0223033 號、第 20〇7/〇29838〇號及第 2〇〇8/〇〇25925 號。在某些實施例中，使用牙托實施該方法。牙托較佳為定製的。製造定製牙托的方法在此項技術中為熟知的；例如參見美國專利第6，106,284號及第6,425,759號及美國專利公開案第2006/0183080號及第2008/0041400號。簡言之，印模牙托可以印模材料（諸如海藻酸鹽）填充.隨後將印模牙托安置於患者口中以便在印模材料中產生牙齒之陰性印模。在已形成陰性印模之後，將印模牙托中產生之陰性印模以軟鍀造材料（諸如牙科用硬質石膏（dental stone)、石膏或環氧樹脂）填充。隨後將印模牙托翻轉且安裝於預成型 141744.doc -37- 201016240 安裝裝置（諸如牙齒铸造托盤或底座）上。在鑄造材料有機會硬化之後，將印模牙托移除以使得鑄造材料在安裝表面上形成陽性牙齒印模。製備定製牙托之另一方法利用「沸騰及咬合」材料’其由諸如乙烯乙酸乙烯酯（「ethyl Vinyl acetate，EVA」）或聚乙烯之可熱成型塑膠製成。定製牙托藉由在沸水中加熱可熱成型塑膠，使其在生物學上可接受之溫度下溶融’且隨後直接將其置放於個體之牙齒上，其於牙齒上冷卻且保持其新形狀而產生。為實施該方法，可將包含漂白劑之實質上非細胞毒性組合物置放於牙托十。隨後將牙托安置於患者口中以便於處理事件。亦預期可藉由使軟組織與存在於組合物中之氧基氣陰離子之接觸降至最低程度或預防軟組織與存在於組合物中之氧基-氣陰離子之接觸而使得二氧化氣組合物之投與實質上為非細胞毒性的。因此，作為一實例，設想包含可讓二氧化氣透過且實質上不讓氧基-氣陰離子透過之微孔性障壁的裝置。二氧化氣組合物可由該可選擇性透過之障壁完全或部分地包圍。在某些實施例中，膜為疏水性的；膜之疏水性質防止水性反應介質及水性接受介質（recipient medmm)兩者穿過膜。用於該障壁之材料之待考量之特徵包括：微孔材料之疏水性、孔徑、厚度及對於二氧化氣、氣、亞氣酸根、氣酸根、氣離子、酸及驗之侵襲之化學秩定性。當然，對於與軟組織接觸而言，尤其在裝置之典型使用之時間標度下，微孔性障壁應為實質上非刺激性及實質上非細胞毒性的。設想在該裝置中所利用之二氧化氣組 141744.doc •38· 201016240 合物不必為稠化流體，其限制條件為裝置可附著於牙齒表面，且使得透過膜之二氧化氣能夠接觸牙齒表面。適用作該等障壁之材料在此項技術中為已知的且包括膨脹聚四氟乙烯（例如GORE-TEX)及聚偏二氟乙烯（PVDF)。例如參見美國專利第4,683,039號。形成膨脹聚四氟乙烯之程序描述於美國專利第3,953,566號中。其他障壁包括微孔聚乙烯及聚丙烯。材料可以與提供使用所需之結構強度之支撐材料所形成的複合物形式提供。障壁中之孔徑可視二氧化氣穿過障壁之所需流動速率而有較大不同。孔不應小至阻止二氧化氣氣體流通穿過彼處，但亦不應大至容許液體流過。障壁之孔隙率亦可視二氧化氣穿過障壁之所需流動速率而大幅變動。障壁強度之考慮因素亦決定所選孔隙率。一般而言，障壁孔隙率自約5%變動至約98%。障壁亦可包含在不存在孔隙的情況下可讓二氧化氣透過之材料。該材料之一實例為聚苯乙浠薄膜。相對於由實質上不可讓二氧化氣透過之材料構成之障壁，該障壁可在低孔隙率的情況下傳遞足以用於漂白之二氧化氣。該等薄膜實際上可為無孔。亦預期使用反應物形成埋置於聚合材料中之Ci〇2，該聚合材料可讓Cl〇2透過但實質上不讓氧基_氣陰離子透過。例如參見美國專利第7,273,567號。如本文中所示，包含二氧化氣作為漂白劑之實質上非細胞毒I·生組♦物具有出乎意外的強勁美白&力，其為獨特組 141744.doc -39· 201016240 此外包含二氧化氣之實質上非細胞毒性組合物對硬 (諸如琺螂質及齒質）造成最低程度之損傷，甚至在牙齒表面上與有效量長期接觸期間亦如此。在某些實施例中相對於接觸之前之瑞瑯質，由實質上非細胞毒性組合物接觸之琺螂質之顯微硬度降低小於約15%，且更佳小於約1〇/°，小於約8%且更佳小於約5%。在某些實施例中，相對於接觸之前之琺瑯質’在約7小時之總處理時間之後琺螂質顯微硬度降低小於約1%。在某些實施例中，相對於接觸之前之料f，由實質上非細胞毒性組合物接觸之齒質之顯微硬度降低小於約15%，且較佳小於約且更佳小於約8%。在某些實施例中，相對於接觸之刖之齒質，在約7小時之總處理時間之後，齒質顯微硬度降低小於約8%。琺瑯質及齒質表面粗糙度亦未因與實質上非細胞毒性組合物之接觸而實質性增加。較佳地，相對於接觸之前之表面粗糙度，表面粗糙度增加不超過約 20，更佳不超過約15〇/〇，更佳不超過約丨〇%，且更佳不超過約8β/ρ 因此，如本文中所示，實質上非細胞毒性之包含二氧化氣之組合物在不實質性損傷牙齒硬組織、不刺激黏膜軟組織且不引起牙齒敏感性的情況下有利地提供較高程度之迅速美白牙齒。此與當前可利用的具有細胞毒性且刺激軟組織且時常導致牙齒敏感性及去礦物化作用之以過氧化氫為主之產品形成鮮明對比。例如，專業牙齒亮白過氧化氫產品在處理之前需要保護處理期間之齒齦的步驟。店頭交易 141744.doc •40· 201016240 及專業以過氧化氫為主之產品兩者通常皆會導致不合意副作用’包括軟及/或硬組織之疼痛、敏感性及刺激。另外’使用非細胞毒性之包含二氧化氣之組合物對於琺瑯質及齒質顯微硬度及表面粗糙度具有最低程度之反效應。高效牙齒亮白伴隨最低程度之不良副作用之此組合為極合意的’且在先前技術嘗試_未達成。該方法不需要使用諸如漂白光或雷射之外部活化劑，且可在較短總處理時間中獲得等於或優於當前店頭交易漂白物質之牙齒美白。另外，可在無軟組織之細胞毒性及刺激的情況下，獲得等於或優於當則專業漂白物質之牙齒美白。特定言之，不存在軟組織刺激有利地容許牙齒專業人員在無需可耗費長達約9〇分鐘之齒齦保護步驟的情況下繼續進行。實際上，在不引起刺激或細胞毒性的情況下，與口腔軟組織之實質性接觸可為可能的。如本文中所用之「與口腔軟組織之實質性接觸」係}曰多於與鄰近所處理牙齒之齒齦組織之接觸的接觸。因此’實質性接觸包括（但不限於）與齒齦黏膜、頻黏膜及舌黏膜组織之接觸此外，對於料f及齒質顯微硬度具有最低程度效應可降低或消除對牙齒敏感性處理及/ 或再礦物化程序的需要，而該處理及/或程序通常為以過，化氫為主之牙齒亮白產品所需。另夕卜已表明在過氧化虱漂白之後所觀察到之表面粗糙度增加會提供增加之表面’其可造成美白處理之後牙齒提早重新污染。該方法有利地不會增加表面粗糙度。因此，預期該方法亦提供美白之後的降低之反彈速率及/或程度。 141744.doc • 41 · 201016240 一氧化氣隨時間過去而緩慢衰減。因此，當以包含二氧化氣之組合物實施該方法時，為最大化組合物之牙齒美白效能且讀保非細胞毒性，如本文中其它地方所描述在使用之剛即刻製備組合物或原位製備組合物。可由2009年2月6 申請之名為「Non-Cytotoxic Chlorine Dioxide Fluids」之共同讓渡之美國臨時專利申請案第61/15〇,685號中描述之方法來製備。在較佳實施例中，二氧化氣之微粒前驅體存在於第一施配器（諸如注射器）中，且水性介質中之稠化劑組份存在於第二施配器中。可將第二施配器中之水性稠化流體直接添力至第施配器中之微粒混合物，使組合反應以產生 Cl〇2，且隨後混合直至均勻。或者，可將水性介質添加至微粒前驅體以製備實質性純二氧化氣溶液。合適量之此溶液隨後與另一施配器中之水性稠化劑混合。在此實施例中水性介質、微粒前驅體及稠化劑組份可處於獨立施配器（諸如注射器）t。將水性介質施配至微粒前驅體中以製備實質性純二氧化氣。此等實施例皆宜使用注射器作為施配器來實施。在任一實施例十，適當時可將兩個注射器彼此連接，且藉由將一個注射器之内容物施配至另一者中來組合内容物，隨後將混合物施配回至另一注射器中直至混合物均勻。在另一實施例中，施配器為多筒注射器（諸如雙筒注射器）之筒管。製備及施配組合物之其他裝置描述於共同讓渡之「N〇n-Cyt〇t〇Xic Chlorine Di〇xide Fluids」中0 141744.doc -42- 201016240 πι.套組及其他製品本文中亦乂供種套組，其包含組合物或其成份，及描述在美白牙齒之方法中使用該組合物之教材。如本文中所使用教材」包括出版物、記錄、圖或任何其他表達媒介’其可用於傳達套组中之组合物及/或化合物的適用性。套組之教材可（例如）附著於含有化合物及/或組合物之谷器或與含有化合物及/或組合物之容器一起運送。或者，教材可與容器分開運送，目的在於接收者以協作方式使用教材及化合物。遞送教材可（例如）藉由傳達套組之適用性之出版物或其他表達媒介之實物遞送達成，或可藉由電子傳輸達成，例如藉助於電腦，諸如藉由電子郵件，或自網站下載❶ 在一實施例中，套組包含適用於製備組合物之兩個施配器。一個施配器包含二氧化氣之微粒前驅體。第二施配器包含水性介質中之稠化劑組份。在另一實施例中，套組包含兩隔室式容器。一個隔室包含二氧化氣之微粒前驅體。第二隔室包含水性介質中之稠化劑組份。容器視情況包含用於組合兩個其他隔室之某些或全部内容物之第三隔室。在套組之某些實施例中，微粒前驅體為ASEPTROL顆粒’較佳ASEPTROL S-Tab2顆粒。在套組之某些實施例中，稠化劑組份為CMC。在套組之較佳實施例中，微粒前驅體包含ASEPTROL S-Tab2顆粒且稠化劑組份包含CMC。套組視情況另外包含施料器。術語「施料器」如該術語 141744.doc •43- 201016240 在本文中所使用，意謂適合於使牙齒表面與組合物接觸之任何裝置，包括（但不限於）牙托、注射器、吸管、刷子、杯子及其類似物。實例參考以下實驗實例來進一步詳細描述組合物及使用方法。此等實例僅出於說明之目的而提供，且除非另有指示，否則不意欲具有限制性。因此，組合物、使用方法及套組無論如何不應視為限於以下實例，而實際上應視為包涵由於本文中提供之教示而變得明顯之任何及所有變化。實驗實例1:細胞毒性分析為測試二氧化氣對於哺乳動物細胞之效應，執行以下實驗。製備包含不同量之亞氣酸根陰離子之兩個系列之試樣。實例1-4使用超級吸附聚丙烯酸酯凝膠（標為凝膠型「S」）。實例5-8使用羧曱基纖維素（CMC)凝膠（標為凝膠型「C」）。在用於此實驗中之凝膠組合物中，使用ASEPTROL S-Tab2顆粒。顆粒之化學組成展示於表1中。表1 組份 %(wt/wt) 亞氣酸鈉 7% 二氣異氰尿酸鈉鹽 1% 硫酸氫鈉 12% 氣化納 40% 氣化鎂 40% 亞氣酸納（Aragonesas Energia，Spain)為工業級的，含有標稱80重量％(0_8)NaC102及20%無機安定劑鹽，諸如 141744.doc -44- 201016240

NaCl、NaOH、Na2C〇3 及 Na2S04。自 Oxychem獲得稱為 ACL-56 之二氯異氰尿酸鈉鹽（NaCl2(CN0)3,2H20)。錠劑（可自其製得顆粒）基本上如美國專利第6,432,322號之實例4中所描述而製備，該參考案以引用的方式併入本文中。簡言之，將顆粒之每一獨立組份乾燥。將合適數量之組份一起混合且使用液壓台式壓力機將混合物壓實為錠 ' 劑形式。使用研砵及研杵將由此形成之錠劑研磨成顆粒。使用40篩目美國標準篩來筛分所得顆粒；將-40篩目大小 • 部分用於實驗中。 ASEPTROL S-Tab2錠劑具有亞氣酸根陰離子轉化為C102 之較高轉化度（參見美國專利第6,432,322號中之實例）。通常，由該等錠劑製得之溶液含有如殘餘亞氯酸根陰離子約 10倍之多的C102。當與水（液體）接觸時，水被吸收至錠劑之孔中，其在該等孔中形成組份之飽和水溶液。該等條件 (高濃度之亞氣酸根陰離子及低pH值）宜於藉由以下反應使亞氣酸根陰離子（CIO，）與酸或氣反應來產生二氧化氣 w (Cl〇2)： 5NaC102+4H+ ->4C102+NaCl+4Na++2H20 方程式 3 . 2NaC102+0Cl'+H+ ->2C102+NaCl+Na0H 方程式4 溶解狀態下之殘餘亞氣酸根陰離子可由若干來源產生。溶解狀態下之殘餘亞氣酸根陰離子之一個重要來源為亞氣酸鈉，其自ASEPTROL錠劑（或顆粒）之外表面溶解至本體溶液中。在本體溶液之極稀及一般中性pH值條件下，亞氣酸根陰離子轉化為C102之轉化率較低，因此自錠劑或顆粒 141744.doc •45· 201016240 質上未轉化且保持結果’在亞氣酸鈉外部溶解之任何亞氣酸根陰離子保持實呈溶解狀態下之亞氣酸根陰離子形式。轉化為Cl〇2之前增強亞氣酸鈉之表面溶解之任何事物均將引起所得溶液或凝膠中之亞氣酸根陰離子濃度增加。每一基質凝膠（水性稠化流體）對於補償最終試樣中之不同活性成份濃度稍有不同。所製備凝膠試樣中之稠化劑組

為相一試樣以約3 0公克之量製得。藉由將去離子水與膠凝劑（稠化劑組份）組合參來製備基質凝膠。為使膠凝劑變得完全水合，使混合物靜置數小時至隔夜。隨後攪拌基質凝膠混合物以使基質凝膠均質化。藉由在使用之前不久將ASEPTROL顆粒與基質凝膠組合來製備試樣。在使用之前將ASEPTROL材料對於環境濕度或水之暴露降至最低程度以避免效能損失。將ASEPTROL 顆粒添加至基質凝膠之後，以不鏽鋼或塑膠抹刀將試樣混合30秒，加蓋且在室溫下保持靜置5分鐘。隨後第二次將試樣混合30秒以使試樣均質化。將所製備之試樣緊密地加蓋直至測試時間。保護亞氣酸鈉顆粒及所製備之試樣不受強紫外光照射以限制紫外光誘導之分解。製備試樣之後不超過2小時開始測試。使用碘化鉀（KI)且對於其他試樣使用硫代硫酸鈉，藉由 PH 7緩衝滴定法來評定二氧化氣濃度。試樣丨及5具有零二氧化氣。試樣2及6具有約30 ppm C102。試樣3及7具有約 40 ppm且試樣4及8具有約580 ppm C102。 141744.doc • 46 - 201016240 不存在直接量測稠化流體組合物中之亞氣酸根陰離子之極精確方法。因此，以下提供可能存在於每一所製備試樣中之亞氯酸根陰離子之最大濃度。因為反應物在水性介質之存在下活化且生成二氧化氣，由此消耗亞氯酸根陰離子，所以預期亞氣酸根陰離子之實際量小於最大量。使用下式計算可能存在於試樣中之亞氣酸根陰離子之最大量： ((S_tab2顆粒之重量X顆粒中之亞氣酸鈉之重量分率X亞氣酸鈉中之亞氣酸根重量分率X亞氣酸鈉之標稱重量分 ® 率）xl〇〇〇)/最終試樣之總重量。用於S-Tab2顆粒中之亞氣酸鈉之重量分率為0.07。亞氣酸鈉中之亞氣酸根之重量分率為0.74。用於顆粒中之亞氣酸鈉粉末中之實際亞氣酸鈉的標稱重量分率（亦即亞氯酸鈉之純度）為0.8。因此，例如對於實例2而言，每公克凝膠之氧基-氣陰離子之毫克數經計算為： ((0.143 gx〇_07x〇.74χ〇.8)xl000)/30公克最終試樣。 _ 實例之最終調配物展示於表2及3中。表2 組份試樣1 試樣2 試樣3 試樣4 聚丙烯酸鈉1 1.4 1.4 1.4 1.4 NaCl 1 1 1 0 聚氧化乙烯2 1.6 1.6 1.6 1.6 去離子水 26 25.9 25.6 25.6 S-Tab2顆粒(-40篩目） 0 0.143 0.357 1.43 每公克凝膠之亞氣酸錢最大值 0 0.2 0.5 2.0 141744.doc • 47- 1 LUQUASORB 1010, BASF Corp 2 POLYOX WSR N3000, Dow Chemical Corp。 201016240 表3 組份 k樣5 試樣6 滅樣7 試樣8 羧甲基纖維素鈉(NaCMC)1 0.75 0.75 0.73 0.73 Na2HP04 0 0 〇 0 2 去離子水 29.3 29.3~~ 29.3 29.2 S-Tab2顆粒(~40篩目）. 0 |〇.143 卜 0.357— 1.43 每公克凝膠之亞氣酸鎮最大值 0 0.2 0.5 2.0 1-Sigma Aldrich 419338 根據USP<87>來測試每一所製備之試樣。該方法包括使用境知擴散測试來測疋哺乳動物細胞培養物與局部凝膠產物接觸之後的生物反應性。此測試中之細胞為在補充有血清之MEM(最低必需培養基）中培養之L929哺乳動物（小鼠）纖維母細胞。將大於80%匯合度之細胞單層在37t>c下在濕潤恆溫箱中生長至少24小時，且隨後以瓊脂覆蓋。瓊脂層充當保護細胞使之免於機械損傷之「緩衝物」，同時容許可浸出之化學。口。自測試樣本擴散1待測試之材料施加於一張濾紙，隨後將其置放於瓊脂上。特定言之，將紙鍵（paper disk)浸泡於無菌鹽水中以使紙錠飽和。測定所吸收之鹽水量（潤濕前後將紙錠稱重）。將 -些測試樣本㈣於㈣岐之表H樣本等分試樣保持於紙錠之邊界内但不散布於整個紙錠上。再次將具有樣本等分試樣之㈣稱重以評定⑽上之試樣《量。隨後將紙鍵置放於瓊脂復層頂部上。隨時間定期評估培養物之細胞毒性之跡象且依據如概述於表4中之0(無細胞毒性之症狀)至4(重度細胞毒性)的量表來評級。若測試48小時後’暴露於試樣之細胞培養物巾無—者展^於輕度細胞 141744.doc -48- 201016240 毒性（2級），則試樣視為滿足測試之要求。在48小時期間展示3或4級反應性之試樣視為具有細胞毒性。表4 等級反應性反應性區域之描述 0 無樣本周圍或下方無可偵測區域 1 輕微樣本下方某些畸形或退化之細胞 2 輕度限於樣本下方面積之區域 3 中度區域延伸至超過樣本0.5至1.0 cm 4 重度區域延伸超過樣本1.0 cm以上

在此實驗實例中，每一所製備實例之測試體積為約0.1 cc。結果展示於表5中。表5 試樣編號凝膠類型每公克凝膠之亞氣酸錢最大值測試結果 1 S 0 合格 2 0.2 合格 3 0.5 不合格 4 2.0 不合格 5 C 0 合格 6 0.2 合格 7 0.5 不合格 8 2.0 不合格陽性對照不合格陰性對照合格試樣1、2、5及6滿足USP活體外生物反應性之標準，指示生物相容性。試樣3、4、7及8不滿足USP活體外生物測試之要求。因此，在此實驗中，亞氣酸根陰離子之最大濃度大於約0.2 mg亞氣酸根陰離子/公克凝膠之凝膠產生細胞毒性效應。此等數據表明細胞毒性以劑量依賴性方式與二氧化氣、氧基-氣陰離子或S-TAB2顆粒中之某些其他組份之存在相關。 141744.doc • 49· 201016240 實驗實例2 :麯胞毒性分析為證實細胞毒性由氧基-氣陰離子而非其他可能有毒成份所誘導’執行以下實驗。製備一系列試樣以測試各種成份或條件在誘導細胞毒性中之作用。ASEPTROL S-TablO錠劑用以製備此實驗中之某些試樣。鍵劑之化學組成展示於表6中。ASEPTROL S· 1^1?10錠劑基本上如美國專利第6,432,322號之實例5中所描述而製備。表6 組份 %(wt/wt) 亞氣酸鈉 26% 二氯異氰尿酸鈉鹽 7% 硫酸氫鈉 26% 氣化鈉 20% 氣化鎂 21% 所有試樣均包含NaCMC作為稠化劑組份。試樣9、16及 17係使用自ASEPTROL S-Tab 10疑劑製備之_4〇篩目部分顆粒製備。試樣10、19及20係使用呈非粒化形式之 ASEPTROL S-Tab 10錠劑之成份製備。特定言之’將五種成份乾燥及混合以形成具有展示於表5中之組成的粉末；粉末未經壓實及粒化。因此，試樣9及丨〇具有相同化學組成但以呈不同實體形式之固體組份製成。類似地，如同試樣17及20，試樣16及19具有相同組成，且試樣17及20具有相同化學組成。試樣11-14係使用具有ASEPTROL錠劑中之成份之子集的粉末製備，其中一或多種成份經置換（細節參見表7之第二行）。試樣15含有實質性純C102。試樣18僅 141744.doc -50· 201016240 為 NaCMC。試樣9-14及16-20如實驗實例1中描述來製備。簡言之，藉由在使用之前不久將固體部分（例如ASEPTROL顆粒）與基質凝膠組合來製備試樣。基質凝膠為容許水合之 NaCMC。將固體部分添加至基質凝膠之後，以不鏽鋼或塑膠抹刀將試樣混合3 0秒’加蓋且在室溫下保持靜置5分鐘。隨後第二次將試樣混合3 0秒以使試樣均質化。將所製備之試樣緊密地加蓋直至測試時間❶保護亞氣酸鈉顆粒及包含亞氣酸鈉之其他固體混合物，及所製備之試樣不受強紫外光照射以限制紫外光誘導之分解。製備試樣之後不超過2小時開始測試。使用水合NaCMC之基質凝膠及實質性純二氧化氣溶液來製備試樣15,該二氧化氣溶液在製備該試樣之同一天製備，且開始測試。藉由將〇·75公克羧甲基纖維素鈉粉末 (Sigma-Aldrich，700,000莫耳重量（典型））添加至19 2公克去離子水，使混合物在有蓋罐中靜置隔夜，且混合以使基質凝膠均質化來製備基質凝膠。實質性純二氧化氣溶液如下製備：將12個ASEPTROL s_Tabl0鍵劑（各】5公克）置放於ι 公升飲用自來水中，產生>1〇〇〇 ppm二氧化氯之深黃色源溶液。將线以約丨公升/分鐘之速率鼓料人源溶液底部 :自源备液將一氧化氣汽提至空氣中。隨後將所得充滿二氧化氣之空氣鼓泡通人丨公升去離子水底部以形成純二氧化氣之溶液。僅C1〇2及可能某些水蒸氣自源溶液轉移至產物溶液。所有鹽成份仍㈣於源溶液中。結果，產物溶液 14I744.doc •51- 201016240 為cio2之實質性純溶液。當源溶液之黃色幾乎消失時，結束鼓泡。使用Hach 2010型UV/可見光分光光度計分析實質性純二氧化氣溶液試樣之二氧化氣濃度；發現實質性純溶液含有以重量計700 ppm二氧化氣。將10公克700 ppm純二氧化氣溶液添加至基質凝膠且混合以產生含有約233 ppm 二氧化氣且實質上無氧基-氣陰離子的凝膠。如同上述，保護含有NaC102之組份及所製備試樣不受強紫外光照射以限制紫外光誘導之分解。亦保護所有無水固體成份以免暴露於水（例如環境濕度）。除試樣17及20以0.04 cc劑量，而非0.1 cc劑量測試之外，如實驗實例1中所描述測試試樣。製備試樣之後不超過2小時開始測試。結果展示於表7中。表7 試樣編號每公克最終凝膠之亞氣酸鎂最大值 USP <87>之結果 9 以ASEPTROL S-TablO顆粒製備 0.5 不合格 10 以ASEPTROL S-TablO之非粒化成份製備 0.5 不合格 11 NaDCCA經三聚氛酸置換 0.5 不合格 12 NaC102 經NaCl 置換 0 合格 13 移除NaDCCA 0.5 不合格 14 NaC102經NaCl置換，且NaDCCA經三聚氰酸置換 0 合格 15 以純C102(無其他鹽)製備 0.5 合格 16 以3倍水製備之試樣9 0.17 不合格 17 試樣9，紙疑上之0.04 cc劑量 0.5 不合格 18 無顆粒、鹽或C102之單獨NaCMC 0 合格 141744.doc -52- 201016240 19 以3倍水製備之試樣10 0.17 不合格 20 試樣10，紙鍵上之0.04 cc劑量 0.5 不合格陽性對照 0 不合格陰性對照 0 合格試樣9-11、13、16、17、19及20全部未能滿足USP活體外生物反應性之標準。因此，模擬USP <87>之溶離型測試並未改變結果（比較試樣10與19，及試樣9與16)。降低劑量確實改變結果（比較試樣9與17 ’及試樣1〇與20)。此等數據指示用於測試中之劑量或使用具有3倍水之凝膠皆未在所觀察到之細胞毒性中起作用。武樣9及10之結果指示AS EPTROL組份之實體形式不顯著地影響細胞毒性。試樣〗丨及13之結果指示產氣劑 NaDCCA之存在不顯著地影響細胞毒性。此結果表明所觀察到之細胞毒性並非由氣產生。試樣12、14、15及18滿足USP活體外生物反應性之標準’指示生物相容性。此等數據指示細胞毒性並非由單獨膠凝劑（試樣18)所引起。含有純ci〇2且不含其他鹽之試樣 15未導致細胞病變效應的觀察結果指示二氧化氣本身並非在包含ASEPTROL S-TablO顆粒之試樣中所觀察到之細胞毒性的原因。試樣12、14、15及18之共同特徵為無一者含有亞氣酸根陰離子。因此’試樣12、14及18中無一者含有氧基-氣陰離子。歸因於Cl〇2之分解，包含純cl〇2之試樣15可能會含有某些氧基-氣陰離子在形式上為可能的，然而該量為無足輕重的。 I41744.doc -53- 201016240 鑒於此等結果，推斷氧基-氣陰離子為構成在此等實驗中所觀察到之細胞毒性之基礎的成因。實齄實例3:細胞毒性分析實驗實例1中之數據指示氧基-氣陰離子之細胞毒性為劑量依賴性的。特定言之，在具有最多0.2 mg亞氣酸根陰離子/公克凝膠之凝膠中未觀察到細胞毒性，而在具有最多 0.5 mg亞氣酸根陰離子/公克之凝膠中觀察到細胞毒性。設計此實驗以使用亞氯酸鈉溶液來進一步檢查亞氣酸根陰離子之細胞毒性，其容許更精確估計所測試稠化流體組合物❿ 中之亞氣酸根陰離子濃度。另外，亦評定含有丨〇%過氧化氫作為漂白劑之市售店頭交易的以過氧化物為主之牙齒美白產品之細胞毒性。藉由在使用之前不久將亞氣酸鈉水溶液與基質凝膠組合來製備試樣22-24。因此，試樣22_25中無一者含有二氧化氣。此等試樣亦不含有酸來源或游離_素來源。藉由將亞氣酸鈉水溶液與基質凝膠混合3〇秒，將試樣加蓋且在室溫下使其靜置5分鐘，再混合3〇秒來製備試樣22 24。類似地 _ 但使用水代替亞氣酸鈉溶液來製備試樣25。試樣22_25中無一者含有酸來源或游離齒素來源。試樣26為店頭交易（〇TC)產品，其為含有1〇%過氧化氫之凝膠；凝膠材料以提供於箔包裹條帶上之形式使用。 · 使用藉由使ASEPTROL S-TablO錠劑於水中反應所製備之實質性純二氧化氣溶液來製備試樣21。特定言之，使一個1·5 mg錠劑在200 ml仏〇中反應。不在所得二氧化氣溶 141744.doc -54- 201016240 液中通氣。如使用Hach 2010型UV-可見光分光光度計所評定，溶液之二氧化氯濃度為約733 ppm。因此，在以2份凝膠稀釋1份溶液之後，試樣21具有約244 ppm C102。細胞毒性結果展示於表8中。表8 試樣編號凝膠每凝膠之亞氣酸鎮 USP<87>之結果 21 CMC 0 (以約700 ppm C102溶液製成）合格 22 0.04 合格 23 1.0 不合格 24 2.0 不合格 25 0 合格 26 未知具有10%過氧化氫之OTC產品不合格陽性對照不合格陰性對照合格試樣22-24之結果指示高濃度下之亞氣酸根陰離子對人類細胞具有細胞毒性，從而證實實驗實例2之結論。試樣 21之結果指示可使用利用ASEPTROL S-TablO錠劑製備之實質性純二氧化氯溶液來製備非細胞毒性之高二氧化氣濃度稠化流體組合物。此數據亦展示1 〇% H2〇2對哺乳動物細胞具有細胞毒性 (試樣26)。實際上，反應性區域延伸超過凝膠樣本1 cm以上，表明重度細胞毒性。實驗實例4:其他細胞毒性研究為進一步檢查細胞毒性與稠化流體組合物中之氧基-氣陰離子濃度之間的關係，執行以下實驗。藉由在使用之前不久將亞氣酸鈉水溶液（10 ml)與20 g基質凝膠（水合高黏度NaCMC)組合來製備試樣27-3 1。 141744.doc -55- 201016240

NaCMC 為自 Spectrum Chemical獲得之 USP 級 CMC(物料編號CA194) ; 1%水溶液具有約1500-3000 cp之黏度。每30 g 最終組合物使用0.85 g之NaCMC來製備基質凝膠以便達成與自Sigma Aldrich獲得之CMC之彼流變能力等效之流變能力。試樣27-30中無一者含有二氧化氣。類似地但使用水代替亞氣酸鈉溶液來製備試樣27。藉由將亞氣酸鈉水溶液 (或水）與基質凝膠混合直至均質來製備試樣26-30。使用兩注射器式混合方法來製備具有與試樣6相同之相對組成及約40 ppm二氧化氣之試樣3 1。一個注射器含有 -40篩目ASEPTROL S-Tab2顆粒（p.048 g)。第二注射器含有基質凝膠（10公克）。兩個注射器之内容物如下組合。含有顆粒之注射器保持端部朝上。移除出口插塞且連接耐綸連接器。將耐綸連接器之另一端連接至含有基質凝膠之注射器之出口。將凝膠注射器之柱塞緩慢壓下，將凝膠排出至顆粒中。隨後容許凝膠及顆粒混合物搁置5分鐘以活化顆粒，從而生成二氧化氣；在此期間，注射器保持連接。在 5分鐘之後，將注射器柱塞以迅捷速率交替地壓下以在兩個注射器筒體之間往返移動混合物至少15次，或直至試樣顏色均勻為止。隨後凝膠準備用於USP <87>之瓊脂擴散測試。細胞毒性測試之結果展示於表9中。 141744.doc -56- 201016240 表9 試樣編號凝膠每凝膠之亞氣酸鎮 USP<87>之結果 27 CMC 0 合格 28 0.1 合格 29 0.2 不合格 30 0.4 不合格 31 0.2* 合格陽性對照不合格陰性對照合格 *可能存在之最大量之亞氣酸根陰離子；如實驗實例1中所描述計算 φ 此等數據進一步支持亞氣酸根陰離子以劑量依賴性關係對人類細胞具有細胞毒性的發現。每公克最終組合物含有 0_2 mg亞氣酸根之試樣29測試不合格，而每公克含有0.1 mg亞氯酸根陰離子之試樣28合格。此表明每公克組合物具有小於0.2 mg亞氣酸根陰離子之二氧化氣組合物對人類細胞為非細胞毒性的。此結果亦支持存在於以ASEPTROL顆粒或粉末製成之凝膠中之亞氣酸根陰離子在二氧化氣之生成中消耗的預期。特定言之，發現使用ASEPTROL顆粒或 ® 粉末所製備且每公克最終組合物具有0.2 mg最大可能量之亞氣酸根陰離子的凝膠為非細胞毒性的。因此，此等凝膠中之亞氣酸根陰離子之表觀濃度估計為小於0.2 mg亞氯酸根/公克。實驗實例5:牙齒美白在以下實驗中評定含有二氧化氣之CMC凝膠之牙齒美白功效。凝膠之組成實質上與表3中之試樣6之彼組成相同，具有約0.2毫克/公克最終凝膠組合物之最大可能亞氣酸根 141744.doc •57· 201016240 陰離子濃度及約40 ppm C1〇2。實驗實㈣之結果揭示此組合物為實質上非細胞毒性的。現在描述用於此實驗中之材料及方法。顏色評定：用以較牙齒色調之兩種方法：ι)藉由Μ 傳統比色板之目視評定；及2)分光光度測定法。亦執行數位成像及數位影像分析以量測牙齒影像之顏色。藉由Viu傳統比色板之目視評定：藉由與標準vita比色板直接比較來評定初始基線色調及隨後色調變化。Vita比色板按以下順序（如製造商所推薦）排列以便進行值評定： B1*A1*B2*D2*A2*C1*C2^D4*A3*D3*B3*A3.5*B4*C3*A4 *C4,其中B1為最亮且以為最暗。兩個調查者藉由在受控、標準化勞光條件下，相對於標準化黑色背景目測個體牙齒來判定最接近之色調匹配。在所選美白實驗中，在距測試樣本之固定距離處使用掌上型LED照明設備來使背景光條件標準化。操作者之間在色調選擇方面之一致程度大於80%。色調選擇之不一致決不大於丨個色調值單位 value unit，SVU)。分光光度測定法：臨床分光光度計Vita EasyShade® (Vident, Brea，CA)用以基於CIELAB L*a*b*色空間獲得關於色調量測及特定顏色量測參數之電子、定量數據。在此 3D色空間系統中，r L」為物體之亮度（範圍介於黑色至白色）且為可單獨存在之唯一色維度；「a」為紅色或綠色之量度；且「b」為黃色或藍色之量度。裝置使用具有65〇〇度色溫（以克耳文（Kelvin)為單位）之D65光源。在任何美白 141744.doc -58 - 201016240 處理結束時，測定且記錄AL、心及值。數位影像：使用SLR數位相機/顯微鏡（具有〇ptiva變焦 1 〇〇透鏡附件之〇lympus DPII數位相機/顯微鏡）拍攝牙齒之數位影像。所有影像以標準手動輸入之設定來獲得。閃光器之近似固定照明經組態以提供最佳、標準化成像條件。試樣以固定位向重複地轉換角度或定向以確保可重現之影像對準。天然污染之牙齒：具有D4或更低（亦即D4至C4)之内在内部污染之人類牙齒用作天然污染之牙齒。將牙齒切開，隨後如下所述製備。茶葉污染之牙齒：如下使具有大於D4(亦即B1至C2)之内在色調值之人類牙齒經受以茶葉為主之人工染液。切開牙齒之後，將暴露之齒質表面以碳化石夕紙拋光。隨後將齒質表面以37%磷酸蝕刻凝膠蝕刻20-25秒’以水沖洗3〇秒，且吸乾至濕潤齒質條件。隨後使牙齒經受連續污染循環（藉由浸泡於濃茶葉染液中）直至污潰強度（stain intensity)在目視檢查下顯得未變化（通常在C4_A4之vita色調範圍中）為止。如下製備茶葉污染及天然污染之牙齒以便處理。牙齒之暴露齒質表面以透明指甲油之三層獨立塗層塗布；在塗覆下一塗層之前使每一塗層乾燥至少一小時。隨後在測試之刖將牙齒置放於自來水中至少24小時。在開始處理之前’ 藉由定性及定量顏色評定來評定基線牙段色調。將牙齒以近遠心位向安裝於玻璃顯微鏡載片中。在處理期間以及在 141744.doc -59- 201016240 處理之間，將牙齒在100%濕度下儲存於塑膠袋中。在美白檢定期間，將牙齒自塑膠袋移除，澈底地沖洗以移除處理或對照美白劑’且隨後進行定性及定量顏色評定。非細胞毒性Cl〇2凝膠：實質上如對於試樣6所描述來製備所測試之非細胞毒性Cl〇2水性凝膠材料。簡言之，藉由將0.8 5公克咼黏度竣曱基纖維素納粉末添加至29 15公克蒸館水來製備3 0公克之水性凝膠基質。容許混合物水合至少約8小時，隨後混合以使基質凝膠均質化。向容器中之約

30公克水性NaCMC基質凝膠中添加0143公克ASEPTROL S-Tab2顆粒（-40篩目）且徐緩地混合3〇秒。隨後將容器緊密地加蓋且容許混合物在室溫下靜置5分鐘。隨後將其短暫地再混合且隨後C102凝膠準備使用。最終凝膠之大多數組份之濃度可自質量平衡計算或已經量測。組份概述於表1〇中。剩餘組份為：藉由pH 7滴定法之約40 ppm Cl〇2及小於約110 ppm未反應之亞氣酸根陰離子（C102)。表10 化學物質 NaCMC 水 Na+ Mg+2 Cl- S04'2 三聚氰酸濃度，重量％ 2.8% 96.7% 0.10% 0.048% 0.26% 0.047% 0.002% 所製備Cl〇2凝膠為透明至半透明之淡黃色的黏性假塑性流體。其具有足以當以1 _2 mm層形式塗覆於牙齒時保持其形狀，但足夠低以藉由擦拭實質上自牙齒表面及口腔軟組織移除之屈服點。凝膠可溶於額外水中且可經由沖洗或灌凝而自口移除。雖然Cl〇2不安定且隨時間過去緩慢分解， 141744.doc •60· 201016240 但是在適當儲存條件（保持於密閉容器中，緊密地加蓋或密封’且最小程度暴露於紫外光輻射）下經8小時之濃度損失小於20%。處理·混合之後’將Cl〇2凝膠抽取至60 ml塑膝注射器中。60 ml注射器用以在檢定期間固持凝膠，且用於將凝膠施配至10 ml塑膠注射器中。隨後如下將1〇 ^^注射器中之凝膠直接施配於牙段琺瑯質表面上。在零時，將約 1.5 ml凝膠施配於附著於玻璃顯微鏡載片之每一牙段之琺瑯質表面上。所得凝膠層之厚度為約15至3 〇爪爪深。將凝膠施配於牙段上之後，將玻璃載片置放於15 mmx8瓜瓜塑膠 Ziplock®袋（SC Johnson Co” Racine，WI)中，在袋内含有濕紙巾之小條帶以維持袋中之1〇〇%濕度。將紙巾條帶定位以消除塑膠袋與牙齒及凝膠表面之任何接觸。在測試間隔（通常15分鐘）結束後，將玻璃載片自塑膠袋取出，且以特軟鬃牙刷及輕微流動之自來水流謹慎地移除凝膠。隨後分析載片上之牙段之色調及顏色，在此期間定期將玻璃載片維持於i 00%濕度下之塑膠袋中以避免由脫水產生之不當矯作顏色。按設計重複凝膠施加程序直至實驗結束。在1〇〇%濕度下，將所測試牙段儲存於玻璃顯微鏡載片上用於稍後參考觀察。將天然/亏染及茶葉污染之人類牙齒以cio2凝膠處理總共 1小時（4-15分鐘連續處理）。將單一批料之ci〇2凝膠用於此等連續處S &進行對比，將其他茶葉污染之牙齒以含有 141744.doc 201016240 ίο%氫之店頭交易美白產品處理。根據製造商說明書，以 OTC產品處理由30分鐘處理組成。在處理結束時，取出條帶之後留在牙齒上之殘餘OTC產品使用軟鬃牙刷及輕微流動之水流自牙齒移除。對於使用OTC產品之多天處理（例如7、10及14天）而言，通常一個30分鐘處理發生於早晨且第二個30分鐘處理發生於晚上。個別牙齒在基線下以及以C102凝膠處理4χ 15分鐘（總共 60分鐘）之後的Vita色調值列入表11及12中。由於以C102凝膠處理，六個茶葉污染之牙齒中之一者及六個天然污染之牙齒中之一者各自達成B1。表11茶葉污染之牙齒樣本基線色調處理後色調 SVU T1 A4 C1 9.0 T2 C2 B1 6.0 T3 C4 A3 7.0 T4 A3 A2 9.0 T5 D3 A2 5.0 T6 A4 D2 11.0 表12天然污染之牙齒樣本基線色調處理後色調 SVU N1 A3-D3 D2-A2 >4.0 N2 A3.5-B4 B2 >9.0 N3 A3 B2-A1 >6.0 N4 A3 B2-A1 >6.0 N5 A3 B1 8.0 N6 B4 A2 8.0 如圖1中所示，非細胞毒性之含有C102之凝膠對茶葉污染之牙齒（n=6)處理30分鐘0x15分鐘）之後，總色調變化大大高於5個色調值單位-Vita(S VU)。對於天然污染之牙齒 (n=6)而言，總色調變化超過6 SVU。處理45分鐘（3x15分 141744.doc -62- 201016240 鐘）之後’天然污染之牙齒之總色調變化為約7 Svu。以 ASEPTROL凝膠處理茶葉污染之牙齒1小時（4x15分鐘）之後，平均總色調變化為7 83 SVU。以非細胞毒性ci〇2凝膠處理之天然污染之牙齒之總色調變化大約相同。非細胞毒性之含有Cl〇2的凝膝在前15分鐘處理之後顯著壳白天然污染之牙齒’且隨著處理持續，亮白亦持續。相比之下，以含有1〇%過氧化氫之〇TC組合物處理天然污染之牙齒展示低得多的亮白程度。在前30分鐘處理之後，觀察到適度改良（1 SVU)且在第二個30分鐘處理之後無顯著變化。遵擔OTC產品製造商推薦之歷時7天每天2x30分鐘處理（總處理時間為7小時）引起顯著的改良（總色調變化為 4.9 SVU);然而，與ci〇2組合物連續處理4x15分鐘（總處理時間為1小時）之後相比’牙齒美白之改良明顯較少。以 OTC產品處理10天（每天2><3〇分鐘；總處理時間為1〇小時）獲得6.1 SVU之總色調變化。需要以含有1〇%過氧化氫之 OTC組合物處理14天（總處理時間為14小時）以產生可與藉由非細胞毒性Cl〇2凝膠在一小時處理中所達成之總色調變化相當的總色調變化。因此’與過氧化氫為主之組合物相比’含有Cl〇2之凝膠在顯著較短時間中提供更大亮白程度。此外，含有Cl〇2之凝膠調配物為非細胞毒性的，而 10%過氧化氫調配物為細胞毒性的（參見實驗實例3)。以含有Cl〇2之凝膠處理總共1小時之茶葉污染之牙齒的平均AL值為9.3 ; 6個樣本之值範圍為〇.8至22 AL單位。以含有Cl〇2之凝膠處理總共1小時之天然污染之牙齒的平均 141744.doc -63- 201016240 △L值為8.07。以含有i〇%過氧化氫之〇tc組合物處理總共7 小時總處理時間之牙齒的平均亮度變化為6.32 AL單位。因此’非細胞毒性之含有Cl〇2之凝膠在漂白茶葉污染之牙齒及天然污染之牙齒中極為有效。在前15分鐘處理之後’偵測到顯著亮白改良。在僅以含有cl〇2之凝膠處理兩個15分鐘之後所達成之亮白程度需要以含有1〇%過氧化氫之OTC美白產品每天2x30分鐘處理7天來達成。在以含有

Cl〇2之凝膠處理四個15分鐘之後所達成之亮白程度需要以含有10%過氧化氫之OTC組合物處理1〇天以上來達成。參實驗實例6:含有Cl〇2之凝膠相對於36%過氧化氫之功效设汁此實驗以比較非細胞毒性含有cl〇2之凝膠與含有 36%過氧化氫之專業診療椅邊美白凝膠之牙齒美白功效。此為當前用於專業診療椅邊產品中之過氧化氫之最高濃度。如實例5中所述製備含有cl〇2之凝膠且處理程序與實例5中相同。結果概述於圖2中。45分鐘處理之後，非細胞毒性含有 Cl〇2之凝膠（約40 ppm cl〇2)之美白功效接近專業凝膠之彼❹ 美白功效。如在此項技術中所熟知，含有36%過氧化氫之凝膠對於口腔中之軟組織為高度刺激性的。因此，在不存在軟組織刺激的情況下達成相當牙齒美白功效為高度合意的且對於先前技術產品而言為不可能的。 - 在市場上存在多種由牙科專業人員使用之專業牙齒美白產品γ如同店頭交易產品，專業產品以過氧化物為主。此等產品之功效數據可在文獻中獲得（例如參見〇perative 141744.doc •64 201016240

Dentistry，2007, 32-4: 322-327)。文獻值表明比過氧化物輕微得多的漂白劑’即非細胞毒性的含有Cl〇2之凝膠接近許多以過氡化物為主之專業產品的功效，且在某些情況下可超過以過氧化物為主之專業產品的功效。實驗實例7:琺螂質及啬質之顯撤硬度已知過氧化氫會不利地影響牙齒硬組織。牙齒敏感性為專業牙齒美白鱼品之常見副作用且咸信起源於由高濃度過氧化物誘導之琺瑯質及齒質的形態變化。許多專業產品推薦使用氟化鈉使牙齒再礦物化且使用硝酸鉀以降低牙齒敏感性。為特徵化非細胞毒性含有cl〇2之凝膠對於琺瑯質及齒質之效應，在與含有二氧化氣之凝膠接觸前後評定琺瑯質及齒質之顯微硬度及粗糙度。含有Cl〇2之凝膠之組成與實驗5中之組成相同。對於使用3有Cl〇2之凝膠及含有10〇/〇 H2〇2之店頭交易產品（〇Tc) 之琺瑯質及齒質實驗而言，總處理時間為7小時，由14χ3〇分鐘處理組成。製備多個批料之含有€1〇2之凝膠且將其用於此實驗中。含有Cl〇2之凝膠批料使用不超過2小時。7小時總處理時間與OTC產品推薦處理時間相同。然而，此總處理時間極大地超過非細胞毒性二氧化氣組合物達成與 OTC或專業以過氧化物為主之產品相當之牙齒美白所需要之時間（參見實例5及6)。對於包含36%過氧化氫之專業牙齒美白凝膠而言，接觸限於一小時。在處理之前、期間及之後，牙齒樣本儲存於自來水中。使用CSM動態顯微硬度測試器，在2牛頓負載、3〇秒裝 141744.doc -65- 201016240 載/30秒卸載下評定顯微硬度。測試五個琺瑯質樣本及五個齒質樣本之顯微硬度變化。每一樣本充當其自身對照物 (處理前與處理後相比）。對於琺瑯質硬度而言，每一樣本在處理前及處理後進行十次量測。因此，存在50個處理前量測值及50個處理後量測值。對於齒質硬度而言，每一樣本在處理前及處理後進行五次量測，獲得25個處理前量測值及25個處理後量測值。顯微硬度數據以維氏（Vickers)硬度值來計算。統計分析由使用0.05 α水準之ANOVA(單因子）組成。琺瑯質硬度（以維氏硬度值計）之結果展示於表13中。表13 組合物處理前處理後 P值統計顯著性 (p<0.05) C102-凝膠 498.89 ± 70.64 507.40 ± 69.92 0.5090 否 OTC產品 711.57 ± 114.56 722.84 ±141.85 0.8474 否 36% H2〇2 538.56 士 109.30 455.72 ±36.62 0.000768 是含有cio2之凝膠或ίο% η2ο2產品皆未誘導琺瑯質硬度之顯著變化。相比之下，專業產品誘導琺瑯質硬度之統計上顯著降低（>15%降低）。因此，非細胞毒性含有C102之凝膠以與由專業過氧化物凝膠誘導之彼功效相當之功效美白牙齒，但不會不利地影響琺瑯質硬度。齒質顯微硬度（以維氏硬度值計）之結果展示於表14中。表14 組合物處理前處理後 P值統計顯著性 (p<0.05) C102-凝膠 94.96 ± 9.63 87.65 ± 6.69 0.0031 是 OTC產品 98.35 ± 15.14 88.71 ± 6.02 0.0118 是 36% H2〇2 101.50 ±21.48 83.45 ± 11.97 0.002212 是 141744.doc -66- 201016240 關於齒質顯微硬度，含有Cl〇2之凝膠誘導齒質顯微硬度之較小（7.7%)降低，其為統計上顯著的。店頭交易（0TC) 產品（10。/〇過氧化物）顯示齒質顯微硬度之類似較小（9.8〇/〇) 降低’其亦為統計上顯著的^值得注意地是，專業凝膠在僅一小時之總接觸時間後誘導齒質之驚人（約18%)降低。因此’包含有效用於牙齒美白之量之二氧化氯之非細胞毒性組合物對於琺瑯質顯微硬度不具有統計上顯著效應且對於齒質顯微硬度僅具有較小效應。對於齒質顯微硬度之效應與由市售店頭交易牙齒美白產品誘導之彼效應相當。實驗實例8:琺螂質及會質之表面粗糙度已表明粗糖度增加會導致表面積增加，從而造成美白牙齒之反彈。為研究非細胞毒性之含有二氧化氣之組合物對於表面粗糙度之效應’使用Surftest 1700表面輪廓儀來評定以各種美白組合物處理前後琺瑯質及齒質之表面粗糙度。測試四個琺瑯質樣本及四個齒質樣本。每一樣本充當其自身對照。每一樣本在處理前進行12次量測且每一樣本在處理後再進行12次量測。含有ci〇2之凝膠之接觸時間為總共2.5小時，由4-15分鐘處理及3_3〇分鐘處理組成。再以含有Cl〇2之凝膠處理30分鐘直至達成7小時之總處理時間。在處理之前、期間及之後，將樣本儲存於自來水中。非細胞毒性之含有一氧化氣之組合物與用於實驗實例8中之彼組合物相同。亦在14-30分鐘連續處理中測試含有1〇%過氧化氫之店頭交易（〇tc)美白產品。亦測試含有36%過氧化 141744.doc -67- 201016240 氫之專業牙齒美白凝膠。對於專業牙齒美白凝膠而言，接觸限於一小時。統計分析由使用0.05 α水準之ANOVA(單因子）組成。非細胞毒性二氧化氣組合物及含有10%過氧化氫之OTC 產品之表面輪廓測定數據展示於表15中。表15

Ra值 ANOVA 處理前處理後 P值 2.5小時 7小時 2.5小時 7小時琺瑯質 OTC 0.037692 ± 0.00914 N/D 0.048742 士 0.0157 N/D 0.04674* Cl〇2 0.024975 土 0.002445 0.021508 士 0.000888 0.02295 ± 0.000666 0.005799* 0.048636* 齒質 OTC 0.032053 土 0.007332 N/D 0.051742 ± 0.00882 N/D 0.0000053* Cl〇2 0.03998 士 0.005542 0.03775 士 0.00466 0.044608 士 0.00392 0.296884 0.027545* N/D =未測定。 *統計上顯著的斑瑯質之平均表面粗糙度Ra在以非細胞毒性二氧化氣組合物處理之前為約0.025且在處理2.5小時之後為0.021，且在處理7小時之後為約0.023。因此，未偵測到含有C102之凝膠對於琺瑯質平均表面粗糙度之反效應，甚至不論是否長期接觸持續時間亦如此。實際上，在此實驗中，在以含有C102之凝膠處理2.5小時之後，琺瑯質平均表面粗糙度事實上更平滑約13-14%，指示在不存在研磨劑的情況下出乎意外之琺瑯質拋光效應。此外，2.5小時處理之後對於齒質平均表面粗糙度之效應為非統計上顯著的。處理7小時之後，齒質平均表面粗糙度僅增加約8%。如先前提 141744.doc • 68 - 201016240 及，7小時之處理超過以&組合物達成與〇tc或專業以過氧化物為主之直品相當的牙齒美自所需要之時間（參見實例5及6)。因此，非細胞毒性二氧化氣組合物可產生與 OTC或專業產品相當之牙#美白而不會實質性損傷珠鄉質或齒質表面粗糙度。相比之下，在所推薦之7小時接觸時間之後，OTC產品處理之牙齒展示琺螂質表面粗糙度增加大於約29%。7小時之後，齒質表面粗糖度增加大於60%。僅處理i小時之後，含有36%過氧化氫之專業過氧化物產品使琺瑯質及齒質兩者之表面粗糙度增加約2〇3〇/0。關於對於綠瑯質之效應，與未經處理之對照牙齒（圖3 A) 相比’在以非細胞毒性之含有Cl〇2之凝膠處理7小時之樣本（圖3B)中觀察到極少表面形態變化跡象。實際上，精細處理刮痕（牙齒樣本製備之結果）仍為明顯的。相比之下，以3 6。/。過氧化物凝膠處理一小時之樣本（圖3C)之像片顯示兹鄉質變化且可能腐银之相當大的區域。如圖4A中所示’對照（未經處理）牙齒之齒質表面形態具有暴露或顯示之某些齒質小管，且其他齒質小管由齒質塗抹層（smear layer)遮蓋。某些塗抹插塞（smear plug)明顯處於暴露小管内《與未經處理之對照齒質表面相比，以含有 10°/。H2〇2之〇TC產品處理之代表性樣本之表面（圖4B)顯示更大數目之暴露齒質小管。與對照表面相比，暴露小管在某種程度上顯得放大’且在不存在封閉塗抹插塞的情況下許多小官顯得敞開。與對照表面相比，以非細胞毒性之含 141744.doc -69- 201016240 有Cl〇2之凝膠處理之代表性牙齒樣本（圖4C)具有所暴露或顯示之更大數目之齒質小管；但與存在於〇TC處理樣本中之小管相比，數目較少’且尺寸較小。暴露小管以具有有限開口之較窄「縫隙（slit)」形式存在；某些齒質小管由明顯塗抹層遮蓋；某些塗抹插塞明顯處於暴露小管内。因此’以非細胞毒性之含有Cl〇2之凝膠處理之牙齒表面更接近地類似於對照牙齒表面。雖然不希望受理論約束，但是咸信由i 0%過氧化氫凝膠所誘導’且因此預期可見於較高濃度專業產品之齒質表面變化可至少部分地構成店頭交易及專業過氧化物美白產品中之常見牙齒敏感性問題的基礎。實驗實例9:涨合刑组合物執行以下實驗以評定在存在或不存在200 ppm二氧化氣的情況下過氧化氫溶液之細胞毒性。藉由將80 mg ASPETROL S-Tab2錠劑溶解於3 3公克水中製備600 ppm C1〇2儲備溶液。藉由將過氧化氫（3% w/幻局部溶液118?之6.3公克合適稀釋液與3.38公克6〇()卯111(：1(^ 溶液（試樣35-37)或3_3公克水（試樣32_34)混合來製備試2 樣。如先前描述’根據USP <87>評定細胞毒性。在將混合物施加於瓊脂之前即刻混合600 ppm cl〇2儲備溶液與過氧化氫稀釋液。數據呈現於表16中。 141744.doc •70· 201016240 試樣 32 33 34 35 36 37 H2〇2濃度 (% w/v) 2~ Γ~δΤ 濃度 (ppm)

200 ~200 0.1 表16 初始 ~Ύ~ ~δ~ ~Ύ~ ~ο~ ο ~0~ 6小時 —一 24小時 48小時測試結果 3 3 3 不合格 3 3 3 不合格 ~~3~~~ ~r—- 3 3 不合格 3 3 3 不合格 ~~3~~~ 3 3 不合格 3 3 3 不合格而言，所觀察到之細胞毒性不數據展示對於所測試濃度

存在差異。換^之，將200 ppm二氧化氣添加至過氧化氫 /合液並不改變對於過氧化氫所觀察到之細胞毒性程度。此等數據表月包3過氧化氫及二氧化氣之漂白組合物的細胞毒性可大約等於不包含：氧化氣a包含足夠數量之過氧化氫以具有與混合劑組合物相當之漂白功效的組合物的細胞毒性。實驗實例10:雄床試榦

人類個體可行性研究之目的為評估診療椅邊】小時 (4人獨立15分鐘處理）、診療所内施用包含約4〇 ppm二氧化氣及高黏度羧甲基纖維素鈉作為稠化劑組份的非細胞毒性牙齒美白組合物之功效。組合物包含不超過約〇二叫氧基-氯陰離子/公克組合物。評估色調變化及對於牙齒增白劑之牙齒敏感性以及患者對於處理之反應。15名個體參與臨床試驗。在此試探性、單臂、非對照、前魏、病例對照研究中’個體接受實驗性牙齒增白劑之1小時（4次獨立 15分鐘處理）、診療所内處理1有個體在基線時、診療所内處理之施用後即刻、施用後72小時，及診療所内處理 I4I744.doc -71- 201016240 之施用後一週受到監測。受訓檢查者使用vita(vita Zahnfabrik)比色板及彩色透明片監測顏色變化。vha比色板為一種包括於ADA準則中之可接受之評估方法。透明片用作顏色變化之記錄。在基線時診療所内處理後即刻、診療所内處理後72小時及診療所内處理後一週使用供患者作標記之標準化量表來監測牙齒敏感性。如藉由與值導向之Vita比色板進行比較所判定，基於具有為A3或更暗之Vita色調之上頜前牙來選擇個體。個體必須為18-65歲，具有良好一般健康狀態，且具有良好牙齒保健及口腔衛生。研究中不包括具有進行中的齲齒、牙周病、前齒冠較大或修補、先前經漂白或四環素污染之牙齒的患者。在參與到研究中後，每一患者由一個臨床醫師檢查。基線Vita色調由兩個評估器測定；六個測試上頜前牙及六個對照下頜牙之一致色調由牙科醫師記錄。以1 .丨放大率製得數位彩色透明片（Photomed SI Pro數位臨床相機

Body; Sigma Lens; Nikon Flash)。匹配Vita比色條（shade tab)包括於像片中。製得上領弓之海藻酸鹽印模且注入牙科用硬質石奮中。使用製造商推薦之材料及設計來製造每—患者之定製美白牙托。在開始處理之前，所有個體接受預防且要求其對標準化量表作標記以評價基線敏感性。已開始臨床試驗，且已獲得初步數據。實驗實例11:浥合葡漂白粗合物研究 14I744.doc 72- 201016240 執仃實驗以研究混合劑漂白組合物之牙齒美白功效。混 σ劑組合物（測試樣品）為水性稠化流體且包含40 ppm二氧化氣及1G%過氧化氫。亦測試兩種對照組合物。第一對照 (ci)為水性稠化流體且包含4〇 ppm:氧化氣。第二對照 (C2)為水性稠化流體且包含1〇%過氧化氫。實質上如同實驗實例5執行實驗。如實驗實例7及8中描述，待要收集之其他數據包括琺瑯質顯微硬度、齒質顯微硬度、琺瑯質表面粗糙度及齒質表面粗糙度中之一或多者。預期結果揭示測試樣品具有至少與C1及C2中之任一者同樣良好之牙齒美白功效。另外，預期測試樣品之牙齒美白功效大於C1及C2之功效的總和。亦即，預期混合劑漂白組合物之牙齒美白功效相對於個別漂白劑之功效為協同作用的。另外預期混合劑漂白組合物導致約等於或小於對於c 2所觀察到之彼牙齒硬組織損傷的牙齒硬組織損傷或與該損傷有關。另外，混合漂白劑導致約等於或小於對於〇所觀察到之彼口腔軟組織刺激的刺激或與該刺激有關。〜本文中引述之每一專利、專利申請案及公開案之揭示内容出於所有目的而據此以全文引用的方式併入本文中。雖然已參考特定實施例揭示組合物、套組及方法，但是顯然熟習此項技術者可在不背離此等組合物、套組及方法之真實精神及範疇的情況下設計出組合物、套組及方法之其他實施例及變化。意欲將附加申請專利範圍解釋為包括所有該等實施例及等效變化。 141744.doc -73- 201016240 【圖式簡單說明】圖1為描述非細胞毒性之含有Cl〇2之組合物及具有10% 過氧化氫之商業店頭交易（OTC)產品與總處理時間關係曲線之牙齒美白數據的直方圖。cio2=非細胞毒性之含有 Cl〇2之組合物之數據。OTC=具有10%過氧化氫之商業產品之數據；圖2為描述非細胞毒性之含有Cl〇2之組合物與包含36% 過氧化氫作為漂白劑之專業美白凝膠相比之牙齒美白數據的圖；圖3A-3C為琺瑯質表面在250〇χ放大率下之一系列代表性掃描電子顯微術（SEM)顯微鏡照相術影像。圖3A為未經處理牙齒的琺瑯質。圖3B為經非細胞毒性之含有C102之組合物處理之後的琺瑯質表面。圖3C為經含有36%過氧化氫之專業美白凝膠處理之後的琺瑯質表面；及圖4A-4C為齒質表面在5000χ放大率下之一系列代表性 SEM顯微照相影像。圖4A為未經處理牙齒的齒質。圖4B 為經含有10%過氧化氫之OTC美白凝膠處理之後的齒質表面。圖4C為經非細胞毒性之含有C102之組合物處理之後的齒質表面。 141744.doc -74-

Claims

201016240 . 七、申請專利範圓： 1 · 一種美白5F I a 、 w表面之漂白組合物，其包含實質上非細胞毒陡之第一漂白劑、至少第二漂白劑，及水性介質其〜第你白劑為二氧化氣’且該組合物包含有效量之漂白劑。 2_ -種美白牙齒表面之漂白組合物其包含二氧化氣及至 •少第二漂白劑，其中： • 1}該漂白組合物之細胞毒性約等於或小於不包含二氧化氣且包含足夠數量之該至少第二漂白劑以具有可比較之漂白功效的組合物之細胞毒性； 11)與該漂白組合物相關之口腔軟組織刺激約等於或小於與不包含一氧化氣且包含足夠數量之該至少第二漂白劑以具有可比較之漂白功效的組合物相關之刺激；或 Hi)與該漂白組合物相關之牙齒硬組織損傷約等於或小於與不包含二氧化氣且包含足夠數量之該至少第二漂白 ® 劑以具有可比較之漂白功效的組合物相關之損傷。 3.如請求項1之組合物，其中相對於具有可比較之漂白功效且不具有二氧化氣之參考組合物，該第一漂白劑具有降低之刺激。 4·如請求項丨之組合物，其中相對於具有可比較之漂白功效且不具有二氧化氣之參考組合物，該組合物具有降低之刺激。 5.如請求項丨之組合物，其中相對於具有可比較之漂白功 141744.doc 201016240 效且不具有一氧化氣之參考組合物，該第一漂白劑具有降低之牙齒硬組織損傷。 6·如請求項5之組合物，其中相對於具有可比較之漂白功效且不具有一氧化氣之參考組合物，該組合物具有降低之牙齒硬組織損傷。 7. 如.月求項1之組合物，彡中相對於具有可比較之細胞毒不具有一氧化氣之參考組合物該組合物具有增強之漂白功效。 8. 如請求項1或2之組合物’其進一步包含稠化劑組份。 9如明求項8之組合物，其中該組合物包含約5至約丨〇〇〇 ppm二氧化氣。 10. 如叫求項9之組合物’其中該組合物包含約至約4〇 PPm二氡化氣。 11. f 4求項8之組合物，其中該組合物包含少於約〇 2毫克氧基-氣陰離子/公克組合物。 12. 如明求項丨或2之組合物其中該組合物具有約4 5至約u 之PH值。 13. 如4求項12之組合物’其中該級合物具有等於或小於約 p之pH值且該組合物進一步包含再礦物化劑。士明求項13之組合物，其中該組合物進一步包含脫敏劑。 15.如叫求項8之組合物，其中該稠化劑組份係選自由天然水膠體、半合成水膠體合成水膠體及黏土組成之群。奢求項1或2之組合物，其中該至少第二漂白劑選自由 141744.doc 201016240 以下組成之群：驗金屬過碳酸鹽、碳醯胺過氧化物、過蝴酸納、過硫酸鉀、過氧化鈣、過氧化鋅、過氧化鎂、過氧化氫複合物、過氧化氫及其組合。 1 7.如凊求項1或2之組合物，其中該組合物具有漂白功效，且其中該漂白功效相對於該等個別漂白劑之功效為協同作用的》 18. —種美白牙齒表面之方法，該方法包含使一牙齒表面與有效量之如請求項1或2之漂白組合物接觸。請求項18之方法，其中該組合物包含約5至約1 PPm二氧化氣。 20.如請求㈣之耗，其中朗接觸牙齒表 3個色調值單位。 141744.doc