TW200918492A - Process for the production of tertiary alcohols - Google Patents
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200918492 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本揭示係關於製造下式三級醇之方法,
OH
(D, 其中R1是Cw烷基而Q是Cmo烷基、c2-10烯基、c3 i 衣貌基、芳基或雜芳基或由前述之任何二或更多者所構成 之有機部分’每一個CiiG烷基、c2•丨Q烯基、Cy環烷基、 芳美:ί 並朴 土 σ雜芳基視情況而定地經一或多個獨立地選自由經 爲、知 工 氣虱、胺基、C!·4院胺基和二(Cw炫基)胺基所組成 之群之取代基取代。 【先前技術】 在曱醇碳處具有兩個低碳烷基的三級醇是在數種藥學 活性化合物之合成中之有價值的中間產物。例如,下式 (α8)-α·[3_[⑽)_2_(7·氯-2_喹啉基)乙烯基]苯基]_2_(1 •經基 ~ 1 ·曱基乙基)苯丙醇
在被稱為蒙 特硫 卡 酸 (monotelukast) 200918492 (l-[[[(lR)-l-[3-[(l£)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯 基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙醋 酸)之藥用活性化合物之合成中,是一種關鍵的中間產物。 三級醇的一種習知的合成方法為羧酸酯與兩當量的格 林納(Grignard )試劑反應。但是’因為所不欲的反應與醇 之形成競爭並形成副產物,所以,產率通常無法令人滿意, 在使用烷基氣化鎂作為格林納試劑時更是如此。近來發現” 成乎無水之經活化的二氯化鈽對於前述反應具有有利的 影響,曾假設此係因抑制酮中間產物之烯醇化反應之故 (D.A.Conlon 等人,场_ 办被〜α/· 2004,346, 13 07-13 1 5)。已經知道三氣化鈽的水含量和活化方法及其結 晶特性非常關鍵。此外,氯化鈽之活化方法有些繁瑣且經 活化的氣化鈽幾乎不溶於醚製的溶劑(如,四氫呋喃)中,此 付到非均相的反應混合物。在前述蒙特硫卡酸中間產物之 製造中,起始物(其可以單水合物形式取得)必須先被小心地 乾燥(如,藉共沸蒸餾法),否貝4 ’需要約5當量的甲基氯化 鋁,而非理論量的3當量(WO 95/181〇7 Al)。Em 759 揭示式mx3 . zLiA(如,LaCl3 · 2Liclk無水的鑭鹽之溶液, 及它們於格林納類型的反應(特別是與酮和亞胺)中之使 用。在酮的情況中,該顧以等莫耳量使用並提出缓酸醋 部分未受影響的例子。據說在反應混合物中添加微量的水 將引發鑭鹽之沉殿作用。 【發明内容】 本發明之目的是提供自叛酸黯和格林納試劑製造三級 200918492 其提供所欲產物之高產•,甚至於所用的格 =°^化物形式及甚至所用的起始物為其水合物形 式亦y。此方法應不包含繁瑣的活化步 混合物和麻煩的處理程序。 句勻的反應 申請人已發現,下式三級醇
OH
f 其中R1是c!.4燒基而(^是Ci i〇院基、C2 i〇稀基、一 環烷基、芳基或雜芳基或由前述之任何二或更多者所構成 之有機部分,每一個Ci_i〇烷基、c2Μ烯基、8環烷基、 芳基和雜芳基視情況而定地經一或多個獨立地選自由羥 基、氟、氯、胺基、C!_4烷胺基和二(Ci4烷基)胺基所組成 之群之取代基取代, 可藉由使下式竣酸酯 k. 〇 Q人0,R ⑽, 其中R1是C〗_10烷基、芳基或芳烷基, 與下式如的格林納試劑 R'MgX (ΠΙ) 200918492 其中R1如前文之定義,而X是氯、溴或碘, 在二氯化鑭和氯化鋰存在時’在醚製的溶劑中反應而 製得 應瞭解的是,此處和下文中,術語”Ci n烷基,,意欲包含 任何具有1至η個碳原子之直鏈或支鏈的烷基。例如,術 C!_4烧基”包含曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基和第三丁基。除了前述者之外,術語”Cmo烷 基所包含的基團如戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、 庚基、辛基、壬基、癸基和類似者。術語” 烯基,,包含 任何具有2至1〇個碳原子和至少一個碳_碳雙鍵的直鏈或 支鏈烴基群。應瞭解術語”C3 8環烷基,,意欲包含任何具有3 至8個碳原子的一 _或二環狀環脂基,如,環丙基、環丁 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基 ^類似者。應瞭解術語,,芳基”意欲包含任何包含至少一個芳 曩的“、一_或多碳環基團,如,苯基 '萘基、蒽基、 非基、聯苯基、苐基、四氫萘基和類似者。,,芳基,,的較佳意 義疋本基。術語,,雜環基,,包含任何芳族和非芳族雜環基, 如,四氫吨喃基、四氫吱喃基、派咬基…比略烧基、嗎淋 =、吡喃基、呋喃基、硫笨基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、 疋基、噁唑基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、咔唑基和類 者雜%基的較佳意義為°比啶基和喹啉基。應瞭解所謂 =由則述二或更多者所構成的有機部分”是指任何具有一 =自由(開放)價之包含前述基團之二或更多者之有'機: 刀’例如,芳⑥基或烧芳基、(芳院基)芳基、(芳基歸基)芳 200918492 土 [(烯基方基)烷基]芳基、[[(雜環稀基 類似者。如前诫去盆, ^々土 j机丞j方基和 烷其,其 每一個Cl-10烧基、c㈣稀基、c3-8環 二禮Γ和雜芳基可單獨存在或以由二或更多個這此基 :戶構成的有機部分之組成存在,其可獨立地經選自由一經 土、鼠和氯所組成之群組的一或多個取代基取代。 ::解術語、製的溶劑,,包括任何包含實質量之於反 :皿又為液體的非環狀或環㈣之溶劑或溶劑混合物, :-乙喊、二頂、甲基第三丁基喊、二甲氧基乙烧、 ::南(THF)、2-甲基四氫呋喃、M_二噁烷和類似者。 狀乙'二氧戊環…士⑽ 1,3-二噁烷。 人 =化鐘使三氯化鑭安定’得到兩種鹽在醚製的溶劑中 溶液並因此而為均勻的反應混合物。在一較佳具體 〇 ’三氣化鑭和氯化鋰以i : 2或較低的莫耳比存在。 咕3矛LlC1之莫耳比為1 : 2的THF溶液可以商業方式自 4國法蘭克福的Chemetall GmbH取得。 【實施方式】 格林納試劑ΙΠ中的烷基Rl以甲基為佳。 格林納試劑111中的函素組份X以氯為佳。 八在-較佳具體實例中,三級…幾酸醋π的有機部 刀Q包含至少-個芳基。更佳地,羥酸赌η的羧酸基直接 連接至芳基。 在一更佳的具體實例中,Q為其式如下的基團 200918492
其中R如前文之定義,
得到其式如下的三級醇I
最佳地,前述結構的二級醇基具有5*構形以使得它們 能夠適合作為(i?)-蒙特硫卡酸之合成中的中間產物。 在一較佳具體實例中,前示較佳的叛酸S旨以單水合物 形式使用,藉此而使得獨立的乾燥步驟成為多餘。結晶作 用的水簡單地與一當量的格林納試劑反應而得到相對應的 烷和羥基鹵化鎂。有鑑於說明即使微量的水都會引發鑭鹽 之沉澱作用的EP-A-1 759 765之後,此情況令人訝異。 11 200918492 使用酯的單水合物形式作為起 — 化鑭的用量使得二氯化鑭盥 、,有利地,三氯 . 11化鑭與_叫1)的莫耳比由a!至 另一較佳且體實例Φ,并_ ,甘 』不之較佳的羧酸酯以無水形 ; 可藉由使用適當的夹帶劑(e—ing —(如,甲苯),其係藉單水合物之共彿脫水處理而得。 已經發現,可以直接使用藉結晶 及將該溶液加至包含格林㈣,、彿移除而得的溶液 , 已3格林納试劑、三氯化鑭和氯化鋰的溶 液中。 曰使用,水形式的醋作為起始物時,可以將三氯化綱的 1降至使仔二氣化鑭與旨(π)具較佳莫耳比為1 · ^至 1 : 10,1 : 2 至 1 "〇 或 1 : 3 至 i : 1〇 更佳。 起始的羧酸酯II以甲酯為佳。 本發明之方法中使用之轉製的溶劑以僅使用四氣。夫啥 或四氫咬喃和惰性溶劑(如’脂族或芳族烴)之混合物為佳。 亦佳者為2_甲基四氫呋喃和丨,3_二氧戊環。 。反應溫度可以在格林納反應常用的範圍内,以介於_2〇 c和室溫'之間為佳,由_1(rc至+丨❶^更佳。 根據此技術中常用之方法,反應混合物之處理可藉由 例如以水或含水的弱酸中止反應及以適當溶劑萃取此產物 而完成。 將以下列非限制之實施例說明本發明的方法。 實例1 U S)-a -[3-[⑽)_2_(7_氯_2_考啉基)己烯基】苯基1 2 d幾 12 200918492 基-1-甲基乙基)苯丙酵 二氯化鋼和 Μ重量%溶 在配備磁攪拌器的50毫升三頸圓底瓶中, 乱化經(莫耳比1 . 2)在THF中之溶液(3.〇9克, 添加 -經丙 EP 0 液’ 2.00毫莫耳)以THF (6 〇毫升)稀釋。 2-[(3<5)-3-[3-[(1五)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]_3 基]苯甲酸甲酯單水合物(0.9 16克,2.00毫莫耳;根據 480 717 A卜實例146,步驟2製得),於室溫於氮氣下攪拌 1小時之後,此混合物冷卻至_5t。甲基氣化鎂(於THF中 之3M溶液,3·4毫升,1〇毫莫耳)逐滴添加,此時,溫度 維持不超過_5。(:。之後,此混合物於〇°c攪拌丨2小時,溫 熱至室溫之後,添加飽和的含水氯化銨溶液(丨〇毫升),其 添加速率使得溫度維持低於25t。添加水(1〇毫升)和甲苯 (2〇毫升),所得的懸浮液濾經燒結的玻璃濾器。分離各相, 含水相以甲苯(20毫升)萃取並丟棄。合併的有機相以水(5 毫升)清洗並在真空(50毫巴,40。〇中蒸發’留下3」克殘 餘物。此殘餘物於50。(:與庚烷(3毫升)研磨並於之後在3小 時期間内冷卻至20。(:。沉澱的產物於20。(:藉過濾而分離, 先以庚纟元/甲本(1 . 1體積/體積,4毫升)清洗,之後以庚烧 (4毫升)清洗,最後於40。(:乾燥,得到0.63克的所欲產物。 JH NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ = 1.51 (s, 3H); 1.52 (s,3H); 2.00 (m, 2H), 2.96 (m, 1H); 3.10 (m, 1H); 4.72 (m, !H); 4.94 (s5 1H); 5.36 (d, J= 4.4 Hz, 1H); 7.09 (t, J= 7.6 Hz,1H); 7.14 (t, J= 7.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J= 6.4 Hz, 1H); 7-4l (m, 2H); 7.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H); 7.49 (d, J= 16.6 Hz, 13 200918492 1H); 7_56 (dd,J= 8_3, 2.2 Hz, 1H); 7·62 (d,J= 6 8 Hz,1H); 7.77 (bs,1H); 7.91 (d,J= 16.6 Hz,1H); 7.92 (d,J= 8 7 Hz 1H); 7.99 (d,J= 8.8 Hz, 1H); 8.03 (d,2.0 Hz,1H); 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6,126 MHz): δ = 29.82 31 55 31.57, 42.34, 71.60, 72.3 1, 120.24, 124.73, 124.88, 125 24 125.51,rn.7U26.22,126.54,127.16,i28 〇4,’ 129.65, 130.82, 134.23, 135.20, 135.67, 136.43, i4〇25, 146.66, 146.93, 147.99, 156.78. ’ 實例2-4 使用不同量的三氣化鑭(0.5、1.0和1>5莫耳當量)和i 〇 莫耳當量的曱基氣化鎂(代替5莫耳當量)重覆實:程 序。以HPLC測定所欲產物的產率。觀察到的產率如下. 0.5 當量 LaCl3 : 88.3% 1·〇 當量 LaCl3 : 94.9% 1.5 當量 LaCl3 : 98.5% 實例5 (a S)-〇[ -[3-[(1五)-2-(7-氯-2-啥琳基)乙稀基】笨基]_2_(1幾 基-1-甲基乙基)苯丙酵 在第一個500毫升反應瓶中,14.7重量%的LaCl3/ucl 於丁1^中之溶液(14.03克,8.4毫莫耳,0.2當量)以1111?(3〇 毫升)稀釋。3.〇]\4的1^]\^(:1溶液(71.43克,21〇毫莫耳, 14 200918492 5當量)於室溫加至溶液中,得到第一個反應混合物。此溶 液冷卻至-9 °C 。在第二個 500毫升的反應瓶中, 2-[(3*S)-3-[3-[(l£)-2-(7-氣-2-喹啉基)乙稀基]苯基]-3-羥丙 基]苯甲酸甲酯單水合物之混合物(2〇.〇克,42.02毫莫耳,1 當量)加至甲苯(200毫升)中。藉共沸蒸餾(5(TC,100毫巴) 移除反應混合物中的水,直到體積減至60毫升。THF (40 毫升)加至蒸餾殘餘物,以得到澄清溶液。之後,溶液冷卻 至2 0 °C並移至第一個反應混合物中,此時,第一反應槽的 内部溫度維持在-9 °C至-5 °C的範圍内。在反應之進行以 HPLC監測的同時’使此反應混合物再靜置1.5小時。反應 完全之後’將此溶液冷卻至-15。(:並在使得内部溫度維持低 於10°C的同時,藉由添加4M含水醋酸(128毫升)而中止反 應。所得的二相系統維持於1 〇°C。添加甲苯(50毫升)且系 統於l〇°C攪拌15分鐘,於l〇°C沉積5分鐘,以得到澄清 的兩相分離。之後,有機層經分離並以1 〇重量%的Na2C03 溶液(104毫升)於l〇°C及以10重量%的NaCl溶液(104毫升) 於l〇°C清洗。此有機相在真空(40。(:,150毫巴)中濃縮(至 6〇毫升)。蒸餾殘餘物加熱至60°C,且庚烷(15克)以10分 鐘添加’之後以所欲產物的晶體加種晶以於6〇°C引發結晶 作用。此懸浮液再於6CTC攪拌額外的2小時。庚烷(60克) 以1 0小時於6 0 °C添加。此懸浮液以1小時冷卻至〇乞並在 玻璃過濾漏斗上分離沉;殿的產物’此產物以201:的庚烧(50 毫升)清洗並於45°C真空乾燥。此乾燥藉卡爾費雪(Karl Fischer)滴定監測。 15 200918492 產率:18.3克(94.1%)的乾燥產物(分析:98 7⑹ 實例6 2_苯基-2-丙酵 13.9重量%之LaCl3/LiC1於THF中之溶液(14 84克, 8·4毫莫耳’ 0.2當量)以THF (5〇毫升)稀釋。3遞的甲基 氣化鎂溶液(42.86克,126毫莫耳,3當量)於室溫加立溶液 中。之後,此溶液冷卻至_9°C並以6〇分鐘在^艽至一^的 溫度範圍内,將苯甲酸乙酯(6·3〇克,42 9毫莫耳,1當量) 於曱苯(7毫升)中之混合物加至第一個溶液中。在額外的3〇 分鐘之後,以GLC進行之過程中管制(in_pr〇cess c〇ntr〇1) 顯不/又有起始物存在。此反應混合物冷卻至_2〇它並在溫度 維持低於1 〇 C時,藉由添加4Μ含水醋酸(丨28毫升)而中止 反應。使得所得的二相系統溫熱至2〇<5c。添加甲苯(5〇毫升) 且系統於20 C攪拌1 5分鐘並於2(rc沉積5分鐘以得到澄 清的相分離。此有機相於20。(:先後以10重量%含水的 NasCO3浴液(104毫升)和1〇重量。含水的NaCn溶液清洗。 之後,此有機相以Na2S〇4乾燥並於真空中濃縮,得到產物, 其為H色油。此產物的結構經1H NMR證實。 產率· 89.7%,純度(GLC) : 98%。 實例7 2-苯基-2-丙醇 使用5當量的MeMgC1地重覆實例6的程序。分離的 16 200918492 產率是93.9%,其純度為99·6%。 實例8 2-甲基Η--破统基-2-游 使用癸酸曱酯代替苯甲酸乙酯地重覆實例6的程序。 分離的產率是76·6%,其純度為97.6%。 實例9 (QJ 5") -a - -氣-2-考琳基)乙烤基】苯基]-2-(1-建 基-1-甲基乙基)苯丙酵 2-[(3 8)-3-[3-[(1五)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]_3_ 羥丙基]苯曱酸曱酯單水合物(20.00克,42.01毫莫耳)和2_ 曱基四氫呋喃(1〇〇毫升)引至250毫升反應器中。欲移除 水,於79t和正常壓力自溶液蒸除60毫升的溶劑。卡爾費 雪分析顯示水含量是0.04% (排放1毫升的溶液)。此溶液儲 存於20-30。(:。甲基氯化鎂(59.04克,175.24毫莫耳)於氮 氣下引至第二個250毫升反應器並冷卻至-10°C。之後, !4.1〇克16.06重量°/〇的LaCl3 · 2LiCl於四氫呋喃中之溶液 於0.5小時内添加。所得的懸浮液冷卻至-15。(:。第一個反 應器中之溶液注入第二個反應器中,其注射速率使得溫度 維持低於-1 〇°C。以HPLC監測反應。反應完全之後,於溫 度維持低於〇°C時’緩慢地添加4M醋酸(90毫升)(水相的 PH : 5-6)。此混合物加熱至201:。有機相經分離並以10重 量%含水的NazCO3 (90毫升)清洗兩次及以1 0重量。/。含水的 17 200918492 毫升)清洗兩次。欲移除水和四氫吱喃,自前述溶 液J出! 5.0克的溶劑。之後,添加2_甲基四氣咬邮2 〇 克),之後再蒸館24.0克的溶劑。殘餘物冷卻至抑,之 後添加正庚邮2.4克)以形成飽和溶液。在此溶液中添加 〇.4克的—醇產物作為晶種晶體,所得的懸浮㈣拌隔夜。 於U小時内添加正庚烧(75_〇克),懸浮液於i小時内冷卻 至-2t並維持於此溫度3小時。藉㈣而分離產物。渡餅以 正庚烷(30毫升)清洗並於4(rc/<1〇〇毫巴乾燥。 產率:17.5克(87%),純度98.4%(酮含量〇.6%)。 實例10 (a S)_〇; _[3-[(1幻_2_(7•氯_2_喳啉基)乙烯基】苯基]2(1羥 基-1-甲基乙基)苯丙醇 2-[(35)-3-[3-[(1 五)_2_(7_ 氯_2_喹啉基)乙烯基]苯基]_3_ 羥丙基]苯曱酸曱酯單水合物(1〇 〇克,21·62毫莫耳)和丨,3_ 二氧戊環(5 0毫升)先後引至10〇毫升反應器中。欲移除水, 於79C和正常壓力自溶液蒸除3〇毫升的溶劑。卡爾費雪分 析顯示水含量是0.07% (排放1毫升的溶液)。此溶液儲存於 20-30°(:。甲基氯化鎂(30.10克,89.34毫莫耳)於氮氣下引 至250毫升反應器並冷卻至_1〇^。之後,LaCl3/LiCl於THF 中之溶液(16.06重量%,7.75克)於〇·5小時内添加。此懸 浮液冷卻至-1 5 °C。第一個反應器中之溶液注入第二個反應 器中,其注射速率使得溫度維持低於-10°C。以HPLC監測 反應。反應完全之後,於反應混合物的溫度維持低於〇。〇 18 200918492 時,緩慢地添加4M醋酸(40亳升)(水相的pH : 5-6)。有機 相經分離並以含水的Na2C〇3 (5重量°/〇 ’ 3 0毫升)和NaC 1 (1 〇 重量% ’ 3 0毫升)清洗。在真空中移除溶劑,之後殘餘物溶 解於曱苯(10毫升)中。此溶液加熱至45°C並添加正庚燒(3 毫升)。添加所欲產物的晶種晶體(0.4克)以誘發結晶作用。 所形成的懸浮液加熱至50。(:並攪拌3小時。於3小時内添 加正庚烧(30毫升),之後冷卻至〇°c。藉過濾而分離產物。 濾'餅以正庚烷(15毫升)清洗並於40。(:/<1〇〇毫巴乾燥。 產率:8.9克(83.3%),純度98.4%(酮含量〇.6%)。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 無 19
Claims (1)
- 200918492 十、申請專利範困: 1. 一種用以製造下式三級醇之方法, OH 0), Q 七R1 R 广、中R疋Cl.4烧基且Q是境基、〜。埽基、c 王展烷基、芳基式雜;々丄乂丄 土 〇3-8 夕士 基或由剛述之任何二或更多者所構成 之有機部分,每一個匕俨其n 構成 笔1 母個CL10说基、烯基、03.8環燒基、 :基Γ雜芳基視情況而定地經-或多個獨立地選自由經 :鼠、乳、胺基、C"烧胺基和二(c“4烧基)胺基所組成 <群之取代基取代, 藉由使下式羧酸酯 〇 ㈣, 其中R1是Cl.10烷基、芳基或芳烧基, 與下式格林納試劑 RlMgK 其中R〗如前文之定義’且X是氯、溴或碘, 20 200918492 在三氯化鑭和氯化鋰存在時在鍵 2.根據中請專利範圍第!項之,、*劑中反應。 化鐘以莫耳比為1 : 2存在。 ”中二氯化鋼和氯 3·根據申請專利範圍第“ 基。 項之方法,其中R1是曱 4·根據申請專利範圍第i X是氯。 項中任一項之方法,其中 5_根據申請專利範圍第i Q包含芳基。 項中任一項之方法,其中 6·根據申請專利範圍第5項 團 方法’其中Q是下式基且鲮酸酯II是21 200918492c i. 7.根據申請專利範圍第6項 的二級 醇基具有心構形。 乃^具干^ 8 ·根據申睛專利篇圖楚 項之方法,其中羧酸酯以單水 合物形式使用。 9 ·根據申請專利範圍第 缺此/ 弟項之方法,其中三氯化鑭與羧 酸自旨(II)的莫耳比由1 5 : 1至i : 2。 1 〇.根據申請專利範圍第 水形式供使用。㈣6項之方法’其中讓以無 11·根據申請專利範圍第10 叛酸酉旨(II)的莫耳比由1:1至11〇 /、、中二氯化鋼與 丨2.根據申請專利範圍第"項之0方法 … 羧酸酯(II)的莫耳比由丨.2 '、—軋化鑭與 z 主 1 : 10 。 13.根據巾請專利範圍第i或2項中任 中R是甲基。 、 項之方法,其 I4·根據申請專利範圍第1或2項中任— 中鍵製的溶劑係選自四氯咬。南、 t項之方法,其 戊環(】,w_w)和前述者與物U-二氧 22
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