TW200831071A - Therapeutic methods - Google Patents

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200831071 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療方法’該等治療方法涉及投與腎素抑 制劑^如阿利吉侖（aIiski叫）或其f藥上可接受之鹽。具 體而。，本發明提供治療高血麼之有利方法，該等方法尤 其包括阿利吉侖、較佳其半富馬酸鹽。 【先前技播于】 若未具體定義，則在下文中應將術語"阿利吉舍 其游離鹼及其鹽兩種形式，尤其其醫 = 佳其半富馬酸鹽。 接又之鹽，取 由腎臟釋出之腎辛可太 “… 月素了在循裱中解離血管緊張素原以形成 拉物貝進而在肺、腎臟及其他器官中 猎由血官緊張素轉化酶解 ^ ^ W ^ ^ 〜风中肽血官緊張素II。該 辛肽既可精由動脈血管收縮直接地又 鈉離子保留激㈣_(伴隨 s胃腺釋放 地辦古血壓^^ 有胞外液體積之增加）間接 地^血塵。U酶活性之抑制劑 形成減少。因此產生H、旦> 〜 家張素I之 辛之噥产、@ 血官緊張素Η。該活性肽激 素度減小係（例如）腎素抑制劑之抗高血壓作用的直接 原因。因此，可將瞥去七Μ 芏扑用的罝接 薙或用於W 劑或其鹽用作（例如）抗高血壓 柰或用於/口療充血性心力 一 中風）。 、竭及/、他高血壓併發症（例如 已知腎素抑制劑阿利吉 用作降低血壓之治療（h生…、+虽馬酸鹽）可有效地 好财受性。游離驗形式之:：二性別或種族)且亦具有良 '之仃利吉侖可藉由下式V表示 126744.doc 200831071

且在化學上定義為2(8)，4(8)，5(8)，7(8)-1^_(3-胺基-2,2-二甲 基-3-氧代丙基）_2,7_二（1-曱基乙基）-4·羥基·5_胺基-8-[4_甲 氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基）苯基 >辛醯胺。如上所述，最佳

者係其半富馬酸鹽，其明確地作為實例83揭示於歐洲專利 第678503 A號中。 近年來，肥胖之高血壓患者的比例不斷增加。假定75〇/〇 肥胖患者患有高血壓，則僅少於2〇%將其Bp控制在小於 140/90 mmHg，因此業内明確需要用於此患者群體之新穎 抗高血壓治療選擇方案。然而，目前的指導原則並未針對 此患者群體之治療提供特定㈣。在患有肥胖症之患者中 高血壓變得愈加難以治療。為在具有共存風險因素或病況 之患者中達成目標血壓目的，通常需要特n療，此乃因 在該等患者中不能獲得充分響應。若血壓 能充分緩和，則患者具有發生諸如心肌梗塞、中 性器官損傷等嚴重不利事件之較高風險。 7 【發明内容】 在認真調查後，令人驚奇地發現，諸如阿利士跃 抑制劑當單獨或與另一抗高血壓藥(尤其係諸：：二素 (hydr〇chl_thiazide)等利尿劑）組合使用時可在肥秦 中提供意想不到的良好血壓控制率。 肝心者 126744.doc 200831071 ::二發明係關於在肥胖患者中預防、延遲高血屋進 ^血1之方法’其包括向患者投與治療有效量之 月素抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。 4!:亦係關於在肥胖患者中;防、延遲“麼進展或 :二、 法，其包括向患者投與治療有效量之腎素 ,Μ或其醫藥上可接受之鹽與利尿劑。 ’、 表=::=別發現係腎素抑制劑(尤其係阿利吉侖)代 q以—線治療無㈣響應之患者之高度有效 /、有良好耐受性之治療選擇方案。具體而言，藉由查看 ^有^壓之未能用單方療法達成A壓控制之肥胖患:群 示與（例如）hctz單方療法相比腎素抑制劑（例如 阿利…能夠提供企壓之顯著降低。可達成之血 較以前大得多。 工市 【實施方式】 下文列出本文用以閣述本發明某些態樣之多個附加術語 的一些定義。然而’本文所用之定義係彼等業内眾所週知 者，例如高血壓，且除非在特定實例中另有限制，否則當 其用於整個說明書中時應用於該等術語。 田 術語”預防"係指預防性投與給健康患者以預防本文所提 及病況之發生。而且，術語”預防，，咅 頂防思才曰預防性投與給在擬 治療病況前期之患者。此亦稱為一級預防。另外，術祖 "預防"亦涵蓋"二級預防"，二級預防係指投與給已患有^ 況之，者以防止病況復發或惡化，或用以防止可能^該病 況而產生之併發症。 126744.doc 200831071 期=用：語"延遲發作"係指投與給處於擬治療病況前 ' 八中已*斷出患者患有相應病況之前期形式。 術語"治療"應理解成管理及護理患者以與

病症作鬥爭。 购Q 術語"治療有效量”係指將使組織、系統或動物(包括人 ;、員)產“生研九人貝或臨床醫師所尋求之期望生物或醫學響 應之樂物或治療劑的量。

本文所用術語”協同"意指利用本發明方法、組合及醫藥 組合物所達成之效果大於由個別方法及包含本發明活性成 份之組合物單獨達成之效果的總和。 術語”醫藥上可接受之鹽"係指可按照業内熟知方法製備 之醫藥工業常用之無毒鹽。 術：”高血壓”係指當血液在體内循環時血管内之血壓高 於正常值之病況。當收縮壓超過14()咖取或舒張壓超過 90 mmHg達一持續時間段時，則會對身體產生損害。吾人 建羲由於其他病況（例如糖尿病）而具有增加風險之群體應 /、有比上文提及者甚至更低之水平。收縮壓過高可使血管 皮表且田此發生在腦内部時，會發生中風。高血壓亦可 使血& t：厚及變窄，此最終可導致動脈粥樣硬化。本文所 用術語”高血壓"意欲涵蓋各種類型之高血壓，例如彼等闡 述於下文者，即嚴重高血壓、肺高血壓、惡性高血壓及單 純收縮期高血壓。 術語”嚴重高血壓”係指特徵在於收縮血壓>18〇 11111111§且 舒張金壓211〇mmHg之高血壓。 126744.doc 200831071 術語”肺高血壓"（PH)係指（例如）因為供應血液至肺之小 血管收縮或變緊，肺動脈中之壓力上升至^25/10之正常水 平之上之肺的血管病症（尤其係原發性及繼發性PH)。根據 世界衛生組織（WHO)，可將PH劃分為五種：肺動脈高血壓 (PAH)，在無已知起因下發生之PH稱為原發性肺高血壓， “ 而繼發性PH係由選自以下之病況造成：例如肺氣腫；支氣 ‘ 管炎；膠原性脈管疾病，例如硬皮病、Crest症候群或全身 性紅斑狼瘡（SLE);與呼吸系統病症有關之PH ;起因於慢 • 性血栓形成性或栓塞性疾病之PH ;起因於直接侵襲肺血管 之病症之ΡΉ ;及肺靜脈高血壓（PVH)。 術語π惡性高血壓"通常定義為非常高之血壓並伴有稱為 視神經乳頭水腫之眼睛後部視神經腫大（IV級Keith-Wagner 高血壓性視網膜病）。此亦包括兒童之惡性HTN。 術語”單純收縮期高血壓’’係指特徵在於收縮血壓214 0 mmHg且舒張血壓<90 mmHg之高血壓。 _ 術語”腎血管性高血壓”（腎動脈狹窄）係指由腎臟之腎素 分泌物引起腎動脈顯著變窄以致於血壓升高之病況。生物 標記包括腎素、PRA及腎素原。 . 術語’’血壓控制"係指將血壓控制至正常值。較佳地，正 常血壓之特徵在於收縮壓小於140 mmHg(較佳小於138 mmHg)且舒張壓小於90 mmHg之目標血壓。在較佳實施例 中，抗高血壓藥效果係指平均坐位舒張血壓低於89 mmHg，較佳低於88 mmHg，更佳為87 mmHg或低於87 mmHg。在其他較佳實施例中，抗高血壓藥效果係指平均 126744.doc 200831071 坐位收縮血壓低於140 mmHg，較佳為139 mmHg，更佳為 138 mmHg或低於 138 mmHg。 本文所用術語"血壓控制率”係指達成如上所述血壓控制 (例如小於140/90 mmHg)之患者的百分比。 本文所用術語"肥胖症”係身體脂肪過量之病況。肥胖症 之操作型定義係基於身體質量指數（ΒΜί)，其以體重/以米 計身高的平方（公斤/米2)加以計算。，，肥胖症，，係指其中其 他方面健康之個體具有大於或等於3〇公斤/米2之身體質量 指數（ΒΜΙ)的病況，或其中具有至少一種併存病之個體具 有大於或4於27公斤/米2之ΒΜΙ的病況。，，肥胖個體”係具 有大於或等於30公斤/米2之身體質量指數（ΒΜΙ)的其他方面 健康之個體或具有至少一種併存病並具有大於或等於27公 斤/米2之ΒΜΙ的個體。"具有患肥胖症之風險的個體"係具 有25公斤/米2至小於3〇公斤/米2之ΒΜΙ的其他方面健康之個 體或具有至少一種併存病並具有25公斤/米2至小於27公斤/ 米2之BMI的個體。與肥胖症有關風險之增加在亞洲人中以 車义小身體質量指數（BMI)發生。在亞洲國家（包括日本） 中’”肥胖症"係指具有大於或等於25公斤/米2之BMI之個 體的病況’其中該個體具有至少一種需要減少重量或藉由 減少重量改良之肥胖症引發或肥胖症相關併存病。在亞洲 國家（包括日本)中，”肥胖個體”係指具有至少一種需要減 少重量或藉由減少重量改良之肥胖症引發或肥胖症相關併 存病並具有大於或等於25公斤/米2之BMI的個體。在亞太 地區’”具有患肥胖症之風險的個體，，係具有大於23公斤/ 126744.doc -10- 200831071 米2至小於25公斤/米2之BMI的個體。將2級肥胖症定義為 BMI為35至39.9公斤/米2。將3級肥胖症定義為BMI240公 斤/米2。 本文所用術語”肥胖症”意欲涵蓋肥胖症之全部上述定 義。在一實施例中，本發明係關於具有BMq35公斤/米2之 BMI(即2級肥胖症（BMI :^-”力公斤/米。或3級肥胖症⑺乂工 240公斤/米2))之患者的治療。在另一實施例中，本發明係

關於具有BM&40公斤/米2之BMI(即3級肥胖症）之患者的治 療與正承重畺患者相比，肥胖症與死亡率升高有關。高 血壓在肥胖患者十甚為普遍，但因為隨BMI升高對多樣抗 高血壓藥之需要增加，故血壓（Bp)控制較為困難。尤其而 口同樣與1級或2級肥胖症相比，3級肥胖症與死亡率升 问有關。在該等患者中，高血壓非常普遍（一般大於 70%) 〇 、 肥胖症引發或肥胖症相關之併存病包括（但$限於）糖尿 病、非月夷島素依賴性糖尿病_)·(2)、與肥胖症有關 之糖尿病、匍萄糖耐量受損、空腹葡萄糖受損、胰島素抗 r生症候群、血脂障礙、高血壓、與肥胖症有關之高血壓、 高尿酸血症、痛風、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心絞痛、 睡眠’吸暫停症候群、皮克韋坎氏⑺心―)症候群、 月曰肪肝二腦梗塞、腦血栓、短暫性缺血發作、矯形外科病 症關即X畸形、腰痛、月經病及不育症。具體而言，併 :病：：广血壓、高脂血症、血脂障礙、葡萄糖耐受不 吕疾病、睡眠呼吸暫停、糖尿病（DM)及其他肥胖 126744.doc -11 - 200831071 症相關病況。 藥1可接=抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與利尿劑或其醫 之鹽之’’組合"意指該等組份可作為醫藥組合物 攻1卞马相同、置 .α 早—劑型部分共同投與。組合亦包括投盥腎 素抑制劑岑复Μ 〇 议…1 醫樂上可接受之鹽、及利尿劑或其醫藥上可 接受之鹽，該望々丄

盥—、 寺各自分別但作為同一治療方案之一部分投 二=別投與，則該等組份實質上無需同時投與，但若 曰要〃可同4投與。因此，組合亦係指（例如）作為單獨劑 里或劑型但同時投與腎素抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、 及利尿劑或其醫藥上可接受之鹽。組合亦包括在不同時間 及以任何順序分別投與。 適宜之腎素抑制劑包括具有不同結構特徵之化合物。例 如，可提及選自由下列組成之群之化合物：地替吉侖 (ditekiren)(化學名稱：[1s_[1r*，2R*，4r*(ir*，2r*)]]]· [(1，1_二甲基乙氧基）羰基>L_脯胺醯基·l_苯基丙胺醯基 [2-羥基-5-甲基甲基丙基）·4-[[[2·甲基吼啶基 甲基基]羰基]丁基]胺基]羰基]己基]_Ν·α_甲基_L_組胺酸 .胺）、特拉吉俞（terlakiren)(化學名稱：[R-(R*，s*)]-]Si-(4-嗎啉基羰基）-L-苯基丙胺醯基_ν·[1-(環己基曱基）_2_羥基-3-(1-甲基乙氧基）-3-氧代丙基]-S -甲基半胱胺酸醯胺）、 及佔吉侖（zankiren)(化學名稱·· [iS_[1R*[R*(R*)]，2S*， 3R*]]-N-[l-(環己基甲基）-2,3-二羥基-5-曱基己基]-α-[|> [[(4-甲基-1-哌嗪基）績醯基]甲基]小氧代冬苯基丙基]-胺 基]-4_嗟唑丙醯胺），較佳地’在每一情形下為由speedel所 126744.doc -12- 200831071 研製之其鹽酸鹽SPP630、 本發明之較佳腎素抑制劑分別 Π32及 RO 66-1168 SPP635及SPP800。 劑分別包括式（I)及（II)之RO 66-

φ 或其醫藥上可接受之鹽。 具體而言’本發明係關於下式之δ-胺基-γ-羥基-ω-芳基· 鏈烧酸醯胺衍生物之腎素抑制劑

其中I係鹵素、C!·6鹵代烷基、烷氧基_Ci6烷基氧基或 Cu烧氧基-Ci-6烷基；R2係鹵素、Cl-4烷基或Cm烷氧基； R3及R4獨立地係具支鏈C3·6烷基；且r5係環烷基、（^^烷 基、Cw羥基烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、CN6烷醯基氧基-Cw烷基、Cw胺基烷基、Cw烷基胺基-Cw烷基、Cw二 烧基胺基-Cu烷基、Cu烷醯基胺基-Cu烷基、H0(0)C-C!-6 烷基、Cu 烷基-CKCOC-Cw 烷基、HzN-CCCO-Cu 烷 基、C〗.6烧基-HN-0(0)-(!；〗·6烧基或（c1-6烧基）2N-C(0)-(^.6 烷基；或其醫藥上可接受之鹽。 作為烷基，Ri可為直鏈或具支鏈且較佳包含1至6個碳原 126744.doc -13- 200831071 子’尤其包含1至4個碳原子。實例係甲基、乙基、正丙基 及異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基、戍基及己基^ 作為鹵代烧基’ ：^可為直鏈或具支鏈且較佳包含1至4個 碳原子，尤其包含1或2個碳原子。實例係氟曱基、二氟甲 基、三氟甲基、氣曱基、二氣甲基、三氯甲基、2_氣乙基 及2,2,2-三敗乙基。 作為燒氧基’ ：^及化2可為直鏈或具支鏈且較佳包含1至4 個碳原子。實例係甲氧基、乙氧基、正丙基氧基及異丙基 氧基、正丁基氧基、異丁基氧基及第三丁基氧基、戊基氧 基及己基氧基。 作為烷氧基烷基，R!可為直鏈或具支鏈。該烷氧基較佳 匕s 1至4個且尤其包含1或2個碳原子，且該烷基較佳包含 1至4個碳原子。實例係甲氧基甲基、2_曱氧基乙基、弘甲 氧基丙基、4-甲氧基丁基、5_甲氧基戊基、6_甲氧基己 基、乙氧基甲基、2.乙氧基乙基、3_乙氧基丙心乙氧 基丁基、5.乙氧基戊基、6_乙氧基己基、丙基氧基甲基、 丁基氧基甲基、2·丙基氧基乙基及2_丁基氧基乙基。 作為Cw烷氧基-Cw烷基氧基，&可為直鏈或具支鏈。 該燒氧基較佳包含！至4個且尤其包含_個碳原子，且該 烧基氧基較佳包含！至4個礙原子。實例係甲氧基甲基氧 基、2_甲氧基乙基氧基、3_甲氧基丙基氧基、4_甲氧基丁 基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6_甲氧基己基氧基、乙氧基 甲基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3_乙氧基丙基氧基、心乙 乳基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6乙氧基己基氧基、 126744.doc -14- 200831071 2-丙氧基乙基氧基及 丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基 2-丁氧基乙基氧基。 在一較佳實施例中，㈣甲氧基·或乙氧基&烧基氧 f ’且、較佳係甲氧基或乙氧基。尤佳者係式⑽化合 勿：、中Rl係3·甲氧基丙基氧基且R2係甲氧基。 作為具支鏈烧基，R3AR4佳包含3至6個 係異丙基、里美 ^ 基及弟二丁基，及戊基及己基之具支鏈同 刀異構體。在—卓$ ^去營^>6;丨丄

— ^竿又1土灵轭例中，式（III)化合物中之心及尺4 在每一情形下皆係異丙基。 作為％烷基，Rs可較佳包含3至8個環碳原子，尤佳包含 3, 5個環碳原子。—些實例係環丙基、環丁基、環戊基、 s 土及環辛基。該環燒基可視情況經一或多個取代基取 :’例如烷基、鹵素、氧代、羥基、㈣基、胺基、烷基 胺基、二烷基胺基、硫醇基、烷硫基、硝基、氰基、雜環 基及諸如此類。 作為燒基，Rs可為直鏈或具支鏈的烧基形式且較佳包含 1至6個碳原子。烷基之實例列於上文。較佳者係甲基、乙 基、正丙基及異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。 作為基烧基，可為直鏈或具支鏈且較佳包含2至 6個碳原子。一些實例係2_羥基乙基、2_羥基丙基、夂羥基 丙基、2·、3_或4-羥基丁基、羥基戊基及羥基己基。 作為Cw烧氧基- Ci·6烧基’ 可為直鍵或具支鍵。該燒 氧基較佳包含1至4個碳原子且該烷基較佳包含2至4個碳原 子。一些實例係2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3_甲氧基 126744.doc -15· 200831071 丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基 丙基、3-乙氧基丙基及2-、3_或各乙氧基丁基。 作為Cw烷醯基氧基_Ci6烷基，r5可為直鏈或具支鏈。 該烧醮基氧基較佳包含1至4個碳原子且該烷基較佳包含2 至4個碳原子。一些實例係甲醯基氧基曱基、甲醯基氧基 乙基、乙醯基氧基乙基、丙醯基氧基乙基及丁醯基氧基乙 基。 作為C1 ·6胺基烧基’ R 5可為直鍵或具支鍵且較佳包含2至 4個碳原子。一些實例係2_胺基乙基、2-或3_胺基丙基及2_ 、3-或4-胺基丁基。 作為Cw烷基胺基-Cw烷基及Ci-6二烷基胺基-Cw烷基， Rs可為直鏈或具支鏈。該烷基胺基較佳包含Cl_4烷基且該 烧基較佳具有2至4個碳原子。一些實例係2-甲基胺基乙 基、2-二甲基胺基乙基、2-乙基胺基乙基、2-乙基胺基乙 基、3·甲基胺基丙基、3-二甲基胺基丙基、4-甲基胺基丁 基及4_二甲基胺基丁基。 作為HCKCOC-Cu烷基，Rs可為直鏈或具支鏈且該烷基 較佳包含2至4個碳原子。一些實例係叛甲基、緩乙基、緩 丙基及紱丁基。 作為Cw烷基烷基，R5可為直鏈或具支鏈， 且該等烧基較佳彼此獨立地包含1至4個碳原子。一些實例 係甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3_甲氧基羰基丙 基、4-曱氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2_乙氧基羰基 乙基、3 -乙氧基羰基丙基及4-乙氧基羰基丁基。 126744.doc -16- 200831071 作為HW-C^CO-Ci·6院基，R5可為直鏈或具支鏈，且該燒 基較佳包含2至6個碳原子。一些實例係脲基甲基、2-脲基 乙基、2-脲基-2,2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3· 或4-脲基丁基、3-脲基·2-甲基丙基、3·脲基-1，2·二曱基丙 基、3-脲基-3 -乙基丙基、3-脲基·2,2-二甲基丙基、2-、3_ 、4-或5-脲基戊基、4-脲基或·2,2-二曱基丁基。較佳 地’ R5係2-脈基-2,2-二甲基乙基。 因此，較佳者係具有下式之式（111)之卜胺基_γ_羥基_ω_芳 基-鏈烷酸醯胺衍生物

ΝΗ, Ο (IV) 其中〜係3-甲氧基丙基氧基；R2係甲氧基；且咖係異 丙基，或其醫藥上可接受之鹽；在化

=S)，4(S)，5⑻，7⑻_Ν·(3·胺基二甲基-3-氧代丙基 其--U-甲基乙基）领基·5_胺基邮_甲氧基刊·甲氧 ;丙氧基)苯基]_辛醯胺’其亦稱為阿利吉余且如式(V)所 若未具體定義 及其鹽兩種形式 半畐馬酸鹽。 則應將術語Π阿利吉命，， 尤佳係其醫藥上可接受 理解為呈游離鹼 之鹽’最佳係其 A、V r言抑

干§馬酸鹽形式 1尿劑係（例如）選自由下列組成之群之喧 126744.doc •17- 200831071 塞秦氫氯嗟嗪、曱氯°塞嗓（methylclothiazide)及氯嗟酉同 (chlorothalidon)。最佳之利尿劑係氫***。此外，利尿 劑係潑鉀利尿劑（例如阿米洛利（amiloride)或胺苯蝶咬 (tdametedne))或其醫藥上可接受之鹽。 類似地，本發明係關於一種組合，例如醫藥組合，其僅 含有腎素抑制劑或與利尿劑之組合及進一步與至少一種治 療上文或下文中所列之心血管疾病及相關病況及疾病之藥

劑之組合，或分別採用其醫藥上可接受之鹽。 例如，該組合可由以下選自由下列組成之群之試劑構 成·· (i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，

(11)血官緊張素轉化酶（ACE)抑制劑或其醫藥上可接受 鹽， X (iii) 鈣通道阻斷劑或其醫藥上可接受之鹽， (iv) 醛固酮合成酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽， (v) 黯固酮拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽， 雙重抑制劑 (V1)血官緊張素轉化酶/中性内肽酶（ACE/NEP) 或其醫藥上可接受之鹽， (vii) 内皮素拮抗劑或其醫藥上可接受之鹽，或 (viii) 血管緊張素η受體阻斷劑（arb) ，、西杀上可接受之 咸了解，HMG-Co-A還原酶抑制劑（亦稱利·經基·卜甲 戊二醯基-辅酶A還原酶抑制劑）為彼等可用於 、基 脂含量（包括膽固醇）之活性劑。 -’夜中 126744.doc -18- 200831071 該類HMG-Co_A還原酶抑制劑包括具有不同結構特徵之 化合物。舉例而言，可提及選自由下列組成之群之化合 物：阿托伐他汀（atorvastatin)、 西立伐他汀 (cerivastatin)、康帕克汀（compactin)、達伐他汀 (dalvastatin)、雙氫麥角>'丁（(11]17(1|*〇〇〇111卩&(^11)、氣得他汀 (fluindostatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、皮塔伐他汀（pitavastatin)、美伐他汀 (mevastatin)、普伐他汀（pravastatin)、瑞伐他汀 (rivastatin)、辛伐他汀（simvastatin)及菲他汀（velostatin)， 或（在每一情形下）其醫藥上可接受之鹽。 較佳之HMG-Co-A還原酶抑制劑係彼等已有市售之藥 劑，最佳係氟伐他汀及皮塔伐他汀或（在每一情形下）其醫 藥上可接受之鹽。 使用所謂ACE抑制劑（亦稱為血管緊張素轉化酶抑制劑） 中斷血管緊張素I向血管緊張素II之酶促降解係一種有效的 調節血壓之變體方法，且因此亦成為可用於治療充血性心 臟衰竭之可用療法。 該ACE抑制劑類包括具有不同結構特徵之化合物。舉例 而言，可提及選自由下列組成之群之化合物：阿拉普利 (alacepril)、 貝那普利（benazepril)、 貝那普利拉 (benazeprilat)、卡托普利（captopril)、西羅普利 (ceronapril)、西拉普利（cilazapril)、地拉普利（delapril)、 依那普利（enalapril)、依拉普利拉（enaprilat)、福辛普利 (fosinopril)、味達普利（imidapril)、賴諾普利（lisinopril)、 126744.doc -19- 200831071 莫維普利（moveltopril)、培σ朵普利（perindopril)、啥那普利 (quinapril)、雷米普利（ramipril)、螺普利（spirapril)、替莫 普利（temocapril)及群多普利（trandolapril)，或（在每一情形 下）其醫藥上可接受之鹽。 較佳之ACE抑制劑係彼等已有市售之藥劑，最佳為貝那 普利及依那普利。 CCB類基本上包括二氫吡啶類（DHP)及非DHP類，例如 地爾硫卓（diltiazem)類及異搏定（verapamil)類CCB。 可用於該組合之CCB較佳係選自由下列組成之群之DHP 代表：胺氯地平（amlodipine)、非洛地平（felodipine)、柳 地平（ryosidine)、依拉地平（isradipine)、拉西地平 (lacidipine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、尼古地平（niguldipine)、尼魯地平 (niludipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平（nitrendipine)及尼伐地平 (nivaldipine)，且較佳係選自由下列組成之群之非DHP代 表··氟桂利嗓(flunarizine)、普尼拉明（prenylamine)、地爾 硫卓、芬地林（fendiline)、戈洛帕米（gallopamil)、米貝拉 地爾（mibefradil)、阿尼帕米（anipamil)、嗟帕米（tiapamil) 及異搏定，及（在每一情形下）其醫藥上可接受之鹽。所有 該等CCB在治療上皆可用作（例如）抗高血壓、抗心絞痛或 抗心律不整藥物。較佳之CCB包括胺氣地平、地爾硫卓、 伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、 尼群地平及異搏定，或（例如）端視具體CCB而定，可為其 126744.doc -20- 200831071 w藥上可接受之鹽。作為dhp尤佳者係胺氯地平或其醫藥 上可接X之鹽’尤其為其苯磺酸鹽。尤佳之非DHP類代表 係異搏定或其醫藥上可接受之鹽，尤其為其鹽酸鹽。 酸固S同合成酶抑制劑係一種將皮質固酮轉化成醛固酮之 酵素’其藉由經基化皮質固酮形成18_〇H_皮質固酮並將 18 OH-皮貝固酮轉化成醛固酮完成。已知醛固酮合成酶抑 制d類可用來治療高血壓並且主要醛固酮作用機理包含類 φ 口醇及非類固醇醛固酮合成酶抑制劑兩者，後者最佳。 “車乂佺係市面有售之醛固酮合成酶抑制劑或彼等已經衛生 §局批准之駿固酉同合成酶抑制劑。 該類㈣_合成酶抑㈣包括具有不同結構特徵之化合 物。舉例而言，可提及選自由下列組成之群之化合物：非 類固醇類芳香酶抑制劑阿那曲唑（anastr〇z〇ie)、法曲唑 (fadr〇z〇le)(包括其㈩對映異構體），以及類固醇類芳香酶 抑制齊m西美坦（exemestane)，3戈（在每一情形下）其醫藥上 ^ 可接受之鹽（當適用時）。 最佳之非類固咖固酮合成酶抑制劑係下式之法曲嗅 鹽酸鹽之（+)對映異構體（美國專” 4㈣㈣u . 4889861 號）

126744.doc -21 - 200831071 較佳之類固醇類醛固酮拮抗劑係下式之依普利酮 (eplerenone)

螺内酉旨（spironolactone)。 較佳之雙重血管緊張素轉化酶/中性内肽酶抑制劑 (ACE/NEP)係（例如）奥帕拉特（omapati*ilate)(參見歐洲專利 第629627號）、法西多曲（fasidotril)或法西普隆 (fasidotrilate)或（若適合）其醫藥上可接受之鹽。 較佳之内皮素拮抗劑係（例如）骨化三醇（bosentan)(參見 歐洲專利第526708 A號），此外還有特澤辛坦（tezosentan) (參見WO 96/19459)，或（在每一情形下）其醫藥上可接受之 鹽。 可用於本發明之組合之適宜血管緊張素II受體阻斷劑包 括具有不同結構特徵之Al^-受體拮抗劑，較佳係彼等含非 肽結構之AT!-受體拮抗劑。舉例而言，可提及選自由下列 組成之群之化合物：縛、沙坦（valsartan)(歐洲專利第443983 號）、氯沙坦（losartan)(歐洲專利第 253310號）、坎地沙坦 (candesartan)(歐洲專利第459136號）、依普羅沙坦 (eprosartan)(歐洲專利第403159號）、厄貝沙坦 126744.doc -22- 200831071 (irbesartan)(歐洲專利第454511號）、奥美沙坦 (olmesartan)(歐洲專利第503785號）、他索沙坦 (tasosartan)(歐洲專利第539086號）、替米沙坦 (1〇1|1^&1^11)(歐洲專利第522314號）、具有編號£-4177之下 式化合物

(VIII) 具有編號SC-52458之下式化合物

(IX)

及具有編號化合物ZD-873 1之下式化合物

或（在每一情形下）其醫藥上可接受之鹽。 較佳之AT〗-受體拮抗劑係彼等市售之藥劑，最佳係纈沙 坦或其醫藥上可接受之鹽。 126744.doc -23- 200831071 藉由種類或商品名識別活性劑之結構可自標準概述’’The Merck Index"之現行版本或自數據庫（例如，國際專利（例 如，IMS世界公開案））獲得。其相應内容以引用方式併入 本文中。任一熟習此項技術者皆可完全識別該等活性劑， 並可根據此等參考文獻同樣於標準測試模型中在活體外及 • 活體内製造並測試該等醫藥指示及特性。 • 其相應之活性成份或其醫藥上可接受之鹽亦可以溶劑合 物形式（例如，水合物或包括其他用於結晶之溶劑）使用。 • 該等化合物可以醫藥上可接受之鹽形式呈現。若該等化 合物具有（例如）至少一個驗性中心，則其可形成酸加成 鹽。若需要，亦可形成具有另外存在之鹼性中心之相應酸 加成鹽。具有酸基團（例如COOH)之化合物亦可與驗形成 鹽。 該等化合物可以前藥形式呈現。本發明包括（例如）其中 一或多個官能團經保護或衍生化但可活體内轉化成該官能 0 團之本發明活性醫藥物質之前藥，如在羧酸酯之情形下可 在活體内轉化成游離酸，或在經保護胺之情形下轉化成游 離胺基。具體而言，本文所用術語”前藥’’代表在活體内藉 . 由（例如）在jk液中水解迅速轉變成母體化合物之化合物。 全面之討論提供於T. Higuchi及V. Stella之Pro-drugs as Novel Delivery Systems(A.C.S. Symposium Series 之第 14 卷）·，Edward B. Roche 編輯之 Bioreversible Carriers in

Drug Design(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987); H Bimdgaard 編輯之 Design of 126744.doc -24- 200831071

Prodrugs，Elsevier，1985 ;及 Judkins 等人， Synthetic Commimications，26(23)，4351-4367 (1996)中，每一皆以引 用方式併入本文中。 因此，前藥包括具有已轉變成其可逆衍生物之官能團之 藥物。一般地，該等前藥藉由水解轉變成活性藥物。作為 實例可提及者如下： 官能團 可逆衍生物 羧酸 酯，包括(例如)醯氧基烷基酯、醯胺 醇 酯，包括(例如)硫酸酯及磷酸酯以及羧酸酯 胺 醯胺，胺基甲酸酯、亞胺、稀胺 羰基(醛、酮） 亞胺、將、縮酸/縮酮、烯醇自旨、σ惡嗤^1 定及嗟嗤13惡咬

前藥亦包括可藉由氧化或還原反應轉化成活性藥物之化 合物。作為實例可提及者係： 氧化活化作用 • N-及0-去烷基化 •氧化脫胺 • N-氧化 •環氧化 還原活化作用 •偶氮還原 •亞颯還原 •二硫化物還原 •生物還原性烧基化 •硝基還原 亦擬提及作為前藥之代謝性活化作用者係核苷酸活化作 126744.doc -25- 200831071 用、磷酸化活化作用及脫羧活化作用。額外資訊參見"The

Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action11 ? R B Silverman (尤其第8章，第497至546頁），其以引用方式併 入本文中。 由 J W F McOmie編輯之‘Protective Groups in Organic Chemistry，，Plenum Press (1973)，及6Protective Groups in • Organic Synthesis’，第 2版，T W Greene & P G M Wutz，

Wiley_Interscience (1991)中全面闡述了保護基團之使用。 因此，彼等熟習此項技術者應瞭解，雖然本發明化合物 之經保護衍生物可能不具有同樣之藥理學活性，但其可 (例如非經腸或口服）投與並其後在身體内代謝形成具有藥 理學活性之本發明化合物。因此，該等衍生物係"前藥”之 實例。所述化合物之所有前藥皆涵蓋於本發明之範圍内。 本文所述之醫藥製劑可經腸投與（例如口服）以及經直腸 投與或非經腸投與至恒溫動物，該等製劑既可僅包含藥理 φ 學活性化合物亦可同時包含常規醫藥輔助基質。例如，該 等醫藥製劑由約〇·1%至90%、較佳約1%至約8〇Q/❶之活性化 合物組成。適於經腸或非經腸投與以及眼部投與之醫藥製 • 劑可呈（例如）單位劑型，例如包衣錠劑、錠劑、膠囊或栓 劑以及安瓿劑。此等藥物可按本身已知方式（例如，採用 習用之混合、製粒、包被、溶解或低壓凍乾等方法）加以 製備。目此，口服用醫藥製劑可藉由將活性化合物與固態 賦形劑加以組合來獲得，若需要則可將已獲得之混合物製 粒，且若需要或必要，則可於添加適宜之輔助物質後將該 126744.doc -26 - 200831071 混合物或顆粒加工成鍵劑或包衣鍵劑核心。 活性化合物之劑量可端視多種因素(例如 溫動物之種屬、年齡及/或個體狀況）而定。〜 本發明所用之醫藥製劑之、壬^ 宋表d之活性成份之較佳 效劑量，尤其係彼等市售者。 …療有 一般而言，在口服投與之情形 卜 據估异，例如對於一 名重量約75公斤之隹去，γ 7 ^ 、 古 彳之〜、者近似母曰劑量為約1毫克至約2 克0

活性化合物之劑量可端視多種因素(例如投與方式、恒 溫動物之種屬、年齡及/或個體狀況）而定。 該醫藥製劑通常會以適宜劑量單位形式(例如膠囊或旋 劑)且包含適合量之本文所揭示之組合的形式提供。 口體口服g彳型包括膠囊或更佳為旋劑或薄膜包衣鍵劑。 本發明固體口服劑型包含適於製備本發明固體口服劑型 之添加劑或賦形劑。可使用通常用於錠劑調配物之壓片助 劑且可參考關於此主題之大量文獻，尤其參見Fiedi以之

LeX1Ccm der Hilfstoffe”，（第 4版，ECV Aulend〇rf 1996)， 、。獻乂引用方式併入本文中。該等包括（但不限於）填 料黏、、、σ劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑、穩定劑、填料或 稀釋炤表面活性劑、成膜劑、軟化劑、顏料及諸如此 類。 在較佳實施例中，本發明之固體口服劑型包含填料作 為添加劑。 在較佳實施例中，本發明之固體口服劑型除填料外還 126744.doc -27 - 200831071 包含崩解劑作為添加劑。 在一較佳實施例中，本發明之固體口服劑型除填料及崩 解劑外還包含潤滑劑作為添加劑。 在一較佳實施例中，本發明之固體口服劑型除填料、崩 解劑及潤滑劑外還包含助滑劑作為添加劑。 在一較佳實施例中，本發明之固體口服劑型除填料、崩 解劑、潤滑劑及助滑劑外還包含黏結劑作為添加劑。 作為填料可特別提及澱粉（例如馬鈐薯澱粉、小麥澱 粉、玉米澱粉）、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素（HPMC)及（較佳）微晶纖維素，例如可以註冊商 標 AVICEL、FILTRAK、HEWETEN 或 PHARMACEL獲得之 產品。 作為濕法製粒之黏結劑可特別提及聚乙烯吡咯啶酮 (PVP)(例如PVP K 30)、HPMC(例如黏度等級3或6 cp)及聚 乙二醇（PEG)(例如PEG 4000)。最佳黏結劑為PVP K 30。 作為崩解劑可特別提及羧甲基纖維素鈣（CMC-Ca)、羧 曱基纖維素鈉（CMC-Na)、交聯PVP(例如CROSPOVIDONE、 POLYPLASDONE 或 KOLLIDON XL)、海藻酸、海藻酸鈉 及關華豆膠，最佳係交聯PVP(CROSPOVIDONE)、交聯 CMC (Ac-Di-Sol)、羧甲基澱粉-Na(PlRIMOJEL 及 EXPLOTAB)。最佳崩解劑為 CROSPOVIDONE。 作為助滑劑可特別提及膠質矽石（例如膠質二氧化矽， 例如AEROSIL)、三秒酸鎮（Mg)、粉狀纖維素、澱粉、滑 石粉及三鹼價磷酸鈣或該等與填料或黏結劑（例如矽化微 126744.doc -28- 200831071 晶纖維素（PROSOLV))之組合。最佳助滑劑為膠質二氧化 矽（例如 AEROSIL 200)。 作為填料或稀釋劑可特別提及精製細砂糖（confectioner’s sugar)、可壓縮糖、右旋糖類（dextrates)、糊精、右旋糖、 乳糖、甘露醇、微晶纖維素（具體而言，具有約0.45克/公 分3密度者，例如AVICEL)、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖及 滑石粉。最佳填料為微晶纖維素。 作為潤滑劑，可特別提及硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸 鈣、PEG 4000至8000及滑石粉、氫化蓖麻油、硬脂酸及其 鹽、甘油酯、硬脂醯富馬酸鈉、氫化棉籽油及其他物質。 最佳潤滑劑為硬脂酸鎂。 擬用作薄膜包衣材料之添加劑包括聚合物，例如 HPMC、PEG、PVP、聚乙烯ϋ比洛咬酮，乙酸乙稀S旨共聚物 (PVP-VA)、聚乙烯醇（PVA)、及用作成膜劑之糖。最佳包 衣材料為HPMC，尤其HPMC 3 cp(較佳量為5-6毫克/公分2) 及其與其他添加劑（例如彼等可以註冊商標OPADRY獲得 者）之混合物。其他添加劑包括顏料、染料、色澱，最佳 者係Ti02及鐵氧化物、諸如滑石粉等抗黏著劑、及諸如 PEG 3 3 50、4000、6000、8000或其他之軟化劑。最佳添加 劑係滑石粉及PEG 4000。 擬投與至需要之患者之腎素抑制劑（例如式（V)之一）之劑 量、尤其有效抑制酵素腎素（例如有效降低企壓）之劑量可 為每人每天約3毫克至約3克，尤其約10毫克至約1克，例 如約20毫克至600毫克（例如150毫克至300毫克）。單次劑量 126744.doc -29- 200831071 包含（例如）75、H)0、150、200、250、3〇〇 或 6〇〇 毫克/成人 患者。通常，兒童接受成人劑量的約一半或其可接受與成 人相同之劑量。可監測每一個體所需之劑量並調整至最佳 量。通常，式（V)之腎素抑制劑之通常的推薦起始劑量係 每曰一次150毫克。在一些血壓未充分控制之患者中，可 將每曰劑量增加至300毫克。式（v)之腎素抑制劑可在每曰 一次投與150毫克至300毫克之劑量範圍内使用。 當與利尿劑組合使用時，腎素抑制劑之較佳劑量係Μ或 150¾克’例如150毫克。 在利尿劑之情形下，較佳劑量單位形式係（例如）包含（例 如）約5毫克至約50毫克，較佳約6 25毫克至約^毫克之錠 劑或膠囊。較佳每日投與一次氫***之日劑量6 25毫 克、丨2.5毫克或25毫克。 當與腎素抑制劑組合使用時，利尿劑之較佳劑量係12 5 或25毫克，例如25毫克。 最終’擬投與活性劑及特定調配物之仙難應端視諸 如擬治療之病況、期望之治療期程及活性劑釋放速率等許 多因素而定。舉例而言’所需活性劑的量及其釋放速率可 基於已知活體夕卜或活體内技術測定一特定活性劑之血襞濃 度可在一治療效果之可接受程度上保持的時長而進行測 定。 上文閣述可完全揭*包括其較佳實施狀本發明。對本 ^所具體揭示之實施例的修改及改良涵蓋於以下中請專利 耗圍之轭圍内。無需贅述，鹹信熟習此項技術者可利用前 126744.doc -30 - 200831071 文闡述最大程度地應用本發明。因此，應將本文實例理解 為僅具有說明性而非以任何方式對本發明範圍加以限制。 實例1 : 阿利吉侖150毫克（游離鹼）未包衣錠劑之組合物（以毫克/ 單位計）。 輥壓製錠劑 劑型1 劑型2 劑型3 組份 阿利吉侖半富馬酸鹽 165.750 165.750 165.750 165.750 微晶纖維素 220.650 84.750 72.250 107.250 聚乙烯吡咯啶酮K 30 - - 12.000 12.000 交聯聚維酮 84.000 45.000 44.000 48.200 Aerosil 200 4.800 1.500 1.500 L800 硬脂酸鎂 4.800 3.000 4.500 5.000 總重量 480.000 300.000 300.000 340.000

阿利吉侖150毫克（游離鹼）未包衣錠劑之組合物（以重量 輥壓製錠劑 劑型1 劑型2 劑型3 組份 阿利吉侖半富馬酸鹽 34.53 55.25 55.25 48.75 微晶纖維素 45.97 28.25 24.08 31.545 聚乙稀°比嘻咬酮K 30 - - 4 3.53 交聯聚維酮 17.5 15 14.67 14.175 Aerosil 200 1 0.5 0.5 0.53 硬脂酸鎂 1 1 1.5 1.47 總❶/〇 1 ⑽·00 100.00 100.⑽ 100.00 阿利吉侖150毫克（游離鹼）未包衣錠劑之組合物（以毫克/ 單位計）（分為内相/外相）。 輥壓製錠劑 劑型1 劑型2 劑型3 組份 内相 阿利吉侖半富馬酸鹽 165.75 165.75 165.75 165.75 微晶纖維素 220.65 84.75 72.25 90.25 聚乙烯吡咯啶酮K 30 - - 12.00 12.00 交聯聚維酮 36.00 - - 14.20 Aerosil 200 - - - - 126744.doc -31 - 200831071 硬脂酸鎂 2.40 - - 外相 交聯聚維酮 48.00 45.00 44.00 34.00 微晶纖維素 ~ - - 17.00 Aerosil 200 4.80 1.50 1.50 1.80 硬脂酸鎂 2.40 3.00 4.50 5.00 總重量 480.00 300.00 300.00 340.00 阿利吉侖150毫克（游離鹼）未包衣錠劑之組合物（以重量 °/〇計）（分為内相/外相）。 輥壓製錠劑 劑型1 劑型2 劑型3 組份 内相 阿利吉侖半富馬酸鹽 34.53 55.25 55.25 48.75 微晶纖維素 45.97 28.25 24.08 26.545 聚乙烯吡咯啶酮K 30 - - 4 3.530 交聯聚維酮 7.5 - - 4.175 Aerosil 200 - - - - 硬脂酸鎂 0.5 - - - 外相 交聯聚維酮 10 15 14.67 10 微晶纖維素 - - 5 Aerosil 200 1 0.5 0.5 0.53 硬脂酸鎂 0.5 1 1.5 1.47 總％ 100.00 100.00 100·⑽ 100.00

阿利吉侖（劑型3)薄膜包衣錠劑之組合物（以毫克/單位 計）。

劑型3/強度_75毫克(游離鹼）150毫克(游離鹼）300毫克(游離鹼) 組份 阿利吉侖半富馬酸鹽 82.875 165.750 331.500 微晶纖維素 53.625 107.250 214.500 聚乙烯吡咯啶酮K 30 6.000 12.000 24.000 交聯聚維酮 24.100 48.200 96.400 Aerosil 200 0.900 1.800 3.600 硬脂酸鎂 2.500 5.000 10.000 總録;劑重量 170.000 340.000 680.000 Opadry premix white 9.946 16.711 23.9616 Opadry premix red 0.024 0.238 1.8382 Opadry premix black 0.030 0.051 0.2002 總薄膜包衣疑劑重量 180.000 357.000 706.000 實例3 :臨床研究 126744.doc -32- 200831071 在臨床研究中調查阿利吉侖對治療肥胖症患者之高企壓 的效果。此係在隨機、雙盲、多中心研究中對3級肥胖症 患者（n=54)之分析，其中使該等患有高血壓（基線坐位舒張 血壓[DBP] 95-小於110 mmHg)，且對4週（wks)單盲氫氣噻 嗪（HCTZ) 25毫克無響應（DBP 90-小於110 mmHg)之肥胖患 ’ 者隨機接受額外雙盲阿利吉侖（ALI) 150毫克、厄貝沙坦 • QRB) 150毫克、胺氯地平（AML)5毫克或安慰劑（PBO)，每 天一次，達4週，隨後8週以雙倍初始劑量投與ALI、IRB 籲 或AML。結果顯示於表1中。 表1 參數 ALI/HCTZ IRB/HCTZ AML/HCTZ PBO/HCTZ 3級肥胖症(BMI80公斤/米勹 患者數量 16 10 16 12 SBP之變化， •14.7 土 2.8 ·17·3 土 3·5 -11·6土 2·8 -7·1 土 3·2 mmHg DBP之變化， •13.8 士 2·0 -10·6 士 2.4 -10·8±2·0 -5·9 土 2·2* mmHg BP控制率 68.8% 50.0% 43.8%* 16.7%** SBP及DBP係:以在第12週終點自基線(ANCOVA;意向治療群體)最小平方均值±SEM 變化顯示。藉由邏輯回歸模型比較BP控制率(< 140/90 mmHg)。* ρ<0·05 ** ρ<0·01 及** ρ<0·01 對ALI/HCTZ。 與PBO/HCTZ相比，ALI/HCTZ在第12週達成顯著較大之 DBP降低（表）。ALI/HCTZ在3級肥胖症患者中提供較高之 BP控制率而 pbo/hcTZ、IRB/HCTZ及 AML/HCTZ在 3 級肥 胖症患者中顯示較低之控制率。用ALI/HCTZ之BP控制率 顯著大於用AML/HCTZ及PBO/HCTZ之BP控制率。 此表明阿利吉侖在患有肥胖症及高血壓之"難以治療”之 患者群中提供高度有效之BP控制。 126744.doc •33-

Claims (1)

1. 200831071 十、申請專利範圍： _之==::防、延遲進展或治療“* 劑或其醫藥上可接受 =技與治療有效量之賢素抑制 2 ·如請求項1 > t & 、 ’其中該腎素抑制劑係式I化合物 r

   或其醫藥上可接受之帛。 ， (I) 3·如請求項W2之方法 斤/米2之BMI。 ”中。玄等肥胖患者具有大於30公 4·如請求項3之太、土 米2之咖。，其中該等肥胖患者具有大於4。公斤/ 5· 一種在肥胖患者φ @汉 之方本 預防、延遲高血壓進展或治療高血壓 劑或其=胖患者投與治療有效量之腎素抑制 T接文之鹽與利尿劑。 QK

   NH, Ο) 126744.doc 200831071 或其醫藥上可接受之鹽。 該利尿劑係氫氣嗟嘻 7.如請求項5或6之方法，其中 (hydrochl〇r0thiazide)。 該等肥胖患者具有 8·如請求項5至7中任一項之方法，其中 大於30公斤/米2之BMI。 9.:=。之方法…該等把胖患者具有大_公斤

   I:種腎素抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之用it，其係用 以製備用於在肥脒索者φ箱 ^ I肥U中預防、延遲高血壓進展或治瘅 高血壓之藥劑。 ’、

   U.如請求項H)之用途，其中該腎素抑制劑係式1化合物

   或其醫藥上可接受之鹽。 12.如請求項^或丨丨之用途，其中該等肥胖患者具有大於“ 公斤/米2之BMI。 13·如請求項12之用途，其中該等肥胖患者具有大於⑽公斤/ 米2之BMI。 14. 一種腎素抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與利尿劑之用 途，其係用以製備用於在肥胖患者中預防、延遲高血壓 進展或治療高企壓之藥劑。 126744.doc 200831071

   或其醫藥上可接受之鹽。 16·如請求項14或15之方法，其中該利尿劑係氫***。 17.如請求項14至16中任一項之方法，其中該等肥胖患者具 有大於30公斤/米2之BMI。 18·如請求項17之方法，其中該等肥胖患者具有大於徇公斤/ 米2之BMI。

   126744.doc 200831071 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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