TW200829554A - Quinolinone derivatives - Google Patents
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Description
200829554 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於喧琳酮及ι,8-萘咬_衍生物、使用其作為 抗HIV藥劑、及含此等化合物之醫藥組成物。 【先前技術】 人類免疫缺乏病毒(human immunodeficiency virus ; HIV)為後天免疫缺乏症候群(AIDS)之病原,其中有二種 不同類型已被確定,即HIV-1及HIV-2,下文中HIV —詞被 用於分類上表示這二種類型。受HIV感染之病患一般以各種 藥劑合併治療,例如反轉錄酶抑制劑(RTIs)、蛋白酶抑制 劑(Pis)及侵入抑制劑(entry inhibitor)。此存在數種rti, 即核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs ),例如齊多夫定 (zidovudine )、去經肌苦(didanosine )、札西巴亭 (zalcibatine )、司他夫定(stavudine )、阿巴卡韋(abacavir ) 及拉脈優錠(lamivudine );非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTIs ) ’例如奈韋拉平(nevirapine )、帕求膦酸 (delavirdine)及依法韋侖(efavirenz);與核皆酸反轉錄酶 抑制劑(NtRTIs),例如替諾福韋(tenofovir)。 “管這些抗反轉錄病毒藥劑已被成功應用之事實,其仍 共有共通的限制’艮P HIV㉟毒中之標的酶能在此方法中變 異,使任何已知藥物減少效力,或甚至對於這些變異Η” 病毒無效。或者,在另_方面,HIV病毒對於任&可利 藥劑產生可能之增強抗雜,且此抗藥性之發生為治療失敗 之主因。此外’其已顯示’抗藥性病毒續留而 對於這些從未以㈣治療之病患造成嚴重之治療選^固的體限 8 200829554 制尤其疋’現今所使用之NNRTIs對於此因圍繞nnrti_ 結合位之胺基酸變異所致之現象敏感,因此對於標的勝 反,錄酶之新型ΗIV抑制劑有所需求,能延遲抗藥性之發生 並月&有效對抗廣範圍之變異Hiv。 【發明内容】 社ΓΓϋ供—種翻化合物㈣,其結構上不同於先前 m Γ ί f顯示之活性不僅能對抗廣範圍類型之 而且月t·對抗W HIV病毒之變種,包括顯示對於現今 因此 可獲ί之反轉錄酶抑制劑有抗藥性之變異mv病毒。 方面’本發明關於式(I)化合物: R3
(I) 包括其立體異構物型式1时接受_ 溶劑化物,其中 、面条了接文 R1為氰基, R2為H、C〗-6烷基、三氟甲 基、Cp6炫基胺基,其中C 垸基胺 胺基、减_録絲_、單_錢“絲絲 咪嗤基、⑽妓、料基、嗎祕、_基、f 旅口井基、或以4- (Cl_6烧基,基)哌口井基; -- X1為CH或N ; 9 200829554 鹵素、三氟甲基,或R3為苯并σ号二峻、或N-經C〗_6烧基取 代之苯并碍吐酮; R4為Η、Ck烧基、(Ci_6烧基幾基胺基)Ck烧基-、Ar、 . * . * 噻吩基、經羧基取代之噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、 吡畊基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、噚唑基、嗟唑 ,基、鹵素、三氟甲基、羥基、Ci_6烷氧基、-ΟΡΟ (OH) 2、 胺基、胺基羰基、氰基、式_YLr6、-Y^Alk-R6、或式 -YLAlk-Y^R7 之基; R5為Η、鹵素、羥基或CK6烷氧基;或 R4及R5 —起形成二價基_0_αΗ^0-; Y14〇*.NR8.;.. • . . .... Y2 為 Ο 或 NR9 ;
Aik為二價Ck烧基; R6為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌畊基、4_Cl_6烷基哌畊 基、4- (Ci_6烧基幾基)派ΐϊ井基、ϋ比π定基、或味σ坐基; • R為Η、Ci_6烧基、經基C1-6烧基、c〗_6烧基幾基; R8為Η或Cw烷基;
I R9為Η或Cw烷基;
Ar為苯基,其可選擇經一、二或三個各獨立選·自下列之取 代基取代之:C〗—6烧基、鹵素、經基、胺基、單_或二c1-6 烷基-胺基、羧基、Cw烷基羰基胺基、胺基羰基、單—或二 Ck烷基-胺基羰基、及經胺基、羥基、單_或二烷基胺 基、C〗_6烷基羰基胺基、[(單-或二Cl_6烷基)胺基_(^_6烷 基l·羰基胺基、或Ck烷基磺醯基胺基取代之烷基。 作為基或基之一部分之“CM烷基,,一詞定義為具有丨至 10 200829554 4個奴原子之直鏈及支鏈飽和碳氫化合物殘基,例如甲基、 乙基、1-丙基、2-丙基、1_ 丁基、2_甲基·丙基等。作為基或 基之部分之“C〗_6烷基”一詞定義為具有i至6個碳原子之 直鏈及支鏈飽和碳氫化合物殘基,例如對於 之基及戍基、2-戊基、L己基、2_己基、3_己基、;^ 丁基、3-甲基戊基等。其中心烧基最重要者為〔Μ燒基。
Aik基代表二價Cl_4烷基或Cw烷基,其亦另可指稱為 c"鏈燒二基或Cl.6鍵烧二基。二價Ci 6烧基或6鍵燒二 基一詞定義為具有1至6個碳原子之直鏈及支鏈飽和二價碳 虱化合物殘基,例如亞甲基、u_乙二基或丨,2_伸乙基,! 3 丙二基或1,3-伸丙基、&丙二基或伸丙基、m_丁二美 或1,4-伸丁基、1,3_丁二基或u_伸丁基、&丁二基或❻ ,丁基、1,5-戊二基或⑸申戊基、π己二基或π伸己美 ^亦包括亞絲,例如亞乙基、亞丙基等。二價Ci4^ ϋ鍵烧二基―歌義為具有1至4個碳原子之直鏈及支 =和二財氫化合物絲。在二價Ci_4絲Km燒基連 固顧子中’該雜原子較佳地並不結合於相同之 =飽和破氯化合物殘基,例如乙烯基(:乙烯= 基甲=(;戈稀丙基…焊基、2-丁稀基、”: 甲基己2;丙:基、2_戊烯基、3趙、2_己稀基、3_己稀 土 4-己絲、2_甲基_2_ 丁烯基、2_甲基_2_戊稀基等。較佳 200829554 為具有一雙鍵之C2_6烯基。C2_6烯基中重要者為c2_4燒基。 C3—6細基一岡如C2_6稀基’但被限制為具有3至6個碳原 子之未飽和碳氫化合物殘基。在C3·6烯基連接至雜原子之情 況下,連接至雜原子之碳原子較佳為飽和。 作為基或基之一部分之“C2·6炔基”一詞定義為具有飽和 碳-碳鍵及至少一三鍵,且具有2至6個碳原子之直鏈及支 鏈飽和碳氫化合物殘基,例如乙炔基、1 -丙快基、2_丙块基、 L 丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-曱基-2-丙炔基、2_戊炔 基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-甲基_2_ 丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。較佳為具有一個三鍵之C26 块基。Cw炔基中重要者為CM烷基。“〇3_6炔基,,一詞如C2 6 炔基,但被限制為具有3至6個碳原子之未飽和碳氫化合物 殘基。在Cm炔基連接至雜原子之情況下,連接至雜原子之 兔原子較佳為飽和。 、 鹵素”一詞為氟、氯、溴或.蛾之總稱。“詞代表礼。 ‘‘緣基”一詞代表-COOH基。 、至 作為基或基之一部分之“多_ Cw烷基,,一詞,例如^ 鹵Cw烷氧基中,其被定義為經單_或多鹵素取代 基,特別是以一、二、三、四、五、丄卖由夕/卜 1 代之Ρ ^ /、或更夕個鹵素原4 I·6烷基,例如以一或多個氟原子取代 :如二氣甲基、三氣甲基、三說乙基。較佳為三 匕括過齓c]_6烷基,其為所有氫原子 土 燒基,例如五翁7苴於夕占本π白.乂既原子置換之i —個齒原子連接至烷基的情況下,南 我中在j 必須注音的是,久種雜璟之不门田、子為相同或不丨 4疋’各㈣%之不同異構物可存在於本言 12 200829554 t申,利範圍全文所使用之定義中。例如,三唾可為 二二扣u,4-三嗤或以,3-三峻;相似地吻各可為1h_ 各戈SH-12比嘻。 殘美意的是,在定義情使用之任何分子部分上的 要在化學上穩定,可在此部分之任何地方。例如 =包括^定、3邮及4_t定;戊基包括卜戍基、2_ dt戊基。r6為吼洛唆基、旅咬基、嗎琳基、旅畊基、 唾其11旅畊基、4- (C“烧基幾基)井基、吼咬基或味 =,,、中這些環各可經由氮原子或經由碳原子連結至分子 5,、餘部分。 為避免意義不明確,於定義之一些基中,連接基與分子 =餘部分之鍵以破折號表示,例如於(Ci6烧基_胺基) 、元基其思指此基經由右方C〗_6垸基部分之碳原子連 接。笨并噚二唑、或烷基取代之笨并噚唑酮各可以
N N及 、〇~〇表示,其中虛線代表各基·連接至分子 /、·餘邛分之鍵,且R代表Gw烷基。在一具體實施例中,這 些基為苯并[1,2,5]噚二唑,例如苯并畤二唑_5_基及笨 并Π,2,5]呤二唑各基;或3-Cw烷基-2_酮基-3沁苯并噚唑 基’例如3-Cw烷基-2-酮基-3H-苯并呤唑I基及3_Cl_6烷基 ~2-_基-311-苯并畤唑_6_基。 當在任何分子部分中有任何變化發生超過一次,例如於 由素或C〗-6:l:完基’各定義皆為獨立。 13 200829554 關於治療上之用途,式(I)化合物之鹽類為該抗衡離 子為醫藥上或生理上可接受性者。然而,具有非醫藥可接受 性之抗衡離子的鹽類亦發現用途,例如在醫藥可接受性式 (I)化合物之製備或純化。所有鹽類,無論為醫藥可接受 性或非醫藥可接受性接包含於本發明之範圍内。 本發明化合物能形成之醫藥可接受性或生理耐受加成 鹽形式可使用適當之酸方便製備,例如無機酸,例如氫鹵 酸、例如氫氣酸或氫溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸 類;或有機酸,例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、 己酸、於驗酸、丙酸、經基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙 二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、 擰檬酸、曱烧石黃酸、乙烧石黃酸、苯石黃酸、p-曱苯石黃酸、環己 烷胺基磺酸、水揚酸、P-胺基-水楊酸、亞甲基雙羥萘酸等酸 類。相反地,該酸加成鹽形式可經由適當之鹼處理而轉變成 游離驗形式。 含酸性質子之式(I)化合物經由適當有機或無機鹼處 理,亦可轉換成其無毒金屬或胺之加成鹼鹽形式。適當鹼鹽 形式包含例如銨鹽、驗金屬及驗土金屬鹽類,例如鋰、納、 鉀、鎂、鈣鹽等,有機鹼鹽類,例如二苄基乙二胺、N-曱基 -D-葡萄糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽類,及與胺基酸之 鹽類例如精氨酸、離胺酸等。相反地,該鹼加成鹽形式可經 由適當之酸處理而轉變成游離酸形式。 “醫藥可接受性溶劑化物”一詞包含醫藥可接受性水合 物及本發明化合物可形成之溶劑加成形式。此形式之實例例 如為水合物、醇化物,例如曱醇化物、乙醇化物、丙醇化物 14 200829554 等。 本化合物亦可存在於其互變異構物形式’雖然於本說明 書及申請專利範圍之化學式中並無明確指出,此形式意圖包 括於本發明之範圍内。例如X1可為N且R4可為羥基,取代 鄰位置換至X1’因此形成下*巾與其互變異構物形式之平 衡式中之經基Π比咬部分。
0,
關於本文中所使用之“立體化學異構物形式”一詞,定 物子以相同順序之鍵結合所組成之所有可能化合 發明二三度空間結構,其並不可互換,彼等為本 包含除另有說明或指出’化合物之化學名稱 合物:該=二具人有之所有可能的立體化學異構形式W 構物及/心μ 合物基本分子結構之非對映異 形式,以本發明化合物之所有立體化學異構 乾圍=,包括任何外消旋混合物或外消=包含於本發明之 定義為實質化合:及中間產物之純的立體異構形式 =物地純,,,關於具有立體異:過,, ^即取少9G%< —種異構物與最多1(^,過里至少_ 2以上至立體異構物性過量100%(^ 可能之異構 二、他種)之化合物或中間產物’更 0/。之—種異構物 勿性過量90。/叫上至腦之化合=,具有立體異構 中間產物,更特別 15 200829554 為’具有立體異構物性過量94%以上至100%,且最特別為, 具有立體異構物性過量97%以上至1〇〇%。“對映異構物地純,, 及非對映異構物地純,,一詞應以相似方法了解,但須注意各 為該混合物之對映異構物性過量、非對映異構物性過量。 本發明化合物及中間產物之純的立體異構形式可經由 .運用已知製程而獲得。例如,以旋光酸或鹼經由其非對映異 構物鹽類之選擇性結晶,可相互分離對映異構物,其之實例 為涵石酸、—笨甲醯基酒石酸、二曱苯甲醯基酒石酸及樟腦 石黃酸。或者是’對映異構物可使用對掌固定相之·層析技術分 離。該純的立體化學異構物形式在反應立體特異性地發生之 條件下’ $可自對應適當起始物質之純的立體化學異構形式 衍ΐ。較Ϊ地,若需要特異立體異構物,該化合物經由立體 特異方法製備而合成。這些方法將有利地使㈣映異構性純 的起始物質。 式(I)之非對映異構外消旋鹽可以習知方法分離獲得, 可有利地使用之適當的物理分離方法例如為選擇性結晶及 層析法,例如管挺層析。 · ΐm亦r圖包括任存在於本發明化合物中何原子之 同位素’例如纹同位素 同位素,包 括013及c_14。 u仍紙久汛,、队 田使用於上文或下文中,“式⑴化人物,,、“本化合物”、 “本發明化合物,’1或 ^ i 式⑴ 化合物之亞群,,、“本彳μ入相寻,且相似 -詞或任何相等詞語,1 之亞群”、“本發明化合^之或通 < (j)化合物之凸、,/、意義包括通式(I)化.合二 ' —’包含立體異構物及其鹽類與溶別 16 200829554 物 除另有指明,環原子之號碼如下: R3 XVNV°
本發明具體實施例包括此等一或多種下列應用之式(1) 化合物: (a) R1為氰基; (b) R2為Η、Cw烷基、胺基、單-或二七_6烷基胺基; (c) X1 為 CH 或 N ·; (d) R3為苯基或吼啶基,其各可未經取代或以一或二個= 自C〗_6烧基、梢基及函素之取代基取代; ' (e) R4為Η、Cu烧基、苯基、鹵素、經基、cl6烧氧臭 -ΟΡΟ ( OH) 2、胺基、式-Y、R6、-YLAlk-R6 之:; -Yi-Alk-Y2-!^ 之基;“為 η、羥基或 〇16烷 R5 —起形成二價基-0-CH2-0-; 次汉及 (f) Y1 為 0 或 NR8 ; (g) Y 為 0 或 NR9 ; (•h) Aik 為二價 Cl_6 烷基; (i) R6為吼咯啶基或哌啶基; (j) R7為Η或Cu烷基; (k) Rj為η或Cl_6烷基; (l) r9為Η或Cl_6烷基;或 t)R^R9—起與其相連接錢原子形成鱗咬、^ 嗎啉、哌畊、4_Cl_6烷基哌啡。 疋、 17 200829554 本發明進一步之具體實施例包括此等一或多種下列應 用之式(I)化合物或其亞群: (a) R2為H、Cw烷基、胺基、單-或二烷基胺基、& 烧基胺基,其中Cw烷基經羥基、胺基、6烷基羰基胺基_、 單-或二Ck烧基胺基…吼咬基、味唾基、σ比咯咬基取代; (· b ) R為本基或°比σ定基,其各未經取代或經一或二個選自 C〗_6烧基、硝基、氰基、鹵素之取代基取代,或R3為苯并畤 二唑、或N-經C〗_6烷基取代之苯并噚唑酮; (c) R4為Η、C】·6烧基、Ar、嘆吩基、經羧基取代之嘆吩 基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、吡洛基、吡唑基、 咪唑基、***基、噚唑基、噻唑基、南素、三氟甲基、羥基、 c1:6烧氧基、-OPO( OH)2、胺基、胺基幾基、氰基、式_y1_r6、 -Y^Alk-R6 之基或 S-Y^Alk-YLR7 之基; (•d) R5為Η、鹵素、羥基或Cu烷氧基;或 (e) R4 與 R5 —起形成二價基-〇-CH2-〇-; (f) R6為吡咯啶基、嗎琳基、哌畊基、σ比啶基、或味唑基; (g) R7為Η、Cw烷基、羥基(^_6烷基、c〗_6烷基羰基; (h) R8為Η或Cw烷基; (i) R9為Η或(^6烷基;或 (j) Ar為經還擇以一、二或三個取代基取代之笨基,該取 代基各獨立選自Ck烷基、鹵素、羥基、胺基、羧基、Cl_6 烷基羰基胺基、胺基羰基、單-或二Cl_6烷基胺基羰基、及 經胺基、羥基、單-或二-Cw烷基胺基、Cl_6烷基羰基胺基、 [(單-或一 Cl·6烧基)胺基_(1;1_6烧基]幾基胺基、Cu烧基石黃 醯基胺基取代之Ci6烷基。 18 200829554 本發明具體實施例為一或多種下 儿人此斗、, 戌Γ Μ應用之此等式(I ) 化合物或任何式(I)化合物之亞群·· υ (a) R2為cK6烷基或胺基; (1>1) Xl 為 CH;或 〇>2) X、N; (c) R為經硝基取代之苯基·或3 為經鹵素取代吡啶基,· (d) R於7-位置經取代; (e) R5於6-位置經取代; (•f) Y1 為 〇 或 NH ; (g) Y2 為 Ο 或 NR9 ; (h) Aik為一價C〗—4:!:完基;或特別是 於-Y^Alk-R6之Aik為亞甲基; 於-Y^Alk-YtR7 之 Aik 為二價 c2_4 烷基; (i) R6為吼嘻啶基; R7與R9—起與其相連接之氮原子形成吨㈣l 嗎。林。 •在-具體實施例中,Ar為經選擇以 ^之笨基,其中該取代基如本文中所指。在-具體實^ 中,Ar為經下列取代之苯基:Cl.6燒基、自素經基胺基 羧基、Cm烷基羰基胺基、胺基羰基、單_或二c 羰基、及經胺基、羥基、單-¾ - C ^ ^ 】6兀土女土 其眇I、「rw七- r ^ 6烷基胺基、Cl-6烷基羰 基月女基、[(早"或一 Ci_6烧基)胺其p ^ ^ ^ 」月女基_Cl-6烷基]羰基胺基、 C卜6烧基石黃谨基胺基取代之C! <其 π 】·6烷基,且經選擇另一取代基 選自Ci-6烧基、鹵素、及經基。 本文中所述使用於製程之式 3 . 八化合物或中間產物之 特定亞群為其R係經一或二個夂猸☆、阳ό丄,甘 η |口谷獨立廷自硝基及鹵素之取 19 200829554 代基取代的轉者’㈣是,.以餘雜取代n 別為Rl 4-確基苯基。在另一具體實施例中,汉 : 取代之,^基’特別是經氯取代者,更特別為汉3為、% 之基, 其可指定气2-氣-吼咬_5_基或6_氣-3_吼唆基。在另— 施例中’ R為經氰基及Ci6絲取代之 二= 且二為包含其&4係7.位置經取代 本發明化合物之特定亞群為本文所指之式⑴化人物 或任何亞群,其中式⑴化合物以 σ 別重要去盔二今7漁碱 力乂|升>式存在’特 瞳、乙妒踐: 反丁稀二酸鹽、甲燒石黃酸鹽、草酸 " 乙S夂鹽或袴檬酸鹽加成鹽形式。
有活合^示抗反轉錄病毒特性’特別是對於HIV H ^,式⑴化合物為HIV反轉_之抑制齊!。 呈:而卜本發明化合物經由EC5。與%。間之比率評估], 筚物^^擇性,且對於抗驗變異株,甚至對於抗多種 ^ ^ 顯示優異之活性。—般使用之贈反轉錄酶 )抑制劑因為RT酶改變所引起之變豈而缺/丨、兮六 #_ RT m作用:因而ί i對於 為是較不敏感°RT抑制劑不再有效力之變異被認
抑制劑Ilf ^ ° t ί種藥物”為可對抗多種其他H1 v RT .<兴。對於特疋HIV RT抑制劑變異之抗藥性以變 20 200829554 異HIV RT評估之HIV RT抑制劑EC%與以野生型mv RT 評估之相同HIV RT抑制劑EC5〇的比率表示。此比率亦稱為 抗藥性之“倍數變化(脇Change),,(FR)cEC5〇值表示降 低經mv·錢之基因与設計細胞螢光聊。所需之化合物 數量。 發生於臨床上之許多變異對於商業上可獲得之HIV NNRTIS (例如奈韋拉平(nevirapine )、依法韋侖(efavirenz )、 帕米膦酸(delavirdine))具有⑽或更多之倍數抗率性。 HIV反轉雜臨床上相狀變異可經由㈣子㈣⑽)位 置100、103及181上之變昱而宗Μ。| f d 义/、啲疋性。本文所使用之密碼子 =置思指在蛋白質序列中之胺基酸位置。在位置綱、1〇3 及181上之變異係關於非_核苷RT抑制劑。 值得注意的是,對於至少一種變異^ 奸 在0…之間的這些式物;; 別疋〇·1與30之間,更特別是〇1與2 〇.1與1G之間。值得注意的是,對於m Π Α更㈣疋 ^ .e ^ 1ηπ 疋對於與野生型序列相比較下, 在进自100、103及181位置上,於[ 邡由i女s 於扭从反轉錄酶胺基酸序 列中具有至少一種或至少二種蠻 fa- - ^ ^ η . 文兴之HIV種別具有倍數抗 樂性範圍在0.01與100之間的 n , ^ ^ ^ 绝些式(I)化合物,特別是 = 1與2G之間’或更特別是0.1與 士太而=式⑴^匕口物對於現今可獲得之NNRTIS(例 t早拉平(nevirapine)、依法韋命(efavi咖)、帕米麟酸 :=ine))_示抗藥性之變異株具有活性。本發明化合 物口為為競雜RT抑制劑,經由獨特之作用機制相互作 21 200829554 甩,而且當與核苷磷酸(例如ATP)共同給予時,顯示增大 之活性。因此,本發明化合物可發現使用於現今可獲得之 RTIs之HIV藥劑組合。 本發明化合物可用於治療因HIV感染所發生之其他疾 病,包括血小板減少、Kaposi氏肉瘤及中樞神經系統感染’ 特徵為漸進性脫髓鞘作用,導致癡呆及例如漸進性發音困 難、運動失調及定向力缺失之症狀。另外相關之其他疾病並 可使用本發明化合物治療之包括末梢神經疾病、漸進性全身 性淋巴腺病(PGL )及愛滋病相關徵候群(AIDS-related complex ; ARC ) 〇 因為其有用之藥理性質,特別是其對於HIV之活性,本 發明化合物可使用作為對抗上述疾病或預防該疾病之藥 物。該做為藥物用途或治療方法包含全身性投與至受HIV-感染病患有效對抗HIV相關症狀之數量。 在其他方面,本發明係關於使甩作為藥物之式(I)化 合物或其任何亞群。在另一方面,本發明係關於式化 合物或其任何亞群在製造用於預防、治療或對抗fflV感染或 與HIV感染有關疾病之藥物上的用途。 在另一方面,本發明係關於式(1)化合物或其任何亞 群在製造用於抑制HIV複製之藥物上的用途,特別是具有變 異雨反轉錄酶之HIV,更特別是抗多種藥物性變異㈣ 君二::面’本發明係關於式⑴化合物或其任何亞 治療或對抗與HIV病毒感染有關疾病之 μ勿上的用途,其中HIV反轉錄酶為變異,特別是抗多種藥 22 200829554 物性變異HIV反轉錄酶。 A 4式⑴化合物或其任何亞群亦用於預防 人類HIV感染或與!^感染有 勺二子抗 哺乳動物纽量之式⑴化合物或含投與該 的方法,包含投與該魏動物有效之之疾病 任何亞群。 里之式(I)化合物或其 治療或對抗抓^與^利於預防、 關之疾病的方法,包含 ζ物14 mv之人類傳染病有 合物或其任何亞群。U亥哺乳動物有效量之式⑴化 複製之方法,特別:合物或其任何亞群用於抑制HIV 是抗多種藥物性變/Hf/異Ηί V反轉錄酶之HI V ’更特別 人類有效量之式nw反轉錄酶’該方法包含投與該所需 許多製请物μ料料。 法中,反應產物如果^之、口成方法敘述如下,在這些方 之方法進—步⑽被分離’根據技術上普遍得知 R2為氫或cK ^卒取、結晶、研製及層析。 且該化合物以式^疋土之式(1)化合物,該R2以R2a表示· 生物⑻與氰基乙其可經由將苯胺或胺基t定衍 圖: …曰打)反應而製備,如下反應流程 23 200829554
在上述及下述反應流程圖中,R2a、R3、R4及R5如上述 說明,Z為〇或N-R3,且在中間產物(III)之R為烧 基、特別是R為曱基或乙基。若反應條件允許存在一些或所 有此取代基的不同意義,則在這些反應流程圖中的1^2及R5 可以存在。在一些例子中,例如R5為羥基或鹵素時,此取 代基可干擾反應,故此取代基之此項意義應該被排除。 式(II)之苯胺或胺基吡啶衍生物可經由將苯甲醛或吼 啶曱醛(IV )(例如α-溴苯曱赐)與芳族胺Ar-ΝΉ2 ( III)反 應而製備,並可將因此所獲得之中間產物(II_a)經選擇幹 換成對應搭(II-b)°(II_a)或搭(H-b)之一者可與氰基乙 酸酯(III)反應,如上所述。在下列流程圖中,R3、R4及 R5如上述說明,且Lg為離去基,rM如上述說明:
基Lg可為任何適當之離去基,例如鹵素、磺酸根,例 如甲磺酸根、曱苯磺酸根、對溴苯磺酸根、三氟曱磺酸根。 在一具體實施例中,Lg為Lg1基,其為鹵素,特別是氯、^ 碘或擬鹵素基,例如三氟曱磺酸根(或三氟曱烷磺酸根/)、' 由(IV)與(V)轉變成(―)為芳基胺化反應,其中 24 200829554 芳族鹵化物或擬鹵化物(例如三氟甲磺酸鹽)與胺反應。在 一具體實施例中,此芳基胺化反應為Buchwald-Hartwig型反 應,其包含在觸媒存在下,特別是鈀觸媒,將芳族鹵化物或 擬鹵化物與胺反應。適當的鈀觸媒為鈀膦複合物,例如鈀沙 特豐(Xantphos)複合物,特別是Pd (沙特豐)2 (沙特豐 為9,9’_二甲基_4,5-雙(二苯基膦)二笨并哌喃),鈀之DPPF 複合物例如(DPPF) PdCl2 (DPPF為1,Γ-雙(二苯基膦) 二(環戊二烯)亞鐵),U,-雙萘-2,2,-二基雙(二苯基膦) 之鈀複合物(ΒΙΝΑΡ),其可以此種形式使用或可原位製穑, 例如經由將鈀鹽或鈀複合物,例如乙酸鈀(n) (pd (〇Ac) 2)或(纪)2 (二亞苄丙酮)3 (pd2 ( dba) 3)與 bINAP 反 應,BINAP配位基可被使用於其外消旋型式。此反應可在鹼 存在下,例如鹼金屬碳酸鹽或磷酸鹽,例如他或κ之碳酸 鹽或鱗酸鹽,或特別是Cs2C〇3,烧氧化物驗,特別是驗金 屬Q_6烷氧化物,例如第三丁氧基鈉或鉀(Na〇tBu或 K〇tBu),或有機有機鹼,例如1,8-二氮雙環(5.4.0)十一-7-稀(DBU)或三級月安(例如三乙胺),到寺別是在碳酸絶存 ,下,、於適當的溶劑中處理,例如芳族碳氫化合物,例如甲 苯或轉’例如四氫吱喃(THF)、T基THF、二今烧等。 f (II a)中間產物可轉變成對應之式(μ)醛,立經 水溶液處理’例如聰或册水4一 被:(IV)與(物、逐漸完成時,式㈣中 =將:轉變成式(晴。在反應完全時,可添加酸 應混合物中,以穸反應之反 夕牙、驗性成分,例如未反應之r3_nh2 ( v )。 25 200829554 吨清洗步驟可引起烯胺(II_a)水解成駿(n_b)。依據取代 基’此水解可相對缓慢,導致(II_a)—與(n_b)之混合物, 或相對快速,導致(II_b)。已發現,若中間產物(ΙΙ-a)不 /合於酉文化反應介貝中’此將導致(心)沉殿,且並無或僅 有-些水解成(Ii-b)發生;當中間產物(II_a)溶於酸化反 應介質中,已可發現水解發生。(II_a)在酸化反應介質中之 溶解度取決於所選擇之介質及取代基之性質。 田獲得(ΙΙ-a)與(Π-b)之混合物,該混合物可與(m) 反應成所欲之終端產物(I_a)。 (11)與氰基乙酸酯(ΠΙ)縮合成終端產物(I-a)可在 例如胺’ 如㈣"比略唆、嗎。林、三乙胺、二異丙基乙胺 (DIPE)等之鹼存在下,於惰性反應溶劑中處理,例如醇類, 例如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇;_,例如THf ;雙極性 非質子溶劑,例如DMA、DMF、DMS〇、NMp ;鹵化碳氫 化5物’例如二氣曱烧、氯仿;芳族碳氫化合物,.例如甲苯; 一元醇’例如乙二醇。 式(IV)中間產物中之醛官能度亦可被保護,例如為乙 縮酸’因此所獲得之下式乙縮醛化合物
可與(V)反應。(IV-a)中Ra&Rb基代表烧基、例如 甲基或乙基,或Ra及Rb合併形成伸乙基或伸丙基,可依技 術上熟知之方法導入乙縮醛基並移除,例如其可經由在不含 水之酸存在下,將醛與所欲之醇或二醇反應而導入,並可經 26 200829554 由將乙縮搭以酸水溶液處理,或在例如丙嗣之酬溶劑存在下 之乙縮醛轉移反應而移除。 • Lg為鹵素之式(IV)或(iv-a)中間產物為商業上可獲 得,或可經由已知方法製備,例如Lg為溴之中間產物(IV) 可經由將可選擇經取代苯曱醛與溴化劑反應而製備,例如經 由將該笨曱酸與驗(例如丁基裡及三甲基伸乙基二胺)反 應’然後與CBr4反應。其它式(IV)之衍生物可經由將鹵 素以其他離去基置換而製備。 式(I-a)化合物,且特別是其^^為Cw烷基者,其之 製備可經由將苯胺衍生物(VI)與氰基乙酸(III)反應,因 此獲得式(VII)氰基乙醯苯胺衍生物,其依次環化成氰基 喹啉酮(VIII),隨後如下反應流程所示將後者N-芳基化。 (VI)與(in)之反應包含根據形成醯胺基之反應條件形成 此醯胺基。例如可選擇在觸媒存在下,例如羥基笨并*** (Η〇β丁),於惰性反應溶劑中,例如鹵化石炭氫化合物,例如 CH2C12,或醚,例如THF,(III)與(VI)可與偶合劑反應, 例如碳二亞胺(DCC、EEDQ、IIDQ或N_3-二甲·基胺基丙基 -Ν’-乙基碳二亞胺或EDC)、N,N,-羰基二咪唑(CDI)。
27 200829554 (VIII)之N-芳基化使用試劑r3-W,其中R3如上述說 明,且W為如下之基··例如硼酸(即W為-B (〇H) 2)或 硼酸酯(即W為-B (OR) 2,其中R為烷基或伸烷基,例如 R為甲基、乙基或伸乙基)。反應可在銅鹽存在下處理,特 別是乙酸銅(II),且可將鹼添加至反應混合物中,特別是二 級胺或三級胺混合物’例如°比ϋ定或三乙胺或其之混合物。可 添加適當的溶劑,例如DMF、DMA、二氯甲烧等,或吼/ 可使用作為溶劑。 其R2為氫之式(I)化合物,該化合物以式([七)表示, 其可經由縮合將式(X)苯曱基醛或吡啶基醛與氰基乙醉美 醯胺(IX).而製.備。(X)中之Lg1如上述關於( vj)與(Ιπ) 反應之說明。
(IX)與(X)之反應包括Buchwald-Hartwig縮合反應, 緊接著環化成(I-b),並使用上述關於(iv)與(v)反應、 之Buchwald_Hartwig縮合反應之反應條件處理,特別是沙^ 豐(Xantphos)、Pd2 (dba) 3及Cs2C03。當處理此具有其 R為例如氣、或溴之自素之式(I)化合物之反應時,今齒 素基可在使用鹼(例如CszCO3)之影響下,被羥基取代, 產生其R4為OH之化合物(i-a)。當X1為n,且所產生之 羥基鄰接於此N,此可導致如下流程圖中相對應環萨胺 (I-b-l )之外型: 女 28 200829554 R3
HN
氰基乙醯基醯胺(IX),可經由在醯胺鍵形成反應中, 偶合胺R3-NH2 (XI)與氰基乙酸(XII)而製備·,例如經由 使用上述反應條件,例如在HOBT存在下,使用碳二亞胺偶 合劑,例如EDC。
R3,NH2 + HO (Χ〇 (XII) 其R2為胺基之式(I)化合物,即化合物(I-c) ’其可 經由將烷基氰基乙酸酯(III)(其中R如上所述)與苯胺衍 ' ' ' 4 生物(XV)反應而製備。(XV)與(in)之縮合可在強鹼 (·例如鹼金屬氫化物,例如NaH)存在下,於惰性反應溶劑 中(例如醚,例如THF)處理。起始物質(χν)可經由將 中間產物(XIII)與R3-Lg (XIV)反應而製備,其中Lg為 如上所述之離去基,且特別是氟,而獲得中間產物(XV)。 R4^YNH2 R3-L9 (XIII)
•起始物質(XV )亦可獲自中間產物(χνι ),其中Lg 為如上所述之離去基,且Lg較佳為氟,其經由在強鹼存在 下,例如鹼金屬醇鹽,例如KOtBu,於惰性反應溶劑中,例 如雙極性非質子溶劑,例如DMSO,與反應。 29 200829554
r3-nh2 強驗
(XV) 其R2為H之式(I)化合物,即化合物(I-d),其之製 備可起始於喹啉醛(XVII)與羥基胺,產生氰基喹啉酮 (XVIII),將其根據如上述之程序,以R3-Lg芳基化。
其R2為羥基之式(I)化合物,即化合物(I-e),其可 由苯基或吡啶羧酸(XXI)製備。後者在使用偶合劑,例如 碳二亞胺(例如二環己基碳二亞胺,DCC),於適當溶劑中, 例如(例如THF )或鹵化破氫化合物(例如CH2CI2 ),被 轉換成活性酯(例如HOBt酯)。烷基氰基乙酸(III)於適 _ · 當溶劑(例如於活性酯(XXI)之製備所使用之溶劑)中, 以強鹼處理,例如鹼金屬氫化物(例如NaH),而轉換(III) 成為其陰離子型式,並將後者在環化反應中,與活性酯(XXI) 反應.,產生(I-e)。
r3-nh· (時 BINAP Pd(OAc)2 K2C03
(XXI)
30 200829554 起始苯基或<錢酸(ΧΧΙ)由苯m絲氛化 (XD〇獲得,其中Lgl如上述說明,其經由在 Bbchwald-Hartwig芳基化反應中,使用如上所述之反應條 件,與R3-NN2反應,產生中間產物(χχ)。之後將後者水 解成對應魏(XXI),使用驗之水溶液,例如驗金屬氣氧化 物水溶液’(例如乙酸Κ0Η)。使用弱酸,例如草酸, 產生之鹽轉換成對應酸。 式(I-e)化合物之製備亦可經由在強驗存在下,例如驗 金屬氮化物,例如氫化鈉,縮合巾間產物(IX).與芳基幾基 鹵化物(XXII),特別是芳基羰基氯。
所產生之化合物(I-e)可轉換成不同的類似物,其中 R2可為不同之官能度。化合物(I_a_6)中之羥基可轉換成離 去基’例如石黃酿氧基,例如三氟曱磺酸根,或特別是齒素基, 例如氯或>臭’其經由將起始化合物(〗_e)與鹵化磺醯基反應, 或與鹵化劑反應,例如P0C13。這些反應產生中間產物 (XXIII) ’其中Lg為上述說明之離去基,其可被轉換成式 (I)化合物,其中R2為胺基或經取代之胺基。此需要將 (XXIII)與氨或與不同之胺反應,如下列反應流程圖所描 述,產生化合物(I_f)或(I_g)。 31 200829554
尺20:為Η或Cw烷基可選擇地經下列之基取代:羥基、 胺基、C1 _6烧基幾基胺基_、早"或一 C1 _6烧基胺基-、吼σ定基、 味0坐基、σ比洛咬基、派11定基、嗎淋基、派σ井基、4-CP6烧基 哌畊基、或4- (C^烷基羰基)-哌啡基。R2b各獨立為C〗_6 烷基。上述反應流程圖特別適合R3為4-曱基-3-氰基苯基。 在(XIX)轉換成(I-a-7)中之R4較佳地不為氯。當R2a為 H,以氨反應(XIX)成(I_a-8)。 其Lg代表鹵素之中間產物(XIX)可例如在乙酸存在 下’以Zn去鹵化成化合物(i-h),其為R2為η之化合物(Ο (詳見先前流程圖)。 一些上述反應可使用於製備R4為Lg1基之式(I)化合 物7,其Lgl如上述定義,且特別是溴或三氟甲磺酸根,該式 (I)化合物於下文以(I-i)表示。後者可如下列反應流程 圖中之略述進一步衍生,其包括與芳族或雜環硼酸或硼酸酯 (硼酸酯)之Suzuki偶合。在此流程圖中之Ar基如上述說 明,且Het為噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基°、 17比洛基、咪唾基、三tr坐基、噚σ坐基、或嗟哇基。 32 200829554
Suzuki偶合在Pd觸媒(例如Pd ( ppj^ ) 4、二氣_雔(二 曱苯基膦;)_Pd UI) ’)及驗(例如驗金屬碳酸鹽或碳酸氮 鹽’例如NaHC〇3,NafO3)存在下處理。一些Het基可含 有需要保護之官能性,例如亞胺基,例如在Het;為吼t各基。 對於此亞胺基之適當保護基為在溫和條件下可移除者,例如 三烷基矽烷基,例如二(異丙基)矽垸基,其可以氟化物移 除,例如鹼金屬氟化物,例如CsF。在一些實例中,將經三 烧基石夕烧基保護之化合物與秒凝膠接觸,例如可因已移除此 保護基而純化產物。此保護/去保護方法說明於下列反應流 程圖中,其中Pg代表保護基,特別是上述之一者。
亦可使用Stille反應,以例如二丁基锡衍生物之三烧基 鴿衍生物,將式(1-0化合物芳基化或雜芳基化,此反應在 例如Pd (PPh3) 4之Pd觸媒存在下處理。 33 200829554
式(I-i )化合物亦可經由與氨或胺反應之 Buchwald-Hartwig反應,被轉換成對應胺基衍生物,其使用 之反應條件如上所述,例如在KOtBu存在下,使用pd ( dba ) 3 及 BINAP。
•在此及以下流程圖中,R6基可具有可被保護之官 能,例如BOC基,其之後可在酸性條件下移除,例如經由 HC1 或 CF3COOH。 其R4為Ar基之式(〗)化合物可具有在芳基上經取代 之胺基Cw烷基侧鏈。此鏈可於化合物G+丨)起始,使用 fe胺齡献細化,其與酸級自化物反應。此反應於下 列流程圖中制,其可根據上述醯胺形成之方法處理,例如 在HOBt存在下使用叛酸作為起始物質及偶合劑,例如 EDC。 34 200829554
2流程圖及其他反應流程圖中,Aik各別代表二價 二〇二匕,各別代表Cl·6烧基。 ^ -I 1化合物亦可轉換成不同之醚衍生物。在這些及 d、工由成反應’以醇Pg-Y2_Alk_0H將U-i)之Lg ^ ^ ^ -Γ if Λ ^ J G為N-或CM呆護基,例如Υ為氮時 二丫「緣二1基’或¥為氧時為乙酿基或第三丁基。在 Pg-Y -Alk-OH 中 >一 ^ 2 又羥基可被此試劑之離去基置換,且此該 劑 Pg_Y -Alk_Lg 與钋 、化合物(I-i)反應。醚形成反應亦可使用 M—反應之條件處理,即三苯基膦触3與偶氮二甲酸 二異丙酯(DIAD)之混合物。
(M} (l-n-D d-n-2) 藉由官能基之轉變,式(I)化合物亦可相互轉換。R4 及/或R為甲氧基之式(j)化合物玎經由使用去曱基化試劑 轉換成R4及/或R5為羥基之類似物,該去甲基化試劑例如 BB1·3或吡啶HC1,在後者之實例中,起始甲氧基化合物於鹽 酸。比17定鐵中加熱。 35 200829554
R4為羥基之式(I)化合物,該化合物於本文以式(Pod) 表示’其可被轉換成R4為離去基之類似化合物,例如上述 之化合物(Ι-i),其之後可使用上述說明之方法,轉換成R4 為不同基之式(I)化合物。為羥基之R4基可經由將起始經 基化合物以續酸鹵化物或續酸酐處理,轉換成續酸根,例如 甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟曱基磺酸根(三氟曱磺酸根) 等,或以例如P0C13之鹵化劑處理,轉換成鹵化物。
R4為羥基之式(I)化合物亦可在醚形成反應方法中, 偶合至其他醇類,例如使用Mitsunobu反應,其在三苯基膦 存在下,使用偶氮二曱酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯 (DEAD或DIAD)。醚形成反應亦可使用適當烷基鹵化物而 為0-烧化作用,其在鹼存在下反應。R4為羥基之式(D化 合物亦可轉換成對應磷酸鹽經由與P〇Cl3反應,且隨後水解。 36 200829554
對於使用上述Mitsunobu反應法製備醚衍生物,或對於 像用經離去基取代之烷基試劑的0-烷化方法,式(1-0-2) 化合物可使用作為起始物質。
d-o-2)
Pg、声一oh N _Η_ Mitsunobu R6-Alk-0H Mitsunobu
在以上流程圖中,Pg代表N-保護基,例如BOC,其可如上所述移除。 R3 HO-Alk^NH-A!k—〇 R5 R3 I Ns
CN K2C03
LfAlk-Lg Lg、Alk’0、
傅: R5 L
R3 I Nv H0-Alk-NH2 / CN
CM a-o-2)
Pg10-AIK-Lg K2C03 PPh3 Θ·γ2·秦 〇H DIAD R3 (XXV) R3 I N.
Rl 〆丫2、AIk,〇—N、z〇
Pg10—Aik
CN (XXVI) R5 R3
CN (i<H) R5
CN (I 兮 6} HO、 R3V。 R5
{I 今 5} 37 200829554 在以上流程圖中,Pg1為0-保護基’例如乙醯基,其可 以酸移除(例如HC1水溶液)。 化合物(H)與氨或與胺反應產生對應之胺基化合物。 在一具體實施例中,胺為苯甲胺或經取代之笨曱胺,例如4-甲氧基-苯甲胺,之後並將苯甲基移除。所產生之胺基經取 代化合物(I-r)可被使用作為起始物質,以製備吡咯基 (I-r-1)、味吐基(I_r-2 )或三嗤基()經取代化合物。
N Μ
(XXVI!)
cf3co2h
在任何上述方法中,其可所欲地保護殘基或r4& r 且隨後移除該保護基。可被建議的為,這些基為羥基或慈 基取代之基,或祕或經胺絲狀基。對於絲二、: 保護基包含苯曱基、苯曱氧基錄、第三丁氧基縣;; 38 200829554 羥基之適當的保護基包含苯甲基、第三丁基、或.醋或胺基曱 酸根。保護基可以酸或鹼水解或經由催化氳化作用而移除。 用於上述反應之起始物貝R -Lg為商業上可獲得,或可 使用技術上已知之方法製備。 使用於製備式(I)化合物之起始物質為已知之化合物 或其類似物,其為商業上可獲得,或可使用技術上已知之方 法製備。 本發明化合物可被如此使用,但較佳使用醫藥組成物之 形式。因此,在其他方面,本發明係關於醫藥組成物,其活 性成分含有有效劑量之式(I)化合物及載劑,包含通常之 醫藥無毒賦形劑及佐劑。醫藥組成物一般含有01至90重 量%之式(I)化合物。醫藥組成物可於—般熟悉技術者已知 之方法中製備。為此目的,式(I)化合物可連同— 可包含醫藥賦形劑及/或佐劑之固體或液體載齊卜 要,可合併其他醫藥活性化合物,產生而 旦别4 座生適焉的投樂型式或劑 含有本發明之化合物的藥劑可經口 輿,例如靜脈内、直腸投與,經由吸入、/、j \、、、工腸到投 之投藥係根據個別情況,例如被治療疾/局部投與,較佳 口投與較佳。 4之特別路徑。以經 沾悉技術者精通其專業知識基礎於、一 適當的佐劑。除溶劑、凝膠形成劑、栓奴凋配劑之 劑及其他滩化合物_外、減化成分4定劑佐 去泡劑、調味劑、防腐劑、助溶劑、達.:散劑、乳化劑、 綠衝劑或色素亦被使用。 咴儲存效果之藥劑、 39 200829554 此外’一或多種額外之抗反轉錄病毒化合物及式(I ) 化合物之組合可使用作為藥劑。因此,本發明亦關於一種含 (a)式(I)化合物,及(b) —或多種抗反轉錄病毒化合 物之合併之製劑的產物,以同時、分別或相繼使用於抗HIV 之治療。不同藥物與醫藥可接受性載劑可被合併於單一製 劑,該其他抗反轉錄病毒化合物可為任何已知之抗反轉錄病 毒化合物’例如蘇拉明(suramine)、戊烧脒(pentamidine)、 胸腺五狀(thymopentin)、粟精胺(castan0Spermine)、葡聚 醣(dextran )(硫酸葡聚醣(dextran sulfate ))、膦曱酸鈉 (foscarnet-sodium )(膦曱酸三鈉(tris〇dium phosphono formate ));核苷反轉錄酶抑制劑(NRTIs ),例如齊多夫定 (zidovudine ; AZT)、去羥肌苷 didanosine (ddl)、扎西他 濱(zalcitabine ; ddC)、拉脈優錠(iamivudine ; 3TC)、司 他夫定(stavudine ; d4T )、恩曲他濱(emtdcitabine ; FTC )、 阿巴卡韋(abacavir ; ABC )、D_D4FC ( ReversetTM )、阿洛 夫定(alovudine ; MI V-310)、安道索韋(amdoxovir,D APD )、 艾夫他濱(elvucitabine ; ACH-126,443)等;非核苷反轉錄 酶抑制劑(NNRTIs ),例如地拉飛定(delarvidine ; DLV )、 依法韋余(efavirenz ; EFV )、奈韋拉平(nevirapine ; NVP )、 卡拉韋林(capravirine; CPV)、去甲胡桐素 A( calanolide A )、 TMC120、伊塔菲林(etravirine ; TMC125 )、TMC278、 BMSJ61390、DPC-083等;核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NtRTIs ),例如泰諾福韋(tenofovir ; TDF )及替諾福韋酉旨 (tenofovir disoproxil fumarate)等·’ 反活化蛋白質之抑制 劑,例如ΤΑΤβΡ制劑,例如RO-5-3335 ; REV抑制劑;蛋白 200829554 酶抑制劑,例如利托那韋(ritonavir ; RTV )、沙奎那維 (saquinavir; SQV)、洛匹那韋(lopinavir; ABT-378 或 LPV)、 茚地那韋(indinavir; IDV )、安普那韋(amprenavir; VX478 )、 TMC-126、BMS-232632、VX-175、DMP-323、DMP-450 (莫 折那韋;Mozenavir)、奈非那韋(nelfinavir ; A0-1343)、阿 札那韋(atazanavir ; BMS 232,632 )、帕利那韋(palinavir )、 丁]\40114、尺0033-4649、夫沙那韋(£〇3&111卩代1^¥]^;0\¥433908 或 VX_175)、P-1946、BMS 186,318、SC-55389a、L-756,423、 替拉那韋(tipranavir ; PNU-140690 )、BILA 1096 BS、 IM40690等;侵入抑制劑,其包含融合抑制劑(例如τ_20、 Τ-1249)、附著抑制劑及輔受器抑制劑;後者包含CCR5拮 抗劑及CXR4拮抗劑(例如AMD-3100 );侵入抑制劑之實 例為恩夫韋地(enfuvirtide ; ENF)、GSK_873,140、PRO-542、 SCH-417,690、TNX-355、馬拉菲羅(maravir〇c ; UK-427,857 );成熟抑制劑,例如 pA_457 ( panac〇s Pharmacuticals);病毒整合酶抑制劑;核醣核普酸還原酶抑 制劑(細胞抑制劑),例如經基脲等。 本發明化合物亦可與免疫調節劑(例如溴匹立明 (bropmmine)、抗人類α干擾素抗體、IL_2、甲硫氨酸腦啡 肽(methionine enkephalin )、干擾素 α、.及那曲酮 (naltrexone))、與抗生素(例如羥乙基磺酸戊烷脒 (pentamidine isothiorate))、細胞激素(例如 Th2)、細胞激 素調控劑或趨化因子調控劑、趨化因子受體、(例如CCR5、 CXCR4)、調控劑趨化因子受體或荷爾蒙(例如生長激素) 合併投與,以改善、防止或減少聰❹及其症狀。此以不 41 200829554 同調配劑之合併治療可同時、轉 組合可以單一調配劑投與,藉此、、摄或個別投與。或者是,此 或分別釋放。 /舌丨生成分可由調配劑同時 本發明化合物亦可合併隨 個體,這些調控劑包括干擾例士、又樂之代谢調控劑投與 代謝的化合物。已知數種細皰胞色素P45()之細胞色素 一為細胞色素P450 3A4。利托那1 P450之同功酶存在,其 色素P450代謝之調控劑的實存早(Rit〇navir)為經由細胞 療可同時、相繼或個別投與1者以不同調配劑之合併治 劑投與,藉此,、、舌枓出八可丄疋,此組合可以單一調配 / 刀β由調配劑同時或分別釋放。此士周 ;b=對於本發明化合物(剩^ t么 或更低,更麵比例為1以更低,適當的 例為1〇或更低,更適當之比例為1 ·· 30或更低。 :關於月良型式,本發明化合物混和適當之添加劑,例如 賦形劑、安定#丨韻性稀咖,並輯f方式成為適當之投 人3L式例如劑、塗覆旋劑、硬膠囊、水性溶液、酒精溶 液或’由J·生岭液。適當惰性载劑之實例為***樹膠、氧化 碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、或殿粉,特別是玉米 臝粉。在此況中’可以乾或濕性顆粒進行製備。適當的油性 賦形劑或溶劑為植物性或動物性油,例如葵花油或,鳕魚肝 /由用於水性或酒精溶液之適當溶劑為水、乙醇、糖溶液、 或其此口物。聚乙二醇及聚丙二醇亦可使用作為其他投藥型 式之另一佐劑。 關於經皮下或靜脈内投與,如果需要,因此可將活性化 42 200829554 合物與例如助溶劑、乳化劑或其他佐劑之一般杨質引入溶 液、懸浮液或乳液中。亦可將式(I)化合物凍乾,並使用 所獲得之凍乾物於例如製備注射或輸液製劑。適當的溶劑例 如為水、生理食鹽水溶液或醇類,例如乙醇、丙醇、甘油, 此外,亦可為糖溶液,例如葡萄糖或甘露糖醇溶液,或者是, 上述各種溶劑之混合物。 用於氣溶膠或喷霧型式投與之適當醫藥調配劑係將例 如式(I)化合物或其生理可忍受性鹽類之溶液、懸浮液或 乳液加入醫藥可接受性溶劑中,例如乙醇或水、或這些溶劑 之混合物。如果需要,調配劑亦可額外含有其他醫藥佐劑, 例如表面活化劑、乳化劑及安定劑與推進劑。此調配劑通常 含有活性化合物濃度約為0.1至50%,特別是約為0.3至3 重量%。 為了增加式(I)化合物於醫藥組成物中之溶解度及/或 安定性,其可較佳地使用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物。再 者,例如醇類之共溶劑可改善式(I)化合物於·醫藥組成物 中之溶解度及/或安定性。在水性組成物之調配劑中,以主 要化合物之加成鹽顯著地更為合適,因為其可增加水之溶解 度。 適當的環糊精為a-、β-或γ-環糊精(CDs )或其醚類及 醚類之混合物,其中環糊精之葡萄糖酐單元的一或多個羥基 經下列之基取代:Cu烷基,特別是曱基、乙基或異丙基、 例如任意曱基化β-CD ;羥基Cw烷基,特別是羥基乙基、 羥基丙基或羥基丁基;羧基CV6烷基,特別是羧基曱基或羧 基乙基;Q_6烷基羰基,特別是乙醯基;烷氧基羰基CN6 43 200829554 燒基或絲c“6綠基Cl_6絲,料是羧基f氧基丙基或 ,紅氧基丙基;Cl.6^m基氧基&絲,特別是2-乙 基氧基丙基。特難得注意的是,配位誠/·力 β-⑶、任意甲基化p_CD、2,6_二甲基= -β-CD、2-羥基乙基_y_CD、2_羥基丙基fCD及(孓羧美曱 氧基)曰丙基-β-CD,且特別是2_經基丙基令CD( 2抓卜^ )。 混合詞表示環姆衍生物巾至少m精經基 以不同基醚化,例如羥基丙基及羥基乙基。 工 調配本化合物併同環糊精或其衍生物之重要方法以描 述於EP-A-72U31。雖然該文獻中描述之調配劑與抗真菌活 性成分’但其對於調配本發明化合物相等重要。該文獻中描 述之調配^別適合於經口投與,且包含抗真_做為活性 成分’足1之環補或其衍生物作為助溶劑,水性酸性介質 作為散裝液體載劑及含醇共溶劑,此大大簡化組成物之製 備。 、其他便利的方法以增加本發明化合物於醫藥組成物中 之溶解度敘述於 WO 94/05263、WO 98/42318、ΕΡ_Α·499 299 及W〇97_14,其全部併於本文作為參考。., .更,別本化合物可調配於醫藥組成物中,包含治療 上有效畺之由固體分散體組成之顆粒,其包含(&)式(I) 化合物’及(b) -或多種醫藥可接受性水溶性聚合物。 “固體分散體” m限定系統如體狀態,包含至少 j成=其中—種成分較其他成分被分散得更均勻或更不 句勻。尸成分之分散體如此時,系統為化學及物理上完全 均勻或均質或由單相組成,此顧體分散體被縣“固體溶 44 200829554 液。固體溶液為較佳之物質系統,因為其中之成分對於被 投藥之有機體通常容易地被生物獲得。“固體分散體,,一詞亦 可指包含比固體溶液較不均質之分散體,此分散體並非化學 及物理上完全均勻或均質,或包含超過一相。 • · . 粒子中之水溶性聚合物為一種合宜之聚合物,其在2〇。〇 溶液中,溶於2%之水溶液時具有表觀黏度(叩卯代泔 viscosity) 1至100mPa.s。較佳之水溶性聚合物為羥丙基曱 基纖維素或HPMC。具有甲氧基取代程度約為〇 8至約2 5 及羥基丙基莫耳取代約為〇.〇5至約3 〇之HpMC通常為水 溶,。甲氧絲代錢麵存在於_素分子之每—葡萄糖 ^元中’ f細基之平均數。聽丙基料取代表示氧化 丙細之莫耳平均數,該氧化丙烯已與纖維 .酐單元反應。 丁心口 i]甸糖 上述說明之顆粒之製備可經由先製備成 可選擇地粉碎或研磨該分散體。對於製備二:; 月豆存在者不同技術,包括融溶擦壓、嗔% 月 可進-步方便地調配本化合物之奈及溶液蒸發。 吸附於其表面上之表面改質劑的數量足、^^式,其具有 粒大小小於誦奈米。有㈣表面持有效平均顆 理性固著於抗反轉錄病毒藥劑表面,但包括那些物 轉錄病毒藥劑者。 丰性結合於抗反 適當的表面改質劑較佳地可選自已 樂賤形劑,此賦形劑包括不同之聚人物之有故及I機醫 天然產物及表面活化劑。較佳之表面丄低刀子里养聚物、 離子表面活化劑。 、劑包括非離子及陰 45 200829554 本發明化合物可被合併於親水性聚合物中,且此混合物· 可應用作為小球上之塗層薄膜,在_具體實_中,這些小 球包含中〜、圓的或球型核心、親水性聚合物之塗層薄膜及 抗反轉錄病毋樂劑與密封塗層聚合物。使用作為小球核心之 適當物質可為各種型式,只要該物質為醫藥可接受性且具有 適當尺寸及堅固性。.此物質之實例為聚合物、無機物質、有 機物質、及軸與其衍生物。所獲得之經塗覆树具有優異 的生物可獲得性,且適於製備口服劑量型式。 投與路徑可根據患者之症狀、輔藥等。 . 本化合物之劑量或其生理上可忍受性鹽類可根據個別 案例投與,且通常使個別案例之情況適於最適效果。因此, 其當然依據各治療或預防案例中投與之頻率及所使用化合 物作用之效力與持續性,並且依據感染及症狀之性質及嚴重 度,及依據性別、年齡、輔藥重量及被治療之人·類或動物的 個體反應,及依據治療為急症或是預防性質。習慣上,若投 與約75公斤重之病患,式(〗)化合物之每日劑量為丨毫克 至3克,較佳為3毫克至!克,更佳為5毫克至〇·5克。劑 量可以單一劑量型式投與,或區分成數次投與,例如二、三 或四個單一劑量。 【實施方式】 貫施例 下列實施例說明式(I)化合物、製備及其醫藥性質, 且不應被解釋為限制本發明之範圍。本文所使用之任何縮寫 具有技術上一般慣用之意義,例如“DMS〇,,為二曱基亞砜,· “DMF”為N,N_二甲基曱醯胺,“THF,,為四氫呋喃。 46 200829554 實施例1 :流程圖A :
將含2-溴苯曱醛(Α·1) (1當量,27.02毫莫耳,5.00 克)、乙二醇(1.1當量,29亳莫耳,1.80克)及對甲苯石黃 酸(0.05當量,1.34毫莫耳,〇·23克)之甲苯(4〇毫升) 混合物,在Dean-Stark條件下加熱至回流,直至無存留起始 物質(該反應以TLC監測)。冷卻至室溫後,添加飽和 NaHC〇3水溶液’並將混合物以乙酸乙酯萃取,合併有機萃 取物,以MgS〇4乾燥,並於真空中濃縮,獲得Α·2。!h_nmr (δ,CDC13) : 4·04-4·17 ( 4H,m),6,10 ( 1H,s),7·21 ( 1H, td,J=7.7, 1·6 Hz),7.33 ( 1Η,t,J=7.5 Hz),7·56 (·1Η,d,J=7.5 Hz),7.60 ( 1H,dd,JN7.7, 1.6 Hz) ppm ’將含經磨碎之Cs2C03 (1.4當量,12.28毫莫耳,4.00 47 200829554 克)、讓>2,2、雙(二苯基_膦)二萘基((隱)·ΒΐΝΑρ) (〇·3备里’ 2·57耄莫耳,L60克)及pi (二苯亞曱基丙酮) 3 (Pd2 (dba) 3) (〇·!當量,〇 〇46 毫莫耳,〇 〇42 克)之乾 甲苯(25宅升)混合物,在Ar氣壓下加熱至15〇。〇 1〇分鐘。 冷卻至室溫後,添加4-硝基苯胺(ι·2當量,1〇14毫莫耳, 1·40克)及Α.2 ( 1當量,8·73毫莫耳,2〇〇克)。將混合物 於115 C攪拌26小時。將反應混合物蒸發至乾燥,並使用其 於下一步驟。 · a 將經/辰纟佰HC1水溶液(5毫升)添加至含α·3 ( 1當量, 8.73毫莫耳,2,50克)之丙酮(85毫升)溶液·中,反應混 舍物於55 C攪拌1.5小時。冷卻至室溫後,將溶劑部分蒸發, 添加水並以二氯甲烷進行萃取。合併有機萃取物,以MgS〇4 乾煉,並於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析在石夕凝膠上(二 氯甲烧/庚烧8 : 2 )純化,獲得α·4。]Η _NMR ( δ,CDC13): 7·〇6·7·10 ( 1H,m),7·35 (2H,d,>9·1 Hz),7.52-7.54 (2H, m),7·68_7·70 (lH,m),8·23 (2H,d,J=9.1Hz),9·95 (1H, s) ? 10.34 ( 1H5 s (br)) ppm 將含化合物A.4 (1當量,2·06毫莫耳,0.50克)、氰基 乙酸乙酯(1·2當量,2.48毫莫耳,〇·28克)及哌啶(0·1當 1 ’ 0.21毫莫耳,〇·〇ΐ8克)之異丙醇(2〇毫升)混合物於 至溫攪伴24小時。將沉澱物濾出並相繼以異丙醇及異丙醚 /月洗’獲得1 ( 〇·17克,產率=29%,純度(LC) =94%)。 复遞例2 :湳轺 R1 : 48 200829554
• 在含2’_胺基苯乙酮(Β1·1) ( 1當量,10毫莫耳,1·35 克)、氰基乙酸(1·5當量,15毫莫耳,1.28克)及1-羥基 苯并***(ΗΟΒΤ) (0.1當量,1毫莫耳,0.135克)之THF (40毫升)溶液中,在Ar氣壓下添加Ν- (3-二曱基胺基丙 基)-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC) ( 1.80當量,18毫莫 耳,3.45克)。反應混合物於室溫攪拌隔夜,然後在減壓下 濃縮。所產生之粗製反應產物以其使用於下一步驟。 將三乙胺(1.5當量,13.8毫莫耳,1.40克)添加至含 Β1.2之乙醇(30毫升)溶液,將反應混合物於回流溫度攪 拌1小時,濾出所產生之沉澱物,並相繼以乙醇及異丙醚清 洗,獲得化合物Β1.3 ( 1.60克,起始於Β1·1之產率94%)。 將含化合物Β1·3 ( 1當量,1毫莫耳,0.184克)、4_硝 基苯基硼酸(2當量,2毫莫耳,0.334克)、乙酸銅(II) (2 當量,2毫莫耳,0.363克)、吡啶(2當量,2毫莫耳,0.158 克)、三乙胺(2當量,2毫莫耳,0.202克)及過量分子篩 (.粉末,4Α)之二氯曱烷(3毫升)懸浮液,於室溫攪拌隔 49 200829554 夜,反應混合物以二氯甲烧稀釋,並於迪卡莱特(decalite) 上過濾。濾液以飽和NaHC〇3水溶液及水清洗,以MgS〇4 乾燥並在減壓下濃縮。添加乙腈並將所產生之懸·浮液於回流 溫度擾拌10分鐘。冷卻至室溫後,將沉澱物遽除,產生化 合物 7 (0.018 克,產率=6%,純度(LC) =93%)。 實施例3 :流程圖B2 :
在含B2.1 ( 1當量,23毫莫耳,5.0克)之丙酮(230 毫升)溶液中,相繼添加碳酸鉀(1.5當量,35毫莫耳,5.0 克)及碘曱烷(1·2當量,28毫莫耳,4.0克);混合物於室 溫攪拌4小時,丙酮溶劑在減壓下部份濃縮;將此混合物倒 入IN HC1水溶液中,過濾並相繼以水、異丙醇及異丙醚清 洗,產生粉釭色粉末Β2.2 (4.22克,產率=79%,純度(LC) =99%) ° 50 200829554 將含化合物Β2·2 (丨當量’ Π毫莫耳,3·8克)、雙戊酰二硼 (1·1當量,18毫莫耳,4.7克)、乙酸鉀(2當量,33毫莫 耳,3.3克)及反二氯雙(三苯基膦)鈀(π) (〇〇3當量, 〇·5毫莫耳,0Α克)之二$烧(180毫升)混合物,在& 下於100°C攪拌7小時。添加水並將水層以二氯.甲产贫取。 有機層以MgSCU乾燥並於真空中濃縮,殘餘物以管柱層析 於矽凝膠(洗提液:二氯曱烷)上純化,獲得白色粉末B23 (3·7 克,產率=81% ’ 純度(LC ) =81% )。 將含化合物Β2.3 ( 1當量,17毫莫耳,3·8克)、過碘酸 鈉(1·1當量,18毫莫耳,4.7克)及乙酸銨(2當量,33 毫莫耳,3.3克)混合物之1 : 1 THF/H20混合物(13〇毫升), 於室溫擾拌6小時。添加水至反應混合物,水層·以乙酸乙酯 萃取。將形成於萃取期間之沉澱物濾出,並相繼以水、異丙 醇及異丙醚清洗,獲得B2.4。有機層以MgS04乾燥,於真 空中濃縮,並以其一併與沉澱物使用於下一步驟。 如 Arch. Pharm· Pharm. Med· Chem· Ί5 117-120 Γ2001)中所述,自Β2·5合成Β2·6。 將含化合物Β2·6 ( 1當量,0.588毫莫耳,0·1〇〇克)、 B2.4 (24當量,14.1毫莫耳,1.362克)、乙酸銅(13當量, 7.929毫莫耳,1.440克)、吡啶(24當量,14·1毫莫耳,LU6 克)、三乙胺(24當量,14.1毫莫耳,1.428克)及過量粉 末分子篩(4Α)之二氣曱烷(6毫升)懸浮液,於室溫攪拌 一星期。反應混合物以二氯甲烷稀釋並過濾。添加水至濾 液,水層以二氯曱烷萃取並將合併之有機層相繼以1Μ HC1 51 200829554 水溶液及水清洗,以MgS04乾燥並在減壓下濃縮,殘餘物 以管柱層析在矽凝膠(二氯曱烷/甲醇99 ·· 1)上純化,獲 得 8 ( 0.044 克,產率=23%,純度(LC)二98%)。 -NMR( δ,DMSO-D6 ) : 3·43 ( 3H,s ),6·64 ( 1H,d,J〜8 Hz), 7,27( 1H,dd,J=8.3, 1·9 Hz),7·37( 1H,t,J〜8 Hz),7·50( 1H, d,J=8.3 Hz), 7·52( 1H,d,J二 1·9 Hz),7·56-7·64( 1H,m),7.90 (1H,dd,J〜8, 1.2 Hz),8·95 ( 1H,s) ppm. 實施例4 :流程圖Cl :
將n-BuLi( 1當量,147毫莫耳,59毫升2·5 M)於_20°C 逐滴添加至攪拌的含三曱基伸乙二胺(TMEDA ).(1.1當量, 162毫莫耳,17·0克)之乾THF (80毫升)溶液。15分鐘 之後,添加對茴香醛(Cl.l)( 1當量,147毫莫耳,20.0克), 攪拌混合物15分鐘,並逐滴添加正丁基鋰(n-BuLi) (3當 52 200829554 里’ 441耄莫耳,176毫升2·5Μ)。反應混合物於〇。〇攪拌 20小時。將溶液冷卻至_78°C。添加四溴化碳(2 7當量,397 笔莫耳,131.6克),並使溶液溫熱至室溫。添加1〇% Ηα 水溶液,並以二氣曱烷進行萃取,合併之有機萃取物以飽和 硫代硫酸鈉水溶液、水及鹽水清洗。有機相以MgS〇4乾燥, 並於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析於矽凝膠(庚烷/乙酸 乙酯9 · 1 )純化,獲得化合物ci.2之白色固體(8克,產 率二25%)。^-NMR ( δ,DMSO-D6) : 3·89 ( 3H,s),7·13 ( 1H, dd,J=8.7, 2·4 Hz),7·35 ( 1Η,d,J=2.4 Hz),7·83 (.1Η, d,J=8.7
Hz) ? 10.10 ( 1H5 s) ppm 將含 Cs2C03 ( 0.5 當量 ’ 1〇·7 毫莫耳,IQ·?克)、( -ΒΙΝΑΡ (0·18 當量,4·19 毫莫耳,2·6 克)及 pd2 (dba) 3 (0·06當量,1.4毫莫耳,1.3克)之乾曱苯(mo毫升)混 合物’在Ar氣壓下加熱至l〇〇°c 1〇分鐘。冷卻至室溫後, 添加4-硝基苯胺(2·1當量,48·8毫莫耳,6.7克)及C1.2 (1.0當量,23.3毫莫耳,5·0克)。反應混合物於10(^c攪 拌70小時,然後以二氯甲烷稀釋,並以3Μ Ηα水溶液清 洗數次直至不再存留4-硝基苯胺。有機相以MgS〇4乾燥並 於真空中濃縮。將粗製產物置於濾器上,並以曱醇清洗,獲 得C1.3 (5·3克),其不再進一步純化而使用。iH-NMR (δ, DMSO-D6) : 3·86( 3Η,s),6.80( 1Η,dd,J=8.7, 2·3 Hz),6·99 (1H,d,J二2.3 Hz),7·40( 2H,d5 J=9.2 Hz),7.83( 1H,d,J=8.7 Hz),8· 19( 2H,d,J-9·2Ηζ),9.90(1H,s),10.16(1H,s) ppm。 將搭C1.3 ( 1當量,19·4毫莫耳,5.3克)、氰基乙酸乙 酯(1·2當量,23.3毫莫耳,2.6克)及哌啶(1‘當量,19.4 53 200829554 毫莫耳,1·7克)之異丙醇(190毫升)混合物於60°C攪拌 29小時。冷卻至室溫後,濾出沉澱物並相繼以曱醇、異丙醇 及異丙醚清洗。沉澱物自甲醇/DMSO 6 ·· 4中再結晶,獲得 * · 9 (2.3克,自C1.2起始之產率=31%,純度(LC) =99%)。 • 將吡啶鹽酸鹽(6當量,35.22毫莫耳,4·07克)及化 合物9 ( 1當量,5.87毫莫耳,1.89克)一起混合,並於微 波爐(100 Watt,220°C )加熱至220°C 10分鐘,使反應混合 物冷卻至60°C,添加水,並將所產生之懸浮液擾拌30分鐘。 濾出沉澱物並相繼以飽和NaHC03水溶液、水、異丙醇及異 丙基醚清洗,獲得10之白色固體(1.63克,產率=90%,純 度(LC) =99%.)。 . 實施例5 :流程圖C2 :
Pd2(dba)3 iNH2 (rac)-BINAP • Cs2C03
將三乙胺(2.3當量,22.73毫莫耳,2.30克)及三氟甲 54 200829554 烧磺酸酐(1·3當量,12.41毫莫耳,3·50克)添加至冷卻的 含10之二氣曱烧(1〇〇毫升)溶液中。將反應混合物於室溫 攪拌2小時,然後以1MHCi水溶液淬熄。分離有機層,並 以水溶液及飽和NaHC〇3清洗,以MgS〇4乾燥並於 真工中/辰細。殘餘物以管柱層析於矽凝膠(庚烷/乙酸乙酯 6 ·· 4)上純化,獲復 Λ ’
X许 C2·1 (3·05 克,產率二71%)。H-NMR (δ? CDC13): 6.57( η τ~ο ο u \ UH,d,J二2·2 Hz),7.26-7.29( 1Η,m),7·53 (2H, d, J 8.9 Hz),7·85 ( m,d,>8·7 8 ( 8.54(2H,d5J^8H2) ppm. 將 CS2CO3 (1.4 ^ # 语里’ 0·32晕莫耳,0104克)、(rac ) -BTNAP ( 0·3 當量,η 古社甘 r\ 田里’ 0.07笔莫耳,〇.043克)及pd2 (dba) 3 (〇·1 當量,0·02 毫 、 毛冥耳0·021克)之乾二啐烷(3毫升) 混合物,在Ar氣壓下於100°C加熱10分鐘,使其冷卻至室 ^添加(幻-(+) -N-BOC-3-胺基D比略咬(10 t量,〇23 宅莫耳’ 〇·〇42克)及C2 ΙΜπα曰 ^ 久 L2.1 C 1.0 畐!,〇·23 毫莫耳,〇1〇〇 克)’並將混合物々⑽。c擾拌直至無存留起始物質。以 LCMS監測反應之進行,在減壓下移除溶劑,之後殘餘物在 石夕凝膠(二氯曱烧/曱醇99:1)上管柱層析,獲得c2.2(〇 〇8i 克,產率=75%)。 將含C2.2 (1當量,〇.17毫莫耳,丨克)5M肥 溶液之異丙醇(3毫升)懸浮液於室溫攪拌35小時,反應 混合物於真空中浪端,獲得u之鹽酸鹽(Ο.,克,產率 =92%,純度(LC) 膏施例6 :流程圖Cl : 55 200829554
將含經磨碎Cs2C03( 1.4當量,0.48毫莫耳,0.157克)、· (rac) -BTNAP (0·3 當量,0·1 毫莫耳,0.064 克)及 Pd2 (dba) 3 (0.1當量,0.03毫莫耳,0.031克)之乾二噚烷(3 毫升)混合物,在Ar氣壓下於100°C加熱10分鐘。冷卻至 室溫後,添加化合物C2.1 ( 1當量,0.34毫莫耳,0.150克) 及4-曱氧基-苯甲胺(1當量,0.34毫莫耳,0.047克),反應 混合物於100°C攪拌直至無存留起始物質。以LCMS監測反 56 200829554 應之進行。添I k ^ 清洗,獲得,將沉澱物濾出並相繼以異丙醇及異丙醚 將含 C3 J (〇·117 克’產率=80%,純度(LC) =94%)。 酸(4毫升〇.24毫莫耳,議克)之三敗乙 合物中,將所心'液於至溫攪拌3小時,將水添·加至反應混 跋、水、異丙rt生田沉殿物濾出並相繼以水、10% Na0H水溶 純度(lc) 4^)丙峻清洗,獲得24(0.060克,產率=84%, 將含2,5—二甲气装卜 克)之乙酸(1二基四虱呋喃(1當量,0.21毫莫耳,〇.028 〇.21亳莫耳,Γ〇Γ Γ液逐滴添加至含化合物24(1當量, 合物於9〇°c 之乙酸(2毫升)溶液中。反應混 烷進行萃取加f 1小時。冷卻至室溫後,添加水並以二氯曱 灌縮,殘餘物取物’以MgS〇4乾燥.並於真空中 純化,獲得2s g柱層析於發凝膠(二氯甲烧/甲醇99 : D 將;—(〇·074 克,產率=24%,純度(LC)=88%)。 三曱基石夕氣甲酿| ϋ (3當量,〇.98毫莫耳,〇.086克)、 乙胺(7當二 二置’ 4."毫莫耳,〇.62毫升)及三 啶(3毫;『,2·29宅莫耳,0·32毫升)添加至含24之吡 甲烧稀i並以t。反應混合物於處攪拌5曰,以二氯 以二氣甲43MJC1,清洗,水相以Na2C。3驗化,並 於直T卒取。合併有機萃取物,以賴琴〇4並 ^ ” /辰縮。殘餘物以管柱層析於矽凝膠(二氯甲烷/曱 西予19· 1)上純化,獲得26(〇·〇〇6克,產率=5%,純度(LC) 二 95%)〇 ,旦將含24(1當量,〇·33毫莫耳,〇1〇〇克)及乙二酸(4.9 當里’ 1·6宅莫耳,0.18亳升)之甲醇(1〇毫升)混合物於 200829554 室溫攪拌4小時。添加氯化銨(8·8當量,2 毫莫耳,0.154 克)、曱搭(8·8當量,2·87毫莫耳,〇·233克^37%))及甲 醇(5毫升)。混合物於回流溫度攪拌丨小時。添加磷酸(〇.2〇4 晕升(85%))超過10分鐘,並將混合物於回流溫度授拌5 曰,然後以二氯曱烷稀釋,並以3MHC1溶液清洗,水相以 Na2C03驗化’亚以—氯曱燒進行萃取。合併有機萃取物, 以乾燥MgSOd於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析於 膠(一氯曱烧/甲醇19 . 1)上純化,獲得2>7 (0.008 率=6%,純度(LC) 94%)。 复·^倒7 :流程圖C4 :
•將含肆(三苯基膦)把(Pd(PPh3)4)((U)5當量,〇〇1 亳莫耳,0.013克)及化合物C2J (1當量,〇·23毫莫耳, 〇· 100克)之二呤烷(5毫升)混合物於室溫攪拌3〇分鐘。 添加含苯基蝴酸(1·5當量,〇·34毫莫耳,0 042克)之乙醇 (2毫升)溶液,隨即添加飽和NaHCCb水溶液(2毫升)。 非均相溶液於回流溫度攪拌3.5小時。冷卻至室溫後,過长 移出沉澱物並以曱醇及二氯曱烷清洗,濾液在減壓下漳縮。 所產生之殘餘物以管柱層析在矽凝膠(二氯曱烷)上純化, 獲得 28 ( 0.058 克,產率=69%,純度(LC) =90°/〇)。 列8 :流鋥圖C5 : 58 200829554
將含醇 10( 1 當量,0.33 毫莫耳,0.100 克)、(S)-l-Boc-3-吡咯啶醇(1,5當量,0.49毫莫耳,0.098克)及三苯基膦(PPh3) (1·5當量,0.49毫莫耳,0.128克)之乾甲苯(3毫升)溶 液冷卻至〇°C。逐滴添加偶氮二曱酸二異丙酯(DIAD) ( 1.5 當量,0.49毫莫耳,0.098克),並將反應混合物於室溫攪拌 27小時,添加水並以二氯甲烷進行萃取。有機相以鹽水清 洗,以MgS〇4乾燥並於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析在 矽凝膠(二氯曱烷/曱醇199 ·· 1)純化,獲得C5.1 (0.155 克,產率=97%)。 將含C5.1 (1當量,0.32毫莫耳,0.155克)5M HC1 溶液之異丙醇(3毫升)懸浮液於室溫攪拌3·5小時。濾出 沉澱物並相繼以異丙醇及異丙醚清洗,獲得51之鹽酸鹽 ( 0.027 克,產率二20%,純度(LC) =93%)。 · 實施例9 :流程圖C6 : v 〇、〇一
59 200829554 將***(10當量,3.26毫莫耳,0,499克)逐滴添 加至含化合物10 ( 1當量,0.33毫莫耳,0.100克)之二氯 甲烷(3毫升)及吡啶(5滴)懸浮液。反應混合物於室溫 擾拌1.5小時。在減壓下蒸發溶劑,並將所產生之殘餘物懸 浮於冷水。.以離心沉澱反應產物後,傾析移出水。重覆此方 法,一次以冷水且二次以異丙醇。將化合物70 (0.021克, 產率=27%,純度( LC) =96%)進一步於真空烘箱中乾燥。 實施例10 :流程圖C7 :
將·含10 ( 1當量,1.67毫莫耳,0·50克)、1-溴-2-氯乙 烷(3當量,4.88毫莫耳,0.708)及碳酸鉀(5當量,8·14 毫莫耳,1·12克)之DMF (20毫升)混合物於100°C攪拌 1.5小時。冷卻至室溫後,反應混合物於玻璃濾器上過濾, 濾液在減壓下濃縮。將濾器上所產生之殘餘物取出,並以水 及異丙醇清洗,獲得化合物C7.1 ( 0.420克,產率=70%), 其不再進一不純化而使用。 將含化合物C7.1 ( 1當量,0.27毫莫耳,100 mg)及乙 醇胺(5當量,1·35毫莫耳,83毫克)之DMSO (6毫升) 60 200829554 混合物於100°C攪拌15小時。冷卻至室溫後,添加水,並將 所產生之沉澱物濾出,沉澱物以管柱層析在矽凝膠(二氯甲 烷/曱醇19: 1)上純化,獲得化合物71(29毫克,產率=27%, 純度(LC) =99%)。 實施例11 :流程圖C8 :
將含化合物10 ( 1當量,0.33毫莫耳,0.100克)、2·溴 乙酸乙酯(2當量,0.65毫莫耳,0.109克)及碳酸鉀(3當 量,0·98毫莫耳,0.135克)之DMF(5毫升)混合物於60°C 加熱7小時。使反應冷卻至室溫後,添加水。將’所產生之沉 澱物濾出,並相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗。粗製產物進 一步以管柱層析在矽凝膠(二氣曱烷/曱醇99 : 1)上純化, 獲得化合物C8.1 (62毫克,產率=48%)。 將含C8.1 ( 1當量,0.16毫莫耳,0.062克)之濃縮HC1 水溶液(3毫升)懸浮液於室溫攪拌75小時。反應混合物在 減壓下濃縮,將所產生之殘餘物置於濾器上,並相繼以曱 醇、異丙醇及異丙醚清洗,獲得75 ( 0.039克,產率=70%, , 純度(LC) =80%)。 實施例12 :流程圖C9 : 61 200829554
將含化合物C2.1 ( 1當量,0,34毫莫耳,0.150克)、5-三丁基錫烷基噻唑(1.1當量,0.38毫莫耳,0.141克)、氯 化鋰(3當量,1.02毫莫耳,0.043克)及肆(三笨基膦) 鈀(Pd ( PPh3 ) 4)( 0.02 當量,0.006 毫莫耳,0.008 克)之 二崎烷(5毫升)混合物,於85°C加熱4小時。冷卻至室溫 後,添加水至反應混合物,將所產生之沉澱物濾出,並相繼 以水及乙醇清洗,獲得77( 0.087克,產率=65%,純度(LC) 97%) 〇 實施例13 :流程圖C10 : 62 200829554
將含Br2( 1當量,22毫莫耳,1·1毫升)之二氣曱烷(5 毫升)於0°C逐滴添加至經攪伴的含,茴香醛C10.1 ( 1當 量,22毫莫耳,3,0克)之二氣曱烷(25毫升)溶液中超過 2.5小時。使反應混合物達到室溫隔夜,蒸發溶劑並將殘餘 物以管柱層析在矽凝膠(庚烷/乙酸乙酯99 : 1)上純化, 獲得 C10.2 (4.7 克,產率=73%)。iH-NMRU,CDC13) : 3.85 (3H,s),7·04( 1H,dd,J二8·8, 3·2 Ηζ),7·42( 1H,d,Hz), 7·53 ( 1H,d,J二8.8 Hz),10.32 ( 1H,s) ppm 將含 Cs2C03( 1.4 當量,65 毫莫耳,21 克)、(rac)-BINAP (0.24當量,11毫莫耳,6.9克)及?(12(仙3)3(0.08當量, 3·7毫莫耳,3·4克)之乾甲苯( 500毫升)混合物在Ar氣 壓下加熱至80°C 30分鐘。冷卻至室溫候,添加4-硝基苯胺 63 200829554 (2·1當量,98毫莫耳,13克)及C10.2 ( 1當量,47毫莫 耳’ 10克)。反應混合物於l〇〇°C攪拌24小時,將反應混合 物蒸發至乾燥,並以其使用於下一步驟。 將含C10.3 (1當量,47毫莫耳,18克)、氰基乙酸乙 醋(10當量,465毫莫耳,53克)及哌啶(1〇當量,465 ,莫耳,40克)之乙二醇( 500毫升)混合物於100°c攪拌 4小日守。冷卻至室溫後,將沉殿物濾出,並相繼以水及曱醇 清洗。沉殺物自甲醇/DMSO 1 ·· 1中再結晶,獲得83 ( 7·6 克,產率=51%,純度(LC) =95%)。 將吡啶鹽酸鹽(6當量,47亳莫耳,5·4克)及化合物 83(1當I ’7.8耄莫耳’2·5.克)混合在一起,並加熱至2〇〇。〇 3小時。使反應混合物冷卻至的它,添加水並將所產生之懸 浮液攪拌30分鐘。將沉澱物濾出並相繼以飽和NaHc〇3^ 溶液、水、異丙醇及異_清洗,獲得cl〇.4之自色固體(2 〇2 克’產率=84% )。 將含義生物⑽·4(1當量,G33毫莫耳,㈣〇克)、 3\(B〇C_胺基)小丙醉(h5當量,0.49毫莫耳,0.085克) 及聚笨乙烯-三笨膦(PS-PPh3)(2 A曰n 〇0 ^ ^ 3八3當1,0.98晕莫耳,0.491 克(裝填= 1.99毫莫耳/克))之私 ^ , 人" <乾四虱呋喃(1〇亳升)溶液 冷部至ot。逐滴添加偶氮二甲妒—田;3^匕/奋展 木曰 _ 〒酉夂—兴丙酉日(DIAD) ( 1.5
當置,〇·49耄莫耳,0.098克),* A “ 亚將反應混合物於室溫攪拌 15小時。過濾反應混合物,並 芏皿悅仟 ψ ^ T ^ ^ ζ; ^ 龜以Ν,Ν"二甲基曱醯胺及 Τ酉予π洗。將濾液瘵發至乾燥雈 =33%)。 獲传 C10.5((U)50 克,產率 ’ 0.050 克)與含 5MHC1 將C10.5 ( 1當量,〇·π毫莫耳 64 200829554 之異丙醇(3封)溶祕合,難生之_液於室溫授拌 2小時。蒸發異丙醇並添加二氯甲烧,將丨騷物濾出並相繼 以異丙醇及異丙_清洗,獲得84之鹽酸鹽(0.039克,產 =57%,純度(LC) =93%)。 實施例 14 : ··
92R = H 化a物D.1以上述9所述相同方法合成。 、、將三溴化硼(8當量,17·97毫莫耳,45〇1克)於〇。〇 逐!冰加士 3 JX1 (1當量,2·25毫莫耳,〇·7〇〇克)之二氣 甲院(12、毫升)溶液中,反應混合物於室溫_4G小時。、 ·’/·力水…並將/儿;1 又物濾出且相繼以水、異丙醇及異丙基醚清 洗 K得化 a 物 91(〇·ΐ7〇 克,產率=25%,純度(lc)二95°/〇)。 將含醇7(1當量,〇·34毫莫耳,讀克)、3_(β^ 胺基)/_丙醇(1·5當量,〇·5毫莫耳,〇·議克)及聚苯乙 ^二本基膦‘(PS-PPh3)(3當量,1〇1毫莫耳,〇·5〇6克(裝 填吟99、毫莫耳/克之乾四氫吱喃(1〇毫升〕溶液冷卻至 二》L滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD ) ( 1·5當量,0.5 笔旲耳’ 0.1G2克),並將反應混合物於室溫赫19小時。 過4反應混合物並相繼以Ν,Ν_二甲基曱_及甲醇清洗。 將濾液蒸發至乾燥,獲得D.2⑶⑽克,產率=33%)。 將D·2 ( 1當量’ 0·11毫莫耳,〇·〇50克)與含5M HC1 65 200829554 之異丙醇(3毫升)溶液混合,並將所產生之懸·浮液於室溫 瑪拌6小時,將沉澱物濾出並相繼以異丙醇及異丙醚清洗, 獲得92之鹽酸鹽(0.020克,產率=46%,純度(LC)二90%)。 實施例15 :流程圖E :
0、ν〇-
吡啶 HCI ♦·,,_-------------------------- 220°C 〇、 cr 、N+
93 將經烘箱乾燥之燒瓶裝填(rac) -BTNAP (0.24當量, 12·42 毫莫耳,7·72 克)、Pd2 (dba) 3 (0.08 當量,4·14 毫 莫耳,3·78克)、經磨碎之Cs2C03 ( 1·4當量,72·9毫莫耳, 23,8克)及乾曱苯(250毫升)。以Ar注滿燒瓶並以隔片密 封。將反應混合物於80°C加熱30分鐘,使其冷卻至室溫後, 添加6-溴藜芦醛(Ε·1) ( 1當量,51.7毫莫耳,12.78)及 66 200829554 4-硝基苯胺(2·1當量,i〇9毫莫耳,15·0克),並將反應混 合物於100°C攪拌直至不再存留起始物質(以LCMS監測反 應)。將所產生之沉澱物濾出,並相繼以甲苯、二氯曱烷、 水、異丙醇及異丙醚清洗,於真空烘箱中乾燥,獲得化合物 Ε·2之橘色粉末(ΐ7·〇克,產率二78% )。NMR ( δ, DMSO-D6) : 3·84 (6Η,s),6·90_6·93 (3Η,m),7·39 (2Η,d, J=8.9 Hz),7.56 ( 1Η,s),8·01 (2Η,d,J=9.2 Hz),8·25 (2Η, d,J=8.9 Hz),8.66 ( 1H,s) ppm· 將含化合物Ε·2(1當量,40.2毫莫耳,17·0克)、氰基 乙酸乙醋(2當量,80.5毫莫耳,9.1克)及旅$ (2當量, 80·5毫莫耳,9·1克)之異丙醇(150毫升)混合物,於5〇°c 攪拌3·5小時,將所產生之沉澱物濾出,並相繼以異丙醇及 異丙醚清洗,獲得化合物93之深綠色粉末(11·4克,產率 =77%,純度(LC) =95%)。 將吡啶鹽酸鹽(10當量,298.9毫莫耳,34.6克)與化 合物93 (1當量,29.9毫莫耳,10.5克)混合在一起,並於 微波爐(20 Watt,220°C )中加熱至220°C 15分鐘。使反應 混合物冷卻至60°C,添加水並將所產生之懸浮液授拌分 鐘。將沉澱物濾出,並相繼以飽和NaHC〇3水溶液、水及異 丙醇清洗。粗製產物自曱醇/DMSO 1 : 1中再結晶,獲得94 (4·1 克,產率=41%,純度(LC)二95%)。 實施例16 :流程圖F1 : 67 200829554
.將含4-硝基笨胺(1當量,72.4毫莫耳,10.00克)、氰 基乙酸(1·3當量,94.17毫莫耳,8.01克)、ΗΟΒΤ (0.1當 量,7.24毫莫耳,0.98克)及EDC (1.5當量,108.5毫莫 耳,20.80克)之THF ( 550毫升)混合物,於室溫攪拌16 小時。將反應混合物蒸發至乾燥,添加水並將沉澱物濾出。 沉澱物相繼以異丙醇及異丙醚清洗,獲得F1.1 ( 14.15克, 產率=95%)。】H NMR (δ,DMSO-D6) : 4·01 (2Η,s),7.80
• · . I (2H,d,J二2·0 Hz) , 8·26 (2H,d5 J=2.0 Hz) , 10,91 ( 1H,s) ppm. 將含醛Fl.l ( 1當量,3.53毫莫耳,0.50克)、2-氯吡 啶-3-曱醛(1當量,3.53毫莫耳,0.73克)、Cs2C03 (1.4當 量,4.98 毫莫耳,1.62 克)、Pd2 (dba) 3 (0.01 當量,0.04 毫莫耳,0.032克)及沙特豐(Xantphos) (0.03當量,0.11 毫莫耳,0.061克)之DMF (35毫升)混合物,在Ar氣壓 下於120°C攪拌2.5小時。冷卻至室溫後,添加,水至反應混 合物,並將沉澱物濾出。沉澱物自THF中再結晶,獲得99 ( 0.038 克,產率二3%,純度(LC) =87%)。 實施例17 :流程圖F2 : 68 200829554
F1.1 100 將含Fl.l ( 1當量,5.11毫莫耳,1.05克)、.2,6-二氣-3-曱醯基吼咬(1當量,5.11毫莫耳,0·90克)、Cs2C〇3 ( 1·4 當量,7.21 毫莫耳,2.35 克)、Pd2 (dba) 3 (0·01 當量,0·05 毫莫耳,0.047克)及沙特豐(Xantphos) (0·03當量,0·15 毫莫耳,0.089克)之DMF (50毫升)混合物,在Ar氣壓 下於120°C攪拌3小時。冷卻至室溫後,將1M HC1溶液添 加至反應混合物,並將沉澱物濾出。沉澱物相繼以水、異丙 醇及異丙醚清洗,獲得100(0.74克,產率=47%,純度(LC) ~87% ) ° 實施例18 :流程圖G1 :
將第三丁醇鉀(2·1當量,18毫莫耳,2.0克)添加至 經攪伴的含胺苯曱腈(Gl.l) ( 1當量,8.5毫莫耳,L0克) 及1-氟-4-硝基苯(1當量,8.5毫莫耳,1.2克)之DMSO (3毫升)溶液。反應混合物於室溫攪拌0.5小時,添加水, 69 200829554 將所產生之沉澱物濾出,以0.5M HC1水溶液及水清洗,並 於真空烘箱中乾燥,獲得化合物G1.2之黃色粉末(1.8克, 產率=85%)。 將氫化鈉(5當量,6.25毫莫耳,0.250克(60%))於 Ar氣壓下,批式添加至含化合物G1.2 ( 1當量,L25毫莫 耳,0.300克)之THF (5毫升)溶液。反應混合物於室溫 攪拌0.5小時。添加氰基乙酸乙酯(6當量,7.52毫莫耳, 0.852克)並將反應混合物回流86小時。冷卻後,在減壓下 蒸發溶劑,將所產生之殘餘物置於玻璃濾器上,並以0.5M HC1水溶液、飽和NaHC03水溶液、異丙醇及曱醇清洗。粗 製產物懸浮甲醇中,並於回流溫度加熱10分鐘。冷卻至室 溫後,將沉澱物濾出,獲得化合物101(0.070克,產率= 18%, 純度(LC)二99%) 〇 實施例19 :流程圖G2 :
將第三丁醇鉀(2·1當量,13.5毫莫耳,1.51克)添加 至經攪伴的含4-氯-2-氟苯甲腈(G2.1) ( 1當量,6·43毫莫 耳,1·〇克)及3-胺基-6-氯吡啶(1當量,6.43毫莫耳,0.826 克)之DMSO (3毫升)溶液,反應混合物於室溫攪拌0.5 小時。添加水,將所產生之沉澱物濾出,並相繼以水、異丙 醇及異丙醚清洗,獲得G2.2 ( 1·17克,產率=69%)。 70 200829554 在Ar氣壓下,將氫化鈉(5當量,22毫莫耳,〇·890克 (60%))批式添加至含化合物G2.2 ( 1當量,4.4毫莫耳, 1·173克)之THF (40毫升)溶液中。反應混合物於室溫擾 拌0·5小時,添加氰基乙酸乙酯(5當量,22毫莫耳,2.5 克),並將反應混合物回流6日。冷卻後,添加水並將此混 合物於室溫攪拌0·5小時。將所產生之沉澱物濾出,相繼以 水、異丙醇及異丙醚清洗,並進一步以管柱層析於矽凝膠(二 氯曱烧/曱醇9 · 1 )上純化’獲得化合物1〇3 ( 〇·8〇8克,產 濾 53%,純度(LC) 98%)。 h-NMR ( δ,DMSO-D6) : 6·45 ( 1Η,d, J二 1.9 Ηζ).,7·21 ( 1Η, dd,J=8.8, 1·9 Hz),7.60( 1H,d,J=8.4 Hz), 7.77( 1H,dd,J二8·4, 2·5 Hz),8·07 ( 2H,s ( br)),8.12 ( 1H,d,J=8.8 Hz),8·26 (1H,d,J=2.5 Hz) ppm. 實施例20 :流程圖G3 ·· 200829554
118
NaHC03 PcJ(PPh3),
0、ν〇-
使用實施例19相同之反應條件,(產率=7〇% 及對硝基笨胺製備化合物 118 ^ 經由 G3.2:、產率=55%)。 5 半之含118 (1 #量,0.26毫莫耳,〇·1〇〇克)之
么开一气烷溶液中,添加肆(三苯基膦)鈀 Γ 0 OS ^ ^ V X U3 ^ 4 J ^二里,·013笔莫耳,0·015克)。溶液於室溫搜拌〇·5 t時。然候添加稀釋於3毫升乙醇中的噻吩-2-硼酸(1,5當 置’ 〇·389亳莫耳,〇·〇50克),隨即添加3毫升飽和NaHC03 水洛液。非均相溶液於回流攪拌0.5小時,添加水並將混合 物於室溫攪拌〇·5小時。將所形成之沉澱物濾出,相繼以水 及乙醇’青洗。將殘餘物溶於THF,於迪卡萊特(decalite) 上過濾,並於真空中濃縮,獲得化合物119 (0.022克,產率 二22%,純度(lc) =92%)。 72 200829554 h-NIVIRO, DMSO-D6) ·· 6·60( 1H,d,J二 1·7 Hz),7·10( 1H, dd,J二5·1,3·7 Hz),7·50 ( 1H,dd,J=3.7, LO Hz),7·59 ( 1H, dd,J二5·1,1.0 Hz),7.63 ( 1H,dd,J=8.6, 1·7 Hz) , 7.72 ( 2H, dd,J=7.0, 2·0 Hz),8·18(2Η,s(br))5 8·33( 1H,d,J=8.6 Hz), 8.47 ( 2H,dd,J=7.0, 2·0 Hz) ppm. 實施例21 :流程圖G4 :
將第三丁醇鉀(2.1當量,1〇4毫莫耳,12·〇克)添加 至經攪拌之含4-溴-2-氟苯曱腈(G4.1)( 1當量,49毫莫耳, 1〇·〇克)及5-胺基-2-甲基苯曱腈(1當量,49毫莫耳,6.7 克)之DMSO (60毫升)溶液中,反應混合物於室溫攪拌 0.·5小時。添加水,將所產生之沉殿物濾出,相繼以水、異 丙醇及異丙醚清洗,獲得G4.2 (9,9克,產率=64%)。 在Ar氣壓下,將氫化鈉(7當量,222毫莫耳,8.9克 73 200829554 (60%))批式添加至含化合物G4.2 ( 1當量,32毫莫耳, 9.9克)之THF (250毫升)溶液。反應混合物於室溫攪拌 0.5小時,添加氰基乙酸乙酯(7當量,222毫莫耳,25.0克) 並將反應混合物回流18日。在減壓下濃縮溶劑並添加水, 將此混合物於室溫攪拌1小時。濾出所產生之沉殿物,相繼 以水、異丙醇及異丙基醚清洗,並自THF中再結晶二次, 獲得化合物121 (7.0克,產率=58%,純度=99%)。 Η-NMR( δ,DMSO-D6)· 2·60( 3Ή,s),6.60( 1H,d, J=1.8 Hz) 7··49( 1H,dd,J=8.7, 1.8 Hz),7·60( 1H,d,2.1 Hz),7.69 (1H, d, J=8.2 Hz),7·87( 1H,d,7=2·1 Hz),8·15( 2H,s( br)), 8.22 ( 1H? d? 1=8.7 Hz) ppm. •在經授拌之含化合物121 ( 1當量,1·319毫莫耳,〇·500 克)之13耄升二π号烷溶液中,添加3_ (乙醯胺曱基)苯基 :酸(L5當量,L978毫莫耳,〇·382克)及碳酸鈉(3當 里’ 3.956耄莫耳,〇·4ΐ9克)。非均相溶液於8〇〇c攪拌,之 後在Ar氣壓下添加肆(三苯基膦)鈀(pd (pph3) ο (〇 〇5 田里,0.066宅莫耳,〇·076克),之後添加數滴水。將此混 合,在Ar氣壓下於1〇〇它攪拌24小時。添加水並將混合物 於,溫攪拌〇·5小時。將所形成之沉澱物濾出,並相繼以水 ,異丙醇清洗。沉澱物於乙醇(125毫升)中加熱,溫熱之 溶液在迪卡萊特(decaiite)上過濾,並將濾液於減壓下濃縮。 殘餘物以管柱層析在矽凝膠(二氯曱烷/曱醇96 : 4)上純 化,獲得化合物122( 〇·118克,產率二20%,純度(lc)=98%)。 H-NMR( δ? DMSO-D6): 1.84( 3H? s)? 2.60( 3H? s)5 4.15-4.35 (2H,m),6·63 ( 1H,s),7·26 ( 1H,d,J〜6Hz),7.31 ( 1H,s), 74 200829554 7.33-7.42 (2H, m),7·57 ( 1H,dd,J二8.5, 1·1 Hz),7·64 ( 1H, dd,J二8·3, 1·9 Hz),7.69( 1H,d,J二8·3 Hz),7·91(·1Η,d,J=1.9 Hz),8.13 (2H,s (br)) ,8.31 (lH,t,J〜6Hz),8.38 (lH,d, J=8.5 Hz) ppm. 將含121 (1當量,〇·79ΐ毫莫耳,〇·3〇〇克)、(三丁 基曱錫烷基)吡啶(1·1當量,〇·87毫莫耳,0.320克)、氯 化經(1當量,0.791毫莫耳,〇·335克)及肆(三笨基膦) 把(Pd (ΡΡΙ13) J (〇·〇5 當量,〇·〇4 毫莫耳,〇·〇46 克)混 合物溶於5毫升二啐烷中,並在Ar氣壓下於85。(:加熱隔夜。 添加水並將混合物於室溫攪拌〇·5小時,將所產生之沉澱物 濾出,相繼以水及乙醇清洗,並自THF/CH3CN ( 120毫升) 混合物中再結晶。所獲得之混合物以管柱層析在矽凝膠(乙 酸乙酯/甲醇9 : 1)上純化,獲得化合物123 (0.145克,產 率=48%,純度(LC) =99%)。 h-NMR ( δ,DMSO-D6 ) : 2·62 ( 3H,s ),7·29 ( 1H,s ),7·37 (1Η,t,J〜5 Hz),7·65 ( 1Η,dd5 J二8·2, 1·9 Hz),7·71 ( 1Η,d, >8·2 Hz),7.88 ( 1H,t,J〜8 Hz),7·91-7·98 ( 3H,m),8.17 (2H,s (br)),8.41 ( 1H,d,J〜8 Hz),8.59 ( 1H,d,J〜5 Hz) ppm· 實施例22 :漭鋥圖H : 75 200829554
Pd(OAc)2 K2C03
NH XX^OH 0 H.3
1. HOBT, DCC
2. NaH,
將經烘箱乾燥之燒瓶裝填(rac) -BINAP (0·02當量, 1·31毫莫耳,0.816克)、乙酸鈀(II) (0·02當量,1·31毫 莫耳,0.294克)及曱苯(400毫升),然候注滿Ar。混合物 於室溫攪拌30分鐘,將所產生之溶液添加至含2-氯-6-甲基 -3-吡啶甲腈(H.l) ( 1當量,65.5毫莫耳,10.0克)、4_硝 基苯胺(1.2當量,78.6毫莫耳,10.9克)及K2C03 (20當 量,1310毫莫耳,181克)之混合物中。反應混合物在N2 下加熱至回流20小時。冷卻後,添加乙酸乙酯,在塞里塑 料(Celite)上過濾反應混合物,並將濾液在減壓下部份蒸 發。濃縮時,產物沉澱,過濾分離沉澱物,以曱笨清洗,並 於真空烘箱中乾燥,產生化合物Η·2( 5.10克,產率= 31%)。 將化合物Η·2 ( 1當量,20,1毫莫耳,5.10克)添加至 76 200829554 :氫氧化鉀(5當量,100毫莫耳,5.63克)之己旷 . 宅升)與水(2 、 乙醇(18〇 冷卻至室Μ宅升)溶液中,將反應混合物回流%小時 Η·3之卸出’並以乙醇清洗,獲得化合物 5.30克)^.克,產率=81%)。將含鉀鹽(16.3毫莫耳, 產生之沉趟物^3毫升^容液以草酸處理直至PH 4,將所 將含 " 毫莫耳,25’4 =環己基碳二亞胺(⑽)(1.2當量,i23 物Η·3(1々旦克)《㈣溶液逐滴添加至經攪拌的含化八· 123毫莫^ 1(U_莫耳’28G克)及咖了山當^ 混合物在々氣:克)之THF (50毫升)混合物中。“ 清出,廿、礼壓下於室溫攪拌2小時,將所產生 夂應 將虱化納「0 胃
Ar氣壓下,批^ Η’20.5毫莫耳’0·82〇克(60%))在 耳,U6克)加至含氛基乙酸乙醋(1當量,Μ毫莫, 室溫搜拌i小士乾、THF ( 10笔升)溶液中’反應混合物於 拌10小時。六:。添加H·3之笨并三唾醋,並將混合物另攪 產生之沉的反應現合物(〇t)中,將所 ⑼:含升== 量,4.65毫莫耳,2.5。克)之_ — 升合液在N2軋壓下回流5小時,然德右请厭下、、曲 縮。添加冰水至麵糊狀殘餘物 …、/ 土辰, 分鐘。將㈣料㈣摔3〇 乂水,月冼,亚於真空烘箱中乾燥。粗 200829554 ^產物,g柱層析細凝膠(二氯曱烧)上純化,獲得化合 物 η·5 ( 0,330 克,產率=21%)。 一將5化口物Η·5 ( 1當量,〇·293毫莫耳,0.100克)及 甲胺(3。4田里’ 10毫莫耳,5毫升(2Μ於THF中))混 物於60 C加執丨八力立 人,、 ·、、、5刀叙,冷郃至室溫後,將反應混合物在減 L下辰“。殘餘物以管柱層析切凝膠(二氯曱烧/τ册奶: 1 )上純化’獲得化合物127(0.052克,產率=5G%,純度(LC) 二99%) 〇 宜姜例25丄盖皇复工.
^含Fl.l ( 1當量,49毫莫耳,1〇〇克)之3〇〇毫升 丁扭7 ’合液中’於室溫批式添加NaH (4當量,195毫莫耳, 7.8克(60%於油中。反應混合物於室溫攪拌15分鐘,並 2 〇。。逐」、商添加含2遗苯曱醯基氯之 150 毫升 THF( 1.05 當 里’ 51笔莫耳’ 8.丨克)溶液。混合物於室溫攪拌2小時, 亚於回流溫度加熱隔夜。溶劑於真空中濃縮,並添加水至殘 餘物有钱層以水萃取二次,並將合併之水層以濃氫氯酸酸 化至pH-1。將所產生之沉澱物濾出,並相繼以水、異丙醇 及異丙趟清洗,獲得Ι·1 ( 12.87克,產率:82%,.純度(LC) =95%) 〇 將含U (1當量,23毫莫耳,7.0克)之Ρ〇α3 (25當 78 200829554 量,570毫莫耳,87.0克)懸浮液在氬氣下於100°C攪拌隔 夜。蒸流出過量之P0C13,並將殘餘物與水混合、將所產生 之沉殿物濾出,並相繼以水、飽和Na2C〇3水溶液、水、異 丙醇及異丙基醚清洗,產生1.2 (6.35克,產率=77%,純度 (LC) =90%) 〇 將化合物Ι·2 (1當量,0.307毫莫耳,0·100克)與5 毫升乾THF混合,添加Ν- (2-胺基乙基)吡咯啶(5當量, 1.535毫莫耳,0.175克)至懸浮液,並於室溫攪拌2小時。 添加水,並將混合物於室溫攪拌0.5小時。將所.產生之沉澱 物濾出,相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗,獲得化合物130 (·〇·〇73 克,產率=55%,純度(LC)二93%)。 W-NMRU,CDC13): 1·77-2·00(4Η,m),2·50-2·75(4Η,m), 2.75-3.00( 2H,m),3·90-4·20(2Η,m),6·60( 1H,d,J〜8 Hz), 7.05-7.57 ( 5H,m),7.63(lH,d,J〜8Hz),8.44(2H,d,>8.5 Hz),ppm· 實施例26 :流程圖J : 79 200829554
吡啶 HCI . HRs
將含5-胺基-2-曱基笨曱腈(1當量,113毫莫耳,15.0 克)、氰基乙酸(L3當量,148毫莫耳,13.0克)、1-羥基笨 并***(0,1當量,11毫莫耳,1.5克)及N- (3-(二曱基 胺基)丙基)-Ν’-乙基碳二亞胺(1.5當量,170毫莫耳,33.0 80 200829554 克)之THF ( 1,000毫升)混合物,於室溫攪拌4小時。將 反應混合物蒸發至乾燥,添加水,並將沉殿物濾、出,沉澱物 相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗,獲得J.1 (19.80克,產率 =88%) 〇 在含J.l ( 1當量,25毫莫耳,5·0克)之200毫升THF 溶液中,於室溫批式添加NaH (3.5當量,88毫莫耳,3.5 克(60%於油中))。反應混合物於室溫攬拌30分鐘後,於0乞 逐滴添加含2-氟-4-甲氧基苯曱醯基氯之50毫升THF (1.05 當量,26毫莫耳,5力克)溶液,混合物於室溫攪拌1小時, 並於回流溫度加熱5小時,於真空中濃縮溶劑,並添加水及 3N HC1溶液直至pH=l。將所產生之沉殿物濾出,並相繼以 水、異丙醇及異丙醚清洗,獲得J.2 ( 8.55克),其以此使用 於下一步驟。· . 將含J.2 ( 1當量,26毫莫耳,8.55克)之P〇C13 (25 當量,645毫莫耳,99.0克)懸浮液在氬氣下於100°C攪拌 隔夜。餾除P0C13並將殘餘物與水研磨,濾出所產生之沉澱 物並相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗,產生J.3 (7.4克), 其以此使用於下一步驟。 將化合物J.3 ( 1當量,1·43毫莫耳,0·5克)與7N含 ΝΗ3之曱醇(10毫升)溶液混合,並於室溫攪拌隔夜。溶劑 在減壓下濃縮,且粗製殘餘物在回流下於30毫升乙腈中加 熱。冷卻至室溫後,將沉殿物濾出並進一步以管柱層析在石夕 凝膠(二氯曱烷/乙酸乙酯8 : 2)上純化,獲得145 (0.156 克,產率=31%,純度(LC) =95%)。 -NMR (δ,DMSO-D6) : 2·61 (3Η,s),3·69 (3Η,s),5.85 81 200829554 (· 1H,d,J二2·4 Hz),6·96 ( 1H,dd,J=9.1,2·4 Hz),7·58 ( 1H, dd,J=8.2, 2.2 Hz),7·69( 1H,d,J=8.2 Hz),7·85( 1H,d,J=2.2 Hz),7.98 ( 2H,s ( br)),8.25 ( 1H,d,J=9.1 Hz) ppm· 將化合物J.3 ( 1當量,11毫莫耳,4.0克)及Zn (顆 粒度20網目)(10當量,114毫莫耳,7.5克)混合於乙酸 中,並於80°C攪拌隔夜。將沉殿物濾出並以THF及曱醇清 洗。添加水至合併的有機濾、份,並將混合物以二,氯甲烧萃取 (3次)。合併的有機濾份以飽和NaHC03水溶液清洗,於 MgSCU上乾燥,並於真空中濃縮。殘餘物以管柱層析於矽凝 膠(二氯甲烷/乙酸乙酯95 : 5)上純化,獲得146 ( 1.6克, 產率=42%,純度(LC) =94%)。 ]H-NMR (5,DMSO-D6): 2.61 (3H,s),3.71 (3H,s),5·93 (1H,d,J=2.3 Hz),7·06 ( 1H,dd5 J=8,8, 2·3 Hz),7·67 ( 1H, dd,户 8.2, 2·1 Hz),7·74( 1H,d,J二 8·2 Hz),7·86( 1H,d,J=8.8 Hz),7.94 ( 1H,d,J=2.1 Hz),8.83 ( 1H,s) ppm· •將化合物146 (1當量,0.776毫莫耳,0.263克)及吡 % 啶鹽酸鹽(60當量,46.54毫莫耳,5.378克)混合在一起, 並將反應混合物於密封容器中180°C加熱8小時。冷卻後, 添加水至反應混合物,並將沉殿物濾出,相繼以水、飽和 NaH〇3水溶液、水、異丙醇及異丙基醚清洗,產生j.4( 〇133 克,產率=50%,純度(LC) =88%)。 在含J.4 ( 1當量,0.441毫莫耳,0.133克)之5毫升 乾THF溶液中,添加三苯基膦(5當量,2·2〇7毫莫耳,〇.579 克)及3_二甲基胺基小丙醇(7·6當量,3.355毫莫耳,0.346 克)。緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(3.5當量,1.545 82 200829554 毫莫耳’ 0·312克並將反應混合物於室溫授拌4日 溶劑,並將殘餘物以管柱層析在矽凝膠 " ^ 仏5)上純化,所產生之產物在乙 後,將沉^麵出,並相繼以乙醇及料基醚清洗,獲得14皿7 ( 0.082 克,產率=44%,純度(LC) =92%)。 在含J.4U當量’2.489毫莫耳’ g.75q克)之 DMF溶液中,添加1,3-二溴丙烷(1 3去旦 河 ,、 田里’ 3.236毫箪耳, 0.653克)及礙酸斜(1.3當量,3.236毫莫耳,ο.#?克 反應混合物於贼麟i小時,添加私將㈣㈣出克)以 本、異丙醇清洗,並進-步以管柱層析於石夕凝^ /甲醇99:1)上純化’獲得J·5⑽〇克’產率销2 度(LC卜60%)。 、、吒 在含J.5U當量’0.824毫莫耳,〇·58〇克)之8 DMF溶液中,添加吡咯啶(5當量,4〗 晕莫耳,0 293 克)’並將反應混合物於UKTC攪拌2小時。冷卻至室、^後 添加水並將產物以二氯甲烧萃取。合併之有機層以in-hci 水溶液萃取3次。合併之水層以叫叫驗化並以二氯甲产 萃取,有機層於MgS〇4上乾燥,在減壓下濃縮,並以管柱 層析在硬凝膠(二氯曱烧/甲g| 9⑴上純化,獲得148(〇〇96 克,產率=27%,純度(LC) =95%)。 h-NMR ( δ,DMSO-D6 ) : i .64 ( 4H,p,J=3 2 )丨 79 ( 2h J〜7Hz) ,2.30-2.39 (4H,m) ,2.42 (2H,t,j〜7叫2= (3H,s),3.90-4.04 (2H,m),5.9〇〇H5d5j=23Hz)^-〇6 (lH,dd, 1=88, 2.3 Hz) ,7.67 ( 1H, dd, J=8.2, 2.2 Hz) 774 (lH,d,J=8.2 Hz), 7.85( lH,d,J=8.8 Hz), 7.95( lH,d,J=2.2 83 200829554
Hz) ? 8.83 ( 1H, s Hz) ppm. 實施例27 :流程圖K1 :
Zn/AcOH
在含J.l ( 1當量,81.3毫莫耳,16.2克)之500毫升 THF溶液中,於室溫批示添加NaH( 3.5當量,284.6毫莫耳, 11.4克(60%於油中))。反應混合物於室溫攪拌30分鐘, 隨後冷卻至〇°C。於〇°C逐滴添加含2-氟-4-溴笨甲醯基氯(1.1 當量,89.45毫莫耳,21.2克)之50毫升THF溶液,混合 物於室溫攪拌1小時,並於回流溫度加熱隔夜。添加一些水 , 以破壞過量之氫化鈉,溶劑於真空中濃縮,添加水及3NHC1 溶液直至pH=l。將所產生之沉澱物濾出,並相繼以水、異 丙醇及異丙醚清洗,獲得Κ1·1 (29·6克,產率二96%)。 將含Κ1·1 (1當量,77.8毫莫耳,29.6克)之P0C13 (10當量,778毫莫耳,119克)懸浮液於100°C攪拌隔夜。 將P〇C13餾除並將殘餘物與水研磨(注意:放熱反應)。將 所產生之沉殿物濾、出,並相繼以水、異丙醇及異丙醚清洗, 84 200829554 產生 Κ1·2 (26·5 克,產率=85%)。 將化合物Κ1·2 ( 1當量,69.3毫莫耳,27,6克)及ζη (顆粒度20網目)(1〇當量,5 693毫莫耳,41·6克)混合 於乙I ( 400晕升)中,並於8〇 ◦擾拌隔夜。將沉殿物濾出, 並將殘餘物與THF (500毫升)混合以溶化反應,產物。過濾 _出鹽,添加水至濾液,並將混合物以二氯甲烧萃取(3次)。 合併之有機濾份以飽和NaHC03水溶液清洗,於MgS〇4上 乾燥並於真空中濃縮,獲得149 ( 15克,產率=55%,純度 (LC) 93%)。 NMR ( δ, DMSO-D6 ) : 2·62 ( 3H,s ),6.73 ( 1H,s ) , 7·60 (1Η,d5 J二 1·58Ηζ),7·70 ( 1Η, d, J=1.92 Hz),7·75 ( 1Η, d, J二8·2 Hz),7.85 ( 1H,d5 J二8·4 Hz),7·95 ( 1H,d,J=1.76 Hz), 8.96 ( 1H,s) 實施例28 :流程圖K2 : 85 200829554
在含149 (〇·96毫莫耳,0.350克)之20毫升二噚烷混 合物中,添加1-(三異丙基矽烷基)-1Η_吡咯-3-硼酸(1.5 當量,1·44毫莫耳,〇·385克)、碳酸鈉(3當量,2.9毫莫 耳,0.306克)、肆(三笨基膦)鈀(〇) (0 05當量,〇·〇48 毫莫耳’ 0.055克)及數滴水,並將混合物於ι〇〇χ>加熱隔 仪。添加水並將所產生之沉殿物濾出,並以水、異丙醇、及 異丙_清洗。粗製中間產物Κ2.1進一步以驟層析於矽凝膠 上以二氣曱烷/甲醇(99 : 1)純化,產生去矽烷基產物150 (〇·112 克,產率=32%,純度(LC) =98%)。 ]HNMR (δ9 DMSO-D6) : 2.64 ( 3H5 s) , 6.22 ( 1H5 d5 J=L62
Hz),6.55 ( 1H,s),6.79 ( 1H,d,J=2.24 Hz),7.29 ( 1H,s), 7.61 ( 1H,d,J=8.27 Hz),7,71 ( 1H,d,J=1.95 Hz),7.77 ( 1H, d,J=8.18 Hz),7.8 ( 1H,d,J=8.29 Hz),7·98 ( 1H,d,J二 1.87 86 200829554
Hz),8·82 ( 1H,s) ppm· f施例29 :流程圖K3 :
Pd2(dba)3> BINAP KOffiu
將含化合物149 ( 1當量,0·9毫莫耳,0.327克)、N-(3-胺基丙基)吼咯啶(1.2當量,1,1毫莫耳,Ό.140克)、 第三丁醇鉀(1.5當量,1.4毫莫耳,0·150克)、Pd2 (dba) 3 ( 0_5 當量,0.46 毫莫耳,0.042 克)、BINAP ( 0.5 當量, 〇·46毫莫耳,0.028克)之混合物,在Ar下、85°C於20毫 升曱笨中攪拌隔夜。溶劑在減壓下蒸發,並將殘餘物以預備 性HPLC純化,產生化合物157 ( 0.032克,產率=8.1%,純 度(LC) =95%) 〇 實施例30 :流程圖K4 :
將化合物149 ( 1當量,13.7毫莫耳,5.0克)、3-(胺 基甲基)苯基硼酸鹽酸鹽(1.5當量,20.6毫莫耳,3.86克)、 碳酸鈉(3當量,41.2毫莫耳,2.47克)及雙(三-鄰曱笨曱 醯基膦)鈀(II)氯(0.1當量,1.37毫莫耳,0.42克)混合 於二噚烷(50毫升)中。添加10滴水,並在Ar氣壓下將混 87 200829554 溶劑於真空中濃縮,殘餘物與水研 濾出’且以水與異丙醇清洗。產物 、一氯曱烧/甲醇99 : 1 )上純化, ,產率=27%,純度(LC) =81%)。 合物於100°c攪拌隔夜 磨,並將所產生之沉殿物濾出,且以水病 進一步以層析於矽凝膠(二氯曱烷/甲醇 產生化合物Κ4·1 ( 1,8克,產率=27%,务 將3 Κ4·1( 1當量,1〇37毫莫耳,〇·5〇〇克,純度)、 Ν,Ν-二曱基甘胺酸鹽酸鹽(1·3當量,丨.348毫莫耳, 克)、1-羥基苯并***(〇1當量,0104毫莫耳,〇 〇14克) 及Ν (3 (—曱基胺基)丙基)_Ν’_乙基碳二亞胺(1 ·5當 量,1.556毫莫耳,〇·298克)之THF (1〇毫升)混合物於 室溫攪拌隔夜,在減壓下將反應混合物蒸發至乾燥,添加飽 和NaHC〇3水溶液直至鹼性ΡΗ值。將沉澱物濾出,與水混 合,並以二氯甲烷萃取,且合併之有機層以水清洗,於MgS〇4 上乾燥,並於真空中濃縮。殘餘物進一步以管柱層析於矽凝 膠(二氯曱烷/曱醇99 : 1)上純化,獲得158 (0.170克, 產率=33%,純度(LC) =95%)。 4 NMR ( δ,CDC13-D6 ) : 2·23 ( 6H,s ),2·69 ( 3H,s ),2.69 (3H,s),3·00 (2H,s) ,4·50 (2H,d, J=6.1 Hz),6·78 (1Η, s),7.28 ( 1H,d,J〜8 Hz),7·31-7·44 (3H,m),7·47 ( 1H,d,
Hz),7.50-7.70 (4H,m),7·76 ( 1H,d,J〜8 Hz),8.37 (1H? s ) ppm 复座例31 :流裎圖K5 :
149 159 88 200829554 將含149 (0·961毫莫耳,0.350克)、2-(三丁基曱錫烷 基)吼啶(1當量,0.961毫莫耳,0.425克)、氯化鋰(3當 量,2.88毫莫耳,0.122克)及肆(三苯基膦)鈀(0) (0.02 當量,0.019毫莫耳,0.022克)混合物,在Ar下於85°C 20 毫升之二噚烷中攪拌隔夜。添加水及乙醇,並將所產生之沉 澱物濾出,並以水、乙醇及二異丙基醚清洗。產物於短路徑 矽凝膠上以二氯曱烷及曱醇過濾進一步純化。在減壓下蒸發 溶劑,產生化合物159之白色粉末( 0.265克,產率=75.3%, 純度(LC) =99%)。 1HNMR(5? DMSO-D6): 2.64( 3H5 s)9 7.35( 1H? s)? 7.38-7.71 (1H,m),7.74-7.79 ( 2H,m),7.88-7.93 ( 2H,m),8.02-8.08 ( 3H,m),8·62 (1H,d,J=4.50 Hz),9.01 ( lH,.s) 實施例32 :流程圖L :
在含J.l( 1當量,25毫莫耳,5,00克)之200毫升THF 溶液中,於室溫批式添加NaH (4當量,100毫莫耳,4.00 89 200829554 克(60%於油中))。反應混合物於室溫攪拌3〇分鐘後,於〇。〇 逐滴添加含2-氟-4-氯苯曱酸基氯之50毫升THF (1.05當 量’ 26耄莫耳’ 5· 1〇克)溶液。混合物於室溫擾拌1小時, 並於回流溫度加熱隔夜。溶劑於真空中濃縮,並添加水及 HC1洛液直至pH^l。將所產生之沉殿物濾出,並相繼以水、 異丙醇及異丙醚清洗,獲得Lj (8·5克),其以此使用於下 一步驟。 ^將含乙·1 Υ 1當量,6毫莫耳,2.00克)之p〇ci3 (25 田里,149笔莫耳,23·〇〇克)懸浮液在Ar下於1〇〇。〇攪拌 ^仪’並將殘餘物與水研磨。將所產生之沉 殿物濾、出,亚相繼以水、異丙醇及異丙_清洗,產生L2⑴4 克),其以此使用於下一步驟。 將化°物L·2 ( 1當量,I·41毫莫耳,0.500克)及Zn 網目)(i〇當量,i4·12毫莫耳,〇:923克)混 二於乙酸中,亚於8Q°C攪拌2日。將沉澱物濾、出並以二氯甲 Ϊ:,二二加ίί合併的有機濾份’並將混合物以二氯曱烷 二TU 牧有機濾份以飽和NaHC〇3水溶液清洗, 次少(一虱甲鴕化酸乙酯9:1)上純化, 克,產率,純度(lc)95%)。 &于⑹⑷5 ]H-NMR( δ, DMSO-Dfi n ^ / αυ 、c ΗΗ τ—w ).2.62(3H,S),6.60(1H,d,J〜2Hz), , ,? ~ · ^2¾) ,7.69 ( lH,dd, 1=8.3,2 Hz) 7 75 (•1H,d,J=8.3 Hz) 7 m “TT 、 ; ? ,7·93_7·95 (2H,m),8.96 (1HS) ppm·
將化合物12(1者旦ΛΟ/^古5 ; PP 虽里,0.847笔吴耳,0.300昔)斑含 NH3之甲醇(10毫升) 見」 7N洛液混合,亚於室溫攪拌2小時。 90 200829554 溶劑在減壓下濃縮,並將粗製殘餘物以管柱層析在矽凝膠 (•二氯曱烷/乙酸乙酯9 : 1)上純化,獲得162 (0.110克, 產率=38%,純度(LC)二99%)。 ]H-NMR( δ,DMSO-D6): 2.60( 3H,s),6.46( 1H,d,J二1.9 Hz ), 7·37 ( 1H,dd,J二8·8, 1·9Ηζ),7·59 ( 1H,dd,J二8·3, 2·1 Hz),7·68 (1Η,d, J二8·3 Ηζ),7·86( 1Η,d,J二2.1 Hz), 8·17(2Η,s(br)), 8·30 ( 1H,d,J二8·8 Hz) ppm. 實施例33 :流程圖M :
在含J.l( 1當量,25毫莫耳,5.00克)之200毫升THF 溶液中,於室溫批式添加NaH (4當量,100毫莫耳,4.00 克(60%於油中))。反應混合物於室溫攪拌30分鐘後,於0°C 逐滴添加含2-氯-苯曱醯基氯之50毫升THF ( 1.05當量,24 毫莫耳,4.20克)溶液。混合物於室溫攪拌1小·時,並於回 流溫度加熱隔夜。溶劑於真空中濃縮,並添加水及3N HC1 溶液直至pH=l。將所產生之沉澱物濾出,並相繼以水、異 91 200829554 丙醇及異丙醚清洗,獲得Μ·1 (7·6克),其以此使用於下一 步驟。 將含Μ·1 ( 1當量,25毫莫耳,7.50克)之P0C13 ( 25 當量,622毫莫耳,95.00克)懸浮液在Ar下於100°C攪拌 隔夜。將P0C13餾除,並將殘餘物與水研磨。將所產生之沉 殿物濾出,並栢繼以水、異丙醇及異丙醚清洗,產生Μ·2( 5·20 克),其以此使用於下一步驟。 將化合物Μ·2 ( 1當量,2.189毫莫耳,0.700克)及Zn (顆粒度20網目)(10當量,21.89毫莫耳,1·432克)混 合於乙酸中,並於80°C攪拌2小時。將沉殿物濾出,並以二 氣曱烧、THF及甲醇清洗。添加水至合併之有機濾份中,並 將混合物以一氣曱烧萃取(3次)。合併之有機濾份以飽和 NaHC〇3水溶液清洗,於MgS〇4上乾燥並於真空中濃縮。殘 餘物自乙醇中再結晶,並進一步以管柱層析於矽凝膠(二氯 曱烷100%)上純化,獲得163 (〇·25〇克,產率=39%,純度 (LC)二98%) 〇 h-MMRU,DMSO-D6): 2·61( 3Η,s),6·63( m,d,J〜8 Ηζ), 7.38 ( 1Η,t,J〜8 Hz),7·59-7·64 ( 1Η,m),7·68 ( 1Η, dd,J〜8, 2··1 Hz),7·74( 1H,d,J〜8 Hz),7·91( iH,dd,j〜8,〜2 Hz),7 % (1H,d,J〜2 Hz) , 8·96 ( 1H,s) ppm 將伸乙二胺(1〇當量,3.127毫莫耳,〇188克)及化 合物M.2 (1當量,〇.313毫莫耳,〇1〇〇克)混合於2 DMF,並於室溫難2小時。添加水並將混合物於室 0.5小時。將所產生之沉殿物濾出,相繼以水、異丙醇及里 丙醚清洗,亚進-步以管柱層析於石夕凝膠(二氣甲燒/甲醇 92 200829554 9 : 1)上純化,獲得164 (0·037克,產率二34% ’純度(LC) -100%) 〇 ]H-NMR ( δ,DMSO-D6): 2.59 ( 3H,s) , 2·90·3·00 ( 2H,m), 3·82 ( 2H,t,J=6.3 Hz),6·51 ( 1H,d,J〜8 Hz),7·29 ( 1H,t,J〜8 Hz),7.49( 1H,t,J〜8 Hz) , 7·57 ( 1H,dd,J=8.2, 2·2 Hz),7·68 (1H,d,J二8·2 Hz),7.85 ( 1H,d,J=2.2 Hz),8·24 ( 1H,d,J〜8
Hz) ppm. 於月化合物之實施例’該化合物以類似 部分連接至分 上述實施例所說明之合成~;表合成方法”欄表示於 施例1。虛線標示表示所標 列如合成方法A說明於實 子其餘部分之鍵 的位置
93 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 1 i X 1 H Η\ Η〆 A 2 H Η、 Η〆 A 3 Ί H Λ—μ〇2 ν— Η、 Η〆’ A 4 才 ί Η …〇~α V:ν Η、、、 Η〆 A 5 1 } % Η …<^ν Η、、、 Η〆 A 7 I t ch3 …"C^~N。2 Η、、' Η〆 B1 8 ϊ f Η "^Χ〇 Η、、、 Η〆 B2 9 i 毒 ί Η ----《》~以。2 /0\ Η’’ a 10 身 4 ί Η …"C^~n〇2 Η。'、 {Τ’ Cl Π I 1 i Η ----《》~Ν〇2 Η /^、八 ηΟ Η〆 C2 12 I 1 Η …》~Ν〇2 Η〆 C2 94 200829554
Co· No R2 R3 H4 R5 合成 方法 13 ί H H HN\J H,’ C2 14 * * 1 H H,’ C2 15 1 } H -^^~N〇2 H 、N^v/N、 H H’’ C2 16 » 1 I H …n〇2 H〆 C2 17 I 1 » H H 、。^ H〆 C2 18 1 ! H r…… ----\s, /7^〇2 HN、 o^、、、 C2 19 1 1 » H … H〆 C2 20 1 F 1 H 1 H hr’ C2 21 f t H /=^ …0~N〇2 丨 HT’ C2 22 1 1 1 H …(^-no2 Η H H〆 C2 23 丄 …^C^~n〇2 ί^\ H H〆 C2 24 1 1 1 H …(^~N02 h2N\ H〆 C3 95 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 25 1 事 擊 Η 〇、 H〆 C3 26 1 1 1 Η …(^-no2 <x H〆 C3 27 1 1 1 Η …(}~N02 a H,’ . C3 28 t ♦ Η ----《""^~N〇2 a、 H〆 C4 29 I t 1 Η 〇、 H〆 C4 30 I 1 t Η H2N. 0. H’’ C4 31 t I 1 Η -0~N〇2 d'、 C4 32 I t t Η …~N〇2 ja H, C4 33 j H …(^>~no2 a H,’ C4 34 1 f t H G: H〆 C4 35 f » 1 H …(^>-no2 H〆 C4 96 200829554
Co- No R2 R3 R4 R5 合成 方法 36 } i 1 H Γ鶴1 <x H〆 C4 η H H〆 C4 38 H ^N〇2 A OH H’’ C4 39 1 1 t H …0^N〇2 人取、 H H, C4 40 1 * ♦ H ----《》~ 、Λα H, C4 41 t « \ H -〇-n〇2 <x H〆 C4 42 1 % % H …Χ~^~Ν〇2 h2n^J〇、、、 0 H〆 C4 43 1 i 1 H ----《》~N〇2 xa. H〆 C4 44 i 1 f H Ha、、 H〆 C4 45 { f 赛 H …(^>-no2 H〆 C4 46 1 I H ----《/)—N〇2 V V hO. .Ν’、 H, C4 97 200829554
Co. No R1 R3 R4 R5 合成 方法 47 1 t t H H01 〆 C4 48 ----(一^~N〇2 心、、 H〆 C4 49 ί H H〇1〇,丨 H〆 C4 50 i H …<〇~N〇2 hr H’’ . C4 51 1 j H H H〆 CS 52 1 1 1 H }~N〇2 H〆 C5 53 1 ! H h2n^s%^°^ H〆 C5 54 1 ! H 9^°- H〆 C5 55 1 1 1 H 广 N^^。' H,’ C5 56 f 1 H /ΊΞΞΣΓΧ …Λ於叫 〇 V-N \ H〆 C5 98 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 57 1 1 尊 H H2N H〆 C5 58 • • 1 H HNJ C5 59 » 1 H …^〇^Ν〇2 J H〆 C5 60 H h2n H〆 C5 61 1 t * H HN^J H〆 C5 62 t 1 H …"C^~n。2 1 H〆 C5 63 1 鲁 i H ~^no2 HNvJ H’’ CS 64 t 1 t H …^Γ^~ν〇2 1 H〆 C5 65 9 1 I H //Η02 H H〆 C5 66 1 ! t H …《^~Ν02 C5 67 t { H …"θ~Ν〇2 H〆 C5 99 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 68 H Λ_N〇2 H H,’ C5 69 H -〇--2 H 〇 H〆 C5 70 ! H >-no2 ?ϊ Η”—。、 OH C6 71 1 f 1 H …O"~n〇2 〇Η、/ν^/νν^Ο、、 H H〆 C7 72 丄 no2 H — HQ H〆 C7 73 1 t > H …(^~no2 H〆 C7 74 \ t H …(^~N02 H H〆 C7 75 1 1 1 H -----《》~N〇2 H〆 C8 76 1 1 1 H -〇-no2 H〆 C8 77 1 1 I H ----《》~N〇2 a.、 nr’ C9 78 t l 1 H —《》~*no2 /N、 〔is?、、、 C9 100 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 79 1 1 H a H〆 C9 80 I f 1 H -Or· a : H〆 C9 81 H /^N 认 H〆 C9 82 上 》~N〇2 a. H〆’ C9 83 H H、、、 Y CIO 84 1 1 9 H ----《^~N〇2 H、' CIO 85 t \ H ^-N02 H\ i CIO 86 1 1 i H -----\\ /^~"Ν〇2 H\ Η2Ν、^σ, CIO 87 H、、 〇,、〜, V^NH CIO 88 1 1 1 H \V ^~H〇2 H、、、 V—NH CIO 89 1 擊 1 H H\ 。/ CIO 90 1 1 1 H ~^no2 H、、、 1 CIO 101 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 92 i I 1 H 'N D 91 f l I H \_N HO、、、 H〆 D 93 ! H …θ^Ν〇2 Y E 94 H ----^ ^ HO、 hct’ E 95 …θ^Ν〇2 h3c、、 H〆 E 96 » 1 1 H …^^~N〇2 %、 H〆 E 101 1 X nh2 H、、、 H〆 Gi 102 I 1 nh2 ----^~N。2 c“、 V H〆 G1 103 1 i nh2 N—N Cl\ HT〆 G2 104 1 NH2 /=V_ …4 />-a H、、 H,’ G2 105 1 nh2 … F Cl' H〆 G2 106 t \ NH2 …{^~N〇2 H、、 Br〆’ G2 102 200829554
Co. No R2 R3 R4 R5 合成 方法 107 1 nh2 …(^-no2 Η、 G2 108 1 t nh2 Cl'、 r, G2 109 ! NH2 /=\_ \ //N〇2 1 1 G2 110 ! nh2 …〇r~ N Cl、 H〆 G2 川 Ϊ « nh2 0、 H〆 G2 112 1 1 nh2 众。2 Cl、 、 G2 113 ! nh2 Cl、、 V hr’ ’ G2 114 l nh2 F ;人 H〆 G2 Π5 1 1 nh2 …^~^~no2 H3c、 H〆 G2 116 1 nh2 …Ο-, 1 〇\ G2 118 J I nh2 …0^°2 Br'、 H〆 G3 U9 1 r NH2 a. G3 103 200829554
Co, ίίο R2 RJ R4 R5 合成 方法 120 1 \ nh2 σ' : H〆’ G3 121 1 1 nh2 B「、、、 H〆 G4 122 1 I nh2 CN -/ ΗΝ_\~λ 5… H〆 G4 123 i i nh2 CN 备 0- H〆 G4 124 j 1 nh2 /CN -ύ~ hn5、 nr〆 G4 125 | nh2 CN O、) H〆' G4 126 i t nh2 /CN 善 a、 Η〆 G4 130 I 1 HN 〇〕 H、、、 HT’ I 104 200829554
Co· No R2 R3 R4 R5 合成 方法 131 1 | HN. o …0~N〇2 H\ H,’ I 132 ό …0~N〇2 H、、、 H〆 I 133 i f HN 0 h2n …0^n〇2 H' H’’ i 134 1 1 NN HO^ /r=r\ …"VJ^~N〇2 H\ H〆 Ϊ 135 i 1 HN H …0^N〇2 H、、、 H〆 I 136 t 1 HN. Ί …0^n〇2 H、 H〆 1 137 $ 1 nh2 …(^~N02 H、、、 H〆 I 105 200829554
Co. No R2 R3 R4 R5 合成 方法 138 I t HN Γ OH …^~^~no2 H、、 H〆 1 139 1 HN^ 八 ~^~no2 H、、、 H〆 I 140 HN^ Q …Qr^ H、、 I 141 1 1 HN A …^(Γ^~ν〇2 H、、、 H〆 I 142 1 1 HN ! //H02 H\ H〆 I 143 1 HN. 6 ^—NH …〇·, H、、、 H〆 I 106 200829554
Co, No R2 R3 R4 R5 合成 方法 144 1 擧 HN fj H'、、 〆 I 145 1 nh2 OH -o- ! 〇、、 H〆 J 146 H CN i 〇'、 H〆 J 147 « i H CN 1 H〆 J 148 1 < 1 H CN H〆 J 149 « 1 1 H Br\ K1 150 隹 I 1 H CM hO、、、 H〆 K2 151 ! 4 f H …各 O H’’ . K2 107 200829554
Co. No R2 R3 R4 R5 合成 方法 152 1 1 t H /CN … τχτ H〆 K2 】53 1 « 1 H /CN hnCX H〆 K2 154 1 H /CN -o- H’' Κ2 155 1 1 1 H CN 各 Vxr H〆 Κ2 156 1 ! H /CN Η°χτ H〆 Κ2 157 A. /CN 备 Η,’. Κ3 158 1 1 1 H WCN vs 。0、' H〆 Κ4 159 • 1 H CN 备 o'. H〆 Κ5 108 200829554
Co. R2 R3 R4 R5 合成 No 方法 160 ! 1 H CN O' H,’ K5 CN 161 H Cl、 H〆 L < CN 162 nh2 …1 Cl、、、 nr’ L 1 CN 163 F ! t H …ύ~ H、、、 H, M I 1 ! HN CN 164 H2N H,’ M \ 1 CN 165 HN^ -d- . 〆 M f CN 166 nh2 H、、、 H〆 M 表2 R3
R2 109 200829554
Comp. N° R2 R3 1 Q 合成 方法 6 \ i H CO: A * 97 H … N—N ¢0: E 98 f 1 H …U>-no2 <9: E 99 1 i 1 H 0; FI 100 i i H —(^-no2 H X)2 F2 m 1 1 nh2 )-ci '—N <:x |1 G2 127 入 …0~N〇2 \ 0; H 128 1 I HNX \ 0; H 129 f > nh2 …< ^^N〇2 ' 0 1 2 H 如上表中所列化合物編號說明,下列為本發明化合物之 編號及對應之NMR數值: 110 200829554
Comp N° ln NMR I !H NMR (6, CDCb): 6.66 (1H, d, J - 8.5 Hz), 7.37 (3H , dd,J ^ 8,《 8 Hz),7·52 (2H,d,J = 8,8 Hz),7,54 (1H,ddcU = 8J,7二 1.4 Hz),7,73 (1H,<fd,J = 7·9, 1·3 Hz),8,37 (1H,s),8.51 (2H, d, J = 6.8 Hz) ppm 3 4 NMR (δ,DMSOD6): 6.64 (lH,d,J = 8·4 Hz), 7·42 (1H,U =7.2 Hz), 7.62 (1H, t, J ^ S Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.01 (1¾ d,J = 8.5 Hz),8·96 _ 9·03 (2H,m),9,55 (1H,s) ppm 4 !H NMR (δ, CDC13): 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H? t; J -7.6 Hz) 7.55 - 7·67 (3H,m),172 (1H,d3 J = 7.8 Hz),8J7 -838 (2H, m) ppm 5 1H NMR (δ, DMSO-D6): 2.61 (3¾ s)y 6.63 (1H? d,J - 8.6 Hz), 7.39 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7 56 (1H, 4 J = 8.2 Hz), 7 63 {1H, td, J ^ 8, 1.4 Hz), 7.80 (1¾ dd, J - 8.2, 2.5 Hz), 7 91 (1H, dd, J - 7.8, L2 Hz), 8.48 (IH, d, J = 2A Hz), 8.97 (IH, s) ppm 9 ]Η^ΝΜΚ (δ, CDCb): 3 74 (3H, s\ 6.02 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.93 (1H,dd,J = 8,8, 2·3 &),7.52 (2H,cU = 9.0 Hz),7.64 (1H,d, J -8.8 Hz), S.26 (IH, s), 8.95 (2¾ d, J - 9.0 Hz) ppm 10 lH NMR (δ, DMSO - D6): 5.90 (IH, s), 6.84 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.75 - 7.77 (3H, m), 8.50 (2¾ d, J = 8.6 Hz), 8.79 (IH, s), 10,83 (1H,s) ppm 11 ’H NMR (δ,DMSO - D6): 1.75 - 1.82 (IH,m),2·05 - 2J4 (1H,m),2,91 - 2 94 (1H,π〇, 3.20 - 3.21 (3H,m),4·05 (IR s(bry), 5.52 (IH, s), 6.72 (IH, dd, J - 8,8, K8 Hz), 7.65 (IH, d, J -8.8 Hz), 7.71 ^ 7.74 (2H, m)5 8.50 (2¾ d, J - 9.0 Hz), 8.61 (IH, s), 9.26 (2H, s(br)) ppm 12 !H NMR (δ, CDCh): IJ5 - L79 (4H, m)y 2,45 - 2.50 (4H, m\ 2.67 (2H,dd, J = 5.S,5.8 Hz), 2. 98 - 3.Q2 (2H,m), 5.48 (1R d, J - Γ8 Hz), 6.57 (ΊΗ, dd, J = 8,7, 2Ό Hz), 7,41 (IH, d, J = S.7 Hz), 7.51 (2H, d, J = S.9 Hz), 8.09 (IH, s), S,48 (2H, d, J - 4.8 Hz) ppm 13 iHNMR(5,DMSO~D6); L54 - 1 58 (IH, m)5 1.83- 1.9 ] (1H, m), 2.68 - 2 72 (IH, m)? 2.93 - 3.01 (2H, m), 3.77 - 3.88 (IH, m)5 5.28 (IH, s), 6.49 (1H5 d, J = 8.8 Hz), 7.14 (IH, d, J -5.4 Hz), 7.42 (1H? d, J = 8.6 Hz), 7.49 - 7.52 (2H, m)7 8.27 (2H, d, J - 8.0 Hz), 8.39 (IH, s\ 8.92 (2H, s(hr)) ppm 111 200829554
Comp N° XH NMR 14 !H NMR (δ,DMSO - D6): 2.21 - 2,34 (6H,m),3,01 - 3,08 (2H, m), 3.49 (4H, dd, J ^ 4, ^ 4 Hz), 5.48 (1H, 6,69 (1H? dd, J = 8.8, 1.9 7.11 (1H,s (&)),7.56 <lH,d,J = 8 8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.49 (2H, d, J = 8.9 Hz), S.53 (1H, s) ppm 15 3H NMR (δ, DMSO - D6): 2.97 (2H, dd5 J - 6.2, 5.6 Hz), 5.51 (1H,s>> 6,75 (1H,dd,J 二 8.7, 1.8 Hz),7Ί8 - 7.22 (1H,ni), 7.65 (1H, d, J - 8.8 Hz), T72 (2H, d, J - 8.7 Hz), 8.50 (2H, d, J - 8.7 Hz), 8.61 (3H, s(^)) ppm 16 JH NMR (6, DMSO - D6); 2,83 - 2.94 (2H, m% 3,1S ~ 3 28 (2H,m),5J0 (iHU),6,74 (1H,d, J = &7 Hz), 7,27 (】H, s(々r)), 7,64 (1¾ d,J = 8.6 Hz),7·72 (2H,d,J = 8.0 H2),7 % (3H, s(br)\ 8.50 (2H, d, J - 7,9 Hz), 8.60 (1H, $) ppm 18 】HNMR(l DMSO-D6): 1·10- 1.23 (】H,m),1.55- 1.65 (1H,m),1.96 - 2.09 (1H,m),Z34 — 2.4S (1H,ni),2.63 - 2.89 (5H,m),5,18 (1H,s),6 38 (1¾ d,J = 8/7 Hz), 6.83 — 7,01 (!H, $(br))y 725 (IH3 d, J = 8.7 Hz), 7.36 (2H, d,J = 8.1 Hz), 8.14 (2H, dy J = 8J Hz), 8.20 (1H, s), 8.82 (2H, s(br)) ppm 19 ]H NMR (δ, DMSO - D6): 1.63 - L74 (2¾ m), 2.68 ~ 2.79 (2H,m),2·97 - 3.08 (2H,m),5·47 (1H,s), 6.68 (!H,d,J = 8.8 Hz), 7.20 {1H, s(br)\ 7,56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (2H,d, J -8 J Hz), 7.93 (3¾ s(br)l 8.46 (2H, d, J - 8.2 Hz), 8.52 (1H, s) ppm * 22 】H NMR (δ,DMSO - D6): 1.43 —】·58 (2H,m),2·! 7 (3H,s), 2.33 —2,44 (2H, m),2.92 — 3.05 (2H,m),5.47 (1H,s),6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7J8 (IH, s (br)\ 7,55 (1¾ 4 J ^ 8.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 85 Hz), 8.48 (2H, d, J - 83 Hz), 8.52 (1H, s) ppm 30 'H NMR (δ, DMSO ~D6); 3.71 (2H, s), 6.71 (IH, s), 7.24 ~ 7.30 (IH, m), 731 - 7.39 (2H, m), 7.49 (1¾ s), 7J) (1R d, 8.2 Hz), 7.83 (2¾ d, J - 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J - 8.3 Hz), 8.51 (2H? d5 J - Hz), 9.01 (ΊΗ, s) ppm 34 NMR (δ, DMSO — D6): 6J4 (1H, d,J = 2.3 Hz),6.66 (1H, s), 6.71 (1H, s), 6.95 (}Hy s\ 7.68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 111 (2H, d, J = 8·4 Hz),7.84 (1H,d,J = 8·3 Hz),8 53 (211,d,J ·= 8.4 Hz), 8.83 (1H, s) ppm 112 200829554
Comp N° !hnmr 35 lU NMR (6, DMSO - D6): 6.76 (1H, s)5 7.43 (1H, s), 7.59 (2H, d,J = 7,4 7.77 (1H,d,J = 8.2 Hz),7·83 (2H,d,J 二 7.7 Hz), 7.91 (2H, d,J 二 7.3 Hz), 8 01 (]H,s),8,04 (1H,cU 二 S,0 Hz), 8.51 (2H, d, J - 7.5 Hz), 9.03 (1H, s) ppm 36 lHNMR (δ,DMSO-D6): 6·67 (1H,s),7.05 - 7.】7 (1H,m), 7.48 — 7.58 (1H,m),7·65 (1¾ cU = 4·8 Hz),7.74 (1H,d,J = 8.2 Hz), 7.83 (2H, d, J - 8.6 Hz), 7.96 (1H, d3 J - 8.2 Hz), 8.54 (2¾ d, J - 8.2 Hz), 8.95 (1H, s) ppm 37 }H NMR (δ, DMSO - D6): 5.23 (2H, s), 6.48 - 670 (4HT m)T 7.06 (1H, t, J = ΊΠ Hz), 7.60 (1H, d, J - 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J -7.8 Hz), 7.98 (1HS d, J - 7.9 Hz)5 8.52 (2H, d, J - 7.7 Hz), 9.00 (1H, s) ppm 39 ]n NMR (δ, DMSO - D6); 2.02 (3¾ s), 6.67 (1 Ht s\ 7.! 3 (1H, d, J - 7.6 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (IH, d, J - 8.0 Hz\ 7.72 (1H, s), 7,83 (2H, d, J - 8.5 Hz), 8.02 (1H, d5 J - 8J Hz)y S.52 (2H, d, J - 8.2 Hz), 9.01 (I H, s), 10.03(1¾ s) ppm 40 4 NMR (δ,DMSO - D6): 2,88 (3H, s),2.97 (3H,s),6,76 (1H, s), Z45 (2H,d,J = ife),7 55 (2H,d,J = 8.】Hz),7.75 (IH, d, J - 7J Hz), 7,82 (2H, d, J - 8.7), 8.04 (1HS d, J = 8.2 Hz), 8,5! (2H, d, J = 8.8 Hz), 9,02 (1H, s) ppm 43 NMR (δ,DMSO - D6): 1 _80 (3H,s>,4.23 (2H,d,J = 5.70 Hz), 6.68 (1H, s), 7.27 (1H, s)? 73\ (IH, s), 7.39 (2H, s), 770 (1H, d, J - 7.0 Hz), 7.83 (2H, d, J - 6.7 Hz), 8Ό2 (1H5 d, J - 77 Hz), 833 (IH, s), 8.52 (2H, d, J - 6.1 Hz), 9Ό1 (IH, s) ppm • 44 H NMR (δ,DMSO - D6): 6·26 (1H,s},6,54 (I H,s),6.78 (1H, s),7J0 (llis) 7.63 (tH, d,J = 8 J Hz),7.78 (2H,d,J 二 8,0 Hz), 7.82 (IH, d, J = 8.4 Hz), 8.52 (2H, d, J = 8.0 Hz), S 84 (IH, s) ppm 45 ]H NMR (δ,DMSO - D6): 2.! 3 (6H,s),3.45 (2H,s), 6.6S (1H, s), 7.29 - 7.48 (4H, m)y Ί1\ (IH, d, J - 7.8 Hz), 7.84 (2H, d5 J = 8.0 Hz), 8.02 (IH, d, J - 8.0 Hz), 8.52 (2H, d, J = 7.4 Hz), 9.02 ( IH, s) ppm 46 !H NMR (δ, DMSO ~ D6): 6.76 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.02 (IH5 s), 7.74 - 7,87 (4H, m), 7.95 (IH, d, J = 8 J Hz), 8.53 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.95 (IH, s) ppm 113 200829554
Comp N° !H NMR 47 ]H NMR (5, DMSO^D6): 6.65 (lHt s), 7.14 (1H5 d, J - 3 6 HzX 736 (1H, d, J - 3.6 Hz), 7,70 (1H, d? J - 8.3 Hz), 7.82 (2H, d5 J = 8.8 Hz>,7,93 (1H,d3J 二 8.3 Hz), 8.54 (2H,d,J = 8,7 Hz), 8.93 (1H, s) ppm 50 NMR (δ,DMSO — D6): 2.83 (3H,s), 4 J 7 (2H,cU = 6.1 Hz),6J3 (!H, s),7.36-7.43 (3H, m),7.49-7.55 (2H,tn),7.7! (1H,d,J ; 8.2 Hz), 7.82 (2H,4 J = 7.8 Hz), 8,03 (1H,d, J = 8‘ 1 HzX 8,5I (2H,d,J = 73 H2)y 9ΌΙ (1H,s) ppm 52 lH NMR (δ, DMSO ~ D6): 1.56 - I JO (4H, m\ 234 - 2,42 (4H,m), 2.64— 2.69 (2H,m),3,97 — 4·05 (2H,τη),5.91 (1H,s), 7.08 (1H, d, J - 8.8 Hz), 7*76 (2H, d, J - 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J -8.S Hz), 8.50 (2H, 4 J = 11 Bz\ 8.86 (1H, s) ppm 55 NMR (δ,DMSO - D6>: 3.16 - 3.19 (2H,m),3.82 - 3.88 (2H, m),196 _ 3.99 (2H,m),4.44 — 4.45 (2H,m),6.05 (1H, d,J 二 L7 Hz),7,20 (1H,dd,J 8, 2Ό Hz),7·84 (2H,d,J 二 8.S Hz), 7、99 (1H,d,J = 8,8 FU), 8,5S (2H,d5 J = 8.8 HzX 8·96 (1H, s), 11.23 (IH, s(br)) ppm 56 NMR (5, DMSO - D6): L76 ~ 119 (2H, m), 2.29-2.32 (6H,m),3.51 (4H,dd,J = 45, 4,5 Hz),3.95 (2H,t,J = 6·3 H2), 5.89 (1H, d,J = 2.1 Hz),7.07 (ΪΗ,dd,J = 8.8, 2.2 Hz),7,76 (2H, d, J - 4.9 Hz), 7.S7 (1H, d, J - 8.9 Hz), 8.50 (2H, d, J - 4.8 Hz), 8.86 (IH, s) ppm 57 ]H NMR (δ, DMSO - D6): 1.98 - 2Ό2 (2H, m), 2.89 - 2.94 (2H, ml 4.06 (2H, dd, J - 5.7? 5.8 Hz), 5.89 (1H, s), 7.13 (lii d, J - 8.5 Hz)5 7.82 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.94 - 7,98 (4H? m), 8.56 (2H,d,J = 8,3 Hz), 8·93 (1H,s) ppm 59 4 NMR (δ,DMSO - D6): 0.94 (6H,t,J = 7,0 Hz),2'48 (4H,q, J = 7.0 Hz)r 2*69 (2H, t, J = 5 9 Hz), 4,02 (2H, ζ J - 5 9 Hz), 5.99 (1¾ s), 7J3 (IH, d, J - 8.8 Hz), 7.83 (2¾ d, J - 8.2 Hz), 7.92 (1¾ d, J - 8.8 Hz), 8.56 (2¾ d, J = 8.1 Hz), 8,92 (IH, s) PPm _____________ 60 !H NMR (6, DMSO - D6): 1.63 - 1.69 (4H, m\ 2.72 - 2.79 (2H,m),3·93 _ 3·96 (2H,m),5.91 (1H,s),7X)8 (1H,d,J 二 8.7 Hz),7,77 (2H,d,J = 7.8 Hz),7.90 (1H,d,J = 8.6 Hz),8,02 (3H, s(br)\ 8.51 (2H, d, J = 7.8 HzX 8.88 (1H9 s) ppm 114 200829554
Comp N° 3h nmr 62 ?H NMR (δ, DMSO - D6); 2. ΙΟ (6H, s>, 3.99 (2H, t, J - 5.4 Hz), 5·93 (1H,s),7.08 (1H,d,J = 8.5 Hz),7.76 (2H,cU = S.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.49 (2¾ d, J = 8.7 Hz), 8.85 (1H, s) ppm 64 !H NMR (δ, CDCI3): 1.84 ^ 1.92 (2H, m), 2.20 (6H, s), 2.37 (2H,U = 7,0 Hz), 3.93 (2H,U = 6,3 Hz),6.01 (1H,d,J = 1.8 Hz), 6.93 (1¾ dd4 J = S.8, 1.9 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J - 8.8 Hz), 8,28 (IH, s\ 8.49 (2H, d;J = 8.7 Hz) ppm 65 ^ NMR (δ, CDC13): 1.08 (3¾ t5 J - 7.0 Hz), 1.87 - 1.94 (2H, m), 2.63 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.96 (2Ην Ι, J - 6.0 Hz), 6,00 (lH, sX 6.92 (ΪΗ, d, J - 8.7 Hz), 7.51 (2H, d, J =8. J HzX 7,62 (JH, d, J = 8.8 Hz); 8.26 (1H, s), 8.50 (2H, d, I = 8 J Hz) ppm 69 !HNMR(5,DMSO — D6): 1.70- 1.8! (5H,m),3,06- 3.11 (2H,tb),3.90 - 3.94 (2H,m),5·91 (1H,d,J = 2Ό Hz),7,06 (1H, dd, J = 8.8, 2Λ Hz), 7.75 (2H, d? J = 8.9 Hz), 7.82 (IH, s (br)\ 7.87 (1H, d, J = 8.8 HzX 8.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.85 (1H, s) ppm 73 lH NMR (δ, DMSO - D6): 3,58 - 3.67 (2H, m), 3.89 - 3 98 (2H, m),481 - 4·88 (1H,m),5·93 (1H,s),7 08 (1H,d,J = 8.7 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d5 J = 8.7 Hz), 8.49 (2H, d, J - 8.4 Hz), 8.86 (1H, s) ppm 77 NMR (δ, DMSO - D6): 6.71 (1H, $Χ T76 (1H, d, J - 8.2 Hz)y 7.81 (2H, d, J = 7.7 Hz), S.00 (!H, d, J = 8.0 Hz)7 8.34 (1H, s),8.53 (2H,d,J = 7/7 Hz},8,98 (1H,s),9.13 (1H,s) ppm 81 4 NMR (δ,DMSO - D6): 7.24 (1H,s), 7 83 (2H,d,JT = 7.6 Hz), 7.98 - 8.04 (2H, m), 8.39 (1H, s), B.54 (2R d, J - 7.5 Hz), 8.98 (1H, s), 9.14 (1H, s) ppm 82 NMR (δ, DMSO - D6): 7.33 (1H, s), 7.37 ~ 7.42 (1H, m), 7·84 (2H,d,J = 8.8 Hz), 7.86 — 7.96 (2H,m),8.03 — 8.12 (2H, m\ 8.54 (2H, dy J - 8.8 Hz), 8.60 (1H, d, J - 4.7 Hz). 9 02 (1H, s) ppm 115 200829554
Comp N° 1H NMR 88 !H NMR (5, DMSO - D6): 4.28 - 4.36 (1H,m),4· 16— 4,25 (2¾ m), 3.87 - 3.97 (1H, m), 3 J6 - 3.28 (2H, m), 2.09 - 2.10 (1H,m),1、87-2·05 (IH,m),L69 — 1.79 (】H,m), 6.61 (1H,d,J =9.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 9.3, 2.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.9 Hz),7.76 (2H,d,J = 8.9 Hz), 8,51 (2H,d,J 二 8.9 Hz),8.89 (1H, s)r 9.00 - 9.54 (2¾ s (br)) ppm 89 ]H NMR (δ,DMSO - D6): 1.58 - 1 ·73 (4H,m),2·80 (2H,t, J = 5.7 Hz), 4.12 (2H, t, J - 57 Hz), 6.55 (1H, d, J - 9.3 Hz), 7.26 (1H,dd,J = 9·2,2.7 Hz),7.48 (m,4 J = 2,6 Hz),7.75 (2H,d,J -8,8 Hz), 8,50 (2¾ d, J - 8.8 Hz), 8.86 (1H, s) ppm . * 90 ?H NMR (δ,DMSO - D6): Z21 (6H,s)、2.65 (2H,t,J = 5.6 Hz), 4.10 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.55 (IH, d, J = 9.2 Hz), 7,26 (IH, dd, J =9.2,2,5 Hz),7.48 (!H,d,J = Z5 Hz),7·75 (211,d,J = 8,5 Hz), 8.50 (2H, d, J - 8.5 Hz), 8.86 (1H, s) ppm 91 !H NMR (5T DMSO - D6): L91 - 2.02 (2H, m), 2.82 - 2,93 (2H,m),4.05 (2H, t,J = 5·9 Hz), 6,03 (1H,d,J = 2· 1 H2),7 08 (1H,dd,J = &8, 2.2 Hz),7.84 - 7.89 (2H,m),7.98 (3H,s (0r)), 8,04 (IH, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), S.53 (1H, d, J = 2A Hz), 8.88 (IH, s) ppm 93 !H NMR (δ,DMSO —D6): 3.59 (3H,s>,3.84 (3H,s),5.97,(1H, s), 7.44, (IH, s\ 7.76 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.50 (2H, d, J - 8.9 Hz), S.75 (1H, s) ppm • 94 jH NMR (δ, DMSO - D6): 4.98 (1H, s), 6.61 (1H, s\ 7.56 (2H, d,J = 8.8 Hz), Z9] (1H,s),8.41 (2H,d,J 二&9 Hz) ppm 95 !H NMR (δ, DMSO -D6); 2 30 (3¾ s), 6.43 (1H, s), 7.24 {IR d, J - 8.0 Hz), 7J5 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.81 (1H, d, J - 8.0 Hz), 8.50 (2H, d, J - 8.9 Hz), 8.92 (1H, s) ppm 98 NMR (δ,DMSO - D6): 5·97 (1H,d,J = 8 8 Hz),6.30 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 8,S Hz), 7.73 (2H, d7 J - S.6 Hz), 8.49 (2H3 d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H? s) ppm 101 NMR (δ? DMSO-D6): 6.52 (1H? dj - 8.1 Hz X 7.22 - 735 (1H,m),7.45 - 7.57 (1H, m),7.66 (2H,d,J = 7.5 Hz),8 16 (2H, s(br))y 8.29 (1H5 d, J - 7.4 Hz), 8.44 (2H, d, J - 7.7 Hz) ppm .102 lB NMR (δ, DMSO-D6): 6.49 (1H, s), 739 (1H, d, J - 8.3 Hz), 7.69 (2H? d, J - 8.3 Hz), 831 - 8.46 (5¾ m) ppm 116 200829554
Comp N° lB NMR 104 !H NMR (δ5 DMSO-D6): 6.61 (1H,d, J - 9.0 Hz), 7.30 (1H, t, J Hz), 7.53 (1H? t, J ^ B Hz), 7J8 (1H, d, J = 8.2 Hz% 7.95 (1¾ d, J = 8.3 Hz), 8/15 (2H, s(^r), 8.29 (1H, d, J - S.O Hz), 8,43 (1H, s) ppm 105 !H NMR (5, DMSO - D6): 6.57 (1H, s), 111 (1H, s), 7.37 (1H, s)7 7.60 (I H, s), 7.84 (IH, s), 8J9 (2H, s (br)), 8.30 (1H, s) ppm 106 JH NMR (δ, DMSO - D6): 6.48 (1H, 4 J = 8.9 Hz), 7.55 - 7.75 (3H, m), 8.22 (2H, s (br)\ 8,44 (2¾ d, J - 8.2 Hz), 8.57 (1H, s) ppm 107 lU NMR (5, DMSO -D6): 6.54 (1¾ ds I - 9.1 Hz), 7.55 (ΊΗ, dd, J - 9.1, 1,8 Hz), 7.67 (2 H, d5 J = 8.7 Hz), 8.21 (2H, s (br)X 8.35^8.52 (3H, m) ppm 108 !H NMR (δ, DMSO - D6): 6.66 (IH, d, J - 4.3 Hz), 7:67 (2 H, d, J = 7,5 Hz)5 8.00-8.80 (5H, m) ppm 109 rH NMR (δ, DMSO - D6): 3.51 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.90 (1¾ s), 7.65 (2¾ d, J - 8,7 Hz), 7.73 (1¾ s), 7.99 (2H, s (br)), B.43 (2H, d,J = 8.7 Hz) ppm no NMR (δ, DMSO - D6): 2.68 (3¾ s), 6.47 (1H, s\ 7.37 (IH, d,J 〜8 Hz), 7.50 (1H,cU 〜8 Hz), 772 (] H, 〜8 Hz), 8 18 (2H、s (br)X 8·3Ι (1H,d,J 〜8 Hz),8.39 (1¾ s) ppm 111 N1MR (6, DMSO - D6): 6.66 (IH, d, J - 1.4 Hz), 7.31-7.54 (5H, m),7,63 (1H,dd,J 二 8Λ 1-4 Hz),7,73 (2H,d,J = 8,9), 8.20 (2H, s (br)X 8.40 (1¾ d5 J- 8.5), 8.45 (2¾ d, J- 8.9 Hz) ppm .112 ]H NMR (δ, DMSO - D6): 6.52 (IH, d, J - 1.7 Hz), 7.38 (IH, dd,J ~ 8, = 1.7 Hz), 7·80 - 8.00 (2H,π〇, 8·25 — 8.35 (2 H,m), 义41 (IH,d, j 〜8 Hz) ppm 114 }H NMR (δ, DMSO - D6): 6.69 (IH, s), 7.62^7 80 (3HT m), 8.10-S.60 (5H, m) ppm 115 ’H NMR (δ,DMSO - D6>: 2·23 (3H,s>,6.32 (1H,s),7.12 (1H、 d, J - 83 Hz), 7 63 (2H, d, J - 9.0 Hz), 8.05 (2H, s (br)\ 8.17 (IH, 4 J = 8.5), 8.43 (2H, d, J = 9,0 Hz) ppm 116 !H NMR (δ,DMSO - D6)· 3.66 (3H, s),5,84 (IH,d, J = 2.4), 6.94 (IH, dd, J = 9J, 2A Hz), 7.64 (2H, d, J - 8.9). 8.00 (2H, s (br)X 8.25 (IH, d, J - 9.1 Hz), 8.42 (2H, d, J - 8.9 Hz) ppm 117 200829554
Comp N0 !h nmr 118 NMR (δ,DMSO - D6): 6,61 (1H s),7.51 (1H, d,J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.22 (2H, s (br)\ 8.23 (1H, d, J -8,6 Hz), 8,45 (2H, d, J = 8,0 Hz) ppm 124 ]H NMR (6, DMSO -D6): 2.63 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,63 (1H,s),7.66 - 7.74 (2H, m),7.78 (1H,s),7.9i (1H,s), B.08 (2H, s (br))? 8J1 (1H, d5 J = 8.5 Hz), 12.99 (1H, s) ppm 125 lH NMR (6, DMSO - D6): 2.61 (3¾ s), 5.76 (1H, s), 6.67 (1H, sX 7.31 (1H, 4 J = 4.6 Hz)s 7.61-7.69 (3H, m), 7.87-7.89 (2H, m\ 8.10 (2H5 s(br)), 832 (1H, d, J = 8.5 Hz) ppm. 126 !H NMR (δ,DMSO - D6): 2,62 (3H,s),6.6 (1H,d,J = 1.3 Hz), 7,!(1H,〜t,J = 4,8 Hz),7·5Α7,65 (3H,m),7.68 (1H,D,J 二 8.3 Hz),7.92 (1H,d,J = 1.8 Hz),8,12 (2H,s (br>),8.3Ϊ (1H, d,J = 8.5 Hz) ppm. 133 NMR (δ,DMSO — D6): 2.80 - 3.05 (2H,m),3,84 (2H,= 6,0Hz),6.51 (lH,d,J 〜8Ηζ),7·31 (1H, 1,J 〜8Hz),7.50(l H, t,J 〜8 Hz),7.66 (2H,d,J = 8.8 Hz)a 8.27 〇 H,d,J 〜8 Hz),8.44 (2H, d, J = 8.8 Hz) ppm 153 lH NMR (δ,DMSO - D6): 1 ‘48 (3H,s),2.62 (3H,s),4,26 (2H, dd,J=3,2, 5,6 Hz),6J0 (IH,s),7.29 (1H,s),7·34 (1H,s),7·40 (2H,d,J = 5.4 Hz>,7·68 (1H,dd,J = 1.4, 8.2 Hz),X75 (2H,s), 8.01 (2H, u i = 3,4 Hz), 8.32 (1¾ s), 8,99 〇H, s) ppm 165 lH NMR (δ, DMSO - D6); 2.59 (3H, s), 3.37 (3H, s), 6.51 (1H, d,J 〜8 HzX 7,29 (iH,td,J 〜8, = 0.9 Hz),749 (i H,td,J 〜8, 12 Hz), 7.56 (1H, dd, J - 8.2, 22 Uz\ 7.68 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7‘84 (】H,d,J = 2.2),8J5 (IH,d,J 〜8 Hz>,8 J3 (2H,s (br)) , 166 NMR (δ,DMSO - D6): 2.59 (3H, s),6.52 (1H,d,J 〜8 Hz), 7.27 (1H,i,J 〜8 Hz>,7 51 (m,t,J 〜8 Hz), 7.57 (1 H,d(U = B.2, 2.0 Hz), 7,68 (1H, d, J - 8.2 Hz), 7,85 (1H, d, J - 2.0 Hz), 8.09 (2H,s (br)),8.27 (lH:cU 〜8 fc)
抗病毒分淅F,rTFP 將本發明化合物在細胞分析中測試其抗病毒之活性,其 根據以下方法進行。 118 200829554 人類T細胞株MT4以綠色螢光蛋白(GFP)及HIV_特 定啟動子、HIV-1長端重複序列(LTR)基因遺傳設計。此 細胞株稱為MT4 LTR-EGFP,且可用於研究之化合物的抗 HIV活性之細胞外評估。在經HIV-1感染細胞中,Tat蛋白 質被製造,其增量調節LTR啟動子,且最後導致刺激GFP 受體製造,使測量可螢光測定進行之HIV-感染.。相似地, MT4細胞以GFP及組成巨細胞病毒(CMV)啟動子基因遺 傳設計。此細胞株稱為MT4 CMV-EGFP,且可用於研究之 化合物的細胞毒性之細胞外評估。在此細胞株中,GFP程度 可與經感染MT4 LTR-EGFP細胞比較。細胞毒性研究之化合 物降低模擬感染的MT4 CMV-EGFP細胞之GFP程度。 有效濃度值,例如50%,有效濃度(EC5G)可被測定, 且通常以μΜ表示。EC50值定義為可降低經HIv感染的細 胞50%螢光之測試化合物濃度。50%細胞毒性濃度(cc50, μΜ)定義為可降低模擬感染細胞50%螢光之測試化合物濃 度。CC%與EC%之比例定義為選擇性指數(幻),且其表示 : 抑制劑之抗HIV活性的選擇性。使用掃描式顯微鏡完成 感染及細胞毒性之最終監測。影像分析可使病毒感染 债測非常敏感。量測在細胞壞死之前完成,細胞壞死通常發 生於感染後五天’特別疋在感染後三天進行量測。 下表5列出經選擇之本發明化合物編號的ec5()值,以 相對於野生型HIV-IIIB株之微莫耳/公升表示。’ 表5 抗病毒活性 119 200829554
Comp N( ECso μΜ CCso μΜ 1 2.89 > 100 2 >32 >32 3 4.80 >32 4 >32 >32 5 >32 >32 6 1,12 > 100 7 9.34 > 100 8 12.47 > 100
Comp N( EC50 μΜ CC5〇 μΜ 9 2.48 >32 10 13.35 >32 11 4.78 >32 12 1.22 > 100 13 6.54 >32 14 4.08 >32 15 1.37 >32 16 1.55 >32 120 200829554
Comp N1 ECso μΜ CC50 μΜ 17 >32 >32 18 4.43 >32 • 19 0.91 30.59 20 0.30 48.97 21 0.21 69.53 22 0.36 88.71 23 >32 >32 24 1,48 >32 25 0,95 97,22 26 80.92 > 100 27 】.13 > 100 28 1,34 >32 29 0.92 >32 • 30 0.63 24,66 31 7.90 > 100 32 0.65 > 100 33 0.83 > 100 34 0,25 32.32 35 1/7! 22.64 36 0,76 > 100 37 0.42 > 100 38 0.61 18.60 39 51.33 > 100 40 0,95 ;> 100 41 0.28 38Ό5 42 2,85 > 100 43 0.93 > 100 44 0.19 > 100 45 0.14 : 17.11 46 0.16 > 100 47 > 100 > 100 48 0.71 > 100 49 > 100 I > 100
Comp N( ECS0 μΜ CC50 μΜ 50 3.00 11.78 51 2.04 >32 52 2,45 >32 53 U4 > 100 54 2.B2 >32 55 13.47 >32 56 1,40 >32 57 1.06 49,61 58 1.25 >32 59 12.88 >32 60 3.76 >32 61 3.65 >32 62 4.29 >32 63 1.50 >32 64 047 70.57 65 0.26 68.98 66 1.26 >32 67 1.17 >32 68 0.73 5L63 69 10.20 > 100 70 17.50 >32 71 >32 >32 72 0.93 >32 73 0.42 36.38 74 0.23 70,68 75 3.49 >32 76 1.03 > !00 77 0.34 25.81 78 1.3.2 > 100 79 0.12 ΝΑ 80 0.13 5.02 81 0.15 > 100 82 0.54 > 100 121 200829554
Comp Ν' EC50 μΜ CCs〇 μΜ 83 >32 >32 84 3.64 15,53 85 1.15 >32 86 1J8 >32 87 1.19 >32 • 88 1,41 6.54 89 1,57 >32 90 0.89 >32 91 >32 >32 92 S.55 >32 93 7.01 : >32 94 > 32 >32 95 > 100 > 100 96 13.47 > 100 97 >32 >32 98 1.68 > 100 • 99 19.26 >32 100 >32 >32 101 >32 >32 102 0.85 >32 103 3.61 85.24 104 19.53 >32 105 > 100 > 100 106 > 100 > 100 107 >100 > 100 108 0.90 > 100 109 13.45 >100 110 6.17 > 100 m 20.21 > 100 112 5.63 > 100 113 2.73 > 100 114 3 94 > 100 115 0.68 > 100
Comp EC50 μΜ CC5〇 μΜ 116 0.78 > 100 117 >32 >32 ΠΒ 0.72 >32 119 0.52 > 100 120 0.54 > 100 121 0.75 55.24 122 7.05 19.83 123 >100 > 100 124 83.90 > 100 125 4.11 > 100 126 5.70 > 100 127 22.44 > 32 128 13.90 >32 129 18.26 >32 130 3.71 > 100 131 15.94 >100 132 2.04 15.29 133 0.23 20.09 134 13.52 54.59 135 3,37 53.22 136 3240 > 100 137 3.66 45.09 138 1L96 > 100 139 2.16 59.49 ]40 :> 100 >100 141 32.25 > 100 142 3.28 5471 143 11.28 >100 144 3,84 > 100 145 3.01 >100 146 4.67 > 100 147 0.85 83.91 148 0.64 51.52 122 200829554
Comp N( EC50 μΜ CCso μΜ 149 2.74 > 100 150 0.56 > 100 151 2.22 > 100 152 0.58 3.95 153 0.53 > 100 154 10.03 > 100 155 11.03 >100 156 2.58 64.87 * 157 0.89 52.67 158 0.21 11.49
Comp Ν( ECso μΜ CCso μΜ 159 1.74 86.02 160 0.33 ΝΑ 161 6.10 > 100 162 0.87 > 100 163 9.25 > 100 164 0.63 12.89 165 7.94 > 100 166 3.01 >100 調配劑 膠囊 將化合物1溶於含乙醇及二氯曱烷混合物中並將羥基丙 基甲基纖維素(HPMC) 5 mPa.s溶於乙醇中。將二溶液以化 合物/聚合物之w/w比率為1./3混合,且將混合.物以標準喷 霧乾燥設備喷霧乾燥。隨後將經喷霧乾燥之粉末(固體分散 物)充填入用以投藥之膠囊内。根據所使用之膠囊大小,裝 入一膠囊之藥物選擇其範圍介於50至100毫克之間。依相 同程序,可製備其他式(I)化合物之膠囊調配劑。 經薄膜塗覆之錠劑 製備錠劑核心 將1000克化合物卜2280克乳糖及1000克澱粉之混合 物充分混合,然後以含25克十二烷基硫酸鈉及50克聚乙烯 基吡咯啶酮之約1000毫升水溶液潤濕。將潤濕粉末混合物 過篩,乾燥並再次過篩。然後添加1000克微晶纖維素及75 克氫化植物油。將整體混合均勻,並壓製成錠劑,獲得10,000 123 200829554 粒錠劑,各包含100毫克活性成份。 塗層 在含10克曱基纖維素之75毫升變性乙醇溶液中,添加 含5克乙基纖維素之150毫升二氯曱烷溶液。然後,添加75 毫升二氯曱烷及2.5毫升1,2,3-丙三醇。融化10克聚乙二醇 並溶於75毫升之二氯曱烷。將後述溶液添加至前述溶液, 然後添加2.5克十八酸鎂、5克聚乙烯基吡咯啶酮及30毫升 濃縮色素懸浮液,並將整體均質化。在塗覆裝置.中以此所得 到之混合物塗覆錠劑核心。 * 依相同程序,可製備其他式(I)化合物之錠劑調配劑。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 無 124
Claims (1)
- 200829554 十、申請專利範圍: 1· 一種式(I)化合物, R3(I) 包括其立體異構物型式、醫藥可接受鹽類、# 接受溶劑化物,其中 〃酉樂可 R1為氰基, R2為H、Cm烷基、三氟甲基、胺基、單.一 了 4 —匕卜6燒其 胺基、Cw烷基胺基,其中C〗·6烷基以下列之基取代·= 基、胺基、C〗-6烷基遵基胺基_、單_或雙Cl ό燒基胺矣工 吼。定基、咪吐基、ϋ比洛唆基、Π辰咬基、嗎琳基、旅畊基、 4-C〗·6烷基哌畊基、或以4- (Cw烷基-羰基)哌畊基; X1 為 CH 或 N ; ^ R3為苯基或吡啶基,其各可不經取代,或各獨立 二個選自下列取代基取代:Cl_6烷基、Cw烷氧基、硝基\ 氰基、鹵素、二氟甲基,或R3為苯并T2等二唾、或^經 C1 _6烧基取代之苯弁今σ坐酉同; R4為H'Cw烷基、(Cw烷基羰基胺基)Cl6烷基_、Ar、 噻吩基、經羧基取代之噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶 基、吡畊基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、呤唑基、 噻唑基、鹵素、三氟甲基、羥基、c16烷氧基、-0P0(0H)2、 胺基、胺基羰基、氰基、式_yLr6、-YLAlk_R6、或式 125 200829554 -Y^Alk-Y2-!^ 之基; R5為Η、鹵素、羥基或烷氧基;或 、R4及R5 —起形成二價基-0-CH2-0-; Y1 為 Ο.或 N.R8 ; Y2 為 Ο 或 NR9 ; * Aik為二價Cw烷基; R6為吼洛咬基、旅唆基、嗎琳基、旅4基、4-Ck烧基旅 畊基、4- (Cw烷基羰基)哌畊基、咐啶基、或咪唑基; R7為Η、Q_6烷基、羥基Q_6烷基、Q_6烷基羰基; R8為Η或Cu烷基; R9為Η或烷基; Ar為笨基,其可選擇經一、二或三個各獨立選自下列之 .取代基取代之:CV6烷基、鹵素、羥基、胺基、單-或二 烧基-胺基、缓基、Cl_6烧基幾基胺基、胺基幾基、單 -或二Ci _6烧基"胺基幾基、及經胺基、輕基、单-或二Cu 烷基胺基、Q_6烷基羰基胺基、[(單-或二Cw烷基)胺 基-Cl_6烧基]-叛基胺基、或Cl_6烧基續酿基胺基取代之 C!_6烧基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物,其中適用下列一或多 , - . 項·· • (a) R為H、C]_6烧基、胺基、早-或二-Ci_6烧基胺基、 C1 _6烧基胺基,其中c 1 _6烧基經經基、胺基、C1 _6烧基叛 基胺基-、單-或二Cu烧基胺基-、吼咬基、味σ坐基、°比 咯啶基取代; (b) R3為苯基或吼啶基,其各未經取代或經一或二個選 126 200829554 自C^6烧基、硝基、氰基、鹵素之取代基取代,或R3為 苯并噚二唑、或队經Ci_6烷基取代之苯并啐唑酮; (c) R為Η、Cw烷基、Ar、噻吩基、經羧基取代之噻 吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、吡咯基、吡 哇基、味嗤基、三唾基、噚唾基、σ塞唾基、鹵素、三氟 曱基、羥基、Cw烷氧基、—ΟΡΟ ( 0Η) 2、胺基、胺基羰 •基、氰基、式 Y-R6、_YLAlk_R6 之基或式_Y〗_Alk_Y、R7 之基; ί (d)以為Η、鹵素、羥基或Cw烷氧基;或 (e) R4 與 R5 —起形成二價s_〇_CH:r〇_ ; (f) R為吼咯17定基、嗎琳基、旅σ井基、σ比咬基、或喃唾 基; / (g) R7為H、Q—6烷基、羥基c!_6烷基、Ci_6烷基羰基; (h ) R8為Η或CK6烧基; • (i) R9為Η或CK6烷基;或 (j) Ar為經選擇以一、二或三個取代基取代之苯基,該 取代基各獨立選自Q_6烧基、鹵素、經基、胺基、幾基、 Cw烷基羰基胺基、胺基羰基、單_或二Ci 6烷基胺基羰 基、及經胺基、羥基、單-或二_Ci 6烷基胺基、6烷基 羰基胺基、[(單-或二Cw烷基)胺基_Cl_6烷基]羰基胺 基、C〗·6烷基磺醯基胺基取代之c16烷基。 3·如申凊專利範圍第ί或2項之化合物,其中適用下列一 •或多項: (a) R為Ci-6烧基或胺基; (Ο R3為經硝基取代之苯基;或R3為經鹵素取代σ比啶 127 200829554 基; (d) R4於7-位置經取代; (e) R5於6-位置經取代; (f) Y1為 Ο 或 NH; (g) Y2 為 〇 或 NR9 ; (h) Aik為二價C!·4烧基;或特別是 於一Y^Alk-R6之Aik為亞曱基; 於-Y^Alk-YW之Aik為二價c2_4烷基; (i) R6為吼咯唆基; (j) R7與R9 —起與其相連接之氮原子形成吡咯啶、哌 咬、嗎琳。 4·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物,其中Ar 為經下列取代之本基· Ci-6烧基、_素、經基、胺基、魏 基、c〗_6烷基羰基胺基、胺基羰基、單-或二Cl_6烷基胺 基羰基、及經胺基、羥基、單-或二-Cw烷基胺基、Cw 烷基羰基胺基、[(單或二Cm烷基)胺基-Cw烷基]羰 基胺基、Cu烧基續基胺基取代之Ci胃6烧基,且經選擇 、 地另一取代基選自CV6烷基、鹵素、及羥基。 5·如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物,其中R3 為經硝基取代之苯基、經鹵素取代之吼咬基、經氰基及 Cu烧基取代之苯基。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中R 為在7-位置經取代,且R5為在卜位置經取代經取代。 7·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中Y 為Ο或NH,且γ2為〇或nr9。 128 ♦ 200829554 8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物,其中在 -Y^Alk-R6 之 Aik 為亞曱基,且在-Y^Alk-Y2·!^ 之 Aik 為二價C2_4烷基。 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物,其中R6 為吡咯啶基、哌啶基、或嗎啉基。 10· —種醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第1至9項中 任一項所定義之式(I)化合物做為活性成分。 129 200829554 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 無 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式: R3 X1、/07
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