TW201000479A - Tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine H3 receptor antagonists - Google Patents

Tetrahydronaphthyridines and aza derivatives thereof as histamine H3 receptor antagonists Download PDF

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TW201000479A
TW201000479A TW098110346A TW98110346A TW201000479A TW 201000479 A TW201000479 A TW 201000479A TW 098110346 A TW098110346 A TW 098110346A TW 98110346 A TW98110346 A TW 98110346A TW 201000479 A TW201000479 A TW 201000479A
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Adam James Davenport
David James Hallett
Frederic Marlin
Mark Gemkow
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Evotec Neurosciences Gmbh
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Description

201000479 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於組織胺H3受體拮抗劑、其藥學組成物、製 備這類化合物的方法以及其作為醫藥品之製法及用途。 【先前技術】 組織胺H3受體係一種G蛋白質-偶合的受體(GPCR)且 為組織胺受體家族的四個受體之一。組織胺受體長期以來為 有吸引力之藥物目標’反映在抗組織胺的發展，其被導引在 組織胺H1受體供過敏性反應之治療或是被導引在組織胺 H2受體’藉由抑制胃酸分泌以改善胃潰瘍。H3受體經證明 係作為一種突觸前的自體受體(presynaptic autoreceptor)，調 控組織胺的釋放（Arrang et al. (1983) Nature: 302; 832-837) ’以及作為一種異源性受體（heteroreceptor)，用於 調控許多其他重要神經傳導物質（乙醯膽鹼、正腎上腺素、 多巴胺、以及血清素）的釋放。結構上分歧的H3受體拮抗劑 /反向激活劑已頗有發展且經證明包含活性於各式各樣的小 乳及大执的5忍知減驗方面（例如，Esbenshade et al. (2006)
Mol Interventions: 6 (2); 77- 88)以及睡眠疾病與能量平衝的 模式方面。從這些研究，可斷定這樣的拮抗作用包含一種有 潛力的治療法’供影響認知的各式各樣疾病（例如，阿耳滋 海默氏症、帕金森氏症、注意力缺損及過動症、精神***、 胎兒酒精症候群、輕度知能障礙、年紀-相關的記憶缺損、 唐氏症等等）’以及睡眠(例如，嗜睡及猝睡症），以及能量恒 4 201000479 定（例如，肥胖）（Witkin&Nelson(2004)JPET:103;l-20· Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs: 14 (3), 223-241)。 因此’組織胺H3受體括抗劑在文獻中被描述為供上述 疾病及不舒服之治療。 WO-A 2007/080140中揭露，環己基六氫吡井基甲g同衍 生物，其有用於作為H3受體調節劑。 WO-A 2006/136924中揭露環丁基衍生物，作為組織胺 -3受體括抗劑。 EP-A 1 595 881描述四氫喑啶衍生物類，有用於作為組 織胺H3受體之配體。 然而’對於有用於作為組織胺H3受體拮抗劑的新穎化 合物仍有持續的需求。 【發明内容】 於是，本發明的目的為提供作為組織胺H3受體拮抗劑 之一種新穎類型的化合物，其可有效於治療與H3受體相關 的疾病。 因此’本發明提供式⑴的化合物
或/、種藥學上可接受的鹽、前劑、同位素或代謝物， 其中 ° 201000479 X，X之一者為Ν(Ι^)，而另一者為c(RlaRlb 又13為 C(RIaaRlbb)。 、或T，其中c]_: 或多個相同或相異 R1為Cp烷基、c2_7烯基、c2 7炔基 烷基' C：2·7烯基、（：2_7炔基為選擇地經一 的Rle取代。
Rlbb為獨立地挑選自包括Η、鹵素 為3-7魏基，成員的飽和的雜 中τ為選擇地經一或多個相同或相異的Rld取代。
Rla、Rib、Rlaa、 lbb 環 …，一疋曰巴彷n、鹵去、τ =基、ch2-環丙基、及Ci 4烧基之基，其中環丙基:、 =基、及燒基為選擇地經一或多個相同或相異的鹵; 選擇地，Xla-X2 為 c(Rlaa)=c(Rla)。 為獨立地挑選自包括H、齒素、環丙基 核丙基、及C"烧基，其中環丙基、CH2-環丙基、及/ 烧基為選擇地經-❹個相同或相異_ k ^^’Ra’Rb與彼等崎接的碳原子— 壤烧基’其中C3_5環炫其盔，强埋 成Cy RC取代。5 4基為稍地經—或多個相同或相異的 選擇地，Rlaa 環烷基，其中Cy 鹵素取代。 R b與彼等所附接的碳原子 環垸基為選擇地經一或多個相同或= 至6成員的飽和的雜環， 擇地經-或多個二二=員的餘和的雜環' J次相異的反取代，當X1為N(R1)日 201000479
Rc為鹵素、CM、〇H、氧代(=0)、（^·4烷基、或O-Cw 烷基，其中Cw烷基、及〇_Ci 4烷基為選擇地經一或多個相 同或相異的挑選自包括i素、及OH之取代基取代。 X3為N、N'氧化物或CR2且X4為N、N-氧化物或CH， 條件為2 : X3、X4中至少―者為N或N•氧化物。 R2 為 Η、卤素、CN、CH3、CH2F、cHF2、CF3、〇_Ci 4 烷基、C(0)N(R3R3a)、或 CH2Nc(R3R3a)，其中 〇_Ci 4 烷基為 選擇地3經一3&或多個相同或相異的歯素取代。 R，R為獨立地挑選自包括H、Ci 5烷基、及c3 5環 烷基。 遥擇地，R3 ’ R3a與彼等所附接的氮原子一起形成一種 4至7成員的飽和的雜環，像是，例如，雜氮環丁烧、d比哈 啶、，坐啶、噻唑啶、六氫吡啶、嗎啉、硫嗎啉。 〒為 〇、S、s(〇)、s(0)2、N(R4)、n*(R4)C(〇)、 -^\)δ(〇)2、或S*(0)2N(r4)，其中星號代表附接至式(I)中 方私核部位。 R為Η、c〗_5烷基、或c3 6環烷基。 η為 0、1、2、3 或4。 且2 ^至7 ^ Μ的飽和祕環基，其中—個環原子為氣 經：7環原子為氧、或c“環燒基，其中r為選擇地 和的；;丄；二或相異的R5取代，條件為:4至7成員的飽 的㈣基中的_個環氮原子為—種 的飽和的雜環基及C ，虱或此至成貝 括N(R6R6a〉 κ 4_6衣烷基為經取代至少一個挑選自包 (R )、及 C(〇)N(R6bR6c)2 R5。 7 201000479
Rld，R5為獨立地挑選自包括鹵素、CN、C(0)OR6b、 OR6b、C(0)R6b、C(0)N(R6bR6c)、S(0)2N(R6bR6c)、 S(0)N(R6bR6c)、S(0)2R6b、S(0)R6b、N(R6b)S(0)2N(R6cR6d)、 SR6b、N(R6R6a)、N(R6bR6c)、N〇2、0C(0)R6b、N(R6b)C(0)R6c、 N(R6b)S(0)2R6c、N(R6b)S(0)R6c、N(R6b)C(0)0R6c、 N(R6b)C(0)N(R6cR6d)、0C(0)N(R6bR6e)、氧代(=〇)、T1、Cw 烷基、c2_6烯基、及C2_6炔基，其中Cw烷基、C2_6烯基、 及C2_6快基為選擇地經一或多個相同或相異的R7取代。 選擇地，形成一種架橋基之兩個R5係挑選自包括CH2、 CH2CH2、CH2CH2CH2、NH、N(CH3)、CH2NHCH2、 CH2N(CH3)CH2、及 o。 R6 ’ R6a為獨立地挑選自包括T1、Ci_6烷基、C2_6烯基、 及C2·6炔基，其中Ck6烷基、c2_6烯基、及c2_6炔基為選擇 地經一或多個相同或相異的R8取代。 選擇地，R6，R6a與彼等所附接的氮原子一起形成含氮 之環T2。 R6b ’ R6e，R6d為獨立地挑選自包括Η、T1、C丨-6烷基、 c2_6烯基、及C2_6炔基，其中CN6烷基、C2-6烯基、及c2_6 炔基為選擇地經一或多個相同或相異的R8取代。
Rle ’ R7 ’ R8為獨立地挑選自包括鹵素、CN、C(0)R9、 C(0)0R9、OR9、C(0)R9、C(0)N(R9R9a)、S(0)2N(R9R9a)、 S(0)N(R9R9a)、S(0)2R9、S(0)R9 ' N(R9)S(0)2N(R9aR9b)、SR9、 N(R9R9a)、N02、〇C(0)R9、N(R9)C(0)R9a、N(R9)S02R9a、 N(R9)S(0)R9a、N(R9)C(0)N(R9aR9b)、N(R9)C(0)0R9a、 8 201000479 0C(0)N(R9R9a)、及 Τ]; r9，R9a ’ R9b為獨立地挑選自包括Η、τ1、Ci 6烧基、 C2-6烯基、及C2-6炔基，其中Cu烷基、c2_6婦基、及c2 炔基為選擇地經一或多個相同或相異的鹵素取代。 T1為苯基、CP環烷基、或3至7成員的雜環基，其中 T1為選擇地經一或多個相同或相異之R10取代； T為一種&氣之3至7個成貝的雜環，其中τ2為選擇 地經一或多個相同或相異之R1。取代； R10 為鹵素、CN、C(0)0Rn、OR11、c(0)Rii、 C^NCR^R113)' S(0)2N(R]1Rlla)，S(0)N(RnRlla). 8(0)^11 , S(0)Rn、N(Rn)S(0)2N(RllaRllb)、SR11、NWV1”、N〇2、 OC(0)Rn 、 N(Ru)C(〇)Rlla 、 N(Ru)S(0)2Rlla 、 N(Ru)S(0)Rlla、N(Rn)C(〇)〇Rna、N(Rn)C(0)N(RllaRllb)、 〇C(0)N(RnRna)、其中的環為至少部分地飽和的氧代基 (=〇)、Cw烧基、C2_6烯基、或C2_6炔基，其中Cl—6烷基、 C2-6稀基、及C2_6快基為選擇地經一或多個相同或相異的鹵 素取代。 R11、Rlla' Rllb為獨立地挑選自包括H、Cl 6烷基、C2 6 烯基、及c：2—6块基，其中Cl_6烷基、C26烯基、及C26块基 為選擇地經一或多個相同或相異的鹵素取代。 較佳地，下述的化合物被自式⑴的化合物範圍中排除， 其為被揭露於WO-A 2007/131982中之實例76者： 9 201000479
較佳地’可購得的化學品，5,6,7,8_四氫-6-曱基-2-[[2-(1_ 曱基-2-吡咯啶基）乙基]硫]-1，6_喑啶_3_曱腈(CAS登記號N。 9339〇2_11-5)及 5,6,7,8-四氫_6_曱基-2-[[2-(l-n比咯σ定基）乙基] 硫]-1,6-喑啶-3-甲腈(CAS登記號Ν。933913-49-6)被自式(I) 的化合物範圍中排除’只要本發明的化合物如此被涉及而 言。然而’在本發明的另一具體實施例中，上述可購得的化 合物也被排除於式(I)化合物的範圍，只要本發明的化合物被 包含於一種根據本發明的藥學的組成物、作為一種醫藥品被 使用或被使用在治療或預防在此所述的疾病及不舒服之方 法中或被使用供製造用於治療或預防在此所述疾病之醫藥 品或被使用在一種方法中，其被用於供治療、控制、延遲或 防止有需要的哺乳類患者以治療一或多種在此提及之病況 的方法’以及根據本發明的製備方法被製備。 幸乂佳地，式(I)中R1被定義如前，條件為：Rl為異於無 取代的笨甲基(C^Ph)或無取代的烯丙基，更佳地：^為無 取代的笨甲基。本發明的某些化合物在WO-A 2005/1110361 中’被揭露成具有分別的苯曱基保護基之中間物。另 的保護基’在WO-A 2005/n聰中被提及者為稀两基； 佳地’笨曱基以及選擇地也包㈣丙基被齡於轉明的式 ⑴化合物的外，只要本發明的化合物如此或根據本發:月 201000479 的衣備，涉及其中。然而，在另一本發明的具體實施例中， 上述R1之定義，其中無取代之苯甲基及選擇地也包括無取 代的烯丙基，也適用於被排除於式⑴的化合物之範圍，只要 本發明的化合物為被包含於一種根據本發明的藥學的組成 物、作為一種醫藥品被使用或被使用在治療或預防在此所述 的疾病及不舒服之方法中或被使用供製造用於治療或預防 在此所述疾病之醫樂品或被使用在一種方法中，其被用於供 治療、控制、延遲或防止有需要的哺乳類患者以治療一或多 種在此提及之病況的方法。 如果一個變數或取代基可被挑選自不同的變數且這樣 的蚤數或取代基出現不止一次時，其可為相同或不同。 本發明中所用的專有名詞具有如下的含義： ”烷基”意指直鏈或支鏈飽和的碳氳鏈，烷基碳上的各個 氫原子可被取代成如另外說明之取代基。 "烯基”意指包含至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈的碳 氫鏈’烯基碳上的各個氫原子可被取代成如另外說明之取代 基。 块基思和包含至少一個碳炭三鍵之直鍵或支鏈的步 氮鏈’炔基碳上的各個氫原子可被取代成如另外說明之取^ 基。 CI _4烧基”代表具有1 _4個碳原子之一種燒基鍵，例如， 存在於分子終端之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二-丁基、或第三-丁基，或，當一個分子的兩部 分係藉由烷基連接時，例如，-CH2-、-CH2-CH2-' -CH(CH3)_、 201000479 -CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、_C(CH3)2-，Cm 烷基碳上之各 個氫可被取代成另外說明之一種取代基。 ”C]_6烧基”代表具有1-6個碳原子之一種烧基鏈，例如， 存在於分子終端之曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二·丁基、第三-丁基、正戊基、正己基，或，當 一個分子的兩部分係藉由烧基連接時，例如，-CH2-、 -CH2-CH2- > -CH(CH3)- ' -CH2-CH2-CH2- ' -CH(C2H5)- ' -C(CH3)2-，Cw烷基碳上之各個氫可被取代成另外說明之一 種取代基。所謂的”Cw烷基”及"Cw烷基”，具有相似的定 義。 "C2-6浠基”代表具有2-6個碳原子之一種稀基鏈，例如， 存在於分子終端之-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、 -ch=ch-ch2-ch3、-CH=CH-CH=CH2，或，當一個分子的 兩部分係藉由烯基連接時，例如，-CH=CH-。C2_6烯基碳上 之各個氫可被取代成另外說明之一種取代基。同樣的定義適 用於說明，，C2_4烯基”、，’c2_5烯基，，及”c2_7烯基”之定義。 ”C2_6炔基”代表具有2-6個碳原子之一種炔基鏈，例如’ 存在於分子終端之_〇CH、-CH2-OCH、CH2-CH2-CSCH、 CH2-C=C-CH3 ’或，當一個分子的兩部分係藉由快基連接 時’例如’ -OC-。c2_6炔基碳上之各個氫可被取代成另外 說明之一種取代基。同樣的定義適用於說明”C2 5炔基"及 "C2_7炔基”之定義。 ”C3_7環烷基，，或”(：3_7環烷基環”意指一種具3至7個破 原子之環形烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 12 201000479 環庚基。環絲碳上之各缝可被取代成另外朗之一種取 ϋ同樣較義適用於說明”Q.6環垸基”及,〜環烧基” 之疋義。 氣。"i素，’係指氟、氣、溴祕，通常，較佳的_素為氣或 ”3至7成員的雜環基，，或”3至7成員的雜環”係指 3、4、5、6或7個環原子之—種環，其可能含有達^ 缝目之雙鍵(為完全地、部分地或非·飽和的芳族或非$ =其中至卜個環原子至多達4個的環原子被挑選自^ 括硫（包括-S(〇)-、-s(〇)2-)、氧及氮（包括=N(〇)_)之雜原= 代且其中環係經由碳或氮原子被連接至分子的1餘邛八取 ^成員的雜環類之實例為氮丙嘴、雜氮環、雜“ 3 5、雜硫環丁炫、吱喃、嗟吩”比口各、^各琳、咪唆^ :木：坐、吼徐嗔哇、，坐啉、異D惡唾、異。惡。坐琳:、嗅 坐、噻唾琳、異。塞。坐、異嗟唾琳、噻二 ^ 塞 呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、咪唑啶、吡唑,叁—坐=、四氫 唑啶、噻唑啶、異噻唑啶、噻二唑啶、产〜、坐定異噁 σ.ί ώλ. 衣凤燒、ϋ比喃、-t 比南、四氫吡喃、咪唑啶、吡啶、嗒井、 〜虱 ntL 4+ 〇 比井、喷0定、士与 比井、六氫吡啶、嗎啉、四唑、***、三 ，、巩 氮雜環庚垸、氮呼或雜氮環庚烷。所謂的，，4 :、四，疋、二 基’’或”4至5成員的雜環”具有類似的定義5= 勺雜環 義。7成貝的雜％<基或4至7成貝的雜環”具有類似的^ 201000479 "4至6成員的飽和的雜環基”或”4至6成員的飽和的雜 環”係指具有4、5或6個環原子之飽和的環，其中至少一個 環原子至多達3個的環原子被挑選自包括硫（包括-S(O)-、 -S(〇)2-)、氧及氮（包括=N(0)-)之雜原子取代且其中環係經由 碳或氮原子被連接至分子的其餘部分。實例為：雜氮環丁 烷、雜氧環丁烷、雜硫環丁烷、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯 口定、σ惡°坐B定、嗟°坐σ定、咪嗤咬、°比°坐°定、四氫°比喃、四氫硫 。比喃、六氫。比°定、二°惡烧、嗎琳、或六氫。比井。〃4至5成員 的飽和的雜環基”或’’ 4至5成員的飽和的雜環”具有類似的含 義。π5至6成員的飽和的雜環基”或”5至6成員的飽和的雜 環”具有類似的含義。”4至7成員的飽和的雜環基”或”4至7 成員的飽和的雜環”具有類似的含義。 "8至11成員的雜雙環基”或”8至11成員的雜雙環”係指 具有8至11個環原子之兩個環的雜環系統，其中至少一個 環原子係被兩個環共享且其可能含有至高達最大數目之雙 鍵（為完全地、部分地或非-飽和的芳族或非-芳族環），其中 至少一個環原子至多達6個的環原子被挑選自包括硫（包括 -S(O)-、-S(0)2-)、氧及氮（包括=Ν(0)-)之雜原子取代且其中 環係經由碳或氮原子被連接至分子的其餘部分。8至11成 員的雜雙環類之實例為：咪唑并[2,l-b][l,3]噁唑、咪唑并 [2，l-b][l,3]噻唑、吲哚、吲哚啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯 并σ惡υ坐、苯并異σ惡π坐、苯并σ塞τι坐、苯并異u塞a坐、苯并u米α坐、 苯并味π坐琳、啥。林、啥吐琳、二氫啥。坐琳、啥琳、二氫啥淋、 四氫啥σ林、十氫啥琳、異琳、十氫異啥°林、四氫異啥。林、 14 201000479 二氫異啥琳、四氫啥σ定、苯并氮呼、嘌σ令或蝶σ定。8至11 成員的雜雙環也包括兩個環形成的螺結構，像是1,4-二氧雜 -8-氮雜螺[4.5]癸烷或架橋式的雜環類，像是8-氮雜-雙環 [3.2_1]辛烷。 ”5至6成員的芳族雜環基”或”5至6成員的芳族雜環” 係指衍生自環戊二烯基或苯之一種雜環，其中至少一個碳原 子被挑選自包括硫（包括-S(O)-、-S(0)2-)、氧及氮（包括 =N(0)-)之雜原子取代。這類雜環類之實例為：吱喃、嗟吩、 π比P各、σ米嗤、。比π坐、Π惡唾、異σ惡π坐、嗟唾、異b塞唾、β塞二π坐、 口比喃鎖、σ比σ定、塔井、^密17定、三σ坐、四唾。 較佳的式（I)化合物為那些含於其中的一或多個殘基具 有如下的意義，由所定義的較佳的取代基所成之全部組合 者，為本發明的目標。就所有較佳的式(I)化合物，本發明也 包含其所有的互變異構物及立體異構物以及以任何比例構 成之混合物，以及其藥學上可接受的鹽類以及其同位素衍生 物。 在本發明的較佳的具體實施例中，式(I)中之取代基Ra、 Rb、X1至X5、η及R，各自獨立地具有下述的含義。因此， 一或多個的取代基Ra、Rb、X1至X5、η及R可具有下述所 給較佳的或更佳的意義。 較佳地，X1為Ν(Ι^)。 較佳地，R1為Cp烷基、C2_7烯基、C2_7炔基、C3_5環 烷基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁 基、CHF-環丁基、CF2-環丁基、或4至5成員的飽和的雜環 15 201000479 基，其中Cw烷基、C2_5烯基、C2_5炔基為選擇地經一或多 個相同或相異的挑選自包括下述的取代基取代：ii素、OH、 OCH3、OCH2F、OCHF2、OOF3、及 CN，且其中 C3-5 環烷 基、CH2-環丙基、CHF-環丙基、CF2-環丙基、CH2-環丁基、 CHF-環丁基、CF2-環丁基、及4至5成員的飽和的雜環基為 選擇地經一或多個相同或相異的挑選自包括下述的取代基 取代：鹵素、OH、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、 CH3、CH2F、CHF2、及CF3。又更佳地為，R1為C〗_5烷基、 c2_5烯基、C3_5環烷基、或CH2-環丙基。更佳地，R1為Cm 烧基。 較佳地，Rla，Rlb為獨立地挑選自包括Η、及曱基。 較佳地，Rlaa，Rlbb為獨立地挑選自包括Η、曱基、及 環丙基。更佳地，Rlaa，Rlbb為獨立地挑選自包括Η、及曱 基。 一較佳的具體實施例中，Xla-X2為C(Rlaa)=C(Rla)。另 一較佳的具體實施例中，乂13為CH2。 較佳地，Ra、Rb為獨立地挑選自包括H、鹵素、及Cw 烷基，其中CV4烷基為選擇地經一或多個相同或相異的鹵素 取代。更佳地，Ra、Rb為獨立地挑選自包括Η、及甲基， 或是其中1^、％與彼等所附接的碳原子一起形成一種環丙基 環。 較佳地，Ra'R1與彼等所附接的原子一起形成一種吡咯 α定或六氫吼11定環。 較佳地，Re為氧代基(=0)，尤其是當Ra、R1與彼等所 16 201000479 附接的原子一起形成一種σ比略σ定或六氫。比α定環時，較佳地， 此0比咯啶或六氫°比啶環為選擇地經氧代基(=〇)取代以形成 σ比咯酮或六氫°比σ定酮環之内It胺。 較佳地，X3為N或CR2且X4為N、N-氧化物或CH， 條件為：X3，X4中至少一者為N或N-氧化物。更佳地，X3 為N或CR2，且X4為N或N-氧化物。 較佳地，X3，X4中至少一者為N-氧化物。更佳地，X3， X4中一者為N-氧化物而另一者為CR2。又更佳地，X4為N-氧化物且X3為CR2。 較佳地，X3為CR2。 較佳地，X3，X4為N或N-氧化物。較佳地，X3，X4 為N。 較佳地，R2 為 Η、鹵素、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、 OCF3、C(0)N(R3R3a)、或 CH2NCR3R3a)。更佳地，R2 為 Η、 或CN。 較佳地，X5為Ο、N(R4)、或S。更佳地，X5為O。 較佳地，η為0，或為3。 較佳地，R為環戊基、環己基、一種雜氮環丁烧、一種 雜氮環庚烷、吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡井、或一種嗎啉環 且其中R為選擇地經1或多個上述之R5基取代。更佳地係 R相當於σ比洛σ定、六氫0比咬、嗎琳、或環己基。又更佳地為 六氫°比咬、或。比17各σ定。 較佳地，-R為 17 201000479
N-R5
-〇N ,R5
-N
-N
N :或 更佳地
N-R5 ;或 •O’ 較佳地，R5 為 T1、Ci-6 烷基、C(0)R6b、C(0)0R6b、或 C(〇)N(R6bR6c)。 較佳地’ T1為c3_7環烷基。 較佳地，R6b，R6c為獨立地挑選自包括士及C1_6烷基。 式(I)的化合物’其中-些或全部上面提及的基團星^ 仏的或更佳的含義者，也為本發明的目標。 ”有車又 本發明之較佳的明確化合物為挑選自包括·環丁基六氯…基)氧]_"基姆四氯環戊基六氫^4_基）氧]切基_如， 8-四氫 2-{[(3R)-l-環戊基吡咯啶_3、基 十6+定； ^甲基·5,6,7, 2-{[(38)-1-環戊基11比洛唆_3_其1_ -U+定； 基]年飞R甲基_5,6,7, 8-四氫 8-四氫 2-{[(3尺)-1-環丁基〇比咯咬_3_其1与 十6+定； 旬孔卜4基_5,6,7, 8-四氯 2_W3SH々k咯私、基]氧}_基_5,6,7, 8-四氫 18 201000479 -1，6-啥咬； 6-曱基-2-(3-吼咯。定-i_基丙氧基）_5,6,7,8-四氫屮卜崎 啶； 二，, 6-曱基-2-{[l-(l-甲基乙基)六氫吡啶斗基]氧}_5,6,7,8_ 四氫-1,6-喑。定； 6-甲基-2-[(1-曱基六氫吼啶_4·基）氧]_5,6,7,8_四氫 -1,6-峰《定； 6-甲基-2-{[1·(1-曱基乙基）六氫。比啶_4_基]氧}_5,6,7,8_ 四氫-1，6-喑啶-3-曱腈； 2-[(卜環丙基六氫σ比咬-4-基）氧]-6-曱基-5,6,7,8-四氫 -1,6-喳啶-3-甲腈； 2-[(1-環丁基六氫吡啶_4_基）氧]-6-甲基_5,6,7,8_四氳 -1,6-喑啶-3-曱腈； 2- [(1-環丁基六氫吡啶-4-基）氧]-6-甲基_5,6,7,8-四氫吡 咬并[4,3-(1>密咬； 3- [(1_環丁基六氫吼啶-4-基）氧]-5,6,9,10,11,1 la-六氫 比啶并[2,1-/1[1，6]喑啶-8-酮； 3-{[1-(1-甲基乙基）六氫吡啶-4-基]氧卜5 6,9，i〇,ii,iia一 六氫比啶并[2,1-/1[1,6]喑啶-8-酮； 3-{[(3 及)-1-環丁基吡咯啶-3-基]氧}-5,6,9，10，11，11&-六氫 -87/-。比啶并[2，l-/J[i，6]喑啶-8-酮； 3-{[(3*S)-l-環丁基吡咯啶-3-基]氧}_5,6,9，10,11，113-六氫 -8//-吼啶并[2,1_/|[1，6]喑啶-8-酮； 3-(3-吡咯啶-i_基丙氧基）-5,6,9，10,11,113_六氫_8开-吡啶 19 201000479 并[2,l-y][l,6]喑啶-8-酮； 3-(3-六氫吡啶-1-基丙氧基)_5,6,9，1〇，lulaj&_8/^b 啶并[2,1-/|[1,6]喑啶-8-酮； 3-(3-嗎琳-4-基丙氧基:^如’从^心六氫-抓吡啶并 [2,1-/|[1,6]喳啶-8-酮； 3-{[(3介1-環戊基吼略啶_3_基]氧卜^丨^丨丨心六氫 -8//-°比啶并[2,1-/|[1,6]喑啶-8-酮； 3-[(1-環己基六氫吡啶-4-基）氧]_5,6,9，1〇，11，11&_六氫 -8//“ 比咬并[2,1-/J[1,6]峰《定-8-酮； 3-[(1-曱基六氫吡啶-4-基）氧] 0 比0定并[2,1-/|[1,6]σ奈咬-8-酮； 3-(2-六氫吡啶-1-基乙氧基 啶并[2，1-/1[1，6]喑啶-8-酮； 3-(4-六氫吡啶-1-基 丁氧基)_5,6,9,1〇，11,11&_六氫_8//_吡 啶并[2」-/][1,6]喑啶-8-酮； 3-[(1-環戊基六氫吼啶_4_基）氧]_5,6,9，10，11，11&-六氫 -8//~°比咬弁[2，1-1/][1，6]0奈11定-8-酉同； 3-[(1-環丁基六氫咣啶-4-基）氧]-5,9,10，10a-四氫吡咯并 [2,14[1，6]喑啶-8(6«〇-酮； 3-[(1-環戊基六氫°比咬-4_基）氧]-5,9,10，10&-四氫°比'1各并 [2，l-f][l，6]嗓咬-8(6H)-酮； 3-[(1-環丁基六氫吡啶-4-基）氧]冬氧代-5,8,9,10，ll，lla_ 六氫-6//-°比咬并[2,1-/] [1,6]嗓咬-2-曱腈； 3-{[1-(1-甲基乙基）六氫吼。定-4-基]氧}-8-氧代 20 201000479 -5,8,9，10，1 l，lla-六氫-6//-0 比唆并[2，1-/][1，6]吟咬-2-曱腈； 3-[(l-環丁基六氫吡啶-4-基）（曱基）胺基]_8_氧代 _5,8,9，10，11，11&-六氫-6//，°比°定并[2，1-/][1,6]'1奈〇定-2-甲腈； 3-{曱基[1-(1-曱基乙基）六氫π比^定_4_基]胺 基}-5,6,9，10,11，11&-六氫-8//-°比11定并[2，1-/][1，6]〇奈11定_8_酮；以 及 3-{[1-(環丙基甲基）六氫π比啶_4_基]氧卜5,6,9，1〇，u,lla_ 六氫-877-°比咬并[2,1-/|[ΐ,6]α奈咬-8-酮。 本發明的化合物之前劑類也被包含於本發明的範圍内。 "前劑”係指一種衍生物，其藉由與一種酵素、胃酸或像 疋在活體的生理條件下的反應（例如，藉由氧化、還原、水 解等等方式），進行酵素地反應可變成根據本發明的一種化 合物者。别劑的實例為：本發明的化合物令之胺基被醯化、 烷化或磷酸化以形成，例如，廿碳醯基胺基、丙胺醯基胺基、 戊醯氧基甲基胺基者或其中羥基被醯化、烷化、磷酸化或被 轉換成硼酸鹽者，例如，乙醯氧基、棕櫚醯氧基、新戊醯氧 基、琥珀醯氧基、反丁烯二酸基、丙醯氧基或其中羧基被酯 化或醯胺化者。這些化合物可由本發明的化合物根據已被充 分了解的方法製備。 式⑴化合物之代謝物類也被包含於本發明的範圍内。 式(I)的化合物可能出現互變異構化現象，像是，例如， 酮-烯醇互變異構化現象’㈣的型式，像是，例如，酮基 及烯醇型式，可被分別地及一起以任何比例成混合物被包 含，此同樣適用於立體異構物類，像是，例如，鏡像物、順 21 201000479 /反異構物、柿形異構物等等。 尤其地’當根據本發明的式(I)化合物成為鏡像物或非鏡 像物型式時，其分別地純態型式或以至少兩種異構物以任意 比例組成之混合物所代表之式(I)化合物，是一種本發明的主 題’此尤其適用於純態及在如下化學式中的碳，以帶有星號 標示之之混合物型式。
〜/r5 ，較佳者為 同位素標記的（安定的或具放射活性的）式（1)化合物也 在本發明的範圍内。以同位素標記的方法為本技藝中已知的 方法。較佳的同位素為那些含元素H、C、N、0及S之同 位素者。 有必要的話，異構物可藉由本技藝中已相當被了解的方 法予以分離，例如，藉由液相層析法。同樣的，鏡像物之分 離用，例如，對掌固定相方式。此外，鏡像物可藉由將 其轉、交成非鏡像物而分離，即，使之與一種鏡像上純態的輔 助的化δ物偶合後，接著分離所產生的非鏡像立體異構物， 再，開辅肋肖彳。或者’式⑴化合物之任何鏡像物可使用光學 純悲的起始材料、試劑及/或催化劑，藉由立體選擇性合成 法被製得。 主在根據式(I)的化合物含有一或多個酸性或鹼性基團的 h况下’本發明也包含其相關的藥學上或毒理學上可接受的 鹽犬員4寺別是其藥學上可利用的鹽類。於是，含有酸性基團 之式⑴化合物，根據本發明可使用其，例如，鹼金屬鹽類、 22 201000479 驗土金屬鹽類、或銨鹽類，這類鹽類之更明確的實例包括鈉 鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺，例如，乙基胺、乙 醇胺、三乙醇胺或胺基酸類形成之鹽類。含有一或多個鹼性 基團的式⑴化合物，即，具有可被質子化之基團者，根據本 發明’可呈其與無機酸或有機酸類形成之酸加成鹽類型式存 在或被使用。適當的酸類之實例包括氣化氫、溴化氫、磷酸、 琉酸、硝酸、曱磺酸、對-甲苯磺酸、喑二磺酸類、草酸、 乙酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊 西义、乙酸一乙酯丙二酸、破ίό酸、炭二酸、反丁婦二酸、順 丁烯二酸、蘋果酸、磺胺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血 酸、異％遂酸、檸檬酸、己二酸、以及為本技藝的行家所知 之其他酸類。如果式⑴的化合物於其分子中同時地含酸性及 鹼性基時，本發明除了已提及的鹽類型式外，也包含其内鹽 類或酸椽鹽類（兩性離子鹽類）。根據本發明之個別的鹽類可 採用已為本技藝的行家所習用的方法被製得，例如，將這些 化&物與種有機的或無機酸或鹼類，共置於一種溶劑或分 政d内反應’或是藉由陰離子或騎子交換酿其他的鹽類 反應。本發明也包含所有式式⑴化合物_類，其由於低生 理相容性而無法直接地作為醫藥品制，但可被使用作為化 學反應的中間物或用於製備藥學上可接受的鹽類者。 本發明提供式（I)的化合物作為組織胺H3受體枯抗劑 類。 如同前面所描述的’組織胺H3受體係一種0蛋白-偶 合的受體(GPCR)且為組織胺受體家族的四個受體之一。組 23 201000479 織胺受體長久以來為具有吸引力之藥物目標，反映在抗組織 胺類的發展，其被導引在組織胺H1受體供過敏性反應之治 療或疋被導引在組織胺H2受體，藉由抑制胃酸分泌以改善 月/貝瘍。H3受體經s登明係作為一種突觸前的自體受體，調 控組織胺的釋放（Arrang et al. (1983) Nature: 302; 832-837)，以及作為一種異源性受體，用於調控許多其他重 要神經傳導物質（乙酿膽驗、正腎上腺素、多巴胺、以及血 清素）的釋放。各式各樣結構上分歧的H3受體拮抗劑類/反 向激活劑類已頗有發展且被證明包含活性於多種的小鼠及 大鼠的認知試驗方面（例如’ Esbenshade等人（2006) Mol Interventions: 6 (2); 77-88)以及供睡眠疾病與能量平衝的模 式方面。從這些研究，可推論這樣的拮抗作用包含一種有潛 力的治療’供影響認知的各式各樣疾病（例如，阿耳滋海默 氏症 '帕金森氏症、注意力缺損及過動症、精神***、胎兒 酒精症候群、輕度知能障礙、年紀-相關的記憶缺損、唐氏 症等等），以及睡眠（例如’嗜睡及猝睡症），以及能量恆定（例 如，肥胖）（Witkin & Nelson (2004) JPET:103;l-20; Hancock & Brune (2005) Exp Opin Inves Drugs: 14 (3)，223- 241)。 H3受體的藥理學似乎不僅可藉由其局部化被測定，也 似乎可藉由不同的剪接被調控。至今已有多於20種的剪接 變異物（等形）已被描述，但彼等之功能尚未被完全地闡述清 楚（Bongers et al. (2007) Biochem Pharm: 73; 1195-1204)。H3 受體主要地係位在中樞神經系統(CNS)，在齧齒類動物，最 高表現係在大腦皮質層、海馬體(hippocampal formations)、 24 201000479 紋狀體（striatum)、下視丘（hypothalamus) (Drutel et al. (2001) Mol Pharmacol: 59;1-8)。類似地，在人類，H3受體表現絕 大部分於基底核（basal ganglia)、蒼白球(globus pallidus)、海 馬迴(hippocampus)、及皮質（Martinez-Mir et al. (1990) Brain Res: 526; 322 327)。明顯地，許多這些腦區域為供認知（皮質 及海馬迴)及睡眠及怪定調節（海馬迴）的關鍵位置。H3受體 也已顯不位在可能參與疼痛感覺或傳導之區域並因此可能 提供治療不同疼痛狀態的機會（Cannon et al. (2007> Pain: 129; 76-92)。 除了興奮劑-誘發的信號，H3受體基本上具活性且在試 管及/舌體兩者中為此獨立於與奮劑地發出訊號(M〇risset et al. (2000) Nature: 408,860-864)。 所有這些考量’暗示此新穎的H3受體拮抗劑，像是此 糸列中之一糸列應用’有用於治療認知障礙以及睡眠及能量 十互定疾患。所謂的''拮抗劑”也包含反向興奮劑。 基於上述及其他文獻的資訊’像是W〇_a 2007/080140 及WO-A 2006/136924，係較適宜地被影響者為下述的疾病 及不舒服。 神經的疾患類： 主要的病況包括： -行為的/認知的徵候群(例如，阿耳滋海默氏症、帕金森氏 症、注意力缺損及過動症、精神***症、胎兒酒精症候群、 輕度知能障礙、年紀-相關的記憶缺損、唐氏症、癲癇、 抽搐、憂鬱、焦慮症） 25 201000479 -痙攣疾病 _神經退化性疾病類(例如，阿耳滋海默氏症、帕金森氏症) -睡眠疾病類（例如，嗜睡及猝睡） -偏頭痛 中風 _顫抖。 影響能量恆定以及與之相關的併發症之疾患類，例如， 肥胖、相隨於過量食物攝取之飲食失調、與之相關的併發 症’例如’糖尿病。 疼痛，例如，神經病變疼痛、炎性疼痛、傷痛感受。 心血管疾病類，例如，急性心肌梗塞，以及 其他的疾病類，即，胃腸疾病、前庭的障礙(例如，梅 尼耳病（Morbus Meniere)、動暈症、藥物濫用）、鼻塞、過敏 性鼻炎(乾草熱）、哮喘。 較適當的疾病類為阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、注意 力缺損及過動症、精神***症、胎兒酒精症候群、輕度知能 障礙、年紀-相關的記憶缺損、疾病_相關的認知缺損、路易 =體失智症、血管型失智症、唐氏症、癲癇、抽搐、憂#、 '、、、慮症、特發性睡眠過度、猝睡症、夜班工作睡眠疾病、疾 病-有關的疲勞、慢性疲勞徵候群、偏頭痛、腦中風、顫抖、 肥胖、進食失調、糖尿病、神經病冑疼痛、炎性疼痛、急性 二肶梗塞、胃腸疾病、前庭的障礙(例如，梅尼耳病）、動晕 ;正、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(乾草熱）、哮喘。 更適宜的疾病縣阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、注意 26 201000479 力缺損及過動症、精神***、輕度知能障礙、疾病·相關的 認知缺損、路易士體失智症、血管型失智症、特發性睡眠過 度、猝睡#、肥胖、糖尿病、神經病變疼痛，、鼻塞、過敏 性鼻炎(乾草熱）、哮喘。 又更適宜的疾病類為阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、注 意力缺損及過動症、精神***症、特發性睡眠過度 '猝睡症、 肥胖、神經病變疼痛。 於是，本發明的一目標為本發明之一種化合物或其一種 藥學上可接受的鹽，供使用作為一種醫藥品。 本發明的另一目標為本發明之—種化合物或其一種藥 學上可接受的鹽，供使用於一種用於治療或防止與H3受體 相隨的疾病類之方法。 又本發明的另一目標為本發明之一種化合物或其一種 藥學上可接文的鹽，供使用於一種用於治療或防止神經的疾 病類，例如，行為的/認知的徵候群(例如，阿耳滋海默氏症、 帕金森氏症、注意力缺損及過動症、精神***症、胎兒酒精 症候群、輕度知能障礙、年紀-相關的記憶缺損、唐氏症、 癲癇、抽搐 '憂鬱、焦慮症）、痙攣疾病、精神退化的疾病 類（例如，阿耳滋海默氏症、帕金森氏症）、睡眠疾病類（例如， 嗜睡及猝睡）、偏頭痛、中風、顫抖；影響能量恨定以及相 隨的併發症之疾病類，例如，肥胖、過度進食相隨的進食失 °周相心其之併發症，例如，糖尿病；疼痛，例如，神經病 麦疼痛、X性疼痛、傷痛感受；心血管疾病類，例如，急性 心肌梗塞；胃腸疾病；前庭的障礙(例如，梅尼耳病、動暈 27 201000479 症、藥物濫用），鼻塞、過敏性鼻炎(乾草熱）；或哮喘。較佳 的疾病類為阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、注意力缺損及過 動症、精神***症、胎兒酒精症候群、輕度知能障礙、年紀 -相關的記憶缺損、疾病-相關的認知缺損、路易士體失智 症、血管性失智症、唐氏症、癲癇、抽搐、憂鬱、焦慮症、 特發性睡眠過度、猝睡症、夜班工作睡眠疾病、疾病-有關 的疲勞、慢性疲淨徵候群、偏頭痛、腦中風、顏抖、肥胖、 進食失調、糖尿病、神經病變疼痛、炎性疼痛、急性心肌梗 塞、胃腸疾病、前庭的彈障礙(例如，梅尼耳症）、動暈症、 樂物 >監用、鼻塞、過敏性鼻炎(乾草熱）、哮喘。更適當的疾 患類為阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、注意力缺損及過動 症、精神***症、輕度知能障礙、疾病-相關的認知缺損、 路易士體失智症、血管型失智症、特發性睡眠過度、猝睡症、 肥胖、糖尿病、神經病變疼痛，鼻塞、過敏性鼻炎（乾草熱）、 哮喘。又更適當的疾患類為阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、 注意力缺損及過動症、精神***症、特發性睡眠過度、猝睡 症、肥胖、神經病變疼痛。 本發明的另一目標為使用本發明的一種化合物或其一 種藥學上可接受的鹽用於製造一種供治療或預防3相隨於 受體的疾病及不舒服之醫藥品。
本發明的另一目標為使用本發明的一種化合物或其 種藥學上可接受的鹽用於製造一種醫藥品，供治二或“防二 經的疾病，例如，行為的/認知的症候群（例如，阿耳、、兹、每默 氏症、帕金森氏症、注意力缺損及過動症、精神***症、月A 28 201000479 兒酒精;候群、輕度知輯礙、年紀相_記憶缺損、唐 氏症 '、癇、抽搐、憂誉、焦慮症）、痙攣疾病類 化的疾病類(例如，阿耳滋海默氏症、帕金森氏 = 患類(例如’嗜睡及猝睡)、偏頭痛、中風、顫抖；影變；； 怪定的疾病類以及與其相關的併發症，例如，肥胖 過度食物攝取之進食失調、相隨其中之併發症，例如，^ 例二神;病變疼痛、炎性疼痛、傷痛感受;心 灰官疾病痛，例如’急性心肌梗塞；胃腸疾病類；前 礙(例如’梅尼耳症、動暈症、藥物濫用）、鼻塞、過敏性富 炎(乾草熱）；或哮喘。較適宜的疾賴為阿耳滋海默氏症了 帕金森氏症、注意力缺損及過動症、精神***症、胎 症候群、輕度知能障礙、年紀_相關的記憶缺損、疾病-相^ 的認知缺損、路易士體失智症、血管型失智症、唐氏症、^ 癇、抽搐、憂鬱、焦慮症、特發性睡眠過度、猝睡症、夜班 工作睡眠疾病、疾病-有關的疲勞、慢性疲勞徵候群、偏頭 痛、腦中風、顫抖、肥胖、進食失調、糖尿病、神經病變疼 痛、炎性疼痛、急性心肌梗塞、胃腸疾病、前庭的障礙(例 如，梅尼耳症）、動暈症、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎（乾 草熱）、哮喘。更佳的疾病為阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、 注意力缺損及過動症、精神***症、輕度知能障礙、疾病_ 相關的認知缺損、路易士體失智症、血管型失智症、特發性 睡眠過度、猝睡症、肥胖、糖尿病、神經病變疼痛、鼻塞、 過敏性鼻炎(乾草熱）、哮喘。又更佳的疾患類為阿耳滋海默 氏症、帕金森氏症、注意力缺損及過動症、精神***症、特 29 201000479 發性睡眠過度、猝睡症、肥胖、 又本發明的另一目標為—種用二：疼痛。 止哺乳動物患者有需要用於治療相产：二、控制、延遲或防 舒服的一或多 種病況之方法，A t ^ H3雙體的疾病或不 投與具治翁效量之—種树所述㈣象 可接受的鹽。 〕化&物或其一種藥學上 又本發明的另—目標為—種心 ;哺孔動物患者有需要用於治療挑選自包：下制;延遲或防 種病況的方法··神經疾患類，例如，行為的 ^之-或多 滋海默氏症、帕金森氏症、注意力^員及症^群广(例 :;己:：、：兒酒精症候群、輕度知能障礙、年紀：關 〜、貝、唐氏症、癲癇、抽搐、憂鬱、焦慮症）、痙攣 ;矢；丙精神退化的疾病類（例如，阿耳滋海默氏症、帕金森 氏症）、睡眠疾患類（例如，嗜睡及猝睡）、偏頭痛、中風、顫 抖；影響能量恆定的疾病類以及與之相隨的併發症，例如， 肥胖、與過度食物攝取有關的進食失調、相隨其之併發症， 例如，糖尿病；疼痛，例如，神經病變疼痛、炎性疼痛、傷 痛感雙’心i管疾病類，例如’陀性心肌梗塞；胃膠疾病； 月^庭的障礙(例如，梅尼耳症、動暈症、藥物濫用）；鼻寨、 過敏性鼻炎(乾草熱）；以及哮喘。其中的方法包括對所述的 對象投與具治療有效量之一種本發明的化合物或其一穆藥 學上可接受的鹽。較適宜的疾病類為阿耳滋海默氏症、帕金 森氏症、注意力缺損及過動症、精神***症、胎兒酒精疼候 群、度知能障礙、年紀-相關的記憶缺損、疾病-相關的認 30 201000479 拉、貝1路易士體失智症、血管性失智症、唐氏症、癲癇、 由田、支鬱、焦慮症、特發性睡眠過度、猝睡症、夜班工作 ，眠疾病:疾病-有關的疲勞、慢性疲勞徵候群、偏頭痛、 ，中風、、頸抖、肥胖、進食失調、糖尿病、神經病變疼痛、 人[生疼痛、急性心肌梗塞、胃腸疾病、前庭的障礙(例如， 梅尸^耳病）、動暈症、藥物濫用、鼻塞、過敏性鼻炎(乾草熱）、 哮％。更適當的疾病類為阿耳滋海默氏症、帕金森氏症、注 意力缺損及過動症、精神***症、輕度知能障礙、疾病-拍 關的認知缺損、路易士體失智症、金管型失智症、特發性睡 眠過度、猝睡症、肥胖、糖尿病、神經病變疼痛、鼻塞、過 敏性鼻炎(乾草熱）、哮喘。又更適當的疾病類為阿耳滋海= 氏症、帕金森氏症、注意力缺損及過動症、精神***症j奸 發性睡眠過度、猝睡症、肥胖、神經病變疼痛。 寸 本發明的另一方面係一種藥學的組成物，係包含至少— 種本發明的化合物或其一種藥學上可接受的鹽，與—種二與 上可接受的載劑，選擇地併用一或多種其他的生物活性=二 物或藥學的組成物。 δ 較佳地，此一或多種其他的生物活性化合物為解脂酶 制劑類、厭食劑類、選擇性血清素攝入抑制劑類、神 物質再吸收阻斷劑、刺激體脂代謝的物質、抗糖尿病力^ 脂質劑、或組織胺Η1受體拮抗劑。併用一或多種本二日降 組織胺Η3受體拮抗劑與組織胺Η1受體拮抗劑係較的 尤其是供治療過敏性鼻炎、過敏性充血或鼻塞。 藥學的組成物"係指一或多種活性成分，與構成裁 31 201000479 一或多種惰性成分，以及任何產品，其係直接地或間接地得 自組合、複合或聚集任何兩種或多種的成分，或分解自其他 類型之一或多種成分，或得自其他類型的反應或一或多種成 分的交互作用者。因此，本發明的藥學組成物包含藉由混合 本發明的化合物及一種藥學上可接受的載劑所成之任何種 組成物。 本發明的藥學的組成物可包含作為活性成分之一或多 種另外的化合物，像是非為組成物中之第一種化合物之一或 多種式(I)的化合物或是其他的組織胺H3受體拮抗劑類。 活性成分可被包含於一或多種不同的藥學組成物内（藥 學組成物之複方）。 所謂”藥學上可接受的鹽類”係指製自藥學上可接受的 無毒性的驗類或酸類者，包括無機驗類或酸類。 組成物包括適於供口服、直腸内、局部的、非經胃腸的 (包括皮下、肌肉内、及靜脈内）、眼内的（眼科的）、肺内的（組 鼻或頰内吸入的）、或鼻内的投與方式者，雖然所給在任何 情況下之最適當的路徑要視受治療的病況之本質及嚴重 度，及活性成分之本質而定。它們可權宜地呈單位劑量型式 存在並藉由任何製藥學的技藝中被熟知的方法製備。 在實際使用方面，可根據製藥學的技術，將作為活性成 分之式(I)化合物與一種藥學上的載劑混合。可根據供欲被投 與的製劑型式，例如，供口服或供非經胃腸使用（包括靜脈 内施用）而使用各種型式的載劑。製備供口服劑量型式的組 成物中，可應用任何常用的藥學的媒質，例如，水、甘醇類、 32 201000479 油質、醇類、風味劑、防腐劑、著色劑等等於口服液態製劑 上，例如，懸浮液、酏劑及溶液劑；或使用殿粉、糖類、微 晶纖維素、稀釋劑、團粒劑、潤滑劑、枯結劑、崩散劑等等 載劑於口服固體製劑上，例如粉劑、硬及軟膠囊劑、錠劑。 固體口服製劑要優於液體口服製劑。 由於便於取用，錠劑及膠囊劑代表最有利的口服劑量型 式，其間顯然係使用固體藥學載劑。有必要的話，可藉由標 準的水性或非水性技術將錠劑包覆塗層。這樣的組成物與製 劑應含有至少〇. 1 %之活性化合物。在這些組成物中之活性 化合物之百分比，當然可有變化且可能方便地為介於相當於 單位劑量之約2%至約60%間。在這樣的治療上有用的組成 物中之活性化合物之量為可取得一種有效的劑量。活性化合 物也可經由鼻内投藥，例如，作成液體滴劑或噴劑。 鏃劑、丸劑、膠囊劑等等也可含有一種粘結劑，例如， 特拉加斯康膠、***膠、玉米澱粉或動物膠；賦形劑類， 例如，磷酸二鈣；一種崩散劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、 藻酸；一種潤滑劑，例如，更脂酸鎮；以及一種甜味劑，例 如，麗糖、乳糖或糖精。當一種劑量型式為一種膠囊劑時， 其除了上述類型之材料外，可能含有液體載劑，例如脂肪油。 多種其他的材料可存在作為塗層或用於修飾劑量型式 之物理性質。例如，錠劑可被塗覆上蟲膠、糖或兩者。濃漿 或酏劑除了活性成分外，可含有作為一種甜味劑之蔗糖、作 為防腐劑之對羥基苯甲基酯或丙基酯、一種染焊及一種風味 劑，例如楼桃或橘子風味。 33 201000479 式(i)的化合物也可藉由非經胃腸的途徑投藥。、… 化合物之溶液或懸浮液可被配製於 从、、嗄些活性 界面活性劑，例如，輕丙基_纖、 、田成合以一種 •^、、·取难t。也可献制八 油、液«乙二醇及其在油中之混合物 ^起於甘 用條件下，這些製·有__防止微生物存及使 適於供注射使用之藥學的型 生長。 分散液，以及供無菌的可注射的溶液:分:囷::性溶液或 ，和所有情況中’劑型應為無菌的且庫4:製注身: 流體型式存在。在製造及儲存的條件下，直ΐ r 應被防腐以對抗微生物（例如，細、α "弋狠疋的且 劑可以是—種溶劑或分散 有囷=染作用。載 多經基醇(例如，甘油、兩二醇及液體=7 當的混合物、以及植物_。 - d、彼等其適 可應用任㈣㈣賴，叫 y消化道、經眼内、肺内'鼻内、等等途徑。：量型 2域劑、喉片、分散液、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、 / η容液等等。較佳地，式(1)的化合物係經由口服投斑。 被應用的活性成分之有效的#14可能要視所應用的特 舌祕匕:物、施藥模式、被治療的狀況及被治療的病況之嚴 而麦化。這樣的劑量可由本技藝中的行家輕易地確認。 供合成本發明的較佳之具體實施例之起始材料可買得 到例如’講自 Array, Sigma Aldrich, Acros，Fisher, Fluka, ABCR或是由本技藝中的行家使用已知的方法予以合成得 34 201000479 到。 通常，有許多的方法可被應用以製備本發明的化合物， 某些情況下，可合併使用各種的策略，可使用連續的或收歛 式製法。 式(I)的一般化合物，其中乂1&為CH2，X5為0、S、或 N(R4)者，可採用包括下述步驟的方法製備： (a) Boc保護式(VIII)的化合物於二級的氮原子
其中X1，X2中一者為NH且另一者為C(RlaRlb)且Ra、 Rb、X3、X4具有相同於前面之定義； (b) 令得自步驟(a)之的化合物與式(VII)的化合物反應
其中X5為Ο、S、或N(R4)且η、R具有相同於前面之 定義； (c) 將得自步驟(b)之化合物去保護並令已去保護的化 合物與式1^(=0)的化合物反應，係在一種還原劑存在下進 行，製得式(I)的化合物，其中X5為〇、S、或N(R4)。 此方法可能包含另外的步驟 (d) 令式⑴之化合物，其中X5為S者，與一種氧化劑 反應，製得式(I)之化合物，其中X5為S(O)或S(0)2。 此外，更詳細的，較佳的化合物（但非只限於較佳的化 35 201000479 合物）之製備路徑可被使用以製備式⑴之化合物。除非另有 說明，各變數具有如上述之意義。 於是，式(I)的化合物
其中 X1 為 Ν(Ι^)，X2 為 C(RlaRlb)，Xla 為 CH2，X3 為 CR2且X4為N者，可由式(II)的化合物開始製備
其為可購得或可由本技藝中已知的方法製備得者，其中 R1如前面的定義，或為一種適當的N-原子保護基’例如 Boc，在Dean-Stark條件下，令式（II)的化合物與σ比p各σ定反 應，所得中間物再以丙-2-炔醯胺在Dean-Stark條件下處理’ 製得式(III)的化合物 (11|) Η 並再令式(ΠΙ)的化合物與強驗，例如，NaH，在相轉換 劑（例如TBAI)存在下反應，所得化合物再與式(IV)的化合物 反應，製得式⑴的化合物，其中R1被定義如前。
式（IV)的化合物為可購得或可藉由式(V)的化合物與曱 36 201000479 基磺醯基氯，在適當的鹼(例如DIPEA)存在下反應被製備者 在當式(I)之R1為一種適當的N-原子保護基(例如Boc) 時’以式(VI)代表之所得的化合物需下述額外的步驟以合成 式⑴的化合物；
-在氮原子進行式(VI)化合物之去保護，並將所得化 合物與Rko) ’在一種還原劑（例如，STAB)存在下反應， 製得式(I)之化合物。 或者，式(VI)化合物在氮原子之去保護並將所得的化合 物與HC〇2H及HCH0 ’在高溫(通常約85。〇下反應，製得 式(I)之化合物，其中R1為曱基。 或者’以氫化鋁鋰還原式(VI)的化合物之Boc保護基(通 常在介於40°C與70°C間），製得式(I)之化合物。 此外，式(I)的化合物’其中為CH2 , Χ5為〇、s或 NR4者，可製自兩步驟，由上述之式(ηι)的化合物開始，藉 -令式(hi)的化合物與POCI3反應，選擇地在PCl5及/或 四乙基銨化氯單水合物存在下，於高溫(通常>8(rc)下進行 •接著，將所得的中間物與式(VII)的化合物反應，製得 式（I)之化合物。 37 201000479 H-X5 十(VII) 式(VII)的化合物為可購得或可藉由式(vna)的化合物 (Vila) 與一種還原劑（例如，NaBH4)，經一步驟的反應可製備 得者。 此外，式⑴的化合物，其中xla為C(RlaaRlbb)，或Xla-X2 為C(Rlaa)=C(Rla) ’ X5為〇、s或NR4者，可以四步驟的方 法被製備，由可購得的或易於取得的式(Villa)之化合物開始
藉由Boc保護式（vma)的化合物之氮原子並令產生之 化合物與式(VII)的化合物反應，選擇地在一種強鹼，例如， KC^Bu或NaH存在下進行，製得式(VI)的中間物。令其氮原 子被去保護的式(VI)的化合物與Ri(=〇)，在一種還原劑，例 如，STAB存在下進行，製得式⑴之化合物。 當式⑴中之χ5為S(O)或8(0)2的情況下，以式(I)代表 的化合物可被製備自：令式(I)的化合物（其中X5為S)與一種 氧化剤（例如，過氧化單硫酸鉀(oxone)或mCPBA反應。 本發明的另一目標為一種用於製備根據發明的化合物 之方法，包括以下步驟 •令式(11)之化合物，其為可購得或可由本技藝中已知 的方法製備得者，
3S 201000479
其中R1可以是如前面所定義者或為一種適當的N-原子 保護基，例如Boc，與DMF.DMA在高溫(通常在100°C)下 反應，接著將所得的中間物與式(X)之化合物在高溫(通常在 80°C)下反應，製得式⑴之化合物。
hos〇2cf: NH
當式⑴中之R1為一種適當的N-原子保護基，例如Boc， 所得的以式(XI)代表的化合物，需下述另外的步驟以合成式 (I)的化合物
其為 • 對式（XI)的化合物之氮原子去保護，且 • 將所得的化合物與1^(=0)，在一種還原劑，例如， STAB存在下反應，製得式(I)之化合物。 此外，式(I)的化合物，其中Xla為CH2，X3為N，X5 為0、S或NR4者，可由可購得的或易於取得的式(XII)之化 合物開始，以四步驟的過程被製備
(XII) 39 201000479 氮原子被Boc保護之式(XII)的化合物，令所得的化合 物與式(VII)的化合物，選擇地在一種強鹼，例如KCVBu或 NaH存在下反應，製得式(ΧΙΠ)之中間化合物
對式（XIII)的化合物之I原子去保護，並將所得的化合 物與Wpo)，在一種還原劑，例如，STAB存在下反應，製 得式(I)之化合物。 當式(I)中之Ra及Rb為低鏈烷基(Cm烷基）時，此化合 物可製自： -令式（I)的化合物（其中Ra及Rb為Η且R1為Boc者) 與一種強鹼，例如，tBuLi及TMEDA，在低溫（通常<_50°C) 下反應， -再將所得的中間物與適當的親電子物（例如Mel)反 應，製得式(XIV)之中間化合物
- 對式(XIV)的化合物之氮原子去保護，並將所得的化 合物與1^(=0)，在一種還原劑，例如，STAB存在下反應， 製得式(I)之化合物。 此外，式(I)的化合物，其中X1為C(RlaRlb)，X2為风尺1)， 乂13為CH2，且X3為CR2者，可由式(XVI)的化合物開始製 40 (XVI)201000479 備 Ί\Γ 於是，本發明的另一目的為製備根據本發明的化合物之 一種方法，包括以下步驟： •自式(XVI)的化合物上移除boc保護基，其可根據被 描述於J. Org. Chem.，1983, 48, 3014中的方法，以2步驟製 自3-胺基吡咬，係與硫酸在高溫(通常為〜1〇〇。〇下作用 •接著將所得的中間物以丙烯酸乙酯，在Heck條件下 處理’製得式(XVII)之中間化合物 、
0' (XVII) 且 •以乙氧化鈉，在乙醇内，高溫(通常在1〇〇。〇下處理 式(XVII)的化合物，接著將所得的中間物以苯曱基溴處理， 再以一種還原劑（例如，氫硼化鈉）將此四級化的中間物還 原，製得式(XVIII)的中間化合物
(XVIII) -令式(XVIII)的化合物與p〇ci3反應，選擇地在pCl5 及/或四乙基銨氯單水合物存在下，於高溫（通常>8〇。〇)下進 行 -接著將所得的中間物與式(VII)的化合物反應，接著 41 201000479 物(ixx〉苯甲基反應(通吊在轉移氫化反應條件下製得中間 Η〇ζΧ 、χ5_Ή^ -令式(ΙΧΧ)的化合物 如’ STAB存在下反應 (IXX) 當式(I)中的CR2為 ，與1^(=0)，在一種還原劑，例 製得式(I)之化合物。 驟 再被二
，〜十h 〇XXa) -令式(DCXa)的化合物與DIBAL，在低溫(通常在〈
下反應’製得式(IXXa)之醛同類物 J -接著將所得的化合物與式HN(R3r、 ^ .. v κ )的—種化合物反 應，在一種還原劑，例如STAB存在下進行，製得式⑴之化 合物。 -或者’令式(IXXa)的-種化合物與強驗，例如5μ^〇η 反應，接著將所得的中間物以HN(R3R3a、牵 合劑，像是DO：存在下進行，製得式(===在一種偶 此外，式(I)的化合物，其中X1為Ν^ι}，χ2σ & laRlb #，，细2，伽者，可由式_化合物開 始’製自：令式(II)的化合物’其為可購得者 42 (II) (II)201000479
其中R可以為如前面所定義或為一種適當的N_原子保 護基’例如’ B〇c，與DMF.DMA在高溫(通常在1〇〇。〇下反 應’接著將所得的中間物以式H2N(c〇)CH2R2之化合物及強 驗(通系為NaH)，在高溫(通常在1〇〇。〇下處理，製得式(XX) 之一種中間化合物
$，藉由式(XX)與P0C13反應，選擇地在pci5&/或四 乙基銨氣單水合物存在下，於高溫(通常在>8()。^)下進行且 々所知的巾_與式(νπ)的化合物反應，製得式⑴之化合 物。 當式(I)中之R1為-種適#的N•原子保護基，例如，B〇c 的6況下’以式(XXI)代表之所得的化合物需要下述額外步 驟以合成一種式(I)的化合物
人物血R1二：4物之氮原子去保護，並將所得的化 ;:=)合:「Γ原劑’例如，_存在下反應， -對式(XXI)的化合物之㈣子去健，並將所得的化 43 201000479 合物與HC02H及HCHO，在高溫(通常為約85。〇下反應， 製得式⑴之化合物。 此外，式⑴的化合物，其中xla為C(RIaaRlbb)，或XIa-X2 為 C(Rlaa)=C(Rla)，X5 為 N(R4)C(0)或 N(R4)S(0)2 可從式 (XXII)的化合物開始製備，其為可購得或被揭露於此的製備 法取得者
於是’本發明的另一目的為用於製備根據本發明的化合 物之一種方法，包括以下步驟： •令式(XXII)的化合物與式HN(R4)CH2Ph的化合物反 應’其為可購得或可由本技藝中已知的方法製備得者，在微 波知、射下（通常在>8〇ct下），於一種適當的鹼，例如K2C03 存在下進行 、，+接著進行去-苯甲基保護反應，使用氫化反應條件， 亚·接著與適當的式(XXIII)或(ΧΧΙ V)的化合物反應 ，在°比。定 驗存在下及選擇地在高溫（通常在>80°c)下進行 ci\H^r _ι)
44 (XXIV) 201000479 製得式(i)的化合物。 當X1或X2相當於N-R1且式(I)中之R1為一種適當的 N-原子保護基，例如，Boc的情況下，以式(XXV)代表之所 得的化合物需要下述額外步驟以合成一種式(I)的化合物
- 對式（XXV)的化合物之氮原子去保護，並將所得的 化合物與1^(=0)，在一種還原劑，例如，STAB存在下反應， 製得式(I)之化合物。 此外，式(I)的化合物，其中X5為S(0)2N(R4)可由式(XXII) 的化合物開始製備，其為可購得或製備法已被揭露於此者； 因此，本發明的另一目的為一種根據本發明的化合物之 製備法，包括以下步驟 • 令式(XXII)的化合物與在水中之亞硫酸氫鉀，在高 溫(通常在>200。〇下反應 • 令所得的化合物與氯氣及1M HC1，在低溫(通常在 <5°C)下反應，製得式(XXVI)之中間化合物
• 以在吼啶中的式(XXVII)化合物在高溫（通常在>50 °C)下處理式(XXVI)的化合物 45 201000479
製得式(i)之化合物。 當X1或X2相當於N-R1且式(I)的R1為一種適當的N-原子保護基，例如Boc的情況下，以式(XXVIII)代表之所得 的化合物需下述額外的步驟以合成式(I)的化合物
-對式(XXVIII)的化合物之氮原子去保護，並將所得 的化合物與1^(=0)，在一種還原劑，例如，STAB存在下反 應，製得式⑴之化合物。 另外，式(I)的化合物，其中X1為Ν(Ι^)，X2為C(RlaRlb) 且父13為 C(RlaaRlbb)，或 Xla-X2 為 C(Rlaa)=C(Rla)且 X3 為 CR2 者，可利用包括下述步驟之方法製備 (a)令式(XLIV)的化合物
其中 X2 為 C(RlaRlb)且 Xla 為 C(RlaaRlbb)，或 Xla-X2 為 C(Rlaa)=C(Rla)，且X1為NH者，與一種氯曱酸酉旨（例如，氯 曱酸曱自旨或氣曱酸乙酉旨）或(Boc)2〇，在一種驗(例如TEA)存 在下反應’其中X1為一種胺基曱酸基； 46 201000479 (b)所得中間物以一種氧化劑(像是mCPBA)處理，製 得式(XLV)之中間化合物
(XLV) 其中 X 為 C(R R )且 乂1&為 c(R〗aaRlbb)，或 χΐ3_χ2 為 C(Rlaa)=C(Rla)； (c)式(XLV)的化合物以磷氧化氣處理，選擇地在一種 驗(例如TEA)及選擇地在高温（通常在4〇°c至120°C)下進 行，接著藉由水性處理，製得式(XLVI)之中間化合物
(XLVI) ，以及 ⑷令式(XLVI)的化合物與一種還原劑（例如LiEt3BH 或NaBH4)，選擇地在加溫(通常在30至100。〇下反應，接 著以強酸(例如HC1或TFA)處理，製得式(XLVII)之中間化 合物 (XLVII) ΗΝ^γ^Χ3 Χ2\ 1人人
X N CI (e) 令式(XLVII)的化合物與式R1 -鹵化物(選擇地為一 種碘化物、溴化物或氯化物）之一種化合物或與式R1-磺酸酯 (例如，三氟曱石黃酸醋或曱苯磺酸g旨）之一種化合物，在一種 鹼(例如TEA或NaH)存在下反應，或與式ί^(=0)之一種化 47 201000479 合物，在一種還原劑，例如STAB存在下進行， (f) 令得自步驟(e)之化合物，選擇地在一種強鹼存在 下，與式(VII)的化合物反應
其中X5為Ο、S、或N(R4)且η、R具有根據申請專利 範圍第1項中指明之意義，製得式⑴的化合物。 選項地，此方法可能包括另外的步驟： (g) 令式(I)的化合物，其中X5為s者，與一種氧化劑 反應，製得式(I)的化合物，其中X5為s(o)、或s(o)2。 通常，式(I)的化合物
其中X2為C(RlaRlb)者可開始製自式(LII)之化合物，其 為可購得或可由本技藝中已知的方法製備得者，藉由包括下 述步驟之方法 ⑴令式(LII)的化合物與Pd-C，在氫氣的氛圍下，對 硝基反應，選擇地在加溫及加壓下進行
其中，Ra、Rb及X4具有相同於前面之定義； 48 201000479 ⑴令得自步驟⑴之化合物與NaN〇1或ιΒιι〇Κ〇及 HBF4反應’將所得的重氮鹽與水反應，製得式(LIII)之化合 物 σ
(k) 將得自步驟⑴之化合物，與一種氧化劑（例如 mCPBA或過氧化單硫酸鉀)反應，接著以磷氧化氯處理，選 擇地在一種鹼(例如TEA)存在下，及選擇地在高溫（通常在 40°C至120°〇下進行，製得式(LIV)之一種中間化合物
(LIV) 5
49 1 (m) 令式(LV)的化合物與式R2-鹵化物（選擇地為一種 碘化物、溴化物或氯化物）之一種化合物或與式R2-磺酸酯（例 如，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯）之一種化合物，在一種鹼 (例如TEA或NaH)存在下反應，或與式1^(==0)之一種化合 2 將得自步驟(k)之化合物與強酸(例如HC1或TFA) 反應，選擇地在高温下進行，製得式(LV)之化合物 (LV) 201000479 物，在一種還原劑，例如STAB存在下進行， (η) 令得自步驟(m)之化合物，選擇地在一種強鹼存在 下，與式(VII)的化合物反應，製得式(I)之化合物。 選項地，此方法可能包括另外的步驟： (〇) 令式(I)的化合物，其中X5為S者，與一種氧化劑 反應，製得式⑴的化合物，其中X5為s(0)、或s(o)2。 通常，式(I)的化合物
可由式(LVI)之化合物開始製備，其為可購得或可由本 技藝中已知的方法製備得者，
其中X3及X4具有相同於前面之定義； 藉由包括下述步驟之方法： (P) 令式(LVI)之化合物與一種強鹼(例如LDA或第二 -BuLi)反應，選擇地在低溫（通常在介於-80°C與〇°C間）進 行，接著令所得的中間物與化學式為鹵化物-Xla-X2-N-PG反 應，其中PG代表一種適當的N-保護基(例如，Boc、Cbz或 酞亞醯胺），形成一種以式(LVII)代表之中間物 50 201000479
alkyl、 PG N-X-X
(LVII) (q) 如果其中的PG為一種boc之N-保護基時，將得 自步驟(p)之化合物上的氮原子以強酸(例如HC1或TFA)去 保護；或 (q1) 如果其中的PG為一種Cbz之N-保護基時，將得 自步驟(P)之化合物上的氮原子以Pd-C及氫去保護；或 (q") 如果其中的PG為一種酞亞醯胺之N-保護基時， 將得自步驟(P)之化合物上的氮原子以聯胺去保護， (r) 加溫（通常在40至120°C)下，攪拌得自步驟（q)、（q’） 或（qn)的化合物以幫助分子間的環化反應，製得式(LVIII)之 化合物
(LVIII) (s) 令式(LVIII)之化合物與一種氯甲酸酯（例如，氯曱 酸甲酯或氯曱酸乙酯）或(Boc)20，在一種鹼(例如TEA)存在 下反應，製得式(LIX)之化合物 alkyl'
(LIX) (t) 令式(LIX)的化合物與一種還原劑（例如LiEt3BH或 NaBH4)，選擇地在力口溫（通常在30至100°C)下反應，接著以 51 201000479 強酸(例如HC1或TFA)處理’製得式(LX)之中間化合物
(u) 令式(LX)的化合物與式R1·鹵化物(選擇地為一種 破化物、溴化物或氯化物)之一種化合物或與式R1 _磧酸酯（例 如’二氟甲石黃酸酯或甲苯石黃酸S旨）之一種化合物，在一種驗 (例如TEA或NaH)存在下反應’或與式R〗(=0)之一種化合 物’在一種還原劑，例如STAB存在下進行， 0) 令得自步驟(u)之化合物，選擇地在一種強驗存在 下，與式(VII)的化合物反應 h-x5^M^r (vii) 其中X5為Ο、S、或N(R4)且η、R具有根據申請專利 範圍第1項中指明之意義’製得式⑴的化合物。 選項地，此方法可能包括另外的步驟： Ο)令式(I)的化合物，其中X5為s者，與一種氧化劑 反應’製得式(I)的化合物’其中X5為s(o)、或s(o)2。 通常，式(I)的化合物
其中X2為C(RlaRlb)者，可式(XXIX)的化合物開始製 備，其為可購得或可由本技藝中已知的方法製備得者， 52 (XXIX)201000479 八'
Cl 、x4 • 令式（XXIX)的化合物與式（VII)的一種化合物反 應，選擇地在高溫（通常在>50°C)下及一種適當的鹼，例如 KObu或NaH存在下進行 • 在低溫（通常在<5°C)下，使用正丁基鋰將所得的化 合物去保護，並以甲醛平息產生的陰離子，製得式(XXX)之 中間化合物
(XXX)
HO • 令式（XXX)的化合物與π比口各σ定-2,5-二酮，在 Mitsunobu條件下反應，並以一種適當的還原劑，例如 LiEt3BH，將所得的中間物還原，製得式(XXXI)之中間化合 物
(XXXI) x5-^Vr 式(XXXI)的化合物與對-曱苯磺酸，在高溫（通常在>60 °C)下進行酸催化的環化反應，接著以一種適當的還原劑， 例如LAH，將所得的内醯胺還原，製得式(I)之化合物。 或者，式(I)的化合物 53 201000479
其中 X2 為 C(RlaRlb)，乂1&為 C(RlaaRlbb)，或 Xla-X2 為 C(Rla>C(Rla)者，可製自式(XXXII)的化合物，其為可購得 或可由本技藝中已知的方法製備得者，藉由包含下述步驟進 行 (a) 令式(XXXII)的化合物與氯曱酸烷基酯，例如，氯 甲酸曱酯或氯曱酸乙酯，在一種適當的鹼(例如NEt3)存在下 反應 HN 产
(XXXII) 其中鹵化物為氣化物或埃化物，在二級氮原子’其中 X2、X3及X4具有相同於前面之定義； (b) 令得自步驟（a)之化合物與在四氣化碳中的NaI04 及RuC13反應，製得式(ΧΧΧΙΠ)的化合物
(c) 令得自步驟(b)之化合物與LiEhBH反應，再與曱 醇性的鹽酸作用，製得式(XXXIV)之化合物 54 201000479 alky^o
\χ1八X4 (XXXIV) 'halide ⑷ CuBr.SMez 烷處理所得作 合物 授自步驟（c)之化合物與乙烯基溴化鎂、 Λ彡氟化硼二乙基醚化物反應，再以六曱基二矽 合物以對氮原子去保護，製得式(XXXV)之化
halide (XXXV) 步驟(d)之化合物與丙烯醯基氯反應，接著 (e) 使用Grubbs 之化合物 推化劑，進行環閉合置換反應，製得式(XXXVI)
halide (XXXVI) (f) 令得自步驟（e)之化合物與一種還原劑（例如 NaBH4)，在六氟異丙醇内反應’製得式（XXXVII)之化合物
halide (XXXVII) (g)當以式(χχχνπ)代表之鹵化物為氣化物時，令步 驟(f)製得之化合物與式（VII)的化合物反應，選擇地在高溫 55 201000479 (通常在>50°C)及一種適當的鹼(例如’ K〇tBu或NaH)存在 下進行，製得式(I)之化合物。 (g，） 當以式(XXXVII)代表之_化物為峨化物時，令步 驟⑴製得之化合物與一種銅催化劑（例如’當場由Cul與 1，1〇-°非啉形成者）及上述之式(VII)之化合物反應，選擇地在 高溫及一種適當的驗存在下進行’製付式⑴之化合物。 或者，式(I)的化合物，其中X1 2 3 4為一種N-氧化物者，可 製自式(XXXVII)之化合物，藉由包括下述步驟的一種方汰 法： (h) 令式（XXXVII)之化合物與一種氧化劑（例如， mCPBA或過氧化單硫酸鉀）反應，製得式(L)之化合物
〇 56 1 當以式(L)代表之齒化物為氯化物時，令得自步驟 (h)之化合物與式(VII)的化合物反應’選擇地在高溫（通常在 2 >50。〇及一種適當的鹼(例如κοΑιι或NaH)存在下進行， 製得式(I)之化合物。 3 (Γ)當以式(L)代表之鹵化物為埃化物時，令得自步驟 (h)之化合物與一種銅催化劑(例如，當場由CuI與ι,1〇_啡啉 形成者）及上述之式(VII)之化合物反應，選擇地在高溫及一 種適當的鹼存在下進行，製得式(1)之化合物。 4 因此’本發明的另一方面為製備本發明的化合物之一種 201000479 方法，其中 X1 為 N(R])，Rb 為 Η，X2 為 C(RlaRlb)，xla 為 C(RlaaRlbb)，或 Xla-X2 為 C(Rlaa)=C(Rla)，X5 為 〇、S、或 N(R4) ’ R1，Ra聯合形成式(I)之經Re=氧代基取代的吡咯咬 環
(I) 其中 X2 為 C(RlaRlb)，Xlaa C(RlaaRlbb)，或 Xla_X2 為 C(Rlaa)=C(Rla)，包括步驟： (a) 令式(XXXII)的化合物 ΗΝ^γ^χ3 X2. , Jl J (XXXII) λ\χ1入X4 人 halide ， 其中鹵化物為氯化物或碘化物，與一種氣曱酸烷基(例 如，乙基或甲基’以甲基為較佳）酯，在一種適當的鹼存在 下在二級氮原子上進行； (b) 令得自步驟（a)之化合物與在四氯化碳中之NaI04 及RuC13反應，製得式(χχχιπ)的化合物
〇
、X1a'X4人 halide (XXXIII) (c) 令得自步驟(b)之化合物與LiEt3BH反應，再與曱 醇性的鹽酸作用’製得式(XXXIV)之化合物 57 201000479
(d) 令得自步驟（c)之化合物與乙烯基溴化鎂、 CuBr.SMe2及三氟化硼二乙基醚化物反應，再以六曱基二矽 烷處理所得化合物以對氮原子去保護，製得式（XXXV)之化 合物
(XXXV) (e) 令得自步驟(d)之化合物與丙烯醯基氯反應，接著 使用Grubbs催化劑，進行環閉合置換反應，製得式(XXXVI) 之化合物 〇
halide (XXXVI) (f) 令得自步驟(e)之化合物與一種還原劑，在六氟異 丙醇内反應，製得式(XXXVII)之化合物 〇
halide (XXXVII) (g)當以式(XXXVII)代表之鹵化物為氯化物時，令步 驟⑴製得之化合物與上述之式(VII)的化合物反應，選擇地在 58 201000479 尚溫及一種適當的鹼存在下進行，製得式(i)之化合物；或 (g，)當以式(xxxvii)代表之鹵化物為碘化物時，令步 私⑴製彳于之化合物與一種銅催化劑（例如，當場由與 嗓啉形成者)及上述之式(νπ)之化合物反應，選擇地^ 尚溫及一種適當的鹼存在下進行，製得式(I)之化合物。
或者’式(I)之化合物 D
其中 X2 為 C(RlaRlb) , 乂13為 C(RlaaR]bb)，或 xia_X2 為 C(Rlaa)=C(Rla)者’可製自式(XXXIII)i化合物，其為可蹲得 或可由本技藝中已知的方法製備得者，使用的方法包括以下 步驟 ⑻ 令式（XXXIII)的化合物與一種還原劑（像是 LiEt3BH)反應，製得式(XXXVIII)之化合物
(b) 令上述得自步驟(a)之化合物與稀丙基三曱基石夕p 及三氟甲磺酸鋅反應，再以六曱基二矽烷處理所得的中間物 以將氮原子去保護並製得式(XXXIX)的化合物 59 (XXXIX) 201000479
⑷令得自步驟(b)之化合物_㈣餘反應，再使 用Gmbbs催化劑進行環閉合置換反應，製得式(XL)的化合 物
(XL) (d)令得自步驟(c)之化合物與—種三苯基麟-銅⑴氯 化物六聚合物’在曱苯及水中反應，製得式(XLI)的化合物 Ο
(XLI) halide (e)當以式(XLI)代表之鹵化物為氯化物時，令得自步 驟(d)之化合物與式(VII)之化合物反應，選擇地在高溫(通常 在>50〇C )及-種適當的驗，例如K(yBu或顧存在下進行， 製得式(I)之化合物。 (e ) w以S(XLI)代表之_化物為姨化物時，令得自 驟(d)之化合物與-種鋼催化劑(例如，當場由m幻1〇_ 啡。林形成者)及上狀々VII)之化合献應，地在高溫 及-種適當㈣存在下進行，製得式(1)之化合物。 60 201000479 或者’式(I)的化合物’其中X4為一種N-氧化物者，可 藉由包括下述步驟之一種方法製自式(XLI)之化合物： ⑴令式（XLI)之化合物與一種氧化劑（例如，mcpBA 或過氧化單硫酸鉀)反應，製得式(LI)之化合物
〇 製得之化合物與式（νπ)之化合物反應，選擇地在高溫(通常 在>5(TC)及一種適當的鹼，例如K〇tBu或NaH存在下進 製得式（I)之化合物。 ，形成者)及上述之式(VI1)之化合物反應，選擇地在高溫及 1適當麟存在下進行，製得式⑴之化合物。
(g，）當以式(LI)代表之齒化物為磁化物時，令步驟 4得之化合倾-種_切⑽如，㈤與丨 61 201000479 C(Rlaa)=C(Rla)，包含步驟 (a) 令上述之式（XXXIII)的化合物與一種還原劑反 應，製得式(XXXVIII)之化合物 alkyl、
halide (XXXVIII) (b) 令上述步驟(a)製得之化合物與烯丙基三曱基矽烷 及三氟甲磺酸鋅反應，再以六曱基二矽烷處理所得的中間物 以將氮原子脫保護並製得式(XXXIX)的化合物
(c) 令得自步驟(b)之化合物與烯丙臨基氣反應，再使 用Grubbs催化劑進行環閉合置換反應，製得式(XL)的化合 物
(d) 令得自步驟（c)之化合物與三苯基膦-銅（I)氫化物 六聚合物，在甲苯及水中反應，製得式(XLI)的化合物 62 201000479
0)當以式(XLI)代表之鹵化物為氯化物時，令得自步 驟(句之化合物與如上述之式（νπ)之化合物反應，選擇地在 兩溫及一種適當的鹼存在下進行，製得式(I)之化合物；或 (e ) 當以式（LI)代表之鹵化物為峨化物時，令得自步 驟(d)之化合物與一種銅催化劑（例如，當場由Cui與ι,10_ 啡琳形成者）及上述之式(VII)之化合物反應，選擇地在高溫 及一種適當的鹼存在下進行，製得式⑴之化合物。 此外，式（I)的化合物，其中X5為N(R4)C(0)或 N(R4)S(0)2者，可由式(χχχνιι)或式(XLI)的化合物開始製 備。 因此’本發明的另一目的為用於製備根據本發明的化合 物之一種方法’包括以下步驟： • 令式（XXXVII)或式（XLI)的化合物與式 HN(R4)CH2Ph的化合物反應，其為可購得或可由本技藝中已 知的方法得者’係在微波照射（通常在>8〇。〇、適當的鹼(例 如’ K2CO3)存在下進行； • 接著進行苯曱基脫保護反應，使用氫化條件，並接 著與適當的式(XXIII)或式(XXIV)的化合物反應，係在吡啶 鹼存在及選擇地在高溫（通常在>80。〇下進行，製得式(I)之 化合物。 63 201000479 此外，式(I)的化合物，其中Re為氫者，由步驟⑴或⑷ 中形成的化合物開始，最後步驟(g)，（g’），0)，或(e’）之方 法製備。 因此，本發明的另一目的為用於製備根據本發明的化合 物之一種方法，包括以下步驟： • 令式(XLII)或式(XLIII)的化合物與一種還原劑，例 如LAH反應（通常在0°C至>80°C)
(XLII)
製得式⑴之化合物。 本發明的另一目標為一種方法，包括另外的步驟 • 令式⑴的化合物，其中X3及X4中至少一者為N者， 與一種氧化劑反應，製得式（I)的化合物，其中X3及X4中至 少一者為N-氧化物。 從事本技藝的行家顯然明白，在此提及的製備法可藉由 使用活化及保護/脫保護技術被合併及選擇地變化。 實例 生物的評估： 試管中用於鑑別本發明化合物之細胞系 64 201000479 表現人類H3受體類之CHO-K1細胞系係採購自 Euroscreen (Gosselies, Belgium, Cat. no.: ES-392-C) 人類H3受體-表現的細胞系被生長於Ham's F12 [Sigma， Cat. no. N6658]，根據Euroscreen提供的實騄程序，補充以 10% FBS [Sigma, Cat. no. F9665]、400 微克/毫升的 G418 [Sigma，Cat. no. N1876]及 250 微克/毫升的 Zeocin 抗生素 [Invitrogen, Cat. no. 46-0509] ° cAMP定量法供人類H3受體試驗 此分析測量試驗化合物用於抑制組織胺受體興奮劑-誘 發的細胞内的游離cAMP之減退（受體被Gi偶合）。 明確地說’使用得自DiscoveRx之一種camP定量分析 系統（cAMP XS+; Cat. no. 90-0075)。 為了 cAMP分析，匯合的細胞從培養管中以ιχ胰蛋白 酶-EDTA溶液(Sigma)使之分離，並以1〇,〇〇〇細胞/孔的密度 被播種入384-孔的Costar板（白色，透明底，Cat. n〇 37〇7) 内，細胞係在體積為50微升不含抗生素之培養基内，在37 °C，帶5%C〇2的潮濕氛圍下被培育過夜。分析根據 DiscoveRx提供的試驗程序進行。 細胞培茫基被除去後，細胞以PBS洗蘇一遍⑼微升/ 孔），將板子倒置排空，添加入7.5微升/孔，在ρΒ§中之化 合物(含ImM IBMX及0.03% BSA)，在37。〇下被培育％分 鐘，接著加入7.5微升/孔的專性興奮劑溶液，再 培育30分鐘。 ' 使用下述的興奮劑： 65 201000479
100 nM 的組織胺，10 M ^ , ,. A
n丄在PBS内之forsk〇im(含mM IBMX 及 〇.〇3%BSA) 、兵興奮制培養後，加入5微升/孔的cAMP XS抗體溶 液再加入20彳政升/孔之(u)， ,子在至/皿下被培養1小時’之後加入2〇微升/孔之ea試 劑，在至/孤下使形成冷光約3小時，再使用一種，BMG Novostar’'板讀取機讀取結果。 化合物之分析 试驗化合物以8種種濃度重覆三次被測試，以 100%DMSO配製一系列10倍稀釋比之化合物濃度，使最後 的》辰度為最初濃度之百分之一，然後以2步驟實驗程序被稀 釋於分析緩衝液内以達所要的分析濃度及l%DMs〇。 被舉例於下之明確的化合物’被分類成具有下述效力範 圍（IC50 值）： A: < 100 nM; B: > 1〇〇 nM 至 500 nM; C: > 500 nM 至 5000 nM。 化合物之合成： 分析方法 使用的NMR光譜儀：
Bruker DRX 500 MHz NMR Bruker AYANCE 400 MHz NMR Bruker DPX 250 MHz NMR Bruker DPX 360 MHz NMR Bruker DRX 500 MHz NMR 之配置 66 201000479 高效能數位NMR光譜儀’ 2-頻道微間隔操縱檯及跑動 Topspin version 1.3之微軟XP主工作站。 設備為： • Oxford儀器磁鐵11.74 Tesla (500 MHz質子共振頻率） • B-VT 3000溫度控制器 • GRASP II梯度光譜學附件供快速取得2D脈衝序歹^ • 氛鎖開關（Deuterium lock switch)供進行梯度勻場 (gradient shimming) •附自動調諧裝置之5毫米寬帶逆幾何雙共振探頭(Broad Band Inverse geometry double resonance probe)(BBI ATMA)。在以2H鎖及掩蓋的z-梯度線圈之15]sj及31P頻 率範圍中’允許以核的脈衝/去偶合進行1Η觀察。
Bruker DPX 250MHz NMR 之配置 高效能1-bay Bruker 250 MHz數位兩頻道NMR光譜儀 操控檯及跑動XwinNMR version 3.5之微軟XP主工作站。 設備為： • Oxford儀器磁鐵5.87 Tesla (250 MHz質子共振頻率） • B-VT 3300可變溫度控制器
•四核（QNP)可切換探頭，提供以2h鎖觀測]Η、13c、19F 及 31P。
Bruker AVANCE 400MHz NMR 之配置 向效能1-bay Bruker AVANCE 400 MHz數位兩頻道 NMR光譜儀操縱檯 設備為： 67 201000479 • Bruker磁鐵9.40 Tesla (400MHz質子共振頻率） • B-VT 3200可變溫度控制器 • GRASP II梯度光譜學附件用於產生至高達5〇高斯/公分 之磁場梯度 •四核（QNP)可切換探頭’於進行梯度分光法中，以帶有 z-梯度線圈之2h鎖用於、13C、19F及31p之觀測。 使用的LCMS方法 實例化合物及其中間物以HPLC-MS分析時，係使用下 述儀器之組合：Shimadzu、Waters 或 Micromass ZMD、ZQ 或 LCT 質譜儀，附一種 Agilent、Waters 或 Polymer Labs UV 及ELS偵測器。HPLC的條件被表列如後。使用附有 OpenLynx™劉覽器之Micromass MassLynx™作業軟體供 取得數據、處理及報告。 LCMS方法A(2分鐘方法) 一般的2分鐘方法 管柱 Atlantis dCl 8 2.1 x 30毫米，3微米 移動相 A=曱酸(水溶液）0.1% B=甲酸（乙腈）0·1% 流速 1毫升/分鐘 注射容量 3微升 偵測 215奈米（名義上） 梯度 時間（分鐘） %有機物 0 5 68 201000479 1.50 100 1.60 100 1.61 5 LCMS方法B (3.5分鐘方法) 標準的3.5分鐘方法 管柱 Atlantis dC 18 2.1 x 50毫米，5微米 移動相 A=曱酸(水溶液）0.1 % B=曱酸(乙腈）0.1% 流速 1毫升/分鐘 注射容量 3微升 偵測 215奈米(名義上） 梯度 時間(分鐘） %有機物 0 5 2.5 100 2.7 100 2.71 5 3.0 5
LCMS方法C(7分鐘方法) 高解析方法 管柱 Waters Atlantis dC 18 100 x 2.1毫米，3微米管柱 40°C 69 201000479 移動相 A-0.1%曱酸(水） B-0.1%曱酸(乙腈） 流速 0.6毫升/分鐘 注射容量 3微升 偵測 215奈米(名義上） 梯度 時間(分鐘） %有機物 0.00 5 5.00 100 5.40 100 5.42 5 7.00 5 LCMS方法D (10分鐘方法) 管柱 Chromolith Speed Rod RP-18c 4.6 x 50毫米 移動相 A-缓衝液+乙腈(95:5)缓衝液： 0.01%醋酸銨 pH 5.00(水） B -乙猜 流速 1.5毫升/分鐘 注射容量 10微升 偵測 PDA偵測器 偵測：最大光譜 梯度 時間(分鐘） %有機物 0.00 5 0.60 5 70 201000479 5.00 95 8.00 95 8.50 5 10.0 5 LCMS方法E (15分鐘方法) 管柱 WatersX-terraMSC-18 4.6x50毫米，5微米 移動相 A -缓衝液+乙腈(95:5)緩衝液： 0.01%醋酸銨 pH 5.00(水） B —乙猜 流速 1.0毫升/分鐘 注射容量 10微升 偵測 PDA偵測器 偵測：最大光譜 梯度 時間(分鐘） %有機物 0.00 5 1.00 5 7.00 95 12.0 95 13.0 5 15.0 5 使用的製備性HPLC方法： 製備方法1(低pH) 71 201000479 管柱 Waters SumFire Prep C18 OBD 5 微米 19x 100毫米 移動相 A, TFA(水溶液）0.1 % B, TFA(CH3CN) 0.1% 製備方法2(FTE高pH) 管柱 Phenomenex Gemini Cl8 NX5微米100x21.2毫米 移動相 A, 2mM碳酸氫銨，緩衝至pH 10 B,乙腈：2mM碳酸氫銨95 : 5 製備方法3(低pH) 管柱 Waters SumFire Prep Cl8 OBD 5 微米 19x 100毫米 移動相 a，hco2h(水溶液）0.1% B, HC02H(MeOH) 0.1%
製備方法4(FTE製備法) 管柱 Waters SumFire Prep Cl8 OBD 5 微米 19 x 100毫米 移動相 A, H20 B, CH3CN
製備方法5 (中性) 管柱 Waters SumFire Prep Cl8 OBD 5 微米 19x 100毫米 移動相 A, H20 B, MeOH 72 201000479 化合物命名 所有的化合物係使用ACD Labs 10.0命名軟體進行命 名，其符合IUPAC的命名準則。一些化合物被分離成TFA 鹽，其未以化學名稱表現。本發明的含義中，化學名稱代表 呈中性型式之化合物以及其TFA鹽或任何其他鹽，只要應 用的話。 縮寫字一覽表 AcOH 乙酸 br s 寬廣單峰 Boc 第三-丁氧基羰基 BF3.OEt2 三氟化硼二***化物 lBu |三-丁基 cat 催化劑 mCPBA 3-氯過氧苯曱酸 Cbz 苯甲氧基羰基 CDI Ι,Γ-羰基二咪唑 Chloroform-<i 重氫氯仿 CuBr 漠化亞銅（I) CC14 四氣化碳 DCE 1，2 -二氣乙烧 DCM 二氣曱烷 DCC 二環己基碳二醯胺 DIPEA TV, 7V~二異丙基乙基胺 73 201000479 DIBAL 二異丁基氫化鋁鋰 DMAP jV，tV_4-二曱基胺基吡啶 DMF 况豕二曱基曱醯胺 DMF.DMA 况，二甲基甲醯胺二甲基縮醛 eq 當量 Ether 乙鰱 Et2〇 乙蝴i EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FCC 快速管柱層析法 Grubbs 苯甲二基[1，3-雙（2,4,6-三曱基苯基）-2-咪唑 啶二基]二氯(. 三環己基膦)釕 h 小時 hrs 小時 hbf4 四氟硼酸 HC1 鹽酸 HOBt 1-羥基苯并*** HBTU #-苯并***-1-基-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基鐲異氟 硼酸鹽 HFIP 六氟異丙醇 HPLC 南壓液相層析法 IBX 1-羥基-1,2-苯并碘氧基-3(lh)-明1-氧化物 K2C03 碳酸鉀 KO'Bu 茗三-丁氧化鉀 74 201000479 LAH 氫化鋁鋰 LCMS 液相層析法及質譜儀法 LiEtsBH 三乙基氫硼化鋰 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 MeOD 重氫曱醇 MeOC(0)Cl 氯甲酸曱酯 m 多重峰' min(s) 分鐘 mL 毫升 ml 毫升 mol/M 莫耳/莫耳濃度 MsCl 曱石黃總基氣 MW 分子量 NaOH 氫氧化鈉 NaBH4 氮删化納 NaI04 蛾酸納 NaN02 亞麟酸鈉 NMR 核磁共振 nh3 氨 NEt3 三乙基胺 NH4〇H 氫氧化銨 OXONE 過氧單硫酸钟 PBr3 三溴膦 75 201000479 PMA 構鉬酸 PC15 五氯化磷 P〇Cl5 氧氣化磷 PhMe 曱苯 PPh3 三苯基膦 PS-DIPEA 聚合物支撐的#，，二異丙基乙基胺 Rt 滯留時間 RT 室溫 RuC13 氯化釕(III) sex 強陽離子交換劑 STAB 三乙酸基氫硼化鈉 Si02 矽膠 TBAF 氣化四-正丁基按 TBAI 碘化四-正丁基銨 TBDMSC1 氯化篇三-丁基二曱基石夕烧基， TEA 三乙基胺 TFA 2,2,2-三氟乙酉复 TFE 2,2,2-三氟乙醇 THF 四氫σ夫喃 TLC 薄層層析法 TMEDA Ν,Ν,Ν’,Ν’-四气基乙二胺 TMS 三曱基砍烧基 TMSI 六曱基二矽烧 TfOH 三氟曱磺酸 76 201000479 'BuONO ¥"二•丁基亞硝酸鹽 Vinyl MgBr 溴化乙烯基鎂 W 瓦特 Zn(OTF)2 二氣甲石黃酸辞 【實施方式】 路徑1 一般方法A Br-<> DMF, MeCN K2C03
Η0Όν-〇 MsC!iI^DCM oms-Qn-O 5°C·室溫，3小時 '股万凌 h〇^^n-<C> 將六氫吡啶-4-醇（i.〇〇克，9 89毫莫耳）溶解於 DMF/MeCN 1:3 (12毫升）後，在室溫下，攪拌中，加入 K2C〇3(2.73克，19.78毫莫耳)及環丁基溴（16〇2克，u 86毫
莫耳），將反應混合物攪# 12巧、時，所得反應混合物被過遽 後’減壓下&發除去n藉由F(X純 的 DCM/MeOPi/N% 溶離]，f 得 *U*Z 為油質物。 —合物(〇.6克，39%)， iHNMR光譜與標題化合物一致。 下述的巾_#、域前
被製備。 、峪彳工1之一般方法A 1-(1-曱基乙基)六氣吡啶醇之製備 以類似的方法(R1,GPA)， )由2-溴丙烷(1.46克，1186毫 201000479 莫耳），經 FCC 純化[Si〇2，以 85:15:2 的 DCM/MeOH/NH3 溶離]後，製得呈油質之標題化合物(〇 5克，35%收量）。 4 miR (250 MHz，氣仿4 δ ppm 4 97 (1H，br s ), 3 39 (1H, m, J=8.6, 4.0 Hz), 2.23-2.77 (3H, m), 1.88-2.16 (2H, m), 1.49-1.75 (2H, m), 1.35 (2H, m, J=12.6, 9.3, 9.3, 3.6 Hz), 0.63-0.97 (6H, m). 1-環丙基六氫吡啶-4-醇之製備 以類似的方法(Rl, GP A)，由環丙基溴g.43克，11.86毫 莫耳）’藉由 FCC(Si〇2,以 85:15:2 的 DCM/MeOH/NH3 溶離) 純化後，製得標題化合物(0.6克，43%收量）。 H NMR光谱與標題化合物一致。 環丁基六氫"比咬_4-基曱確酸g旨之製備
在5°C下，對攪拌中、溶解在DCM(5毫升)之卜環丁基 六氫吡啶_4_醇(0.5克，3.23毫莫耳）溶液，加入MsC1(0.368 克，3.23毫莫耳），再加入NEt3(〇 39克，3 86毫莫耳），令混 合物回溫至室溫，攪拌3小時，添加NaHC〇3溶液(4毫升) 鹼化後，以DCM萃取(2 x 1〇毫升”乾燥(Na2S〇4)，過濾， 減壓下濃縮，製得標題化合物(〇 4〇5克，53%)，為淡黃色油 貝物。標題化合物未進一步精製下被使用。 路徑2
HO
°〇 THF，STAB (TC至室溫 Η0Ό~Ο 78 201000479 -4-醇之製備 1-環丁基六氫吨焚 此標題 法被製備。 化合物係根據描述於 WO-A 2007/052124 中的方 35 7二化（冰/水)下，以1〇分鐘的期間，將STAB(7,57克， 妒Π Γ莫耳）分次加入攪拌中、溶解於THF之六氫吡啶-4-:.1克，23.8毫莫耳)及環丁酮（5 〇克，713毫莫耳)之溶液 =二移開冷卻浴m下將反應授拌 16小時，在真空下 二、冷卻至〇 c ,滴加濃氨水將其驗化，水溶液相以乙_ 萃取丄合併有機層，乾燥(Na2S〇4)，過濾，真空中濃縮，殘 留物藉由FCC純化（Si〇2,以96:4:1的DCM/MeOH/NH3溶 離）’製得標題化合物（1.4〇克，38%)。 LCMS數據：計算得的MH+(155);實際測得i〇〇%(mH+) m/z 156, Rt=0.44 分鐘。 LCMS數據：計算得的mH+(155);實際測得1〇〇〇/0 (mh+) m/z 156.1，Rt=2.96 分鐘（高 pH)。 NMR 數據：NMR (400 MHz,氯仿-心 δ ppm 2.85-2.97 (5H, m), 2.43-2.53 (4H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 1.52-1.91 (7H, m). 或者，1-環丁基六氫吡啶-4-醇可藉由路徑3中說明的圖 表被合成。 路徑3 79 201000479
一般方法B
HO
〇=o
EtOH, Pd-C H2(g)，RT 一般方法B : 1-環丁基六氫X»比咬醇之製傷 h〇-〇0 將Pd/C (10%)加至溶解於EtOH (250毫升)之六氮吼咬 •4-醇(3·5克，35毫莫耳)及環丁酉同(2 9毫升，38毫莫耳)之溶 液内。在氫氣氛圍内將混合物攪拌16小時，經cdi_過渡合 減壓下濃縮。殘留物藉由快速管柱層析法被純化(Μ:〗“至 80:20:5之DCM/MeOH/NH3)，製得呈淡黃色油質之標題化 合物（5.1克，95%收量）。 LCMS數據：計算的ΜΗ+(155);實際測得i〇〇%(mh+) m/z 156, Rt=2.97 分鐘（高 pH)。 NMR 數據：NMR (500 MHz，氣仿4 δ ppm 3·62 (m, br. s.), 2.56-2.84 (3H, m), 1.94-2.13 (4H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 1.63-1.78 (2H, m), 1.46-1.62 (2H, m). 下述的中間物係依據前面描述於路徑3之一般方法B 被製備。 1-環己基六氫比咬-4-醇之製備 ηοΌΌ 以類似的方式（R3, GP Β) ’六氫α比咬_4_醇（1 〇克，9.86 笔莫耳，1當量）與環己酮(4.07毫升，39.4毫莫耳，4當量）反 應72小時後’製得呈黃色固體之標題化合物（1.19克，66%)。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppin 3.52-3.68 (1Η，m), 80 201000479 2.77-2.92 (2H, m), 2.22-2.44 (3H, m), 1.75-1.98 (6H, m)5 h64 (1H, br. s.), 1.46-1.60 (2H, m), 1.18-1.35 (4H, m), 1.06-1.i9 (1H, m). 路徑4
STAB, RT 1-(1-甲基乙基）六氫吡唆_4_醇之製備 在氮氣層下’將六氫吼唆-4-醇（1克，9.87毫莫耳)授掉 溶解於DCE(100毫升)後’加入乙酸(1.78克，29.7亳莫耳) 及丙酮(5.72克，98.7毫莫耳）。在室溫下將混合物攪拌u小 時，再添加STAB (6.29克，29.7毫莫耳），在室溫下攪拌u 小時後，減壓下濃縮反應混合物，製得一種白色固體，藉由 FCC 純化[Si02，以自 98:2 的 EtOAc/MeOH 至 90:10:1 的
EtOAC/MeOH/NH3進行梯度溶離]，製得標題化合·2古 克，29%)，為無色油質物。 &
μ JNMK ν ，乳丨々·〜0PPm4.97(lH，br. s.)，339 (1H, m, Η·6, 4.0 Hz)，2.23_2.77 (3H，m),丨 88 2」 ⑽-⑺卿,)，⑶规叫㈣6 9 3 9 3 3 6，’ 0.63-0.97 (6H, m). ’， 路徑5 一般方法c ηο~ΟΌ
〇=o
THF, AcOH, NaCNBH3, 50°C 81 201000479 一般方法C : 1-環戊基六氫吡啶-4-醇之製備 H〇~0~0 在氮氣層内’將六氫吡啶-4-醇(2.0克，19.7毫莫耳)溶解 於THF(l〇毫升)後，加入乙酸（1.9毫升）、環戊酮(2.5克，29 6 毫莫耳)及NaCNBH3(1.86克，29.6毫莫耳）。在6〇。〇下將反 應混合物攪拌3小時，再予以減壓濃縮，殘留物被溶解於 EtOAc ’經水洗滌，製得3.1克的粗製材料。藉由FCC純化 [Si02，以 70:30:2 的 EtOAc/MeOH/2%NH3 溶離]，製得標題 化合物（1.31克，40%)，為白色固體。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.62 (1Η, br. s.), 2.90 (2H, br. s.), 2.43-2.59 (1H, m), 2.19 (2H, br. s.), 1.81-1.98 (4H, m), 1.64-1.79 (2H, m), 1.50-1.64 (4H, m), 1.33-1.48 (2H, m). 下述的中間物係依據前面描述於路徑5之一般方法c 被製備。 (3R)-1-環丁基吡咯啶_3_醇之製備
以類似的方式(尺5,0卩（：），令(311)-吡咯啶_3-醇(2.5克， 28.7宅莫耳)與環丁酮(3.〇2克，43毫莫耳）反應，經FCC純 化[Si02，以 70:30:2 之 EtOAc/MeOH/2%NH3 溶離]後，製得 標題化合物(0.85克，21%)，為一種油質殘留物。 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.35 (1H, tt, J=6.6, 3.3 Hz), 3.02 (1H, quin, J=7.9 Hz), 2.81 (1H, dd, J=10.6, 6.0 Hz), 2.61-2.72 (1H, m), 2.56 (4H, td, J=8.7, 5.0 Hz), 2.40 (1H, dd, 82 201000479 J=10.7, 3.5 Hz), 1.89-2.16 (5H, m), 1.62-1.85 (3H, m). (3S)-1-環丁基吡咯啶-3-醇之製備
HO ^CN~0 以類似的方式(R5, GP C)，令(3S)-吡咯啶_3_醇(0.1克， 1.15毫莫耳)與環丁酮(0.121克，1.73毫莫耳)反應，反應，經 FCC 純化[Si〇2，以 70:30:2 之 EtOAc/MeOH/2%NH3 溶離] 後’製得標題化合物(0.13克，81%)，為一種淡棕色油質物。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.51 (1Η, t, J-4.6 Hz) 3.70 (1H, quin, J=8.2 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 3.16-3.27 (2¾ m), 3.07-3.15 (4H, m), 2.11-2.35 (5H, m), 2.00 (1H, dddd, J=11.6, 7.6, 3.7, 1.8 Hz), 1.77-1.93 (3H, m). (3R)-1-環戊基吡咯啶_3_醇之製備 以一種類似的方式(R5, GP C)，令（3R)-吡咯啶-3-醇(ο』 克，2.3毫莫耳)與環戊酮(0.29克，3.45毫莫耳)反應，經FCC 純化[Si02，以 70:30:2 之 EtOAc/MeOH/2%NH3 溶離]後，製 得標題化合物(0.14克，39%)，為淡黃色油質物。 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.34 (1H, tt, J=6.8, 3 5 Hz), 2.90 (1H, dd, J=10.5, 6.3 Hz), 2.68-2.81 (1H, m)5 2.58-2.68 (1H，m), 2.51-2.58 (4H, m)，2·47 (1H，dd，J=l〇.5, 3.7 Hz)，2.01-2.20 (1H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 1.65-1.80 (3H， m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.36-1.51 (2H, m). 83 201000479 (3S)-1-環戊基吡咯啶-3-醇之製備 j^n~o 以一種類似的方式(R5, GPC))’由（3Sp比咯啶-3-醇(2.0 克，23毫莫耳）與環戊酮(2.9克，34.5毫莫耳），經FCC純化 [Si02，以 70:30:2 之 EtOAc/MeOH/2%NH3 溶離]後，製得標 題化合物(0.81克，23%)，為一種淡黃色固體。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 4.35 (1Η, tt, J=6.8, 3.4 Hz), 2.92 (1H, dd, J=10.6, 6.2 Hz), 2.70-2.80 (1H, m), 2.65 (1H, td, J=8.7, 5.4 Hz), 2.55-2.62 (1H, m), 2.50 (1H, dd, J=10.6, 3.6 Hz), 2.07-2.17 (4H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 1.66-1.80 (3H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 1.36-1.52 (2H, m). 路徑6
一般方法D
一般方法D : 2-六氫吡啶-1-基乙-1-醇之製備 將2-溴乙醇(500毫克，4.0毫莫耳)溶解於dCM(12毫升) 後’加入六氫°比咬（1.0毫升）’在RT下攪拌16小時。減壓 下除去揮發成分，殘留物藉由FCC純化（Si〇2，以溶解$ MeOH/DCM中之1%至8%的2M ΝΑ溶離），再於4〇〇c下減 壓乾燥4小時’製得呈白色固體之標題化合物（51〇毫克, 99%)。 ， NMR (500 MHz，氯仿-d) δ ppm 3 85 (2H 爪） 84 201000479 3.12-3.24 (6H, m) 1.62-1.88 (6H, m). 下述的中間物係依據前面描述於路徑6之一般方法D 被製借。 4-六氫吡啶-1-基丁_ι_醇之製備
以一種類似的方法(R6, GPD)，由4-溴_1_丁醇(500毫克， 3.27亳莫耳)與六氫吡啶（1〇毫升），可製得呈白色固體之標 題化合物（500毫克，97%)。 H NMR (250 MHz,氣仿-¢/) δ ppm 3.61 (2H，t，J=6.0)， 3-03-3.18 (4H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 1.44-1.87 (10H, m). 3_六氫吡啶-1-基丙-1-醇之製備 〇 以一種類似的方法(R6, GP D)，由3-溴丙醇(500毫克, 3·6毫莫耳)與六氫σ比啶(892微升，9.05毫莫耳，2.5當量），可 製得呈白色固體之標題化合物(51〇毫克，99%)。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.68 (2Η, t, J=5.8 Hz), 3-18-3.29 (2H, m), 3.15 (1H, t, J=5.8 Hz), 1.58-2.03 (10H, m). 3_嗎啉-4-基丙-1-醇之製備 〇 以一種類似的方式(R6, GP D,除了使用TEA(1.2毫升， 9亳莫耳)作為鹼），令3-溴丙醇(500毫克，3.6毫莫耳，1.〇當 量）與嗎啉(790微升，9毫莫耳，2.5當量）反應，經FCC純化 85 201000479 [Si02，以溶解在甲醇之1〇/〇至8%的2M %NH3溶離]後，製得 標題化合物(450毫克，86%)，為橘色固體。 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.73 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.59-3.68 (2H, m), 2.42-2.79 (6H, m), 1.57-1.89 (2H, m). 路徑6a
HO
PhMe 80°C
3-吡咯啶-1-基丙-1-醇之製備
將吡咯啶（1.5克，19.5毫莫耳)溶解於曱苯（i〇毫升)後， 加入3-溴丙醇(5.4克，39.0毫莫耳）’在8(TC下將反應混合物 加熱5.5小時’冷卻至至溫後’減壓下蒸發除去甲苯，殘留 物被置入於DCM(25毫升)與水性碳酸鉀(25毫升）間分配， 收集有機層，水溶液層以DCM萃取(4 X 25毫升），合併有 機層，減壓下濃縮，製得標題化合物（1.2克，86.3%)，為掠 色油質物。 ]Η NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.61 (2H, t, J=6.3 Hz), 2.48-2.71 (6H, m), 1.70-1.89 (6H, m). 路徑6b
H2 Pd/C o- 0=< 4MHCI 二噁烷 第三-丁基（1-環丁基六氫吡啶-4-基)胺基甲酸酯之製備 86 201000479
以一種類似的方法(R3, GP B)，由第三_丁基六氫。比啶_4-基胺基甲酸酯（2.0克，10毫莫耳，1當量）與環丁酮（1.05毫升, 14.0毫莫耳，1.4當量）’可製得標題化合物（16克，64%)，為 黃色油質物。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.32-3.38 (1Η, m), 2.66-2.92 (3H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 1.8M.98 (6H, m), 1.61-1.77 (2H, m), 1.29-1.49 (11H, m). 路徑6e
4M HCI h2n 二噁烷 1-環丁基六氫比咬_4-胺之製備 H2N_d/N~0 將第二-丁基（1-環丁基六氫吡啶_4_基）胺基曱酸酯（8〇〇 耄克，3.14毫莫耳，1當量）溶解於二噁烷（1〇毫升)及DCMQ I升)後，攪拌中，慢慢地加入溶解於二。惡烧内之hc1(12 宅升，48毫莫耳，15當量）。2小時後，減壓下除去溶劑，粗 製的雙·Ηα餘sex管柱捕捉及騎（以DCM溶離，再以 浴解在甲醇之2MNH3溶離）予以純化，減壓下移除溶劑，製 得標題化合物(420毫克，87%)，為淡黃色固體。 LCMS數據··計算得的M昨55);實際測得87%卿+) _ 87 201000479 155，Rt=3.12 分鐘（高 pH)。 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.87 (2H, d, J=11.9 Hz), 2.72-2.83 (1H, m), 2.62-2.72 (1H, m), 2.00-2.17 (2H, m), 1.81-1.99 (6H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 1.37-1.49 (2H, m). 路徑6d
LAH, THF 〇°C 至 65°C 1-環丁基-N-甲基六氫咐i咬_4_胺之製備 將第三_丁基（1-環丁基六氫°比啶-4-基）胺基曱酸g旨（0.27 克，1·06毫莫耳)溶解於THF(4.6毫升)後，在〇〇c下，加入溶 解於THF内之l.〇MLAH(4.2毫升，4 23毫莫耳），將所得混 合物加熱至65 C經3小時，反應混合物被冷卻至〇它，加入 水(0.32耄升）、2M的NaOH水溶液(〇·32毫升)及水(0.32毫 升)並將混合物擾拌15分鐘。混合物被稀釋入Et〇Ac内，乾 燥(Na2S〇4)，過濾，減壓下濃縮，製得標題化合物(0.165克， 93%) ’為無色油質物。 ^CMS數據.計算得的mh+g69);實際測得的 (ΜΗ/ m/z 169, Rt=3.85; (7 分鐘高阳方法）。 H NMR (5〇〇 MHz，氯仿-J) § ppm 1.09-1.21 (2H，m), 1-41-1.54 (2H, m), l.6〇 (2H, t, J=11.44 Hz), 1.65-1.74 (4H, mi, 1.80-1.87 (2H, m), 2.12-2.19 (lH, m), 2.25 (3H, s), 2.49 (1H, t, . J=7.93 Hz), 2.63 (2H, d, J=11.14 Hz). 88 201000479 路徑7
boc 一般方法E 0比°各资，PhMe 迴流
Dean-Stark 迴流8小時 intermediate boC\
〇 〇 Ο _^ 》一-_
〇
一般方法F
TBAI, NaH, DMF 0°C至室溫
一般方法G ?農ίι乳化按，Η2Ν -78°C至室溫
1. TFA，DCM 1 〇°c至室溫 一般方法Η
2. HC02H, HCHO, 85°C 丙-2-炔醯胺之製備 Ο h2n 在-78°C下，令丙酸乙酯（50.0克，510.2毫莫耳）與濃 NH4〇H溶液（175毫升）一起擾拌1小時，回溫至室溫，再攪 拌1小時，減壓下將反應混合物濃縮，與曱苯共沸，製得黃 色油質物(33.1克，94%)，此標題化合物未進一步精製下被使 用。 1HNMR光譜與標題化合物一致。 一般方法E:第三丁基2-氧代-l,5,7,8-四氳l,6-喑啶-6(2H)-羧酸酯之製備
Η ° 在室溫下，將第三-丁基4-氧代六氫吡啶-1-羧酸酯（35.6 克，178.89毫莫耳）溶解於氯仿(260毫升)後，經1小時滴入 89 201000479 吡咯啶（19笔升，223.61宅莫耳）。在室溫下再將反應混合物 授拌1小時後，再加入丙-2-炔酿胺（16克，223.61毫莫耳）， 在Dean-Stark條件下將反應混合物迴流16小時，冷卻的反 應混合物被過濾，濾液被分散於甲苯内，再予以過濾，減壓 下/辰細，衣付一種紅/掠色枯祠的液體，經由FCc純化（Si〇2 以98:2的氯仿/MeOH溶離）’製得標題化合物（4〇1克， 51.8%) ’為一種棕色油質物。 〇力 boc H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.38 (1H, d, J=9.2 Hz) 6.41 (1H, d, J=9.2 Hz), 4.33 (2H, br. s.), 3.67 (2H, t, J=5.6 Hz) 2.67 (2H, t, J=5.8 Hz), 1.46-1.53 (9H, m). 一般方法F.第二-丁基2-[(l_環丁基六氫e比咬_4_基）氧】_7,8_ 二氫-1，6-嗜唆-6(5H)-叛酸醋之製備 在氮氣層内，〇c下，將第三-丁基2-氧代四氫 -1,6-喑啶-6(2H)-羧酸酯（0.2克，0.8毫莫耳)溶解於DMF(2毫 升)後，滴入溶解在DMF(1毫升）内之卜環丁基六氫吡啶_4_ 基甲磧酸_.223克，0.957毫莫耳），再添加在礦物油内之 60/〇NaH(0.038 克，1.60 笔莫耳），以及加入 TBAI(〇 〇591 克, 0.160耄莫耳）’在室溫下將反應混合物攪拌6小時，再加 EtOAc (10毫升)及水（1〇毫升)稀釋，分出有機層，以水(5毫 升）、鹽水(5毫升）洗滌，乾燥(Na2S〇4)，過濾及減壓下濃縮， 製得呈黃色油質之此標題化合物（0.150克，416%)，此粗製 化合物未再精製下被使用於下一步驟。 90 201000479 LCMS數據：計算的MH+(387);實際測得100%(MH+) m/z 387, Rt=5.78 分鐘。 !H NMR (250 MHz,氣仿-d) δ ppm 1.38-2.15 (21H，m), 2.47-2.81 (5H, m), 3.63 (2H, t, J=5.86 Hz), 4.40 (2H, s), 4.97 (1H, br. s.), 6.47 (1H, d, J=8.38 Hz) 7.06 (1H, d, J=8.38 Hz). 一般方法G: 2-[(l-環丁基六氫吡啶-4-基）氧l·5,6,7,8-四氫 -1，6-喑啶之製備
在室溫下，將第三-丁基2-[(1-環丁基六氫°比咬·4-基) 氧]-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5H)-羧酸酯（0.150克，〇.388毫莫耳) 溶解於DCM(2毫升)後，加入TFA(0.5毫升，2體積量）’予 以攪拌8小時，以飽和的NaHC03溶液（10毫升）鹼化後’以 DCM萃取(2x20毫升），合併有機層，經鹽水(5毫升）洗滌， 乾燥(Na2S04)，過濾及減壓下濃縮，製得此標題化合物(0.101 克，9〇°/〇) ’為棕色油質物，此粗製化合物未再精製下被使用 於下一步驟。 LCMS數據：計算的M+(287);實際剛得1〇〇%(M+) m/z 287, Rt=4.01 分鐘。
]H NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 1.58-2.53 (12H, m), 2.62-3.16 (4H, m)，3.24-3.38 (2H，m), 3.4K3,69 (5H, m), 4 22 (2H, s)，5.05-5.42 (1H, m)，6.52-6.79 (1H,坩)，7 (1H m). 一般方法H: 91 201000479
實例1 - 2-[(l-環丁基六氫吡啶-4-基）氧卜6_甲基_5,6,7,8_四氫 -1，6-4啶之製備。效力範園A
在氮氣層下，將2-[(l-環丁基六氫吡啶-4-基）氧]-5,6,7,8_ 四氫-1，6-喑啶(〇_i〇i克，〇·35毫莫耳）溶解於曱酸(2〇毫升） 後’加入曱醛(0.042克，1.4毫莫耳）並將反應混合物加熱至 l〇5°C ’經6小時。減壓下濃縮反應混合物，將所得的殘留 物溶解於DCM(20毫升），經1M的NaHC03溶液(2毫升）洗 滌’乾燥(Na2S04)，過濾，減壓濃縮，粗製品藉由FCC純化 (Si02，以80:20的氯仿/MeOH溶離），製得此標題化合物 (0.028克，26.5%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(302.44);實際測得91%(MH+) m/z 302.4, Rt=4.73 分鐘。 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.46 (1H, d, J=8.5 Hz), 6·69 (1H, d，J二8.3 Hz), 5.33 (1H, br. s.), 4.61 (1H，br. s.), 3.92 (2H, br. s.), 3.56-3.80 (2H, m), 2.92-3.25 (8H, m), 2.73 (3H, s), 2.29-2.44 (3H, m), 2.14-2.26 (3H, m), 1.75-1.96 (2H, m). 或者，式I的化合物可根據路徑8中之圖表的說明被合 成。 路徑8 92 201000479
一般方法I
1 _ TFA, DCM l〇°C至室溫
'BuOK, 115°C 二噁烷
HCHO, STAB TEA, MeCN, RT
第三-丁基2_氯-7,8-二氫_1，6_啥咬-6(5H)-缓酸醋之製備
在〇C下，將二•第三-丁基二碳酸g旨(2.4〇克，I〗毫莫耳) 加至/谷知於DCM之2_氯_5,6,7,8·四氫_ι,6_π奈咬鹽酸鹽（購自
Activate Scientific) (2.05 克，10 毫莫耳）及 Et3N(3 33 克，4 59 毫升，33毫莫耳)之溶液’加入DMAP(0.12克，ΐ·〇〇毫莫耳）， 在室溫下將反應攪拌3天，反應物以DCM稀釋後，相繼地 以10% w/v檸檬酸(水溶液〕、飽和的NaHC〇3(水溶液）、水洗滌，乾 燥(NajO4)，過濾，減壓濃縮，殘留物(2·8克)藉由Fcc純 化（Si〇2,以9:1至3:1的庚烷/Et0Ac溶離），製得此標題化 合物(2.63 克，89%)。 LCMS數據：計算的MH+(269);實際測得1〇〇% (MH+) m/z 269, Rt=1.33 分鐘。 H NMR (250 MHz,氣仿_d) § ppm 1 49 (8H s) 2 97 (2Η, t, J=5.86 Hz), 3.73 (2Η, t，J=5.94 Ηζ)，4.57 (2Η s) 7 17 (1H, d, J=8.07 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.07 Hz). 一般方法I.第二-丁基2-[(l-環丁基六氫„比唆_4基)氧】 201000479 二氫-1，6·峰唆-6(5H)-幾酸酯
將第三-丁基2-氣-7,8-二氫-1，6-喑啶-6(5H)-羧酸酯 (0.59克，2.20毫莫耳）、1_環丁基六氫π比啶_4_醇(0.52克，3.30 爱莫耳)及第三-丁氧化鉀(〇·62克，5.50毫莫耳）一起混合於 二°惡烷(20倍體積）後’在一種CEM微波反應器（150瓦）内， 氮氣層内，115°C下加熱40分鐘。反應混合物以EtOAc稀 釋後，經鹽水洗滌’乾燥(Na2S04)，過濾並在減壓下濃縮。 殘留物（0.9 g)藉由FCC純化（Si02,以90:10:1的 DCM/MeOH/NH3溶離）’製得此標題化合物⑼47克，55%)。 LCMS數據：算的MH+(387);實際測得100%(MH勹m/z 387, Rt=5.78 分鐘。 H NMR (250 MHz,氣仿_d) δ ppm 1.38-2.15 (21H, m), 2.47-2.81 (5H, m), 3.63 (2H, t, J=5.86 Hz), 4.40 (2H, s), 4.97 (1H, br. s.), 6.47 (1H, d, J=8.38 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.38 Hz). 2-[(l-環丁基六氫吡啶-4·基）氧卜5,6,7,8_四氫唆三氣 乙酸鹽之製備 一
將TFA(0.4毫升）滴入至第三 三-丁基2-[(1-環丁基六氤吡
0.ΗΗ毫莫耳)的溶液内’在室溫下將反應混合物攪拌_ 時’減壓下濃縮反應混合物且未再精製下被使用於下 毫克， 4小 —步 94 201000479 LCMS數據：計算的M+(287);實際測得100% (M+) m/z 287, Rt=4.01 分鐘。 NMR (250 MHz, MeOD) δ ppm 1.58-2.53 (12 H, m) 2.62-3.16 (4H, m), 3.24-3.38 (2H, m), 3.41-3.69 (5H, m), 4.22 (2H, s), 5.05-5.42 (1H, m), 6.52-6.79 (1H, m), 7.33-7.55 (1H m). 2-[(l-環丁基六氫吡啶-4-基）氧]甲基_5,6,7,8_四氣士卜啥 啶之製備 ’ $
將STAB(44耄克，0.208¾莫耳)加至溶解在乙腈（1亳升) 内之2-[(1-環丁基六氫吡啶_4_基）氧]_5,6,7,8-四氫喑啶 二氟乙酸鹽(0.104毫莫耳）、曱醛（u微升，〇135毫莫耳，37% 水溶液)及三乙基胺(42毫克，58毫升，〇 413毫莫耳）的溶液 内，在室溫下將反應攪拌2小時，以Dcm稀釋後，以飽和 的NaHC〇3(*雜洗滌，水溶液層以DCM萃取，合併有機層， 乾燥(NajO4)’過濾並在真空下濃縮，殘留物藉由FCc純化 (Si〇2，使用 98:2:1 至 90:10:1 之 Et〇Ac/MeOH/NH3 溶離）， 製得此標題化合物（7.5毫克，24%)。LCMS數據：計算的 Μ (301);實際測得 i〇〇〇/0 (M+) m/z 3〇1, Rt=4 49 分鐘。 NMR (250 MHz,甲醇〇 δ ppm 162_2·29 (12H，m)， 2.46 (3Η，s)，2.55-3.00 (7Η, m), 3.52 (2Η, s), 5·〇1 (1Η，s), 6.55 (1H，d，J=8.38 Hz)，7.34 (1H, d，J=8.38 Hz). 95 201000479 路徑9 一般方法I b〇c、N 户 'BuOK, 115°C 二噁烷 b0C、N， .^ ^N^CI微波150瓦 k 丄N义。' 一般方法I 1. LiAlH4, THF, 0°c 2. 45°C微波 、ox〇nX>
下述的中間物係根據描述於上述路徑8中之一般方法I 被製備。 第三-丁基2-[(1-環戊基六氫吼啶-4-基）氧]-7,8-二氫-1,6-喑 啶-6(5H)-羧酸酯之製備
以一種類似的方式（R8, GP I)，由1-環戊基六氫吡啶-4-醇(0.101克，0.60毫莫耳），藉由FCC純化[Si02，使用96··4:1 至90:10:1之DCM/MeOH/NH3溶離]後，製得此標題化合物 (0.060克，40%收量），為灰白色固體。 LCMS數據：計算的MH+(402);實際測得100%(MH+) m/z 402, Rt=1.01 分鐘。 NMR 數據：NMR (250 MHz,氯仿-c〇 δ ppm 7.19 (1H， d), 6.48 (1H, d), 4.89-5.00 (1H, m), 4.40 (2H, br s), 3.63 (2H, br t), 2.65-2.80 (7H, m), 2.02-2.51 (4H, m), 1.29-1.91 (8H,m), 1.42 (9H, s). 96 201000479 第三-丁基2][(3R)小環戊基°比略唆·3_基]氧}_7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5Η)_羧酸酯之製備
以一種類似的方式（R8，GP I)，由（3R)-l-環戊基^比洛咬 -3-醇(0.093克，0.60毫莫耳）’藉由fCC純化[Si〇2，使用 96:4:1至90:10:1之DCM/MeOH/NH〗溶離]後，製得此標題 化合物(0.081克，52%)，為黃色固體。 LCMS數據：計算的MH+(388);實際測得79〇/〇(mh+) m/z 388，Rt=1.01 分鐘。 NMR數據：1HNMR(250 MHz，氯仿-ί/)δppm7.11(lH， d), 6.43 (1H, d), 5.23-5.33 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.56 (2H, t), 2.51-2.81 (5H, m), 2.11-2.38 (4H, m), 1.47-1.78 (8H, m), 1.36 (9H, s). 第三-丁基2_{[(3S)-1-環戊基°比洛咬·3_基]氧}_7,8_二氫_1，6-嘹啶-6(5H)-羧酸酯之製備
以一種類似的方式(R8, GP I)，由（3S)-1-環戊基吡咯啶 -3-醇(0.093克，0.60毫莫耳），藉由FCC純化[Si〇2，使用 96:4:1至90:10:1之DCM/MeOH/NH3溶離]後，製得此標題 化合物(0.105克，68%)，為黃色固體。 LCMS數據：計算的MH+(388);實際測得91%(MH+)m/z 97 201000479 388, Rt=1.03 分鐘。 NMR 數據：]H NMR (250 MHz,氯仿δ ppm 7.13 (1H, d), 6.44 (1H, d), 5.24-5.33 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.58 (2H, t), 2.53-2.79 (5H, m), 2.08-2.36 (4H, m), 1.41-1.82 (8H, m), 1.35 (9H, s). 第三-丁基2-{[(3R)-l-環丁基e比嘻唆-3-基]氧}-7,8-二風-1，6_ 喑啶-6(5H)-羧酸酯之製備
以一種類似的方式（R8, GP I)，由（3R)-1-環丁基吡咯啶 -3-醇(0.085克，0.60毫莫耳），藉由FCC純化[Si02,使用 96:4:1至90]0:1之DCM/MeOH/NH3溶離]後，製得此標題 化合物(0.061克，41%)，為淡黃色固體。 LCMS數據：計算的MH+(374);實際測得84%( MH+) m/z 374, Rt-0.99 分鐘。 NMR 數據：iHNMRpSOMHz,氯仿-ύ〇δρρπι7.19(1Η, d), 6.50 (1H, d), 5.33-5.42 (1H, m), 4.41 (2H, s), 3.63 (2H, t), 2.63-2.96 (5H, m), 2.11-2.35 (2H, m), 1.48-2.00 (8H, m), 1.41 (9H, s). 第三-丁基2-{[(3S)-l-環丁基吡咯啶-3-基]氧}-7,8-二氫 -1,6-嗉啶-6(5H)-羧酸酯之製備
98 201000479 以一種類似的方式(R8, GP i)，由（3S)-1-環丁基吡咯啶 -3-醇(0.085克，0.60毫莫耳），藉由FCC純化[Si02,使用 96:4:1至90:10:1之DCM/MeOH/NH3溶離]後，製得標題化 合物(0.063克，42%)，為黃色固體。 LCMS數據：計算的MH+(374);實際測得91%(MH+)m/z 374, Rt=1.00 分鐘。 NMR 數據：hNMRGSOMHz,氣仿-〇δρρηι7·19(1Η, d), 6.49 (1H, d), 5.30-5.39 (1H, m), 4.41 (2H, s), 3.62 (2H, m), 2·54~2.91 (5H, m), 2.14-2.33 (2H, m), 1.55-2.00 (8H, m), 1.42 (9H, S). 第三-丁基2-(3-吼咯啶-1-基丙氧基）-7,8_二氫-1，6-喑啶 •6(SH)-羧酸酯之製備
以一種類似的方式（R8, GP i) ’由3-n比略唆-1-基丙-1-醇 ⑺·〇δ9克，0.60毫莫耳），藉由FCC純化[Si〇2,使用96:4:1 至90:10:1之DCM/Me0H/NH3溶離]後，製得此標題化合物 (〇·〇63克，42%)，為灰白色固體。 LCMS數據：計算的MH+(362);實際測得98%(MH+)m/z 362, Rt=0.99 分鐘。 一般方法J :
實例2 - 2-[(1-環戊基六氫吡啶-4-基)氧]曱基-5,6,7,8-四氫 -1，6-峰咬。效力範圍A 99 X) X)201000479
在0°C下，將第三-丁基2_[(1_環戊基六氫吼啶_4_基） 氧]-7,8-二氫-1，6-啥啶-6(5H)-羧酸醋(0.060克，0.15毫莫耳） 溶解於THF(1毫升)後’滴入溶解在 THF 内之 LAH(1M)(0.45 宅升，0.45毫莫耳），在0°c下將反應攪拌1〇分鐘，回溫至室 溫後’再於45°C下的微波照射25分鐘(2〇〇瓦，關掉最大火 力，攪拌中）。對此混合物添加5MNaOH(l毫升)及EtOAc(2 毫升）’將混合物通過相分離管柱，濾液濃縮後，藉由高_pH 製備性HPLC純化’製得此標題化合物(〇 〇〇6克，13%)，為 灰白色固體。高-pHLCMS數據：計算的MH+(316);實際測 得 92%(MH+) m/z 316 Rt=4.70 分鐘。 NMR 數據：NMR (250 MHz,氣仿_j) δ ppm 7.19 (1H， d), 6.48 (1H, d), 4.95-5.06 (1H, m), 3.48 (2H, br s), 2.71-2.92 (5H, m), 2.47 (3H, s), 2.28-2.40 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 1.38-1.93 (12H, m). 下述的中間物係根據描述於上述路徑9中之一般方法j 被製備。
實例3 - 2-{[(3R)-l-環戊基η比咯唆-3-基】氧卜&甲基-5,6,7,8_ 四氫-1,6-4啶之製備。效力範圍B
以一種類似的方式(R9, GP J)，由第三-丁基2_{[(3R)-1- 100 201000479 環戊基D比咯啶-3-基]氧}-7,8-二氫-1，6-喑啶-6(5H)_羧酸酯 (0.080克，0.21毫莫耳），藉由高_pH製備性HPLC純化後， 製得此標題化合物(0.007克，11%)，為灰白色固體。 高-pH LCMS數據：計算的MH+(302);實際測得 89%(MH+) m/z 302 Rt=4.58 分鐘。
NMR 數據：bNMRpSOMHz,氯仿_4δρριη7.18(1Η， d), 6.50 (1H, d), 5.37-5.44 (1H, m), 3.47 (2H, br s), 2.69-2.93 (5H, m), 2.45 (3H, s), 2.23-2.40 (2H, m), 1.38-1.97 (12H, m). 實例4 _ 2-{[(3S)-l-環戊基吡咯啶！基]氧卜6_甲基_5,6,7,8-四氳-1，6-喑啶之製備。效力範圍B
以一種類似的方式(R9, GPJ)，由第三-丁基2-{[(3S：M-環戊基α比咯啶-3-基]氧}-7,8-二氫-1，6-喑啶-6(5H)-羧酸酯 (0_105克，0.27毫莫耳），藉由高-pH製備性HPLC純化後， 製得此標題化合物(〇.〇 11克，13%)，為灰白色固體。 高-pH LCMS數據：計算的MH+(302);實際測得 93%(MH+) m/z 302 Rt=4.58 分鐘。
NMR 數據：hNMRGSOMHz,氯仿-ί/)δρριη7·17 (1H, d), 6.48 (1H, d), 5.39-5.47 (1H, m), 3.45 (2H, br s), 2.71-2.96 (5H, m), 2.46 (3H, s), 2.22-2.38 (2H, m), 1.38-1.99 (12H, m). 實例5 · 2-{[(3R)-l-環丁基吼咯啶-3-基]氧}-6_甲基-5,6,7,8-四氫-l，6-喑啶之製備。 效力範圍B 101 201000479
以一種類似的方式(R9，GPJ)，由第三-丁基2-{[(3R)-l-環丁基比咯啶-3-基]氧}-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5H)-羧酸酯 (0.052克，0.21毫莫耳）’藉由高_pH製備性HPLC純化後， 製得此標題化合物(0.0H克，35%)，為灰白色固體。 高-pH LCMS數據：計算的MH+(288);實際測得 87%(MH+) m/z 288 Rt=4.31 分鐘。 NMR 數據：]HNMR(250 MHz,氣仿-^δρρπ^.ΙδΟΗ, d), 6.50 (1H, d), 5.37-5.41 (1H, m), 3.47 (2H, s), 2.63-2.98 (9H, m), 2.46 (3H, s), 2.24-2.41 (2H, m), 1.86-2.06 (6H, m), 1.63-1.74 (2H, m).
實例6 - 2_{[(3S)-1-環丁基π比洛咬_3·基]氧}_6_曱基_5,6,7,8_ 四氫-1，6-喑啶之製備·效力範圍C
以一種類似的方式(R9，GPJ)，由第三-丁基2-{[(3S)-l-環丁基σ比1^ α定-3-基]氧}-7,8-二氫-1,6-哈。定-6(5H)-叛酸酉旨 (0.063克，0.17毫莫耳），藉由高-pH製備性HPLC純化後， 製得此標題化合物(0.006克，12%)，為一種灰白色固體。 高-pH LCMS數據：計算的MH+(288);實際測得 92%(MH+) m/z 288 Rt=4.35 分鐘。 NMR 數據：hNMRQSOMHz,氯仿-〇δρρηι7.18(1Η， 102 201000479 d), 6.49 (1H, d), 5.36-5.44 (1H, m), 3.47 (2H, s), 2.63-3.00 (9H, m), 2.46 (3H, s), 2.21-2.39 (2H, m), 1.91-2.01 (6H, m), 1.66-1.71 (2H, m).
實例7 - 6-甲基-2-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)-5,6,7,8-四氳-1,6-喑啶之製備。效力範圍A
以一種類似的方式(R9, GP J)，由第三-丁基2-(3-吡咯 σ定-1-基丙氧基）-7,8 -二氣-1，6-σ奈α定-6(5H) -叛酸醋（0.089克, 0.32毫莫耳），藉由高-pH製備性HPLC純化後，製得此標 題化合物（0.010克，12%)，為灰白色固體。 高-pH LCMS數據：計算的MH+(276);實際測得 78%(MH+) m/z 276 Rt=3.95 分鐘。 NMR 數據：]H NMR (250 MHz,氯仿δ ppm 7.19 (1H, d), 6.51 (1H, d), 4.29 (2H, t), 3.48 (2H, s), 2.91 (2H, t), 2.74 (2H, t), 2.50-2.63 (6H, m), 2.46 (3H, s), 1.94-2.04 (2H, m), 1.73-1.82 (4H. m). 或者，式I的化合物可採用路徑10中說明的圖表被合 成。 路徑10 103 201000479 boc、
—般方法G TFA, DCM l〇°C至室溫
NT、'〇 H 2. HC〇2H, HCHO 85°C 一般方法H POCL PCI(
N 、CI HO^ —般方法K THF, k〇H 180°c 密封的試管 力
N 〇" 5,6,7,8-四氫-i，6_峰咬酮之製備
以 種類似的方式（R7, GP G)，由第三_ 丁基2_氧代 -1，5,7,8·四氫十6_σ奈咬_6(2Hm酸醋⑽克，4 〇毫莫 制 得此標題化合物(〇.3克，5G%收量），為淡掠色固體。未^ 製下被使用於下一步驟。 6-曱基-5,6,7,8-四氫^，卜喑啶_2(ιΗ)__之製 以一種類似的方式(R7, GP Η)，由5,6,7,8-四氫]，6+定 _2„3克，2·。毫莫耳），製得此標題化合物(CU5克， 50%收|)，為淡棕色固體，此物f未再精製下被使用於下一 步驟。 2-氯-6-甲基知从四氫—^較之製備
y- Π ~τγ·
’ 將 6-曱基 _5,6,7,8-四氫 _ι，6-口奈啶-2(1Η)-酮（0.9 克，5.49毫莫耳)溶解於P〇Cl3(13亳升)後，加人PC^O.HS 104 201000479 克，5.49笔莫耳）’將反應混合物迴流1小時，倒至碎冰上， 以10%NaOH溶液鹼化並被萃取入EtOAc(2x40毫升），合 併有機層，乾燥(NajO4)，過濾，減壓濃縮，製得此標題化 合物(0.2克，20%)，為棕色粉末物。此物質未再精製下被使 用於下一步驟。 LCMS數據：計算的MH+(183_6);實際測得ι〇〇%(ΜΗ+) m/z 183/185, Rt=〇.26 分鐘。 H NMR (250 MHz,氣仿-ί/) δ ppm 7.29 (iH d J=8 1 Hz), 7.10 (0H，d，J=8.1 Hz)，3.56 (2H, s)，2.95-3.12 (2H m) 2.69-2.85 (2H, m), 2.49 (3H, s). 一般方法K: 實例8 - 6-甲基-2-{[1·(1·曱基乙基）六氫吡啶冬基】 氧}_5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶之製備。效力範圍Α
將 2-氣-6-曱基-5,6,7,8-四氫-ΐ,6_σ奈咬(0.150 克，〇·82 毫 莫耳)及1-(1-曱基乙基）六氫吼。定-4-醇(0.59克，41毫莫耳) 溶解於THF(2毫升)後，加入κ〇Η(0.055克，9.84毫莫耳）， 並使反應混合物在密封的耐壓試管内在18〇°C下加熱3小 時’混合物冷卻後’藉由製備性TLC純化，製得此標題化 合物(0.030g，13%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(290.42);實際測得92%(MH+) m/z 290.4, Rt=4.73 分鐘。 H NMR (400 MHz，氣仿δ ppm 0.97-1 ι〇 (6H m) 105 201000479 1.69-1.86 (2H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.34-2.50 (4H, m), 2.64-2.83 (6H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.45 (2H, s), 4.98 (1H, dt, J-8.07, 4.03 Hz), 6.46 (1H, d, J=8.31 Hz), 7.16 (1H, d, J=8.31 Hz). ’ 下述的化合物係根據描述於上述路徑l〇中之一般方法 K被製備。
實例9 _ 6-甲基-2-[(1_甲基六氫吡啶-4-基）氧卜5,6,7,8-四氫 -1，6-喑啶之製備。效力範圍C
以一種類似的方式（Rl〇, GP K)，由1·甲基六氫吡啶_4_ 醇(〇·59克，4.1毫莫耳，5當量），藉由製備性TLC純化後， 製得此標題化合物（0.018克，8%收量），為油質物。 LCMS數據：計算的mH+(262.37);實際測得97%(MH+) m/z 262.4, Rt=4.73 分鐘。 ]H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.85-0.99 (m, 2H), 1.94 (br. s., 2H), 2.04-2.17 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.88 (t, J-5.99 Hz, 4H), 2.94-3.02 (m, 2 H), 3.61 (s, 2H), 5.01-5.21 (m, 1H), 6.61 (d, J=8.31 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.31 Hz, 1H). 路徑11 106 201000479
1. DMF.DMA. 105°C 2. NaH’DMF，PhMe，室溫
,A/CN HCHO/ HCOOH Ambersep 900-OH
第三-丁基3-氰基-2-氧代-l,5,7,8-四氫-l，6-喑啶-6(2H> 羧酸酯之製備
將第三-丁基4-氧代六氫σ比咬_1_叛酸醋（20.0克，100.5 毫莫耳）溶解於曱苯（80毫升）後，在室溫下加入 DMF.DMA(12.56克，105.5毫莫耳）並將反應混合物加熱至 105°C並在此溫度下攪拌16小時，冷卻後，減壓下除去揮發 性成分，所得的淡紅色油質物被溶解於DMF(400毫升），；令 卻至〇°C，再加入氰基乙醯胺（8.86克，105.5毫莫耳）及 NaH(60%的油懸浮物，7.23克，180.9毫莫耳），在室溫下授掉 16小時，冷卻至0°C後，加水(50毫升），以2N HC1將混合 物酸化至pH 4，濾下固體，經水、庚院洗條，減壓下乾燥， 製得此標題化合物（8.78克，32%)，為棕色固體。 LCMS數據：計算的MH+(276);實際測得i〇〇%(MH+) m/z 276, Rt=1.48 分鐘。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.52 (1H, br. s.), 8.03 (1H, s), 4.23 (2H, s), 3.54 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.64 (2H, t, 107 201000479 J=5.7 Hz), 1.41 (9H, s). 2-氧代-1,2,5,6,7,8-六氫-1，6-啥咬_3_甲腈之製備 Η〇ςχ： ^在氮氣層内，以溶解在二噁烷的4MHC1(32毫升，123.6 笔莫耳)處理第三-丁基3_氰基.2.^5,7,8.四氯奈咬 _6(jH)-羧酸酯（8·5克，3〇.9毫莫耳）’在室溫下攪拌24小時， 減C下除去揮發性成分，殘留物被溶解於MeQH/DCM/THF G:1:1，30 宅升）’再加入 ambersep 900-OH (10 克），在室溫 下授拌2小時後，將混合物過濾，減壓下濃縮，製得此標題 化合物(4.2克，81 %)，為淡橘色固體。 LCMS數據：計算的MH+(176);實際測得1〇〇% (MH+) m/z 176, Rt=溶劑前面。 ifi NMR數據與互變異構物型式一致：lH NMR (4〇〇 MHz, MeOD) δ ppm 7.82-8.22 (1H, m), 4.04-4.19 (2H，m)， 3.48 (2H, td, J—6.4, 3.9 Hz), 2.88-3.01 (2H, m), 1.37 (3H s) 6-甲基-2-氣代-1，2,5,6,7,8-六氮-1，6-唉咬-3-甲猜之製備
、CCC Η 對5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-2(1H)-酮(2.0克，i14毫莫耳) 加入曱酸（12毫升）、甲醛（1.37克，45.7毫莫耳），在1〇5。〇下 將反應混合物攪拌16小時，減壓下除去揮發性成分，殘留 物被溶解於MeOH/DCM/THF (1:1:1, 20毫升），再加入 ambersep 900-OH (2.5克）’在室溫下授拌2小時後，將反應 108 201000479 混合物過濾，減壓下濃縮，製得此標題化合物(〇 5克，23%)， 為淡橘色固體。 LCMS 數據.5十异的 MH+(l9〇);實際測得 82〇/o(MH+)m/z 190, Rt=2J3 分鐘。 H NMR數據與互變異構物型式一致：NMR (400 MHz，重水）δ ppm 7.95-8.33 (1H，m), 4.30 (2H，br. s·)，3.67 (2H, br. s.), 3.18 (1H, br. s.), 3.12 (1H, br. s.), 3.03-3.08 (3H, m)。 2-氣-6-甲基-5,6,7,8-四氫-i，6-哈咬甲腈之製備
在氮氣層内’對6-甲基-2-氧代_1，2,5,6,7,8-六氫-1，6-哈 咬-3-甲腈（1.54克，8.12毫莫耳)加入pci5(i.69克，8.12毫莫 耳)及P0C13(15宅升）’在105 C下授掉加熱16小時，冷卻 至〇°C後，將反應混合物倒入至冰上並予以攪拌1〇分鐘。 再使用固體NaHC〇3將反應混合物慢慢地驗化，再以DCM 萃取(3 X 50毫升），合併有機萃取物，乾燥(Na2S04)，過濾， 減壓下濃縮，製得此標題化合物(625毫克，37%)，為一種淡 黃色固體。 LCMS數據：計算的MH+(208);實際測得99% (MH+) m/z 208/210 (3:1), Rt= 3.63 分鐘。 ]H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.99 (1H, s), 3.66 (2H, s), 3.03-3.09 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.50 (3H, s). 一般方法L : 109 201000479
實例10 - 6-曱基·2-{[ι_(ι曱基乙基）六氫吡啶_4_基】 氧}-5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶_3-曱腈之製備。效力範圍A
在氮氣層下，對溶解在THF(3毫升）内之1-(1-曱基乙基） 六氫。比啶-4-醇（1〇3毫克，0.724毫莫耳）溶液，加入 K〇tBu(136毫克，1.21毫莫耳），在室溫下將混合物攪拌15 分鐘’再加入2_氯-6-曱基-5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶-3-甲腈（1〇〇 毫克，0.483毫莫耳）’以微波照射將所得的混合物加熱至9〇 °(：經15分鐘。冷卻至室溫後，將混合物倒入至飽和的 NaHC〇3水溶液内以中止反應，以EtOAc萃取(3 X 20亳升）， 乾燥(Na2S〇4)，過濾，減壓下濃縮，殘留物藉由FCC純化(Si〇2, 以95:5的氣仿/MeOH溶離），製得此標題化合物（36毫克， 24%) ’為黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(315);實際測得94%(MH+) m/z 315, Rt=4.78 分鐘。 ]H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.73 (1H, s), 5.29-5.36 (1H, m)，3.55 (2H，s)，2.93-3.07 (5H, m), 2.78-2.84 (4H, m)， 2.48 (3H，s), 2.10-2.20 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 1.20 (6H，d, J=6.6 Hz). 下述化合物係根據上述路徑11中之—般方法L被製備。 實例11 _ 2-【(1-環丙基六氫吡啶-4-基)氧卜6_甲基_5,6,7,8_四 110 201000479
氫-1，6-峰咬-3-甲腈之製備。效力範圍A
以一種類似的方式(Rll，GP L)，由1-環丙基六氫吡啶_4_ 醇（102毫克，0.724毫莫耳），藉由Fcc純化(Si〇2，以95:5 的氯仿/MeOH溶離)後，製得此標題化合物(2〇毫克，14%)， 為黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(313);實際測得1〇〇% (mh+) m/z 313, Rt-4.78 分鐘。 NMR (400 MHz，氯 FORM-d) δ ppm 7.50 (1H, s)，
5.22-5.29 (1Η, m), 3.49 (2H, s), 2.87-2.98 (4H, m), 2.75 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.62-2.71 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.98-2.08 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 1.74 (1H, d? J=3.7 Hz), 0.48-0.56 (4H, m). 實例12 - 2-【(l·環丁基六氮《»比咬_4_基）氧】_6_甲基_5,6,7,8-四 氫-1，6-喑啶-3-甲腈。效力範圍A
以一種類似的方式(R11，GP L)，由卜環丁基六氫吡啶-4-醇（丨12毫克，0.724毫莫耳），藉由FCC純化(Si〇2,以98:2 的氯仿/MeOH溶離)後，製得此標題化合物（16毫克，11%)， 111 201000479 為掠色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(327);實際測得85%(MH+) m/z 327.3, Rt=4.70 分鐘。 ]H NMR (360 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.49 (1H, s), 5.20-5.26 (1H, m), 3.48 (2H, s), 2.94 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.73-2.77 (3H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.26-2.36 (2H, m), 1.96-2.10 (4H, m), 1.84-1.94 (4H, m), 1.65-1.75 (2H, m). 路徑12
DMF.DMA 曱笨JOO°C
hoso2cf3
Cbz 入酬4 厂 ^ EiQH 〇
OH
H2N— TfOH, THF, 70°C
TEA, EtOH, H20, 80°C
Pd-C/H2(^K) /Cbz
2. STAB, 35°C
1. AcOH, DCE
4-羥基六氫吡啶-1-羧酸苯曱基酯之製備
在氮氣層内、〇°C下，對攪拌中溶解在EtOH(50毫升) 中之苯曱基4-氧代六氫吡啶-1-羧酸酯（2.37克，10.17毫莫 112 201000479 耳）溶液’-次力认NaBH4(0.42克，1U9毫莫耳），反岸混 合物回溫至室溫後，約續攪拌2小時，所俨 、 _ (Λ〇η 尸于反應混合物被冷 郃至0C，加入氣化銨水溶液(20亳升），減 劑，水溶液層以DC1V[萃取（3 X 20臺4Μ A ,… 丄ύ P U毛升），分出有機層，合 併後，乾燥(MgS〇4)，過濾，濃縮後製得無色的油質物㈤9 克，100%收量）’此標題化合物未再精製下被使用。 LCMS數據：計算的mh+(236.29);實際測得66%_+) m/z 236.21，Rt=3.69 分鐘。 H NMR (250 MHz，氯仿-c/) δ ppm 7.29-7.58 (5H，m), 5.13 (2H, s), 3.77-4.10 (3H,m), 3.02-3.30 (2H,m), 1.73-1.98 (2H,m), 1.39-1.69 (3H,m). (3〇E)-3-[(二甲基胺基)亞甲基】小甲基六氫啦咬_4_嗣之製備
將1-甲基六氫吡啶-4-酮(2.0克，17.7毫莫耳)溶解於甲 苯（15毫升Μ，在室溫、氮氣層内，加入dMRDMA (297 宅升，19.4毫莫耳），反應混合物被加熱 西 下麟16小時’減壓下除去揮發性成分，製得此 物(2.90克，98 %)，為一種淡紅色油質物，此物質未再精制 下被使用於下一步驟。 衣 LCMS數據：計算的ΜΗ+(169 25);實際測得84%(μ m/z 168·87, Rt=2 43 分鐘。 lH NMR _ MHz’氯仿4 δ ppm 7·45 (1H，s)，3 54 (2H, s), 3.06 (6H? sX 2.61-2.66 (2H, m), 2.43-2.48 (2H) m)j 201000479 2.40 (3H, s). 氟曱磺酸鹽 笨甲基4-(一'胺基曱氧基）六氣吨咬·ι_叛酸酷二 之製備 ~~ hoso2cf3 0 + NH2 h2n人。人^ 在室溫、氮氣層下，對溶解於THF(10毫升)之氮酿胺⑷ 宅克，0.976耄莫耳）溶液，攪拌下加入4_羥基六氫吡啶_丨_綾 酸苯曱基酯（251毫克，1.07毫莫耳)及Tf〇H(146毫克，〇 976 毫莫耳）’在7〇°C下將反應混合物攪拌12小時，然後將所得 的反應混合物冷卻至室溫，減壓下蒸發除去溶劑'，'製得此標 題化合物(451毫克，108%)，為淡黃色油質物，此物質未: 精製下被使用於下一步驟。 苯曱基4-[(6-甲基-5,6,7,8-四氫n比咯并[4 3 d]嘧啶_2基）氧] 六氫吡啶-1-羧酸酯之製備
室溫下、氮氣層内，將苯甲基4-(二胺基甲氧基）六氫沘 啶-1-羧酸酯三氟曱磺酸鹽(414毫克，〇97〇毫莫耳）溶解於 EtOH(5毫升)後，加入(3E)-3-[(二甲基胺基）曱二基]_丨-曱基 六氫°比啶-4-酮（136毫克，0.809亳莫耳）及h2〇(〇1毫升）及 TEA。反應混合物在80°C下被攪拌12小時，將其冷卻至室 溫，減壓下蒸發除去溶劑，製得一種棕色殘留物。殘留物以 DCM萃取(3 x2宅升）’分出有機層，合併之，乾燥(MgS〇4)， 114 201000479 過濾及在減壓下濃縮，藉由SCX筒純化，以DCM，再以1:1 的DCM/MeOH，接著以MeOH並再以2M的NH3/MeOH溶 離，製得橘色固體(51毫克，16 %)，其再藉由FCC純化[Si02, 以98:2的DCM/MeOH溶離]，製得此標題化合物（18毫克， 6%)，為黃色固體。 LCMS數據：計算的MH+(382.47);實際測得66% (MH+) m/z 383.20, Rt=4.37 分鐘。 ]H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.32 (1H, s), 7.23-7.58 (5H, m), 5.23-5.39 (1H, m), 5.17 (2H, s), 3.83 (2H, br. s.), 3.64 (2H, br. s.), 3.49 (2H, br. s.), 2.93-3.04 (2H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.04 (2H, br. s.), 1.81 (2H, br. s.). 6-曱基-2-(六氫《比唆·4-基氧)-5,6,7,8-四氫咐咬并丨4,3_d]嘧唆 之製備
在室溫下，對溶解在2-丙醇（1毫升）的苯曱基4_[(6_甲 基-5,6,7,8-四氫吼咯并[4,3_dh密啶_2-基）氧]六氫吡啶小羧酸 醋（18毫克，0.047毫莫耳)之溶液，攪拌下，加入碳催化劑（1〇 宅克）’在虱氣層内將反應混合物授摔12小時，所得反應混 合物經由Celite®過濾，減壓下蒸發除去溶劑，製得此標題 化合物（12耄克，100%) ’為黃色油質物，未再精製下被使用。 ]H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.17 (in, s) 4 92-5.18 (1H, m), 3.46 (2H, s)，2.52-3.11 ((i〇H, m), 2 38 (3H，s)， 1.89-2.04 (2H, m), 1.48-1.75 (2H, m). 115 201000479
實例ΐ3_2_[(ι-環丁基六氫吡啶_4_基)氧]_6_甲基_5,6,7,8 四氫°比咯并【4,3-d]嘧啶之製備。效力範圍A
室溫下，對攪拌中，溶解於DCE(1毫升）的6-甲基(六 氫π比啶_4_基氧）_5,6,7,8-四氫《比咯并[4,3-d]嘧啶（12亳克 0.047毫莫耳）溶液，加入環丁酮(33毫克，〇·47〇毫莫耳）及乙 酸（14毫克，0.235毫莫耳）。在室溫下將反應混合物攪拌2小 時後，添加STAB (100毫克，0.470毫莫耳），於35。〇下將所 得的反應混合物攪拌12小時，加入三乙基胺(29毫克，〇 282 毫莫耳），再於室溫下再攪拌3〇分鐘，減壓下蒸發除去溶劑， 殘留物與曱苯共沸（5 X 1毫升），粗製品藉由scx筒純化， 以DCM、再以1:1的DCM/Me0H、接著以Me〇H、再以在 甲醇内之2MNH3溶離，製得此標題化合物(5毫克，34%)， 為無色油質物。 LCMS數據：計算的Mh+(303.42);實際測得94% (MH+) πι/ζ 303.2，Rt=3.89 分鐘。 ]H NMR (360 MHz, MeOH) δ ppm 8.26 (lH, s), 5.09 (1H, br. s.), 3.56 (2H, s), 2.85-3.00 (2H, m), 2.74-2.86 (3H, m), 2.67 (2H, br· s·)’ 2·49 (3H，s)，2.16-2.34 (2H, m), 2.07 (4H, br. s.), 1.78-1.97 (4H, m), 1.63-1.78 (2H, m). 路徑13 116 201000479
一般方法AA : 2-氯-7,8-二氫-l，6-嗜咬_6(5H)_缓酸曱酯之製 備0
將2-氯·5,6,7,8-四氫-1，6-喑啶鹽酸鹽（購自Activate Scientific) (3.0克，15毫莫耳）溶解於DCM(50毫升)後，加入 NEt3(4.44克，6.1毫升，44毫莫耳），15分鐘後，加入氯甲酸 甲醋（2.1克，1.7毫升，22毫升）’在室溫下將所得的混合物攪 拌16小時，反應物經DCM稀釋後，以飽和的NaHC03(㈣液)、 再以鹽水洗滌’乾燥(MgS04)，過濾，真空下濃縮，殘留物 藉由FCC純化(Si〇2,以2:1的庚烷/EtOAc溶離），製得此標 題化合物(3.17克，96%)，為白色固體。 LCMS數據：計算的MH+(227);實際測得l〇〇%(MH+) m/z 227, Rt=l.ll(2 分鐘方法）. 4 NMR (500 MHz，氣仿-d) δ ppm 7.38 (1H，br. s·), 7.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.62 (2H, br. s.), 3.78-3.83 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=5.3 Hz). 一般方法AB : 2-氣-5-氧代-7,8-二氫-1，6-喑啶-6(5H)-羧酸曱 酯之製備。
117 201000479 在室溫下’將2-氣-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5H)-羧酸甲酉旨 (3.17克，14.0毫莫耳)溶解於cci4(50毫升)及MeCN(5毫升) 後，加入溶解於H20(15毫升）之NaIO4(9.0克，42.1毫莫耳) 溶液’再加入RuC13水合物（871毫克，4.2毫莫耳），在室溫 下激烈地將混合物攪拌16小時，再以DCM稀釋，經由 Celite®過濾’以DCM洗滌(3 X 100毫升），濃縮有機層，製 得此標題化合物(3.09克，92%)，為白色固體。 LCMS數據：計算的MH+(241);實際測得100% (MNa+) m/z 263, Rt=l.03 (2 分鐘方法 4 NMR (500 MHz，氯仿-ί/) δ ppm 8.38 (1H，d, JN8.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.17 (2H, t, J=6A Hz), 3.96 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=6.4 Hz). 路徑14
一般方法AC : 2-氣-5-羥基-7,8-二氫-1,6-嘹啶-6(5H)-羧酸甲 酯之製備. 118 201000479
將2-氣-5-氧代-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5H)-羧酸甲g旨（1.55 克，6.46毫莫耳)溶解於THF(30毫升)後，在氮氣層下，冷卻 至-78°C ’慢慢地加入LiEt3BH(lM溶在THF, 9.7毫升，9·7 宅莫耳）’在-78°C下將所得的混合物授拌2.5小時，經添加 飽和的NH4Cl(aq.)中止反應’以EtOAc萃取(3 X 3〇毫升)後， 合併有機層，以鹽水(10毫升）洗滌’乾燥(MgS〇4)，過濾並 於減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(Si〇2，以60:40的庚 燒/EtOAc溶離）’製得此標題化合物（1.45克，93 %)，為白色 固化的油質物。 LCMS數據：計算的MH+(243);實際測得 m/z 243, Rt=0.97 (2 分鐘方法）. ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (1H, d? J=8.1 Hz), 6.41 (1H, br. s.), 4.25 (1H, br. s.), 3.78 (3H, s), 3.38-3.51 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 2.84-2.90 (1H, m). 一般方法 AD:2-氣-5丙_2-浠-l-基_7,8-二氫-l，6-α^咬_6(5H)- 羧酸曱酯之製備。
在室溫下，將2-氯-5·羥基_7,8二氫奈咬_6(5H)_羧 酸曱酯（1.45克，6.0亳莫耳)溶解於Dcm(30毫升)後，一次 119 201000479 加入三氟甲磺酸鋅(2.61克，7·2毫莫耳），再加入烯丙基三曱 基矽炫(1.90毫升，12.0毫莫耳），在室溫下將此混合物攪拌 18小時，再倒至飽和的NaHC03(水溶液)内中止反應，以〇CM 萃取(3 X 20毫升)後，合併萃取的有機層，經鹽水(1〇毫升） 洗滌’乾燥(MgS〇4)，過濾及在減壓下濃縮，殘留物藉由pec 純化(Si〇2，以80:20的庚烷/EtOAc溶離），製得此標題化合 物(923亳克，58 %)，為白色固體。 LCMS數據：計算的MH+(267);實際測得i〇〇%(MH+) m/z 267, Rt=1.31 (2 分鐘方法）. NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (1H, br. s.), 7.28 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.85 (1H, m, J=17.1, 10.〇, 7.2, 7.2 Hz), 5.27 (1H, br. s.), 5.03-5.10 (2H, m), 4.23 (1H, br. s.), 3.72 (3H, s), 3.33-3.46 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 2.88 (1H, br. s.), 2.54-2.63 (2H, m). 一般方法AE : 2-氯-5-丙-2-稀-1·基-5,6,7,8-四氫-1，6-哈咬(HI 鹽)之製備。
在氮氣層中，將六曱基二矽烷(0.69毫升，3.3毫莫耳)加 至被密封的試管中之碘(422亳克，1.66毫莫耳）中，混合物被 加熱至1C經_ 1小時’得到一種無色的溶液。冷卻至室溫 後，加入溶解於DCM(5毫升）中之2-氯-5-丙-2-烯-1-基-7,8-二氫-1,6-4啶-6(5H)-羧酸曱酯（201毫克，0.75毫莫耳）溶 120 201000479 :室温下攪拌過夜’經添加_Η中止反應， 劑，製得此標題化合物，為暗黃色固體， 貝未再精製下被使用於下一步驟。 209 數據：計算的ΜΗ+(2〇9);實際測得99%( MH+) m/z 2Q9’Rt=^68(2 分鐘方法）. 一般方法AF : 6_丙稀醯基_2_氯_5_丙_ -1,6-吟唆之製備。 基-5,6,7,8-四虱
將^丙^卜基从认四氫十^錄乃毫莫 =子於=CM(5毫升)後，冷卻至吖，再慢慢地加入三乙 土胺(〇」42毫升，3.G毫莫耳），對所得的溶液加人烯丙酿基氯 (0.12毫升，1.5毫莫耳），在室溫下將此混合物攪拌3小時， 倒至^飽和的ΝΗπι(水溶液)上以中止反應，以DCM萃取(3 χ 2〇毫升)後，合併有機萃取物，以鹽水（1〇毫升）洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮，殘留物藉由F(X純化(Si〇2, 以2:1至1:1的庚烷/Et〇Ac進行梯度溶離），製得此標題化 合物（158毫克，80%) ’為淡黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(263);實際測得100°/〇(MH+) m/z 263,Rt=1.71 (3 分鐘方法）. ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.67-7.73 (1Η, m), 7.30 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.81-6.90 (1H, m), 6.19-6.27 (1H, m), 5.82-5.92 (1H, m), 5.73-5.81 (2H, m), 5.08-5.17 (1H, m), 121 201000479 5.02-5.06 (1H, m), 4.22-4.29 (1H, m), 3.6g (1H, ddd, ]=UA, 11.3, 5.0 Hz), 2.91-3.05 (2H, m), 2.58-2.73 (2H, m). 般方法AG 3-氯-5,611，113-四氫领_吼&并【21_『】[16】哈 唆-8-_之製備。
工解在DCM(40毫升)的6•丙稀醯基_2_氯_5_丙_2_稀 声，下，/•略^顿517毫克，⑼毫莫耳)溶液，在 ^層下加入苯曱二卯义雙以卜三甲基笨基) —基]二氣（三環己基膦）釕催化劑（84毫 龙 ^ ^合物加熱至贼，並在此溫度下搜掉2 ^時， =於室溫下，空氣中將混合物攪拌i小時 =1留物藉由FCC純化(峨，以1:1至1:3的庚^= 進仃梯度溶離），製得此標題化合物(420毫克，9〇 黃色油質物。 ）為狄 LCMS數據：計算的MH+(235)，·實際測得1〇〇%(Mh m/z 235, Rt=1.04 (2 分鐘方法）. H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.76 (1H, d J=8 4 Η ) 7·35 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.83 (1H, ddd，J=9.7, 6.4, 2.1 Hz) 6 00’ UH, dd，J=9.8, 2.9 Hz), 4.92 (1H，dd, J=l4 〇, 5 〇’Hz) 4-?6-4.82 (1H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 2.89-3 〇〇 、’ (3H，m)， 2.28-2.37 (1H, m). —般方法 AH : 3-氣-5,6,9，10，ll，lla-六氫 _8H_ ^比略并 i2，1-*![丨,6]喑啶-8-酮之製備。 122 201000479
液，加入二苯基膦-銅(I)氫化物六聚物（113亳克，_毫莫 耳）’在室溫下攪拌24小時後，加入Et〇Ac，繼續授拌3〇 分鐘。經除固體，減壓下蒸發除去溶劑、，殘留物 藉由FCC純化(Si〇2,以在DCM内之1%Me〇H溶離），製得 此標題化合物(52毫克，95 %)，為淡黃色油質物。 LCMS數據·計异的MH+(237);實際測得95〇/〇(MH+)m/z 237, Rt=1.04 (2 分鐘方法）。 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.77 (1Η, d, J=8.4 Hz) 7.32 (1H，d，J=8.2 Hz)，4.87-4.94 (1H, m)，4.80 (ih，dd， J=10.5, 4.9 Hz), 2.90-3.02 (2H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 1.84-1.99 (2H, m), 1.6M.71 (1H, m). 一般方法AI : 實例14 _ 3-[(l-環丁基六氫吡啶-4-基）氧卜 氫·8Η-°Λ洛并[2，1-幻丨1，6]喳啶-8-酮之製備。效力範圍a
在氮氣層下，對溶解在THF(2毫升）之丨_環丁基六氫吼 啶-4-醇(51宅克，0·33毫莫耳）溶液，加入粉末的4a分子篩 123 201000479 (33毫克），再加入K(yBu (2〇 % m，在thf内〇 μ毫升 0A4毫莫耳）’在室溫下將此混合物搜拌2〇分鐘，再加入^ 氯-5,6,9,1G」U1 a-六氫_8H4洛并[2,〗，，咐咬晒(52 毫克，。0.22毫莫耳），混合物在微波爐内被加熱分鐘， 瓦，85C) ’冷々p至室溫’倒入至飽和的NaHC03(水溶液）中止反 應，經EtOAc萃取(3 X 5毫升)後，合併的有機萃取物，經 鹽水(5毫升）洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮，藉 由FCC純化（Si02，以在MeOH/DCM之1%至5%梯度的2N ΝΑ溶離）’製得此標題化合物（16毫克，21 %)，為淡黃色油 質物。 LCMS數據：計算的MH+(356);實際測得95%(MH+) m/z 356, Rt=4.18 分鐘（高 pH). JH NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.58 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.63 (1H, d, J=S.5 Hz), 5.05 (1H, dt, J=7.8, 3.9 Hz), 4.86 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J=10.5, 4.7 Hz), 2.83-2.95 (2H, m), 2.81 (1H, t, J=7.9 Hz), 2.63-2.78 (3H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 2.16-2.42 (3H, m), 1.98-2.11 (4H, m), 1.84-1.96 (4H, m), 1.68-1.82 (4H, m), 1.54-1.64 (1H, m). 下述的化合物係根據描述於上述路徑14中之一般方法 AI被製備。
實例15-3-{丨1-(1-甲基乙基）六氫吡咬_4•基] 氧}-5,6,9，10，11，113-六氫_8丑-吡咯并[2,1-/][1，6】喑啶-8-酮之 製備。效力範圍A 124 201000479
-5,6,9，10，11，11心六氫_8//_吡咯并|；2，1_幻[1,6]喑啶_8-酮（42毫 克，0.18毫莫耳）及基乙基）六氫吡啶_4_醇(38毫克， 0.27毫莫耳）反應，藉由FCC純化（Si02,以溶解在 MeOH/DCM内之1〇/0至5%梯度的2N皿3溶離)後，製得此 標題化合物(6.2毫克，10 %)，為淡黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(344);實際測得93%(MH+) m/z 344, Rt=2.50分鐘（7分鐘方法）。 H NMR (500 MHz,氯仿_d) δ ppm 7.59 (1H, d，J=8.7
Hz), 6.64 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.04 (1H, dq, J.8.0, 4.0 Hz), 4.85 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J=l〇.5, 4.7 Hz), 2.83-2.96 (4H, m), 2.70-2.82 (2H，m)，2.54-2.61 (m, m), 2 45 2 53 (3H，吨 2.31-2.40 (1H，m)，2.01-2.12 (2H，m)，l 72 i 96 (4h,叫， 1.55-1.64 (1H, m), 1.11 (6H，d，J=6 6 Hz)
以 裡網w日v刀八pu4, gp Δη 丄 啶-3-醇(36毫克，0.25毫莫耳) (:公卜環丁基吡咯 後，製得此標題化合物（12.9毫f二=製備性肌C純化 毛見，22%) ’為無色油質物。 125 201000479 LCMS數據：計算的mh+(342);實際測得96%(MH+) m/z 342, Rt=2.50分鐘(7分鐘方法） H NMR (500 MHz,氯仿-J) δ ppm 7.59 (1H, d, J=8.5
Hz), 6.65 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.40-5.46 (1H, m)5 4.86-4.90 (1H, m), 4.71 (1H, dd5 .7-10.5, 4.7 Hz), 3.〇〇.3.09 (1H, m), 2.85-2.96 (3H, m), 2.70-2.83 (3H, m), 2.45-2.61 (3H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.04 -2.10 (2H, m), 1·84_ 2.01 (5H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.54-1.64 (1H, m).
實例 17_3_{[(35>1-環丁基 n 比洛淀 _3_基]氧}_5,6,9，1〇11,lla_ 六氫-8.H-吡咬并丨2，1-/][1，6】喑啶-8-酮之製備。效力範圍C
以一種類似的方式（R14, GP ΑΙ)，由（3S)-1-環丁基吡咯 啶-3-醇(36毫克，0.25毫莫耳），經高pH製備性HPLC純化 後，製得此標題化合物（12.0毫克，21%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(342);實際測得97%(MH+) m/z 342, Rt=2.48分鐘（7分鐘方法）。 W NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 7.59 (1H，d, J=8.7 Hz), 6.65 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.40-5.46 (1H, m), 4.87-4.90 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J=10.5, 4.7 Hz), 2.99-3.08 (1H, m), 2.84-2.96 (3H, m)5 2.68-2.82 (3H, m), 2.45-2.61 (3H, m), 2.28-2.40 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 1.84-2.01 (5H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.54-1.64 (1H, m). 126 201000479
實例18-3-(3-吡咯啶小基丙氧基)_5,6,9，10,ll，lla-六氳-8/ί-吡啶并[2，1·/1[1,6]喑啶-8-酮之製備。效力範圍A 以一種類似的方式(R14，GPAI)，由3-吡咯啶-1-基丙-1-醇(33毫克，0.25毫莫耳），經高PH製備性HPLC純化後， 製得此標題化合物(4.8毫克，9%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(330);實際測得93%(MH+)m/z 330, Rt=2.41分鐘(7分鐘方法）。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.61 (1Η, d, J=8.5 Hz), 6.67 (1H, d, J=8.7 Hz), 4.85 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J=1 0.5, 4.7 Hz), 4.30-4.36 (2H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 2.71-2.83 (7H, m), 2.46-2.62 (2H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 1.83-1.96 (6H, m), 1.54-1.64 (1H, m). 實例19-3-(3-六氫咐J啶小基丙氧基
-8丑比啶并[2，1-/][1，6】喑啶_8-酮之製備。效力範圍A 以一種類似的方式（R14, GPAI)，由3-六氫吡啶-1-基丙 -1-醇(36毫克，〇·25毫莫耳），經高pH製備性HPLC純化後， 製得此標題化合物(6.8毫克，11%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的mh+(344);實際測得95%(MH+) m/z 344, Rt=2.48分鐘（7分鐘方法）。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.67 (1H, d, J=8.7 Hz), 4.85 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J=10.6, 4.7 Hz), 4.34 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.69-2.97 (9H, m), 2.46-2.62 (2H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 1.69-1.78 (4H, m), 1.54-1.64 (3H, m). 127 201000479 實例20-3-(3-嗎啉_4-基丙氧基)-5,6,9，1〇，11,113_六氳_8丑-«*比 啶并[2，1-/][1，6]喑啶_8·酮之製備。效力範圍c
以一種類似的方式(R14, GP AI)，由3_嗎啉_4_基丙-1-醇(37宅克，0.25毫莫耳）’經高pH製備性jiPLC純化後， 製得此標題化合物（15.2毫克，19%)，為無色油質物(TFA鹽）。 LCMS數據：計算的MH+(346);實際測得95%(MH+) m/z 346, Rt=2.32分鐘（7分鐘方法）。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (1Η, d, J=8.7 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.85 (1H, m), 4.74 (1H, dd, J=10.5, 4.7
Hz), 4.42 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.05-4.14 (2H, m)，3.73 _3.83 (2H， m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 2.48-2.64 (2H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 1.55-1.65 (1H, m). 實例21-3-{[(功-1-環戊基°比咯啶-3_基]氧卜5,6 9，1〇11，lla_ 六氫-8ΛΓ-吡啶并[2，丨-/1[1，6]喑啶·8-酮之製備。效力範圍Β
以一種類似的方式(R14, GP ΑΙ)，由（3R)-1-環戊基吡咯 啶-3-醇(39毫克，0.25耄莫耳）’經高pH製備性HpLC純化 128 201000479 後，製得此化合物(11(：(〇)〇11鹽)(10.8毫克，16%)，為無色油 質物。 LCMS數據：計算的MH+(346):實際測得95%(MH+)m/z 346, Rt=2.32分鐘（7分鐘方法）。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (1Η, d, J=8.7 Hz), 6.72 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.85 (1H, m), 4.74 (1H, dd, J=10.5, 4.7 Hz), 4.42 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.05-4.14 (2H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 2.87-2.98 (2H, m), 2.74-2.82 (1H, m), 2.48-2.64 (2H, m), 2.33-2.42 (1H, m), 2.22-2.29 (2H, m), 1.85-1.98 (2H, m), 1.55-1.65 (1H, m).
實例22-3-[(l-環己基六氫吡啶_4_基）氧】_5,6,9,10，11，113-六 氫-8好-咐啶并[2，1-/][1，6]喑啶-8-酮之製備.效力範圍A
以一種類似的方式(R14，GP AI)，由1-環己基六氫。比咬 -4-醇(46毫克，0.25毫莫耳），藉由低ρΗ製備性HPLC純化 後’製得此標題化合物（7.1毫克，10%)，為無色油質物 (HC(O)OH 鹽）。 LCMS數據：計算的MH+(384);實際測得95%(MH+) m/z 342, Rt=2.81分鐘（7分鐘方法）。 NMR (500 MHz，氣仿-岣 δ ppm 7.64 (1H，d, J=8.5 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.32 (1H, br. s.), 4.85 (1H, m), 129 201000479 4.72 (1H, dd5 J=l〇.5, 4.7 Hz), 3.33-3.53 (4H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 2.83-2.96 (2H, m), 2.70-2.81 (1H, m)5 2.55-2.63 (1H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 2.06-2.40 (7H, m), 1.83-2.00 (4H, m), 1.73 (1H, d, J=13.1 Hz), 1.47-1.64 (3H, m), 1.41 (2H, q, J=13.0 Hz)，1.17-1.31 (1H, m).
實例23-3-[(l-甲基六氫吡啶_4_基）氧卜“，^，^，山-六氩 -8/f-吡啶并[2，1-/][1，6]喑啶-8-酮之製備。效力範圍C
以一種類似的方式（R14, GP AI,但係使用二噁烷代替 使用THF) ’由4-羥基-N-曱基六氫吡啶(29毫克，0.25毫莫 耳），藉由高pH製備性HPLC純化後，製得此標題化合物（8.〇 毫克，15%) ’為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(316);實際測得97%(MH+)m/z 316, Rt=2.34分鐘（7分鐘方法）。 NMR (500 MHz,氣仿δ ppm 7.59 (1H, d，J=8.5 Hz)，6.64 (1H，d, J=8.7 Hz)，5.06 (1H, br· s.), 4.87-4.90 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J=10.6, 4.7 Hz), 2.84-2.96 (2H, m), 2.69-2.79 (3H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.99-2.08 (3H, m), 1.76-1.96 (4H, m), 1.54-1.64 (1H, m).
實例24-3-(2-六氫n比啶-1-基乙氧基）_5,6,9，1〇，11，113-六氫 _8仏吡啶并[2，1-/]丨丨，6]喑啶·8·酮之製備。效力範圍C 130 201000479
以一種類似的方式（R14, GP AI,但係使用二噁烷代替 使用THF) ’由2-六氫吡啶-1-基乙-1-醇(33毫克，0.25毫莫 耳）’藉由高pH製備性HPLC純化後，製得此標題化合物 (16_6毫克，30%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(330);實際測得98%(MH+)m/z 330, Rt=2.36分鐘(7分鐘方法）。 NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 7.62 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.87-4.90 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J=10.5, 4.7 Hz), 4.45-4.50 (2H，m), 2.86-2.96 (4H, m), 2.66-2.80 (5H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.46-2.52 (1H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 1_68 (4H, quin, J=5.7
Hz), 1.49-1.64 (3H, m). 實例25-3-(4-六氫吼啶小基丁氧基）-5,6,9，l〇，ll，ila_六氫 -8丑-吡啶并Ι2，1-·^1，6]嘹啶-8-酮之製備。效力範圍Β
以一種類似的方式(R14, GP ΑΙ,但係使用二。惡燒代替 使用THF)，由4-六氫吡啶小基丁小醇(4〇毫克，〇 25毫^ 耳），藉由低pH製備性HPLC純化後，製得此標題化合物 毫克，4%)，為無色油質物。 · LCMS數據··計算的MH+(358);實際測得1〇〇%(Mh+) 131 201000479 m/z 358, Rt=2.57分鐘（7分鐘方法）。 NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 7.63 (1H, d, JN8.5 Hz), 6.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 4.88-4.90 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 4.33 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.51-3.58 (2H, m), 3.13-3.19 (2H, m), 2.86-2.97 (4H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 2.46-2.62 (2H, m), 2.31-2.40 (1H, m)，1.82-2.00 (9H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.47-1.63 (2H, m).
實例26-3-((1-環戊基六氫吡啶-4-基）氧】-5,6,9,10，ll，lla-六 氳-8丑-吡啶并[2，l-fl[l,6]喑啶-8-酮之製備。效力範圍A
以一種類似的方式（R14, GP AI，但係使用二噁烷代替 使用THF)，由1-環戊基六氫吡啶-4-醇(43毫克，0.25毫莫 耳），藉由低pH製備性HPLC，再經SCX管柱溶離純化後， 製得此標題化合物（11.6毫克，19%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(370);實際測得97%(MH+) m/z 370, Rt=2.63分鐘（7分鐘方法）。 4 NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 7.59 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.64 (1H, d, J=8.7 Hz), 5.03-5.10 (1H, m), 4.87-4.90 (1H, m), 4.70 (1H, dd, J=10.5, 4.7 Hz), 2.86-2.95 (4H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 2.42-2.52 (3H, m), 2.31-2.39 (1H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 1.55-1.64 (3H, m), 1.40-1.49 (2H, m). 132 201000479 路徑15
一般方法AJ
i. LiEt3BH, THF ii. HCI, MeOH
一4¾方法AK CuBr，乙稀基 MgBr, BF3，乙域，Me2S，THF
一般方法AE / 一般方法AF
一般方法AG C!
TMSI, DCM H'· jT^l —ίίϋϊΓ 八Cl Et3N} DCM Grubbs借化剩 DCM, 50°C
一般方法AJ : 2-氯-5-甲氧基-7,8-二氫-1，6-喑啶-6(5H)-羧酸 曱酯之製備。
Cl 將2-氣-5-羥基-7,8-二氫-1，6-喑啶-6(5H)-羧酸酯(240毫 克，1.0毫莫耳)溶解於THF(5毫升)後，在氮氣層下冷卻至-78 °C，慢慢地加入LiEt3BH(lM於THF内，2·0毫升，2.0毫莫 耳）’將所得的混合物在-78°C下擾拌2小時，加入在曱醇内 之2M HC1{將乙醯基氯（0.71毫升，1〇毫莫耳）添加至 MeOH(5毫升）中以製備}，所得混合物回溫至室溫後，再攪 拌2小時，將其倒入至飽和的NaHC03水溶液以中止反應， 經EtOAc萃取(3 X 1〇毫升)後’合併有機萃取物，經鹽水（1〇 毫升)洗滌，乾燥(MgS〇4)。過濾並在減壓下濃縮，藉由FCC 純化(Si〇2，以3:1的庚烷/EtOAc溶離），製得此標題化合物 133 201000479 (195毫克，76%)，為白色固體。 LCMS數據·计鼻的MH (257)，貫際測得94%(mh+) m/z 257, Rt=1.16(2 分鐘方法）。
(3H, s), 3.34-3.48 (4H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 2.79-2.86 (1H m). ’ 一般方法AK : 2-氯-5-乙烯基-7,8-二氫-1,6-嘹啶-6(5H)_羧酸 曱酯之製備。
在氮氣層内，將CuBr.SMe2(470毫克，2.28毫莫耳）懸浮 於MqSU毫升）及THF(4毫升)後，冷卻至_4〇。〇下'，歷 分鐘，加入乙烯基溴化鎂（1M溶於THF，2 28亳升，2 28毫莫 耳）’在-40°C下將所得混合物擾拌i小時後，冷卻至_78它， 慢慢地加入三氟化硼二乙基***化物（〇 29毫升，2·28毫莫 耳）在78 C下經15分鐘後，慢慢地加入溶解在thf (2毫 升）之2氟-5-甲氧基_7,8-二氫-1，6-嗜咬_6(5Η)-緩酸甲g旨（195 毛克，0.76笔莫耳）溶液，攪拌丨小時，慢慢回溫至室溫，在 室溫下被 64小時後’加人1:1的飽和的nh4ci水溶液 /^N NH4〇H中止反應’再授拌！小時’以Et〇Ac萃取(3 X 宅升）’合併有機層，經鹽水（15毫升）洗滌，乾燥(Mgs04)， 過滤及在減壓下濃縮，殘留物藉由FCC純化(Si02,以3:1 的庚烧/EtOAc溶離）’製得此標題化合物（88毫克，46%)，為 201000479 淡黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(253);實際測得ι〇〇〇/0(ΜΗ+) m/z 253, Rt=1.25 (2 分鐘方法）。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.62 (1Η, d, J=8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J-8.2 Hz), 5.97-6.05 (1H, m), 5.70 (1H, d, J=4.7 Hz), 5.28 (1H, d, J=l〇.2 Hz), 5.10 (1H, dd, J-17.1, 1.2 Hz), 4.25 (1H, br. s.)5 3.75 (3H, s), 3.25-3.30 (1H, m), 2.94-3.02 OH, m), 2.80-2.88 (1H, m). AC 白勺中間物係根據描述於上述路徑14中之一般方法 AE被製備。 乙婦基_5,6,7,8_四氫_ι，6_嗓咬之製備。
HI.HN
以 古 種犬員似的方式（R14，GPAE)，由六二 ％ 笔开，1.54奎苜、 μ 旲耳）及2-氣_5-乙烯基-7,8-二氫-1,6-喑啶 物，為供^甲§旨（88毫克，G.35毫莫耳），製得此標題化合 l〇v/、色固體。此物質未再精製下被使用於下一步驟。 195 S 數據·叶算的 MH+(195);實際測得 52%(MH+) m/z ，〜.25(2分鐘方法）。 af被^的中間物係根據描述於上述路徑14中之一般方法 6-丙稀醯基查 -氣-5-乙烯基_5,6,7,8_四氫^，卜喑啶之製備。 135 201000479
以一種類似的方式（R14, GP AF)，由2_氯_5_乙烯基 -5,6,7,8-四氳-1，6-噜啶(0.35毫莫耳)及丙烯醯基氯(〇〇57毫 升，0.70毫莫耳）’藉由FCC純化(Si〇2,以2:1至1:1的庚烷 /EtOAc進行梯度溶離)後，製得此標題化合物(61毫克，7〇 %) ’為淡黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(249);實際測得100%(MIi") m/z 249, Rt=1.19 (2 分鐘方法）。 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.63-7.74 (1Η, m), 7.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.77-6.95 (1H, m), 6.28 (1H, d, J=16.8
Hz)，5.75-6.21 (3H, m), 5.32 (1H，d, J=l〇.2 Hz), 5.03-5.24 (1H, m), 4.20-4.74 (1H, m), 3.58 (1H, br. s.), 2.88 -3.10 (2H, m). 下述的中間物係根據描述於上述路徑14中之一般方法 AG被製備。 3-氯-5,9-二氳 η比咯并[2，1-/|[1，6]峰咬-8(611)-_之製備·
以一種類似的方式(R14, GP AG)，由6-丙稀酿基-2-氯-5-乙烯基-5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶(61毫克，0.24毫莫耳），藉由 FCC純化(Si〇2,以2:1至1:1的庚烧/EtOAc進行梯度溶離) 後，製得此標題化合物(30毫克，56 %)，為藍色固體。 LCMS數據：計算的MH+(221);實際測得68%(MH+)m/z 136 201000479 221，Rt=1.08(2 分鐘方法）。 4 NMR (500 MHz，MeOD) δ ppm 8.08 (1H d J=8 2 Η 7.38 (1H，d，J二8.2 Hz)，5.95 (1H，d，片·！ hz),’ 3’8〇—(2H， J=6.3 Hz), 3.27-3.31 (2H,m), 3.12 (2H，t，J气3 Hz) ，， 一般方法AL: 3-氣-5,9，10，1〇3-四氫吼落并[2，1_刀以吟 -8(6H)-酮之製備 ’ ’ T'
室至溫，氮氣層内，將3-氯-5,9-二氫吼咯并 啶-8(6Η)-酮(30毫克，0.14毫莫耳）溶解於六氟異丙醇（ι’·5 : 升)後’加入NaBH4(6.2毫克，0.16毫莫耳），在室溫下攪摔1 小時後，再加入一些NaBHU(6.2毫克，0.16毫莫耳），將混人 物授拌20小時，將其倒至人3和的ΝΗπΐ水溶液中止反 以DCM萃取(3 X 10宅升）’合併有機萃取物，經鹽水(1〇毫 升）洗滌，乾燥(MgS〇4)，過濾及在減壓下濃縮，殘留物藉由 FCC純化（Si〇2,以1:1的庚烷/Et〇Ac，再以95:5的 DCM/MeOH溶離)後，製得此標題化合物（1 $毫克48%)，為 暗黃色固體。 LCMS數據：計算的MH+(223);實際測得83%(MH+) m/z 223，Rt=0.99(2 分鐘方法）。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.67 (1Η, d, J=8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.2 Hz), 4.89 (1H, t, J=8.2 Hz), 4.32 (1H, ddd, J=13.2, 6.1, 2.2 Hz), 3.17 (1H, ddd, J=13.2, 10.8, 5.6 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 2.71-2.80 (1H, m), 2.39-2.68 (1H, m). 137 201000479 下述化合物係根據描述於上述路徑14令之一般方法AI 被製備。 實例27_3-[(1_環丁基六氫吡啶-4-基）氧]_5,9，10，1〇3-四氫吡 咯并[2，1-/][1，6]噃啶_8(6H)_酮之製備。效力範圍a
以一種類似的方式（R14, GP AI)，由1-環丁基六氫吡啶 -4-醇（16毫克，〇.1〇毫莫耳)及3_氯_5,9,1〇，1〇心四氫吡咯并 [2，1-/][1，6]喑啶-8(6H)-酮（15毫克，〇.〇68毫莫耳），藉由製備 性HPLC純化後，製得此標題化合物（1〇.5毫克，31%)，為無 色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(342);實際測得99〇/〇(MH+) m/z 342, Rt=4.02 分鐘（高 PH)。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.51-7.58 (1H m) 6.67-6.79 (1H, m), 5.20-5.43 (1H, m), 4.83 (1H, t, J=7.9 Hz) 4.29 (1H, dd, J=13.0, 6.3 Hz), 3.68-3.79 (1H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 2.96-3.17 (3H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 2.57-2.75 (2H, m), 2.20-2.48 (7H, m), 1.70-2.11 (5H, m). 實例28-3-[(l-環戊基六氫°比咬-4-基）氧】-5,9,1〇，1〇3_四氫11比 咯并[2，1-/][1，6】喑啶-8(611)-酮之製備。效力範圍a
以一種類似的方式(R14, GP AI)，令1-環戊基六氫吡啶 138 201000479 -4-醇(28.5毫克，0.17毫莫耳)與3-氯-^(^(^-四氫吡嘻并 [2，l-f][l，6]喑啶-8(6H)-酮(25毫克，0.11毫莫耳)在二。惡燒内 反應，經FCC純化（Si02,以1%至5%的在甲醇/***内之抓 NH3進行梯度溶離，再通過一種SCX管柱)後，製得此標題 化合物（17.2毫克，43%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(356);實際測得90%(MH+)m/z 356, Rt=2.50分鐘(7分鐘方法）。 4 NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 7.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.66 (1H, d, J=8.5 Hz), 5.02-5.09 (1H, m), 4.81 (1H, t, J=8.0 Hz), 4.29 (1H, ddd, J=13.2, 6.4, 1.7 Hz), 3.08-3.16 (1H, m), 2.77-2.93 (4H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.38-2.50 (3H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 1.69-1.77 (3H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 1.40-1.49 (2H, m). 路徑16
139 201000479 一般方法AM: 2-氯-3-氰基-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5及)-羧酸乙 酯之製備。
在室溫下，將2-氯-6-曱基-5,6,7,8-四氫-1,6-喑啶-3-甲腈 (100毫克，0.483毫莫耳)及K2CO3(150毫克)攪拌入DCE(3 毫升），再加入氯曱酸乙酯（0.102毫升，1.07毫莫耳），將混合 物加熱至80°C，經18小時，再以5毫升H20中止反應，經 DCM萃取(3 X 5毫升），合併有機層，經飽和的鹽水(5毫升) 洗滌，乾燥（經由MgS04)，過濾及在減壓下濃縮，製得標題 化合物（100毫克，78%)，為白色固體。 4 NMR (500 MHz,氯仿-d) δ ppm 7.75 (1H, s), 4.68 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.84 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.08 (2H, t, J=5.9 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.1 Hz). 下述的中間物係根據描述於上述路徑13中之一般方法 AB被製備。 2-氣-3-氰基-5-氧代-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5及)-羧酸乙酯之製 備
以一種類似的方式(R13, GP AB)，由2-氯-3-氰基-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5//)-羧酸乙酯（1克，3.77毫莫耳），以5%飽 和的硫代硫酸鈉溶液洗滌DCM溶液予以精製後，乾燥 140 201000479 (MgS〇4)，過淞及濃縮後 100%) ’為無色油質物。 製得此標題化合物0.05克 H NMR (500 IVIHz，氣仿 a 又
5 ^^-^0 δ ppm 8.61 (1H s) 4 3S (2H, q, J=7.1 Hz), 4.11 (2H t u . . 、 ，^ 4.35 v ri, j-6.4 Hz), 3.21 (2H t J-6 1 Hz ,1.34 (3H, t, 1=7.1 Hz) 、％ t’ j 6·3 14中之一般方法 下述的中間物係根據描述於上述粹 AC被製備。
2-氯-3-氰基领基_7,8_二叫舰乙醋之製 r) 由一2氣"η方式(Ri4, gp ac，但反應時間為5分 Μ克，3.58毛旲耳），藉由FCC純化( c溶離)後，製得此標題化合物 的= 色油質物。 ）马無 !H NMR (500 MH7 λ/ΤΑητ^Λ s； .4 97 4,4 m ，Me〇D)5ppm8-26〇H，s)?6.49(lH, s) ，4.27-4.34 (1H，m), 4·19_4 27 (2H，叫，3 42 3 2.93 -3.11 1.33 Hz). 下述的中間物係根據描述於上述路徑14 AD被製備。 叙方法 2-氯-3-氰基-5-(丙-2-埽小基)_7,8_二氫 乙酯之製備 141 201000479
士以一種類似的方式(R14, GP AD，但係在35t下反應4 小時，且係以EtOAc萃取而非使用DCM萃取），由2_氯_3_ 虱基-5-羥基_7,8_二氫_丨,6·喑啶_6(5//)_羧酸乙酯丨2亳克， LU笔莫耳），藉由FCC純化（Si〇2，以4:1的庚烷/Et〇Ac溶 離)後’製得此標題化合物(240毫克，71%)，為—種無色油質 物。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.07 (1Η, s), 5.71-5 84 (1H, m), 5.23-5.31 (1H, m), 4.95-5.05 (2H, m), 4.14-4.29 (1H m), 4.07 (2H, br. s.), 3.26-3.37 (1H, m), 2.82-2.99 (2H, m) 2.45-2.57 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz). ’ 下述的中間物係根據描述於上述路徑14中之—般方法 AE被製備。 2-蛾-5-(丙-2-稀-1-基)-5,6,7,8·四氫-1,6-嗓咬_3_ 甲腈（hi 路） 之製備。
以一種類似的方式（R14, GP AE,但係在50°C下，於 DCE内而非於DCM内反應），由2-氯-3-氰基-5-(丙-2-稀·ι_ 基)-7,8-二氫-1,6-喑啶-6(5//)-羧酸乙酯（2〇〇毫克，〇.654毫莫 耳），製得此標題化合物’為暗黃色固體。此物質未再精攀 142 201000479 下被使用於下一步驟。 LCMS數據：計算的MH+(325);實際測得74%(MH+) m/z 325, Rt=1.04; 14%(MH+-I+C1) m/z 234(3 分鐘方法）。 下述的中間物係根據描述於上述路徑14中之一般方法 AF被製備。 6_ 丙烯酿基-2-蛾-5-(丙-2-稀-1-基）-5,6,7,8-四氫-1,6-4唆-3-甲腈之製備。 以一種類似的方式(R14, GP AF)，由2-埃-5-(丙-2-烯-1-基）-5,6,7,8-四氫-1，6-口奈咬-3-甲腈（HI鹽）(0.654毫莫耳）、 ΤΕΑ(0.438宅升，3.14毫莫耳）及丙烯醯基氯(〇128毫升，157 毫莫耳）’藉由FCC純化（Si02,以4:1的庚烷/Et0Ac溶離) 後，製得此標題化合物（167毫克，67%，二步驟），為無色油 質物。 LCMS數據：計算的MH+(38〇);實際測得97%(MH+) m/z 380, Rt=1.82(3 分鐘方法）。 H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.92-8.02 (1Η, m), 6.78-6.92 (1H, m), 6.18-6.31 (1H, m), 5.31-5.93 (3H, m), 5.04-5.22 (2H, m), 4.22-4.82 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 2.59-2.76 (2H, m). 下述的中間物係根據描述於上述路徑14中之一般方法 AG被製備。 143 201000479 3-碘-8-氧代-5,8，11，113-四氫-6丑-吡啶并[2，1-/][1,6]喑啶-2-曱 腈之製備。
以一種類似的方式（R14, GP AG,但係於45°C下反應1 小時），由6-丙細趨基-2-破- 5- (丙-2 -細-1 -基）-5,6,7,8 -四鼠 -1,6-喑啶-3-曱腈（167毫克，0.44毫莫耳），藉由FCC純化 (Si02,以2:1的庚烷/EtOAc溶離）後，製得此標題化合物（144 毫克，93%)，為一種橘色粉末。 LCMS數據：計算的MH+(352);實際測得97%(MH+) m/z 352, Rt=1.58(3 分鐘方法）。 ]H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.04 (1Η, s), 6.78-6.89 (1H, m), 6.02 (1H, dd, J=9.8, 2.8 Hz), 4.90-4.95 (1H, m), 4.80 (1H, ddd, J=13.2, 5.2, 2.2 Hz), 2.91-3.23 (4H, m), 2.31-2.45 (1H, m). 下述的中間物係根據描述於上述路徑14中之一般方法 AH被製備。 3-碘-8-氧代-5,8,9,10，11，113-六氫-6丑-吼啶并[2，1-/][1,6】喑啶 -2-甲腈之製備。
以一種類似的方式（R14, GP AH)，由3-頭-8-氧代 -5,8,11,11&-四氫-6丑-。比啶并[2,1-/][1,6]喑啶-2-曱腈（89毫克, 144 201000479 0.254毫莫耳）、及三苯基膦-銅(I)聯胺六聚物(200毫克，0.102 毫莫耳），藉由FCC純化(Si02，以在DCM内之l%MeOH溶 離)後，製得標題化合物與Ph3PO(32毫克，36%)的混合物， 為白色固體。 LCMS數據：計算的MH+(354);實際測得63%(MH+)m/z 354, Rt=3.45; 24% (Ph3PO.H+) m/z 279, Rt 4.02(7 分鐘方法）。 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (1H, s), 7.10-7.60 (m, Ph3PO), 4.77-4.82 (1H, m), 4.67 (1H, dd, J=10.5, 5.0 Hz), 2.80-2.99 (3H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.34 -2.45 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 1.72-1.89 (2H, m), 1.53-1.66 (1H, m). 一般方法AN : 實例29-3-[(l-環丁基六氫吼啶_4_基）氧】_8_氧代 -5,8,9，10，ll，lla-六氫-6丑-吡啶并【2，l_y][1,6】喑啶-2-甲腈之
製備。效力範圍A
將3-碘-8-氧代-5,8,9，10,ll,iia_六氫_6/^吡啶并 [2，1-/1[1，6]ϋ奈啶-2-甲腈(32毫克，0.091毫莫耳）、CuI(2毫克 0.011莫耳）、1，10-啡啉(4毫克，〇·〇22毫莫耳)及CS2c〇3(6〇 毫克，0.184毫莫耳）共置於一耐壓管内，將試管抽空，灌入
201000479 濾及濃縮，製得橘色油質物(52毫克），藉由高pH製備性 HPLC純化，製得此標題化合物，為無色油質物（1.3毫克, 4%)。 LCMS數據：計算的MH+(381);實際測得90%(MH+)m/z 381, Rt=2.75(7 分鐘方法）。 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.10 (1Η, s), 5.43 (1H, br. s.)，4.89-4.95 (m,部分地被 h20 的訊號遮蔽)，4·76 (1H, dd, J=10.4, 4.7 Hz), 2.78-3.22 (6H, m), 2.58-2.68 (1H, m), 2.44-2.56 (1H, m), 2.38 (1H, ddd, J=17.8, 11.3, 6.5 Hz), 1.74-2.33 (14H, m), 1.59-1.72 (1H, m). 下述化合物係根據描述於上述路徑16中之一般方法 AN被製備。 實例30-3-{[1-(1-甲基乙基）六氫β比啶_4_基]氧}_8_氧代 -5,8,9，10，11，113_六氫_6丑_吡啶并[21_刀【1，6】峰啶_2_甲腈之
製備。效力範圍A
以一種類似的方式（R16，GP AN) ’由3·碘-8-氧代 =’8’9，1〇，11，11&_六氫领_11比11定并[2，1_几1，6]11奈。定_2_甲腈（5〇 先克，2.142耄莫耳）以及1-(丙-2-基）六氫吡啶-4-醇(40毫克， 〇_28〇宅莫耳）’藉由高pH製備性HPLC純化後，製得此桿 題化合物（1·6毫克，3%)，為無色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(369);實際測得96%(MH+) m/z 369，Rt=2.61(7 分鐘方法）。 146 201000479 !H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (1H, s), 5.39 (1H, br. s.)，4.88-4.93 (m,部分地被 H20 的訊號遮蔽)，4.75 (1H, dd, J=10.3, 5.0 Hz), 3.03-3.21 (3H, m), 2.80-3.03 (4H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 2.20 (2H, br· s.), 1.83-2.11 (5H, m), 1.58 -1.74 (1H, m)，1.26 (6H，山 J=6.3 Hz). 下述化合物係根據描述於上述路徑16中之一般方法 AN被製備。 實例31-3-[(1-環丁基六氫吼啶-4-基）（曱基）胺基]各氧代 _5,8,9，10，11,113-六氫_6^^比咯并[2，1-/][1，6]喑啶-2-甲腈之
製備。效力範圍A
以一種類似的方式（R16，GP AN)，由3-碘-8-氧代 -5,8,9，1〇,11，11心六氫_6//_吡啶并[2，1-/][1,6]喑啶-2-甲腈（50 毫克，0.142毫莫耳），及ι_環丁基善甲基六氫吡啶-4-胺(48 毫克，0.286毫莫耳），藉由低pH製備性HPLC純化後，製得 此‘通化合物(2.9毫克，5.2%)，為黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(394);實際測得92%(MH+) m/z 394, Rt=2.76(7 分鐘方法）。 NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (1H, s), 4.81-4.87 (1H, m), 4.63-4.73 (2H, m), 3.57-3.74 (4H, m), 2.66-3.18 (8H, m), 2.46-2.63 (2H, m), 2.32-2.45 (3H, m), 2.21-2.32 (2H, m), 147 201000479 2.08-2.20 (3H, m), 1.81-2.00 (4H, m), 1.57-1.69 (1H, m) 路徑17 ’
實例32-3-{甲基[H1-甲基乙基）六氫吡啶_4基】胺 基}5,6,9,1〇，11，118-六氫-8丑-11比咬并[2，1-/|[1，6】哈咬_8-酮之 製備。效力範圍A
將氟化铯(32毫克，〇·21毫莫耳)力u至在純深淨的甲基 -1-(丙-2-基）六氫吡啶_4_胺(0.15克，0.95毫莫耳）内之3_氣 -5,6,9，10，11，11&_六氫_8/；/_〇比口定并[2，1-/][1，6]啥咬_8_酮（45毫 克，0· 19毫莫耳）的溶液内，反〇應混合物在一種cem微波 反應器内’在160°C下（200瓦)加熱30分鐘，再於200°C (250 瓦）下加熱1.5小時，最後於210°C(250瓦）下加熱2小時。 粗製反應混合物藉由FCC純化（Si02,以1:99至1:9之 MeOH+l%NH3:DCM溶離），製得此標題化合物（22毫克， 33%)，為黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(357);實際測得1〇〇%(ΜΗ+) m/z 357, Rt=4.71 (7 分鐘方法）。 ]HNMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.13 (6Η, d, J=6.56 Hz) 1.53-1.64 (1H, m) 1.65-1.75 (2H, m) 1.79-1.99 (4H, m) 148 201000479 2.30-2.60 (5H, m) 2.67-2.75 (1H，m) 2.76 -3.10 (8H，m) 4.54 (1H, tt, J=12.02, 4.16 Hz) 4.66 (1H, dd, J-10.45, 4.65 Hz) 4^82 (1H, ddd, J=12.55, 5.07, 2.37 Hz) 6.54 (1H, d, J=8.85 Hz) 7.44 (1H, d, J=8.85 Hz). 路徑18
1-(環丙基羰基）六氫吡啶-4-基環丙烷羧酸酯之製備
在室溫下，將環丙烷羰基氯(2 〇9克，丨82毫升，2〇毫莫 耳）滴入至溶解於DCM(10毫升）中之六氫吡啶_4_醇（1〇1克， 1〇.〇毫莫耳）及DIPEA(2.09克，L82毫升，2〇.〇毫莫耳）的溶 液内，反應混合物在室溫下被攪拌過夜，再被稀釋入dcm 内，相繼地以飽和的NaHCCh水溶液、水洗滌後，乾燥 (NajO4) ’過濾並在渦壓下乾濃縮，殘留物藉由FCC純化 (Si〇2，以2:1至1:1至〇:1〇〇的庚烷/Et〇Ac進行梯度溶離）， 製得此標題化合物(2.10克，89%)，為黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(238);實際測得10〇〇/0(MH+) m/z 238, Rt=l.09(3 分鐘方法）。 4 NMR (250 MHz，氣U) δ ppm 0.67-0.80 (2H, m), 0.82-0.93 (2H, m), 0.93-1.04 (4H, m), 1.49-1.81 (4H, m), 1.88 (2H,d, J=13.40 Hz), 3.47 (2H, br. s.), 3.75-4.03 (2H, m), 5.00 149 201000479 (1H, tt, J=7.77, 3.88 Hz). 1-(環丙基甲基)六氫吡啶-4·醇之製備 H〇{}^ 將LAH(21.5毫升，21.5毫莫；，在THF内）之溶液， 在〇°C下，加至溶解於THF(10毫升）之環丙基羰基）六氫 吡啶-4-基環丙烷泉酸酯（1.00克，4.22毫莫耳）溶液内，然後 將反應混合物加熱迴流4小時，冷卻至〇°C，小心地相繼加 入水（1毫升）、2M的NaOH水溶液（1毫升）及水，在0°C下 攪拌15分鐘，再經EtOAc稀釋，乾燥(Na2S04)，過濾並在 減壓下濃縮。粗製品藉由FCC純化（Si〇2,使用1:99至1:9 的MeOH+l%NH；3:DCM進行梯度溶離，製得此標題化合物 (0.30克，46%)，為黃色油質物。 LCMS數據：計算的MH+(156);實際測得100%(MH+) m/z 156, Rt=0.20(3 分鐘方法）。 NMR (500 MHz,氣仿-J) δ ppm -0.12-0.08 (2H, m)， 0.33-0.52 (2H, m), 0.69-0.84 (1H, m), 1.39-1.58 (3H, m), 1.83 (2H, d, J=11.90 Hz), 2.15 (4H, d, J=6.41 Hz), 2.79 (2H, br. s.), 3.59 (1H, br. s.).
下达化合物係根據描述於上述路禋14中之一般方法AI 被製備。 實例33_3-{U_(環丙基甲基）六氫吡啶_4基】 氧} 5,6,9，10，11，11&_六氫_8丑_咬咬并[21_叩，6]嗜咬-8嗣之
製備。效力範圍A 150 201000479
以一種類似的方式（R14, GPAI，但係在115°C下反應20 分鐘且不用分子篩），由3-氯-5,6,9,10,11，11&-六氫-8//-吡啶 并[2，1-/][1，6]喑啶-8-酮(40毫克，0.17毫莫耳）、第三-丁氧化 鉀(0.34.毫升，0.61毫莫耳，在THF中20wt%)及在二噁烷(0.4 毫升）内之1-(環丙基甲基）六氳吼啶-4-醇(40毫克，0.25毫莫 耳），藉由高pH製備性HPLC純化後，製得此標題化合物（5.6 毫克，9%)。 LCMS數據：計算的MH+(356);實際測得100%(MH+) m/z 356, Rt=4.57(7 分鐘方法）. !Η NMR (500 MHz,氯仿δ ppm 0.00 (2H, q，J=4.83 Hz) 0.34-0.47 (2H, m), 0.68-0.84 (1H, m), 1.36-1.60 (5H, m), 1.63-1.78 (3H, m), 1.78 -1.87 (1H, m), 1.88- 2.01 (2H, m), 2.10- 2.38 (6H, m), 2.44 (1H, dt, J=17.59, 2.65 Hz), 2.56-2.90 (5H, m), 4.47 (1H, dd, J=10.45, 4.50 Hz), 4.88 (1H, ddd, J=12.78, 5.45, 1.75 Hz), 4.91-4.99 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.54 Hz). 151

Claims (1)

  1. 201000479 七、申請專利範圍： 1· 一種式(I)的化合物 V χι ιΓ^χ3 Χ2Άχ’1Χ5 十}⑴ 或其一種藥學上可接受的鹽、前藥、同位素或代謝物， 其中 X1，X2中之一者為N(R1)，而另一者為c(RlaRlb); #為 C(RlaaRlbb); R1為Cm烷基' c2_7烯基、c27炔基、或τ，其中Ch 烧基、C2.7烯基、C2_7絲為選擇地經—或多個相同或相里 的Rle取代； v ％匈成員的飽和的丞 中T為選擇地經一或多個相同或相異的Rld取代 為獨立地挑選自包括h:函素 =基、ch2-環丙基、及Ck4烧基之基，其中環丙基、c =基、及c,_4烧基為選擇地經一或多個相同或相異的^ 選擇地，Xla-X2 為 C(Rlaa)=c(Rla); Ra、Rb為獨立地挑選自包括H、函素、環丙笑 環丙基、及Q-4⑦基，其中環两基、CHy環丙夷: 烧基為選擇地經-或多個相同或相異的_素取土 選擇地’ Ra ’ Rb與彼等所附接的碳原子’ 環院基，其中C3.5銳基為選擇地經—或多個相同⑽ 152 201000479 Re取代； 與彼等所附接的碳原子—起形成C” :二代3·5%<燒基為選擇地經-或多個相同或相異的 選擇地，，R1與彼等所附接的原子一起形成 f6成員的飽和的雜環，其中5至6成員的飽和的雜環為選 擇地經-或多個相同或相異的^取代，當xUN的時. Re ' eN ' c]以基、或叫4 ^ 匚1-4烷基、及〇-c"烷基為選擇地經一或多個相 同或相異的挑選自包括_素、及OH之取代基取代； X3為N、N-氧化物或CR2且χ4為N、义氧化物或ch， 條件為：X3、X4中至少一者為N或1氧化物； R2 為 Η、鹵素、CN、CH3、CH2F、CHF2、CF3、0 C 烷基、C(〇)N(R3R3a)、或 CH2NC(R3R3a)，其中 〇_Ci 4 烷基= 選擇地經一或多個相同或相異的鹵素取代； R3，R3a為獨立地挑選自包括H、Cw烷基、及c淨 烷基； 選擇地，R3，R3a與彼等所附接的氮原子一起形成一種 4至7成員的飽和的雜環； X5 為 Ο、S、s(0)、S(0)2、N(R4)、N*(R4)c(〇)、 NH!(R4)S(0)2、或S*(〇)2N(R4)，其中星號代表附接至式⑴中 芳族環部位； R為Η、C〗_5烧基、或C3-6環烧基； η為 0、1、2、3 或4; 153 201000479 R為4至7成員的飽和的雜環基，其中一個環原子為氮 且選擇地另—環原子為氧、或C4_6環烷基，其中R為選擇地 經一或多個相同或相異的R5取代’條件為：4至7成員的飽 和的雜環基中的—個環氮原子為一種三級氮或此4至7成員 的飽和的雜環基及C4_6環烷基為經取代至少一個挑選自包 括 N(R6R6a)、及 C(〇)N(R6bR6e)之 R5 ; Rld，R5為獨立地挑選自包括鹵素、CN、C(0)0R6b、 〇R6b > C(〇)R6b , C(0)N(R6bR6c) > S(0)2N(R6bR6c) ' S(0)N(R6bR6c)、S(〇)2R6b、S(0)R6b、N(R6b)S(0)2N(R6cR6d)、 SR6b、N(R6R6a)、N(R6bR6e)、N02、0C(0)R6b、N(R6b)C(0)R6c、 N(R6b)S(0)2R6e、N(R6b)S(0)R6e、N(R6b)C(0)0R6c、 N(R6b)C(0)N(R6cR6d)、〇C(〇)N(R6bR6c)、氧代(=〇)、T1、CV6 烷基、c2_6烯基、及C2_6炔基，其中Q_6烷基、c2_6烯基、 及C2_6炔基為選擇地經一或多個相同或相異的R7取代； 選擇地，形成一種架橋基之兩個R5係挑選自包括CH2、 CH2CH2、CH2CH2CH2、NH、N(CH3)、CH2NHCH2、 ch2n(ch3)ch2、及 o ; R6，R6a為獨立地挑選自包括T1、Cu烷基、C2-6烯基、 及C2-6快基’其中烧基、C2-6稀基、及C2_6快基為選擇 地經一或多個相同或相異的R8取代； 選擇地，R6 ’ R6a與彼等所附接的氮原子一起形成含氮 之環T2 ; R6b , r6c ’ R6d為獨立地挑選自包括Η、T1、Cl 6烷基、 C2-6烯基、及〇2-6炔基’其中C】_6炫基、C2-6埽基、及C2-6 154 201000479 炔基為選擇地經一或多個相同或相異的R8取代； Rlc，R7 ’ R8為獨立地挑選自包括鹵素、CN、C(0)R9、 C(0)0R9、OR9、C(0)R9、C(0)N(R9R9a)、S(0)2N(R9R9a)、 S(0)N(R9R9a)、S(〇)2R9、S(0)R9、N(R9)S(0)2N(R9aR9b)、SR9、 N(R9R9a)、N02、0C(0)R9、N(R9)C(0)R9a、N(R9)S02R9a、 N(R9)S(0)R9a、N(R9)C(0)N(R9aR9b)、N(R9)C(0)0R9a、 0C(0)N(R9R9a)、及 T1 ; R9，R9a，R9b為獨立地挑選自包括Η、T1、（：丨_6烷基、 C2—6烯基、及C2_6炔基，其中CN6烷基、C2_6烯基、及C2_6 炔基為選擇地經一或多個相同或相異的1¾素取代； T為本基、〇3_7壞烧基、或3至7成員的雜環基，其中 T1為選擇地經一或多個相同或相異之R10取代； T2為一種含氮之3至7個成員的雜環，其中T2為選擇 地經一或多個相同或相異之R10取代； R10 為鹵素、CN、C(0)0Rn、OR11、C(0)Ru、 C(0)N(RnRlla)^ S(0)2N(RnRlla)^ S(0)N(RnRlla)> S(0)2Ru ^ S^R11、N(Rn)S(0)2N(RllaRllb)、SR11、N(RnR1Ia)、N02、 0C(0)RU 、 N(Rn)C(0)Rlla 、 N(Rn)S(0)2Rlla 、 N(Ru)S(0)Rlla、N(Rn)C(0)0Rlla、N(Rn)C(0)N(RllaRllb)、 0C(0)N(RnRlla)、其中的環為至少部分地飽和的氧代基 (=0)、Cu烷基、C2_6烯基、或C2_6炔基，其中Ck烷基、 C2_6烯基、及C2_6炔基為選擇地經一或多個相同或相異的函 素取代； Rii、Riia、Riib為獨立地挑選自包括η、Ci 6烷基、c2-6 155 201000479 2姐及C2·6块基’其中Cl_6烧基、C2_6埽基、及c2_6炔基 為遇擇地經一或多個相同或相異的鹵素取代。 =·根據申請專利範圍第i項的化合物，其中χ1為戦）。 .根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其中R1為ci7 烷基、C2-7烯基、C3_7環烷基、或ch2-環丙基。 根據申請專利範圍第1或2項的化合物，其中Rla，Rla 為獨立地挑選自包括Η及甲基之基。 根據申明專利範圍第i或2項的化合物，其中V =為挑選自包括氫及甲基之基或其中Ra， 接的碳原子—起形成料基環。 4附 2申凊專利範圍第i或2項的化合物，其中& 彼等附接的原子—把 R與 中環為、㈣. 咯啶或六氫吡啶環且其 7 1 ^ !一或多個相同或相異的Rc取代。 、 ·=:請專利範圍第1或一物，其"、氧代 2項之化合物’其"3為N或 -者為_氧化:化物4 CH’條件為:Χ3’Χ4中至少 9.根據申請專利範圍第1哎 至少-者為Ν-氧化物項之化合物，其中χ3，Χ4中 專利範圍第1或2項之化合物，其+ χ3ϋ 马Ν或為Ν-氧化物。 X者 根據申請專利範圍第丨或 或CN。 員之化合物，其中112為Η， 156 201000479 12. 根據申請專利範圍第“ N(R4)、或S。 、之化口物’其中X5為〇、 13. f據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中… 14t據申請專·圍第1以項之化合物， ί、環己基、-種氮雜環丁烷、-種氮雜環庚烧二戊 唆、六氫t定、六氫π比井或一種嗎 ^各 地經一或多個如n + & 以 為選擇 代。 根據申5月專利範圍第1項中指示之尺5取
    •--κι 15.根 1申請專利範圍第^ 2項之化合物，其中士為 N-R5 - Ν 0 ;或 l6f獅請專利範圍第1或2項之化合物，其中\5為τ1、° 17 炸1 二燒基、C(〇)R6b、C(〇)〇R6b、或 C(〇)N(R6bR6c)。 請專利範圍第丨或2項之化合物，其中τ1為 1δ·根據中請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6b，R6c 為獨立地挑選自包括H、Ci 6烷基之基。 根據申請專利範圍第i項之化合物，挑選自包括. '二環丁基六氮…基)氧]_6_甲基'6一 -1 6二[(^環絲六氮^定-4-基）氧]_6_甲基_5,6,7,8_四氫 2-{[(3R)-l-環戊基。比略咬_3_基]氧}_6_曱基_5,6,7,8_四氫 201000479 -1，6 -峰σ定， 2-{[(3S)-l-環戊基吼咯啶-3-基]氧}-6-曱基-5,6,7,8-四氫 1，6· 口奈口定； 2-{[(3R)-l-環丁基吼咯啶-3-基]氧}-6-曱基-5,6,7,8-四氫 • 1，6 _ ^奈σ定， 2_{[(3S)-1-環丁基吼咯啶-3-基]氧}-6·曱基-5,6,7,8-四氫 -1，6_ 口奈口定； 6-曱基-2-(3-。比洛咬-1 -基丙氧基）-5,6,7,8-四鼠-1，6·口奈 啶； 6-曱基-2-{[1_(1·曱基乙基）六氫。比啶_4_基]氧}-5,6,7,8-四鼠-1，6 -啥σ定， 6-甲基-2-[(1-曱基六氮°比σ定-4·基）氧]-5,6,7,8-四鼠 -1，6-啥σ定， 6-曱基-2-{[1-(1-曱基乙基）六氫。比啶-4-基]氧}-5,6,7,8-四鼠-1，6-0奈°定-3-曱猜， 2- [(1 -壞丙基六鼠σ比σ定_4_基）氧]-6-甲基-5,6,7,8-四鼠 -1，6-喑啶-3-曱腈； 2_[(1 _壞丁基六風^ 〇比唆-4 -基）氧]-6-甲基-5,6,7,8 -四鼠 -1，6-。奈咬-3-甲猜， 2 -[(1 -壞丁基六氫。比σ定·4 -基）氧]-6-曱基- 5,6,7,8 -四氮口比 σ定并[4,3-dp密咬； 3- [(1-ί哀丁基六鼠吼咬-^·-基）氧]-5,6,9，10，11，11&-六鼠 -8//』比啶并[2，1-/|[1，6]4 啶-8-酮； 3-{[1-(Ι-曱基乙基）六氫口比啶-4-基]氧}-5,6,9，10，11，11&_ 158 201000479 六氫比啶并[2,1-/|[1，6]喑啶-8-_ ; 3-{[(3i?)-l-環丁基。比咯咬-3-基]氧卜^⑺⑴⑴心六氫 -8//-吡啶并[2,1-/|[1，6]喑啶-8-酮； 3-{[(切-1-環丁基t各咬I基]氧卜 -8//-°比咬并[2,1-/|[1，6]嗅淀-8-_ ; 3-(3-口比咯咬-1-基丙氧基）-5,6,9,1〇，11，11&_六氫_8//-吡啶 弁[2，1-/][1，6]°奈^定-8-酮， 3-(3-六氫〇比咬-1-基丙氧基)_5,6,9,10，11,11&_六氮_8//_吡 啶并[2，1-/|[1,6]喑啶-8-酮； 3_(3_嗎琳_4_基丙氧基㈠如从^⑴-六氮观-吡啶并 [2,1-/1[1,6]喑啶-8-酮； 3-{[(3幻-1-裱戊基吼咯啶_3_基]氧 -8//·°比p各并[2,1-/|[1，6]峰嘴>8-_ ; 3-[(1-裱己基六氫。比啶_4-基）氧^，^，丨^丨^六氳 -8//-吼啶并[2,1-/|[1,6]喑啶; 3-[(1-甲基六氫吼咬-4-基） 0比π定并[2，1-/][1,6]σ奈唆-8-酉同； 3-(2-六氫吼唆-1-基乙氧基)_5,6,9,1〇,1111&_六氮-8凡吡 啶并[2,1-/|[1，6]喑啶-8-酮； 3-(4-六氯吼咬-1—基丁氧基-六氯抓吡 σ定并[2，1-/][1，6]σ奈咬-8-酉同； 3-[(ι- %戊基六氫啦啶基）氧la•六氫 -8//-°比啶并[2,1-/1[1，6]喑啶_8-_ ; 丁基六氫^^_4_基）氧]_5,9,1〇,1〇a-四 氫ϋ比略并 159 201000479 [2，1-/][1,6]喑啶-8(6«〇-酉同； 3-[(l-環戊基六氫吼啶-4-基）氧]-5,9,10，10a·四氫。比咯并 [2，1-/][1，6]喑啶-8(6H)-酮； 3-[(1-環丁基六氫 ° 比α定-4-基）氧]-8-氧代-5,8,9,l〇,ll,lla_ 六氫-6//-°比咬并[2，1-/1[1,6]0奈唆-2-曱腈； 3-{[1-(1-曱基乙基）六氫吡啶-4-基]氧}-8-氧代 -5,8,9，10，11，11&-六氫-6//-吡咬并[；2，1-/|[1,6]喑咬-2-曱腈； 3-[(1_環丁基六氫吼啶-4-基）（甲基）胺基]-8-氧代 -5,8,9，10，11，11&-六氫-6//胃吡啶并[2，1-/|[1,6]喑啶-2-甲腈； 3-·(曱基[1-(1-曱基乙基）六氫D比啶_4_基]胺 基}-5,6,9，10，11，11&-六氫_8//_吡啶并[21_/1[1，6]喑啶_8_酮；以 及 产3-{[H環丙基甲基）六氫口比啶_4_基]氧卜5,6，^^^ 六氫-8你-比啶并[2，1-/][1,6]喑啶_8_酮。 20. -種藥學的組成物，包含至少一種根據申請專利範圍第^ 或j項的化合物或其一種藥學上可接受的鹽，以及與一 種藥學上可接受的載劑，選擇地併用― ^ 活性化合物或藥學的組成物一起組成。 /、他生物 21. =申請專利範圍第1或2項的-種化合物或其一種藥 予可接文的鹽，供使用作為一種醫藥品。 ” -種化合物或其-種藥 關的疾病及不;服；^一種治療或預防㈣受體相 23.根據申請專利範圍第1或2項的—種化合物或其一種藥 J60 201000479 學上可接受的鹽，供使用於一種治療或預防神經疾患、 影響能量恒定以及與其相關的併發症、疼痛、心血管疾 患、胃腸疾病、前庭的障礙、鼻塞、過敏性鼻炎、或哮 喘之方法中。 24. —種使用根據申請專利範圍第1或2項的一種化合物或 其一種藥學上可接受的鹽供製造用於治療或預防與H3 受體相關的疾病及不舒服之醫藥品的方法。 25. —種使用根據申請專利範圍第1或2項的一種化合物或 其一種藥學上可接受的鹽供製造用於治療或預防神經疾 患、影響能量恆定以及與其相關的併發症、疼痛、心血 管疾患、胃腸疾病、前庭的障礙、鼻塞、過敏性鼻炎、 或哮喘之醫藥品的方法。 26. —種用於治療、控制、延遲或防止有需要的哺乳類患者 之挑選自包括下述之一或多種病況的方法，此病況係與 H3受體有關的疾病及不舒服，其中該方法包括對所述患 者投與具治療有效量之根據申請專利範圍第1或2項的 一種化合物或其一種藥學上可接受的鹽。 27. —種用於治療、控制、延遲或防止有需要的哺乳類患者 之挑選自包括下述之一或多種病況的方法，此病況包括 神經疾患、影響能量恆定以及與其相關的併發症、疼痛、 心血管疾患、胃腸疾病、前庭的障礙、鼻塞、過敏性鼻 炎、以及哮喘，其中該方法包括對所述患者投與具治療 有效量之根據申請專利範圍第1或2項的一種化合物或 其一種藥學上可接受的鹽。 161 201000479 28. 一種用於製備根據申請專利範圍第1或2項的化合物之 方法，其中在式(I)中，Xla為CH2, X5為0、S或N(R4)， 其包括下述步驟： (a) B0C保護式(VIII)的化合物於二級的氮原子
    其中X、X2中之一者為NH且另一者為C(RlaRlb)且Ra、 R ' X、X4具有相同於申請專利範圍第1項中指示之定義; (b)令得自步驟(a)之的化合物與式(VII)的一種化合物 反應 H-X5-fi>R (Vl1) i 其中X5為Ο、S、或N(R4)且n、R具有相同於申請專 利範圍第1項中指示之定義； (c)將產生自步驟(b)之化合物去保護並令已去保護的 化合物與式ί^(=〇)的一種化合物反應，在一種還原劑存在 下進行’製得式(I)的化合物，其中X5為〇、S、或N(R4)。 29，一種用於製備根據申請專利範圍第i或2項的化合物之 方法’其中 X1 為 N(R!)，Rb 為 Η，xla 為 C(RlaaRlbb)，戋 Xla-X2 為 C(Rlaa)=C(Rla) ’ X5 為 ο、s、或 n(r4)，R/， Ra聯合形成式(I)之經Re=氧代基取代的吡略σ定環 162 201000479
    (Ο 其中X2為C(RlaRlb)，其包含下述步驟 ⑻令式(XXXII)的化合物
    其中鹵化物為氣化物或蛾化物，與一種氯曱酸烧基酯， 在一種適當的鹼存在下’在二級氮原子上反應； (b)令得自步驟(a)之化合物與在四氯化碳中的NaI04 及RuC13反應’製得式(XXXIII)的化合物
    (XXXIII) 鹵化物 (c) 令得自步驟(b)之化合物與LiEt3BH反應，再與曱 醇性的鹽酸作用，製得式(XXXIV)之化合物
    (XXXIV) (d) 令得自步驟（c)之化合物與乙烯基溴化鎂、 CuBr.SMe2及三氟化硼二乙基醚化物反應，再以六曱基二矽 烷處理所得化合物以對氮原子去保護，製得式(XXXV)之化 合物 163 (XXXV) 201000479
    (e)令得自步驟(d)之化合物與丙烯酸基氣反應’接著 使用Grubbs催化劑’進行壞閉合置換反應，製付式(XXXVI) 之化合物
    鹵化物·: (XXXVI) (f) 令得自步驟(e)之化合物與一種還原劑’在六氟異 丙醇内反應，製得式(XXXVII)之化合物
    (XXXVII) (g)當以式(XXXVII)代表之鹵化物為氯化物時，令步 驟(f)製得之化合物與根據申請專利範圍第28項中說明之式 (VII)的一種化合物反應，選擇地在高溫及一種適當的鹼存在 下進行’製得式(I)之化合物；或 (g’）當以式(XXXVII)代表之鹵化物為碘化物時，气 驟(f)製得之化合物與-種難化劑（例如，t場由^ U0-啡淋形成者)及根據申請專利範圍帛28項中 合選:地在高溫及-種適當的驗他 3〇.-種用於製備根據申請^利範圍第工或2項的化合彩 201000479 方法，其中 X1 為 N(R])，Rb 為 η，Xla 為 C(RlaaRlbb)，或 XIa_X2 為 C(Rlaa)=C(Rla)，X5 為 〇、S、或 N(R4)，R1， Ra聯合形成式(I)之經Re=氧代基取代的吡咯啶環
    其中X2為C(RlaRlb)，其包含下述步驟 (a) 令根據申請專利範圍第29項中的式(XXXIII)之一 種化合物與一種還原劑反應，製得式(XXXVIII)之化合物 Ο OH
    (XXXVIII) 鹵化物, (b) 令得自步驟(a)之化合物與烯丙基三曱基矽烷及三 氟曱磺酸鋅反應，再以六曱基二矽烷處理所得的中間物以將 氮原子去保護，製得式(XXXIX)的化合物
    HN , , xl 义人 (XXXIX) 入 Λ 鹵化物〜 ， (c)令得自步驟(b)之化合物與烯丙酿基氯反應，再使 用Grubbs催化劑進行環閉合置換反應，製得式(xl)的化合 物 165 5201000479
    (XL) (d) 令得自步驟（c)之化合物與一種三苯基膦-銅⑴氫 化物六聚合物，在曱苯及水中反應，製得式(XLI)的化合物
    (XLI) (e) 當以式(XLI)代表之鹵化物為氯化物時，令得自步 驟(d)之化合物與根據申請專利範圍第28項中說明之式(VII) 之化合物反應，選擇地在高溫及一種適當的鹼存在下進行， 製得式(I)之化合物；或 (e’） 當以式(XLI)代表之鹵化物為破化物時，令得自步 驟(d)之化合物與一種銅催化劑（例如，當場由Cul與1，10-啡啉形成者）及根據申請專利範圍第28項中說明之式（VII) 之化合物反應，選擇地在高溫及一種適當的驗存在下進行， 製得式(I)之化合物。 31. 根據申請專利範圍第28或29項中之方法，其包含另一 步驟 • 令式⑴的化合物，其中X5為S者，與一種氧化劑反 應，製得其中X5為s(0)或S(0)2之式(I)的化合物。 32. 根據申請專利範圍第28或29項中之方法，其包含另一 步驟 166 201000479 • 令式(I)的化合物，其中X3及X4中至少一者為N者， 與一種氧化劑反應，製得其中X3及X4中至少一者為N-氧 化物之式（I)的化合物。 167 201000479 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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