TW200936137A - Pyridone and pyridazinone derivatives and medicaments comprising these compounds - Google Patents

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Ralph-Michael Budzinski
Armin Heckel
Joerg Kley
Thorsten Lehmann-Lintz
Stephan Georg Mueller
Thorsten Oost
Gerald Juergen Roth
Klaus Rudolf
Marcus Schindler
Ralf Lotz
Leo Thomas
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200936137 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡啶酮與嗒，井酮衍生物’其生理學上可接 文之鹽’以及其作為MCH拮抗劑之用途，及其在製備醫藥 製劍上之用途，該醫藥製劑係適用於預防及/或治療因腦 所造成或以某種其他方式與顧有原因地連接之病徵及/ 或疾病。本發明亦關於根據本發明之化合物，在哺乳動物 中’供影響進食行為並降低體重及/或預防任何體重增加之 ❹帛途。其進-步關於含有根據本發明化合物之組合物與藥 劑及其製法。 【先前技術】 食物攝取及其在身體中之轉化係為全部有生命生物之必 要部份。因此，在食物攝取與轉化上之偏差一般會導致問 題以及疾病。於最近數十年來，特別是在已工業化國家中， 人類生活方式與營養上之改變已促進發病過重（亦稱為發 胖或肥胖）。在已罹患之人們中，肥胖係直接導致受限制之 移動性及生命品質上之降低。肥胖為經常會導致其他疾病 之另外因素，例如糖尿病、脂血症障礙、高血壓、動脈硬 化及冠狀心臟疾病。再者，高體重單獨對支撐與移動器官 施加增加之應變，其可能會導致慢性疼痛與疾病，譬如關 節炎或骨關節炎。因此，肥胖為社會之重大健康問題。 肥胖一詞係意謂在身體中之過量脂肪組織。就此而論， 肥胖基本上係被視為增加之油脂程度，其會導致健康产險 。在正常個人與患有肥胖者之間沒有鮮明差別，但當=脂 137751 200936137 之程度增加時’伴隨著肥胖之健康危險係被假設為持續上 升。為簡化之緣故’於本發明中’具有身體質量指數（BMIx其 係被疋義為以千克度量之體重除以高度（以米表示）平方） 尚於數值25，且更特定言之，高於30之個人，係優先被認 除了身體活動與營養上之改變以外，目前無有效降低體 重之令人信服治療選擇。但是，由於肥胖為在嚴重且甚至 威脅生命疾病發展上之主要危險因子，故最重要的是獲取 用於預防及/或治療肥胖之醫藥活性物質。近來已提出之一 項途徑係為MCH拮抗劑之治療用途（參閱尤其是w〇 01/21577, WO 01/82925)。 黑色素聚集激素(MCH)為包含個胺基酸之環狀神經肽。 其主要係在哺乳動物之下丘腦中合成’且藉由丘腦下部神 經兀之突出部份’自該處運行至腦部之其他部份。其生物 學活性係在人類中經過兩種不同〇_蛋白質偶合受體 所媒介’該受體係來自視紫質相關GpcR族群，意即mch受 體 1 與 2 (MCH-1R、MCH-2R)。
卜產生比對照動物較多mch 會比未具有實驗 之轉基因大白鼠’當給予高脂肪飲食時， 上改變之MCH含量之動物，經由顯著地择
經由顯著地增加較多體重而作 一， 於増加對食物需 137751 200936137 求與MCH mRNA量之階段間有正相關。但是，使用MCH剔 除老鼠之實驗在証實MCH功能上特別重要。神經肽之喪失 會造成痩動物具有降低之脂肪質量，其係比對照動物顯著 地取用較少食物。 在齧齒動物中，MCH之減食慾作用於推測上係經過~ s_ 偶合之MCH-1R所媒介[3-6]，因為，與靈長類動物、 白鼬及 狗不同’迄今尚未在齧齒動物中發現第二種MCH受體亞型。 在失去MCH-1R後’剔除老鼠具有較低脂肪質量、增加之能 G 量轉換，且當進食高脂肪飲食時，與對照動物比較，並不 會增加體重。MCH系統在調節能量平衡上之重要性之另一 項指徵，係得自使用受體拮抗劑（SNAP_7941)之實驗結果[3]。 在長期試驗中，以拮抗劑治療之動物會失去顯著量之體重。 除了其減食慾作用以外’ MCH-1R拮抗劑SNAP-7941亦在對 於大白鼠之行為實驗中達成其他解焦慮與抗抑鬱作用[3]。 因此’ MCH-MCH-1R系統有明顯指徵，顯示其不僅涉及調節 能量平衡，且亦涉及情感。 _文獻： Ώ·專k，黑色素聚集激素在進食行為之中樞調節上 之肩芑.Nature, 1996. 380(6571):第 243-7 頁。 2. Shimada，M.等人，缺乏，黑產责聚褰浚素之老虞為##不 忑與瘦游.Nature, 1998. 396(6712) ··第 670-4 頁。 3. 它么y、它·專k，黑色素聚集激素-1受體拮抗劑之抗抑 鬱、摩熏肩及減會潜#居.NatMed，2002.8(8):第825-3〇頁。 Ο⑽η, Y.專乂，黑色素聚集激素受體-1作為標的之瓦解’ 137751 200936137 會造成攝食過度與對飲食引致肥胖之抵抗力， Endocrinology, 2002. 143⑺：第 2469-77 頁。 5. Marsh, D.J.等人，，黑芑#衮#泼#i受邀淤乏之老虞4痩 镇、活動過度及攝食過度，且具有改變之新陳代謝作用· Proc Natl Acad Sci U S A，2002. 99⑶：第 3240-5 頁。 6. Takekawa，S.等人，T-226296 :新穎口服活性與選擇性黑色素 聚集激素受體拮抗劑· Eur J Pharmacol, 2002. 438(3):第 129-35 頁。 φ 在專利文獻(WO 01/21577、WO 01/82925)中，以下通式之胺 化合物
Ri
Ar1—X-Ar-Y-N^ R2 係被提出作為MCH拮抗劑，用於治療肥胖。 關於具有MCH拮抗活性之胺化合物之其他專利公報係為 例如：WO 04/024702、WO 04/039780、WO 04/039764、WO 05/063239、WO 05/085221、WO 05/103031、WO 05/103032、W〇 Q 05/103029、WO 05/100285、WO 05/103002、WO 05/85200、 W02007/048802。
在 WO 03/068230、WO 2005/018557 (Pharmacia 公司）中，係插 述經取代之峨咬W。WO 2004/087677 (Pharmacia公司）係關於哺 啶酮衍生物，且 WO 03/059891 以及 WO 2005/007632 (Pharmacia 公 司）係指稱。荅51井酮衍生物。此等化合物係被描述為p38 MAP 激酶之調制劑。 在 EP 1741703 Al、EP 1916239 Al、EP1939194、EP 1921065 A1 137751 200936137 及WO 2007/142217 (BanyU醫藥）中，吡啶酮衍生物係被描述為 MCH受體之拮抗劑。 於 2008 年 2 月 28 日公告之 WO 2008/022979 (Boehringer
Ingelheim)中，係描述具有MCH拮抗活性之吡啶酮衍生物。 【發明内容】
本發明之目的係為確認尤其有效作為MCH拮抗劑之化合 物。本發明之另一項目的係為提供有效作為厘〇1拮抗劑且 具有有利藥物動力學性質之化合物。本發明亦陳述提供化 合物，其可用以影響哺乳動物之飲食習慣，並達成體重降 低，特別是在哺乳動物中，及/或預防體重增加。 本發明係進一步陳述提供新穎醫藥組合物，其係適用於 預防及/或治療因MCH所造成或以其他方式有原因地連接 至MCH之病徵及/或疾病。特定言之’本發明之目的係為提 供醫藥組合物，用於治療代謝病症，譬如肥胖及/或糖尿病， 以及與肥胖及糖尿病有關聯之疾病及/或病症。本發明之其 他目的係關於証實根據本發明化合物之有利用途。本發明 亦陳述提供一種製備根據本發明化合物之方法。本發明之 其他目的將為熟練人員自前文與隨後之論述而立即明瞭。 本發明之目的 於第一方面，本發明係關於一或多種化合物，選自下列 峨°定酮與塔畊酮衍生物所組成之組群
137751 200936137 1.2 4-苄氧基-l-{2-[4-(4-羥基-4-三氟甲基-六氫吡啶-1-基曱 基）-苯基]-2-酮基-乙基卜1沁吡啶-2-酮 1.3 4-苄氧基-l-{2-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-2-酮 基-乙基}-1H-p比。定-2-嗣 1.4 4-芊氧基-l-(2-{4-[(2-羥基-乙胺基）-曱基]-苯基}-2-酮基-乙基）-1Η-ρ比咬-2-酿I 1.5 4-芊氧基-1-{2-[4-(第三-丁基胺基-甲基）-苯基]-2-酮基-乙 基}-1Η-ρ比咬-2-_ 1.6 4-苄氧基-1-{2-[4-(異丙基胺基-甲基）-苯基]-2-酮基-乙 基}-1Η-ρ比咬-2-酮 1.7 4-芊氧基-1-[2-(4-{[(1-羥基-環丙基曱基)-胺基]•曱基卜苯 基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 1.8 4-芊氧基-1-(2-{4-[(第三-丁基-曱基-胺基）_甲基]苯基卜2-嗣基-乙基）-1Η-ρ比。定-2-酮 1.9 4-芊氧基-l-[2-(4-環丙胺基甲基-苯基)_2-酮基-乙基]-1H- 吡啶-2-酮 1.10 4-苄氧基-H2-(4-{[(2-羥基-乙基)-曱基-胺基]-曱基卜苯 基）-2-酮基-乙基]-1H-P比咬-2-嗣 1.11 4-苄氧基-1-(2-{4-[(異丙基-甲基-胺基甲基]_苯基卜2_酮 基-乙基）-1Η-ρ比ϋ定-2-嗣 1.12 (S)-4-苄氧基-l-{2-[4-(3-氟-四氫吡咯_ι_基甲基）_苯基]_2_ 銅基-乙基}-1Η-ρ比咬-2-酮 1.13 (R)-4-节氧基-l_{2-[4-(3-氟-四氫吡咯小基甲基）_苯基]_2_ 酮基-乙基j-lH-Ab °定-2-酮 1.14 4-爷氧基-1-(2-酮基-2-{4-[(3,3,3-三氟-丙胺基)-甲基]-苯 基}-乙基）-1Η-ρ比咬-2-酮 1.15 4-宇氧基-l-(2-{4-[(2,2-二曱基_丙胺基曱基]_苯基卜2_酮 基-乙基）-1Η-ρ比。定-2-酮 1.16 1爷12_(4_苄氧基_2-酮基-2Η-Ρ比啶-1-基）-乙醯基]-罕基}-六氫ρ比。定斗曱腈 1.17 4-爷氧基-Η2-_基-2-(4-硫代嗎福啉_4_基曱基-苯基)_乙 基]-ΙΗ-ρ比咬-2-_ 137751 200936137 1.18 4-芊氧基-l-{2-酮基-2-[4-(l-酮基-硫代嗎福啉-4-基甲基）-苯基]-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 1.19 4-芊氧基-l-(2-{4-[(2,2-二氟-乙胺基）-甲基]-苯基}-2-酮基-乙基）-1Η-ρ比淀-2-嗣 1.20 4-芊氧基-l-[2-(4-{[(2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-苯 基）-2-晒基-乙基]-1Η·ρ比咬-2-嗣 1.21 4-苄氧基-1-(2-{4-[(環丙基-曱基-胺基)-曱基]-笨基}-2-酮 基-乙基）-1Η-ρ比。定-2-酮 1.22 4-芊氧基-1-[2-(4-{[(1-羥基-環丙基甲基）-甲基-胺基]-甲 基卜苯基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 2.1 5-卞乳基-2-{2-[4-(4-乙基-六風p比p井-1-基曱基）-苯基]-2-酉同 基-乙基I-2H-*7荅〃井-3-嗣 2.2 5-苄氧基-2-{2-[4-(4-羥基-4-三氟甲基-六氫吡啶-1-基曱 基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 2.3 5-苄氧基-2-[2-(4-環戊基胺基甲基-苯基)-2-酮基-乙 基]-2H-^ p井-3-嗣 2.4 5-苄氧基-2-[2-(4-乙胺基曱基-苯基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒 畊-3-酮 2.5 5-苄氧基-2-{2-[4-(異丙基胺基-甲基）-苯基]-2-酮基-乙 基}-2H-^ p井各嗣 2.6 5-苄氧基-2-[2-(4-甲胺基曱基-苯基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒 畊-3-酮 2.7 5-苄氧基-2-[2-酮基-2-(4-丙胺基曱基-苯基)-乙基]-2H-嗒 畊-3-酮 3.1 4-芊氧基-l-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基曱基）-3-甲氧基-苯基]-2-酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 3.2 4-苄氧基-l-[2-(4-二曱胺基曱基-3-曱氧基-苯基)-2-酮基-乙基]-IH-p比淀-2-嗣 3.3 4-芊氧基-l-{2-[4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基曱基）-3-曱氧基-苯基]-2-酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 4.1 4-苄氧基小[2-(4-二甲胺基曱基-2-氟苯基）-2-酮基-乙 基]-1H-P比咬-2-鋼 137751 -9- 200936137 4.2 4-节氧基-l-{2-[2-氟基-4-(4-經基-六氫p比淀-1-基甲基）-苯 基]-2-網基-乙基-2-嗣 5.1 4-芊氧基-l-[2-(4-二曱胺基甲基-3-氟苯基）-2-酮基-乙 基]-lH-p比。定-2-銅 5.2 4-芊氧基小[2-(3-氟基-4-曱胺基甲基-笨基)-2-酮基乙 基]-lH-wb °定-2-綱 5.3 4-芊氧基-1-1>(4-乙胺基曱基士氟苯基）-2-酮基-乙 基]咬-2-綱 5.4 4-苄氧基-1-[2-(4-二乙胺基甲基-3-氟苯基）-2-酮基-乙 基]-lH-p比σ定-2-嗣 5.5 4-芊氧基-1-(2-{4-[(乙基-曱基-胺基)-甲基]-3-氟苯基}-2-嗣基-乙基）-1Η-ρ比咬_ -2-嗣 5.6 4-芊氧基-1-{2-[3-氟基-4-(異丙基胺基-甲基）-苯基]-2-酮 基-乙基}-1Η-ρ比咬-2-鋼 5.7 4-芊氧基-l-{2-[3-氟基-4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯 基]-2-嗣基-乙基}-1H-p比淀-2-嗣 6.1 5-爷氧基-2-{2-[3-氟基-4-(4-經基-六氫ρ比唆-1-基甲基)-苯 基]-2-嗣基-乙基p井-3-嗣 6.2 5-苄氧基-2-[2-(4-二曱胺基曱基-3-氤苯基)-2-酮基-乙 基]-211-塔啡-3-嗣 6.3 5今氣基-2-{2-[3-氟基-4-(4-經基-4-甲基-六氫p比咬-1-基甲 基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 7.1 4-爷氧基-l-[2-(5-二乙胺基曱基-P比咬-2-基）-2-酮基-乙 基]-1H-P比咬-2-酮 7.2 4-苄氧基-H2-(5-二甲胺基甲基-P比鳴-2-基）-2·酮基-乙 基]-1H-P比淀-2-嗣 7.3 4-爷氧基-l-[2-(5-乙胺基甲基-P比唆-2-基）-2-酮基-乙 基]-1H-P比σ定-2-酉同 7.4 4-节氧基·1-{2-[5-(4-經基-六氫ρ比咬-1-基甲基比淀·2-基]-2-嗣基-乙基}-1Η-ρ比σ定-2-闕 7.5 4-苄氧基-1-{2-[5-(4-經基-4-甲基-六氫ρ比咬小基甲基)_?比 咬-2-基]-2-顯I基-乙基}-1Η-ρ比唆-2-嗣 137751 -10- 200936137 8.1 4-(4-氣-爷氧基）小(2-{4-[1-(4-羥基_4_曱基-六氫吡啶小基）_ 乙基]-苯基}-2-酮基-乙基）_ih_p比咬_2_酮 8.2 4-(4-氟-爷氧基）-1-(2-{4-[1-(4-羥基-六氫吡啶小基乙基 苯基}-2-酮基-乙基）-1Η-ρ比咬-2-酮 8.3 4-(4-氣-芊氧基）-1-(2-{4-[1-(4-羥基-六氫吡啶小基乙基]· 苯基}-2-_基-乙基）-1Η-ρ比咬_2_嗣 8.4 4-(4-氯-苄氧基）-1-(2-{4-[1-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶小基）-乙基]-笨基}-2-酮基-乙基）_1如比„定_2_酮 8.5 1-(2-{4-[1-(4-羥基-六氫吡啶基）_乙基]_苯基卜2_酮基_乙 基）-4-(4-甲氧基-爷氧基）_ΐΗ-ρ比咬-2-酮 8.6 1-(2-{4-[1-(4-羥基-4-甲基-六氫峨咬小基）_乙基]_苯基卜2_ 酮基-乙基）-4-(4-甲氧基-苄氧基）_ιη-ρ比唆-2-酮 9.1 4-(5-氯-ρ比啶-2-基甲氧基）-ΐ_{2-[4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基 曱基）-苯基]-2-酮基-乙基丨-1H-P比咬-2-酮 9.2 4-(5-氣-峨啶-2-基曱氧基）-i_[2-(4-二曱胺基甲基-苯基)-2-顚I基-乙基]-ΙΗ-ρ^ι。定-2-嗣 9.3 4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基）-1-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-六氫吡 啶-1-基曱基）-苯基]-2-酮基-乙基}-iH-吡啶-2-酮 9.4 4-(5-氣-p比咬-2-基曱氧基）-1-[2-鲷基-2-(4-四氫ρ比0各-1-基 甲基-苯基）-乙基HH-吡啶-2-酮 9.5 4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(4-甲胺基曱基-苯基）-2-酮 基-乙基]-lH-p比。定-2-酉同 9.6 4-(5-氣比啶-2-基曱氧基）-1-(2-{4-[(乙基-甲基-胺基）-甲 基]-苯基}-2-酮基-乙基）-1Η-吡啶-2-酮 9.7 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(4-二乙胺基甲基-苯基)-2-酮基-乙基]-1Η-ρ比咬-2-酮 9.8 4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基>1-[2-酮基-2-(4-六氫吡啶-1-基 曱基-苯基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 10.1 5-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基）-2-{2-[4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基 甲基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 10.2 5-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-2-{2-[4-(4-羥基-4-曱基-六氫吡 啶-1-基曱基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 137751 200936137 11.1 4-(5-溴比啶-2-基曱氧基）-1-[2-_基-2-(4-六氫吡啶-1-基 甲基-苯基）-乙基HH-吡啶-2-酮 11.2 4-(5-溴-叶b啶-2-基曱氧基）-1-[2-(4-二甲胺基甲基-苯基）-2-嗣基-乙基]比。定-2-嗣 12.1 5-(5-溴-峨啶-2-基甲氧基）-2-[2-酮基-2-(4-六氫吡啶-1-基 甲基-苯基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 12.2 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(4-二曱胺基甲基-苯基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒啡-3-酮 13.1 4·苄氧基-l-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基H，2,3,4-四氫-異峻u林·7-基]•乙基}-1H-p比咬-2-嗣 13.2 1-0(2-乙醯基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-4-爷氧基-lH-p比唆-2-酮 14.1 4-芊氧基-l-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基]-2-酮基-乙基}-1Η-ρ比咬-2-酮 14.2 4-卞氧基-l-[2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異林-7-基）-2-酮基-乙基]-ΙΗ-ρ比咬-2-酮 15.1 5-卞氧基-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異峻'1沐-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-。荅ρ井，3-酮 15.2 5-芊氧基-2-{2_[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基]-2-酮基-乙基}-2Η-嗒畊-3-酮 16.1 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 16.2 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2-甲基-1,2,3,4-四氳-異喳 啉-7-基）-2,基-乙基]-lH-吡啶-2-酮 16.3 4-(5-氣-吡啶·2·基曱氧基）-1-[2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 16.4 4-(5-氣-吡啶_2_基甲氧基）-i-[2-酮基-2-(2-丙基-1,2,3,4-四氫 -異喹啉-7-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 16.5 4-(5-氣-吡啶_2_基甲氧基）-1-〇(2-異丙基-1，2,3,4-四氮-異 喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 17.1 5-(5-氯-吡啶_2_基甲氧基乙基4,2,3,4-四氫-異喳 啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 137751 •12- 200936137 17.2 5-(5-氣-吡啶_2_基f氧基）-2-〇酮基-2-(2-丙基-1，2,3,4-四氫 -異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 17.3 5-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）_2-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基)-2-酮基-乙基]-2H-塔畊-3-酮 18.1 4-苄氧基-l-[2-(2,3-二氫-1H-異峭哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶 -2-®g 18.2 4-芊氧基-H2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-乙 基]-1Η-ρ比咬-2-酮 19.1 4-(5-溴-峨啶-2-基曱氧基）-H2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）- 乙基HH-p比咬-2-酮 19.2 4-(5-溴-P比啶-2-基甲氧基）_ι_[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異峭 嗓-5-基）-乙基]比咬-2-酮 20.1 5-苄氧基-2-[2-(2,3-二氫-1H-異巧哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊 -3-酮 20.2 5-爷乳基-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異Η卜朵-5-基）-乙 基]-2Η-。荅畊-3-酮 21.1 5-(5-溴-峨啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基）-乙基]-2Η-»荅畊-3-酮 21.2 5-(5-溴-峨啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 21.3 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-乙基-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 21.4 5-(5-溴-峨啶-2-基甲氧基）-2-{2-[2-(2-羥基-乙基）_2,3_二氫 -1H-異啕哚-5-基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 21.5 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-異丙基-2,3-二氫-1H-異 吲哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 22.1 5-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）- 乙基]-2H-塔畊-3-酮 22.2 5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫_1H-異W 哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 ” 23 4-苄氧基-1-{2-[4-(1-二甲胺基曱基-環丙基)_苯基]_2_酮基 -乙基HH-p比咬-2-酮 137751 -13- 200936137 24.1 4今氧基-l-[2-(3-曱基-1，2,3,4-四氫-異ι»奎琳-7-基）_2_酮基-乙基]-lH-p比咬-2-酮 24.2 芊氧基-l-[2-(2,3-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基）_2_酮 基-乙基]-1H-P比淀-2_嗣 25.1 5今乳基-2-[2-(3-甲基-1，2,3,4-四氫-異峻〇林-7-基）-2-酮基-乙基]-2Η-»荅p井-3-酮 25.2 5-芊氧基-2-[2-(2,3-二曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基）_2_酮 基-乙基]-2H-塔呼-3-顧] 26.1 4今乳基-1-[2-_基-2-(5,6,7,8-四氫-[1，6]'1奈〇定-3-基）-乙 基]-1H-p比啶-2-酮 26.2 4-芊氧基-l-[2-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-[1，6]嗉啶-3-基）-2-酮基- 乙基]-lH-p比咬-2-酮 27.1 5-芊氧基-2-[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-乙 基]-2H-塔啡-3-酮 27.2 5-芊氧基冬[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異峻淋-6-基）-2-_基-乙基]^井-3-綱 28.1 5-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基)-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基)-乙基]-2Η-η答p井-3-酮 28.2 5-(5-氯-吡啶冬基甲氧基）-2-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 p林-6-基）-乙基]-2ΗΛσ荅啡-3-嗣 29.1 5-(5-溴比啶-2-基曱氧基）-2-〇(1，2,3,4-四氫-異喳啉各基)-乙基]-2Η-σ荅_ -3-嗣 29.2 5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹 淋-6-基）-乙基]-2Η-17荅喷-3-嗣 30 5-+氧基-2-(2-{4_[2-(4-經基-4-甲基-六氫u比咬-1-基）-乙 基]-苯基}-2-酮基-乙基）-2Η-嗒畊-3-酮 31.1 1-[2-(2-乙基-1，2,3,4·四氫-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-4-(4-氟-爷氧基）-1H-吡啶-2-酮 31.2 4-(4-氟-节氧基）-1-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異峻淋-7-基）-2-_基-乙基]-1H-P比咬-2-嗣 32.1 2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氳-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-5-(4-氟-罕氧基）-2H-嗒畊-3-酮 137751 -14- 200936137 32.2 5-(4-氟-芊氧基）-2-[2-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 33.1 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 33.2 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 34 1-[2-酮基-2-(l,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-4-(5-三氟甲 基-吡啶-2-基甲氧基）-1Η-吡啶-2-酮 35.1 5-(5-溴比啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-乙基-1,2二4-四氫-異喹 啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 35.2 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 35.3 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-環丙基甲基-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 35.4 5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1,2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基]-乙基卜2H-嗒畊-3-酮 35.5 5-(5-溴-说啶-2-基曱氧基）-2-{2-[2-(2-曱氧基_乙基H，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 35.6 5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-{2-[2-(2-氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 35.7 5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-環丙基-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 36.1 4-(5-氯-说啶-2-基曱氧基）-H2-(l，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-1Η-ρ比咬-2-酮 36.2 4-(5-亂比σ定·2-基曱乳基）·1-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四風-異 喳啉-7-基 > 乙基]-1H-吡啶-2-酮 36.3 4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基)-1-[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 p林-7-基乙基]-lH-p比淀-2-嗣 36.4 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-1-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基]-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 36.5 4-(5-氣 ^比变-2-基曱氧基-乙基）-1，2,3,4-四風 異喹啉-7-基]•乙基}-1Η-吡啶-2-酮 137751 -15- 200936137 37.1 2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]_5_(5_氟_吡啶 -2-基甲氧基）-2Η-嗒畊-3-酮 37.2 5-(5-氟-峨啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基）-乙基]-2Η-嗒畊-3-酮 * 37.3 5-(5-氟-ρ比咬-2-基甲氧基）-2-{2-[2-(2-羥基-乙基）_ι，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基]-乙基}-2Η-嗒畊-3-酮 38.1 4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-l-[2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1Η-ρ比咬-2-酮 38.2 4-(5-氣-ρ比咬-2-基甲氧基）-l-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異峻 淋-7-基）-乙基]-iH-p比咬-2-_ 38.3 4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-l-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 38.4 4/5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-1-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四 氮-異ρ奎淋-7-基]-乙基}-1Η-ρ比咬-2-嗣 38.5 1-{2-[2-(2-氟-乙基）-ΐ，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基]-乙基}-4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-ΐΗ-吡啶-2-酮 39.1 4-(4-氟-芊氧基）_ι·[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1Η- 叶匕σ定-2-綱 39.2 4-(4-氟-苄氧基）_1_[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基ΗΗ-ρ比。定-2-酮 40.1 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-酮基-2-(2-丙基-1,2,3,4-四氫 -異喳啉-7-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 40.2 4-(5-溴-峨啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2-異丙基-1，2,3,4_四氫-異 喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 40.3 4-(5-溴-吡咬-2-基曱氧基）-1-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 41.1 5-(5-溴-吡啶_2_基甲氧基）-2-[2-酮基-2-(2-丙基-1,2,3,4-四氫 -異喳啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-W 41.2 5-(5-溴-峨啶_2-基甲氧基）-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喳 啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 42.1 4-(4-氟-苄氧基）_i_{2-[2-(2-羥基-乙基）-1,2,3,4-四氫-異喹啉 -7-基]-2-酮基-乙基卜1H-吡啶-2-酮 137751 •16- 200936137 42.2 4-(4-氟-爷氧基)-l-{2-[2-(2-甲氧基-乙基）-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基]-2-酮基-乙基}-lH-吡啶-2-酮 43.1 5-(4-氟-苄氧基）-2-{2-[2-(2-甲氧基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異峻 啉-7-基]-2-酮基-乙基卜2H-嗒畊-3-酮 44.1 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹 淋-6-基）-乙基]-IH-p比咬-2-酮 44.2 4-(5-溴·吡啶-2-基曱氧基）小[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 ρ林-6-基）-2-¾ 基-乙基]-lH-p比咬-2-81¾ 45.1 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異峻 11 林-6-基）-乙基]-lH-p比唆-2-酮 45.2 4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 11 林-6-基）-2-_基-乙基]-lH-p比β定-2-酮 46.1 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基）_ 乙基]-lH-p比咬-2-酿I 46.2 ‘(5-氣·吡啶-2-基曱氧基）小[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異口奎 p林-6-基）-乙基]-1Η·ρ比淀-2-_ 47.1 4-(5·氟-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）- 乙基]-IH-pHs °定-2-酮 47.2 4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）小[2-(2·甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 琳-6-基）-乙基]-lH-p比σ定-2-嗣 48 4-芊氧基-1-[2-羥基-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙 基]-lH-p比唆-2-酮 49.1 4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-1-{2-[2-(2-羥基-乙基）-2,3-二氫 -1H-異吲哚-5-基]-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 49.2 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-{2-[2-(2-氟-乙基）-2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基]-乙基}-m-吡啶-2-酮 49.3 4-(5-溴-晚啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2-乙基-2,3-二氫-1H-異叼1 嗓'5-基）-乙基]-lH-p比。定-2-嗣 49.4 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-{2-[2-(3-羥基-1-曱基-丙 基）-2,3-二鼠-1H-異丨嗓-5-基]-乙基}-1Η-ρ比咬-2-網 50.1 4-(5-氯·吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 137751 -17- 200936137 50.2 4-(5-氣-P比淀-2-基甲氧基）小[2-(2-曱基-2,3-二氫-1H-異p弓丨 口木-5-基）-乙基]-1H-^ ^定-2-嗣 51.1 1-[2-(2,3-二氫-111-異叫丨嗓-5-基）-乙基]-4-(5-氟1-1?比咬_2-基甲 氧基）-1Η-吡啶-2-酮 51.2 Ή5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲 p朵-5-基）-乙基]-lH-p比。定-2-酮 ’、 52 氧基-l-[2-(l，2,3,4-四氫-異p套p林-7-基）-稀丙基]]H-p比 咬-2-酮 53 4-芊氧基-1-0酮基-2-(4-六氫p比咬-2-基-苯基）_乙基]-1H-p比咬-2-酮 54 芊氧基-2-[2-酮基-2-(4-六氫p比咬-2-基-苯基)_乙基]-2H-°荅畊-3-酮 55 4-芊氧基-1-{2-[4-(1-甲基-六氫吡咬-2-基）-苯基]-2-酮基-乙基卜1Η-ρ)：Ιι咬-2-嗣 56 5-苄氧基-2-{2-[4-(l-甲基-六氫吡咬-2-基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 57 4-(5-溴-峨啶-2-基曱氧基）-1-[2,2-二氟-2-(l，2,3,4-四氫-異喳 啉-7-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 58 4^(5-溴-峨啶-2-基甲氧基2-二氟-2-(2-曱基-1，2,3,4-四 氫-異4 p林-7-基）-乙基]-1H-峨咬-2-酮 59 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2,2-二氟-2-(1,2,3,4-四氫-異喳 啉-7-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 60 4-芊氧基-l-[2,2-二氟-2-(1,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙 基HH-u比咬-2-酮 61 4-苄氧基小[2,2-二氟-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基)-乙基]-1Η-ρ比咬-2-酮 62 4-苄氡基-l-[2-(4-咪唑-1-基曱基-苯基）-2-酮基-乙基]-1H-p比啶-2-酮 63 4-苄氧基-l-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 64 4-芊氧基-l-{2-[4-(2-酮基-2H-吡啶-1-基曱基）-苯基]-乙 基}-1Η-ρ比咬_2-網 137751 -18- 200936137 65 2-[2-(2,3'-一 風-ΙΗ-異 嗓-5-基）-乙基]-5-(5-氣比嚷-2-基甲 氧基）-2H-^ p井-3-嗣 66 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異叼| 哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 、 67 4-(5-曱基-峨啶基曱氧基）小[2-酮基·2·(1，2,3,4-四氫_異 ρ奎π林-7-基）-乙基]-1Η-外b淀-2-嗣 68 4-(5-曱基-p比啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 、 69 1-[2-(2-乙基-1，2,3,4~四氫-異峻林-7-基）-2-酮基-乙基]_4_(5· 甲基-吡啶-2-基甲氧基）-1Η-吡啶-2-酮 70 1-{2-[2-(2-氟·乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基]-2-鲖~ 基}-4-(5-甲基-峨咬-2-基甲氧基）-1H-p比咬-2-酮 71 5-(5-曱基-峨啶-2,基甲氧基）-2-[2-_基，2-(1，2,3,4-四氫-異 p奎p林-7-基）-乙基]-2H-^ p井-3-嗣 72 5-(5-甲基-峨啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-里 喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 73 2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異p全琳-7-基>2-酮基-乙基]_5-(5_ 曱基比唆-2-基甲氧基）-2H-塔呼-3-綱 74 2-{2-[2-(2-氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異峻琳-7-基]-2-酮基_乙 基}-5-(5-甲基-P比啶-2-基曱氧基)-2H-嗒畊-3-酮 75 4-芊氧基-l-{2-酮基-2-[4-(l-六氫吡啶_1_基-環丙基）_苯 基]-乙基}-1Η-ρ比咬-2-酮 76 4-苄氧基-l-[2-酮基-2-(5,6,7,8-四氫-1，6-喑咬-2-基）-乙 基]-1H-吡。定-2-酮 77 4-苄氧基-l-[2-(6-甲基-5,6,7,8-四氫-1，6-嗉啶-2-基）-2-酮基- 乙基HH-吡咬-2-酮 78 - · 5-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6_基）_ 乙基]-2H-嗒畊-3-酮 79 5-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹 林-6-基）-乙基]-2H-^味-3-剩 同¥在各上文所提及之化合物中’一或多個c原子可另外 被F單或多取代，且於各情況中一或兩個匚原子互相獨立地 137751 -19- 200936137 可另外具有取代基，選自cl、Br、氰基、CH·烧基、& 烧氧基'二氟甲基、三氟甲基、經基、乙醯胺基、胺基^ 基一敗甲氧基及二氣甲乳基之組群，且 經結合至N原子之Η原子可於各情況中被可在活體内*** 之基團置換， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物 其鹽。 Ο
本發明亦關於呈個別光學異構物形式之化合物，個別對 掌異構物或外消旋物之混合物，呈互變異構物形式，及呈 自由態驗形式’或與藥理學上可接受酸之相應酸加成睡。 本發明之主題亦包括根據本發明之化合物，包括其鹽，其 中一或多個氬原子係被氘置換。 本發明亦包括根據本發明化合物之生理學上可接受之 鹽，如上文與後文所述。 亦被本發明所涵蓋者為組合物，其含有至少—種根據本 發月之化σ物及/或根據本發明之鹽，視情況伴隨著一或多 種生理學上可接受之賦形劑。 亦被本發明所涵蓋者為醫藥組合物，其含有至少-種根 據本土明之化合物及/或根據本發明之鹽，視情況伴隨著一 或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 本發明亦關於5ϋ 夂y —種根據本發明之化合物及/或根據 本發明之鹽’供影響哺乳動物進食行為之用途。 本發明進一步關於至少一種根據本發明之化合物及/或 才X據本發月之鹽’供降低哺乳動物體重及/或預防其體重增 137751 •20- 200936137 加之用途。本發明亦關於至少—種根據本發明之化合物及/ 或根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合 物具有MCH文體-拮抗活性，特別是具有mch i受體拮抗 活性。 本發明亦關於至少一種根據本發明之化合物及/或根據 本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物係適 用於預防及/或㈣@MCH料成或以其他方式有原因地 與MCH連接之病徵及/或疾病。 本發明之進一步目的為至少一種根據本發明之化合物及 /或根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合 7係適用於預防及/或治療代謝病症及/或進食病症，特別 是肥胖、貪食、貪食神經質、惡病質、厭食、神經性厭食 及攝食過度。 本發明亦關於至少一種根據本發明之化合物及/或根據 本發明之鹽供製備§藥組合物之用*，該t藥組合物係適 ^於預防及/或治療與肥胖有關聯之疾病及/或病症，特別 疋糖尿病，尤其是第II型糖尿病，糖尿病併發症，包括糖 尿病患者之視網膜病、糖尿病患者之神經病、糖尿病患者 之腎病，胰島素抗藥性'病理學葡萄糖容許度、腦出血、 U臟機能不全，心血管疾病，特別是動脈硬化與高血壓， 關節炎及膝關節炎。 、此外，本發明係關於至少一種根據本發明之化合物及/ 或根據本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合 物係適用於預防及/或治療高脂血症、蜂窠纖炎、脂肪蓄積、 13775) 200936137 惡性著色性#麻瘡、系統著色性蓴麻療、感情病症、情感 病症、抑鬱、焦慮、睡眠病症、生殖病症、性病症、記憶 病症、癲癇、癡呆症之形式及激素病症。 本發明亦關於至少一種根據本發明之化合物及/或根據 本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物係適 用於預防及/或治療泌尿問題，例如尿失禁、膀脱活動過 度、尿急、夜搜症及遺尿。 I發明進-步關於至少—種根據本發明之化合物及,或 〇 ㈣本發明之鹽供製備醫藥組合物之用途，該醫藥組合物 係適用於預防及/或治療依賴性及/或戒除徵狀。 本發明亦關於醫藥組合物，其含有第一種活性物質，選 自根據本發明之化合物及’或其相應之鹽，以及第二種活性 物質^自下列組成之組群：用於治療糖尿病之活性物質， 用於治療糖展病併發症之活性物質，用於治療肥胖之活性 物質’較佳為MCH拮抗劑料者n☆療高血壓之活性 〇 物質’用於治療脂血症障礙或高脂血症（包括動脈硬化）之 活性物質，用於治療關節炎之活性物質，用於治療焦慮狀 態之活性物質，及用於治療抑繁之活性物質，視情況伴隨 者一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 使用於根據本發明之—或多種化合物之合成中之起始物 貝與中間產物亦為本發明之主題。 發明詳述 根據本發明，較佳為列示於實驗段落中之化合物，包括 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物 137751 -22- 200936137 其鹽。 根據較佳第一項具體實施例，本發明係關於一或多種化 合物，其包含經連結至吡咬酮或塔畊酮基團之2-酮基乙基_ 間隔基’其中該化合物係選自下列組成之組群：1.1，1 2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11，1.12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16, 1.17, 1.18, U9, 1.20, 1.21，1.22, 2.1，2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 3.1，3.2, 3.3, 4.1，4.2, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 6.1, 6.2, 6.3, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 8.1, 8.2, ❹
8.3’ 8.4’ 8.5’ 8.6, 9.1，9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 10.1，10.2, 11.1，11.2, 12.1，12.2, 13.1，13.2, 14.1，14.2, 15.1，15.2, 16.1，16.2, 16.3, 16.4, 16.5, 17.1，17.2, 17.3, 23, 24.1，24,2, 25.1，25.2, 26.1, 26.2, 27.1，27.2, 30, 31.1, 31.2, 32.1, 32.2, 34, 40.1, 40.2, 40.3, 41.1, 41.2, 42.1, 42.2, 43.1, 44.1, 44.2, 45.1，45.2, 53, 54, 55, 56及62 ’包括其互變異構物、非對映異 構物、對莩異構物 '混合物，及其鹽。 根據該第-項具體實施例，較佳子集係關於一或多種化 合物’其包含以氣雙環狀部份基團之一部份之胺基，其 中該化合物係撰自I xA j_、 , 遊自下列組成之組群：1.1，L2, L3, 14, l5, 16 1.7, 1.8, 1.9, 1.1〇, 1 11 1 ! 10 * ^ 1-12, 1.13, 1.14, 1.15, 1.16, 1.17, 1.18, 1.19, 1.20, 1.21, 1.22, 2.1, 2.2 λ Λ ’ ’ ·3’ 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 3.1，3.2, 3.3, 4.1，4.2, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5 7 6 1 “ “ • ’ 6.1，6.2, 6.3, 7.1，7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 8.1，8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8,6, 9.1, 9,2 Q ^ ^ Λ • ’ 9·4’ 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 10,1，1〇·2, 11.1，11.2, 12.1， 12.2, 23, 30, 53, 54 55 ν η ^ ^ ，56及62，包括其互變異構物、非對映異 構物、對掌異構物、、θ 穷 此合物’及其鹽。 根據該第一項具體實施例 多種包含氮雙環狀部份基團 ’另一個較佳子集係關於一或 之化合物，其中此化合物係選 137751 -23- 200936137 自下列組成之組群：13.1，13.2, 14.1，14.2, 15.1，15.2, 16.1，16.2, 16.3, 16.4, 16.5, 17.1，17.2, 17.3, 24.1，24.2, 25.1，25.2, 26_1，26.2, 27.1，27.2, 31.1，31.2, 32.1，32.2, 34, 40.1, 40.2, 40.3, 41.1，41.2, 42.1，42.2, 43.1，44.1， 44.2, 45.1及45.2 ’包括其互變異構物、非對映異構物、對掌 異構物、混合物，及其鹽。 根據較佳第二項具體實施例，本發明係關於一或多種化 合物，其包含氮雙環狀部份基團，其係經由視情況經取代 之伸乙基間隔基連結至p比唆鋼或塔哜_基團，其中該化合 〇 物係選自下列組成之組群：18.1，18.2, 19.1，19.2, 20.1，20.2, 21.1, 21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 22.1, 22.2, 28.1, 28.2, 29.1, 29.2, 33.1, 33.2, 35.1, 35.2, 35.3, 35.4, 35.5, 35.6, 35.7, 36.1, 36.2, 36.3, 36.4, 36.5, 37.1, 37.2, 37.3, 38.1, 38.2, 38.3, 38.4, 38.5, 39.1, 39.2, 46.1, 46.2, 47.1, 47.2, 48, 49.1, 49.2, 49.3, 49.4, 50.1, 50.2, 51.1, 51.2, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 78及79，包括其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、 混合物，及其鹽。 根據該第二項具體實施例，較佳子集係關於一或多種化 ❹ 合物，其包含氮雙環狀部份基團，其係經由未進一步經取 代之伸乙基間隔基連結至P比咬酮或塔P井酮基團，其中該化 合物係選自下列組成之組群：18.1, 18.2, 19.1, 19.2, 20.1, 20.2, 21.1，21.2, 21.3, 21.4, 21.5, 22.1，22.2, 28.1，28.2, 29.1，29.2, 33.1，33.2, 35.1，35.2, 35.3, 35.4, 35.5, 35.6, 35.7, 36.1，36.2, 36.3, 36.4, 36.5, 37.1， 37.2, 37.3, 38.1，38.2, 38.3, 38.4, 38.5, 39.1，39.2, 46.1，46.2, 47.1，47.2, 49.1，49.2, 49.3, 49.4, 50.1，50.2, 51.1，51.2, 65, 66, 78 及 79，包括其 互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物，及其 137751 • 24 - 200936137 鹽。 根據該第二項具體實施例，另一個較佳子集係關於一或 多種化合物，其包含氮雙環狀部份基團，其係㈣^ 伸乙基間隔基連結至㈣_或„答相基團，其中該化合物 係選自下列組成之組群：57、58、59、6()、61，包括其互 變異構物、非對映異構物、料異構物、混合物，及立缺。 ❹
如前文與後文所述，根據本發明之化合物可視情況^取 代。若本發明之化合物係另外經取代，則—或多個c原子 係另外被F單❹取代’及/或—或兩個以子互相獨立地 另外具有取代基，選自C1、Br、氰基、Cw•烧基、Ch烧 氧基'二氟甲基、三氟甲基、經基、乙醯胺基、胺基幾基、 一氟甲氧基及二氟甲氧基之組群。較佳取代基為F、d、氰 基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、 羥基、乙醯胺基、胺基羰基、二氟甲氧基及三氟甲氧基， 最佳為F、C1、氰基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基 及經基。 根據本發明之化合物最佳係未具有任何其他取代基。 現在’將更完整地定義前文與下文中用以描述根據本發 明化合物之一些措辭。 於本申請案中所使用之”視情況經取代”一詞，係表示如 此指稱之基團係為無論是未經取代，或被特定取代基單或 多取代。若於討論中之基團係經多取代，則取代基可為相 同或不同。 經結合至N原子（亞胺基或胺基）之η原子，可於各情況 137751 -25. 200936137 中，被可在活體内***之基團置換。所謂可在活體内自N 原子***之基團’係意謂例如經基，酿基，譬如苯甲醯基 或吡啶醯基，或qi6_烷醯基，譬如曱醯基 '乙醯基 '丙醯 基、丁醯基、戊醯基或己醯基，烯丙氧基羰基，烧氧 %基，譬如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、 丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰 基、壬氧羰基、癸氧羰基、十一基氧羰基、十二基氧羰基 或十六基氧羰基，苯基-c^-烷氧羰基，譬如芊氧羰基、苯 © 基乙氧羰基或苯基丙氧羰基，烷基磺醯基_c24_烷氧羰 基、Cn烧氧基-c：2 — 4-烷氧基_c2 4_烷氧羰基或 ReC0-0-(RfCRg)-0-C0-基團，其中
Re表示Cn烧基、C：5_7_環烷基、苯基或苯基Cl 3烷基，
Rf表示氫原子、c! — 3·烷基、（：5_7-環烷基或苯基，及
Rg表示氫原子、Ch-烧基或ReCO_〇_(RfCRg>〇基團，其中Re 與Rf係如前文定義，且Rh為氫原子或Q 3_烷基， 0 同時，鄰苯二甲醯亞胺基係為胺基之另一種可能性。 上述殘基與取代基可如所述被氟單或多取代。較佳氟化 烧基為說基甲基、二敗甲基及三氟甲基。較佳氟化烧氧基 為^基甲氧基、二氧甲氧基及三氟甲氧基。較佳氣化烧基 亞尹'醯基與院基續醯基為三氟甲基亞續醯基與三氟甲基石黃 醯基。 、 根據本發明之化合物可具有鹼性基團，譬如胺官能基。 因此，根據本發明之化合物可以下述方式存在，尤其是以 鹽以與藥學上可使用之無機酸類（譬如鹽酸、硫酸、鱗 137751 -26- 200936137 酸、續酸）或有機酸類（例如順丁稀nn、# 檬酸、酒石酸或醋酸）之鹽。 根據本發明之化合物可使用熟諳此藝者所已知及描述於 有機合成文獻中之合成方法獲得。此化合物較佳係如實驗 段落t所述獲得。 根據本發明之立體異構化合物可主要藉習时法分離。 非對映異構物係根據其不同物理化學性質被分離，例如自 ^田'合劑藉由分級結晶，藉由高壓液體或管柱層析，使用 ©對掌性或較佳為非對f性固定相。 根據本發明化合物之外消旋物可例如藉肌c，於適當對 掌口定相（例如對掌性AGP，Chiralpak AD)上分離。含有鹼性或 酸险s犯基之外消旋物亦可經由非對映異構光學活性鹽分 Λ'舌性鹽係在與光學活性酸例如（+)或（-)-酒石酸、⑴ 或（）一乙醯基酒石酸、⑴或㈠-酒石酸單曱酯或⑴樟腦磺 酸，或光學活性鹼例如與（RM+)小苯基乙胺、⑸㈠_丨笨基乙 Q 胺或（S)-番木鰲鹼反應時製成。 根據分離異構物之習用方法，係使根據本發明化合物之 外肩旋物與上述光學活性酸或鹼之一，以等莫耳量在溶劑 中反應，並將其所形成之結晶性、非對映異構、光學活性 鹽，利用其不同溶解度分離。此反應可以任何類型之溶劑 進仃，其條件是，以鹽之溶解度觀之，其係為足夠不同。 較佳係使用甲醇、乙醇或其混合物’例如以體積比為50:50。 二後使各光學活性鹽溶於水中，以鹼譬如;6炭酸鈉或碳酸 钟’或以適當酸’例如以稀鹽酸或曱烷磺酸水溶液小心地 137751 -27· 200936137 中和，及依此方式，以㈩或（-)形式獲得其相應之自由態化 合物。 根據本發明之單獨（R)或⑸對掌異構物或兩種光學活性 非對映異構化合物之混合物，亦可經由以呈或⑸組態之 適當反應成份進行上述合成而獲得。 正如已述及者，根據本發明之化合物可被轉化成其鹽， 特別疋供醫藥用途，轉化成其生理學上與藥理學上可接受 之鹽。此等鹽一方面可以根據本發明之化合物與無機或有 機i類之生理學上與藥理學上可接受之酸加成鹽存在。酸 加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱烷磺酸、 乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀 酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸或順丁烯二酸製成。再者，可 使用上述酸之混合物。 根據本發明之化合物，包括生理學上可接受之鹽，係有 效作為MCH受體之拮抗劑，特別是MCIM受體，並在 Q 文體結合研究中展示良好親和力。關於MCH-拮抗性質之藥 理學試驗系統係描述於下文實驗段落中。 作為MCH受體之拮抗劑，根據本發明之化合物係有利地 適合作為醫藥活性物質，α預防及/或治療因MCH所造成或 以某種其他方式與MCH有原因地連接之病徵及/或疾病。一 般而言，根據本發明之化合物具有低毒性，其係、藉由口腔 途徑充分吸收，且具有良好大腦内運送性，特別是腦部易 進入性。本發明化合物主要在肥胖之臨床前模式中對於體 重降低具有良好至優越功效，及/或具有有利藥物動力學性 137751 •28- 200936137 質，特別是AUC(血漿）（AUC =曲線下方面積），Auc(腦部）， 腦部對血漿比例，其可以AUC (腦部）/AUC (血漿）表示，腦 脊髓液(CSF)含量、清除率、半生期（tl/2)，於各情況中特別 是在臨床前物種中’例如大白鼠、猴子、狗、豬等。測定 該藥物動力學性質之程序係為熟諳此藝者所習知，且係描 述於教科書與文獻中。 〇 因此，含有至少一種根據本發明化合物之MCH拮抗劑特 別適合在哺乳動物中，例如大白鼠、老鼠、天竺鼠、野兔、 狗、貓、綿羊、馬、豬、牛、猴子及人類，用於治療及/ 或預防因MCH所造成或以其他方式有原因地與MCH連接之 病徵及/或疾病。 因MCH所造成或以其他方式有原因地與MCH連接之疾 根據本發明之化合物與醫藥組合物可經測試關於其在具 有飲食所引致肥胖之大白鼠中對於體重降低之功效。為達 此目的，肥胖係在雌性HanWistar大白鼠中，藉由餵食彼等 除了其標準膳食以外之自助餐式膳食，歷經4至8週所引 致自助餐式腾食係由美味市購可得之超市食物之混合物 所組成’以刺激能量吸收。具有飲食所引致肥胖之大白軋 係藉口服投予無論是一或多種根據本發明之化合物或通常 為0.5%含水羥乙基纖維素之媒劑，每曰治療一次或兩次， 歷經例如2至4週。在開始治療之前，動物係針對體重隨機 分配’且自助餐式膳食饒食係持續在整個研究中。在研究 結束時，係將以根據本發明化合物治療之動物體重與媒劑 治療作比較。 137751 -29- 200936137 2㈣是代㈣症’例如肥胖，與進食病症，例如貪食， 包括負食神經f。肥胖適應”別是包括外因肥胖、姨島 素過多肥胖、血漿過多肥脒 ^ ^ 胖血氣過多肥胖、血漿不足肥 胖、甲狀腺機能不足肥胖、 丘知下部肥胖、徵候肥胖、幼 兒肥胖、上身肥胖、營養 脣肥胖、性腺功能不足肥胖' 肥胖。此範圍之適應徵亦包亞所 产。 匕括心病貝、食慾缺乏及攝食過
控 根據本發明之化合物可㈣適合降低㈣、抑制食欲 制進食行為及/或引致饜足感。 “ 卜因MCH所造成或以其他方式有原因地與連 之疾病亦包括高脂血症、蜂窠纖炎、脂肪蓄積、惡性著 ^尊麻療1統著色性#麻療、感情病症、情感病症、 =焦慮狀態、生殖病症、性病症、記憶病症、瘤痛、 呆症之形式及激素病症。
:據本發明之化合物亦適合作為活性物質，以預防及/ 5治療其他疾病及/或病症，特別是伴隨肥胖者，例如多尿 ^，糖尿病，特別是第Π型糖尿病，高血糖，特別是慢性 间血糖，糖尿病併發症，包括糖尿病患者之視網膜病、糖 尺病患者之神經病、糖尿病患者之腎病等，騰島素抗藥性、 病理學葡萄糖容許度、腦出Α、心臟機能不全，心血管疾 病，特別是動脈硬化與高血壓，關節炎及膝關節炎。 '根據本發明之MCH拮抗劑與配方可有利地併用飲食療 法，例如飲食糖尿病治療與運動。 ' 根據本發明化合物有利地適合之另一範圍適應徵，係為 137751 -30- 200936137 預防及/或治療排尿病症，例如尿失禁、膀胱活動過度、夜 搜症、遺尿，同時膀胱活動過度與尿失禁可以或可以不與 良性***增生連接。 ^ 一般而言，根據本發明之化合物係潛在地適用於預防及/ 或治療依賴性，例如酒精及/或菸鹼依賴性，及/或戒除徵 狀，例如，在脫離菸鹼之吸煙者中之體重增加。所謂”依賴 性'’於此處係-般性地指服㈣上癍物質及/或進行某些活
動之無法抵k催促’特別是為了達成無論是安寧感覺或為 了消除負面情感。特定言之’”依賴性”一詞，於此處係用 以表示對於易上癩物質上之依賴性。所謂"戒除徵狀，，，於 此處係-般性地意謂當易上癌物質被抽離依賴一或多種此 種物質之病患時所發生或可能發生之徵候。根據本發明之 化合物係潛在地特別適合作為活性物質，用於減少或终止 煙草消耗，治療或預防㈣依賴性及/或治療或預 :徵狀’降低煙草及/或終_，且—般作為抗吸煙齊卜根 =本發明之化合物亦可用於預防或至少降低當吸煙者脫離 t驗時典型上所見及之體重増加。此等物質亦可適合作為 =物質’其會預防或至少降低癖好及/或復發成為易上癌 ==之依賴性。易上癌物質—詞係特別地但並非唯-地指 精有：神運動活性之物質’譬如***或藥物，特別是酒 =及錢、古柯驗、***、阿片製劑 類及巴比妥酸鹽。 可=作用所需要之劑量’藉由靜脈内或皮下途徑， 5且地為嶋至3G毫克/公斤體重，較佳為帽至5毫克/ 137751 -31 - 200936137 為0.01至50 ’於各情況 公斤體重，而藉由口服或鼻途徑，或藉吸入， 毫克/公斤體重，較佳為0.1至30毫克/公斤體重 中，每曰1至3次。 對此項目的而言，根據本發明所製成之化合物可經調配， 視情況搭配如後文所述之其他活性物質，以及一或多種惰 性習用載劑及/或稀釋劑，例如玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、 微晶性纖維素、硬脂酸鎂、聚乙埽基四氫吡咯_、擰檬酸、
酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油 '水/花楸醇、水/聚乙二 醇、丙二醇、鯨蠟基硬脂基醇'《甲基纖維素，或脂肪物 質，譬如硬質脂肪或其適當混合物，以製造習用蓋倫製劑， 譬如平素或經塗層之片劑、膠囊、錠劑、粉末、顆粒、溶 液、乳化液、糖漿、供吸入之氣溶膠、軟膏或栓劑。 除了醫藥組合物以外，本發明亦包括含有至少一種根據 本發明之化合物及/或根據本發明之鹽，視情況伴隨著一或 多種生理學上可接受賦形劑之組合物。此種組合物亦可為 例如食品，其可為固體或液體，其中係摻入根據本發明之 化合物。 關於上文所提及之組合，其可與其他活性物質一起使用， 特別是例如會強化根據本發明MCH拮抗劑之療效者，以上 述適應徵之—為觀點，及/或使其能夠降低根據本發明厘〇€ 匕抗劑之量者。—或多種其他活性物質較佳係選自以下 之中 治療糖尿病之活性物質， 治療糖尿病併發症之活性物質， 137751 -32- 200936137 - 治療肥胖之活性物質，較佳為MCH拮抗劑以外者， - 治療高血壓之活性物質， -治療高脂企症（包括動脈硬化）之活性物質， -治療脂血症障礙（包括動脈硬化）之活性物質， -治療關節炎之活性物質， -治療焦慮狀態之活性物質， - 治療抑鬱之活性物質。 上文所提及之活性物質種類，現在將更詳細地利用實例 〇 作解釋。 治療糖尿病之活性物質之實例為胰島素敏化劑、膜島素 分泌加速劑、雙縮胍、胰島素、α-葡萄糖芬酶抑制劑、说 腎上腺受體催動劑。 胰島素敏化劑包括葛塔宗類（glitazones)，特別是皮歐葛塔宗 (pioglitazone)及其鹽類（較佳為鹽酸鹽）、卓葛塔宗（troglitazone) 、若西葛塔宗（rosiglitazone)及其鹽類（較佳為順丁烯二酸 鹽）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440 ' DRF-2593 ' 〇 w BM-13-1258、KRP-297、R-119702 及 GW-1929。 胰島素分泌加速劑包括磺醯基脲類，例如曱苯磺丁脲、氣 丙醢胺（chloropropamide)、甲績氮革脲、醋確環己脲、經乙p比 醯胺（glyclopyramide)及其敍鹽、優降糖（glibenclamide)、葛利可 拉再（gliclazide)、葛利美皮利得(glimepiride)。騰島素分泌加速 劑之其他實例為瑞巴葛奈（repaglinide)、拿貼葛奈（nateglinide)、 米提葛奈（mitiglinide)(KAD-1229)及 JTT-608。 雙縮胍包括二甲雙胍（metformin)、丁二脈（buformin)及苯乙雙 137751 -33- 200936137 脈（phenformin) 〇 = —自…，— 者，胰島素一詞亦 戈酵母之人類胰島素。再 與魚精蛋自·胰島(含有G.45至G.9重量％辞）， 及胰島辛。胰島辛亦 仲自氯化鋅、魚精蛋白硫酸鹽 馬京胰島素亦可得自 INS-1等）。 巧矛、乃仅次何生物（例如 ❹ 可包括不同種類，例如㈣作用之 續時間（"超立即作用刑” ” a 了] /、延 卩作用型、立即作用型”、"兩階段型I.、，， :型’’、”長期作用型，.等)，其係依病患之病理學症狀作 選擇。 心葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡糖一㈣、沃葛利糖 (voghbose)、米葛利妥(migUt〇1)、約米葛利特㈣碑㈣。 爲腎上腺素受體催動劑包括AJ_9677、囊_19親5、SB 226552、 AZ40140 。 用於治療糖尿病而上文所提及者除外之活性物質，係包括 啊果謝特（ergoset)、普拉林太（pramlintide)、勒帕茄鹼、 BAY-27-9955，以及肝糖磷酸化酶抑制劑、花楸醇脫氫酶抑 制劑、蛋白質酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基蛋白酶抑制 劑、葛來疊氮(glipazide)、葛來布賴得(glyburide)。 治療糖尿病或糖尿病併發症之活性物質進一步包括例如 醛糖還原酶抑制劑、糖化作用抑制劑與蛋白質激酶C抑制 劑、DPPIV阻斷劑、GLP-1或GLP-2類似物及SGLT-2抑制劑。 137751 -34- 200936137 酸糖還原酶抑制劑為例如妥列史塔（tolrestat)、約巴瑞史塔 (epalrestat)、衣米瑞史塔（imirestat)、拮那瑞史塔（zenarestat)、 SNK-860、左波瑞史塔（zopolrestat)、ARI-50i、AS-3201。 糖化作用抑制劑之實例為皮馬加定（pimagedine)。 蛋白質激酶C抑制劑為例如NGF、LY-333531。 DPPIV 阻斷劑為例如 LAF237 (Novartis)、MK431 (Merck)以及 815541、823093 及 825964 (均得自 GlaxoSmithkline)。 GLP-1 類似物為例如利拉葡肽（Liraglutide)(NN2211) (Novordisk)、 ❹ CJC1131 (Conjuchem)、約辛那太得（Exenatide)(Amylin) 〇 SGLT-2 抑制劑為例如 AVE-2268 (Aventis)與 T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson) ° 用於治療糖尿病併發症而上文所提及者除外之活性物質， 係包括阿普史達迪（alprostadil)、p塞普來得（thiapride)鹽酸鹽、 西洛史塔哇（cilostazol)、慢心利（mexiletine)鹽酸鹽、廿五碳酸 乙酯、美漫汀（memantine)、皮馬加定（pimagedine)(ALT-711)。 治療肥胖之活性物質，較佳為MCH拮抗劑以外者，包括 〇 脂肪酶抑制劑與減食慾藥。 脂肪酶抑制劑之較佳實例為奥麗斯特（orlistat)。 較佳減食慾藥之實例為吩特明（phentermine)、氣笨咪朵 (mazindol)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、氟西汀（fluoxetine)、 希布拉胺（sibutramine)、巴依胺（baiamine)、（S)-希布拉胺 (sibutramine)、SR-141716、NGD-95-1。 用於治療肥胖而上文所提及者除外之活性物質，係包括制 脂菌素。 137751 -35- 200936137 再者，對本申請案之目的而言，抗肥胖活性物質之活性物 質組群亦包括減食慾藥，其中属催動劑、擬甲狀腺活性物 質及NPY拮抗劑應被強調。可被認為是較佳抗肥胖或減食 慾活性物質之物質，其範圍係藉由下列附加清單指示作為 實例：苯丙醇胺、麻黃驗、假麻黃驗、吩特明（phentermine)、 縮膽囊肽-A (於後文稱為CCK-A)催動劑、單胺再攝取抑制劑 (例如希布拉胺（sibutramine))、擬交感活性物質、5-經色胺能 活性物質（例如迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、芬弗拉胺 © (fenfluramine)或 5-HT2C 催動劑，譬如 BVT.933 或 APD356，或杜 奥西汀（duloxetine))、多巴胺拮抗劑（例如溴麥角環肽或普拉 米佩索（pramipexol))、促黑細胞激素受體催動劑或擬似物、 促黑細胞激素類似物、類大蔴甞受體拮抗劑（利夢那班 (Rimonabant), ACOMPLIA TM)、MCH 拮抗劑、OB 蛋白質（於後 文稱為勒帕茄鹼）、勒帕茄鹼類似物、脂肪酸合成酶（FAS) 拮抗劑、勒帕茄鹼受體催動劑、高良薑黃素拮抗劑、GI脂 肪酶抑制劑或減少劑（例如奥麗斯特（orlistat))。其他減食愁 藥，包括朋貝辛（bombesin)催動劑、脫氫表雄甾酮或其類似 物、類皮質糖受體催動劑與拮抗劑、奥瑞辛（orexin)受體拮 抗劑、尿可體素結合蛋白質拮抗劑，似胰高血糖激素肽-1 受體催動劑，例如乙先素（exendin)、AC 2993、CJC-1131、ZP10 或GRT0203Y，DPPIV抑制劑，及睫狀神經營養因子，例如約 克索活素（axokine)。關於此點，亦應提及經由在末梢組織中 增加脂肪酸氧化作用而產生體重減輕之治療形式，例如乙 醢基-CoA缓化酶抑制劑。 137751 -36- 200936137 治療高血壓之活性物質，包括血管收縮素轉化酶抑制 劑、約拮抗劑、鉀通道開啟劑及血管收縮素π拮抗劑。 血管收縮素轉化酶抑制劑，包括卡普脫普利（captopril)、安那 拉普利（enalapril)、阿拉謝普利（alacepril)、迪拉普利（delapril)(鹽 酸鹽）、利辛諾普利（lisinopril)、衣米達普利（imidapril)、貝那 皆普利（benazepril)、席拉札普利（cilazapril)、天莫卡普利 (temocapril)、特蘭多普利（trandolapril)、曼尼地平（manidipine)(鹽 酸鹽）。 Ο 約括抗劑之實例為頌苯峨°定(nifedipine)、胺若地平（amlodipine) 、約逢尼地平（efonidipine) ' 尼卡地平（nicardipine)。 鉀通道開啟劑，包括列可馬卡林（levcromakalim)、L-27152、 AL0671、NIP-121。 血管收縮素II拮抗劑，包括貼米沙坦（telmisartan)、若沙坦 (losartan)、坎地沙坦-西列西提（candesartan cilexetil)、法沙坦 (valsartan)、愛貝沙坦（kbesartan)、CS-866、E4177。 治療高脂血症（包括動脈硬化）之活性物質，包括 〇 HMG-CoA還原酶抑制劑、纖維酸酯化合物。 HMG-CoA還原酶抑制劑，包括普拉伐制菌素（pravastatin)、辛 伐制菌素（simvastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、阿托瓦制菌素 (atorvastatin)、弗伐制菌素（fluvastatin)、利潘提爾（lipantil)、愛他 伐制菌素（itavastatin)、ZD-4522 及其鹽。 纖維酸酯化合物，包括非諾纖酸酯（fenofibrate)、笨雜纖酸醋 (bezafibrate)、可利諸纖酸酯（clinofibrate)、氣苯丁酯（dofibrate) 及降酯丙二醇酯。 137751 -37- 200936137 治療脂血症障礙（包括動脈硬化）之活性物質，包括例如 會提升HDL含量之藥劑，譬如於驗酸與衍生物及其製劑， 譬如尼阿斯潘（niaspan)，以及菸鹼酸受體之催動劑。 治療關節炎之活性物質’包括NSAID (非類固醇消炎藥 物）’特別是COX2抑制劑’例如美氧胺（md〇xicam)或異丁苯 丙酸 Gbuprofen)。 治療焦慮狀通之活性物質’包括曱胺二氣革、苯甲二氮 萆、哼唑蘭（oxozolam)、去氧安定、可若薩卓蘭（cl〇xaz〇lam)、 溴吡二氮萆、羅拉吉片（lorazepam)、阿普拉唑蘭（alprazolam)、 弗代吉片（fludiazepam)。 治療抑鬱之活性物質，包括氟西丨丁（fluoxetine)、氟伯斯胺 (fluvoxamine)、丙0米 11井、帕西汀（paroxetine)、色他林（sertraline)。 此等活性物質之劑量可合宜地為最低正常建議劑量之 1/5，至高達正常建議劑量之1/1。 於另一項具體實施例中，本發明亦關於至少一種根據本 發明之化合物及/或根據本發明之鹽影響哺乳動物進食行 為之用途。此項用途係特別以下列事實為基礎，根據本發 明之化合物可適用於降低飢餓、遏制食慾、控制進食行為 及/或引致饜足感。進食行為係有利地受影響，以致能夠減 少食物攝取。因此，根據本發明之化合物係有利地甩於降 低體重。根據本發明之另一項用途為預防體重增加，例如 在先前已採取減失體重之步驟且對於保持其較低體重感興 趣之人們中。進一步用途可為在與通常會造成體重增加之 物質（譬如葛塔宗類（glitazones))之共同藥物中預防體重增 137751 • 38- 200936137 :療==具體實施例，其較佳為非治療用途。此種非 狀能之應/美嬈用途，例如改變外觀，或改善-般健康 八:根據本發明之化合物對未患有任何經診斷進 二:”無診斷肥胖、貪食、糖尿病及/或無診斷排尿病症 底’ 1疋尺失禁）之喷乳動物，特別是人類’較佳係以非治 ,'、方式使用。根據本發明之化合物在其臟（身體質量指 數X被疋義為其體重（以千克表示）除以其高度（以米表示） ❹ ❹ 平方）低於30之程度，特別是低於25之人們中，較佳係適用 於非治療用途。 【實施方式】 本發明之其他特徵與優點將自了文更詳細之實例而明 瞭’其係、以實W彳式說明本發明之原理。 先行備註： 通 < 已經獲得關於所製成化合物之1H-NMR及/或質 譜。Rf值係使用現成石夕膠60TLC板F254(E Merck Danns喊項 目編號1.05714)測得’未使用展開槽飽和，或者使用現成氧 化銘 60 F2 54 TLC 板（E. Merck，Darmstadt,項目編號 1.05713)，未使 用展開槽飽和。關於溶離劑所予之比例，係關於討論中溶 劑之體積比單位。關於NH3之體積比單位，係關於WHS在水 中之)辰溶液。由Millipore所製成之矽膠（matrextm，35_7〇微 米）係用於層析純化。Alox (E. Merck, Darmstadt，標準化氧化鋁 90, 63-200微米，項目編號ι.01〇97.9〇5〇)係用於層析純化。關於 化合物所獲得之純度數據係以1H-NMR為基準。 所獲得之HPLC數據係於下列參數下度量： 137751 -39- 200936137 流動相A : 流動相B : 流動相C : 流動相D : 方法A : 水：甲酸99.9:0.1 乙腈：甲酸99.9:0.1 水：NH4OH 99.9:0.1 乙腈：NH4OH 99.9:0.1 分析管柱：Zorbax 管柱（Agilent 技術），SB (zorbax
方法B :
方法C: stable bond) - C18 ; 3.5 微米； 4.6毫米x 75毫米；柱 溫 · 室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 4.50 10.0 90.0 1.60 5.00 10.0 90.0 1.60 5.50 95.0 5.00 1.60 分析管柱： Zorbax 管柱（Agilent 技術），Bonus- RP- C14 ; 3.5微米；4.6毫米X 75毫米；柱溫：室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 4.00 50.0 50.0 1.60 4.50 10.00 90.00 1.60 5.00 10.00 90.00 1.60 5.50 95.0 5.0 1.60 分析管柱： Waters Symmetry -C18 ; 3.5 微米；4.6 毫 米X 75毫米 ，、溫· 室溫 137751 -40- 200936137 方法D :
方法E : 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 4.00 50.0 50.0 1.60 4.50 10.00 90.00 1.60 5.00 10.00 90.00 1.60 5.50 95.0 5.0 1.60 分析管柱： Waters, SunFire -C18 ; 3.5 微米；4.6 毫 米X 75毫米 ， 柱溫· · 室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 4.00 50.0 50.0 1.60 4.50 10.0 90.0 1.60 5.00 10.0 90.0 1.60 5.50 95.0 5.0 1.60 分析管柱： Zorbax 管柱（Agilent 技術），SB (Zorbax stable bond)- C18 ； 3.5 微米 ;4.6毫米X 75毫米；柱 溫 · 室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 2.00 10.0 90.0 1.60 5.00 10.0 90.0 1.60 137751 -41 - 200936137 方法F: Ο 方法G : 方法Η : 5.50 95.0 5.0 1.60 分析管柱： Zorbax 管柱（Agilent 技術），SB (Zorbax stable bond)- C18 ; 3.5 微米； 4.6毫米x 75毫米；柱 溫 · 室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 4.00 50.0 50.0 1.60 4.50 10.0 90.0 1.60 5.00 10.0 90.0 1.60 5.50 95.0 5.0 1.60 分析管柱： Waters, SunFire -C18 ; 3.5 微米；4.6 毫 米X 75毫米 > 柱溫 :室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 4.50 10.0 90.0 1.60 5.00 10.0 90.0 1.60 5.50 95.0 5.00 1.60 分析管柱： Waters Symmetry -C18 ; 3.5 微米；4.6 毫 米X 75毫米 ， 柱溫 :室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 137751 -42- 200936137 方法i: ❹ 方法j: ❹ 方法K: 4.50 10.0 90.0 1.60 5.00 10.0 90.0 1.60 5.50 95.0 5.00 1.60 分析管柱： Waters, XBridge -C18 ; 3.5 微米；4.6 毫 米X 75毫米 >才主溫 · 室溫 梯度液： 時間（分鐘） %C %D 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 4.50 10.0 90.0 1.60 5.00 10.0 90.0 1.60 5.50 95.0 5.00 1.60 分析管柱： Zorbax 管柱（Agilent 技術），SB (Zorbax stable bond)- C18 ； 1.8 微米； ;3.0毫米X 30毫米；柱 溫：室溫 梯度液. 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 0.10 95.0 5.00 1.60 1.75 5.0 95.0 1.60 1.90 5.0 95.0 1.60 1.95 95.0 5.0 1.60 2.00 95.0 5.0 1.60 分析管柱： Waters, XBridge -C18 ; 2.5 微米；3.0 毫 米X 30毫米 ，柱溫· 室溫 137751 -43- 200936137 梯度液* 方法Μ: ❹ 時間（分鐘） %c %D 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.40 1.80 10.0 90.0 1.40 2.00 10.0 90.0 1.40 2.20 95.0 5.00 1.40 分析管柱： Zorbax 管柱（Agilent 技術），SB (Zorbax stable bond)- C18 ； 1.8 微米 ;3.0毫米x 30毫米；柱 溫 · 室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 1.00 10.0 90.0 1.60 2.50 10.0 90.0 1.60 2.75 95.0 5.0 1.60 分析管柱： Waters, XBridge -C18 ; 2.5 微米；3.0 毫 米X 30毫米 > 柱溫 · 室温 梯度液. 時間（分鐘） %C %D 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.40 0.80 10.0 90.0 1.40 2.00 10.0 90.0 1.40 2.20 95.0 5.00 1.40 分析管柱： Gemini - C18 ； 3.0微米；3.0毫米X 30 方法L : 〇 方法Ν: 137751 •44- 200936137 方法ο: © 方法Ρ : ❹ 毫米；柱溫 :室溫 梯度液： 時間（分鐘） %c %D 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.40 1.80 10.0 90.0 1.40 2.00 10.0 90.0 1.40 2.20 95.0 5.00 1.40 分析管柱： XBridge C18 ; 3.0 微米；4.6 毫米 X 75 毫 米；柱溫： 室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.60 1.00 10.0 90.0 1.60 2.50 10.0 90.0 1.60 2.75 95.0 5.0 1.60 分析管柱： Water X-terra MS C18 ; 2.5 微米；4.6 毫 米X 30毫米 > 柱溫 :室溫 梯度液： 時間（分鐘） %A %B 流率（毫升/分鐘） 0.00 95.0 5.0 1.00 0.10 95.0 5.0 1.00 3.10 2.00 98.0 1.00 4.50 2.00 98.0 1.00 5.00 95.0 5.0 1.00 137751 -45- 200936137 當給予Rf值時，關於溶離劑混合物之下列縮寫係被使用 於後文： (A)： 矽膠 ，DCM/MeOH/氨（9:1:0.1) (B)： 矽膠 ，DCM/MeOH/ 氨（9.5:0.5:0.05) (C)： 矽膠 ，PE/EtOAc (8:2) (D)： 矽膠，DCM/MeOH (9:1) (E)： 矽膠 ，PE/EtOAc (1:1) (F)： 矽膠 ，環己烷/EtOAc(8:2) O (G):矽膠 ，EtOAc/MeOH/氨（8:2..0.2) (H): 矽膠 ，氯仿/MeOH/氨（9:1:0.1) (I): 矽膠 ，PE/EtOAc (6:4) (J): 矽膠 ，環己烷 /EtOAc (6:4) 下列縮寫係使用於上文與後文： BOC 碳酸第三-丁酯 cal. 計算值 CDI 1，Γ-羰基-二-味唑# w CO 一氧化石炭 DCM 二氯甲烷 DMAP 二曱基-?比D定-4-基-胺 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMSO 二甲亞石風 Eli 電子碰撞電離作用 ESI 電子喷霧電離作用 EtOAc 醋酸乙酯 137751 -46- 200936137 h 小時 HC1 鹽酸 Hg 汞 hPa 百巴斯卡 HPLC 高壓液相層析法 khso4 硫酸氫鉀 MeOH 甲醇 MgS04 硫酸鎮 © min 分鐘 Na2 C03 碳酸鈉 NaHC03 碳酸氫鈉 nh4 OH 氫氧化銨 OMe 曱氧基 Pd/C 妃/炭 PE 石油醚 RT 環境溫度（約20°C ) TFA 三氟醋酸 THF 四氳吱喃 起始物質之製備： 製備1 4-苄氧基-l-[2-(4-溴基甲基-苯基）-2-酮基-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 η 137751 -47- 200936137 la 2-溴基_ι_(4-經甲基-苯基）乙酮 於100毫升THF中之7.00克（46.6毫莫耳）μ(4羥曱基苯基 乙酮内，添加已溶於Me0H/THF中之22 5克（46 6毫莫耳）三溴 化四丁基銨。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，並蒸發溶 劑。使殘留物以水與第三_丁基甲基醚溶解。將有機相以水 洗滌八次。使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發溶劑。將殘留物以二異丙基醚淘洗，並收集沉澱物，且 乾燥。 產畺.8.10 克（理論值之 76%) ; ESI 質譜：[M+H]+= 229/231
Rf-值：0.2 (石夕膠，混合物I)。 lb 4竿氧基-i-[2-(4-經曱基-苯基）_2__基_乙基]比咬-2-酮 於16毫升DMF中之3.29克（16.4毫莫耳）4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮内，添加13.3克（40.9毫莫耳）碳酸鉋，並將混合物在室溫 下攪拌15分鐘。然後添加3.75克（16.4毫莫耳）2-溴基-1-(4-羥甲 基·苯基）-乙酮（製備la)，且在室溫下攪拌2小時。添加水， 收集丨儿殿物’以水洗滕，及乾燥。 產量：5.30克（理論值之93%) ; ESI質譜：[M+H]+= 350 滯留時間HPLC : 3.0分鐘（方法A)。 lc 4-芊氧基-l-[2-(4-溴基曱基-笨基)_2_酮基-乙基]—1H_吡啶_2_酮 在0°C下’於20毫升DCM與20毫升THF中之3.00克（8.59毫 莫耳）4-苄氧基-l-[2-(4-羥甲基-苯基）_2_酮基-乙基]_1H_吡啶_2_ 酮（製備lb)内，添加〇·81毫升（8.59毫莫耳）三溴化磷。移除 冷卻浴’並將混合物在超音波浴中，於室溫下授拌丨小時。 收集沉澱物’以二異丙基醚與水洗滌，及乾燥。 137751 •48- 200936137 產量：3.40 克（理論值之 96%) ; ESI 質譜：[M+H]+= 412/414 滯留時間HPLC : 4.0分鐘（方法Η)。 製備2: 5-亨氧基-211-°答_ -3-酮
2a 5-羥基-2-(四氫-哌喃-2-基）-2Η-嗒畊-3-酮 於200毫升MeOH與8.71毫升（62.0毫莫耳）三乙胺中之14.3 〇 克（62·〇宅莫耳）4-氣基-5-經基-2-(四氫-味〇南_2_基荅11 井-3-_ 内’添加5.00克10% Pd/C。將反應混合物於17〇〇 hPa之氫大氣 下，在室溫下攪拌16小時。藉過濾移除觸媒，並蒸發溶劑。 將200毫升水添加至殘留物中，收集沉澱物，以水洗滌，及 乾燥（離份A ’ 7.80克）。使水相濃縮，並將殘留物直接添加 至逆 HPLC 中，以供純化（Waters xbridge ;水（0.15% NH4OH)/ 乙腈 95:5至10:90)，而得溶離份B(4.2克），將其與離份A合併。 產量：12.0克（理論值之99%); ESI質譜：[Μ-Η]·= 195 © 滯留時間HPLC : 2.4分鐘（方法Α)。 2b 5-苄氧基-2-(四氫-味喃_2_基）_2H-嗒畊各酮 在〇°C下，於THF中之500毫克（2.55毫莫耳）5_羥基_2_(四氫_ 哌喃-2-基）-2H-嗒畊冬酮（製備2a)内，接著添加315毫克（2 8〇 毫莫耳）第三-丁醇鉀、47毫克（0.13毫莫耳）碘化四丁基銨及 0.45毫升（3.82毫莫耳）溴化苄。將反應混合物在室溫下攪拌 過夜，並以EtOAc與1M氫氧化鈉水溶液稀釋。分離有機相， 以水洗滌，且以MgS〇4脫水乾燥。在過濾後，使溶劑蒸發， 137751 •49- 200936137 及將殘留物在第三-丁基甲基财淘洗。收集沉殿物，並乾 燥。 產量：500毫克（理論值之69%); ESI質譜：[m+h]+=287 滞留時間HPLC : 4.0分鐘（方法a)。 2c 5-竿氧基-2H-塔p井-3-酮 於10毫升MeOH中之500毫克（1.75毫莫耳）5_苄氧基_2_(四氫 -喊喃-2-基）-2H-嗒畊各酮（製備2b)内，添加8 73毫升（8 73毫莫 耳）1M HC1水溶液，並將反應混合物在室溫下授拌過夜，且 © 於回流下10小時。使MeOH蒸發，於殘留水相中，添加飽和 NaHC〇3水溶液，直到溶液為鹼性止。以Et〇Ac萃取水相，將 合併之有機相以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得產物。 產量：200毫克（理論值之57%) ; ESI質譜：[M+H]+= 2〇3 滯留時間HPLC : 3.2分鐘（方法G)。 製備3 : 5-爷氧基-2-0(4-溴基甲基-苯基）-2-酮基-乙基]-2H-塔畊-3-酮
3a 5-苄氧基_2-[2-(4-羥曱基-苯基)-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 5_苄氡基-2-[2-(4-羥曱基-笨基)-2-明基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係 按照製備lb，製自5.20克(25.7毫莫耳）5-苄氧基-2H-嗒畊-3-_ (製備2)與7.70克（28.6毫莫耳）2-溴基-1-(4-羥曱基-苯基）-乙酮 (製備la)，使用DMSO作為溶劑。 137751 -50- 200936137 產量：9.40克（理論值之94%) ; ESI質譜：[M+H]+= 351 滯留時間HPLC : 0.9分鐘（方法L)。 3b 5-^•氧基-2-[2-(4-溴基甲基-苯基)-2-嗣基_乙基]-2H-。荅p井-3-酮 5-芊氧基-2-[2-(4-溴基曱基-笨基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 係按照製備lc，製自9.40克（26.8毫莫耳）5_苄氧基_2·[2_(4_羥甲 基-苯基）-2-酮基-乙基]-2Η-嗒畊-3-酮（製備3a)與2.52毫升（26.8 毫莫耳）三溴化磷。 產量：10.0 克（理論值之90%); ESI質譜：[m+H]+=413/415 © 滯留時間HPLC : 1.6分鐘（方法J)。 製備4 : 4'卞氧基-l-[2-(4-溴基甲基-2-氟苯基)_2_酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮
4a 1-(4-溴基甲基-2-氟苯基）-乙酮 使2-氟基-4-曱基苯乙酮（17.6克，112毫莫耳）與队溴基琥珀 〇 醯亞胺（21.6克，I78毫莫耳）在四氯曱烷（150毫升）中之溶液 回流2小時，同時以Hg燈照射。在過濾後，使反應混合物 吸附至石夕膠上’並以層析方式純化（矽膠，1〇%醋酸乙酯在 己烷中）。 產量：15.7 克（理論值之 59%); ESI質譜：[M+H]+= 231/233。 4b醋酸4-乙醯基-3_氟-爷基酯 將1-(4-漠基曱基-2-氟苯基）_乙酮（製備如，15 7克，邰毫莫 耳）與醋酸鈉（22.3克，200毫莫耳）在醋酸（15〇毫升）中之混合 137751 •51- 200936137 物，於回流下加熱4小時。將反應混合物倒入冰水中，並以 第三-丁基甲基醚萃取。將有機層以碳酸鈉水溶液與水洗 務’以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。 產量：13.1克（理論值之92%); ESI質譜：[M+H]+=211。 4c 1-(2-氟基-4-羥曱基-苯基）_乙酮 將醋酸4-乙醯基-3-氟-宇基酯（製備处，13.1克，62毫莫耳） 在甲醇（100毫升）與4N氫氧化鈉水溶液（31 2毫升’ 125毫莫 耳）令之溶液，於回流下加熱2小時。於冷卻後，將反應混 © 合物倒入冰水中，並以第三-丁基曱基醚萃取數次。將有機 層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。 產量.10.1克（理論值之96%) ; ESI質譜：[M+H]+= 169。 4d 2-溴基-1-(2-氟基-4-經甲基-苯基）_乙酮 於100毫升DCM與10毫升MeOH中之10.1克（6〇毫莫耳;）^(2- 氟基-4-羥甲基-苯基）_乙酮（製備4c)内，添加29 〇克（6〇毫莫 耳）二溴化四丁基銨。將反應混合物在室溫下攪拌2小時， ❹ 並蒸發溶劑。將其餘殘留物以水處理，且以DCM萃取數次。 使合併之有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘 留油吸附至矽膠上，並以層析方式純化（矽膠，3〇%醋酸乙 酯在己烷中）。 產里.10.4 克（理論值之 70%) ; ESI 質譜：[m+H]+= 245/247 〇 4e 4-苄氧基-l-[2-(2-氟基-4-羥曱基_苯基）_2_酮基_乙基]_1H_吡啶 -2-嗣 於5毫升DMSO中之1.00克（4.97毫莫耳）4-苄氧基-1H-吡啶 -2-酮内’添加4.05克（12.4毫莫耳）碳酸鉋，並將混合物在室 137751 •52- 200936137 溫下攪拌15分鐘。然後添加1.23克（4.97毫莫耳）2-溴其j (2 氟基-4-羥甲基-苯基）-乙酮（製備4d)，且將反應混合物在室溫 下攪拌2小時。添加水，收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥。 產量：1.4〇克（理論值之77%) ; ESI質譜：[M+h]+= 368 滯留時間HPLC : 1.41分鐘（方法j)。 4f 4-苄氧基-l-[2-(4-溴基甲基冬氟苯基）_2_嗣基_乙基]_1H吡啶 -2-酮
在〇 C下，於1.40克（2.86毫莫耳）4-苄氧基442-(2-氟基-4-羥 甲基-苯基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶_2_酮（製備4e)在2〇毫升 DCM中之溶液内，添加〇.54毫升（5 72毫莫耳）三溴化磷。移 除冷卻浴，並將混合物在室溫下攪拌5小時。於冷卻下藉 由添加碳酸氫鈉溶液使反應混合物淬滅，且以二氯甲烷萃 取。將有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸 發。使殘留固體藉預備之逆相HPLC純化（GUs〇n，Waters
Symmetry C18，7 微米，ι〇% 至 95% 乙腈在水 + 〇 1% HC〇〇H 中 之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量.0.60 克（理論值之 49%) ; ESI 質譜：[m+h]+ = 430/432 滯留時間HPLC: 1.57分鐘（方法j)。 製備5 : 4-卞氧基-l-[2-(4-溴基甲基_3_甲氧基_苯基）2酮基乙基 咬-2-酮
Ο) 137751 -53- 200936137 5a 4-羥甲基-3-曱氧基-苯甲酸 將4-溴基甲基-3-曱氧基-苯曱酸甲酯（Tmns w〇rld化學品， 5.18克，20毫莫耳）在50毫升二氧陸圜、15毫升水及5〇毫升 1N氫氧化納水，谷液中之溶液，於回流下加熱6小時。以5〇 毫升1N鹽酸使反應混合物中和’並以醋酸乙酯萃取數次。 將有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。 產量：3.40克（理論值之93%) ; ESI質譜：[Μ-ΗΓ= 181 滯留時間HPLC : 0.81分鐘（方法J)。 ® 5b 4-备甲基-3，N-一甲氧基-N-曱基-苯曱醯胺（5a之Weinreb醯 胺） 將4-經曱基-3-甲氧基-苯甲酸（製備5a，3 3〇克，181毫莫耳） 、N’O-二甲基羥基胺鹽酸鹽（2.12克，21.7毫莫耳）及4-甲基嗎 福4 (3.99毫升，36.2毫莫耳）之溶液在室溫下攪捽1〇分鐘。 然後添加氯化4-(4,6-二曱氧基[1，3,5]三畊-2-基）-4-甲基嗎福琳 水合物（Acros，5.51克，19.9毫莫耳），並將反應混合物於環 境溫度下擾拌3小時。使反應混合物在真空中濃縮，且藉預 備之11?1^；純化仰18〇11’'\\^18乂811(1层6(1：18，5微米，10%至95% 乙腈在水+ 0.3% ΝΑ OH中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：2.80克（理論值之69%) ; ESI質譜：[M+H]+= 226 滯留時間HPLC : 1.10分鐘（方法K)。 5c μ(4-羥甲基-3-甲氧基-苯基）·乙酮 於〇°C下’將溴化甲基鎂（12毫升在***中之3M溶液，36 毫莫耳）添加至Weinreb醯胺5b (4-羥甲基-3，N-二甲氧基-N-曱 基-苯曱醯胺，2.70克，12.0毫莫耳）在無水THF (50毫升）中之 137751 -54- 200936137 溶液内。於0°C下攪拌1.5小時後，將另外2當量之溴化甲基 鎂（8毫升）添加至反應混合物中。30分鐘後，將反應混合物 小心地倒入飽和氯化銨水溶液中，並以第三-丁基曱基醚萃 取數次。將合併之有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 在真空中蒸發。使所形成之油以層析方式純化（矽膠，10% 至30% MeOH在DCM中之梯度液）。 產量：1.60克（理論值之76%); ESI質譜：[M+H]+= 181 Rf值=0.64 (碎膠，混合物D)。 O 5d 2-溴基-H4-羥甲基-3-曱氧-苯基）-乙酮 於8毫升二氧陸圜中之400毫克（2.2毫莫耳）1-(4-羥甲基-3-甲氧基-苯基）-乙酮（製備5c)内，在35°C下添加0.12毫升溴（2.3 毫莫耳）在2毫升DCM中之溶液。10分鐘後，以硫代硫酸鈉 水溶液使反應混合物淬滅，並以DCM萃取數次。使合併之 有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中蒸發。使所形成之油 藉預備之 HPLC 純化（Gilson，Zorbax Stablebond C18，7 微米，10% 至95%乙腈在水+ 0.1% HCOOH中之梯度液，120毫升/分鐘）。 ^ 產量：150毫克（理論值之26%) ; ESI質譜：[M+H]+= 259/261 滯留時間HPLC : 1.12分鐘（方法J)。 5e 4-芊氧基-l-[2-(4-羥曱基-3-曱氧基-苯基）-2-酮基-乙基]-1Η-吡 啶-2-酮 於3毫升DMS◦中之117毫克（0.58毫莫耳）4-芊氧基-1H-吡啶 -2-酮内，添加472毫克（1.45毫莫耳）碳酸铯，並將混合物在 室溫下攪拌15分鐘。然後添加150毫克（0.5毫莫耳）2-溴基 -1-(4-羥甲基-3-曱氧-苯基）-乙酮（製備5d)，且將反應混合物在 137751 -55- 200936137 室溫下授拌2小時。添加水，收集沉澱物，以水洗滌，及乾 燥。 產量：160毫克（理論值之乃％) ; ESI質讀：[M+H]+= 380 滯留時間HPLC : 1.26分鐘（方法J)。 5f 4-苄氧基-i_[2-(4-溴基甲基-3-曱氧基-苯基）-2-酮基-乙基HH-吡啶-2-酮 在〇°C下，於5毫升DCM中之160毫克（0.42毫莫耳）4-芊氧基 -l-[2-(4-羥甲基-3-甲氧基-苯基）_2_酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮（製 © 備5e)内，添加28微升（0.3毫莫耳）三溴化磷。移除冷卻浴， 並將混合物在室溫下攪拌2小時。於冷卻下，藉由添加碳酸 氫鈉溶液使反應混合物淬滅，且以二氣曱烷萃取。將有機 層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在減壓下蒸發。 產量：140毫克（理論值之75%) ; ESI質譜：[M+H]+= 442/444 滯留時間HPLC : 2.77分鐘（方法E)。 製備6 : 4-苄氧基-l-[2-(4-溴基曱基-3-氟苯基)-2-酮基-乙基]-lH-吡啶-2-酮
6a (4-溴基-2-氟-节氧基)-第三-丁基-二曱基_石夕烷
於30毫升DMF中之5_10克（24.9毫莫耳）（4-溴基-2-氟苯基）-曱醇内，接著添加4.06克（26.1毫莫耳）第三-丁基-氯_二甲基 矽烷、2.57克（37.3毫莫耳）咪唑及456毫克（3·73毫莫耳）DMAP 。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並蒸發溶劑。以Et0Ac 137751 -56- 200936137 稀釋殘留物’以水洗滌五次’且使合併之有機相以聊4 脫水乾燥’過濾，及蒸發溶劑。 產里.7.70克（理論值之97%); Rf-值：〇.9 (矽膠，混合物c)。 6b第三-丁基_(2_氟基_4_碘_爷氧基）_二曱基_石夕燒 於8毫升1,4-二氧陸圜中之7.70克（24.!毫莫耳）（4溴基_2氟_ 下氧基)-第二-丁基-二甲基-石夕烧（製備6a)内，添加937毫克 (4.82毫莫耳）峨化Cu(I)。將反應混合物以氬沖洗並添加723 克（48.2毫莫耳）碘化鈉與103毫升（9 65毫莫耳）N N二甲基乙 二胺。將混合物在密封管中，於120t：下攪拌7小時。將反 應混合物在室溫下以5%NH3水溶液稀釋，且以Et〇Ac萃取水 相。將合併之有機相以水洗滌數次，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發溶劑。 產量：7.80克（理論值之88%);滯留時間HpLC : 4 2分鐘（方法 E)。 6c 4-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基)_3_說_苯甲酸甲酯 於20毫升MeOH與20毫升DMF中之3.00克（8.19毫莫耳）第 二-丁基-(2-氟基-4-埃-字氧基）-二甲基_石夕烧（製備6b)内，添加 455毫克（0.82毫莫耳）1，1_雙（_二苯基膦基）_二環戊二烯鐵、184 毫克（0.82毫莫耳）醋酸Pd⑼及2.27毫升（16.3毫莫耳）三乙 胺。將反應混合物於CO大氣（4000 hPa)及5(TC下攪拌24小 時。蒸發溶劑’使殘留物溶於DMF中，及藉HPLC純化（Zorbax stable bond，C18 ;水（0.15% 甲酸)/ 乙月青 85:5 至 0:100)。 產量：1.46克（理論值之60%);滞留時間HPLC : 3.8分鐘（方法 E)。 137751 -57· 200936137 6d 4-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基甲基）各氣笨甲酸 於30毫升EtOH中之2.20克（7.37毫莫耳）4-(第三-丁基-二甲 基-石夕燒基氧基甲基）-3-氟-苯甲酸甲酯（製備6c)内，添加12 耄升1M NaOH水溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，添加 另外4毫升1M NaOH水溶液’並將反應混合物再檀拌一小時 。蒸發溶劑’以1M HC1水溶液使殘留物酸化。收集沉澱物， 及乾燥。 產量：54〇毫克（理論值之26%) ; ESI質譜：[Μ-ΗΓ= 283 滞留時間HPLC : 4.9分鐘（方法A)。 1 [4-(第二-丁基-二曱基_石夕院基氧基甲基)各氣苯基]-乙酮 使540毫克（1.90毫莫耳）4-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基 甲基）-3-氟-苯曱酸（製備6d)在2〇毫升THF中之溶液脫氣，並 冷卻至-30 C。添加3.56毫升（5,67毫莫耳）在***中之ι·6Μ甲 基-經溶液，將混合物於-30°C下攪拌2小時，並添加3.12毫升 (24.7毫莫耳）三甲基_氣_矽烷。將混合物攪拌2分鐘，且轉移 至PH 7緩衝溶液（〇它）。以Et〇Ac與***萃取水相。將合併之 有機相以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。 使殘留物藉矽膠管柱層析純化’使用pE/Et〇Ac (9:1)作為溶離 劑。 產量：280毫克（理論值之52%); ESI質譜：（m+h)+=283 Rf-值：0.5 (矽膠，混合物c)。 6f 2-淳基_ι·(3_氟基_4_羥甲基_笨基）乙酮 2->臭基-1-(3-氣基_4_羥曱基_笨基乙酮係按照製備la，製自 280毫克（0.99毫莫耳）H4_(第三_丁基·二甲基_石夕烷基氧基甲 137751 -58- 200936137 基）-3-氟笨基]-乙酮（製備6e)與478毫克（0.99毫莫耳）三溴化 四丁基銨。 產1.230毫克（理論值之94%) ; R广值：0.3 (矽膠，混合物j)。 6g 4-爷氧基-l-[2-(3-氟基-4-羥甲基-苯基）_2_酮基_乙基;I4H-吡啶 -2-酮 4-爷氧基-l-[2-(3-氟基-4-羥甲基_苯基）_2_酮基-乙基]_1H-吡啶 -2-酮係按照製備lb，製自193毫克（0.93毫莫耳）4-苄氧基-1H_ 峨咬-2-酮與230毫克（0.93毫莫耳）2-溴基-1-(3-氟基-4-羥曱基_ © 苯基）-乙酮（製備6f)。 產量：240毫克（理論值之70%) ; ESI質譜：（M+H)+= 368 滯留時間HPLC : 3.2分鐘（方法A)。 6h 4-苄氧基-l-[2-(4-溴基甲基-3-氟苯基）-2-W基-乙基HH-吡咬 -2-嗣 Ο 卞氧基臭基甲基-3-氣苯基）-2-嗣基-乙基]-lH-p比π定 -2-酮係按照製備ic，製自240毫克（0.65毫莫耳）4-芊氧基 -l-[2-(3-氟基-4-羥曱基-苯基）_2_酮基-乙基]-1Η-吡啶-2-酮（製備 6克）與0.43毫升（4.57毫莫耳）三溴化磷。 產量：210毫克（理論值之75%) ; ESI質譜：（M+H)+= 430/432 滯留時間HPLC : 2.4分鐘（方法E)。 製備7 : 5-苄氧基-2-[2-(4-溴基曱基-3-氟苯基)-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-_
c〇0 137751 -59- 200936137 7a 5-苄氧基-2-[2-(3-氟基-4-羥甲基-苯基)-2-酮基-乙基]-2H-嗒啡 -3-iig 5-芊氧基-2-[2-(3-氟基-4-羥甲基-苯基)-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊 -3-酮係按照製備ib，製自1.64克（8.1毫莫耳）5-芊氧基-2H-嗒 _ -3-酮（製備2)與2.00克（8.1毫莫耳）2-溴基-1-(3-氟基斗羥甲 基-苯基）-乙酮（製備6f)。 產量：1.40克（理論值之耵％); ESI質譜：（M+H)+=369 滯留時間HPLC : 1.34分鐘（方法J)。 © 7b 5-芊氧基-2-[2-(4-溴基曱基-3-氟苯基)-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊 -3-酮 5-芊氧基-2-[2-(4-溴基甲基-3-氟苯基）-2-酮基-乙基]荅p井 -3-酮係按照製備ic，製自L4〇克（3 8〇毫莫耳）5字氧基_2 [2 (3_ 氟基-4·羥曱基-苯基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮（製備7a)與 0.71毫升（7.60毫莫耳）三溴化磷。 產量：1.40 克（理論值之 85%); ESI 質譜：（m+h)+= 431/433 滞留時間HPLC : 1.58分鐘（方法J)。 〇 製備8 2-(4-芊氧基-2-酮基-2H-吡啶小基)-N-甲氧基-N_曱基_乙醯胺 8a (4-苄氧基-2-酮基-2H-P比啶-1-基）-醋酸甲酉旨 (4-苄氡基-2-酮基-2H-吡啶-1-基）_醋酸曱酯係 製自料（49.7毫莫耳氧基 (52.2毫莫耳）溴醋酸曱酯’採用DMS〇作為溶劑。 137751 -60- 200936137 產里.12.7克（理論值之94%) ; ESI質譜：（m+h)+= 274 滯留時間HPLC : 1.12分鐘（方法J)。 8b (4-苄氧基-2-酮基-2H-吡啶-1-基）-醋酸
❹ 將（4-苄氧基-2-酮基-2H-说啶-1-基）_醋酸甲酯（製備如，12 〇 克，43毫莫耳）在150毫升乙醇與22毫升4N氫氧化鈉水溶液 中之溶液，於室溫下攪拌18小時。以水稀釋反應混合物， 並以4N HC1水溶液酸化。濾出所形成之沉澱物，以熱乙腈 與第三-丁基甲基醚洗條，及在真空中乾燥。 產里.9.30克（理論值之82%) ; ESI質譜· ： [m+h]+ = 260 滯留時間HPLC : 1.13分鐘（方法J)。 8c 2-(4-苄氧基-2-酮基-2H-峨啶小基）_N_甲氧基_N_曱基_乙醯胺 2-(4-芊氧基-2-酮基-2H-吡啶-1-基）_Ν·甲氧基_N_曱基·乙醯胺 係按照製備5b，製自（4-苄氧基-2-酮基_2H-p比咬-1-基)-醋酸（製 備8b ’ 5.19克，20毫莫耳）。 產量.4.60克（理論值之76%) ; ESI質譜：[m+h]+= 303 滯留時間HPLC : 1.16分鐘（方法J)。 製備9 4-苄氧基-l-[2-(5-溴基甲基-峨啶-2-基)-2-酮基-乙基HH-吡啶-2-酮
9a 5-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基)_2埃被啶 於2-漠基-5-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基甲基）_吡啶（151 克，5.00 毫莫耳，根據 J. 〇rg. chem. 69 (2)，250_262, 2004 製備） 137751 -61 - 200936137 在二氧陸圜（5毫升）中之溶液内，添加Cul (98毫克，0.5毫莫 耳）、碘化鈉（1.5克，10毫莫耳）及n，N，-二甲基乙二胺（0·11毫 升，1.0毫莫耳）。將反應混合物在1〇〇°c下加熱3小時。於冷 卻後’將反應混合物倒入5%氨水溶液中，並以第三-丁基甲 基謎萃取。將有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在減 壓下蒸發。使殘留油吸附至矽膠上，且以層析方式純化（矽 膠，0%至20%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液）。 產量：1.50克（理論值之86%); ESI質譜：[M+H]+=350 © Rf_值：〇·75 (石夕膠，混合物F)。 9b 4-芊氧基·ι·[2-(5-羥甲基-Ρ比啶-2-基)-2-酮基-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 於5-(第三-丁基-二曱基-砂烷基氧基甲基)-2-蛾-说啶（製備 9a ’ 1.22克，3.50毫莫耳）在無水THF (20毫升）中之溶液内， 在-20°C下添加異丙基氣化鎂與氣化鋰之溶液（"Turb〇
Grignard"，2‘69毫升在THF中之14%溶液）。10分鐘後，將
Grignard溶液添加至Weinreb醯胺2-(4-苄氧基-2-酮基-2H-吡啶_ι_ q 基>Ν·曱氧基-N-曱基-乙醯胺（製備8，1.06克，3.50毫莫耳） 在THF (20毫升）中之懸浮液内，同時保持溫度低於〇〇c。在 至溫下攪拌5小時後’將反應混合物倒入1Ν Ηα水溶液中， 添加第三-丁基甲基醚，並將混合物在室溫下攪拌2小時。 遽出所形成之沉澱物，以第三-丁基甲基醚洗滌，及在真空 中乾燥。 產量：250毫克（理論值之20%); ESI質譜：[M+H]+= 351 滞留時間HPLC : 1.19分鐘（方法J)。 9c 4-卞氧基-l-[2-(5-溴基甲基比啶-2-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡咬 137751 -62- 200936137 -2-酮 4-卞氧基-l-[2-(5-溴基甲基-吡啶_2_基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶 _2_嗣係按照製備lc，製自300毫克（0.86毫莫耳）4-苄氧基 -l-[2-(5-經f基-咐啶_2_基酮基乙基]_m吡啶_2酮（製備 與41微升（0.43毫莫耳）三溴化磷。 產量，250毫克（理論值之71%)。 製備10.1 4-(4-氟-芊氧基）_1H-吡啶_2-酮
XrF 於20毫升乙腈中之;l.40克（7,41毫莫耳）^溴基曱基_4_氟_苯 内，添加822毫克（7.40毫莫耳）2,4-二羥基吡啶與2 〇5克（14.8 毫莫耳）碳酸鉀。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加5 笔升DMF，並將反應物授拌過夜。在過濾及溶劑蒸發後， 使殘留物藉 HPLC 純化（Zorbax stable bond，C18 ;水（〇 15% 甲酸)/ 乙腈 95:5 至 5:95)。 產里.600宅克（理論值之37%) ; ESI質譜：[m+h]+= 220 滯留時間HPLC : 2.8分鐘（方法A)。 製備10.2 4-(4-氯-苄 氧基）-1Η-ρ比11 定-2-_
CI 4-(4-氣-字氧基）-1Η-峨啶-2-酮係按關於製備1〇1所述製 137751 -63- 200936137 成’採用1-溴基甲基_4_氣_苯作為烷基化劑。 產量.理論值之43% ; ESI質譜：[M+H]+= 236/238 邱·留時間HPLC : 1.1分鐘（方法κ)。 製備10.3 4-(5-填-吡啶·2-基甲氧基）_m_吡啶_2_酮
4-(5-溴-吡啶_2_基甲氧基吡啶_2_酮係按關於製備讥】 所述製成，採用2-溴基甲基-5-溴比啶作為烷基化劑。 產量：理論值之46% ; ESI質譜：[M+H]+= 281/283 滯留時間HPLC: 2.5分鐘（方法Α)。 製備10.4 5-(5-氯-吡啶_2_基甲氧基）_2H_嗒畊各酮
© 1〇.如5_(5_氯-?比啶·2-基甲氧基）_2-(四氫-派喃-2-基）-2H-嗒畊各酮 於25毫升THF與15毫升DCM中之5.00克（25.5毫莫耳）5_羥 基_2'(四氫-哌喃冬基）_2H_嗒畊-3-酮（參閱製備2a)與4.03克 (28.0毫莫耳）（5-氯比啶_2_基）_曱醇内，添加分子篩，接著為 12.7克（38.2毫莫耳）聚合體結合之三苯基磷院（3毫莫耳/ 克）。使反應混合物冷卻至οι，並添加7 53毫升（38·2毫莫耳） 偶氣一叛酸一異丙醋。將混合物在〇°C下授拌1〇分鐘，且在 至《α下30分鐘。過濾反應混合物，及蒸發溶劑。使殘留物 137751 64· 200936137 經由逆 HPLC 層析純化（Zorbax stable bond，C18 ;水（0.1% 甲酸)/ 乙腈（0.1% 曱酸）95:5 至 10:90)。 產量：5.50 克（理論值之 67%) ; ESI 質譜：[M+H]+= 322/324 滯留時間HPLC : 3.3分鐘（方法A)。 10.4b 5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2H-嗒畊-3-酮 於50毫升MeOH中之5.50克（17.1毫莫耳）5-(5-氯-吡啶-2-基 曱氧基）-2-(四氫-哌喃-2-基）-2H-塔畊-3-酮（製備10.4a)内，添加 7.1毫升濃HC1，並使反應混合物回流2小時。蒸發溶劑，收 © 集沉澱物’且添加至50毫升水中。以飽和NaHC03水溶液使 混合物中和。收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥。 產量：3.00 克（理論值之 74%) ; ESI 質譜：[M+H]+= 238/240 滯留時間HPLC : 1.0分鐘（方法J)。 製備10.5 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2H-嗒畊-3-酮
A ❹ 。 10.5a 5-(5-溴-P比。定-2-基甲氧基）-2-(四氫-P辰喃_2_基pH-嗒畊-3-酮 於乙腈中之3.29克（16.7毫莫耳）5_羥基_2_(四氫_哌喃_2· 基）-2H-嗒畊-3-酮（製備2a)内，在室溫下，接著添加4 63克（33 4 毫莫耳）碳酸鉀與4.20克（16·7毫莫耳）5_溴基么溴基甲基-峨 啶。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，並添加5毫升〇河1?。 將反應混合物授拌過夜，且蒸發溶劑。於殘留物中，添加 水與第三-丁基甲基醚。收集沉澱物，及乾燥。 產量：5.30 克（理論值之86%); ESI 質譜：[μ+η]+= 366/368 137751 -65- 200936137 滯留時間HPLC: 3.7分鐘（方法A)。 10.5b 5-(5-溴-峨啶-2-基甲氧基）·2Η-嗒畊-3-酮 5-(5-溴-吡。疋-2-基甲氧基）_2Η·嗒畊-3-酮係按照製備1〇.4b，製 自5.30克（14.5毫莫耳）5_(5_溴_吡啶么基曱氧基）2 (四氫哌喃 基）-2H-嗒畊-3-酮（製備 i〇.5a)。 產量：4.20 克（理論值之 103%) ; ESI 質譜：[M+H]+= 282/284 滞留時間HPLC: 2.8分鐘（方法A)。 製備10.6 ® 4_(5·氯-吡啶-2-基甲氧基）-1Η-吡啶-2-酮
4-(5-氣-吡啶_2_基曱氧基HH_吡啶么酮係按照製備ι〇 ι製 成，採用2-溴基曱基-5-氣-P比啶作為烷基化劑。 產量：理論值之39% ; ESI質譜：[M+H]+= 237/239 滞留時間HPLC : 1.05分鐘（方法j)。 製備10.7 4-(4-曱氧基-卞氧基比σ定-2-綱
137751 -66- 200936137 研製，收集，並乾燥。 產量：理論值之24% ; ESI質譜：[M+H]+= 232 滯留時間HPLC : 1.07分鐘（方法K)。 製備10.8 5_(4-氟-罕氧基）-2H-°荅11 井-3-酮
XrF
A 〇 ❹ 10.8a 5-(4-氟-爷氧基）-2-(四氫-峰喃-2-基）-2H-嗒畊-3-酮 5-(4-氟-苄氧基）-2-(四氫-哌喃_2_基）_2H-嗒畊-3-酮係按照製 備10.5a ’製自8.00克（40.8毫莫耳）5-羥基-2-(四氫-唆喃2 基）-2H-嗒畊-3-酮（製備2a)與5.4毫升（44.9毫莫耳）1·氯基甲美 -4-氣-苯。 產量：10.5克（理論值之85%); ESI質譜：[M+H]+= 305 滯留時間HPLC : 3.6分鐘（方法A)。 10.8b 5-(4-氟-爷氧基）_2H-嗒畊-3-酮 Q 5-(4_氟-芊氧基)-2H-嗒畊-3-酮係按照製備l〇.4b，製自10.5克 (34.5宅莫耳）5-(4-氟-爷氧基）-2-(四氫-p底喃-2-基）-2H-塔啡-3-酮 (製備 10.8a)。 產量：7.30克（理論值之96%) ; ESI質譜：[M+H]+= 221 滯留時間HPLC : 2.7分鐘（方法A)。 製備10.9 5-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）_2H-嗒畊-3-酮 137751 -67- 200936137
Ο 10.9a 5-(5-氟比啶-2-基甲氧基）_2-(四氫-味喃_2-基）-2Η-嗒畊-3, 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）_2_(四氫-哌喃_2_基）_2Η-嗒畊-3-綱 係按照製備10.4a，製自2.40克（12.2毫莫耳）5-羥基-2-(四氫_喊 喃_2_基）-2H-嗒畊-3-酮（製備如與丨56克（丨2.2毫莫耳）（5氟-吡 啶-2-基）-曱醇。 ❹ 產量.800毫克（理論值之21%) ; ESI質譜：（M+H)+= 306 滞留時間HPLC : 3.0分鐘（方法A)。 10.9b 5-(5-氟比啶_2-基曱氧基）_2H-嗒畊-3-酮 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）_2H-嗒畊-3-酮係按照製備10处，製 自800毫克（2.62毫莫耳）5_(5_氟_吡啶各基甲氧基）2 (四氫哌 喃-2-基）-2H-。荅p井-3-酮。 產量.350毫克（理論值之6〇%) ; ESI質譜：[M+印+= 222 滯留時間HPLC:2.0分鐘（方法A)。 Q 製備10.10 4_(5-二氟甲基 '吨啶-2-基甲氧基）-1Η-吡啶_2-酮
10.10a 2-溴基甲基_5_三氟甲基_哺啶 於（5-三一氟甲基_吨咬_2基）甲醇（3〇〇毫克，毫莫耳）在 (1〇毫升）中之冰***液内’添加三演化偶鱗（96微升， 毫莫耳），並將反應混合物在室溫下㈣2小時。以碳 137751 -68- 200936137 酸氫鈉水溶液使反應混合物淬滅，且以醋酸乙g旨萃取。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓.下蒸發。 產量：350毫克（理論值之86%) ; ESI質譜：[M+H]+= 239 滯留時間HPLC : 1.37分鐘（方法j)。 10.10b 4-(5-三氟曱基-峨啶-2-基甲氧基）_1H_吡啶_2_酮 4-(5-三氟曱基-吡啶-2-基甲氧基）_1H_吡啶_2，係按照製備 10.1製成，採用2-溴基甲基-5-三氟曱基比啶作為燒基化劑。 產量：理論值之14% ; ESI質譜：[m+H]+= 271 © 滯留時間HPLC : 1.17分鐘（方法j)。 製備10.11 4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）_1H-吡啶_2-酮 0 10.11a 4-节氧基_1_(四氫_喊喃_2_基比啶·2_酮 於200毫升THF中之45·2克（225毫莫耳）4•窄氧基1比咬_2_ 〇 酮内，添加63.4毫升（84.1毫莫耳）3,4-二氫-2H_哌喃與4.27克 (22.5毫莫耳）甲苯_4_績酸單水合物。將反應混合物於回流下 授摔2小時，並添加另外4〇〇毫升（53〇毫莫耳）μ·二氮. 哌喃。於回流下2小時後，添加另外4〇〇毫升（53〇毫莫耳）3,4· 一氫-2H-哌喃，且將反應混合物於回流下攪拌2小時，然後 在室溫下過夜。使反應混合物在真空中濃縮，並以臟c 稀釋殘留物。以氫氧化鈉水溶液_洗務有機相。將有機 相以水洗滌，以概〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。使殘留 物以層析方式純化（石夕膠，PE:Et〇Acl:^Et〇Ac)。 137751 -69- 200936137 產量：理論值之73% ; ESI質譜：[M+H]+= 286 滯留時間HPLC : 1.10分鐘（方法L)。 10.11b 4-羥基-1-(四氫_喊喃_2_基）_ih-吡咬_2·酮 於700毫升乙醇與30.1毫升（214毫莫耳）三乙胺中之47.0克 (165毫莫耳）4-苄氧基-i_(四氫-喊喃_2-基）-iH-吡啶-2-酮内，添 加5.00克10% Pd/C。將反應混合物於氫大氣及4〇它下攪拌1.5 小時。藉過濾移除觸媒’並蒸發溶劑。將2〇〇毫升水與pH 5 緩衝溶液添加至殘留物中。收集沉澱物，以水洗滌，及在 O 50°C下乾燥。 產量：30.4克（理論值之95%); ESI質譜：[M+H]+= 196 滞留時間HPLC : 0.98分鐘（方法J)。 10.11c 4-(5-氟-p比咬-2-基曱氧基）_1_(四氫碌喃_2_基)-1H-p比。定-2-酮 4-(5-氟-P比咬-2-基甲氧基）_ι_(四氫_喊喃_2_基）_ih-p比咬-2-酮 係按照製備10.4a，製自4.61克（23.6毫莫耳）4-羥基-1-(四氫-旅 喃-2-基）-1Η-吡啶-2-酮（製備i〇.Hb)與3.00克（23.6毫莫耳）（5-氟 吡啶-2-基）-甲醇。 ❹ i 產量：2.90克（理論值之40%); ESI質譜：[M+H]+=305 滯留時間HPLC : 1.46分鐘（方法K)。 laild 4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）_1H-吡啶-2-酮 4-(5-氟-峨啶_2-基曱氡基)-iH-吡啶-2-酮係按照製備10.4b，製 自2.90克（9.53毫莫耳）4-(5-氟-外b啶-2-基曱氧基）-1-(四氫-咬喃 -2-基）-1Η-吡啶-2-酮（製備 lo.iic)。 產量：2.20克（理論值之1〇5%) ; ESI質譜：[M+H]+= 221 滯留時間HPLC : 1.10分鐘（方法κ)。 137751 -70- 200936137 製備11.1 4-(4-氟-卞氧基）-1-{2-[4-(1-羧基-乙基）-苯基]-2-酮基-乙基}_iH- 口比咬-2-酮
XT 11.1a 2-溴基-l-[4-(l-羥基-乙基）-苯基]-乙酮 2-溴基-l-[4-(l-經基-乙基）-苯基]-乙酮係按照製備la，製自 〇 600毫克（3.65毫莫耳）1-[4-(1-羥基-乙基）-苯基]-乙酮。 產量：750毫克（理論值之84%) ; ESI質譜：[M+H]+= 243/245 Rf-值：0.5 (矽膠，混合物E)。 11.1b 4-(4-氟-辛氧基）-ΐ-{2-[4-(1-經基-乙基）-苯基]_2-酮基-乙 基°定-2-綱 4-(4-氟-苄氧基）小{2-[4-(1-羥基-乙基）-苯基]_2_酮基-乙 基}-1Η-吡啶-2-酮係按照製備lb (DMS0作為溶劑），製自4〇〇 毫克（1.83毫莫耳）4-(4-氟-罕氧基)-iH-吡啶-2-_ (製備ku)與 ° 626毫克（2.19毫莫耳）2-溴基羥基-乙基）_苯基]_乙_ (製 備 11.1a)。 產量：415毫克（理論值之6〇%) ; ESI質譜：[M+H]+ = 382 滯留時間HPLC : 1.62分鐘（方法κ)。 製備11.2 4-(4-氯-芊氧基）_ι_{2-[4-(1-羥基_乙基苯基]_2_酮基_乙基卜1Η_ 吡啶-2-酮 137751 -71 - 200936137
j〇rcl 4-(4-氣-爷氧基）-l-{2-[4-(l-趣基-乙基）-笨基]_2_ _基_乙 基}-1Η-ρ比σ定-2-酮係按關於製備mb所述，自4_(4_氣_节氧 基）-1Η-吡啶-2-酮（製備10.2，319毫克，U5毫莫耳）開始而製 成。 產量：0.50克（理論值之48%) ; ESI質譜：[M+H]+= 398 〇 滯留時間HPLC : 1.71分鐘（方法K)。 製備11.3 1-{2-[4-(1-羥基-乙基）-苯基]-2-酮基-乙基}-4-(4-甲氧基_节氧 基）-1Η-υ比咬-2-酮
1-{2-[4-(1-羥基-乙基）-苯基]-2-酮基-乙基}-4-(4-甲氧基-芊氧 Ο 基ΜΗ-吡啶-2-酮係按關於製備11.1b所述，自4-(4-曱氧基-爷氧 基）-1Η-吡啶-2-酮（製備10·7，400毫克，1/73毫莫耳）開始而製 成。 產量：0.47克（理論值之69%) ; ESI質譜：[M+H]+= 394 滯留時間HPLC : 1.61分鐘（方法K)。 製備12.1 1-{2-[4-(1-溴-乙基）_苯基]_2_酮基-乙基}-4-(4-氟-苄氧基）-1Η-吡 啶-2-酮 137751 -72- 200936137
l-{2-[4-(l-溴-乙基）_苯基]_2酮基乙基} 4 (4氟芊氧基）1H_ 吡啶·2-酮係按照製備lc，製自415毫克（1.09毫莫耳）4-(4-氟-卞氧基）-1-{2-[4-(1-羥基-乙基）·苯基]·2_酮基_乙基卜1H_吡啶_2_ 酮（製備1U)與72微升三溴化偶磷（0.76毫莫耳）。 產星· 328毫克（理論值之68%) ; ESi質譜：[M+H]+ = G 滯留時間HPLC: 1.57分鐘（方法j)。 製備12.2 M2-[4-(l-漠-乙基）_苯基]_2_酮基乙基丨_4 (4氣苄氧基）1H吡 咬-2-¾
1-{2-[4-(1-溴-乙基）_苯基]_2·酮基_乙基}_4_(4_氯_爷氧基）1H_ 〇 11比。定·2_酮係按照製備lc，製自216毫克（0.54毫莫耳）4-(4-氯- 字氧基）-1-{2-[4-(1-羥基-乙基苯基]·2_酮基-乙基卜1H_吡啶_2· 酮（製備11.2)與36微升三溴化偶磷（〇·38毫莫耳）。 產量：110毫克（理論值之44% ; 85%純度）；ESI質譜：[M+H]+ = 460/462/464 滯留時間HPLC : 1·63分鐘（方法J)。 製備12.3 1-{2-[4-(1-溴-乙基）_苯基]_2__基-乙基}_4_(4_曱氧基-罕氧 137751 -73- 200936137 基）-1Η-ρ比咬-2-晒
1-{1-{2-[4-(1->臭-乙基苯基]_2酮基乙基卜4 (4曱氧基爷氧 基）-1Η-吡啶-2-酮係按照製備lc，製自472毫克（1.2〇毫莫耳） 1-{2-[4-(1-羥基-乙基）_苯基]_2_酮基乙基}_4 (4_甲氧基苄氡 基）-1Η-吡啶-2-酮（製備u 3)與79微升三溴化偶磷（〇 84毫莫 〇 耳）。 產置.241毫克（理論值之26% ; 6〇%純度）；ESI質譜：[M+H]+ = 456/458 滯留時間HPLC : 1.56分鐘（方法j)。 製備13 5-[2-(曱苯-4-續醯氧基）-乙基二氫異峭哚_2_羧酸第三_丁酯
13a 5-(2-經基-乙基）_1，3_二氫_異吲哚_2_羧酸第三丁酯 於二-丙_2_炔基-胺甲基酸第三-丁酯（1.91克，9.84毫莫耳） 與3-丁炔-1-醇（3.00毫升，39.5毫莫耳）在無水EtOH中之溶液 内’添加氯基參（三苯基膦）姥⑴（Wilkins〇n觸媒）。注意：在 較大規模製備（>1〇克）中，發現強放熱。將反應混合物短暫 地加熱至回流。於冷卻後’使反應混合物藉預備之HPLC純 化（Gilson，Waters XBridge C18，5 微米，10% 至 95% 乙腈在水 + 0.1% HCOOH中之梯度液，12〇毫升/分鐘）。 137751 -74- 200936137 產量·· 1.47克（理論值之56%) ; ESI質譜：[M+H]+= 264 滯留時間HPLC : 1.39分鐘（方法J)。 13b 5-[2-(曱苯-4-磺醯氧基）_乙基]-i，3-二氫-異吲哚-2-羧酸第三-
〇 於〇°C下，將氣化4-曱苯磺醯（1.17克，6.14毫莫耳）在DCM (5 毫升）中之溶液逐滴添加至5-(2-羥基-乙基）-1,3-二氫-異吲哚 -2-羧酸第三-丁酯（製備i3a，1.47克，5.58毫莫耳）在DCM (15 毫升）與吡啶（0.66毫升）中之經攪拌溶液内。將反應混合物 在室溫下攪拌3小時。添加另外0.12克氯化4-甲苯磺醯加上 〇.〇7毫升吡啶，並將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物倒 入冰水中，且以二氣曱烷萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥， 及在真空中蒸發。使其餘殘留物以層析方式純化（矽膠， 20%至50%醋酸乙酯在環己烷中之梯度液）。 產量：770毫克（理論值之33%); ESI質譜：[M+NH4]+=435 滯留時間HPLC : 2.05分鐘（方法K)。 製備14 5-[2-(4-苄氧基-2-酮基-2H-吡啶-1-基）-乙基]-1,3-二氫-異吲哚_2_ 羧酸第三-丁酯
JO 5-[2-(4-苄氧基-2-酮基-2H-吡啶-1-基）-乙基]_1，3_二氫-異叫噪 -2-羧酸第三-丁酯係按照製備lb (DMS〇作為溶劑）’製自174 毫克（0_86毫莫耳）4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮與360毫克（0.86毫莫 137751 -75- 200936137 耳）5-[2-(曱苯-4-磺醯氧基)_乙基]·1，3_二氫·異啕哚_2_叛酸第三 -丁酯（製備13)。 產量：350毫克（理論值之91%); ESI質譜：[Μ+η]+=447 滞留時間HPLC : 1.92分鐘（方法Κ)。 製備15 5-{2-[4-(5-溴-ρ比咬-2-基甲氧基）-2-綱基-2Η-ρ比咬-1-基]-乙基}-ΐ，3- 二氫-異吲嗓-2-緩酸第三_丁酯
5-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）_2-酮基-2H-吡啶小基]-乙 基}-1，3-二氫-異⑷哚_2_羧酸第三-丁醋係按照製備比（dms〇 作為溶劑），製自242毫克(〇86毫莫耳）4(5溴_p比啶_2基曱氧 基MH-吡啶-2-酮（製備10.3)與36〇毫克（〇 86毫莫耳）5 [2 (甲苯 4磺醯氧基）_乙基]_ι，3_二氫_異μ丨嗓_2幾酸第三丁酯（製備 13) 〇 產量：120毫克（理論值之26%) ; ESI質譜：[M+H]+= 526/528 滯留時間HPLC·· 1_87分鐘（方法K)。 製備16 5_[2_(4·苄氧基-6-酮基-6H-嗒畊小基）_乙基]-l，3-二氫-異吲哚_2_ 鲮酸第三-丁酯
j〇 Ο 137751 -76- 200936137 5-[2-(4-芊氧基-6-酮基-6H-嗒畊-μ基）-乙基]_ι,3_二氫_異丨嗓 -2-叛酸第三-丁酯係按照製備lb (DMSO作為溶劑），製自174 毫克（0.86毫莫耳）5-字氧基-2H-°荅_ -3-酮（製備2)與360毫克 (0.86毫莫耳）5-[2-(甲苯-4-續醯氧基）-乙基]-i，3-二氫-異4嗓_2_ 羧酸第三-丁酯（製備13)。 產量：360毫克（理論值之70%) ; ESI質譜：[M+H]+= 448 滯留時間HPLC : 2.01分鐘（方法K)。 製備17 ❹ 5-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-6-酮基-6H-嗒畊-1-基]-乙基卜i，3_ 二氫-異β丨哚-2-羧酸第三-丁酯
5-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-6-酮基-6Η-嗒畊-1-基]-乙 基}-1，3-二氫-異4哚-2_羧酸第三-丁醋係按照製備lb (DMS〇 作為溶劑），製自243毫克(0.86毫莫耳）5-(5-溴-峨啶-2-基曱氧 基）-2H-»答畊-3-酮（製備10.3)與360毫克（0.86毫莫耳）5-[2-(曱苯 -4-績酿氧基）_乙基]4,3-二氫-異吲哚_2_羧酸第三-丁酯（製備 13)。 產量：180毫克（理論值之40%) ; ESI質譜：[M+H]+= 527/529 滯留時間HPLC : 1.95分鐘（方法K)。 製備18 5_{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-6-酮基-6H-嗒畊-1-基]-乙基}-1，3-二氫-異啕哚-2-羧酸第三-丁酯 137751 -77- 200936137
5 {2 [4-(5-氣-ρ比咬_2_基甲氧基）_6_嗣基-6Η-η荅呼小其]_乙 基}-1，3-二氫-異Ρ?丨哚_2_羧酸第三_丁酯係按照製備比①ms〇 作為溶劑），製自205毫克（0.86毫莫耳）5_(5-氣吨啶_2基甲氧 基）·2Η-嗒畊（製備10.4)與360毫克（0.86毫莫耳）5_[2_(甲苯
Ο -4-磺醯氧基）_乙基Η，3_二氫_異峭哚_2_羧酸第三-丁酯（製備 13)。 產量：360毫克（理論值之87%) ; ESI質譜：[μ+η]+= 483/485 滯留時間HPLC : 1.93分鐘（方法Κ)。 製備19 4-芊氧基-1-{2-[3-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基四氫_異喹 啦-7-基]-2-酮基-乙基卜1H-P比咬-2-酮
19a N-[2-(4-漠苯基H-甲基-乙基]_2,2,2_三氟_乙醯胺 於2-(4-溴苯基）-1-甲基-乙胺（〇·8〇克，3.74毫莫耳）在DCM (5 笔升）中之冰***液内，添加三氟醋酸野（〇·57毫升，4.11毫 莫耳）’並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。以碳酸氫鈉 水溶液使反應混合物淬滅’且以DCM萃取兩次。使有機層 以MgS04脫水乾燥，及在真空中蒸發。 產量：1.2 克（定量）；ESI 質譜：[M+H]+= 310/312 滯留時間HPLC : 0.92分鐘（方法j)。 137751 -78- 200936137 1 (7 /臭基-3-甲基_3,4-二氫-1H-異峻琳-2-基）-2,2,2-三氟-乙酮 於冷卻下’將硫酸（15毫升）添加至冰醋酸（23毫升）中。使 混合物溫熱至室溫，並添加Ν_[2·(4_溴苯基H甲基乙基]_2 2,2_ 二氟-乙醯胺（製備19a ’ 9.00克，29毫莫耳）。1〇分鐘後，添 力I甲搭（1.5〇克），且將反應混合物於4〇。匸下授拌丨8小時。 添加另一份之聚甲醛（1.50克），及將反應混合物於4〇<t下再 授拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，並以醋酸乙酯萃取 ©兩人使有機層以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中蒸發。使所 形成之殘留物以層析方式純化（矽膠，2〇%醋酸乙酯在己烷 中）。 產量：6.7克（理論值之π%) ; ESI質譜：[M+H]+= 322/324 滯留時間HPLC : 1.72分鐘（方法j)。 19c 1-(7-硤基_3_甲基_3,4_二氫]H_異喳啉_2基）2,2,2三i 乙酮 1-(7-碘基-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-2,2,2-三氟-乙酮 係按照製備9a，製自1.00克丨―(7_溴基_3_甲基_3,4_二氫_1H異喹 ❹淋-2-基）-2,2,2-三氟-乙酮（製備19b，3.1〇毫莫耳）。 產量.0.86克（理論值之75%) ; ESI質譜：[M+H]+= 370 滯留時間HPLC : 1.80分鐘（方法j)。 19d 1-[7-(2-氯-乙醯基）-3-甲基 _3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三 氟-乙酮 於H7-埃基-3-曱基-3,4-二氫-1H-異喳啉_2-基）-2,2,2-三氟-乙 酮（製備19c，860毫克，2.33毫莫耳）在無水THF (2〇毫升）中 之溶液内，在-2(TC下添加異丙基氣化鎂與氣化鋰之溶液 ("Turbo Grignard"，1.79 毫升在 THF 中之 14% 溶液）。1〇 分鐘後， 137751 -79- 200936137 將Grignard溶液添加至2-氣-Ν-甲氧基-Ν-甲基乙醯胺（320毫 克’ 2.33毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，保持溫度低 於〇°C。於攪拌30分鐘（溫度增加至5°C )後，將反應混合物 倒入pH 7緩衝劑中，並以第三-丁基曱基醚萃取。將有機層 以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。 產量·· 550毫克（理論值之74%); Rf值：〇.29(矽膠，30%醋酸 乙酯在己烷中）。 19e 4-苄氧基-l-{2-[3-甲基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異
喳啉-7-基]-2-酮基-乙基卜1H-吡啶-2-酮 4-苄氧基-l-{2-[3-曱基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-l，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基]-2-酮基-乙基卜1H-吡啶-2-酮係按照製備lb，製自 350毫克（1.72毫莫耳）4-爷氧基-1H-P比咬-2-酮與550毫克（1.72 毫莫耳）1-[7-(2-氣-乙醯基）-3-甲基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮（製備i9d)，採用DMSO作為溶劑。 產量：80毫克（理論值之i〇%);滯留時間HpLC : 158分鐘（方 法J)。 製備20 : 1-[2-(4-溪基甲基-本基）_2_酮基-乙基]_4_(5_氯-p比υ定_2-基甲氧 基）-1Η-吡啶-2-酮 137751
20a 4-(5-氣-峨啶-2-基甲氧基）_H2_(4-羥甲基·苯基）_2_酮基_乙 基]-1H-P比咬-2-酿1 -80- 200936137 於11毫升DMSO中之2.50克（10.6毫莫耳）4-(5-氣-吡啶-2-基 甲氧基HH-吡啶-2-酮（製備10.6)内，添加8.6克（26.4毫莫耳） 碳酸铯，並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加3.75 克宅莫耳）2-漠基-1-(4-經曱基-苯基）-乙_ (製備la)，且將 反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水，收集沉澱物，以 水洗滌，及乾燥。 產量：3.30 克（理論值之81%); ESI 質譜：[M+H]+= 385/387 滯留時間HPLC : 1.18分鐘（方法J)。 20b 1-[2-(4-漠基甲基-苯基）·2-嗣基-乙基]-4-(5-氣-p比咬-2-基甲氧 基）-1Η-吡啶-2-酮 1-[2-(4-溴基甲基-苯基）_2_酮基-乙基]-4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧 基）-1Η-吡啶-2-酮係按照製備ic，製自4-(5-氣-峨啶基曱氧 基）-1-[2-(4-羥曱基-苯基）_2_酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮（製備20a， 3.10克’ 8.06毫莫耳）。於冷卻後，以碳酸氫鈉水溶液使反 應混合物淬滅。將有機層以水洗滌，並以MgS04脫水乾燥。 於真空中移除揮發性物質，及使所形成之殘留物經由預備 之逆HPLC層析純化（Gilson，Stable Bond C18，7微米，10% 至 95%乙腈在水+ 0.1% HCOOH中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：1.30 克（理論值之 36%) ; ESI 質譜：[M+H]+= 44万449/451 滯留時間HPLC : 1.08分鐘（方法L)。 製備21 : 1-[2-(4-溴基甲基-苯基）_2_酮基-乙基]_4-(5-溴—比啶-2-基甲氧 基）-111-0比定-2-嗣 137751 -81 - 200936137
21a 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-l-[2-(4-羥曱基_苯基）_2_酮基_乙 基]-1Η-吡啶-2-酮 於4毫升DMSO中之1.00克（3.56毫莫耳）4_(5_溴_,比啶_2•基曱 氧基）-1Η-ρ比咬-2-酮（製備10.3)内’添加2.90克（8.90毫莫耳）石炭 酸鉋’並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加〇·82克 0 (3.60毫莫耳）2-溴基-1-(4-羥甲基-苯基）-乙酮（製備la)，且將反 應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水，收集沉殿物，以水 洗滌，及乾燥。 產量：1.30 克（理論值之64%); ESI質譜：[M+H]+= 429/431 滯留時間HPLC : 1.32分鐘（方法J)。 21b 1-[2-(4-、;臭基甲基-苯基）_2_酮基-乙基]-4-(5-漠-p比咬-2-基曱氧 基）-1Η-峨。定-2-酮 1-[2-(4-溴基曱基-苯基）_2-酮基-己基]-4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 ❹ 基）_1H_吡啶-2-酮係按照製備lc，製自4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧 基）-1-[2-(4-羥曱基-苯基）_2-綱基-乙基]-1H-吡啶-2-酮（製備21a， 1.30克’ 2.27毫莫耳）^於冷卻後，以碳酸氫鈉水溶液使反 應混合物淬滅。將有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 在真空中濃縮。將所形成之固體以乙腈研製，濾出沉澱物， 並乾燥。 產量：670毫克（理論值之60%); ESI質譜：[M+H]+= 491M93M95 滞留時間HPLC : 1.49分鐘（方法J)。 137751 -82· 200936137 製備22 5_;氧基-2-{2-[3-曱基-2-(2,2,2-三氟-乙醯基H，2,3,4四氫_異喹 ρ林-7-基]-2-酮基-乙基荅1>井-3-調
5-下氧基-2-{2-[3-甲基-2-(2_，2,2-三氟_乙醯基）42,3,4^氫-異 喳啉-7-基]-2-酮基-乙基卜2H-嗒畊各酮係按照製備比，製自
126毫克5-+氡基-2H-嗒畊-3-酮（製備2，〇 63毫莫耳）與2〇〇毫 克（0.63毫莫耳）i-[7-(2-氯-乙醯基）·3_甲基_3,4二氫_1H•異喳啉 -2-基]-2’2,2-二氟-乙酮（製備i9d)，採用DMS〇作為溶劑。 產里.60毫克（理論值之2〇%);滯留時間HpLC : i纪分鐘（方 法J)。 製備23 2-[2-(4-溴基曱基-苯基）_2_酮基_乙基>5 (5氯_吡啶_2基甲氡 基）-2H-塔井-3-酮
23a 5-(5-氣-峨啶·2_基曱氧基）_2_[2♦羥曱基苯基）2酮基乙 基]-211-°荅ρ井-3-綱 於20毫升DMSO中之4.20克（17.7毫莫耳）5-(5-氯-吡啶-2-基 甲氧基）-2H-塔畊-3-酮（製備1〇 4)内，添加14 4克（44 2毫莫耳） 石厌酸絶’並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加4 45 克（19·4毫莫耳）2-演基-1-(4-羥甲基-苯基）-乙酮（製備la)，且將 137751 -83- 200936137 反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水，收集沉澱物，以 水洗蘇，及乾燥。 產量：6.80克（理論值之i〇〇%) ; ESi質譜：[M+H]+= 386 滞留時間HPLC : 1.18分鐘（方法j)。 23b 2-[2-(4-溴基甲基-苯基）_2_酮基_乙基]_5_(5_氣吡啶_2基甲氧 基荅p井-3-調 2-[2-(4-溴基曱基_苯基）_2_酮基_乙基]_5_(5_氣吡啶_2基曱氧 基）-2H-嗒畊-3-酮係按照製備lc，製自5_(5_氯_咐啶_2基甲氧 © 基）-2-[2-(4-輕甲基_苯基）_2_酮基_乙基]_2H-n荅畊酮（製備23a， 6.80克’ 17.6毫莫耳）。於冷卻後’將反應混合物以二異丙 基謎處理。濾出所形成之沉澱物’並乾燥。使固體溶於DCm 與少量MeOH中，於氧化鋁上過濾，及使濾液在真空中濃縮。 產量：5.50 克（理論值之 7〇%) ; ESi 質譜：[m+h]+= 448/45〇/452 滞留時間HPLC : 1.08分鐘（方法L)。 製備24 2_[2-(4_溴基甲基-苯基）-2-酮基-乙基]-5-(5_溴-吡啶-2-基甲氧 基）-2H-»荅'*井-3-酉同
24a 5-(5-溴-p比。定-2-基曱氧基）·2_[2-(4-羥甲基-苯基）_2_酮基-乙 基]-2Η-α荅1^井-3-酮 於2毫升DMSO中之5〇〇毫克（1.77毫莫耳）5-(5-溴-被啶-2-基 曱氧基）-2H-嗒畊-3-酮（製備10.5)内，添加1.44克（4.42毫莫耳） 137751 •84- 200936137 碳酸絶’並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加406毫 克（1.77毫莫耳）2-溴基-i_(4-羥曱基-苯基）_乙酮（製備la)，且將 反應混合物在室溫下授拌2小時。添加水，收集沉殿物，以 水洗滌，及乾燥。 產量：600毫克（理論值之71%); ESj質譜：[m+h]+=43〇/432 滞留時間HPLC : 1.36分鐘（方法J)。 24b 2-[2-(4_溴基甲基-苯基）-2-酮基-乙基]-5-(5-漠-峨啶-2-基曱氧 基喷-3·嗣 2-[2-(4-溴基曱基-苯基）_2_酮基-乙基]_5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 基）-2H-嗒畊-3-酮係按照製備lc，製自5-(5-溴-晚啶-2-基曱氧 基)-2-[2-(4-羥甲基-苯基)_2_酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮（製備24a， 600毫克，1.40毫莫耳）。於冷卻後，以碳酸氫鈉水溶液使反 應混合物淬滅。將有機層以水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及 在真空中濃縮。將所形成之固體以乙腈研製，濾出沉澱物， 並乾燥。 產量：688 毫克（理論值之 73%) ; ESI 質譜：[M+H]+ = 492/494/496 滯留時間HPLC : 1.56分鐘（方法J)。 製備25 5_芊氧基-2-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-1,2,3,4-四氫-異4 啉-7-基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮
5-苄氧基-2-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮係按照製備lb (DMSO作為溶 137751 -85- 200936137 劑）’製自2.02克（10.0毫莫耳）5-苄氧基-2H-嗒畊-3-酮（製備2) 與3.21克（1〇.〇毫莫耳）l-[7-(2-氣-乙醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮（根據WO2005/66165製成）。將水添加至反 應混合物中，並濾出所形成之沉澱物。使粗製物質經由逆 HPLC 層析純化（Gilson ; Stablebond C18 ;水（0.15% 曱酸）/ 乙腈 (0.15% 甲酸）95:5 至 5:95 ; 120 毫升 / 分鐘）。 產量：2.50克（理論值之53%) ; ESI質譜：[M+H]+= 472 滞留時間HPLC : 1.56分鐘（方法J)。 ❹ 製備26 : 6-[2-(曱苯-4-磺酿氧基）_乙基]_3,4_二氫_1H_異喹啉_2_羧酸第三· 丁酯
26a 6-蛾基-3,4-二氫-1H-異喹啉_2_羧酸第三-丁酯 在氬氣下’於42毫升1,4-二氧陸圜中之13.0克（41.6毫莫耳） 6-漠基-3’4-二氫-1H_異喹啉_2_羧酸第三丁酯内，添加817毫克 (4.21毫莫耳）碘化銅⑴。在以氬沖洗後，於室溫下添加〇 89 毫升（8·33毫莫耳）N，N-二曱基乙二胺與12.5克（83.3毫莫耳）碘 化納。將反應混合物在11〇〇c下攪拌14小時，冷卻至室溫， 並以5%氨水-溶液稀釋。分離液層，且以Et〇Ac萃取水相。 將合併之有機相以水洗滌，及以MgS04脫水乾燥，過濾，並 使溶劑蒸發，而得產物。 產1 . 14·0克（理論值之94%); EII質譜：[M]+=359 Rf-值：0.8 (矽膠，混合物c)。 137751 -86· 200936137 26b 6-(2-經基-乙基）-3,4-二氫-1H-異p查琳-2-叛酸第三-丁酯 在氬氣下，於5.0毫升THF中之1.80克（5.00毫莫耳）6-碘基 -3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（製備26a)内，在-2〇t下 添加6.34克（5.50毫莫耳）14%氣化異丙基鎮*氯化链之^^|7_溶 液。使混合物溫熱至0°C，並在0°C下攪拌1小時。使反應混 合物冷卻至-60°C，且添加2.0毫升THF中之0.88克（20.0毫莫 耳）環氧乙烧。移除冷卻浴，及使反應物溫熱至室溫。將反 應混合物倒入50毫升氣化敍水溶液中，並以£t〇Ac萃取水 相。將合併之有機相以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥。在過濾 及溶劑蒸發後’使殘留物經由逆HPLC層析純化（Zorbax stable bond，C18 ;水（0.15% 甲酸)/ 乙腈 95:5 至 5:95)。 產量··理論值之47%; Rf-值：〇.4(矽膠，混合物D)。 26c 6-[2-(甲苯-4-項醯氧基）_乙基]_3,4_二氫_1H_異喹啉_2_羧酸第 三-丁酉旨 於2〇毫升DCM中之1.60克（5.76毫莫耳）6_(2_羥基_乙基）3 4_ 二氫-1H-異喹啉_2-羧酸第三-丁酯（製備26b)内，在ye下，接 著添加1〇.〇毫升DCM中之0 68毫升（8 66毫莫耳）吡啶與工21 克（6.34毫莫耳）氣化4_甲基-苯續醯。使反應混合物溫熱至室 狐並在至溫下授拌5小時。添加另外5.0毫升DCM中之0.68 毫升（8.66毫莫耳）吡啶與121克（634毫莫耳）氣化4甲基苯 石頁醯，且將混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水中， 及分離有機相，以KHS〇4水溶液與NaHC〇3水溶液洗滌，以
MgS〇4脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使殘留物經由層析純化（矽 媵’環己烧/EtOAc 8:2至1:1)。
13775J -87 ‘ 200936137 產量：1.30克（理論值之π%) ; esi質譜：[m+NH4]+=糾9 Rf-值：0.4 (矽膠，混合物c)。 製備27 7-[2-(甲笨-4-磺醯氧基）_乙基]_3,4_二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯 27a 7-溴基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯 〇 於250毫升DCM與50毫升（101毫莫耳）2M Na2C03水溶液中 之10.0克（40.2毫莫耳）7-溴基-1，2,3,4-四氫-異喳啉鹽酸鹽内， 添加9.27克（42.5毫莫耳）BOC-酐在DCM中之溶液。將反應物 在室溫下攪拌1小時’並以1〇〇毫升水稀釋。將有機相以水 洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。於殘留物中， 添加PE ’並使混合物冷卻至_3〇°c。收集沉殿物，以冷pe洗 蘇，及乾燥。 產量：10.3 克（理論值之 82%) ; ESI 質譜：[M+H]+= 312/314 © Rf-值：0.5 (矽膠，混合物〇。 27b 7-碘基-3,4-二氫-1H-異p奎淋-2-叛酸第三-丁醋 在氬氣下，於35毫升1，4-二氧陸圜中之ιι·〇克（35.2毫莫耳） 7-溴基-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（製備27a)内，添 加692毫克（3.56毫莫耳）碘化銅（I)。在以氬沖洗後，於室溫下 添加0.75毫升（7_05毫莫耳）N，N-二甲基乙二胺與1〇 6克（7〇 5毫 莫耳）碘化鈉。將反應混合物在11(TC下攪拌14小時，冷卻 至室溫，並以5%氨水-溶液稀釋。以EtOAc萃取水相，且將 137751 -88- 200936137 合併之有機相以水洗蘇，以MgS04脫水乾燥。在過濾、及溶劑 蒸發後’使殘留物經由層析純化（矽膠；環己烷/Et〇Ac 85/15)。 產罝· 10.8克（純度75% (包含化合物27a)，理論值之78%) ESI 質譜：[M+H]+= 360 ; Rf-值：0.6 (矽膠，混合物 F)。 27c 7-(2-羥基-乙基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯 在氬氣下，於5.0毫升THF中之1.80克（5.00毫莫耳）7-碘基 -3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（製備27b)内，在-2CTC下 添加6.34克（5.50毫莫耳）14%氣化異丙基鎂*氯化鋰之丁^^—溶 液。使混合物溫熱至(TC ’並在〇。(：下攪拌1小時。使反應混 合物冷卻至-60°C，且添加2.0毫升THF中之0.88克（20.0毫莫 耳）環氧乙烧。移除冷卻浴，及使反應物溫熱至室溫。將反 應混合物倒入50毫升氣化敍水溶液中，並以Et〇Ac萃取水 相。將合併之有機相以水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥。在過濾 及/谷;=11]蒸發後，使殘留物經由逆HPLC層析純化（Zorbax stable bond，C18 ;水（0.15% 曱酸)/ 乙腈 95:5 至 5:95)。 產量：800毫克（理論值之58%) ; ESI質譜：[m+H]+= 278 滯留時間HPLC : 2.6分鐘（方法E)。 27d 7-[2-(曱苯-4-磺醯氧基）_乙基]_3,4_二氫4H_異喹淋_2_羧酸第 三-丁酯 於10毫升DCM中之800毫克（2.88毫莫耳）7-(2-羥基-乙基）-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（製備27c)内，在〇°c下， 接著添加5.0毫升DCM中之0.34毫升（4.33毫莫耳）p比咬與605 毫克（3.17毫莫耳）氣化4-曱基-苯磺醯。使反應混合物溫熱至 室溫，並在室溫下攪拌5小時。添加另外5 〇毫升DCM中之 137751 -89- 200936137 0.34毫升（4.33毫莫耳）吡啶與605毫克（3.17毫莫耳）氯化4甲 基-苯磺醯’且將混合物攪拌過夜。將反應混合物倒入冰水 中’及分離有機相’以KHSO4水溶液與NaHC〇3水溶液洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥》於蒸發溶劑後，使殘留物經由層析純化 (矽膠；環己烷/EtOAc 8:2至1:1)。 產量：1.10克（理論值之88%); ESI質譜：[M+H]+=432 Rf-值：0.4 (矽膠，方法f)。 製備28 © 5-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-乙基卜u 二氳-異吲哚-2-羧酸第三-丁酯
5-{2-[4-(5-氣-吹啶-2-基曱氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-乙基}_ 1,3-二氫-異蚓哚-2-羧酸第三-丁酯係按照製備lb (DMS〇作為 溶劑），製自400毫克（1.69毫莫耳）4-(5-氣比啶-2-基曱氧基）-1Η-ρ比啶-2-酮（製備10.6)與706毫克（1.69毫莫耳）5-[2-(甲苯-4-磺 酿氧基)-乙基]-1，3-二氫-異啕哚-2-羧酸第三-丁酯（製備13)。 產量：460毫克（理論值之57%) ; ESI質譜：[M+H]+= 482/484 滯留時間HPLC : 1.84分鐘（方法Κ)。 製備29 5-{2-[4-(5-氟比啶-2-基曱氧基）-2-酮基-2Η-吡啶-1-基]-乙基}-1，3-二氫-異吲哚羧酸第三-丁酯 137751 -90- 200936137 Ο；
F ^00^' 5-{2-[4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-酮基_2H-吡啶小基]_乙 基}-1，3-二氫-異旧哚-2-羧酸第三-丁醋係按照製備比（DMS〇 作為溶劑），製自300毫克（1.36毫莫耳）4-(5-氟-吡咬_2_基甲氧 基）-1Η-吡啶-2-酮（製備10.11)與569毫克（1.36毫莫耳）5_[2_(甲笨 ❹ -4-%醯氧基）_乙基]-1，3-二氫-異p?丨嗓-2-缓酸第三_丁醋（製備 13)。 產量：340毫克（理論值之54%) ; ESI質譜：[M+H]+= 466 滯留時間HPLC : 1.57分鐘（方法J)。 本發明實例化合物之製備： 實例1.1 4-爷氧基-l-{2-[4-(4-曱氧基-4-甲基-六氫n比咬_ι_基甲基）_苯 基]-2-酮基-乙基卜1H-吡啶-2-酮 〇
,j〇 於2.00毫升DMF中之247毫克(0.60毫莫耳）4-芊氧基- l-[2-(4-漠基甲基-苯基）-乙基]-IH-p比咬-2-酮（製備1)内，添加194毫克 (1.50毫莫耳）4-甲氧基-4-曱基-六氫吡啶。將反應混合物在室 溫下攪拌18小時，並藉HPLC直接純化（Stable Bond C18 ; 7微 米；水（0.1%曱酸）/乙腈（0.1%曱酸）95:5至10:90)。 產量：105毫克（理論值之38%) ESI 質譜：[m+h]+= 461 137751 91 - 200936137 滯留時間HPLC : 1.77分鐘（方法K)。 下述實例係按關於實例1.1所述製成。關於實例1.7之製 備，將4當量之三乙胺添加至反應混合物中。關於實例1.12 與1.13之製備，採用胺試劑之鹽酸鹽加上5當量之Hunig氏鹼 (N-乙基-二異丙基胺）。
實例 R*R2N- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 1.2 F+F ηο-^Ί * 48 C27H27F3N204 501 [M+H]+ 2.31 (Η) 1.3 S1， * 61 C27H31N303 446 [M+H]+ 1.15 (J) 1.4 ?H 'i' * 43 C23H24N204 393 [M+H]+ 1.51 (Κ) 1.5 70 C25H28N203 405 [M+H]+ 1.80 (Κ) 1.6 68 C24H26N203 391 [M+H]+ 1.70 (Κ) 1.7 U HO * 9 C25H26N204 419 [M+H]+ 3.1(A) 1.8 64 C26H30N2O3 419 [M+H]+ 1.96 (Κ) 1.9 入 64 C24H24N203 389 [M+H]+ 1.08 (J) 137751 -92- 200936137
1.10 ?Η 1 * 82 C24H26N204 407 [Μ+Η]+ 1.01 (J) 1.11 66 C25H28N203 405 [Μ+Η]+ 1.07 (J) 1.12 . 38 C25H25FN203 421 [Μ+Η]+ 1.15 (J) 1.13 38 C25H25FN203 421 [Μ+Η]+ 2.92(C) 1.14 21 C24H23F3N203 445 [Μ+Η]+ 3.16(C) 1.15 * 36 C26H30N2O3 419 [Μ+Η]+ 1.23 (J) 1.16 * 41 C27H27N303 442 [Μ+Η]+ 1.56 (J) 1.17 〇、 * 41 C25H26N203S 435 [Μ+Η]+ 1.16 (J) 1.18 °'Ό * 41 C25H26N204S 451 [Μ+Η]+ 1.08 (J) 1.19 从 * * 36 C23H22F2N203 413 [Μ+Η]+ 1.11 (J) 實例1.20
4-苄氧基-l-[2-(4-{[(2,2-二氟-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-苯基）-2-酮 基-乙基]比喘_ -2-顚J
於5毫升THF中之100毫克（0.24毫莫耳）4-芊氧基-1-(2-{4-[(2,2-二氟-乙胺基）-曱基]-苯基}-2-酮基-乙基）-1Η-吡啶-2-酮（實 137751 -93- 200936137 例1.19)内，添加79微升（0.97毫莫耳）37%甲醛水溶液與103毫 克（0.49毫莫耳）三乙醯氧基-硼氫化鈉。以pH 5緩衝溶液（1毫 升）使混合物酸化，並在室溫下攪拌48小時。以碳酸氫鈉水 溶液使反應混合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。使有機 層以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物 經由預備之逆HPLC層析純化（Zorbax Stable Bond C18，7微米， 10%至95%乙腈在水+ 0.1% HCOOH中之梯度液，120毫升/分 鐘）。
產量：50毫克（理論值之48%) ESI 質譜：[M+H]+=427 滯留時間HPLC : 1.26分鐘（方法J)。 實例1.21與1.22係按關於實例1.20所述，個別自實例1.9與 1.7開始而製成。
R1\ 實例 r*r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 1.21 70 C25H26N203 403 [M+H]+ 1.82 (K) 1.22 HO * 48 C26H28N204 433 [M+H]+ 1.19 (J) 實例2.1 5-苄氧基-2-{2-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-2-酮基-乙 基}-2H-嗒畊-3-酮 137751 -94· 200936137 j〇 於10毫升DMF中之500毫克（1.21毫莫耳）5-苄氧基-2-[2-(4-溴基甲基-苯基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮（製備3)内，添加 415毫克（3.63毫莫耳）1-乙基六氫吡畊。將反應混合物在室溫 下攪拌18小時，並藉HPLC直接純化（Waters Symmetry C18 ; 7 微米；水（0.1%甲酸）/乙腈（0.1%甲酸）95:5至10:90)。
產量：280毫克（理論值之52%) ESI 質譜：[M+H]+=447 滯留時間HPLC : 2·90分鐘（方法C)。 下述實例係按關於實例2.1所述製成。 ❹
實例 r*r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 2.2 FvLf * 46 C26H26F3N304 502 [M+H]+ 1.79 (K) 2.3 or、 51 C25H27N303 418 [M+H]+ 1.18 (J) 2.4 Η 79 C22H23N303 378 [M+H]+ 2.18(H) 2.5 γ-. 72 C23H25N303 392 [M+H]+ 1.74 (Κ) 137751 -95- 200936137 2.6 * 47 C21H21N303 364 [M+H]+ 1.61 (K) 2.7 * 59 C23H25N303 392 [M+H]+ 3.04 (C) 下述實例係按關於實例1.1所述，自4-芊氧基-l-[2-(4-溴基 曱基-3-曱氧基-苯基）-2-酮基-乙基]-1Η-吡啶-2-酮（製備5)開始 而製成。
實例 r】r2n_ 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 3.1 金 71 C28H32N205 477 [M+H]+ 3.28 (A) 3.2 1 人* 60 C24H26N204 407 [M+H]+ 3.26 (A) 3.3 * 52 C27H30N2O5 463 [M+H]+ 3.16(A) 下述實例係按關於實例1.1所述，自4-芊氧基-l-[2-(4-溴基 曱基-2-氟苯基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮（製備4)開始而製 成。
137751 -96- 200936137 實例 r'r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 4.1 人* 74 C23H23FN203 395 [M+H]+ 1.67 (J) 4.2 * 66 C26H27FN204 451 [M+H]+ 1.56 (J) 下述實例係按關於實例1.1所述，自4-苄氧基-l-[2-(4-溴基 甲基-3-氟苯基）-2-酮基-乙基]-1Η-吡啶-2-酮（製備6)開始而製
成
實例 r'r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 5.1 1 八 * 40 C23H23FN203 395 [M+H]+ 2.87 (C) 5.2 * 41 C22H21FN203 379 [M-H]+ 2.07 (Η) 5.3 * 51 C23H23FN203 395 [M+H]+ 1.06 (J) 5.4 0<、 * 69 C25H27FN203 423 [M+H]+ 1.06 (J) 5.5 1 * 70 C24H25FN203 409 [M+H]+ 1.06 (J) 5.6 57 C24H25FN203 409 [M+H]+ 1.18 (J) 137751 -97- 200936137 5.7 ΗΥ"ι * 31 C26H27FN204 451 [M+H]+ 1.14 (J) 下述實例係按關於實例2.1所述，自5-苄氧基-2-[2-(4-溴基 曱基-3-氟苯基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮（製備7)開始而製 成。
JO 實例 r'r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 6.1 HY"1 * 53 C25H26FN304 452 [M+H]+ 1.60 (K) 6.2 1 * 65 C22H22FN303 396 [M+H]+ 1.73 (Κ) 6.3 * 79 C26H28FN304 466 [M+H]+ 1.64 (Κ)
下述實例係按關於實例1.1所述，自4-芊氧基-l-[2-(5-溴基 甲基-吡啶-2-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮（製備9)開始而製 成。
R
j〇 137751 98- 200936137 實例 r'r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 7.1 * 54 C24H27N303 406 [M+H]+ 1.21 (J) 7.2 1 * 71 C22H23N303 378 [M+H]+ 1.17 (J) 7.3 * 69 C22H23N303 378 [M+H]+ 1.20 (J) 7.4 ΗΥ"ι 83 C25H27N304 434 [M+H]+ 1.17 (J) 7.5 * 26 C26H29N304 448 [M+H]+ 1.12 (K) 下述實例係按關於實例1,1所述，自1-{2-[4-(1-溴-乙基）-笨 基]-2-酮基-乙基}-4-(4-氟·苄氧基）-1Η-吡啶-2-酮（製備12.1，R3 = F)、1-{2-[4-(1->臭-乙基）-苯基]-2-酿1基-乙基}-4-(4-氣-爷氧基）-1Η~ 吡啶-2-酮（製備12.2，R3= Cl)及1-{2-[4-(1-溴-乙基）-苯基]-2-酮基 -乙基}-4-(4-曱氧基-苄氧基）-1Η-吡啶-2-酮（製備12.3，R3 = MeO) Q 開始而製成。
實例 r'r2n- R3 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 8.1 * F 75 C28H31FN204 479 [M+H]+ 1.65 (K) 137751 -99- 200936137 8.2 Η〇Ό * F 38 C27H29FN204 465 [M+H]+ 1.63 (K) 8.3 ΗΥ"ι * Cl 52 C27H29C1N204 481/483 [M+H]+ 1.69 (K) 8.4 HO*" * Cl 42 C28H31C1N204 495/497 [M+H]+ 1.73 (K) 8.5 HO-〇 * OMe 53 C28H32N205 477 [M+H]+ 1.08 (J) 8.6 HO^ Ln、 * OMe 69 C29H34N205 491 [M+H]+ 1.11 (J)
下述實例係按關於實例1.1所述，自l-[2-(4-溴基甲基-苯 基）-2-酮基-乙基]-4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-1Η-吡啶-2-酮（製備 20)開始而製成。
實例 r'r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滞留時間 HPLC (分鐘） (方法） 9.1 hY"i 俞 84 C25H26C1N304 468/470 [M+H]+ 1.43 (K) 9.2 1 * 16 C22H22C1N303 412/414 [M+H]+ 1.53 (Κ) 9.3 * 76 C26H28C1N304 482/484 [M+H]+ 1.46 (Κ) 9.4 * 65 C24H24C1N303 438/440 [M+H]+ 1.63 (Κ) 137751 •100- 200936137 9.5 * 47 C21H20C1N3O3 398/400 [Μ+Η]+ 1.46 (Κ) 9.6 X. 74 C23H24C1N303 426/428 [Μ+Η]+ 1.61 (Κ) 9.7 * 75 C24H26C1N303 440/442 [Μ+Η]+ 1.72 (Κ) 9.8 α * 57 C25H26C1N303 452/454 [Μ+Η]+ 1.73 (Κ)
下述實例係按關於實例1.1所述，自2-[2-(4-溴基甲基-苯 基）-2-酮基-乙基]-5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2H-嗒畊-3-酮（製備 23)開始而製成。
實例 r'r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 10.1 ΗΥ"ι * 65 C24H25C1N404 469/471 [Μ+Η]+ 1.51 (Κ) 10.2 ΗΟ七、 * 77 C25H27C1N404 483/485 [Μ+Η]+ 1.51 (Κ) 下述實例係按關於實例1.1所述，自1-[2-(4-溴基甲基-苯 基）-2-酮基-乙基]-4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-1Η-吡啶-2-酮（製備 21)開始而製成。
137751 -101 - 200936137 實例 r】r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 11.1 〇、 * 51 C25H26BrN303 496/498 [M+H]+ 1.76 (K) 11.2 1 * 59 C22H22BrN303 456/458 [M+H]+ 1.55 (Κ)
下述實例係按關於實例1.1所述，自2-[2-(4-溴基曱基-苯 基）-2-酮基-乙基]-5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2H-嗒畊-3-酮（製備 24)開始而製成。
實例 r'r2n- 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 12.1 〇、 * 60 C24H25BrN403 497/499 [M+H]+ 1.86 (Κ) 12.2 1 * 61 C21H21BrN403 457/459 [M+H]+ 1.62 (Κ) 實例13.1 : 4-芊氧基-l-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喹 p林-7-基]-乙基-2-晒
JD 於6毫升THF中之600毫克（2.98毫莫耳）4-苄氧基-1H-吡啶 -2-酮内，在0°C下添加368毫克（3.28毫莫耳）第三-丁酸鉀與55 137751 -102- 200936137 毫克（0.15毫莫耳）蛾化第三_丁基銨。5分鐘後，添加丨〇〇克 (3.28 毫莫耳）1-[7-(2-氣-乙醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮（根據WO2005/66165製成）。2小時後，添加另外6〇〇 耄克（1.97毫莫耳）ι_[7-(2-氣-乙醯基）_3,4-二氫-1H-異p奎琳-2- 基]-2,2,2-二氣-乙酮，並將混合物再搜拌一小時。以段〇心稀 釋反應混合物，且將有機相以水洗務，過滤，以Mgs〇4脫水 乾燥’及蒸發溶劑。使殘留物經由逆HPLC層析純化（Zorbax stable bond ;水（0.15% 甲酸）/ 乙腈（0.15% 甲酸）95:5 至 5:95)。 © 產量·· 600毫克（理論值之43%) ESI 質譜：[M+H]+=471 滯留時間HPLC : 3.9分鐘（方法A)。 實例13.2 1-[2-(2-乙醯基-l，2,3,4-四氫-異4 11 林-7-基）-2-酮基-乙基]_4_宇氧 基-1H-吡。定-2-酮
13.2a 4-芊氧基-l-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異 4；淋-7-基）-乙基]-1H- p比咬-2-酮 於20毫升MeOH中之600毫克（1.28毫莫耳）4-苄氧基-l-{2-酮 基_2-[2-(2,2,2-三I -乙醢基）-1，2,3,4-四氫-異？奎淋-7-基]-乙基卜 吡啶-2-酮（實例13.1)内，添加10.6毫升（10.6毫莫耳）1M氫氧 化鈉水溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑， 並將殘留物以少量水研製。濾出所形成之沉殿物，以水洗 蘇，及在真空中乾燥。 137751 -103- 200936137 產量：220毫克（理論值之46%) ESI 質譜：[M+H]+= 375 滞留時間HPLC : 1.04分鐘（方法J)。 13.2b 1-[2-(2-乙醯基-1，2,3,4-四氫-異p奎琳-7-基）-2-酮基-乙基]_4_ 节氧基-lH-p比咬-2-酿1 於4-卞氧基小[2-嗣基-2-(1,2,3,4-四氫-異ρ查味_7_基）_乙基]_ih_ 吡啶-2-酮（實例i3.2a，75毫克，0‘20毫莫耳）在醋酸（1毫升） 中之溶液内，添加醋酸酐（47微升，0.50毫莫耳）。在室溫下 搜拌1小時後’以水使反應混合物淬滅’並以濃氨水溶液調 整至鹼性pH。將混合物以DCM萃取，使有機層以MgS〇4脫 水乾燥，及在真空中濃縮。 產量：62毫克（理論值之74%) ESI質譜：[M+H]+=417 滯留時間HPLC : 1.27分鐘（方法J)。 實例14.1 4-羊氧基-l-{2-[2-(2-經基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異4淋_7_基]_2_酮 基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮
於4-爷氧基-l-[2-嗣基-2-(l，2,3,4-四氫-異p套淋-7-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮（實例13.2a，780毫克，2.08毫莫耳）在乙醇中之溶 液内，添加碳酸卸（575毫克，4.00毫莫耳），並將混合物在 6〇°C下攪拌10分鐘。然後添加氯乙醇（168微升，2.00毫莫耳）， 且將反應混合物於60°C下攪拌。於2小時及4小時後，添加 137751 200936137 更多氯乙醇（168微升，2.00毫莫耳），並將反應混合物在50 °C下留置攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃縮，以DCM 研製，及過濾。使濾液在真空中濃縮，且以層析方式純化（矽 膠，10% MeOH 在 DCM 中）。 產量：330毫克（理論值之38%) ESI 質譜：[M+H]+=419 滯留時間HPLC : 1.10分鐘（方法J)。 實例14.2 Ο 4-苄氧基-l-[2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙 基]-lH-p比咬-2-酮
於25毫升THF中之2.00克（5.34毫莫耳）4-苄氧基-l-[2-酮基 -2-(1,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-lH-吡啶-2-酮（實例13.2a) 内，添加332微升（5.88毫莫耳）乙醛與1.36克（6.41毫莫耳）三 乙醯氧基-硼氫化鈉。以pH 5緩衝溶液（10毫升）使混合物酸 化，並在室溫下攪拌48小時。以碳酸氫鈉水溶液使反應混 合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取兩次。使有機層以MgS04脫水 乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物經由預備之逆 HPLC 層析純化（Zorbax Stable Bond C18，7 微米，10% 至 95% 乙 腈在水+ 0.1% HCOOH中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：1.30克（理論值之61%) ESI 質譜：[M+H]+=403 滯留時間HPLC : 1.10分鐘（方法J)。 137751 -105- 200936137 實例15.1 5-苄氧基-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異嗅啦_7_基）_2_酮基-乙 基]-2H-嗒畊-3-酮
〇0 15.1a 5-芊氧基-2-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喳啉_7_基）_乙基]_2H_ 嗒畊-3-酮 0 5_卞氧基-2_[2-酮基-以1，2,3,4·四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒 p井-3-銅|係按照貫例I3,2a ’製自5-辛氡基_2-{2-綱基-2-[2-(2,2,2_ 二氧-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喳淋-7-基]-乙基卜2H_嗒畊各酮 (製備25，1.40克，2.97毫莫耳）。 產ΐ : 550毫克（理論值之49%) ESI 質譜：[μ+Η]+= 376 滯留時間HPLC : 1.05分鐘（方法J)。 15.1b 5-芊氧基-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基）_2_酮基_乙 Q 基]-2Η-嗒畊-3-酮 5-苄氧基-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喳啉_7_基）_2_酮基_乙 基]-2Η-嗒畊各酮係按照實例14 2，製自5苄氧基_2 [2酮基 -2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉·7_基）_乙基]_2Η嗒畊_3酮（實例15^， 187毫克，0.50毫莫耳）。 產量：50毫克（理論值之25%) ESI 質譜：[M+H]+= 404 滯留時間HPLC : U3分鐘（方法j)。 137751 -106- 200936137 實例15.2 5-+乳基-2-{2-[2-(2-輕基-乙基）-l，2,3,4-四氫-異p奎淋_7-基]_2-酮 基-乙基1-211-°荅ρ井-3-酉同
5-+氧基-2-{2-[2-(2-經基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異Ρ套淋-7-基]-2-酮基-乙基}-2Η-嗒畊-3-酮係按照關於實例14.1製備之程序， ❹製自5-芊氧基-2-[2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫-異ρ奎》林-7-基）-乙基]·2Η· 。荅畊-3-酮（實例15.1a ’ 113毫克’ 0.30毫莫耳）。使粗產物經 由預備逆相HPLC純化（Zorbax Stable Bond C18，7微米，1〇%至 95%乙腈在水+ 〇·ι% HCOOH中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：55毫克（理論值之44%) ESI質譜：[M+H]+=420 滯留時間HPLC : 1.65分鐘（方法J)。 實例16.1 〇 4_(5-氣-吡啶-2-基甲氧基酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異，奎，林_7_ 基）-乙基]-1H-P比咬-2-銅
16.1a 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙酿 基）-1,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基]-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 4-(5-乳-ρ比咬-2-基曱氧基）-1-{2-嗣基-2-[2-(2,2,2-三氟_乙醯 基）_1’2,3,4-四風-異p奎ρ林-7-基]-乙基}-1Η-ρ比°定-2-網係按照製備 137751 -107- 200936137 lb，裝自700毫克（2.96宅莫耳）4-(5-氯-P比咬_2_基曱氧基） 叶匕啶-2-酮（製備10.6)與904毫克（2.96毫莫耳）印^氣_乙醯 基）-3,4-一氫-1H-異4淋-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮，採用DMS〇作為 溶劑。 產量：1.2克（理論值之80%) ESI 質譜：[M+H]+= 506/508 滞留時間HPLC : 1.46分鐘（方法J)。 16.1b 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）_ΐ·[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉 〇 -7-基）-乙基HH-吡啶-2-酮 4-(5-氣-峨啶-2-基甲氧基）-1_[2-酮基_2-(1，2,3,4-四氫-異喹淋_7_ 基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮係按照實例13.2a，製自4_(5_氣-吨啶·2_ 基甲氧基）-1-{2-_基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異唆 啉-7-基]-乙基}-1Η-峨啶-2-酮（實例16.1a，1.20克，2.37毫莫耳）。 產量：800毫克（理論值之82%) ESI 質譜：[M+H]+= 410/412 滞留時間HPLC : 1.07分鐘（方法j)。 ❹ 實例16.2 4-(5-氯·吡啶-2-基曱氧基）_ι_[2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喳啉 基）-2-酮基-乙基]-lH-p比咬-2-酮
4-(5-氣4啶-2-基甲氧基）-i-[2-(2-甲基-1,2,3,4-四氫-異喹啉_7_ 基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮係按照實例14·2，製自4-(5-氯- 137751 •108- 200936137 吡啶-2-基甲氧基）-l-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙 基]-1H-吡啶-2-酮（實例16.1a，200毫克，0.49毫莫耳）與79微升 37%甲醛水溶液，代替乙醛。 產量：130毫克（理論值之63%) ESI 質譜：[M+H]+= 424/426 滯留時間HPLC : 1.53分鐘（方法K)。
下述實例係按關於實例16.2所述，自4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧 基）-1-[2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-111-吡啶-2-酮 (實例16.1a)開始，在還原胺化作用步驟中，採用其相應之 搭而製成。
實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 16.3 CH2CH3 35 C24H24C1N303 438/440 [M+H]+ 1.59 (K) 16.4 CH2CH2CH3 47 C25H26C1N303 452/454 [M+H]+ 1.69 (K) 16.5 i-Pr 35 C25H26C1N303 452/454 [M+H]+ 2.66 (C) 實例17.1 5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮
jac, 137751 -109- 200936137 Π-la 5-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-2-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯 基）-1，2,3,4-四風-異p奎琳-7-基]-乙基丨-2H-塔井-3-嗣 5-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-2-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基]-乙基卜2H-嗒畊-3-酮係按照製備lb， 製自700毫克（2.95毫莫耳）5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2H-嗒畊 -3’（製備10.4)與900毫克（2.95毫莫耳）1-[7-(2-氣-乙醯基)-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮，採用DMSO作為溶劑。 產量：1.40克（理論值之94%) ❹ ESI 質譜：[m+H]+= 507/509 滯留時間HPLC : 1.52分鐘（方法J)。 17.1b 5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉 -7-基）-乙基]-2H-"荅p井-3-酮 5-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基)-2-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫·異喹啦_7_ 基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例i3.2a，製自5-(5-氯-,比咬_2_ 基甲氧基）-2-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三I -乙醯基）-1,2,3,4-四氫-異唆 ❹ 11 林尽基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮（實例17.1a，1.40克，2.76毫莫耳）。 產量：800毫克（理論值之71%) ESI 質譜：[M+H]+= 411/413 滯留時間HPLC : 1.09分鐘（方法J)。 17-lc 5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉 -7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 5-(5-氣-说啶-2-基曱氧基）-2·[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喳啉_7_ 基K2-鲷基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例14.2，製自5-(5-氣_ 峨咬-2-基曱氧基）-2-[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異 <"奎淋-7-基）_乙 137751 •110- 200936137 基]-2H-嗒畊-3-酮（實例17.1b，200毫克，0.49毫莫耳）。 產量：80毫克（理論值之37%) ESI 質譜：[M+H]+= 439/441 滯留時間HPLC : 1·65分鐘（方法K)。 下述實例係按關於實例17.1所述，自5-(5-氣-吡啶-2-基甲氧 基）-2-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 (實例17.1b)開始，在還原胺化作用步驟中，採用1-丙醛（R = 正-丙基）或丙酮（R =異-丙基）代替乙醛而製成。 實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 17.2 ch2ch2ch3 48 C24H25C1N403 453/455 [M+H]+ 1.78 (K) 17.3 CH(CH3)2 71 C24H25C1N403 453/455 [M+H]+ 1.74 (K)
實例18.1 4-芊氧基-l-[2-(2,3-二氫-1H-異4哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮
於5-[2-(4-苄氧基-2-酮基-2H-吡啶-1-基）-乙基]-1，3-二氫-異吲 哚-2-羧酸第三-丁酯（製備14，180毫克，0.40毫莫耳）在DCM (10毫升）中之經攪拌溶液内，添加TFA (0.31毫升，4Ό3毫莫 耳）。在40°C下攪拌5小時後，於真空中移除揮發性物質。 137751 -111 - 200936137 使所形成之殘留物經由預備之逆HPLC層析純化（Gilson， Waters XBridge C18，5 微米，10% 至 95% 乙腈在水 + 0.1% HCOOH 中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：105毫克（理論值之75%) ESI 質譜：[M+H]+= 347 滯留時間HPLC : 1.61分鐘（方法K)。 實例18.2 4-芊氧基-l-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶
-2-晒
j〇 於5毫升THF中之90毫克（0.26毫莫耳）4-芊氧基-l-[2-(2,3-二 氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮（實例18.1)内，添加31 微升37%曱醛水溶液（0.39毫莫耳）與83毫克（0.39毫莫耳）三 乙醯氧基-硼氫化鈉。以pH 5緩衝溶液（2毫升）使混合物酸 Q 化，並在室溫下攪拌48小時。在減壓下濃縮反應混合物， 且使所形成之殘留物經由預備之逆HPLC層析純化（Gilson ; basisch ; XBridge ;標準；120 毫升 / 分鐘）。 產量：71毫克（理論值之76%) ESI 質譜：[M+H]+=361 滯留時間HPLC : 1.65分鐘（方法K)。 實例19.1 4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2,3-二氫-1H-異糾哚-5-基）-乙 137751 -112- 200936137 基]-lH-p比π定-2-酮
4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-l-[2-(2,3-二氫-1H-異钏哚-5-基）-乙 基HH-吡啶-2-酮係按照實例18.1，製自5-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基 曱氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1，3-二氫-異啕哚-2-羧酸 第三-丁酯（製備15，12〇毫克，0.23毫莫耳）。 產量：80毫克（理論值之82%) ESI 質譜：[M+H]+ = 426/428 滯留時間HPLC : 1.55分鐘（方法K)。 實例19.2 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異旧哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮
4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮係按照實例18.2，製自4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 (實例19.1，60毫克，0.14毫莫耳）。 產量：23毫克（理論值之37%) ESI 質譜：[M+H]+ = 440/442 滯留時間HPLC : 1.58分鐘（方法K)。 實例20.1 137751 -113· 200936137 5-芊氡基-2-[2-(2,3-二氫-1H-異喇哚-5-基)-乙基]-2H-嗒畊-3-酮
JO 5-亨氧基-2-[2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 係按照實例18_1，製自5-[2-(4-苄氧基各酮基-6H-嗒畊-1-基）-乙 基H，3-二氫-異啕哚-2-羧酸第三-丁酯（製備16，36〇毫克，〇 6〇 毫莫耳）。 ❹ 產量：140毫克（理論值之67%) ESI 質譜：[M+H]+= 348 滯留時間HPLC : 2.11分鐘（方法η)。 實例20.2 5-卞氧基-2-[2-(2-曱基_2,3-二氫-1Η-異吲哚_5-基）-乙基]-2Η-嗒畊 -3-酮
5-苄氧基-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基）-乙基]_2Η-嗒 畊-3-酮係按照關於實例18·2製備之程序，製自5_苄氧基 -2-[2-(2’3-二氫-出-異♦果_5_基）_乙基]_2〜荅ρ井冬嗣（實例2〇丄， 100毫克，0.29毫莫耳）。 產量·· 46毫克（理論值之44%) ESI 質譜：[M+H]+= 362 滯留時間HPLC : 1.73分鐘（方法κ)。 實例21.1 137751 -114. 200936137 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2,3-二氳-1H-異吲哚-5-基）-乙 基]-2H-嗒畊-3-酮
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2,3-二氫-1H-異⑸哚-5-基）-乙 基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例18.1，製自5-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基 曱氧基）-6-酮基-6H-嗒畊-1-基]-乙基}-1，3-二氫-異啕哚-2-羧酸 第三-丁酯（製備Π，180毫克，0.34毫莫耳）。 產量：130毫克（理論值之89%) ESI 質譜：[M+H]+= 427/429 滯留時間HPLC : 1.61分鐘（方法K)。 實例21.2
5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮
5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異旧哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例18.2，製自5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 (實例21.1，100毫克，0.23毫莫耳）。 產量：72毫克（理論值之70%) ESI 質譜：[M+H]+= 441/443 滯留時間HPLC : 1.65分鐘（方法K)。 137751 -115- 200936137 實例21.3 5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-乙基-2,3-二氩-1H-異'^哚-5-基）-乙基]-211-°荅p井-3-嗣
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）_2-[2-(2-乙基-2,3-二氫-1H-異⑼哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例18.2，製自5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-乙基]-2H-嗒啡-3-酮 (實例21.1 ’ 136毫克’ 0.32毫莫耳）與乙醛（27微升，0.48毫莫 耳）。 產量：13毫克（理論值之9%) ESI 質譜：[M+H]+= 455/457 滯留時間HPLC : 1.73分鐘（方法κ)。 實例21.4 5-(5-溴-地咬-2-基曱氧基）_2_{2_[2 (2羥基乙基）2,3二氫_1Η異 〇 ρ5|嗓-5-基]-乙基}-2Η-塔呼
5-(5->臭-说咬-2-基曱氧基泣口普⑺羥基乙基）2,3二氫
產量：30毫克（理論值之2〇%) 137751 -116- 200936137 ESI 質譜：[M+H]+= 471/473 滯留時間HPLC : 2·64分鐘（方法c)。 實例21.5 5-(5-溴4啶-2-基甲氧基）_2_[2_(2_異丙基·2,3_二氫_1H_異峋哚_5· 基）-乙基]-2Η-嗒畊-3-酮
❹ 5-(5-漠-峨咬-2-基甲氧基）_2_[2_(2_異丙基_2,3_二氫-1Η-異啕哚 -5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照關於實例认丨製備之程序 (乙腈作為溶劑代替乙醇），製自5_(5_溴_,比啶_2基甲氧基）_2_ [2-(2,3-二氫-1H-異啕哚_5_基）_乙基]_2H_嗒畊·3·酮（實例21工， 136毫克，〇·32毫莫耳），與異丙基溴（6〇微升，〇似毫莫耳 代替氯乙醇作為烷基化劑。 、 產量：5毫克（理論值之 ESI 質譜：[m+h]+= 469/471 〇 滯留時間HPLC : 2.80分鐘（方法C)。 實例22.1 二氫-1H-異吲嗓_5基）_ 5-(5-氯·吡啶_2-基甲氧基）_2_[2_(23_二 基]-2Η-»荅 井 _3-_
5-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）_2_[2_(2,3_二氫-1H_異吲哚_5_美）乙 基]-2Η-嗒畊各酮係按照實例181，製自5_{2_[4 (5氯吨。定_22 137751 •117- 200936137 曱氧基）-6-酮基-6H-嗒畊-1-基]-乙基}-i，3-二氩_異β哚_2後酸 第三-丁酯（製備18，360毫克，0.75毫莫耳）。 產量：190毫克（理論值之67%) ESI 質譜：[Μ+Η]+= 383/385 滯留時間HPLC : 1.58分鐘（方法Κ)。 實例22.2 5-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1Η-異％丨嗓 基）-乙基]-2Η-嗒畊-3-酮
5-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1Η-異啕哚_5_ 基）-乙基]-2Η-嗒畊-3-酮係按照實例18.2，製自5_(5_氯_吡啶_2_ 基曱氧基）-2-[2-(2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-基）-乙基]-2Η-嗒哜 (實例22.1，140毫克，0.37毫莫耳）。 產量：100毫克（理論值之69%) 〇 ESI 質譜：[Μ+Η]+= 397/399 滞留時間HPLC : 1.63分鐘（方法Κ)。 實例23 4-苄氧基二曱胺基曱基_環丙基）_苯基]2酮基乙 基}-1Η-峨咬-2-嗣
23a 1-(4-溴苯基）_環丙烷羧曱醛 137751 200936137 使1-(4-溴苯基）-環丙烷甲腈（500毫克）在***（15毫升）中之 溶液冷卻至-10°C。然後，以逐滴方式添加DffiAL溶液（1.2M， 在甲苯中，2.44毫升，2.93毫莫耳）。將反應混合物在-10°C 與5°C之間攪拌2小時，藉由添加IN HC1水溶液（6毫升）使反 應淬滅，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以水洗 滌，以MgS04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 產量：450毫克（理論值之89%) ESI質譜：[M+H]+= 224/220 Ο 滯留時間HPLC : 1.52分鐘（方法J)。 23b [1-(4-溴苯基）-環丙基甲基]-二甲基-胺 於450毫克（2.00毫莫耳）1-(4-溴苯基）-環丙烷羧曱醛（實例 23a)在15毫升THF中之溶液内，添加1.2毫升二曱胺在THF中 之溶液（2M，2.40毫莫耳）、137微升冰醋酸（137微升，2.40毫 莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（508毫克，2.40毫莫耳）。將混 合物在室溫下攪拌48小時，以碳酸氩鈉水溶液使反應淬滅， 並以醋酸乙酯萃取兩次。使有機層以MgS04脫水乾燥，及在 真空中濃縮。使所形成之殘留物經由預備之逆HPLC層析純 化（Waters Xbridge C18，5 微米，10% 至 95% 乙腈在水 + 0.3% NH4OH中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：250毫克（理論值之49%) ESI質譜：[M+H]+= 254/256 滯留時間HPLC : 2.00分鐘（方法K)。 23c [1-(4-碘苯基）-環丙基曱基]-二曱基-胺 [1-(4-碘苯基）-環丙基甲基]-二甲基_胺係按照製備9a，製自 137751 ^ 119- 200936137
(實例23b)。 產量：300毫克（定量） ESI 質譜：[m+H]+= 302 滯留時間HPLC : 2.07分鐘（方法K)。
乙基}-1Η-ρ比唆-2-酮
[1-(4-碘苯基）-環丙基曱基]_二甲基胺。 產量：7毫克（理論值之2%) ESI 質譜：[m+H]+=417 滯留時間HPLC : 2.22分鐘（方法Η)。 實例24.1 4-苄氧基-1-[2-(3-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉丨基）_2酮基-乙
基HH-吡啶-2-酮 4-爷氧基-1-[2-(3-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉丨基）_2 0§1基乙 基ΗΗ-吡啶-2-酮係按照實例13.2a，製自4-苄氧基小丨2 [3_甲基 -2-(2,2,2-二乱-乙酿基）-1，2,3,4-四氫-異峻琳基]_2_酮夷乙 基}-1Η-吡啶-2-酮（製備19，80毫克，0.17亳莫耳）。 產量：40毫克（理論值之62%) ESI 質譜：[M+H]+= 389 137751 -120- 200936137 滯留時間HPLC: 2.10分鐘（方法H)。 實例24.2
4_苄氧基-l-[2-(2,3-二甲基_U，3,4_四氫_異喳啉_7_基）_2_酮基_ ◎ 乙基HH-吡啶-2-酮係按照實例18 2，製自4_苄氧基小[2 (3_甲 基-1，2’3’4_四氫-異喳啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮（實例 24‘1，40毫克，0.103毫莫耳）與125微升37%曱醛水溶液①154 毫莫耳）。 產量：33毫克（理論值之8〇%) ESI 質譜：[M+H]+= 403 滯留時間HPLC : 1.65分鐘（方法K)。 實例25.1 〇 5下氧基-2-[2·(3-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉_7_基）_2_酮基-乙 基]-2H-。荅p井-3-嗣
25.la 5-苄氧基 _2_(2_[3_ 曱基 _2_(2,2,2_三氣乙 異喳啉-7-基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-_ ^酸基）-1，2,3,4-四氫-異 係按照製備lb，製自 5-苄氧基-2-{2-[3-曱基-2-(2,2,2-三氟-乙酸 喹啉-7-基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-_係按 137751 -121 - 200936137 127毫克（0.63毫莫耳）5-苄氧基-2H-塔畊-3-酮（製備2)與2〇〇毫 克（0.63毫莫耳）1-[7-(2-氣-乙醯基）-3-甲基-3,4-二氫-识—異，奎琳 -2-基]-2,2,2-三氟-乙酮（製備i9d)，採用DMSO作為溶劑。 產量：60毫克（理論值之20%) 滯留時間HPLC : 1.63分鐘（方法J)。 25.1b 5-苄氧基_2-[2-(3-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳啉基）_2_酮基_乙 基]-2H-塔p井-3-嗣 5-爷氧基-2-[2-(3-曱基-1，2,3,4-四氫-異p奎淋-7-基）-2-酮基-乙 ❹ 基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例13.2a，製自5-苄氧基_2_{2_[3_甲基 -2-(2,2,2-三氟-乙醯基四氫-異喳啉冬基]_2_酮基-乙 基}-2H-嗒畊-3-酮（實例25.1a，60毫克，0.124毫莫耳）。 產量：32毫克（理論值之67%) ESI 質譜·· [M+H]+= 390 滞留時間HPLC : 1.65分鐘（方法K)。 實例25.2 0 5下氧基-2~[2-(2,3-二甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基）_2_酮基_乙 基]-2H-塔p井-3-酮 5-卞氧基-2-[2-(2’3-二甲基-似木四氫_異4 p林_7_基）_2_酮基、 乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例18 2，製自5苄氧基冬[2—•甲 基-U，3,4-四H奎啦絲）_2，基_乙基>2η塔啡冬綱（實例 25.1，88毫克，〇.23毫莫耳）與37%甲酸水溶液(28微升，_ 137751 -122- 200936137 毫莫耳）。 產量·· 60毫克（理論值之66%) ESI 質譜：[m+H]+= 404 滞留時間HPLC : 1.65分鐘（方法K)。 實例26.1 4-芊氧基-1-[2-酮基-2-(5,6,7,8-四氫-[1，6]嗉啶-3-基）-乙基]-111_叶匕 啶-2-酮
26.1a 3-碘基-7,8-二氫-5H-[1，6]4 啶-6-羧酸第三-丁酯 3- 碘基-7,8-二氳-5H-[1，6]4啶-6-羧酸第三-丁酯係按照製備 9a ’製自3-溴基-7,8-二氫-5H-[1，6]喑啶-6-羧酸第三-丁酯（7.00 克，22.4毫莫耳）。 產量：7.80克（理論值之97%) ESI 質譜：[m+H]+= 361 〇 滯留時間HPLC: 1.56分鐘（方法J)。 26.1b 4-苄氧基_H2_酮基_2_(5,6,7,8_四氫-[μ]喑啶各基）乙 基]-1Η-ρ比咬-2-酮 4- 苄氧基-H2-酮基-2-(5,6,7,8-四氫-[1，6]喑啶-3-基）-乙基]_1H_ P比咬-2-酮係按照製備9b，製自3-破基-7,8-二氫-5H-[1，6]峰咬 羧酸第三-丁酯（實例26.1a，1.00克，2.78毫莫耳）。 產量：36毫克（理論值之4%) ESI 質譜：[m+H]+= 376 137751 -123 - 200936137 滯留時間HPLC : 2.09分鐘（方法Η)。 實例26.2 4-下氧基-1-0(6-曱基_5,6,7,8-四氫-[1，6]喑啶-3-基）-2-酮基-乙 基]-1Η-ρ比咬-2-酮
〇j〇 4_爷氧基-l-[2-(6-甲基_5,6,7,8-四氫-[1，6]喑啶-3-基）-2-酮基_乙
❹ 基HH-吡啶_2_酮係按照實例18 2，製自4•芊氧基小[2酮基 冬似义心四氫孔別喑啶净基卜乙基卜讯吡啶冬則實例此卜 6〇毫克，0.160毫莫耳）與37%曱酸水溶液（19.5微升，〇 24毫莫 耳）。 ' 產量：53毫克（理論值之85%) ESI 質譜·· [M+H]+= 39〇 滯留時間HPLC : 1.45分鐘（方法κρ 實例27.1 5-下氧基-2-[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉_6·基）_乙基]-2H-嗒畊 -3-0¾
J0 27'la 6-(曱氧基-曱基-胺甲醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2_羧酸第 三-丁酯 6-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)_3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯係按照製備5b，製自3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二羧酸2-第 137751 -124- 200936137 三-丁酯（2.80克，10.1毫莫耳）。 產量：2.20克（理論值之68%) ESI 質譜：[M+H]+=321 滯留時間HPLC : 1.42分鐘（方法j)。 27.1b 6-乙酿基-3,4-二氫-1H-異p查淋-2-叛酸第三-丁醋 6-乙酿基-3,4-一虱-1H-異u奎淋-2-缓酸第三-丁醋係按照製備 5c，製自Weinreb醯胺6-(曱氧基-曱基-胺曱醯基）_3,4_二氫_1H_ 異p套u林_2_缓酸第三-丁 g旨（實例27.la，2.20克，6.87毫莫耳）。 〇 產量：1.50克（理論值之79%) ESI 質譜：[M+H]+= 276 滯留時間HPLC : 1.52分鐘（方法J)。 27.1c 6-(2-溴-乙醯基）-3,4-二氫-1H-異哇啉-2-羧酸第三-丁酯 6-(2-溴-乙醯基）-3,4-二氫-1H-異p奎淋-2-叛酸第三-丁醋係按 照製備4d (20% MeOH在THF中之混合物作為溶劑），製自6-乙醯基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（實例27.1b，1.50 克，5.45毫莫耳）。 產量：1.00克（理論值之44%) ESI 質譜：[M+H]+= 354/356 滯留時間HPLC : 1.91分鐘（方法K)。 27.1d 6-[2-(4-芊氧基-6-酮基-6H-嗒畊-1-基）-乙醯基]-3,4-二氫-1H-異<4 p林-2-羧酸第三-丁酯 6-[2-(4-苄氧基-2-酮基-2H-吡啶-1-基）-乙醢基]-3,4-二氩-1H-異 4:15林-2-羧酸第三-丁酯係按照製備lb (DMSO作為溶劑），製自 6-(2-溴-乙醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（實例 137751 •125- 200936137 27.1c ’ 1.00克，2.82毫莫耳）與5-苄氧基-2H-嗒畊各酮（570毫 克，2.82毫莫耳）。 產量：700毫克（理論值之52%) ESI質譜：[M+H]+=476 滯留時間HPLC : 1.96分鐘（方法K)。 27.1e 5-节氧基-2-[2-_基-2-(l，2,3,4-四氫-異p奎淋各基）_乙基] 塔畊-3-酮
使6-[2-(4-苄氧基各酮基-6H-嗒畊-1-基）_乙醯基]3 4二氫_m_ 異4啉-2-羧酸第三-丁酯（實例27.1d，700毫克，[π毫莫耳） 溶於DCM (10毫升）中，並添加TFA(1.13毫升）。將反應物於 室溫下攪拌18小時。於真空中移除揮發性物質，且使所形 成之殘留物經由預備之逆HPLC層析純化（Gilson，Xbridge C18 ’ 5微米，10%至95%乙腈在水+ 0.3% NH4 OH中之梯度液， 120宅升/分鐘）。 產量：500毫克（理論值之91%) ESI 質譜：[M+H]+= 376 滯留時間HPLC : 1.59分鐘（方法K)。 實例27.2 氡基-2-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異峻p林-6-基）-2-酮基-乙 基]-2H-嗒畊-3-酮
JO 卞乳基-2-[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氮-異p奎p林-6-基）-2-嗣基-乙 137751 -126- 200936137 基]-2H-塔哨-3,係按照實例18 2，製自5_¥氧基_2_[2嗣基 _2_(1，2,3,4_四氮·異喹琳-6-基）-乙基]-2H-嗒研-3-酮（實例27.1，350 笔克，〇·932耄莫耳）與丨〇5微升37%甲醛水溶液(〇·24毫莫耳）。 產量：322毫克（理論值之89%) ESI 質譜：[M+H]+= 390 滯留時間HPLC: 2.80分鐘（方法c)。 實例28.1 5-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）_2_[2_(1，2 3 4四氫異喳啉_6基）_乙 〇 基]-211-塔p井-3-綱
28.1a 6-{2-[4-(5-氯-峨啶_2-基甲氧基）_6_酮基-6H-嗒_ -1-基]-乙 基}-3,4-二氫-1H-異4琳-2-叛酸第三-丁酯 6-{2-[4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）_6_酮基-6H-嗒畊-1-基]-乙 基}-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯係按照製備lb，製 〇 自5-(5-氣-p比啶-2-基甲氧基）-2H-塔畊-3-酮（製備10.4，238毫克， 1.00毫莫耳）與6_[2_(曱苯_4_磺醯氧基）_乙基]_3,4_二氫-1H-異喹 淋-2-羧酸第三-丁酯（製備26，432毫克，L〇〇毫莫耳）。 產量：175毫克（理論值之35%) ESI 質譜：[M+H]+= 497/499 滯留時間HPLC : 1.71分鐘（方法J)。 28.1b 5-(5-氯-P比啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉-6-基）-乙基]-2H-塔畊-3-酮 137751 -127- 200936137 5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基）_乙 基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例18.1，製自6-{2-[4-(5-氣―峨咬_2_基 曱氧基）-6-酮基-6H-嗒畊-1-基乙基卜3,4-二氫-沉異p查啦_2缓 酸第二-丁醋（實例28.1a ’ 175毫克，0.35毫莫耳）。 產量：100毫克（理論值之62%) ESI 質譜：[M+H]+= 397/399 滯留時間HPLC : 1.05分鐘（方法J)。 實例28.2 ^ 5-(5_氯-吡啶_2_基曱氧基）-2-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫_異喳啉_6. 基乙基]-2H-11 答13井-3-綱
5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）_2_[2_(2_曱基_u，3,4,氫·異喹啉_6 基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例18 2f，製自5_(5_氣吡啶_2 基曱氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氳-異喹啉各基）_乙基]_2H_成啩_3酮 ❹ (貫例28.1，70毫克，〇·ΐ8毫莫耳）。 產量：23毫克（理論值之29%) ESI 質譜：[M+H]+= 411/413 滯留時間HPLC : 1.15分鐘（方法j)。 實例29.1 5-(5-溴·吡啶_2_基甲氧基）_2_[2 (1，2 3,4四氫異喹啉各基）_乙 基]·2Η“荅p井各酮 137751 -128- 200936137
29.1a 6-{2-[4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-6-酮基-6H-嗒畊小基]-乙 基}-3,4-二氫-1H-異4淋-2-羧酸第三-丁酯 6-{2-[4-(5->臭-p比咬-2-基甲氧基）-6-酮基-6H-。答p井-1-基]-乙 基}-3,4-二風-1H-異p奎琳-2-叛酸第三-丁 |旨係按照製備化，製 自5-(5->臭-p比咬-2-基曱氧基)-2H-塔11 井-3-酮（製備10.5，282毫克， ❹ 1.00毫莫耳）與6-[2-(甲苯-4-績酿氧基）-乙基]_3,4-二氫-1H-異奎 啉-2-羧酸第三-丁酯（製備26，432毫克，1.00毫莫耳）。 產量：140毫克（理論值之％%) ESI 質譜：[m+H]+= 541/543 滯留時間HPLC : 1.52分鐘（方法J)。 29.1b 5-(5-溴-峨啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基）_ 乙基]-2Η-σ·^ 17井-3-綱 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉各基）_乙 〇 基]·2Η-嗒畊-3-酮係按照實例18.1之製備，製自6-{2-[4-(5-漠-峨 °定-2-基曱氧基）_6_酮基-6Η-°荅畊-1-基]-乙基}-3,4-二氫-1Η-異峻 4 -2-鲮酸第三-丁酯（實例281a，14〇毫克，〇 26毫莫耳）。 產量：90毫克（理論值之68%) ESI 質譜：[M+H]+ = 441/443 滯留時間HPLC : 1.10分鐘（方法J)。 實例29.2 5-(5-漠-吡啶_2_基甲氧基）_2_[2_(2_甲基四氫_異喹啉各 137751 -129- 200936137 基）-乙基]-2H-嗒啡-3-酮
5-(5-演-峨咬-2-基甲氧基）_2_[2_(2·曱基四氫_異喹啉_6_ 基）-乙基]-Μ-嗒畊-3-酮係按照實例18.2，製自5-(5-溴-吡啶_2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫—異喹啉_6_基）·乙基]-2H-嗒畊-3, (實例29.1，60毫克，0.14毫莫耳）。 產量：20毫克（理論值之29%) ESI質譜：[M+H]+= 455/457 滯留時間HPLC : 1.17分鐘（方法j)。 貫例30 5-爷氧基-2-(2-{4-[2-(4-經基4-甲基-六氫吡啶-1-基）_乙基]_笨 基}-2-嗣基-乙基）_2H-。荅11 井-3-嗣
30a 5-字氧基-2-{2-[4-(2-氣-乙基)-苯基]_2_酮基_乙基卜2H_嗒畊各酮 5-卞氧基-2-{2-[4-(2-氯-乙基）-苯基]_2_酮基-乙基}_2H-嗒畊_3- 綱係按照製備lb(DMSO作為溶劑），製自1Ό〇克（3·82毫莫耳） 2-漠基-1-[4-(2-氯-乙基）-苯基]-乙酮（根據j Med Chem 34，6, 1991，1860-1866製備）與0.773克（3.82毫莫耳）5-芊氧基-2H-嗒畊 各酮（製備2)。 產量：570毫克（理論值之32%，80%純度） 137751 -130- 200936137 ESI 質譜：[M+H]+= 383/385 30b 5-卞氧基-2-(2-{4-[2-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶小基乙基]_苯 基}-2-酮基-乙基）-2H-嗒畊-3-酮 於5-卞氧基-2-{2-[4-(2-氯-乙基）-苯基]_2_酮基-乙基卜2H-嗒啡 -3-酮（實例30a，110毫克，0.29毫莫耳）在DMF (2毫升）中之溶 液内，添加4-羥基-4-曱基-六氫吡啶（66毫克，〇·58毫莫耳）與 埃化四丁基銨（106毫克，0.29毫莫耳）。將反應混合物在微 波中加熱至12CTC，歷經5分鐘。使粗製反應混合物經由預 備之逆相HPLC純化（Waters Xbridge C18，5微米，10%至95%乙 腈在水+ 0.3% NH4 OH中之梯度液，12〇毫升/分鐘）。 產量：5毫克（理論值之4%) ESI 質譜：[M+H]+= 462 滯留時間HPLC : 1.70分鐘（方法J)。 實例31.1 1-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四風-異p查p林-7-基）-2-嗣基-乙基]-4-(4-氟-爷 氧基）-1Η-峨。定-2-酮
31.1a 4-(4-氟-芊氧基）-1-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基 四氫-異喳啉_7-基]·乙基卜1H-吡啶-2-酮 4-(4-氟-芊氧基）-ΐ·{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）4,2,3,4_四 氫-異喹啉基]-乙基}-1Η-吡啶-2-酮係按照製備lb，製自33〇 毫克（1.51毫莫耳）4-(4-氟_爷氧基）-1Η-吡啶-2-酮（製備1〇1)與 137751 -131 - 200936137 柳毫克（1.51毫莫耳）H7_(2i _乙醯基）_3,冬二氫_m異。查淋_2、 基]-2,2,2-三氟-乙酮，採用DMSO作為溶劑。 產量：0.40克（理論值之54%) ESI 質譜：[M+H]+=489 滯留時間HPLC : 1.52分鐘（方法J)。 31.1b 4-(4-氟-芊氡基Η·[2·酮基_2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉_7_基）乙 基]-1H-吡啶-2-酮 4-(4-氟-苄氧基）小[2_酮基_2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉·7_基）_乙 ® 基]_1H_吡啶_2_酮係按照實例13.2a，製自4-(4-氟-爷氧基）小{2 酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）_i，2,3,4-四氫-異喳啉_7_基]•乙 基HH-吡啶-2-酮（實例31.1a，0.40克，0.82毫莫耳）。 產量：0.28克（理論值之87%) ESI 質譜：[M+H]+= 393 滯留時間HPLC : 1.11分鐘（方法j)。 31.1c 1-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喳淋-7-基）-2-酮基-乙基]_4_(4氣 -芊氧基）-1Η-ρ比咬-2-酮 ❹ 1-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異 ντ奎淋-7-基）-2-_ 基-乙基]_4_(4-1 _ 爷氧基）-1Η-吡啶-2-酮係按照實例14.2，製自4-(4-氟-爷氧基）_ι_ [2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異p奎啦-7-基）-乙基]-1H-P比咬-2-酿1 (實例 31.1b ’ 7〇毫克’ 0.18毫莫耳）與η微升乙醛。 產量：35毫克（理論值之75%) ESI 質譜：[μ+Η]+= 421 滞留時間HPLC : 1.15分鐘（方法J)。 實例31.2 137751 •132- 200936137 4-(4-氟-节氧基）-l-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-酮基 .乙基]-lH-p比咬-2-酮
Xrf 4-(4-氟-苄氧基）-l-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-酮 基-乙基]-1H-吡啶_2-酮係按照實例14.2，製自4-(4-氟-芊氧 基）-1-[2-酮基-2-(1，2,3,4_四氫-異喹卩林-7-基）-乙基HH-吡啶-2-酮 (實例31.1b，70毫克，0.18毫莫耳）與14微升丙酮’代替乙醛。 產量：6毫克（理論值之8%) ESI 質譜：[M+H]+= 435 滯留時間HPLC : 1.19分鐘（方法J)。 實例32.1 2-[2-(2-乙基-i，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-5-(4,氟-芊 乳基）-2Η-σ荅啡-3-嗣
o〇rF ❹ 32.1a 5-(4-氟-爷氧基）_2_{2_酮基 _2_[2_(2,2,2_三氟 _ 乙醯基 Km 四氫-異喳啉-7-基]-乙基卜2H-嗒畊-3-酮 5-(4-氣-字氧基）_2_{2_酮基_2_[2_(2,2,2三氟_乙醯基一四 氫-異喳啉-7-基]-乙基卜2H_嗒畊冬酮係按照製備比，製自防〇 克（3.00毫莫耳）5_(4_氟_爷氧基）2H嗒畊_3酮（製備ίο;)與 917毫克（3.00毫莫耳）！_[叫氯_乙醯基)3,4_二氫_ih異喹啉1 基]-2’2,2-三氟-乙酮，採用DMS〇作為溶劑。 137751 •133- 200936137 產量：1.35克（理論值之92%) ESI質譜：[M+H]+=490 滞留時間HPLC : 1.57分鐘（方法J)。 32.1b 5-(4-氟-苄氧基）-2-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喳啉·7_基）-乙 基]-2Η-嗒畊-3-酮 5-(4-氣-卞氧基）-2-[2-嗣基-2-(1，2,3,4-四氮-異11奎淋-7-基）-乙 基]-2Η-嗒畊-3-酮係按照實例13.2a ’製自5-(4-氟-爷氧基）_2-{2-嗣基_2-[2-(2,2,2-二鼠-乙酿基）-1，2,3,4-四氮-異峻p林_7_基]_乙 © 基卜2H-嗒畊-3-酮（實例32.1a，1.30克，2.66毫莫耳）。 產量：1.03克（理論值之99%) ESI 質譜：[M+H]+= 394 滯留時間HPLC : 1.12分鐘（方法J)。 32.1c 2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喳〃林-7-基）-2-酮基-乙基]-5-(4-氟 -苄氧基）-2H-嗒畊-3-酮 2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異邊琳-7-基）-2-酮基-乙基]-5-(4-氟-❹ 苄氧基）_2H_嗒畊-3-酮係按照實例14.2，製自5-(4-氟-爷氧 基）-2-[2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫-異喳淋_7-基）_乙基]_211-嗒畊-3-酮 (實例32.lb，100毫克，0.25毫莫耳）與16微升乙醛。 產量：30毫克（理論值之28%) ESI 質譜：[M+H]+=422 滯留時間HPLC : 1.16分鐘（方法j)。 實例32.2 5-(4-氟-苄氧基）-2-[2-(2-異丙基_ι，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-2-酮基 -乙基]-2H-嗒畊-3-酮 137751 •134- 200936137
F 5-(4-氟-苄氧基）-2-[2-(2-異丙基_1,2,3,4_四氳_異喹啉_7_基）_2-酮 基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例14 2，製自5_(4_氟·节氧 基）-2-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基乙基]_2H_嗒，丼-3-酮 (實例32_lb ’ 100毫克，0,25毫莫耳）與21微升丙酮，代替乙 醛。 產量：20毫克（理論值之18%) ESI質譜：[M+H]+=436 滯留時間HPLC : 1·20分鐘（方法j)。 實例33.1 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙 基]-2Η-。荅ρ井-3-酮
33.1a 7-{2-[4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-6-酮基-6Η-嗒畊-1-基]-乙 基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯 7-{2-[4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-6-酮基-6H-嗒畊小基]-乙 基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯係按照製備比，製 自5-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-2H-嗒畊-3-酮（製備10.9，80毫克， 0.36毫莫耳）與7-[2-(甲苯-4-磺醯氧基）-乙基]-3,4-二氣-1H_異4 啉-2-羧酸第三-丁酯（製備27，156毫克，0.36毫莫耳）。 產量：160毫克（理論值之92%) 137751 -135- 200936137 ESI 質譜：[M+H]+=481 滯留時間HPLC : 1.89分鐘（方法K)。 33.1b 5-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）_2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_7基） 乙基]-2Η-塔啡-3-_ 5-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）_2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基）_乙 基]-2Η-嗒畊-3-酮係按照實例见丨，製自7_{2_[4_(5_氟_ρ比啶j基 甲氧基）-6-酮基-6H-。答畊小基]-乙基}_3,4_二氫-1H-異喹n叛 酸第三-丁酯（實例33.1a，160毫克，0.33毫莫耳）。 〇 產量：160毫克 ESI 質譜：[M+H]+= 381 滯留時間HPLC : 1.53分鐘（方法K)。 實例33.2 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）_2-[2-(2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喹啉_7_ 基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮
5-(5-氟-P比啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）_乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例18.2，製自5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 (實例33.1，30毫克，0.08毫莫耳）。 產量：27毫克（理論值之87%) ESI 質譜：[m+h]+= 395 滯留時間HPLC : 1.58分鐘（方法K)。 137751 -136· 200936137 實例34 1-[2_酮基_2-(1，2,3,4-四氫-異奎11 林-7_基）-乙基]三氣甲 T基-U此 啶-2-基甲氧基）-1Η-毗啶-2-酮
F F 34a 1-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-二氟-乙醢基）_1，2,3 4-四 g f舞喹啉_7、 基]-乙基}-4-(5-三氟甲基-p比咬-2-基曱氧基）_ih-吡啶
❹ 1-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）-i，2,3,4-四氫-異嗜σ林7 乙基}-4-(5-二氟曱基-ρ比咬-2-基甲氧基）_ιη-ρ比σ定# J Ί糸按，昭 製備lb，製自110毫克（0.41毫莫耳）4_(5_三氟甲基_吡唆_2基甲' 氧基HH-吡啶-2-酮（製備10.10)與137毫克（〇 45毫莫耳）H7 (2_ 氣-乙醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2,2,2-三氟-乙酮，採用 DMSO作為溶劑。 產量：0.30克（約70%純，約理論值之96%) ESI質譜：[M+H]+=540 滯留時間HPLC : 1.53分鐘（方法j)。 34b 1-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異4啉_7_基乙基]_4_(5_三氟曱基_ 吡啶-2-基甲氧基）-lH-吡啶-2-酮 1-[2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫-異峻p林_7_基）乙基]_4_(5·三氟甲基_ 吡啶-2-基甲氡基HH-吡啶_2_酮係按照實例13 %，製自1{2_ 酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基h，2,3 4_四氫異喳啉_7基]乙 基}-4-(5-二氟曱基-p比啶-2-基曱氧基）_1H_吡啶_2_酮（實例3如， 0.30克，70%純，0.39亳莫耳）。 137751 -137· 200936137 產量：7毫克（理論值之4%) ESI 質譜：[M+H]+= 444 滯留時間HPLC : 1.23分鐘（方法J)。 實例35.1 5-(5-漠-吡啶_2_基曱氧基）_2_[2_(2_乙基·^4-四氫-異喹啉_7_ 基）_乙基]-2H-塔畊-3-酮
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例14.2，製自5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 (關於製備’參閱WO 08/022979 ; 150毫克，0.34毫莫耳）與乙 醛（30毫克，0.68毫莫耳）。 產量：21毫克（理論值之13%) ESI 質譜：[M+H]+= 469/471 Ο 滞留時間HPLC : 1.79分鐘（方法K)。 實例35.2 5-(5-漠-咐啶_2-基曱氧基）_2-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異喹〃林-7-基)-乙基]-2H-塔畊-3-酮
5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)_2_[2-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉 -7-基）-乙基]_2H-嗒畊-3·酮係按照實例14.2，製自5-(5-溴-吡啶-2- 137751 •138- 200936137 基曱氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-211-嗒畊-3-酮 (關於製備，參閱WO 08/022979 ; 1.90克，4.31毫莫耳）與丙酮 (0.63毫升，8.61毫莫耳）。 產量：1.00克（理論值之48%) ESI 質譜：[M+H]+= 483/485 滞留時間HPLC : 1.90分鐘（方法K)。 實例35.3 5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-環丙基甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 ❹ 淋-7-基）-乙基]-2H-塔p井-3-酮
5-(5-溴-p比啶-2-基曱氧基）-2-[2-(2-環丙基曱基-1，2,3,4-四氫-異 喹啉_7_基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮係按照實例14.2，製自5-(5-溴-p比啶-2-基曱氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2Η-嗒 畊-3-酮（關於製備，參閱W0 08/022979 ; 150毫克，0.34毫莫耳） 〇 與環丙烷羧甲醛(48毫克，0.68毫莫耳）。 產量：7〇毫克（理論值之42%) ESI 質譜：[M+H]+= 495/497 滯留時間HPLC : 1.91分鐘（方法K)。 實例35.4 5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4_四氫-異 喹啉-7-基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 137751 •139- 200936137 HO、^
ςτ。
於5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-(l,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮（關於製備，參閱WO 08/022979，130毫克， 0.30毫莫耳）在4.0毫升THF中之溶液内，添加碳酸鉀（103毫 克，0.74毫莫耳）與溴基乙醇（25微升，0.35毫莫耳）。將反應 混合物在60°C下攪拌過夜，以MeOH稀釋，並於過濾後，使 其直接地接受預備逆HPLC層析（Waters Xbridge 5微米，10%至 100%乙腈在水+ 0.3% NH4OH中之梯度液）。 產量：76毫克（理論值之53%) ESI質譜：[M+H]+= 485/487 滯留時間HPLC : 1.57分鐘（方法K)。 下列實例係按關於實例35.4所述，自5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 基）-2-[2-(1，2,3,4-四氳-異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮（關於製 備，參閱WO 08/022979)開始而製成。
實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 35.5 、〇Λ * 25 C24H27BrN403 499/501 [M+H]+ 1.72 (K) 35.6 36 C23H24BrFN402 487/489 [M+H]+ 1.75 (Κ) 137751 -140- 200936137 實例35.7 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）_2-[2-(2-環丙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_ 基）-乙基]-2Η-»荅畊-3-酮
於5-(5-溴-峨啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_7-基）_ 乙基]-2H-嗒畊-3-酮（關於製備，參閱WO 08/022979，300毫克， 0.54毫莫耳）在5.0毫升MeOH中之溶液内，添加（1-乙氧基環 丙氧基）-三甲基-石夕烷（0.12毫升’ 0.60毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下授拌40分鐘，並添加氰基-硼氫化鈉（41毫克， 0.65毫莫耳）。於80°C下攪拌過夜後，添加半飽和NaHC03水 溶液。以DCM萃取水相兩次，使合併之有機相以MgS〇4脫水 乾燥’及在真空中蒸發。使殘留物經由預備逆HPLC層析純
化（Waters Xbridge 5 微米，10% 至 100% 乙腈在水 + 0.3% NH4OH 中之梯度液）。 產量：27毫克（理論值之10%) ESI 質譜：[M+H]+= 481/483 滯留時間HPLC : 1.92分鐘（方法K)。 實例36.1 4-(5-氯-吡咬-2-基甲氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異峻淋_7_基）-乙 基]-1H-吡啶-2-酮
137751 -141 - 200936137 36心7_{2'[4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-2-酮基-2H-吡啶-ΐ·基]_乙 基}-3,4-二氫·ιη_異ρ奎淋_2_羧酸第三_丁酯 7-{2-[4-(5-氯-峨啶_2_基曱氧基）_2_酮基-2Η_吡啶丄基]-乙 基}-3,4-二氫-1Η_異喳啉_2_羧酸第三-丁酯係按照製備此 (DMSO作為溶劑）’製自7_[2_(曱苯_4磺醯氧基）_乙基]_3,4二氣 -1H-異峰啉_2-羧酸第三-丁酯（製備27，4 32克，1〇 〇毫莫耳） 與4-(5-氣-峨啶_2_基曱氧基）_1H_吡啶_2_酮（製備1〇 6，2 37克， 10.0毫莫耳）。 © 產量：2.00克（理論值之4〇%) ESI 質错：[m+H]+= 496/498 滯留時間HPLC: 1.92分鐘（方法K)。 36.1b 4-(5-氯—比啶-2-基曱氧基）小[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）_ 乙基]-1Η-ρ比。定-2-酮 4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙 基HH-吡啶-2-酮係按照實例18.1，製自7-{2-[4-(5-氯-此啶-2-基 曱氧基）-2-酮基-2H-P比啶·1-基]-乙基}-3,4-二氫-1H-里邊p林-2-羧 ❹ 酸第三-丁酯（實例36.1a，34〇毫克，0.69毫莫耳）。 產量：230毫克（理論值之85%) ESI 質譜：[M+H]+= 396/398 滯留時間HPLC : 1.52分鐘（方法K)。 實例36.2
4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫-異喳啉-7_ 基）-乙基]-lH-p比-2-酿I 137751 -142- 200936137 ΛχτΫ 於10毫升MeOH中之250毫克（0.63毫莫耳）屯(5_氣_吡啶_2-基 甲氧基）小[2-(1，2,3,4-四氫-異ρ奎1# -7-基）-乙基]比咬-2-酮（實 例36.1)内，添加110毫克（1.90毫莫耳）丙酮與4〇1毫克（1.90毫 莫耳）三乙酿氧基-棚氫化納。在室溫下撥拌1小時後，以醋 酸使混合物酸化’並於室溫下授掉過夜。使混合物經由預 備逆HPLC層析直接純化（Waters Xbridge 5微米，1〇%至1〇〇%乙 腈在水+ 0.3% NH4OH中之梯度液）。 產量：260毫克（理論值之94%) ESI 質譜：[M+H]+= 438/440 滯留時間HPLC : 1.76分鐘（方法K)。 實例36.3 4-(5-氣-I?比〇疋-2-基曱氧基）-1-[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異p套p林_7_ 基）-乙基]-lH-p比σ定-2-酮
4-(5-氯比咬-2-基甲氧基）_Η2_(2_曱基_U，3,4_四氫_異喹琳_7— 基）-乙基HH-吡啶-2-酮係按照實例14.2，製自4-(5-氯-吡啶_2_ 基曱氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四虱-異奎p林_7_基）-乙基]-iH-p比唆_2_酮 (實例36.1; 1〇〇毫克，0.25毫莫耳）與37%甲醛水溶液（31微升， 0.38毫莫耳）。 產量：80毫克（理論值之77%) 137751 •143- 200936137 ESI 質譜：[M+H]+= 410/412 滯留時間HPLC : 1.59分鐘（方法K)。 下列實例係按關於實例35.4所述，自4-(5-氣-峨啶-2-基甲氧 基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮（實例 36.1)開始而製成。
實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滞留時間 HPLC (分鐘） (方法） 36.4 H'o^ * 72 C24H26C1N303 440/442 [M+H]+ 1.47 (K) 36.5 η 18 C24H25C1FN302 442/444 [M+H]+ 1.64 (K) 實例37.1 2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-5-(5-氟-吡啶-2-基 曱氧基）-2H-嗒畊-3-酮
2-[2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2H-塔畊-3-酮係按照實例14.2，製自5-(5-氟-p比咬-2-基曱氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異》»奎琳-7-基）_乙基]-2H-塔畊-3-嗣 (實例33.1 ; 150毫克，0.39毫莫耳）與乙醛（25微升，0.43毫莫 耳）。 產量：90毫克（理論值之56%) 137751 -144- 200936137 ESI 質譜：[M+H]+= 409 滞留時間HPLC : 1.7分鐘（方法κ)。 實例37.2 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）·2-[2-(2-異丙基- ΐ，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-2Η-嗒畊-3-酮
於6.0毫升THF中之150毫克（〇,39毫莫耳）5_(5_氟-吡啶-2-基 甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基）_乙基]_2Η-嗒畊-3-酮（實 例33.1)内’添加145微升（1.97毫莫耳）丙酮，並在攪拌1〇分鐘 後’添加209毫克（0.99毫莫耳）三乙醯氧基-硼氫化鈉。於室 溫下攪拌4小時後’使混合物經由預備逆HPLC層析直接純 化（Waters Xbridge 5 微米，1〇% 至 100% 乙腈在水 + 0.3% νΗ4ΟΗ 中之梯度液）。 產量·· 129毫克（理論值之77%) ESI 質譜：[μ+Η]+= 423 滯留時間HPLC : 1.8分鐘（方法Κ)。 實例37.3 5-(5-氟-吡啶基甲氧基）·2-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基]-乙基卜2Η_嗒畊_3_酮
Μ5-氤-峨啶_2-基甲氧基）-2-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四氫- 137751 -145- 200936137 異喹啉-7-基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮係按照實例354 (EtOH作為 溶劑）’製自5-(5-氟比啶-2-基甲氧基）_2-[2_(1，2,3,4-四氫-異喹| -7-基）-乙基]-2H-塔畊-3-酮（實例33.1 ; 1.00克，2.63毫莫耳）與 溴基乙醇（187微升，2.63毫莫耳）。 產量：580毫克（理論值之52%) ESI質譜：[M+H]+=425 滯留時間HPLC : 1.50分鐘（方法K)。 實例38.1 ® 4-(5-氟_峨咬-2-基曱氧基）-l-[2-(l，2,3,4-四氫-異喳淋-7-基）-乙 基]-lH-p比。定-2-酮
38.1a 7-{2-[4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-酮基-2Η-吡啶-1-基]-乙 基}-3,4_二氫-1H-異林-2-羧酸第三-丁酯 7-{2-[4-(5-氟-峨啶-2-基曱氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-乙 Q 基卜3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯係按照製備lb (DMSO作為溶劑）’製自7-[2-(曱笨-4-確醯氧基)-乙基]-3,4-二氫 -1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（製備27，1.96克，4.54毫莫耳） 與4-(5-氟—比啶-2-基曱氧基）-1Η-吡啶-2-酮（製備10.11，1.00克， 4.54毫莫耳）。 產量：1.00克（理論值之46%) ESI 質譜·· [M+H]+=480 滯留時間HPLC : 1.72分鐘（方法J)。 137751 -146- 200936137 38.1b 4-(5-氟比唆-2-基甲氧基）-1_[2-(i，2,3,4-四氫-異p奎啦_7其） 乙基]-m-吡啶-2-酮 4-(5-氟-口比。定-2-基甲氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異峻琳_7_基）_乙 基HH-吡啶_2_酮係按照實例18.1，製自7-{2-[4-(5-氟-峨咬_2_基 甲氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-乙基}·3,4-二氫-1H_異4淋_2_竣 酸第三-丁酯（實例38.1a，120毫克，0.25毫莫耳）。 產量：77毫克（理論值之81%) ESI 質譜：[M+H]+= 380 〇 滞留時間HPLC : 0.99分鐘（方法j)。 實例38.2 4-(5-氟‘。定-2-基甲氧基）_Η2_(2·甲基―以从四氫_異喹啉_7_ 基）-乙基]-lH-p比咬-2-酮
4-(5-氟比。定-2-基曱氧基）-叩令曱基_u，3,4_四氫_異喹啉_7_ ❹ 基）-乙基]_1Η·吡啶冬酮係按照實例14.2，製自4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氳-異口奎p林_7_基）乙基]_1H_吡啶_2_酮 (實例38.1 ’ 400毫克’ 1.05毫莫耳）與37%甲醛水溶液（128微 升’ 1.58毫莫耳）。 產量：22〇毫克（理論值之53%) ESI 質譜：[m+H]+= 394 滯留時間HPLC·· 1.10分鐘（方法κ)。 實例38.3 137751 -147- 200936137 4-(5-氟^比11 定-2-基甲氧基）-l-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異p奎p林_7-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 、c〇r^y ❹ 4-(5-氟-峨啶-2-基曱氧基）-1_[2-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫-異喳啉 _7·基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮係按照實例37.2，製自4-(5-氟-峨啶-2-基曱氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_7-基）-乙基]-1乩吡啶-2-酮 (實例38.1 ; 200毫克’ 0.53毫莫耳）與丙酮（194微升，2·64毫莫 耳）。 產量·· 1〇〇毫克（理論值之45%) ESI質譜··⑽+印+: 422 滯留時間HPLC : 1.69分鐘（方法K)。 下列實例係按關於實例35.4所述（關於實例38.4，使用 Et〇H作為溶劑）’自4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(1，2,3,4-四氫 _異P奎啦'7_基）_乙基HH-吡啶-2-酮（實例38.1)開始而製成。
❹
Rv 實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 38.4 H、〇1 * 47 C24H26FN303 424 [M+H]+ 1.4 (K) 38.5 — η 67 C24H25F2N302 426 [M+H]+ 1.53 (K) 137751 200936137 實例39.1 4-(4-氟-芊氧基）-l-[2-(l,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-lH-吡啶
-2·酿I
XT1 39.1a 7-{2-[4-(4-氟-字氧基）-2-酮基-Μ-吡啶-1-基]-乙基卜3,4-二氫 -1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯 7-{2-[4-(4-氟-爷氧基）-2-酮基-2H-p比0定-1-基]-乙基}-3,4-二氫 ® -1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁醋係按照製備lb (DMSO作為溶劑） ’製自7-[2-(甲苯-4-績醯氧基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異P奎u林-2-叛酸 第三-丁酯（製備27，2.94克’ 6.81毫莫耳）與4_(4_氟_字氧基)_1H_ 吡啶_2_酮（製備10.1，1.50克，6.84毫莫耳）。 產量：1.50克（理論值之46%) ESI質譜：[M+H]+=479
Rf-值：0.2(矽膠，混合物E)。 〇 39.1b 4-(4-氟-爷氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氣-異 + 琳 _7_基）乙基] ν1比咬-2-酮 4-(4-氟-爷氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基）乙基]_1Η-峨 咬-2-嗣係按照實例丨〇，製自7_{2_[4_(4_氟_字氧基）2酮基. 吡啶-1-基]-乙基}-3,4-二氫-1Η-異喹啉_2-羧酸第三_丁酯（實例 39.1a，1.50 克，3.13 毫莫耳）。 產量：400毫克（理論值之34%) ESI 質譜：[M+H]+= 379 137751 -149- 200936137 柯留時間hplC : 1.67分鐘（方法κ)。 實例39.2 4-(4-氟氧基）小[2_(2—異丙基_12,3,4-四氫-異峻啦_7-基）-乙 基]-1Η-ρ比咬-2-¾
Λ0〇τ^ν7 4-(4-氟-字氧基）-ΐ-[2-(2-異丙基_ι，2,3,4-四氫-異喳啉_7_基）-乙 基]-1Η-吡啶-2-酮係按照實例37.2 ,製自屯…氟_苄氧基）小 [2-(1，2,3,4-四氫-異喳。林_7-基)-乙基]-1Η-吡啶-2-酮（實例39.1; 600 毫克’ 1.59毫莫耳）與丙酮（582微升，7 93毫莫耳）。 產量：280毫克（理論值之42%) ESI 質譜：[Μ+Η]+=421 滯留時間HPLC : 1.86分鐘（方法κ)。 實例40.1 4-(5-漠比啶-2-基甲氧基）-μρ-酮基_2_(2_丙基四氫_異峻 p林-7-基）-乙基]-1H-P比咬-2-酮
於2.0毫升THF中之70毫克（0.15毫莫耳）4-(5-溴-吡啶_2·基 甲氧基）-1-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異峻淋-7-基）-乙基]-1H-P比嚷 -2-酮（關於製備，參閱wo 08/022979)内，添加1〇毫克（〇 17毫 莫耳）丙酿與39毫克（0.19毫莫耳）三乙醯氧基-硼氫化鈉。以 醋酸使混合物酸化’並在室溫下攪拌2小時。使混合物經由 137751 •150· 200936137 預備逆HPLC層析直接純化（Waters Xbridge 5微米，5%至95%乙 腈在水+ 0.3% NH4OH中之梯度液）。 產量：25毫克（理論值之33%) ESI質譜：[M+H]+= 496/498 滯留時間HPLC : 1.84分鐘（方法N)。 下列實例係按關於實例40.1所述，自4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 基）-1-[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-111-吡啶-2-酮 (關於製備，參閱WO 08/022979)開始而製成。
實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 40.2 人 * 64 C25H26BrN303 496/498 [M+H]+ 1.74 (K) 40.3 \ * 20 C24H24BrN303 482/484 [M+H]+ 1.74 (Ν) 下列實例係按關於實例40.1所述，自5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧 基）-2-[2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-211-嗒畊-3-酮 (關於製備，參閱WO 08/022979)開始而製成。
137751 -151 · 200936137 實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滞留時間 HPLC (分鐘） (方法） 41.1 k 备 * 69 C24H25BrN403 497/499 [M+H]+ 1.84 (K) 41.2 I * 49 C23H23BrN403 483/485 [M+H]+ 1.72 (Κ)
下列實例係按關於實例35.4所述（關於實例42.2，使用 EtOH作為溶劑），自4-(4-氟-苄氧基）-1-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-lH-吡啶-2-酮（關於製備，參閱WO 08/022979)開始而製成。 實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 42.1 Ί * 58 C25H25FN204 437 [M+H]+ 1.56 (Κ) 42.2 、0Λ * 23 C26H27FN204 451 [M+H]+ 1.68 (Κ) 下列實例係按關於實例35.4所述，自5-(4-氟-苄氧基）-2-[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮（關於製 備，參閱W0 08/022979)開始而製成。 0
RO〇r^Y 137751 -152- 200936137 實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 43.1 、。Ί 47 C25H26FN304 452 [M+H]+ 1.72 (K) 實例44.1 4-(5->臭-峨唆-2-基甲氧基酮基_2_(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-乙基]-lH-p比唆-2-酮
❹ 44.1a 6-{2-[4-(5-溴-峨啶_2-基甲氧基）_2_酮基-2H-吡啶-1-基]-乙醯 基}-3,4-二氫-1H-異峻淋_2-緩酸第三-丁酯 ό-{2-[4-(5-溴-吡啶_2-基甲氧基）_2_酮基_2H-吡啶小基]-乙醯 基}-3,4-二氫-1H-異喹啉_2-羧酸第三-丁酯係按照製備lb (DMSO作為溶劑），製自6_(2_溴_乙醯基)_3,4_二氮]H_異喹啉_2_ 叛酸第三-丁酯（關於製備，參閱w〇 〇8/〇22979，丨30克，3.67 Q 毫莫耳）與4_(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1Η-吡啶-2-酮（製備10.3 ’ 1.03克，3.67毫莫耳）。 產量：2.10克（理論值之1〇3%) ESI 質譜：[M+H]+= 554/556 滯留時間HPLC : 1,86分鐘（方法K)。 44.1b 4-(5-溴-p比啶-2-基甲氧基）-i-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹琳 -6-基）-乙基]-lH-p比β定-2-嗣 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-ΐ_[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮係按照實例18.1，製自6-{2-[4-(5-溴-吡 137751 -153· 200936137 σ定-2-基甲氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-乙醯基}-3,4-二氫_1幵_異 嗜淋-2-羧酸第三-丁酯（實例44.ia，2.〇〇克，3.61毫莫耳）。 產量：650毫克（理論值之40%) ESI 質譜：[m+H]+= 454/456 滯留時間HPLC : 1.50分鐘（方法K)。 實例44.2 4-(5-漠-吨啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_6_ 基）-2-¾基-乙基]-iH-p比咬-2-闕
4_(5_>臭-p比唆_2_基曱氧基）-1-[2_(2-甲基_ι，2,3,4-四氫_異邊4 _6_ 基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮係按照實例40.1，製自4_(5_漠_ 吡啶-2-基甲氧基）-l-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基）_乙 基HH-峨啶_2_酮（實例44.1，550毫克，l21毫莫耳）與37%曱 酸水溶液（99微升，1.33毫莫耳）。 Q 產量：360毫克（理論值之64%) ESI 質譜：[m+H]+= 468/470 滯留時間HPLC : 1.58分鐘（方法K)。 實例45.1 4_(5'氯_P比啶_2'基甲氧基）-H2·酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異p奎啉_6_ 基）-乙基]-1H-P比咬-2-酮
137751 -154· 200936137 45.1a 6-{2-[4-(5-氯-被啶·2_基甲氧基）_2_酮基_211_吡啶小基]-乙醯 基}-3,4-二氫-1H-異u奎u林_2~羧酸第三-丁酯 6-{2-[4-(5-氣-峨啶_2-基甲氧基）_2_酮基-2H-P比啶-1-基]-乙醯 基}-3’4-二氫-1H-異喹琳_2_羧酸第三-丁酯係按照製備lb (DMSO作為溶劑）’製自6_(2_溴_乙醯基）_3,4_二氫_1H_異喳啉-2-叛酸第三-丁酯（關於製備，參閱w〇 〇8/〇22979，7〇〇毫克，1.48 毫莫耳）與4-(5-氯-咐啶_2_基甲氧基）_1H_吡啶_2_酮（製備10.6 ’ 468毫克’ 1.98毫莫耳）。 產量：140毫克（理論值之19%) ESI質譜：[M+H]+= 510/512 滯留時間HPLC : 1·84分鐘（方法κ)。 45.1b 4-(5-氯-峨啶-2-基曱氧基）_ι_[2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉 -6-基）-乙基]-lH-p比咬-2-_ 4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）_1_[2_酮基_2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮係按照實例18.1，製自6-{2-[4-(5-氯-峨 咬-2-基曱氧基）-2-酮基-2Η-吡啶-1-基]-乙醯基}-3,4-二氫-1Η-異 4:啉-2-羧酸第三-丁酯（實例45.1a，140毫克，0.28毫莫耳）。 產量：70毫克（理論值之62%) ESI 質譜：[M+H]+= 410/412 滯留時間HPLC : 1.48分鐘（方法K)。 實例45.2 4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-l-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉各 基）-2-酿I基-乙基]-lH-p比咬-2-酮 137751 -155- 200936137
4-(5-氣-吡啶_2_基甲氧基）小[2·(2_曱基·u，3,4•四氫異喹啉_6_ 基）-2-酮基-乙基吡啶·2_酮係按照實例4〇1，製自4 (5_氯_ 吡啶-2-基甲氧基）小[2_酮基·2·(1，2,3,4_四氫異喹啉_6基乙 基ΗΗ-吡啶冬酮（實例45.1，750毫克，L83毫莫耳）與37%甲 搭水溶液（150微升，2.01毫莫耳）。 產量·· 450毫克（理論值之58%) ESI 質譜：[M+H]+= 424/426 滯留時間HPLC : 1.56分鐘（方法κ)。 實例46.1 4-(5-氯-吡啶_2_基曱氧基四氫異喹啉_6基）乙 基]-1H-吡咬-2-酮
© 牝上6-{2-[4-(5-氯比啶-2·基甲氧基）_2_酮基_见吡啶_丨基]_乙 基}-3,4-二氫-1H-異p奎琳-2-叛酸第三-丁酯 6-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）_2_酮基-2H_吡啶+基]乙 基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯係按照製備比’製 自6-[2-(曱苯4-磺醯氧基）-乙基]·3,4-二氫_1H_異喹啉_2_緩酸第 二-丁 Sa (裝備26，1.51克，3.50宅莫耳）與4-(5-氣-P比咬_2-基曱 氧基）-1Η-峨啶-2-酮（製備1〇_6，828毫克，3.50毫莫耳）。 產量：420毫克（理論值之24%) 137751 -156- 200936137 ESI 質譜：[M+H]+= 496/498 滯留時間HPLC : 1.92分鐘（方法κ)。 46.1b 4-(5-氯-此啶-2-基甲氧基）·ι·[2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉-6-基）· 乙基]-1Η-吡啶-2-酮 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-ΐ_[2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉_6-基）-乙 基ΗΗ-吡啶-2-酮係按照實例18.;ι，製自6_{2_[4-(5_氣比啶_2-基 曱氧基）-2-S同基-2Η-叶b啶-1-基]-乙基}-3,4-二氫-1Η-異ρ奎淋-2-觀 酸第三-丁酯（實例46.1a ’ 420毫克，0.63毫莫耳）。 〇 產量：250毫克（理論值之75%) ESI質譜：[M+H]+= 396/398 滞留時間HPLC : 1.54分鐘（方法κ)。 實例46.2 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基甲基-l，2,3,4-四氫-異喹啉各 基）-乙基HH-吡咬-2-酮
4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）小[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉 基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮係按照實例40.1，製自4-(5-氯-吡啶_2 基甲氧基）-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉基）_乙基]_1H-吡啶 (實例46.1，220毫克，0.56毫莫耳）與37%甲醛水溶液（46微 升，0.61毫莫耳）。 a 產量：180毫克（理論值之79%) ESI 質譜：[M+H]+= 410/412 137751 •157- 200936137 滞留時間HPLC : 1.24分鐘（方法J)。 實例47.1 4-(5-氟-p比啶-2-基甲氧基）_ι·[2_(ι，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基乙 基]-1Η-ρ比咬-2-酮
47.1a 6-{2-[4-(5-氟-峨啶-2-基甲氧基）_2-酮基-2Η-吡啶小基]-乙 0 基二氫-1H-異峻琳-2-叛酸第三-丁酯 6-{2-[4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）_2_酮基-2H-吡啶-i_基]，乙 基}-3/l·二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯係按照製備lb，製 自6-[2-(甲本-4-巧酿乳基）_乙基]_3,4-二氮-1H-異p奎p林_2-缓酸第 三-丁醋（製備26 ’ 650毫克’ 1.51毫莫耳）與4-(5-氟-吡啶_2_基 曱氧基HH-吡啶-2-酮（製備10.11，330毫克，1.50毫莫耳）。 產量：130毫克（理論值之18%) ESI 質譜：[M+H]+= 480 0 滯留時間HPLC : 1.84分鐘（方法K)。 47.lb Φ(5-氟-被啶-2-基甲氧基）-1-[2_(1，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基）_ 乙基]-lH-p比啶-2-酮 4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-l-[2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基）_乙 基HH-吡啶-2-酮係按照實例18.1，製自6-{2-[4-(5-氟-峨咬_2_基 甲氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-乙基}-3,4-二氫-1H-異4·淋_2-缓 酸第三-丁酯（實例47.la，130毫克，0.27毫莫耳）。 產量：65毫克（理論值之63%) 137751 -158- 200936137 ESI 質譜：[M+H]+= 380 滯留時間HPLC : 1.46分鐘（方法K)。 實例47.2 4-(5-氟-峨啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2-曱基-l，2,3,4-四氫-異喹啉_6_ 基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮
4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_6_ 基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮係按照實例4〇_1，製自4-(5-氟-吡咬_2_ 基甲氧基H-[2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉_6_基）_乙基]_1H-吡啶_2, (實例47.1，40毫克，0.11毫莫耳）與37%曱醛水溶液（9微升， 0.12毫莫耳）。 產量：25毫克（理論值之60%) ESI 質譜：[M+H]+= 394 滞留時間HPLC : 1.60分鐘（方法κ)。 實例48 4-爷氧基-l-[2-羥基-2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1H-吡啶 -2-酮 H、
JO 於150毫升異丙醇中之8 7〇克（18 5毫莫耳）4芊氧基小丨2_酮 基-2-[2-(2,2,2-二氟-乙醯基）_12 3,4_四氫_異峻淋_7基]_乙基卜识_ 峨啶-2-酮（實例13.1)内，在室溫下，添加35〇毫克（9 25毫莫耳） 137751 -159- 200936137 硼氫化鈉。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，並添加至pH 5緩衝劑溶液中。1小時後，過濾反應混合物，及在真空中 濃縮濾液。使殘留物經由逆HPLC層析純化（Gemini-C18 10微 米；5%至95%乙腈在水+ 0.15% HCOOH中之梯度液）。 產量：2.10克（理論值之30%) ESI 質譜：[M+H]+= 377 滯留時間HPLC : 0.74分鐘（方法Ο)。 下列實例係按關於實例35.4所述（關於實例49.1，使用 ® DMF作為溶劑），自4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2,3-二氫-1H-異⑼哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮（實例19.1)開始而製成。
實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 49.1 俞 68 C23H24BrN303 470/472 [M+H]+ 1.45 (K) 49.2 32 C23H23BrFN302 472/474 [M+H]+ 1.62 (Κ) 下列實例係按關於實例14.2所述，自4-(5-溴-峨啶-2-基曱氧 基）小[2-(2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮（實例 19.1)開始而製成。關於實例49.3，使用1.0當量乙醛，且關 於實例49.4，使用2.0當量乙醛。 137751 •160- 200936137
實例 R 產率 (%) 化學式 MS 滯留時間 HPLC (分鐘） (方法） 49.3 * 19 C23H24BrN302 454/456 [M+H]+ 1.66 (K) 49.4 ΗΟ. V* 9 C25H28BrN303 498/500 [M+H]+ 並未測得 ❹ 實例50.1 4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-l-[2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-乙 基]。定-2-嗣
4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙 基HH-吡啶-2-酮係按照實例18.1，製自5-{2-[4-(5-氣-吡啶-2-基 曱氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-乙基}-1，3-二氫-異啕哚-2-羧酸 第三-丁酯（製備28，460毫克，0.95毫莫耳）。 產量：140毫克（理論值之38%) ESI質譜：[M+H]+= 382/384 滯留時間HPLC : 1.47分鐘（方法K)。 實例50.2 4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-乙基]-lH-p比σ定-2-嗣 137751 200936137
4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-l-[2-(2-曱基-2,3-二義m s 乳-1H-異4丨嗓_5_ 基）·乙基]-lH-p比咬-2-酿I係按照實例14.2，劁白— I自4'(5-氯-吡啶_2_ 基甲氧基）小[2-(2,3-二氫-1H-異巧嗓_5_基）·乙基]_ih吨咬 (實例50.1，1〇〇毫克，0.26毫莫耳）與37%曱 疋m T醛水溶液（32微 升，0.39毫莫耳）。 ❹
產量：95毫克（理論值之92%) ESI 質譜：[M+H]+= 396/398 滯留時間HPLC : 1.55分鐘（方法K)。 實例51.1 H2-(2,3-二氫_1H-異，?丨哚_5_基）_乙基]·4_(5_敗_吡啶冬基甲氡 基ΗΗ-ν»比咬-2-¾
fy°-XX
H-c〇r"V 1识2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]斗(5_氟_p比啶_2_基曱氧 基）-1Η-吡啶冬酮係按照實例18.1，製自5_{2_[4_(5_氟比啶_2_基 甲氧基）-2-酮基-2H-p比咬-1-基]-乙基卜ι，3_二氫_異啕嗓_2_叛酸 第三-丁酯（製備29，340毫克，0/73毫莫耳）。 產量：190毫克（理論值之71%) ESI 質譜：[M+H]+= 366 滯留時間HPLC : 0.92分鐘（方法j)。 實例51.2 137751 -162- 200936137 4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）甲基_2 3_二氫_1Η_異啕哚·5
4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基Η_[2_(2_曱基_2,3_二氫_1Η_異嗍哚_5_ 基）-乙基ΗΗ-Ρ比咬―2·酮係按照實例μ·2，製自丨必阳-二氫_出_ 異吲哚净基丨-乙基^-沙氟-峨啶冬基甲氧基”心比啶冬酮⑶ 例51.1，140毫克，0.38毫莫耳）與37%曱醛水溶液(47微升， 0.58毫莫耳）。 產量：55毫克（理論值之38%) ESI 質譜：[M+H]+= 380 滞留時間HPLC : 1.46分鐘（方法κ)。 實例52 4-苄氧基-l-[2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉_7_基）_稀丙基卜取吡啶冬酮
52a 7-[2-(4-芊氧基-2-酮基-2Η-吡啶小基）·乙醯基;|_3,4-二氫-1Η- 異ρ奎ρ林-2-竣酸第二-丁 6旨 於4-芊氧基-Η2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮（1.50克，4.01毫莫耳：根據w〇 2〇〇8〇22979製備）與 三乙胺（0.85毫升，6.02毫莫耳）在4〇毫升THF中之溶液内， 添加Boc-酐（0.92克，4.21毫莫耳），並將混合物在環境溫度下 攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水中，且濾、出所形成之沉 137751 -163· 200936137 殿物’以水洗條，及在真空中乾燥。 產量：1.71克（理論值之90%) ESI 質譜：[M+H]+= 475。 52b 7-[1-(4-爷氧基-2-酮基-2H-吡啶小基甲基）_乙烯基]_3,4二氫 -1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯 於7-[2-(4-苄氧基-2-酮基-2H-吡啶基）_乙醯基]_3 4_二氫. 異峻淋-2-羧酸第三-丁酯（實例52a，〇 2〇克，〇 42毫莫耳）在5 〇 毫升THF中之溶液内，添加Tebbe_試劑之溶液84毫升， © 〇·5Μ，在甲苯中，0.42毫莫耳），並將反應混合物於室溫下 攪拌18小時。以水使混合物淬滅，且以醋酸乙酯萃取。將 5併之有機層以水洗務’以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃 縮。使其餘殘留物藉急驟式層析純化（石夕膠，丨〇% Me〇H在 二氣曱烧中）。 產量·· 0.02克（理論值之1〇%) ESI 質譜：[M+H]+= 473。 52c 4_卞氧基^[2-(^4-四氫-異喳啉-7-基）_烯丙基]吡啶 〇 -請 將7-[1-(4-芊氧基-2-酮基-2H-吡啶-1-基甲基）_乙烯基]-3,4-二 氫-1H-異p奎琳-2-羧酸第三-丁酯（實例52b，〇.1〇克，0.42毫莫 耳）在10毫升於二氧陸圜中之4N HC1内之溶液在室溫下攪 拌1小時。於減壓下移除揮發性物質，將殘留物以二異丙基 醚研製’過濾，並在真空中乾燥。 產罝.0.055克（理論值之64%) ESI 質譜：[M+H]+= 373 137751 -164- 200936137 滯留時間HPLC : 2.07分鐘（方法P)。 實例53 4-字氧基-l-[2-酮基_2-(4-六氫吡啶-2-基-苯基)-乙基]-lH-吡啶-2-酮
53a 4-六氫吡啶_2_基-苯甲酸醋酸鹽 ❹
於4-吡啶_2_基-苯曱酸（5.00克，25毫莫耳）在72毫升冰醋酸 中之溶液内，添加鈀/炭（10%，2.00克），並使混合物在熱壓 鋼（3天’ 3巴氫’室溫）中氫化。濾出觸媒，於減壓下濃縮 壚液’且使殘留物在真空中乾燥。將殘留固體以乙腈研製， 過渡，及乾燥。 產量：4.4克（理論值之66%) ESI 質譜：[m+H1+= 206 滯留時間HPLC : 0.67分鐘（方法J)。 53b 4-[1-(2,2,2-三氟-乙酿基）-六氫p比咬-2-基]-苯曱酸 於4-六氫吡啶-2-基-苯甲酸醋酸鹽（實例53a，4·40克，16·6 毫莫耳）與三乙胺（6.93毫升，49.8毫莫耳）在100毫升二氯曱 烧中之冰***液内’添加三氟醋酸酐（4·6ΐ毫升，33.2毫莫 耳）。於溫熱至室溫後，將反應混合物再攪拌一小時。在真 空中移除揮發性物質，使殘留物溶於小體積之Me〇H中，並 藉預備之 HPLC 純化（Gilson，StableBond C18，5% 至 95% 乙腈在 水+〇.15%HCOOH中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：1.60克（理論值之32%) 137751 -165- 200936137 ESI 質譜：[M-H]+= 300。 53c N-曱氧基-N-甲基-4-[l-(2,2,2-三氟-乙醯基）_六氫吡啶_2基]_ 苯甲醯胺（53b之Weinreb酿胺） 將4-[1-(2,2,2-三氟-乙醯基）_六氫吡啶·2_基]_苯甲酸（實例 53b，1.60克，5.31毫莫耳）、n，0-二f基羥基胺鹽酸鹽（〇 62 克，6.37毫莫耳）及4-甲基嗎福《τ林（1.17亳升，1〇 6毫莫耳）在4〇 毫升MeOH中之溶液於室溫下攪拌1〇分鐘。然後添加氯化 4-(4,6-一甲氧基[1，3,5]二畊-2-基甲基嗎福琳水合物^ 54 克，5.58毫莫耳），並將反應混合物在環境溫度下攪拌18小 時。使反應混合物於真空中濃縮，且藉預備之HpLC純化 (Gilson ’ Waters XBridge C18，5 微米 ’ 1〇% 至 95% 乙腈在水 + 〇.3% NH^OH中之梯度液，12〇毫升/分鐘）。 產量：1.50克（理論值之82%) ESI 質譜：[M+H]+= 345 滯留時間HPLC : 1.41分鐘（方法J)。 53d 1-(4-六氫吡啶_2_基-苯基乙酮 於0eC下’將溴化曱基鎂（2.9毫升，在***中之3M溶液， 8.7毫莫耳）添加至Weinreb醯胺53c (N_甲氧基_N_甲基 (2,2,2-三氟-乙醯基）_六氫峨咬_2_基苯甲醯胺，15〇克，4·36 毫莫耳）在無水THF (50毫升）中之溶液内。在_5°C下攪拌1小 時後’將另外2當量之溴化甲基鎂（2.9毫升）添加至反應混合 物中。於-5°C下再1小時後，將反應混合物小心地倒入冰冷 IN HC1水溶液中。在減壓下移除揮發性物質，並使其餘殘 留物溶於水中，及藉預備之HPLC純化（Gilson，Waters XBridge 137751 -166- 200936137 C18 ’ 5微米’ i〇%至95%乙腈在水+ 0.3% Nh4 OH中之梯度液， 120毫升/分鐘）。 產量：0.74克（理論值之84%) ESI 質譜：[m+H]+= 204 滯留時間HPLC : 1.44分鐘（方法κ)。 53e 1-[2-(4-乙醯基-苯基六氫吡啶基]_2,2,2_三氟乙酮 於H4-六氫吡啶-2-基-苯基）-乙酮（實例53d，〇 6〇克，2 95 毫莫耳）在10毫升二氯曱烷中之冰***液内’添加三氟醋酸 ® 酐（〇·45毫升，3.25毫莫耳）。於溫熱至室溫後，將反應混合 物攪拌18小時。在真空中移除揮發性物質，使殘留物溶於 小體積之MeOH中，並藉預備之HPLC純化（Gilson，StableBond C18，5%至95%乙腈在水+ 0.15% HCOOH中之梯度液，120毫 升/分鐘）。 產量·· 0.50克（理論值之57%) ESI 質譜：[m+H]+= 300 滯留時間HPLC : 1.52分鐘（方法J)。 53f 1-{2-[4-(2-溴-乙醯基）-苯基]-六氫吡啶小基卜2,2,2_三氟_乙酮 於1-[2-(4-乙醢基-苯基）_六氫吡啶小基]_2,2,2三氟-乙酮（實 例53e; 0.50克，1.67毫莫耳）在1〇毫升THF中之溶液内，添加 已溶於MeOH/THF中之三溴化四丁基銨（〇 81克，丨67毫莫耳）。 在至溫下攪拌30分鐘後，於真空中移除揮發性物質。將殘 留物與IN HC1水溶液一起攪拌，並以第三_丁基曱基醚萃 取。將有機相以IN HC1水溶液與水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（矽 137751 -167- 200936137 膠，30%醋酸乙酯在己烷中）。 產量：〇_56克（理論值之89%) ESI 質譜：[M+H]+= 378/380。 53g 4-芊氧基-1-(2-酮基-2-{4-[l-(2,2,2-三氟-乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-苯基}-乙基）-1Η-吡啶-2-酮 於4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮（149毫克，0.74毫莫耳）在2.0毫升 DMSO中之溶液内，添加碳酸鉋（0.60克，1.85毫莫耳），並將 混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後添加1-{2-[4-(2-溴-乙醯基）-© 苯基]-六氫吡啶-l-基}-2,2,2-三氟-乙酮（實例53f，280毫克，0.74 毫莫耳），且將反應混合物於室溫下攪拌1小時。添加水， 收集沉澱物，以水洗滌，及乾燥。 產量：340毫克（理論值之92%) ESI 質譜：[M+H]+=499 滯留時間HPLC : 1.63分鐘（方法J)。 53h 4-苄氧基-l-[2-酮基-2-(4-六氳吡啶-2-基-苯基）-乙基]-1H-吡 -2-嗣 於4-苄氧基-1-(2-酮基-2-{4-[l-(2,2,2-三氟-乙醯基）-六氫吡啶 -2-基]-苯基乙基）-1Η-吡啶-2-酮（實例53克，340毫克，0.68毫 莫耳）在10毫升THF與2.0毫升MeOH中之溶液内，添加1N NaOH水溶液（3.4毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌1小 時。在真空中移除揮發性物質，使殘留物溶於小體積之DMF 與 MeOH 中，且藉預備之 HPLC 純化（Gilson，Waters XBridge C18，5微米，10%至95%乙腈在水+ 0.3% NH4OH中之梯度液， 120毫升/分鐘）。 137751 -168- 200936137 產量：180毫克（理論值之66%) ESI 質譜：[M+H]+= 403 滞留時間HPLC : 1.69分鐘（方法K)。 實例54 5-节氧基-2-[2-酮基-2-(4-六氫吡啶-2-基-苯基)_乙基]-2H-嗒畊-3-酮
0
54a 5-苄氧基-2-(2-酮基-2-{4-[1-(2,2,2-三氟-乙醯基）-六氫吡啶_2_ 基]-苯基}-乙基）-2Η-嗒畊-3-酮 5-苄氧基-2-(2-酮基-2-{4-[1-(2,2,2-三氟-乙醯基）-六氫吡啶_2_ 基]-苯基卜乙基）-2Η-°荅畊-3-酮係按照實例53g，製自5-苄氡基 -2H-嗒畊-3-酮（150毫克，0.74毫莫耳）與1_{2-[4-(2-溴-乙醯基）_ 苯基]-六氫吡啶-l-基}-2,2,2-三氟-乙酮（實例53f，280毫克，0.74 毫莫耳）。 產量：300毫克（理論值之81%) ESI 質譜：[m+H]+= 500 滯留時間HPLC : 1·70分鐘（方法J)。 54b 5-芊氡基-2-[2-酮基-2-(4-六氫吡啶-2-基-苯基）-乙基]-2Η-嗒 畊-3-酮 5~苄氧基-2-[2-酮基-2-(4-六氫吡啶-2-基-苯基）-乙基]-2H-嗒畊 -3-酮係按照實例53h，製自5-苄氧基-2-(2-酮基-2-{4-[l-(2,2,2-三 t -乙醯基）-六氫吡啶-2-基]-苯基卜乙基）_2凡嗒畊冬酮（實例 54a，300毫克，0.60毫莫耳）。 137751 169- 200936137 產量：150毫克（理論值之62%) ESI質譜：[M+H]+=404 滯留時間HPLC : 1.75分鐘（方法K)。 實例55 4-芊氧基-1-{2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-2-基）-苯基]-2-酮基-乙 基}-1Η-ρΗ：咬-2-0¾
於4-苄氧基-H2-酮基-2-(4-六氫吡啶-2-基-苯基）-乙基HH-吡 啶-2-酮（實例53，120毫克，0.30毫莫耳）在THF (5.0毫升）、 甲醛（36 _，37%水溶液，0.45毫莫耳）及缓衝水溶液pH 5 (2.0 毫升）中之溶液内，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（95毫克，0.45 毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。在真空中 移除揮發性物質，使殘留物溶於小體積之MeOH中，且藉預 備之 HPLC 純化（Gilson，Waters XBridge C18，5 微米，10% 至 95% 乙腈在水+ 0.3% NH4 OH中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：122毫克（理論值之98%) ESI 質譜：[M+H]+=417 滯留時間HPLC : 1.76分鐘（方法K)。 實例56 5-苄氧基-2-{2-[4-(l-甲基-六氫吡啶-2-基）-苯基]-2-酮基-乙 基}-2H-嗒畊-3-酮 137751 •170- 200936137
5_下氡基-2-{2-[4-(l-曱基-六氫吡啶_2_基）-苯基]_2_酮基-乙 基}'2Η-°荅畊各酮係按照實例55，製自5-芊氧基-2-[2-酮基-2-(4- 八虱p比η疋_2_基-苯基）_乙基]_2凡„荅_ _3_酮（實例54，11〇毫克， 0.27毫莫耳）。 產量：75毫克（理論值之66%) ® ESI 質譜：[Μ+Η]+= 418 滞留時間HPLC : 1.85分鐘（方法Κ)。 實例57 4-(5-漠-Ρ比咬_2-基甲氧基）_Η2,2_二氟·2_(1，2,3,4四氫異喹啉_7_ 基）-乙基]-ΙΗ-咐；η定-2-酮
57a 7-(乙氧羰基-二氟甲基）3 4二氫_1Η異喹啉_2鲮酸第 三-丁酯 於7-破基-3,4-二氫-1Η_異喳啉_2羧酸第三丁酯（製備27b， 10.0克，27.8毫莫耳）與二氟碘基醋酸乙酯（82毫升，％毫莫 耳）在40毫升DMSO中之溶液内，添加銅粉，，，毫微粉 末”，100毫微米，7J克，出毫莫耳），並將混合物在室溫 下攪拌18小時。添加另外4〇毫升二氟碘基醋酸乙酯，且將 反應混合物再授拌24小時。將混合物於矽膠墊上過濾，以 137751 -171 - 200936137 DCM/MeOH洗滌，在減壓下濃縮，及藉預備之HPLC純化 (Agilent，Zorbax Stablebond C18，7微米，5% 至 95% 乙腈在水 + 0.15% HCOOH中之梯度液）。 產量：4.10克（理論值之41%) ESI 質譜：[M+NH4]+=373 滯留時間HPLC : 1.88分鐘（方法J)。 57b 7-(1,1-二亂-2-經基-乙基）-3,4-二氮-1H-異ρ奎p林-2-叛酸第三_ 丁酯 〇 於7-(乙氧羰基-二氟-甲基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三- 丁酯（實例57a，4.00克，11.3毫莫耳）在250毫升MeOH中之冰 ***液内，添加硼氫化鈉（2.24克，56毫莫耳）。將反應混合 物於室溫下攪拌18小時，倒入鹽水中，及在減壓下濃縮。 以EtOAc萃取水相，使有機層以MgS04脫水乾燥，於真空中 蒸發，並藉預備之 HPLC 純化（Gilson，Waters XBridge C18，5 微米，5%至95%乙腈在水+ 0.3% NH4 OH中之梯度液，120毫 升/分鐘）。 產量：1.54克（理論值之44%) ESI質譜：[M+NH4]+=314 滯留時間HPLC : 1.77分鐘（方法K)。 57c 7-[1，1-二氣-2-(曱苯-4-石黃龜氧基）-乙基]-3,4-二氮-1H-異。查淋 -2-羧酸第三-丁酯 於7-(1,1-二氟-2-羥基-乙基）-3,4-二氳-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（實例57b，1.50克，4.79毫莫耳）、三乙胺（0.81毫升，5.8 毫莫耳）、DMAP (58毫克，0.48毫莫耳）在30毫升二氯甲烷中 137751 -172- 200936137 之溶液内，添加氯化對-曱苯磺醯（1·1〇克，5.75毫莫耳）。在 室溫下攪拌1小時後，將反應混合物倒入2〇毫升冰水中，並 以DCM萃取。將合併之有機層以水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及在減壓下蒸發。 產量：2.20克（理論值之98%) ESI 質譜：[M+H]+ = 468 滯留時間HPLC : 1.38分鐘（方法L)。 57d 7-{2-[4-(5-溴-峨啶-2-基曱氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-1，1_二 © 氟-乙基}-3,4-二氫-1H-異4：淋-2-缓酸第三-丁酯 於4-(5-溴-峨啶-2-基曱氧基）-1Η-吡啶-2-酮（722毫克，2.57毫 莫耳’製備10.3)在3.0毫升DMSO中之溶液内，添加碳酸铯 (2.09克，6.42毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌15分鐘。 然後添加7-[1，1-二氟-2-(甲苯-4-續醯氧基）-乙基]-3,4-二氫 異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（製備57c，1200毫克，2.57毫莫耳）， 且將反應混合物於80。(：下攪拌4小時。過濾反應混合物，並 藉預備之 HPLC 純化（Gilson，Waters XBridge C18，5 微米，5% Ο 至95%乙腈在水+0.3%ΝΗ4ΟΗ中之梯度液，120毫升/分鐘）。 產量：230毫克（理論值之16%) ESI 質譜：[M+H]+= 576/578 滯留時間HPLC : 1.99分鐘（方法K)。 57e 4-(5-溴-此啶-2-基甲氧基）·ι_[2,2-二氟-2-(l,2,3,4-四氫-異喹啉 -7-基）-乙基]-lH-p比淀-2-嗣 於7-{2-[4-(5K啶-2-基曱氧基）·2-酮基-2H4啶-1-基H，l-一乱-乙基—風-1H-異p奎p林-2-緩酸第三-丁 S旨（實例57d， 137751 -173- 200936137
產量：120毫克（理論值之63%) ESI質譜：[M+H]+= 476/478 滯留時間HPLC : 1.64分鐘（方法κ)。 ❹ 實例58 4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2,2-二氟-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫_異 峻〃林-7-基）-乙基]-lH-pJtσ定-2-晒
137751 -174- 200936137
59a 7-{2-[4-(5-氯-峨啶-2-基甲氡基）_2_酮基-2H-毗啶-1-基H，l-二 氟-乙基}-3,4_二氫-1H-異喹啉_2_羧酸第三-丁酯 7-{2-[4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）_2_酮基-2H_吡啶-1-基]-1，1-二 氟-乙基}-3,4-二氫-1H-異喳啉_2_羧酸第三-丁酯係按照實例 57d，製自4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-iH-吡啶-2-酮（278毫克’ 0 1.18毫莫耳，製備10.6)。 產量·· 160毫克（理論值之26%) ESI 質譜：[M+H]+= 532/534 滯留時間HPLC: 1.19分鐘（方法〇)。 59b 4-(5-氣-峨啶-2-基甲氧基外阳-二氟_2_(1，2,3,4-四氫-異喳啉 -7-基）-乙基]-lH-p比咬-2-_ 4-(5-氣-P比啶-2-基曱氧基）_i-[2,2-二氟-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉 -7-基）-乙基]-1H-吡啶_2_酮係按照實例57e，製自7-{2-[4-(5-氯-© 咐σ定-2-基曱氧基）-2-酮基-2H-吡啶-1-基]-ΐ，ι_二氟-乙基}-3,4-二 氫-1H-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（製備59a，150毫克，0.28毫莫 耳）。 產量：120毫克（理論值之99%) ESI 質譜：[m+H]+= 432/434 滯留時間HPLC : 0.76分鐘（方法0)。 實例60 4-芊氧基-1-[2,2-二氟-2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉_7-基）-乙基]-111-吡 137751 -175· 200936137 啶-2-酮
60a 7-[2-(4-芊氧基-2-酮基-2Η-毗啶-1-基）-1,1-二氟-乙基]-3,4-二 氫-1Η-異ρ奎琳-2-缓酸第三-丁醋
Ο 7-[2-(4-芊氧基-2-酮基-2Η-毗啶-1-基）-1,1-二氟-乙基]-3,4-二氫 -1Η-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯係按照實例57d，製自4-芊氧基 -1H-吡啶-2-酮（166毫克，0.82毫莫耳）。 產量：乃毫克（理論值之20%) ESI 質譜：[M+H]+= 497。 60b 4·-卞氧基-l-[2,2-二氣-2-(1,2,3,4-四氮-異 p奎 p林-7-基）-乙基]-1H-p比σ定-2-銅 4_苄氧基-1-[2,2-二氟-2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮係按照實例57e，製自7-[2-(4-芊氧基-2-酮基-2Η-吡啶 -1-基）-1，1-二氟-乙基]-3,4-二氫-1Η-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（實 例60a，75毫克，0.15毫莫耳）。 產量：60毫克（理論值之1〇〇%) ESI 質譜：[M+H]+= 397 滯留時間HPLC : 0.92分鐘（方法l)。 實例61 乳基-l-[2,2-二氟-2-(2-甲基·ι，2,3,4-四氫-異11奎淋-7-基）-乙 基]-lH-p比唆-2-酮 137751 -176- 200936137
J〇 4-卞氧基-l-[2,2-二氟_2_(2_甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉_7-基）-乙 基]-1H-咐咬-2-嗣係按照實例55，製自4-苄氧基-l-[2,2-二氟 -2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉_7基）乙基]_1H吡啶_2_酮（實例6〇，35 毫克’ 0.09毫莫耳）。 產量.25耄克（理論值之69%) ❹ ESI 質譜：[M+H]+= 411 滯留時間HpLC: 1.78分鐘（方法K)。 實例62 4-卞氧基-l-[2-(4-咪唑_ι_基曱基-苯基)_2_酮基-乙基]4H-吡啶-2-酮
將4-羊氧基小[2_(4_溴基曱基苯基)2酮基乙基]_m吡咬么 250毫克，0.61毫莫耳）與咪唑（124毫克，丨82毫 酮（製備1， 莫耳）在DMF (2.0毫升）中之溶液於室溫下攪拌2小時。將反 應混合物以水稀釋，濾出所形成之沉澱物，並藉預備之 HPLC純化（Gilson，Sta_〇nd⑽，5%至㈣乙腈在水+ 〇 B HC00H中之梯度液’ 120毫升/分鐘）。 產量：27毫克（理論值之11%) ESI 質譜：[m+H]+= 400 滯留時間HPLC: 2.5分鐘（方法A)。 實例63 137751 -177- 200936137 4-苄氧基-l-[2-(4-味唑-1-基甲基-苯基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮
將4-芊氧基-l-[2-(4-溴基曱基-苯基）-乙基HH-吡啶-2-酮（根 據WO2008022979製備，239毫克，0.60毫莫耳）與咪唑（163毫 克，2.40毫莫耳）在DMF (2.0毫升）中之溶液於室溫下攪拌2 小時。使反應混合物藉預備之HPLC純化（Gilson，Waters XBridge C18 ’ 5微米，10%至95%乙腈在水+ 0.3% NH4 OH中之梯度液， 120毫升/分鐘）。 產量：157毫克（理論值之68%) ESI 質譜：[M+H]+= 386 滯留時間HPLC : 1.60分鐘（方法K)。 實例64 4-苄氧基-l-{2-[4-(2-酮基-2H-吡啶-1-基甲基）-苯基]-乙基}-1Η-吡 σ定-2-酮
於2-羥基吡啶（19毫克，0.20毫莫耳）在3.0毫升THF中之溶 液内，添加第三-丁醇鉀（24毫克，0.21毫莫耳），並將混合物 在室溫下攪拌20分鐘。然後添加4-苄氧基-1-[2-(4-溴基甲基-苯基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮（根據W02008022979製備，50毫克， 0.13毫莫耳），且將反應混合物於50°C下攪拌2小時。使反應 137751 -178- 200936137 混合物在減壓下濃縮，並藉預備之HPLC純化（XTerra MS C18，5%至95%乙腈在水+ 0.15% HCOOH中之梯度液，120毫 升/分鐘）。 產量：23毫克（理論值之44%) ESI 質譜：[M+H]+= 413 滯留時間HPLC : 2.81分鐘（方法p)。 下列實例可按照上述程序製成··
實例 結構 65 — —— 66 -CO^Y 67 68 69 70 71 137751 -179- 200936137
72 ^OOr^T 73 〇 "ΟΟ^Υ 74 〜 75 76 77 78 >Γγ0^ζΧ .ΟΟ^Ύ 79 .Ν〇σ^τ 現在描述測定MCH-受體拮抗活性之—些試驗方法 外，可使用熟練人員所已知之其他試驗方法，例如經由抑 制MCH-受體所媒介之cAMp生產抑制，如由H〇〇gduijn m等人 在”黑色素聚集激素及其受體係被表現於人類皮膚中及其 中之功月b 性，Bi0CherrL Bi〇phys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 中 所述者’與經由在拮抗物質存在下，藉由電漿激元共振， 137751 -180- 200936137 生物感測度量MCH之結合至MCH受體，如由Karlsson OP與 Lofas S在"G-蛋白質偶合受體之流動所媒介之表面上重組， 供應用於表面電漿激元共振生物感測器上"，Anal. Biochem. 300 (2002)，132-138中所述者。測試對於MCH受體拮抗活性之 其他方法係包含在前文所提及之參考資料與專利文件中， 且所使用試驗方法之說明係據此併於本申請案中。 MCH-1受體結合試驗 方法： MCH結合至hMCH-lR轉染細胞 〇 物種： 人類 待測細胞：經hMCH-lR安定轉染至CHO/Galpha 16細胞中 結果： IC50值 使得自以人類hMCH-lR安定轉染之CHO/Galpha 16細胞之 細胞膜，使用注射器（針頭0.6 X 25毫米）再懸浮，並在試驗 緩衝劑（50 mM HEPES，10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7.00 ; 0.1% 牛血清白蛋白（不含蛋白酶），0.021%桿菌肽，1微克/毫升抑 肽酶，1微克/毫升亮肽素及1//M磷醯胺酮）中稀釋至濃度為 5至15微克/毫升。 使200微升此細胞膜離份（含有1至3微克蛋白質），於環境 溫度下，與100 pM之125I-酪胺醯基黑色素聚集激素 (1 25I-MCH可市購得自NEN)及在最後體積250微升中漸增濃 度之待測化合物一起培養60分鐘。於此培養後，使用細胞 採集器，經過0.5% PEI處理之玻璃纖維濾器（GF/B，Unifilter Packard)過濾反應物。然後，在添加閃爍器物質（Packard Microscint 20)後，於度量裝置（Packard之頂部計數器）中，測定 137751 • 181 - 200936137 被保留在濾器上之細胞膜結合放射活性。 非專一性結合係被定義為於1微莫耳MCH存在下，在培 養期期間之結合放射活性。 濃度結合曲線之分析係於一個受體結合位置之假設下進 行。 標準： 未經標識之MCH係與經標識之125I-MCH競爭受體結合， 具有IC50值在0.06與0.15 nM之間。 〇 放射配位體之KD值為0.156 nM。 在根據本發明個別化合物之1〇_7Μ濃度下，MCH (作為放 射配位體）之相對結合係以％CTL表示，且係計算自整體濃 度曲線，而未具有根據本發明化合物之配位體之總專一性 結合係經設定為100%。數值係為兩個各別進行實驗之平均。 MCH-1受體偶合之Ca2 +移動試驗 方法： 使用人類MCH之鈣移動試驗（FLIPR384) 物種： 人類 ^ 待測細胞：以hMCH-Rl安定轉染之CHO/Galpha 16細胞 結果： 第1次度量值：參考物（MCH 10·6Μ)之％刺激 第2次度量值：ρΚΒ值 試劑： HBSS (10x) (GIBCO) (GIBCO) (Molecular Probes) (Molecular Probes) (Sigma) HEPES缓衝劑（1M)
Pluronic F-127 Fluo-4 後苯磺胺(Probenecid) 137751 -182- 200936137 MCH (Bachem) 牛血清白蛋白（不含蛋白酶） (Serva) DMSO (Serva) Ham 氏 F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-麩醯胺 (GIBCO) 潮霉素B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) 吉歐霉素（Zeocin) (Invitrogen) 使無性繁殖系CHO/Galpha 16 hMCH-Rl細胞在Ham氏F12細 胞培養基（具有L-麩醯胺；BioWhittaker;目錄編號：BE12-615F) 中培養。其每500毫升含有10% FCS，1% PENStrep，5毫升L-麩醯 胺（200 mM儲備溶液），3毫升潮霉素B (50毫克/毫升，在PBS 中）及1.25毫升吉歐霉素（zeocin)(100微克/毫升儲備溶液）。於 實驗前一天，將細胞在密度為每孔穴2500個細胞下，覆蓋 於384-井微滴定板（黑色壁，具有透明底部，由Costar製造） 上，並於37°C，5%(：02及95%相對濕度下，在上述培養基中 培養過夜。於實驗當天，在37°C下，使細胞與2 mM Fluo-4 與4.6 mM叛苯績胺（Probenicid)已被添加至其中之細胞培養基 一起培養45分鐘。於添加螢光染料後，將細胞以已與0.07% 羧苯磺胺合併之Hanks緩衝溶液（1 X HBSS，20 mM HEPES)洗 滌四次。將待測物質在Hanks緩衝溶液中稀釋，與2.5% DMSO 合併。未經刺激細胞之背景螢光係於FLIPR384裝置（分子裝 置；激發波長：488毫微米；發射波長：光譜通帶510至570 137751 -183- 200936137 毫微米）中之最後洗滌步驟後五分鐘，於物質存在下，在 384-井微滴定板中度量。為刺激細胞，故於最後洗滌步驟 後35分鐘，將MCH在具有0.1% BSA之Hanks緩衝劑中稀釋， 以吸量管吸取至384-井細胞培養板中，然後，在FLIPR3 84裝 置中度量MCH刺激螢光。 數據分析： 第1次度量值：細胞Ca2 +移動係以相對螢光之峰值減去背 景進行度量，且係以參考物（MCH 10_6M)最大信號之百分比 表示。此度量法係用以確認待測物質之任何可能催動作用。 第2次度量值：細胞Ca2 +移動係以相對螢光之峰值減去背 景進行度量，且係以參考物（MCH 10_6m，信號係經標準化 至100%)最大信號之百分比表示。MCH劑量活性曲線之EC5〇 值，具有與未具有待測物質（限定濃度），係藉由GraphPad Prism 2.01曲線程式’以圖形方式測得。MCH拮抗劑會造成 MCH刺激曲線在所繪成之圖表中向右邊移位。 抑制係以pKB值表示： pKB-log(EC50(待測物質 + mch)/ Ec5〇(mch)1) _1〇g c㈠寺測物質） 根據本發明之化合物，包括其鹽，在上文所提及之試驗 中，係展示優越MCH-受體拮抗活性。使用前文所述之MCH1 文體結合试驗，根據本發明之化合物主要具有IC5〇值低於 100 nM ’特別是低於5〇 nM。 為說明具有不同結構元素之根據本發明化合物係具有優 越MCH-1叉體结抗活性’故在下表中提供化合物之％ctl 值，其中"實例編號"係意謂根據個別實例編號之化合物， 137751 -184- 200936137 而"％CTL"係意謂在該化合物之100 nM濃度下之MCH相對結 合。％CTL之度量係描述於前文。 〇 表1 實例 編號 %CTL 1.1 11.3 1.4 6.6 1.7 4.3 1.10 7.7 1.13 22.6 1.16 26.3 1.19 47.1 1.22 5.3 2.3 8.6 2.6 12.7 3.2 33.9 4.2 22.6 5.3 13.6 5.6 15.3 6.2 10.3 7.2 39.3 7.5 16.4 8.3 6.9 8.6 6.2 9.3 26.6 9.6 32.5 10.1 29.9 11.2 21.6 13.1 31.6 14.2 15.4 實例 編號 %CTL 1.2 9.6 1.5 15.9 1.8 11.2 1.11 5.8 1.14 16.0 1.17 23.9 1.20 44.7 2.1 17.6 2.4 13.8 2.7 8.1 3.3 39.7 5.1 13.1 5.4 15.6 5.7 17.3 6.3 12.3 7.3 35.1 8.1 15.6 8.4 6.3 9.1 34.2 9.4 23.2 9.7 26.5 10.2 25.3 12.1 16.1 13.2 40.0 15.1 10.6 實例 編號 %CTL 1.3 19.2 1,6 6.6 1.9 7.7 1.12 20.4 1.15 14.3 1.18 51.8 1.21 12.8 2.2 9.4 2.5 17.2 3.1 30.0 4.1 15.5 5.2 11.3 5.5 11.6 6.1 13.6 7.1 24.9 7.4 40.8 8.2 13.6 8.5 9.7 9.2 29.0 9.5 29.4 9.8 21.0 11.1 15.5 12.2 17.9 14.1 21.9 15.2 16.1 137751 -185- 200936137 ❹
16.1 30.9 16.4 21.7 17.2 21.5 18.2 7.6 20.1 30.7 21.2 8.7 21.5 10.8 23 39.5 25.1 17.5 26.2 77.3 28.1 22.2 29.2 13.7 31.2 23.2 33.1 21.0 35.1 12.8 35.4 8.8 35.7 16.1 36.3 8.0 37.1 14.7 38.1 16.3 38.4 15.3 39.2 6.7 40.3 26.8 42.1 27.1 44.1 17.6 45.2 27.5 47.1 36.0 49.1 4.8 49.4 8.7 51.1 23.6 53 22.7 16.2 33.1 16.5 23.6 17.3 37.7 19.1 4.6 20.2 19.1 21.3 7.8 22.1 16.6 24.1 20.1 25.2 18.3 27.1 25.8 28.2 17.3 30 13.7 32.1 20.6 33.2 15.3 35.2 8.8 35.5 8.1 36.1 6.7 36.4 10.8 37.2 22.4 38.2 16.0 38.5 24.5 40.1 16.3 41.1 21.1 42.2 19.0 44.2 8.5 46.1 10.1 47.2 32.0 49.2 14.1 50.1 7.0 51.2 21.2 54 18.4 16.3 28.0 17.1 30.1 18.1 7.0 19.2 5.8 21.1 12.0 21.4 12.6 22.2 10.9 24.2 19.1 26.1 66.0 27.2 24.4 29.1 13.6 31.1 29.4 32.2 25.5 34 41.6 35.3 10.5 35.6 20.9 36.2 10.2 36.5 17.0 37.3 20.7 38.3 22.0 39.1 4.6 40.2 26.8 41.2 29.6 43.1 20.9 45.1 37.2 46.2 33.3 48 25.6 49.3 6.6 50.2 7.0 52 12.0 55 19.9 137751 -186- 200936137 56 14.1 59 28.6 62 26.1 57 20.8 60 25.5 63 8.1 58 29.4 61 30.1 64 22.1 一些配方實例將於後文描述，其中”活性物質’'一詞表示 根據本發明之一或多種化合物，包括其鹽。在具有一或多 種所述活性物質之組合之一之情況中，’'活性物質” 一詞亦 包括附加之活性物質。
實例A 片劑，含有20毫克活性物質
組成： 活性物質 20毫克 乳糖 120毫克 玉米澱粉 40毫克 硬脂酸鎂 2毫克 波威酮（Povidone) K 25 18毫克 製備： 將活性物質、乳糖及玉米澱粉均勻混合；以波威酮 (Povidone)水溶液粒化；與硬脂酸鎂混合；在壓片機中壓縮； 片劑重量200毫克。
實例B 膠囊，含有20毫克活性物質 組成. 活性物質 20毫克 玉米澱粉 80毫克 高度分散之矽膠 5毫克 硬脂酸鎂 2.5毫克 137751 -187- 200936137 製備： 將活性物質、玉米澱粉及矽膠均勻混合；與硬脂酸鎂混 合，在膠囊裝填機中，將混合物裝填至3號硬明膠膠囊内。 實例c 栓劑，含有50毫克活性物質 組成： 50毫克 1700毫克 ;使經研磨之活性物質均勻 於冷卻至約35°C後，將其倒 活性物質 ❹ ❹ 硬質脂肪（動物脂固體）足量至 製備： 使硬質脂肪於約38°C下溶解 地分散在熔融態硬質脂肪中； 入經急冷之模具中。
實例D 可注射溶液’每5毫升含有5毫克活性物質 組成： 活性物質 5毫克 葡萄糖 250毫克 人類血清白蛋白 10毫克 糖p失喃酸 250毫克 注射用水至 5毫升 製備： 使糖呋喃醛與葡萄糖溶於注射用水（Wf!)中；添加人類血 清白蛋白；使活性成份溶解’並加熱；以補足至所指定 之體積；於氮氣下轉移至安瓿瓶中。
實例E 137751.doc •188- 200936137 可注射溶液’每1毫升含有10毫克活性物質 活性物質 10毫克 甘露醇 50毫克 人類A清白蛋白 10毫克 注射用水至 1毫升 製備： 使甘露醇溶於注射用水（WfI)中；添加人類血清白蛋白； ❻ 使活性成份溶解 ，並加熱；以Wfl補足至所指定之體積.於 氮氣下轉移至安瓿瓶中。
137751 -189-

Claims (1)

  1. 200936137 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其係選自下列組成之組群 1.1 4今氧基-l-{2-[4-(4-甲氧基-4-甲基“六氫峨π定小基曱 基苯基]-2-自同基-乙基}-1Η-^ α定酿] 1.2 4-爷氧基-1-{2-[4-(4-經基-4-三氣甲基·六氫ρ比淀4·基曱 基）_苯基]-2-綱基-乙基卜1Η-ρ比受-2-酮] 1.3 4-苄氧基-1-{2-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基曱基）_苯基]_2_ 酮基-乙基卜1Η-吡啶-2-酮 1.4 4-爷氧基-1-(2-{4-[(2-經基-乙胺基）-甲基]-苯基卜2-銅基_ 乙基）-1Η-ρ比。定-2-明 1.5 4-苄氧基-1-{2-[4-(第三-丁基胺基-甲基）_苯基]_2_酮基― 乙基}-1Η-ρ比咬-2-銅 1.6 4-苄氧基-1-{2-[4-(異丙基胺基·甲基）-苯基]-2-酮基-乙 基}-1Η-^咬-2-酮 1.7 4-苄氧基-1-[2-(4-{[(1-羥基-環丙基甲基）-胺基]-曱基卜笨 基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 1.8 4-苄氧基-1-(2-{4-[(第三-丁基-甲基-胺基）-甲基]•苯 基}-2-剩基-乙基咬-2·嗣 1.9 4-苄氧基-l-[2-(4-環丙胺基曱基-笨基）-2-酮基-乙基]-lH-p比咬-2-酿| 1.10 4-苄氧基-l-[2-(4-{[(2-羥基-乙基）-曱基-胺基]-甲基}-苯 基）-2-銅基-乙基]-lH-p比咬-2-網 1.11 4-苄氧基-1-(2-{4-[(異丙基-甲基-胺基）-曱基]-苯基}-2-酮 基-乙基 1.12 (S)-4-卞乳基-l-{2-[4-(3-氣-四氮卩比洛-1-基曱基）-苯基]·2_ 嗣基-乙基σ定-2-酮 1.13 (R)-4-苄氧基-1-{2-[4-(3-氟-四氫吡咯-1-基曱基）-苯基]-2-嗣基-乙基}·1Η-ρ比咬-2-綱 1.14 4-苄氧基小(2-酮基-2·{4-[(3,3,3·三氟-丙胺基）-曱基]•苯 基乙基β定-2-嗣 1.15 4-苄氧基-1-(2-{4-[(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基]-苯基}-2-酮 基-乙基咬· -2-鋼 137751 200936137 ❹ ❹ 1.16 l_{4-[2-(4-苄氧基-2-酮基-2H-吡啶-1-基乙醯基]-苄基}-六氳p比π定-4-曱腈 1.17 4-芊氧基-Η2-酮基-2-(4-硫代嗎福啉-4-基甲基-苯基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 1.18 4-芊氧基-l-{2-酮基-2-[4-(l-酮基-硫代嗎福啉-4-基甲 基）-苯基]-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 1.19 4-芊氧基-l-(2-{4-[(2,2-二氟-乙胺基)-甲基]-苯基}-2-酮基 -乙基°定-2-嗣 1.20 4-芊氧基-l-[2-(4-{[(2,2-二氟-乙基）-甲基-胺基]-甲基}-苯 基）-2-嗣基-乙基]-1H-P比唆-2,網 1.21 4-芊氧基-1-(2-{4-[(環丙基-甲基-胺基)-甲基]-笨基}-2-酮 基·"乙基°定-2-嗣 1.22 4-芊氧基-1-[2-(4-{[(1-羥基-環丙基甲基）-甲基-胺基]•甲 基}-苯基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 2.1 5-芊氧基-2-{2-[4-(4-乙基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 2.2 5-芊氧基-2-{2-[4-(4-羥基-4-三氟曱基-六氫吡啶小基曱 基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 2.3 5-芊氧基-2-[2-(4-環戊基胺基曱基-苯基)-2-酮基-乙 基]-2H-塔喷-3-嗣 2.4 5-芊氧基-2-[2-(4-乙胺基曱基-笨基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒 畊-3-酮 2.5 5-芊氧基-2-{2-[4-(異丙基胺基-甲基）-苯基]-2-酮基-乙 基}-211-塔p井-3-嗣 2.6 5-苄氧基-2-[2-(4-甲胺基甲基-苯基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒 畊-3-酮 2.7 5-芊氧基-2-[2-酮基-2-(4-丙胺基甲基-苯基)-乙基]-2H-嗒 畊-3-酮 3.1 4-苄氧基-l-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-1-基甲基）-3-甲氧基-苯基]-2-酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 3.2 4-苄氧基-H2-(4-二曱胺基曱基各甲氧基·苯基）-2-酮基 -乙基]-lH-p比咬-2-嗣 137751 -2- 200936137 3.3 4-芊氧基-l-{2-[4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基甲基)-3-甲氧基 -苯基]-2-酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 4.1 4-芊氧基-l-[2-(4-二甲胺基甲基-2-氟苯基）-2-酮基-乙 基]-lH-p比咬-2-鋼 4.2 4-芊氧基-l-{2-[2-氟基-4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]-2-酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 5.1 4-芊氧基-l-[2-(4-二甲胺基曱基-3-氟苯基）-2-酮基·乙 基]-lH-p比咬-2-酮 5.2 4-苄氧基-l-[2-(3-氟基-4-甲胺基甲基-苯基）-2-酮基-乙 基]-1H-吡啶-2-酮 5.3 4-芊氧基-1-[2-(4_乙胺基甲基-3-氟苯基）-2-酮基-乙 基]-lH-p比咬-2-酮 5.4 4-芊氧基-l-[2-(4-二乙胺基甲基-3-氟苯基)-2-酮基-乙 基]-11~1-0比 -2·嗣 5.5 4-芊氧基-1-(2-{4-[(乙基-甲基-胺基）-甲基]-3-氟苯基}-2-酮基-乙基）-1Η-吡啶-2-酮 5.6 4-苄氧基-l-{2-[3-氟基-4-(異丙基胺基-甲基）-苯基]-2-酮 基-乙基卜1H-吡啶-2-酮 5.7 4-芊氧基-l-{2-[3-氟基-4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]-2,酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 6.1 5-苄氧基-2-{2-[3-氟基-4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 6.2 5-芊氧基-2-[2-(4-二甲胺基甲基-3-氟苯基）-2-酮基-乙 基]-2H-嗒畊-3-酮 6.3 5-爷氧基-2-{2-[3-氣基-4-(4-^基-4-甲基-六氮p比咬-1-基 甲基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 7.1 4-芊氧基-l-[2-(5-二乙胺基曱基-吡啶-2-基）-2-酮基-乙 基]-lH-p比咬-2-網 7.2 4-芊氧基-l-[2-(5-二甲胺基甲基-峨啶-2-基）-2-酮基-乙 基]-lH-p比淀-2-嗣 7.3 4·爷氧基-l-[2-(5-乙胺基甲基-p比咬-2-基）-2-晒基-乙 基]-lH-pib σ定-2-網 137751 200936137 7.4 4-芊氧基-l-{2-[5-(4-經基-六氫峨咬小基甲基）·ρ比咬_2_ 基]-2-酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 7.5 4-苄氧基-1-{2-[5-(4-經基-4-甲基-六氫ρ比咬小基曱基）_ p比σ定-2-基]-2-酮基-乙基}-1Η-ρ比咬-2-酮 8.1 4-(4-氟-芊氧基）-1-(2·{4-[1-(4-經基_4_甲基-六氫峨〇定小 基）-乙基]-苯基}-2-酮基-乙基）-iH-u比咬-2-顏J 8.2 4-(4-氟-苄氧基）-1-(2-{4-[1-(4-經基-六氫吡咬_ι·基）_乙 基]-笨基}-2-酮基-乙基）-1Η-吡啶-2-酮 8.3 4-(4-氣-苄氧基）-1-(2-{4-[1-(4-經基-六氫7比咬_1_基）_乙 基]-苯基}-2-酮基-乙基）-1Η-吡啶-2-酮 8.4 4-(4-氣-罕氧基）-1-(2-{4-[1-(4-經基-4-甲基-六氫I»比咬-1-基）-乙基]-苯基}-2-酮基-乙基）-1Η-吡啶-2-酮 8.5 1-(2-{4-[Η4-羥基-六氫吡啶-1-基）_乙基]-苯基}-2-酮基-乙基）-4-(4-甲氧基-辛氧基比淀-2-嗣 8.6 1-(2-{4-[1-(4-羥基-4-曱基-六氫吡啶-1-基）-乙基]-苯基}-2-酮基-乙基）-4-(4-曱氧基-苄氧基）-1Η-吡啶-2-酮 9.1 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-1-{2-[4-(4-羥基-六氫吡啶-1-基曱基）-苯基]-2-酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 9.2 4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(4-二甲胺基曱基-苯 基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 9.3 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-[4-(4-羥基-4-甲基-六氫 p比咬-1-基甲基）-苯基]-2-網基-乙基。定-2-綱 9.4 4-(5-氣-7比°定-2-基甲氧基）_1-[2-嗣基-2-(4-四鼠p比洛-1-基 甲基·苯基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 9.5 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(4-曱胺基曱基-苯基）-2-酮基-乙基]-lH-p比σ定-2-酮 9.6 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基)小(2-{4-[(乙基-曱基-胺基）-甲 基]-本基卜2-嗣基-乙基）-1Η-ρ比咬銅 9.7 4-(5-氯-峨啶-2-基甲氧基）-1-[2-(4-二乙胺基甲基-苯 基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 9.8 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-酮基-2-(4-六氫吡啶-1-基 曱基-苯基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 137751 •4- 200936137 10.1 5-(5-氣^比唆-2-基曱氧基）-2-{2-[4·(4-經基-六氫p比咬小 基甲基）-苯基]-2-酮基-乙基卜2H-嗒畊-3-酮 10.2 5-(5-氣-咐。定-2-基曱氧基）-2-{2-[4-(4-海：基-4·甲基-六氫 吡啶-1-基曱基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2H-嗒畊各酮 11.1 4-(5->臭-咐°定-2-基甲氧基）-1-[2-嗣基-2-(4-六氯p比u定· 1_基 甲基·苯基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 11.2 4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-H2-(4-二曱胺基甲基-苯 基）-2-嗣基-乙基]。定-2-嗣 12.1 5-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2-酮基-2-(4-六氫吡啶基 甲基-苯基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 12.2 5-(5-溴比啶-2-基甲氧基）-2-[2-(4-二甲胺基甲基-苯 基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 13.1 4-苄氧基-l-{2-酮基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基）·1，2,3,4-四氫 _異17奎淋-7-基]-乙基卜lH-p比。定-2-酉同 13.2 1-[2-(2-乙醯基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基:h2-酮基-乙 基]冰；氧基咬-2-酮 14.1 4-卞氧基-l-{2-[2-(2-經基-乙基）-1，2,3,4-四氮-異ρ奎淋-7_ 基]-2-酮基-乙基卜1H-吡啶-2-酮 14.2 4-苄氧基-l-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1H-P比唆-2-嗣 15.1 卞氧基-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氮·異邊p林-7-基）-2-嗣基-乙基]-2H-^喷·3-嗣 15.2 5-芊氧基-2-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基]-2-酮基-乙基卜2Η-嗒畊-3-酮 16.1 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基)小[2-酮基-2-(1，2,3,4-四氫·異喳 淋-7-基）-乙基]-111-?比。定-2-酮 16.2 4-(5-氣-吡啶-2-基曱氧基)-1-[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳 啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 16.3 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基）-2-酮基-乙基HH-吡啶-2-酮 16.4 4-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-酮基-2-(2-丙基-1,2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 137751 200936137 16,5 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-l-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異 p奎琳-7-基）-2-嗣基-乙基]-1H-P比咬-2-嗣 17.1 5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喳 啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 17.2 5-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-酮基-2-(2-丙基-1，2,3,4-四 氫，異喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 17.3 5-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 18.1 4-苄氧基-l-[2-(2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶 -2-酮 18.2 4-芊氧基-l-[2-(2-曱基-2,3-二氫-1H-異峭哚-5-基）-乙 基]-1Η-ρ比咬-2-酮 19.1 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2,3-二氫-1H-異⑼哚-5-基乙基]°定-2-嗣 19.2 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)小[2-(2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲 ?木-5-基）-乙基]咬-2-酉同 20.1 5-苄氧基-2-[2-(2,3-二氫-1H-異W哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊 -3-酮 20.2 5-芊氧基-2-[2-(2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-乙 基]-2H-。荅p井-3-酮 21.1 5-(5-溴-峨啶-2-基甲氧基）_2-[2-(2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]-2H-塔11 井-3-綱 21.2 5-(5-溴-峨啶-2-基甲氧基)_2-[2-(2-曱基-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 21.3 5-(5-溴-峨啶-2-基甲氧基）_2-[2-(2-乙基-2,3-二氫-1H-異吲 11朵-5-基）-乙基]-2H-"荅p井-3-酮 21.4 5-(5-演-峨啶-2-基曱氧基)_2」2_[2_(2-羥基-乙基）_2,3_二氫 -1H-異吲哚-5-基]-乙基卜2H-嗒畊-3-酮 21.5 5-(5-漠-峨啶-2-基甲氧基）_2_[2_(2_異丙基_2 3_二氫_出_異 峭哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 22.1 5-(5-氯-吡啶-2-基曱氧基）_2_[2-(2,3-二氫-1H-異啕哚-5-基）-乙基]-2H-塔啡-3-酮 137751 -6- 200936137 22.2 5-(5-氣-ρ比咬-2-基曱氧基)-2-Ι>(2-曱基-2,3-二氫_ΐΗ-昱哬 哚-5-基）-乙基]-2Η-嗒畊-3-酮 八 23 4斗氧基-1-{2-[4-(1-二节胺基甲基-環丙基)_苯基]_2_酮 基-乙基卜ΙΗ-ρ比σ定-2-嗣 24.1 4-苄氧基-1-[2-(3-甲基-1，2,3,4-四氫-異4：琳-7-基）-2-晒基- 乙基]-1H-P比咬-2-酿1 24.2 4-爷氧基-l-[2-(2,3-二甲基-1,2,3,4-四氫-異p奎琳_7_基）_2_ 酮基-乙基]-1H-P比。定-2-酮 25.1 5-字氧基-2-[2-(3-甲基-1，2,3,4-四氫-異I»奎琳-7-基）-2-酮基- 乙基]-2H-嗒畊-3-酮 25.2 5-芊氧基-2-[2-(2,3-二曱基-1，2,3,4-四氫-異峻11林_7_基)_2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 26.1 4-爷氧基-l-[2-酮基-2-(5,6,7,8-四氫-[1，6]峰咬-3-基）_乙 基]-lH-p比。定-2-網 26.2 4-+ 乳基-l-[2-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-[1，6>奈咬-3-基）_2-酮 基-乙基]-lH-p比咬>2-嗣 27.1 軋基-2-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氫-異p奎琳-6·基）-乙 基]-2H-^啡-3-嗣 27.2 乳基·2-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異+琳-6·基）銅基-乙基]-2H-塔哨1 -3-銅 28.1 5-(5-氯-吡啶-2_基曱氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉各 基）-乙基]-2H-。荅p井-3-嗣 28.2 5-(5-氣π比。定-2·基甲氧基）-2·[2-(2-曱基_1，2,3,4-四氫-異口奎 淋-6-基）-乙基]-2^1-。荅ρ井-3-銅 29.1 5-(5-溴-外b啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉各 基乙基]-2H-塔p井·3·酬 29.2 5-(5-溴4啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 啦-6-基）-乙基]-2Η-塔哨· -3-嗣 30 5-苄氧基-2-(2-{4-[2-(4-羥基-4-甲基-六氫吡啶-ΐ_基）_乙 基]-苯基}-2-酮基-乙基）-2Η-嗒畊-3-酮 31.1 1_[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氬-異峻淋-7-基）-2-嗣基··乙 基]-4-(4-氣-卞氧基）-1Η-ρ比咬-2-嗣 137751 • Ί · 200936137 31.2 4-(4-氟-苄氧基）-i_[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異<4淋_7-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 32.1 2-[2-(2_乙基-1，2,3,4-四氮-異峻淋-7-基）-2-嗣基-乙 基]-5-(4-氟-爷氧基）-2H-嗒畊-3-酮 32.2 5-(4-氟-字氧基）-2-[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異喳啉—7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 33.1 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-211-。荅p井-3-綱 33.2 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 34 1-[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-4-(5-三氟 曱基π比啶-2-基曱氧基）-1Η-吡啶-2-酮 35.1 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基）-乙基]-2H-嗒哜-3-_ 35.2 5-(5-溴-哺啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 35.3 5^(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-2-[2·(2-環丙基甲基-1，2,3,4-四 風-異峻淋-7-基）-乙基]-211-11荅哨* -3-嗣 35.4 5-(5二溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-{2-〇(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四虱-異p奎琳-7-基]-乙基}-2Η-σ荅p井-3-嗣 35.5 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-2-{2-[2-(2-曱氧基-乙 基）-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基]-乙基卜2H-嗒畊-3-酮 35.6 5^(5·溴-吡啶-2·基曱氧基）·2-{2-[2-(2-氟-乙基）·1，2,3,4-四 氮-異唆琳_7_基]-乙基}荅p井-3-嗣 35.7 5-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-2-[2-(2-環丙基-1,2,3,4_四氫-異 喳啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 36.1 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）小[2-(1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基]-lH-p比啶-2-酮 36.2 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基)小[2-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫-異 峻p林-7-基）-乙基]-1H-P比咬-2-_ 36.3 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基)_ι_[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喳 17林-7-基）-乙基]-lH-p比 π定-2-ig 137751 200936137 36.4 4-(5-氣-峨啶-2-基甲氧基）-l-{2-[2-(2-羥基-乙基H，2,3,4- 四氣-異1^ p林基乙基比σ定-2-嗣 36.5 4-(5-氣-ρ比咬-2-基甲氧基）-1-{2-[2-(2-氟-乙基）-1，2,3,4-四 氮'異峻p林-7-基]-乙基卜1Η-ρ比。定-2-嗣 37.1 2-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-5-(5-氟-吡 啶-2-基曱氧基）-2H-嗒畊-3-酮 37.2 5-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-242-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 37.3 5-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-2-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基]-乙基}-2H-嗒畊-3-酮 38.1 4-(5-氟-吡啶-2·基曱氧基)-1-[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-ΙΗ-ΐ7比淀-2·嗣 38.2 4-(5-氟-吡啶·2-基曱氧基)小[2-(2-甲基·1，2,3,4·四氫-異喹 淋-7-基）-乙基]-1Η-Ρ比淀-2-嗣 38.3 4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）小[2-(2-異丙基-1，2,3,4-四氫異 峻17林-7-基）-乙基]-1Η-Ρ比ϋ定-2-嗣 38.4 4-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基）-1-{2-[2-(2-羥基-乙基）-1，2,3,4-四風-異峻17林-7-基]-乙基}-111-卩比°定-2-嗣 38.5 1-{2-[2-(2-氟-乙基）-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基]-乙基}-4-(5-氟-p比α定-2-基甲氧基d定-2-酮 39.1 4-(4-氟-苄氧基）-l-[2-(l，2,3,4-四氫-異邊淋-7-基）-乙 基]-1H-P比咬-2-酮 39.2 4-(4-氟-辛氧基）-i-[2-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫-異<»奎淋-7-基）-乙基]-lH-p比。定-2-鋼 40.1 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）_1_[2_酮基-2-(2-丙基-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 40.2 4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-l-[2-(2-異丙基-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 40.3 4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）_ι_[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氫-異喹 11 林-7-基）-2-酮基-乙基]·ιη-ρ比咬-2-酮 41.1 5/5-溴-吡啶-2-基曱氧基）_2_[2-酮基-2-(2-丙基-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基）-乙基]-2Η-嗒畊-3-酮 137751 200936137 41.2 5-(5-溴-峨啶_2_基曱氧基）_2-[2-(2-乙基-1,2,3,4-四氫-異喹 啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 42.1 4-(4-氟-苄氧基）_i_{2-[2-(2-羥基-乙基）-1,2,3,4-四氫-異喹 # -7-基]-2-嗣基-乙基比咬-2-酮 42.2 4-(4-氟-卞氧基）_ι_{2-[2-(2-曱氧基-乙基）-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基]-2-酮基-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 43.1 5-(4-氟-苄氧基）_2-{2-[2-(2-甲氧基-乙基）-1,2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基]-2-酮基-乙基卜2H-嗒畊-3-酮 44.1 4-(5-溴-咐啶-2-基曱氧基）-1-[2-酮基冬(1,2,3,4-四氫-異喹 啉-6-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 44.2 4-(5-溴-吡啶-2-基曱氧基）-1_[2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-6-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 45.1 4-(5-氣-P比啶-2-基曱氧基）-i-[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異喳 啉-6-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 45.2 4-(5-氣-吡啶·2-基甲氧基）小[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹 啉-6-基）-2-酮基-乙基]-1H-吡啶-2-酮 46.1 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-i-[2-(U，3,4-四氫-異喳啉-6-基）-乙基]-ΙΗ-ηΙ： η定-2-酮 46.2 4-(5-氣-吡啶-2-基甲氧基）-l-[2-(2-曱基-1，23,4-四氫-異峻 ρ林-6-基）-乙基]-1Η-Ρ比咬-2-酮 47.1 4-(5-氟，吡啶-2-基甲氧基）小[2-(1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基乙基]咬-2-綱 47.2 4-(5-氟-吡啶-2-基曱氧基）-1-[2-(2-曱基-1,2,3,4-四氫-異喳 p林-6-基）-乙基]-1H-P比0定-2-酮 48 4-苄氧基-H2-羥基-2-(l,2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙 基]-lH-p比咬-2-酮 49.1 4-(5-溴-说啶-2-基f氧基）-1-{2-[2-(2-羥基-乙基）-2,3-二氫 -1H-異吲嗓-5-基]-乙基}-m-p比咬-2-酮 49.2 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-{2-[2-(2-氟-乙基)-2,3-二氫 -1H-異啕哚-5-基]-乙基}-1Η-吡啶-2-酮 49.3 木(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2-乙基-2,3-二氫·1Η-異吲 嗓-5-基）-乙基]-ΙΗμ»比淀·2·綱 137751 -10- 200936137 49.4 4-(5-溴^比啶冬基曱氧基）小{2_[2_(3_羥基小曱基-丙 基一風-1H-異㈤嗓-5-基]-乙基}-1Η-ρ比咬-2-明 50.1 4-(5-氣^比啶_2_基曱氧基）442-(13-二氫-1H-異吲哚-5- 基）-乙基]-1H-叶b咬-2-酮 50.2 4-(5-氣-峨啶_2_基甲氧基）小[2_(2_曱基_2 3_二氫_m_異吲 哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 51.1 —氣-1H-異Η丨嗓-5-基）-乙基]-4-(5-氣比咬-2-基 曱氧基ΗΗ-ρ比咬-2-酉同 51.2 4-(5-氟比啶—2-基曱氧基）-1-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-基）-乙基]-1H-吡啶-2-酮 52 4-苄氧基-l-[2-(l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-烯丙基]-1H-吡 啶-2-酮 53 4-苄氧基-1-[2,基-2-(4-六氫吡啶-2-基-苯基）-乙基HH-吡啶-2-酮 54 5-芊氡基-2-[2-酮基-2-(4-六氫吡啶-2-基-苯基）-乙基]-2H- 嗒畊-3-酮 55 4-芊氧基4-{2-[4-(1-曱基-六氫吡啶-2-基）-苯基]-2-酮基-乙基}-1Η-ρ比咬-2-酮 56 5-芊氧基-2·{2-[4-(1-甲基-六氫吡啶冬基）-苯基]-2-酮基-乙基}-2Η-。荅呼-3-嗣 57 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2,2-二氟-2-(1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 58 4-(5-溴-吡啶-2-基甲氧基)-1-[2,2-二氟-2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙基]-1Η-吡啶-2-酮 59 4-(5-氯-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2,2-二氟-2-(1，2,3,4-四氫-異 喹啉-7-基）-乙基ΗΗ-吡啶-2-酮 60 4-芊氧基-1-[2,2-二氟-2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-乙 基]-lH-p比咬-2-酮 61 4-苄氧基-l-[2,2-二氟-2-(2-曱基-1，2,3,4-四氫-異喳啉-7-基）-乙基HH-吡啶-2-酮 62 4-苄氧基小[2-(4-咪唑-1-基曱基-苯基）-2-酮基-乙基HH-吡啶-2-酮 137751 -11 - 200936137 63 4-苄氧基-l-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯基）-乙基]-1H-吡啶-2- 酉同 64 4-苄氧基-l-{2-[4-(2-酮基-2H-吡啶-1-基甲基）-苯基]-乙 基}-1Η-ρ比唆-2-酮 65 2-[2-(2,3-二氫-111-異'1弓丨_嗓-5-基）-乙基]-5-(5-|1-17比咬-2-基 曱氧基）-2H-嗒畊-3-酮 66 5-(5-氟-吡啶-2-基甲氧基)-2-[2-(2-甲基-2,3-二氫-1H-異啕 哚-5-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 67 4-(5-甲基-峨啶-2-基甲氧基）-1-[2-酮基-2-(1,2,3,4-四氫-異 p查琳-7-基）-乙基]-1H-P比咬-2-酮 68 4-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基）-1-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基）-2-酮基-乙基]-lH-吡啶-2-酮 69 1-[2-(2-乙基-1，2,3,4-四氩-異u套p林-7-基）-2-酿I基-乙 基M-(5-甲基-峨啶-2-基甲氧基)-iH-吡啶-2-酮 70 1-{2-[2-(2-氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基]-2-酮基-乙 基}-4-(5-曱基-P比啶-2-基甲氧基）-1Η-吡啶-2-酮 71 5-(5-曱基-吨啶-2-基曱氧基）-2-[2-酮基-2-(l，2,3,4-四氳-異 p奎 p沐-7-基）-乙基]_ -3-_ 72 5-(5-甲基-峨啶-2-基甲氡基)-2-[2-(2-甲基-1，2,3,4-四氫-異 喳啉-7-基）-2-酮基-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 73 2-[2-(2-乙基-l，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基）-2-酮基-乙 基]-5-(5-甲基-比啶-2-基曱氧基)-2H-嗒畊-3-酮 74 2-{2-[2-(2-氟-乙基）-1，2,3,4-四氫-異喹啉-7-基]-2-酮基-乙 基}-5-(5-曱基-峨啶-2-基甲氧基）-2H-嗒畊-3-酮 75 4-苄氧基-l-{2-酮基-2-[4-(l-六氫吡啶-1-基-環丙基）-苯 基]-乙基}-1Η-ρ比咬-2-_ 76 4-苄氧基小[2-酮基-2-(5,6,7,8-四氫-1，6-嗉啶-2-基）-乙 基]-1H-p比咬-2-酮 77 4-苄氧基-1-[2-(6-曱基-5,6,7,8-四氫-1，6-嗉啶-2-基）-2-酮基 -乙基]-lH-p比咬-2-酮 78 5-(5-乱-P比。定_2_基曱氧基）_2-[2-(1，2,3,4-四氫-異4 ρ林-6-基）-乙基]-2H-嗒畊-3-酮 137751 -12- 200936137 同時於各上文所提及之化合物令，一或多個c原子可另外 被F單或多取代，且於各情況中一或兩個c原子互相獨立 地可另外具有取代基，選自α、βΓ、氰基、Ci 4烷基、 烷氧基：二氟甲基、三氟？基、羥基、乙醯胺基、胺心 基、二氟f氧基及三氟歹氧基之組群，且 ❹ φ 經結合至N原子之Η原子可於各情況中被可在活體内*** 之基團置換， 其互變異構物、非對映異構物、對掌異構物、混合物及 其鹽。 2. 根據請求们之化合物，其係呈生理學上可接受鹽之形式。 3. -種組合物’其含有至少一種如請求項…之化合物， 視情況伴隨著—或多種生理學上可接受之賦形劑。 4. -種醫藥組合物’其含有至少一種如請求項⑻之化合 物’視情況伴隨著—或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 5. 種如明求項！或2之至少一種化合物供影響哺乳動物進 食行為之用途。 6.種如咕求項1或2之至少一種①合物供降低哺乳動物體 重及/或預防其體重增加之用途。 7· 一種如請求項1或2之至少一種化合物供製備具有MCH-受 體-拮抗活性之醫藥組合物之用途。 8.種“求項1或2之至少-種化合物供製備醫藥組合物 之用途’該級合物係適用於預防及/或治療因MCH所造成 137751 •13- 200936137 或以其他方式有原因地與MCH連接之病徵及/或疾病。 種士叫求項1或2之至少一種化合物供製備醫藥組合物 之用途’該組合物係適用於預防及/或治療代謝病症及 $食病症’特別是肥胖、貪食、貪食神經質、惡病質、厭 艮、神經性厭食及攝食過度。 Ο 種士明求項1或2之至少一種化合物供製備醫藥組合物 之用途，該組合物係適用於預防及/或治療與肥胖有關聯 :疾病及/或病症，特別是糖尿病，尤其是第n型糖尿病， 尿病併發症，包括糖尿病患者之視網膜病、糖尿病患者 之神餐病、糖尿病患者之腎病’騰島素抗藥性、病理學葡 f糖谷許度、腦出血、心臟機能不全，心血管疾病，特別 疋動脈硬化與高血壓，關節炎及膝關節炎。 種如吻求項1或2之至少一種化合物供製備醫藥組合物 之用途’該組合物係適用於預防及/或治療高脂血症、蜂 :窠纖炎、脂肪蓄積、惡性著色性蓴麻疹、系統著色性蓴麻 療 '感情病症、情感病症、抑繫、焦慮、睡眠病症、生殖 病症、性病症、記憶病症 '癲癇、癡呆症之形式及激素病 症。 種如明求項1或2之至少一種化合物供製備醫藥組合物 之用途，該組合物係適用於預防及/或治療排尿病症，例 1如尿失禁、膀胱活動過度、尿急、夜搜症及遺尿。 種如凊求項1或2之至少一種化合物供製備醫藥組合物 用途，忒組合物係適用於預防及/或治療依賴性及/或戒 除徵狀。 137751 200936137 14. 一種醫藥組合物，其含有 第一種活性物質，其係選自如請求項之化合物，舆 第二種活性物質，選自下列組成之組群：治療糖尿病之活 ㈣質’治療糖尿病併發症之活性物質，治療肥胖之活性 物質，較佳為MCH拮抗劑以外者，治療高血壓之活性物質， 療知血症（包括動脈硬化）之活性物質，治療關節炎之 活性物質’治療焦慮狀態之活性物質，及治療抑#之活性
    現情況伴隨著—或多種惰性載劑及/或稀释劑 鲁 137751 -15- 200936137 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (無）
    137751
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