TW200835687A - Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor - Google Patents

Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor Download PDF

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TW200835687A TW096145523A TW96145523A TW200835687A TW 200835687 A TW200835687 A TW 200835687A TW 096145523 A TW096145523 A TW 096145523A TW 96145523 A TW96145523 A TW 96145523A TW 200835687 A TW200835687 A TW 200835687A
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Tatsuya Matsukawa
Kazuhiro Masuzaki
Noriyuki Yamamoto
Makoto Takewaki
Hiroyuki Tanaka
Yosuke Kawai
Sumiyo Yamamoto
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R Tech Ueno Ltd
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200835687 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎之噻唑（thiazole)衍生物（後述之 j(i)所示化合物（以下，也稱為化合物（1))及其醫藥上所 谷許之鹽，以下，也將此等總稱為本發明之化合物）。此外， 本發明係有關：含有本發明之化合物作為活性成分之血管 黏附蛋白質4抑制劑、血管黏附蛋白質4相關疾病之預防 或治療用醫藥等。 ®【先前技術】 血管黏附蛋白質-l(vascular adhesi〇n protehd) (以下簡稱為VAP-1)係大量存在於人類血漿中之胺氧化酶 (^•mine oxidase)(半卡肼（semicarbazide)敏感性胺氧化 =，SSA0) ’且在發炎部位之血管内皮及血管平滑肌中，該 蛋白質之表現顯示顯著地增加。VApq之生理作用係至今 仍尚未解明，但已於1998年選殖出VAP」基因，此外，7已 •有報告VAP-1在炎性細胞激素（cyt〇kine)表現的調控下， 調控作為黏附分子之淋巴球及NK細胞之滾動（r〇uing)及 遷移（nngration)之膜蛋白質。作為基質之胺雖係未知，但 咸認為在生物體内之任何部位所生成之甲基胺。此外也已 知起因於分子中之胺氧化酶活性而產生之過氧化氫及藤為 黏附活性之重要因子。 ，在最近之報告中已證實，血漿中之MP4酵素活性在 I型或II型之任一型之糖尿病患者中血漿中之酵素 活f生也i曰加，且此增加在罹患視網膜病變併發症之糖尿病 319771 5 200835687 患者中特別顯著（Diabetologia，42(1 999)233-237(非專 利文獻 1)，Diabetes Medicine，16(1999)514-521(非專 利文獻2))。 並且’已有報告VAP-1係與以下（1)至（6)之疾病相 關··（1)肝硬化、原發性固定性高血 stabilized hypertension)、糖尿病、動脈硬化（參照日本 特開昭61-239891號公報（專利文獻丨）及美國專利第 鲁4, 888, 283號說明書（專利文獻2)) ; (2)(糖尿病、動脈硬 化及高血壓之）内皮損傷、糖尿病及***相關之心血管疾 病、痛風及關節炎相關之疼痛、（糖尿病患者之）視網膜病 變（參照國際公開第1 993//23〇23號小冊（專利文獻3))，· (3)(結缔組織之）炎性疾病或症狀（類風濕性關節炎、僵直 生脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、 莱特氏（Reiter’s)症候群、修格蘭氏（Sj〇gren，s_)症候群、 貝塞特氏（Behcet’s)症候群、復發性多軟骨炎（”丨叩“叩 _ polychondritis)、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼 瘡、、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、 風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈 炎、韋格納氏（Wegener，s)肉芽腫病、混合結締組織疾病、 及幼年型類風濕性關節炎）；消化管之炎性疾病或症狀[克 隆氏（Cr〇hn，S)病、潰瘍性大腸炎、腸躁症（irritable bowel syndrome)(痙攣性結腸）、肝臟之纖維化、口腔黏膜 之發炎(口内炎)及復發性口瘡口内炎];中樞神經系統之炎 性疾病或症狀（多發性硬化症、阿滋海默αΐζΜ· 319771 6 200835687 Μ ，：狀血再灌流障礙);肺炎性疾病或 十而、呼吸君迫症候群、慢性阻塞性肺疾病）；（慢 ，之皮膚之炎性疾病或症狀（乾癖、過敏性病變、扁 癬、玫魂糠療（pityrlasis rosea)、接觸性皮膚炎、里: 性皮膚炎、毛囊性紅色糠療（pityriasis rubra
Pilaris));包括微血管及大血管之疾病(動脈硬化、血管 視網膜病變、視網膜病變、腎病、腎病（nephr〇sis)症候群 及神經障礙（多發性神經障礙、單一神經障礙及自律神經障 礙）、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加）之碳水化合 物代謝相關疾病（糖尿病及來自糖尿病之併發症）；脂肪2 胞之分化或機能或者平滑肌細胞之機能之異常相關之疾病 (動脈硬化及肥大）；血管疾病[包括動脈粥狀硬化、非動脈 粥狀硬化、心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、 雷諾氏（Raynaud，s)症及雷諾氏現象、阻塞性血栓性血管炎 (柏格氏（Buerger，s)症）];慢性關節炎；炎性腸疾病；皮 φ膚病（參照國際公開第2 0 0 2 / 0 2 0 9 0號小冊（專利文獻4 )、 國際公開第2002/ 02541號小冊（專利文獻5)及美國專利 申請公開第2002/ 0173521號公報（專利文獻6)) ; (4)糖 尿病（參照國際公開第2002/38152號小冊（專利文獻 7) );以及（5) SSAO媒介併發症[糖尿病（胰島素依賴型糖 尿病（IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM))及血管併發 症（心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明及腎功能不 全）](參照國際公開第2002/38153號小冊（專利文獻 8) );( 6)血管通透性亢進疾病[老年性黃斑部退化、老年性 319771 200835687 ，盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網臈水 腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管忡 黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視 網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、 視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜 火、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性 視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、 塞格森氏角膜炎（Thyges〇n，s keratitis)、進行性侵蝕性 角膜潰瘍（Mooren’s ulcer)、由細菌感染或病毒感染及由 眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之 眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病 引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環 狀紅斑、硬腫症、皮膚炎、血管神經病性水腫、咽喉水腫、 聲門水踵、聲門下咽喉炎、支氣管炎、/鼻炎、咽喉炎、鼻 竇炎及咽喉炎或中耳炎](參照國際公開第2〇〇4/〇87138 號小冊（專利文獻9))等。 在國際公開第2004/067521號小冊（專利文獻丨〇)、 國際么開第2004/087138號小冊（專利文獻9)、國際公開 第2006/01 1631號小冊（專利文獻丨丨）及國際公開第2〇〇6 /028269號小冊（專利文獻12)中係記載有具有特定構造 之噻唑衍生物，且記載有使用於黃斑部水腫和血管通透性 宄進疾病等VAP-1相關疾病之預防或治療。 在具有國際公開第2004/067521號小冊（專利文獻 10)、國際公開第2004/087138號小冊（專利文獻9)及國 319771 8 200835687 ，IV、a開第2006/028269號小冊（專利文獻12)中所記载之 特定構造之㈣衍生物中，在概念上也包含分子末端且有 胖基(山或肼基幾基之化合物。然而，關於此等分 子末而:、有肼基或肼基幾基之化合物，並無具體之揭示（實 施例）或教示，且有關SSAO抑制活性或安全性等藥理活性 等也無具體之揭示或教示。 [專利文獻1]日本特開昭61-239891號公報 鲁 [專利文獻2]美國專利第4,888, Mg號說明書 [專利文獻3]國際公開第1 993/23023號小冊 [專利文獻4]國際公開第2002/ 02090號小冊 [專利文獻5]國際公開第2002/02541號小冊 [專利文獻6]美國專利申請公開第2〇〇2/〇17352ι號 公報 [專利文獻7]國際公開第2〇〇2./38152號小冊 [專利文獻8]國際公開第2002/38153號小冊 _ [專利文獻9]國際公開第2〇〇4//〇87138號小冊 [專利文獻1〇]國際公開第2〇〇4//〇67521號小冊 [專利文獻11]國際公開第2006/ 01 1631號小冊 [專利文獻12]國際公開第2006/ 028269號小冊 [非專利文獻 l]Diabet〇i〇gia，42(1999)233-237 [非專利文獻 2]Diabetes Medicine，16(1999) 514-521 【發明内容】 (發明欲解決的課題） 9 319771 200835687 .麵 ^ 本發明係以提供有用於作為VAP-1抑制劑、yAp-i相 關疾病之預防及治療用醫藥等之新穎噻唑衍生物為目的。 (解決課題的手段） 本發明人等係致力研究後，結果發現分子末端具有特 疋S此基（肼基或肼基幾基）之σ塞嗤衍生物具有優良之 VAP-1抑制作用，且酵素選擇性優良並可排除令人擔心之 副作用，再進一步進行研究，才完成本發明。 因此，本發明係如下述。 籲（1)式（I)所示之化合物或其醫藥上所容許之鹽 R1—ΝΗ—X—Υ一ζ (I) [式中， R1係醮基； X係從可經取代之噻唑所衍生之二價殘基； - Υ 係式（111) · J—L—M (III) 式中，J係鍵結、低級伸烷基、低級伸烯基、低級伸 炔基、-(CH2)n_0-、-(CH2)n-丽-、—（CH2)n-C0-、或 -(CH2)n-S〇2-（各式中，n表示〇至6之整數）； L 係鍵結、-NH-、-C0-、或-S〇2-； Μ係鍵結、低級伸烷基、低級伸烯基、或低級伸炔基·， 惟’當 J 為-(CH2)n-〇-時，l 不為——丽-及-S〇2-， 當J為-（CH2)n-丽-時，L不為及—丽-，當J為 -（CH2)n-C0-時，L 不為-c〇-，當 J 為_(CH2)n-S〇2-時， L不為-0-及-S〇2-(各式中，n係表示與上述同義）]; 319771 10 200835687 Z係式（11) " A一B—D—E (II) {式中，A係從苯所衍生之二價殘基、或從售吩 (thiophene)所衍生之二價殘基； B 係-NR2-C0—-（CH2)n-、或-（CH2)n-C0-(各式中，r2 係氫、低級烧基、或酿基；η表示0至6之整數）； D係-NR3-(式中，R3表示氫、低級烷基、烷氧基羰基、 或醯基）； E表示可經取代之胺基]}。 (2)前述式（I)所示化合物係n-{4-[2-(4-肼基羰基苯基） 乙基]-1，3-嗟嗤-2-基}乙醯胺、 N-{4-[2-（4-肼基羰基甲基苯基）乙基]-1，3 —噻唑一2一 基}乙醯胺、 (4-{2-[4-（Ν’-曱基肼基羰基曱基）苯基]乙基}… 一1，3-噻唑-2-基）乙醯胺、 • Ν—(4Μ2-[4-(Ν-曱基肼基羰基甲基）苯基]乙基卜υ -嗟唑-2-基）乙醯胺、 ^(4一{2-[4-(1^’-乙基肼基羰基曱基）苯基]乙基}- 1，3-嗟唾—2 -基）乙醯胺、 Ν-(4〜{2 - [4-(Ν’，Ν’ -二甲基肼基羰基甲基）苯基]乙 基卜1，3-噻唑-2-基）乙醯胺、 〜[2-（4-肼基羰基甲基苯基）乙基]-5-（4-胺石黃醯 基笨甲基）-1,3-噻唑-2-基}乙醯胺、 NH{2-[4-（2-肼基羰基乙基）苯基]乙基}-1，3-噻 11 319771 200835687 哇-2-基）乙醯胺、 4-（4-{2-[2-（乙酿基胺基）-1，3-σ塞唾-4-基]乙基}苯 基）半卡肼、 Ν -（4-{2-[4-(Ν’ -乙醯基肼基羰基甲基）苯基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）乙醯胺、 Ν -（4 - {2-[4-(Ν’ - 丁醯基肼基羰基甲基）苯基]乙基} -1，3 -嗟嗤-2-基）乙酿胺、 Ν-(4-{2-[4-（Ν’ -癸醯基肼基羰基甲基）苯基]乙基} 鲁 -1，3 -喧唾-2 -基）乙酸胺、 Ν-[4-（2-{4-[Ν’ -（3-羥基丙醯基）肼基羰基曱基]苯 基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺、 1^-[4-（2-{4-[1^’-（6-羥基己醯基）肼基羰基甲基]苯 基}乙基）-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺、 2-[(4-{2-[2-(·乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基）乙酸基]骄叛酸乙醋、 _ 2-[ (4-{2-[ 2-（乙醯基胺基）-1，3-嗟哇-4-基]乙基} 苯基）乙酸基]拼叛酸丁醋、 2-[(4-{2-[2-(乙·基胺基）-1，3-嗟嗤-4-基]乙基} 苯基）乙酿基]拼缓酸癸S旨、 2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基）乙醯基]肼羧酸2-羥乙酯、 2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-叛酸4-（肼基羰基甲基） 苯酯、 Ν-(4-{[4-(肼基羰基甲基）苯氧基]甲基卜i，3一噻唑 12 319771 200835687 - 2 -基）乙醯胺、 2-（乙醯基胺基）-N-[4-(肼基羰基曱基）苯基；μl 3一 嗟嗤-4-甲酸胺、 N-[4-（{[4-(肼基羰基甲基）苯基]胺基}甲基）-!，3一 噻唑-2-基]乙醯胺、 N - {4 - [2 -（3-肼基幾基甲基苯基）乙基]一 1，3一嗟a坐一2- 基}乙醯胺、 1^-（4-{2-[5-（肼基羰基）噻吩-2-基]乙基}一1，3-嗟唑 鲁 -2-基)乙醯胺、 N -（4-{2-[5-(肼基羰基曱基）噻吩一 2-— 噻唑-2-基）乙醯胺、 N-（4-{2-[5-(2-肼基幾基乙基）嗔吩—2-基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）乙醯胺、 N-（4-{2-[5-(2-肼基幾基乙基）嗟吩-3-基]-乙基} -1，3_°塞峻-2-基）乙酸胺、 _ N-{4-[2-(4-肼基苯基）乙基]-1，3-噻唑一2-基}乙醯 胺、 N-（4-{2-[4-(肼基甲基）苯基]乙基卜丨，3 —噻唑—2-基） 乙酸胺、 N-（4-{2-[4-(2-肼基乙基）苯基]乙基卜1，3一噻唑-2- 基）乙醯胺、 N-(4-{2_[4-(3-肼基丙基）苯基]乙基卜1，3 —12塞嗤一2一 基）乙酿胺、 N-（4-{2-[3-(2-肼基乙基）苯基]乙基}一1，3 —嗟唾一2— 319771 13 200835687 基）乙醯胺、 N-(4-{2-[5-(2-肼基乙基）噻吩-2 —基]乙基} — ；[，3一噻 唑-2-基）乙醯胺、或 N-（4-{2-[5-(3-肼基丙基）噻吩—2-基]乙基卜丨，3一噻 唑-2-基）乙醯胺之如上述（u之化合物、或其醫藥上 所容許之鹽。 (3)前述式（I)所示之化合物係N—丨4_[2 —(4 —肼基羰基甲 基苯基）乙基]-1，3-噻唑-2-基丨乙醯胺之如上述（1) 之化合物、或其醫藥上所容5許之鹽。 (4) 作為醫藥使用之如上述（1)至（3)中任一項之化合 物、或其醫藥上所容許之鹽。 (5) 含有上述（1)至（3)中任一項之化合物或其醫藥上所 容許之鹽作為活性成分之醫藥組成物。 (6) 含有上述（1)至（3)中任一項之化合物或其醫藥上所 容許之鹽作為活性成分之VAP-1抑制劑。 _⑺$有上述⑴至⑶中任一項之化合物或其醫藥上所 容許之鹽作為活性成分之V A P -1相關疾病之預防或治 8)則述VAP-1相關疾病係黃斑部水腫（糖尿病性及非j $病黃斑部水腫）、老年性黃斑部退化、老年性盤| 更斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜 腫、糖尿病性視網膜病冑、脈絡視網膜病變、新生 官性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄 膜炎、視網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、轉ς 319771 14 200835687 絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、目走狀體 革膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、 角膜炎、眼臉炎、渗出性視網膜_、角膜潰瘍、& 膜：瘍、慢崎狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進： 2钱性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科 ::丨起之眼火性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之 目、人生疾病、由包括瘪、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性 疾病⑽之症狀、紅斑、多形性渗出性紅斑、結節性 ::斑广狀紅斑、硬腫症、皮膚炎(乾癬、過敏性病 扁平！癬、玫瑰糠療、接觸性皮膚炎、異位性皮 胃人毛* !·生紅色糠療）、血管神經病性水腫、咽喉 水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、、 =:!厂寶炎及，侯炎或中耳炎、肝硬化、原發性 尿病、動脈硬化、(糖尿病、動脈 硬：=厂堅之)内皮損傷、糖尿病及***相關之 痛風及關節炎相關之疼痛.、結缔組織之 火性疾病或症狀（類風濕㈣節炎、僵直性 乾癬性闕節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、菜特氏 症候群、修袼蘭氏症候群、狀Μη/讀氏 多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡：“：:、群、復發性 全身性硬化症、錢㈣料、I性狼瘡、 風濕性多喻、血 =炎、拿格納氏肉芽腫病、混合結締組織 幼年型類風濕性瞻）；消化管之… 319771 15 200835687 •[克隆氏病、潰瘍性大腸炎、腸躁症（痙攣性結腸）、 肝臟之纖維化、口腔黏臈之發炎（口内炎及復發性口 瘡内人）]，中樞神經系統之炎性疾病或症狀（多發 性硬化症、阿滋海默症、及缺血性中風相關之缺血再 灌流障礙）；肺炎性疾病或症狀（氣喘、成人呼吸窘迫 症候群、慢性阻塞性肺疾病）；包括微血管及大血管 之疾病（動脈硬化、視網膜病變、腎病、腎病症候群 及神經障礙（多發性神經障礙、單一神經障礙及自律 神Μ早礙）、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加） 之石反水化合物代謝相關疾病（糖尿病及來自糖尿病之 併發症）’·月旨肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之 機能之異常相關之疾病（動脈硬化及肥大）；血管疾病 [包括動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、心肌梗塞及 " 周邊動脈阻塞之缺血柹V、艇、t ^ 趼性u贓疾病、雷諾氏症及雷諾氏 ^象阻基性血栓性血管炎（柏格氏症慢性關節 ^炎性腸疾病；或咖媒介併發症[糖尿病（胰島 素依麵型糖尿病（1_及非胰島素依賴型糖尿病 (NI醜))及血管併發症(心臟病發作、狹心症、中風、 切除、失明及腎功能不全）]之如⑺之VMM相關疾 病之預防或治療用醫藥。 W用於製造作為VAP_w_之醫藥之如上述⑴至 中任二:之化合物、或其醫藥上所容許之鹽之使用。 、於I造VAP-1相關疾病之預防或'治療用醫藥之如上 述⑴至⑶中任一項之化合物、或其醫藥上所容許之 319771 16 200835687 鹽之使用。 (11)丽述VAP-1相關疾病係黃斑部水腫（糖尿病性及非糖 尿病黃斑部水腫）、老年性黃斑部退化、老年性盤狀 黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼瞼水腫、視網膜水 腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血 管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹 膜炎、視網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、轉移性眼 炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體 炎:鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、 角膜炎、眼驗炎、-滲出性視網膜剝離、角膜潰癌、結 膜潰癌、慢性錢帶狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進: 性侵餘性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科 手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之 眼炎性疾病、由包括疼、.發紅、水腫及潰癌之眼炎性 疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性 紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎（乾癬、過敏性病 變、扁平苔癬、玫魂糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮 膚火、毛囊性紅色糠疹）、血管神經病性水腫、咽喉 水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、、 咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、肝硬化、原發性 固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈 硬化及高血麼之）内皮損傷、糖尿病及***相關之 心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締組織之 炎性疾病或症狀（類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、 319771 17 200835687 乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、菜 =、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性 夕軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、 化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、 =夕肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多 =、章格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、： 年1類風濕性關節炎）；消化管之炎性疾病或症狀 克氏病、潰瘍性大腸炎、腸躁症（痙攣性結腸）、 肝臟之纖維化、Π㈣膜之發炎（口内炎及復發性口 口内炎)];中枢神經系統之炎性疾病或症狀(多發 症、阿滋海默症、及缺血性中風相關之缺血再 准4礙）’·肺炎性疾病或症狀（氣喘、成人啤吸窘迫 症候群、慢性阻塞性肺疾病）；包括微血管及大血管 之疾病(動脈硬化、-視網膜病變、腎病、腎病 障礙（多發性神經障礙、單一神經障礙及自律 子經障礙）、足潰瘍、關節之問題及感染風險之增加） 之碳水化合物代謝相關疾病（糖尿病及來自糖尿病之 :發症）；腊肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之 4’月b之異系相關之疾病（動脈硬化及肥大）；血管疾病 包括動脈粥狀硬化、非㈣絲硬化、錢梗夷及 周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及詩氏 ，象、、阻塞性血栓性血管炎（柏格氏症）]，·慢性關節 :，炎性腸疾病；或SSA0媒介併發症[糖尿病（姨島 素依賴型糖尿病（麵)及非胰島素依賴型糖尿病 319771 18 200835687 (NIDDM))及血管併取、广r ， UE (心臟病發作、狹心症、中風、 切除、失明及腎功能不 卜王）」之如上述（1〇)之使用。 (12) 包括將上述（1)至（3)中 吃 項之化合物、或其醫藥上 所容許之鹽之有效晋#工^ & ^又予對象之於該對象之VAP-1之 抑制方法。 (13) = :上：⑴至(3)中任—項之化合物、或其醫藥上 所谷許之鹽之有效量投予對象之於該對象之ΜΗ相 關疾病之預防或治療方法。 (14) 前述VAP-1相關旅、忘在廿 ^ 關疾病係頁斑部水腫（糖尿病性及非糖 ，病η斑#水腫）、老年性黃斑部退化、老年性盤狀 黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼驗水腫、視網膜水 腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血 管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、虹 膜炎、視網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、轉移性眼 炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體 火:鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、 角膜炎、眼驗炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰廣、結 膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進^ 性侵钱性角膜潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科 手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之 眼炎性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性 疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結節性 紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎（乾癬、過敏性病 變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮 319771 19 200835687 膚炎、毛囊性紅色糠療）、血管神經病性水腫、咽喉 水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、 咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、肝硬化、:發性 固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈 硬化及高血壓之）内皮損傷、糖尿病及***相關之 血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結缔組織之 炎性疾病或症狀（類風濕性關節炎、僵直性 /、
乾癖性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊人特氏 =群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性 多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼療、 全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、 風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多 動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病、及 幼年型類風濕性關節炎）；消化管之炎性疾病或症狀 克隆氏病、#瘍性A腸炎、腸躁症（痙攣性結腸）、 肝臟之纖維化、口腔黏臈之發炎（口腔炎及復發性口 瘡口腔炎）];中樞神經系統之炎性疾病或症狀（多發 性魏症、阿滋海默症、及缺血財風相關之缺与 灌流F早礙），·肺炎性疾病或症狀（氣喘、成人呼吸 症候群、慢性阻塞性肺疾病）；包括微血管及大血管 之疾病（動脈硬化、視網臈病變、腎病、腎病症候 及神經障礙(多發性神經障礙、單一神經障礙及自律 相障礙）、足潰瘍1節之問題及感染風險之增加） 火艮化5物代谢相關疾病（糖尿病及來自糖尿病之 319771 20 200835687 ‘ #發症）’·脂肪細胞之分化或機能或者平滑肌細胞之 . 冑能之#常相關之疾病(動脈硬化及肥大）；血管疾病 [包括動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、心肌梗塞及 周邊動脈阻基之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏 ?象：阻基性血拴性血管炎(柏格氏症)];慢性關節 炎，炎性腸疾病；或SSA0媒介併發症[糖尿病（胰島 素依賴型糖尿病⑽M)及非胰島素依賴型糖尿病 Φ (NI〇随））及血管併發症（心臟病發作、狹心症、中風、 切除、失明及腎功能不全）]如上述（13)之VAiM相關 疾病之預防或治療方法。 (發明的效果） 本發明之化合物，由於VAfM抑制活性優良，且酵素 選擇性優良並可排除作為醫藥品之不宜副作用等，故有用 於作為VAP-1抑制劑、VAfM相關疾病之預防或治療 藥等。 / _ _ 【實施方式】 在本說明書之上述以及以下之記载中，以下就本發明 所使用之用語做詳細說明。 用語「低級」，只要無其他規定，即可使用於且有卜 至6個碳原子之基，且以丨至4個碳原子為佳。 「低級烧基」可舉例如具有i至6個碳原子之直鍵或 支鏈之烷基（例如：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、里 丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基及己基）等，、’ 其中較佳者係Ci至C4烷基。 319771 21 200835687 *或古核低、^伸^基」可舉例如具有1至6個碳原子之直鏈 :支鏈之伸烷基(例如：”基、伸乙基、三亞甲基、伸丙 基、亞乙基及亞丙基）等，其中較佳者係d ^伸烧基。 低級伸烯基」可舉例如具有2至6個碳原子之直鍵 或支鍵之伸婦基（例如：伸乙烯基、卜伸丙烯基、卜甲基+ 伸丙烯基、2-甲基+伸丙烯基、2_伸丙烯基、2_伸丁烯基、 卜伸丁烯基、3~伸丁烯基、2-伸戊浠基、卜伸戊烯基、3一 伸戊絲、、4一伸戊烯基、U-伸丁二烯基、1，3-伸戊二稀 基、2-伸戊烯-4-烯基、2_伸己蝉基、卜伸己稀基、5_伸己 稀基、3—伸己烯基、4,己烯基、3, 3-二甲基+伸丙烯基、 2一乙基一卜伸丙烯基、1，3, 5-伸己三烯、伸己二烯、 伸己二烯）等，其中較佳者係C2至C4伸烯基。 上述低級伸烯基係可分別為E體或z體。當本發明之 化口物具有低級伸烯基部分時，本發明之化合物係包含該 低級伸烯基部分為E-構造及z—構造之所有立體異構物。 「低級伸炔基」可舉例如具有i至3個三鍵之碳數2 至6之直鏈或支鏈之伸炔基（例如：伸乙炔基、卜伸丙炔 基、1-曱基-1Γ伸丙炔基、2一曱基4-伸丙炔基、2一伸丙炔 基、2-伸丁炔基、卜伸丁炔基、3-伸丁炔基、2-伸戊炔基、 卜伸戊炔基、3-伸戊炔基、4—伸戊炔基、2 —伸戊炔—4-基、 2伸己炔基、卜伸己炔基、5-伸己炔基、3-伸己炔基、4-伸己炔基、3, 3-二乙基—i —伸丙炔基、2—乙基—丨―伸丙炔 基），其中較佳者係&至C4伸炔基。 「芳基」可舉例如Ce至Ci。芳基（例如：苯基及萘基） 22 319771 200835687 取代位置係 # 1 」係可經丨至3個取代基取代 不特別限定。 「 「芳烷基」可舉例如：芳基部分具有6至1〇個碳原子 [即，芳基部分為上述「芳基 ” 」之C6至ClD方基]，且烷基 6/、有1至6個碳原子[即，烧基部分為上述「低級烧基」 之Ci至C6烷基]之芳烷基（例如：苯甲基、苯乙基、1一萘甲 基、2-,曱基、3-苯丙基、4_苯丁基及5_苯戊基)等。
「環低級烷基」彳舉例如具# 3至6個碳原子之環烷 基（例如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基）等。< 兀 環低級烧氧基幾基」可舉例如環烧基部分具有礙數 t至6個碳原子之環烷氧基羰基（例如：環丙氧羰基、環丁 氧羰基、環戊氧羰基 '環己氧羰基）等。 ^ —雜環」可舉例如「芳香族雜環」及「非芳香族雜環」。 「芳香族雜環」可舉例如除了碳原子以外含有從氮、氧及 硫原子中選出之1至3個雜原子之5至10員芳香族雜環 等，可舉例如：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、 異喧唾、噚唑（oxazole)、異噚唑、吡啶、嗒哄 (pyridazine)、嘧啶、吡畊（pyrazine)等。「非芳香族雜環 可舉例如除了碳原子以外含有從氮、氧及硫原子中選出之 1至3個雜原子之5至1〇員非芳香族雜環等，可舉例如·· 吡咯啶（pyrrolidine)、咪唑啉（imidazoline)、吡唑啶 (pyrazolidine)、。比嗤淋（pyrazoline)、旅咬 (piperidine)、哌畊（？1?6]：&2丨116)、嗎啉、硫代嗎啉 (thi ⑽ orpholine)、二氧戊環（di〇x〇lane)、噚唑啶 319771 23 200835687 .(oxazolidine)、噻唑啶（thiaz〇lidine)、***啶 (triazolidine)等。 「酿基」包含烷基羰基、芳基羰基等。 「烷基羰基」可舉例如烷基部分具有丨至6個碳原子 [即，烷基部分為上述「低級烷基」之（^至G烷基]之烷基 羰基（例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、 異戊醯基、新戊醯基（pival〇yl)、己醯基、庚醯基及癸醯 基）等。 、皿 ⑩ 「芳基羰基」可舉例如芳基部分具有6至10個碳原子 [即，芳基部分為上述「芳基」之匕至Ci。芳基]之芳基羰 基（例如：苯甲醯基、萘曱醯基）等。 「烷氧基羰基」包含烷基氧基羰基、芳烷基氧基羰基 等。 — 「烷基氧基羰基」可舉例·如烷基部分具有1至1{)個碳 原子之烷基氧基羰基（例如：曱氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰 _基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、二級丁氧羰基、 二級丁氧羰基、戊氧羰基、三級戊氧羰基、己氧羰基及癸 氧羰基等）等。 ' 芳烧基氧基魏基」可舉例如芳基部分具有6至1〇 個碳原子[即，芳基部分為上述「芳基」之Cs至L芳基]， 且烷基部分具有1至6個碳原子[即，烷基部分為上述「低 級烷基」之匕至C6烷基]之芳烷基氧基羰基（例如：苯甲氧 羰基、苯乙氧羰基、1一萘曱氧羰基、2一萘曱氧羰基、3一苯 丙氧羰基、4_苯丁氧羰基及5_苯戊氧羰基等）等。 319771 24 200835687 」可舉例如已在上述中 獄基係同上述之定義）等 在式（I)中以R1表示之「醯基 定義者等’且以絲料（該烧基 為佳，並以乙醯基等特佳。 在式（I)中以X表示之Γ 價殘基」則可舉例如·· 從可經取代之噻唑所衍生之二
、、唾唑」也可具有取代基，取代位置不特別限定。 述「可經取代之㈣」《「取代基」則可舉 下（1)至（12)之基等。 戰於 及 上 以 (1) _素（例如：氟、氯、溴）； (2) 上述所疋“之统氧基幾基（例如：乙氧幾基）； (3) 可經取代之芳基（該芳基係同上述之定義，且該芳基 係也可經-S〇2-(低級烷基）（式中，該低級烷基係同上 述之定義）等取代，取代位置不特別限定）（例如··苯 基及4-(甲磺醯基）苯基）； ⑷式：—bC0NRaRb(式巾，『係氫、低級垸基、芳基或芳烧 基R係虱、低級烧基、芳基或芳炫基，在此，該低 級烷基、芳基或芳烷基係同上述之定義）之基（例如·· N-甲基胺基羰基、N一苯基胺基羰基、N，N一二甲基胺基 羰基及N-苯甲基胺基羰基）； (5)式：-C0NH -（CH2)k-芳基[式中，k係0至6之整數；該 芳基係同上述之定義，且也可具有由—N〇2、-s〇2-(低 級烷基）（式中，該低級烷基係同上述之定義）、-CJ?3 319771 25 200835687 ，=-〇-芳基（式卜該芳基係同 尹選出之】至5個敌冲1 疋我）組成之群 基； 代基，取代位置不特別限定]之 ⑹=L(GH2)m__u 中，m 係 ^ ㈣㈣上叙定義（例如：対））之基； 該 (7)式· -C0-雜環「式中，兮雄 衣亥雜裱係同上述之定義(例如： 女°疋、派咬、娘哄、硫代嗎琳）；該雜環係也可具 —由co (低級烷基X式中，該低級烷基係同上述之 定義)—、-C0-CK低級燒基）（式中，該低級烧基係同上 γ、疋義）SO2 (低級烷基）（式中，該低級院基係同 上述之定義）、酮基（oxo)(即=0)及式：—CONRCRd(式 中，R。係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Rd係氫、低 級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基 係同上述之定義）之基組成之群中選出之取基 代基，取代位置不特別限定]之基； ⑻式：-（CH2)t-芳基[式中，t係1至6之整數；該芳基 係同上述之定義，且也可具有由—s—(低級烷基）（式 中，該低級烷基係同上述之定義）、-S〇2一（低級烷基） (式中’該低級烷基係同上述之定義）、-S〇2—nrvrw(式 中，Γ係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，Γ係氫、低 級烧基、芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳烧基 係同上述之定義）、-C〇2-(低級烷基）（式中，該低級烷 基係同上述之定義）、-NHC0-0-(低級烷基）（式中，該 低級烷基係同上述之定義）及式：-C0NReRf(式中，Γ 26 319771 200835687 • 係氫、低級烷基、芳基或芳烷基，係氫、低級烷基、 芳基或芳院基，該低級絲、芳基及芳縣係同上述 之定義）之基組成之群中選出之丨至5個取代基，取 代位置不特別限定]之基； ⑻式：一⑽2)。-雜環[式中，〇係0至6之整數；該雜環 係同上述之定義（例如：吡咯啶、哌啶、哌哄、嗎啉、 硫代嗎啉），且也可具有由酮基（即=〇) ; _c〇_(低級 烷基）（式中，該低級烷基係同上述之定義）；_c〇_〇_ (低級烷基）（式中，該低級烷基係同上述之定義）； -S〇2_(低級烷基）（式中，該低級烷基係同上述之定 義）；-C0-(雜環）（式中，該雜環係同上述之定義（例 如比各定哌哄及嗎琳），且也可具有由低級院基（該 低級烷基係同上述之定義）及画素（例如：氟、氯、溴） 組成之群中選出之i至5個取代基，取代位置不特別 =定）；及式、C0NRf (式中，Rg係氫、低級烷基、 鲁芳基或芳烷基，Rh係氫、低級烷基、芳基或芳烷基， 該低級烷基、芳基及芳烷基係同上述之 成之群中選出之li5個取代基，取代位置= 基別且限 定]之基； (10)式·-（CHdp-NRiR][式中，p係〇至6之整數；Ri係氫、 醯基、低級烷基、芳基或芳烷基，RM系氫、醯基、低 級烷基、芳基或芳烷基，該醯基、低級烷基、芳基及 芳烷基係同上述之定義，且該低級烷基也可具有由 式：-CONRY(式中，Rk係氫、低級烷基、芳基或芳烷 319771 27 200835687 基，R1係氫'低級烷基、芳基或芳烷基，該低級烷基、 芳基及芳烧基係同上述之定義）之基組成之群中選出 之1至5個取代基，取代位置不特別限定]之美·' (11)式：-C0N(H或低級烷基）-（CHRffi)q—T[式中，q係〇至6 之整數；該低級烷基係同上述之定義；Rro係氫、已在 上述中定義之芳烧基或已在上述中定義之燒基（特別 是低級烧基）’且此等也可經由_〇IJ及—⑶丽2组成之群 中選出之1至3個取代基取代，取代位置不特別限 定；T係氫；式：-C0NRT(式中，Γ係氫、低級烷基、 芳基或芳烷基，R°係氫、低級烷基、芳基或芳烷基， 該低級烷基、芳基及芳烷基係同上述之定義）之基； (式中’ Γ係已在上述中定義之烧基或^在 上述中定義之芳烷基）之基；-NH—s〇2_(低級烷基）（式 中，竑低級烷基係同上述之定義）之基_s〇2_(低級烷 基）（式中，該低級烷基係同上述之定義）之基；—雜環 (式中，該雜環係同上述之定義（例如：吡啶、吡^二 及嗎啉），且可具有1至3個取代基（例如：酮基（即 = 〇))，取代位置不特別限定）之基；*_c〇_(雜環）（式 中，該雜環係同上述之定義（例如··哌啶及、嗎啉））之 基]之基；以及 (12)式:-(CHOr-CO-NlTr(式中 ’ r 係 j 至 6 之整數；Rt 2氫、低級烷基、芳基或芳烷基，RU係氫、低級烷基、 芳基或芳烷基，該低級烷基、芳基及芳烧基係同上述 之定義）之基。 319771 28 200835687 芳基或雜環上之取代位置係可在其任何位置，不特別 限疋。上述「可經取代之噻唑」之較佳「取代基」係甲基 磺醯基苯甲基、胺磺醯基苯f基（例如·· 4-胺磺醯基苯甲基3 專甲基& 基、胺石黃醯基等取代位置不特別限定。 在式（I)中以X表示之「從可經取代之噻唑所衍生之二 心殘基」之「從噻哇所衍生之二價殘基」部分係以
S 為佳。「從可經取代之噻唑所衍生之二價殘基」之「取代基」 係以甲基伽基苯曱基、胺磺醯基苯甲基（例如：4 _胺磁土釀 基苯甲基）等為佳。 在式（I)中以Υ表示之式（III) : J_L_M之以：及祕表 示之低級伸烷基、低級伸烯基及低級伸炔基可舉例如已在 上述中定義者等。 在式（I)中以Y表示之式（III): j_l_m之具體例可舉 ： -(CH〇n- > -(CH2)n-NH-(CH〇n- . -(CH2)n-〇-(CH2)n-. -(CH2)n-CO-〇-(CH2)n- ^ -(CH2)n-〇-C〇-(CH2)n- ^ -CCH2)n-C0-NH-(CH2)n- > -(CH2)n-NH-C0-(CH2)n- . -(CH2)n-S〇2-NH- (CH〇「或-(CH2)n_NH_s〇2_(CH2)广（各式中，n 係。至 6 之整 數）等。此等之中，以_(CH2)n_、一（Cud、正 -(CH2)n-C(MKCH2)n_、_(CH2)n_c〇,一（㈤广為佳，且以 -(cha-特佳。具體而言可舉例如：一（CH2)mc〇一、 -CH2-關-、-C0-0-、-C0-丽-等。 319771 29 200835687 示之 ，具 在f(I)中以2表示之式（II):A - B-D-E之以A表 / —斤生之一饧殘基、或從噻吩所衍生之二價殘基 體而言可舉例如：
以B表示之-NR2-C0-中之以R2表示之低級烷基、醯基 春可舉例如已在上述中定義者等。B具體而言可舉例如：鍵 結、-NH-C0-、-(CH2)n 一 c〇_(式中，n 為 〇 至 2 之整數）、 -（CH2)n-（式中，n為〇至3之整數）等。 以D表示之—NR -中之以r3表示之低級烷基、烷氧基羰 基、醯基可舉例如已在上述中定義者。〇具體而言可舉例 如：-腿―、—N(CH3)-等。 -·在以E表示之「可經取代之胺基」中係包含未取代胺 基、及經1或2個取代基取代之胺基。「可經取代之胺基_ Φ係以式-NR4R5表示。 R及R各自可舉例為氫、可為未取代或以經基等取代 之低級烧基、酿基（特別是，低級烷基羰基、羥基低級烷基 羰基）、烷氧基羰基、羥基烷氧基羰基、芳基、芳烷基、環 狀低級燒基、環狀低級烧氧基獄基、硫醯基（SUlfUryl)、 亞磺酸基（sulfinyl)、磷醯基（ph〇sphoryl)、雜環之基等。 該低級烧基、醯基（特別是，低級烷基羰基）、烷氧基羰基、 芳基、芳烷基、環狀低級烷基、環狀低級烷氧基羰基、雜 環係同上述之定義。 30 319771 200835687 R及R ’具體而言各自可皇· 甲其.^ σ目j舉例如·氣、低級烷基（例如·· 甲基、乙基等）、乙臃其、 v J ^ J ^^基 丁醯基、癸醯某、Ht<兩护1 6-羥己醯基等，己董势| 丁〆 Q皿暴3羥丙基、 乙氧縣等。 絲、癸氧羰基、2-經基 八士丌铲，、他以E表示之「可經取代之胺基」之胺基部 /刀也可依記载於"ProtectlveGr〇upsin〇rganic
Synthesis 3rd Edition" (JohnWi ley and Sons##, 1999 年）之方誇等經保護（即取代）。r4、r5係可相同或不同。 在式（υ中以z表示之式（j ί) ·· A_B_D_E之_B_D_E部分 (分子末端）可舉例如下述之基等：β為鍵結、-簡-CO-、或 -(CH〇n-C0-(式中，η為〇至2之整數）；D為_·—或 -N(CH3)-;及e為可經取代之胺基。具體而言，u_E部 分可舉例如：-C〇-NH-NH2、-CKO-I^H-NH2、-CH2-C0-NH-NH- CH3、-CH2-C0-N(CH3)-mi2、-.CH2-C0-NH-NH-C2H5、-CH2-C0-NH-N(CH3)2> -(CH2)2-C0-NH-NH2—NH-C0-NH-NH2> -NH-NH2 > 鲁 CH2 NH 顧2、~(CH2)2-随-關2、-（CH2)3-NH-丽2、-CKO-NH- 丽-CO- CH3、-CH2-CO-丽-丽-CO-0-CH2-CH3、一CH2-CO-NH-NH-CO-0-(CH2)3-CHs、-CHrCO-丽-NH-CO-0-(CH2)2-〇H、-CH2-CO -NH- NH-CO-0-(Cfl2)9-CH3、-CH2-CO-丽-NH-CO-(CH2)2-CHs、 -CHrC0-NH-NH-CO-(CH2)5-〇H、-CH2-CO-丽-NH-C0-(CH2)8 -CH3、或者-CH2-CO-丽-匪—c〇-(CH2)rOH 等。以-（cH2)2-C0-丽-NH2、-CHrCO-丽-丽2為佳。 化合物（I)係可舉例如：N-{4_[2-(4-肼基羰基苯基） 乙基]-1，3-售嗤-2-基}乙醯胺、 31 319771 200835687 N - {4-[2-(4_肼基羰基甲基苯基）乙基]-1，3_噻唑-2-基}乙 醯胺、 N -（4 -{2-[4-(N’ -甲基肼基羰基甲基）苯基]乙基卜1，3-嗟 唑-2-基）乙醯胺、 N-（4-{2-[4-（N-甲基肼基羰基曱基）苯基]乙基}-1，3-噻唾 -2-基）乙酸胺、 N-（4-{2-[4-（Ν’ -乙基肼基羰基甲基）苯基]乙基}-1，3-,塞 唑-2-基）乙醯胺、 * Ν-(4-{2 - [4-(Ν’，Ν’ -二甲基肼基羰基甲基）苯基]乙基} ~1，3-嗔峻-2-基）乙醯胺、 Ν-{4-[2-(4-月井基獄基曱基苯基）乙基]-5-（4-胺石黃驢：基笨 甲基）-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺、 Ν -（4-{2-[4-(2-肼基羰基乙基）苯基]乙基}-1，3-噻唑-2- 基）乙醯胺、 .. 4 -（4-{2 - [2-(乙酿基胺基）-1，3-σ塞嗤-4-基]乙基}苯基）半 •卡肼、 Ν-（4-{2-[4-〇f -乙醯基肼基羰基甲基）苯基]乙基} — ；[，3一 噻唑-2-基）乙醯胺、 N-（4-{2-[4-（Ν’ -丁醯基肼基羰基甲基）苯基]乙基} — “ 3一 噻唑-2-基）乙醯胺、 Ν -（4-{2-[4-(Ν’ -癸醯基肼基羰基甲基）苯基]乙基卜丨，3一 噻唑-2-基）乙醯胺、 Ν-[4-(2-{4-[Ν’ -（3-羥丙醯基）肼基羰基甲基]苯基丨乙基） -1，3-噻唑-2-基]乙醯胺、 319771 32 200835687 N-[4-（2-{4-[Ν’ -（6-羥己醯基）肼基羰基曱基]苯基}乙基） -1，3-噻唑-2-基]乙醯胺、 2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基） 乙酿基]耕叛酸乙醋、 2 - [(4-{2 - [2-(乙酿基胺基）-1，3 -嘆峻-4 -基]乙基}苯基） 乙酿基]耕缓酸丁 I旨、 2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基） 乙酿基]耕叛酸癸g旨、 _2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唾-4-基]乙基}苯基） 乙醯基]拼緩酸2 -經乙S旨、 2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-羧酸4-(肼基羰基甲基）苯酯、 N -（4-{[4-(肼基羰基曱基）苯氧基]曱基}一1，3一噻唑—2 一基） 乙醯胺、 2-（乙醯基胺基）-Ν-·[4-(肼基羰基甲基）苯基]-1，3-噻唑 -4-甲醯胺、 _ Ν-[4-({[4-（肼基羰基甲基）苯基]胺基}甲基）_1，3-噻唑 -2-基]乙醯胺、 Ν-{4-[2_(3-肼基羰基曱基苯基）乙基]—丨，3 —噻唑—2-基}乙 醯胺、 Ν-(4-{2-[5-(肼基羰基）噻吩—2-基]乙基}-1，3-噻唑-2-基） 乙酿胺、 Ν-(4-{2-[5-（肼基羰基曱基）噻吩一2一基]乙基卜1，3-噻唑 -2-基）乙醯胺、 Ν-(4-{2-[5-（2-肼基羰基乙基）噻吩一2-基]乙基丨—ι 3一噻 33 319771 200835687 唑-2-基）乙醯胺、 • N-(4-{2-[5-(2-肼基羰基乙基）噻吩-3-基]乙基卜1，3-噻 哇- 2 -基）乙酿胺、 N- {4-[2-(4-肼基苯基）乙基]-1，3-嗟嗤-2-基}乙酿胺、 N-(4-{2-[4-（肼基甲基）苯基]乙基卜1，3-噻唑-2-基）乙醯 胺、 N-（4-{2-[4-（2-肼基乙基）苯基]乙基}一；|，3一噻唑-2-基）乙 醯胺、 鲁N-（4-{2-[4-（3-肼基丙基)苯基]乙基卜n,塞哇一2一基）乙 醯胺、 N-(4-{2-[3-（2-肼基乙基）苯基]乙基丨—ι 3一噻唑一2一基）乙 隨胺、 N-（4-{2-[5-(2-肼基乙基）噻吩一2-基]乙基卜丨，3-噻唑一 基）乙酸胺、/ N-（4-{2-[5-(3-肼基丙基）噻吩—2 —基]乙基丨—丨，3 —噻唑一2一 籲基）乙醯胺等。以N-{4-[2-(4-肼基羰基曱基苯基）乙基] -1，3-噻唑-2-基}乙醯胺等為佳。 當化合物（I)在構造中具有不對稱碳原子時，本發明係 包含所有鏡像異構物及非鏡像異構物。 化合物（I)也能為醫藥上所容許之鹽。本發明中之醫藥 上所容許之鹽只要為-般醫藥上所容許之鹽且無毒性，則 無特別限制，可舉例如：與無機或有機驗之鹽、酸加成鹽 =。與無機或有機驗之鹽則可舉例如：驗金屬鹽（例如：納 里'鉀鹽等）、驗土金屬鹽（例如：齊鹽、鎂鹽等）、録鹽、 319771 34 200835687 及胺鹽（例如：三乙胺鹽、N_苯曱基_N_甲基胺鹽等）等，峻 加成鹽則可舉例如：從無機酸（例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸）所衍生之鹽、及從有機酸 (例如：酒石酸、醋酸 '檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯= 酸y頓丁烯二酸、安息香酸、經乙酸、葡萄糖酸、號轴酸 及芳基磺酸（例如：對甲苯磺酸））所衍生之鹽等。 本發明之化合物係能使用後述醫藥等作為前驅藥物。 用語「前驅藥物」係包含投予後會在體内轉換成版^抑 制劑之所有化合物。該前驅藥物係可為本發明之化合物之 任何醫藥上所容許之前驅藥物。 本鲞月之化合物旎使用作為VAp— 1抑制劑、vap一 1相 關疾病之預防或治療用醫藥等醫藥之活性成分。 主「血管黏附蛋白質-1(VAIM)相關疾病」只要為疾病之 表現及/或進度與秦1相關之疾病則無特別較，包括 仗由血官通透性宄進疾病[例如：黃斑部水禮（例如：糖尿 =性及非糖尿病黃斑料腫）、老年性黃斑部·、 2狀黃斑部退化、餘黃簡水腫、《水腫、視網膜水 f、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新生血管性 赚部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、紅 視 網膜血管炎、眼内炎、入咿诂火 ^ 人視 視網膜多去… 火、轉移性眼炎、脈絡膜炎、 / 、： 火、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎 ::視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眠瞼炎、滲：： 角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、 林氏角膜炎、進行性侵钱性角膜潰瘍、由細菌感染或 319771 35 200835687 •病毒2染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物理 員^)W引起之眼义性疾病、由包括癢、發紅、水腫及潰瘍 =眼炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅斑、結 節性、=斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎(例如：乾癬、過敏 變、扁平苔癖、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異位性皮 f、火毛蕞性紅色糠疹）、血管神經病性水腫、咽喉水腫、 f門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻 寶炎及咽喉炎或中耳炎]、肝硬化、原發性固定性高血壓二 糖尿，、動脈硬化、（例如··糖尿病、動脈硬化及高血壓之） Μ，知^糖尿病及***相關之d管疾病、痛風及關 p人相關之疼痛、結締組織之炎性疾病或症狀（例如：類風 ^關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或 =化性關節疾病、萊特氏症候群、修格M氏症鱗、貝塞 =压候群、復發性多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤 y、ΪΪ⑨狼瘡、全身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌 二炎、風濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、 =夕動脈炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結缔組織疾病、 年型類風濕性關節炎）；消化管之炎性疾病或症狀[例 肝臟之纖Ί“性大腸炎、腸躁症(例如:痙攣性結腸)、 臟之纖維化、Π腔黏膜之發炎（例如：口 炎神經系統之炎性疾病或症狀（例如：多發 障礙）.症肺默症、及缺血性中風相關之缺血再灌流 候群、Γ 或症狀（例如：氣喘、成人呼吸窘迫症 、_>性阻塞性肺“）；包括微㈣ 319771 36 200835687 礙脈硬、視網膜簡、腎病、腎病症候群及神經障 礙）、足生ί發性神經障礙、單一神經障礙及自律神經障 物㈣/ 關節之問題及感染風險之增加）之碳水化合 …目關疾病（例如：糖尿病及來自糖尿病之併發症）· 之分化或機能或者平滑肌細胞之機能之異;相關 ;、’丙f列如.動脈硬化及肥大）；血管疾病[例如：包括動 ::11化：非動脈粥狀硬化、心肌梗塞及周邊動脈阻塞 性血其火=臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏現象、阻塞性血栓 二列!3 ··柏格氏症）];慢性關節炎；炎性腸疾病； =:=!症[例如:糖尿病(例如:胰島素依賴型糖尿 )及非胰島素依賴型糖尿病⑽歸)) (例如:心臟病發作、狹心症、中風、切除、失明；:二 不全)「]等組成之群中選出之疾病。 月及月功- γ「血管黏附蛋白質-UVAH).㈣疾病 係為了上述VAP]相關疾病之治療（可包 ^口療」 ★症狀之消退、進度停止及治癒)之目的，而將且有二 ^㈣之棒似竭物蝴助對象1 本發明中之醫藥、醫藥組成物、νΑρ]抑制劑m 之預防或治療用醫藥（以下，也將此等總稱為 明之商樂）之料對象係各種動物（例如：人類 : 鼠、豬m、牛等哺乳動物，特別是人類JV。 本發明之醫藥係能經由任何途徑投予。本發中 319771 37 200835687 予）、局部投予、目艮周圍投予（例如：眼球筋 ， capsule)下投予）、結膜投予、眼内投予、、—en〇n s 脈絡膜上（SUpraehQrc)i如）投予及眼球:予=下投予、 發明之醫藥之方式可依 广# °投予本 任一應用等㈣當蚊。 關以㈣或治療性地 本發明之醫藥係以哺乳動物、特別是人類之 象’在判斷為具有VAP—丨相關疾病之 '又、 性户瘃），弋本^设迅速投予（預防
予對象在VAP—1相關疾病開始發病後迅 ^又予u療性治療）為佳。治療計晝可依所使用之活性成 :刀之種類、投予量、投予途徑、病因、及需要及依VAIM 相關疾病之自覺程度等而適當選擇。 本發明之醫藥之投予方法能使用_般醫藥之本身已周 知之方法。投予途徑可適當選擇有效途徑，此外，能使用 或2種以上之& #。因此’上述投予途徑係僅為例示， 並非限定於此等。 • 針對包括人類之動物，特別是人類之投予對象之本發 明之醫樂之用量（投予量），只要在合理之期間内對投予對 象s足以達到所需之反應之量即可。用量可依包括所使用 之活性成分之強度、投予對象之年齡、種類、症狀或疾病 之狀態及體重以及疾病之程度之各種因子、投予途徑、時 機及次數等而適當決定。此外用量可依投予途徑、時機及 人數等而適當調整。依症狀或疾病之狀態，有時也可能必 須施予需複數次投予之長期治療。 用里及投予冲晝此依該領域中具通常知識者在一般已 319771 38 200835687 周知之範圍中所發現之技術決^。—般而言，治療或預防 係從化合物之最適用量更少之用量開始。之後，在此狀況 下逐次少量增加用量直到可得到最適效果。本發明之醫藥 (VAP_1抑制劑等）通常能以約〇. 體重/日至約 300mg/kg體重/日之用量，較宜以約q.⑽心體重 /日至j lOmg/kg體重/日之用量，每日投予單次或是投 予2至4次或持續投予。 本發明之醫藥組成物係以包括「醫藥上所容許之載 體」、及作為活性成分之足以預防性或治療性處置黏】 之量之本發明之化合物㈣抑制劑)為佳。载 f可為任何可使用作為醫藥之载體，此係除了受物理化 項目⑷如：溶解度、及對於該化合物之反應性 之人缺）及投予途徑所限定之情形外，不特別限定。 方改之本發明之化合物之量可依組成物之配 二:通常在。._至10.0重量%，且以_至5 重里％為么，以〇· 〇〇1至1重量％更佳。 本發明醫藥之投予形態不特別限定，為了達 VAP-1抑制作用能以各種型態投予。本發明 :太 ^之化合物單獨或與醫藥上所容許之载體或==本 输合而製劑化後，再經口或非經口投 :性質係依所使用之活性成分之溶解度及化學 2投予途徑及標準之藥學實務而決定。用於二4: 體形態（溶液或懸浮液）等。用於非經口投/之制劍）或液 仅卞之製劑可舉例 319771 39 200835687 如.無菌溶液或懸浮液形態之注射、點滴等。固體經口夢 劑可含有-般之賦形劑等。液體經口製劑可含有各種芳香 劑、著色劑、防腐劑、穩定劑、可溶化劑或懸浮劑等。非 經口製劑係例如：無菌之水性或非水性之溶液或懸浮液， 且可含有特定之各種防腐劑、穩定劑、緩衝劑、可溶化劑 或懸洋劑等。依需要，也可添加各種等滲透壓劑。 本發明之醫藥係只要不妨礙本發明之效果，則也可含 有其他藥學上之活性化合物。 本叙明之醫樂係只要不妨礙本發明之效果，也可同時 投予其他藥學上之活性化合物。「同時投予」係意指，將其 他樂學上之活性化合物，在投予本發明之醫藥前、同時（例 如·在同一製劑或其他製劑中）或在投予本發明之醫藥後投 予。能同時投予例如：皮質類固醇（c〇rtic〇ster〇id)、強 體松（predniSOne)、甲基強體松、***（dexamethas〇ne) 或疋曲女奈德（计1&111(^11〇1〇116 3061：01^(16)或非皮質類固 _醇抗炎性化合物（例如··伊布洛芬（ibupr〇fen)或氟比洛芬 (flurbiprofen))。同樣地，能同時投予維生素及礦物質（例 如··辞、抗氧化劑（例如··類胡蘿蔔素（例如··如葉黃素 (xanthophyll)類胡蘿蔔素之玉米黃質（zeaxanthin)或黃 體素（lutein))))以及微量營養等。 本發明之化合物係有用於製造如VAP-1抑制劑、VAP -1 相關疾病之預防或治療用醫藥之醫藥。 化合物（I)係能以以下順序製造，但並非限定於該順 序。該領域中具通常知識者係能依一般本身已周知之方法 40 319771 200835687 改變順序。化合物（i)也能以下式表示 R1—Μ Η—X—Y—Am (式中，各έ己號係與前述定義相同）。 將化合物⑴之製造方法之順序表示於下述方宰 化合物⑴可將下述方案工中所表示之部分構造之3 個化合物（1)、⑵、⑶進行化學鍵結而製 (2)、（3)也可使用其鹽。 口物（1)、 鍵結之順序係在使⑴與⑵鍵結後再與⑶鍵处 形，以及先使⑵與⑶鍵結最後與⑴鍵結之方法，月 :順序皆能製造化合物⑴。此外’依需要而進行D 護反應時’有時會轉換成t藥上所料之鹽。化合⑴、 非限定於該順序’該領域中具”知識者 係月b依一般本身已周知之方法適當改變順序 方案1 - '
^各式中，R、X、Y、A、B、D & E係與前述定義相同。^ ^與=合物（2)之L3形成化學鍵結而形成γ之反應性官能 基。L係與化合物⑴之L2形成化學鍵結㈣成γ之反應 能基。1/係為了在化合物⑴之分子末端構築肼構造， 鉍基肼構造而與化合物（3)反應，構築β之官能基。L5孫 氫、低級烷基、烷氧基羰基、醯基或保護基）。土 ， 319771 41 200835687 化合物（1)之L2係用於與化合物⑵之l3形成化學鍵姓 而形成γ所需之反應性官能基，例如：一⑽2)『CH〇、 -(CH2)u-0H> -(CH2)u-i^ , -(CHOu-COOH^ -CCH2)u-C0-i 素、-(ch2)「nh2、-(CH2)u-S〇3H、_(CH2)u_s〇2_鹵素、或從 (CH2)u-0H 所何生之-(CH2)u_〇—醯基（例如：—（cH^u_〇_ 乙 酸基等）、-(ch2)u-石黃酸酷（例如：_(CH2)u__2CH4)、或 者從-(CH2)u-齒素等所衍生之Wittig試劑等（各式中，以系 〇至6之整數。鹵素可例示如··氯、溴、蛾），但並非限定 於此等。 化合物（1)或其鹽可為市售物，或也能依記載於國際公 開第2004/067521號等之本身已周知之方法製造。 化合物⑵之L3係用於與化合物⑴之L2形成化學鍵結 而形成Y所需之反應性官能基，例如：_(Cg2)、 -(CHOv-OH > -(CH〇v-i ^ > -(CH2)v-C00H ^ -(CH〇v-C0-i 素、-(CH2)V-NH2、-(CH2)v-S〇3H、-(C&2)v_s〇2_ ㈣、或從 Φ -(CH2)v-0H 所衍生之-(CHOv-0-酸基（例如：_(CH2)v_〇一乙 it基等）、-(ch2)4酸酯（例如：_(CH2)v—曝CH3等）、或 者從-(CH2)V-鹵素等所衍生之Wittig試劑等（各式中，V係 〇至6之整數；i素可例示如：氯U)，但並非特別 限定。L4係用於在化合物（1)之分子末端構築肼構造、醯基 肼構造而與化合物（3)反應，構築b所需之官能基，例如： -(CH2)w-CH0、-(CH2)w-0H、-(CH〇w-自素、_(CH2)w_C00H、 -(CH2)f CO-齒素、-(CH2)w-NHR2 等（各式中，w 係 〇 至 6 之 整數。鹵素可例不如.氯、溴、碘。係與前述定義相同）， 319771 42 200835687 但並非特別限定。 .化合物⑵或其鹽可為市售物，或也能依記载於國卜、 開弟2004/ 067521號、國際公開第2_/〇⑽“虎二 本身已周知之方法製造。 U、 1合物⑶係在化合物⑴之分子末端構築肼構造、酿 基肼構造用之肼等價體，可為市售物，或也能依本身已周 知之方法製造。此外，所謂L5中之保護基，係為了 必要反應之目的而導入，且直到最後步驟才去除之官能基 之情形，可舉例如：如製造例所示之（CH3)3C_〇c〇_等保蠖 基。L5中之低級烧基、烧氧基幾基、釀基係可例示如盘前 述以R3表示之低級烧基、燒氧基㈣、酿基為同樣者。 當製造Y為碳鏈之化合物（1)時，係利用反應、 H〇mer-E_〇ns反應、醛醇縮合反應、Claisen縮合、咸類 似之石炭-碳鍵結形成反應，使化合物⑴或其鹽、盘化合物 ⑺或其鹽（或者已預先使化合物⑵與⑶縮合之化合物） 進行化學鍵結，而構築含有低級伸烯基或者低級伸快基之 Y。化合物（1)及（2)之適當之鹽係可為與已例示於化合物（1〕 者相同。雖可利用各種碳-碳鍵結形成反應，但利用Wttig ^應、及其類似反應時，作為較佳例L2*_(CH2)u_CH〇，且 \為從-(CH2)V-鹵素等所衍生之鱗鹽類（Wittig試劑），或 為從-(CH2)U-鹵素等所衍生之鱗鹽類（Wittig試劑），且 L3為-(CHA-CHO為佳（各式中，u、v係與前述定義相同。 齒素可例示如：氯、溴、碘）。反應通常在如N，N-二甲基 甲醯胺、二甲基亞磲（dimethyl sulf〇xide)、四氫呋喃、 319771 43 200835687 1 及不會對反應造成不良影塑之 有機溶劑、或該等之混人必士 民以Θ之其他 & ^ y 物中，在三級丁醇鉀、氫化鈉、 虱氧化鈉等一般驗存在下 _ 下進仃。反應溫度不特別重要，反 應係在冷部下至加熱下推 ^ 颅 …仃。生成物係能藉由濃縮、在減 1下之心、溶劑萃取、結晶、再結晶 已周知之分離或精製手段而留咕士从刮 ^層析寻 于1 又而早離或精製，此外，也能轉換 成與已例示於化合物(I)之鹽同樣之鹽。 H纟1將低級伸烯基或者低級伸块基氫化而轉 換成低級伸絲。當將γ_成伸縣鍵結時，係在各種 均-糸觸媒、或不均一系觸媒存在下，依一般方法進行氫 化反應。其中尤以使用不均一系觸媒之接觸氯化為佳，且 在如鈀碳之觸媒存在下進行。 當製造γ為含有酯、醯胺或磺醯胺之基之化合物（1) 時，係使化合物⑴或其鹽、與化合物⑵或其鹽（或者已預 先使化合物⑵與⑶縮合之化合物）縮合，而難g|或醢胺 籲鍵結。此日夺，L2為-(CH2)U_0H、_(CH2)u一匪…（CH2)u_齒素 等，且 l3為-(ch2)v-cooh、-(ch2)v-co-由素、一⑽2)v_s〇3H、 -(CH2)v-S〇2-鹵素等，《l2 為-(CH2)u-C_、_(CH2)u—c〇 一齒 素、-(CH2)u-S〇3H、-(CH2)u-S〇2-鹵素等，且 L3g_(CH2)v_〇H、 -(Cii2)v-NH2、-(CH2)V-卣素等，並能按照一般有機合成手法 構築Y(各式中，u、v係與前述定義相同。鹵素可例示如： 氯、溴、碘）。反應通常在如二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、 ***、N，N-二甲基甲醯胺之一般溶劑、及不會對反應造成 不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物中進行。 319771 44 200835687 •，依需要’使用1-乙基—3 —(3 —二甲胺基丙基）碳二亞胺 • (carbodiimide)鹽酸鹽、N，N，-二環己基碳二亞胺、N，N，一 羰基一咪唑等縮合劑。此外，也可在如N，N-二甲基_4一胺 基比定1羥基笨并***、1-羥基琥珀醯亞胺、3, 二氫 /皂基4酮基-i，2,3-苯并三畊（benz〇triazine)之添加 刈存在下進行。反應溫度不特別重要，反應係在冷卻下至 加熱下進行。 t製造¥為含有胺之基之化合物（I)時，L2為-(CH2)u-眺或其鹽等，且L3為-(CH2)v—CH〇、_(CH〇广齒素等，或 lL2、Vcho、_(CH〇u_齒素等，且 l3為一（cH2)邊或 其鹽^，並能按照—般有機合成手法構築Y(各式中，u、v =與前，定義相同。_素可例示如··氯、溴、硬）。反應通 ㊉以四氫Π夫喃、乙基_、醇類等__般溶劑、及不會對反應 造成不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物作為 反應溶劑，錢胺與㈣合成Sehiff鹼後，再㈣氯化鋼 鲁或鼠獨氫化納等還原而構築二級胺構造。或是經由胺與齒 :化合物之縮合反應也可構築相同構造。當利用鹵化物 ^ ’係使m二異丙胺、三乙胺、碳酸鉀等驗作為反應 劑，且使用如四氫吱喃、乙腈、N，N_二甲基甲酿胺之一般 溶劑、及不會對反應造成不良影響之任何其他有機溶劑、 或該等之混合物作為反應溶劑。反應溫度不特別重要，反 應係在冷卻下至加熱下進行。生成物係也能轉換成與已例 不於化合物（I)之鹽為相同之鹽。 當製造Y為含有醚鍵結之基之化合物（1)時，係[2為 319771 45 200835687
-(CH2)u-〇H 等，且 l3A-(TH、mT 物旨等，或L、-(CH广广 ” 為（CH2)u’、~(CH〇u-鹵素、-(CH2)U-磺 ::!:且':為_鳴，等，並能按照-般有機合成手 1 各式中’u、v係與前述定義相同。鹵素可例示如： 氣、漠、埃）。使⑽結形成之方法係能依Wllliams0n法、 使用銅觸媒等之從芳族鹵化物之越合成法、光延 (，議。bu)反應、其他本身已周知之製造方法而製造。此 專反應係通常在如乙腈、二氯甲③、丙酮、四氳Μ、n，n_ -甲基甲ii胺等-般溶劑、及不會對反應造成不良影響之 ，何其他有機溶劑、或該等之混合物中進行。反應溫度不 ^別重要，反應係在冷卻下至加熱下進行。生成物係也能 軲換成與已例示於化合物（丨）之鹽為相同之鹽。 化合物（I)之分子末端係肼基羰基、或者肼基。 於化合物⑴之分子末端導人肼基幾基、或者肼基之方 法之1例如下述方案2所示 方案2 (—A—L4 (1+2)或（2) Η一ISI—Ε
(3)
R1—ΝΗ—X—Υ—A—Β—D—E (各式中，R]、X、Υ、A、Β、D及Ε係與化合物⑴中之定 義相同。L4及L5係與上述定義相同）。 當製造β為-（CH2)n-C0-之化合物（！）之時，化合物（？） 319771 46 200835687 =已Γ:合物⑴與⑵鍵結之化合物)之L4係必須為
^ # "，J^ ： -(CH2VC00CH- ^ --CCHO 友※’、口工中’w係與前述定義相同。齒素可例示如·· 虱、溴、碘)之構造。可從原料階段預先在化合物⑵中加 入作為羧基，也可經由對應之羧酸S旨之水解、醇之氧化等 構築為合成步驟之一部分。 、 使羧酸、羧酸酯、或者醯齒與肼（或經保護之肼）縮合 鲁而在化合物（1)之分子末端構築肼基羰基（式（ί)中，6為〇 :(Ci^-C0- :D為-NR3-、e為可經取代之胺基）（式中，w 係與前述定義相同）。反應通常在如二氯甲燒、乙腈、四氫 咬口南、N，N-二甲基甲醯胺之一般溶劑、及不會對反應造成 不良影響之任何其他有機溶劑、或該等之混合物中進行。 虽攸羧酸合成時’係使用1，1，-羰基二咪唑、N，N，-二環己 基碳二亞胺等縮合劑。此外，也可以亞硫酸氯、草醯氯等 衍生成醯函後，再進行縮合反應。此外，能依其他各種已 _周知之方法進行與肼之縮合反應。 當製造B為-NR2-C〇之化合物（丨）時，L4係必須為_NHRZ 之構造。可從原料階段預先在化合物（2)中加入作為胺基或 經保護之胺基，也可經由硝基還原等構築為合成步驟之一 部分。將胺基經由以例如：從丨，丨，_羰基二咪唑與三級丁 氧基肼基曱酸（t-butoxycarbazate)所調製之2-(1Η-咪唑 -1-基羰基）肼基曱酸三級丁酯等處理，而能構築B為_服2_ CO-、D為-NR3-、E為可經取代之胺基之分子末端構造。反 應通常在如二氯曱烷、乙腈、四氫呋喃、N，N_二甲基甲醯 319771 47 200835687 胺之-般溶劑、及不會對反 機溶劑、或該等之混合心曰之任何其他有 广l T進仃0反應溫度不牲只丨丨舌蘇 反應係在冷卻下至加熱下進行。 ^不导寸別重要， 當製造Β為-(CH2)广之化合物（ 已使化合物⑴與⑵鍵結之化合物)之L、:須=者 -CH0、-(CH2)ff-齒素或是 rrti、Λττ/ 伟义眉為-(ch2)w 義相同。i素可例示如.氣;' 切，w係與前述定 段預先在化合物⑵中力入^臭、礙）等構造。可從原料階 經基），甲酿基係經由J應之二:能基酿基二*素或者 化等，S素係對應之醇之^久酉夂，酉夂醋之遥原、醇之氧 羧酸、㈣ή化’此外’縣係經由對應之 合成丄::原、_s旨或鹵化物㈣^ s二^^^與拼類^或者經保護之拼類^合成 =„再_氫化納或㈣氫化料 是經由肼類(或者經保護之肼類)與㈣化冓= 應也可構築相同構造。反應通常在如二氯甲烷、 I:二r二甲基甲醯胺之一般溶劑、及不會對反應 I 曰之任何其他有機溶劑、或該等之混合物中進 仃。反應溫度不特別重要，反應係在冷卻下至加熱下進行。 準肼法！，也能利用光延反應作為從經基嶋 ，肼基=方法。使用作為肼等價體之（1，3-二酮基_〗，3一二 2H-異吲哚（is〇ind〇le)_2_基）胺羧酸三級丁酯，且以三 本膦、偶氮二甲酸二乙醋作為反應劑使其縮合。能經由肼 分解而去除鄰苯二甲醯亞胺部位後，再經由以酸去除三級 319771 48 200835687 丁軋碳基而在化合物（1)之分子末端構築肼基（式中，b 為-CH2-、D為—NR3_、E為可經取代之胺基）。此外，能依 其他各種已周知之有機化學方法構築肼基。 如此進行所製造之化合物（1)係能藉由結晶、再結晶、 相轉移、層析等已周知之分離或精製手段而單離或精製。 此外，能轉換成醫藥上所容許之鹽。 义 以下，藉由實施例（製造例及試驗例）進一步詳細說明 本發明，但並非限定本發明。 (實施例） 下述製造例中所使用之原料化合物係能依已周知之方 法（國際公開第2004/ 067521號、國際公開第2006/ 011631號、國際公開第2〇〇6//〇28269號）等製造。 (製造例1) N {4 [2 (4拼基％基苯基）乙基]—1，3 -π塞嗤—2 一基丨乙酿胺 之合成
將乙醇（25ml)、水（2· 5ml)加入至4-{2_[2-（乙醯基胺 基）-1，3-¾:口坐-4-基]乙基}安息香酸曱酯（913· Img，3. 000 mmol)而成懸浮狀態。在〇。〇加入6N氫氧化鈉水溶液（2. 5 ml，15mmol)後，在室溫攪拌24小時。冷卻至（TC後，加 入1N鹽酸（15ml)並攪拌。減壓蒸餾去除乙醇後，將水（1〇ml) 加入至殘渣並攪拌。濾取生成之固體後，以水洗淨兩次。 49 319771 200835687 ，減壓乾燥後，得到白色固體之4一{2一[2一（乙醯基胺基） -1，3-噻唑-4-基]乙基}安息香酸（51 7· 3mg，i 782匪〇卜產 率 59. 4%)。 步驟2
在4-{2-[ 2-(乙酿基胺基）一 1，3-嗟嗤-4-基]乙基}安 _息香酸（583· Omg，2· 008mmol)之無水N，N-二曱基甲醯胺 (5ml)溶液中加入1，1’ 一幾基二咪唾（486. 5mg，3. 00Q mmo 1)’且在5 0 C擾拌2小時。冷卻至室溫後，加入肼· 一水合物（0.49ml，lOmmol)，且在室溫攪拌6小時。加入 水（10ml )並攪拌後，濾取生成之固體。以水洗淨3次、以 醋酸·乙酯洗淨3次。減壓乾燥後，得到白色固體之標題化 合物（548· 3mg，1· 801 mmol，產率 89· 6%)。
•融點219至221°C lE-MR (200MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)： 12.00(1H, brs), 9.68(1H, brs), 7.72 (2H，d，J=8.1Ηζ>，7·26(2Η，d, J=8-lHz)，6·73(1Η，s), 4·46(2Η, brs), 3 05-2. 81 (4H, m), 2.11(3H, s) ' i3C-NMR (50MHz, DMS0~d6) : δ (ppm): 168· 7，166· 3, 157· 9，150· 6, 145. 2, 1 31· 5, 128· 7，127· 5，108· 0, 34.8, 32· 9, 23· 0 •’ ’ (製造例2) N-{4-[2-(4-肼基幾基甲基苯基）乙基]一1，3-嗟唾—2-基}乙 醯胺之合成 319771 50 200835687
在2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-丨，3 —噻唑—4一基]乙基} 苯基）醋酸（913· lmg，3· 〇〇〇m〇l)之無水N，N—二曱基甲醯胺 (7· 5ml)溶液中加入Μ，-羰基二咪唑（729. 7mg，4. 500 腿〇1) ’且在5〇 c攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入肼· 一水合物（〇· 73ml，15mmol)，且在室溫攪拌2小時。加入 水（25ml)並授拌後，濾取生成之固體。將固體以水洗淨3 次、以醋酸乙酯洗淨3次、以四氫呋喃洗淨2次。減壓乾 燥後’得到白色固體之標題化合物（538 1mg，169〇_〇卜 產率 56, 3%)。 融點200至202它 ^-^(200^ DMS0-d6)： δ (ppm) ： 12.08(1¾ brs), 9.18(1H, brs), 7.20-7. 04(4H，m)，6·74(1Η, s), 4·21(2Η, brs), 3·40-3·25(2Η, m), 3·00-2·’80(4Η m), 2.11(3H, s) ， 13C-NMR (50MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) ： 169.8, 168,4, 157.6, 150.5, 139.6, 13 φ 3· 9, 129.0，128.2, 107· 5, 40.3, 34. 3, 33· 0, 22.7 ’ (製造例3) N-（4-{2-[4-（Ν’ -甲基肼基幾基曱基）苯基]乙基}-1，3-嗟 唑-2-基）乙醯胺之合成 (製造例4) Ν-（4-{2-[4-（Ν-曱基肼基羰基甲基）苯基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基）乙醯胺之合成 51 319771 200835687
依與製造例2類似之方法，使4-{2-[2-(乙醯基胺基） -1，3-嗟嗤-4-基]乙基}苯基醋酸（1 · 〇〇g，3· 29mmol )與甲基 肼縮合。將粗生成物以矽膠管柱層析法（Fuji Silysia 春丽-DM 2035，70g，二氯曱烷：曱醇=30 : 1)精製後，得到 2個區分（fraction)。將高極性區分減壓濃縮後，將析出 之結晶以異丙醚洗淨。將結晶乾燥後，得到白色固體之 N -（4-{2-[4-（Ν’ -甲基肼基羰基曱基）苯基]乙基卜l 3一噻 唑-2-基）乙醯胺（製造例3之標題化合物）（〇. 3〇g，（K 905 mmol，產率 27. 5%)。
融點179至181 °C ^ ^NMR (200MHz, DMS〇-d6): δ (ppm) ： 12.08(1¾ brs), 9.48(1H, brs), 7.20-7. 05(4H,m), 6. 74(1H, s), 4. 80(1H, brs), 3. 28(2H, s), 3. 00~2. 75 (4H,' m) 2.45-2.35(3¾ m), 2.12(3¾ s) ’ ’ 13C-NMR (50MHz，DMS0~d6〉： δ (ppm): 169· 4，168.7, 157· 9, 150· 9，139· 9, 1 34· 1, 129. 3, 128.6，107· 8, 40.8, 34. 7, 33· 3, (23. 0, 22.9) ’ (因醯胺鍵結之s-cis/s-trans異構物所以觀測到一部分 之峰***） 此外，將低極性區分減壓濃縮後，將析出之結晶以異 丙醚洗淨。將所得之結晶以四氫呋喃/異丙醚再結晶並乾 燥後’得到白色固體之N-(4-{2- [4-（N-甲基肼基幾基甲基） 苯基]乙基}-1，3-嗟峻-2-基）乙醯胺（製造例4之標題'化合 319771 52 200835687 物）（0· 14g，〇. 42mmol，產率 12· 8%)。
融點173至176°C 'H-NMR (200MHz, DMS〇-d6) ： δ (ppm) ： 12.08(1¾ brs), 7.20-7.00(^ m) 6 7 5(1H, s), 4.78(2¾ s), 3.78(2¾ s), 3.0l(3H, s), 2.95-2.80(^/^)^1 1 (3H, m) > 13C~NMR (50MHz, DMSO-d6)： δ (ppm) ： 172.4, 168.4, 157.6, 150.6, 139 2 13 4.7, 129· 4，128.1, 107.5, 38. 3, 34· 4, 33.1, (22· 7，22· 6) •’ (因醯胺鍵結之s-cis/s-trans異構物所以觀測到一部分 之峰***） (製造例5) ® N-(4-{2-[4-(N’-乙基肼基羰基甲基）苯基]乙基卜^ 3_噻 唑-2-基）乙醯胺之合成
Ac«N-^S 依與製造例2類似之方法，使4-{2-[2-(乙醯基胺基） -1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基醋酸（1· 〇〇g，3 29mm〇1)與乙基 ❿肼縮合。乙基肼係將乙基肼一草酸鹽以約2 · 4當量之氫氧 化鈉處理而調製出。將粗生成物以矽膠管柱層析法（FuB Silysia 丽-DM2035 ’ 40g，二氯曱烷··甲醇=4〇 : 〇精製。 將含目標物之區分濃縮後，濾取析出之結晶，並以異丙醚 洗平。乾燥後I得到白色固體之標題化合物（129,6呢， 〇· 374mm〇卜產率 22· 8%)。
融點182至186°C 319771 53 200835687 也一NMR (200MHz, DMS0-d6): δ (ppm): 12.08(1¾ brs)，9· 55-9· 41 (1H, br)，7· 20-7.05 (4H, m), 6·73(1Η, s), 4.90~4.70 (1H, m), 3. 30(2H, s), 2.98-2.79 (4H, m), 2.79-2.59 (2H, m), 2. 11(3H, s), 0.94(3H, t, J=7.1Hz) 13C-NMR(50MHz, DMS〇-d6) ： δ (ppm)： 169.5, 168.7, 157.9, 150.8, 139.9, 1 34.2, 129.3, 128.6, 107.8, 45.8, 40.6, 34.7, 33.3, (23.0, 22.9), 13.5 (因酿胺鍵結之s-cis/s-trans異構物所以觀測到一部分 之峰***）
(製造例6) I N -（4-{2-[4 -（Ν’，Ν’-二曱基肼基羰基曱基）苯基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）乙醯胺之合成
依與製造例2類似之方法’使4 - {2 - [ 2 -(乙醯基胺基） -1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基醋酸（1· 00g，3· 29mmol)與 N，N-二曱基肼縮合。將粗生成物以石夕膠管柱層析法（Fuj i Silysia 丽-DM2035，40g，二氯曱烷：曱醇=30 : 1)精製。 _將含目標物之區分濃縮後，濾取析出之結晶，並以異丙醚 洗淨。乾燥後，得到微黃色固體之標題化合物（0. 88g， 0· 254mmol，產率77.3%)。
融點186至189°C 'H-NMR (200MHz, DMS0~d6) ： δ (ppm) ： 12.08(1¾ brs), 8.99(lHX2/3, brs), 8. 33(lHXl/3, brs), 7·23-7·10(4Η, m), 6·73(1ΗΧ2/3, s), 6·72(1ΗΧ1/3, s), 3·61(2ΗΧ1/3), 3·22(2ΗΧ2/3, s)，3·00-2.75(4Η, m>, 2·45(6ΗΧ2/3, s), 2.4K6HX1/3, s), 2.11(3H, s) 13C~NMR(50MHz, DMS0-d6): δ (ppm) ： 173.0, 168.7, 167.9, 157.9, 150.9, 13 9.9, 139.6, 134.2, 129.7, 129.3, 128.6, 128.5, 107.8, 48.3, 46.9, 46.8, 41.0, 38.5, 34.7, 33.4, 23.0, 22.9 (觀測到醯胺鍵結之s-cis/s-trans異構物之混合物） 54 319771 200835687 (製造例7) N-{ 4-[2-(4-肼基羰基曱基苯基）乙基]—5 —(4-胺磺醯基苯 曱基）-1，3-°塞嗤-2-基}乙酿胺之合成 步驟1
AcH
CISO3H CHO3
so2ci 在〇°C在2_乙醯基胺基-5-苯甲基-1，3-噻唑-4-羧酸 鲁乙酯（10· 08g，33· 12mmol)之氯仿（200ml)溶液中滴入氯硫 酉夂（22· lml，331 mmo 1)後，在室溫攪拌17小時。將反應液 庄入冰水（4〇〇ml)中，並以四氫吱喃萃取。將水層以醋酸乙 酯萃取2次後，將混合後之有機層以飽和食鹽水洗淨、以 無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析法 (Fuji Silysia BW-300SP ’ 300g，二氯甲烧：甲醇=4〇: 1)精製後’得到淡黃色固體之2-乙酿基胺基—5— (4-氯石黃醯 基苯甲基）-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯（8· 07g，20· 〇mmo：l，產率 _ 60· 5%) 〇 步驟2
在0°C在2 -乙醯基胺基-5-(4-氯石黃醯基苯甲基）—1，3一 嗟唾-4-羧酸乙酯（8· 00g，19· 9mmol)之四氫呋喃（16〇ml) 溶液中滴入28%氨水（90· 7ml，1·34ιηο1)後，在室溫授摔2 小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以酷,酸乙酯 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。 319771 55 200835687 減壓濃縮後，將異丙醚（3〇〇m 1)加入至殘渣。濾取生成之固 體後，以異丙醚洗淨。減壓乾燥後，得到白色固體之2-乙 酸基胺基- 5- (4 -胺石黃酿基本曱基）-1，3 -。塞τι坐-4-缓酸乙酯 (6. 69g，17. 5mmol，產率 87· 9%)。 步驟3
在2 -乙酿基胺基-5-(4-胺石黃醯基苯甲基）-i，3 一嗟峻 鲁_4-羧酸乙酯（6· 5〇g，Π· Ommol)之四氫呋喃（丨95…）懸浮液 中加入蝴氫化經（4· 36g ’ 170_〇 1)後，加熱回流1 7小時。 將反應液冷卻至0°C後，滴入6N鹽酸（28· 3ml，170mmol)。 減壓?辰細至約1 / 5 I ’並加入水（210 m 1)後，以醋酸乙酉旨 萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎮乾燥。 減壓濃縮·後，將異丙醚（30Om 1)加入至殘渣，。濾取生成之固 體後，以異丙醚洗淨。減壓乾燥後，得到黃白色固體之 _ N-[ 4-經甲基-5-（4-胺石黃酸基苯曱基）一1，3一嗟π坐一2一基]乙 醯胺（3.90g，11· 4mmol，產率67.4%)。 .步驟4
CH2ClrMeOH 將N-[4-羥甲基-5-（4-胺磺醯基苯甲基）一i，3一噻唑 -2-基]乙醯胺（3· 38g，9· 90_〇1)溶於二氯甲烷（24〇mi)、 甲醇（12ml)之混合容劑中後，加入活化二氧化猛（33. gg， 389mmol)，且在室溫攪拌5小時。通過Celite(商品名， 319771 56 200835687 矽藻土）過濾反應液後，將濾液減壓濃縮。將二異丙醚 (100ml)加入至濃縮殘渣後，濾取析出之固體，並以異丙醚 洗淨。減壓乾燥後，得到黃白色固體之n—[4—甲酿基-5 —— 胺石黃酸基苯甲基）-1，3_°塞吐-2-基]乙酿胺（2· 39g，7. 04 mmol，產率 71. 1%)。 步驟5
在〇°C在溴化（4-羧曱基苯T基）三苯基鱗（8 859g， 18· 03mm〇l)之無水N，N-二曱基甲醯胺（80ml)溶液中加入 二級丁醇鉀（5.058g，45· 08mmol )後，在室溫攪拌3〇分。 接者’加入N - [4-甲酸基-5 -（4-胺石黃酿基苯曱基）一1，3一嗟 唑-2--基]乙醯胺（2· (Mg，6· 01 mmol)之無水n，N-二曱基曱 醯胺（30ml)溶液後，攪拌5小時。在冷卻下，加入水，並 馨以醋酸乙酯（200ml·)洗淨。將水層以in鹽酸酸化（pH5)後， 以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水 硫酸鎮乾燥。減壓濃縮後，得到黃白色固體之粗製（4—丨之一 [2-乙醢基胺基-5-（4-胺石黃隨基苯甲基）—1，3 —π塞tr坐—4—基] 乙烯基}苯基）醋酸（3. 04g) 〇
319771 57 200835687 將粗製（4-{2-[2-乙醯基胺基一5-(4-胺磺醯基苯甲基） -1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯基）醋酸（3. 〇4g)溶於甲醇 (100ml)、四氫呋喃（ΙΟΟπιΐ)、醋酸之混合溶劑中後， 加入10%纪碳，在室溫、常壓下進行氫化。將反應液過濾、 減壓》辰縮後’將殘 >查以碎膠管柱層析法（Merck 9385，9 0g， 二氯曱烷：曱醇=5 ·· 1至1 : 1)精製。再次以矽膠管柱層 析法«61^让9385,9(^，二氯曱烷：四氫呋喃=5:1)精製 後，得到白色固體之（4-{2-[ 2-乙醯基胺基一 5-(4-胺磺醯基 苯曱基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基）醋酸（1. 7〇g，3. 59 mmol，產率 59· 7%[從步驟-5])。 步驟7
在（4-{2-[2-乙醯基胺基-5-（4-胺磺醯基苯曱基）一；[，3 _ -噻唑-4-基]乙基}苯基）醋酸（50.〇mg，〇105mm〇1)之無水 N，N-二甲基甲醯胺（imi)溶液中加入1，j，-魏基二咪嗤 (45· lmg，0· 278mmol)，且在50°C攪拌2小時。冷卻至室 /皿後，加入肼•一水合物（〇· 〇5m 1，1 · 1 mmo 1)，並攪拌17 小時。加入冰水（5ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液（5mi)後，以 醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 酉欠鎮乾燥。濃縮變乾硬後’付到白色固體之標題化合物 (12· Omg，〇· 〇25mmo：l，產率 23. 4%) 〇 融點183至186T： 319771 58 200835687 W—MRteOOMHz, DMS0-d6)·· δ (ppm): 12.01 (1H, brs), 9.20(1H, brs), 7.70(2 H, d, J=7.7Hz), 7.35-6.92 (6H, m), 4.40(2H, br), 3.95(2H, s), 3.30 (2H ▲ s), 2.90-2.70 (4H,m), 2.07(3H, s) ’ 13C-NMR(50MHz, DMSO): δ (ppm) ： 169.9, 168.3, 155.4, 145.7 144.8, 142.3, 139· 6，134· 0, 129.1, 128.9, 128.4, 126.1, 123.1，115*8，34.8, 30.7, 2 2. 5 (製造例8) ^(4-{2-[4-(2-肼基羰基乙基）苯基]乙基卜1，3一噻唑-2一 基）乙醯胺之合成 步驟1
NBS·
CCX3H CC14 BPO Br
COOH 在3-(4-曱苯基）-2-丙烯酸（8· li〇g，50· 00mmol)中加 入四氯化碳（150ml )使其懸浮後，加入N-溴琥珀醯亞胺 (8· 899g，50· OOmmol)、過氧化苯甲醯（含水 25%，161. 6mg， 〇.500mmol)。加熱回流17小時後，冷卻至室溫，並減壓濃 縮。濾取所得之固體後，以醋酸乙酯洗淨2次。減壓乾燥 ⑩後，得到微褐色固體之3-[(4-溴甲基)苯基]—2一丙烯酸 (7· 777g，32· 26mmol，產率 64· 5%)。 步驟2
COOH PPh3 甲苯
COOH 在3-[(4-溴曱基）苯基]-2-丙烯酸（8. 327g，34. 54 mmol)之無水曱苯（135ml)溶液中加入三苯膦（9 〇59g， 34. 54·〇1)後，加熱回流4小時。冷卻至室溫後，濾取析 出之固體’並以異丙醚洗淨3次。減壓乾燥後，得到微褐 319771 59 200835687
A 色固體之>臭化{4- [2-(叛基）伸乙基]苯甲基}(三苯基）鱗 (15· 64g，31· 07mmol，產率 89· 8%)。 步驟3
AcHI卜+ n^cho
於0°C在溴化{4-[2-(羧基）伸乙基]苯甲基}(三苯基） 鎸（5.537g，11· OOmmol)之無水 N，N-二曱基曱醯胺（50ml) 溶液中加入三級丁醇鉀（3· 366g，30· OOmmol)後，在室溫擾 拌30分。加入N-( 4-曱醯基-1，3-嘆嗤-2-基）乙醯胺（1. 702 g，10. OOmmol)之無水N，N-二曱基甲醯胺（8ml)溶液，且在 室溫攪拌1小時。加入水（100ml )，並以醋酸乙酯洗淨。在 水層中加入1N鹽酸（25ml)並攪拌後，濾取析出之固體，並 以水洗淨。減壓乾燥後，得到黃色固體之3-（4- {2-[2-(乙 醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯基>-2-丙烯酸 - (2. 913g，9· 266mmol，產率 92· 7%)。
COOH 使3-（4-{2-[2-（乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙烯 基}苯基）-2_丙烯酸（2· 913g，9· 266mmol)懸浮於四氫呋喃 (300ml)、甲醇（3〇〇ml)、醋酸（60ml)之混合溶劑中後，加 入10%鈀碳（2· 337g，含水50%)，在室溫、常壓下進行氫化 (約100小時）。通過Celite過濾反應液。將濾液減壓濃縮 60 319771 200835687 後，濾取生成之固體，並以異丙醚洗淨。減壓乾燥後，得 到白色固體。此外，將母液濃縮物以矽膠管柱層析法 SilySiaBW-300SP，75g，甲醇：二氯甲烷=1 : 2〇)精製。 收集含目標物之分液並減壓乾燥後，將生成之固體以異丙 醚洗淨，再減壓乾燥後，得到白色固體。將生成物混合後， 付到3-（4 - {2-[2-（乙醯基胺基）一1，3-嗟唾—4-基]乙基}苯 基）-2 -丙婦酸（2.383g，7· 485mmol，產率 8〇· 8%)。 步驟5
AcHI
CDI, DMF
COOH ΝΗ2ΝΗ2Η20
AcHI
在3 (4 - {2-[2-(乙.酸基胺基）-1，3 — π塞唾-4 —基]乙基} 苯基）-2-丙烯酸（573· lmg，1· 800mmol)之無水ν，Ν-二甲基 甲酉&胺（4· 5ml)溶液中加入1，1’ —幾基二味嗤（437. gmg， 2·700ππη〇1)，且在50。(：攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入 肼•一水合物（〇· 43ml，9· Ommol)，且在室溫攪拌2· 5小時。 加入水（10ml)並攪拌後，濾取生成之固體。以水洗淨3次、 以醋酸乙酯洗淨3次。減壓乾燥後，得到白色固體之標題 之化合物（525· 7mg，1· 581 mmol，產率 87. 9%)。
融點196至198°C χΗ-ΝΜΕ(200ΜΗζ, DMS0-d6) ： δ (ppm) ： 12.06(1Η, brs), 8.93(1Η, brs), 7.17-7 02 (4Η, m〉，6·72(1Η, s), 4·14(2Η, brs), 2·90-2·78(4Η，m)，’2 75(’2Η · t · J=7.7Hz), 2.27(2¾ t, J=7.7Hz), 2.10(3¾ s) · ’ ’ 13C-NMR(50MHz, DMSO)： δ (ppm)： 17L0, 168.4, 157.6, 150.6 139 1 13« q 128.4, 128.3, 107.5, 35.3, 34.4, 33.1, 30.8, 22.4 ，⑽·1，138·9， (製造例Θ) 319771 61 200835687 4-（4-{2-[2-（乙醯基胺基）-1，3-噻唑一4-基]乙基}苯基）半 卡肼之合成 步驟1
在1，1 _羰基二咪唑（810. 8mg，5. OOOmmol)之四氫呋 喃（5ml)溶液中加入三級丁氧基肼基甲酸⑽〇. 8mg，5. 〇〇〇 • mmol)，且在室溫攪拌i小時。n_{4_[2_(4_胺苯基）乙基] -1，3-嗟嗤-2-基}乙醯胺（518.7mg，2 〇〇〇mm〇1)、三乙胺 (〇.42ml，3.0賴〇1)，且在室溫攪拌17小時。加入醋酸乙 酯（40ml)、水（30ml)並攪拌，靜置後分液。將水層以醋酸 乙酯卒取。將混合後之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓 濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱層析法（Fuji SHysia BW_ 300SP，45g，醋酸乙酯：己烷=7 : 3至9 : j)精製。將含 φ目標物之區分濃縮後，將析出之固體以異丙醚洗淨，並減 壓乾燥後，得到白色固體之N，_三級丁氧羰基_4_(4_{2_ [2-(乙醯基胺基）_；[，3_噻唑_4_基]乙基丨苯基）半卡肼 (663· 4mg，1· 581mmol，產率 79· 1%)。 步驟2 又 4M-HCt 在〔〇〕中 AcHN·—^
又 ,ΝΗΖ Ν -二級丁氧幾基—4-（4-{2-[2-（乙醯基胺基）一1， 319771 62 200835687 π塞τι坐—4 一基]乙基}本基）半卡月井（629· 3mg，1· 500minol)之無 水二氯甲烷（7· 5ml)溶液中加入4M氯化氫二噚烷（di〇xane) 溶液（7· 5ml，30mmol)，且在室溫攪拌2· 5小時。減壓濃縮 後，將碳酸氫鈉水溶液（80ml)、醋酸乙酯（250ml)、四氫吱 喃（5Om 1)加入至殘、/查’靜置後分液。將水層以醋酸乙醋一 四氫呋喃混合溶液（5 : 1)萃取2次、以醋酸乙酯5次。將 混合後之有機層以無水硫酸鎂乾燥後濃縮變乾硬，得到微 桃紅色固體之標題化合物（308· 4mg，0· 966mmol，產率 * 64·3%)。
融點233至236°C 'H-NMR (200MHz, DMS0~d6) ： 6 (ppm) ： 12.08(1¾ brs), 8.53(1H, brs), 7.39(2 H, d, J=8.3Hz), 7.34QH, brs), 7.04(2H, d, J=8.3Hz), 6.71(1¾ s), 4.31 (2H, brs), 2. 90-2. 78(4H, m), 2.11(3¾ s) 13C-NMR(50MHz, DMSO)： δ (ppm) ： 168.1, 157.3, 150.4, 137.7, 134.2, 128.2, 118· 1, 107.2, 33.9, 33.0, 22.3 · ’ · ’ (製造例10) - N-(4-{2-[4-（Ν’ -乙醯基肼基羰基曱基）苯基]乙基卜；[，3一 馨噻唑-2-基）乙醯胺之合成
在2-(4-{2-[2-(乙酿基胺基）-1，3 -嗟峻-4_基]乙基} 苯基）醋酸（913. Img，3· OOOmol)之無水N，N-二曱基甲醯胺 (7· 5ml)>谷液中加入 1，1’ —裁基二咪哇（729· 7mg，4· 500 匪〇1)，且在50°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入乙醯 基肼（acetohydrazideXI· lllg，15· OOmmol)，且在室溫攪 63 319771 200835687 拌1小時。加入水（100ml)與醋酸乙酯（5〇ml)並攪拌後，濾、 取析出之固體，並以水洗淨2次、以醋酸乙酯洗淨3次。 減壓乾餘後’仔到白色固體之標題化合物（6 3 5. 9 m g，1. 7 6 4 mmol，產率 58· 8%)。
融點223至225°C 4一NMR(200MHz，DMS0-d6): δ(ρρπι): 12·07(1Η，brs)，9·95(1Η, brs), 9·78(1Η, brs), 7· 23-7· 06 (4Η, m), 6· 72(1Η, s), 3.39(2Η, s), 2.98-2.75(4Η, m),, 2-10(2H, s), 1.82(3¾ s) 13C-NMR(50MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)： 169.5, 168.7, 168.4, 157.9, 150.8 140 〇, 133.7，129.4, 128.6, 107.8, 34· 7, 33.3, 22.9, 21,0 ’ · (製造例11) N-(4-{2-[4-(N’ -丁醯基肼基羰基甲基）苯基]乙基卜l 3一 噻唑-2-基）乙醯胺之合成 步驟1
nh2nh2 h2o —----► MeOH
於室溫在丁酸曱酯（4· 〇瓜1，35· 3mmol )之無水曱醇（8ml) 鲁溶液中滴入肼·一水合物（2· lml，42· 3mmol)後，攪拌18 小時。減壓濃縮後，以曱醇共沸5次去除丁酸曱酯。將濃 縮歹成 >查藉由石夕膠管柱（Sep-pak Si 1，1 Og 25cc，醋酸乙酯） 精‘後，將所得之結晶以異丙醚洗淨。減壓乾燥後，得到 白色結晶之丁酸肼（L387g，13· 56mmol，產率38_ 5%)。 步驟2
200835687 在2-(4-{2-[2-(乙酸基胺基）-1，3-嗟哇-4-基]乙基} 苯基）醋酸（304· 5mg，1· OOOmmol)之無水N，N-二甲基甲酿 月女（1 m 1)溶液中加入1，1 -幾基二味嗤（244· 0mg，1 · 5 0 5 mmol)，且在50°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入丁酿 肼（307· lmg，3· 007mm〇l)及無水N，N-二甲基甲醯胺 (1 m 1)’且在室溫攪;拌2小時。加入水（15m 1)並擾拌後，滤 取析出之固體。將固體以水洗淨3次、以醋酸乙酯洗淨3 次。減壓乾燥後，得到淡黃色固體之標題化合物（248. 9mg， 修 0· 641 mmol，產率 64. 1%)。
融點215至217°C
ΐ-ΝΜΟΟΟΜΗζ, DMS0-d6): δ(ρριη): 12·06(1Η, brs), 9·95(1Η，brs), 9 71(1H brs), 7.26-7.03 (4H, m), 6.72(1¾ s), 3.39(2H, s), 2.99-2.79(4h/m), 2*10(3H, s), 2.06(2H> t, J=7.1Hz), L 62-1.40(2¾ m), 0.86(3H, t, J=7 3 Hz), ,. 13C-NMR(50MHz，DMS0-d6): δ (ppm): 171· 1，169.2，168· 4, 157.6, 150.5 139· 7，133·4，129.1，128.3，107.5, 35.2, 34·4, 33· 0，22.7, 18.6, 13· 7 ·(製造例12) ·· N-(4-丨2-[4-(N’ -癸醯基肼基羰基甲基）苯基]乙基}一l 3一 鲁噻唑-2_基）乙醯胺之合成 步驟1 Λ (CH2)8CH3 nh2nh2 h2o
MeOH
Y 在癸酸甲酯（7· 0ml，32· 4mmol)之無水曱醇（I5ml)溶液 中滴入肼•一水合物（1· 9ml，39. 2mmol)。在室溫授拌29 小時後，減壓濃縮，並以甲醇共沸1次。將所得之固體以 己烧洗淨後’減壓乾燥’得到白色結晶之癸酿肼（2· 197g， 319771 200835687 11. 79mmol，產率 36. 1%)。 步驟2
在2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基）醋酸（304. 4mg，1. OOOmmol)之無水N，N-二曱基甲醯 胺（2ml)溶液中加入1，Γ -羰基二咪唑（243· 2mg，1· 500 mmol)，且在50°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入癸醯 肼（838· 3mg，4. 500mmol)，且在室溫擾拌4小時。加入水 (20ml)並攪拌後，濾取生成之固體，並以水洗淨3次、以 醋酸乙酯洗淨5次。減壓乾燥後，得到白色固體之標題化 合物（301 · 3mg，0. 638mmol，產率 63· 8%)。 融點203至205°C 一 ΐ-ΝΜΚ (200MHz, DMS(Hi6): δ (ppm): 12.06 (1H, brs), 9·94 (1H, brs), 9· 70 (1H， brs), 7.25-7.04 (4H, m), 6.72(1H, s), 3.38(2H, s), 2.97-2.76 (4H, m), φ 2.10(3¾ s), 2.07(2H, t, J=7.6Hz), 1.57~L36(2H, m), 1.36-1. 14 (12H, m), 0.84(3H, t, J=6.2Hz) 13C-NMR(50MHz, DMS0~d6): δ(ρριη): 171.2，169.2, 168· 4, 157.6，150.5, 139.7, 133.4, 129.1, 128.3, 107.5，34· 4, 33· 3, 33· 0, 29· 1, 29.0, 28.9, 28. 7, 25· 2, 22· 7，22· 3, 14· 1 (製造例13) N-[4-(2-{4-[Ν’ -（3-羥基丙醯基）肼基羰基甲基]苯基}乙 基）-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺之合成 步驟1 | Ό ΝΗ2ΝΗ2 η2ο -^
MaOH
66 £t3SiCt Η η2ιγ <〇SiEt3
DMF 319771 200835687 於 0°C 在/3-丙内酯（propiolactone)(l. 5ml，23. 9 匪〇1)之無水甲醇（8ml)溶液中滴入肼•一水合物4ml， 28· 7_〇1)。升溫至室溫後’授摔7小時。減壓濃縮後，將 無水 N，N-二曱基曱酿胺（20ml)、味嗤（1. 954g，28. 70mmol) 加入至殘渣並攪拌。在〇 °C滴入三乙基氯石夕燒（4· 1，28. 7 mmol)後，升溫至室溫，並攪拌2· 5小時。加入水（10〇1111)、 醋酸乙酯（10Om 1)並攪拌，靜置後分液。將有機層以飽和氯 化錄水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減 壓濃縮’並將殘渣以矽膠管柱層析法（Fuji Silysia BW -300SP ’ 127g，醋酸乙酯）精製後，得到無色液體之3—[(三 乙基矽基）氧基]丙醯肼（1· 289g，5· 903mmol，產率24. 7%)。 步驟2
在2-（4-{2-[2-（乙醯基胺基3-噻唑-4-基]乙基} 笨基）醋酸（456· 5mg，1· 500mmol)之無水N，N-二曱基曱醯 胺（2ml)溶液中加入1，1，一羰基二咪唑（364. 8mg，2· 25〇 匪〇1) ’且在50°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入[(三 乙基矽基）氧基]丙醯肼（982· 7mg，4· 50mmol)之無水N，N-二甲基甲醯胺（1ml)溶液，且在室溫攪拌16小時。加入水 (30ml)並攪拌後，濾取生成之固體。將固體以水洗淨2次、 以醋酸乙酯洗淨3次後，減壓乾燥，得到白色固體之一 {2-[4-(Ν’-{3-[(三乙基矽基）氧基]丙醯基丨肼基羰基曱基） 67 319771 200835687 苯基]乙基卜1，3-噻唑〜2 —基）乙醯胺（515 8mg，1〇22 mmol，產率 68. 1%)。 步驟3 .
將四氫咬喃（3ml)、水（lml)、醋酸（11111)加入至1^(4- 馨丨2—[4—(N ―丨3—[(三乙基矽基）氧基]丙醯基}肼基羰基甲基） 苯基]乙基}-1，3-噻唑—2-基）乙醯胺（5〇1.7mg，0·099 mmol) ’且在室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，以醋酸乙酯共 >弗3次去除醋酸。將所得之固體以醋酸乙酯洗淨，並減壓 乾燥後’得到淡黃色固體之標題化合物（355. 5mg，〇. 9n mmol，產率 91. 7°/。）。 融點198至200。〇 . 2H-NMR (200MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)： 12.07(1¾ brs), 10.00(1H, brs), 9·76(1Η, brs), 7.26-7.04 (4H, m), 6.72(1H, s), 4.58(1H, t, J=5.2Hz), W 3-66~3.53(2H, m), 3.39(2¾ s), 2.98-2.78 (4H, m), 2.26(2¾ t, J=6. 7Hz), 2.10(3¾ s) 13C-NMR(50MHz, DMSCH16): δ (ppn〇: 169.6, 169· 1, 168.4, 157· 6，150.6，139· 7，133.4，129.1，128.3，107.5, 57· 5, 37· 3，34.4，33· 4, 33· 1, 32· 4, 22· 7 (製造例14) N-[4-(2-{4-[r -(6-羥基己醯基）肼基羰基甲基]苯基}乙 基）-1，3-嗟哇-2-基]乙醯胺之合成 步驟1
68 319771 200835687 於至，皿在 ε-己内酯（caprolactone)(4. 0ml，37. 9mmol) 之無水甲醇（8ml)溶液中滴入肼•-水合物（2. 2m卜45.0 咖1)。在室溫授拌3小時後，減壓濃縮。以甲醇共沸3 次後，將殘渣溶於甲醇中。冷卻至代後，遽取析出之結 晶。減壓乾燥後，得到白色結晶之6-羥基己醯肼（3. 446g , 23· 57ml，產率 62· 3%)。 步驟2
φ H EfeSiCI Η2ΝΎ^0Η ~~ 在6-經基己醯肼（L462g，1〇· 〇〇mmol)之無水ν，Ν-二 甲基甲醯胺（l〇ml)溶液中加入咪唑（817· 4mg，12.⑽ _〇υ。在〇°c滴入三乙基氯矽烷（2.0ml，12 0_〇1)。升 〆皿至至’皿後’攪拌1· 5小時。力口入水（40ml)、酷酸乙酯（4〇mi) 亚攪拌，靜置後分液。將水層以醋酸乙酯萃取後，將混合 _後之有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱層析 法（Fuji SilysiaBW-300SP，68g，己烷：醋酸乙酯=3 : 7 至2 : 8至1 : 9至0 : 1())精製後，得到無色液體之6—κ三 乙基石夕基）氧基]己醯肼（1.913g，7.345mmol，產率73 4%)。 步驟3 ·
319771 69 200835687 在2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）— ι，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基）醋酸（305. Omg，1· 〇〇2mmol)之無水N，N-二甲基甲醯 胺（lml)溶液中加入i }，—羰基二咪唑（244· lmg，！· 5〇5 mmol) ’且在50。〇攪拌1小時。冷卻至室溫後，6-三乙基 石夕基氧基-卜己酿肼（781.4mg，3·〇〇〇_〇1)之無水N，N一二 甲基甲酿胺（〇· 5ml)溶液，且在室溫攪拌17小時。加入水 (15ml)並攪拌後，濾取析出之固體，並以水洗淨3次、以 酷酸乙醋洗淨3次。減壓乾燥後，得到白色固體之N-(4 — {2-[ 4-(N -{6-[(三乙基矽基）氧基]己醯基丨肼基羰基曱基） 苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺（315· Omg，0· 576 mmol，產率 57· 5%)。 & 步驟4
將四氫呋喃（3ml)、水（imi)、醋酸（lml)加入至n—(4一 {2-[4-(N -{6-[(二乙基矽基）氧基]己醯基丨肼基羰基曱基） 苯基]乙基卜1, 3-噻唑-2-基）乙醯胺（371. 2mg，0· 679 mmol)，且在室溫攪拌30分。減壓濃縮後，以醋酸乙酯共 沸5次去除醋酸。濾取所得之固體後，以醋酸乙酯洗淨3 次。減壓乾煉後，得到白色固體之標題化合物（286. ， 0· 661mmol，產率 97. 4%)。
融點174至178°C 319771 70 200835687 ΐ-ΝΜβΟΟΜΗζ, DMS0-d6): δ(ρρπ〇: 12·07(1Η, brs), 9·96(1Η，brs)，9·71(1Η, brs), 7·28-7·01(4Η, m), 6·72(1Η, s), 4·33(1Η, t, J=5.1Hz>, 3·48-3·32(4Η, m), 2.97-2·78(4Η, m), 2·10(3Η, s), 2.08(2Η, t，J=7.5Hz), 1.60-1.12 細，m) 13C-NMR(50MHz, DMS0-d6)： 6(ppm): 171.2, 169.2, 168.4, 157.6, 150.5, 139.7, 133.5, 129.1, 128.3, 107· 5, 60.8，34· 4, 33· 4，33· 0，32.4，25.3, 25.2, 22.7 (製造例15) 2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基） 乙醯基]肼羧酸乙酯之合成
在2-(4-{2-[2-(乙酸基胺基）-1，3-嗟唾-4-基]乙基} 苯基）醋酸（304· 4mg，1· OOOmmol )之無水N，N-二曱基甲醯 胺（3ml)溶液中加入1，Γ-羰基二咪唑（243. 2mg，1. 500 _〇 1) ’且在5 Q C擾摔1小時。冷卻/至室溫後，加入骄叛 酸乙酯（312· 3mg，3· OOOmmol)，且在室溫攪拌2. 5小時。 _加入水（10ml)並攪拌後，濾取析出之固體。以醋酸乙酯洗 淨3次後，減壓乾燥，得到淡黃色固體之標題化合物 (261 · 5mg，0· 670mmol，產率 67· 0%)。 融點176至178°C 2H-NMR (200MHz, DMS0-d6)： δ (ppm): 12.08(1H, brs), 9.85(1H, brs), 8.99(1H, L25一7·?6 (4H; ‘ 6·73(1Η,s〉，4·01(2Η, q,风《,3·36 伽， s), 2. 99-2. 76 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.16 (3H, t, J=6. 9Hz) C NMR (50MHz, DMSO—d6) · 5(ppm) ^ 170,0, 168.4, 157 6 15fi 4- 150 5 139.8, 133· 3, 129.1, 128.3, 107· 5, 60.6, 34· 3, 33.3/22U ί4· Γ (製造例16) 2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑一4-基]乙基}苯基） 71 319771 200835687 乙酿基]肼幾酸丁酯之合成 步驟1
νη2νη2η2ο ο 使肼• 一水合物（1· 5mi，30· 9mmol)懸浮於四氫呋喃 (20ml)中後’在〇。〇滴入氯甲酸丁酯（j. 〇ml，7. 7_〇1)。 升溫至室溫後，攪拌16小時。減壓濃縮後，將水加入至殘 渣，並以醋酸乙酯萃取2次。將混合後之有機層以飽和食 鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，並將殘渣依 矽膠管柱層析法（Fuji Silysia BW-300SP，36g，己烧：醋 酸乙酯=1 : 1至1 : 3)精製後，得到白色固體之肼羧酸丁 酯（869. 5mg，6· 579mmol，產率 85· 5%)。 步驟2
ΑοΗΗ-ζ 在2-(4_{2-[2-(乙基胺基）一 ι，3 —嗔σ坐一 4 一基]乙基} 苯基）醋酸（304· 8mg，1· OOlmmol)之無水ν，Ν一二曱基甲醯 胺（11111)溶液中加入1，1’-幾基二咪啤（243.611^，1502 mmo 1)’且在5 0 C擾拌1小時。冷卻至室溫後，加入肼竣 酸丁酯（264· 8mg，2. 004mmol)，且在室溫攪拌24小時。加 入水（20ml)、醋酸乙酯（20ml)並攪拌，靜置後分液。將水 層以酷酸乙i旨萃取後’將混合後之有機層以水洗淨2次、 以飽和食鹽水洗淨1次。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。 319771 72 200835687 使濃縮殘渣懸浮於醋酸乙酯中後過濾。將所得之固體以醋 /酸乙酯洗淨3次後，減壓乾燥，得到淡黃色固體之標題化 合物（295· 4mg，0· 706mmol，產率 70· 5%)。
融點120至122°C 'H-NMR (200MHz, CDC13) ： δ (ppm)： 10.27(1¾ brs), 8.66 (1¾ brs), 7.86(1¾ brs), 7.18-6.95(4H, m), 6.5〇(lH, s), 4.13(1H, t, J=6.6Hz), 3.57(2¾ s), 2. 91-2. 83 (4H, m), 2.25(3H, s), 1.68-1. 5〇(2H, m), 1.44-1.23(2¾ m), ’ 0.90(3H, t, J=7.2Hz) 13C-NMR(50MHz, CDC13): δ (ppm〉： 171·7, 168.6, 158·8, 157.7，150·0, 14〇·3， 131·5, 129.0，128·8，107.7, 66·1, 40·9, 34.8, 33.0，22·8, 18·9, 13.6 ’ (製造例17) 馨2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基） 乙醯基]肼羧酸癸酯之合成 步驟1
CI Η2Ν^γ〇(〇Η2)9〇Η3 丫 〇(CH2)0CH3 nh2nh2 h2o -^
THF 使肼•一水合物（1· 27ml，26· 1 mmol)懸浮於無水四氫 呋喃（20ml)中後，在0°C滴入氯曱酸癸酯（1. 50ml，6. 52 _ mmol)。升溫至室溫後，攪拌16小時。減壓濃縮後，加入 水（20ml )，並以醋酸乙酯萃取2次。將混合後之有機層以 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，並將 殘渣依矽膠管柱層析法（Fuji SilysiaBW-300SP，3〇g，己 烧·酷酸乙酯=2 : 1至1 : 2)精製後，得到白色固體之肼 緩酸癸輯（1· 222g，5· 649_〇1，產率 86. 7%)。 步驟2 73 319771 200835687
CDI, DMF n-C10H2i〇CONHNH2
,0(CH2)9CH3 在2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基）錯酸（304. 4mg，1 · OOOmmol)之無水N，N-二曱基甲酿 胺（lml)溶液中加入1，Γ-羰基二咪唑（243. 6mg，1. 500 mmol)，且在50°C攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入肼羧 酸癸S曰（64 9 · 0mg ’ 3 · 0 0 0πΗπο 1) ’且在室溫擾摔2 2小時。加 _入水（5〇ml)、飽和食鹽水（50ml)、醋酸乙酯（50ml)並攪拌， 靜置後分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鎂乾燥。減壓濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析法精製2次 (Fuji Silysia BW-300SP，30g 及 20g，己烷：醋酸乙酯= 3 : 7)後，得到白色固體之標題化合物（391. Img，0. 778 mmol，產率 77. 8%)。， - 融點128至130t： A 'H-NMR (200MHz, CDC13) ： δ (ppm)： 10. 72(1H, brs), 9.23(1H, brs), 8.36(1H, w brs), 7.17-6.89 (4H, m), 6.47(1H, s), 4.10(2H, t, J=6.7Hz), 3.54(2H, s), 2.93-2.77 (4H, m), 2,22(3H, s), 1.78-1.50(4«, m), L 39-L 17(12¾ m)9 0.87(3H, t, J=6.4Hz) 13C-NMR(50MHz, CDC13)： 5(ppm) ： 171.7, 168.5, 158.8, 157.7, 150.0, 140.3, 131· 5, 129· 0, 128· 8，107. 7, 66· 5, 40· 9，34. 9，33. 0, 31· 9, 29· 5, 29· 3， 29.2, 28.7, 25.7, 22.9, 22.6, 14.1 (製造例18) 2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基） 乙醯基]肼羧酸2-羥基乙酯之合成 步驟1 74 319771 200835687
A
MeOH nh2nh2 h2o -
nh2 在碳酸伸乙酯（2· 600g，29. 53mmol)之無水曱醇（5ml) 溶液中滴入肼•一水合物（1· 7ml，35· 〇mm〇1)。在室溫攪拌 2小時後，減壓濃縮。加熱溶解於2-丙醇（3〇ml)中後冷卻， 並濾取析出之結晶。將結晶以2-丙醇洗淨3次、以醋酸乙 醋洗淨2次。減壓乾燥後，得到白色結晶之肼羧酸2—羥基 乙酉日（1· 745g，14· 53mmol，產率 49· 2%)。 _步驟2 HOs nh5
EtaSiC!
DMF
Et3SiOs^| 在肼羧酸2-羥基乙酯（360.9mg , 3 005mm〇1)之無水 N，N-一甲基甲醯胺（lml)溶液中加入咪唑（245. ，3. mm〇U。在0。〇滴入三乙基氯矽烷（〇. 6〇mi，& 6〇丽〇1)後 擾=30分。升溫至室溫後，擾拌2. 5小時。加入水、醋圈 乙醋並授拌，靜置後分液。將水層以醋酸乙S旨萃取後，廣 ^合後=有機層以飽和氯化銨水溶液洗淨2次、以飽和養 孤水洗淨1次。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將濃紹 殘渣以梦膠管柱層析法精製2次（第H:Fuji Sllysia BW-300SP’ 20g，二氯甲垸：甲醇=2〇 : i ;第 2 次 士]] Silysia NH-DM1G2G，18g，二氯曱烧：甲醇=4() : })後， 得到淡黃色液體之肼叛酸2-[(三乙基梦基）氧基]乙酉旨 (531· 9mg，2. 269mmol，產率 75. 6%)。 319771 75 200835687 步驟3
在2-(4-{2-[2-（乙醯基胺基）一；[，3-噻哇—4一基]乙基} 苯基）酷酸（608· 7mg，2· OOOmmol)之無水N，N-二甲基甲醯 ⑩胺（2ml)溶液中加入1，1，—羰基二咪唑（486. 5mg，3· mmo 1)’且在5 0 C攪拌1小時。冷卻至室溫後，加入肼幾 酉欠2 [(一乙基砍基）氧基]乙酯（i.466g，6. OOOmmol)，且 在室溫攪拌28小時。加入水（2〇mi)、醋酸乙酯（4〇mi)、飽 和艮鹽水（20m 1)並授拌’靜置後分液。將水層以醋酸乙酯 萃取後，將混合後之有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫 酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣依矽膠管柱層析法 _ Silysia BW - 300SP，l〇〇g，己烷：醋酸乙酯=3: 7 至 2: 8)精製後，得到2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）4, 3 —噻唑一4一 基]乙基}苯基）乙醯基]肼羧酸2-[(三乙基矽基）氧基]乙 酯（809. 5mg，1· 555mmo卜產率 77· 7%)。 步驟4
319771 76 200835687 四氫呋喃（4ml)、水（4ml)、醋酸（12ml)加入至2-[(4- {2 - [2-（乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基）乙醯基] 肼羧酸2-[(三乙基矽基）氧基]乙酯（765· 5mg，L 47〇 丽〇1)’且在室溫攪拌15分。減壓濃縮後，以醋酸乙酯共 彿5次去除醋酸。將濃縮殘渣以水洗淨3次、以醋酸乙酯 洗淨3次。減壓乾燥後，得到白色固體之標題化合物（453. ^ mg，1· 115 mmol，產率 75. 8%)。
融點176至179°C 'H-NMR (200MHz, DMS0-d6) ： δ (ppm): 12.07(1Η, brs), 9.85(1Η, brs), 9.05(1Η, brs), 7.24-7.03 (4Η, m), 6.73(1H, s), 4.76 (1H, br), 3.98(2¾ t, ’ 3-60'3*47(4H^ 3-37(2H, s), 2.98-2.79 (4H, m), 2.10(3¾ s) "C-NMR(50MHz, DMS0-d6)： 5(ppm)： 170.0, 168.4, 157.6, 156.5, 150.5, 139· 7，133· 2，129· 1，128· 3，107. 5’ 66· 5, 59· 4, 34.4，33· 0, 22· 6 (製造例19) 2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-羧酸4-(肼基羰基曱基）苯酯 鹽酸鹽之合成 - 步驟1
於-78°C在1M肼/四氫呋喃溶液（8〇.〇ml，80.0mmol) 中加入（4-羥基）苯基醋酸甲酯（3· 323g，20· OOmmol)之四氫 呋喃（20ml)溶液。緩緩升溫至室溫，且在室溫攪拌i7小 時。濾取析出之結晶，並以異丙醚洗淨3次。減壓乾燥後， 得到白色固體之2-(4-羥基苯基）乙醯基肼（2. 187g，13. 16 mmol，產率 65. 8%)。 77 319771 200835687 *步驟2
(B〇C>2〇 i2ithf
於0°C在2-(4-羥基苯基）乙醯基肼（2. 15〇g，12. 94 mmol)、二碳酸二（三級丁酯）（3」〇6g，14·23ππη〇1)、四氫 呋喃（5ml)之混合物中加入蛾（164· 〇mg，1· 298mmol)。升溫 至室溫後，攪拌3小時。在反應液中加入四氫σ夫喃（3〇mi)， ⑩再攪拌8· 5小時。將反應液通過矽膠墊（pad)(Fuji SUysia BW-300SP，100g)過濾後，以醋酸乙酯/己烷（2 :丨）混合溶 劑洗淨。將濾液濃縮變乾硬後，加入醋酸乙酯（5〇m 1)。濾 取生成之固體，並以醋酸乙酯洗淨1次、以異丙醚洗淨5 次。減壓乾燥後，得到白色固體之2—[ (4—羥基苯基）乙醯 基]‘肼緩酸二級丁 S旨（2_ 301g，8.639mmo 1，產率 66· 8%)。 從母液濃縮物回收二次結晶（529.7mg，1.989mmol，產率 φ I5· 4%)。（初級結晶、二次結晶合計產率82. 2%) 步驟3
在2-（乙酸基胺基）-1，3-嗟嗤-4-曱酸（750. 0mg， 4· 028mmol)之無水N，N-二甲基甲醯胺（9ml)溶液中加入 1，1’ -羰基二咪唾（751· 4mg，4· 634mmol)，且在 50°C 攪拌1 78 319771 200835687 小時。冷卻至室溫後，加入2_[(4—羥基苯基）乙醯基]肼羧 酸二級丁酯（1. 394g，5· 234mm〇l)、N，N-二甲基-4-胺基吡 口疋（24· 6 mg，0· 20mmol)。在5〇°C攪拌8小時後，冷卻至 室溫，並注入經冰冷之飽和碳酸氫鈉水溶液（25〇ml)中。以 醋酸乙酯卒取3次後，將混合後之有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。通過矽膠 墊（Fuji Silysia BW-300SP，50g)過濾後，以醋酸乙酯洗 淨。將濾液減壓濃縮後，將殘渣溶於醋酸乙酯（25ml)中。 在室溫滴入異丙醚（l〇〇ml)後，攪拌1小時。濾取析出物， 並以異丙醚洗淨3次。減壓乾燥後，得到白色固體之2-（乙 醯基胺基）-1，3-噻唑-4-羧酸4-{2-[2-(三級丁氧基羰基） 肼基]羰基曱基}苯酯（l、539g，3.542mmol，產率87.9%)。 步驟4
將2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-羧酸4-{2-[2-(三級 丁氧基幾基）肼基]羰基曱基}苯醋（565. Omg，1. 300mmol) 懸浮於二噚烷（5· 7ml)中後，加入4M氯化氫二噚烷溶液 (22· 6ml，90· 4mmol)。在室溫攪拌2小時後，加入二氯曱 烷（45ml)並攪拌30分。濾取析出物後，以二氯甲烷洗淨3 次。減壓乾燥後，得到白色固體之標題化合物（477. 6mg， 1 · 288 ππη〇 1 ’ 產率 99.1%)。
融點205至209°C 79 319771 200835687 ^-NMR (200MHz, DMSO~d6) ： δ (ppm)： 12.58(1¾ brs), 11.44(1H, brs), 11.00-9.90(2H, br), 8.29(1H, s), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.21(2¾ d, J=8.4^iz), • 3.63(2H, s), 2·16(3Η, s) 13C-NMR(50MHz, DMS0~d6) ： 6(ppm) ： 169.7, 169.4, 159. 7, 158· 6, 149.5, 139.9, 132.7, 130.5, 124.8, 121. 9, 22.7 (製造例20) N-(4-{[4-（肼基幾基曱基）苯氧基]曱基}-1，3-°塞嗤-2-基） 乙醯胺之合成
步驟1
MeCN tPr2NEt, K1 -
在N-(4-氯曱基-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺（4. OOOg， 20· 98mmol)、（4-經基苯基）酷酸曱酯（6· 972g，41. 96mniol) 之無水乙腈（80ml)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺 (8· 135g，62. 94mmol)、埃化鉀（696· 5mg，4· 196mmol)。在 70°C攪拌36小時後，冷卻-至室温。減壓濃縮後，將IN鹽 酸（100ml)加入至殘渣，並以醋酸乙酯萃取3次。將混合後 _之有機層以1N鹽酸、飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗 淨。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱 層析法（Fuji Silysia BW-300SP，200g，醋酸乙酯：己烷 =2 : 3至3 : 2)精製後，得到白色固體（1. 631 g)。將*** (100ml)加入至此固體使其懸浮後，加入己烷（5〇ml)。濾取 生成之固體後，以20%***/己烷混合溶劑洗淨。減壓乾 燥後，得到白色固體之{4-[(2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4- 基）曱氧基]苯基}醋酸甲酯d. 385g，4· 327mmol，產率 20.6%)。 80 319771 200835687 "步驟2
在〇°C在{4-[(2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基] 本基}醋酸曱酯（800. 〇mg，2· 500mm〇l)之二口琴烧（8ml)溶液 中滴入1N氫氧化鈉水溶液（6· 25ml，6· 25丽〇1)。升溫至室 溫後，攪拌30分。將反應液減壓濃縮後，加入水（2〇ml)。 在0 C滴入1N鹽酸（9. Om 1，9· Ommo 1)[鹽酸滴入中，追加 投入水（30ml)]。在攪拌30分後，濾取析出物，並以 冰水洗淨。充分去除母液後，以己烷洗淨。減壓乾燥後， 得到白色固體之{4-[(2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-基）甲氧 基]苯基}醋酸（728· 3mg，2· 377mmol，產率 95· 1%)。 步驟3 ， /
{4-[(2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-基）甲氧基]苯基}醋 酸（720· Omg，2· 350mmol)之無水 N，N-二曱基曱酸胺（5. 5ml) 溶液中加入1，Γ -羰基二咪唑（571. 6mg，3. 525mmol)，且 在5 0 C授拌1小時。冷卻至-2 5 °C後，加入肼•一水合物 (〇·57πι1 ’ 11· 8ππηο 1) ’並缓缓升溫至室溫後，擾拌3〇分。 冷卻至0°C後，加入水（90ml)。在0°C攪拌20分後，濾取 析出物，並以水诜淨4次、以醋酸乙酯洗淨2次。減壓乾 319771 81 200835687 _ 餘後’得到微帶黃色固體之標題化合物（662. 5mg，2. 068 mmol，產率 88. 〇%)。 [再結晶] 將N，N-二曱基曱醯胺（4 〇mi)加入至微帶黃色固體 (640· Omg，1. 998mmol)後，以約60°C加熱溶解。冷卻至室 溫後，滴入醋酸乙酯（160ml)。在室溫攪拌1小時後，濾取 析出之結晶’並以酷酸乙酯洗淨3次。減壓乾燥後，得到 白色固體之標題化合物（549· 7mg，1· 716mmol，回收率 • 85. 9%) 〇
融點216至219°C 'H-NMR (200MHz, DMS〇-d6) ： δ(ρρπι) ： 12.15(1H, brs), 9·15(1Η, brs), 7,16(1¾ s), 7.14 (2H, d, J=8.6Hz), 6. 91 (2H, d, J=8. 6Hz), 5. 00 (2H, s), 4. 25 (2H, brs), 3.25(2H, s), 2.11 (3H, s) 13C-NMR (50MHz, DMSO-d6): δ (ppm) : 170.0, 168.6, 158.3, 157.0, 146.6, 130· 1, 128. 6, 114 6, 111· 5, 65· 6, 22· 6 ’ (製造例21) - - 2-（乙酿基胺基）-N-[4_(肼基獄基曱基）苯基]-1，3-嗟嗤 籲-4-曱醯胺鹽酸鹽之合成 步驟1 /
在2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-羧酸（183. 2mg， 1 · OOOmmol)之無水N，N-二曱基曱酸胺（3. 0ml)溶液中加入 1，Γ -羰基二咪唑（243. 2mg，1· 500mmol)，且在 45°C 攪拌 1. 5小時。冷卻至室温後，加入2 - [(4 -胺基苯基）乙酿基] 82 319771 200835687 胼竣二級丁酯（530. 6mg，2· OOOmmol )並授拌1小時。在 451攪拌2· 5小時後，冷卻至室溫。加入水（2〇mi)後，濾 取生成之固體，並以醋酸乙酯洗淨2次。減壓乾燥後，得 到被褐色固體之2 -{[4-（{[2-(乙驢基胺基）一1，3-嗟嗤-4-基]羰基丨胺基）苯基]乙醯基}肼羧酸三級丁酯（291 5mg， 〇· 672mmol，產率 67. 2%)。 步驟2
在2-{ [4-({[2-(乙醯基胺基）-1，3-嗟峻-4-基]幾基} 胺基）苯基]乙醯基}肼羧酸三級丁酯（260. lmg，0. 600mmol) 之無水二氯曱烧（3m 1)溶液中加入4M氯化氫二噚院溶液 (3· Oml，3. Ommol)，且在室溫攪拌4小時。將反應液減壓 、/辰細後’以醋酸乙i旨共沸3次。使殘渣懸浮於酷酸乙醋中 ⑩後濾取，並以醋酸乙酯洗淨2次。減壓乾燥後，得到白色 固體之標題化合物（185· Omg，0· 500mmo 1，產率83· 4%)。 融點248至255t： 'H-NMR (200MHz, DMS〇-d6) ： δ (ppm)： 12.27(1¾ brs), 11.29(1H, brs), 10.18(2H, brs), 9.68(1¾ brs), 7.85(1¾ s), 7.59(2¾ d, J=8.4Hz), 7.17(2H, d, J=8.4Hz), 3.46(2¾ s), 2.08(3H, s) 13C-NMR(50MHz, DMSO-d6)： δ (ppm)： 168. 1, 167.6, 157.7, 156.3, 142.7, 135· 6, 128· 4，127· 9，118.3，116.7，20· 9 (製造例22) N-[4-（{[4-（肼基羰基甲基）苯基]胺基}曱基）-1，3-噻唑 -2-基]乙醯胺二鹽酸鹽之合成 83 319771 200835687
步驟i
BocNHNH2 在4-硝基苯基醋酸（3· 623g，20· OOmmol)之無水四氫 呋喃（70ml)溶液中加入1，Γ -羰基二咪唑（4· 865g，30. 00 mmol)，在室溫攪拌30分。加入肼基甲酸三級丁酯（6. 608 g，50· OOmmol)後，攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，加 入醋酸乙酯（250ml)、0.5N鹽酸（180ml)並攪拌。靜置後分 液’並將有機層以餘和碳酸氫納水溶液、飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析 法（Fuji Silysia BW-300SP，300g，己烷：醋酸乙酯=1 : 1)精製後，得到白色固體之2-[ (4-硝基苯基）乙醯基]肼羧 酸三級丁酯（4· 566g，15· 46mmol，產率 77. 3%)。 步驟2 / ，
2-[(4-硝基苯基）乙醯基]肼羧酸三級丁酯（4. ， 15.22mmol)溶於醋酸乙酯（90ml)中後，加入1〇%鈀碳 (〇· 899g)，在室溫進行氫化12小時。通過celite墊過濾 後，將濾液減壓濃縮。使生成之固體懸浮於三級丁基甲基 醚中後過濾。減壓乾燥。得到白色固體之2—[(4_胺基苯基） 乙醯基]肼羧酸三級丁酯a 666g, 13.59mm〇1，產率 89· 3%)。 步驟3 319771 84 200835687 Η2"〇Λ
Vy：
AcHN·
CHO
THF 將N-（4-曱醯基-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺（510· 6mg， 3· 00Ommol)與2-[(4-胺基苯基）乙驢基]肼叛酸三級丁酯 (795. 9mg，3· OOOmmol)溶於無水四氫呋喃（5〇ml)中後，加 熱回流2小時。蒸餾去除溶劑後，加入醋酸乙酯（5ml)、三 級丁基甲基醚（50ml)至殘渣，並濾取析出之固體。減壓乾 燥後，得到白色固體之2-{[4-（{[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻 唑-4-基]次曱基}胺基）苯基]乙醯基丨肼缓酸三級丁酯 (1· 233g，2· 953mmol，產率 98· 5%)。 步驟4
AcHN·
NaBH4
MeOH 將2-{[4-（{ [2-（乙醯基胺基）一1，3-嗟唾—4-基]次曱 基}胺基）苯基]乙醯基丨肼羧酸三級丁酯（918. 5mg，2. 2〇〇 mmol)溶解於無水甲醇（25ml)中後，冷卻至〇。〇。加入硼氫 化鈉（83.2mg，2·20ππη〇1)，且在〇t：攪拌4〇分。加入醋酸 (0· 5ml)並攪拌30分。減壓蒸餾去除溶劑後，加入醋酸乙 酯（100ml)、甲醇（5〇ml)，並過濾不溶物。將濾液減壓濃縮 後’將殘渣以矽膠管柱層析法（Fuji silysia BW-300SP， 60g ’二氯甲烷：甲醇=20 : 1至10 : 1)精製。將含目標物 之區分濃縮，且使所得之固體懸浮於醋酸乙酯（2〇ml)中後 85 319771 200835687 濾取。減壓乾燥後，得到白色固體之2-{[4-（{ [2-（乙醯基 胺基）-1，3-噻唑-4-基]曱基}胺基）苯基]乙醯基}肼羧酸三 級丁酯（640· lmg，1· 526mmol，產率 69· 4%)。 步驟5
CH2Cl2 hci在二噚烷中 ---
4之2 {[4 ({[2-(乙酉&基胺基）一 1，3 -嗟σ坐- 4 -基]甲基} 鲁胺基）苯基]乙醯基}肼羧酸三級丁酯（320· 〇mg，〇· 763mmol) 懸浮於無水二氯曱烷（5· 7ml)中後，加入4M氯化氫二噚烷 溶液（5· 7ml)，且在室溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮 後，以醋酸乙酯共沸3次。使所得之固體懸浮於醋酸乙酯 中後滤、取’並以醋"酸乙S旨洗淨2次。減壓乾燥後，得到白
-色固體之標題化合物（297· 3mg，0· 758mmol，產率99· 3%)。 融點162至165°C _ ^hNMRGOOMHz, DMS0-d6): δ(ρριη): 12·06(1Η，brs), 11·17(1Η, brs), 擊 10·40(3Η, brs), 7.04(2¾ d, J=8.2Hz)，6· 90(1¾ s) , 6· 69 (2Η, d, J=8.2Hz), 4·25(2Η, s), 3·41 (2H, s), 2·11(3Η, s) 13C-NMR(50MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) ： 169.6, 169.0, 158*3, 143*3, 137. 7, 132.7，130· 4, 121.2, 113.2, 48· 2，39.0, 22· 7 ,(製造例23) 1^-{4-[2-（3-肼基羰基曱基苯基）乙基]一1，3一嗟唾一2一基}乙 醯胺之合成 步驟1
NBS CCI4 319771 86 200835687 在間甲笨基醋酸（25· 〇〇g，166· 5mm〇l)之無水四氯化碳 (200ml)溶液中加入N—溴琥珀醯亞胺（3〇· 〇〇g，168. 6匪〇ι) 後緩緩升/JBL至沸點。加熱回流5 · 5小時後，冷卻至室溫。 將反應液過濾去除不溶物後，以四氯化碳（100ml)將不溶物 洗淨2 -人。將濾液濃縮後，將四氣化碳（6⑽1)加入至殘渣， 並以約70°C加熱溶解。冷卻至約4〇r後，滴入己烷（3〇〇 ml)。在室溫攪拌30分後，過濾析出之結晶，並以己烷洗 淨。減壓乾燥後，得到白色固體之（3-溴甲基苯基）醋酸 籲（22· 80g，99. 53mmol，產率 59· 8%)。 步驟2
將（3-溴甲基苯基）醋酸（22· 〇〇g，96· 04mmol)、三苯膦 (30. 23g’ 115. 2mmol)之無水乙腈（3〇〇ml)溶液加熱回流 小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮至約l〇〇g。加入***（2〇〇 ❿ml) ’且在室溫攪拌1小時。濾取析出之結晶，並以***洗 淨。減壓乾燥後，得到白色固體之溴化[(3 一羰基曱基）苯甲 基](二本基）鱗（43· 60g，88· 7 3 mmol，產率 92.4%)。 步驟3
於Ot：在溴化[(3-羰甲基）苯曱基](三苯基）鱗（9. 529 g，19.39mmol)之無水N，N-二曱基曱醯胺（85ml)懸浮液中 逐次少量加入三級丁醇鉀（5· 935g，52· 89匪〇1)。在室溫攪 87 319771 200835687 拌30分後，加入（4-甲醯基—1，3-噻唑-2-基）乙醯胺（3. 〇〇〇 .g，17· 63mmol)，再攪拌3小時。冷卻至（TC後，加入水 (200ml)，並以醋酸乙酯（l〇〇mi)洗淨2次。於（TC在水層 中滴入6N鹽酸調整成pH3後，攪拌30分。濾取析出物後， 以水洗淨3次、以異丙醚洗淨2次。減壓乾燥後，得到白 色固體之3-{2-[2-(乙酿基胺基）—1，3 -嗟唾-4 -基]乙烯基} 苯基醋酸（4· 625g，15· 30mmol，產率 86. 8%)。 步驟4
H2t Pd-C THF-MeOH 將3-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙稀基} 苯基醋酸（4· 500g，14· 88mmol)溶於四氫呋喃（225ml)、甲 醇（90ml)之混合溶齊丨中後，加入20%鈀碳（含水50%，]；. 800 g)。在室溫至30°C、4大氣壓下進行氫化。反應結束後， ⑩通過Ce 1 i te過濾反應液，並將濾液濃縮。將乙趟（1 〇〇m 1) 加入至殘渣，並濾取析出物。以***洗淨3次後，減壓乾 燥，得到白色固體之3-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-售唑-4- 基]乙基}苯基酷酸（4· 152g，13· 64mmol，產率91. 7%)。 步驟5
在3-{2-[2-（乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯 基酷酸（l.OOOg，3· 286mmol)之無水N，N-二甲基曱醯胺 319771 88 200835687 (9ml)溶液中加入1，Γ -羰基二咪唑（799· lmg，4. 928 • mmol)，並在50°C攪拌1小時。冷卻至—15。〇後，加入肼· 一水合物（0.80ml，16.4mmol)，並緩緩升溫至5t：。在〇 °C加入水（150ml)，並以醋酸乙酯萃取3次。將混合後之有 機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後， 得到淡黃色固體之粗生成物（968mg)。將粗生成物溶於二氯 曱烧/甲醇（85 : 15)混合溶劑中後，通過化學修飾矽膠 (Fuji Silysia匪-DM2035，40g)過濾，以二氯曱烷/甲醇 馨（10 · 1)混合溶劑洗淨。將濾液減壓濃縮後，使殘渣懸浮於 酉a酉文乙酉曰中後濾、取。以醋酸乙酯洗淨3次後，減壓乾燥， 仔到白色固體之;f示遞化合物（848· 5mg，2· 665mmol，產率 81. 1¾) 〇
融點179至181°C 'H-NMR (200MHz, DMS〇-d6)i δ (ppm)： 12.07(1¾ brs), 9.17(1¾ brs), 7.22--7.01(4H, m), 6.74(1H, s), 4.20(2H, brs), 3.3〇(2H, s), 2.95-2 80 (4H m) 2.10(3¾ s) ’ ’ 13C-NMR(50MHz, DMS0-d6)： 5(ppm)： 169.7, 168.4, 157.6, 150.5, 141.5, φ 136· 4，129· 1，128· 3, 126· 7, 126· 5，107· 5，40. 6，34· 8，33_ 〇,’ 22· 6 ’ (製造例24) N-（4-{2-[5-(肼基幾基）嗟吩-2-基]乙基}-l，3-嗟it坐—2-基） 乙醯胺之合成 步驟1
Ph3P
MeGN
在N -（4-氯甲基-1，3-喧11 坐-2-基）乙醯胺（4. OOOg， 20· 98mmol)之無水乙腈（i〇〇mi)溶液中加入三苯膦（7· 703 89 319771 200835687 g，29· 37mmol)後，加熱回流15小時。冷卻至室溫後，蒸 餾去除溶劑至約一半量。濾取析出之結晶，並以異丙醚洗 淨。減壓乾燥後，得到白色固體之氯化{[ 2-(乙醯基胺基） 一1，3-噻唑 一4-基]曱基}(三苯基）鱗（9· 251g，20. 42 _〇：[， 產率 97. 3%)。 步驟2
於〇C在氣化{[2 -（乙酿基胺基）—1，3-嗟σ坐-4-基]甲 基}(三苯基）鱗（3.771g，8· 325mmol)之無水Ν，Ν-二曱基甲 酿胺（35ml)溶液中加入三級丁醇鉀（2.515g，22.41mmol) 後’攪拌15分。逐次少量加入5-曱酸基嗟吩一2-甲酸 (1· OOOg，6· 404mmol)，且在〇°c攪拌30分。升溫至室溫 並攪拌2小詩後，將反應液注入冰水（300ml)中。授掉3〇 分後，以醋酸乙酯洗淨2次。將水層冷卻至〇°c後，滴入 ⑩6N鹽酸調整成PH3。在0至5t：攪拌2小時後，濾取析出 之結晶’並以水洗淨3次、以異丙洗淨2次。減壓乾燥 後，得到土黃色固體之5-{2-[2-(乙醯基胺基）一1，3-噻唾 -4-基]乙烯基}噻吩-2-甲酸（1· l〇4g，3· 751mmo卜產率 58·6%)。 步驟3
H2i Pd-C THF, ΜβΟΗ
將5-{2-[2-(乙酸基胺基）-1，3-嗟嗤-4-基]乙稀基 319771 90 200835687 嗟吩-2-甲酸（900. Omg，3· 058mm〇l)溶於四氳吱喃（250 m 1)、曱醇（1 0 0 m 1)之混合溶劑中。加入2 〇 % I巴石炭，在室溫、 4大氣壓下進行氫化。反應結束後，通過Ce 1 i 過濾反應 液’並將濾'液減壓》辰縮。將乙鍵（1 〇 q m 1)加入至濃縮殘涫 後，濾取析出物，並以***洗淨。減壓乾燥後，得到灰白 色固體之5-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-嗟嗤-4-基]乙基} 噻吩-2-曱酸（738· lmg，2. 490mmol，產率 81. 4%)。 步驟4
在5 {2-[2 -（乙基胺基）-1，3-ϋ塞唾-4-基]乙基}嗟 吩-2-曱酸（350· Omg，1· 181mmol)之無水Ν，Ν-二甲基甲酿 胺（3ml)溶液中加入1，1’ -羰基二咪唑（287. 2mg，1. 771 mmol) 1且在50。〇攪拌1小時。冷卻至室溫後，滴入異丙 醚（15ml)。攪拌5分後，濾取析出物，並以異丙醚洗淨2 馨次、以醋酸乙酯洗淨3次。減壓乾燥後，得到黃色固體之 N-（4-{2-[5-(咪唑-1-羰基）噻吩-2-基]乙基}-1，3 -噻唑 -2-基）乙醯胺（346· 2mg，0· 999mmol，產率 84· 6%)。 步驟5
AcHN
nh2nh2 -^ THF
AcHN—^
於〇°C在1M肼/四氫呋味溶液（4· 76ml，4· 76mmol)中 滴入N- (4- {2-[5-( 口米嗤-1-獄基）σ塞吩-2-基]乙基}-1，3〜 σ塞嗤-2-基）乙醯胺（330· Omg，0· 953mmol)之無水四氳咬喃 91 319771 200835687 (15m 1)懸浮液。在〇°C擾拌1小時，且在室溫授拌3〇分。 、在〇°C加入水（2ml)後，減壓濃縮。將水（33ml)加入至殘 渣，且在0°C攪拌20分。濾取生成之固體，並以水洗淨5 次、以醋酸乙酯洗淨2次。減壓乾燥後，得到灰白色固體 之標題化合物（278· 6mg，0· 898mmol，產率 94 2%)。
融點193至196°C 'H-NMR (200MHz, DMSCHd6) ： δ (ppm)： 12.06(1¾ brs), 9.61(1H, brs) 7 48(1H d, J=3.6Hz), 6.82(1H, d, J=3.6Hz), 6.76(1H, s), 4.39(2H, brs)| 3* 14(2H d，>7·1Ηζ), 2·91(2Η，d, J=7.1Hz), 2.49(3¾ s) ’ · ’ A 13C~NMR(50MHz, DMS0~d6)： δ (ppm)： 168.7, 161.7, 158.0, 149.8, 149 〇 響 136· 3，127· 8, 126· 1，108.5，33.2, 29.4, 23· 0 ’ •’ (製造例25) N-（4-{2-[5-（肼基羰基甲基）噻吩一2-基]乙基卜^ 3-噻唑 -2-基）乙醯胺之合成
CD!, DMF S、 -- ACHN-<N 1 Η NH2NH2H20 N^^X_V^YN^H2 ν~^ Ο 在3 (5-{2-[2-(乙酿基胺基）-1，3 -嗟唾-4-基]乙基} _噻吩-2-基）醋酸（3〇〇.〇mg，〇.967腿〇1)之無水ν，Ν-二甲基 曱酿胺（3ml)溶液中加入1，1’ -羰基二咪唑（235· 〇mg， 1.449mm〇l)，且在50。(：攪拌1小時。冷卻至◦。◦後，加入 水（50ml)並攪拌。濾取析出之固體，並以水洗淨5次。減 壓乾燥後，得到淡黃色固體（2〇6· 7mg)。將此固體以矽膠管 柱層析法（Fuji Silysia FL-60D，100g，二氯曱烧：甲醇 =85 : 15)精製。再次以矽膠管柱層析法（Fuji si iysia 關-DM2035，80g，二氯曱烷：甲醇=ι〇 ·· d精製。將含目 標物之區分減壓濃縮，並將所得之固體以醋酸乙酯洗淨3 92 319771 200835687 次、減壓乾煉後’得到微帶黃白色固體之標題化合物（144. 7 rag，0· 446ππηο1，產率 46· 1%)。
融點202至205°C
'H-NMR (200MHz, DMS〇-d6) ： δ (ppm): 12.08(1H, brs), 9. 18(1H, brs), 6.78(1¾ s), 6. 66 (1H, d, J-3.4Hz), 6.63 (1H, d, J=3. 4Hz), 4. 22 (2H, brs), 3. 46 (2H s)，3.08(2H, t, J=7.1Hz), 2.88(2¾ t, J=7.1Hz), 2.11 (3H, s) , 13C-NMR(50MHz, DMS0~d6)： δ (ppm) ： 168.4, 168.1, 157.4, 149.6, 142.5, 135.1, 125.4, 123.8, 107.6, 34.8, 32.9, 28*7, 22.4 ’ (製造例26) N -（4 - {2-[5-(2-肼基羰基乙基）噻吩一 2 一基]乙基卜l 3一噻 _唑-2-基）乙醯胺之合成
OH
CDI/DMF
NH2NH2 H2O
在3-(5-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基} 噻吩-2-基）丙酸（840· Omg，2· 589mmol)之無水N，N-二甲基 -甲醯胺（6· 5ml)溶液中加入1，Γ -羰基二咪唑（629. 8mg， 3· 884mmol)，且在50°C攪拌1小時。冷卻至-l〇°c後，加 馨入肼•一水合物（〇· 63ml，13· Ommol)，且在室溫擾拌2 5 小時。冷卻至0°C後，加入水（2Om 1)並攪拌。濾取析出之 固體，並以水洗淨5次、以醋酸乙酯洗淨4次。減壓乾燥 後，得到白色固體之標題化合物（731· 7mg，2· 162mmol，產 率 83.5%)。 融點188至191°C ΐ-ΝΜ (200MHz, DMS0-d6)： δ (ppm)： 12.00(1H, brs), 9.00(1¾ brs), 6.78(1H, s), 6.6K2H, s), 4.19(2H, br), 3.12-3.00 (2H, m), 2.98-2.82 (4H, m), 2·32(2Η, t，J=7.6Hz), 2·11(3Η, s) 13C-NMR (50MHz, DMS0-d6)： δ (ppm) ： 170. 5, 168.4, 157.7, 149.9, 14L 8, 141· 5, 1213, 124· 2, 107. 9，35· 3，33· 2, 29· 1, 25· 5, 22· 6 93 319771 200835687 4 (製造例27) ' N-(4-{2-[5-(2-肼基羰基乙基）噻吩-3-基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基）乙醯胺之合成 步驟1
hoch2ch2oh PTSA, PhMe
在噻吩-3-曱醛（25· 00g，222· 9mmol)之曱苯（250ml) ⑩溶液中加入乙二醇（69· 18g，1115mmol)、對甲苯磺酸（424· 0 mg ’ 2· 229mmol)。一面在分水器（Dean-Stark trap)中分離 生成之水，同時加熱回流4小時。冷卻至〇°c後，加入飽 和碳酸氳鈉水溶液（5Oml)並攪拌，靜置後分液。將水層以 醋酸乙醋举取2次後’將混合後之有機層以水、飽和食鹽 水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，通過矽膠墊― (Fuji SilysiaBW-300SP，l〇〇g)過濾殘渣，並以醋酸乙酯 _/己烷混合溶劑（1 : 2，1 000ml)洗淨。將濾液減壓濃縮後， 得到黃色油狀物之2-(噻吩-3-基）~1，3-二氧戊環（33. 40 g，213· 8mmol，產率 95· 9%)。 步驟2
將 2-(噻吩-3-基）-1，3-二氧戊環（1〇.⑽g，64. 〇2mm〇1) 之無水四氫呋喃（50ml)溶液在乾冰-甲醇浴内冷卻，且在使 319771 94 200835687 •反應液溫度不超過-55下滴入正丁鋰己烷溶液（i. 59M， 44· 3ml ’ 70· 4mmol)。擾拌1小時後，在使反應液溫度不超 過-60(3下滴入二甲基氣梦烧（8.941111，70.4111111〇1)。在—78 至- 60C撥摔30分後’歷時30分升溫至〇。〇，且在〇。〇擾 拌1小時。再次將反應液以乾冰-甲醇浴冷卻，且在使反應 液溫度不超過-60°C下滴入正丁鐘己烧溶液（i.59M，46 3 ml，73· 6mmol)。在-78至-60°C攪拌1小時後，滴入n，N- 二曱基曱醯胺（12· 4nd，160mmol)，再攪拌1小時。費時工 ⑩小時升溫至0°C後，加入飽和氯化銨水溶液（1 〇〇mi)。以酷 酸乙酯洗淨3次後，將混合後之有機層以〇· 2N鹽酸洗淨2 次、以飽和食鹽水洗淨1次。在有機層中加入無水硫酸鎂 與活性碳並揽摔5分後過遽。將濾、液減壓濃縮後，得到橙 色油狀物之4 -（ 1，3 - -一乳戍- 2 -基）-5 -（三甲基砍基）π塞 吩-2-甲醛（16· 09g，，62· 76mmol，產率 98· 0%)。 · 步驟3
於0°C在4-（1，3-二氧戊環-2-基）-5-(三曱基矽基）噻 吩-2-甲醛（12· 82g，50· OOmmol)之氯仿（128ml)溶液中逐次 少量加入（三苯基亞填酸基（phosphanyl idene))酷酸甲酯 (Π· 55g，52· 50mmol)。在0°C攪拌1小時後，在室溫攪拌 12小時。將反應液減壓濃縮後，加入***（20 0m 1)至殘渣 並攪拌。過濾去除不溶物（主要為氧化三苯膦）後，以*** 95 319771 200835687 Λ (50ml)洗淨4次。將濾液減壓濃縮，並將濃縮殘渣以矽膠 ‘管柱層析法（Fu j i Si lysia BW-300SP，450g，醋酸乙酯： 己烷: 6)精製後，得到淡黃色油狀物之（2E)-3-[4 -(1，3 -二氧戊環-2-基）-5-(三曱基石夕基）嗟吩-2-基]丙烯酸 曱酯（13· 76g，44· 04mmol，產率 88· 1%)。 步驟4
在（2E)-3-[4-（1，3-二氧戊環-2-基）-5-（三曱基石夕基） 噻吩-2-基]丙烯酸甲酯（4· 〇〇〇g，12· 80mmol)之四氫呋喃 (20ml)溶液中加入水（〇· 2ml)後，冷卻至（Tc。加入氟化四 丁基銨四氫呋喃溶液（1M，13.4ml，13.4mmol)，在〇°C攪 拌5分、在室溫攪拌1〇分。冷卻至〇艺後，加入飽和氯化 銨水溶液（40ml)，並以醋酸乙酯萃取3次。將混合後之有 ⑩機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮 後，將殘渣以矽膠管柱層析法（Fuji Silysia BW-300.SP， 200g，醋酸乙酯：己烷=丨：3)精製後，得到無色油狀物之 (2E)-3- [4-（1，3-二氧戊環一2一基）σ塞吩一2 —基]丙烯酸甲酯 (3. 065 g，12. 76腿〇1，產率 99· 7%)。 步驟5
319771 96 200835687 在（2E)-3-[4-(1，3-二氧戊環-2-基）噻吩-2-基]丙稀 酸甲酯（3. 05Og，12· 69mmol)之四氫呋喃（l〇ml)溶液中加入 醋酸（30ml)、水（l〇ml)，且在50°C攪拌2小時。冷卻至室 溫後，減壓濃縮，並將水（30ml)加入至殘渣。以醋酸乙酯 卒取3次後’將混合後之有機層以飽和食鹽水洗淨。以無 水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮至約50ml，並加入己烷（2〇〇 ml)。再次減壓濃縮至約50ml後，濾取析出物。以己烷洗 淨3次後，減壓乾燥，得到白色固體之（2E)-3-[4-甲醯基 •噻吩-2-基]丙浠酸甲酯（2. 213g，11. 28mmol，88. 9%)。 步驟6 0|Θ
將無水N，N-二甲基曱醯胺（30ml)加入至氯化{[2-（乙 醯基胺基)一1，3-噻唑-4-基]甲基}(三苯基）鱗（6· 6〇 2g， 14· 58mmol)後，冷卻至〇°c。加入三級丁醇_ (3. I46g， _ 28· 03 mmol)，且在〇它攪拌15分。滴入（2£)-3-[4-曱醯 基嚷吩-2-基]丙細酸曱醋（2. 200g，11· 21 mmol)之無水 N，N-二甲基甲醯胺（30ml)溶液，且在〇。〇攪拌1小時。將 反應液注入經冰冷之稀鹽酸（6〇〇ml，含有15丽〇1之HC1) 中。加入食鹽（10g)後，以醋酸乙酯萃取3次。將混合後之 有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥、減壓濃 縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（Fuji Silysia BW-300SP， 500g，醋酸乙酯：己烷=ί : i)精製後，得到黃白色固體之 (2Ε)-3-(4- {2-[2-(乙醯基胺基）—1，3-噻唑-4-基]乙烯基} 97 319771 200835687 口塞吩-2-基）丙稀酸甲酯（3.〇90g’ 9. 241mm〇l，82· 4%)。 步驟7
將醋酸乙酯（400ml)、醋酸（100ml)加入至（2Ε) - 3-(4-{2-[2-(乙酸基胺基）-1，3-σ塞ϋ坐-4-基]乙烯基}嗟吩-2 -基） 丙烯酸甲酯（3· 000g，8· 971mmol )且使其溶解。加入20%名巴 碳，在常壓、室溫下進行氫化。反應結束後，過濾去除觸 _媒，並將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（Fuji
Si lysia BW-300SP，100g，醋酸乙酯：己烷=2 : 3)精製後， 得到淡黃色固體之3-（4-{2-[2-（乙醯基胺基）-1，3-噻唑 -4-基]乙基}噻吩一2-基）丙酸曱酯（2· 521g，7· 449mmo：l，產 率 83· 0%)。 步驟
1N-NaOH 二噚烷
於〇°C在3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑—4-基] 乙基卜塞吩-2-基）丙酸甲酯（1· 〇〇〇g，2· 955mm〇1)之二曙烷 (1〇ml)溶液中滴入1N氫氧化鈉水溶液（7· 39ml，7· 39 _〇1)。在室溫攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮。將水 (20ml)加入至殘渣，並冷卻至〇。〇後，滴入in鹽酸u ml，10.5mmol)。在〇〇c攪拌3〇分後，濾取析出物，並以 士洗’Γ10久、以***洗淨3次、以二氯甲烷洗淨3次。減 壓乾燥後’得到微黃色固體之3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基） 319771 98 200835687 -1，3-嘆唾-4-基]乙基卜塞吩-2-基）丙酸（934· 5 mg，2· 881 mmol，產率 97. 5%)。 步驟9
在3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基} 噻吩-2-基）丙酸（8〇〇· 〇mg，2· 466_〇1)之無水N，N-二曱基 曱醯胺（6ml)溶液中加入1，1，—羰基二咪唑（599. 8mg， 3· 699mmol)，且在50°C攪拌1小時。冷卻至-2〇°C後，加 入肼•一水合物（〇· 6〇ml，12· 3mmol)，且在室溫擾拌2小 時。冷卻至〇°C後，加入水（90ml)並擾拌30分後，濾取析 出之固體。以水洗淨5次、以醋酸乙酯洗淨3次後，減壓 乾燥’得到白色固體之標題化合物（763. 3mg，2. 255mmol， 產率 91 · 5%)。
融點174至177°C 屯-腿(200脈，DMS0-d6): δ(ρρπι): 12·05(1Η, brs)，9·00(1Η, brs)，6·90(1Η, s)，6·74(1Η, s)，6·70(1Η, s), 4·17(2Η，br>, 2·95(2Η, t, J=7.5Hz), 2.90-2.70 (4H, m), 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 2.10(3H, s) wC-NMR(50MHz, DMS0-d6): δ (ppm) : 170.4, 168· 4, 157.6, 150.6, 143.7, * 141.5, 126· 0，118· 5, 107.4, 35· 3, 32.0, 29· 6，25· 6，22.7 (製造例28) N-{4-[2-(4-肼基苯基）乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺鹽酸 鹽之合成
AcHN-<\ 1
NaN〇2
Na2S〇3 HCI
99 319771 200835687 在N-{4-[2_(4-胺基苯基）乙基]—1，3-°塞唾—2-基}乙 .醯胺（525· 3mg，2· OlOmmol)之水（15ml)懸浮液中加入6N 鹽酸（1· 0ml，6· Ommol )、冰（lg)、亞硝酸鈉（i4〇mg，2. OOmmol) 之水（lml)溶液，且在0°C攪拌45分。在〇°C加入亞硝酸鈉 (1. 267g，10· 05mmol)之水（7ml)溶液後，升溫至 65°C。加 入濃鹽酸（0 · 4 m 1)並搜摔4小時後，冷卻至〇 。濾取析出 之固體，並以水洗淨、減壓乾燥後，得到黃色固體之標題 化合物（492· 3mg，1· 574mmol，產率 78. 3%)。
⑩融點143至146°C 出一NMR(200MHz, DMS0-d6): δ (ppm): 12.11 (1H, brs), 7·65(2H, d, J=8.1Hz)， 7.39 (2H, d, J=8.1Hz), 6.76(1H, s), 4.07(4H, brs), 3. 10-2.78 (4H, m),' 2.12(3¾ s) 13C-NMR(50MHz, DMSO)： δ (ppm) ： 168.5, 157.8, 150.0, 148.9, 146. 0, 129.6, 122.8，107.8, 34.6, 32· 5, 22.7 ’ (製造例29) -· N-(4-{2-[4-（肼基曱基）苯基}乙基卜i，3 —噻唑一2-基）乙醯 胺二鹽酸鹽之合成 馨步驟1
Mn〇2
CH2CIv MeOH 將N-（4-{2-[4-（羥基曱基）苯基]乙基}一1，3一噻唑一2- 基）乙醯胺（2· 581g，9· 340mmol)溶於二氯甲烷（200ml)、甲 醇（10ml)之混合溶劑中。加入活化二氧化錳（16. 24g, 186. 7 mmo 1) ’且在室溫攪拌5小時。通過Ce 1 ite過濾後，將濾 液減壓濃縮。將異丙醚加入至殘渣後，濾取生成之固體。 100 319771 200835687 減Μ乾餘後’付到白色固體之N-{4-[2-(4~~曱酿基苯基）乙 基]-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺（2· 373mg，8· 650mmol，產率 92· 6«。 步驟2
在N-{4-[2-（4-曱醯基苯基）乙基]-1，3-噻唑-2-基} 馨乙醯胺（863· 5mg，3· 148mmol)之無水四氫吱喃（10ml)溶液 中加入肼基曱酸三級丁酯（1· 249g，9.451mmol)，且在室溫 攪拌2小時。另外再加入肼基曱酸三級丁酯（1. 25〇g，9. 458 mmo 1)’且在室溫攪拌4小時。減壓濃縮後，將異丙醚加入 至歹义 >查，並濾取生成之固體。減壓乾燥後，得到白色固體 之4-{2-[2-(乙酿基胺基）一ι，3-嗟嗤- 4-基]乙基}-2 -苯亞 甲基（benzylidene)肼羧酸三級丁酯（977· 5mg，2. 516 ⑩ mmol，產率 79· 9%)。 步驟3
在4-{2 -[2-（乙酸基胺基）一1，3 -嗟σ坐一4-基]乙基}一2-本亞甲基肼叛酸二級丁 g旨（3· 〇51g，7· 854mmol)之無水四氫 呋喃（80ml)溶液中加入氰硼氫化鈉（986. 6mg，π. 7〇 mmol)、對甲苯磺酸一水合物（;L 493g，7.849mm〇1)之四氫 101 319771 200835687 咬喃（20ml)溶液，且在室溫攪拌3小時。另外再加入氰硼 氳化納（246· 6mg，3· 924mmol)與對甲苯磺酸一水合物 (373· 3mg，1· 962mmol)之四氫呋喃（5ml)溶液，且在室溫攪 拌2小時。加入醋酸乙酯（8〇ml)、水（8〇ml)、飽和食鹽水 (80ml)並攪拌，靜置後分液。將有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後， 將異丙醚/醋酸乙酯混合溶劑（3 :丨）加入至濃縮殘渣，並 濾取生成之固體。將固體以二氯甲烷洗淨後，減壓乾燥， 馨得到白色固體之2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）—1，3-噻嗤一4-基]乙基}苯曱基）肼羧酸三級丁酯（1· 33〇g，3· 4〇6_〇1，產 率 43. 4%) 〇 步驟4
在2-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）—1，3 —嗟峻―4—基]乙基}
物（918· 4mg，2· 528mmol，產率 60. 8%)。 融點194至196°C 、後，得到白色固體之標題化合 產率 60· 8%)。 319771 102 200835687 ^-NMR (200MHz, DMS0~d6): δ (ppm) ： 12. 07(1H, brs), 7. 30(2H, d, J=8.1Hz), 7.21(2H, d, J=8. 1Hz), 6. 72(1H, s), 4.00(2H, s), 3.01-2.80 (4H, m), 2.1 0(3¾ s) 13C-NMR(50MHz, DMSO)： δ (ppm) ： 168.4, 157.7, 150.2, 14L 7, 13L 3, 129.7, 128.6, 107.6, 53.7, 34.4, 32.8, 22.7 (製造例30) N-(4-{2-[4-(2-肼基乙基）苯基]乙基} — i，3一噻唑—2-基）乙 酸胺二鹽酸鹽之合成 步驟1
於0°C在N-(4-{2-[4-(2-經基乙基）苯基]乙基卜塞嗤 -2-基）乙醯胺（1· 800g，6· 199mmol)、（1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）胺曱酸三級丁酯（2. 〇32g” 7. 749 mmol )、三苯膦（2.520义，9.608111111〇1)之無水四氫吱喃（15〇1111) ⑩溶液中滴入偶氮二羧酸二乙酯（已從2. 2M曱苯溶液4. 23ml ?备德去除>谷劑者’ 9· 31 πππο 1)之無水四氮咬σ^(15πι1)溶液。 在室溫攪拌16小時後，減壓濃縮。將濃縮殘渣以矽膠管柱 層析法（Fuji Silysia BW-300SP，170g，醋酸乙酯：己烷 =1 : 1)精製後，得到白色固體之（2-{4-[2-（2-乙醯基胺基 -1，3-噻唑-4-基）乙基]苯基}乙基）-(1，3-二酮基-1，3-二 氫-2H-異吲哚-2-基）胺甲酸三級丁酯（2. 449g，4. 581 mmol，產率 73· 9%)。 步驟2 103 319771 200835687
於-20°C在（2-{4-[2-(2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-基） 乙基]本基}乙基）-（1，3-二嗣基-1，3 -二氮異口引°朵-2-基）胺 甲酸三級丁酯（2. 134g，3. 992mmol)之無水四氫呋喃（32ml) 溶液中滴入曱基肼（〇.32ml，6.00mmol)。在室溫攪拌15 小時後，過濾反應液，並將濾液減壓濃縮。將濃縮殘渣以 修石夕膠管柱層析法（Fu j i Si lysia BW-300SP，50g，二氯甲烧: 曱醇=30 : 1)精製後，得到白色固體之N-（2-{4-[2-(2-乙 醯基胺基-1，3-噻唑-4-基）乙基]苯基}乙基）肼羧酸三級丁 酯（1 · 481g，3· 661mmol，產率 91 · 7%)。 步驟3
將N-(2-{4-[2-(2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-基）乙基] 苯基}乙基）肼羧酸三級丁酯（1· 363g，3· 369mmol)溶於二氯 曱烧（10ml)、曱醇（20ml)之混合溶劑中。滴入1M氯化氫乙 鱗溶液（50· 5m：l，50· 5mmol)，並在室溫攪拌15小時後，減 壓濃縮。將***（30ml)加入至濃縮殘渣後，再次減壓濃縮。 重複此操作3次，去除過量之氯化氫。將***（5〇mi)加入 至殘渣後過濾。將所得之固體以***洗淨3次、以靡酸乙 酯洗淨2次。減壓乾燥後，得到灰白色固體之標題化合物 319771 104 200835687 ‘ （1· 260g，3· 340mmol，產率 99. 1%)。
‘融點142至144°C 'H-NMR (200MHz, DMS〇-d6) ： δ (ppm)： 12.10(1H, brs), 7.28-7.08 (4H, m), 6. 74(1¾ s), 3.69(2H, t, J=7. 0Hz), 2.95-2.72(6H, m), 2. 10(3H, s) 13C-NMR (50MHz, DMSO)： δ (ppm) ： 168.5, 157.7, 153.1, 150.3, 135,6, 129. 1，128· 5, 107· 6, 49. 9, 34· 3, 33· 0, 32· 8, 22. 7 (製造例31) N-(4-{2-[4-（3-肼基丙基）苯基]乙基卜i, 3-噻唑-2-基）乙 醯胺之二鹽酸鹽之合成 步驟1
在3 -（4-{2-[2-(乙酿基胺基）-1，3 -嗟σ坐-4-基]乙基} 苯基）丙酸（1. 019g，3· 200mmol)之無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺 (8ml)溶液中加入1，1，一羰基二咪唑（7T8. 3mg，4. 800 mmol) ’且在50°C授拌1小時。加入曱醇（2. 6ml，64mmol)， ❿且在5 0 C攪拌3小時。冷卻至室溫後，加入水（24m 1)並擾 拌’濾取生成之固體，並以水洗淨3次。減壓乾燥後，得 到白色固體之3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）_1，3-噻唑-4-基] 乙基}苯基）丙酸甲酯（943.6mg，2.839mmol，產率88.7%)。 步驟2
Η 於-78C 在 3-(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-^^-4-基]乙基}苯基）丙酸曱酯（997· 3mg，3· OOOmmol)之無水四氫 105 319771 200835687 *呋喃（20ml)溶液中滴入ι·5Μ氫化二異丁基鋁（6.0ml，9·〇 —mmol)。在-78°C攪拌30分後，歷時1小時升溫至室溫，且 在室溫擾拌1小時。冷卻至〇 t後，加入水（1. 5m 1)/四氫 吱喃（15ml)混合液，且在室溫攪拌1小時。加入無水硫酸 鎂後’再攪拌30分。將不溶物過濾去除後，將濾液減壓乾 燥。將殘 >查依石夕膠管柱層析法Silysia BW-300SP， 40g，酷酸乙酯：己烷=ι :丨）精製後，得到白色固體之 N-(4-{2-[4-(3-羥基丙基）苯基]乙基卜1，3-噻唑一2-基）乙 •醯胺（645· 6mg，2· 122mmo：l，產率 70. 7%)。 步驟3
- 在N—(4—丨2—[4-(3-羥基丙基）苯基]乙基}一1，3-噻唑 -2-基）乙醯胺（643· 7mg，2· 115mmol)之無水四氫呋喃（5〇ml) ⑩/谷液中加入（1，3 -二酮基—1，3-二氫-2H-異〇弓卜朵—2 一基）胺曱 酸二級丁酯（693· 2mg，2· 643mmol)、三苯膦（857· 8mg， 3· 270mmol)。冷卻至〇°c後’滴入2. 2M偶氮二甲酸二乙酯 曱笨溶液（1· 44mL· 3· 17mmol)。在室溫攪拌14小時後，減 壓濃縮。將濃縮殘渣依矽膠管柱層析法（第1次：Fuji Silysia BW-300SP，l〇〇g，醋酸乙酯：己烷=4 : 6 ;第 2 人· Fuji Silysia BW-300SP，50g，醋酸乙酯：己烧=4 : 6)精製後，得到白色固體之[3一（4—{2—[2 —(乙醯基胺基） 一L 3 —嗟哇—4—基]乙基}苯基）丙基](1，3-二酮基-1，3-二氫 319771 106 200835687 2H-異吲哚-2-基）胺曱酸三級丁酯（776· 9mg，1. 416mmol， ’產率 67· 0%) 步驟4
m«nhnh2 achnH 於-15 C在[3-（4-{2-[2-(乙酿基胺基）-1，3 -π塞嗤-4-基]乙基}本基）丙基](1，3 -二ί同基-1，3-二氮-2Η -異〇引。朵 修-2-基）胺甲酸三級丁酯（760· 5mg，1 · 386mmol)之無水四氫 呋喃（10ml)溶液中加入甲基肼（92# 1，1.7mmol)。歷時1 小時升溫至室溫’且在室溫擾拌6小時。加入酷酸乙酯 (l〇ml)，並濾除生成之固體後，將濾液減壓濃縮。將殘渣 依石夕膠管柱層析法（Fu j i Si lysia BW-300SP，20g，醋酸乙 '酯：己烷=4 : 6至5 : 5至6 : 4)精製後，得到白色固體之 N-[3- (4-{2-[2-(乙醯基胺基）—1，3-噻唑-4-基]乙基}苯 籲基）丙基]肼羧酸三級丁酯（544· 6mg，1· 301mmol，產率 93· 9%)。 步驟5
在N-[3-(4-{2-[2-（乙酸基胺基）-1，3-嗟峻-4-基]乙 基}苯基）丙基]肼羧酸三級丁酯（449· Img，1· 〇73mmol)之甲 醇（10ml)溶液中加入4M氯化氫二Df烷溶液（ι〇· 7ml，42. s 107 319771 200835687 mmo 1) ’且在室溫擾拌18小時。減遷濃縮後，將醋酸乙酯 加入殘渣且洗淨，並濾取固體。將固體溶於曱醇（10ml)中 後，加入醋酸乙酯（80ml)並濾取結晶。重複再結晶2次後， 付到白色固體之標題化合物（369· lmg，〇· 943mmol，產率 87· 9%)。 融點133至136它 ^-NMR (200MHz, DMS〇-d6) ： δ (ppm) ： 12.10(1Η, brs), 7.69 (5Η, brs), 7.18-7. 04 (4Η, m), 6.72(1¾ s), 2.96-2.78(6¾ m), 2.58(2¾ t, J=7.3Hz), 2.11 (3H, s), L 92-1.74(2¾ m) 13C-NMR(50MHz, DMSO)： δ (ppm) ： 168.4, 157.7, 150,4, 139.2, 138.6, 128.5, 響 1〇7· 6, 50· 1，34.4, 33· 0, 31· 8, 26.6, 22.7 (製造例32) N-（4-{2-[3-(2-肼基乙基）苯基]乙基} —1，3 —噻唑—2 —基）乙 醯胺鹽酸鹽之合成 步驟1
3-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基醋 酸（1. OOOg，3· 286mmol)之無水 N，N-二甲基甲醯胺（4. 5ml) 溶液中加入1，1，-羰基二咪唑（799· lmg，4· 928mmol)，且 在50°C攪拌1小時。冷卻至〇°c後，加入甲醇（4. 〇mi，99 mmo 1)。在室溫擾拌5小時後，加入水（20〇1111)，並以酷酸 乙酉旨萃取3次。將混合後之有機層以飽和食鹽水洗淨、以 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將濃縮殘渔以石夕膠管柱層 析法（Fu j· i Si lysia BW-300SP，100g，醋酸乙酯：己燒=2 ·· 3)精製後，得到白色固體之3-{2-[2-(乙醯基胺基）一i，3- 108 319771 200835687 噻唑-4-基]乙基}苯基醋酸曱酯（949.5mg，2.982mmol，產 率 90. 8%)。 步驟2
於-78°C在3-{2-[2-（乙g藍基胺基）-1，3-嘆唾-4-基] 乙基}苯基醋酸曱酯（900· Omg，2· 827mmol)之無水四氫π夫喃 (20ml)溶液中滴入1· 5M氫化二異丁基鋁甲苯溶液（5. 65 鲁ml ’ 8. 48mmol)。一面攪拌同時歷時3小時從-78°C緩緩升 溫至0C。在0°C滴入水（1.51111)與四氫吱喃（151111)之混合 溶液。升溫至室溫後，攪;拌3 0分。加入無水硫酸鎂（5 g)， 再攪拌3 0分。過濾後，將殘渔以酷酸乙酯洗淨，並將濾液 減壓》辰縮。將濃縮殘、/查以梦膠管柱層析法（F u j i g丨1 y s i a BW-300SP，l〇〇g，醋酸乙酯：己烷=2 : 1)精製後，得到白 色固體之N-(4-{2-[3-（2-羥基乙基）苯基]乙基卜丨，3一噻 籲唑-2-基）乙醯胺（577· 3mg，1· 988mmol，產率 70· 3%)。 步驟3
於〇°C在N-(4-{2-[3-（2-羥基乙基）苯基]乙基}一1，3-口奉嗤一2-基）乙酸胺（57〇.〇mg，1· 963mmol)、（1，3-二酉同基 -1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）胺甲酸三級丁酯（643. 5mg， 2· 454 mmol )、二本膦（798.0 mg，3· 04 3mmol)之無水四氫口夫 109 319771 200835687 喃（50ml)溶液中滴入偶氮二羧酸二乙酯（已從2·2Μ曱苯溶 液1· 34ml蒸餾去除溶劑者，2· 95mm〇1)之無水四氫呋喃 (3ml)溶液。在室溫攪拌13·5小時後，減壓濃縮。將濃縮 殘渣以矽膠官柱層析法（Fuji Silysia bw-300SP，120g， 醋酸乙酯：己烷=1 : υ精製後，得到無色油狀物之（2一 {4-[3-（2-乙醯基胺基—1，3-噻唑-4-基）乙基]苯基}乙基） (1，3-二酮基-1，3-二氫-2Η-異吲哚-2-基）胺曱酸三級丁酯 (784· 4mg，1· 400 mmol，產率 71. 3%) •步驟4
MeNHNH THF 於-201：在（2-{4-[ 3-（2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-基） 乙基]苯基}乙基）（1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基） 胺曱酸二級丁酯（730· 8mg，1· 367mmol)之無水四氫咬口南 ⑩（10ml)溶液中滴入曱基肼（〇· 〇9ml，1· 7腿〇1)。升溫至室溫 後，攪拌14小時。將反應液減壓濃縮後，加入乙_(1 〇 〇 ml)，並濾取不溶物。將不溶物以***洗淨，並將濾液濃縮。— 將濃縮殘渣以矽膠管柱層析法（Fuji Silysia BW-300SP， l〇〇g，二氯甲烷：甲醇=10 ·· 1)精製後，得到白色固體之 N-(2 - {4-[3 -（2 -乙酿基胺基-1，3-嗔嗤-4-基）乙基]苯基} 乙基）肼羧酸三級丁酯（由1H-NMR得到之純度分析值：約 93%，包含2-曱基-2,3-二氫酜哄（<11]17(11"(^111:11&1&21116) -1，4-二酮，570· 2mg，純度成分 530mg，1· 31mmol，產率 no 319771 200835687 • 95.8%)。 ‘步驟5 HC丨在Et20中 將N-(2-{4-[3-(2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-基）乙基] 苯基}乙基）肼幾酸三級丁酯（純度93%，5〇〇. 〇mg，純度成 分1· 148mmol)溶於二氯甲烷（3· 5ml)、曱醇（7ml)之混合溶 劑中。加入1M氯化氫***溶液（173ml，ι7·3_〇1)，且在 室溫攪拌17小時後，減壓濃縮。將***（2〇m〇加入至濃縮 殘渣後，再次減壓濃縮，去除氯化氫。將***（2〇ml)加入 至殘渔後過濾，並將所得之固體以***洗淨3次、以二氯 曱烷洗淨5次。減壓乾燥後，得到白色固體之標題化合物
MeOH，CHA
(369· 4mg ” 1. 〇84mmol，產率 94· 4%)。 融點10 5至118。〇 (融點不甚明確） H~Nm(200ffiz, D20, DSS=0ppm)： δ (ppm)： 7.40-7.25(¾ m), 7.25-7. 10 (3H, m), 6..91(1¾ s), 3.40(2¾ t, J=7.5Hz), 3.15-2.90 (6H m) 2 38(3H s) Ζ^Ρη)： 5(PPm)： 174·3· 139.6, 32· 0，131· 6，130.1，129.5, 112· 6, 54.7，36.1, 33· 3, 3ΐ·7, 25· 0 (製造例33) N-(4_{2-[5-(2-肼基乙基）噻吩—2-基]乙基卜i，3 —噻唑一2一 基）乙醯胺順丁烯二酸鹽之合成 步驟1
POCb PhNMeCHO
在惰性氣體中’在N-曱基甲醯苯胺（28.67g，212. 1 319771 111 200835687 * mmol)中加入磷醯氯（32.53g，212.lmm〇1)後，在室溫放置 .30分。一面攪拌同時滴入乙酸2_噻吩—2 —基乙酯（36. ， 212· 1 mmo 1)，且在室溫攪拌14小時。將已混合n一甲基甲 醯胺苯（1.4348，1〇.61111111〇1)與磷醯氯（1.6278，1〇.61111111〇1) 並靜置30分者加入反應液中。在室溫攪拌6小時後，將反 應液庄入冰水中，並以***萃取。將有機層以1N鹽酸、飽 和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾 爍。減壓濃縮後，將殘渣以;5夕膠管柱層析法（Fu j i S i 1 y s i a ⑩BW-300SP，600g，醋酸乙酯：己烷=1 : 3)精製後，得到淡 黃色油狀物之乙酸2-(5-曱醯基噻吩-2-基）乙酯（41. 63 g，210· Ommol，產率 99· 0%)。 步驟2
NaBH4 ΤΗΜΛβΟΗ
將乙酸2-（5-曱醯基噻吩一2-基）乙酯（4〇· 〇〇g，201. 8 馨mmol )>谷解於20%曱醇/四氫tr夫喃混合溶劑（4〇〇mi)中。冷 卻至-25°C後，加入硼氫化鈉（3· 〇53g，80· 71mmol)，且在 -25至0 C攪拌1 · 5小時。將反應液注入經冰冷之2N鹽酸 (200 m 1)中後’加入食鹽（5g)，並以醋酸乙酯萃取。將有 機層以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水 溶液、飽和食鹽水洗淨。加入無水硫酸鎂、活性;5炭並攪拌 後過濾。將濾液減壓濃縮後，得到無色油狀物之乙酸2- (5-羥基曱基嘆吩-2-基）乙酯（39· 91g，199· 3mmol，產率 98·80/〇)〇 112 319771 200835687 •步驟3 ho"^lT^〇Ac —Cr^y^c
EI3N，。《2〇2 U 在乙酸2-（5-羥基甲基噻吩一2一基）乙酯（39. 6〇g， 197· 8mmol)之無水一氯甲院（200ml)溶液中加入三乙基胺 (21· Olg，207· 6mmol)後，在 〇°c 滴入亞硫醯氯（24· 7〇g， 207· 6腿〇1)。在0°C攪拌5小時後，將反應液注入冰水（2〇〇g) 中’並以***萃取。將有機層以飽和食鹽水溶液、飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。加 入無水硫酸鎂、活性碳並攪拌後過濾。將濾液減壓濃縮後， 知到橙色油狀物之乙酸2-(5-氯甲基售吩-2-基）乙g旨 (42· 12g，192· 6 mmol，產率 97. 4%)。 步驟4
在乙酸2-（5-氯甲基嗟吩—2-基）乙酯（42. 00g，192. 0 mmol)之無水乙腈（210ml)溶液中加入三苯膦（5〇· 37g， 192· Ommo 1)。在80°C攪拌6小時後，冷卻至室溫。滴入異 丙醚（420ml)後，攪拌1小時。濾取析出之結晶，並以異丙 _洗淨。減壓乾燥後，得到白色固體之氯化[5-(2-乙酿氧 基乙基）噻吩-2-基甲基]三苯基鱗（72· 09g，149· 9mmol，產 率 78. 1%)。 步驟5 113 319771 200835687
%uOK
THF-DMF
在25 C在氣化[5-(2 -乙Si&氧基乙基）π塞吩一 2-基甲基] 三苯基鱗（19· 68g，40. 91mmol)之無水四氫呋喃（2〇ml)懸浮 液中滴入三級丁醇鈉四氫呋喃溶液（丨Μ，4〇. 〇mi，40. 〇 ππηο 1)。授掉30分後’加入N-(4-甲酿基—1，3-嗟σ坐-2-基） 乙醯胺（6.330g，37· 19mmol)之無水Ν，Ν-二曱基甲醯胺 (35ml)，再攪拌20分。歷時2小時升溫至〇t：後，將反應 ⑩液注入冰水（200ml)中。以醋酸乙酯萃取後，以飽和碳酸氫 鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。加入硫 酸鎂與活性碳並攪拌。過濾後，將濾液減壓濃縮。將殘渣 以石夕膠管柱層析法（Fuji Silysia BW-300SP，600g，醋酸 乙S曰·己:ί元一 2 · 3)精製後’得到淡黃色油狀物之乙酸 2 - {5-[2-(2-乙醯基胺基-1，3。嗟唾-4-基）乙烯基]σ塞吩-2-基}乙酯（8.53 9g，25.38 mmol，產率 68· 2%)。 0步驟6
AcOE^AcOH H2f Pd^
在乙酸2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基] 乙烯基}嗟吩—2-基）乙酯（9· 795g，29· 11 mmol)之if酸乙酯 (20〇1111)溶液中加入醋酸（5〇1111)、1〇%鈀碳（3918&)，在常 溫、常壓下進行氫化。將反應液過濾後，將濾液減壓濃縮。 將殘渣溶於醋酸乙酯（3〇〇mi)中後，以飽和碳酸氫鈉水溶 液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂 114 319771 200835687 乾燥後’濃縮變乾硬，得到微帶黃白色之固體之乙酸2-( {2-[2-(乙醯基胺基）—丨，3-噻唑一 4_基]乙基丨噻吩一2-基）乙 酯（9. 320g，27· 54mmol，產率 94· 6%)。 步驟7
在乙酸2-(5-{2-[2-（乙醯基胺基）-1，3-σ塞嗤-4-基] 乙基}σ塞吩-2-基）乙酯（9.300g，27. 48mmol)之無水甲醇 鲁（250 ml)溶液中加入經乾燥之碳酸鉀（3·798δ，27·48_〇1) 後’攪拌2小時。加入錯酸（1 · 65g，27· 5mmol)後，減壓濃 知百。將水（15 〇 m 1)加入至殘渣後，以酷酸乙酯萃取。將有機 層以飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶 液、飽和食鹽水依序洗淨。加入無水硫酸鎂、活性碳並授 拌後過濾。將濾液濃縮至約75ml後，滴入異丙醚（2〇〇ml) 授拌30分後，濾取析出之結晶。將結晶以異丙醚洗淨、減 _壓乾燥後，得到白色結晶之N-(4-{2-[5-(2-羥基乙基）喧 吩-2-基]乙基}噻唑-2-基）乙醯胺（7· 684g，25· 92mmol，產 率 94.3%) 〇 步驟8
於〇°C在N-(4-{2-[5-(2_羥基乙基）噻吩-2-基]乙基} 噻唑-基）乙醯胺（1· 200g，4· 048mmol)、（1，3-二酮基 319771 115 200835687 -1，3-—氫-2H-異吲哚-2-基）胺f酸三級丁酯（i. 327g， ，5.060 mmol)、三苯膦（h 646g，6〇72mm〇1)之無水四氬呋 喃（1 00ml)溶液中滴入偶氮二羧酸二乙酯（已從2· 2M甲苯 溶液2.76ml蒸餾去除溶劑者，6·〇7ππη〇1)之無水四氫呋喃 (5ml)溶液。一面從〇。〇緩緩升溫至室溫，同時攪拌15小 時。將反應液減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析法（Fu〕· 土 SilysiaBW-300SP，350g，醋酸乙酯··己烷=1 ·· 1)精製後， 得到白色固體之[2-（5-{2-[2-（乙醯基胺基）—1，3-噻唑一4-❿基]乙基}嘆吩-2-基）乙基]-（1，3-二酮基一1，3-二氫一2H-異 吲哚-2-基）胺甲酸三級丁酯（1571§，2·9〇5_〇1，產率 71·8%)。 步驟9
⑩ 於—20 c在[2 —(5-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基）乙基]— (1，3 —二酮基q，3 —二氫一2Η一異 引0^ 2基）胺曱酸二級丁酯（i.57〇g，2· 904mmol )之無水四 氫呋喃（20ml)溶液中滴入甲基肼（〇· 19ml，3· 6匪〇1)。一面 從-20°C緩緩升溫至室溫同時攪拌7小時。將反應液減壓濃 縮後，將殘渣溶於二氯甲燒（3〇m 1)中，並過濾去除不溶物。 將濾液減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析法（Fu j i
Si lysia BW-300SP ’ 200g，醋酸乙酯：己烧=3: 2 至 2: 1)精製。將含目標物之區分減壓濃縮後，將殘渣溶於醋酸 116 319771 200835687 乙酯（50ml)中。將不溶物過濾去除後，將濾液濃縮，得到 白色固體之N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}噻吩-2-基）乙基]肼羧酸三級丁酯（1· 〇68g，2· 601 mmol，產率 89. 6%)。 步驟1 0
將N-[2-(5-{2-[2-(乙醯基胺基）一 1，3-噻唑-4-基]乙 基}嗟吩-2-基）乙基]肼羧酸三級丁酯（996· lmg, 2· 426mm〇1) 溶解於無水甲醇（15mi)、無水二氯甲烷（7. 5ml)之混合溶劑 中加入1M氯化氲乙^|溶液（364ml，36· 4mmo 1)，且在室 溫攪拌22小時。減壓濃縮後，將殘渣懸浮於無水***（50ml) 中。濾取析出物，並以無水***與醋酸乙酯洗淨。減壓乾 煉後，得到灰白色固體之粗鹽酸鹽（923· 9nig)。將粗鹽酸鹽 籲/合於水，谷液（25 ml)中後，加入飽和碳酸氳鈉水溶液（25 ml)加入艮鹽（7g)後，以醋酸乙酯萃取。將有機層通過活 性碳、無水硫酸鎂、CeUte過濾。將濾液注入順丁烯二酸 (1 9· 6mg 5· 338mmol)之醋酸乙酯（5mi )溶液中後，減壓濃 縮。將濃縮殘渣溶於無水甲醇(15ml)中後，加入***(2〇〇 ml)。濾取析出之結晶，並以***與醋酸乙酯洗淨後，減壓 乾燥。將結晶再次溶解於無水甲醇（15πι1)中後，加入醋酸 乙醋（20〇ml)。濾取析出之結晶，並以無水***與醋酸乙醋 洗淨。減壓乾職，得到淡黃色固體之標題化合物（糊.δ 319771 117 200835687 、mg，1· 080mmol，產率 44· 5%)。
'融點 13 5. 5 至 13 8 °C -NMR(200MHz, D20): δ(ρρπ〇: 6·77(2Η, d, J=3.5Hz), 6·70(1Η，s)，6·67 (2H, d, J=3.5Hz)，6·30(2Η, s)，3_36(2H, t-like), 3·13(4Η，t, J=6.9Hz), 2·96(2Η, t，J=6.9Hz), 2·25(3Η, s) 13C-NMR(50MHz, D20/DMS0-d6) ： δ (ppm) ： 173. 1, 172· 2, 160.0, 151· 5, 145· 3， 138· 3, 136· 7，127· 9, 126.7, 111.0, 53.5，33· 9, 30.3, 27· 0，23· 9 (製造例34) [(4-{2-[5-(3-肼基丙基）噻吩-2-基]乙基}-1，3-噻唑-2-基）乙醯胺鹽酸鹽之合成 _步驟1
於0°C在N-(4-{2-[5-(3-羥基丙基）噻吩-2-基]乙基} -1，3-噻唑--2-基）乙醯胺（710· 〇mg，2· 287mmol)、（1，3-二 酮基-1，3-二氳-2H-異、。引哚-2-基）胺曱酸三級丁酯（750. 0 ⑩ mg，2.859mmol)、三苯膦（929.8mg，3· 545mmol)之無水四 氫吱喃（50ml)溶液中滴入偶氮二羧酸二乙酯（已從2·2Μ曱 苯溶液1.56ml蒸餾去除溶劑者，3· 43mm〇1)之無水四氫呋 喃（3· 0ml)溶液。在室溫攪拌14小時後，減壓濃縮。將濃 縮殘渣以石夕膠管柱層析法（j?u以lysia bw-300SP，130g， 醋酸乙酯·己烧=1 : 1)精製後，得到白色固體之（丨5一 [2-（2-乙醯基胺基—；[，3-噻唑-4一基）乙基]噻吩-2一基丨丙基） (1，3-二酮基-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基）胺甲酸三級丁酯 (871. 3mg，1· 571mmol，產率 68· 7%)。 319771 118 200835687 /步驟2
MeNHNH2 THF
iS 於-20 C在（3-{5-[2-(2-乙驢基胺基-1，3-σ塞峻-4-基） 乙基]嗟吩-2-基}丙基）（1，3-二酮基-1，3-二氳-211-異吲12朵 -2-基）胺甲酸三級丁酯（860· Omg，1· 550mmol)之無水四氫 吱喃（10ml)溶液中滴入曱基肼（〇· 1 1 · 9mmo 1)。升溫至 鲁室溫後，攪拌17小時。將反應液減壓濃縮後，加入*** (100ml)，並濾取不溶物。將不溶物以***洗淨後，將濾液 濃縮。將醋酸乙酯（30ml)加入至濃縮殘渣，並濾取不溶物。 將不溶物以醋酸乙酯洗淨後，將濾液濃縮。將濃縮殘渣以 矽膠管柱層析法（Fuji Silysia FL-60D，100g，醋酸乙酯： 己烷=1 : 1)精製後，得到白色結晶之-N-(3-{5-[2- (2-乙 醯基胺基-1，3-噻唑-4-基）乙基]噻吩-2-基}丙基）肼羧酸 •三級丁酯（由1H-NMR得到之純度分析值：約95· 3%，包含 2-曱基-2, 3-二氫酞畊-1，4-二酮，613. 8mg，純度成分 585mg，1· 38mmol，產率 88· 9%)。 步驟3
將N-(3-{5_[2-（2 -乙酿基胺基-1，3 -ϋ塞σ坐-4-基）乙基] 噻吩-2-基}丙基）肼羧酸三級丁酯（純度95. 3%，58(K Omg， 119 319771 200835687 純度成分1.30mmol)溶解於二氯甲烷（4mi)、曱醇（gml)之 混合溶劑中。加入1M氯化氳***溶液（19. 2ml，19. 2 匪〇1)，且在室溫攪拌1〇· 5小時後，減壓濃縮。將***（2〇ml) 加入至濃縮殘渣後，再次減壓濃縮，去除氯化氫。將*** (2Ora 1)加入至殘渣後過濾，並將所得之固體以乙_洗淨5 次。減壓乾燥後，得到白色固體之標題化合物（43〇.5mg， 1· 193mmol，產率 91· 6%)。 融點8 0至10 5 °C (融點不甚明確） •屯一NMR (200MHz, D20，DSS=Oppm): δ (ppm〉： 6·98(1Η，s), 6·74(1Η, d, J=3.4Hz)，6·71(1Η, d, J=3.4Hz), 3·25-3·05(6Η, m), 2·89(2Η, t, J=7.4Hz), 2.38(3H，s), 2·01(2Η, quintet, J=7.6Hz) 13C-NMR (50MHz, D20, DSS=Oppm) ： δ (ppm) : 174.3, 163.4, 144. 7, 143. 7, 127.9, 127.6, 112.9, 53.0, 32.1, 30.6, 28.8, 25.0, 21.8, 17.7 (試驗例1 ) 對於人類及大鼠之VAP-1酵素（SSAO)之酵素活性抑制效果 -關於在製造例中所得之本發明之化合物，以下述方 法，調查對於人類及大鼠之VAP—i酵素（SSA〇)之酵素活性 肇抑制效果。 在人類及大鼠兩者之VAP-1酵素（SSA0)活性係使用 C-本曱基胺作為人工基質經由放射化學-酵素檢驗測 定。從cDNA資料庫（library)純株化人類及大鼠VAP-1， 並將經表現之細胞萃取液與被驗化合物溶液（最終濃度1 χ 10 7 至 Ixl O—nmol/L)同時在室溫預培養（preincubate)2() 分。接著，添加14C-苯甲基胺（最終濃度lxl0-5mol/L)後， 以最終體積200 /z L，在37。〇培養2小時。加入2mol/L(200 #L)檸檬酸使酵素反應結束。將氧化產物萃取至lmL甲苯 319771 120 200835687 > /醋酸乙酯（i : l)中，且以液體閃爍計數器測定其放射活 性。結果如表1及2所示。 如表1及2所示，本發明之化合物係顯著地抑制人類 及大鼠SSA0之酵素活性。
121 319771 200835687 [表1] •試管内試驗中之人類、大鼠SSA0(VAP-1)抑制活性 化合物 製造例“號 化學構造 ic50("m) 人類 大鼠 1 AcHN-<l 0.1427 0,0716 2 AcHN-nfl Η 0.0016 0.0001 7 achn^jCMT 0.0038 0.0223 8 AcHN-^ 1 0 0.0035 0.0020 9 0 Ι^ΛνΑν.νη2 H - H 0.0511 0.0020 19 AcHNHSl Λ _ HCl NY〇V 0.0424 0.0010 20 0.0147 0.0002 21 achh-4 1 Η πα M i XXlr 0.0334 0.0011 22 AdiN—4S*ll H 2HCI n"^nY^i 0 1Ι^Λ^Λ^ΝΗ2 0,0243 0.0026 23 0.0450 0.0015 122 319771 200835687 [表2] 試管内試驗中之人類、大鼠SSAO(VAP-1)抑制活性 化合物 製造例編號 化學構造 IC5〇(/iM) 人類 大鼠 24 0.0155 0.0280 25 0.0045 0.0001 26 0.0050 0.0011 27 0.0026 0.0004 29 ACHN^I 2HC, 0.0015 0.0010 30 0.0015 0Ό004 31 AcHN—2HCI ^XX^j、NH2 0.0050 0.0004 32 0.0016 0.0002 33 〔議 0.0011 0.0002 34 HCI 0.0090 0.0006 123 319771 200835687 (試驗例2) β對於大鼠之視網膜中MP-!酵素（SSA〇)之酵素活性抑制效 果 ^ 關於在製造例中所得之本發明之化合物及比較例，以 下述方法，調查對於大鼠之視網膜中VAP-1酵素（SSA〇)之 酵素活性抑制效果。 在斷食約20小時後，經由靜脈内注射在2_〇1/乙_ 檬酸緩衝液（PH4.5)中之50mg/mL/kg之鏈佐黴素 丁 • (Strept〇z〇t(^in)(STZ)誘發大鼠之糖尿病。依己酶激酶 (hexokinase)法檢查血漿葡萄糖濃度。在STZ處理後第3 天，診斷出大鼠為顯示血漿葡萄糖濃度在35〇mg/dl以上 之糖尿病。 在STZ處理後第7天，將被驗化合物溶液Umg/m〇 在大鼠後眼部做結膜下注射（〇〇5mg/eye)。在投予3小時 後採集視網膜，使用苯甲基胺（最終濃度ixi〇_5m〇i/L) ❿作為基質，經由放射化學—酵素檢驗測定視網膜中之 活性。結果如表3所示。 如表3所示，因投予本發明之化合物，而可觀疚到相 對於介質對照群，有效抑制視網膜中·酵素活性丁、。 319771 124 200835687 [表3] ’視網膜中SSA0活性 群 視網膜中SSAO活性 (pmol/min/mg protein) 介質對照 (比較例） Η (國際公開第2006/01 1 631 -製造例25) 1· 654 ± 〇. 199 製造例2 AeHN-<Sl 〇 ULa严 Η 〇· 473 ± 〇· 204*氺 製造例29 AcHN-^fl 2Hci l 419 ± 〇·030氺 值係3隻大鼠之平均±s. E. M· ° 馨* * :表示由Dunnett檢試之藏著差異（P < 〇· 〇 1對介質對照群之 對應值）。 * :表示由Dunnett檢試之顯著差異（P < 〇· 05對介質對照群之對 應值）。 (試驗例3) 對於人類早胺氣化酶（ΜΑ0-Α及MAO-B)之酵素活性抑制六文 果 " 關於在製造例中所得之本發明之化合物，以下述方 319771 125 200835687 法，調查對於人類單胺氧化酶（MAO-A及MAO-B)之酵素活性 '抑制效果。 基因重組之人類ΜΑ0-Α及ΜΑ0-Β酵素係取得自
Sigma。人類 ΜΑ0-Α 及 ΜΑ0-Β 活性係使用 MAO Detection
Kit(Fluoro MAO，Cell Technology Inc·)測定。檢驗係在 96孔盤内實施。在各孔中添加ixReacti〇n buffer 4〇// L， 並且添加50# L之MAO-A或MAO-B。接著添加被驗化合物 溶液（最終濃度 lxHT5 至 lxl〇-i〇mol/L)1〇//L，在 37。(：培 ⑩養20分。添加Reacti〇ri cocktai 1 100 // L後，以最終體 積200 // L ’在37 C培養2小時。之後，使用Mul tispectral
Microplate Reader (Varioskan ^ Thermo Fisher
Scienti f ic) ’以激發光57〇顏，偵測59Q·之螢光。結果 如表4所示。 胃如表4所示，本發明之化合物對於人類Μ〇—Μ〇-β ^ ”属不頌著之抑制作用。因實際上不會對其它單胺氧化酶 ⑩1不抑制作用’故得知本發明之化合物對SSA0顯示有選擇 特異性之抑制作用。 126 319771 200835687 [表4] 、對於人類單胺氧化酶（MAO-A及ΜΑ0-Β)之酵素活性抑制*文
一本發明係提供有用於作為VAP-1抑制劑之如式 不之化合物或其醫藥上所容許之鹽、醫藥組成物、龙）所 水廬及通透性宄進疾病等VAP-1相關疾病之=部 療用醫藥等 員防或治
Rf—ΝΗ—Χϋ (|》 (式中，各記號係同上述之定義）。 [相關申請案] 127 319771 200835687 本申請案係以在曰本所申請之專利申請案2 0 0 6 -325061號為基礎，其内容係皆包含於本說明書中。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無
128 319771

Claims (1)

  1. 200835687 十、申請專利範圍： L 一種化合物或其醫藥上所容許之鹽，其係如式（丨）所厂、 者 不 R1 —-NH—X~γ—2 (|) {式中， Ri係醯基； X係從可經取代之噻唑所衍生之二價殘基； Y係式（111) J——L—M (III) [式中，J係鍵結、低級伸烧基、低級伸稀基、低級伸 炔基、-（CH2)n-〇-、-（CH2)n-NH-、-（CH2)n-C0-、或 -（CH2)n-S〇2-(各式中，n表示〇至β之整數）； L 係鍵結、—丽-、-C0-、或-S〇2-； Μ係鍵結、低級伸烷基、低級/伸烯基、或低級伸炔基； 惟’當 J 為-（CH2)n-0-時，L 不為—丽-及-S〇2-， 當J為-(CH2)n-NH-時，L不為-及—NH-，當j為 -（CH2)n-CO-時，L 不為-C0-，當 J 為—（CH2)n—s〇2-時，L 不為-〇-及-S〇2-(各式中，η表示與上述同義）]; Ζ係式（II) A~B——D—E ⑴） [式中，A係從苯所衍生之二價殘基、或從噻吩所衍生 之二價殘基； β 係-NR2-C0-、-（CH2)n-、或-(CH2)n〜C0-(各式中，R2 係 氫、低級烧基、或醢基；η表示〇至6之整數）； 319771 129 200835687 D係-NR3-(式中，R3表示氫、低級燒基、垸氧基幾基、 或酿基）； E表示可經取代之胺基]}。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上所容許之 鹽，其中，該式（I)所示之化合物係N-{4-[2-(4-耕基 幾基苯基）乙基]-1，3 -嗟嗤-2-基}乙酿胺、 N-{4 - [2-(4-肼基幾基甲基苯基）乙基]-1，3-π塞。坐一 2 一基} 乙醯胺、 Ν-（4-{2-[4-(Ν’ -曱基肼基羰基甲基）苯基]乙基} —l 3一 噻唑-2-基）乙醯胺、 Ν-(4 - {2 - [4 -（Ν-甲基肼基羰基曱基）苯基]乙基卜l 3一 噻唑-2-基）乙醯胺、 Ν-（4- {2-[4 -（Ν’ -乙基肼基藏基甲基）苯基]乙基卜1，3一 ϋ塞π坐—2-基）乙醢胺、 -· Ν-（4- {2 - [4-（Ν’，Ν’ -二曱基肼基獄基曱基）苯基]乙基} -1，3-1?塞°坐-2-基）乙酿胺、 Ν-{ 4-[2-（4-耕基幾基甲基苯基）乙基]- 5 -（4-胺石黃酸基 苯曱基）-1，3-噻唑-2-基}乙醯胺、 Ν-（4-{2-[4_(2-肼基羰基乙基）苯基]乙基}-1，3-噻哇 -2-基）乙醯胺、 4-（4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基） 半卡肼、 Ν-(4-{2-[4-(Ν’ -乙醯基肼基羰基曱基）苯基]乙基} -1，3 - °塞σ坐-2 -基）乙酿胺、 130 319771 200835687 N -（4-{2-[4-(N’ -丁醯基肼基羰基曱基）苯基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）乙醯胺、 N -（4-{2-[4-（Ν’ -癸醯基肼基羰基曱基）苯基]乙基} -1，3-噻唑-2-基）乙醯胺、 Ν-[4-（2-{4-[Ν’ -（3-羥丙醯基）肼基羰基曱基]苯基}乙 基）-1，3-噻唑-2-基]乙醯胺、 Ν-[ 4-（2-{4-[Ν’ -(6-羥己醯基）肼基羰基曱基]苯基}乙 基）-1，3-嘆唾-2-基]乙醯胺、 2-[(4 - {2 - [2-(乙醯基胺基）-1，3-嘆唾-4-基]乙基}苯 基）乙醯基]肼羧酸乙酯、 2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻哇-4-基]乙基}笨 基）乙醯基]肼羧酸丁酯、 2-[ (4-{2-[2-（乙醯基胺基）-1，3-售嗤-4-基]乙基}笨 基）乙酿基]耕叛酸癸酯、 -· 2-[(4-{2-[2-(乙醯基胺基）-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯 基）乙酿基]拼叛酸2 -經乙醋、 2-乙醯基胺基-1，3-噻唑-4-羧酸4-(肼基羰基甲基）苯 酯、 Ν -（4-{[4-（肼基羰基曱基）苯氧基]曱基卜；[，3一嗔唾〜2一 基）乙醯胺、 2-（乙醢基胺基）- Ν- [4-（肼基幾基甲基）苯基]一；唉 唑-4-曱醯胺、 Ν-[4-（{[4-（肼基羰基甲基）苯基]胺基}曱基）一！，3 —嗟 唑-2-基]乙醯胺、 319771 131 200835687 N-{4-[2-（3-肼基羰基甲基苯基）乙基]一i，3 —噻唑—2-基} 乙醯胺、 N-（4-{2-[5-(肼基羰基）噻吩-2-基]乙基}一1，3-噻唑 -2-基）乙醯胺、 N-(4-{2-[5-（肼基羰基甲基）噻吩一2-基]乙基}一1，3一嗟 唑-2-基）乙醯胺、 N-(4-{2-[5-(2-肼基羰基乙基）嗟吩—2-基]乙基}一1，3-噻唑-2-基）乙醯胺、 _ ^(4-{2-[5-(2-肼基魏基乙基）嗟吩一3-基]乙基}一1，3一 嗟嗤-2 -基）乙醯胺、 N - {4-[2 -（4 -朋1基苯基）乙基]-1，3 -嗟嗤- 2-基}乙酿胺、 N-（4- {2 - [4-（肼基曱基）苯基]乙基}-1，3-嗟唾一2-基） 乙醯胺、 / N-(4-{2-[4-(2-肼基乙基）苯基]乙基} —ι，3~π塞峻一2 —基） 乙酿胺、 φ Ν-(4-{2-[4-(3-肼基丙基）苯基]乙基} —1，3-嘆唾一 2-基） 乙醯胺、 Ν-（4-{2-[3-(2-肼基乙基）苯基]乙基} — !，3-嘆唾-2-基） 乙醢胺、 Ν-（4-{2-[5-(2-肼基乙基）嗟吩-2-基]乙基}-1，3-嗟嗤 -2-基）乙醯胺、或 Ν-(4-{2-[5-(3-肼基丙基）噻吩-2-基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基）乙醢胺。 3·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上所容許之 132 319771 200835687 鹽，其中，該式⑴所示之化合物係Ν-{4-[2-(4-肼美 幾基甲基苯基）乙基]~1，3-嗟唾-2-基}乙醯胺。^ 4.如申請專利範圍第！項至第3項中任一項之化合物或並 醫藥上所容許之鹽，其係作為醫藥使用。 5·種面‘組成物’其係含有申請專利範圍帛！項至第3 員中任貞之化合物或其醫藥上所容許之鹽作為活性 成分。 6· .種VAP 1抑制劑’其係含有申請專利範圍第工項至第 3項中任-項之化合物或其醫藥上所容許之鹽作為活 性成分。 7. 種VAP-1相關疾病之預防或治療用醫藥，其係含有申 請專利範圍第i項至第3項中任—項之化合物或1醫率 上所容許之鹽作為活性成分。 ’、 8. 如=專利範圍第7項之VAIM相關疾病之預防或治療 用醫樂，其中，該VAP-1相關疾病係黃斑部水腫（糖尿 病性及非糖尿病黃斑部水腫）、老年性黃斑部退化、老 年性盤狀黃斑部退化、囊狀黃斑部水腫、眼驗水腫、視 、、：尺腫糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新 生=管性黃斑部病變、新生血管性青光目艮、葡萄臈炎、 虹膜火、視網臈血管炎、眼内炎、全眼球炎、轉移性眼 ^、^絡膜炎、i網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、 革，炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、 眼知炎、苓出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、斤 性錢幣狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進行性侵㈣角^ 319771 133 200835687 潰瘍、由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎 性疾病、由目艮睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包 括瘩、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅 斑、多形性滲出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫 症、皮膚炎（乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、 接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛囊性紅色糠療）、血 管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、 支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、 肝硬化、原發性固定性高血麗、糖尿病、動脈硬化、（糖 尿病、動脈硬化及高血壓之）内皮損傷、糖尿病及尿毒 症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締 組織之炎性疾病或症狀（類風濕性關節炎、僵直性脊椎 炎、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、萊特 =候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性 多軟骨炎、全身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全 _身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風 ^性^肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈 炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結締組織疾病及幼年型類 =濕性關節炎消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏病、、 >貝瘍性大腸炎、腸躁症（痙攣性結腸）、肝臟之纖維化、 口腔黏膜之發炎（口内炎及復發性口瘡口内炎）];中樞 神經系統之炎性疾病或症狀（多發性硬化症、阿滋海默 症、、及缺血性中風相關之缺血再灌流障礙）；肺炎性疾 病或症狀（氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺 319771 134 200835687 疾=);包括微血管及大血管之疾病（動脈硬化、視網膜 病又、月病、腎病症候群及神經障礙（多發性神經障礙、 單-神經障礙及自律神經障礙）、足潰瘍、關節之問題 及感染風險之增加）之碳水化合物代謝相關疾病（糖尿 病及來自糖尿病之併發症）；月旨肪細胞之分化或機能或 者平滑肌—細胞之機能之異常相關之疾病（動脈硬化及肥 大），血管疾病[包括動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、 心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾氏症 及雷，氏現象、阻塞性血栓性血管炎（柏格氏症慢 性關筇久’ x性腸疾病，或SSA〇媒介併發症[糖尿病（胰 島素依賴型糖尿病（IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病 (NI_))及血管併發症(心臟病發作、狹心症、中風、 切除、失明及腎功能不全）]。 9. 一種巾請專利範圍第1項至第3項中任—項之化合物或 其醫藥上所容許之鹽之使用，其係用於製造作為VApq _ 抑制劑之醫藥。 1〇·-種巾請專利範圍第1項至第3項中任—項之化合物或 其醫藥上所容許之鹽之使用，其係用於製造咐]相關 疾病之預防或治療用醫藥。 U.如申請專利範圍第10項之使用’其中，該ΜΗ相關 疾病係黃斑部水腫（糖尿病性及非糖尿病黃斑部水 腫老年性黃斑部退化、老年性盤狀黃斑部退化、囊 狀黃斑部水腫、眼驗水腫、視賴水腫、糖尿病性視網 臊病變、脈絡視網膜病變、新生血管性黃斑部病變、新 319771 135 200835687 生血T性青光眼、葡萄膜炎、虹膜炎、視網膜血管炎、 ::炎：全眼球炎、轉移性眼炎、脈絡膜炎、視：：色 [、皮炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、、 :f f、球後視神經炎'角膜炎、眼瞼炎、滲出：視： 、j離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性錢幣狀角膜炎、夷 ^，角膜炎、進行性侵姓性角膜潰瘍、由細菌感染或 力毋，染及由眼科手術引起之眼炎性疾病、由眼睛之物 =性損傷引起之眼炎性疾病、*包括癢、發紅、水腫及 ’貝瘍之目:炎性疾病引起之症狀、紅斑、多形性滲出性紅 、、、Q即性紅斑、環狀紅斑、硬腫症、皮膚炎（乾癖、 匕破性病變、扁平苔癖、玫瑰糠疹、接觸性皮膚炎、異 (生皮膚夂、毛囊性紅色糠疹）、血管神經病性水腫、 。口侯水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、支氣管炎、鼻炎、 =f、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、肝硬化、原發性固 、糖尿病、動脈硬化、（糖尿病、動脈硬化 回血麗之）内皮損傷、糖尿病及***相關之心血管 =病、痛風及關節炎相關之疼痛、結缔組織之炎性疾病 :症狀（類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、乾癬性關節 =及骨關節炎m性㈣疾病、料氏症候群、修格 闌氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性多軟骨炎、全身 =紅斑性祕、圓盤狀紅斑性狼瘡、全身性硬化症、嗜 筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風濕性多肌痛症、 =炎、暫時性關節炎、結節性多動脈炎、韋格納氏肉 牙病、混合結締組織疾病及幼年型類風濕性關節 319771 136 200835687 炎）；消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏病、潰瘍性大腸 炎、腸踪症（痙攣性結腸）、肝臟之纖維化、口腔黏膜之 發炎（口内炎及復發性口瘡口内炎）];中柩神經系統之 炎性疾病或症狀（多發性硬化症、阿滋海默症、及缺血 性中風相關之缺血再灌流障礙）；肺炎性疾病或症狀'(氣 喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺疾病）；包括 u血f及大血管之疾病（動脈硬化、視網膜病變、腎病、 腎病症候群及神經障礙（多發性神經障礙、單一神經障 礙及自律神經障礙）潰瘍、，之問題及感染驗 之增加）之碳水化合物代謝相關疾病（糖尿病及來自糖 尿病之併發症）；脂肪細胞之分化或機能或者平滑肌細 胞之機能之異常相關之疾病（動脈硬化及肥大）；血管疾 病[包括動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬化、心肌梗塞及 周政動脈阻基之缺血性心臟疾病、雷諾氏症及雷諾氏現 象阻基性血栓性血管炎（柏格氏症）];慢性關節炎； 火性腸疾病；或SSA0媒介併發症[糖尿病（胰島素依賴 唐尿病（IDDM)及非胰島素依賴型糖尿病⑻麵乃及 血f併么症(〜臟病發作、狹心症、中風、切除、失明 及腎功能不全）]。 12·斤種，對對象之VAIM之抑制方法，係包括將申請專利 車巳圍弟1項至第3項中任一項之化合物或其醫藥上所容 許之鹽之有效量投予該對象。 •種、'十對對象之相關疾病之預防或治療方法，僞 包括將申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物 319771 137 200835687 或其醫藥上所容許之鹽之有效量投予該對象。 14.如申請專利範園第！ 3項之v A p 相關疾病之預防或治 療方法，其中，該VAfMw關疾病係黃斑部水腫（糖尿 病性及非糖尿病黃斑部水腫）、老年性黃斑部退化、老 树盤狀黃斑部m狀黃斑部水腫、⑽水腫、視 網膜水腫、糖尿病性視網膜病變、脈絡視網膜病變、新 生血管性黃斑部病變、新生血管性青光眼、葡萄膜炎、 虹膜炎、視網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、轉移性眼 炎、脈絡膜炎、視網膜色素上皮炎、結膜炎、睫狀體炎、 鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、 眼驗炎、滲出性視網膜剝離、角膜潰瘍、結膜潰癌、慢 =錢瞥狀角膜炎、塞格森氏角膜炎、進行性侵錄角膜 /貝瘍由細菌感染或病毒感染及由眼科手術引起之眼炎 性疾病、由眼睛之物理性損傷引起之眼炎性疾病、由包 括癢、發紅、水腫及潰瘍之眼炎性疾病引起之症狀、紅 斑、多形性參出性紅斑、結節性紅斑、環狀紅斑、硬腫 症、皮膚炎（乾癬、過敏性病變、扁平苔癬、玫瑰糠疹、 ，觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、毛囊性紅色縣）、血 管神經病性水腫、咽喉水腫、聲門水腫、聲門下咽喉炎、 支氣管炎、鼻炎、咽喉炎、鼻竇炎及咽喉炎或中耳炎、 肝硬化、原發性固定性高血壓、糖尿病、動脈硬化、（糖 尿病、動脈硬化及高血壓之）内皮損傷、糖尿病及尿毒 症相關之心血管疾病、痛風及關節炎相關之疼痛、結締 組織之炎性疾病或症狀（類風濕性關節炎、僵直性脊椎 138 319771 200835687 y 火、乾癬性關節炎及骨關節炎或退化性關節疾病、菜特 , ^症候群、修格蘭氏症候群、貝塞特氏症候群、復發性 夕車人月义、王身性紅斑性狼瘡、圓盤狀紅斑性狼瘡、全 身性硬化症、嗜酸性筋膜炎、多發性肌炎、皮肌炎、風 濕性多肌痛症、血管炎、暫時性關節炎、結節性多動脈 炎、韋格納氏肉芽腫病、混合結缔組織疾病、及幼年型 類風濕性關節炎）；消化管之炎性疾病或症狀[克隆氏 病、頃瘍性大腸炎、腸躁症（痙攣性結腸）、肝臟之纖維 ⑩化、口腔黏膜之發炎（口内炎及復發性口瘡口内炎）]; 中樞神經系統之炎性疾病或症狀（多發性硬化症、阿滋 海默症、及缺血性中風相關之缺血再灌流障礙）；肺炎 性疾病或症狀（氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞 性肺疾病）；包括微血管及大血管之疾病（動脈硬化、視 /網膜病變、腎病、腎病症候群及神經障礙（多發性神經 障礙、單一神經障礙及自律神經障礙）、足潰瘍、關節 # 之問題及感染風險之增加）之碳水化合物代謝相關疾病 (糖尿病及來自糖尿病之併發症）；脂肪細胞之分化或機 能或者平滑肌細胞之機能之異常相關之疾病（動脈硬化 及肥大）；血管疾病[包括動脈粥狀硬化、非動脈粥狀硬 化、心肌梗塞及周邊動脈阻塞之缺血性心臟疾病、雷諾 氏症及雷祐氏現象、阻塞性血栓性血管炎（柏格氏 症）];慢性關節炎；炎性腸疾病；或SSA〇媒介併發症[糖 尿病（胰島素依賴型糖尿病（IDDM)及非胰島素依賴型糖 尿病（NIDDM))及血管併發症（心臟病發作、狹心症、中 319771 139 200835687 i 風、切除、失明及腎功能不全）]。
    140 319771 200835687 冬 * 七、指定代表圖：無 \· (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1—NH—X—Y——Z (I) 4 319771
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