TW200831501A - Heterocyclic derived metalloprotease inhibitors - Google Patents

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TW200831501A
TW200831501A TW096137190A TW96137190A TW200831501A TW 200831501 A TW200831501 A TW 200831501A TW 096137190 A TW096137190 A TW 096137190A TW 96137190 A TW96137190 A TW 96137190A TW 200831501 A TW200831501 A TW 200831501A
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alkyl
acid
etoac
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TW096137190A
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Yue-Mei Zhang
Bangping Xiang
Shyh-Ming Yang
Kenneth Rhodes
Robert Scannevin
Paul Jackson
Devraj Chakravarty
Xiaodong Fan
Lawrence J Wilson
Prabha Karnachi
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200831501 九、發明說明： 相關申請案之交互參考 本發明申請在2006年10月5日提出的美國暫時申請 案60/828,226的35U.S.C 119(e)之下的優先權。上述相關 美國專利申請案之整份說明併於本文用於全部之目的。 【發明所屬之技術領域】
10 15
20 本發明廣義地係關於基質金屬蛋白酶(MMp)抑制劑 及其醫療與預防用途。鍾地說，本發㈣陳連接至適 富的金屬蛋白酶辨識單元的新穎鋅結合基之用途，該基的 ^能是MMP抑制作用。本發明雜環衍生之化合物具有治 ^由連接組織或細胞外基質的斷裂而引發的疾病之價 ^。相關醫療方面的實例包括發炎、腔瘤、心血管疾病及 神經障礙。更確定地說，其具有治療及前巾風之用途。 【先前技術】 ^質^屬蛋白酶(MMPs)是—族結構上相關 ^白水解酶，其消化細胞外基質蛋白質例如膠原、= 鬼白、板素及纖維連結蛋白。目前，至少28 “弹性 ，物膽蛋白質經鑑定’並根據酶作：同的哺 此域結構分類。許多種MMPs通常參與許多，、性及功 織改變事件。具有此廣大功能多樣^，並不•的穩態級 。障礙將產生許多不同的病理。MMps在腫•巾、功 敢廣乏地％討，因為向上調節任何數量的 β角色羥 疋〜個機 5 200831501 制，惡性細胞藉由此可以打敗連接的組織障礙並轉移(Curr
Cancer Drug Targets 5: 203_20 (2005))。MMPs 也顯示直接 參與血管之形成與分化，也使其成為腫瘤預兆之一個重要 標乾(Int J Cancer 115: 849-60 (2005)及 J Cell Mol Med 9: 5 267-85 (2005))。數種不同類MMPs參與這些歷程，但是 MMP-2、-9及MT1-MMP最常被捲入。導致骨關節炎及類 風濕性關節炎的軟骨及骨退化主要是因為MMP消化在骨 ，及關節中的 ECM (Aging Clin Exp Res 15: 364-72 (2003))。MMP-1、-2、-9及-13經發現在組織及環繞受傷 10 組織的體液中增加。MMPs也涉及心血管疾病，其中咸信 其參與動脈粥樣硬化的空斑破裂、動脈瘤及企管與心肌組 織形態形成（Expert Opin Investig Drugs 9: 993-1007 (2000) 及 Curr Med Chem 12: 917-25 (2005))。MMP-1、-2、-9 及 -13之增加程度經常與這些情形相關。數種其他病理例如 15 胃潰瘍、肺動脈高企壓、慢性阻塞性肺病、發炎性腸疾、 牙週病、皮膚潰瘍、肝緘維化、肺氣腫、及Marfan氏徵 候群也痛不有 MMP 蒼與（Expert Opin Ther Patents 12: 665-707 (2002)) 〇 MMP-2及MMP-9的兩種酶，對於缺企或出企性損傷 20 後發生的腦部組織傷害之進展有最明顯的衝擊。在中風病 人及動物中風模式中的研究證實MMP-2及-9表達程度及 活性在缺血事件後的24小時期間都大幅增加。在腦中， 微A管内皮細胞緊貼的接合點被活化的MMP-2及-9破 壞，其導致增加企腦障蔽(BBB)之穿透性。在BBB完整性 6 200831501 中的此破壞隨後導致水腫及發炎劑的浸潤，兩者都造成增 加梗塞核心(pneumbra)周圍的細胞死亡病增加出血性變形 的可能性。服用MMP抑制劑證明在動物模式中可預防中 風（Stroke 29: 1020_30 (1998); Expert Opin Investig Drugs 8: 255-68 (1999); Stroke 31: 3034-40 (2000); Stroke 34: 2025-30 (2003);及 JNeurosci 25: 6401_8 (2005))。在類似的 中風模式中，MMP-9也證明在擊昏的動物有明顯的神經 保護作用（J Cereb Blood Flow Metab 20: 1681-9 (2000)) 〇 在美國，中風是失能的領導原因，且是死亡的第三個領導 原因。目前，jk栓溶解劑（例如t-PA)是中風的唯一核准醫 療’但是其用途因為時間的狹小給藥窗口及潛在的出血 風險而嚴重地限制。此方面對於急性介入醫療有很大未達 到的醫療需求。 匕MMP-9也經建議參與多發性硬化(MS)的進展。研究 $出MMP-9的血清量在活性的病人中增加，並濃縮在Ms 才貝失周圍（Lancet Neurol 2·· 747-56 (2003))。增加血清 活性將促進白血球浸潤至CNS内，其係疾病的造 j因子及其中一個特點。MMPs也促進偏頭痛之嚴重度及 之長性。在偏頭痛的動物模式中（外皮散開下降）， 快逮向上調節及活化，導致在bbb中破壞，其導致溫和 ，=度的水腫(J Clin Invest 113: 1447-55 (2004))。是此腦 2驗隨後的血管收縮，造錢人衰弱的頭痛及與偏頭 ，相關的其他徵候群。在夕卜皮散開下降模式中，MMp抑 制劑經證明可預防BBB之開啟(J Clin Invest丨13: 1447_55 7 200831501 (2004))。相關的研究顯示以]^?-9在創傷性腦部受傷後的 受傷腦部組織中具體地向上調節（J Neurotramna 19: 615-25 (2002))，由於水腫及免疫細胞浸潤，其預期可導致 進一步的腦部傷害。 5 在中樞神經系統内，改變的MMP表達經與數種神經 病變及神經血管疾病狀態相關（Expert Opin Investig Drugs 8: 255-68 (1999))，最值得注意的是中風(Glia 50·· 329-39 _ (2005))。MMPs在其他慢性CNS障礙中也有其他角色。 在巴金森氏症的動物模式中，紋狀體注射多巴胺能的 ίο 神經元毒素（MPTP)後發現MMP-9快速向上調節 @6111：〇111〇16(；111&『]^6(15:119〜32 (2004))，且]^]^0>-3顯示處 理α-同核素成為容易聚集的形式（J Biol Chem 280: 25216-24 (2005))。此使得MMPs涉及細胞失去時發生的神 經元重建及疾病的其中一個潛在造成因子。與正常的對照 I5 組比权’在患有阿餘海默氏症的病人中發現死後j6l聚樣本 中的 MMP-9 向上調節（Expert Opin Investig Drugs 8: 255-68 (1999)及 Neurodiem Int 43: 191-6 (2003))。而且， Αβ肽之病理學表達誘發MMP-2之表達及活化，其可導致 大腦殿粉樣變性的血管病，其係阿茲海默氏症的一個主要 20 病理學特徵(JNeurochem 85: 1208-15 (2003))。MMPs 也參 與血管性癡呆’因為從癡呆病人的腦脊髓液中發現Mmp_9 量上升(Stroke 35·· el59-62 (2004))。清楚地，多種 MMPs 之病理學表達可以導致許多不同的神經變性障礙。 多種MMP抑制劑(MMPIs)經在數個回顧文獻中詳細 8 200831501 討論（Whittaker, M. er al Chem· Rev. 1999，99，2735-2776; Skiles, JW. Et al Curr. Med. Chem. 2001? 8, 425-474; Skiles, JW· Et al Curr· Med· Chem· 2004, 11，2911-2977; Matter, H· et al Curr. Opin. In Drug Discov. & Dev. 2004? 7? 5 513-535)。MMPI設計之典型趨向是將鋅-結合基(ZBG)及 侧鏈之組合結合至酶。在MMPI設計中使用的最常見ZBGs 是氧肟酸鹽、N-羥基-甲醯胺、硫醇、羧酸鹽及膦酸。摻 p 混這些“典型”ZBGs的部份MMPIs經發展用於藥學用途但 是在臨床試驗中失敗。 1〇 許多的努力放在尋找飛典型的ZBG基質之MMPIs且 具有雜環ZBGs的數種MMPIs經揭示：巴比土酸鹽（WO 2005/0107414);嗔二嗤衍生物（Protein Sci. 1998, 7， 2281-2286; Bioorg· Med· Chem· Lett· 2002, 12， 2667-2672);噻二畊化合物(J. Med. Chem. 2001，44，
15 3231-3243; EP-01191024 (2001));咪唑啶二酮衍生物（WO
2004/024718 Al; WO » 2002/07475148-W02002/07475152);***酮（WO 2005/095362 Al) 〇 在 JP-02105073 (2002)中，Shionogi & Co 揭示一種具 2〇 有下面通用結構的含磺醯胺支架之羥基-及烷氧基-琥珀醯 亞胺作為MMP抑制劑 200831501 其中取代基是根據文獻中的說明。
Eriksson et al·在w〇 03/040098中揭示某些具有下面 結構的金屬蛋白酶抑制劑
其中取代基疋根據文獻中的說明。 一種含有六員環作為ZBG的加拉丁（galardin)(GM 6001)同系物經報導在測試的全部MMPs中顯現弱MMp 抑制活性，IC50範圍是從2(U至104徵莫耳濃度(CMnese JL Chem·，2001，19, 286)，該化合物顯示於下面：
Cohen et al報導一種生物無機趨向的MMp抑制作用 (Curr. Top. In Med Chem. 20045 4, 1551； J. Am· Chem. Soc. 2004, 126, 8388-8389)。MMP之一種參_出5活性部位模式 建墩顯示於下面的結構之羥基-吡啶_(H〇p〇)及羥基_吡 喃酮可作為環狀六員鋅結合官能基。部份這些雜環化合物 經使用在親鐵物合成中作為Fe(III)螯合劑及pu(iv)隔離劑 200831501 之合成。
X = 0，s; r = h，-ch3; z = 〇，-NCH3 5 HOPOs用於抑制MMp3所顯示的活性範圍從數百 數千微莫耳濃度。經揭示經基-硫♦定酮及♦比喃嗣因^ ⑩ 辞親硫性而比其氧·同系物的效應高數十倍。 〜 摻混吡喃基團作為ZBG的一系列MMP抑制劑經報 1〇 (J· Am· Chem· Soc· 2〇〇5, 127, 14148-14149)。最佳的化a 物顯不約10毫微莫耳濃度的ICS()對抗MMP-3及〇·6ΐ ^ 莫耳濃度對抗ΜΜΡ-2。通用結構顯示於下，其中ρι，基^ 相鄰組合至吼喃環上的經基。 气
/我們現在發現顧多觀H九㈣環zbGs的、 20 糸列新穎化合物可作為厕〇卩_❹。本發明之化八 物是有用的—、_9及_13抑制劑， Μ ζ 現較低的雜。料，本發明之化合物可 其真 他 MMPs 〇 【發明内容】 11 200831501 發明概述 本發明一部份是關於用於治療基質金屬蛋白酶-仲介 的情形之方法及組成物。具體地說，本發明一部份是關於 式(I)化合物： 5
10
其中 環a是選自雜芳基及雜環基之6、7、8或9-員環，其中 X是Ο或S， ? E是選自sp2碳、 T 及N，其中 15
20 R5是選自Η、經基、胺基、烧氧基、炫硫基、石黃 酿基、Ci_i〇烧基、C2-6稀基、C2-6快基、芳基、雜 芳基、及雜環基，且 Q是N或sp2碳，先決條件是當E是sp2碳，Q是N; 環b是選自 芳基； 雜芳基；及
12 200831501
Gi及G2是獨立地選自N、C及CH;且Di及d2 各是選自CH、CH2、N、S及O的1_3個獨立成 員，先決條件是當61或G2是N，0】及D2是獨立 地選自CH及CH2; 5 Rl是選自鹵基、腈、羥基、硫醇、胺基、烧氧基、烧硫基、 磺酸基、C^o烧基、C2_6浠基、C2_6炔基、環烧基、芳基、 雜芳基、雜環基、羰基及-CHO; _ R2是選自鹵基、腈、羥基、胺基、<：_烷基、C2_6烯基、 C2—6快基、烧氧基、烧硫基、續酿基、芳基、雜芳基、雜環 10 基、‘c(o)r3、-c(0)0R3 及-c(o)NR3R4 之 0-2 個獨立成員， 其中 ~ R3及R4疋獨立地選自H、Ci-i〇烧基、芳基、雜芳基、 及雜環基，或 R3及R4與和其連接的N —起形成3-、4-、5-、6-或7- 15 員雜環基； 藝 w 是選自共價鍵、-(CH2)p-0-、-〇-(CH2)p-、-s(o)p-、-c(o)-、 Ci_3伸烧基、C2-3伸細基、C2-3伸快基及含一或兩個氣之5-7 員脂族環，其中 p是0、1或2; 20 Y 是選自 〇、s、s(o)、s(o)2、-S02N(R6)-、_N(R6)S02-、 -N(R6)S02N(R7)-、-N(R6)CO-、-N(R6)PO(〇R8)-、 -N(S02R8)-、_N(COR8)_、-N(POOR8R9)、-CH(OH)-、
，其中 13 200831501 ^ 是獨立地選自Η、Cw。烧基、烧基續酸基、芳 基石頁醯基、烷基羰基及芳基羰基，且 ^心是獨立地選自Cl4基、芳基、雜芳基、及雜 Z 是-CH(RH)l· 或-CH(R10)CH(Rn)-，其中 及5是獨立地選自H、Ci 6烧基、C2 6烯基、k 炔基、芳基、雜芳基及雜環基； m是0、1或2;且 η是〇或1，先決條件是當n*〇，E不是不是〇; 10 15 # 2〇 ϊϊίϊί構物、對掌異構物、非對掌異構物、外消：物、 刖樂或樂學上可接受的鹽。 ^卜’本發明一部份是關於治療可經由拮抗基質金屬 龙白酶而改㈣情形之方法，該情形包括但不限於血 心肌組織形態形成、癌、心血管疾病、發炎症、急性及慢 性二S障礙例如神經血管障礙、神經變性症、脫髓鞘症、 運動Ρ早礙及其相關的徵候群或併發症。 刀在、個方面，本發明提供式⑴化合物對於一或多個選 自、、巴血或出血性中風、巴金森氏症、阿茲海默氏症、大腦 澱粉樣變性的血管病、性癡呆、頭痛例如偏頭痛、創 傷性腦部傷害、多發性硬化症、水腫、動_樣硬化性空 =裂：動脈瘤、骨關節炎、類風濕性關節炎、胃潰瘍、 肺動、慢性阻塞性肺病、發炎性腸疾、牙週病、 皮膚/貝蕩、肝纖維化、肺氣腫、Marfan氏徵候群、及其相 關的徵候群或併發症之情形的醫療及預防方法。/、 200831501 在本發明之多個具體實施例中，在組成物預防或醫療 性投藥至受治療者前，將進行測定受治療者是否患有一或 多種MMP仲介的情形，或視為高風險發展此情形。 在本發明之某些具體實施例中，醫療有效量的式(I)化 5 合物是在從約0.001毫克/公斤體重至約200毫克/公斤受 治療者體重之範圍。但是，給藥量可根據受治療者之特別 特徵及耐受性以及被治療的情形之精確本質而改變。 _ 在某些具體實施例中，需要此治療之受治療者或病人 可以是在投藥之前已經顯現MMP-仲介的情形之徵候群之 10 受治療者。 在另一個方面，受治療者或病人可以是經測定是在高 風險發展MMP-仲介的情形者。 從下面的詳細說明、實例及申請專利範圍，本發明之 其他具體實施例及優點將變成更清楚。 發明之詳細說明 本發明之一個方面的特色是某些基質金屬蛋白酶 (MMP)抑制劑。具體地說，本發明提供式(I)化合物
其中 15 200831501 環a是選自雜芳基及雜環基之6、7、8或9-員環，其中 X是〇或S， ^ E是選自sp2碳、及N，其中 5
10 15
20 R5是選自Η、羥基^胺基、烷氧基、烷硫基、磺 醯基、C^o烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、芳基、雜 芳基、及雜環基，且 Q是N或sp2碳，先決條件是當E是sp2碳，Q是N; 環b是選自 芳基； 雜芳基;及
-卜Gi'Ring b 式 之雜環，其中
Gi及G2是獨立地選自N、C及CH;且Di及D2 各是選自€：11、（：112、1^、8及0的1-3個獨立成 員，先決條件是當Gi或G2是N，D2是獨立 地選自CH及CH2; 心是選自齒基、腈、羥基、硫醇、胺基、烷氧基、烷硫基、 石黃酿基、Cl-ίο烧基、C2-6稀基、C2-6快基、環烧基、芳基、 雜芳基、雜環基、羰基及-CHO; R2是選自鹵基、腈、羥基、胺基、C^o烷基、C2_6烯基、 C2-6快基、烧氧基、烧硫基、續酿基、芳基、雜芳基、雜環 基、-C(0)R3、-C(0)0R3 及-C(0)NR3R4 之 0-2 個獨立成員， 其中 16 200831501 R3及R4是獨立地選自Η、Cl-10烧基、芳基、雜芳基、 及雜環基，或 R3及R4與和其連接的N —起形成3-、4-、5-、6-或7- 員雜環基； 5 W 是選自共價鍵、-(CH2)p-0-、-0-(CH2)p-、-S(0)p-、-C(0)-、
Cl-3 伸 烧基、 C2-3 伸 烯基、 C2-3 伸炔基及含一或兩個氮之 5-7 員脂族環，其中 • p 是0、1或2; Y 是選自 Ο、S、S(O)、S(0)2、-S02N(R6)-、-N(R6)S02-、 10 -N(R6)so2N(R7)-、_N(R6)CO_、_N(R6)P0(0R8)-、 -N(S02R8)-、-N(COR8)-、-N(P〇〇R8R9)、_CH(OH)-、
，其中 R6及R7是獨立地選自H、烷基、烷基磺醯基、芳 基磺醯基、烷基羰基及芳基羰基，且 R8及R9是獨立地選自Cl_6烷基、芳基、雜芳基、及 環基； ” z 是·οη(κ10)κη(κ10)(：η(Κιι)_，其中 3。及公是獨立地選自Η、Ci 6烧基、c2 6稀基、 、、土、芳基、雜芳基及雜環基； m是0、1或2;且 η是0或1，先決條件是當 、丨不|丁疋W n j 或其光學異構物、對掌異構物 前藥或藥學上可接受的鹽。 !!是〇，£不是>^且¥不是〇; 卜物、非對掌異構物、外消旋物、 17 200831501
具體地說，環b是5或6-員芳基或5或6-員雜芳基。 I 〇 更具體地說，環b是苯基或 \sx 。環b也可以是稠合 10 的環芳基或稠合的環雜芳基其中連接的兩點是在兩個環 上。 具體地說，Ri是選自鹵基、烷氧基、烷基、芳基、 雜芳基、及雜環基。 具體地說，R2是（M員選自鹵基、C^o烷基、及芳基。 15 具體地說，Q是N。 • 具體地說，X是Ο。 纟η $ i-c-f 具體地說，E是選自sp2碳、 + 及N， 具體地說，Z是·CH(R10)-其中R10是Η或Cu烷基。 具體地說，Y是選自Ο、S(0)2、_N(R6)S02-、 20 _N(S〇2R8)· ’其中化6是Η或Ci_i〇烧基，且R8是Cm〇烧 基。 具體地說，W是選自共價鍵、0、-0-(CH2)-、Cw伸 烷基及C2_3伸炔基。 具體地說，m是0或1。 18 200831501 5 具體地說，η是0。 具體地說，η是1。 具體地說，本發明是關於式(I)化合物，其中
10 環a是選自
環b是5或6-員芳基或5或6-員雜芳基；
Ri是選自鹵基、烷氧基、C^o烷基、芳基、雜芳基、及雜 環基； r2是〇-1員選自鹵基、c^o烷基、及芳基； Z是-CH(R10)-其中R10是Η或Cw烷基； 15 Y 是選自 〇、s(o)2、-n(r6)so2-及-n(so2r8)-，其中 R6 是 Η 或 Cl_l〇 烷基，且R8是烷基； W是選自共價鍵、Ο、-0-(CH2)-、Cw伸烷基及c2_3伸炔 基；且 m是0或1。 20 更具體地說，本發明是關於式(I)化合物，其中
200831501 α 及 HO-
環b是苯基或 ° ; I是選自Br、a、F、Cm烷氧基、Cm烷基、苯基
5
10 15
R2是〇-1員選自Br、Cw烷基、及苯基； Z是-CH(Ri〇)-其中R10是Η或Cu烧基； Y 是選自 〇、s(o)2、-n(r6)so2-及-N(S02R8)-，其中 R6 是 Η或Ci_4烷基，且R8是Cm烷基； W是選自共價鍵、Ο、-0-(CH2)_、Ci-3伸烧基及-CeC-;且 m是0或1。 具體地說，W是Ο或共價鍵，或環b是苯基，或K 是苯基。 具體地說，m是0,或η是0,或η是1。更具體地說， η是 1 且 Ζ是-CH2-。具體地說，Υ 是 S(0)2、-N(S(0)2CH3)-或-N(R6)S02-，其中R6是Η或Cm烷基。更具體地說，η 是〇。且更具體地說， 20
Ri 是選自？11、-?11-：8|-、-?11-〇、-?11-〇13、^1-0€：11: -Ph-OCF3、-Ph-CF3 及严 20 200831501 R2是選自0-1員選自隨意地經 · 取代之c 1-4 烷基； ^ Z 是-CH2·; Y 是選自 S(0)2、-N(R6)S02-及-N(S02R8)-，其中 R6 是 Η 或隨意地經酮基、 或-<!>-， 取代之CK4烷基，且118是Cm烷基； _ 界是選自共價鍵、Ο及-OC-;且 m是0。 10 更具體地說，Y 是選自 s(o)2、-n(ch3)so2-、-nh-so2- 夂 -lt〇
oO ο 15 也是本發明的一個具體實施例是選自下面的化合 物； 21 200831501
22 200831501
23 200831501
24 200831501
25 200831501
5 * 本發明也關於含有式（I)化合物及藥學上可接受的載 劑之醫藥組成物。 _ 在另一個方面，本發明提供治療受治療者罹患在受治 療者的適當細胞中經由拮抗基質金屬蛋白酶而改善的情 10 形之方法，該方法包括將醫療有效量的式⑴化合物投藥至 受治療者。更具體地說，本發明提供預防受治療者罹患在 受治療者的適當細胞中經由拮抗基質金屬蛋白酶而改善 的情形之方法，該方法包括將預防有效量的申請專利範圍 第1項之化合物投藥至上述或隨後的結果預期會造成在受 15 治療者的適當細胞中經由拮抗基質金屬蛋白酶而改善的
情形之查治療者。具體地說，該情形是選自血管及心肌組 * 織形態形成、癌、心血管疾病、發炎症、急性及慢性CNS 障礙、神經血管障礙、神經變性症、脫體鞘症、運動障礙 及其相關的徵候群或併發症。更確定地說，該情形是選自 20 絕血或出血性中風、巴金森氏症、阿茲海默氏症、大腦殿 粉樣變性的血管病、血管性癡呆、頭痛、偏頭痛、創傷性 腦部傷害、多發性硬化症、水腫、動脈粥樣硬化性空斑破 裂、動脈瘤、骨關節炎、類風濕性關節炎、胃潰瘍、肺動 脈高血壓、慢性阻塞性肺病、發炎性腸疾、牙週病、皮膚 26 200831501 潰瘍、肝纖維化、肺氣腫、Marfan氏徵候群、及其相關的 徵候群或併發症。而且，式⑴化合物，或其光學異構物、 對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、前藥或藥學上可 5
10 接受的鹽是與一或多種其他化合物或醫療劑結合投藥。而 且’該受治療者是人類。 在本發明之一個具體實施例中，在上述方法中的式⑴ ^合物之醫療有效量是從約0 001毫克/公斤體重至約2〇〇 毫克/公斤受治療者體重之範圍。 本發明也包括含有一或多種醫療有效給藥形式的含 各、(I)化口物及樂學上可接受的载劑之醫藥系且成物的藥 物’ 在另一個方面中，本發明提供製 该中間物的化學式是 傷式(I)化合物的中間 15
疋義 除非另外註明，在整 20 下，首先揭示所指的側鏈之2明書中使用的標準命名 的相鄰官能基。 鸲部份，隨後是朝向連接點 在本文中使用時 意義： 「 獨立地」一詞 下列名詞具有在下面段落中陳述的 當指向化學取代基日t，係指當存在 27 200831501 彳@以上的取代基時，各取代基可以是相同或不同。 人、，為「了提供更精確的說明，本文提供的部份定量表達不 s乎約」一祠。當然不論是否明確使用「約」一詞，本 文提供辆個量係指實際提供的值，但是也指根據從事此 5 ^般技蟄者合理推論的此提供值之大約值，包括由於此 提供值之實驗及/或測量條件所造成的大約值。 η提到的碳原子之數量(例如Ci8)係獨立地指在烷基或 _ $ 衣烷基基團或較大取代基其中烷基出現為其字根的烷基 部份之碳原子的數量。 10 — 非特定說明，在分子特定位置上的取代基或變數之 疋義=與其在分子其他位置的定義無關。當然從事此項一 般技蟄者可以選擇在本發明化合物上的取代基及取代模 式，先決條件是化合物是化學性安定且可以用原料及從事 此項技蟄者已知得技術以及本文陳述的彼等方法輕易地 15 合成。 籲 除非另外註明，當一個特定的基團是「經取代」（例 如烷基、苯基、芳基、雜烷基、雜芳基），該基團可以有 一或多個取代基，較宜從一至五個取代基，更宜從一至三 個取代基，最宜從-至兩個取代基，彼此獨立地選自取 20 基之名單。
、在本文使用時，「烷基」一詞，不論是否單獨使用或 作為取代基之一部份，包括直鏈及支鏈。例如，烷基包括 、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第二丁基、戊基等。除非另外註明，「Ci4烧基」係指W 28 200831501 個碳原子所組成的碳鏈。除非另外註明，烷基將含有加 個石反原子。除非另外註明，烷基可以隨意地經一或多個基 取代例如鹵基、OH、CN、胺基、二(CrC8_烷基)胺基、 •、二·、三-及過_)_基燒基、甲醯基、羧基、烷氧羰基、 5 CrC8HCaO" Ci-Cf 烧基-CO-NH-、醯胺、氧肟酸、 石頁胺、磺醯基、硫醇基、芳基、芳基(Ci_C8_烷基）、雜 環基及雜芳基。 ’、 φ 「烯基」係指衍生自從鏈中的兩個相鄰碳原子各移除 一個氫原子之含至少兩個碳原子及一個雙鍵之部份不飽 1〇 ㈣絲或連接基取代基。在雙鍵上的原子定位可以是順 (E)或反(Z)構形。該詞包括但不限於亞甲基、乙烯基、亞 乙烯基、烯丙基、亞稀丙基、亞丙基、異丙稀基、亞里丙 基、戊烯基、伸戊烯基(3-甲基1伸丁烯基）、甲代稀丙基、 =代伸婦丙基、亞烯丙基(2_亞丙烯基）、伸巴豆基(2·伸丁 15 烯基）等。烯絲代基可以、㈣末端碳原子餘由鏈中的 Φ 碳原子連接至核心分子。同樣地，當可行的價數容許時， 任何數I的取代基變數可以連接至焊基取代基。「低碳烯 基」一詞係指含有從2-4個碳原子之烯基取代基。 「炔基」係指衍生自從鏈中的兩個相鄰碳原子各移除 20 兩個氮原子之含至少兩個碳原子及一個參鍵之部份不飽 和的烧基或連接基取代基。該詞包括但不限於乙炔基、亞 乙炔基、炔丙基、亞炔丙基等。炔基取代基可以經由末端 碳原子或經由鏈中的碳原子連接至核心分子。同樣地，當 可行的價數容許時，任何數量的取代基變數可以連接至炔 29 200831501 基取代基。「低礙炔基」1係指含有從2_4個破原子之 炔基取代基。 「燒氧基(alk〇Xy)」或「燒氧基(alkoxyl)」係指炫 基、_〇_稀基、或·〇_炔基；除非另外說明。其將含有卜8 個碳原子。 —「亞烧基」係指直鏈、支鏈或環狀烧基二價基，隨意. 地、，二至五，較且一至二個包括但不限於隨意經取代的 Ci-3烷基及F之基團取代。 「亞烯基」係指直鏈或支鏈烯基二價基，隨意地經一 至五，較宜一至二個包括但不限於隨意經取代的ci 3烷基 及F之基團取代。 「亞炔基」係指直鏈或支鏈炔基二價基，隨意地經一 至五，較宜一至二個包括但不限於隨意經取代的c1-3烷基 及F之基團取代。 「鹵基(halogen)」或「鹵基(hal〇)」係指氟、氯、溴或 填。 「芳基」或「Ar」，不論是否單獨使用或作為取代基 之一部份，是碳環芳族基，包括但不限於苯基、^或2_萘 基等。碳環芳族基可以用鹵基、OH、CN、巯基、石肖基、 胺基、cvc8-烧基、cvcv烧氧基、Cl_C8-烧硫基、CrC8_ 烧基-胺基、二(Ci-Cg-烧基）胺基、（單_、二_、三_及過_)_ 基-烧基、曱醯基、羧基、烷氧羰基、Crc8-烷基-C0_0-、 Ci-Cg-烧基-C0-NH-、或酿胺獨立地替代其中的1至5個 氫原子。芳基實例包括例如苯基、萘基、聯苯基、氟苯基、 30 5
10 15 20 200831501 二氟苯基、苄基、苯f醯氧基苯基、乙 乙醯 基ί基、t氧絲基、苯氧基苯基、絲苯基本基、 :氟Ζ基苯基、Τ氧基乙基苯基、乙醯胺基苯基、f苯基、 一 f I基 '二甲基胺基f釀基苯基等。 厂PH」代 表苯基。「Bn」係指苄基。 「雜芳基」一詞係指從母體雜芳族環系統的單一原子 Γ除ri氫原子所衍生的單價雜芳族基團。典步的雜芳基 、單1及—環系統中—或兩個環是雜芳族。雜芳族環可 2广個選自〇、s的雜原子。實例包括但不限於 何=唑、咪唑、雖唑、♦朵、令朵畊、異巧I哚、異喳 咁、異噻唑、異。号唑、萘啶、啐二唑”号唑…令、吡畊、 吼唾、塔畊、心定n t各吻各啡、^4、㈣、 σ奎^井"奎十林、四唾、嗔二唾、喧唾、喧吩、三峻、咕 料的基團。在部份具體實施例中，「雜芳是經取代。 「雜芳基」可以用例如隨意、4取代二炼基、c2-6 2·6炔基、#基、魏、縣、乙炔基、办、芳基、 ,隹方基、軸基、娜Η、_C⑼〇H、 燒基、 .輝，R，，、譬、货 _c歐（i ^S(〇)„ 烷基、方基、雜芳基及/或雜環基。 「T基^_卿)」或土「雜環基師r〇cyde)」一 單或_環系統其含 以在導致產生安定結構之任何雜4=二連 31 200831501 5
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20 基的實例包括但不㈣2·咪㈣、咪錢、嗎福琳、.坐 啡、24料、3_t各嘴ισ各唆"比销、做嗣、六 氫純咖咬、_、四氫吱喃、2·林…比 嘻咐、2+㈣、24,、啊_。「雜環基」可以 是部份不飽和的環例如2“比.林、3“比柄卜2令坐咐、 2·°比糾、啊、侧，4「雜環基」連接至Ν⑴，如式⑴ 所示，經由環碳原子雙鍵連接至環氮，可包括料限於4,5- 、3_假射_及__。在部份具體實施例中， ^環基」是獨立地經取代。例如，「雜環基」可用例如 =經取代的Cl_6烧基、h烯基、^炔基、鹵基、石肖基、 L 土乙炔基、-CN、芳基、雜芳基、雜環基、_s〇3H、 C(0)〇H -(:(0)0-(^-4 ⑨基、c(〇)NR，R”、〇R，、 -SR，-C(0)R，、谭，)(R，，）、娜)2_R，及 _s⑼2_N(R，)(R，，)取 其中R’及R”是獨立地選自H、Cl.6烧基、芳基、雜芳 基及/或雜環基。 「驗」-詞係指含有可以與海倉（質子）或與部份其他 種的二執道形成共價鍵的電子對之化學物種或分 在根據本發明的化合物含有至少一個立體中心時，其 可^此存在為對草異構物。在化合物含有二或多個立體中 ^日^’其可據此存在為非對掌異構物。而且，該化合物之 邻=、、、口阳形式可以存在為多晶形物且其係包括在本發明 ^二圍内此外，部份该化合物可以與水或常見的有機溶 為成〜饥物(例如水合物），且此溶劑化物也包括在本 32 200831501 發明之範圍内。 部份本發明的化合物可以有反及順異構物。此外，在 根據本發明的化合物之製備方法產生立體異構物之混合 物時，這些異構物可以經由傳統的技術例如製備級層析法 5 分離。該化合物可以製備成單一的立體異構物或部份可能 的立體異構物的混合物之外消旋形式。非外消旋形式可以 經由合成或解離獲得。該化合物可以經由標準的技術，例 B 如經由鹽形成而形成非對掌異構物對，例如解離成其成份 對掌異構物。該化合物也可以經由共價連接至對掌性辅 10 劑，隨後經由層析分離及/或結晶分離，並移除對掌性辅劑 而解離。或者是，該化合物可以使用對掌層析法而解離。 本發明在其範圍内包括本發明化合物之前藥。通常， 此前藥是化合物之官能基衍生物其在活體内容易轉化成 所需的化合物。據此，在本發明之治療方法中，「投藥」 15 —詞將包括使用特定揭示的化合物或沒有特定揭示的化 合物但是其投藥至病人後可以在活體内轉化成特定的化 合物治療所揭示的各種病症。用於選擇及製備合適的前藥 衍生物之傳統方法是揭示在例如“Design of Prodrugs”，ed. Η· Bimdgaard，Elsevier，1985 〇 20 在藥劑中使用時，本發明化合物之鹽類係指無毒的 「藥學上可接受的鹽類」。但是其他鹽類可以用於製備根 據本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類。該化合物之 合適的藥學上可以接受的鹽包括酸加成鹽，其可以經由例 如將化合物之溶液與藥學上可接受的酸例如氫氯酸、硫 33 200831501 酸、富馬酸、馬來酸、號珀酸、醋酸、苯曱酸、檸檬酸、 酒石酸、碳酸或磷酸之溶液混合而形成。 而且，在本發明之化合物帶有酸性基團時，其合適的 樂學上可以接受的鹽可包括驗金屬鹽，例如鈉或钾鹽；驗 土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；及與合適的有機配體形成的 鹽，例如四級銨鹽。據此，代表性的藥學上可以接受的鹽 包括下列：醋酸鹽、苯磺酸鹽、笨甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋 樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氣化物、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、 二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙續酸鹽、 富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷胺酸鹽、乙二醇阿 散酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海巴胺、溴酸鹽、氯酸鹽、 經基萘酸鹽、碘化物、異硫逐酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、 月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱續酸鹽、 曱基溴化物、曱基硝酸鹽、曱基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸 鹽、硝酸鹽、N-曱基還原葡糖胺銨鹽、油酸鹽、巴莫酸鹽 (雙沒奈酸鹽）、掠搁酸鹽、泛酸鹽、确^酸鹽/二鱗酸鹽、聚 半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鹼式醋酸 鹽、琥珀酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺 酸鹽、三乙基碘及戊酸鹽。 可以在製備藥學上可接受的鹽類中使用的代表性酸 及鹼包括下列：酸包括醋酸、2,2-二氯醋酸、醯基化的胺 基酸、己一酸、藻朊酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、 苯甲酸、4_乙醯胺基苯曱酸、（+)_樟腦酸、樟腦磺酸、 34 200831501 (+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸 檬酸、環己胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、 乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、曱酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍 膽酸、葡庚糖酸、右旋葡糖酸、右旋葡萄糖醛酸、左旋-5 谷胺酸、α-酮基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯 酸、（+)-L-乳酸、（it)-DL-乳酸、乳糖酸酸、馬來酸、㈠-L-蘋果酸、丙二酸、（土 )DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘 _ -1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸鹼酸、檸檬酸、油酸、乳 清酸、草酸、棕櫚酸、巴莫酸、磷酸、左旋-焦谷胺酸、 1〇 水揚酸、4-胺基-水揚酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、 丹寧酸、（+>左旋酒石酸、硫氰酸、P-甲苯磺酸及十一碳 烯酸；及鹼包括氨、左旋精胺酸、苄胺、乙二苄胺、氫氧 化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙 醇、乙醇胺、乙二胺、N-曱基-還原葡糖胺、海巴胺、1H-15 味11坐、左旋-賴胺酸、氫氧化鎂、4_(2_經基乙基)-嗎福咐、 六氮吨喷、氮乳化钟、1-(2-經基乙基）-ϋ比咯咬、二級胺、 Β 氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇及氫氧化鋅。 在本文中使用時，「組成物」一詞係指含特定量的特 定成份之產物，以及任何產物其直接或間接從特定量的特 20 定成份所組合之產物。 「受治療者」或「病人」一詞在本文中交互使用且在 本文中使用時，係指患有經由拮抗基質金屬蛋白酶可以改 善的障礙之動物或人為改良的動物。在一個較佳的具體實 施例中，受治療者是人類。更確定地說，受治療者是被治 35 200831501 療、觀察或實驗的目標之人類。 10 15 20 「治療(treating)」或「治療(treatment)」一詞在本文中 使用時’係指在預防或改善受傷、病理、症狀或情形中造 成任何成功標記的動作，包括任何主觀或客觀的參數例如 症狀之減少、減輕、消失或使病人更耐受受傷、病理或情 形；減緩退化或衰退的速率；使變性的終點較不衰弱； 或改良受治療者的身體或精神情形。據此，「治療」一詞 係包括使退化的終點較不衰弱；或改善受治療者的身體 或精神狀況。據此，「治療」一詞係包括改善、預防、反 聋畜 17 | 二、阻止、減緩或抑制根據本文定義及使用的經由拮抗基 屬蛋白酶而可以改善的情形之病理進展。症狀之治療 :改菩可以根據主觀或客觀的參數，包括身體檢查、神經 取查及/或精神評估之結果。 M 在本文中使用時’化合物、醫療劑或已知藥劑與本發 伴^投藥」或「組合投藥」一詞係指藥劑及 物Γ多種^化合物在此時間投藥其中已知藥劑及該化合 致^具有鲁療效應。在部份情形中，此醫療效應將有協同 就Γ。此伴隨投藥可包括在投藥本發明化合物時，同時(也 技ί在t目同時間）、之前或隨後投藥藥劑。一般從事此項 =者可以彳艮容易地決定投藥特定藥劑及本發明組成物 適當時間、順序及劑量。 以A據此’ 「治療」一詞包括投藥本發明之化合物或藥劑 屬疋療預防、反轉、阻止、減緩或抑制經由拮抗基質金 车白酶而可以改善的情形。在部份情形中，用本發明化 36 200831501 合物之治療將預防、抑制、或阻止神經變性或運動障礙之 發展。可經由本發明醫藥組成物治療的情形包括但不限於 絕血或出血性中風、巴金森氏症、阿茲海默氏症、大腦澱 粉樣變性的血管病、血管性癡呆、頭痛、偏頭痛、創傷性 腦部傷害、多發性硬化症、水腫、動脈粥樣硬化性空斑破 裂三動脈瘤、骨關節炎、類風濕性關節炎、胃潰瘍、肺動 脈间血壓、杈性阻塞性肺病、發炎性腸疾、牙週病、皮膚
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20 /貝瘍、肝纖維化、肺氣腫、Marfan氏徵候群、及1 徵候群或併發症。 ^ 、 中使用的，醫療效應」一巧你指在受治療者xj 治療、抑制、減緩、反轉、或預防經由拮抗基質金屬蛋^ 酶而可以改善的情形、此情形之效應或症狀、或 副作用或併發症。 ㈡办
醤療有效1」或「醫療有效劑量」一詞交互使用 土在t文中使用時係指在需要此在受治療者中治療、击 改呈的、Ϊ、反轉、或預防經由拮抗基質金屬蛋白酶而可E 併二：:=:或;狀、或此情形之副作用★ 4添丨旦 療者或病人中，產生上述醫療效應的足夠i 種之合物或組成物。這些不_ 療的情==質之=根據受治療蝴人嫌 矜送個具體實施例中’醫療及/或預防有效劑量是足i :發：醫克’公斤體重至約200毫克/公斤體重自 市、、且成物之劑量。在另個具體實施例中 37 200831501 /或預防有效劑量是足以輸送從約0.05毫克/公斤體重至約 50克/公斤體重之劑量。更確定地說，在一個具體實施例 中，口服劑量範圍是每天從0.05毫克/公斤至約100毫克/ 公斤。在另一個具體實施例中，口服劑量範圍是每天從 5 0.05毫克/公斤至約50毫克/公斤，在又另一個具體實施例 中，是從約每天0·05毫克/公斤至約20毫克/公斤。在一 個具體實施例中，輸注劑量範圍是每天從1.0毫克/公斤/ _ 分鐘至約10毫克/公斤/分鐘之抑制劑，摻混藥學載劑歷時 從約數分鐘至約數天。在另一個具體實施例中，局部投藥 10 時，本發明化合物可以在藥劑/載劑比例從約0·001至約0.1 下結合藥學載劑。 「藥學給藥形式」一詞在本文中使用時，係指一或多 種本發明的化合物或組成物以及藥學上可接受的賦形劑 製成合適投藥至受治療者的調配物之形式。該形式可以調 15 整而經由適當的途徑投藥，包括但不限於··口服，包括立 即及延遲性釋放、靜脈内（I.V.)、經皮、肌肉内、心室内或 鼻子且可包括··片劑、丸劑、膠囊劑、半固體、粉末、持 續性釋放的調配物、溶液、懸浮液、乳液、漿劑、酏劑、 氣溶膠或任何其他合適的組成物。 20 經由參照下面的實驗細節將可更加了解本發明，但是 從事此項技藝者將容易地了解這些只是用於說明本發 明，其將更完整地經由下面的申請專利範圍揭示。此外， 在整份說明書中，提到許多出版品。揭示的這些出版品是 併於本文供參考以便更完整地說明本發明。 38 200831501 給藥摄生法 本發明提供在人類或病人中使用本發明之芳基茚並 嘧啶化合物或組成物治療經由拮抗基質金屬蛋白酶而可 以改善的情形之方法。有效用於這些用途的給藥時間表及 5 里，也就疋給樂或給樂攝生法，將隨著多種因子而變化， 包括該情形、疾病或傷害之精確本質、病人的身體狀況、 體重、年齡等。在計算病人的給藥攝生法時，投藥的模式 I 也要考量。 本發明之醫藥化合物及組成物可以在從約400_3000 1〇 毫克/天之劑量投藥至70公斤的人，較宜在7〇公斤的人從 450-2500毫克/天，更宜在70公斤的人從500-2000毫克/ 天，或再更宜在70公斤的人從550-1500毫克/天，或最宜 在70公斤的人從600-1200毫克/天。但是這些劑量可以根 據受治療者之個別特徵及耐受度以及被處理的情形之精 15 確本質而改變。 _ 根據此陳述，一般從事此項技藝者在沒有過度的實驗 下，根據其技藝可以決定醫療有效劑量或量的特定經取代 之本發明胺基曱酸鹽化合物用於治療癲癇及用於產生有 臨床價值的抗致癲癇的效應（見例如Lieberman， 20 Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. l-35 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar，1999, Dosage Calculations) o 醫療有效劑量也是其中活性劑之任何毒性或測定的 副作用是在臨床項目上超過醫療上有益的效應。必須進一 39 200831501 步註明的是對於特定的受治療者，必須評估專一性的給藥 攝生法並根據個別需求及開立或監督化合物投藥的人之 評斷而隨時間調整。也預期本發明之組成物可以在低或中 等劑量下開始且隨後增加至完全w療有效劑量及血液濃 5 度經一段時間。 用於治療目的時，本文揭示的組成物或化合物可以例 如在單一大丸劑輸送、經由連續輸送經一段長時間、或在 • 重複投藥的方式（例如經由每小時、天或週重複投藥方式） 投藥至受治療者。本發明之醫藥調配物可以例如每天一或 1〇 多次、每週3次或每週投藥。在本發明之一個具體實施例 中’本發明之％樂调配物是每天一或兩次口服投藥。 在這方面’醫療有效劑量之生物活性劑可以包括在長 期治療攝生法的重複劑量中，其將產生臨床上有價值的結 果以預防、反轉、阻止、或抑制致癲癇性。有效劑量在這 15 方面之決定通常是根據動物模式研究後經由人體臨床試 _ 驗並經由在試驗者中明顯降低標靶暴露症狀或情形的出 現或嚴重度所決定的有效劑量及投藥方式導引。關於此點 的合適模式包括例如家鼠、大鼠、豬、貓、非人靈長目動 物及此項技藝中其他可接受的動物模式試驗者。替代地， 20 有效劑量可以使用試管内模式（例如免疫及組織病理學測 試法）決定。使用此模式，通常只需要一般的計算及調整 以決定適當的濃度及劑量來投藥醫療有效量的生物活性 劑（例如鼻内有效、經皮有效、靜脈内有效或肌肉内有效 的量以引出所要的反應）。 200831501 在本發明的一個舉例具體實施例中，是製備化合物之 單元給藥形式供標準投藥攝生法。在此方式中，組成物可 以在醫生的指引下很容易再分成更小的劑量。例如，單元 劑量可以製成袋裝的粉末、小瓶或瓿劑且較宜在膠囊或片 5 劑形式。 在組成物的這些單元給藥形式中存在的活性化合 物，可以存在的量是例如從約25毫克至約800毫克或較 , 宜在約 50、100、200、250、400、450、500 及 600 毫克 的單元給藥量之一或多種本發明化合物，根據病人的特別 10 需求而每曰單次或多次投藥。 醫藥組成物 本發明包括含一或多種式（I)化合物及藥學上可接受 的載劑之醫藥組成物。 15 含一或多種本發明揭示的化合物作為活性成份之醫 I 藥組成物。 可以根據傳統的藥劑混合技術將化合物或化合物群 與醫藥載劑密切混合而製備。決定於所要的投藥路徑（例 如口服、不經腸道），該載劑可以有多種不同的形式。據 20 此在製備液體口服製劑例如懸浮液、酏劑及溶液，合適的 載劑及添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、 安定劑、染色劑等；對於固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑 及片劑，合適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒 化劑、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。固體口服製劑也可以 200831501 腸溶性塗覆以調整主要吸收部位。· =二:劑通常包括無菌的水且可添加其他成份 ▲論度或防腐。也可以使用水性载劑及合適的添加 劑製備注射用的懸浮液或溶液。
10 15 20 ,製備本發明的醫藥組成物時，根據傳統的藥劑混合技 術=作為活性成份之一或多種本發明的化合物與醫藥載 劑密切混合，決定於所要用於投藥的製劑形式，例如口服 或不經腸道例如肌肉内，該載劑可以有多種不同的形式。 在製備口服給藥形式之組成物時，可以使用任 用 =介質。據此，對於液體Π服製劑，例如懸浮液、触劑及 /谷液，合適的载劑及添加劑包括水、二醇、油醇調味 劑、防腐劑、安賴、染色劑等；對於固體口服製劑^如 粉劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠及片劑，合適的載劑及添加 劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏著劑分 解劑等。因為其容易投藥，片劑及膠囊劑代表最有利的口 服給藥單元形式，在此情形下，明顯是使用固體醫筚個。 如果需要時，可以經由標準技術將片劑糖包衣或腸包 衣。對於不經腸道的藥劑，载劑通常包括無菌的水，雖然 可以添加其他成份，例如用於辅助溶解度或防腐之目的。 也可以製備注射的懸浮液，在此情形下，可以】: 液體載劑、懸浮劑等。 σ1§ 本文的醫藥組成物之每個給藥單元例如片劑膠 劑、粉劑、注_、茶匙劑等將含有輪送上述有致:二所 需的活性成份之量。本文的醫藥ΙΕ成物之每個給藥H列 42 200831501 如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等將含有 從約10毫克至約1000毫克的一或多種式1或式2之化合 物且較佳的單元劑量從約25毫克至約800毫克且更佳的 單元劑量是約50毫克、1〇〇毫克、250毫克、400耄克、 5 450耄克、5〇〇亳克及600毫克。 該醫藥組成物可以在從約400-3000毫克/天之劑量投 藥至70公斤的人，較宜在7〇公斤的人從450-2500毫克/ | 天，更宜在70公斤的人從500-2000毫克/天，或再更宜在 70公斤的人從550-1500毫克/天，或最宜在70公斤的人 ίο 從600-1200毫克/天。但是這些劑量可以根據受治療者之 個別特徵及耐受度以及被處理的情形之精確本質而改變。 本發明之化合物有利於在單一每日劑量下投藥，或將 總每曰劑量分成每天二、三或四次劑量下投藥。而且，本 發明化合物可以在從事一般此項技藝者熟知的經由局部 15 使用合適的鼻内媒劑在鼻内形式或經由經皮的皮膚貼布 投藥。為了在經皮輸送的系統形式投藥，在整個給藥攝生 法中的投藥劑量當然是連續而不是間斷。 較宜這些組成物是在單元給藥形式，例如片劑、丸劑、 膠囊劑、粉劑、粒劑、無菌不經腸道的溶液或懸浮液、計 20 量的噴霧劑或液體喷霧劑、滴劑、瓿劑、自動注射器裝置 或栓劑；供口服、不經腸道、鼻内、舌下或直腸用藥，或 經由吸入或吹入用藥。或者是，組成物可存在為合適每週 一次或每月一次用藥之形式；例如可順應成活性化合物之 不溶解的鹽，例如癸酸鹽，提供儲積製劑供肌肉内注射。 43 200831501 對於製備固體組成物例如片劑，是將主要活性成份與醫藥 載劑例如傳統製造片劑的成份例如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、 甘露醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠體及其 他醫藥稀釋劑例如水混合，形成含本發明化合物或其藥學 5 上可接受的鹽的均勻混合物之固體預調製組成物。當提到 這些預調製組成物是均勻時，係指活性成份平均分散在整 個組成物使得組成物容易再分成同等有效的給藥形式例 | 如片劑、丸劑及膠囊劑。然後將此固體預調製組成物再分 成上述形式之給藥形式，其中含從25毫克至約800毫克 10 本發明之活性成份。 新穎組成物之片劑或丸劑可包衣或混合而提供得到 延長活性的優點之給藥形式。例如，片劑或丸劑可含内部 給藥及外部給藥成份，後者是以封套形式包覆前者。兩種 成份可用腸溶性層隔離，其係在胃中作為阻止分解並容許 15 内部成份完整進入十二指腸或延遲釋放。多種物質可作為 & 此腸溶性層或包衣使用，此種物質包括多種聚合酸與此物 質例如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素酯。 其中可以摻混本發明之新穎組成物供口服或經由注 射投藥之液體形式包括水性溶液、適當調味的漿液、水性 20 或油性懸浮液、及用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油 或花生油以及酏劑及類似的藥學媒劑之調味懸浮液。用於 水性懸浮液之合適的分散或懸浮劑，包括合成及天然的膠 體例如西黃蓍膠、***膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖 維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基-吡咯酮或明膠。 44 200831501 例如，對於在片劑或膠囊劑形式之口服投藥，活性藥 劑成份可以與口服無毒的藥學上可接受的惰性載劑例如 乙醇、甘油、水等結合。而且，當必要或需要時，合適的 黏著劑、潤滑劑、分解劑及染色劑也可以摻混至混合物 中。合適的黏著劑包括但不限於澱粉、明膠、天然糖類例 如葡萄糖或β·乳糠、玉米甜化劑、天然及合成膠例如阿拉 伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸納、硬脂酸鎮、苯曱酸納、 醋酸鈉、氯化納等。分解劑包括但不限於殿粉、曱基纖維 素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。 液體疋在適奮調味的懸浮劑或分散劑中形成，例如合 成及天然膠例如黃蓍膠、***膠、曱基纖維素等。用於 投？需要無菌的懸浮液及溶液。當需要靜脈 内技=，疋使用通常含有合適的防腐劑之等渗性製劑。 15 20 者可以很容㈣決定最適化劑量，且將 來之進#而敌碑 物、杈求杈式、製劑強度、及疾病情 勺括卜，與被治療的特定病人相關的因子， ^量，彳齡、體重、飲食及投藥時間’將導致需要調整 從事此項技藝者將可了解使用合適、已 ，胞及/或動物模式之活體内及試管内試驗，可預期； /的化合物治療或轉定症狀之能力。.、又' 從事此項技藝者還可了解人體臨床試驗，包括笛一a ，人體、劑量翻及功效試驗，在健康者 p 定疾病者，可以根據在臨床及醫學技藝+熟知的 = 45 200831501 成。 通常，本發明之芳基茚並嘧啶化合物可以經由投藥醫 療樂劑之任何已知方法以醫藥組成物投藥，包括口服、頰 内、局部、全身（例如經皮、鼻内、或經由栓劑）、或不經 5 腸道(例如肌肉内、皮下或靜脈内注射）。化合物直接投藥 至神經系統可包括例如投藥至大腦内、心室内、大腦心室 内、鞘内、小腦延髓池内、脊髓内或在有或無泵裝置下經 •由顱骨内或大腦内針或導管輸送之脊髓周圍路徑之投藥。 組成物之形式可以是片劑、丸劑、膠囊劑、半固體、 1〇 粉劑、持續釋放的調配物、溶液、懸浮液、乳液、漿劑、 酏劑、氣溶膠或任何其他合適的組成物；並含有至少一種 本發明之化合物結合至少—種藥學上可接受的賦形劑。合 適的賦形劑是-般從事此項技藝者所熟知，且其及調配組 成物之方法可見於此標準參考文獻例如Alf〇ns〇 ar: 15 Remij^ton，17th ed., Mack
Publishing Company，East〇n PA，1985,其揭示整份併於本 文供爹考且用於全部的目的。合適的液體載劑，尤其是對 於注射的溶液，包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液及二醇 類。 2〇 料料並射彳b合物可以提供為水性料液。本發 明之水性懸浮液可含有芳基$並如化合物並摻混合適 用於生產水性懸浮液之賦形劑。此賦形劑可包括例如鞭浮 劑，例如致曱基纖維素納、曱基纖維素、經丙基甲基纖維 素、藻酸納、聚乙烯基吼嘻酮、黃蓍膠及***膠，及分 46 200831501 散劑或m化劑例如聽_脂(例如_脂）、環氧乙烧與 脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬崎目旨）、環氧乙烧愈 長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七包烯氧基十六烧醇/、、 5
10 15 生自脂肪酸及己糖醇的部份g旨之縮合產物 (例如冬氧乙烯山梨糖醇單油酸醋)、或環氧乙烷盥衍生自 脂肪酸及己__部㈣之縮合產 梨糖醇酐單油酸醋）。 ^ ^ 吞亥水性懸浮液也可以含右—^ ^ ^ ^ ^ m ^ 3百戍夕種防腐劑例如對羥 基本甲酉义乙酉旨或正丙醋、一或多種染色劑、一或多種調味 劑、及-或多種甜化劑例如簾糖、天冬氨醯***酸甲醋 或糖精。調配物可以調整用於體積滲莫耳灌产。 在本發明方法中使用的油性懸浮液可以將胺基甲酸 醋化合物懸浮在植物油例如花生油、撖欖油、芝麻油或挪 子油、或礦物油例如液體石躐或這些之混合物中而調配。 該油性懸浮液可含稠化_如蜂壤、硬質石壤或錄堪醇。 可以添加甜化劑以提供可π的口服製_如甘油、山梨糖 醇m這些調配物可以經由添加抗氧化劑例如抗壞血 酸而防腐。可注射的油媒劑之實例見MintG，了. pha舰c〇i. Exp. Ther. 281:93-102, 1997。本發明之醫藥調配物也可以 是油在水中的乳液之形式。油性相可以是上述的植物油或 礦物油、或其混合物。 合適的乳化劑包括天然的膠質，例如阿妆伯膠及普某 膠、天然_脂例如大豆Μ脂、街生自脂肪酸及己^ 針之醋類或部份醋類例如山梨糖酐單油酸酯、及這些部份 20 200831501 酯類與環氧乙烷之縮合產物例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單 油酸酯。該乳液也可以含有甜化劑及調味劑，如同在漿劑 及酏劑之調配物。此調配物也可以含有缓和劑、防腐劑或 染色劑。 5 選擇的化合物，本身或結合其他合適的成份，可以製 成氣溶膠調配物（也就是其可以「霧化」）而經由吸入投藥。 氣溶膠調配物可以放入加壓之可接受的拋射劑中，例如二 _ 氯二氟曱烷、丙烷、氮氣等。 本發明合適用於不經腸道投藥的調配物，例如經由關 10 節内（在關節内）、靜脈内、肌肉内、皮内、腹膜内、心室 内及皮下途徑，可包括水性及非水性、等滲無菌注射溶 液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、殺菌劑、及使調配物與 所要的接受者之血液等滲之溶質、及可含有懸浮劑、溶解 劑、稠化劑、安定劑及防腐劑之水性與非水性無菌懸浮 15 液。在可接受的媒劑及溶劑之中，可以使用的是水及等滲 氯化納之Ringer氏溶液。此外，無菌固定的油類可傳統性 B 地作為溶劑或懸浮介質使用。關於此點，可以使用任何溫 和固定的油包括合成的甘油單-或二酸酯。此外，在可注 射的製劑中也可以使用脂肪酸例如油酸。這些溶液是無菌 20 且通常沒有不要的物質。 當化合物有足夠的溶解性時，其可以直接溶解在有或 沒有使用合適的有機溶劑例如丙二醇或聚乙二醇之正常 鹽水中。微細分粒的化合物之分散液可以在水性澱粉或羧 曱基纖維素鈉溶液、或在合適的油例如花生油中製成。這 48 200831501 些調配物可以經由傳統、熟知的殺菌技術殺菌。該調配物 可含有接近正確生理條件所需的藥學上可接受的所需佐 劑物質例如pH調整及緩衝劑、毒性調整劑例如醋酸鈉、 氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。 5 胺基曱酸鹽化合物在這些調配物中的濃度可以變化 很大，且將主要根據流體體積、黏度、體重等，根據選擇 的特定投藥模式及病人需求而選擇。對於IV投藥，調配 _ 物可以是無菌可注射的製劑，例如無菌可注射的水性或油 性懸浮液。此懸浮液可以根據已知的技藝使用彼等合適的 10 分散劑或渥化劑及懸浮劑調配。無菌可注射的製劑也可以 是在無毒不經腸道可接受的稀釋劑或溶劑例如1，3-丁二醇 的溶液中的溶液或懸浮液。 這些調配物可以存在於單元給藥或多重給藥的密封 容器内，例如瓿及小瓶。注射溶液及懸浮液可以從先前揭 15 示的無菌粉末、粒劑及片劑製備。 合適在本發明之實施中使用的芳基茚並嘧啶化合物 ® 可以且較宜口服投藥。本發明化合物在組成物中的量可以 根據組成物的種類、單元劑量之大小、賦形劑的種類、及 從事此項技藝者熟知的其他因子而變化很大。通常，最終 20 的組成物可含例如從1.0%重量百分比（重量％)至90重量％ 的胺基曱酸鹽化合物，較宜10重量％至75重量％，其餘 是賦形劑或賦形劑群。 口服投藥之醫藥調配物可以使用此項技藝者熟知的 藥學上可接受的載劑調配成合適口服投藥的劑量。此載劑 49 200831501 使得醫藥調配物可以調配成單元給藥形式例如合適病人 攝入的片劑、丸劑、粒劑、粉末、糖衣丸、膠囊劑、液體、 錠劑、膠體、漿劑、稠漿、懸浮液等。 合適口服投藥的調配物可含有（a)液體溶液，例如有效 5 量的懸浮在稀釋劑例如水、鹽水或PEG 400中的套裝核 酸；（b)膠囊劑、囊劑或片劑，各含預定量的活性成份，例 如液體、固體、顆粒或明膠；（c)在適當液體中的懸浮液； 及(d)合適的乳液。 口服使用的醫藥製劑可以得自混合本發明化合物與 10 固體賦形劑，遂異地研磨所得的混合物，並處理顆粒之混 合物，如果需要時加入合適的其他化合物後，得到片劑或 糖衣丸的核心。合適的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質 填充劑並包括但不限於糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或 山梨糖醇；從玉米、小麥、稻米、馬鈴薯或其他植物之澱 15 粉；纖維素例如甲基纖維素、羥曱基纖維素、羥丙基曱基 纖維素或羧曱基纖維素鈉；及膠體包括***膠及黃蓍 胃膠；以及蛋白質例如明膠及膠原。 如果需要時，可以加入分解劑或溶解劑，例如交聯的 聚乙烯基吡咯酮、瓊脂、藻酸或其鹽，例如藻酸鈉。片劑 20 形式可包含一或多種乳糖、蔬糖、甘露糖醇、山梨糖醇、 磷酸鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、明膠、膠 質二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸及其他賦形劑、染 劑、填充劑、黏著劑、稀釋劑、缓衝劑、歷潤劑、防腐劑、 調味劑、顏料、分解劑、及藥學上相容的載劑。 50 200831501 錠劑形式可含在調味劑例如嚴糖中的活性成份，以及 含在惰性基質例如明膠及甘油或蔗糖中的活性成份且阿 拉伯乳液、膠體等除了活性成份之外，含有此項技藝中已 知的載劑。 5 本發明之化合物也可以在栓劑之形式投藥用於藥劑 之直腸投藥。這些調配物可以經由將藥劑與在一般溫度是 固體但是在直腸溫度是液體且將因此在直腸内熔化而釋 ，出藥劑的合適非刺激性賦形劑混合而製備。此種物質是可 可奶油及聚二甘醇類。 10 本發明之化合物也可以經由鼻内、眼内、***内、及 直腸内途徑投藥，包括栓劑、吹入劑、粉劑及氣溶膠調配 物(例如類固醇吸入劑，見 Rohatagi，J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa? Ann. Allergy Asthma Immunol· 75: 107-111， 1995) 〇 15 本發明之化合物可以經由局部途徑經皮輸送，調製成 g 敷抹劑、溶液、懸浮液、乳液、膠體、乳雙、軟膏、糊劑、 膠凍、塗劑、粉劑及氣溶膠。 包封的物質也可以與本發明之化合物使用且「組成 物」一詞可包括活性成份結合包封物質作為調配物，含或 20 不含其他載劑。例如，本發明之化合物也可以作為微球粒 輸送供在體内缓慢釋放。在一個具體實施例中，微球粒可 以經由藥劑之經皮注射而投藥（例如含米非普東 (mifepristone)的微球粒，其在皮下缓慢釋放（見Rao，J.
Biomater Sci· Polym· Ed· 7:623-645，1995);作為可生物分 51 200831501 解及注射的膠體調配物（見例如Ga〇，Phan I2:857·863, I"5);或作為微球粒供口服投藥（見例如E咖 J· Pharm· Pharmacol· 49:669-674, 1997)。經皮及皮内途徑 都可在數週或月得到固定的輸送。在本發明化合物之輸送 5 中也可以使用扁囊劑。 本發明之組成物可以在調適供缓慢或控制性釋放的 多種口服給樂形式投樂。例如，組成物可放在不溶解的膠 齡囊内，其一端有一個洞且在膠囊有孔端的反向内含有流體 吸收具膨脹性的組成物。投藥後，流體吸收組成物從病人 10 的GI道吸收水，膨脹並迫使活性藥劑在已知且控制性的 速度下經由孔洞釋出。已知於此項技藝的許多其他延遲性 釋放或控制性釋放給藥形式也可以與本發明之方法及組 成物結合使用。 在另一個具體實施力中，本發明之化合物可以經由使 15 用脂質體輸送，其係與細胞膜融合或被細胞攝粒化，也就 是經由使用連接至結合在細胞表面膜蛋白質受體的脂質 體之配體而導致細胞攝粒作用。經由使用脂質體，特別是 脂質體表面帶有特定用於標靶細胞之配體，或者是偏好導 向至特定的器官時，可以將胺基曱酸鹽化合物集中輸送至 20 在活體内的標靶細胞内（見例如Al-Muhammed，J.
Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn5 Curr； Opin.
Biotechnol· 6:698-708，1995; Ostro，Am· J. Hosp· Pharm· 46:1576-1587, 1989) 〇 在其他情形中，較佳的製劑可以是冷凍乾燥的粉末， 52 200831501 其可含有例如下面的任何或全部：1毫莫耳濃度-50毫莫 耳濃度組織胺酸、〇.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇，在4:5 至55之pH範圍，其在使用前與緩衝劑結合。 本發明之醫藥調配物可以提供為鹽且可以與許多酸 5 形成，包括但不限於氫氯酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、 蘋果酸、琥珀酸等。鹽類趨向於更容易溶解在水性或對應 的自由態鹼形式之其他質子系溶劑中。 _ 藥學上可接受的鹽類及酯類係指藥學上可接受且具 有所要的藥理性質之鹽類及酯類。這些鹽類包括其中存在 10 於化合物中的酸性質子可以與無機或有機鹼反應而可形 成的鹽類。合適的無機鹽類包括與驗金屬例如納及鉀、 鎂、鈣及鋁所形成者。合適的有機鹽類包括與有機鹼例如 胺鹼例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡萄胺等所形成者。 15 藥學上可接受的鹽類也可包括從母體化合物的胺基 團與無機酸(例如氫氯酸及氫溴酸)及有機酸(例如醋酸、檸 B 檬酸、馬來酸及烷基-與方基-磺酸例如甲磺酸及苯磺酸) 反應所形成的酸加成鹽類。藥學上可接受的酯類包括從存 在於化合物中的缓基、磺醯氧基及膦酸氧基所形成的酯 20 類。當存在兩個酸性基團時，藥學上可接受的鹽或酯可以 是單-酸-單-鹽或酯或二-鹽或酯；且同樣地當存在兩個以 上的酸性基團時，部份或全部的這些基團可以被鹽化或酯 化。 本發明中所稱的化合物可以存在為未經鹽化或未經 53 200831501 酯化的形式，或在鹽化及/或酯化的形式，且此化合物之名 稱係同時包括原先（未經鹽化及未經酯化）的化合物及其藥 學上可接文的鹽類及酯類。本發明包括式⑴化合物之藥學 上可接受的鹽類及酯類。式(I)之對掌異構物可以存在一個 5 以上的結晶形式且其也包括在本發明之範園内。 本發明之醫藥組成物除了芳基茚並嘧啶化合物之 外，可以隨意地含有至少一種用於治療經由拮抗基質金屬 除 蛋白酶而可以改善的疾病或情形之其他醫療劑。 調配醫藥組成物之方法經揭示在許多刊物例如 10 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Second Edition.
Revised and Expanded· Volumes 1-3, Liebermam et al 編 輯；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1 -2，Avis et al 編輯；及 Pharmaceiitical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, Liebermam et al 編 l5 輯；Marcel Dekker，Inc出版，其揭示整份併於本文供參考 且用於所有之目的。 醫藥組成物通常調配成無菌、實質上等滲性且與美國 食品及藥物署的 Good Manufacturing Practice (GMP)規定 完全相容。 20 套組 含有芳基茚並嘧啶化合物之藥劑在合適的載劑中調 配後，可以將其放入合適的容器内並標示用於治療經由拮 抗基質金屬蛋白酶而可以改善的一或多種情形。據此，含 54 200831501 有至少一種用於治療此情形或與其相關的其他障礙或情 形的其他醫療劑之另一種藥劑，可以同時放在容界内並檟 示用於治療適用的疾病。此標示可以包括例如關於此^ % 在投藥的量、頻率及方法之說明。 本片 5 雖然前述的發明經由實例詳細說明用於清楚了解之 目的，從事此項技藝者將知道某些變化及修改可經由揭示 而理解且不需要在附隨的申請專利範圍内之過度實驗就 , 可實施，其係以說明呈現而不是作為限制。下面的合成圖 示及實例是陳述用已幫助理解本發明，且不是也不能構成 10 下面申請專利範圍陳述的本發明之任何限制。 通用合成圖& 本發明之代表化合物可以根據下面說明的通用合成 方法合成並說明於下面的通用圖示中。部份圖示之產物可 15 作為中間物使用供生產一種以上的本發明化合物。用於生 產本發明後續化合物的中間物之選擇是一個謹慎因人而 ’異的問題，其係在從事此項技藝者之能力範圍内。 具體地說，本發明之化合物可以根據下面合成圖示 1-21製備，其僅是代表性的方法且不是要限制在下面申請 20 專利範圍中定義的本發明之範圍。 在反應圖示中使用的驗是作為去除保護劑、酸清除 劑、鹽形成劑、溶劑等。這些鹼包括例如金屬氫氧化物、 金屬碳酸鹽、金屬破酸氫鹽、一級、二級或三級有機胺、 雜環胺或雜芳基胺。金屬氫化物、醯胺或醇鹽等也是合適 55 200831501 的試劑。 用於將乙稀基、氮或硫氧化成環氧化物、N-氧彳匕物访 生物或亞砜或砜的試劑可包括但不限於間氯過苯甲酸、過 氧單硫酸鹽(OXONE®)、過氧化氫（或脲複合物）、過醋酸、 過氧化第三丁基、二環氡乙烷、次氯酸鈉、間過碘酸鈉。 硫的氧化狀態之選擇是經由從事此項技藝者進行，但較宜 是艰。
10 15 20 酯、酿胺、醯胺衍生物、經肪酸鹽等之製備及水解是 在此項技藝中非常熟悉的合成方法。 胺類之還原性烷基化是在此項技藝中非常熟悉的方 法，其係使用醛或酮及氫化物轉移試劑例如氰基硼氫化 鈉、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋁、氫化鋁鋰等。 有機金屬化學是製備本發明化合物之一個有用的方 法。此方法在一個非限制性的實例中包括鈀_或鎳,化的 妷-碳鍵形成、碳-氮鍵形成、碳_氳鍵***及羰基化、銅_ 催化的碳_碳鍵形成、碳-氧鍵形成、及釕_催化的環閉合置 換。從事此項技藝者可以經由修改而成功地進行這此反 應，例如經由選擇適當的觸媒及配體、使用適當的溶^ 改變適當的反應溫度。 對於下面敘述的全部方法’相關的起始原料當然g 業化供應、敘述在文獻中、或可以經由從事此項技藏疋商 擇的已知方法製備。 ^者選 說及憤例 本文中使 在本文中使用時，在實例及圖示中使用的符 使與當代科學文獻中所使用的符合。具體地說， 56 200831501 用的縮寫分別具有下面的意義： 下面的縮寫及化學式具有所示的意義：
Ac = 乙醯基 Ac2〇 = 醋酸酐 Aq. = 水性 Boc = 第三丁氧羰基 Cbz = 苄氧羰基 CDCI3 = 氘化氯仿 CH2C12 或 DCM = 二氯曱烷 CHCI3 二 氯仿 CH3CN 或 = MeCN 乙腈 COPD = 慢性阻塞性肺病 Cpd 或 Cmpd = 化合物 DABCO = 1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 DBU = 1,8-二氮雜二環[5·4·0]十一碳-7·烯 DEAD = 偶氮二羧酸二乙酯 DIAD = 偶氮二羧酸二異丙酯 DIBAL = 二異丁基氫化鋁 DIPEA = 二異丙基乙基胺 DMAP = 4-二甲胺基吡啶 DME = 二曱氧基乙烧 DMF = Ν，Ν-二曱基甲醯胺 DMSO = 二曱亞石風 57 200831501
EDC1 =1 - (3 -二曱胺基丙基)-3 -乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽 Et = 乙基 Et2〇 二 *** EtOAc 或 CH3C02Et = 乙酸乙酯 FLIPR = 螢光碟圖讀數器 Fmoc 二9-芴基曱氧羰基 HOBT =1-經基苯並三唾 HPLC = 南壓液相層析儀 LAH 或 LiAlH4 二氮化銘經 LC-MS = 液相層析質譜儀 LHMDS = 雙（三曱矽烷基）氨化鋰 LiOH = 氫氧化鋰 mCPBA ― 間氯過苯曱酸 Me = 甲基 MeOH/CH3OH = 曱醇 MsCl = 甲石黃酸氯 MTBE 二曱基第三丁基醚 min(s)/h(s)， hr(s)/d(s) ~ 分鐘/小時/天 MS = 質譜，指顯示為m/z (M+H)+之數據 NH4C1 二氯化銨 N(i-Pr)2Et 二二異丙基乙基胺 58 200831501
NaH = 氫化鈉 NaHC〇3 = 碳氫化納 NaN3 = 疊氮化鈉 N&2S〇4 = 硫酸納 NMP =1-曱基_2_吼洛咬酮 NMR = 核磁共振 psi 二每平方英吋的磅數 PTLC = 製備級薄層層析法 RCM 二環閉合置換 RT/rt/r.t. 二 室溫 s = 固體 S0C12 = 亞硫隨氯 TEA 或 Et3N = 三乙胺 TFA TFAA THF TLC TMSC1 三氟乙酸 三氟乙酸酐 四氳呋喃 薄層層析法 氯三曱矽烷或三曱矽烷基氯 在圖示1-21中使用時，R14及R16獨立地是隨意經取 代的烷基或隨意經取代的芳基。 在圖示1-21中使用時，T、乃、T2、T3試劑獨立地是 親電物或可轉化成親電物的族群。這些族群包括鹵化物、 5 續酸酯、環氧化物、硫環氧化物、經基等。 在圖不1 -21中使用時’ L代表釋離基例如鹵基或石黃酸 59 200831501 酯類(例如甲苯基磺酸酯或甲基磺酸酯）。 在圖示1-21中使用時’^^、匕及匕代表保護基。 保護基是根據有機合成的標準方法（T w Greene and P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & S_)操作。保護基例如胺基甲酸酯、苄基或 經取代=衫、魏基、三苯甲基之解離，可以經由從事 此項技蟄者選擇的方法在所f的本發明化合物的合成之
10 15
不同步驟中進行。 八T ^2a及R2b獨立地是&之成 固小 w、環b、Rl、R2、R5、R6、R7、R8、R9、p、m、 ==虞=敘述’說明本發明-系列化合物合 …-員雜芳基或=;是T包括列在圖示1中的 的氮，在兩個不同指13的環a中沒有遮蔽 能基化成不同燒基化的胺、酸胺 的3 :可心 胺而得到化合物ld。 ^ 胺、嶒^脲、膦醯 個非限制性步驟。ld /I1只顯示實施此氮官能基化的數 形成之醯基化試齊丨不 除保可知到化合物(la)。醢胺 物。酐、混合的在圖*1中所顯示之《函化 肽偶合條件也合適。丨_基在驗性條件下或幾酸經由 沒有顯示在圖示物1d的―個替代途徑，其 不等於0,是用曝或肪16是意經取代的亞甲基或當m 的氮官能基化。—通原性胺基化，隨後將環a中 20 200831501
10 15
圖示1
20 圖示2，其中R2a及R2b獨立地是R2之成員，且R2、 R5、R14、P、Ρ〗、P2、P3及T是根據上述的敘述，說明α-胺基-經取代的6-至9-員不飽和的Ν-羥基内醯胺2f經由釕 試劑例如Grubb氏觸媒催化的環閉合置換(RCM)反應之合 61 200831501 成步驟（相關實例：Tetraliedron，2003，59，4501-4513; Tetrahedron Lett· 2004, 45, 9607-9610; Euro· J· 〇rg. chem· 2001，20, 3891-3897)。2f之還原（例如在氫化條件下）可得 到飽和的内醯胺2g。用於製備乙烯基甘胺酸衍生物2a的 5 一個非限制性實例是將胺基醋酸酯溴化，，隨後用格林亞試 劑取代溴（J. Chem· Soc. Perkin Trans，1998，1， 2485-2499)。羥肟酸酯2c可以在此圖示中顯示的肽偶合條 _ 件下或在例如KOH、NaOMe或LiHMDS的鹼性條件下用 〇-保護的羥基胺處理(J. Org. Chem. 2005, 70, 6925-6928) ι〇 直接轉化酯2a或使用Weinreb氏三曱基鋁條件（8丫11·
Comnrnn· 1982, 12, 989)製備。2a之同系物，其中R5不是 虱原子’可以根據文獻步驟（相關的實例：Tetrahedron, 2003，59，4501-4513; Tetrohedron，1988，44，4207-4219; Helvetica Chimica Acta· 1986, 696, 1365-77)製備。烯丙基 15 甘胺酸及均烯丙基甘胺酸衍生物2b，其中R5是氫原子， _ 是商業化供應。α-支鏈2b (R5不是氫）可以根據文獻中的 步驟（相關的實例：Eur，J· Org. Chem· 2003，1244_1263; Tetrohedron Lett· 2003, 44, 2045-2048)製備。 62 200831501 5
10 圖示2
Ar = 2,4.6-Me3Ph 15
20 根據圖示3 ’其中R5及P是根據上述的钦述，化合物 3b可以從商業化供應的N-保護之谷胺酸或2-胺基己二酸 在偶合條件下與0-保護之羥基胺經由單步驟環閉合反應 製備。Boc保護基解離後得到化合物3c。四級谷胺酸、2-經取代之2-胺基己二酸、支鏈的谷胺酸衍生物及支鏈的 2-胺基己二酸(R5不是氫）可以經由多種文獻報導的方法 (設個非限制性實例：iie/vei/cflt CTn’/wz’ca dda· 1985，68, 1507-18; ARKIVOC [www.arkat-usa.org]，2000，1(5)， 820-831; Tetrahedron Lett· 2003， 44， 1235-1238;
Heterocycles, 19905 31? 191-5; Tetrahedron Lett. 1995, 365 3247-50; Tetrahedron,, 1996, 52, 8365-8386; Bull. Korean 63 200831501 以隱H999, 20, 106_108)製備。在圖示3中概述 似方法或經由反應條件的例行修改，此3a同系物可以^ 化成同系物3c其係在環上經&取代且在…碳位置
10
3a 圖示3
3c 1, 3-胺基羥基-2-吡啶酮衍生物之製備是在圖示4中 概述，其中1及R10是根據上述的敘述。胺基可經由胺基 曱酸酯基(Pi)例如Fmoc保護且N-經基可經由+基(p2)保 I5 護。經基吼咬酮4c是經由用氧化劑例如脲過氧化氫複合
物（UHPXTetrahedron Lett· 2000, 41，2299-2302)或 mCPBA B 將吡啶環4b氧化後經由酸性水解(例如在MeOH中的2N HC1溶液迴流）製備。在鹼性條件下之N-去除保護將Fmoc 移除不會影響P2。 20 64 200831501 圖示4
P2: ¥基或經取代之爷基 10 圖示5，其中Pi、P2及P3是根據上述的敘述，說明 6-至7-員Ο-保護之N-羥基酮基-内醯胺之製備方法。胺基 酸衍生物2a的鏈烯之環氧化(從圖示2)，隨後用LiBr處理 而得到異構物溴醇5b之混合物 is 1996, 7, 2585-2593)。用氧化劑例如u比咬鏘氯鉻酸鹽將經基 氧化後得到 〇c->臭酮 5c (；Teira/^i/ron·· Aymm价y· 2002，13, 1901-1910)。經由醋水解或酸處理例如TFA (當P2是第三 丁基)將移除後’所得到的叛酸中間物可以轉化成經月亏 酸酯且隨後用溫和的驗處理而得到5d。 65 200831501 圖示5
圖不6 ’其中及R2b獨立地是R2之成員，且R2、 二、1、Pi及Ps是根據上述的敘述，說明用於製備卜至 員合雜原子的CM呆護之N_羥基環a的6g之一個代表性 方去。絲胺酸衍生物6a與6c之Mitsonobu反應得到化合 :6d。传到6d的一個替代方法是將以的經基轉化成釋離 ς L其隨後經由6c之陰離子攻擊。醇&之選擇性去除保 達(移除P2)得到羥肟酸酯。6f之Mitsonobu偶合反應後經 由去除保護而得到環化的化合物6g。6f之壤化也可以 經由將6f的羥基轉化成釋離基例如曱苯磺醯基後用鹼處 理而達成。試劑6c是商業化供應的醇或可經由文獻中熟 知的方法將羥基保護後經由羧酸或酸衍生物及胺的反應 而製備。 μ 66 200831501 圖示6 r14o
πϋ 6a 9^2 〇r sHa ^ 0 H 或 Mltsonobu 偶合 / r14〇*^\^n^P U = Ot S, -N(R2b). jP -N(R2b)CO- 〆 6b O R14〇
Pi 1)水解
SdV 一 P2 R2a 2) P3,0、NH2 偶合 o
Pi 1) Mitsonobu 或TsCl «後驗，P3 〇 2)烬去除保護 0、
NH. 6g 一=化合物6f之替代合成是概述在圖示7中， 15 ^及、獨立地是r2之成員，且R2、R5、Ri4、L、^、 20 的Ulfp根據上述的敘述。在肽偶合條件下用兩種不同 的保遵基(PJP2)將-胺基酸7a轉化成職醋，隨後卜胺 ^去除保護及用R^CHO之還原性胺化後得到7b。7b與 酉ik基氣或％酸氯7 c在鹼性條件下的酸基化或續醯化得到 7d° 7d之α-胺基去除保護可得到化合物6f。或者是，用試 劑ClC00(p-N02Ph)處理7b，隨後N-去除保護導致Te (相 關的實例·· Teim/ie办⑽ 1996, 37, 5277-5280)。7b 之 β_ 胺基也可以取代試劑7f之L且所得的酯可以水解而得到 7g。環狀化合物几可以經由將7g進行肽偶合條件或經由 用S0C12及鹼處理7§而將羧酸轉化成酿基氯且隨後環化 67 200831501 而製備。二胺基丙酸7a其中R5不是氫可以經由文獻已知 的方法(相關的實例：价C/n’m/ciz Xciiz 2004，87, 1016-1024; reira/ie办⑽ 1991，32, 2277-2280)製備。 5 圖示7
6f 圖示8、9及l〇概述式(Ib)及(Ic)化合物之替代合 其，裱a { N-赵基〜比㈣，該合成方法經在其他地方 讨論。 68 200831501 圖示8 j
nh2 R2a 8a J = OMe, Br 參考圖示1化學
10
8c
Y= -n(so2r8)-; -n(cor8)·; -n(poor8r9〉-; -n(r6)so2-; -n(r6)co-; -N(R6)PO(OR8)s -n(r6)so2n(r7)- 15
20 圖示9
9e 69 200831501 圖示ίο
10a n=〇,從圖示7 n 從圖示 8
^2a 10b 15 圖示 11，其中 m、W、環 b、Ri、R2、R5、Rl4、P、 Pi、T、Ti、T2及T3是根據上述的敘述，說明一系列的式 (Id)化合物之代表性合成，其中在式⑴中的環a是6-至9-員内目&胺其在環上可含一或兩個雜原子，且γ是磺醯基。 lla的釋離基T在鹼性條件下被硫醇取代後得到lib。lie 用含兩個親電性基團（Τι、τ2)的lld烷基化後可得到lie。 lles之硫氧化成砜後得到酸性α-碳。砜中間物之鹼性分子 =化後_ llf，其可隨後祕處理在α_碳 物進:步官能基化。試劑lld在連接 用= 、，二2取代且是商業化供應，或者是可經熟知的方法H或 20 200831501
10 圖示11
R2 11. 1)R5T3,鹼 2) (9-去除保護
15
20 圖示12，其中R2a及R2b獨立地是R2之成員，且m、 W、環 b、、R2、R5、R14、P、、T、！\、T2 及 T3 是 根據上述的敘述，說明一系列的式(lei)及(Ie2)化合物之製 備實例，其中在式(I)中的環a是不飽和或飽和的6-至9-員内醯胺。顯示在圖示2及12中經由RCM方法的鏈烯-内醯胺ZBG形成，其僅是代表性的實例，可以施行至具 有不同支架Y的其他化學系列。環閉合置換之選擇可以在 加入
之前或之後進行。 71 200831501 圖示12 r14o
11b
氧化
12a 驗
(從圖示11 :.)
12d
圖不13 ’其中R2a及獨立地是R2之成員，且m、 W、環 b、R】、R2、R5、R14、L、P、Ρ!、T、！\、T2 及 T3 是根據上述的敘述，說明絲胺酸衍生物6b的替代處理而 得到一系列的式(If)化合物其中Z是亞曱基。R2a可以是保 護基其在形成13e之前可以移除。取決於兩個親電性基團 1及A之本質，化合物13e可以經由單一步驟鹼性環化 與13c或經由雙重步驟轉化（烷基化-Mits〇n〇bu反應）製 備。化合物13e也可以經由雙重步驟序列（烷基化-醯胺形 72 200831501 成）用含一個親電性基團I及羧酸官能基的13d製備。取 決於使用的氧化劑之當量，13e之硫可以氧化成亞砜或石風。 圖示13
10
P 0 I
1)水解 2) Pl,0、 偶合 0、 H nhr22 13b
NH2
15
20 圖示13之延伸，圖示14說明具有更寬範圍的Y之化 合物的製備，其中R2a及R2b獨立地是尺2之成員，且Π1、 W、環 b、Rj、R2、R6、R7、R8、R9、R14、P 及 T 是根據 上述的敘述。化合物14c，從環氧化物14a經由親核物14b 之開環方法製備，可以在圖示14中顯示的兩種不同方式 處理。環化的化合物14f是經由14e之Mitsonobu反應或 14j之鹼性分子内環化而製備。 73 200831501 圖示14 〇 r14o〆
0 14a Υι =〇, s, -N(S02R8)-； -N(COR8)-； -N(POOR8R9)-; -N(R6)S〇2-； -N(R6)CO-; -N(R6)P0(0R8)-;-N(R6)S02N(R7)- 1)水解 2) P^〇vNH2 偶合 P-0 o b. OH 14d
P o
Mitsonobu 環化 / i)氧化
O R2b Uf U3 = u1；u2 當—一R2b
2) O-去除保護 14g Y2 = Y1； so2 u4 = u1； so2 驗環化
P-O HU T )〇
o 〆〇、 κ14〇Α^Υι-Μ^νν-Ρ1V2 15 ^2a 14j 2) P广、NH2 14i 偶备1 u2 =S; -N(R2b)-; -N(R2b)CO-； -N(R2b)S02- 0 /R1RuCT 丫、Ήπ w OH 14c
Tf2〇 o OTf 14h h-u2 鹼
I m 20 也是圖示13之一個延伸，圖示15說明中R5不是氫的 化合物(Ig)之製備其，其中R2a及R2b獨立地是R2之成員， 且m、W、環b、R〗、R2、R5、T、P丨及P2是根據上述的 敘述。取代15a之釋離基T後經由Strecker合成而得到腈 74 200831501 15c ’ 其水解成敌酸CAem· Zeii· 2001，11 2723-2725)。15d之硫的N-保護、氧化及N-去除保護後得 到〇〇_胺基羧酸i5e。胺基之R2a官能基化是經由烷基化、 蕴基化或還原性胺化達成。 5
10 圖示15
2)界去除保護 15
U = -N(R2a)-； *C〇N(R2a)- 20 圖示16，其中R2a及R2b獨立地是r2之成員，且m、 W % b、1、:R2、IU、、Rs、Ri4、p 及 τ 是根據上述 的敘述，說明一系列的式(Ih)化合物之製備其中在式(1)中 的I是羥基。α，β-不飽和的酯16b之環氧化，隨後經由陰 離子攻擊（16d)後得到三級醇16e。其他地方討論的類似轉 75 200831501 化得到式(Ih)化合物。
Η A
圖示16
〇 R14cr^Y^· 鹼: R14〇^Y^Yi bVRl 氧化 10 16a =〇； s； -n(so2r7)-; -n(cor7)-； -n(poor8r7)- -N(R6)S〇2-； -N(R6)C〇.; -N(R6)PO(OR7)-; 16b
P-O || OH： N 1)水解 2) p/〇、NH2 偶合
Y2
<Rl 1)鹼環化 HO ί 〇H 2) O-去除保護
R2a Y2
Ih bVR1 16f
圖示17，其中且m、W、環b、Ri、R6、R8、R9及P 是根據上述的敘述，說明用於製備一系列的式（Ii)化合物 之代表性實例，其中在式(I)中的環a是6-員N-羥基内醯 胺且式(I)中的R5是羥基。羥肟酸酯17b是從内酯17a (17a 之製備：Tetrahedron，1988, 44, 4207-4219;替代製備方 法：J· Chem· Soc· Chem· Commun· 1984, 2，132-133)經由經 基胺解法製備，較宜用從O-苄基羥基胺及AlMe3形成的 銘鹽，或較宜用LiHMDS處理。經基活化作為釋離基後用 鹼處理或使醇17b進行Mitsonobu條件後得到内蕴胺 17c。環氧化及後續的開環得到17e。在内醋環上經Ri取 代的17a之同系物可以經由文獻中已知的方法合成（相關 76 200831501 的實例：Tetrahedron，2003, 59, 9199-9211; J. Chem. Soc.
Perkin Transactions 1: org. & Bio-org. Chem. (1972-1999), 1981，11，2848-2863)。此内酯可以在圖示17概述之類似方 法轉化成N-經基-内醯胺。 圖示17
10
Ρ"αΝΗ2 羥基胺解 17a 〇
Ο
17c 氧化
〇 _ P/〇、N
Mitsonobu 或轉化OH成為L
Yi =0; S; -N(S〇2R8)-； -N(COR8)-； 17d -N(POOR8R9)-； -N(R6)S〇2-； -N(R6)C〇s -n(r6)po(or8)·; 1) 氧化當Y产s 2) O-去除保護
15 π 圖示18,其中且m、w、環b、Ri、T及P是根據上 述的敘述，說明式（Ij)化合物之製備方法其中在式(I)中的 環 a 是 3-經基σ定嗣。18a (18a 之製備· J· Comb· Chem· 2〇 2003, 5, 201-204)用鹵基曱基砜試劑18b (用於製備18b型 化合物之通用方法：Syn· Comm· 2004, 34, 2443-2449)烷基 化後經由酸處理之〇-去除保護或進行氫化條件後得到式 (ij)化合物。 77 200831501 圖示18
5 圖示18之一個延伸，圖示19說明具有更寬範圍的Y _ 之式(Im)化合物的製備，其中在式(I)中的Ζ是伸乙基，其 中 m、W、環1>、111、116、118、1114、1^、1[及？是根據上 1〇 述的敘述。羥基吡啶酮19b較宜經保護（19b根據文獻方法 製備：J· Med· Chem·，1990, 33, 1749-1755)成苄氧基並用還 原劑例如氫化鋁鋰處理後得到醇19c。在圖示19顯示的兩 種非限制性方法處理19c後經由0-去除保護，得到式（Iml) 及(Im2)化合物。 15 78 200831501
10 圖示19
0Rl4
19b 驗 〇 1) O-protection 2) 酯還原 Ο
N 19c
I m
Yi = -N(R6)S02-; -N(R6)C〇s -N(R6)PO(OR8)- H A
15
20 圖示2〇,其中R2,及R，獨立地是I之成員且反2是根 據上述的敘述，且Y、m、W、環b及心是根據上述在圖 示19的敘述，說明用於進一步處理式（Ikl)化合物（根據圖 示18及19製備）之代表且非限制性實例。在吡啶酮環上 經胺基甲基取代之式（Ik2)化合物是經由Mannich反應從 Ikl及從胺與醛形成的Mannich鹼製備（办n 1998, 28, 1563-1574) 〇 79 200831501 圖示20
圖示21，其中Z、m、及環b是根據上述的敘述，說 p 明用於將-W-R〗基團加入式（I)中的環b之代表性方法。製 備本發明化合物所進行的有機金屬化學並不限於圖示12 10 顯示的方法。在數個非限制性的方法中，替代的方法例如 將21a之i基T轉化成硼酸、硼酸酯或錫試劑等且隨後與 鹵化物或磺酸酯偶合也合適。方法以及反應條件之選擇應 該與式(I)化合物之製備配合。製備本發明化合物所進行的 雜環化學並不限於圖示12顯示的方法。根據有機合成的 15 標準方法（A. R. Katritzky; C.W. Rees; E.F. Scriven
Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol. 2 至 Vol. 9 B (1996) Elsevier Science Ltd.)，含適當 G 官能基例如經、 酮、鹵基曱基酮、醯胺等的基團21c可以用合適的試劑處 理而形成基團21d，其中&是雜環基， 20 200831501
V Z—Υ'
21a 圖示21
夸機金屬化學 when T = Cl, Br,!, OTf ^HO-Rt: HS-Rt 當 T = F
實例；
Suzuki; StiHe偶合：W=共價鍵 Sonigasfiiro 偶合：W=炔基 Heck反應·· W=烯基
F替代或Pd催化胺化：胺基 F替代或Ullmann偶合：W=0 F替代：W=S
X
21c 雜環形成
21d h :雜環 ίο 實例 當i G = -CHO, Rf咪唑、苯並咪唑 嘮嗤、苯並。号。坐 σ塞哇、苯並σ塞唾 15 【實施方式】 實例1 4-(4-氯-苯氧基)-Ν-(1-羥基-2-酮基-2,3,4,7_四氫-1Η-吖庚 因-3-(R)-基)-苯石黃酿胺
化合物1 81 200831501 步驟A. (1-苄氧羰基-丁-3-(R)-烯基)-胺基曱酸第三丁酯 在23·88克N-第三丁氧羰基-烯丙基-(D)-甘胺酸在200 毫升氯仿的溶液中加入32克Ν-乙基-Ν-(二甲胺基丙基)碳 化二亞胺鹽酸鹽(EDC1)、15克1-羥基苯並***、12.2毫升 5 4-Ν，Ν-二曱胺基-吡咬及15毫升三乙胺。將溶液在室溫攪 拌2小時，然後加入17.9克0-苄基-羥基胺。將反應在室 溫攪拌5天。在真空將溶液移除。然後將混合物溶解在醋 | 酸乙酯中，並用5% HC1 (aq·)溶液清洗兩次，隨後用
NaHC03 (aq·)及NaCl (aq·)溶液清洗。將水層再度萃取，並 1〇 將有機層合併及經由Na2S04⑻乾燥。將反應過濾，然後 在真空將溶劑移除。將殘留物用己烷稀釋，並將所得的固 體過濾及用己烷清洗三次。將固體乾燥後得到7.19克白色 固體。從母液另外得到3·28克物質（總共= 10.47克)。MS: 319 (M-Η)。 15 步驟B. [1-(烯丙基-苄氧基-胺基曱醯基)-丁-3-(R)-烯基]-胺 基曱酸第三丁酯 在8·36克從步驟A的（1-苄氧羰基-丁-3-(R)-烯基)-胺 基曱酸第三丁酯於100毫升四氫呋喃的溶液中加入17.8 2〇 克碳酸鉋。將反應在室溫攪拌90分鐘，然後加入14毫升 烯丙基溴。將反應在室溫再攪拌6小時。然後用NH4C1 (aq.) 溶液將反應淬滅，並用醋酸乙酯萃取。將有機層用NH4C1 (aq.)及NaCl (aq·)溶液清洗。將水層用醋酸乙酯再度萃 取，並將有機層合併及經由Na2S〇4(s)乾燥。過濾及溶劑 82 200831501 移除後得到白色油狀固體。將此物質用己烷稀釋，過濾， 然後用己烷清洗四次後乾燥。得到7·93克白色絨毛狀固 體。MS: 743 (2M+Na)，383 (M+Na)，361 (Μ+Η)。 5 步驟C. (1_苄氧基-2_酮基·2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-(R)· 基)-胺基曱酸第三丁酯 在7.93克從步驟B的[1-(烯丙基-苄氧基-胺基甲醯基)- _ 丁-3-(1〇-烯基]-胺基曱酸第三丁酯在9〇〇毫升二氯曱烷的 溶液中加入750毫克[(1，3-雙(2,4,6-三曱基苯基)-2-二亞咪 ίο 唑基)二氯（苯基亞甲基)-(三環己膦基)釕]。將反應在室溫 擾拌8小時’然後經由石夕膠用過量的二氯曱烧過濾。將二 氯曱烧層丟棄，然後將石夕膠用700毫升3:4己烧:醋酸乙酯 混合物清洗。在真空將溶劑移除，加入己烧，將固體過濾， 用己烷清洗三次並乾燥。得到6.5克淡棕色固體。MS: 687 15 (2M+Na)，355 (M+Na)。 瞻 3-⑻-胺基小午氧基]，3,4,7,氫·口丫庚因_2-酮 在4.14克（12.45宅莫耳)從步驟c的（〗_苄氧基_2_酮基 -2,3,4,7-四氫.吖庚因-3调_基）_胺基甲酸第三丁醋於 20 3G毫升二氯甲㈣溶液巾加人2()毫升三㈣酸。將反岸 混合物在室溫攪拌2小時，並在真空將溶劑移除。其次: 將反應混合物在二氯甲烧中稀釋，並用腿c〇3⑻中和 化。然後將反應混合物用NaHc〇3 (aq ；^NaC1 (叫)溶液 τ㉟將水層用-氣曱燒再度萃取兩次，並將有機層合併 83 200831501 及經由NajCM»乾燥。過濾及溶劑移除後得到3·685克紫 色黏稠油。MS: 465 (2Μ+Η)，233 (Μ+ Η)。 堂麗玉·队(1_辛氧基_2_酮基^^/，四氫-旧^丫庚因 5 -3_(R)-基M_(4-氯·苯氧基)-笨磺醯胺 拉在3.69克從步驟D的3_(R)_胺基苄氧基_u，4,7_四 氫-吖庚因-2-酮於30毫升吡唆的溶液中加入6.28克‘α- ΐ 氯-^ 氧基 )· 苯磺醯氯 。將反應在室溫攪拌 5 天 。將反應用 醋酸乙酯萃取，並用5% HC1 (aq.)清洗兩次，用NaH^〇3 1〇 (叫‘)清，兩次及用NaCl (aq.)清洗一次。將水層用二氯甲3 烷再度萃取，並將有機層合併及經由NaJOas)乾燥。將 反應混合物過濾並將溶劑去除。將混合物溶解在二氯甲烷 並，由石夕膠過遽。將二氯甲烧層丟棄。將石夕膠用醋酸乙^ 洗提，並在真空將溶劑移除。其次，加入醋酸乙酯，並在 15 Α空下收集固體。將固體用***清洗，並乾燥。得到4 59 藝 克白色固體。MS: 521 (M+Na)，499 (Μ+ Η)。 夕、驟Ρ· 4β(4-氣-本氧基)_Ν-(1-經基-2-酮基_2,3,4,7-四氣 -111^丫庚因1(R)-基)-苯磺醯胺 2〇 在257亳克從步驟E的N-(l-苄氧基_2_酮基_2 3 4 7 四n丫庚因I⑻-基)_4_(4_氯_苯氧基)_苯石黃酿胺之溶 液中加入6亳升曱磺酸。將反應在室溫攪拌16小時。將 反應倒在冰上並加入50毫升HA。將所得的固體過濾: 用私0清洗(4次)並乾燥。將固體溶解在醋酸乙酯，^真 84 200831501 空將溶劑移除後加入己烷。將所得的固體過濾並用己烷清 洗(3次），隨後乾燥。得到195毫克白色固體(化合物1)。 MS: 839 (2M+Na)，431 (M+ Na)，409 (M+H)。 5 實例2 4’-氯-聯苯基-4-磺酸（1-羥基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚 因_3-(R)-基)-驢胺
化合物2 標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟E用 15 4’-氣-聯本基-4-續酸氣代替4-(4-氮-苯乳基）-苯續酸氯而 • 合成。MS: 807 (2M+Na)，415 (M+ Na)，393 (M+H)。 實例3 N-(l-經基-2-酉同基- 2,3,4,7 -四氮-1 Η-口丫 庚因-3-(R)-基）-4-苯 20 氧基苯續酿胺
85 200831501 標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟E用4-苯乳基-苯續酿氣代替4-(4-氯-苯氧基)-苯績酿氯而合成。 MS: 397 (M+Na)，375 (M+H)。 5 實例4 N-(1-羥基 _2_ 酮基-2,3,4,7-四氫-111-吖庚因-3-(1〇_基)-4_(4- 曱氧基-苯氧基)-苯石黃酸胺
化合物4 標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟E用 4-(4-曱氧基-苯氧基)-苯磺酸氯代替4-(4-氯-苯氧基)-苯磺 15 醯氯而合成。MS: 427 (M+Na)，405 (M+H)。 •實例5 N-(l_羥基-2-酮基-2,3,4,7-四氫_1H-吖庚因-3-(R)-基）-4-(4- 二氟甲基-苯氧基)-苯石黃酿胺 20
化合物5 86 200831501 標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟E用 4-(4-二氟曱基-苯氧基)_苯續酿氯代替4-(4_氯-苯氧基)-苯 磺醯氣而合成。MS: 907 (2M+Na)，465 (M+Na)，443 (M+H)。 實例6 N-(l-羥基-2-酮基 _2,3,4,7-四氫-111-吖庚因-3-(11)-基)-4-(吡 啶_4_氧基)_苯磺醯胺
標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟E用 15 4_(吡啶-4-氧基)-苯磺醯氯代替4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯氯 • 而合成。MS: 773 (2M+Na)，398 (M+Na)，376 (M+H)。 實例7 4-(3-氯-5_三象曱基-吼咬-2-氧基）-Ν-(1-經基-2-"酮基 2〇 -2,3,4,7-四氮，IH-^Υ庚因-3_(R)_基)-苯石黃酿胺
CI
87 200831501 標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟E用 4-(3-氯-5-三氟曱基-苯氧基)_苯磺醯氯代替4-(4-氯-苯氧 基)-苯磺醯氯而合成。MS: 977 (2M+Na)，500 (M+Na)，478 (M+H) 〇 5 實例8 經基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-111-以庚因-3-(11)-基)-4-(口比 啶-2-氧基)-苯磺醯胺
化合物 15 20 標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟Ε用 4-(吼啶-2-氧基)-苯磺醯氯代替4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯氯 而合成。MS: 773 (2M+Na)，398 (M+Na)，376 (M+H)。 實例9 义(1_羥基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-lH-吖庚因-3_(R)_基）-4_(4-苯基-六氫ϋ比咬-l-基)-苯續驢胺
化合物9 88 200831501 步驟A. N-(l-苯氧基-2-酮基，2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因 -3-(R)-基)-4-鼠苯石黃S&胺 在551毫克克從實例1步驟D的3-(R)-胺基-1-苄氧基 -1,3,4,7-西氫-吖庚因-2-酮於4毫升二氯曱烷及4毫升吡啶 5 的溶液中加入565毫克4-氟-苯基-苯磺醯氯。將反應在室 溫攪拌24小時，再加入495毫克磺醯氯。將反應再攪拌 24小時，然後將反應用醋酸乙酯萃取。將混合物用5% HC1 _ (aq·)、NaHC〇3 (aq·)及NaCl (aq·)溶液清洗。將水層用醋酸 乙酯再度萃取，並將有機層合併及經由Na2S04(s)乾燥。 ίο 過濾並將溶劑去除後得到淡椋色固體。用***稀釋，過 濾，將固體用***清洗並乾燥後得到548克淡棕色固體。 MS: 391 (M+H)。 步驟B. N-(l-苯氧基-2_酮基-2,3,4,7·四氫-1H-吖庚因 15 -3-(R)-基)-4-(4-苯基-六氮^比唆-1 _基)_苯石黃酸胺 在100毫克從步驟A的N-(l-苯氧基-2-酮基-2,3,4,7-* 四氫-1H-吖庚因-3-(R)-基)-4-氟苯磺醯胺於2毫升二曱亞 颯的溶液中加入100毫克4-苯基六氫吡啶。將溶液在70 °C加熱5天。使反應冷卻，並將混合物用醋酸乙酯萃取。 2〇 將有機層用NaCl(aq.)溶液清洗兩次，隨後經由Na2S04(s) 乾燥。過濾，將溶劑去除，隨後用***稀釋。將所得的固 體過濾，用***及曱醇清洗並乾燥後得到83毫克灰色固 體。MS: 1063(2M+H)，532 (M+H)。 89 200831501 步驟C. N-(l-羥基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-111-吖庚因-3-(1〇-基)-4-(4-苯基-六氮吼咬-1-基)-苯續酿胺 在67毫克從步驟B的N-(l-苯氧基-2-酮基_2,3,4,7-四 虱-1H-口丫庚因_3巷)-4-(4-苯基-穴鼠ϋ比°定_ 1 -基)-苯石黃酉藍 5 胺中加入2毫升曱磺酸。將反應攪拌2天。然後將混合物 在水中稀釋，隨後用NaHC03 (s)中和化。將水層用醋酸乙 酉旨萃取並用NaCl (aq.)溶液清洗。將有機層分離並經由 _ Na2S04(s)乾燥。將溶液過濾，並在真空將溶劑去除。在殘 留物中加入曱醇，並將所得的固體過濾及用甲醇清洗。乾 1〇 燥後得到20毫克淡橙色固體(化合物9>MS: 905 (2M+Na)， 442 (M+H) 〇 實例10 Ν-(1-輕基-2-闕基 15 苯基-六氮。比ϋ井-1 -基)-苯績酿胺
•0^0 標題化合物是類似於實例9揭示的方法在步驟Β用1-苯基-六氫吡畊代替4_苯基六氫吡啶而合成。MS: 907 (2M+Na)，443 (M+H)。 200831501 實例11 4-(4-氣-笨乳基)-1^1-(1_輕基_2-1 同基 _2,3,4,7-四鼠-111-^7丫庚 因-3 -(R)-基)-N-(2-嗎福口林-4-基-乙基)·苯石黃酿胺
化合物11 步驟A. N-(l-苯氧基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因 -3-(R)-基）-4-(4•孰i -苯氧基）-N-(2 -嗎福咐-4 -基-乙基）-苯石黃 酸胺 在1.51克從實例1步驟E的N-(l-苄氧基-2-酮基 15 -2,3,4,7-四氳-111-吖庚因-3-(1〇-基)-4-(4_氯-苯氧基）-苯磺 醯胺於20毫升二曱亞颯（DMSO)的溶液中加入2.9克 Cs2C03 (s)及1.2克4-(2-氯乙基)-嗎福啉鹽酸鹽。將混合物 在50°C加熱1小時。使反應冷卻，然後用醋酸乙酯溶解。 將有機層用NH4C1 (aq)及NaCl(aq)溶液清洗。將水層用醋 20 酸乙酯再度萃取，並將有機層合併及經由Na2S04(s)乾燥。 過濾並將溶劑去除，然後在矽膠上用己烷-醋酸乙酯梯度 管柱層析。得到1.48克淡棕色油（80%產量）。MS: 612 (M+H)。 91 200831501 步驟B. 4-(4·鼠-苯乳基）·Ν_(1 -輕基-2-晒基·2,3,4,7_四氮 -m-吖庚因-3-(R)-基)-Ν-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-苯磺醯胺 在2·83克從步驟Α的Ν·(1-苯氧基-2-S同基-2,3,4,7-四 氮-1Η- 口丫度由基）_4-(4-氣-本氧基嗎福1^林-4_ 5 基-乙基)-苯磺醯胺之溶液中加入35毫升甲磺酸。將反應 在室溫攪拌20小時。然後將反應倒在冰上。將水層用100 毫升***清洗兩次，隨後將水層用二氯曱烷萃取(4次）。 ρ 將二氯曱烷層合併並經由Na2S04(s)乾燥。將液體過濾， 並將溶劑去除後得到淡黃色膜。用***稀釋，將所得的固 10 體過濾，用***及己烷清洗並乾燥後得到2.56克橙色固 體。MS: 522 (M+H)。 實例12 4-(4-氣-苯乳基輕基-2-S 同基-2,3,4,7-四氮-111-^1丫庚 15 因-3-(R)-基)曱基-苯石黃釀胺
化合物12 20 標題化合物是類似於實例11揭示的方法在步驟A用 曱基碘代替4-(2-氯乙基)-嗎福咁鹽酸鹽而合成。MS: 867 (2M+Na)，445 (M+Na)，423 (M+H) 〇 92 200831501 實例13 4-(4-氯·苯氧基)·Ν·( 1 _羥基-2-酮基-2,3,457-四氫_11^11丫庚 因-3-(R)-基)->；[-(2-六氫。比咬-1-基-乙基)-苯續酿胺
0 ίο 標題化合物是類似於實例11揭示的方法在步驟A用 1-(2-氯-乙基)-六氫u比咬代替4-(2-氯乙基）_嗎福0林鹽酸鹽 而合成。MS: 520 (M+H)。 "" 實例14 15
20 4-(4-氯-苯氧基)-Ν_(1·羥基-2_酮基^义义汄四氫-旧^丫庚 因-3-(R)_基）-Ν-[2-(4-曱基-六氳口比畊小基）_乙基]•苯石备酉藍
胺 標題化合物是類似於實例11揭示 的方法在步驟 Α用 93 200831501 (2乳-乙基）1-曱基-六氣吼併（Qie取 1987, 35, 1953-68)代替 4 r2 翕,萁、. B . 占…⑽Μ」 基）-嗎·林鹽酸鹽而合 成。MS: 535 (M+H)。 5 實例15 (4-氯-苯氧基)-Ν_(1_ 經基 _2•酮基·2,3,4,7ι&_ΐΗ〇α0 -3-(R)-基)-曱石黃酿胺
10
15
標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟E用（4-氯-苯基)-曱磺醯氯代替4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯氯而合 成。MS: 331.8 (M+H)。 實例16 5-溴-噻吩-2-磺酸（1_羥基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-111-吖庚因 -3-(R)-基)-醯胺 20
化合物16 94 200831501 標題化合物是類似於實例1揭示的方法在步驟E用 溴_噻吩-2-磺醯氯代替4-(4-氯-苯氧基)_苯磺醯氯而合成 MS: 368, 370 (M+H)。 ° 5 實例17 5-(4-曱氧基-苯基)-12塞吩-2-磺酸（1-經基酮基_2,3 4 7四 氫-1H-吖庚因-3-(R)-基)-醯胺 ’ ’
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化合物17 盘驟Α·⑻_5-(4-甲氧基-苯基)“塞吩·2-石黃酸(1-辛氧基_2酉同 基-2,3,4,7-四氫_1Η_β庚因-3_基)-隨胺 ‘ 15
將從實例16之(R)-5备喧吩_2_續酸(1_千氧基如同基 _2,3,4,7-四氫-1!1-吖庚因_3_基）_醯胺（1〇〇亳克，〇28韋二 耳)溶解在THF (3毫升）。在室溫下加入…甲 ^、 酸(64毫克’ 0.42毫莫耳）、碳酸鉀(8〇毫克，〇 ^ = 及肆(三苯基膦)飽（16毫克，〇.〇14毫莫耳）。將在耳） 中的混合物在丨贼的微波射照射 ^ = 應混合物過濾。將固體Μ 刀4里將所仔的反 直空乾焊彳I彳旱i 7 · •二己垸清洗，然後在 1工从後付到所要的產物（7G毫克，5 487 (M+H)。 度里 J MS· 485, 95 200831501 毛彈Β· 5-(4-甲氧基-苯基）-噻吩-2-磺酸（1-羥基同基 -2,3,4,7-四氫-111-吖庚因-3-(11)-基）_醯胺 ^ 標題化合物是類似於實例1步驟F揭示的方法製備。 MS: 410, 412 (M+H)。 實例18 ⑻冬溴-嗟吩_2_磺酸（1-羥基_2_酮基_2,3,4,7-四氩]11_1?丫 庚因-3-基)-(2-嗎福咐-4-基-乙基)_酸胺
化合物18 標題化合物是類似於實例n揭示的方法在步驟A用 5-溴·噻吩-2-磺酸（1_苄氧基-2_酮基-^^四氫心沁吖庚 因_3-(R)-基)-醯胺(得自實例16)代替N_(1_苄氧基_2_酮基 -2,3,4,7_四氫_11^丫庚因_3_(吵基)-4_(4'氯_苯氧基)-苯磺 酉&胺而合成。]VIS: 481，482 (M+H)。 實例19 4_(4-氯_笨氧基羥基_6_嗎福啡_4_基曱基_2-酮基 -2,3,4,7_四氫-1沁吖庚因-3-(11)_基)-苯磺醯胺 96 200831501
免:驟Α· [苄氧基-(2-氯曱基-烯丙基v胺基甲醯基]_丁 -3_(R)-乙烯基}_胺基甲酸第三丁酯 土 在235毫克從實例1步驟A的（1_苄氧羰基_丁_3-(幻_ 烯基)-胺基曱酸第三丁酯於8毫升四氫呋喃的溶液中加入 635毫克碳酸铯。將反應在60°C加熱60分鐘，然後加入！ 毫升2-氯-3-曱基烯丙基氯。將反應再度加熱2〇小時。然 後使反應冷卻，用NH4Cl(aq·)溶液淬滅，並用醋酸乙醋萃 取。將有機層用NH4Cl(aq·)及NaCl(aq·)溶液清洗。將水層 用醋酸乙酯再度萃取，並將有機層合併並經由Na2S04(s) 乾燥。過濾並將溶劑去除後得到白色油狀固體。在矽膠上 管柱層析（己烷/醋酸乙酯梯度），隨後將洗提份合併，將溶 劑移除後得到170毫克白色固體（57%產量）。MS: 839 (2M+Na)? 431 (M+Na) 〇 (1-苄氧基-6-氯曱基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-111-吖庚 因-3-(R)-基)-胺基曱酸第三丁酯 在Π9毫克{1-[苄氧基_(2_氯曱基-烯丙基)-胺基曱醯 基l·丁-3-(R)-乙烯基胺基甲酸第三丁酯於20毫升1，2-二 97 200831501 氣乙烧的溶液中力tr入】 > 八16毫克[(1，3_雙-(2,4,6-三甲基苯 基)_2_二亞咪唑基）二急 氟K笨基亞甲基)-(三環己基膦）釕]。 將混合物在150°C的科、士 1 J做波爐中加熱15分鐘。將此步驟重複 兩次。將各小瓶合併，# ^ t t ^ ^ 亚經由額外的二氯甲烷經由矽膠過 濾。將二氯曱烷層丟蚕 、， , ^ t 太菜，並將矽膠用300毫升1:1己烷： 酷1夂乙洗提。在真空將溶劑移除，並將殘留物經由管柱 醋^㈣弟度在石夕膠上)純化。將洗提份合併 及洛劑移除後知到238毫克灰色固體。783 (2M+Na)， 403 (M+Na)。 10 盘麗(1-苄氧基-6-嗎福唯_4_基曱基_2_酮基_2,3,4,7_四氫 K庚因冬(R)_基)-胺基甲酸第三丁酯 在234笔克（1_苄氧基_6_氯甲基_2_酮基_2,3,4,7_四氫 •1H-吖庚因-3-(R)_基胺基曱酸第三丁酯於1〇毫升乙腈的 15 溶液中加入〇·5毫升嗎福啉。將混合物在65°C加熱2小 藝日守。使反應冷部並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層用 NaHCOdaq·)及NaC1(aq )溶液清洗。將水層用醋酸乙酯再 度萃取，亚將有機層合併並經由Ν&2§〇4⑻乾燥。過濾並 將洛劑去除後得到270亳克透明液體。Ms: 454 (M+Na)， 2〇 432 (M+H) 〇 ’ 盘苄氧基_6_嗎福唯-4-基曱基_2_酮基_2,3,4,7-四 氫-1Η4庚因:Mr)._4_(4|苯氧基片醯胺… 在27〇笔克（1-苄氧基-6-嗎福啉_4_基曱基_2._酮基 98 200831501 -2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因-3-(R)-基）-胺基 丁酯於 1〇毫升二氯曱_溶液中加人5毫升三氟醋酸。將混合物 在室溫攪拌2小時。在真空將揮發物移除。其次，加入 賊叫⑻將鹽中和化。然後將混合物用二氯’甲烧萃取後 5 NaHC〇3(aq.)及NaC1(aq·)溶液清洗。將水層用二氯曱烧 再度萃取兩次’並將有機層合併並.經由Na2S〇4(s)乾燥。 然後將溶液過遽並將溶劑移除。將殘留物溶解在6毫升吼 •，，並加入3H)毫克4-(4_氯_笨氧私笨基氯。將混 f物在室溫攪拌3天。然後在真空將_移除，並將混合 ，用醋酸乙_釋。將有機層用NaHCQ3(aq.)溶液清洗三 广將水層再度萃取兩:欠，並將有機層合併並經由 a'SCX^s)乾燥。過濾並將溶劑移除後得到殘留物，將其用 =稀釋。將固體過濾、並用乙鍵清洗。乾燥後得到⑸毫 克灰色固體。MS: 620 (M+Na)，598 (M+H)。 嗣臭2 3 4 ★本乳基(1令基心嗎福嘴I基甲基_2_ 土，，4,7-四虱-1心丫庚因_3傅基)_苯石黃醯胺 在251毫克N_(1•午氧基_6•嗎福啡_4_基甲 一2,3,4,7·四氫_1H-吖庚因， 土 1 酮基 20 胺中加人8毫升曱錯酸。將反心* (4二·本氧基>千驢 後將溶_在冰上。'冰則2g小時，然 將水層用臟c〇3(s)中和化取。然後 。夺有機層用NaC1(aq·)溶液清泱祐炉ά Μ — 燦。過濾並將溶劑移除後經由石夕膠過滤並^酷酉 99 200831501 混合物(4:1)洗提。將溶劑移除，用***稀釋，將固體過濾 並乾燥後得到105毫克米黃色固體。MS: 1037 (2M+Na)， 530 (M+Na)，508 (M+H) 〇 5 實例20 (R)-4-(4-氯-苯氧基)_Ν-(1-羥基-6-曱基-2_酮基_2,3,4,7_四 鼠庚因-3-基)-苯石黃酸胺
標題化合物是類似於實例19揭示的方法（省略步驟C) 在步驟A用3-氯-2-曱基-丙烯代替2-氯-3-曱基烯丙基氯而 15 合成。MS: 424 (M+H)。
實例21 (R)-4-(4-氯-苯氧基）-N-[6-(2,6-二曱基-嗎福σ林-4-基甲 基)-1-羥基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-111-吖庚因-3-基]-苯磺醯
化合物21 20 100 200831501 標題化合物是類似於實例19揭示的方法在步驟C用 2,6_一甲基·嗎福咁代替嗎福啉而合成。MS: 424 (m+H)。 實例22 基暴(1.經基-2-酮基-1，2-二氫_吼啶-3_基)-4·苯氧基- 苯石黃Sf胺
化合物22 步-驟Α: Ν·(2-溴-吼啶-3_基)-4-苯氧基_苯磺醯胺 在溴-3-胺基吼咬(〇·69克，3.98毫莫耳)於無水吼咬 (15毫升）的溶液中在〇〇c加入4_苯氧基_苯磺醯氯（1〇3 15 課’ 3·98毫莫耳)於吡啶(3毫升）中的溶液。使所得的混合 _ 物溫熱至室溫並攪拌至TCL顯示完成反應。將反應混合 物用EtOAc稀釋並用HC1水溶液清洗。將吡啶中和化後， 將有機層用水、鹽水清洗並經由無水Na2S04乾燥。過濾 (Celite)並在真空濃縮後得到粗物質，將其經由矽膠管柱 20 (30% EtOAc/己烷）純化。MS: 405, 407 (M+H)+。 步·Ν_苄基-N_H吼啶-3·基)-4_苯氧基苯磺醯胺 在從步驟A的N-(2-溴-吡啶_3_基)-4-苯氧基-苯磺醯胺 (0·38克，0.94耄莫耳)及K2C〇3 (〇 39克，2 81毫莫耳)於 101 200831501 無水DMF (10毫升）的懸浮液中加入苄基溴（〇·13毫升，i.i3 毫莫耳）。將所得的混合物在80°C加熱過夜。將冷卻的反 應用EtOAc及水稀釋。將水層用EtOAc(x3)萃取並將合併 的有機層用水及鹽水清洗5經由無水Na2S04乾燥。並經 5 由Celite過濾。將過濾液在真空濃縮並經由管柱層析法(石夕 膠，25% EtOAc/己烷）純化。MS: 495, 497 (M+H)+。 | 步驟I· N-苄基-N-(2_溴-1-氧基-吡啶冬基M-笨氧基·苯石黃 醯胺 10 將從步驟B之N_苄基-N-(2-溴」比啶-3-基)-4-笨氧基_ 苯磺醯胺及mCPBA (最大77%，0·21克）於CH2C12(5毫升） 的混合物在室溫攪拌2天。將反應用CH2C12及水稀釋。 將有機層依序用l〇%Na2C〇3水溶液、INNaOH溶液及水 清洗。然後將有機部份在減壓濃縮並經由層析法（矽膠， 15 1% MeOH/EtOAc)純化。MS: 511，513 (M+H)+。 ^ 步驟卫· 苄基-N—(2·曱氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-4·苯氧基- 苯磺醯胺 在從步驟C的N-苄基溴-1-氧基-吡啶-3-基)-4-20 苯氧基苯磺醯胺(0.13克，〇·26毫莫耳)於無水MeOH (3 毫升）的溶液中加入Na〇Me (25重量0/〇在Me〇H中，〇 〇6 笔升）並將所得的溶液加熱至迴流。經TCL指出反應完成 犄，在減壓下將溶劑移除。將粗物質溶解在CH2Cl2並用 水清洗。經一般處理後，將粗物質經由層析法(矽膠，8% 102 200831501
MeOH/ EtOAc)純化。MS: 463 (M+H)+。 企殿· E·· N-苄基羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-4- 苯氧基-苯磺醯胺 5 將從步驟D的N_苄基-N-(2-甲氧基-1-氧基-吡啶_3_ 基)-4-苯氧基-苯磺醯胺(〇·〇8克，〇17毫莫耳)於Me〇H (2 毫升）中的溶液用2NHC1(1.5毫升)處理。將混合物在迴流 | 加熱1小時。使反應冷卻至室溫，並將溶劑移除。將所得 的固體用水及Εί：2〇/己烧混合物（1:2)清洗後得到最終產 ίο 物 〇 MS: 449 (M+H)+ 〇 實例23 N-苄基-N-(l-羥基-2-硫酮基二氫_吡啶_3_基）_4_笨
基-苯磺醯胺 I
化合物23 在從實例22步驟C的N-千基_N-(2-溴-1-氧基“比唆] 基H-苯氧基-苯磺醯胺（〇 〇6克，〇 12毫莫' DMS0/H20 (0.3毫升/2亳升）中的溶液用、水丄 (0.48毫密耳’0.026克）處理。將斛俨沾、日人此备 α物 Α 士 將所付的混合物在迴流加執 3〇分鐘。經-般處理後，將粗物質經由層析法(石夕膠，^ 103 200831501
EtOAc/己烷)純化後得到標題化合物。MS: 465 (M+H)+。 實例24 Ν-(1-羥基-2-酮基=1，2=二氫=吡啶-3-基)異丁基-4_苯氧 5 基-苯續酿胺
化合物24 實例25 N-(l-羥基-2-酮基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-Ν-曱基-4-苯氧基- 苯石黃酿胺
化合物25 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟Β用 2〇 曱基碘代替苄基溴而合成。MS: 373 (Μ+Η)。 實例26 N-(l-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基)曱基-4_對曱苯 乳基-苯續酸胺 104 200831501
化合物26 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟A用 4-對甲苯氧基苯磺醯氯代替4-苯氧基-苯磺酸氯，並在步驟 B用甲基碘代替苄基溴而合成。MS: 387 (M+H)。 10 15
20 實例27 N-乙基-N-(l-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3_基）-4-對甲苯 氧基-苯績酸胺 化合物27 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟A用 4-對曱苯氧基苯磺醯氯代替4-苯氧基-苯磺醯氯，並在步驟 B用乙基碘代替苄基溴而合成。MS: 401 (M+H)。 實例28 4-(4-氣-苯氧基輕基-2_ i同基-1，2·二氮-σ比淀-3-基)曱基·苯石黃酿胺 105 200831501
化合物28 5 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟A用 4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯氯代替4-苯氧基-苯磺醯氯，並在 步驟B用甲基碘代替苄基溴而合成。]^13:407 (^1+11)。
P ίο 實例29 N-(l-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-4-(4-甲氧基-苯氧 基)曱基-苯石黃酿胺
化合物29 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟A用 4-(4-曱氧基-苯氧基)-苯續酸氯代替4-苯氧基-苯續龜氯， 20 並在步驟B用曱基碘代替苄基溴而合成。MS: 403 (M+H)。 實例30 N-(l-經基-2_酉同基-1，2-二鼠-口比唆-3 -基）曱基-4-(4-三氣 曱基-苯氧基)-苯石黃酿胺 106 200831501
Η0'ύτΝ 化合物30 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟Α用 4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯磺醯氯代替4-苯氧基-苯磺醯 氯，並在步驟B用曱基碘代替苄基溴而合成。]^8:441 (M+H) 〇 實例31 4-(4-氯-苯氧基）-Ν-(1 -經基-4-甲基-2-嗣基-1，2-二氯-ϋ比唆 -3-基)-Ν-曱基-苯石黃酿胺
化合物31 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟Α用 20 2->臭-3-胺基-4-甲基-吼σ定代替2->臭-3-胺基_0比σ定及用4-(4_ 三氟甲基-苯氧基)-苯磺醯氯代替4-苯氧基-苯磺醯氯，並 在步驟Β用曱基碘代替苄基溴而合成。]\^:421(]^+11)。 實例32 107 200831501 N-(5-溴-1-羥基_2•酮基-；1，2_二氫-吡啶_3•基>4_(4_氯-苯氧 基)曱基_苯續酸胺
化合物32 標題化合物是類似於實例22揭示的方法合成，除了 步驟A及步驟c，其揭示如下。MS:銘5, 487 (M+H)+。 ^Α·4-(4-氯-苯氧基)-Ν_(2,5_二溴吼啶_3_基)_苯磺醯胺 在2,5_二溴！胺基吡啶(〇·51克，2·0毫莫耳）及4-(4-氯-苯氧基)_苯磺醯氯(〇·76克，2 〇毫莫耳)於無水CH2Cl2 (10 4升）的洛液中在〇 C加入τι比咬（1毫升）。使所得的混合 物溫熱至室溫並攪拌至TCL顯示完成反應。將反應混合 物用CH^Cl2稀釋並用HC1水溶液清洗。將吡啶中和化後， 將有機層用水、鹽水清洗並經由無水Na2S04乾燥。過濾 (Celite)並在真空濃縮後得到粗物質，將其經由矽膠管柱 (30% EtOAc/己烷）純化。MS: 516, 518 (M+H)+。 步驟B. 4-(4·氯·苯氧基)-N-(2,5_二溴_吡啶_3_基)曱基- 苯續醯胺 標題化合物是類似於實例1步驟B揭示的方法經由用 曱基碘代替苄基溴而合成。MS: 530,兄2 (M+H)+。 108 200831501 ¢-¾_£· 4_(4-氯-苯氧基）-N-(2,5-二溴小氧基_吼σ定_3-基)-N-甲基-苯磺醯胺 在從步驟B的4-(4-氯-苯氧基)-1(2,5-二溴-吡咬-3_ 基)曱基=苯石黃驢胺(0.53克，1.0毫莫耳)於TFA (5毫升) 5 的溶液中緩慢加入H2〇2 (30%在水中，3·7毫升）。將所得 的混合物在60 C加熱並經由HPLC監視反應。反應完成 後，在冰浴冷卻下用NaOH水溶液小心將混合物中和化， 用CH2C12(x3)萃取，然後經一般的處理。將粗物質經由層 ’析法(矽膠，l%MeOH/EtOAc)純化。MS: 546, 548 (M+H)+。 ίο 實例33 4-(4-氣-本氧基）-Ν-(1 -經基-6-甲基-2-酉同基-1，2-二氮·吼口定 -3-基曱基-苯石黃酸胺
• 化合物33 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟Α用 2-溴-3-胺基-6-曱基-吼咬代替2-溴一3-胺基-0比唆及用4-(4-三氟曱基_苯氧基)-苯礦醮氯代替4-苯氧基-苯續酿氯，並 在步驟B用曱基碘代替苄基溴，且步驟C後進行實例32 步驟C而合成。MS: 421 (M+H)+。 109 200831501 實例34 Ν·(1-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-N-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-4-對曱苯氧基-苯磺醯胺 5 0
化合物34 10 15
20 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟A用 4-(4-甲基-苯氧基)-苯磺醯氯代替4-苯氧基-苯磺醯氯，並 在步驟B用4-(2-氯-乙基)-嗎福咁代替苄基溴而合成。MS: 486 (M+H)+。 實例35 4-(4-氮-本氧基輕基_2- S同基·1，2-二氮-吼唆-3-基)(2-嗎福σ林-4-基-2-嗣基-乙基)-苯石黃驢胺
欧 化合物35 標題化合物是類似於實例22揭示的方法在步驟Α用 110 200831501 4-(4-氯-苯氧基)-苯續酸氯代替4-苯氧基-苯續酸氯，並在 步驟B用2-氯-1-嗎福σ林-4-基-乙晒代替午基漠而合成。 MS: 520 (Μ+Η)+。 5 實例36 4 -氣-聯本基-4-續酸（1 -經基-2·晒基-1，2-二氮-0比咬-3-基）_ 曱基-醯胺
化合物36 標題化合物是類似於實例22揭示的方法合成，除了 在步驟Α用4-氯聯苯基磺醯氯代替4-苯氧基-苯磺醯氯， 15 及在步驟B用曱基碘代替苄基溴而合成。MS: 441 (M+H)+。 ’ 實例37 4-(4-氣-苯乳基)-N-(2-甲氧基-吨唆-3-基)-苯續酸胺
CI 20 步驟A. 4-(4-氣-苯乳基)-N-(2-曱氧基比唆-3-基)-苯石黃酸 111 200831501 胺 標題化合物是類似於實例22步驟A揭示的方法合 成’經由用2-曱氧基-3-胺基-吡啶代替2_溴_3_胺基-吡啶及 5 參 10 15
20 用4-氯聯苯基磺醯氯代替4_苯氧基_苯磺醯氯。MS: 391 (M+H). 〇 舰』·冬氯-笨氧基)_N-(2-甲氧基_1_氧基-吡啶-3-基)- 苯石黃酿胺 在從步驟A的4-(4_氯-苯氧基)-N-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺醯胺(0·39克，ΐ·〇毫莫耳)於無水cH2Cl2 (10毫升） 的溶液中在o°c加入脲過氧化氫複合物⑴· 197克，21毫莫 耳）。然後將三氟醋酸酐(〇·42克，2.0毫莫耳）缓慢添加至 反應混合物（反應是放熱）。經3〇分鐘後，使反應溫熱至室 溫並攪拌3小時。將反應用Na2C03水溶液淬滅並攪拌15 分鐘以破壞任何殘留的過氧化物。經一般的處理（CH2C12 萃取)後，將粗物質經由層析法(矽膠，8〇/〇 MeOH/EtOAc) 純化後得到所要的產物。MS: 407 (M+H)+。 步驟C· 4_(4_氯-苯氧基)_N-(1-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶 -3-基)-苯續酿胺 標題化合物是類似於實例22步驟D揭示的方法合 成。MS: 393 (M+H)+。 實例38 112 200831501 N-(l-羥基-2-酮基-1，2-二氫·吡啶-3-基)甲基-4-對曱苯 氧基-苯磺酸胺
化合物38 5 _ 標題化合物是類似於實例37揭示的方法合成，經由
P 在步驟A用4-對曱苯氧基-苯磺醯氯代替4-氯聯苯基磺醯 ίο 氯。MS: 373 (M+H)+。 實例39 N-(1·經基-2-闕基_1，2_二氮-°比°定-3-基)曱基-4-(4-三氣 甲氧基-苯乳基)-苯石黃酿胺 15
化合物39 20 步驟A· 14-(2->臭-11比咬-3-基)-4·鼠-苯石黃酸胺 在3-胺基-2-溴-吡啶(0·4克，2·3毫莫耳)於二氯甲烷(4 毫升）及吡啶(4毫升）的溶液中一次整份加入4-福-苯磺醯 氯(0.45克，2.3毫莫耳）。將混合物攪拌過夜。將混合物用 二氯甲烷稀釋並用飽和的NaCl溶液清洗。將有機層經由 113 200831501 硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物經由層析法(2-5% EtOAc在 二氯曱烷）純化。MS: 331.8 (M+H)+。 盘，驟Β· Ν-(2_溴』比咬-3-基)-4-氟·Ν_甲基-苯石黃蕴胺 5 10 15
20 在從步驟Α的1(2_溴-吼淀-3-基)冰氟-苯績醯胺(〇.3 克，0.9毫莫耳)於DMF(4毫升）的溶液中加入Cs2CO3(0.4 克，1·3毫莫耳）。在室溫下將碘化甲烷(0128毫升，2毫 莫耳）添加至混合物中。將混合物攪拌5小時後用EtOAc 稀釋並用飽和的NaCl溶液清洗。將有機層經由硫酸鈉乾 燥並濃縮。將粗產物經由層析法(3_4% EtOAc在二氯甲烷） 純化。MS: 344·9 (M+H)+。 翅C· N-(2-溴_吼啶-3_基)-N-曱基_4_(4-三氟曱氧基-苯氧 基)-笨續醯胺 在從步驟B的N-(2->臭-口比咬·^·基)-4-氟-N-曱基-苯石黃 醯胺(〇·1克，0·28毫莫耳)於二甲基乙醯胺(2毫升）的溶液 中加入K2C〇3 (0.08克，1.0毫莫耳)及4_三氟甲氧基酚 (0.051克，0.28毫莫耳）。將混合物在13〇。〇微波/加熱 (PMAX 130 on CEM Reactor)經15分鐘。將反應混合物用 EtOAc稀釋並用飽和的NaCl及水清洗。將有機層經由硫 酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物經由層析法(20—50% EtOAc在 己烷)純化。MS: 502·6 (M+H)+。 免驟D-· N-(2-溴小氧基-π比啶_3_基曱基-4-(4-三氟曱氧 114 200831501 基-苯氧基)-苯績醯胺 將從步驟C的N_(2-溴比鳴>3-基)_N-甲基-4-(4-三氟 曱氧基_苯氧基)-苯磺醯胺(〇·1克，〇·19毫莫耳)添加至H202 V在水中的30%溶液)(2毫升)及三氟醋酸(3毫升）之溶液。 將溶液在60°C加熱2小時。用氫氧化鈉溶液將反應混合物 中.和至pH 7。用EtOAc萃取並用水清洗。將有機層經由 硫酸納乾燥並濃縮。將粗產物經由層析法（i_5% MeOH在
EtOAc)純化。MS: 518·8 (M+H)+，1038.7 (2M+H).。 步-驟Ε_· Ν_(2·曱氧基氧基-σ比啶基;曱基-4-(4-三氟 曱氧基-苯氧基)-苯磺醯胺 在從步驟D的N-(2-溴-1-氧基-吡啶-3-基）甲基 -4-(4-二氟甲氧基_苯氧基)_苯續醯胺(〇 〇5克，〇 〇9毫莫耳) 於4宅升MeOH的溶液中加入在甲醇中的NaOMe溶液 (0·5Μ)(0·23毫升，0J1毫莫耳）。將溶液加熱至迴流並擾 拌4小時。經由加入11〇：1溶液(〇11^)將溶液中和至1)117。 將溶液用二氯甲烷萃取。將有機層經由硫酸鈉乾燥並濃 縮。將粗產物經由層析法(2_6% Me〇H在EtOAc)純化。 MS: 471·0 (M+H)+。 皇遵_ζ· 羥基_2_酮基二氫^比啶各基）_Ν_甲基 -4-(4-二氟甲氧基_苯氧基)_苯磺醯胺 在從步驟E的队(2-甲氧基氧基·吡啶-3-基)_沁曱基 -4-(4-二氟甲氧基_苯氧基苯磺醯胺(〇〇5克，〇1毫莫耳） 115 200831501 於二氯甲烷（1毫升）的溶液中加入5毫升(6N) HC1溶液。 將溶液在迴流加熱2小時。在減壓下將溶劑移除。將粗物 質（化合物39)經由在醋酸乙酯/己烷中再結晶而純化。MS: 457.0 (M+H)+，479.〇(M+Na)、 5 10 15
20 實例40 4’-氯-聯苯基冰磺酸（1-羥基-2-酮基-1，2·二氫-吡啶！基)-醯胺
化合物40 步释A· (2-曱氧基-吡咬-3-基)-胺基甲酸苄酯 在3-胺基-2-曱氧基吡啶（3.93克，3L7毫莫耳）於 THF/H2〇 (1:1)(12〇 毫升）之溶液中加入 Cs2c〇3 (12 4 克， 38.0毫莫耳)及氯甲酸苄酯（5·33毫升，37·9毫莫耳)並將反 應在室溫攪拌5小時。將混合物用水稀釋，用Et0Ac萃取， 經由MgS〇4乾燥，過濾並將溶劑移除。將粗產物經由層 析法(石夕膠，25% EtOAc/己烷）純化。MS: 259 (M+H)+。 步輕· (2_甲氧基-1-氧基-吡啶-3-基)-胺基甲酸苄酯 將從步驟的（2_曱氧基-吡啶-3-基)-胺基曱酸苄酯（6.26 克’ 24·2毫莫耳)溶解在無水CH2C12 (180毫升)並將脲過 116 200831501 氧化氫複合物(6.28克，67·9毫莫耳)添加至溶液’其係冷 卻至0°C。然後缓慢將TFAAP·1毫升，65·5毫莫耳）添加 至反應混合物(反應是放熱）。使反應溫熱至室溫並攪拌過 夜。將反應用Na2S203水溶液淬滅並攪拌15分鐘以破壞 5 任何殘留的過氧化物。然後將混合物進行一般的處理。將 所得的殘留物經由層析法(矽膠，8%MeOH/EtOAc)純化。 MS: 275 (M+H)+。 ^ 步驟C. (1-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-胺基曱酸苄 10 酯 將從步驟B的（2-甲氧基-1-氧基吡啶-3-基)-胺基曱酸 苄酯（1·7克，6·2毫莫耳）於MeOH (15毫升）的溶液用1〇 毫升HC1溶液(2N)處理並將所得的溶液在迴流加熱30分 鐘。使反應冷卻至室溫並移除大部分的溶劑。將產物過濾 15 成白色固體並用水清洗。MS: 261 (M+H)+。 ^ 步-驟D· (1-苄氧基-2-酮基-1，2·二氫吡啶_3_基)·胺基曱酸 辛酉旨 在從步驟C的（1-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-胺 2〇 基甲酸苄酯（1·5克，5.76毫莫耳)及K2C03 (1.59克，11.5 毫莫耳)於播水DMF (15晕升）的懸浮液中加入辛基溴（〇·82 宅升’ 6·91宅莫耳）。將反應混合物在室溫擾掉2小時並 用水稀釋。一般的處理(EtOAc萃取)及經由層析法(矽膠， 25% EtOAc/己烷）純化後得到所要的產物。MS: 351 117 200831501 (M+H).。 童塵i· 3-胺基-1-苄氧基_1H_吡啶_2•酮氫溴酸鹽 在從步驟D的（1苄氧基-2-酮基-l，2-二氫-吡啶-3-基)-5 胺基曱酸卞酯（1·8克，5·14亳莫耳)於CH2C12 (12毫升）的 溶液中在0C及N2下加入Ac〇H中，8亳升）。 將反應溶液在0°C攪拌4小時後加入CDCi3/己烷（1:2)。出 _ 現黏稠的膠體。將溶劑倒除並再加入CDCl3/己烷（〗·3)至膠 體殘留物。攪拌導致固體形成。過濾並用己烷/Et2〇清洗 10 後得到 HBr 鹽。MS: 217 (M+H)+。 步懸』· 氯-聯苯基石黃酸(1_苄氧基-2-酮基-1，2-二氫一吼 ϋ定-3-基)-酸胺 標題化合物是根據實例32步驟Α揭示的方法從步驟 15 E的3_胺基-1-苄氧基_1H_吡啶-2-酮氫溴酸鹽及4，-氯-聯苯 基-4-磺醯氯製備。MS: 467 (M+H)+。 » 步驟G. 4’·氯-聯苯基-4-續酸（1-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡 咬-3-基)_隨胺 20 將4，-氯-聯苯基-4-磺酸(1-苄氧基-2-酮基-1,2-二氫-吼 啶-3-基)-醯胺(40毫克，0.086毫莫耳)於MeS03H (0.7毫 升）中的溶液在室溫攪拌5小時。將冰水加入反應並將所 得的固體過濾及用水清洗。將所得的固體（化合物40)用 Et20/己垸清洗兩次。MS: 377 (M+H)+。 118 200831501 實例41 3-(4’-溴-聯笨_冬氧基，甲基)小經基]吡啶_2_酮
_ 步驟A (2-甲氧基-吡鳴>3-基)-甲醇 ’在NaBH4 (0.075克，2·04毫莫耳)於無水Et〇H (1〇毫 10 升）的溶液中，在-40°C及N2下逐滴加入2·甲氧美吡# 3 甲酸(〇·98克，7」5毫莫耳)於EtOH (2毫升）中^容液，將 反應混合物在-40°C攪拌45分鐘後用鹽水小心淬滅。、四埶 至室溫後，將反應溶劑移除後用Et0Ac及水稀釋。將 用EtOAc(x2)萃取並將合併的有機層用水、鹽水清洗並^ !5 由黑水NaJO4乾燥。將混合物經由Celite-石夕膠過液。'在 減壓下濃縮後得到產物，其不再純化而進行下一個&驟。 H NMR (300 MHz，CDC13) 8.13 (m，1H)，7·63 (m iH) 6.90 (m，1Η)，4·67 (s，2H)，4·02 (s，3H)。 ’ ， 20 舰B一· 3-(4，-漠-聯苯-4-氧基甲基)-2_曱氧基_吼唆 在PPh3 (0.53克，2·03毫莫耳)及DIAD (〇 4毫升，2的 宅莫耳)於無水THF (3耄升)在〇 c的混合物中加入從步驟 A的（2-曱氧基-吡咬-3-基)-曱醇(〇·ΐ8克，L27毫莫耳)及4， 溴-聯苯-4-醇(0.33克，1.33毫莫耳)於無水THF (2毫升) 119 200831501 5 10 15
20 之混合物。經1小時後，使反應溫熱至室溫並經由TLC 監視。反應完成後(〜4小時），將反應混合物在真空濃縮並 用EtOAc稀釋。將沈澱物過濾。將過濾液進行一般的處 理。將所得的粗產物經由層析法(矽膠，15% EtOAc/己烷） 純化後得到標題化合物。MS: 370, 372 (M+H)+。 步驟C. 3-(4’-溴-聯苯-4-氧基甲基)-2-曱氧基-吡啶1-氧化 物 將從步驟B的3-(4’-溴-聯苯-4-氧基曱基)-2-曱氧基-吡啶(0.19克，0.51毫莫耳）及mCPBA (77%最大，0.25克， 1·13毫莫耳）於二氯甲烷(5毫升）的混合物在室溫攪拌3 天。將反應用二氯曱烷稀釋並用Na2C03水溶液、lNNaOH 溶液、水及鹽水清洗。將有機層經由無水K2C03乾燥並經 由Celite過濾。將過濾液在真空濃縮並將殘留物經由層析 法(石夕膠，10% MeOH/EtOAc)純化後得到所要的產物。MS: 386, 388 (M+H)+。 5lS_D. 3-(4’-漠-聯苯-4_氧基曱基)-1-經基-1Η·吼咬-2-酮 將從步驟C的3-(4’-溴-聯苯-4-氧基曱基)-2-曱氧基-吡啶1·氧化物（0.045克，〇·12毫莫耳)於MeOH (1毫升） 的溶液用2NHC1 (1.5毫升)在迴流下處理1小時。將反應 合物在減麼下 >辰細並將所得的物質（化合物41)用水及 Et2〇/己烷（1:5)清洗後得到標題化合物。MS: 372，374 (M+H)、 120 200831501 實例42 N-(1 -經基-2-闕基-1，2-二氮-0比°定-3-基曱基）-N-(4-對曱苯 氧基-苯基)-曱磺醯胺
5 w ίο 15
20 步驟A. 3 -氣甲基-2-曱氧基-啦唆 在從實例42步驟A的（2-曱氧基-吡啶-3-基)-曱醇(0.38 克，2.74毫莫耳）及三乙胺(0·5毫升，3·56毫莫耳)於6毫 升CH2C12的溶液中在0°C加入甲磺醯氯(0.26毫升，3.29 毫莫耳）。經1小時後，使反應溫熱至室溫並攪拌過夜。 將反應混合物進行一般的處理後得到粗產物，將其經由層 析法(矽膠，25% EtOAc/己烷）純化。4 NMR (300 MHz， CDC13) 8.15 (m，1H)，7·67 (m，1Η)，6·91 (m，1H)，4·60 (s， 2H)，4.02 (s，3H)。 步驟B. N-(4-對曱苯氧基-苯基)-曱磺醯胺 在4-對曱苯氧基-苯基胺(0.87克，4.38毫莫耳)及吡啶 (0.52毫升，6.53毫莫耳)於無水CH2C12 (10毫升）的溶液 中，在N2及0°C下逐滴加入曱磺醯氯(0.41毫升，5.26毫 莫耳）。將混合物在0°C攪拌1小時後倒入CH2Cl2/H2O(10 毫升/10毫升）。將有機層用2N HC1 (aq)(3毫升）、H20、 121 200831501 鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並經由Celite過濾。移除溶劑後， 將粗產物經由層析法(矽膠，45% EtOAc/己烷）純化後得到 標題化合物。MS (EI) 278 (M+H)+。 5 盘邀！· N-(2-曱氧基-吡啶-3-基曱基)-N-(4_對甲苯氧基-苯 基)-甲續驢胺 將攸步驟A的3-氣曱基-2-曱氧基比咬(〇·2克，1.29 k 毫莫耳）、從步驟Β的Ν-(4-對甲苯氧基-苯基)_曱磺醯胺 ’ （〇·38克，1·35毫莫耳)及K2C03 (〇·44克，3.22毫莫耳)在 〇 無水DMF (5毫升）的混合物在70°C加熱過夜。然後將反應 用EtOAc/H2〇稀釋。將水層用EtOAc(x2)萃取並將合併的 有機層進行一般的處理。將所得的粗產物經由層析法（矽 膠，40% EtOAc/己烧）純化後得到所要的產物。ms (EI) 399 (M+H)+ 〇 5 步驟D· N-(2-甲氧基-1-氧基比咬-3_基甲基)_n_(4-對甲苯 •氧基-苯基)-甲石黃.月女 標題化合物是類似於實例41步驟C揭示的方法從步 驟C的N-(2-甲氧基比啶-3-基甲基)_N_⑷對曱苯氧基-苯 ：〇 基)_甲磺醯胺合成。MS (EI) 415 (M+H)+。 步驟Ε· Ν-(卜羥基-2-酮基·1，2-二氫-σ比σ定基曱基)_Ν-(4-對曱苯氧基-苯基)_甲磺胺 標題化合物是類似於實例22步驟D揭示的方法從步 122 200831501 驟D的N-(2-曱氧基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對曱苯 氧基-苯基)-曱磺醯胺合成。MS (EI) 401 (M+H)+。 實例43 5 N-(l-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3·基曱基）-N-[4-(4-三氟 曱基-苯氧基)-苯基]-甲磺醯胺
10
CF, 標題化合物是類似於實例42揭示的方法經由在步驟 B用4-(4-二氟曱基-苯氧基)-苯基胺代替4-對曱苯氧基-苯 基胺而合成。MS (EI) 455 (Μ+Η)+。 實例44 Ν-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-經基-2-嗣基-1，2-二氮-吼 啶-3-基甲基)-甲磺醯胺
標題化合物是類似於實例42揭示的方法經由在步驟 123 200831501 B用4-(4-氣-苯氧基)-苯基胺代替4-對曱苯氧基-苯基胺而 合成。MS (EI) 421 (M+H)+。 實例45 5 Ν·(4-丁基-苯基)-Ν-(1-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基甲 基)-曱磺醯胺
10 標題化合物是類似於實例42揭示的方法經由在步驟 B用4_ 丁基-苯基胺代替4-對曱苯氧基-苯基胺而合成。MS (EI) 351 (M+H)、 15
實例46 N-(4- 丁氧基-苯基）-Ν_(1 -經基-2 -1同基-1，2 -二氮-0比唆-3-基 曱基)-曱磺醯胺
20 標題化合物是類似於實例42揭示的方法經由在步驟 124 200831501 B用4-丁氧基-苯基胺代替4-對甲苯氧基-苯基胺而合成。 MS (EI) 367 (M+H)+。 實例47 5 ❿ 10 15
20 N-(l-羥基-2-硫酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基曱基）-N-(4-對曱 苯乳基-苯基)-甲續@藍胺
化合物47 步驟A. (2-溴-吡啶-3-基)-曱醇 標題化合物是類似於實例41步驟A揭示的方法從2-溴-吡啶-3-曱醛合成。1H NMR (300 MHz，CDC13) 8.30 (m， 1H)，7.84 (m，1Η)，7.32 (m，1Η)，4·77 (s，2H)。 步驟B. 2->臭-3-氮曱基-〇比σ定 標題化合物是類似於實例42步驟Α揭示的方法合 成。1H NMR (300 MHz，CDC13) 8.32 (m，1H)，7·84 (m，1H), 7.32 (m，1H)，4·68 (s，2H)。 步驟C. (2-溴-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4-對曱苯氧基-苯 基)-曱石黃趨胺 標題化合物是類似於實例42步驟C及步驟D揭示的 125 200831501 方法從步驟B的2_溴-3-氯曱基-吡啶及N-(4-對甲苯氧基-苯基)-曱磺醯胺合成。MS (EI) 463, 465 (M+H)+。 5 10 15
步驟卫_ Ν-(1-羥基-2_硫酮基·1，2-二氫-吡啶-3-基曱 基)-Ν-(4-對曱苯氧基-苯基)-曱磺醯胺 在從步驟C的(2->臭-1 -氧基-σ比σ定-3-基曱基)-Ν-(4-對甲 笨氧基-苯基)-甲磺醯胺(0·1克，〇·22毫莫耳)於h20/DMS0 (2毫升/1毫升）的溶液中加入NaHS水合物（0.048克，〇·86 晕莫耳）。將反應溶液在1〇〇。〇加熱1·5小時後用1N HC1 ^溶液酸化。將所得的混合物用Et0Ac萃取。將有機層進 行一般的處理後得到粗物質，將其經由層析法 曰
EtOAc/己烷）純化後得到所要的產物。M e j 實例48 ^(1-經基-4-曱基-2,基n斗定_3•基 對甲苯氧基-苯基)-甲磺醯胺 ）（
化合物48 20 標題化合物是類似於實例41步驟A經由用厶甲氧基 4-甲基-魏-3·曱輕代替2_f氧基_錢_3_甲酸及實例ς 126 200831501 揭示的方法合成。MS (m) 415 (M+H) 實例49 曱苯氧基-本基)-甲石黃酸胺
化合物49 皇驟Α· (5->臭一甲氧基-吡咬-3-基甲基)-(4-對曱苯氧基-苯 基胺 將5-溴-2-甲氧基_吡啶_3_曱醛(〇·87克，4 03毫莫耳） 於無水MeOH (15毫升）中的溶液用4_對甲苯氧基_苯基胺 (0·88克，4.43毫莫耳)處理並迴流2·5小時。將溶液冷卻 至0°C並用NaBH4(0.38克，KU毫莫耳）緩慢處理。將反 應在室溫授拌過夜。再度加入NaBH4 (0.38克，10.1毫莫 耳)並將反應持續攪拌6小時。將溶劑移除並將殘留物分 配在CH2C12 (20毫升)及水(10毫升)之間。將有機層進行 一般的處理後得到粗物質。層析純化(矽膠 ，25% EtOAc/ 己烷)後得到產物。MS (EI) 399, 401 (M+H)+。 翅Β· N_(5U-曱氧基-吡啶-3-基甲基)-Ν-(4-對曱苯氧 基-本基)-甲石黃酿胺 127 200831501 在從步驟A的（5-溴-2-曱氧基-吡啶-3-基曱基)-(4-對甲 苯氧基-苯基)_胺(〇·73克，1.82毫莫耳)於CH2C12/吡啶(6 毫升/3毫升）的溶液中在〇。〇逐濟加入曱磺醯氯(〇17毫 5 10 15
20 升’2.2晕莫耳）。使所得的混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。 然後將反應用Cl^d2稀釋並用HC1水溶液(3切清洗以去 除吡啶。然後將有機層進行一般的處理。將粗產物經由層 析法（矽膠，30% EtOAc/己烷）純化。MS (EI) 477, 479 (M+H)+。 ’ N-(5-溴-2-甲氧基小氧基-Π比啶_3_基f基^^⑷對 曱苯氧基·'笨基)-甲磺醯胺 標題化合物是類似於實例37步驟B揭示的方法從步 驟的N-(5-溴-2-曱氧基-吡啶-3-基甲基對曱苯氧 基-笨基)_甲磺醯胺合成。MS (EI) 493, 495 (m+h)+。 Ν-(5-漠_!_經基_2酮基_ 1，2_二氫“比啶_3_基甲 土）N_(4對曱本氧基_苯基)_曱石黃蕴胺 標題化合物是類似於實例22步驟D揭示的方法從步 ” f，N-(5。臭〜2_曱氧基氧基比唆-3-基曱基)-N_(4-對 甲苯氧基-苯基>甲磺醯胺合成cMS (EI) 479, 48i (M+H)+。 實例50 N ，每基_2_酉同基_152_二氫』比口定_3_基)_乙基]善⑷對 甲笨氧基·苯基)_甲磺醯胺 128 200831501
化合物50 步驟九1-(2->臭-σ比咬-3_基)-乙醇 在2-溴』比啶冬甲醛(〇·14克，0.75毫莫耳)於無水THF p (10毫升）的溶液中在-20°C逐滴加入曱基漠化鎂（1 ·4Μ， 〇·59毫升，〇·82毫莫耳）。使反應溫熱至〇°C經20分鐘後 10 用氯化銨水溶液淬滅。一般的處理後得到粗物質，將其經 由層析法(矽膠，40% EtOAc/己烷）純化。4 NMR (300 MHz, CDCI3) 8.30 (m5 ih)9 7.96 (m? IH)? 7.34 (m? 1H)? 5.21 (q9 1H)，1.54 (d，3H)。 步肩B_. 甲氧基-吡啶-3-基)-乙基]-N-(4-對甲苯氧 基-苯基)-甲磺醯胺 在 pPh3(〇.26 克，1·〇 毫莫耳)及 DIAD(0.2 毫升，1.〇 毫莫耳)於無水THF (3毫升）的溶液中在0°C加入從步驟A 的1-(2-溴·吡啶_3_基)_乙醇(〇14克，〇·67毫莫耳)及從實例 42步驟Β的沁(4-對甲苯氧基-苯基)·甲磺醯胺(0.19克， 0·7毫莫耳)於無水THF (2毫升）的溶液。經1小時後，使 反應溫熱至室溫並攪拌3小時。然後將反應在減壓下濃 縮。將殘留物用EtOAc稀釋並將沈澱物過濾。將過濾液進 行一般的處理。將粗物質經由層析法(矽膠，30% EtOAc/ 129 200831501 己烷)純化後得到所要的產物 。MS (EI) 413 (M+H)+ 〇 步二彈C· 羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-乙 基]-Ν-(4·對甲笨氧基-苯基)_甲磺醯胺 5 10 標題化合物是類似於實例41步驟C及步驟D揭示的 方法從步驟Β的N-[l-(2-曱氧基-吡啶-3-基)-乙基]-Ν-(4-對曱苯氧基-笨基)_曱磺醯胺合成。MS (ΕΙ) 415 (Μ+Η)+。 實例51 N-(l-經基-5-曱基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基曱基)-Ν-(4- 對曱本氧基-苯基)-曱石黃蕴胺
15
20 步驟Α. (2-溴-5-曱基-吡啶-3-基)-甲醇 在2-溴-5-曱基-菸鹼酸乙酯（0.4克，1·63毫莫耳)(根據 Ponticello’s 方法 J· Org· Chem·，1978, 43, 2529-2535 合成） 於Et20 (10毫升）的溶液中在-78°C逐滴加入LiAlH4 (1.0M 在THF，1·79毫升，1·79毫莫耳）。完成添加後，將懸浮 液在-78°C攪拌1小時。在-78°C小心加入EtOAc隨後逐滴 加入水。將有機層進行一般的處理後得到產物其不再純 化。1H NMR (300 MHz，CDC13) 8.13 (m，1H)，7·68 (s，1H)， 130 200831501 4.73 (s，2H)，2·33 (s，3H)。 步驟B. N-(2-溴-5-曱基-1-氧基-吡啶-3-基甲基)-N-(4_對曱 苯氧基_苯基)-甲續酿胺 5 標題化合物是類似於實例41步驟B及步驟C揭示的 方法從步驟A的（2-溴-5-曱基-吡啶-3-基)-曱醇及從實例42 步驟B的N-(4-對曱苯氧基-苯基)-曱磺醯胺合成。MS (EI) 蠢 477, 479 (M+H)+。 罾 ίο 步驟C. N-(2-曱氧基-5-甲基-1·乳基-口比咬-3_基甲基)-N-(4_ 對曱苯氧基-苯基)-曱磺醯胺 將從步驟B的N-(2-溴-5-甲基-1-氧基-吡啶-3-基曱 基)-N-(4-對甲苯氧基-苯基)-甲磺醯胺(0.52克，1.09毫莫 耳)於無水MeOH (10毫升）中的溶液用NaOMe (25重量％ 15 在MeOH中，0.28毫升，1·22毫莫耳）處理並將反應加熱 迴流3.5小時。將溶劑移除並將殘留物用CH2C12及水稀 β 釋。將有機層進行一般的處理。將粗物質經由層析法（石夕 膠，6% MeOH/EtOAc)純化後得到所要的產物。MS (ΕΙ) 429 (M+H)+。 20 步驟D. N-(l-經基-5-甲基-2-酉同基-1，2-二氮-口比°定-3-基曱 基)-N-(4-對曱苯氧基苯基)-曱石黃酿胺 標題化合物是類似於實例22步驟D揭示的方法從步 驟C的N-(2-曱氧基-5-曱基-1 -氧基-。比σ定-3-基曱基)-N-(4- 131 200831501 對曱苯氧基-苯基)_曱磺醯胺合成。燃（m)化（M+H)+。 實例52 5 羥基-2-酮基-5-苯基-1，2-二氫-吡啶_3_基甲基)善(4-對甲苯氧基-苯基)-曱磺醯胺
⑩ 10 免驟厶· 甲氧基-5-苯基-咄啶_3_基曱基)_N-(4_對曱苯 氧基-苯基)-曱磺醯胺 15
20 將從實例49步驟A的溴-2-甲氧基_吡啶_3_基曱 基)-N-(4-對曱苯氧基-苯基)_甲磺醯胺(〇16克 ，0.33毫莫 耳)及苯基硼酸(0.059克，0.49亳莫耳)於二噚烷/H2〇 (2毫 升/0.5毫升）中的溶液用NafO3 (〇11克，i 〇毫莫耳)及 PdCl2dppf.CH2Cl2複合物(23.8亳克，〇〇33毫莫耳)處理。 將所得的混合物在100ΐ加熱過夜。將反應混合物進行一 般的處理並將粗產物經由層析法(矽膠，35%Et〇Ac/己烷) 純化後得到所要的產物。MS (El) 475 (M+H)+。 毛驟廷.N-(1·經基_2_酮基-5-苯基-1，2-二氫-吼啶-3-基曱 基)-N-(4-對曱苯氧基-苯基)_曱磺醯胺 132 200831501 標題化合物是類似於實例41步驟C及步驟D揭示的 方法從步驟A的]Si-(2-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基曱 基)對甲苯氧基-苯基)-甲磺醯胺合成。MS (EI) 477 (M+H)+ 〇 5 實例53 ⑩ 10 15
20 N-(l-羥基-2-酮基· 1，2-二氫-吡啶-3 -基曱基)-N-[4-(4-曱氧 基-苯氧基)_苯基]-曱石黃酸胺
化合物53 步驟A. N-(4-蛾-苯基)-曱石黃酿胺 標題化合物是類似於實例42步驟B揭示的方法從4-碘-苯基胺合成。MS (EI) 297 (M+H)+。 步驟B. N-[4-(4-曱氧基-苯氧基)-苯基]-曱磺醯胺 將從步驟的N-(4-姨-苯基)-曱石黃酸胺(0.45克，1.52宅 莫耳）、4-曱氧基酚(0.28克，2.28毫莫耳）、Cs2C03 (0·99 克，3.04毫莫耳）、Ν，Ν-二曱基甘胺酸HC1鹽（31·8毫克， 0.23毫莫耳)及Cul (14.5毫克，0.076毫莫耳)在二崎烷(4 毫升）中的混合物在N2下載100°c加熱過夜。將反應用 EtOAc稀釋並進行一般的處理。將殘留物經由層析法（矽 133 200831501 膠，30% EtOAc/己烷)純化後得到所要的產物。MS (EI) 294 (M+H)+。 步驟C. 1^-(1-經基-2-酮基-1，2-二氮-口比唆-3-基甲 5 基)-N-[4-(4-曱氧基-苯氧基)-苯基]-甲磺醯胺 標題化合物是類似於實例42步驟C、步驟D及步驟 E揭示的方法從步驟B的N-[4-(4-曱氧基-苯氧基)-苯基]-_ 曱磺醯胺及從實例42步驟A的3-氯曱基-2-曱氧基-吡啶 合成。MS (EI) 417 (M+H)+。 實例54 N-( 1 - _里基-2-嗣基-1，2-二鼠-σ比唆-3 -基甲基）-N-[4-(4-二^氣 曱氧基-苯氧基)-苯基]-曱石黃醯胺
化合物54 標題化合物是類似於實例54揭示的方法從實例42步 20 驟A的3-氯甲基-2-曱氧基-吡啶及N-[4-(4-三氟曱氧基-苯 氧基)-苯基]-曱磺醯胺（根據下面顯示的方法合成）合成。 MS (EI) 471(M+H)+。 N-『4-(4-三氟甲氣基-笨氣基V笨基V甲磺醯胺 134 200831501 在4-二氟甲氧基·酴(〇·7毫升，5.4毫莫耳)於NMP (6 毫升)的溶液中加入CszCO3 (1·76克，5·4毫莫耳）。將稠漿 脫氣2分鐘並依序加入從實例33步驟Α的Ν-(4-換-苯基)_ 曱磺醯胺(〇·80克，2.7毫莫耳）、2,2,6,6_四曱基庚烷_3,5_ 5 二酮(〇·056 毫升，〇·27 毫莫耳)及 CuCl (0.134 克，1.35 毫 莫耳）。將反應混合物在110°C及N2下加熱過夜。將反應 進行一般的處理並將粗物質經由層析法(20% EtoAc/己烷) 験 純化。MS (EI) 348 (M+H)+。 1〇 實例55 N-(l-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶_3_基曱基）-N-(4-對甲苯 基乙快基-苯基)-曱石黃酸胺
標題化合物是類似於實例51揭示的方法從實例47步 驟B的2-溴-3-氯甲基-吡啶及N-(4-對曱苯基乙炔基-苯 2〇 基)-曱磺醯胺（根據下面顯示的方法合成）合成。MS (EI) 409 (M+H)+ 〇 N二(4 -對甲茉某乙炔某-茉基)-甲碏醯胺 將N-(4-碘：苯基)-曱磺醯胺(〇·46克，1.54毫莫耳）、 135 200831501 5 10
Pd(PPli3)2Cl2 (54 毫克，0·077 毫莫耳)及 Cul (14.7 毫克， 0.077毫莫耳)於TEA/THF (10毫升/3毫升）中的混合物用 1-乙炔基-4-甲基_苯(〇29毫升，2·32毫莫耳）處理。將反應 混合物脫氣並在室溫攪拌30分鐘。在減壓下將溶劑移除。 將殘留物用EtOAc及水稀釋。進行一般的處理，將所得的 粗物質經由層析法(35% EtOAc/己烷）純化後得到所要的產 物 & MS (EI) 286 (M+H)+。 實例56 N-(l-羥基-2-硫酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基曱基）-N-(4-對甲 苯基乙炔基-笨基)-曱磺醯胺 15
化合物56 20 標題化合物是類似於實例47揭示的方法從實例47步 驟B的2-溴-3-氯甲基·吡啶及從實例55的N-(4-對甲苯基 乙炔基-苯基)-曱磺醯胺合成。MS (EI) 425 (M+H)+。 實例57 (1〇-4-(4-氯_苯氧基>Ν-(ι_羥基_2酮基六氫吼啶_3_基)_苯 磺醯胺 136 200831501
化合物57 盘麗_^Α· (R)-N-(K苄氧基酮基_六氫吡啶-3_基)-4-(4-氯-
苯氧基)-苯續醯胺 將（R)-3-胺基_丨_苄氧基·六氫吡啶-2—酮氫溴酸鹽 (〇·〇86克，〇·29毫莫耳)(根據Mmer，s方法义Chm· 2002, 67, 4759合成）及4_(4_氯_苯氧基苯磺醯氯(0·〇95 克’ 〇·31宅莫耳)在無水CH2Cl2 (3毫升）的懸浮液在凡下 用ΤΕΑ(0·12毫升，〇·86毫莫耳)處理。將反應混合物在室 溫攪拌6小時並用ch2C12及水稀釋。經一般的處理後， 將粗物質經由層析法(矽膠，35% Et〇Ac/己烷)純化後得到 所要的產物(R)-N-(l_苄氧基_2_酮基-六氫吡啶-3-基)-4-(4-氯·笨氧基)-笨續S氣胺。MS (EI) 487 (M+H)+。 免麗上·化合物57 將步驟A的午氧基-2-嗣基-六氮u比u定_3_ 基)-4-(4-氣_苯氧基)_苯石黃醯胺(〇1克)於MeS03H (1·5毫升) 中的溶液在室溫及Ν2下攪拌16小時。將反應用冰_水淬滅 137 200831501 並將沈澱物過濾。將白色固體用水、E12 Ο /己烷（1:5)清洗後 得到標題化合物。MS (EI) 377 (M+H)+。 實例58 5 (R)-N-(l-經基-2-S同基-六氮比咬-3-基)-4-(4-三氣曱基-苯氧 基)-苯續酿胺
化合物58 10 標題化合物是類似於實例57揭示的方法經由用實例 57的4-(4-三氟曱基-苯氧基)-苯磺醯氯代替4-(4-氯-苯氧 基)-苯磺醯氯而合成。MS (EI) 431 (M+H)+。 15
實例59 5-溴-噻吩-2-磺酸（1-羥基-2-酮基-1，2-二氳·吡啶-3-基)-甲 基-醯胺
化合物59 20 標題化合物是類似於實例22揭示的方法經由在步驟 138 200831501 A用5-溴-2-噻吩磺醯氯代替4·苯氧基-苯磺醯氯，及在步 驟Β用曱基碘代替苄基溴而合成。MS (ΕΙ) 365，367 (M+H)+。 實例60 3-羥基-1-(甲苯-4-磺醯基曱基)-1Η-吡啶-2-酮
化合物60 步驟A. 3-卞氧基-1Η_σ比0定-2_酉同 在NaOH (4.0克，100毫莫耳)於MeOH (120毫升）的 混合物中逐份加入2,3-二羥基吡啶酮（10克，90毫莫耳）。 15 將混合物攪拌15分鐘後將苄基溴（10.6毫升，90毫莫耳) 逐份加入反應混合物。將所得的溶液在室溫攪拌30分鐘 * 後在40°C加熱1.5小時。將溶劑蒸發後，將殘留物用水稀 釋並用CH2C12(x3)萃取。將合併的有機萃取液經由MgS04 乾燥，經由Celite過濾並在真空濃縮。在乙醇中再結晶後 20 得到標題化合物。MS (EI) 202 (M+H)+。 步驟B. 3-苄氧基-1-(甲苯-4-磺醯基曱基)-1Η_吡啶-2-酮 在從步驟A的3-苄氧基-1H-吡啶-2-酮（0.22克，1.1 毫莫耳)及Cs2CO3(0.72克，2.2毫莫耳)於無水DMF(5毫 139 200831501 升）的懸浮液中加入卜氯曱烷磺醯基-4-甲基-苯(〇·31克， 1·54毫莫耳）。將反應混合物在95°C加熱過夜後再度加入 1-氯甲烷磺醯基-4-甲基-苯(〇·22克，υ毫莫耳）。將反應 混合物再攪拌18小時。經一般的處理後，將粗物質經由 5 層析法(發膠，40% EtOAc/己烧）純化後得到產物。ms (ΕΙ) 370 (M+H)+。 _ 步後3-經基-1-(曱苯-4-磺酸基甲基吼咬-2-酮 _ 將從步驟B的弘苄氧基-:^曱苯冰石黃酿基甲基)」^- 1〇 吡啶-2-酮（5〇毫克)於MeS〇3H (1·5毫升）中的溶液在室溫 攪拌20分鐘後用兵水淬滅。將固體過濾並用水清洗。將 粗產物再度溶解在熱MeOH (1毫升)並移除不溶解的棕色 固體。將過濾液在真空濃縮後得到標題化合物。MS (EI) 280 (M+H)+ 〇 15 實例61 Β 3-羥基-1-(4-對甲苯氧基-苯磺醯基曱基吡啶酮
化合物61 標題化合物是類似於實例60揭示的方法經由在實例 60步驟B用1-氯甲烷磺醯基-4-(對甲苯氧基)_苯(根據下面 140 200831501 步驟A及步驟B合成)代替丨·氯曱烷磺醯基_4_甲基-苯而 合成。MS (EI) 372 (M+H)+。 步驟Λ. 氯曱烧磺醯基-4-氟-苯 5 將4-氟-苯磺醯氯（10·16克，52.2毫莫耳）、亞硫酸鈉 (12.25克，97·1毫莫耳)及碳酸氫鈉（8 〇2克，95.5毫莫耳) 於水(55耄升）中的攪拌混合物在加熱}小時。使粗 • 亞硫酸鈉溶液冷卻30分鐘後用溴氯曱烷(6〇毫升）及四正 丁基溴化銨（1.68克，5.22亳莫耳）處理。將所得的混合物 10 在75 C加熱過夜。將有機層分離。將水溶液用ch2C12 (x2) 萃取。將合併的有機層用水及鹽水清洗，並經由無水 MgS〇4乾燥。經由Celite-石夕膠柱過濾並在真空濃縮後得到 產物其不再純化。1H NMR (300 MHz, CDC13) 8·00 (m，2H)， 7·30 (m，2Η)，4·53 (s，2Η)。 15 步驟B. 1-氯甲烧石黃醯基-4-(對甲苯氧基)_苯 ® 將從步驟A的1-氣曱烷磺醯基_4_氟-苯(0.5克，2.4 毫莫耳）、4-曱基-盼(0.21毫升，2.0毫莫耳）及反2€：〇3(0.55 克，4.0莫耳)於無水DMA (10毫升）中的混合物在95°C加 20 熱過夜。將反應混合物用EtOAc及水稀釋。經一般的處理 後，將粗物質經由層析法(矽膠，25% EtOAc/己烷）純化。 MS (EI) 319 (M+H)+ 〇 實例62 141 200831501 3-羥基-l-[4-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯磺醯基曱基]-1H-吼 ϋ定-2,麵
化合物62 _ 標題化合物是類似於實例61揭示的方法經由在實例 61步驟Β用4-三氟甲氧基-酚代替4-曱基-酚而合成。MS ίο (EI) 442 (M+H)+。 實例63 1-(5-溴-噻吩-2-磺醯基甲基)-3-羥基-1H-吡啶-2-酮
15
化合物63 標題化合物是類似於實例60揭示的方法經由在實例 2〇 61步驟B用2-溴-5-氯曱烷磺基-噻吩(根據實例61步驟八 揭示的方法從5-溴-噻吩-2-磺醯氯合成）代替1-氯曱烷磺 醯基-4-曱基-苯而合成。MS (EI) 350, 352 (M+H)+。 實例64 142 200831501 3-羥基-l-[5-(4-曱氧基-苯基)_噻吩_2_磺醯基甲基]_1H_吡 咬-2-酉同
化合物64 _ 標題化合物是類似於實例60揭示的方法經由在實例 1〇 60步驟B用2-氯曱烷磺醯基_5_(4_曱氧基-苯基)_噻吩(根據 1〇 實例52步驟A說明的方法從實例03的2-溴-5_氯甲烷磺 醯基-噻吩及4-甲氧基-苯基硼酸合成）代替^氯甲烷磺醯 基_4_曱基-苯而合成。MS (EI) 378 (M+H)+。 實例65 1-(4-溴-苯石黃醯基甲基)-3-經基比咬-2-酮
化合物65 標題化合物是類似於實例6〇揭示的方法經由在實例 60步驟B用1-溴冰碘甲烷磺醯基_苯(根據下面的方法合 成)代替1-氯曱烷磺醯基-4_曱基-苯而合成。MS (EI) 344, 346 (M+H)+ 〇 143 200831501 甲烷磺醯基-笨 將4-溴-苯磺醯氯(5·12克，20毫莫耳）、亞硫酸鈉(4.69 克’ 37.3毫莫耳)及碳酸氫鈉（3·〇7克，36·6毫莫耳)於水(2〇 ，升）中的攪拌混合物在lOOt：加熱1小時。使粗亞硫酸鈉 洛液冷卻3〇分鐘後用二碘甲烷(25毫升）及四正丁基溴化 銨⑴.65克，2·0毫莫耳)處理。將所得的混合物在乃它加 熱過仗。將有機層分離。將水溶液用CH2Cl2 (χ2)萃取。將 合併的有機層用水及鹽水清洗，並經由無水MgS〇4乾燥。 經由Celite-矽膠柱過濾並在真空濃縮後得到淡黃色液體 殘留物。將EkO/己烷（1:1)加入殘留物並將混合物攪拌均 勻並在0 C放置20分鐘。產物從溶液粉碎出來，過濾並用
Et20/己烷清洗。1H NMR (300 MHz, CDC13) 7.83 (d，2H)， 7·75 (d，2H)，4·48 (s，2H)。 實例66 3-經基-l-[4-(4-甲氧基-苯氧基）_苯磺醯基曱基]_1H_吡啶 -2-酮
20 化合物66 標題化合物是類似於實例61揭示的方法經由在實例 61步驟B用4-曱氧基-酚代替4-甲基-酚而合成。MS: 388 144 200831501 (M+H)+。 實例67 3·羥基甲氧基-聯苯-4-磺醯基甲基)-1Η-吡啶-2-酮 5
步驟A. 3-苄氧基-1-(4’-甲氧基-聯苯-4-磺醯基曱基)-1Η-吡 ίο ^定-2 -酉同 標題化合物是根據實例52步驟A揭示的方法從3-苄 氧基-1-(4-溴-苯磺醯基甲基)-1Η-吡啶-2-酮（得自實例65) 及4-曱氧基-苯基硼酸製備。MS: 462 (M+H)。 15 步驟B. 3-羥基-1-(4’-曱氧基-聯苯-4-磺醯基甲基)-1Η-吡啶 -2-酮 * 標題化合物是類似於實例60步驟C揭示的方法從步 驟A的3-卞氧i基曱氧基-聯苯-4-石黃酸基曱基)-111-吼 啶-2-酮製備。MS: 372 (M+H)。 20 實例68 (3S)-1-羥基-3-{N-曱烷磺醯基-N-[4-(4-三氟曱基苯氧基)-苯基]胺基}曱基-4-曱基-1，4-二氮雜箪-2-酮 145 200831501 Ο
5 化合物68 免驟Α· Ν·[4_(4-三氟曱基苯氧基）苯基]曱磺醯胺 _ 在4-(4-三氟甲基_苯氧基)-苯基胺（15.18克，60毫莫 耳)及吡啶(7·2毫升，90毫莫耳)於無水CH2C12 (1〇〇毫升) ίο 在N2及0°C的溶液中逐滴加入曱磺醯氯(5.22毫升，66毫 莫耳）。將混合物在〇°C攪拌1小時後倒入CH2C12/H20 (100 毫升/100毫升）。將2NHCl(aq)(30毫升)加入添加漏斗中。 然後將有機層用(100毫升）、鹽水（100毫升）清洗，乾 燥(Na2S04)並過濾。將溶劑移除後，將粗產物從Et2〇/己烷 15 再度固化而得到18.2克標題產物（92%)之淡棕色固體。ιΗ • NMR (300 MHz, CDC13) δ 7·58 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·30 (d， J=9.0 Hz, 2H)，7·04 (d，J二9·0 Hz，4H)，6·93 (s，1H，NH)， 3.04 (s，3H); MS (El) 331 (M+)，330 (M+-1，100)。 2〇 免驟Β· N-[(2R)-2-羥基_2-曱氧羰基乙基]-N-[4_(4_三氟甲 基苯氧基）苯基]甲磺醯胺 在從步驟A的N-[4-(4-三氟曱基苯氧基）苯基]甲續醯 胺(16.55克，50毫莫耳）、K2C〇3(17.3克，125毫莫耳)及 苄基三乙基氯化鈹（1.135克，5毫莫耳)於無水1，4_二^号燒 146 200831501 (75毫升）的混合物中加入(R)-甘胺酸曱酯（15.3克，150毫 莫耳）。將混合物密封並在70°C加熱24小時。然後將混合 物倒入EbO/KbO (200毫升/200毫升）。將有機層用鹽水 (200毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並過濾。將溶劑去除後，使 5 粗產物從Et2〇/己燒再結晶而得到17.8克產物（83%)之淡 棕色固體。lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·62 (d，J=9 0 Hz， 2H)，7·40 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·10 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.07 (d， • J=9.0 Hz，2H)，4.29 (d，J=6.0 Hz，1H)，4.03-3.97 (m，2H)， 3.72 (s，3H)，3.06 (s，1H，OH), 3·05 (s，3H); MS (El) 456 ίο (M++Na，100)，434 (M++1)。C18H18F3N06S 元素分析理論 值：C，49·88; H，4.19; N，3.23,實驗值：C，50.00; H，4.02; N， 3.22。 步驟G· N-[(2R)_2_甲氧羰基-2-三氟甲磺醯氧基乙 15 基]-Ν-[4-(4-三氟甲基苯氧基）笨基]曱磺醯胺 在從步驟Β的N-[(2R)-2-羥基-2-甲氧羰基乙基]-Ν-[4_ (4-三氟曱基苯氧基）苯基]曱磺醯胺(24克，55.4毫莫耳)於 無水(100毫升)在ν2及，。c的溶液中逐滴加入 2,6-二曱基吼啶(9·6毫升，83毫莫耳）且隨後逐滴加入甲磺 20 酸酐（10·24毫升，61毫莫耳）。將混合物攪拌1小時後倒 入 CH2C12/H20 (200 毫升/200 毫升）。將 2Ν HCl(aq)(25 毫 升)加入萃取漏斗中。然後將有機層用H2〇 (2〇〇亳升）清 洗’乾燥(NajO4)並過濾。將溶劑移除後，將粗產物從玢2〇/ 己烧再度固化而得到28·2克標題產物（90%)之淡棕色固 147 200831501 體。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·63 (d，Ι=9·〇 Hz，2H) 7·39 (d, J=9.0 Hz，2H)，7.12-7.07 (m，4H)，5·31 (dd，J=6.〇 3.0 Hz，1H), 4·34·4·20 (m5 2H)，3·82 (s，3H)，2·98 (s，3H)。， 盘靂卫· N-{(2S)-2-[N-(3_氯丙基)-N-曱基胺基]1甲氧幾基 乙基卜N-[4-(4-三氟甲基苯氧基）苯基]曱磺醯胺 & 在從步驟C的N-[(2R)-2-曱氧羰基-2-三氟甲磺醯氧基 乙基]-Ν-[4-(4-三氟曱基苯氧基）苯基]曱磺醯胺（565 ^ 克.，1·〇毫莫耳)於無水CH2C12(2毫升)在〇。(：及凡下的溶 液中逐滴加入N-曱基-3-濾餅基-胺（約ι·〇Μ於CH2C12,4 0 毫升’ 4·0毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。 將混合物直接濃縮後得到粗混合物，使用EtOAc/己烧（1 /4 至1/1)作為洗提液經由矽膠層析法將其純化後得到455毫 克產物（81%)之黏稠油。1HNMR(300 MHz，CDC13)S7.62 (d，Hz，2H)，7·35 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·12-7·04 (m，4H)， 3.96-3.90 (m? 2H), 3.69 (s? 3H)? 3.59-3.54 (m? 2H)5 3.47 (t? J=7.5 Hz，1H)，2·94 (s，3H)，2·75-2·55 (m，2H)，2·27 (s5 3H)， 1·90-1·83 (m，2H); MS (El) 522 (M++l，100)。 旦· N-{(2S)-2-[N-(3_氯丙基)-N_甲基胺基]-2-羥基羰基 乙基}-N-[4-(4-三氟曱基苯氧基）苯基]甲磺醯胺 在從步驟D的N-{(2S)-2r[N-(3-氯丙基曱基胺 基]-2-曱氧羰基乙基}-N-[4-(4-三氟曱基苯氧基)苯基]曱磺 酿胺(350亳克，〇·67亳莫耳)於1；11?(1.5毫升）的混合物中 148 200831501 在室溫下加入氫氧化師·〇Μ&Η2〇, 134毫升，⑶毫 莫耳）。將混合物在室溫攪拌3小時。然後依序加入腦㈣ (2N, 〇·67笔升’ 〇·67宅莫耳)及己烧(15毫升）。將所得的 ㈣過濾並用Η2〇(50毫升)及己烧_毫升)清洗。然後 將固體乾燥後得到317毫克標題化合物(92%)之淡掠色固 體。1H NMR (300 MHz，d6.s〇) δ 12 6〇 (br s，1Η)，7 76 (d, 1^9.0 Hz, 2H)5 7.46 (d5 Hz? 2H), 7.19 (d? J=9.0 Hz5 • 2H)，7·16 (d，J=9.G Hz，2H)，3·96_3·80 (m，2H)，3.59 (t， J—9.0 Hz, 2H)，3·20 (t，jy 5 Hz，m)，3 〇〇 (s，3H)， 1〇 2.67-2.46 (m? 2H)5 2.20 (s? 3H)5 1.82-L70 (m? 2H); MS (El) 509 (M++1)，507 (MM，100)。 盘:驟F. N](2S)_2-[N-(3_氯丙基)-N_曱基胺基]_2·(Ν-三苯 基甲氧基)-胺基羰基乙基卜;Ν-[4_(4-三氟曱基苯氧基）苯基] 15 曱磺醯胺 _ 在從步驟Ε的N_{(2S)_2-[N-(3-氯丙基）-Ν-甲基胺 基]-2-羥基羰基乙基卜Ν_[4_(4-三氟曱基苯氧基）苯基]曱磺 醯胺(255毫克，0·5毫莫耳）、EDC(143毫克，〇·75毫莫耳）、 HOBt (101毫克’ 〇·75毫莫耳）及4-Ν，Ν-二曱胺基吡咬(92 20 耄克’ 0·75宅莫耳)於CHC13 (5毫升）的混合物中在Ν2及 室溫下加入EtgN (〇·1ΐ毫升，〇·75毫莫耳）。攪拌3〇分鐘 後，加入〇·三苯曱基羥基胺(206毫克，0·75毫莫耳)並在 室溫攪拌18小時。將混合物直接濃縮後得到粗混合物， 使用EtOAc/己烧（1/4至1/1)作為洗提液經由矽膠層析法將 149 200831501 其純化後得到299毫克產物（78%)之釉細 t MTT _ 黏铜油。1H NMR (300 MHz，CDa3)58.73(S，1H)，7.61(d}9 J=9.0 Hz5 4H)? 7.73-7.26 (m5 13H)? η 〇R ^ λ · 6 ⑷ ^ /·1)8 (d，j=9 〇 Hz，2H) 5 7·〇3 (d，Hz，2H)，4·09·4·00 (m，2h)，3 24 3 3H)? 2.85 (s53H)? 2.69.2.5^ (m，2H); MS (El) 766 (M++1)，764 (M'i，1〇〇)。 φ ’盘罅G·㈣小第王丁氧基·3]Ν-曱續醯基|[4-(4_三氟 甲基苯氧基)苯基]胺基}甲基-4-曱基q，4_二氮雜箪_2_嗣; 10 在從步驟F的N-{(2S)-2-[N-(3-氯丙基）_N_曱基胺 基]-2-(N-二苯基曱氧基)-胺基幾基乙基} _队[4_(4_三氣甲 基苯氧基）苯基]曱磺醯胺（152毫克，0.2毫莫耳）、職化鈉 (60毫克，0.4毫莫耳)及Cs2C03(196毫克，0.6毫莫耳）的 混合物中在室溫加入DMF (2毫升）。將混合物在室溫授摔 15 24小時後倒入Et2〇/H2〇 (100毫升/100毫升）。將有機層用
鹽水（100毫升）清洗’乾餘(NaJO4)並過遽。將溶劑移除 _ 後，使用EtOAc/己烷（1/4至2/3)作為洗提液經由矽膠層析 法將其純化後得到88毫克產物（60%)之白色固體。in NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·61 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.40 (d，J=9.0 20 Hz，4H)，7.38-7.16 (m，13H)，7.08 (d，J=9.0 Hz，2H)，7.00 (d， J=9.0 Hz，2H)，4.35 (dd，J=12.0, 3·0 Hz，1H)，4.13 (t，J=12.0 Hz，1H)，3·71-3·59 (m，2H)，3·38 (d，J=15.0 Hz，1H)，3·06 (d， >12·0 Hz，1H)，2·87 (s，3H)，2·84 (d，J=15.〇 Hz，1H)， 2·22-2·18 (m，1H)，1·94 (s，3H)，1·62-1·56 (m，1H); MS (El) 150 200831501 730 (M++1，100)，728 (M+-1)。 步驟H. (3S)-1_羥基-3-{Ν-曱烷磺醯基-Ν-[4-(4-三氟曱基 苯氧基)-苯基]胺基}曱基-4-曱基-1，4-二氮雜輩-2-酉同 5 在從步驟G的（3S)-1-第三丁氧基-3-{Ν-曱磺醯基 •Ν-[4-(4-二氟曱基苯氧基)苯基]胺基}甲基-4-甲基-1，4-二 氮雜箪-2-酮（146毫克，0.2毫莫耳)於Et20 (0.5毫升）的懸 浮液中在室溫緩慢加入三氟醋酸（1.5毫升）。將混合物在室 溫攪拌1小時。將混合物倒入Et20/純的H20 (10毫升/30 1〇 毫升)並加入己烷(20毫升）。將有機層用純的H20 (30毫升) 萃取。將水層收集並合併。冷凍乾燥後得到102毫克標題 化合物（85%) 之白色三氟醋酸鹽。1HNMR(300MHz， d6-DMSO) δ 10·05-10·00 (br s，1H)，7·77 (d，J=9.0 Hz，2H)， 7.56 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·21 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·18 (d， is J=9.0 Hz，2H)，4.5-4.0 (m，5H)，3.37-3.31 (m，1H)， 3·09-3·06 (m，4H)，2·51 (br s，3H)，2·14-1·84 (m，2H); MS . (El) 510 (M++Na)，488 (M++1，100)。 實例69 20 (3R)-1 -美雙基_3·(4_苯氧基）苯石黃酸基曱基-1，4-二氣雜輩-2·
酮 化合物69 151 200831501 y驟产A· (2S) 2_ΓΝ-(第二丁氧幾基)胺基]-3_(4_甲基苯石黃酿 基)-氧基丙酸甲酯 在Ν弟—丁氣Ik基絲胺酸曱醋（6 57克，30毫莫耳) 於lHwI2 v30耄升)在〇 c的溶液中加入σ比咬毫升）。鋏 5 後，逐滴加入對甲苯磺醯氯(6·84克，36亳莫耳）。使混i 物溫熱至室溫並_ 1M、時。將混合物倒人Et〇Ac/H2〇 (yo毫升/⑽亳升)。將有機層用h2〇(刚毫升)、鹽水_ , I升）/月洗乾燥(NaJO4)並過濾。將溶劑移除後，使用
EtOAc/己烧（1/9至7/13)作為洗提液經由石夕膠層析法將混 10 合物純化後得到9·5克所要的化合物（85〇/〇)之白色固體。lH NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·76 (d，：ί=6·0 Hz，2H)，7·35 (d， >9·0 Ηζ，2Η)，5·34 (d，Ρ6·0 Ηζ，2Η)，4·52_4·49 (m，1Η), 4·39 (dd，>12·0, 3·0 Ηζ，1Η)，4·29 (dd，H〇, 3 〇 Ηζ，1Η)， 3·69 (s，3Η)，2·45 (s，3Η)，1·42 (s，9Η)。 15 -苯氧基）苯硫 皇11»· (2R)_2_[N-(第三丁氧羰基)胺基]_3·(4 氧基丙酸甲酯 、在2_頸燒瓶中在室溫下加入K2C〇3 (1.035克，7 5毫 莫耳^將空氣移除並填入N 2經三次。然後依序加入D ^ 20 亳升）及4_苯氧基苯硫盼（1.01克’ 5.0毫莫耳）。攪拌5 分鐘後，一次整份加入從步驟Α的（2S)_2_[N气第三丁氧羰 基)胺基]-3-(4-曱基苯磺醯基)_氧基丙酸甲酯（1 865克: 毫莫耳)並將混合物在室溫授拌2小時。然後將混合物倒 入Et20/H20 (150毫升/1〇〇毫升）。將有機層用Η" (1〇〇 152 200831501 毫升）、鹽水（100毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並過濾。將溶 劑移除後，使用EtOAc/己烷（1/9至7/13)作為洗提液經由 矽膠層析法將混合物純化後得到1·71克產物（85%)之白色 固體。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·42·7·32 (m，4Η)，7·13 5 (t，卜6.0 Ηζ，1Η)，7·02-6·91 (m，4Η)，5·42 (br s，1Η)，4·55 (br s，1H)，3·59 (s，3H)，3·31-3·30 (m，2H)，1·43 (s，9H); MS (El) 426 (M++Na，100)。 ^ 步驟C. (2R)-2-[N_(第三丁氧羰基)胺基]-3-(4-苯氧基)苯硫 10 氧基丙酸 在從步驟B的（2R)-2-[N-(第三丁氧羰基)胺基]-3-(4-苯氧基)苯硫氧基丙酸甲酯（1·61克，4.0毫莫耳)於THF (8 毫升)在0°C的溶液中逐滴加入LiOH(aq)(lN在Η20，8.0 毫升，8.0毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫並攪拌1小時。 15 將混合物倒入EtOAc/H20 (100毫升/100毫升）並加入 HCl(aq)(2N，5毫升）。將有機層用H20 (100毫升）、鹽水(1〇〇 B 毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並過濾。將溶劑移除後，將混合 物乾燥後得到1.50克產物（96%)之黏稠油。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43-7.32 (m，4Η)，7· 13 (t5 J=8.0 Ηζ，1Η)， 2〇 7·02·6·90 (m，4H)，5·28 (br d，>8·0 Hz，1H)，4·50 (br s，1H)， 3·38 (dd，J=16.0, 4·0 Hz，1H)，3·27 (dd，J=12.0, 4·0 Hz，1H)， 1.43 (s，9H); MS (El) 388 (M+-1，100) 0 步驟D. (2R)_N-三苯基曱氧基_2_[N-(第三丁氧羰基）胺 153 200831501 基]_3-(4·苯氧基）笨硫氧基丙酸胺 —在從步驟C的（2R)-2-[N-(第三丁氧羰基）胺基]-3-(4-苯氧基）苯硫氧基丙酸(778毫克，2 〇毫莫耳）、EDC (573 笔克5 3.0耄莫耳）、H0Bt (4〇5毫克，3 〇毫莫耳）及4 N N_ 5 一甲胺基吡啶(366毫克，3·〇毫莫耳)於CHCl3 (1〇毫升） 的混合物中在N2及室溫下加入Et3N(〇42毫升，3〇毫莫 耳）。攪拌10分鐘後，加入〇_三苯甲基羥基胺（825毫克， . 3.0笔莫耳）並在室溫攪拌16小時。將混合物倒入
EtOAc/H2〇 (150毫升/1〇〇毫升）。將有機層用h2〇 (1〇〇毫 1〇 升）、鹽水（100毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並過濾。將溶劑 移除後，使用EtOAc/己烷（1/9至1/3)作為洗提液經由矽膠 層析法將其純化後得到890毫克產物（7〇〇/0)之白色固體。 MS (EI) 645 (M+-1，1〇〇)。 15 盘遵』·（3幻-4-(第三丁氧羰基)-3_[(4-笨氧基）苯硫氧基]曱 _ 基小三苯基甲氧基-1，4·二氮雜箪1酮 在從步驟D的（2R)-N-三苯基甲氧基_2_[Ν_(第三丁氧 羰基)胺基]-3-(4-苯氧基)苯硫氧基丙醯胺(323毫克，〇·5毫 莫耳)及3-氣丙基碘（1〇2毫克，〇·5毫莫耳)於DMF/MeCN g 20 毫升八毫升)在〇°C的溶液中加入Cs2C03 (144毫克，〇·75 耄莫耳）。使混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。將混合物 冷卻至0°C後加入氫化鈉（60%在礦物油中，4〇毫克，ι·〇 毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。將混合物 倒入Et20/H20 (1〇〇毫升/1〇〇毫升）。將有機層用h2〇 (1〇〇 154 200831501 毫升）、鹽水(100毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並過濾。將溶 劑移除後，使用Et0Ac/己烷（1/:19至1/9)作為洗提液經由 矽膠層析法將其純化後得到65毫克產物（19%)。MS (EI) 709 (M++Na)，687 (M++1，100)。 5 步驟£. (3R)-4-(第三丁氧羰基)_3-(4-苯氧基）苯磺醯基曱基 -1-三苯基曱氧基二氮雜卓-2-酉同 在從步驟Ε的（3R)-4-(第三丁氧羰基)-3-[(4-苯氧基）苯 _ 硫氧基]曱基二苯基甲氧基二氮雜箪-2-酮（60毫 1〇 克，0.087毫莫耳)於CH/l2 (2毫升)在〇。〇的溶液中加入 3-氯過苯曱酸(77%，49毫克，0.22毫莫耳)於CH2C12 (1 毫升)之懸浮液。使混合物温熱至室溫並攪拌1小時。將 混合物直接濃縮後得到粗混合物，使用EtOAc/己烷（1/9至 3/7)作為洗提液經由矽膠層析法將其純化後得到53毫克 15 標題化合物（84%)之白色固體。iHNMRGOOMHz，CDC13) δ 7·64 (d，J二9·0 Hz，2H)，7·57·7·21 (m，18H)，7·04 (d，J=9.0 ’ Hz，2H)，6.97 (d，J:9.0 Hz，2H)，4.60-4.20 (br m，3H)， 3·90-3·60 (br m，2H)，3.28 (br d，JN15.0 Hz，1H)，3.10-3.00 (m，1H)，2·10-1·90 (m5 1H)，1·76 (br d，J=12.0 Hz，1H)，1·54 20 (br s，3H)，1·34 (br s，3H)，1·〇5 (br s，3H); MS (EI) 741 (M++Na)，719 (M++1，100) o 步驟G. (3R)-1-羥基_3-(4-苯氧基）苯磺醯基甲基el，4_二氮 雜輩-2-酮 155 200831501
石黃醯的ί3Γ:(第三丁氧鳴3_(4_苯氧基)笨 古 土 —本基甲氧基-1，4·二氮雜箪·2__(5〇 A
10 加入三1 *莫“耳)於Et2〇(0.5毫升)在室溫的懸浮液中緩,i ㈣酸(1.5亳升）。將混合物在室溫祕1小時。將 ^古物倒人咖_/Η2〇 (1G毫⑽毫升)並加入己烧 ^、,1升）。將有機層用純的H2〇 (30毫升）清洗。將水層收 亦二&併冷/東乾燥後使產物從Et0Ac/Et20/己烧（1/:2/7) 再度1固化’得到25毫克標題化合物（74%)之白色三氟醋酸 鹽。H NMR (300 MHz，CD3CN) δ 7·86 (d，J=9.0 Hz，2H)， 7·46 (d，J=9.0 Hz，2H)，7·27 (t，J=9.0 Hz, 1H)，7.14-7.10 (m， 2H)，4.32-4.29 (br m，3H)，3·90-3·60 (br m，2H)，3·35-3·25 (m，1H)，3·10-2·90 (m，2H)，2·00-1·90 (m，2H); MS (El) 399 (M++Na)，376 (M++1，100) 〇 15
實例70 1-羥基-3-[4_(4-甲氧基·苯氧基)_苯續醯基]-氮雜箪-2-酮
化合物70 20 步驟A· (4-氟-苯基-硫烷基)_醋酸甲酯 在溴醋酸曱酯（1·53克，0.95毫升，1〇·〇毫莫耳）及三 乙胺(3·0毫升)於無水THF (25毫升）的溶液中，在室溫下 156 200831501 一次整份加入4_氟苯硫醇（1·62克，12·6毫莫耳）。將所得 的混合物加熱至迴流並攪拌至TLC顯示完成反應。將反 應混合物用Et0Ac稀釋並依序用Ηα水溶液、水及飽和 的NaCl /谷液清洗。然後將有機層經由Najo*乾燥並在減 5 壓下濃縮後得到粗物質，然後將其用在己烷中的〇_5〇/〇
Et0Ac經由管柱層析法純化。MS: 201.3 。 _ 步騾卫· (4-氟-苯基·硫烷基)_醋酸 在溴醋酸甲酯（！.65克，8.24毫莫耳)於MeOH (15毫 10 升）的迴流溶液中，一次整份加入在12毫升H20中的加入 KOH水溶液(2.36克，42.0毫莫耳）。將所得的混合物加熱 至迴流並攪拌至TLC顯示消耗起始物質（<15分鐘）。在減 壓下將反應混合物濃縮至約5毫升後用in水性HC1酸化 至pH是1〜2。將形成的白色固體過濾並空氣乾燥過夜。 is MS: 185.0 (M+H). 〇 157 200831501 壓下?辰縮後得到粗物質，然後將其用在己烷中的〇_25% EtOAc經由管柱層析法純化。mS: 466 〇 (m+h)+。 童屋^ (心溴丁基)_2-(4-氟苯基硫烷基)喜三苯曱氧基 5 -乙醯胺 在從步驟C的厶(4-氟-苯基硫烷基)-N-三苯曱氧基-乙 酉鱼胺（132·1毫克，〇·228毫莫耳)及Cs2c〇3 (125.6毫克， _ 0.385毫莫耳)於無水dmf (3毫升）的溶液中，一次整份加 入1，4-二漠-丁烧(〇 2毫升，364 8毫克)並將所得的溶液溫 ° 熱至6〇C ° TLC顯示反應完成後(<30分鐘），將反應混合 物用Et〇Ac稀釋並依序用水及飽和的NaC1溶液清洗。將 有機層經由Na2S〇4乾燥並在減壓下濃縮後得到粗物質， 其不再純化而用在下一個步驟。 ί5 麵Ε· 丁基)-2-(4-氟-苯磺醯基)-Ν-三苯曱氧基- 乙醯胺 將從步驟D的Ν-(4-溴-丁基)-2-(4-氟-苯基硫烷基)-Ν-二笨曱氧基-乙醯胺(132.1毫克，0.228毫莫耳)及mCPBA (最高77%，〇·21克)在CH2C12中及室溫下攪拌30分鐘。 i0 將反應用CH2Cl2及水稀釋。將有機層依序用飽和的
Na2C〇3溶液、10%水性Na2S03及再次飽和的Na2C03溶 液清洗。然後將有機層乾燥並在減壓下濃縮並經由管柱層 析法(在己烷中的〇〜3〇〇/〇EtOAc)純化。MS: 632.0 (M+Na)+。 158 200831501 步驟F. 3-(4-氟-苯磺醯基)-1-三苯曱氧基-氮雜箪-2-酮 將從步驟E製備的N-(4-溴·丁基）-2-(4-氟-苯續醯 基)-N-三苯曱氧基-乙醯胺（170·2毫克，0.279毫莫耳）及 Cs2C03 (187.3毫克，〇·575毫莫耳)於無水DMF (6毫升)
10 15
20 中及室溫下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並依序 用水及飽和的NaCl溶液清洗。將有機層經由無水Na2s〇4 乾燥並在減壓下濃縮後得到粗物質，將其經由管柱層析法 (在己烧中的 0〜3〇% EtOAc)純化。MS: 552·2 (M+Na)+。 免塾卫· H4_(4_曱氧基-苯氧基)-苯磺醯基;|小三苯曱氧基_ 氮雜箪-2-酮 將從步驟F製備的3-(4-氟-苯磺醯基三苯曱氧基_ 氮雜箪-2-酮（18.9毫克，0.0357毫莫耳）、4-甲氧基-酚（19.2 笔克，0.154耄莫耳）及k2C03 (38.1毫克，〇·275毫莫耳） 於幾水DMA (1.5晕升）中的混合物攪拌並在1〇〇。匸加熱過 夜。將反應混合物用EtOAc稀釋並依序用水及飽和的NaC1 溶液清洗。將有機層經由無水Na2S〇4乾燥並在減壓下濃 縮後得到粗物質，將其經由管柱層析法(在己烧中的〇〜2 5 % EtOAc)純化。MS: 656 5 。 1-經基-3-[4-(4·甲氧基_苯氧基)_苯續醯基]小三苯 甲氧基-氮雜箪-2-酮 難步驟_ G製備的Η4_(4_甲氧基_苯氧基)·苯石黃酸 土 1 —苯甲氧基-氮雜箪-2-酮（3.2毫克，〇·〇〇817毫莫耳） 159 200831501 於1.0毫升無水CH2C12中加入1.0毫升TFA並將所得的溶 液攪拌30分鐘。TLC顯示反應完成後(<30分鐘），將反應 混合物在減壓下濃縮後得到粗物質，將其經由管柱層析法 (在 CH2C12 中的 0〜5% MeOH)純化。MS: 391.8 (M+H)+， 5 413,9 (M+Na)+ 〇 實例71 1-羥基-3_[4-(4-三氟曱氧基-苯氧基)-苯磺醯基]-氮雜蕈-2- 酮 10
ocf3 化合物71 15 標題化合物是類似於實例70揭示的方法經由在步驟 G用4-三氟曱氧基-酚代替4-曱氧基-酚而合成。MS: 448.1 , (M+H)+。 實例72 2〇 1-經基-3-[4-(4-曱氧基-苯乳基)-苯石黃酸基]-六氮吼唆-2-酉同
OMe 化合物72 160 200831501 標題化合物是類似於實例70揭示的方法經由在步驟 D用1，3-二溴_丙烷代替1，4-二溴-丁烷而合成。MS: 378.4 (M+H)+，400.2 (M+Na)+ 〇 5 實例73 1-羥基-3-[4-(4-甲氧基-苯氧基）-苯磺醯基]-偶氮肯 (azocan)_2-酮
化合物73 標題化合物是類似於實例70揭示的方法經由在步驟 G用1，5-二溴-戊烷代替1，4-二溴-丁烷而合成。MS: 406.0 15 (M+H)+，428.1 (M+Na)+。
實例74 1·备基-3-[4-(5-三氟曱基-1H-苯並味峻-2-基）-苯績釀基]二 氮雜箪-2-酮
20 161 200831501 步驟A. (4-羥基曱基-苯基硫烷基)-醋酸曱酯 標題化合物是類似於實例1步驟A揭示的方法經由用 (4-髄基-苯基)-曱醇代替4-氟-苯硫醇而合成。MS: 235.1 (M+ Na)+。 步驟B. (4-羥基曱基-苯基硫烷基)-醋酸曱酯 標題化合物是類似於實例1步驟B揭示的方法合成。 , MS: 220.9 (M+ Na)+，196·9 (M-H)+。 10 步驟c. 2-(4-羥基曱基-苯基硫烷基)-N_三苯甲氧基-乙醯胺 標題化合物是類似於實例1步驟C揭示的方法合成。 MS: 457.1 (M+ H)+，478.2 (M+Na)+。 步驟D. N-(4-溴-丁基)-2-(4-羥基曱基-苯基硫烷基)-N-三苯 15 曱氧基-乙醯胺 標題化合物是類似於實例1步驟D揭示的方法合成。 ® MS: 612.0 (M+Na)+。 步驟E. 1^_(4->臭-丁基)-2-(4-组基甲基-苯石黃蕴基)-N-三苯曱 20 氧基-乙臨胺 標題化合物是類似於實例1步驟E揭示的方法合成。 MS: 644.0 (M+Na)+。 步驟F. 3-(4-羥基甲基-苯磺醯基)-1-三苯曱氧基-氮雜蕈-2- 162 200831501 酮 標題化合物是類似於實例1步驟F揭示的方法人成。 MS: 542.2 (Μ+Η)+，564·2 (M+Na)+。 ° 4-(2-酉同基]三苯甲氧基-氮雜箪如練基)_苯甲 在草醯氯(0.12毫升，2.0M於二氯曱烷中）於二氯甲烷 (5.〇毫升）之溶液中，在_78。(：逐滴加入；dmso (〇 〇5毫 將混合物麟15分鐘，此輕滴加人從步驟f的3毛 基甲基_苯雜基)小三苯甲氧基-氮雜H酮⑽5毫克^ 2宅升二氯μ中）。將所得的溶液攪拌％分鐘後一欠效 份加入TEA (0.9毫升）。將反應混合物攪拌並溫熱至 經15分鐘，此時將反應混合物用二氯甲烷稀釋並依序用 水及飽和的NaC1溶液清洗。將有機層經由無水Na2s〇4 乾燥並在減壓下濃縮後得到粗物質，將其經由管柱層析法 (在己烷中的 〇〜3〇〇/0 EtOAc)純化。MS: 562.1 (M+Na)+。 免^ Η_· 3-[4-(5-三氟曱基-1Η_苯並咪吐-2-基）-苯石黃醯 基]_1_三苯甲氧基-氮雜箪酮 將從步驟G製備的4-(2_|同基4_三苯甲氧基_氮雜箪 -3-磺醯基)_苯曱醛（17·4毫克，〇 〇322毫莫耳)及4_三氟甲 基-苯二胺(23.6毫克，0·13亳莫耳)於5 0毫升無水 EtOH中加熱至迴流並一次整份加入12毫升NaHS〇3無水 溶液_]毫克）。將所得的溶液_並迴流加熱過夜。在 163 200831501 減壓下將反應混合物濃縮並用EtOAc及水稀釋。將有機層 用二氯曱烷稀釋並依序用水及飽和的NaCl溶液清洗且隨 後用無水Na2S04乾燥。將EtOAc溶液在減壓下濃縮後得 到粗物質，將其經由管柱層析法(在己烷及二氯甲烷1:1中 5 的 0〜10% EtOAc)純化。MS: 696·2 (M+H)+。 步驟J. 1-經基-3-[4-(5-三氣曱基-111-苯並味0坐-2-基)-苯石黃 醯基]-氮雜箪-2-酮 > 將從步驟Η製備的3-[4-(5-三氟曱基-111_苯並咪唑-2- ίο 基）_苯磺醯基]_1_三苯曱氧基-氮雜箪-2-酮（8.2毫克， 0.0117毫莫耳)於〇·75毫升的無水CH2C12中加入0.75毫 升TFA並將所得的溶液攪拌30分鐘。TLC顯示反應完成 後(<3〇分鐘），在減壓下將反應混合物濃縮後得到粗物 質’將其經由管柱層析法（在Et〇Ac及CH2C121:1中的 15 0〜5% Me〇H)純化。MS: 454·0 (M+H)+，476.0 (M+Na)+。 實例75 1-羥基-3-[4-(5-甲基-1H-苯並咪嗤-2-基)-苯石黃醯基]-氮雜 箪-2-酮
化合物75 164 200831501 標題化合物是類似於實例74揭示的方法經由在步驟 Η用4_曱基H二胺代替4_三氟甲基二胺而合 成。MS: 400.0 (M+H)+。 5 實例76 2-[4-(1-經基-2-酉同基-氮雜箪_3_石黃酸基)_苯基]-iH_苯 唑-5-腈 μ
10
標題化合物是類似於實例74揭示的方法經由在步 Η用3,4-二胺基-苄腈代替4_三氟曱基_苯_1，2_二胺而合 成。MS: 411·1 (Μ+ Η)+，433.0 (M+Na)+。 實例77 1-羥基-3-[4-(5-曱氧基_1H_苯並咪唑基）_苯磺醯基 雜箪-2-酮 土
化合物77 165 200831501 標題化合物是類似於實例74揭示的方法經由在步驟 Η用4-曱氧基-苯-1，2-二胺代替4-三氣甲基-苯-1,2-二胺而 合成。MS: 416J (M+ H)+，438.0 (M+Na)+。 5 實例78 3-[4-(5-鼠-1 Η-本並味唾-2-基）-苯續酿基]-1 -經基-氣雜輩 -2-酮
1C 化合物78 標題化合物是類似於實例74揭示的方法經由在步驟 Η用4-氟-苯-1，2-二胺代替4-三氟曱基-苯-1，2-二胺而合 15 成。MS: 404.1 (Μ+ Η)+，426.0 (M+Na)+。 實例79 3-(4-鼠-苯苯石黃酿基)-1 - ¾基-氮雜輩-2-嗣
化合物79 標題化合物是類似於實例70揭示的方法除了省略步 166 200831501 驟 G 而合成。MS: 288.0 (M+ H)+。 實例80 1-經基-曱氧基-聯苯-4-石黃酿基)-氮雜輩-2-酉同 5
化合物80 ίο 步驟A. (4-溴-苯基硫烷基)-醋酸曱酯 標題化合物是類似於實例70步驟A揭示的方法經由 用4-溴-苯硫醇代替4-氟-苯硫醇而合成。 步驟B. (4-溴-苯基硫烷基)-醋酸曱酯 15 標題化合物是類似於實例70步驟B揭示的方法合 ，成。MS: 246.9 (M-H)+。 步驟C. 2-(4-溴-苯基硫烷基)-N-三苯曱氧基-乙醯胺 標題化合物是類似於實例70步驟C揭示的方法合 2〇 成。MS: 526·0 (M+H)+。 步驟D. N-(4->臭-丁基)-2-(4->臭-苯基硫烧基)-N-三苯甲氧基 -乙醯胺 標題化合物是類似於實例70步驟D揭示的方法合成。 167 200831501 步赛Ε· Ν-(4·溴-丁基)-2-(4-溴-苯磺酿基)_Ν-三苯甲氧基_ 乙醯胺 標題化合物是類似於實例70步驟Ε揭示的方法合 成。MS: 693·9 (M+Na)+。 5 步二驟F. 3·(4-溴-苯石黃醯基)_1_三苯曱氧基-氮雜輩-2-酮 標題化合物是類似於實例70步驟F揭示的方法合 成。MS: 612.0 (M+Na)+。
I ίο ±m_Q. 3-(4’_曱氧基-聯苯_4_磺醯基)小三苯甲氧基氮雜 箪-2-酮 將從步驟F的3-(4-溴-苯磺醯基)-1-三苯曱氧基_氮雜 箪-2-酮（10.1毫克，0.0171毫莫耳）、4-甲氧基苯硼酸(1〇2 毫克 ’ 0.0671 宅莫耳）及 Pd(PPh3)4 (3·1 毫克，0 00268 毫 15 莫耳）於2·0毫升曱苯的混合物中加入0·4毫升飽和的
NazCO3水溶液並將所得的混合物攪拌並加熱迴流4小 B 時。將反應混合物經由Celite過濾並用EtOAc及水稀釋。 將有機層依序用水及飽和的NaCl溶液清洗且隨後用無水 NaJ 〇4乾纟ir；。將EtOAc >谷液在減堡下濃縮後得到粗物質， 20 將其經由管柱層析法(在己烷中的0〜30% EtoAc)純化。MS: 618.2 (M+H)+，640.2 (M+Na)+。 步瑪.S· 經基-3-(4’-曱氧基-聯苯-4-石黃酸基)_氣雜箪_2_@同 將從步驟G製備的3-(4’-曱氧基-聯苯_4_磺醯基)4-三 200831501 苯甲氧基-氮雜蕈-2-酮(5.1毫克，〇·〇〇826毫莫耳)於0·75 毫升無水CH2C12中加入0.75毫升TFA並將所得的溶液 攪拌30分鐘。TLC顯示反應完成後(<3〇分鐘），將反應混 合物在減壓下濃縮後得到粗物質，將其經由管柱層析法 5 (在 CH2C12 中的 0〜5% MeOH)純化。MS: 376·0 (M+H)+， 398.1 (M+Na)+ 〇 實例81 3 - (4 -溴-苯續醯基)-1 -經基-氮雜箪_ 2 -酮
化合物81 15
標題化合物是類似於實例80揭示的方法除了省略步 驟 G 而合成。MS: 348·0 (M+ Η)+，370·0 (M+Na)+。 實例82 3-(4’-氯-聯苯-4-磺醯基)小羥基-氮雜箪_2-酮 20
化合物82 169 200831501 標題化合物是類似於實例80揭示的方法經由在步驟 G用4-氯苯硼酸代替4-甲氧基苯硼酸而合成。MS: 380.1 (M+ Η)+，402·0 (M+Na)+。 5 實例83 3-(聯苯-4-績酸基)-1 -經基-氮雜輩-2-嗣
HO、 10 化合物83 標題化合物是類似於實例80揭示的方法經由在步驟 G用苯基硼酸代替4-曱氧基苯硼酸而合成。MS: 346.0 (M+ H)+，368.1 (M+Na)+。 15 實例84 _ 4’-(l-羥基-2-酮基-氮雜箪-3-磺醯基)-聯苯-4-腈
化合物84 標題化合物是類似於實例80揭示的方法經由在步驟 G用4-氰基苯基硼酸代替4-甲氧基苯硼酸而合成。MS: 170 200831501 371.1 (M+ H)+，393.0 (M+Na)+ 〇 實例85 1-程基-3- (4 ’·二氣曱乳基-聯苯-4-石黃蕴基)·氮雜輩-2-酉同 ho^JjV〇-〇-°cf3 化合物85 10 標題化合物是類似於實例80揭示的方法經由在步驟 G用4-三氟曱氧基苯硼酸代替4-曱氧基苯硼酸而合成。 MS: 430.0 (M+ H)+，452.1 (M+Na)+。 實例86 15 1 -經基-3-(4’-甲基-聯苯-4-石黃酿基)-氮雜輩-2-酉同
化合物86 標題化合物是類似於實例80揭示的方法經由在步驟 G用4-曱基苯硼酸代替4-甲氧基苯硼酸而合成。MS: 360.1 (M+ H)+，382.0 (M+Na)+。 171 200831501 實例87 4-(4-氯-苯氧基輕基-2-嗣基·1，2-二氮-11比咬-3- 基)嗎福啡-4-基-乙基)-苯石黃i藍胺 5
化合物87
10 標題化合物是類似於實例22揭示的方法經由在步驟 A用4-(4-氯-苯氧基)-苯續酿氯代替4-苯氧基-苯續酸氯， 及在步驟B用4-(2-氣-乙基)-嗎福u林代替乎基漠而合成。 MS: 506 (M+H).。 15
實例88 N-(l-羥基-2-酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基）_N-(2-硫嗎福咁-4-基-乙基)-4-對曱苯氧基·"苯石黃酿胺
化合物98 20 標題化合物是類似於實例22揭示的方法（上文）經由 172 200831501 在步驟A用4-(4_氯-笨氧基)_苯續醯氯代替〖苯氧基_苯石黃 醯氯，及修改步驟B的方法如下而合成。ms:521(m+h)+。 童’驟B · NY2-硫嗎福0林-4-基-乙基）_Ν_(2·溴_ α比咬 5 基)-4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酸胺 在從步驟A的]SK2-溴-吡啶-3-基)苯氧基-苯磺醯胺 (0.38 克 ’ 0.94 宅莫耳)及 Cs2C03 (〇·92 克，2.81 毫莫耳) , 於無水DMF (10毫升）的懸浮液中加入丨，2二漠、乙烧(〇 38 克’ 2·0宅莫耳）。將所得的混合物在5()°c加熱過夜。將冷 1〇 卻的反應用EtOAc及水稀釋。將水層用EtOAc(x3)萃取並 將合併的有機層用水及鹽水清洗，經由無水Na2S04乾燥， 並經由Celite過濾。在減壓下將過濾液濃縮並經由層析法 (矽膠，10% EtOAc/己烷）純化，得到1(2-溴乙基)-N_(2一 溴-吼咬-3-基）-4-(4-氯-本氧基）_本續酸胺。MS: 544 546 15 (M+H)+。在此中間物(〇·4克，〇·73亳莫耳)於無水DMF的 溶液中缓慢加入硫嗎福啉（0·19克，1·83毫莫耳）並將混合 ® 物溫熱至40°C經2小時。一般的處理及經由層析法(35%
EtOAc/己烷）純化，得到產物队(2_硫嗎福啩·4_基_乙 基)-N-(2-漠-啦啶_3_基)_4_(4_氯-苯氧基）_苯磺醯胺。MS: 2〇 567, 569 (M+H)+。 實例89 4-(4-氯-苯氧基)-N-[2_(4-曱基-六氫吡畊小基)_乙基]_Ν_(2 酮基-1，2-二氫-吡啶-3-基)-苯磺醯胺 173 200831501 HCk
化合物99 標題化合物是類似於實例88揭示的方法經由在步驟 B用1-曱基六氳吡畊代替硫嗎福啉而合成。MS: 518 (M+H)+。 10 根據上文概述的一般合成方法及實例1-89的特定步 驟，製備下面表1的化合物。
174 200831501 表1
ίο
175 200831501
176 200831501
56 〇5"-ο—ο- η〇-Ν^Γ 52 ηο、μ^Υ^ °ΤνΧ7°ΧΧ 1 〇气一 0 23 f1°O 'irl.P 22 25 〇4-/Λ-〇 ΗΟ 〇 27 24 Q^Xq 0^>ΌΝ\ 0 0Η 26 〇ΌΆ\η 〇 37 。ff仏 H〇'(Jr〇s〇 177 200831501
28 29 30 '6^ A 39 〇4-/>-〇 q F 一 0 冬 F F 31 HO 〇〇4-/~V〇 Cl 32 Br 33 HO J °'S-/~\-〇 Cl 36 0 0 38 〇 f5°^C^ H0'*：'C 178 200831501
34 0 35 Q。 ηο'ν^Τ>Ρ^ ^c, 40 ΟΗ Όγύ ^oo-i^y 58 F_^TF oh 0分r〇 57 Cl 0 Η 〇 。心 NraP 59 〇 i H〇-N^N^AsVBr 60 61 62 ,F 179 200831501
63 64 65 Η0ύ7? 66 67 方，pr- 88 2 HO 〇 0 1 HO 〇 12 〇p HO 3 〇-ζΤ 'n-'O 0 180 200831501
4 、。气砂 5 〇Λ·。 F Ujyr 6 0 。L 9 〇^n^\Q 10 ryO^^'O W ° OH 20 'Vsn〇x^ p ° ° 11 rXO 〇0 HO 7 ΓΛ °y° h〇/ 〇" XX〇x^¥ a 8 德..〇 ό ° - 181 200831501
15 你CQ。, 16 h〇、V、及Br 17 18 0 89 〔:〕 90 91 °h 一 0 92 〇 OH 93 0 182 200831501
19 〇^。° 13 0 14 Ο S^OH 0 I 21 〇«. xr ^〇^°··{Υ ° OH 94 Ά "〇 T °X) 72 〇4-fy〇 h〇-6^o O / 70 〇^°〇 °Y) /° 183 200831501
71 ηο*ΝΥ〇"° 79 73 Ο 〇· *〇 I 74 。阶、:¾ HO-N ) F 78 ho*-n \ 77 〇^r〇-<{X^? HO-N \ 76 。糾A HO^N \ 75 o^tO^IXX ho-n \ 81 。0 0 .xx Cn"h 95 〇'、’〇〇 Fxr°tyH 184 200831501
80 〇'、◊〇〇 、χχ^ό'°Η 82 0 83 σ^Έτ 84 〇'、〇 Ο 85 86 87 0 96 97 、。^!女 185 200831501
10
生物測試法及活性 # MMP酶測試法 試劑 -ΙΟχΜΜΡ測試法緩衝液： (500毫莫耳濃度HEPESpH 20 7.4, 100 毫莫耳濃度 CaCl2, 0.5% Brij-35) -Trupoint肽[乙蕴基 -Cys(Eu)-Pro-Leu-Gly-Leu-Lys-(QSY7)-Ala-Arg·醯胺]， 在DMSO中的500微莫耳濃度儲備液 -MMP 酶 186 200831501 ° 人類MMP-1催化功能域(aa 100_262)，3234微莫耳 濃度儲備液 ° 人類MMP-2全長度(aa 1-660)，22.4微莫耳濃度儲 備液 ° 人類MMP-3催化功能域(aa 100-265)，72.8微莫耳 濃度儲備液 ° 人類MMP-9催化功能域(aa 107-446)，14·2微莫耳
10 15
20 濃度儲備液 ° 人類ΜΜΡ_13催化功能域(aa 103-268)，663微莫耳 濃度儲備液 ° 大鼠MMP-9催化功能域(aa 108-446)，18.7微莫耳 濃度儲備液 一般槽建立；20微升化合物溶液 20微升酶溶液 10微升酶解物溶液 總體積 ~ 1) 從10Χ儲備液製備約IX ΜΜΡ測試缓衝液。每個384-槽平板需要〜30毫升。 2) 在DMSO中將乾燥粉末化的化合物再度懸浮至 100毫莫耳濃度。 3) 在測試法中的最終頂部濃度需要是1微莫耳濃度化合 物。在50微升中需要製備2.5Χ濃度儲備液(2.5微莫 耳濃度）以達到此濃度。在100% DMSO中將化合物稀 釋至2·5耄莫耳濃度（1:40稀釋），然後在IX測試缓衝 187 25 200831501 液中將2.5毫莫耳濃度化合物稀釋至2.5微莫耳濃度 (1:1000)。在測試缓衝液中使成為1毫升2.5微莫耳濃 度化合物。 4) 將測試缓衝液+0.1% DMSO填入384槽平板的第B至 5 P排。 5) 將30微升在測試緩衝液中的2.5微莫耳濃度化合物添 加至平板的頂排，各化合物進行三重複。平板建立第 須如下，使用GM6001作為平板參考化合物··
1，2,3 4,5,6 7,8,9 10,11,12 13,14,15 16,17,18 19,20,21 22,23,24 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 化合物6 GM6001 DMSO 6) 向下系列稀釋10微升使平板在後續的槽内達到1:3稀 10 釋。各稀釋後，更換吸管尖以防止化合物帶出污染。 稀釋至最後排後將剩餘的10微升丟棄。 一 7) 在2.5X的最終所要濃度（見下面）製備酶稀釋。每個平 板將需要10毫升酶溶液。將酶添加至平板，每槽20 籲 微升。培養1小時。 酶 儲備液(微莫 耳濃度） 最終(微莫 耳濃度） 2·5Χ(微莫 耳濃度） 稀釋 hMMP-1 3234 0.625 1.562 1:2070 hMMP-2 22.4 0.015 0.038 1:600 hMMP-3 72.8 0.063 0.16 1:455 hMMP-9 14.2 0.030 0.075 1:190 hMMP-13 663 0.094 0.235 1:2821 rMMP-9 18.7 0.094 0.235 1:80 200831501 8)將500微莫耳濃度Trupoint肽以1:1000稀釋在測試緩 衝液中，以達到500毫微莫耳濃度之5χ工作儲備°液''。 每個平板總計準備5毫升。將10微升酶解物添加至。 各槽内以達到槽内最終濃度是100毫微莫耳濃度。 5 9)在室溫培養測試物15分鐘。在平板讀取機中讀取。 平板讀取規格說明 ' 激發波長：340毫微米 放射波長：615毫微米 閃爍數：100 10 讀取前延遲：300毫秒 分析規格說明 -從酶解物/測試緩衝液槽計算平均背景值 -從整個平板減去此值 -計算各酶的DMSO之平均值。此係正對照組，1〇〇%值。 15 -對於各槽，經由將各槽值除以上面得到的平均DMSO值 而計算對照組值百分比。 Β _將對照組值百分比套入Graphpad Prism 4.0。經由將各值 套入經由非線性回歸所建立的曲線而計算IC50值。 〇使用S形劑量-反應，變化的斜率 20 〇值限定在從0至100 缺金中風模式之活體內活性 大氣局部缺金模式 全部的實驗是根據 National Institutes of Health 200831501
Guidefor the Care and Use of Laboratory Animals，使用本 機構核准的提案進行。將Sprague-Dawley大鼠（雄性，體 重250至280克，得自Charles River)用異氟烧(2%至2.5%) 在純氧的自主呼吸下麻醉。將動物面朝上放置並在腹部頸 5 中央線切開。將右邊外部頸動脈(ECA)及一般頸動脈暴露 並結紮。將右邊内部頸動脈(ICA)暫時夾住。在ECA進行 一個小切口並將圓形尖端的3_〇長絲縫線溫和地***ICA 直到感覺微小的阻力。此時，將右邊中間大腦動脈(]^(：八) 蜃在其原來部位閉合。兩小時後，經由解除閉合的長絲而達 10 到再灌流。 腦水腫評估 缺血後24小時，用5%異氟烷將大鼠深深地麻醉並去 出大腦。將大腦樣本在真空爐内加熱24小時，並使用下 15 面的公式&十异大細水份含量：（渥重-乾重)/澄重*100%。以 同側及對侧半球之間的大腦水分含量的差異表示大腦水 • 腫。 x 下面表2列出的化合物是在上述測試法中測試：
20 190 200831501 53 183.650 14.690 44 405.790 126.210 49 546.520 116.200 54 465.590 11.070 48 >1，000 457.090 50 2,552.700 223.360 41 >10,000 7144.960 47 >1000 486.410 55 >10,000 >10,000 56 >10,000 >10,000 52 914.110 316.960 23 4591.980 693.420 22 22.39 33.42 25 1.520 1.410 27 6.500 3.600 24 41.020 57.540 26 6.100 3.400 37 242.100 315.500 28 6.900 3.280 29 5.600 0.870 30 104.470 32.660 39 5.750 1.850 31 66.220 158.490 32 662.217 1386.756 33 66.370 34.910 36 1300.000 1800.000 38 49.770 64.560 34 3.500 2.410 35 4.930 4.840 40 >1，000 >1，000 58 46.660 743.020 57 108.390 57.940 60 467.730 1066.720 191 200831501 61 16.670 45.830 62 13.59 4.910 63 >1?000 668.340 64 184.580 522.200 65 >1，000 >1，000 66 84.500 56.090 67 >10,000 >10,000 88 10.6 16.4 2 68.550 1142.890 1 0.810 0.780 12 1.990 1.320 3 1.070 1.760 5 1.790 2.040 6 2.670 15.940 9 >1，000 >1,000 10 >1，000 >1,000 20 0.720 0.680 11 0.310 0.200 7 >1，000 >1，000 8 15.100 22.850 15 >1?000 >1，000 16 43.050 28.440 17 3.900 10.670 18 48.080 14.350 89 6.7 10.5 90 4.2 8.6 91 2.2 0.6 92 3.7 5.9 93 16.4 17.2 19 0.390 0.770 13 0.550 0.210 14 0.490 0.200 21 1.250 0.89 192 200831501 68 1253.141 405.509 94 36.813 21.135 72 167.494 87.902 70 95.940 30.974 71 110.408 44.361 79 >1，000 >1，000 73 >1，000 >1，000 74 >1，000 >1，000 78 376.600 846.1 77 >1，000 >1，000 76 〉1，000 >15000 75 >1，000 >1，000 81 >1,000 >1?000 95 584.000 1186.000 80 >15000 >1，000 82 >1，000 >1，000 83 >1,000 >1?000 84 >1，000 〉15000 85 〉1，000 >1，000 86 >19000 >1,000 96 >1,000 >1,000 97 17.258 7.261 87 5.0 4.2 69 46.7 30.6 98 6.1 4.9 99 1.7 1.3 本發明不限於在此申請書中揭示的特定具體實施例 或實例之項目，其只是作為本發明各方面之說明。從事此 項技藝者了解本發明可以進行許多修改及變化而沒有偏 5 離其精神及範圍。除本文列舉的之外，從事此項技藝者從 193 200831501 上述的說明、實例及附圖，可以明白在本發明範圍内之功 能性相當的方法及組合。這些修改及變化都是在附錄的申 請專利範圍内。本發明將只受限於附錄的申請專利範圍之 項目内，以及此申請專利範圍所給予的同等項目之範圍 5 内。 提到的參考文獻 本文提到的全部參考文獻是整份併於本文供參考且 1 用於相同範圍之全部目的，如同各獨立的出版品或專利或 10 專利申請案是專一且獨立地指出以經由參考其全文而合 併用於全部之目的。 本文參考文獻之討論僅是概述其作者之主張且沒有 核定任何參考文獻構成先前技藝。申請者保留挑戰提到的 參考文獻之正確性及適當性之權力。 15 194

Claims (1)

  1. 200831501 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物：
    其中
    10 15
    20 環a是選自雜芳基及雜環基之6、7、8或9-員環，其中 X是〇或8， ^ E是選自sp2碳、^一^": 及N，其中 R5是選自Η、羥基、胺基、烷氧基、烷硫基、磺 醯基、Cuo烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、芳基、雜 芳基、及雜環基，且 Q是N或sp2碳，先決條件是當E是3?2碳，(^是尺； 環b是選自 芳基； 雜芳基；及 Ring b G2-|- 式 d2/ 之雜環，其中 Gi及G2是獨立地選自N、C及011;且〇1及〇2 各是選自CH、CH2、N、S及Ο的1-3個獨立成 員，先決條件是當〇1或〇2是]^，〇1及〇2是獨立 195 200831501 地選自CH及CH2; R1是選自鹵基、腈、羥基、硫醇、胺基、烷氧基、烷硫 基、續酸基、CMG烷基、c2_6烯基、C2-6炔基、環烷基、 方基、雜芳基、雜環基、羰基及-CHO; 5
    10 15
    20 R2是選自鹵基、腈、羥基、胺基、Cl-10烷基、c2 6烯基、 块基、烷氧基、烷硫基、磺醯基、芳基、雜芳基、雜 5哀基、-c(o)R3、-C(0)0R3 &_C(0)NR3R4 之 〇_2 個獨立成 員，其中 R3及R4是獨立地選自H、Cmo烷基、芳基、雜芳基、 及雜環基，或 尺3及R4與和其連接的N —起形成3- 、4-、5-、6_或 7_ 員雜環基； w 是選自共價鍵、-(CH2)p-o-、-ckch2)p-、-s(〇v、 c(〇)、C1-3伸烧基、C2 3伸婦基、c2-3伸快基及含一或 兩個氮之5-7員脂族環，其中 P是〇、1或2; γ 是選自 Ο、S、S(O)、s(0)2、-S02N(R6)-、-N(R6)S02-、 -N(R6)S〇2N(R7)_、-N(R6)CO-、-N(R6)PO(OR8)-、 -N(S02R8). . -N(COR8> x -N(POOR8R9) > -CH(OH)- >
    R6及R7是獨立地選自烷基、烷基磺醯基、芳 基磺酸基、烷基羰基及芳基羰基，且 Rs及R9是獨立地選自Cl-6烷基、芳基、雜芳基、及雜 196 200831501 環基； Z 是-CH(R10)-或-CHdJCiKRn)-，其中 匕2-6炸基、 Κιο及Rn是獨立地選自H、Ci 6烷基 炔基、芳基、雜芳基及雜環基； 5 瓜是〇、1或2;且
    10 η疋〇或1’先決條件是當0，E不是γ不是⑴ =其絲異構物、對掌異構物、非對掌異構物、外消竣 物、前藥或藥學上可接受的鹽。 根據申請專利範gm項之化合物，其中環a是選自 2·
    OH HO—N
    HOv S
    NH H0’
    s Ο
    15
    ^vxr\
    3.=中請專利範圍第i項之化合物，其中環^5或6_ 貝芳基或5或6-員雜芳基。 *據申明專利範圍第！項之化合物，其巾環b是稠合環 $方基或稠合環雜芳基其中連接的兩個點是在兩個環上。 據申明專利範圍第1項之化合物，其中環b是苯基或 200831501 6-根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中心是選自鹵 7基垸氧基、CrC1G烧基、芳基、雜芳基及雜環基。 •根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 1 5 自自基、cvc1()餘及芳基。 … 8·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中q*n。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中E是選自sp2 _ 碳、 + 及N。 1〇 1〇·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是〇。 u·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中z是_ch(r^)_ 其中R1〇是η或cK6烷基。 1〇 12·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ是選自〇、 s(0)2、-N(R6)S02-、-N(S02R8)-，其中 r6 是 Η 或 c 烧基’且R8是Cmo烧基。 13，根據申請專利範圍第1項之化合物，其中w是選自丘^ φ 鍵、0、-〇-(CH2)-、Ci-3伸烷基及C2_3伸炔基。 /、识 M·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中瓜是〇或^。 15·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η是〇。 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η是1。 17·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中
    198 200831501
    環b是5或6-員芳基或5或6-員雜芳基； I是選自鹵基、烷氧基、C^o烷基、芳基、雜芳基及雜 環基； R2是〇-1員選自鹵基、Cuo烷基、及芳基； Z是-CH(R10)-其中R10是Η或Ci_6烷基； Y 是選自 〇、s(o)2、-n(r6)so2-及-n(so2r8)-，其中 r6 是Η或Cho烷基，且R8是Cmo烷基； W是選自共價鍵、0、-0-(CH2)-、Cm伸烷基及C2_3伸炔 基；且 m是0或1。 18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 15
    20
    R2是（M員選自Br、Cm烷基、及苯基； Z是-CH(R10)-其中R10是Η或Cm烷基； 199 200831501 Y 是選自 ο、s(o)2、-n(r6)so2-及_n(so2r8)-，其中 r6 是H或Ci-4烷基，且R8是Cm烷基； W是選自共價鍵、Ο、-0-(CH2)_、Cm伸烷基及-CeC-; 且 m是0或1。 19. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中η是1。 20. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中η是0。 21. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中m是0。 22. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中W是Ο或共 價鍵。 23. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中環b是苯基。 24. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中Ri是苯基。 25. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中η是1且Z 是-CH2-。 15 26,根據申請專利範圍第18項之化合物，其中Y是S(0)2、 -N(S(0)2CH3)_4-N(R6)S02-，其中 116是 Η 或 Ci_4 烷基。 • 27.根據申請專利範圍第26項之化合物，其中η是0。 28.根據申請專利範圍第18項之化合物.，其中
    200 200831501 Ri 是選自 Ph、-Ph-Br-、-Ph-Cl、-Ph-CH3、-Ph-OCH3、 _Ph-OCF3、-Pii-CF3 及 〇 ； r2是選自o-i員選自隨意地經 氙y ； 5
    ίο 取代之C1 _4烧基； Z 是-ch2-; y 是選自 s(o)2、_n(r6)so2-及-n(so2r8)-，其中 r6 是 Η
    或隨意地經酮基、或 取代之Cm烷基，且118是CK4烷基； W是選自共價鍵、Ο及-C=C-;且 m是0 〇 29.根據申請專利範圍第28項之化合物，其中Y是選自 15
    (J JI j s=0 I
    s(o)2、-n(ch3)so2-、_nh-so2_及 〇 30.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 201 200831501
    202 200831501
    • ϊ ί F C 203 200831501
    204 200831501
    205 200831501 31.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自
    10 15
    20
    32. —種醫藥組成物，其含申請專利範圍第1項之化合物及 藥學上可接受的載劑。 33. —種醫療有效量的申請專利範圍第1項之化合物用於生 206 200831501 產藥劑供治療患有經由在受治療者的適當細胞中拮抗基 質金屬蛋白酶而改善的病情之用途。 34. —種預防有效量的申請專利範圍第1項之化合物用於生 產藥劑供預防患有經由在受治療者的適當細胞中拮抗基 5 質金屬蛋白酶而改善的病情之用途，其中該藥劑是在預 期造成經由在受治療者的適當細胞中拮抗基質金屬蛋白 酶而改善的病情的事件之前或之後投藥至受治療者。 35. 根據申請專利範圍第33或34項之用途，其中該病情是 B 選自jk管及心肌組織形態形成、癌、心血管疾病、發炎 1〇 症、急性及慢性CNS障礙、神經血管障礙、神經變性症、 脫髓鞘症、運動障礙及其相關的徵候群或併發症。 36. 根據申請專利範圍第33或34項之用途，其中該病情是 選自絕血或出血性中風、巴金森氏症、阿兹海默氏症、 大腦殿粉樣變性的血管病、金管性癡呆、頭痛、偏頭痛、 15 創傷性腦部傷害、多發性硬化症、水腫、動脈粥樣硬化 性空斑破裂、動脈瘤、骨關節炎、類風濕性關節炎、胃 B 潰瘍、肺動脈高血壓、慢性阻塞性肺病、發炎性腸疾、 牙週病、皮膚潰瘍、肝纖維化、肺氣腫、Marfan氏徵候 群、及其相關的徵候群或併發症。 20 37.根據申請專利範圍第33或34項之用途，其中該化合物、 或其光學異構物、對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 物、前藥或藥學上可接受的鹽是與一或多種其他化合 物、或醫療劑結合投藥。 38·根據申請專利範圍第33或34項之用途，其中該受治療 207 200831501 者是人類。 39.根據申請專利範圍第33或34項之用途，其中式(I)化合 物之醫療有效量的範圍是從約0.001毫克/公斤受治療者 體重至約200毫克/公斤體重。 5 40.根據申請專利範圍第35項之用途，其中該受治療者是人 類。 41.根據申請專利範圍第36項之用途，其中該受治療者是人 類。 > 42· —種套組，其含一或多種醫療有效量形式之申請專利範 1〇 圍第32項之醫藥組成物。 43· —種製備式(I)化合物之中間物，該中間物的化學式是
    208 200831501 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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