TW200820974A - Aerosol formulation for the inhalation of beta agonists - Google Patents

Description

200820974 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本^明係、關於供吸人之不含推進劑氣溶膠調配物，其含 有一或多種通式i化合物

X· 1 R3及X可具有請求項中與本專利說明書 其中基團R1、R2 中所指示之意義 【先前技術】 歧似物（歸上腺素能物質）係得知自先前技藝。在此 =面，可參考例如1；84,341，778或砂4394〇之揭示内容，其係 提出用於治療廣範圍病痛之点擬似物。 士關於，病之藥物治療，經常期望製傷具有較長活性延續 =之樂劑。通常’此係確保活性物質在身體中為達成治 =精必須之濃度係被保持較長期間1需於頻繁間隔 =投予此藥物。再者，於較長時間間隔下給予活性物質 係有助於病患之福利至高程度。 甘!得別期望製備醫藥組合物， 其可於治療上藉由一天投予一 土朴 久（早一劑量）使用。一天一 -人使用藥物具有之優點是病患 一天之牲又侍相對較迅速地習慣在 天之特疋時間下規則地服用藥物。 因此，本發明之目的#為制 -方面係在呼吸道之藥劑調配物，其 Μ及道病古之治療上提供治_益，且 亦在於活性之較長&續_ 八特破 長1心間，及因此可心製傷具有較長 122435 200820974 活性延續時間之藥劑。 【發明内容】 為解決上述問題，本發明提出下述藥劑調配物。根據本 發明之藥劑_配物係、為不含推進劑t藥劑調配物，含有一 或多種通式1化合物作為單獨活性物質

其中 R與R2 #可為相同或不同，表示氫、自素、Ch_垸基， 或一起表示Cn-次烧基，且 R3 表示氫、_素、0H、Ch_烷基或（MV烧基； X 為一或多個氫陽離子與單-或多取代之帶負電荷 陰離子，較佳為單-或多取代之帶負電荷陰離子， 選自氣根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲烷 • 磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、醋酸根、苯甲 酸根、檸檬酸根、柳酸根、三氟醋酸根、反丁稀 . 二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸 根及對-甲苯磺酸根之中， 視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合 物、外消旋物或溶劑合物形式，至少一種藥理與 5 y、 子上1接雙 之酸，視情況選用之其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯 e劑’及水、乙醇或水與乙醇之混合物作為溶劑。 較佳藥劑調配物含有通式1化合物，其中 122435 200820974 R1 與 R2 其可為相同或不同，表示氫、氟^、氣、甲基、乙基、 丙基、丁基，或一起表示-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、 -ch2 -CH2 -CH2 -CH2 或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -; R3 表示氫、氟、氯、OH、甲基、乙基、曱氧基或乙 氧基， X. • 為單-或多取代之帶負電荷陰離子，較佳為單-或 多取代之帶負電荷陰離子，選自氣根、溴根、碘 根、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、硝酸根、順 丁烯二酸根、醋酸根、苯甲酸根、擰檬酸根、柳 酸根、三氟醋酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草 酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對-曱苯磺酸根之中， 視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合 物、外消旋物或溶劑合物形式。 較佳藥劑調配物含有通式1化合物，其中 R1 與 R2 • 其可為相同或不同’表不氮、甲基、乙基、丙基， 或一起表示-CH2-CH2、-CH2_CH2-CH2、 -CH2 -CH2 _CH2 -CH2 或-CH2 -CHrCH2 -CH2 -CH2 -; R3 表示氫、氟、OH、曱基或曱氧基。 X- 為單-或多取代之帶負電荷陰離子，選自氯根、溴 根、硫酸根、曱烷磺酸根、順丁烯二酸根、醋酸 根、笨曱酸根、檸檬酸根、柳酸根、三氟醋酸根、 反丁烯二酸根、酒石酸根及琥珀酸根之中； 視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合 物外/肖旋物或溶劑合物形式。 122435 200820974 較佳藥劑調配物含有通式1化合物，其中 其可為相同或不同’表示乙基或丙基，或一起表 示-CH2 _CH2、_ch2 _CH2 -ch2、-ch2 -CH2 -CH2 -CH2 或 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -ch2 -; R3 表示氫、氟、OH、曱基或甲氧基， 視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合 物、外消旋物或溶劑合物形式。 較佳藥劑調配物含有通式1化合物，其中 Rl與R2表示乙基或丙基，或一起表示-ch2-ch2、 -CH2 -CH2 -CH2、-ch2 -CH2 -CH2 -CH2 或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2-CH2-; R3 表示氫、氟、OH或甲氧基， 視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合 物、外消旋物或溶劑合物形式。 亦較佳者為藥劑調配物，其含有通式1化合物，選自以 下之中： ΙΛ 1 Ν-(5-{2-[1，1-二曱基-3-(4_ 曱基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]崎畊 -1-基）_丙胺基]-l-髮基-乙基經基-苯基）-曱烧石黃酸胺 U: Ν-(5-{2·[1，1-二甲基-3-(2-酮基-4H-苯并[d][l，3]噚畊-1·基）- 丙胺基]-1-經基-乙基}-2-經基-苯基）-甲烧磺醯胺 1·3 · Ν·(5-{2-[3-(4-乙基-2-’ 基-4Η-苯并[d][l，3]4 _ -1-基）-ΐ，μ 二甲基-丙胺基]-1_經基-乙基}-2-經基-苯基)-甲烧磧酿胺 U: Ν·(5_{2-[3-(4,4-二甲基-2-酮基 4H-苯并[d][l，3]呤畊-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1_羥基-乙基}·2-羥基-苯基）-甲 122435 200820974 烷磺醯胺 1·5 : Ν_(2·經基羥基·2·[3·(6-羥基 _4,4_二甲基冬酮基-4Η- 苯并[d][l，3]呤畊-1-基)_ι，μ二曱基_丙胺基]_乙基苯基）_ 甲烷磺醯胺 1·6 : Ν-(2-經基羥基-2_[3_(6_甲氧基-4,4_二甲基冬酮基 苯并[研1，3]十井基Η，ΐ-二甲基-丙胺基]-乙基}-苯 基）-曱烷磺醯胺 1.7 :从㈣祁，1-二甲基-3-(2-酮基々μ二丙基-4Η-苯并隨1，3] 17号啡-1-基）-丙胺基]-1-經基-乙基}·2_經基-苯基）_甲烷磺 酷胺 1·8 : Ν_[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺（環己烷-1，4，-211-3，，1，-苯并崎 口井）-2·-酮基-1-基]-丙胺基}-ΐ-經基-乙基）-2·經基-苯基]_ 甲烧績酸胺 19 ： Ν-[5-(2-{1，1-二 f 基-3-[螺（環丙基-1，4，-2沁3，，1，-苯并吟 畊）·2’-酮基-1-基]-丙胺基}-1-羥基-乙基）-2-羥基-苯基p 甲烷磺醯胺 1.10 ： Ν-(5·{2-[3-(4,4-二乙基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]嘮畊小基）_ 1，1-二甲基-丙胺基]-1-¾基-乙基卜2-每基-苯基）-甲烧石黃 醯胺 1.11 ： Ν·(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟基-2-酮基-4H-笨并[d][l，3]号i -1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基> 甲烷磺醯胺 1·12 : Ν-(5-{2-[3-(4,4_二乙基-7-氟基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]啰畊 -1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1_羥基-乙基}-2-羥基-苯基）_ 122435 -10- 200820974 曱烷磺醯胺 1·13 : Ν-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8·甲氧基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]嘮 畊小基）-1，1-二甲基-丙胺基]小羥基-乙基}-2-羥基-苯 基）-曱烧績醯胺 114 ：队(5-{2-[3_(4,4-二乙基 _6_ 甲氧基-2_酮基-4H_苯并[d][l，3]嘮 畊-1-基二甲基·丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯 基）-甲烷磺醯胺 於各情況中，呈與酸HX之酸加成鹽形式，其中X-可具有上 文所予意義之一，且視情況呈其互變異構物、對掌異構物、 對掌異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。 亦較佳者為藥劑調配物，其含有通式1化合物，其係選 自以下之中： 1,7 ： Ν_(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2_酮基-4,4-二丙基-4Η-苯并[d][l，3] 嘮畊-1-基）-丙胺基]-1-羥基-乙基卜2-羥基·苯基）_甲烷石黃 醯胺 L8 ： N-[5-(2-{U-二甲基-3-[螺（環己烷·1，4’-2Η_3’，1’-苯并唠味 > 2’-酮基-1-基]-丙胺基}-1_輕基-乙基）-2·輕基-苯基]_甲燒 磺醯胺 13 ： 队[5-(2-{1，1-二甲基各[螺（環丙基-1，4’-2Η-3，，Γ-苯并噚呼）_ 2’-酮基-1-基]_丙胺基}-1_羥基-乙基）-2-經基-苯基甲烧 續酿胺 U〇 I Ν_(5_{2_[3·(4,4_二乙基·2_酮基 _4H_苯并[d][1，3]号畊+基)_ 1，1-一甲基-丙胺基]小經基-乙基}-2-經基-苯基）_甲垸石黃 酸胺： 122435 -11- 200820974 1.11 ： N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6_氟基 _2_酮基-4H-苯并[d][l，3]嘮畊 -1-基）-l，l-二曱基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基> 甲烷磺醯胺 1.12 ： N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]噚畊 -1-基）4，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基> 甲烷磺醯胺 113 ： N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-8-曱氧基-2-酮基-4H-苯并间[1，3]号 。井-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]小經基·乙基}-2-經基-苯 基）-曱焼磺醢胺 1·14 : Ν-(5-{2_[3-(4,4·二乙基-6-甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]g 畊-1-基）-l，l-二曱基-丙胺基]小羥基-乙基}_2_羥基_苯 基）-甲烧石黃醯胺 於各情況中，呈與酸HX之酸加成鹽形式，其中χ-可具有上 文所予意義之一，且視情況呈其互變異構物、對掌異構物、 對莩異構物之混合物、外消旋物或溶劑合物形式。 根據本發明之藥劑調配物含有純水、純乙醇或乙醇與水 之混合物作為溶劑。若使用乙醇-水混合物，則乙醇在此等 混合物中以質量計之百分比較佳係在5與99%乙醇間之範 圍内，特佳係在10至96。/。乙醇之範圍内。對本發明之目的 而言，最特佳藥劑調配物係含有作為溶劑之純水、純乙醇 或乙醇-水混合物，含有在50與92%之間，特佳為的與列％ :之乙醇。若需要，則除了乙醇與水之外，可使用其他共 溶劑。但是，根據本發明，較佳係未使用其他溶劑。 在本發明之範圍内，特佳係使用以下式1化合物，1中 122435 -12- 200820974 χ-係選自氯根、順丁烯二酸根、柳酸根、反丁烯二酸根或 琥自义根之中，視情況呈其水合物與溶劑合物形式。在本 發月範圍内特佳為含有式j化合物之調配物，其中兄表示氯 根。 對式1化合物之指稱，在本發明之範圍内，係總是包括 此化a物之所有可成之非晶質與結晶性改質物。對式1化合 物之扣稱在本發明之範圍内，亦包括所有可能之溶劑合 物與水合物，其可製自此化合物。 3在本發明範圍内，對化合物1，之任何指冑，係欲被認為 是指稱下式之具藥理學活性之自由態鹼

Ri

OH 0 丫 〇\1 被包含在鹽1中， 其中基團R1HR3可均具有上文所予之意義。於另一方 面’本發明係關於含有式自由態驗作為單獨活性物質之 藥劑調配物，其中基團R1、R2及R3可具有上文所予之意義， 視情況呈其互變異構物、對堂s m^ 對旱異構物、對掌異構物之混合 物、外消旋物或溶劑合物形式，至少一種藥理學上可接受 之酸，視情況㈣之其他藥理學上可接受之賦形劑及/或錯 合劑’及水、乙醇或水與乙醇之混合物作為溶劑。 於另-方面’本發明係關於藥劑調配物，其含有上文所 提及之式i化合物’里個別光學異構物、個別對掌異構物之 混合物或外消旋物形式。特佳者者為藥劑調配物，其含有 122435 -13· 200820974 上文所提及之式1化合物，呈對掌異構上純化合物形式，而 根據本發明式1化合物之R-對掌異構物係具有異常重 性。此等R-對掌異構物亦可以通式R-1表示，

OH MeS〇2NH HO

χ- 其中基團R1、R2 ' R3及χ·可具有上文所予之意義。

所使用之術語與定義 所謂”(：卜4 -烷基”（包括作為其他基團之一部份者）一气係 意謂具有1至4個碳原子之分枝狀與未分枝烷基。實例包 括：甲基、乙基、正_丙基、異丙基、正丁基、異丁基、； 二-丁基或第三-丁基。下列縮寫亦可視情況使用於上文所提 及之基團·· Me、a、n-Pr、i_Pr、n_Bu、咖、術等。除非 另有述及，否則丙基與丁基之定義，係、包括討論中基團之 所有可能異構形式。因此，例如丙基係包括正·丙基與異丙 基’ 丁基係包括異丁基、第二叮基及第三-丁基等。 所謂”C卜6-次烷基 ,、一，工、叫〜 Ί7Τ ^ ~ 詞’係意謂分枝狀與未分枝次烧基，具有⑴個碳原子， 且所謂”Ch·錢基"―詞’係意謂分枝狀與未分枝次貌基， 具有1至4個碳原子。具有1至4個碳原子之次烷基為較佳。 實例包括：亞甲基、次乙基、次丙基、巧基次乙 :基、"甲基次丙基、U·二甲基次乙基、U-二甲基次乙基、 :戊基、1山二甲基次丙基、2,2_二甲基次丙基、1，2-二？基 人丙基1，3-一甲基次丙基或次己基。除非另有述及，否則 122435 • 14 - 200820974 次丙基、次丁基、次戊基及次己基之 旦右i日PI z山去1甘前 係、包括时論中 /、有相I數基團之所有可能異 亦包括i-f基次乙美，β A , 口此，例如丙基 其次乙美12 Γ 包括卜甲基次丙基、沙二甲 暴-人乙基、1，2-二甲基次乙基。 π鹵素”在本發明範圍内係 相；5舲、十、π日，〆 廣或蛾。除非有 相反敘述’否則氟、氣及演係被認為是較佳齒素。 在本發明之範圍内，對掌異構上純—詞係描述心化合 其：以對掌異構物純度為至少，存在，較佳為至少 枯>95%ee°ee(對掌異構物過量）—詞係為此項 中已知’且係描述對掌性化合物之光學純度。 適應徵 供彳面’本發明係關於根據本發明之藥劑調配物製 f西樂組合物之用it ’該組合物係用於治療呼吸道病苦， l自包，以下之組群’不同起源之阻塞肺部疾病、不同起 叙肺氣腫、限定肺部疾病、組織間隙肺部疾病、膽囊纖 維變性、不同起源之枝氣管炎、枝氣管擴張、ARDS (成人 呼吸困難徵候簇）及所有形式之肺水腫。 根據本發明之藥_配物較佳係如上文所指定用於製備 醫藥：合':以治療阻塞肺部疾病，選自枝氣管性氣喘、 兒科乳喘、嚴重氣喘、急性氣喘發作、慢性枝氣管炎及慢 性阻塞肺病（C〇PD)之中’然而根據本發明特佳係使用彼等 以製備用於治療枝氣管性氣喘或C()pDm合物。 亦車又4土係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組合 物’以治療肺氣腫，其具有其起源在c〇PD(慢性阻塞肺病） 122435 •15- 200820974 或此蛋白酶抑制因子缺乏中。 '、A彡、使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組合 物’以治療限定肺部疾病，選自以下之中，過敏性肺胞炎， ^工作相關有害物f所觸發之限定肺部疾病，譬如石綿沉 著病或夕土 著病’及因肺臟腫瘤所造成之限制，例如癌 [生淋巴& x、枝氣管肺胞癌瘤及淋巴瘤。 亦車乂仏係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組人 :，、以治療組織間隙肺部疾病，·自以下之中，因感染： 成肺X例如被病毒、細菌、真菌、原生動物、螺蟲 或其他病原之感染，因各種因素所造a之肺炎，例如呼吸 與左心臟機能不全、輻射5丨致之肺炎或纖維變性，成膠質 病，例如紅斑狼瘡、系統硬皮病或肉狀瘤病，肖芽腫二貝 例如Boeck氏病，自發性間質性肺炎或自發性肺 (IPF) 〇 、’艾丨王 亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組合 物，以治療膽囊纖維變性或膠稠性黏液病。 亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥组合 物，以治療枝氣管炎，例如因細菌或病毒感染所造成之枝 氣管炎、過敏性枝氣管炎及毒性枝氣管炎。 亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組人 物，以治療枝氣管擴張。 ” ^ 口 亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製備醫藥組合 物，以治療ARDS (成人呼吸困難徵候簇）。 —' 亦較佳係使用根據本發明之藥劑調配物以製傷醫藥組人 122435 -16· 200820974 物’以治療肺水腫，例如於啤 、呼及或吸入有毒物質與外來物 質後之毒性肺水腫。 最佳情況是’本發明係關崎據本發明之醫藥調配物製 備醫樂組合物之用途，該組合物係m療氣喘或c〇pD。 亦具有特別重要性係為上文所提 吓扠及之用途，以製備醫藥組 合物’該組合物制於炎性與阻塞呼吸道病苦之—天一次 治療，特別是氣喘或C〇PD之一天一次治療。 再者，本發明係關於治療上文所提及°疾病之方法，其特 徵在於根據本發明之一赉多蘇μ ^夕種上文所提及藥劑調配物係以 治療上有效量投藥。 調配物 本發明係關於此等化合物之液體活性物質調配物，苴可 藉吸入投藥"艮據本發明之液體調配物必須符合高品質棹 準。根據本發明之調配物可藉由口腔或鼻途徑吸入。為達 成活性物質在肺臟中之最適宜分佈M吏用液體調配物而未 使用推進劑氣體，使用適當吸入器投予，是有意義的。此 種類之調配物可藉口腔途徑及藉由鼻途徑兩者吸人。能夠 將少量液體調配物以治療目的所需要之劑量在數秒鐘内霧 化成適合治療吸人氣溶膠之吸人器，係特別適合。在本發 明之範圍内，較佳霧化罐係為其中低於議微升，較佳係低 於5〇微升’最佳係低於25微升量之活性物質溶液可被霧化， 較佳係在-次喷煙或兩次喷煙中，以形成具有平均粒子大 小(或粒子直徑)小於2〇微米，車交佳係小於H)微米之氣溶 膠’以致使氣料之可吸人部份已相應於治療上有效量。 122435 •17- 200820974

供不含推進劑投予經計量之吸入用液體醫藥組合物量之 此種裝置，係詳細描述於例如國際專利申請案WO 91/14468,, 霧化裝置與方法，，中，以及在WO 97/12687中，參閱圖6a與6b， 及隨文所附之描述。在此種類之霧化罐中，醫藥溶液係利 用南達500巴之高壓，被轉化成預定用於肺臟之氣溶膠，其 係被噴務。在本專利說明書之範圍内，係特別地參考上文 所指出文獻之全部内容。在此種類之吸入器中，溶液之調 配物係被儲存於儲中。所使用之活性物質調配物當被儲 存時必須足夠安定，且同時致使其可根據其醫療目的直接 投藥，若可能則未使用任何進一步處理。再者，其不得含 有可能與吸入器交互作用之任何成份，其方式是傷害吸入 杰或所產生溶液或氣溶勝之醫藥品質。

為使溶液霧化，係使用一種特殊噴嘴，例如在1〇94/〇76〇7 或W〇99/1653()中所述者。此處係特別地參考此兩份公報。 本發明之目的係為提供式j化合物之水性、含乙醇或水 性含乙醇調配物，其係符合所需要之高標準，以確保溶液 使用上文所述吸人器之最適宜喷霧作用。根據本發明之活 ㈣㈣必須具有足夠高醫藥品f ’冑即其應為藥學 上安定，歷經若干年之健存時間，較佳為至少一年，更佳 此等不含推進劑之溶液調配物亦必須能夠藉由吸入器， 於Μ力下被霧化’同時以所產生之氣溶膠傳輪之组合:係 在所指定範圍内為可再製地。 根據本發明，調配物較佳係僅含有一 巧 禋式1化合物。但 122435 -18- 200820974 是，調配物亦可含有式1之不同鹽之混合物。若根據本發明 之藥劑調配物含有式1之不同鹽，則根據本發明之較佳配方 係為其中不同鹽構成式1，之相同自由態鹼之不同鹽者。 含有式1以外之活性物質之調配物，並未被本發明所涵 蓋。 式1化合物之濃度，以具藥理學活性之自由態，在根據 本發明藥劑調配物中之量為基準，根據本發明係為每1〇〇毫 升約0.1至1600耄克，較佳為每1〇〇毫升約〇 5至1〇〇〇毫克，特 佳為每100毫升〇·75至200毫克。1〇〇毫升根據本發明之調配 物，特佳係含有約1至約1〇〇毫克Γ。 根據本發明調配物之ρΗ值較佳係在2 0至6·5之範圍内，較 仏係在2.2與5.0之間，特佳係在約3 〇與4·5之間。 無機酸類之實例係選自包括鹽酸 ΡΗ係藉由添加藥理學上可接受之酸類而經調整。藥理學 上可接叉之無機酸類或有機酸類可供此項目的使用。較佳

特別適合有機酸類之實例係選 酸、蘋果酸、酒石酸、順丁檢一祕 122435 -19- 200820974 酸或抗壞血酸。若需要，則藥理學上可接受之鹼亦可使用， 以準確地㉝整pH。適當驗包括例如驗金屬氫氧化物與驗金 屬碳酸鹽。較佳驗金屬離子為納。若使用此種類之驗，則 必須小心以確保所形成之鹽，其係接著被包含在最後完成 之醫藥調配物中’係於藥理學上可與上文所指出之酸相容。 根據本發明之配方可含有錯合劑，作為其他成份。在本 ' 發明範圍内，所謂錯合劑係意指能夠進入錯合鍵内之分子。 Φ 此等化口物較佳應具有使陽離子（最佳為金屬陽離子）錯合 之作用。根據本發明之調配物較佳係含有乙底酸（edta)或 其已知鹽之一，例如EDTA鋼或EDTA二鈉，作為錯合劑。較 佳係使用乙底酸二鈉，視情況呈其水合物形式，更佳係呈 丨二水合物形m合劑係在根據本發明之調配物内使 用’則其含量較佳係在每100毫升根據本發明調配物^別 毫克之範圍内，更佳係在每100毫升2至15毫克之範圍内。 根據本發明之調配物較佳係含有錯合劑，其量為每卿毫升 •根據本發明調配物約4至12毫克，特佳為每刚毫升約㈣ 克。 關於乙底酸二納所作之論述，亦類似地適詩其他可能 之添加劑’其係相當於EDTA或其鹽’其具有錯合性質，且 可代替彼等使用，例如氮基三醋酸與其鹽。 其他藥理學上可接受之賦形劑亦可被添加至根據本發明 之：配物中。就此而論，所謂佐劑與添加劑係意指任何藥 理學上可接受且治療上可制之物f，其並非活性物質， 但可與活性物質一起調配在藥理學上適當溶劑中，以改良 Ϊ22435 -20- 200820974 活性物質調配物之品質。此等物質較佳係未具有藥理學作 用或就所要之療法而論，沒有少許或至少沒有不想要之 藥理學作用。佐劑與添加劑包括例如安定劑、抗氧化劑及/ 或防腐劑，其係延長最後完成之醫藥調配物之存放期，以 及矯味劑、維生素及/或其他此項技藝中已知之添加劑。添 加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，譬如氯化鈉。 - 較佳賦形劑包括抗氧化劑，譬如抗壞血酸，條件是其尚 Φ 未被用以調整阳，沒食子酸丙_、腿（丁基經甲苯縫）、 ΒΗΤ(丁基羥基甲苯）、TBHQ(第三丁基羥基醌）、維生素a、 維生素Ε、α-母育酚，及存在於人類身體中之類似維生素或 維生素原，較佳抗氧化劑為βητ與①母育酚。 防腐劑可用以保護調配物免於被病原菌污染。適當防腐 劑係為得知自先前技藝者，特別是氯化苄烷氧銨或苯甲酸， 或苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，以得知自先前技藝之濃度。 較佳係將氣化苄烷氧銨添加至根據本發明之調配物中。氯 • 化芊烷氧銨之量係在每10〇毫升調配物1毫克與50毫克之 間，較佳為每100毫升約2至15毫克，更佳為每1〇〇毫升約3 至12毫克，最佳為每1〇〇毫升根據本發明調配物約4至1〇毫 克。氯化罕炫氧銨亦可根據本發明使用，與其他防腐劑混 ^ 合。 較佳調配物，除了溶劑水與式1化合物以外，僅含有氯 化苄烷氧銨、乙底酸鈉及為調整ρΗ所必須之酸。 霧化罐 經溶解或懸〉于於水中之醫藥之喷霧作用，可使用壓縮空 122435 • 21 - 200820974 氣或超音波進行。所形成之粒子效用範圍，在其輸送至肺 臟上’係優於推進劑氣體與粉末氣溶膠。此吸入方法係適 用於嚴重氣喘之情況’且由於簡易吸入技術，故其亦適合 兒童及配合其呼吸有困難之病患。有固定裝置，及供當移 動時使用之小裝置兩者。此等當然總是大於MDI與DPI。可 使用之醫藥製劑係被限制於微生物學上安全、水性、等滲 性及pH-中性溶液或懸浮液。

喷射霧化罐-長久以來，已使用簡單裝置以分配溶液，其 中係使強力空氣流通過毛細管之開孔，溶液係被吸取經過 其間（香料霧化器原理）。在由玻璃製成之手握式霧化器（霧 化罐)中，空氣流係藉由壓縮橡膠球或藉由泵送（泵送霧化 )產生。關⑨氣溶膠療法之較為最近之固$裝置係為藉由 壓縮空氣操作之霧化罐，其能夠產生超過50%之量在最適 宜大小範圍（1-5微米）中。i缩空氣係被加速經過喷嘴，且 運送藥劑溶液經過毛細管（Bem〇砸作用），於此段時間内溶 液係被分散。位於噴嘴背後之衝擊板，係另外用以使溶液 破碎。特殊阻斷裝置係確保僅最小粒子逃逸，_而較大粒 子係流回儲器巾:且可再一次霧化。在吸入期間，大量蒸 ^㈣生’其會導致冷氣溶膠與活性物質溶液之濃縮，由 於誤發之寒冷所造成。 超音波霧化罐-壓電日鍊 + _ 曰體係猎由鬲頻率交流電激發，以產 生振動，其係經過轉銘 媒質傳送至活性物質溶液，且自其 釋出極微細液體液滴， /苟但同時將液體加熱。 根據本發明包含式】 δ物之藥劑調配物’較佳係被使 122435 -22- 200820974 :於前文所述類型之吸入器中，以產 推進劑氣溶膠。此時，吾人應再—次明確 ^:不、3 之I采丨丨+从 出則文所述 之專利文件’對其係據此作參考。 # m Λ +人同碩所述，較 /入③之進一步發展具體實施例係揭示於w〇97/膽 (多閱特別是圖6a與6b及有關聯之描述章、 士认*门 补佩不知明之可吸入氣溶膠。 於”圓柱形’及小於9至15公分長與2至4公分寬之靈巧

^寸’故此裝置可被病患在任何地方攜帶。此霧化罐係於 向壓下經過小噴嘴喷出限定體積之醫藥配方，以致能夠 生可吸入氣溶膠。 匕 較佳霧化器基本上包含上方罩殼部份、栗罩殼、喷嘴 閉鎖夾具、彈簧罩殼、彈簧及儲存容器，其特徵為、 •泵罩殼，被固定在上方罩殼部份中，且於一端帶 有喷嘴本體，具有噴嘴或噴嘴排列， • 具有閥體之中空活塞， 動力送出凸緣，其中申空本體係被固定，且其係 位於上方罩殼部份中， •位於上方罩殼部份中之閉鎖夾持機制， -彈簧罩殼，具有彈簧位於其中，其係利用旋轉軸 承可旋轉地安裝在上方罩殼部份上， _下方罩殼部份，其係以軸向被安裝至彈簧罩殼上。 具有閥體之中空活塞係相應於w〇 97/12687中所揭示之, 置。其係部份地凸出至泵罩殼之圓柱體中，且係被配置為 可在圓柱體中軸向移動。參考特別是上文所提及國際專利 122435 -23- 200820974 申明案之圖1-4-，尤其是圖3-，及說明文之有關聯部份。在 釋放彈簧時，具有閥體之中空活塞，會在其高壓端施加5 至60Mpa(約50至600巴），較佳為1〇至6〇%押（約1〇〇至6〇〇巴） 之壓力於流體上，經度量之活性物質溶液量。1〇至5〇微升 之體積為較佳，10至20微升之體積為更佳，而每次引動1〇 至15微升之體積為特佳。 ^ 閥體較佳係被裝載於中空活塞之末端，其係朝向噴嘴本 _ 體。在噴嘴本體中之喷嘴較佳係經微結構化，意即藉由顯 微工程所製成。微結構化之喷嘴本體係揭示於例如w〇 99/16530中；據此參考其内容物，尤其是圖1及有關聯之描 述。喷嘴本體包括例如兩片玻璃及/或矽，牢固地固定在一 起，其中至少一個具有一或多個微結構化通道，其係使噴 嘴入口端連揍至喷嘴出口端。於噴嘴出口端有至少一個2 至10微米味與5至15微米寬之圓形或非圓形開孔，深度較佳 為4.5至6.5微米，且長度為7至9微米。 • 若有多個噴嘴開孔，較佳為兩個，則喷嘴在喷嘴本體中 之喷霧方向可互相平行操作，或可在噴嘴開孔之方向上相 .冑於彼此傾斜。在喷嘴本體具有至少兩個纟嘴開孔於出口 端之情況中，喷霧方向可相對於彼此於角度2〇度至16〇度下 傾斜，較佳為於角度60至150度下，最佳為8〇至1〇〇D。噴嘴 開孔較佳係在10至200微米之間距下排列，更佳係在1〇至 1〇〇微米之間距下，又更佳為30至70微米。5〇微米之間距為 最佳。噴霧方向因此係會合在此噴嘴開孔之區域中。 正如已述及者，液體醫藥製劑係在進入壓力為至高6〇〇 122435 -24- 200820974 巴下，較佳為200至300巴下擊中噴嘴本體，且係經過喷嘴 開孔被霧化成可吸入氣溶膠。氣溶膠之較佳粒子大小為至 高20微米，較佳為3至1〇微米。

閉鎖夾持機制含有彈簣，較佳為圓柱形螺旋壓縮彈簧， 作為機械能之儲存體。此彈簧係作用在作為彈簧構件之動 力运出凸緣上，其移動係藉由閉鎖構件之位置測定。動力 送出凸緣之運行係精密地藉由上方止動銷與下方止動鎖限 制。彈黃較佳係、經由向上行進齒輪，例如螺旋滑動齒輪， 精由外部轉矩被拉緊，該轉矩係當上方罩殼部份相對於下 方罩设部份中之彈簧罩殼轉動時產生。於此情況中，上方 罩设部份與動力送出凸緣含有單—或多速度齒條會輪。 具有嗜合閉鎖表面之閉鎖構件係經排列，環繞動力送出 凸緣’呈環形型態。其包含例如塑膠或金屬之環，其係固 有地以輻向方式彈性地可變形。該環係經排列在垂直於霧 .化器軸心之平面上。於彈簧拉緊後，閉鎖構件之 緣之路彳…且防止彈簧釋放。閉鎖 或 t5動。引動按紐係經連接或聯結至閉鎖 :。為引動閉鎖夾持機制，引動按钮係平 97/勒中Γ 制構造之詳細說明係被描述於购 下方罩殼部份係 承，梭子之驅動器 當操作霧化器時 且涵蓋軸 方部份旋 以軸向在彈簧罩殼上方推送， 及流體之儲存容器。 ，罩殼之上方部份係相對於下 122435 -25- 200820974 轉讲下方部份係帶著彈簀罩殼與其一起。彈菁此時係被螺 方疋’月動齒輪屬縮且偏斜，而夾持機制係自動地喷合。旋轉 #乂么為360度之整數分率，例如度。在與彈簧被 緊之同0守，於上方罩殼部份♦之動力送出組件係伴隨著 移2達特疋里，中空活塞係被拉回泵罩殼中之圓柱體内部， :果疋彳于自儲存容器之一部份流體係被吸入高壓室内， 在喷嘴刚方。若需要，則含有欲被霧化流體之多個可置換

=存谷’可相繼***人霧化器巾，然後使用。錯存容器 含有根據本發明之含水氣溶膠製劑。 霧化程序係藉由溫和地壓縮引動按鈕而被引發。夾持機 制係接著打開動力送出組件之路徑。偏斜之彈菁係將活塞 推送至泵罩殼中之圓柱體内。流體係自霧化ϋ之喷嘴出 射，呈喷霧形式。 此構造之進-步細節係揭示於pCT申請案WO 97/12683盥 W0 97/20590中’對其係據此作參考。 ” 霧化器（霧化罐）之組件係由適合其功能之材料製成。霧 ^之罩设，以及_若功能允許.其他零件，較佳係由塑膠 製成’例如藉由射出成型。關於醫療應用，係使用生理μ 上可接受之材料。 f W〇9™ ^ 圖6a顯示經過霧 圖6b顯示經過霧化器 之含水氣溶膠製劑可有利地藉其被吸入 化器之縱切面，其中彈簧在張力下， 之縱切面，其中彈簧被釋放。 霧 上方罩殼部份（51)含有果罩殼(52)，在其末端上係裝載 122435 -26- 200820974 化器喷嘴用之保持器（53)。在保持器 濾器（55)。祜周a + 0a π貝瑪本體（54)與 中空活塞⑼ 機制之動力送出凸緣(56)中之 ) ’係部份地凸出至1罩殼之圓桎體中。在中空 之末端係帶有閥體⑽。中空活塞係被墊圈(π)宓封。 :上^殼部份之内部為止動銷⑽），當彈簧被_

力送出凸緣係靜止料上。位在動力送出凸緣上者為 勒（61)，當彈簧在張力下時，動力送出凸緣係靜止於 於彈菁拉緊後’閉鎖構綱係在上方罩殼部份中，、於、止動 銷（61)與載體（63)之間滑動。引動按紐㈣係連接至閉鎖 件。上方罩殼部份係終止於吹管嘴㈣上，且被可移除伴谁 性罩蓋（66)閉合。 ’'叹 具有壓縮彈簧（68)之彈簧罩殼（67)係利用按扣接合耳部 (69)與旋轉軸纟，可旋轉地裝載在i方罩殼部份上。下方罩 殼部份(70)係在彈簣罩殼上方推送。於彈簧罩殼之内部係為 欲被霧化流體（72)之可置換儲存容器㈤。儲存容器係被塞 子（73)閉合，中空活塞係經過其間凸出至儲存容器中，且浸 沒其末端至流體（活性物質溶液之供應處）中。 供機械計數器用之梭子（74)係被裝載在彈簧罩殼之外部 上。驅動小齒輪（75)係位於面向上方罩殼部份之梭子末端。 於梭子上為滑板（76)。 上述之霧化罐係適用於使根據本發明之氣溶膠製劑霧 化，以形成適合吸入之氣溶膠。 若根據本發明之調配物係使用上述方法（Respimat<巧霧 化則被逐出之質量，在吸入器所有引動之至少97%，較 122435 -27- 200820974 #為至少98%卜或多次噴煙）中’應相應於所界定之量， 其中公差範圍不超過此量之25%，較佳為观。較佳情況 是，在5與30毫克之間，更佳係在5與2〇毫t間之調配物， 係每次噴煙以所界定之質量傳輸。 根據本發明之調配物亦可使用上文所述者以外之吸入器 霧化，例如噴射流吸入器。 本發明亦關於吸入套件，其包含上述根據本發明之醫藥 製劑之一與適合使此醫藥製劑霧化之吸入器。本發明較佳 係關於吸入套件，其包含上述根據本發明之醫藥製劑之一 與上述Respimat®吸入器。 【實施方式】 下文所示調配物之實例係充作說明，而非將本發明之主 題事項限制於以實例方式所示之組合物。 實例 實例 1 : Ν-(5-{2-[1，1·二甲基-3_(4-甲基-2-酮基-4H-苯并[D][l，3]嘮 _ -1-基)-丙胺基]-1-經基·乙基}_2_經基-苯基)_甲烧確醯胺

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之個別非對 映異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 實例2:队(5-{2-[1，1-二甲基-3-(2-酮基-411-苯并网[1，3】噚畊小基)_ 丙胺基KU羥基-乙基}-2-羥基·-苯基)-甲烷磺醯胺 122435 •28- 200820974

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之（R)·與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。

實例 3 : Ν·(5-{2-[3-(4-乙基-2-酮基-4H-苯并[D][l，3】噚畊基)-ΐ，ι_ 一甲基•丙胺基】-1-經基·乙基}-2-經基苯基）-甲烧績酿胺

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之個別非對 映異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 實例4 : N-(5-{2-[3-(4,4-二甲基-2-酮基-4H-苯并[D】[l，3】噚畊小基)· 1，1_二甲基-丙胺基]_；μ羥基-乙基卜2_羥基—苯基甲烷磺醯胺

此化合物係得知自ΕΡ 43940。此項具體實施例之（R)-與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 實例5 : Ν-(2-羥基-5_{1_羥基-2-[3-(6-羥基-4,4-二曱基·2-酮基_4Η-本并[0][1，3]饮亏〃井-1-基）-ΐ，ΐ-二甲基丙胺基]-乙基卜苯基）_甲统 確酼胺

此化合物係得知自ΕΡ 43940。此項具體實施例之(R)-與（S)- 122435 -29- 200820974 對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 實例6 : N-(2-羥基_5_{1-羥基-2·【3·(6_甲氧基-4,4·二甲基-2-酮基 -4Η-苯并间【1，3】吟呼小基ΚΜ-二甲基-丙胺基]乙基}苯基)-甲 烷磺醯胺

此化合物係得知自EP 43940。此項具體實施例之（r)_與⑻_ 對掌異構物可藉由此項技藝中已知之一般方法獲得。 下文所述之合成實例係用以更詳細地說明根據本發明之 新穎化合物。但是，其係僅意欲作為程序之實例以說明本 發明’而非將其限制於後文舉例内容中所述之主題事項。 HPLC 方法（方法 a) : Symmetry Cl8 (Waters): 3.5 微米；4.6 X 150 毫米；柱溢：20°C ;梯度液：乙腈/磷酸鹽緩衝劑（pH 7) 20 : 80 : 20，在30分鐘内；流量：ΐ·〇毫升/分鐘；在220與254 毫微米下偵測。 中間產物1_7之合成 中間產物1 : 1-(3-胺基-3-甲基-丁基)-4,4_二丙基-M-二氫-苯并 [D】[l，3]噚呼-2-酮

a) 4-(2-胺基-苯基）_庚_4_醇：於30分鐘内，在〇°C下，將90 毫升（180.0毫莫耳）丙基氯化鎂（2M，在醚中）逐滴添加至7.00 宅升（54.0笔莫耳）鄰胺基苯甲酸甲酉旨在無水thf (7〇宅升）中 122435 -30· 200820974 之溶液内。將混合物於環境溫度下攪拌一小時，然後，與 1〇〇毫升3莫耳濃度氯化銨水溶液及醋酸乙酯合併。分離液 相’亚以醋酸乙酯徹底萃取水相。將合併之有機相以碳酸 氫鉀溶液與飽和氣化鈉溶液洗滌，及於硫酸鈉上脫水乾燥。 將粗產物使用於下一反應步驟，無需進一步純化。 產量：6.70 克（60%)。 b) {3-[2-(l-羥基小丙基_丁基）_苯基胺基二甲基-丙 基}-胺基甲酸第三-丁酯：將L40克（22 27毫莫耳）氰基硼氫化 鈉添加至3.10克（14.05毫莫耳）4_(2_胺基-苯基）_庚斗醇與3·6〇 克（17.88宅莫耳）（1，ΐ-二甲基酮基·丙基）·胺基曱酸第三_丁 酉曰在甲醇（40耄升）與醋酸（6毫升）中之溶液内。將混合物於 環境溫度下攪拌16小時，以酷酸乙g旨稀釋，以〇·5莫耳濃度 氫硫酸鉀溶液與飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾 燥，並在真空中蒸乾。將粗產物使用於下一反應步驟，無 需進一步純化。 產量：6.00克（定量產率）。 c) [1，1-二曱基-3·(2-酮基-4,4-二丙基-4Η-苯并[d][l，3]4 ρ井小 基）-丙基]•胺基曱酸第三-丁酯：將8.85毫升（16·81毫莫耳）光 氣溶液（20重量％ ’在曱苯中）在〇°C下慢慢逐滴添加至6 〇〇 克（15.28毫莫耳）{3-[2-(1-羥基-1-丙基-丁基）-苯基胺基]·二 甲基-丙基卜胺基甲酸第三-丁酯與5.32毫升（38.21毫莫耳）三 乙胺在無水THF (80毫升）中之溶液内。將混合物於環境溫度 下攪拌2小時，以醋酸乙酯稀釋，與冰合併，及以飽和氨水 溶液使呈鹼性。以醋酸乙酯徹底萃取水相，並將合併之有 122435 -31- 200820974 機相以飽和氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，及在 真空中蒸乾。於管柱層析（石夕膠，環己烧/醋酸乙醋=6: ^ 後，獲得產物。 產量：4·57 克（71%)。

二丙基-4Η-苯并[d][l，3]嘮畊+基）_丙基胺基甲酸第三_丁酯 在35毫升甲酸中之溶液，於環境溫度下攪拌％小時，然後 傾倒在冰上。使水相以飽和氨水溶液呈鹼性，並以醋酸乙 酯徹底萃取。將合併之有機萃液以氯化鈉溶液洗滌，於硫 酸鈉上脫水乾燥，及在真空中蒸乾。使殘留物溶於醋酸乙 酯（50毫升）中，並與醋酸乙酯中之4毫升鹽酸（飽和）合併。 蒸乾溶液，且與少量乙醇混合兩次，及在真空中蒸乾。以 一異丙基謎研製殘留物’獲得產物，為其鹽酸鹽。 產量：2.60 克（73%)。 中間產物2 ·· 1-(3-胺基-3-甲基-丁基)-4,4·二乙基_7_氟二氣 苯并[d][l，3]嘮畊-2-酮

a) 3-(2-胺基冬氟苯基戊烧-3-醇：此產物係類似中間產 物la，經由使2-胺基斗氟-苯曱酸甲酯與溴化乙基鎂，在二 氯甲烷中，於-78Ό下反應’並加熱至環境溫度而獲得。 產量·· 4.1 克（99%)。 122435 -32- 200820974 b) {3-[2-(l-乙基小羥基-丙基）-5-氟苯基胺基]·ι，μ二曱基_ 丙基}-胺基甲酸第三-丁酯：此產物係類似中間產物lb，自 3-(2-胺基-4-氟苯基）-戊烷-3-醇與（1，1-二甲基斗酮基·丙基）_胺 基甲酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠，二氯甲烷/曱醇=100 : 〇— 98 : 2)。 產量：7·70 克（99%)。 c) [3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基 4Η-苯并[d][l，3]。号。井-μ 基）-1，1-二甲基-丙基]-胺基曱酸第三-丁酯：此產物係類似中 間產物lc ’自{3-[2-(1-乙基-1-經基-丙基）_5_氟苯基胺基]巧上二 曱基-丙基}-胺基曱酸第三-丁 @旨開始而獲得。 產量：4.20 克（51%)。 d) K3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4_二乙基-7-氟基_1，4_二氫-苯 并[d][l，3p号畊-2-酮：此產物係類似中間產物ld，自[3-(4,4-二 乙基-7-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]噚畊-1-基二曱基_丙 基]-胺基甲酸第三•丁酯開始而製成，為自由態鹼。 產量·· 2.90 克（96%); ESI-MS: [M+H]+= 309. 中間產物3 : 1-(3-胺基_3_甲基·丁基螺（環丙基 并噚畊）_2’_酮

a) μ(2-二苄基胺基-苯基）·環丙醇：將2.45毫升（8.4毫莫 耳）四異丙氧化鈦於環境溫度下，慢慢逐滴添加至18·5克 (55.8宅莫耳）2-二苄基胺基-苯甲酸甲酯在15〇毫升THF中之 溶液内。於一小時攪拌後，添加4〇·9毫升（122·7毫莫耳）溴化 122435 -33 - 200820974 乙基鎂（3M，在***中）。將混合物攪拌一小時，添加另外 之4毫升3莫耳濃度溴化乙基鎂溶液，並將混合物攪拌2小 時。將反應混合物與飽和氯化銨溶液合併，且以醋酸乙酯 萃取。將水相與1莫耳濃度鹽酸合併，直到獲得透明溶液為 止，及以醋酸乙酯萃取。將合併之有機相以碳酸氫鈉溶液 與氯化鈉溶液洗滌，於硫酸鈉上脫水乾燥，並蒸乾。使殘 留物藉層析純化（己烷/醋酸乙酯=2〇 : 。 產量：10.0 克（54%)。 b) Η2·胺基-苯基）-環丙醇··使9.90克（30·1毫莫耳）1-(2_二 苄基胺基-苯基）-環丙醇溶於70毫升甲醇中，並於丨克鈀/炭 (10%)存在下，在3巴氫壓力下氫化。將觸媒藉由抽氣過濾 移除，蒸乾濾液，及使殘留物藉層析純化（矽膠；環己烷/ 醋酸乙酯=5 : 1)。 產量：1·8〇 克（40%)。 c) {3·[2-(1-羥基-環丙基）-苯基胺基]—ιμ二甲基_丙基l胺 基甲酸第三-丁酯：類似關於中間產物lb所述之方法，製自 1·77克（11.86宅莫耳）1-(2•胺基-苯基）_環丙醇與315克（15 66毫 莫耳）（1，1-二甲基-3-酮基-丙基）_胺基曱酸第三_丁酯。使所獲 得之粗產物藉管柱層析純化（石夕膠，環己烧/醋酸乙酯4: j)。 產量：2.60克。 d) {U-二甲基-3·[螺（環丙基苯并嘮畊）·2Τ·酮基 -1-基]_丙基}-胺基甲酸第三_丁酯：產物係類似中間產物lc， 自2·60克（7.74毫莫耳）{3-[2-(l-羥基-環丙基）_苯基胺基]_ι，ι_二 甲基-丙基卜胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得。此處之差異是 122435 -34- 200820974 未藉管柱層析純化。 產量：2.60克。 e) 1-(3-胺基各甲基-丁基）_螺（環丙基苯并崎 哨1 )U同：類似關於中間物id所述之方法，經由使3· 1〇克（8 60 耄莫耳）{1，1-二甲基·3-{螺（環丙基-ΜβΗΑΓ·»苯并ϊτ号p井）_2，酮 基-1-基]-丙基}-胺基甲酸第三-丁酯與30毫升甲酸反應而獲 得。

產量：2.10 克（94%)。 中間產物4 · 1-(3-胺基甲基-丁基)_4,4_二乙基-I，4·二氫_苯并 间[1，3]噚啩-2-酮

a) >(2-胺基-苯基）-戊燒-3-醇：將100毫升在乙_中之3莫 耳濃度漠化乙基鎮溶液，在-40°C下，逐滴添加至7.77毫升（60 4;莫耳）2-胺基-甲基苯甲酸在130毫升THF中之溶液内。將 混合物攪拌過夜，並加熱至環境溫度，與飽和氯化銨溶液 合併，以1莫耳濃度鹽酸酸化，及以醋酸乙酯萃取。將合併 之有機相以水萃取，於硫酸鈉上脫水乾燥，並蒸乾。使粗 產物進一步直接反應。 產量：10.9克；質量光譜：[M+H]+= 180. b) {3-[2-(l-乙基-1-經基-丙基）_苯基胺基]_ι，ι·二甲基-丙 基胺基甲酸第三-丁酯··將3·16克（47.7毫莫耳）氰基硼氫化 鋼於環境溫度下，添加至18毫升曱醇中之5.70克（31·8毫莫 122435 -35· 200820974 耳）3-(2-胺基-苯基）-戊烷-3-醇與2.63毫升（47·7毫莫耳）醋酸 内。然後，慢慢逐滴添加7.04克（35毫莫耳）（u_二甲基各酉同 基-丙基）-胺基曱酸第三-丁醋在18毫升甲醇中之溶液。在添 加已結束後’將混合物授摔四小時，與1莫耳濃度鹽酸合併 (氣體發展）’接著以氨水溶液使呈鹼性。將其以醋酸乙酉旨 萃取’並以氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，於硫酸鈉上脫 水乾燥，及去除溶劑。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，二 氯甲烷/甲醇梯度液，具有0.1〇/〇氨）。 產量：4·25 克（37%);質量光譜：[M+H]+= 365. c) [3-(4,4-二乙基-2-酮基-4H_苯并[d][l，3]吟畊 +基 >U_二甲 基-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯：將2.91克（9.6毫莫耳）三光氣， 在〇至5X：下，添加至3.50克（9·6毫莫耳）{3_[2·(1_乙基小羥基· 丙基）-苯基胺基]-1J-二甲基_丙基卜胺基甲酸第三_丁酯與 3·37毫升（24毫莫耳）三乙胺在35毫升THF中之溶液内。使混 合物於環境溫度下留置過夜，並攪拌，且將所形成之沉澱 物抽氣過濾。蒸乾濾液，及使殘留之粗產物進一步直接反 應。 產ϊ : 3.33克；質量光譜：[M+H]+= 391 d) 1 (3_胺基_3·曱基-丁基)-4,4-二乙基-1，4-二氫-苯并问[1，3] 咢井2 _ •將25耄升三氟醋酸逐滴添加至3·2〇克[3_(4,4_二乙 f ^酮基-4Η-苯并[d][1，3]呤畊小基）_u_二甲基_丙基]_胺基曱 酸第三丁酯（約75%)在25毫升二氣甲烷中之溶液内，同時 =冰冷冷卻。將混合物於環境溫度下攪拌2小時，蒸餾出溶 劑，並將峻殘留物經由與甲苯重複共蒸餾而被脫除。為釋 122435 -36 - 200820974 出自由態鹼，故將殘留物與1莫耳濃度氫氧化鈉溶液合併， 並以醋酸乙酯萃取。使有機相於硫酸鈉上脫水乾燥，及蒸 乾。使自由態驗溶於8毫升甲醇中，並與含醚鹽酸合併。將 其擾拌過夜’且將所形成之沉殿物抽氣過濾，並以***洗 滌。 產量：2·15克（鹽酸鹽）；質量光譜：[m+H]+= 291. 中間產物5 : 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-螺（環己烧_1，4，-211-3，，1，-苯 并噚畊）-2’-酮

a) 硝基-苯基）-環己醇：將40.16毫升（80.32毫莫耳）氯 化苯基鎂（2M，在THF中）在-50°C及氮氣下，逐滴添加至2〇.〇 克（80.32毫莫耳）2-瑣基-鐵苯在150毫升THF中之溶液内。於 攪拌15分鐘後，迅速添加9.98毫升（96.30毫莫耳）環己酮。將 反應混合物加熱至環境溫度，攪拌兩小時，並與氯化銨溶 液合併。分離出水相，且以醋酸乙酯徹底萃取。以氯化納 溶液洗滌合併之有機相，於硫酸鈉上脫水乾燥，及蒸乾。 管柱層析（矽膠，己烷/醋酸乙酯=20 : 1)，獲得產物。 產量：5.20克（29%) ; Rf= 0·26 (矽膠，己烷/醋酸乙酯叫〇 : ; ESI-MS ： [M+H-H20]+= 204. b) 1-(2-胺基-苯基環己醇··使70毫升乙醇中之5 20克 (16_45毫莫耳）1-(2-硝基_苯基)-環己醇於阮尼鎳存在下，在環 境溫度及3巴氫壓力下氫化4小時。經過矽藻土濾出觸媒， 122435 -37- 200820974 並在真空中蒸乾滤液。使殘留物自己烧沉澱。 產量：1.53克（49%) ; Rf= 0·38 (石夕膠，己烧/酷酸乙酷=4 : 1); ESI-MS ： [Μ+Η-Η2〇Γ= 174. c) {3-[2-(1-羥基-環己基）-苯基胺基]—lj-二甲基·丙基卜胺 基曱酸第三-丁酯：化合物係類似中間產物lb，得自^仏胺 基-苯基）-環己醇與（1，μ二甲基各酮基·丙基）_胺基曱酸第三_ 丁酯。管柱層析（矽膝，己烧/醋酸乙酯=7 : 1)，獲得產物。 產量· 2.65克（66%); Rf= 0·50 (石夕膠，己烧/ g皆酸乙酉旨=：4 : 1)。 W d) {U·二甲基-3-[螺（環己烷·1，4，-2Η-3，，Γ-苯并呤嗜）-2，-酮基 -1-基]-丙基}-胺基曱酸第三-丁醋：類似中間產物lc，製自 {3-[2-(1-經基·環己基）-苯基胺基]-1，1-二甲基-丙基}-胺基曱酸 第三-丁酯。 產量·· 2.60克（92%) ; Rf= 0.38 (矽膠，己烷/醋酸乙酯4 : 1)。 e) 1-(3-胺基-3-曱基·丁基）_螺（環己烷-l，2H-3f，r苯并噚 畊）-2’-酮：類似中間產物Id，製自[1，1_二甲基-3-(螺（環己烷 0 苯并吟嗜）-2’-酮基小基丙基]-胺基甲酸第三-丁 商旨。 產量：1.80克（92%); Rf=0.10 (矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨= 95: 5 ： 0.5) ； ESI-MS ： [M+H]+= 303. 中間產物6 : 1-(3•胺基-3·甲基-丁基）_4,4-二乙基各甲氧基-1，本 二氫-苯并丨d][l，3】噚畊_2-酮

122435 -38 - 200820974 a) 3-(2-胺基-3-甲氧基-苯基）_戊烧-3_醇：產物係類似中間 產物la，經由使2-胺基-3-曱氧基-苯甲酸甲酯與溴化乙基鎭， 在二氯曱烷中，於-78°C —室溫下反應而獲得。 產量：5·20 克（92%); HPLC-MS : 12.85 分鐘（方法 A); ESI-MS : [Μ+Η]+= 210. b) {3-[2-(l-乙基-1-經基-丙基）-6-甲氧基-苯基胺基]-1，1_二 甲基-丙基}-胺基曱酸第三_丁酯：此產物係類似中間產物 lb ’自3-(2-胺基-3-曱氧基-苯基）_戊烧—3·醇與（1，1-二曱基各ϊ同 基-丙基）-胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管柱 層析純化（砍膠’ ί哀己烧/醋酸乙醋=4 : 1)。 產量：4.60 克（47%)。 c) l>(4,4-二乙基甲氧基_2_酮基-4H-苯并[d][l，3]嘮畊-1-基）4，1-二曱基·丙基]-胺基甲酸第三-丁酯：此產物係類似中 間產物lc，自{3-[2-(1-乙基4·羥基-丙基）-6-曱氧基·苯基胺 基]-U-二甲基-丙基胺基甲酸第三-丁顧開始而獲得。 產量：4·60 克（94%)。 d) Η3·胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基各曱氧基_1，冬二氫— 笨并[d][l，3]吟畊-2-酮：此產物係類似中間產物ld，自[3_(4,4-一乙基各甲氧基-2-酮基-4H_苯并[d][l，3]崎脅-1-基二甲基· 丙基]-胺基甲酸第三-丁酯開始而獲得，為自由態鹼。 產量：3.00 克（93%) ; ESI-MS : [M+H]+= 321· 中間產物7 : 1-(3-胺基-3-甲基-丁基>4,4-二乙基各氟二氫_ 笨并【|!】[1，3】啐畊-2-酮 122435 -39- 200820974

a) M2·胺基-5-說苯基）-戊烧-3-醇：類似中間產物la，窜 自2-胺基-5-氟-苯甲酸甲酯與溴化乙基鎂。使所得之產物藉 層析純化（矽膠，環己烷/醋酸乙酯=8 ·· 1)。 產量：6.00 克（74%)。 b) {3-[2-(l-乙基-1-羥基-丙基）-4-氟苯基胺基H山二甲基_ 丙基}-胺基甲酸第三-丁酯··此產物係類似中間產物lb，自 3-(2-胺基-5-氟苯基）-戊烷-3-醇與（1，1-二甲基各酮基-丙基）·胺 基曱酸第三-丁酯開始而獲得。使粗產物藉管柱層析純化 (矽膠，己烷/醋酸乙酯=6 : 2 : 1)。 產量：4.50 克（41%)。 c) [3-(4,4-二乙基-6-1 基-2_ 酮基-4H-苯并[d][i，3] p号 p井-1-基二曱基-丙基]•胺基甲酸第三-丁醋：類似中間產物lc， 製自{3-[2-(l-乙基-1-·基-丙基）-4-氣苯基胺基]二甲基_丙 基}-胺基甲酸第三-丁酯。此處之差異是未藉管柱層析純化。 產量：4.8克。 d) 1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4_二乙基-6·氟基-i，4-二氫-苯 并[d][l，3]噚啡-2-酮：標的化合物係類似中間產物ld，以自由 悲驗製自[3-(4,4-二乙基-6-貌基-2-S同基-4H-苯并[d][l，3]4命-1-基）·1，1-二甲基-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯。 產量：3.00 克（99%)。 實例 7 : Ν-(5-{2-【1，1·二甲基-3_(2-酮基-4,4-二丙基-4Η-苯并[d]【l，3] 122435 -40- 200820974 噚畊-1-基)-丙胺基】_1-羥基-乙基卜2-羥基_苯基分甲烷磺醯胺

a) N-(2-苄氧基-5-{2-[1，1-二曱基-3-(2-酮基-4,4-二丙基-4H-苯 并隨1，3]呤啡小基）-丙胺基]]經基-乙基}·苯基）·甲烷磺醯 胺：將86微升（0.619毫莫耳）三乙胺於環境溫度及氮大氣下， 添加至200毫克（0.564毫莫耳）ι_(3·胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二丙 基-1，4·二氫-苯并[d][l，3]嘮畊-2-酮鹽酸鹽在5毫升THF中之溶 液内。將混合物攪拌30分鐘，添加218毫克（0.575毫莫耳）N-[2-芊氧基-5-(2-乙氧基-2-羥基•乙醯基）-苯基]-甲烷磺醯胺，並將 混合物於環境溫度下再攪拌2小時。使混合物冷卻至1〇〇c， 與51笔克（2·34宅莫耳）硼氫化鐘合併，加熱至環境溫度，並 攪拌一小時。使其再一次冷卻至10它，且以15毫升水與2〇 毫升二氯曱烷稀釋。分離出水相，並以二氯甲烷萃取。使 合併之使有機相於硫酸鈉上乾燥，及在真空中蒸乾。使殘 留物溶於8毫升醋酸乙酯中，並藉由添加醋酸乙酯中之飽和 鹽酸酸化至pH 2，濾出所形成之沉澱物，以醋酸乙酯洗滌， 及蒸乾。 產量·· 260毫克（67%，鹽酸鹽），HPLC: Rt=19.8分鐘（方法A)。 b) 二甲基·3-(2·酮基 _4,4·二丙基-4H-苯并[d][l，3] ’啡-1-基）-丙胺基]-1-經基·乙基}_2_經基-苯基）-甲烧磺酸胺： 使8毫升曱醇中之260毫克（0·386毫莫耳）N-(2_苄氧基_5_{2_[u_ 122435 •41- 200820974 二甲基-3♦酮基♦二丙基I苯并刚射味小基丙胺 基]-1-搜基-乙基卜苯基)-曱院石黃酿胺鹽酸鹽，於％毫克把/炭 (10/〇)存在下’在¥ ^溫度下氫化。經過石夕藻土濾出觸媒， 亚以甲醇洗滌。在真空中蒸乾據液，且將殘留物在乙鍵中 攪拌。 產量：120毫克（53%，鹽酸鹽）；質量光譜：[m+h]+= 548; ' Rt= 14.7分鐘（方法A)。 此項具體實施例之(R)-與⑻-對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。此項具體實施例之（R)_對掌異構 物’根據本發明係具有特別重要性。 實例8 · Ν·[5·(2_{1，1_二甲基•【螺（環己烷，苯并崎 畊）-2’-酮基小基]-丙胺基羥基-乙基)_2_羥基_苯基】_甲烷續 醢胺

a) N-[2-+ 氧基-5-(2-{3-[螺（環己烷-苯并噚畊）_2，_ 酮基-1-基]-U-二曱基-丙胺基}_1_羥基-乙基 >苯基]_甲烷磺醯 胺：類似關於實例7a所述之程序，製自250毫克（〇·66毫莫耳) Ν-[2-芊氧基-5-(2-乙氧基-2-羥基-乙醯基）_苯基]_甲烷磺醯胺與 20G宅克（0.66晕莫耳）1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-螺（環己烧 -1，UH-3’，1’-苯并4 _ )-2’-酮。此處之差異是以其鹽酸鹽獲得 之產物亦藉層析純化（矽膠，二氯甲烷/甲醇=50 ·· 1)。 產量·· 190 毫克（46%)，HPLC : Rt= 17.8 分鐘（方法 A)。 122435 -42- 200820974 b) Ν-[5-(2-{1，1-二甲基-3_[螺（環己烷-1，4，·2Η-3，，1，-苯并崎 _ )-2’-酮基-1-基]-丙胺基}-l-經基-乙基）_2_經基-苯基]_甲烧磺 醯胺：使190毫克（0.31毫莫耳）Ν-[2·苄氧基-5-(2-{3-[螺（環己烧 -1，4’-2Η-3’，Γ-苯并噚畊）-2’·酮基-1-基]-ΐ，ΐ-二甲基-丙胺基卜^經 基-乙基）-本基]-曱烧績g蓝胺類似實例7b被氫化。於分離觸媒 後’使濾液去除溶劑’與8毫升酷酸乙ί旨合併，並藉由添加 醋酸乙醋中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，且將殘留物 在***中攪拌，及過濾。 產量：40毫克（23%，鹽酸鹽）；質量光譜：[M+Hf = 532; HpLC : Rt= 11.8分鐘（方法A)。 此項具體實施例之（R)-與⑻-對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之（R)-對掌異構物。 實例9 : 甲基各【螺（環丙基苯并噚 畊酮基小基]_丙胺基}小羥基_乙基）-2-羥基-苯基]-甲烷磺 醯胺

a) N_[2·苄氧基-5-(2·{3-[螺（環丙基 4,4，-211-3,51，-苯并呤啡）_2，· 酉同基-1-基；Μ，1-二甲基_丙胺基}4_經基乙基）_苯基]_甲烷磺醯 胺·使292毫克（0.77毫莫耳）Ν-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基_2_羥基· 乙醯基）·苯基 > 曱烷磺醯胺與200毫克（0.77毫莫耳）μ(3_胺基 -3-甲基_丁基>•螺（環丙基，-苯并噚畊#酮反應，並 122435 -43- 200820974 類似實例7a處理。將粗產物與8毫升醋酸乙酯合併，且以醋 酸乙酯中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，及將殘留物在 ***中攪拌。

產量·· 400毫克（84%，鹽酸鹽），hplc :心二15·2分鐘（方法A) p b) Ν_[5·(2-{1，1-二曱基 _3_[螺（環丙基山4，_2Η-3，，Γ-苯并嘮 啡>2’-酮基基]-丙胺基η-經基_乙基）_2_經基_苯基卜甲烷磺 醯胺：產物係類似實例比，製自4〇〇毫克（〇·65毫莫耳）Ν-[2-卞氧基-5-(2-{3-[螺（環丙基_ι，4’-2Η-3，，Γ-苯并呤畊）-2，-酮基-1- 基]-1，1_二甲基-丙胺基卜μ羥基_乙基）_苯基]-曱烷磺醯胺鹽酸 鹽〇 產ΐ · 230耄克（67%，鹽酸鹽）;質量光譜：[M+t矿=49〇;: Rt= 8.9分鐘（方法A)。 此項具體實施例之(R>與⑻-對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之（R)-對掌異構物。

實例10: Ν-(5_{2-[3·(4,4-二乙基-2-酮基_4Η_苯并丨d】[13】噚畊4基)_ 1，1_一甲基-丙胺基】_1β羥基_乙基}_2_羥基_苯基)_甲烷磺醢胺：

使仍毫克（1毫莫耳）Ν_[2々氧基邮乙氧基巧里基·乙酿 基> 苯基l·甲烷磺醯胺與290毫克（1毫莫耳）丨_(3_胺基各甲基· 丁基>4,4-二乙基·Μ·二氫·苯并剛辦H酮懸浮於5毫升 乙醇中’並加熱至7Gt。將所形成之溶液在7叱下一小 122435 -44- 200820974 時’然後冷卻至環境溫度。⑤添加113€克(3毫莫耳）爛氯 化鈉後，將混合物於環境溫度下攪拌3小時，與〇7毫升飽 和碳酸鉀溶液合併，並再攪拌3〇分鐘。使此混合物經過氧 化鋁（鹼性）過濾，以二氯甲烷/曱醇（15: 1}重複洗滌，及蒸 乾。使如此獲得之粗產物藉層析純化（二氣甲烷，具有 甲醇/氨9· 1)。使如此獲得之爷基醚溶於毫升甲醇中， 並在1巴氫壓力下，以鈀/炭作為觸媒進行氫化。接著，將 觸媒濾出，且蒸乾濾液。 產量：338毫克（65%，歷經2個步驟）；質量光譜：[m+h]+=52〇 此項具體實施例之（R)-與（S)-對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之(R)-對掌異構物。（r)-N-(5-{2_[3-(4,4-二乙基 -2-酮基-4H-苯并[d][l，3]哼畊-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]小羥基 乙基}-2-經基-苯基）-甲烧磺醯胺鹽酸鹽（與丙酮之分子共結 晶）之旋轉角度為-28.80(c = 1%，在曱醇中，於2〇°c下）。 實例 11 : N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6_ 氟基-2,基-4H-苯并[d][l，3]吟 p井-1-基）_1，1_二曱基-丙胺基]-1·經基-乙基經基-苯基）_甲燒 磺醯胺

a) N-(2-爷氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟基-2-酮基-4H-苯并 [d][l，3]喝畊-1-基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基卜苯基 >甲 炫石黃胺：使246毫克（〇_65毫莫耳）N-[2-爷氧基-5-(2-乙氧基-2- 122435 -45- 200820974 羥基-乙醯基）-苯基]-甲烷磺醯胺與200毫克（〇·65毫莫耳）丨_(3_ 胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基各氟-1，4-二氫-苯并[D][l，3]啰啡 -2-酮類似實例7a反應。一項差異為其鹽酸鹽之製備係被省 略。替代地，使自由態鹼藉層析純化（逆相，乙腈/水梯度 液，具有0.1%三氟醋酸）。 產量：180毫克（三氟醋酸鹽），HPLC: Rt=17.4分鐘（方法A)。 b) N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6_氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]4 喷 -1_基）-1，1-二甲基-丙胺基]-1-羥基·乙基卜2-羥基-苯基 >甲烷磺 醯胺：使9毫升甲醇中之175毫克_N-(2-苄氧基-5_{2·[3_(4,4-二乙 基各氟基-2-酮基-4Η-苯并[d][l，3]嘮畊小基二甲基-丙胺 基]-1-經基-乙基卜苯基）-曱烷磺醯胺三氟醋酸鹽，於40毫克 阮尼鎳存在下，在環境溫度及3巴氫壓力下氫化。濾出觸媒， 並使濾液去除溶劑。 產量·· 131毫克（三氟醋酸鹽）；質量光譜法：[M+H]+= 538. 此項具體實施例之（R>與（S>對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之（R)·對掌異構物。 實例12 : N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7·氟基-2-酮基-4H-苯并剛1，3]噚 P井-1-基)-1，1_二甲基·丙胺基]-1·經基_乙基卜經基-苯基)_甲烷 續醯胺

122435 46- 200820974 a) N-(2-苹氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟基_2_酮基_4H_苯并 [d][l,3]’ π井-1-基）-1，1-一甲基-丙胺基]-1-輕基-乙基卜苯其）_甲 烷磺醯胺：使2私毫克（0·65毫莫耳）Ν-Ρ4氧基冰&乙氧基_2_ 羥基-乙醯基)-苯基]-甲烷磺醯胺與200毫克（0·65毫莫耳）μ(3_ 月女基-3-甲基-丁基）-4,4-一乙基-7-|L基-1，4_二氫·苯并[d][i，3]p号 哺-2-酮反應，並類似實例7a處理。一項差異為其鹽酸鹽之 產生係被省略，並使自由態鹼藉層析純化（逆相，乙腈/水 梯度液，具有0.1%三氟醋酸）。 產量：220毫克（三氟醋酸鹽），HPLC: Rt=17/7分鐘（方法A)。 b) N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3p号啡 小基）-1，1-一甲基•丙胺基]-1-¾基-乙基卜2_經基-苯基）_甲烧石黃 醯胺：類似實例11b，製自21〇毫克怵(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二 乙基-7-氟基-2-酮基-4H-苯并[d][l，3]崎畊小基）-1，1_二甲基-丙胺 基]-1-經基·乙基卜苯基）·曱烧續醯胺三氟醋酸鹽。 產量：154毫克（三氟醋酸鹽）；質量光譜法：[M+H]+= 538. 此項具體實施例之（R)-與（S>對掌異構物可藉由此項技藝 中已知之一般方法獲得。特別重要性係附加至根據本發明 此項具體實施例之（R)-對掌異構物。 實例13 : Ν-(5_{2-[3·(4,4-二乙基各甲氧基：酮基_4Η·苯并间[1，3] 哼畊小基)-1，1_二甲基-丙胺基】-1名基-乙基}_2_經基-笨基 >甲 烷磺醢胺

122435 -47- 200820974 a) N_(2-芊氧基-5-{2-[3-(4,4_二乙基-8-甲氧基_2-酮基-4H_苯 并[d][l，3]崎畊-1_基二甲基-丙胺基]經基-乙基卜苯基）_ 甲烧續醯胺：類似實例7a，使237毫克（0.625毫莫耳）N-[2-字 氧基-5-(2-乙氧基-2-經基-乙酸基）-苯基]_甲烧石黃酸胺與2⑻毫 克（0.624 t莫耳）1-(3-胺基-3-甲基-丁基）-4,4-二乙基-8-甲氧基

1’4-一氲-本并[d][l，3pf _ -2-酮反應。使粗產物溶於錯酸乙醋 中’並以醋酸乙酯中之鹽酸酸化至pH 2。蒸餾出溶劑，且 將殘留物在***中攪拌。然後，使如此獲得之鹽酸鹽（33〇 毫克）藉層析進一步純化。 產量：90毫克（三氟醋酸鹽），HpLC : Rt= 17 6分鐘（方法A)。 b) >1-(5-{2-[3-(4,4-二乙基各甲氧基-2-酮基-4H-苯并[d][i，3]p号 7小基二甲基-丙胺基]小經基·乙基}·2_羥基_苯基）·甲烷 石只醯胺：使80毫克（0.118毫莫耳）Ν-(2•苄氧基_5_{2_[3_(4,4_二乙 基也甲氧基冬酮基-4Η-苯并[d][l，3]咩畊小基）_U•二甲基_丙胺 f 羥基-乙基}-苯基）_甲烷磺醯胺三氟醋酸鹽類似實例 見化。產量：70毫克（三氟醋酸鹽）；質量光譜法：[_]+n 此項具體實施例之(R)·與（s)_對掌異構物可 ^知之—般方_。特別重要性係附加至根據本^ 項具體實施例之(R)-對掌異構物。 調配物實例 實例4.1 莩異構物之調 注射用水中含 下表顯示根據本發明實例4化合物之R_對 物實例：100毫升藥劑調配物係在純水或 有： 122435 •48· 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化爷烧氧錄 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6、 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例4.2 下表顯示實例4化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (Γ-HCl) (毫克） 氯化苄 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 -49- 200820974 10 10 - 100 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例4.3 下表顯示實例4化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將PH 調整至4，係含有： 乙底酸·一納以乙醇/ 水合物水混合物 (毫克） （％ V/V) 補足至 100毫升

13 實例5.1 下表顯示實例5化合物之&•對掌異構物之根據本 配物之實例：職升藥劑調配物係在純水或注射二 有· Τ δ 實例 1 (i’-HCl)氯化 (毫克）氧銨（毫克）（毫克） 122435 50- 200820974

實例 1 (Γ-HCl) (毫克） 氯化苄烷氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉二 水合物（毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例5.2 下表顯示實例5化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例·· 100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化爷 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - 4 90/10 9 100 - - 垂 3 90/10 10 10 - 100 - 4 95/5 122435 -51 - 200820974 11 2.5 - - 3 一----η 12 0.5 - - 3 13 10 - 50 - 3 100/0 -—^ 實例5.3 調整至4，係含有： 下表顯示實例5化合物之R_對掌異構物之根據本發明調 配物之實例· 1〇〇耄升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將pH 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氣化爷燒 氧銨（毫克） BHT (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 - 10 50/50 3 1.0 5 - - 70/30 4 100 - - 5 70/30 5 10 - - 5 70/30 6 1.0 - 50 - 90/10 7 0.5 - 輸 - 90/10 8 1000 - - - 90/10 9 100 - - - 90/10 10 10 - 100 - 95/5 11 2.5 - - - 95/5 12 0.5 - - - 95/5 13 10 - 50 - 100/0 實例6.1 下表顯示實例6化合物之R_對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：1〇〇毫升藥劑調配物係在純水或注射用水中含 有： 122435 -52- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化爷烧氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例6.2 下表顯示實例6化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化苄 烧氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 -53 - 200820974

下表顯示實例6化合物之R_#+堂昱M % u , μ 對羊呉構物之根據本發明調 配物之實例：1〇〇毫升藥劑掣

求W衣劑，兵中已使用1M HC1將pH

，含係有

下表顯示實例7化合物之尺 配物之實例：100毫升筚十…構物之根據本發明調 有： 升鐵配物係在純水或注射用水中含 122435 54- 200820974

實例 1 (1、HC1) (毫克） 氯化苄烷氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 -- 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例7.2 下表顯示實例7化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化芊 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2彳 70/30 6 1.0 - 50 爹 3 90/10 7 0.5 - 腾 - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 •55- 200820974 10 10 - 100 - 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例7.3

下表顯示實例7化合物之R_對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用1M Ηα將pH 調整至4，係含有·· 實例 1 (Γ-HCl) (毫克） 氯化苄烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 - 10 50/50 3 1.0 5 - - 70/30 4 100 - - 5 70/30 5 10 - - 5 70/30 6 1.0 - 50 90/10 7 0.5 - - - 90/10 8 1000 - - - 90/10 9 100 - - - 90/10 10 10 - 100 - 95/5— 11 2.5 - - 垂 95/5 12 0.5 - - - 95/5 — 13 10 - 50 - 100/0 -------- 實例8.1 下表顯不實例8化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：1〇〇毫升藥劑調配物係在純水或注射用水中含 有： 122435 -56- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化芊烷氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 一 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例8.2 下表顯示實例8化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (Γ-HCl) (毫克） 氯化辛 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克) 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 -57- 200820974 10 10 - 100 _ 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 聽 - - 3 95/5 13 10 1 - 50 3 — 100/0 實例8.3

下表顯示實例8化合物之R_對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：1〇〇毫升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將pH

調整至4，係含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化苄烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸二納 二水合物 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 - 10 50/50 3 1 1.0 5 - 70/30 4^ 100 - - 5 70/30 ~ 5 10 - 藝 5 70/30 6 1.0 - 50 - 9〇Tl〇~ 7 0.5 * - - 90/10 8 1000 - - ---—.~ _9〇η〇^ 9 100 - - 90/10 10 10 - 100 --. 95/5 11 2.5 - - ------------ "^----- 95/5 12 0.5 - - ----— 95/5 13 10 - 50 " ----- --- 100/0 ----- 實例9·1 下表顯示實例9化合物之R_對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑調配物係在純水或注射用水中含 有· 122435 -58- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氣化芊烷氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例9·2 下表顯示實例9化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (Γ-HCl) (毫克） 氣化芊 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 -59- 200820974

下表顯示實例9化合物之R_對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用HC1將pH 調整至4，係含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化爷燒氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 - 10 50/50 3 1.0 5 - - 70/30 4 100 - - 5 70/30 5 10 - - 5 —70/30 6 1.0 - 50 - 90/10 7 0.5 - - - 90/10 8 1000 - - - 90/10 9 100 一 - - 90/10 10 10 - 100 - 95/5 11 2.5 - - - 95/5 12 0.5 - - 95/5 13 10 ---——_ 50 _100/0 實例10.1 10 10 - 100 - 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例9.3 下表顯示實例10化合物之1對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑調配物係在純水或注射用水中含 122435 -60 - 200820974

實例 1 (lf-HCI) (毫克） 氣化芊烷氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例1〇·2 下表顯示實例10化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (Γ-HCl) (毫克） 氣化爷 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - - 3 90/10 122435 •61 · 200820974

下表顯示實例ίο化合物之R3塞 、 Μ < K-對旱異構物之根據本發明調 配物之實例：1〇〇宅升藥劍泰 , 未^製劑，其中已使用1Μ HC1將ΡΗ 調整至4，係含有

實例11.1 _ 4、·、、穴,n K q α上〜口u m-對香田

明調 中含 野旱異構物之 配物之實例：1〇〇毫升藥劑調配物 初係在純水或 有· 122435 62- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化芊烷氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 5 3 100 - - 5 4 10 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例11.2 下表顯示實例11化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克) 氯化苄 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - 5 2 ^ 70/30 6 1.0 50 - 3 90/10 7 0.5 - - 齡 2 90/10 8 1000 - 讎 - 4 90/10 9 100 - - 3 90/10 122435 -63 - 200820974 10 10 - 100 崎 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 1 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例11.3 下表顯示實例11化合物之對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將pH 調整至4，係含有

實例12.1 下表顯示實例12化合物之㈣掌異構物 配物之實例:100毫升藥劑調配物係在純水或注射用：明： 有： 7中含 122435 64- 200820974

實例 1 (1，-HC1) (毫克) 氯化苄烷氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 - 5^ 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例12.2 下表顯示實例12化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化爷 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 - 3 90/10 7 0.5 - - 2 90/10 8 1000 - - _ 4 90/10 9 100 - - 垂 3 90/10 122435 -65- 200820974 10 10 100 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例12.3

實例13.1 下表顯示實例12化合物之R_對掌異構物之根據本發明調 配物之實例·· 100毫升藥劑製劑，其中已使用HC1將pH 調整至4，係含有 13 配實例1Γ!物之R_對掌異構物之根據本發明調 有·只歹· 100毛升藥劑調配物係在純水或注射用水中含 122435 -66 - 200820974

« 實例 1 (Γ-HCl) (毫克） 氯化苄烷氧銨 (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 1 10 10 - 3 2 1.0 15 5 3 100 - - 5 4 10 - 5 3 5 1.0 - 10 3 6 0.5 5 7 2 7 1000 5 15 .4 8 100 10 10 3 9 25 10 10 3 10 5 10 10 3 11 0.5 15 10 2 實例13.2 下表顯示實例13化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氯化苄 烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸 二鈉二 水合物 (毫克） 檸檬酸 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 3 20/80 2 10 10 - 10 3 50/50 3 1.0 5 - - 3 70/30 4 100 - - 5 5 70/30 5 10 - - 5 2 70/30 6 1.0 - 50 3 90/10 7 0.5 _ - - 2 90/10 8 1000 - - - 4 90/10 9 100 - - 3 90/10 122435 -67- 200820974

10 10 - 100 - 4 95/5 11 2.5 - - - 3 95/5 12 0.5 - - - 3 95/5 13 10 - 50 - 3 100/0 實例13·3 下表顯示實例13化合物之R-對掌異構物之根據本發明調 配物之實例：100毫升藥劑製劑，其中已使用1M HC1將pH 調整至4，係含有： 實例 1 (1，-HC1) (毫克） 氣化芊烷氧銨 (毫克） BHT (毫克） 乙底酸二鈉 二水合物 (毫克） 以乙醇/ 水混合物 (% V/V) 補足至 100毫升 1 10 10 - 10 20/80 2 10 10 10 50/50 3 1.0 5 - - 70/30 4 100 - - 5 70/30 5 10 - - 5 70/30 6 1.0 - 50 - 90/10 7 0.5 - 垂 - 90/10 8 1000 - - - 90/10 9 100 - - - 90/10 10 10 - 100 嶋 95/5 11 2.5 - - - 95/5 12 0.5 - - - 95/5 13 10 - 50 1⑽/0 122435 68-

Claims (1)

1. 200820974 十、申請專利範園： 1· 一種藥劑調配物，其含有一或多種通式i化合物作為單獨 活性物質

   MeS02NH HO 其中

   R1與R2其可為相同或不同，表示氫、鹵素、cw-院基 或一起表示-C卜6-次烷基，且 R 表示氫、齒素、0H、烷基或aCl_烧基； x 表示單-或多取代之帶負電荷陰離子， 視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合 物、外消旋物或溶劑合物形式，至少一種藥理學上可接受 之酸，視情況選用之其他藥理學上可接受之賦形劑及 2錯二劑，及水、乙醇或水與乙醇之混合物作為溶劑。 2·如請求項1之藥劑調配物，其特徵在於其含有一或多種式 1化合物，其中 R1 與 R2 R3 其可為相同或不同，表示氫、氟、氯、甲基、 乙基 '丙基、丁基，或一起表示_CH2_CH2、 -ch2 -ch2 -ch2 ^ -ch2 -ch2 -ch2 -ch2 -CH2 -ch2 -ch2 -CH2-CH2-； 表示氫、氟、氯、0H、甲基、乙基、甲氧基或 乙氧基， 為單-或多取代之帶負電荷陰離子， !22435 200820974 視情況呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合 物、外消旋物或溶劑合物形式。 3·如請求項1之藥劑調配物，其特徵在於其含有一或多種式 1化合物，其中 R1與R2 其可為相同或不同，表示氫、甲基、乙基、丙 基，或一起表示-CH2-CH2、-CH2-CH2-CH2、 •CH2 -CH2 -0¾ -CH2 或-CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -; R3 表示氫、氟、〇H、甲基或甲氧基； X 為單-或多取代之帶負電荷陰離子，選自氯根、 漠根、硫酸根、甲烷磺酸根、順丁烯二酸根、 醋酸根、苯甲酸根、檸檬酸根、柳酸根、三氟 醋酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根及琥珀酸根 之中； 視h况呈其互變異構物、對掌異構物、對掌異構物之混合 物、外消旋物或溶劑合物形式。 4.如請求頊19十 、 取3其中一項之藥劑調配物，其中藥理學上 可接又之&^係選自無機酸類，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸 ^ ^或選自有機酸類，抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、 酒石酸、順丁、膝一 & 、卹一敲、琥珀酸、反丁烯二酸、醋酸、甲酸、 丙酸、甲烷磺酸及苯磺酸。 5·如請求項1至3复中一 Ψ 項之樂劑調配物，其特徵為2.5至6.5 之pH值。 6·如睛求項1至3复 士务 产 八 項之藥劑調配物，其特徵在於其含 有氣化彡^ 122435 200820974 7. 如請求jg & _ θ、a 之樂劑調配物，其特徵在於氯化芊烷氧銨之含 里為每100毫升溶液1至％毫克。 8. 如請求jg 1 ^ 、至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於1，之含 里為每100毫升溶液約0.1至1600毫克。 9 4^ 士主托 明，項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含 有錯合劑作為其他成份。 10 士主 月；員9之藥劑調配物，其特徵在於錯合劑之含量為每 1〇0亳升溶液1至50毫克。 11 士主 j> •研求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含 有純水作為溶劑。 2·如明求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含 有純乙醇作為溶劑。 如明求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含 有良與乙醇之混合物作為溶劑。 14 'ku 士主七 •靖來項13之藥劑調配物，其特徵在於其含有水與乙醇之 此〇物作為溶劑，其中乙醇質量比之百分比量係在5與 99〇/❶乙醇間之範圍内。 月求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含 有抗氧化劑作為其他成份。 6.如明求項1至3其中一項之藥劑調配物，其特徵在於其含 有抗氧化劑作為其他成份，選自抗壞血酸、沒食子酸丙 酯、ΒΗΑ( 丁基羥甲苯醚）、ΒΗΤ( 丁基羥基甲苯)、TBHQ (第 —丁基羥基g昆）、維生素A、維生素E及母育酚之中。 17· —種藥劑調配物，其含有式1，之自由態鹼作為單獨活性物質 122435 200820974

   — Me _2nh 一…一 其中基團R】、R2及R3可具有請求項⑴中^ 情況呈其互變異構物、對掌異構物、 之:義1 物、外消旋物或溶劑合物形式， 、構物之混合 y^至>一種藥理學上 之酸，視情況選用之其他藥理學又 扭人如 η， 4牧又之賦形劑及/或 :口片7、乙醇或水與乙醇之混合物作為溶劑。 18:種如凊求項1至17其中一項之藥劑調配物製備醫藥組人 物之用途，該組合㈣m療呼吸道病苦。 ° 19·種吸入套件，其包含如請求項1至17其中-項之藥劑調 配物，與適合使此藥劑調配物霧化之吸入器。 如明求項19之吸入套件，其中吸入器為Respimat®。

   122435 200820974 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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