TW200927100A - Pharmaceutical composition for treating cataract - Google Patents

Description

200927100 六、發明說明：

P 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種含有有效量之VAP4抑制劑之處置 白内障用醫藥組成物。 【先前技術】

血管細胞黏著蛋白-1(Vascular adhesi〇n pr〇tein—U (以下簡稱為VAP-1)係人類血漿中豐富存在之胺氧化酶(胺 脲感文性胺基氧化酶；Semicarbazide Sensitive Amine ❹Oxidase，簡稱SSA0)，其在炎症部位之血管内皮及血管平 滑肌中之表現會特別顯著地增加。雖然VAp—i之生理功能 最近仍無法明瞭，但VAP4基因在1998年已選殖出，而= 有報告指出，VAP-1是一種在調控發炎性細胞之生長激素 (cytokine)的表現下，以黏著分子之角色調控淋巴球及敗 細胞之滾動及遷移賴蛋自f。其作為基f之胺雖仍未明 瞭，但一般認為係在體内之任意部位生成之曱基胺。而且 已知_於分子中之胺祕酶活性紐所生狀過氧 及酸類係黏著活性之重要因子。 同時，文獻記載指，VAP-1抑制劑中具有特定構造 嗟峻衍生物τ使用於預防及治療冑斑部纟腫及▲管通 几進疾病等之VAP-1關聯性疾病（參考專利文獻卜4)。 3 VAP_1抑制劑亦已知可用在VAP-1關聯性疾病方面， 但是，作為處置白内障之用途則屬未知。 [專利文獻1]國際公開第2〇〇4/〇67521號公報 [專利文獻2]國際公開第2004/087138號公報 200927100 .[專利文獻3]國際公開第2〇〇6/〇11631號公報 [專利文獻4]國際公開第2〇〇6/〇28268號公報 【發明内容】 本發明之目的係提供一種含有有效量之VAP-1抑制劑 之處置白内障用醫藥組成物。 , 本發明人等經深入研究檢討之結果，發現VAP-1抑制 劑對處置白内障有效，因而完成本發日月。 亦即本發明為如下所述。 © 〔丨〕一種處置白内障用醫藥組成物，其特徵為含有有效 之VAP-1抑制劑。 〔2〕如〔1〕之組成物，其中，該vAp-丨抑制劑係如下式 (I)所示之化合物或其衍生物，或其醫藥上容許之躏 R1 -NH~X一γ_ζ ⑴ 皿可， [式中R1為醯基； X為由可經取代之噻唑所衍生之二價殘基； ❹γ為鍵結、低級伸烷基、低級伸烯基或_c〇NH_ ; Z為如下式之基：

(式中之R2為式：-A-B-D-E (式中之A為鍵結、低級伸烷基、-肫23_或_5〇2-(式中之炉 為氫、低級烷基、或醯基）； B為鍵結、低級伸烧基、-C0-或; 320703 4 200927100 D為鍵結、低級伸烷基、-ΝΙΤ-或-CH2NH-(式中之R2b為氫 低級烷基、烷氧基羰基或醯基）； E為可經取代之胺基、-N=CH2、

.NH 或 (式中之Q為-S-或-NH-; Ο R3為氳、低級烷基、低級烷基硫基或-NH-R4(式中之R4為氫、 -NH2或低級烷基））））]〇 〔3〕如〔2〕之組成物，其中，該式（I)中之Z係如式（11) 所示者：

,R2 (II) (式中之R2為下式者：

NH

人 4 •G-NH NH-R ❹ (其中G為鍵結 或低級烧基）； -NHCOCHr或低級伸烷基；R4為氫、-NH2 -NH2 ； -CH2NH2 ； -CH2ONH2 ； -CH20N=CH2 ；

NH 2 NH -NH 人CH3 NH 1 -NH S-CH3

〔4〕如〔3〕之組成物，其中，式（II)中之R2係如下式者 NH -G-NH 人 NH-R4 5 320703 200927100 (其中之G為鍵結、-NHCOCH2-或低級伸烷基，R4為氯、_nh2 或低級烧基）； -NH2 ； -CH2NH2 ； -CH2ONH2 ； -GH2〇N=CH2 ；

NH 1 -NH CH3 或

..〔5〕如〔2〕之組成物’其中，該式（！）中之R2係如下式（iii) 者： J-L-M (III) Ο / (式中， J 為-NR2a-、-NR2a-C0---(CH2)n-、或-(CH2)„C0-(式中 R2a 為氫、低級烷基、或醯基；η為0至6之整數。）； L為-NR2b-(式中浐為氫、低級烷基、烷氧基羰基或醯基）； Μ為可經取代之胺基）。 〔6〕如〔5〕之組成物，其中，該式（ιΠ)中之j_l_m係_c〇一 NH-NH2、-CH2-C0-NH-NH2、-CH2-C0-NH-NH-CH3、-CH2-C0-N ❹（CH3)-NH2、-CH2-C0-NH-NH-C2H5、-CH2-C0-NH-N(CH3)2、 '(CH2)2-C0-NH-NH2>-NH-C0-NH-NH2 '-NH-NH2 '-CH2-NH-NH2 ' ~(CH2VNH-NH2 或-(CH2)3-NH-NH2 者。 〔7〕如〔2〕之組成物，其中，該式（I)中之係饶基羰基， 及X係由可經甲基磺醯基苯曱基取代之噻唑所衍生之二價 殘基， Z係如下式所示之基者， 6 320703 200927100

(式中R2之意義如同上述）。 〔8〕如〔3〕之組成物’.其中，該式⑴中之Rl係烷基羰基， 及X係由可經甲基磺醯基苯甲基取代之噻唑所衍生之二價 殘基者。 t 〔9〕如〔4〕之組成物，其中，該式（1)中之Rl係烷基羰基， Λ及X係由可經甲基磺醯基苯甲基取代之噻唑所衍生之二價 ❹殘基者。 〔10〕如〔5〕之組成物，其中，式（1)中之Rl係烷基羰基， 及X係由可經甲基磺醯基苯甲基取代之噻唑所衍生之二價 殘基，Z係如下式之基者， (式中R2之意義如同上述）。 ❹Π1〕如⑴之組成物，其中，該VAP-1抑制劑係^{4— [2_(4；·聯胺基幾基甲基苯基）乙基]-1，3-嗟唾-2_基}乙醯 版，或其衍生物，或其醫藥上容許之鹽者。 〔12〕如〔1〕之組成物，其中，該¥八卜1抑制劑係.（4_ (2-[4-叫[胺基（亞胺基）甲基]胺基}乙基）苯基]乙基} -1，3H2—基）乙醢胺，或其衍生物，或其醫藥許土之 鹽者。 ** 〔13〕-種V A Ρ - i抑制劑之用途，係用於製造治療白内障 320703 7 200927100 之醫藥組成物者。 〔⑷-種治療白内障之方法，該方法包含對需要治療該 疾病的被驗體投與含充分治療用量之着_ 組成物之步驟者。 列訃之i樂 医奸本發日狀含有有效量之VAM抑制之白㈣處置用 邊藥組成物可用於預防及治療該疾病。 【實施方式】 白二發:提供—齡有有效量之VAP](衫細胞黏著蛋 -1)抑制劑之白内障處置用醫藥組成物（以下 發明之組成物）。 稱之為本 本=明中所稱之白内障係一種因各種原因產生水晶體 SI ==病。其中亦包含出現水晶體之散光強 厂加水曰曰體者色、核硬化等之前白内障期。本發明之 〇 成物可用於處置任何原因引起之白内障，特別是預防， 亦即防止其發症。此等白内障包含增齡性白内障、外傷性 白内障、營養性白内障、糖尿病性白内障、藥物（膽固醇等） !生白内障、異位性皮膚炎性白内障、併發性白内障、放射 線引起之白内障等。 本發明中所指「處置」-詞係包含預防、治療、減低、 防止惡化之所有疾病之控制。 本發明之組成物的有效成分之VAP-1抑制劑可例舉如 下列式（I)所示之化合物，或其衍生物，或其醫藥上容許之 320703 8 200927100 式⑴：

Ri_NH-X—γ-ζ (I) [式中， R為酿墓， X為由可經取代之噻唑衍生之二價殘基； Y為鍵結、低級伸烷基、低級伸烯基或-C0NH-; Z為如下式之基：

(式中， R2 為式：_A_B_D_E (式中， A為鍵結、低級伸院基、-NR2a_4_S〇2-(式中之R2 a為氮、 低級烷基、或醯基）； ❹ B為鍵結、低級伸烧基、._C0_或_0_ ; D為鍵結、低級伸烷基、-NR2b-或-CH2NH-(式中之R2b為氫、 低級烷基、烷氧基羰基或醯基）； E為可經取代之胺基、-N=CH2、

(式中Q為-S_或-NH_ ; R3為氮、低級烧基、低級院基硫基 或-NH-R4(式中R4為氫、-NH2或低級烷基）））]。 9 320703 200927100 .以下進一步詳細說明本說明書中上文及下文中使用之 用語。 用語「低級」，除非另有特別說明，係指含1至6個或 更好是1至4個碳原子之基。 「低級烷基」可例舉如含1至6個碳原子之直鏈或支 鏈烷基（例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 r 第二丁基、第三丁基、戊基、第三戊基或己基）等，其中以 Cl-C4烧基較佳。 〇 「低級伸烷基」可例舉如含1至6個碳原子之直鏈或 支鏈伸烷基（例如亞甲基、伸乙基、三亞曱基、四亞曱基、 伸丙基、亞乙基或亞丙基）等，其中以G-C4伸烷基較佳。 「低級伸烯基」可例舉如含2至6個碳原子之直鏈或 支鏈伸烯基（例如-CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、 -CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、 -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-及-CH=CH-CH=CH-CH=CH-)等，其中 以C2-C4伸稀基較佳。

G 上述低級伸烯基為E異構物或Z異構物均可。本發明 之化合物中含低級伸烯基部分時，本發明之化合物亦包含 該低級伸烯基部分為E-構造及Z-構造之所有立體異構物。 「低級烷基硫基」係烷基部分為含1至6個碳原子之 直鏈或支鏈之上述低級烷基再鍵結硫原子之基，可例舉如 甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、 異丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基、 第三戊基硫基及己基硫基。 10 320703 200927100 . 烷基羰基」係烷基部分為含1至6個碳原子[即烷基 部分為上述「低級烷基」之Cl〜Ce烷基]之烷基羰基（例如乙 醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、 三甲基乙醯基、己醯基及庚醯基）等。 「芳基」可例舉如。芳基（例如苯基或萘基）等， , 該「芳基」可被1至3個取代基取代，其取代位置並無特 別限定。 「芳烷基」可例舉如芳基部分為含6至10個碳原子[即 β芳基部分為上述「芳基」之C6_u芳基]，且其烷基部分為 含1至6個碳原子[即烷基部分為上述「低級烷基」之Ci_Cb 烷基]之芳烷基（例如苯曱基、苯乙基、卜萘基甲基、2_萘 基甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基及5-苯基戊基）等。 「可經取代之胺基」的「胺基」可被1或2個取代基 取代，該取代基亦可為保護基。「可經取代之胺基」可用式 - NR5aR5b 表示。 ❹ R5a及R5b可例舉如氫、未取代或經取代之低級烷基、醯 基、烧氧基幾基、芳基、芳烧基、環（低級）烧基、環（低級） 烧乳基Ik·基、靖酿基、亞確酿基、.鱗酿基、雜環基等。該 低級烧基、酸基、烧氧基裁基、芳基、芳烧基之定義如上 述及下述之定義。該環（低級）烷基可例舉如含3至6個碳 原子之環烷基（例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基）。 該環（低級）烷氧基羰基中之環烷基部分可例舉如含3至6 個礙原子之環烧氧基幾基（例如環丙基氧基幾基、環丁基氧 基幾基、環戊基氧基羰基、環己基氧基幾基）。另外，亦可 320703 11 200927100 依照 Protective Groups in 0rganic Synthes.

Edition (John Wi ley and Sons 公司發行 1999 ，3rd 記載之方法等純賴。R5a、可為㈣或相異9年）中所 ❹ 「雜環」可例舉如「芳香族雜環」及「非芳香 厂芳香族雜環」可例舉如除碳原子外另含有自广衣」。 原子中選擇之1至3個雜原子之5至10員^她氧及碗 例舉如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、、吡唑、噻唑、里、％，可 曙唑、異嗎唑、吡啶、噠畊、嘧啶、吼啡等。°「非f噻唑、 環」可例舉如除碳原子外另含有自氮㈣=香族雜. 之1至3個雜原子之5至10員非芳香族雜環，可例^擇 咯啶、咪哇啉、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、吐 牛吡 嗎啉、二氧雜環戊烷、噚唑啶、噻唑啶、： 馬啉、硫 「醯基」包含烷基羰基、芳基羰基等。「俨美其 例舉如絲部分為i至6個碳原子[亦即燒:=」可 「低級烧基」之以烧基]之絲縣（例如^醯^丙= ❹ 基、丁酿基、異丁酿基、戊醯基、異戊酿基、三甲基 基、己醯基或庚醯基）等。 ^ ' 「芳基幾基」可例舉如芳基部分為含6至㈣碳原子 芳基部分為上述「絲」之㈤知]之綠錄（例 如本酿基或萘酿基）等。 「烧氧基幾基」包含烧基氧基幾基、芳烧基氧基幾基 等。 「烷基氧基羰基」可例舉如烷基部分為含丨至1〇個碳 原子之烷基氧基羰基（例如曱基氧基羰基、乙基氧基羰基、 320703 12 200927100 • 丙基氧基羰基、異丙基氧基羰基、丁基氧基羰基、異丁美 氧基羰基、第二丁基氧基羰基、第三丁基氧基羰基、戊^ 氧基羰基、第三戊氧基羰基及己氧基羰基等）等。 「芳烷基氧基羰基」可例舉如芳基部分為含6至1〇個 碳原子[亦即芳基部分為上述「芳基」之C6_ClQ芳基]，且 ，其烷基部分為含1至6個碳原子[亦即烷基部分為上述「低 級烷基」之Ci-C6烷基]之芳烷基氧基羰基（例如苯甲基氧基 羰基、苯乙基氧基羰基、：1-萘曱基氧基羰基、2_萘甲基氧 ❹基羰基、3—苯丙基氧基羰基、4-·苯丁基氧基羰基及5—苯戊 基氧基羰基等）等。 「由可經取代之噻唑所衍生之二價殘基」可例舉如下： 及 嗟坐」中亦可含有取代基，其取代位置並無特別限 定。上述「可經取代之噻唑」中之「取代基」可例舉如下 列（1)至（12)中記載之基等。 ❹ （1)鹵素（例如氟、氯、溴）； (2) 上述定義之燒氧基幾基（例如乙氧羧基）； (3) 可經取代之芳基（該芳基之定義如上述，該芳基亦可由 -S〇2_(低級炫基）（式中之該低級烷基之定義如上述）等取 代’其取代位置並無特別限定）（例如苯基或4-(甲基續醯 基）苯基）； ' (4) 式· -C0NR 1^所示之基（式中，f為氫、低級烷基、芳基 或芳烧基，R為氫、低級烧基、芳基或芳烷基，其中該低 320703 13 200927100 ’ 級烷基、芳基及芳烷基之定義如同上述），（例如N_甲基胺 基羰基、N-苯基胺基羰基、N，N_二曱基胺基羰基或N_苯甲 基胺基羰基）； (5)式：-C〇NH-(CH2)k-芳基所示之基[式中’ k為〇至6之 整數，該芳基之定義如同上述，亦可含有丨至5個選自 -N〇2、-S〇2_(低級烷基）（式中該低級烷基之定義如同上， 述）、-CF3及-(K芳基（式中該芳基之定義如同上述）之組群 的取代基，其取代位置並無特別限定]; ❹⑹式：—C〇NH-(CH2)ra-雜環所示之基（式中，m為〇至6之 整數；該雜環之定義如同上述（例如吡啶））； (7) 式：-C0-雜環所示之基[式中，該雜環之定義如同上述 (例如τ»比咯啶、哌啶、哌畊、硫嗎啉），該雜環中亦可含有 1至5個選自-C0-(低級烧基）（式中該低級院基之定義如同 上述）、-C0-0-(低級烷基）（式中該低級烷基之定義如同上 述）、-S〇2-(低級烷基）（式中該低級烷基之定義如同上 ❹述）、側氧基（即=0)及式：-C0RRcRd(式中，Rc為氫、低級烷 基、芳基或芳烷基，Rd為氫、低級烷基、芳基或芳烷基， 該低級烧基、芳基及芳烷基之定義如同上述）之組群的取代 基，其取代位置並無特別限定]; (8) 式.-(CHOt-芳基所示之基[式中，t為1至6之整數； 該芳基之定義如同上述，其中亦可含1至5個選自—$_(低 級烧基）（式中該低級烧基之定義如同上述）、低級烧 基）（式中該低級烷基之定義如同上述）、-S〇2-NRvR*(式中γ 為氫、低級烧基、芳基或芳燒基，R*為氫、低級燒基、芳 320703 14 200927100 ， 基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳烷基之定義如同上 述）、-C〇2_(低級烷基）（式中該低級烷基之定義如同上 述）、-NHC0-0-(低級烷基）（式中該低級烷基之定義如同上 述）、及式：-C0NReRf(式中Re為氫、低級烷基、芳基或芳 烷基，Rf為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、 芳基及芳院基之定義如同上述）之組群中的取代基，其取代 位置並無特別限定]; (9) 式.-(CH〇。-雜環所示之基[式中，◦為〇至6之整數； ❹該雜環之定義如同上述（例如吡咯啶、哌咬、哌哄、嗎琳、 硫嗎啉）’其中亦可含有1至5個選自側氧基（即=〇)、-co-(低級烷基）（式中該低級烷基之定義如同上述）、—c〇—〇—(低 級烷基）(式中該低級烷基之定義如同上述）、_s〇2—(低級烷 基）（式中該低級烧基之定義如同上述）、—C〇_(雜環）（式中 該雜環之定義如同上述（例如吡咯啶、旅哄或嗎淋），亦可 含有1至5個選自低級烷基（該低級烷基之定義如同上 ❹述）、及鹵素（例如氟、氯、溴）之組群的取代基，其取代位 置並無特別限定）’及式·· -C0N俨Rh所示之基（式中Rg為氫、 低級烷基、芳基或芳烷基，妒為氫、低級烷基、芳基或芳 烷基，該低級烷基、芳基及芳烷基之定義如同上述)之組群 的取代基，其取代位置並無特別限定;| ; (10) 式：-(CIWD-NrRj[式中，p為0至6之整數；為氫、 醯基、低級烷基、芳基或芳烷基，Rj為氫、醯基、低級烷 基、芳基或芳烧基’該醯基、低級烷基、芳基及芳烷基之 定義如同上述，該低級烷基中亦可含有1至5個選自式： 320703 15 200927100 ’ -CONRkR1(式中Rk為氫、低級烧基、芳基或芳烧基，ri為氫、 低級烧基、芳基或芳烧基，該低級烧基、芳基及芳炫基之 定義如同上述）所示之組群中之取代基，其取代位置並無特 別限定]; (11) 式：-C0N(H或低級烷基）-(CHRm)q-T所示之基[式中，q .為0至6之整數；該低級烷基之定義如同上述；為氫、 如上述定義之芳烷基或如上述定義之烷基（特別是低級燒 基）’此等亦可經-0H及-C0NH2之群中選擇之1至3個取代 〇 基取代，其取代位置並無特別限定；T為氳、式：-c〇NRnR。 所示之基（式中’ Rn為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，R。為 氫、低級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳燒 基之定義如同上述）、-NH-C0-Rp所示之基（式中，rp為如上 述定義之低級烷基、或如上述定義之芳烷基）、_NH-S〇2~(低 級烷基）所示之基（式中該低級烷基之定義如同上述）、 -S〇2_(低級烷基)所示之基（式中該低級烷基之定義如同上 ❹述）、-雜ί哀（式中該雜環之定義如同上述（例如β比咬、η比略 啶或嗎啉），其中亦可含有1至3個之取代基（例如側氧烏 (即=〇))，其取代位置並無特別限定）、或-C0-(雜環）（式中 該雜環之定義如同上述（例如派咬或嗎琳））；及 (12) 式：-(CHOr-CO-NRtR11所示之基（式中，r為1至6之整 數；f為氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Ru為氫、低級户 基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳烷基之定義如 同上述）〇 芳基及雜環上之取代位置可在任意之位置，並無特别 16 32〇7〇3 200927100 ♦之限疋上述「可經取代之噻唑」之較佳「取代基」可例 舉^曱基續酿基苯甲基、胺績酿基苯甲基（例如4-胺確醯 基苯甲基）等。甲基續酿基、胺續酿基等，其等之取代位置 並無特別之限定。 R之較佳例子為烧基幾基（該烧基幾基之定義如同上 ，述），以乙醯基更佳。 X表示之「由可經取代之噻唑所衍生之二價殘基」之 ❹「由噻唑所衍生之二價殘基」部分較好是一gy"。 「由可經取代之噻唑所衍生之二價殘基」之「取代基」，以 甲基石頁酿基苯甲基、胺磺醯基苯甲基（例如4-胺磺醯基苯 甲基）等較佳。 γ之較佳例子為低級伸烷基（該低級伸烷基之定義如同 上述），特別是伸乙基等更佳。 ζ之較佳例舉為下式（II)所示之基： = .R2 ❹ (II) 其中R2較佳為如下式之基： Ψ -G-NH NH-R4 (其中G為鍵結、-NHC0CH2-或低級伸烷基，R4為氫、-勝 或低級燒基）； -NH2 ； -CH2NH2 ; ~CH2〇NH2 ； -CH2〇N=CH2 ； 17 320703 200927100 Ίνη NH 人

NH

NH 2

NH 2 HH X -NH CH3 NH I -NH S-CH3

R2更好是如下式之基： NH

又 4 -G~NH NH-R

(其中G為鍵結、-NH⑶CH2-或低級伸烷基，R4為氫、-NH2 或低級燒基）； -NH2 ； -CH2NH2 ； -CH2ONH2 ； -CH2〇N=CH2 ； Η 1〕'·

NH NH NH XI ϊ -NH CH3 .或-NH S-CH3 式（I)中R2之較佳例舉為如下式（III)之基： J -L-M (III) 〔式中， J 為-NR2a-、-NR2a-C0---(CH2)n-、或-(CH2)nC0-(各式中 R2a 為氳、低級烷基、或醯基；n為0至6之整數。）； L為-NR2b-(式中R2b為氫、低級烷基、烷氧基羰基、或醯 基。); Μ為可經取代之胺基〕。 J-L-M部分（分子末端）之較佳例子為：J為鍵結、 _NH_C0-、或-(CH2)nC0_(式中η為0至2之整數。）；L為 -ΝΗ-、或4((：113)-;1為可經取代之胺基。 J-L-M部分之具體例可例舉如-C0-NH-NH2、-CH2-C0- 18 320703 200927100 ΝΗ-ΝΗ2 '-CH2-CO-NH-NH-CH ru NH-NH-GHs ^CH2~C0 ^''CH2'C〇-^CH3)-NH^-CH2-CO- C〇IM2、|NH2=H〇2、'(叫I昏狐、-NH一 NH—NH2 等。 2〜nh—nh2、~(ch2)2-nh-nh2、-(ch2)3- 甲基及“可經 Ο \2-ΪΛ~(9-η 乙基]、丨，3-噻唑-2-基}乙醯胺及Ν-(4- 1 3嶁也—9胺基（亞胺基）甲基]胺基}乙基）苯基]乙基} -1，3-噻唑-2—基）乙醯胺尊較佳。 石之如式⑴所示之化合物在構造中含有不對稱 二’。、之、’本發明包含其所有對映異構物及非對映異構 本發月中所稱衍生物」係指包含所有由原化合物 生之化合物。 ❹ 轉财之VAIM抑_，_是本㈣之式⑴所示 化u物及其衍生物’亦可作成其醫藥上容許之鹽。本發 =中之醫藥上容許之鹽係醫藥上容許之—般鹽，只要是無 =性即可，並無特別之限定，可例舉如其無機或有機驗之 義I加成鹽等。無機或有機鹼之鹽可例舉如鹼金屬鹽（例 如鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽、鎂鹽等）、及胺 鹽（例如三乙基胺鹽、N-苯甲基曱基胺鹽等）等；酸加成 鹽可例舉如與無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、氫蛾酸、填酸、 偏碟酸、硝酸或硫酸）所成之鹽、或與有機酸（例如酒石酸、 320703 19 200927100 醋酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、 苯甲酸、羥基乙酸、葡萄糖酸、琥珀酸或芳基磺酸（例如對 甲苯磺酸））所成之鹽等。 本發明之如式（I)表示之化合物、其衍生物及其醫藥上 容許之鹽可作為醫藥等之前驅藥物。此「前驅藥物」用語 意才曰包含投藥後可在體内轉變為VAP-1抑制劑之所有化合 物。該前驅藥物可為本發明之組成物之任何醫藥上容許之 前驅藥物。 “ f發明之如式（1)表示之化合物及其衍生物，以及其醫 藥上，許之鹽及其前驅藥物，可使用一般已知之方法（國際 a開第2004/067521號公報、國際公開第2〇〇6/〇11631號 =報、國際公開第_6/隨68號公報）或其組合之方法等 ❹ 可：==:任意之路徑投藥。投藥路徑之 (例如眼藥、眼 其對使用之白 本發月之组成物投藥之形式可, 定。投藥較佳二二：或治療之目的等適當; 人類本：：白成内:之藥，對 治療）。或在該投藥對象虞後’儘快在發症前投藥（預防*丨 法性治療）。治療計晝可^内障開始發症後儘快投藥G 量、投藥之路徑、原7 :、使用之活性成分的種類、投丨 等適當決定為佳。、、及必要時依其白内障之自覺程』 320703 20 200927100 本發明之組成物之投藥方法，可採用一般醫 知之方法鋪。投藥路徑可適 :、 1或2種以上之路徑。上诚少4 j便用 何之限定。 路徑只為其例，並無任 包含人類之動物，特別θ Ο 處置劑之用量（投藥量），只人類之投藥對象’本發明 有完全之預期反應之量即可。是在合理期間内對投藥對象 之強度、投藥對象之年齡、種用量可依其使用之活性成分 包含體重及疾病之程度等各重員症狀及疾病之狀態以及 數等作適當決定。用量可依其=點、投藥路徑、時期及次 當調整。依症狀或疾病之狀熊奴藥路徑、時期及次數等適 期治療。 〜’有時需要複數次投藥之長 甩量及投藥計晝可以由業 ❹ 根據已知之技術作決定。〜，乂侠一般已知之適當範圍中 物之最適用量少之用量開始^冶療及預防時，可從比化合 可得到最適效果之狀況。=本之後再漸漸少量増加用量至 VAP-1抑制劑之每日用量一般^明之組成物中，有效成分 約300 mg/Kg體重/日，較隹為勺為〇. 03 ng/Kg體重/日至 約mg/Kg體重/曰。每曰單^ 0.003 "S/Kg體重/曰至 前或飯中、飯後投藥均可。亦广较藥或2至4次投藥、飯 本發明之組成物最好含'^了，續投藥。 預防或治療白内障之處置用充=樂上容許之職形物」及含 性成分。賦形物可使用醫藥上刀量之VAP—l抑制劑作為活 理化學上之檢討點（例如溶解^t _使用之任意物，除在物 又、及對該化合物無反應性） 320701 200927100 •及投藥路徑上限定之場合外，並無特別之限定。 本發明之組成物中VAP-1抑制劑之 θ 配方改變，-般為全組錢之二可依組成物之 佳為_至5重量％。 〇1至重«，較 本發明之組成物之投藥形態（劑型）並盔 ❹ ’所欲達成之ΜΡ-1抑制作用而採用各種形態投藥:本 發明之組成物可單獨以本發明之組成物或與醫藥上^， 賦形物或稀釋劑等添加劑組合進行製劑，作二、許之 。投藥製劑。製劑之特性及性質可依使用活性:分 度及化學特性、選擇之投藥路徑及標準藥 冷 經口投藥使用之製劑，可例舉如固體_(例如“二 :用液體形態(例如溶液或懸浮液)等。非經:投筚 使用之製劑可例舉如無菌溶液或懸浮液形仅老 =眼劑、眼軟膏等。固體經口製劑可含一般之賦形劑: Ο 如孔糖、隸、硬脂酸鎮、樹脂、或同類之材料）等= 液體經口製劑可含各種芳香劑、著色劑、保存劑 。 助溶劑或懸浮劑等製成。非經口製劑可例舉 ”卜 或非水性之溶液或懸浮液，再含特定之各種保=之= 劑、緩衝劑、助溶劑或懸浮劑等製成。依其需 疋 加生理食鹽水或葡萄糖之類添加劑調整溶液之渗透壓=添 本發明之組成物在不妨害本發明效果之限声 ; 再含其他藥理上之活性化合物。 ，下’亦可 本發明之組成物只要不妨害本發明之縣 成物以外之其他具藥理活性之化合物同時投藥。「同時=且 320703 22 200927100 藥」意指其他具樂理活性之化合物以相同或相異之投藥路 徑，在本發明之組成物投藥前或同時間（例如在同一製劑或 不同製劑中）、或投藥後投藥。其他具藥理活性之化合物可 例舉如腎上腺皮質固醇、去氫皮質醇（Prednislone)、甲基 去氫皮質醇、***（Dexamethasone)及丙酮特安皮質醇 ， （hiamcinolone acetonide)或非腎上腺皮質固-醇抗發炎 化合物（例如依布洛芬（Ibuprof en)或氟比洛芬 (Flurbiprofen))。其他可例舉如維生素及無機鹽（例如 ® 鋅、抗氧化劑（例如類胡蘿蔔素（例如類葉黃質胡蘿蔔素之 玉米黃素或葉黃素）））及微量營養素等。 本發明中亦提供VAP-1抑制劑之用途，用於製造處置 白内障之醫藥組成物。 本發明中亦提供處置白内障之方法，該方法包含對有 處置必要之病患，以可治療或可抑制該疾病白内障之發生 或進展之充分量的含VAP_1抑制劑之醫藥組成物進行投藥 之處理。 實施例 以下只實施例（製造例及實驗例）更詳細地說明本發 明’但本發明並不受其限定。 下述製造例中使用之原料化合物，可以一般已知之方 法（國際公開第2004/067521號公報、國際公開第2006/ 0H631號公報、國際公開第2006/028268號公報）等製造。 以下所示為本發明中使用之VAP-1抑制劑之製造例。 製造例 320703 23 %- 200927100 · ， N-{4-[2-(4-聯胺基羰基甲基苯基 乙醯胺之合成 神

；ΟΟΗ __ CD» t ΦΛ NH^fH2H2〇

Ac-C〇l:鱗 -4-基] (7.5 1)， 於2-（4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑 ^ Ο 苯基）乙酸（913. 1 mg、3. 00 mmol)之無水二甲基平酿私： ml)溶液中加入 1，1，-羰基二咪唑（729. 7 mg、4. 5〇 1111110 於5(TC下攪拌1小時。冷却至室温後，於其中加入聯胺/ 水和物（0. 73 ml、15 mmol)，於室温下授掉2小時。加水 (25 ml)並攪拌，濾取生成之固體。將固體以水洗3次、乙 酸乙酯洗3次.、四氫呋喃洗2次。經減壓乾燥後，即製得 標題化合物（538. 1 mg, 1.69 mmol,收率％ 3%)之白色固

^ 熔點 200-202°C 〇 ^-NMR (200 MHz, DMSO-de) ： <5 (ppm) : 12 〇8(lH brs) '

9. 18(1H，brs)、7. 20-7. 04(4H，m)、6. 74(lij，s)、4 21(2H brs) >3. 40-3. 25(2H, m) >3. 00-2. 80(4H, m) .2 11(3H s) 13C-NMR(50MHz, DMSO-de): 5(ppm): 169.8，168 4 157 6 150.5，139. 6，133. 9, 129.0，128. 2，107. 5 4〇 3 34 3 33.0, 22.7 ， 試驗例1 將購入之大鼠（Crj: Wistar，male, 5週齡）經6日酬 320703 24 200927100 * ' 化後分群，使其絕食20小時。 絕食後以鏈佐菌素（Strept〇zotocin)(以下簡稱π?) 50 mg/Kg (2 mL/Kg)對尾靜脈投藥。 STZ投藥24小時後，測定其血中葡萄糖值，以血中葡 萄糖值為250 mg/dL以上之大鼠作為STZ誘發糖尿病大鼠 ，（測定儀器：ACCU-CHEK Aviva, Roche Diagnostics c〇 製造）（第2組至第4組)。 在測定血中葡萄糖值之次日開始，對第2至4組之老 ❹鼠之單眼各以10 之生理食鹽水、被驗物質1及被驗物 質2進行點藥，雙眼則每日3次（8 : 〇〇、13 : 〇〇、π : on 反複點藥。在病態模式組之第2組之發症率為1〇〇%之時點 (第46曰）計算被驗物質對白内障之抑制率。未投與鏈佐菌 素之纽（第1組）則以生理食鹽水同樣進行反複點眼。 以水晶體之核部分明顯變成不透明之日定為白内障發 症曰。 魬別 ----- 藥劑 濃度 η隻（眼） 第1組 生理食鹽水 一 5 (10) 第2組 生理食鹽水 5 (10) 第3組 ~~— 被驗物質1 〇· 01 wt% 5 (10) 第4組 被驗物質2 2 wt% 5 (10) 被驗物質1 : N-{4-[2-(4-聯胺基幾基甲基苯基）乙基]_ 1，3-噻唑-2〜基}醯胺（製造例記載之化合物） 被驗物質2 : Ν-(4_{2-[4〜（2_α胺基（亞胺基）曱基]胺基} 320703 25 200927100 乙基）苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺（國 際公開第2006/01 1631號公報製造例25記載之 化合物） 結果如表2所示。 [表2] 組別 發症眼數 發症率（第46曰） 第1組 0/10 眼 0 % 第2組 8/8眼 100 % 第3組 2/8眼 25 % 第4組 2/10 眼 20 % 白内障發症率：以（白内障發症眼數/全眼數xlOO)表示。 由表2可知，被驗物質1及2可抑制白内障之發症。 試驗例2 對購入之大鼠（Cr j : Wistar，male, 3週齡）由購入之 次曰（Day 0)起以混合30%半乳糖（特級，和光純藥工業株 式會社，Lot# 075-00035)之粉末飼料（CRF-1，Oriental 酵母工業株式會社）以自由取食方式餵食。在Day 0起以被 驗物質1反複經口投藥.。第1組為賦形劑（溶液），第2組 為0. 5%被驗物質1、投藥量2 mL/Kg、1日1次投藥，再於 20日間測定有無白内障發症。 26 320703 200927100 [表3] 組別 藥劑 濃度 η隻（眼） 第1組 溶液 — 6 (12) 第2組 被驗物質1 0. 5 wt% 6 (12) ，溶液：（L 5%甲基纖維素液 被驗物質1:Ν-{4-[2-(4-聯胺基羰基曱基苯基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺（製造例記載之化合物） ❹ 結果如表4所示。 [表4] 組別 發症眼數（第20曰） 第1組 8/12 眼 第2組 3/12 眼 由表4可知，被驗物質1可抑制白内障之發症。 本專利申讀以日本專利申請特願2007_272993號為基 礎，其内容全部包含於本專利申請中。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 27 320703

Claims (1)

1. 200927100 ’七、申請專利範圍： 1. 一種白内障處置用之醫藥組成物，其特徵為含有有效量 之血管細胞黏著蛋白質-l(VAP-l)抑制劑。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中，該VAP-1 抑制劑係如下式（I)所示之化合物或其衍生物，或其等 之醫藥上容許之鹽者： R^NH-X-Y-Z (I) [式中R'為酿基， ^ X為由可經取代之噻唑所衍生之二價殘基； Y為鍵結、低級伸烧基、低級伸稀基或-C0NH-; Z為如下式之基：

   (式中之R2為式：_A_B_D_E (式中之A為鍵結、低級伸烷基、-NR2a-或-S〇2-(式中之 〇 R2a為氳、低級烷基、或醯基）； B為鍵結、低級伸烧基、-C0-或_0_ ; D為鍵結、低級伸烷基、-NR2b-4-CH2NH-(式中之1^為 氫、低級烷基、烷氧基羰基或醯基）； E為可經取代之胺基、-N=CH2、

   (式中之Q為-S-或-NH-; 28 320703 200927100 R3為氫、低級烷基、低級烷基硫基或-NH-R4(式中之R4 為氫、-NH2或低級烧基））））]。 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，該式（I) 中之Z係如式（11)所示者：

   ,R2 (II) (式中之R2為如下式所示者： NH ❹ 人 4 -G-NH NH-R4 (其中G為鍵結、-NHC0CH2-或低級伸烷基；R4為氫、-NH2 或低級烷基）； -NH2 ； -CH2NH2 ； -CH2ONH2 ； -CH2〇N=CH2 ； Η NH, NH CH3 ； -NH S-CH3 ； NH 或 NH NH 2 ❹ 4.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中，該式（II) 中之R2係如下式所示者： NH 人 4 -G-NH NH-R (其中之G為鍵結、-NHC0CH2-或低級伸烷基，R4為氳、 -NH2或低級烧基）； -NH2 ； -CH2NH2 ； -CH2ONH2 ； -CH2〇N=CH2 ； NH -NH人S-CH3 NH NH2 ; -NH人CH3 或 29 320703 200927100 5.如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中，該式(I) 中之R2係如下式（III)所示者： J-L~M (III) (式中， * ' L、_(㈤n_、或_(CH⑽一（式中 R2a為氫、低級烷基、或醯基；n為〇至6之整數）； ❹ L為-NR -(式中R2b為氫、低級烧基、烧氧基裁基或醯 基）； Μ為可經取代之胺基）。 6·如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中，該式⑴η StJ-I^HNIimcO-NH-NUCO-NH- NH-CHs^ -CH2-C0-N(CH3)-NH2 > -ch2-co-nh-nh-c2h5^-ch2- CO-NH-N(CHa)2 . -(CH2)2-CO-NH-NH2 ^ -NH-C0-NH-NH2 ^ -NH-NH, >-CH2-NH-NH2 ^(CH2)2-NH-NH2 ^-(CH2)3-NH-NH2 者。 〇 7·如申請專利範圍第2項之f藥組成物，其中 令之“絲幾基，及X係由可經甲基俩基苯甲基 =代之㈣所衍生之二價殘基，z係如下式所示之基 者，

   (式中R2之意義如同上述）。 其中，該式（I) ;•如申請專利範圍帛3項之醫藥組成物， 320703 30 200927100 ’中之以糸_基’及X為由可經甲基續醯基苯甲基 取代之噻唑所衍生之二價殘基者。 9.如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中，該式 +之R1係絲錄’及X係由可經甲基續縣苯甲基 , 取代之噻唑所衍生之二價殘基者。 ，10•如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中，該式 中之R1係烧基幾基’及X係由可經甲基續釀基苯甲基 ❹ 取代之^所衍生之二價殘基，z係如下式之基者， (式中R之意義如同上述）。 11.如申請專利範圍第丨項之醫藥組成物，其卜該⑽」 抑制劑係N-{4-[2-(4-聯胺基幾基甲基苯基）乙基]_ 1，3噻唑-2-基丨乙醯胺，或其衍生物，或其等之醫藥上 容許之鹽者。 八 〇 12·如申請專利範圍第β之醫藥組成物，其中該他1 抑制^係ν-(4-{2-[4_(2Μ[胺基（亞胺基^基]胺基} 乙基）苯基]乙基Η，3_噻唑_2一基）乙醯胺，或其衍生 物，或其醫藥上容許之鹽者。 13. —種VAP-1抑制劑之用途，係用於製造治療白内障之醫 藥組成物者。 • #/°療白内障之方法’該方法包含對需要處置該疾病 之被驗體投與含充分治療用量之VAP-1抑制劑的醫藥 組成物之步驟。 ' 320703 200927100 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 〇 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明4夺徵的化學式： R^NH-X-Y-Z (I) ❹ 2 320703