TW200812621A - Combination treatment for non-hematologic malignancies - Google Patents

Description

200812621 九、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領成3 發明背景 本發明關於一種供治療非血液性惡性腫瘤之方法，其 5 包含聯合投予抗-類胰島素生長因子I受器（IGF-1R)抗體與 其他治療劑，如：化學治療劑及荷爾蒙療法。 L先前技術3 類胰島素生長因子(IGF)訊息傳遞系統在許多組織的 生長及發育扮演重要的角色且調控整體生長。類胰島素生 10長因子(IGF)係一7.5kD多肽以高濃度循環於血液中且在大 部份組織中可偵測到。IGF-1刺激細胞分化及細胞增生，以 及係大部份哺乳動物細胞類型持續增生所需。這些細胞類 安包括’尤其是·人類二倍體纖維母細胞、上皮細胞、平 滑肌細胞、T淋巴細胞、神經細胞、骨髓系細胞、軟骨細胞、 15 造骨母細胞以及骨髓幹細胞。 導致受IGF-1刺激的細胞增生或細胞分化之傳導路徑 的第一步係IGF-1或IGF-2(或超越生理性濃度的胰島素）結 合至IGF-1受器。該IGF-1受器（IGF-1R)係由兩種類型的次單 元構成：一ex次單元(一 l30_135kD蛋白質係全為細胞外的且 20功能為配位子(ugand)結合）以及一 β次單元（一 95kD穿膜蛋 白質’具有穿膜與細胞質組域;)。IGF結合蛋白質（IGFBPs)， 至少部份地藉由競爭性結合IGFs及防止IGF^IGF1R^ 合’而具有生長抑制作用。！GF-1、IGF-2、IGF-1R^IGFBPs 影響許多生理性及病理性過程，諸如：發育、生長及代謝 5 200812621 調節。 該IGF-1R係初始地被合成為一單鏈前驅受器多肽，其 受下述處理：糖化、蛋白質水解性切解以及共價鍵結，而 組成一成熟的包含二個a次單元與二個β次單元之46〇kD四 5異員體。該等β次單元持有受配位子活化的酪胺酸激酶活 性。此活性涉入調控配位子作用之訊息傳遞路徑，含括：β 次單元之自體磷酸化及IGF-1R受質之填酸化。 關於IGF-1及/或IGF-1R在活體内與活體外腫瘤細胞的 維持之角色有相當多的證據。IGF-1R的位準下列癌症中係 10 提升：肺癌（Kaiser et d·，/· Cornea C/ίη. OncoZ. 119: 665-668, 1993; Moody et al., Life Sciences 52: 1161-1173, 1993; Macauley et al·，50: 2511-2517, 1990)、乳 癌（Pollack et al·，CWiar Ldi· 38: 223-230, 1987; Foekens et al., Cancer Res. 49:7002-7009, 1989; Cullen et al.9 Cancer 15 Res. 49:7002-7009, 1990; Arteaga et al., J. Clin. Invest. 84: 1418-1423, 1989)、***癌及大腸癌（Remaole-Bennet et al·， J. Clin. Endocrinol. Metab. 75:609-616, 1992; Guo et al., 102: 1101-1108, 1992)。此外，IGF-1 顯現為 人類神經膠質瘤的自體分泌（autocrine)刺激劑 20 (Sandberg-Nordqvist et al., Cancer Res. 53: 2475-2478, 1993)，而IGF-1刺激過度表現IGF-R的纖維肉瘤之生長 (Butler et al·，Cancer58:3021-27，1998)。此外，相較於 具有“低正常，，範圍IGF-1之個體，有“高正常”位準IGF-1之個 體具有增加的一般癌症危險性（Rosen et al·，7>⑼心 6 200812621 五m/ocnVu?/· 10: 136-41，1999)。有關 IGF-1/IGF-1 受器 交互作用在多種人類腫瘤扮演之角色，參見Macaulay，5r.又 Qmcer，65:311-320,1992。 目前有許多類型的抗贅生劑被使用。多烯紫杉醇 5 (docetaxel)，係一組稱為“紫杉醇(taxane)”的藥物之一者， 其係得自紫杉樹的樹幹及針葉，係第一個呈現比多路賓 (doxorubin)顯著更高的反應速率之抗癌藥劑，多路賓係一 活性很高的藥劑且廣泛地被用於轉移性乳癌的第一線治療 之化學療法中。多烯紫杉醇也是第一個化療藥物以單獨藥 10 劑即展現令晚期乳癌患者有增加的存活，相較於普遍使用 ’於此類族群之絲裂霉素C(mitomycin C)與長春鹼 (vinblastine)的組合方案。長春鹼與多烯紫杉醇之組合中疾 病惡化的時間與治療失效的時間之中位數係顯著地較長於 長春驗與絲裂霉素C之組合者，且長春驗與多浠紫杉醇之組 15合中一年存活率係顯著地更高。有關多烯紫杉醇於其他的 人類惡性腫瘤，諸如··卵巢癌、肺癌、頭頸部癌、胃癌及 胰臟癌，有希望的結果也被記載。 太平洋紫杉醇（paclitaxel)，也是一種“紫杉醇 (taxane)”，結合至微管且防止該等分子組合解體，藉此抑 20制有絲***（細胞***）。紡錘體靜止使得細胞無法***成子 細胞。太平洋紫杉醇係最有效於對抗卵巢癌與晚期乳癌。 荷爾蒙療法可以是非常有效於降低女性之荷爾蒙受器 陽性的乳癌再發危險性。它莫西芬(Tam〇xifenM^、_荷爾蒙 療法最長施行約-30年。其阻斷了***對乳癌細胞的作 200812621 用，防止該等細胞生長。它莫西芬可減少停經後婦女40-50% 之再發率，以及停經前婦女30·50%之再發率。其也降低未 又波及的***中發展新的乳癌之危險性，以及可延緩晚期 疾病之惡化。 5 近年來，芳香酶(aromatase)抑制劑已被使用為荷爾蒙 療法此*員型療法只建議用於停經後婦女之荷爾蒙受器陽 性的乳癌。其運作係藉由阻斷肌肉或脂肪組織中***製 造，此係停經後之女性主要的***來源，停經後卵巢停 止製造顯著量的***。 1〇 在美國，***癌係最普遍也是男性第二大癌症死

因。約10%的初始***癌病例呈現轉移疾病。然而，其 餘者，儘官經外科手術、射線或藥物治療，轉移也會發展， 這些轉移者最終會變成荷爾蒙療法頑抗型。化學療法使用 於何爾蒙頑抗型（非雄性素依賴型）進行性***癌（HRpc) 15中已歷經分析為效果不良且高毒性。更新的含有多烯紫杉 醇之方案已顯示存活效益優於先前緩和性方案。儘管此一 面趨勢’經:夕稀紫杉醇與潑尼松(pre(Jnis⑽幻治療的HRPC 〜者存/舌中位數係僅18·9個月；清楚地，需要更有效的 方案供治療HRPC患者。 /雖然某些現今可獲得的抗癌治療之成功、完整的反應 係不常見，且這些治療頑抗型之患者族群仍然廣大。因此， 新方案之發展，特別是能擴增或加強其他抗贊生劑的抗癌 活性者係需要的。 鑒於IGF-1與IGF-1R在癌症或其他增生疾患（當IGF-1 8 200812621 及/或IGF-1R過度表現）此類疾病之角色，針對IGF-1R的抗 體已被製造，其等阻斷IGF-1或IGF-2與IGF-1R之結合。此 等抗體係描述於，例如，國際專利申請號WO 02/053596， 在2002年7月11號公開；國際專利申請號w〇 05/016967與 5 WO 05/016970，都在2005年2月24號公開；國際專利申請號 WO 03/106621，在2003年12月24號公開；國際專利申請號 WO 04/083248，在2004年9月30號公開；國際專利申請號 WO 03/100008，在2003年12月4號公開；國際專利申請號 WO 04/087756,在2004年10月14號公開；國際專利申請號 10 WO 05/005635,在2005年1月26號公開。因為其等阻斷腫瘤 細胞存活路徑之能力，所以可望使用此等抗IGF_1R抗體來 治療病患之癌症，特別是非血液性惡性腫瘤，以獲彳寻改盖 的臨床效益，相對於單獨的標準癌症治療方案。 【發明内容】 15 發明概要 本發明係關於一種用以治療一晚期非血液性惡性腫瘤 患者之方法，該患者係需要此治療，該方法包含一步驟： 投予該患者一治療有效量的抗IGF-1R抗體。 更特定地，本發明係關於一方法，其包含如不步驟： 2〇 投予該患者一專一地結合至IGF-1R之抗體以及至少一治療 有效量的藥劑，該藥劑係選自以下所構成之組群：一烧化 劑、一葉酸拮抗劑、一定結抗劑、一胞毒性抗生素、一 鉑化合物、一紫杉醇(taxane)、一長春花鹼(Vinca alkal〇id卜 一拓樸異構酶抑制劑、一EGFR抑制劑以及一荷爾蒙療法藥 9 200812621 劑。較佳地，該抗體係專一地結合至人類IGF-1R。 本發明的一個較佳具體例中，該抗IGF-R抗體具有下述 性質··⑻對於人類IGF-1R的結合親和力係^為8乂10-9或更 少，以及(b)對人類IGF-1R與IGF-1之間的結合抑制為IC50少 ' 5 於 ΙΟΟηΜ。

Si 本發明的另一個較佳具體例中，該抗IGF-1R抗體包 含··（a) —重鏈係包含一抗體之CDR-1、CDR-2與CDR-3的胺 基酸序列，該抗體係選自以下所構成之組群·· 2.12.1、 2·13·2、2.14.3、4·9·2、4.17.3及6丄1，以及(b)—輕鏈係包 10 含一抗體之CDR-1、CDR-2與CDR-3的胺基酸序列，該抗體 係選自以下所構成之組群·· 2.12.1、2.13.2、2.14.3、4.9.2、 4·17·3及6·1·1或(c)多個序列係來自一選自以下所構成之組 群· 2·12·1、2.13.2、2.14.3、4·9·2、4.17.3及6.1.1 之抗體的 CDR序列且具有變化，該等序列係選自於守恆性變化之組 15群，其中該守恆性變化係選自於下述之組群：非極性殘基 φ 被其他非極性殘基取代、極性帶電性殘基被其他極性非帶 電性殘基取代、極性帶電性殘基被其他極性帶電性殘基取 代，以及結構上相似的殘基之取代；以及非守恆性取代， 其中該非守恆性取代係選自於下述之組群：以極性帶電性 2〇殘基取代極性非帶電性殘基以及以非極性殘基取代極性殘 ν 基、添加及刪減。 本發明也關於一種用於治療一非血液性惡性腫瘤之藥 學組成物，包含：⑻一治療有效量的專一地結合至IGIMr 之抗體，（b)至少一治療有效量的藥劑，該藥劑係選自以下 10 200812621 所構成之組群··一烷化劑、一葉酸拮抗劑、一嘧啶拮抗劑、 一胞毒性抗生素、一鉑化合物、一紫杉醇(taxane)、一長春 花鹼(vinca alkaloid)、一拓樸異構酶抑制劑、一EGFR抑制 劑以及一荷爾蒙療法藥劑，以及(c) 一藥學上可接受的載劑。 M 5圖式簡單說明 第1 A-1C圖顯示來自六種人類抗IGF-1R抗體的輕鏈可 變區域之核苷酸序列相互比對以及與生殖細胞序列之比 對。第1A圖顯示抗體2.12.1 (序列辨識編號：1)、抗體2.13.2 _ (序列辨識編號：5)、抗體2.14.3 (序列辨識編號：9)以及抗 10 體4.9.2 (序列辨識編號：13)的輕鏈可變區域(VL)之核苷酸 序列相互比對以及與生殖細胞Vk A30序列（序列辨識編 號：39)之比對。第1B圖顯示抗體4,17.3 (序列辨識編號:17) VL之核苷酸序列與生殖細胞Vk 012序列（序列辨識編號： 41)之比對。第1C圖顯示抗體6.1.1 (序列辨識編號：21) VL 15 之核苷酸序列與生殖細胞Vk A27序列（序列辨識編號：37) 之比對。該等比對亦顯示各個抗體之VL的CDR區域。第 ® 1A-1C圖的一致性序列（consensus sequence)係分別地顯示 於序列辨識編號：53-55。 第2A-2D圖顯示來自六種人類抗IGF-1R抗體的重鏈可 ， 20 變區域之核苷酸序列相互比對以及與生殖細胞序列之比 w ’ 對。第2A圖顯示抗體2.12.1 (序列辨識編號·· 3)的重鏈可變 區域(VH)之核苷酸序列與生殖細胞VH DP-35序列（序列辨 識編號：29)之比對。第2B圖顯示抗體2.14.3 (序列辨識編 號·· 11) VH之核苷酸序列與生殖細胞VIV-4/4.35序列（序列 11 200812621 辨識編號：43)之比對。第2C-1與2C-2圖顯示抗體2·13·2 (序 列辨識編號·· 7)、抗體4·9·2 (序列辨識編號·· 15)及抗體6丄1 (序列辨識編號：23) VH之核苷酸序列與生殖細胞VH DP-47 序列（序列辨識編號：31)之比對。第2D圖顯示抗體4· 17·3 (序 5 列辨識編號：19) VH之核苷酸序列與生殖細胞VHDP-71序 列（序列辨識編號：35)之比對。該等比對亦顯示各個抗體的 CDR區域。第2A-2D圖的一致性序列係分別地顯示於序列辨 識編號：56-59。 第3Α圖顯示2.13.2與2.12.1的重鏈與輕鏈之不同的區 10 域之突變數目，相較於生殖細胞序列。第3A-D圖顯示抗體 2.13.2與2.12.1的重鏈與輕鏈之序列與衍生該等抗體之生殖 細胞序列之比對。第3Β圖顯示抗體2.13.2的重鏈胺基酸序列 (序列辨識編號：45)與生殖細胞DP-47(3-23)/D6-19/JH6的胺 基酸序列（序列辨識編號· 46)之比對。第3C圖顯示抗體 15 2·13·2的輕鏈胺基酸序列（序列辨識編號·· 47)與生殖細胞 A30/Jk2的胺基酸序列（序列辨識編號·· 48)之比對。第3D圖 顯示抗體2.12.1的重鏈胺基酸序列（序列辨識編號：49)與生 殖細胞DP-35(3-ll)/D3-3/JH6的胺基酸序列（序列辨識編 號：50)之比對。第3E圖顯示抗體2.12.1的輕鏈胺基酸序列 20 (序列辨識編號：51)與生殖細胞A30/Jkl的胺基酸序列（序列 辨識編號：52)之比對。關於第3B-E圖，該等訊息序列係斜 體者，該等CDR係劃底線者，該等不變區域係粗體者，該 等架構(FR)突變係以正號(+)在該胺基酸殘基上方標出，以 及該等CDR突變係以星號在該胺基酸殘基上方標出。 12 200812621 第4圖顯示抗IGF-1R抗體2·13·2及4·9·2減少3T3-IGF-1R 腫瘤中之IGF-1R磷酸化作用的信號。 第5圖顯示抗IGF-1R抗體2.13 ·2抑制3Τ3 -IGF-1R腫瘤於 活體内之生長。 、 5 C實施方式】 、 較佳實施例之詳細說明 本發明關於非血液性惡性腫瘤之治療，包括：乳癌、 • 肺癌、腦癌、皮膚癌、卵巢癌、***癌、頭頸部癌、大 腸直腸癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、食道癌及胰臟癌，以及 10兒童的固態性腫瘤。早期與晚期(轉移性)癌症之治療都在本 發明範疇内。較佳具體例中，本發明方法係使用於治療乳 癌、***癌及非小細胞肺癌（NSCLC)。 目前有許多類型的化學治療藥劑被用來治療非血液性 惡性腫瘤，其等係適用於本發明之組合式療法。例如，燒 15 化劑係一類會烷化DNA的藥物，限制DNA股之解捲 % (uncoiling)與複製。烷化劑包括：環磷醯胺 (cyclophosphamide，CYTOXAN)、異環磷醯胺（ifosfamide， IFEX)、氮芥氫氣酸鹽（mechlorethamine hydrochloride MUSTARGEN)、塞替派(thiotepa，THIOPLEX)、鏈脲佐菌素 20 (streptozotocin，ZANOSAR)、卡氮芥(carmustine，BICNU、 w GLIADEL WAFER)、羅氮芥(lomustine，CEENU)以及達卡巴 嗉(dacarbazine，DTIC-DOME)。供用於本發明方法之一較佳 的烷化劑係環磷醯胺。 葉酸拮抗劑結合至二氫葉酸還原酶(DHFR)且干擾嘯 13 200812621 啶（胸腺嘧啶)合成。曱胺喋呤（methotrexate，MATREX、 FOLEX、TREXALL)、三曱曲沙(trimetrexate，NEUTREXIN) 及培美曲唑(pemetrexed，ARIMTA)係葉酸拮抗劑，其等適用 於本發明之方法中。除了DHFR，培美曲唑也抑制胸苷酸合 5 成酶與甘胺醯胺核苷酸甲醯基轉移酶，另外兩個涉入胸腺 嘧啶合成之葉酸依賴型酵素。 u密13定拮抗劑抑制涉入嘴咬合成之酵素。當為嘴咬類似 物，其等也藉由與正常核苷酸競爭被納入DNA分子而干擾 DNA製造。適用於本發明方法之嘧啶拮抗劑包括·· 5-氟尿 10 嘧啶(5-FU);卡西他汀(capecitabine，XELODA) ; 5，-去氧-5-氟尿苷（5’-FDUR)的前驅藥，其係在活體内被酵素轉換成 5-FU ;雷替曲塞(raltitrexed，TOMUDEX);替加氟-尿嘧啶 (tegafur-uracil，UFTORAL);以及吉西他汀（gemcitabine， GEMZAR)。 15 蒽環黴素（anthracycline)抗生素藉由嵌入DNA雙股間 抑制DNA解捲而引發一細胞毒殺作用。蒽環黴素及蒽環黴 素衍生物包括：多路賓（doxorubin)氫氯酸鹽(ADRIAMYCIN， RUBEX，DOXIL)、表路賓(epimbicin)氫氣酸鹽(ELLENCE， PHARMORUBICIN)、達諾路賓（daimorubicin，CERUBIDINE， 20 DAUNOXOME)、尼莫路賓（nemorubicin)、埃達路賓 (idarubicin)氫氣酸鹽（IDAMYCIN PFS，ZAVEDOS)以及米 托蒽醌(mitoxantrone，DHAD，NOVANTRONE)。供用於本發 明方法之一較佳的蒽環黴素包括··多路賓及表路賓。 其他胞毒性抗生素係供用作為癌症化學治療劑且適用 14 200812621 於本發明。這些包括：放線菌素D(actinomycin D， COSMEGEN)、普卡黴素(plicamycin，ΜΓΓΗΓιΑαΝ)、絲裂 霉素(mitomydn，MUTAMYCIN)，以及平陽黴素(bleomycin， BLENOXANE) °放線菌素〇係特佳的。

5 鉑化合物藉由***作用及嵌入DNA雙股間（抑制DNA 之解捲）而發揮抗贅生物作用。有用於本發明方法中之鉑化 合物包括··順鉑（cisplatin，PLATINOL)及卡鉑（carboplatin， PARAPLATIN) 〇 紫杉醇(taxane)促進微管之組合而抑制微管解體成微 10小管，藉此阻斷有絲***時細胞破解紡錘體之能力。其等 在作為單一樂劑療法以及與其他化療劑組合，已展現顯著 對抗_多固態腫瘤的活性。本發明之組合式療法之一具體 例包括：使用一或更多紫杉醇與IGF-1R抗體之組合。用以 與IGF-1R抗體組合之適合的紫杉醇包括：多烯紫杉醇 I5 (docetaxel，TAXOTERE)及太平洋紫杉醇（pacUtaxel， TAXOL)。 長春花鹼(vinca alkaloid)，相似於紫杉醇，係“紡錘體 毒樂”，作用在形成有絲***紡錘體之微管。其等藉由干擾 微管之組合，防止紡錘體被形成因而抑制有絲***。長春 20花鹼包括：長春地辛(vindesine，ELDISINE)、硫酸長春鹼 (vinblastine sulfate，ONCOVIN)以及酒石酸長春瑞濱 (vinorelbine tartrate，NAVELBINE)。供用於本發明方法之一 較佳的長春花鹼係長春瑞濱。 喜樹鹼(camptothecin)類似物透過抑制拓樸異構酶而作 15 200812621 用’拓樸異構酶係DNA複製與組裝的關鍵酵素。拓樸異構 酶I的位準在腫瘤細胞係高於正常細胞。有用於本發明方法 之吾樹驗類似物包括·依立替康（irin〇tecan，CAMPTOSAR) 以及妥迫替康（topotecan，HYCAMTIN)。依立替康係特佳 5 的。 拓樸異構酶Π之抑制劑干擾正常DNA分解、重組程序 (就如拓樸異構酶I之抑制劑之作用），且其等也干擾新複製 的染色體之分離，導致染色體斷裂突變及可能的細胞死 亡。前述討論的蒽環黴素(anthmcycline)抗生素展現拓樸異 10 構酶Π抑制活性。鬼臼毒素(p〇d〇phyllotoxin)衍生物，一種 盾葉鬼臼的萃取物其係一種抗有絲***的糖苷，也是拓樸 異構酶II抑制劑。用於本發明中之合適的鬼臼毒素衍生物包 括：依托泊苷（etoposide，VEPESID)、磷酸依托泊苦 (etoposide phosphate，ETOPOPHOS)，以及替尼泊苦 15 (teniposide，VUM0N)。依托泊苷係特佳的。 針對上皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶(TK)的抑 制作用之化合物代表一相當新類型的抗贅生藥物，其等係 有用於本發明方法。許多人類癌症表現EGFR家族的成員於 細胞表面。當一配位子結合至EGFR，其抵阻一細胞反應之 2〇 串聯，該細胞反應會導致細胞***增加與影響癌症發展與 惡化之其他方面，包括：血管新生、轉移性擴散以及抑制 細胞凋亡。EGFR-TK抑制劑可選擇性地以EGFR家族成員 (EGFR (亦稱為 HER1 或 ErbB-1)、HER2/neu (亦稱為 ErbB-2)、HER3 (亦稱為ErbB-3)或HER4 (亦稱為ErbB-4))之 16 200812621 一者為目標，或以其等之兩者或以上為目標。適用於本發 明之EGFR-ΤΚ抑制劑包括：吉非替尼(gefitinib，IRESSA)、 埃羅替尼（erlotinib，TARCEVA)、曲妥珠單抗(trastuzumab， HERCEPTIN)、盤尼圖單抗扣11忧1111111111&1)，ABX-EGF; 5 Abgenix/Amgen)、拉帕替尼（lapatinib，GlaxoSmith- Kline)、 CI-1033 (Pfizer)、GW2016(GlaxoSmithKline)、EKB-569 (Wyeth)、PKI-166(Novartis)、CP-724,714 (Pfizer*)以及 BIBX-1382 (Boeringer-Ingelheim)。其他的EGFR-ΤΚ抑制劑 係描述於美國專利公開號US 2002-0169165A1，公開於2002 10 年11月14曰。 本發明組合式療法的另一具體例包括：使用荷爾蒙療 法與IGF-1R抗體之組合’於乳癌治療中特別是抗雖激素。 某些荷爾蒙治療係與***競爭***組織中的結合位置。 這些包括檸檬酸它莫西芬(tamoxifen citrate，NOLVADEX) 15 以及氟維司群(fulvestrant，FASLODEX)。相似地，抗雄激素 阻斷睪固酮受器且因此係有用於雄激素依賴型***癌之 治療。 其他荷爾蒙治療包括芳香酶(aromatase)抑制劑。這類 的荷爾蒙劑使芳香酶失活，該酵素將雄激素轉換成雌激 20素。適用以與IGF- 1R抗體組合使用之芳香酶抑制劑的實 例，包括··阿那曲錯（anastrozole，ARIMIDEX)、雷曲錯 (letrozole，FEMARA)、依曼適達(exenleStane，AROMASIN) 以及法曲錯氫氯酸鹽（fadrozole hydrochloride)。用於本發明 方法中之特佳的芳香酶抑制劑係依曼適達。 17 200812621 v

抗體與一額外治療劑之共同投予（組合式療法）涵蓋投 予一包含該抗IGF-1R抗體與一或更多額外治療劑之藥學組 成物，以及投予二或更多分開的藥學組成物，其中一者包 含該抗IGF-1R抗體且其餘者包含該（等）額外的治療劑。並 且，雖然共同投予或組合(聯合的)療法一般地意指，該抗體 與額外的治療劑係在同一時間一起被投予，其亦涵蓋該治 療之個別的組份被同時的、接續的或分開投藥。 本發明亦涵蓋在該第-及第二組份之外有其他治療劑 之投予，同時地或接續地投與這些組份之一者或更多。此 10等治療劑包括：鎮痛齊j、癌症疫苗、抗Α管劑、抗增生劑 及止吐劑。較佳的止吐劑包括：止敏吐（aprepit⑽t)、昂丹 司瓊氫氯酸鹽(ondansetron hydrochloride)、格拉司瓊氫氯酸 鹽（granisetron hydrochloride)以及甲氧氯普胺 (metoclopramide)。 15 各個投予之期間變異可從快速投予至連續灌注。結果 疋對於本發明之目的，該組合不獨斷地受限於獲自組成 份之物理關聯，也限於允許分開投予者，其係可被同時地 ^分開-段時間投予。依據本發明之組成物較佳的係可不 、、二技予然而，這些組成物在定位的局部性療法中可被 20 口服地或腹膜内地投予。 一誠如熟習本項技藝者會認知，欲被使用與IGF-1R抗體 、、、^的/σ療劑之選擇，以及其等之使用時效，將會部份地 依欲治療之癌症的類型與分期而決定。例如，早期乳癌中 癌症為擴政至***之外），一般地手術與放射線照射後 18 200812621 接著輔助性化學療法或輔助性荷爾蒙療法，於本發明方法 中，其中任一者可被與IGF-1R抗體組合。對於早期乳癌之 典型的輔助性化學療法包括··環磷醯胺 (cyclophosphamide)、甲胺喋呤（meth〇trexate)與 5-fu 5 (“CMF”）； 5-FU、多路賓（doxorubin)與環填醯胺(“FAC”)； 多烯紫杉醇(docetaxei)、多路賓與環磷醯胺(“TAc，，）；多路 賓與環磷醯胺(“AC”）；多路賓與環碟醯胺(“TAC”)隨後太平 洋紫杉醇（paclitaxel)(“AC and T，，）；以及 5-FU、表路賓 (epimbicin)與環磷醯胺(“FEC”）。它莫西芬(tamoxifen)係在 10 此分期之較佳的荷爾蒙治療。 局部性晚期乳癌中，此時癌症僅擴散至鄰近的組織或 淋巴結’邊患者係先給予化學療法再作手術與放射線照 射，隨後輔助性荷爾蒙療法。任擇地，手術/放射線照射係 接著輔助性化學療法，之後輔助性荷爾蒙療法。IGF-1R抗 體可被與化療劑或荷爾蒙治療劑一起投予，不管其等是在 手術/放射線照射前或後使用。對於局部性晚期乳癌之典型 的化學療法方案包括FAC、AC、FEC以及多路賓加上多浠 紫杉醇(“AT”）。 轉移性乳癌係已自***起始處擴散至身體其他部位。 20 化學療法可選擇地可與荷爾蒙療法一起進行。目前第一線 荷爾蒙療法包括它莫西芬與阿那曲錯(anastrozole)。目前第 一線化學療法方案包括·· FAC、TAC、多路賓加上多烯紫杉 醇、太平洋紫杉醇、卡西他汀（capecitabine)、長春瑞濱 (vinorelbine)及曲妥珠單抗(trastuzumab)。第二線化學療法 19 200812621 冶療包掊：多烯紫杉醇單獨或與卡西他汀之組合。本發明 之方法係適用於第一線療法與第二線療法。 在美國’太平洋紫杉醇與卡麵(carboplatin)之組合已被 接受作為無法開刀的第IIIB期（即，癌症已擴散至接近肺之 5…構、至縱鵃腔中之淋巴結或胸腔另一側或下頸部之淋巴 、、、口）以及第IV期（即，癌症已擴散至身體的另一部份或至肺的 另一葉）非小細胞肺癌（NSCLC)之第一線治療的標準照護。 但疋，在第IV期為主的族群之患者進行狀態04有效性研 九，整體的反應率只有將近28%。在歐洲，NSCLC的第一

10 線/σ 療係吉西他汀(gemcitabine)與順鉑（cisplatin)。NSCLC 的其他治療方案包括··太平洋紫杉醇單獨或加上順鉑或吉 西他/丁’多烯紫杉醇單獨或加上順鉑或吉西他汀；長春瑞 濱單獨或加上吉西他>丁；依立替康（irin〇tecan)單獨或加上 吉西他汀；培美曲唑(pemetrexed);以及吉非替尼（gefitinib)。 15 已知經由101^111的訊息傳遞係細胞株的癌細胞生長力 (tumorgenicity)所需且已顯示降低化學療法的細胞毒殺 性’以及阻斷IGF-1R的活性增強現今療法的有效性且在動 物模式中防止腫瘤之惡化。因此期待一IGF_1R的抑制劑， 如本發明之該等抗體，當被組合給予時會減少腫瘤細胞存 20 活且加強化學療法的療效。 當與細胞一起培養，完整的人類單株抗體，此等抗體 係對IGF-1引發的受器自體填酸化作用有高度專一性且係 強力抑制劑，藉由受器内化(internaiizati〇n)而引起igf-1R 向下調節作用。在ex vivo模式中使固態腫瘤中IGF-1R向下 20 200812621 調節之劑量(31.25-125 μ§)對應於抗體濃度8-40 pg/ml在第1 天以及2-20 pg/ml在第9天。腹膜内投予抗IGF-1R抗體至帶 有腫瘤之無胸腺小鼠(該腫瘤係NIH-3T3細胞株經轉染 IGF-1R而過度表現之）產生一劑量依賴型之腫瘤生長抑制 5 作用。該致使50%生長抑制作用之IGF-1R抗體血清濃度係 20 pg/ml在第1天，以及13 pg/ml在第9天。相似的抗腫瘤研 究係延伸至人類腫瘤異種移植(xenograft)模式。作為單獨藥 劑，抗IGF-1R抗體抑制一些異種移植模式之生長，包括·· 乳癌、肺癌及大腸直腸癌。 10 抗IGF- 1R抗體與太平洋紫杉醇或卡鈷之組合已被測試 於H460及EBC-1人類NSCLC腫瘤異種移植模式。相較於各 單獨藥劑，抗IGF-1R抗體與這些藥劑之組合增加其等之腫 瘤生長抑制作用。 除非在此有不同定義，有關本發明中所使用的科學、 15技術及醫學上用語應具有本項技術領域中具有通常技藝者 所了解之意義。一般地，描述於此之細胞及組織培養、分 子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質與核酸 化學等技術相關術語係本項技藝中所詳知且普遍地使用 者。 除非有不同指稱，以下的用語應被了解為具有以下意 義： 一“抗體”指一完整的免疫球蛋白或一會與該完整抗體 万兄爭特疋結合之抗原結合部位。抗原結合部位可藉由重組 DNA技術或藉由對完整抗體之酵素或化學切解而被產生。 21 200812621 其中’抗原結合部位包括：Fab、Fab’、F(ab，)2、Fv、dAb 以及互補性決定區域(CDR)片段、單鏈抗體(scFv)、嵌合抗 體、二聚體(diabodies)以及含有一免疫球蛋白的至少一部份 之多肽，該部份係足以提供該多肽與抗原之專一性結合。 5 免疫球蛋白鏈具有一般性相同結構，相對地守恒的骨 架區（FR)藉由三個高度可變區而被聯合，該三個高度可變 區也稱為互補性決定區域或CDRs。來自各對中的兩條鏈之 該等CDRs係藉由骨架區被排準，而能夠結合至一特定抗原 決定基(epitope)。從N-端至C-端，氫鏈與重鏈皆包含以下組 10 域(domain): FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3 及 FR4。 各組域之胺基酸的分配係依據下述之定義·· Kabat， Sequences of Proteins of Immunological Interest (National

Institutes of Health，Bethesda，Md· (1987 and 1991))，或

Chothia & Lesk, J. Mol Biol 196:901-917 (1987); Chothia 15 et al·，342:878-883 (1989)。

一“經單離的抗體”係一抗體其係··（l)未聯合有自然地 相關的組份，包括其他天然地相關的抗體，該天然地相關 的抗體在原始狀況下係相伴隨的；（2)不含有來自相同物種 之其他蛋白質；（3)由來自一不同物種之細胞所表現者；或 20 (4)非自然存在者。經單離的抗體之實例包括：一抗IGF-1R 抗體其係經使用IGF-1R作親和力純化之經單離的抗體、一 抗IGF-1R抗體其係由一融合瘤或其他細胞在體外合成，以 及一人類抗IGF-1R抗體其係來自一基因轉殖小氣。 該“嵌合抗體，，用語指一抗體其含有一或多個區域係來 22 200812621 自一抗體以及一或多個區域係來自另一抗體。一較佳的具 體例中，一或多個CDRs係取自一人類抗IGF-1R抗體。一更 佳的具體例中，所有的CDRs係取自一人類抗lGF_1R抗體。 另一較佳的具體例中，該等來自一個以上的人類抗IGF-1R 5 抗體之CDRs係被混合且套合於一嵌合抗體中。進一步地， 該等骨架區可取自該等相同的抗IGF-1R抗體之一者、來自 一或多個不同的抗體（如：一人類抗體）或來自一擬人化抗 體。 該“抗原決定基”用與包括任何能特定結合至一免疫球 10蛋白或T-細胞受器之蛋白質決定位。抗原性決定位通常由 分子之化學活性表面組群所構成，如··胺基酸或糖側鏈， 且通常具有特殊的三維結構上特性以及特殊帶電特性。一 抗體被稱為專一地結合至一抗原係當解離常數(dissociation constant) < 1 μΜ，較佳地 < 1〇〇 ηΜ以及最佳地 s 1〇 nM。 15 當應用至多肽，該用語“實質上相同，，意指兩個胜肽序 列’當被最佳地排列，諸如藉由GAP或BESTFIT程式使用 内定間隙比重，該兩個胜肽序列共同有至少75%或80%的序 列相同性，較佳地至少90%或95%的序列相同性，甚至更佳 地至少98%或99%的序列相同性。較佳地，那些不相同的殘 20基位置係守恆性胺基酸取代。一“守恆性胺基酸取代，，係一 胺基酸殘基係由另一具有相似化學性質（如··電性或疏水性) 的側鏈(R基)之殘基所取代。一般地，一守恆性胺基酸取代 不會實質地改變一蛋白質的功能性質。若當兩個或更多胺 基酸序列各別差異係守恆性取代，由於該取代的守恆性 23 200812621 質，該序列相同性百分比或相似程度可被向上調整。進行 此調整之手段係詳知於具有本項技藝者。參見，例如， Pearson, Mei/w也尬所乂 24.307-31 (1994)。具有相似化 學性質的側鏈之胺基酸組群之實例包括：丨）脂肪性侧鏈： 5甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；2)脂肪性_ 經基側鏈：絲胺酸及經丁胺酸，3)含醯胺基側鏈：天門冬 醯胺酸及麩醯胺酸；4)芳基侧鏈：***酸、酪胺酸及色 胺酸；5)鹼性側鏈··離胺酸、精胺酸及組胺酸；以及6)含硫 側鏈：半胱胺酸及甲硫胺酸。守恆性胺基酸取代組群包括： 10 纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、***酸-酪胺酸、離胺酸-精胺 酸、丙胺酸-纈胺酸、麩胺酸-天門冬胺酸以及麩醯胺酸-天 門冬醯胺酸。 較佳的胺基酸取代係下述者：（1)減少蛋白質水解作用 感受性、（2)減少氧化作用感受性、（3)改變結合親和力供形 15 成蛋白質複合物(4)改變結合親和力以及(5)提供或修飾此 等類似物的其他物化或功能性質。此等類似物可包括多種 突變的序列而不是該自然產生的胜肽序列。例如，單獨戈 多重胺基酸取代(較佳地，守恆性胺基酸取代）可進行於該自 然產生的序列中（較佳地，在該多肽形成分子間接觸的組域 2〇之外）。一守恆性胺基酸取代應不實質地改變該母序列的結 構特性(例如，一胺基酸之置換不傾向破壞發生在母序列之 螺旋，或瓦解該母序列特有的其他類型二級結構）。 該片語“組合”涵蓋了治療時之個別組份同時、接續戈 分開給藥。例如，該抗體可被每三天投予一次，而該另外 24 200812621 的治療劑係被每天投予一次。在該另外的治療劑對該疾患

治療之前或後續，該抗體可被投予。相似地，該抗IGF-1R 抗體可在其他療法之前或後續被投予，該其他療法如：放 射療法、化學療法、光動力療法、外科手術或其他免疫療 5 法。 該片語“同步地”及“同時地”係可互換地使用且意指本 發明的組合式療法之化合物係被投予於（1)同一時間，或(2) 在一共同治療排程的過程間之不同時間點。該用語“接續 地”使用於此意指第一組份被投予後，隨後第二組份被投 10予。抗IGF-1R抗體可以是該第一組份或第二組份。一組份 被投予後，該第二組份可實質地在該第一組份之後馬上被 投予，或者該第二組份可在該第一組份之後一有效期間内 被投予；該有效期間係該第一組份投予後到發揮最大效益 所需時間。 15 該用語“病患”包括哺乳類。一較佳具體例中，該哺乳 類係人類。 A用扣冶療(treating)’’，使用於此，除非有不同指稱， 思指回復、舒緩、抑制所指之疾患或病況之惡化或此疾患 之一或更多症狀，或預防此等狀況。該用語“治療 2〇 (treatment)”，使用於此，除非有不同指稱，指上述“治療 (treating)”定義之治療動作。 人⑷几體避免了某些相關於存有小鼠或大鼠可變及/ 或固定區域的抗體之問題。更佳的係完整的人類抗人類 IGF-1R抗體。⑦朗人餘人類腳^抗體被認為會使内 25 200812621 在對小鼠或來自小鼠的單株抗體(Mabs)之免疫性或過敏性 反應最小化，因此增加了該被投予的抗體之有效性與安全 性。完整的人類抗體之使用被預期可提供實質利益給慢性 與復發性人類疾病之治療’如發炎反應及癌症，其可能需 5 要重複的抗體投予。另一具體例中，本發明提供一不結合 補體之抗IGF-1R抗體。 本發明的另一態樣，該抗IGF-1R抗體以高親和力結合 至IGF-1R。一具體例中，該抗IGF-1R抗體結合至IGF-1R之 Kd為1x1CT8M或更少。一更佳的具體例中，該抗體結合至 10 IGF-1R之Kd為lxl〇-9M或更少。一甚至更佳的具體例中，該 抗體結合至IGF-1R之Kd為5xl〇-1GM或更少。另一較佳的具 體例中，該抗體結合至IGF-1R之Kd為1χΗΤ10Μ或更少。另 一較佳的具體例中，該抗體結合至IGF-lRiKd係實質上相 同於選自下列抗體：2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、 15 4.17.3或6·1·1。另一較佳的具體例中，該抗體結合 之1^係實質上相同於一抗體，該抗體包含一或多個CDRs係 來自於選自下列之抗體：2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、 4·17·3 或 6丄1 〇 本發明亦採用一抗Ϊ G F _ i R抗體其結合之抗原或抗原決 20定基係與一人類抗IGF-1R抗體者相同。本發明也可採用一 抗IGF-1R抗體係與一人類抗IGF_1R抗體交叉競爭者。一較 佳具體例中，該人類抗IGF-1R抗體係2.12.1、2.13.2、2.14.3、 3·1·1、4·9·2、4·Π·3或。另一較佳的具體例中，該人類 抗IGF-1R抗體包含一或多個cdrs係來自於選自下列之抗 26 200812621 ^：2.12.1^2.13.2^2.14.3^3.1.1^4.9.2^4.17.3^6.1.1〇 本發明也可使用-包含由-人類κ基因編石馬之可變序 列之抗IGF-1R抗體來實行。較佳具體例中，該等可變序列 係由Vk Α27、Α30或012基因家族所編碼。一較佳的具體例 - 5中’該可變削列係由人類VKA30基因家族所編碼。一更佳 、 的具體例中，該輕鏈包含不多於十個胺基酸之取代生殖細 胞Vk A27、A30或012，較佳的不多於六個胺基酸之取代， 更佳的不多於三個胺基酸之取代。一較佳的具體例中，該 ® 胺基酸取代係守恆性取代。 10 一較佳的具體例中，該抗IGF-1R抗體的VL，相對於該

生殖細胞胺基酸序列，含有之胺基酸取代相同於抗體 2·12·1、2·13·2、2·14·3、3·1·1、4·9·2、4.17.3 或 6·1·1 的 VL 之任一者或多者。 另一較佳的具體例中，該輕鏈包含一胺基酸序列係相 15 同於抗體2.12.1、2.13.2、2·14·3、3·1·1、4·9·2、4.17.3或6·1·1 的VL之胺基酸序列。另一高度較佳的具體例中，該輕鏈包 _ 含相同於抗體2.12.1、2·13·2、2.14.3、3.1.1、4·9·2、4·17·3 或6.1.1的VL之CDR區域之胺基酸序列。另一較佳的具體例 中，該輕鍵包含至少一胺基酸序列係來自於抗體2· 12· 1、

* 20 2.13.2、2.14.3、3.1.1、4·9·2、4·17·3或6.1.1 的輕鏈之CDR 區域。 本發明也可使用一包含人類重鏈或一衍生自人類重鏈 序列之抗IGF-1R抗體或其部份來實行。一具體例中，該重 鏈胺基酸序列係衍生自一人類Vh DP-35、DP-47、DP-70、 27 200812621 5 DP-71或VIV-4/4.35基因家族。一較佳的具體例中，該重鏈 胺基酸序列係衍生自一人類Vh Dp_47基因家族。一更佳具 體例中，该重鏈胺基酸序列係包含不多於八個胺基酸之改 變自生殖細胞 VH DP-35、DP-47、DP-70、DP-71 或 VIV-4/4.35，較佳的不多於六個胺基酸之改變，更佳的不多 於三個胺基酸之改變。 一較佳的具體例中，該抗IGF_1R抗體的VH，相對於該 生殖細胞胺基酸序列，含有之胺基酸取代相同於抗體 • 2·12·1、2.13.2、2.14.3、3·1·1、4·9·2、4·17·3 或6.1.1 的 VH 10 之任一者或多者。另一具體例中，該胺基酸取代之位置係 相同於發生於抗體2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9. 或6· 1.1的VH之任一者或多者的位置，但是守恆性的胺基酸 取代被進行而不是使用相同的胺基酸。 另一較佳的具體例中，該重鏈包含一胺基酸序列係相 15 同於抗體2·12·；1、2·13·2、2·14·3、3丄卜 4·9·2、4.17.3或6·1·1 • 的VH之胺基酸序列。另一高度較佳的具體例中，該重鏈包 含相同於抗體2·12·1、2·13·2、2·14·3、3·1·1、4.9.2、4.17.3 或6·1·1的VL之CDR區域之胺基酸序列。另一較佳的具體例 中，該重鏈包含來自不同重鏈的CDRs之胺基酸序列。一更 - 20 佳的具體例中，該等來自不同重鏈之CDRs係獲自抗體 2.12·1、2·13·2、2·14·3、3·1·1、4.9.2、4.17.3或6·1·1。 另一具體例中，本發明採用一抗IGF-1R抗體其抑制 IGF-1與IGF-1R之結合或IGF-2與IGF-1R之結合。一較佳的 具體例中，該IGF-1R係人類的。該另一較佳的具體例中， 28 200812621 该抗IGF-1R抗體係一人類抗體。另一具體例中，該抗體或 其部份抑制IGF-1與IGF-1R間之結合的IC5G不大於1〇Q nM。一較佳具體例中，該Η：%不大於l〇nM。一更佳具體例 中，該IC5〇不大於5 nM。該IC5〇可藉由任何習知技藝之方法 • 5 被測量。典型地，一ICso係可由ELISA或RIA測量。一較隹 、 具體例中，該IC50係由RIA測量。 另一具體例中，本發明採用一抗IGF-1R抗體其防止 IGF-1R於IGF-1存在時之活化作用。本發明的另一態樣中， ® 該抗體促使一經該抗體處理的細胞之IGF-1R向下調節。〜 10 較佳具體例中，該抗體係選自抗體2.12.1、2.13.2、2.14.3、 3·1·1、4·9·2、4.17.3或6·1·1，或包含該等抗體之重鏈、輕轉 或抗原結合區域者。 人類抗體可藉由以一IGF-1R抗原來使一包含某些或戶斤 有人類免疫球蛋白基因座的非人類動物起免疫反應而製 15 造。一較佳具體例中，該非人類動物係一XENOMOUSEW， 其係一基因工程製造的小鼠品系，其包含大片段的人類务 疫球蛋白基因座且係缺乏小鼠抗體之製造。參見，如：Green et al. Nature Genetics 7:13-21 (1994)及美國專利第 5,916,771號、第 5,939,598號、第 5,985,615號、第 5,998,209 β 20 號、第 6,075，181號、第 6,091，001號、第 6，114,598號及第 ， 6，130,364號。亦參見，國際專利申請案WO 91/10741公告於 1991年7月25日、WO 94/02602公告於1994年2月3日、WO 96/34096與WO/96/33735 皆公告於 1996年 10月 31 日、WO 98/16654公告於 1998年4月 23 日、WO 98/24893公告於 1998 29 200812621 年6月11日、w〇 98/50433公告於1998年11月12日、w〇 99/45031 公告於 1999年9月 10 日、WO 99/53049公告於 1999 年10月21日、WO 00/09560公告於2000年2月24日、w〇 00/037504公告於2000年6月 29 日。該XENOMOUSEtm製造 5 一似成人的全人類抗體庫，且產生抗原專一性的人類單株 抗體。第二代的XENOMOUSE™其透過導入百萬鹼基大小 的含人類重鏈基座與κ輕鏈基座之生殖母細胞建構物yac 片段，而含有近80%的人類抗體庫。參見Mendez et al. Ge狀izcs 15:146-156 (1997)、Green及Jakobovits /· 10 Md. 188:483-495 (1998)。 該IGF-1R抗原可被與佐劑一起投予以刺激免疫反應。 此等佐劑包括完全或不完全Freund’s佐劑、RIBI (胞壁醯二 肽）或IS C Ο Μ (免疫刺激性複合物）。此類佐劑藉由將該多肽 含納在一區域沉積處而可保護該多肽不被快速分散，或者 15 其等可含有物質會促使宿主分泌巨噬細胞及免疫系統其他 組份的化學趨性因子。 該編碼輕鏈可變區的核酸分子可衍生自該Α30、Α27或 012 Vk基因。一較佳的具體例中，該輕鏈係衍生自A30VK 基因。一甚至更佳的具體例中，該編碼輕鏈可變區的核酸 20 分子含有不多於十個胺基酸之改變自該生殖細胞A30 Vk 基因，較佳的不多於六個胺基酸之改變，更佳的不多於三 個胺基酸之改變。 一具體例中，相較於該抗IGF-1R抗體突變之前’該突 變的抗IGF-1R抗體含有不大於十個胺基酸之改變於VH或 30 200812621 ^ 5 VL區域。一較佳的具體例中，該突變的抗IGF-1R抗體含有 不大於五個胺基酸之改變於VH或VL區域，更佳的不多於三 個胺基酸之改變。另一較佳的具體例中，固定區域有不大 於十五個胺基酸之改變，較佳的不大於十個胺基酸之改 變，甚至更佳的不大於五個胺基酸之改變。 序列辨識編號·· 2、6、10、14、18及22提供六個抗IGF-1R κ輕鏈的可變區之胺基酸序列。序列辨識編號：4、8、12、 • 16、20及24提供六個抗IGF-1R重鏈的可變區之胺基酸序 列。序列辨識編號：26描繪該IGF-1R抗體2.12.1、2·13·2、 10 2.14.3、3.1.1 ' 4.9.2、4.17.3及6·1·1的輕鏈固定區之胺基酸 序列，以及序列辨識編號：25描繪編碼其之核酸序列。序 列辨識編號：28描繪該IGF-1R抗體2·12·1、2·13·2、2.14.3、 3·1·1'4.9.2、4.17.3及6.1.1的重鏈固定區之胺基酸序歹>J，以 及序列辨識編號：27描繪編碼其之核酸序列。序列辨識編 15 號:30、32、34、36及44分別地提供該生殖細胞重鏈DP-35、 • DP-47、DP-70、DP-71及VIV-4的胺基酸序列。序列辨識編 號·· 33提供該生殖細胞重鏈DP_7〇的核酸序列。序列辨識編 號：38、40及42提供三個生殖細胞κ輕鏈的胺基酸序列， 邊六個抗IGF-1R κ輕鏈係衍生自此。 ' 20 該抗IGF-1R抗體可被納入一適用以投予至一個體之藥 予組成物中。典型地，該藥學組成物包含一抗體以及一藥 學上可接受的載劑。使用於此，“藥學上可接受的載劑，，包 括任何所有的溶劑、分散劑基質、塗覆物、抗細菌與抗真 菌劑、等張性與延緩吸收劑，以及相似的生理上相容物。 31 200812621 藥學上可接受的載劑之實例，包括：水、食鹽水、磷酸鹽 緩衝液、葡萄糖、甘油、乙醇以及相似者，及其等之組人。 許夕狀況中，含括等張劑於該組成物中係較佳的，該等張 劑諸如：糖、多元醇(如，甘露糖醇、山梨糖醇）或氯化鈉。 5少篁的輔助物質可被含納，諸如：濕潤或乳化劑、保存岬 或緩衝劑，其等會加強該抗體或抗體部份的保存時間或效 力。 該等藥學組成物可以為各種形式。這些形式包括，例 如，液體、半固態以及固態劑型，諸如：液體溶液(如，注 10射式或輸入式溶液）、分散液或懸浮液、錠片、藥丸、藥粉、 脂質體及栓劑。該較佳的劑型係取決於所欲的投予及治療 &用模式。典型的較佳組成物係注射式或輸入式溶液，諸 如相似於供用於人類被動免疫作用之含其他抗體的組成 物。一較佳的投予模式係非經口的（如：靜脈、皮下、腹腔、 15 肌肉内或輸入投予）。一較佳的具體例中，該抗體係藉由靜 脈注射或輸入投予。另一較佳的具體例中，該抗體係藉由 饥肉内或皮下注射投予。如本項技藝人士所認知者，該投 予路徑及/或模式係依所欲的結果而異。 治療性組成物典型地在製造及儲存時必須是無菌的且 20 穩定的。該組成物可被配方成一溶液、微乳狀液、分散液、 脂質體或其他適合高藥物濃度之有序的結構。無菌的注射 式溶液可被製備，其將一所需量的抗IGF-1R抗體納入於一 合適的溶劑，所需的，與上述一成份或其組合，隨後無菌 過濾。一般地，分散液係藉由將該活性化合物納入一無菌 32 200812621 的含有基本分散基質之載劑以及上述所需的其他成份中而 製備。在供用於製備無菌注射式溶液之無菌粉末的例子 中，該較佳的製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其會產生 先前經無菌過濾的溶液中之活性成份與任何附加所需成份 5之粉末。一溶液的適切流體性可被維持，例如， 稽由使用 如卵磷脂之塗覆物，分散液中藉由維持所需的顆粒大小， 以及藉由使用界面活性劑。注射式組成物之延長吸收可藉

由將一延緩吸收劑（例如，單硬脂酸鹽類及明膠）納入該組成 物中而實行。 10 某些具體例中，該活性化合物可被與一會保護該化合 物對抗快速釋放之載劑一起製備，諸如一控制釋放的配 方，包括：植入物、穿皮貼布及微膠囊化的傳遞系統。生 物可降解的、生物相容的聚合物可被使用，諸如··乙烯醋 酸乙烯、聚酸酐、聚甘醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯 15 (P〇1y〇rthoest以及聚乳酸。許多用以製備此等配方之方 法係獲准專利的或一般地為熟習本項技藝者所知。參見， 如·持續且受控式藥物傳遞糸統，J R R〇bins〇n，Μ，Maieei Dekker，Inc” New York，1978 〇 該藥學組成物可包括一“治療上有效量，，或一‘‘預防上 20有效夏的本發明抗體或抗體部份。一“治療上有效量，，指一 於片I】型與所為期間上係有效以達成所欲治療結果之量。一 “治療上有效量”的抗體或抗體部份可依據下列因素而異·· 個體的疾病狀態、年齡、性別以及體重，以及該抗體或抗 體部份促使個體中一所欲反應之能力。一治療上有效量也 33 200812621 是表示該治療效益係勝過該抗體或抗體部份之任何毒性或 有害的作用。一“預防上有效量”指於劑型與所需期間上係 有效以達成所欲預防結果之量。典型地，因為一預防性劑 量係使用於個體有疾病前或疾病早期，該治療上有效量將 5 會少於治療上有效量。 給藥方案可被調整以提供最佳的所欲反應。例如，單 一樂丸可被投予、數個分開的劑量可在一段時間内被投予 或該劑量可因該治療狀況迫切性被依比例地減少或增加。 包含該抗體或包含有該抗體及一或多個附加治療劑之組合 療法之藥學組成物可被配方成用於單一或多個劑量。特別 有利的是，配方成非經口的組成物於劑量單位型式以供容 易地投予及劑量一致性。劑量單位型式於此係用以指物理 上分離的單位而適於作為受治療的哺乳類個體之單位性劑 里，各單位含有一預定量的經計算供產生所欲治療效果之 活性化合物以及相關的所需藥學載劑。本發明的劑量單位 型式之說明書指示係取決於(a)該活性化合物獨特的特性及 斤欲達成的特疋治療或預防效果，以及(b)習知技藝中調配 此活性化合物用於治療個體的敏感性之固有限制。一特別 有用的配方係5 mg/ml抗IGF-1R抗體於一有20 mM檸檬酸 納、pH 5.5、140 mM NaCl及0·2 mg/ml聚山梨糖醇酯80的緩 衝液中。 該抗體’具有或沒有一附加藥劑，至少在該狀況係被 治療、減輕或治癒的期間可被投予一次或多於一次。該抗 體—般地只要腫瘤存在就會被投予，前提是該抗體使該腫 34 200812621 誠癌停止生長或減低其重量或體積。該抗體—般地將如 前述作為-藥學組成物的-部分被投予。該抗體劑量一般 地在0.025-100 mg/kg範圍内，較佳地〇〇5 5〇，更佳 地0.05-20 mg/kg，以及甚至更佳地〇1_1〇mg/kg。須注意的 5是劑量值可依預備減輕的狀況之類型或嚴重度而異。進一 步被了解的是，對於任何特定個體，特定的給藥方案在整 個期間内應依據該個體所需及給予或建議該組成物之投藥 的人之專業判斷來調整，於此所載述之劑量範圍係例示性 且不欲限制該請求的組成物之範圍或實施。 10 該抗體被投予可以是每天三次至每六個月一次。該投 予可以依照以下時程：每天三次、每天二次、每天一次、 母兩天一次、每三天一次、每週一次、每兩週一次、每個 月一次、母兩個月一次、每三個月一次、每六個月一次。 該抗體可被經由口、黏膜、頰内、鼻内、吸入、靜脈内、 15 皮下、肌肉内、非經口的、腫瘤内或局部路徑被投予。 該抗體可被投予在一遠離該腫瘤處的位置。該抗體也 可經由一微幫浦被連續地投予。 某些具體例中，該抗體可以氣霧或可吸入型式被投 予。乾燥的氣霧其為被細緻地分離之固體顆粒且未溶解或 20 懸浮於一液體中的形式，也有用於實施本發明。本發明的 藥學配方可被以一氣霧噴劑的形式投予，例如使用描述於 下述之噴霧器：美國專利第4,624,251號、第3,703，173號、 第3,561，444號及第4,635,627號。該抗體的血清濃度可藉由 任何習知技藝已知的方法被測量。該抗體也可被預防性地 35 200812621 投予以防止癌症或腫瘤發生。此可能是特別有用於具有“高 正常’’ IGF-1位準的患者，因為這些患者已被顯示具有更高 的發生普遍癌症的危險性。參見前述Rosen et al.。 被採用於本發明方法之抗體可被標記。此可藉由納入 5 一可偵測的標誌、而完成，如，納入一經輻射標記的胺基酸 • 或附接一有生物素基團的多肽，該生物素基團可藉由一經 標記的抗生物素(如：有一螢光標誌或酵素活性的鏈黴抗生 • 物素’可藉由光學或比色方法被偵測)。某些狀況中，該標 5己或標遠也可以是治療性的。多種標記多肽以及糖蛋白的 1〇方法係習知技藝已知且可被使用。用於多肽的標記物之實 例包括，但不限於：輻射標記物（如：3H、14c、15N、35s、 9°γ、99Tc、luIn、125ι、、勞光標記物（如：FITC、玫瑰 紅(rhodamine)、鑭榮光體(lanthanide phosphors))、酵素性標 記(如··山葵過氧化酶、半乳糖酶、蟲螢光酵素、鹼性去 15磷酸酶）、化學螢光、生物素基團、被一二級呈報者所辨認 鲁 之預疋的多肽抗原決定位（白胺酸拉鍊配對序列、二級抗體 的結合處、金屬結合組域、抗原決定位標籤）。某些具體例 中’標記物係藉由各種長度的分隔臂來附接用以減少可能 的空間阻礙。 2〇 該等採用於本發明中的抗體較佳地係衍生自表現人類 免疫球蛋白基因的細胞。使用基因轉殖小鼠來製造此等‘‘人 類”抗體係習知技藝已知。該方法之一者係描述於美國專利 申明案第08/759,620號，1996年12月3日申請。亦參見

Mendez et al· Gen拍cs 15:146-156 (1997);Green及 36 200812621

Jakobovits /.幻φ· MeA 188:483-495(1998);歐洲專利案： EP 0463 151 (核准公告於1996年6月）；以及國際專利申請案 WO 94/02602，公開於1994年2月 3 日；WO 96/34096，公開 於1996年10月31日；以及W0 98/24893，公開於1998年6月 5 11 曰。 如上所提及，本發明涵蓋抗體片段之使用。抗體片段， 諸如·· Fv、F(ab’)2以及Fab可藉由切解完整的蛋白質來製 備，如，藉由蛋白質分解酶或化學切解。任擇地，一係截 短基因係被設計。例如，一編碼該F(ab，)2片段的嵌合基因 10可包括數個編碼Η鏈之CH1組域及樞鈕區域(hinge region) 的DNA序列，接著一轉譯停止密碼而產生該截短分子。 一方案中，編碼該重鏈與輕鏈J區域之一致性序列可被 使用來設計募核苷酸，供用作為引子來將有用的限制酶區 位導入該J區域’而用於後續將V區域區段連結至人類c區域 15區段。C區域cDNA可藉由定點突變而被修飾以置放一限制 酶區位在該人類序列的類似位置。 供用以獲取本發明使用的抗體之表現載體包括：質 體、反轉錄病毒、黏接質體(cosmids)、YACs、自EBV衍生 的基因附體(episomes)，以及相似者。一便利的載體通常係 2〇 編碼一功能上完整的人類CH或CL免疫球蛋白序列，且經基 因工程納入適當的限制酶區位，使得任何VH或VL序列可被 容易地***及表現。此等載體中，剪接(splicing)通常發生 在該經***的J區域中之剪接供體(donor)區位以及在該人 類C區域前的剪接受體(acceptor)之間，且亦發生在該位於 37 200812621 人類CH表現子内的剪接區域。聚腺嘌呤化及轉譯終點發生 在原始染色體區位之編碼區域下游。該產生的嵌合抗體可 被連接至任何強的起動子(pr〇m〇ter)，包括··反轉錄酶的 LTRs ’ 如，SV-40早期起動子(Qkayama et al.尬>/· CW/·价〇· 5 3:280(1983))，勞氏肉瘤病毒^尺（G〇rman et al prac 鳩乂

AcW 79:6777(1982))，以及莫洛尼氏老鼠白血病病毒 LTR(Grosschedletal· Cell 41:885 (1985));原始的Ig起動子。 被生產來用於本發明之抗體不需一開始就持有一特定 所欲的同型（isotype)。而是，該等抗體在生產時可以是任何 10同型以及之後可使用傳統技術作同型轉換。這些包括直接 重組技術（參見，如美國專利第4,816,397號），以及細胞-細 胞融合技術(參見，如美國專利第5,916,771號）。 如上所提及，本發明的抗體之作用功能（effector function)可被改變，藉由同型抗體轉換至IgGl、IgG2、 15 IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM而用於多種治療用途。 並且，可避免依賴補體之細胞殺害，例如，經由使用雙專 一性、免疫毒素或輕射標記。 雙專一性抗體可被產生，雙專一性抗體包含：⑴兩個 抗體：一者對IGF-1R有專一性以及另一者對另一分子有專 20 一性(ii)單一抗體其具有一鏈對IGF-1R有專一性以及另第 二鏈對另一分子有專一性，或(iii)一單鏈抗體其對IGF-1R 與其他分子有專一性。此等雙專一性抗體可使用習知技術 來製造，如：Franger et al. 心 4:72-81 (1994);

Wright及Harris如前；及Traunrcker et al· /ηί· Λ Cancer 38 200812621 . 5 (SuppL) 7:51-52(1992)。 用於本發明之抗體也包括：“卡帕體(kappabodies)，，(III et al· PraiaVz 10:949-57 (1997))，“迷你體(minibodies)” (Martin et al. /· 13:5303-9(1994))，二聚體(diabodies) (Holliger et al. Proc. Natl Acad. Sci. (USA) 90:6444-6448 (1993))，以及“結新(janusins)’’(Traunecker et al·五/· 10:3655-3659 (1991)及Traunecker et al· /ηί·又 Cancer 如即/· 7:51-52 (1992))也可被製備。 • 所採用的該等抗體可藉由傳統技術被修飾來作用如免 10 疫毒素。參見，如Vitetta加腸m<9/· 7b而y 14:252 (1993)。亦 參見，美國專利第5，194,594號◦輻射標記的抗體也可使用 已知技術被製備。參見’如Junghans et al. Cancer Chemotherapy and Biotherapy 655-686 (2nd edition, Chafner and Lomgo, eds·，Lippinocott Raven (1996)) ° 亦參見，美國 15 專利第 4,681，581號、第 4,735,210號、第 5，101，827號、第 • 5，102,990號(Re· 25,500)、第 5,648,471 號及第 5,697,902號。 有用於實施本發明的特定抗體包括那些描述於國際專 利申請案WO 02/053596者，其進一步描述抗體2.12.1、 2· 13·2、2.14.3、3.1.1、4·9·2及4.17.3。誠如揭露於該公開的 • 20 φ 申請案，產生這些抗體的融合瘤係寄存在美國菌種中心 (ATCC)，10801 University Boulevard, Manassas, VA 20110-2209,於2000年12月12日，寄存編號如下·· 融合瘤 寄存編號 2.12.1 PTA-2792 39 200812621 2.13.2 PTA-2788 2.14.3 PTA-2790 3.1.1 PTA-2791 4.9.2 PTA-2789 4.17.3 PTA-2793 這些抗體係完整的人類1§〇2或IgG4重鏈具有人類 <輕 鏈。本發明特定地關於具有這些抗體胺基酸序列之抗體之 使用。 採用於本發明的抗體較佳地有非常高的親和力，典型 10地具有Kds為約10-9至10·11Μ，當測量於固相或溶液相。 使用於本發明之抗體可被表現於非融合瘤細胞之細胞 株。編碼該等特定抗體的〇£^心序列或基因選殖株可被用 於轉型適合的哺乳類或非哺乳類宿主細胞。轉型作用可以 是任何習知將多核苷酸導入一宿主細胞的方法，包括，例 15如將该多核苷酸包裝入一病毒（或一病毒載體）以及將該病 毒（或一病毒載體)轉導入一宿主細胞，或藉由習知轉染方 法，如例示於美國專利第4,399,216號、第4,912,040號、第 4,740,461號及第4,459,455號。用以將異源性多核苷酸導入 一哺乳類細胞之方法係習知技藝所詳知，包括，但不限於： 2〇葡萄糖聚糖介導的轉染、磷酸鈣沉澱、聚凝胺介導的轉染、 原生質體融合、電穿孔法、粒子轟擊法、封包多核苷酸於 脂質體、胜肽接合物、樹枝狀聚合物以及將DNA直接微注 射入核中。 可取得作為宿主供表現用之哺乳類細胞株係習知技藝 40 200812621 所詳知，包括許多可取自美國菌種中心(ATCC)之不死化的 細胞株，包括，但不限於：中國倉鼠卵巢(CH〇)細胞、NS〇〇、 Hela細胞、幼倉鼠腎細胞(BHK)細胞、猴腎細胞(c〇s)以及 人類肝細胞癌細胞(如：Hep G2)。非哺乳類細胞也可被採 5用，包括··細菌、酵母菌、昆蟲及植物細胞。該抗體CH2 組域的定位突變來減少糖化作用係較佳的，其可防止非人 類細胞糖化作用所導致之免疫原性、藥物動力性及/或作用 功能的改變。麵醯胺酸合成酶之表現系統係討論於歐洲專 利第0216846號、第0256055號、第0323997號以及歐洲專利 1〇申請案第89303964.4號的全部或相關部份。 使用於本發明之抗體也可被基因轉殖式地製造，經由 一轉殖有感興趣的免疫球蛋白重鏈及輕鏈序列之哺乳類或 植物，自此該抗體係以可回收的形式被製造。基因轉殖式 抗體可被製造，且回收自山羊、牛或其他哺乳類的乳。參 15見，如美國專利第5,827,690號、第5,756,687號、第5,750，172 號及第5,741，957號。 本發明的優點可參照隨後的實例進一步被瞭解。這些 實例欲例示本發明的較佳具體例以及不欲限制申請專利範 圍的有效範圍。 20 實例I: 抗IGF-1R抗體與多浠紫杉醇(docetaxel)之組合供治療晚期 非血液性惡性腫瘤 晚期非血液性惡性腫瘤病患（可測量的疾病係由下述 狀況所定義：至少一損害處其係可被精確地量得，該損害 41 200812621 處以傳統電腦斷層（CT)掃描係> 2 crn χ 1 cm或以螺旋CT 掃描係2 1 cm X 1 cm)，只在各循環的第〗天經由靜脈(IV) 輸入1小時接受一標準劑量多烯紫杉醇(TAX〇TERE)(達到 75 mg/m2，使用實際體重來計算身體表面積(BSA))。該多 5烯紫杉醇輸入完成之後，如描述於此之抗IGF-1R抗體以5 mg/ml液體配方經靜脈注入投予，劑量係〇· 1 mg/kg至1 〇 mg/kg之間。該治療方案在21天後被重複，使用漸增的該抗 IGF-1R抗體的劑量，且此後每21天重複直到疾病惡化或不 可接受的毒性發展，最少2循環及最多17循環。該多烯紫杉 10 醇的預給藥方案包括在多烯紫杉醇投予之前一天，開始口 月良8 mg***(dexamethasone)每天二次共三天。預防性 的止吐劑可被適當提供。 劑量漸增使用一加速滴定設計，利用了劑量倍增流程 且每劑量位準(世代)有3-6個受試者。在各個新世代中，受 15 试者之間不需專待期間。直到該目前劑量位準的第》—受試 者被觀察21天以及後續受試者已經被觀察14天，後續世代 才會開始。 下列終點值係被測量：安全性、耐受性、抗IGF-1R抗 體的藥物動力學(PK)參數、人類抗人類抗體反應(HAHA)、 20 反應率以及惡化時間、循環之腫瘤細胞(CTC)及循環之可溶 IGF-1R的數目。 實例II : 抗IGF-1R抗體與太平洋紫杉醇（paclitaxel)及卡麵 (carboplatin)之組合供治療晚期非小細胞肺癌 42 200812621 此研究的第1部份，第IIIB期或IV期或復發（手術/放射 線照射之後）、可量得的非小細胞肺癌(NSLC)患者，其未曾 接受化學療法在此接受一標準劑量的太平洋紫杉醇 (TAXOL)，200 mg/m2由IV輸入3小時。在接受太平洋紫杉 5 醇之前，所有患者接受預防性的抗過敏/止吐藥劑。卡鉑 (PARAPLATIN)係藉由IV輸入被投予15-30分鐘；該劑量係 基於Calvert公式來計算在曲線下目標面積為6 mg/mi。該卡 鉑輸入完成後，如描述於此之抗IGF-1R抗體以5 mg/ml液體 配方經靜脈注入投予，劑量係0.05mg/kg至10 mg/kg之間。 10該治療方案在21天後被重複，使用漸增的該抗IGF_1R抗體 的劑量，且此後每21天重複直到疾病惡化或不可接受的毒 性發展，最少1循環及最多6循環。 劑量漸增使用一加速滴定設計，利用了劑量倍增流程 且每劑量位準(世代)有3-6個受試者。在各個新世代中，受 15 試者之間不需等待期間。直到該目前劑量位準的第一受試 者被觀察21天以及後續受試者已經被觀察14天，後續世代 才會開始。 當至少六位病患已被觀察21天（即，完成一循環），該研 究的隨機性第二部份會開始。 2〇 此研究的第2部份係一雙臂隨機性、非比較性研究，關 於抗IGF-1R抗體與太平洋紫杉醇及卡鉑之組合（臂A)以及 僅有太平洋紫杉醇及卡鉑(臂B)。在第2部份的第1天，雙臂 中的病患都被給予相同劑量的太平洋紫杉醇及卡鉑，於相 同的時間期，就如該第1部份。卡鉬投予之後，臂A的病串、 43 200812621 也被給予如同該第1部份所給予之抗IGF- 1R抗體劑量。該劑 量係基於第1部份所展現的安全性及耐受性而決定。在21天 後該治療係被重複，且此後每21天重複直到惡化或不可接 受的毒性發生，最少2循環及最多6循環。 5 下列終點值係被測量··抗IGF-1R抗體的PK參數、 HAHA、反應率以及惡化時間、CTC、循環之IGF-1、 IGFBPs，以及循環之可溶IGF-1R 〇 實例III : 抗IGF- 1R抗體與多烯紫杉醇(docetaxel)及表路賓(epirubicin) 10 之組合供治療轉移性乳癌 轉移性乳癌病患其具有至少一損害處係在二維上可被 精確地量得，該損害處以傳統電腦斷層（CT)掃描係2 2 cm X 1 cm或以螺旋CTT掃描係> 1 cm X 1 cm，該病患係被單次 輸入15分鐘給予表路賓75 mg/m2。間隔一小時後，以單次 15 IV輸入投予多烯紫杉醇(TAX0TERE) 75 mg/m2，隨後如描 述於此之抗IGF-1R抗體以介於〇.〇5 mg/kg至10 mg/kg之間 的劑量經IV輸入投予。預防性的止吐劑可被適當提供。在 21天後該治療係被重複，漸增該抗IGF-1R抗體的劑量，且 此後每21天重複直到疾病惡化或不可接受的毒性發展，最 20少2循環及最多6循環。 劑量漸增使用一加速滴定設計，利用了劑量倍增流程 且每劑量位準(世代)有3-6個受試者。在各個新世代中，受 試者之間不需等待期間。直到該目前劑量位準的第一受試 者被觀察21天以及後繽受試者已經被觀察μ天，後續世代 44 200812621 . 5 才會開始。 下列終點值係被測量·· ρκ參數、HAHA、反應率以及 Kb # @ 時間及整體存活係被計算，採用 Kaplan-Mder 乘積極限法（Kapian 勵如 pr〇duct Hmiting method) 〇 實例IV : • 抗IGF 1R抗體與多埽紫杉醇（加⑽狀⑷及潑尼松 ㈣dnisone)之組合供治療荷爾蒙頭抗型***癌 受試者係***轉移性腺癌的病患，其在至少一荷爾 10 豕治療（睪丸切除術、雌性素、法等等)後，有睪固 酮位準低於50 ng/dL、***專一性抗原（pSA)高於2〇 ng/mL以及在3次相隔至少1週成功的測試中，相較於荷爾蒙 療法中之隶低值(nadir)，有一次psa增加大於50%。該多浠 紫杉醇的預給藥方案包括在多烯紫杉醇投予之前一天，開 15 始口服8 mg***(dexamethasone)每天二次共三天。只 • 在各循環的第1天經由IV輸入1小時接受75 mg/m2劑量多浠 紫杉醇（TAXOTERE)(使用實際體重來計算身體表面積 (BSA))。該多烯紫杉醇輸入完成之後，如描述於此之抗 IGF-1R抗體以5 mg/ml液體配方經靜脈注入投予。自第1天 ^ 20 開始，潑尼松(prednisone)每天被給予兩次口服5 mg劑量。 預防性的止吐劑可被適當給予。該治療方案每21.天（±3天） 被重複，直到疾病惡化或不可接受的毒性發展，最多10循 環。 下列終點值係被測量：PSA反應、族群之抗IGF-1R抗 45 200812621 體PK參數、HAHA、CTC及表現IGF-1R的CTCs之總數。 雖然前述發明為了清楚易懂之目的已藉由例示及實例 描述某些細節，本項技藝中具有通常知識者基於本發明之 教示將會容易地知道，在不悖離本案申請專利範圍的精神 5 或範圍下，本發明可被進行某些改變及修飾。 序列表

<210> 1 <2ll> <212> DNA <213> 人類 <4〇；0> 1 tgcaitctgta ggagadagag tGaccttc^iC ttgccgggea agt;caggaca ttagracgtga ttuggctgg aaccag^ ag^ctaas c9c^afcct atgCtg^t. ccgtttacaa agtggggtcc catcaaggtt cagcggcagt Qgatctggga cagaattcac 180 tctcaeaatc agc^gcctgc agcctgaaga ttttgcaact eacagcataa 細 I:豸afctafcc^t 夕ggac^ttc铁 Cga§gtggaa: atcatac^agi e 291 <210> 2 <211> 136 <212> PET 人類 <400> 2

Ala Ser Vafl Gly Asp mg Val Thr Thr Gys Atg zaa Her Glia 1 5 10 15 lie Arg Atg Asp ten Tirp Tyr Gin Giix liys Piro 泛ly Lys Ala Pro 20 25 30

Lys Arg L0u lie Tyr Ala ftla： Ser Arg Leu Gin Ser Qly Val Pro Sex 35 4〇 45 46 200812621

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glti Ph^ Thr Leu Thr lie Ser 50 55 60

Ser Leu Gin Pro GWi Asp Phe Ma Thr Tyt Tyt Cys Leu (?ln HIs^ Asa 65 70 75 80

Asn Tyar Pro Arg Tin: Phfe Gly Gin Gly Glu Val lie lie Jirg 85: 90 95

Tlir Val Ala Ala Pr擎 Ser Val Pile lie Pile Ρ3?ό Ser A% όίιι Min loo im ii/h

Leu Lys Ser Gly ihr Ala Ser Val Val Gys Xeu Leu Apn Asn Phe Tyr 115 120 125

Pro Arg Glu ^la Lys Val Gin T^p 130 135 <210> 3 <211> 3S2 <212 > ©m <213> <400> 3 gggaggcfcftg gaggfcccetg gfcgqagccite tgg承 60 ttcagtgact ^ctsitat^ag ctggatccgc eaggctccstg ggaagg^gct ggaatgggtt 120 tcatacatta gtagtagtgg tagtaccciga gactacgeag ^ctctgtgaaL gggcGgattc

ISO itccattGtGGa gggaGaaogc caagaacfeca ctgtatctgc aaatgaacag cctgagagcc 24 0 gaggacacgg ccgtgta^ts ctgtgtgaga gatggagtgg aaactacttt % tact act aq 300 tactaGggta fcggacgtqfcg ggfcc^aggg acqac^gtca ccgtct^etc: ag 352 <210> 4 <211> 174 <2I2> PRT <2ii>人類 <4Ϊ)0> 4 47 200812621

Gig Arg Giy Gin Ala Irp Arg Ser ：Leti Leu Ser Gys Ala Ala 1 5. 10. 15

Ser Gly Phe Tfec Pke Ser Asp "Jyx Tyr Met： Ser Trp lie Airg Gin Ala 2Q 25 3Q

Pro Gly Lys dly Leu Glm trp Vai Ser T^r lie Ser Ser Ser Gly Ser 35 4。 45

Thr feg Asp Tyr Ala Asp Sex Val Lys Gly Arg Phe Thr 11^ Ser 50 55 m

Asp Asn Ala l,ys Aen Ser Leu Tyr hm Gin Wet: -ftsn Ser Leu Arg Ala 65 7Q 75 80

Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val krg Asp Gly Val Glu Thr Mir 35 90 95

Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp ¥al Trp Gly Qln Gly Tlr ^lir 1¾ 1X>5 XW

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125

Ala Prb Cys S^er Arg Ser Thr Ser Glu Swr Thr Ala Ala Leu Oly Cys 130 135 140

Leu Val Lys Asp Phe Pro 01u Pro Val Thr Val S^r Asn Ser 145 150 155 160

Ala Tiir Ser 悔 1 Ifii: TSir |>11雩 Fig Ser 兵$奉 165 170 <21Q> 5 <211> 322 c212> DNA Ί13> 人類 <400> 5 gaqatcGaga tgacccagtfc tecafccctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 aLtcaettgcc gggcaagtca gggcattaga aatgafettag gctggta，tca gcagaaacca 12f 48 200812621 gggaaagcGc ctaa^cgcct gatctatgct gcateccgtt tgcacagagg ggtcccatca 180 aggttcaigcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttt;g caacttafcta ctgtttacaa cataatagtt acccgtgcstg. ttttggceag 300 gggaccaagc tggagatcaa ac 322 <2X0> 6 <211> lp? <2i2> PRT <213 > 人類

<4Q0> 6

Mp lie Gin Met Thx Gin Ser h參u Ser Ala Ser Val 玛ly 1 5 10 15

Asp Arg Vail Thr lie Thr Cya ftrg Ala Ser Glh Gly He Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly iLys Ala Pro Lys Arg Leu lie 3S 40 45

Tyr Ala Ala Ser Airg Leu Hib Arg Gly Val Pro Ser Ar^i Ptie &itr Gly 50 55 60

Ser Oly Ser Gly Tfer 0l\x Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leti Gin Pro 6S 爾 75 80

Ql\x Asp Pile JVla Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Ser Tyj? Pro Gys as 90 m

Ser Kie Gly όΐη Gly Thr Lys Leu Glu lie Lys 100 105 <210> 7 <2I1> 375 <212> DUA <213> 人類 <400 > 7 aggtgcagct gttggagtcte gggggaggct tggtacagce tggggggtcc dt^agaetct 60 49 200812621 cctgtac^gc ctctggattc acctttagca gctatgccat gaactgggtG cgccaggctc 120 cagggaaggg gctggagtgg gtcteiagGta ttagtggfcag tggtggtacc acattctacg 180 cagactccgt gaagggccgg ttcaccatct ccagagacaa ttccaggacc acgctgtatG 240 tgcaaatgaa cagcctgaga gccgaggaca cggccgtata ttactgtgcg aaagatcttg 300 getg^tccsa QtQttaQt^c tacitactacg gtatggacg^ ct:gc®gecaa gsg^cacgg 3^0 tcaccgtcitc cfeeag 375 <210> a <211> 124 <212> PRT <213-> 人類 ^400> 0 Val Gin Leu Leu Glu S|sr Gly Gly Gly Leu Val G1& l>ro Gly ely Seir 1 s 10 15

lieU tog 知❹边 thr Ala C51y 穿life Tin: Phe Ser Sfer Ala 20 25 30

Met Ash Trp Val Airg Gin Ala Fro <?ΐγ Lys Gly I»eu Glu trp V：al Set 35 40 45

Kia 11¾ Ser Gly Seir Qly Qly Thr Thi: Phe Ala Asp Ser Val t»ys 50 55 60

Gly Airg Phe Kir lie Ser Arg Asp ^sii sex Arg Thr Thr Beu Leu 65 70 75 80

Gin Met Asn Ser lieu Arg Ala Giu Thr Ala Val Tyr Tyr C^a Ala 85 90 95 tys Leii Gly Trp Ser Asp Ser Tyr Tyr TTyr Tyr Tyr 01y Met Asp 100 105 110

Val Trp Gly Gin "Thr fii亡 VCl Sei: Ser U5 12 0 50 200812621 <210> 9 <211> 302 <212> DNA <213 > 人類 <40O> 9 ^cctccctgt; etgcatGtgt aggagfaqaga |tcaccttea cttgccgfggG aagtcagg;ac atfeagacgtg attt&ggctg ^tatca^c^f a^acGaggga a^gctcctsta gpgcctgatc 120 tatgctgcat ccicigtttaGa eiagtggggtc ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg 180 24a9aattCa ctctcacaat cagcagcctg cagcctgaag aittt.tgcaac ttattaetgt ctacagcafca ataattatcc tcggacgttc ggccaaggg^ ccgaggtgga aatcatacga 300 ac 302 <21j〇> 10 <2il> 100

<212> PRT 人類 <4〇0> 10

Ser Ser Ser iaa Set Val GXy Asp Arg Val Tto Pfee Thr Cys Arg 5 IS 沾

Ala Sex Gin Asp 11^ Arg Arg ΡΜρ Ιίβ\ι αίγ Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 20 25 3ft

Gly uys Ala Pro Lys Arg Let! lie Ty^ AIM Ala Ser Arg Leu PJLrt Ser 。掷 40 ...... 4S

Gly val Pro Sexr Arg fhe Ser Gly Se^ 〇iy ser Gly Thr Glu Phe Thf; 5Ό SB 6ϋ

Leu fhr He Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 65 70 75 8°

Leu Gin His ftsn Asn T^r Pro Arg Thr Phe Oly Gin Gly Tte Olu Vai 85 9a 今S 51 200812621

Olu lie lie Arg 100 c2W> 11 <211> 338 <212> DNA c213> 人類 <4Q0> 11 gggcecagga iCt^gtgaagc： cttcg^gatc cctgtccetc apctsca^tg tGUcUggtgg 60 ctdcateiagt aafct在ct：ac;t ggagctggat §cqgggaagg： 孩ffcg 120 窄afctgg穿cgfe 吞tjctatacea 亡盔多c^aeaae cc^fcqcc^cai 在g_i^g奂会糕 180

eaccmtgtca gftagac;acgt cc^agaaeea gt^ctccct^ aagctgaa^t etgtgacpgc 240 cgaggaca^g gccgtgtafet a^tgtscg;gt： aacgafctttt ggagtggtta ttatctfctga 300 ctact：egggc cmgggaa^ooc tg^teaccgt ^tccteag 338 <210> 12 <211> 112 <212> ¢1¾ <21S> 人類 <4〇0> 12

Gly iarc) Gly i^eu Val Lys Pro Ser C31u Tbr Leu Ser leu Tte Gys Thr 15 l〇 15

Val Ser Gly Gly Ser lie Ser Asn Tyr Trp Ser lie Arg Qln 20 25 30

i>ro i^la Gly tya 〇ly <31u Trp lie； Gly A^g lie Tyr Thir Sfeir Qiy 35 4〇 4S

Ser Pro As^ Tyr Astv ?r〇 Ser Leu Set Val Τϊντ Met 6½ 50 55 60

Asp thr Sejr l»ys Asn Glp, Phe Ser LeU Lys Leu Asn Ser Vai Thr Ala ¢5 TO 75 80 AAa Asp Thr Aia Vai TyiT Tyr Cys Ala Val Thr lie Phe Giy Val Val 52 200812621

85 90 9S

He U4 a郎T印毋y 辽故W茗與1 TK允坤1 _於笤拉

loo i〇5 HQ <210> 13 <21X> 322 <212> DNA <213> 人類 <400> 13 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat dtgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtea gggcafcteaga agtsattt^ag gGtggttfcca gcagaaacca 120

gggaaagGCc ctaagcgc^t: gatcrtafcgct gcatccaaat tacraGcgtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacag^a ttcactctca eaatcagccg cctgcagcct 240 gaagatfettg c^acttatta dtgtctacag cataatagtt: ^cctctGsLc ttfceggcgga 3Q〇 gggaccaagg tggagateaa slc 322 <210> 14 <211> 107 < 212 > mr <?lt> 人類 <400> 14 h0p He Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Smir Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15

lie Ser ftsp 3D

Asp Arg Val Thr lie Thr Gys Arg Ala Ser Gin Gly M 25

Leu dly Hbe Gin Gin Lys Pra Gly Ala Pro Ly阜兵rg ii奂u lie

35 40 4S

Tyr Ala Ala Ser I^ys mu His Arg Gly Val Pro Ser Atg %e Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Bhe Thr Leu Thr lie Ser Arg Ijeu GlS Pro $5 70 75 SO 53 200812621

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyx Gys Leu Gin His Asxi Ser Tyr pro JLm 85 90 95

<2l0> 15 <211> 376 <212 > 6NA <2：i；3'> 人類 <4〇0> IS

Thr Plie Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys gaggtgcagc tgttggagtc tg^gggaggc ttggtacagG ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggafct caecttt^gc agct^tgeca tgagctgggt ccgecaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtetcagct attagtggta gtggtggtat cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaea attccaagaa cmqgctgtat 240 ctgcaaatga aeagGCtgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc ^gaaagatetg 300 ggctacgat?g acttttact;a ^tactaetic ggtat§gacg tGtggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcag 376 <216> <211> 125 <212> PRT <：21#> 人類 <4Ό0> X6

Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly lieu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 IQ 15

Ser Leu Arg Leti ser Cvs Ala Ma Ser Gly Phe Thr Phe Ser 0er Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp val Arg Gin Ala Pro Oly Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 54 200812621

SO

Ser Ala 11¾ ser ely ser Gly Gly He Thr Tyr Tyr Ala i^sp ser Val 5〇 S5

Lys Gly Arg phe Thr He ser Arg ftsp Asn S^r l,ys Aen Thr Leu Tyr 65 邛 15 m

Gin Met:為卸 Ser Leu Airg Ma Giu 碎穿 Tfezr Ala val Tyr Tyr Cjrsi 95 BS 9〇

Ala LYS Gly Tyr aiy Asp Phe Tyr Tyr ^yr %r Gly 1 ㈣ io 5 no

Asp Val Trp Gly G^n Qly Thr Thr VaO- Tfet V^l Ser Ser 115 120； 125 <210> 17 <211> 279 <2i2> mm <2ί3>人類 <400> i? icaggagacag agtcaccatc acttgccggg caagtcagag cattagtace tttttaaatt €0 ggtatcagfia gaa^c^ggg aaagceccta aactcctgat Gcatgttgca tccagtttac 1*20 aaggtggggt: cccatcftagg ttGagtgaGa gtggatGtigg gaeagatttc acfec^cacca 180 tgagea^tct gattttgdaa cttactactg tcaacagagts tgfccaa.tgticc 240 cactGacttt cggcggagggf acGaaggtgg agatGaaac 2? Si <210> xs <2ll> 92 <212> PRT <213> 人類 <400> 18

Gly Asp Arg Tftr lie Cy$ 欺g Ala S色r Gin Ser ije Ser 奶亡 1 5 15

Ph^ Leu Asn Trp l^ar Glii Gin Lys Pro Gly ijys ΑΙ0 Fro Lys Leu Leu 2〇 25 55 200812621

He His Ala Bm Ser Leu Gin &ίγ 01y ¥al Pro hxg PhS Ser 35 4〇 45

Gly Se;r Ser Gly flm Jsp Irtxe Tfcr Leu Unr lie Seir Ser L·辑i 50 55 60

Pro Glu As^ Phe Ala Thr Tyx %r %s <3Ϊη <51n Ser Τγι^ mn Al^ JPr^ 65 70 75 δθ

Lfeu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 8S 90 <210> 19 <211> 341

<212> DNA <213 > 人類 <400> 19 cceaggaptg gfegaagcctt eggag^cccit: stGcctcacc tgcactgtct ctggtggctc 60 catcagtagfe taictfctgg^ ggtggatccg §cagQcec<;^ ggSaaggg«: tggagtggat 120

tgggtatatc tatt^a^agtg ggagcraccaai ^tacaacccc tccetcaaga gtcgagtcac ISO catatcagta gacacgtcca agaaccagtt ctccGtgaag Gt9agttct.g tgaccgctgc 240 ggacacggcc gtgfcattact gtgccagefac gtafcagcagt tc^ttctact- act^cggtat 300 ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca g 341 <21t>> 2Ό <211> 113 <212> Ϊ»胶 <213> 人類 <400> 20

Pro Oly Leu Pro ser Glu ieu ser I/eu C# V&I 1 5 10 15

Ser 01y Gly Ser lie Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser Tifp lie Atrg Gin Prt> 20 25 30

Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp lie Gly Τγτ lie Tyr Tyr S^r Gly Seir 56 200812621 3S 40 45

Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr lie Ser Val Asp 50 55 60

Thr Ser Bys Asn Glii Phe Ser Leu Lys： Leu Ser Ser ¥ai Thr Ala ftla #5 16 IS β〇

Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg "Tlir Tyr Ser Ser Ser PHe Tyr 85 90 95

Tyr Tyr Gly Met: Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 100 105 110

<21Q> 21 <211> 274

<212> PRT 之213> 人類 <400> 21

Ala 01y ftla aly Cys Cys Ala Gy δ Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Thr 1 5 IQ 15

Gly Thr Ala Gly Gly Gly Cys Cys Ala <ίϊγ Thr Cys Ala Gly Ala Sly 20 25 30

Thr Gly Thr Thr Cys Gly Cys Gly Gly Cys Ala Gly Gly Thr Ala Cys 35 40 45

Thr Ώιγ Ala Gly Cys Thr Gl^ Gly Thr Ala Cyst Cys Gly Cys 50 55 60

Ala 0½ Ala ftla Cys CyB Thr qily Sly cys Cys Ala Gly 01y Cys 65 70 75 80

Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly Cys Thr Cys Gys thr Cys Ala Thr £ys 85 90 95

Thr Ala Tlur (Sly Gly Thr* X53Ly Cys Ala Thr 亡ysHa Sly Cys Ala 100 105 110 57 200812621

Gly Gly Cys Ma Thr GJy Gly Cys Ala Thr eys Cy白 115 120 225

Ai在殳lr ΑΪ^ 你參 Ala Giy oiy ·τ)1：τ Tkr Cf多 Ala Gly llir Gly Gly cys 130 135 140

Ala Qly Thr <3jy Giy Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly 14S is (y is 5 iea

Ala Cys Άχ Thr Cys ftla C^s Thr Cys Thr Gys Ala Gys Cys Ala llir 16S ltd 175

Cyg Ala Gly Cys Al^ Gly Ala Cys Thr Gly Gly Ala Gly Cys Cys Thr 1$0 18S 190

gly Ala aiy Ala Thr Thr Thr Thir Gly Cys Ala Gly Thr Gly Thr 195 200 205

Tte Thr Tfer Ala Cys Thr Gly Thr Gys Ma Gly Cys Mm 61y ΊίΐΓ Ala 210 215 220

Thr Gily Sly tfbr Ala C3Iy Thr "Mir cys Ala Cys Cym Whx 0ys Gly As® 225 230 235 240

Ala Cys Gly Thr Thx Cys Qly Oly Gys Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala 245 250 ^55 痉 C?Y眘 iUa ivaa 组亨 Giy Ili：r Gly Aia A：La Ala C^s Ala Λία 2S0 265 2^0

Ala Cys <210> 22 <211> 91 c212> PM <2i3> 人類 <40〇> 22

Arg kla fhr L^u ser Gys Arg Ala ser Girt ser Val dy Tyr 1 5 i〇 15 I»eu Ala Trp Tyr Cln Gin ijys Pro Gly Gin Ala Fro hrg 2j^u l*eu xie 58 200812621 20 25 30

Tyr Gly Al；a Sex Ser Arg Ala Thr Gly lie Pro Asp Arg Phe Ser Gly 35 40 45

Ser Gly Giy fhr Asp iPlie Kir teu Ώή： lie 吞er Arg Leu 50 55 60

Asp Pte A3· a 挪e iyir 餘? Girt Oln fyr 〇ly Se:r S^r Sro teg 65 70 75 30

Thr Phe Gly Gin Gly TMr l»ys Val Glu lie Lys 85

<21Q> 23 <211> 3β7 <2i2> <213> 人類 <400> 23 gaggtgcagc tgtf^gigtc Cgggggaggc tttgtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 ’ ^ctgtgcag cctctggatt cacctttacfd aactatgdca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggfecfcaggt attactggga gtggtrggtag tacataGfe^c 180 gcagactccg tgaagg^Gcg gttcaccatc tceagagaca at:tccaa<graa GacgGtgtat 240 ctgca^fcga acagccfegag agccgaggao acggccgtiat: siktaatgtgc gaaagatcca 300

gggaGtacgg tgattatgag ttgg«|Gcfae ccct*9g9gc& agggaaccct ggtcacegtc 360 tcctcag 367 <210> 24 <211> 122 <212> PRT <213> 人類 <40Q> 24

Giu V^l Gin IdSU Leu <3lu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glri Pro Gly Gly 1 5 10 15 59 200812621

Set Leu ftrg Leu Ser Cy导 Aia Ala Ser Gly Phe 功亡 Phe Ser S谷r Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 4Θ 45

Ser dly tie: lihr Gly Ser Gly Oly Set Thr iyi: IJyr Ala Asg V赛 1 50 55 60

Lys 01y Arg Phe Tbr He Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu T^rr 65 7G 75 80

Leu Gin Met Ash Ser Leti Arg Ala Glu Asp Tlir Ala Val Tyr Tyr Cys 85 SO $5

Ala iiys A曰p Pro Gly Thr Thr Val lie i^eti Ser Trp PHe Asp Pio Ttp 100 105 110

Gly Gin Gly T?hr Leu Val Thr ¥al Ser Ser 115 120 <210> 25 <211> 320 <212> DNft <213> 人類 <40Q> 25 ga各c:t：gt;ggci tgcaecatct gtct：tG在tct teecg穿cat夂 ttg岑孕奂fcctg 60 gaaetgG^tc ctgctg眘at在 aefctctatce cagegaggce aatagtaesLgt: 120 ggaaggtgga taacgccctc caategggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca 160 gcaagga^^g ^aect^eagc ctcagc^gca ccc^gacgct gagcaaagca gactacgaga 240 aacaca^agt cttacgectgc gaagtcajccc ate^gggcct gagct^ccc gtcracaaaga 300 gcttcaacag gggfagagtgt 320 <21Q> 26 <211> 10e

<212> PRT 60 200812621 <213>人類 <400> 26 ΦίΐΓ Val Ala ^AJa Pro ser VSI Pile ΓΙβ ΐ1 為e Pro P3T〇 Set 為荩穸 Glii Giii I S X〇 13

Leu Lys 名 er Gly Thr Ala 扭r 瓶1 i^u 1*的 ton A运n 20 25 30

Pro Arg Glu Ala Lys Val C5lii Trp Lys Val Asp ^la iieu Gin Ser 35 40 45 01^· Asn Sear Gin Glu Ser val Thr Glu Gin Asp Ser I«ys Asp Ser Thr 50 55 60

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr fieu Ser Lys Ala As|> Tyr 〇lu X^s 65 70 75 80

His hys Val Tyif Ala Gys Glu Val Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Ρϊό 85 90 95

Val Thif Lys Ser Phe Asti Arg Gly Glu Cye TOO 105 <210> 27 <211> _ <212> mh <213> 人類 <：4〇σ> ti gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60 备cmg匕S3 g在c2t：acttee Ccgaaccg^fe gaeggtg^egf 120

Segaact^ag gcgctctgac cageggcgtg ca^caGcttcc cagctigtcct acagtccfeca 180 99sctctact ceetcagcag cgtggtgacc gtgccctGca gcaacttcgg eaoccagacc tacacctgca acgtagatca caageccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgGCGa goaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 61 200812621 ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc at:g5itctccc ggaccGGtga ggtdcicgtsc 420 gtggtggtgg acg[tgagcda cgaagactrcc Qaggtecagt t:csaGtggta cgtggacggc 480 ataatgecma gaea总ageeM c：5ggaggagc agtte為吞eaig 夕硃 540 gtggtcagcg fccct-caccgt tgtgcaccag gactggcfefa acggcaagga gta^aagtgx: 600 aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc afecgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660 cagccc^gaf aaccacaggt gt?acacc*cfcg eccccatcGc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaag§c ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780 . gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840 gg^tcctfeet tc?ctctaGag caagcteacc gtggacaaga gcaggtggea gcaggggaae 900 gfcctfcctc^t gctccgtgat gcatgaggct ctgc^caacc actacacgca gaagagccfec sm tccctgtefec <jgggt^a 978 <210> 28 <211> 326 <212> PRT <2l3> 人類 <400> 28

Ala Tljr ；Ly每 Q；Ly 安发〇 Κι矣 》ro Ser Arg

1 5 10 IS

Ser Thr Set Glu S^r Thr Ala Ala L0x Gly Cy$ Le^ Val Lys Asp Tyr 20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr V^l Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 3S 40 45

Qly Val ftisIhr the Pro Ala 财1 Lfeiu Gin Ser Se^r Gly Lea Tyr Set 50 55 60 62 200812621

Leu Ser Ser V吞 1 Thr 辟1 穸技 Se跛 $er Asn Phe Gly Tht Gltx Tlnr 65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asil Val Asp His Lys Pro Ser Asri Thr Lys Val A?sp Lys B5 95

Thr Val Glu Arg Lys Cysi Cys Val Olii Cys JP^Q Pro Cys Pro Ala Pro 100 105 MO

Pro Val Ala Gly Pro Sar Val Phe Leu Phe Pare Pro I^ys Fra Lys Asp IIS 120 125

Thr Lea Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Gys Val Val Asp 130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gin Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 165 i?0 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val ATal His Gin Asp Trp 180 185 19Q

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys I»y$ Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 195 200 205

Ala Pro He Glu Lys Thr He Ser Lye Thr Lys Gly Gin Arg '210 215 220

Pro lal Tyi： Leu Pro 穿犛〇 Arg dlii M岧t Thr iys A总ii 225 230 235 240

Glti ¥al Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp He 245 250 255

Ala Val 01u Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 260 265 270

Thr Pro Pro Met Leti Asp $er hsp Gly Ser Phe Phe lieu Tyr S^r Lys 275 280 ^285

Lew Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin 01y Asti Val Phe ser Cys 63 200812621

290 295 30G

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Set Leu 305 310 315; 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys： 325 <210> 29 <211> 296 <212> mu <213> 人類 <400> 29 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggfceaagc ctggagggtc cctgsLgactc

tcctgfegiiag cctctggatt caccttcagt gaetactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180 旮cagactetig t穿aagggecg attcaec：各tic tcc5^@gaea 专 240 ctgeaaatga acagcctgag agccgaggae afcggccgtgt afctacrtgtgc gagaga

296 <210> 3 a <21Ϊ> 98 <212> PRT <213> 人類 <40Q> 30

Gin Val Gin Leu val Glu Ser Gly Gly Gly Leu val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 IS

Ser Lett Arg Leu Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30

Tyr S«r Trp; lie Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Le\i Glu Trp Val 35 40 45

Ser Tyr Xle Ser Ser Ser Gly Ser Tim He Ί!γ^ Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Qly M-g phe ser Arg Asn Al^ Lys Asn hm 64 200812621 石5 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Le^i arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg <210> 31 <211> 296

<212> PHT <2iS> 人類 <4P〇> 31

Giy Gly Gly Thr Gly Gys Ala Gly Cys Thr Gly Thr Thr Gly dly 1 5 ία 15

Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Cys Thir Thr 2〇 25 30

Gly Gly Thr Ala Cys AJa aiy Cys Cys Thr Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45

Thr Cys Oys Cys Thr Gly Ala Gly Ala Gys Thr Cys Thr Cys Gys Thr 50 55 60

Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Cys Thr Cys Thr Gly Gly Ala Thx Thr 6S 7D 75 80

Cys Ala Cys e^s Thr Thr Thr Ala Gly Cys ftla Gly qys Thr Άΐδι Thr 85 90 95

Qlf €γ& Cys T^Ia Tiijr Sly Aia Gly 0iy (jly Cy*s i〇〇 105 no

Gly Cye Gys ma Gly Gly Cys T：hr Gys Gys hla Gly όιγ 〇ιγ Ala Ala US 120 125

Gly Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Ala Gly Har Gly aiy Gly Thr GyB 130 135 140

Thr Cys Ala Gly cys Thir Ala Thr Thr Aia Gly Tha： Gly Gly Thr Ala 145 im 155 16 Q 65 200812621

Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Tlir Ala Gly Cys Ala Gys Ala Tlir Ala 165 170 175

Cys Thr Ala, Cys Gly Cys Ala Gly Ala Gys Thr Cys Gys Gly Thr Gly ISO IBS 190

Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Gly Tlir Thr Cye Ala Ala 195 200 205

Thr Cys Thr (iys Cijm Ala Gly Ala diy Al在 Cys Ala ftla liir €ys 210 215 220

Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Ala Cys Gly Cys Tlir Giy Thr Ala T!ir 225 230 235 240

你3 Thr <51y ❻运 Ala Ala A1 今 Thr Gly 各1在 Ala (¾¾ ΑΙό Gly Cys Cys 245 25Q 255

Thr Gly Ala Gly Ala Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys 260 2SS 270

Gly Gly Cys Cys Gly Thr Ala Thr Ala Thr tfhr Ala Cys Thr Gly Thr 2^5 280 28S

Gly Cys 01y Ala Ala Algi Gly Ala _ 295 <210> 32 <211> 98

<212> PRT <雖3 S 人類 <400> ：S:2

Glu Val Gin I»eu Leu Glu Ser Gly Gly Gly lieu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser hen Arg hmi Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ffce Set Set Tyr 20 25 30

Ala Met^ Ser Trp ¥al Arg Qln Ala Pro Gly I^s Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Se亥矜la lie Ser Gly Ser Gly Gly S令T Thr Tyr fyf Ala Sei Val 66 200812621 50 55 60

Lys; Gly Arg Phe Thr lie Ser Axg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Ί^ί: 65 70 75 Leu Glii Asn Ser Leu Arg ftla Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 9〇 80

Tyr Cys

Ala Lys <210> 33 <211> 2$6 <212> DNA <2l：5> 人類

<40：D> 33 caggtgcagc tg〇a§gagtc gggcccagga ctggtgaagb cfetdggggac cctgtecctc 60 t<jtccggtgg ctccatc^gc agtastaact: ggtccgceag 120 eccccaiggga aggggefefga gtggattggg gaaatctat^c atagtgggag eaccaactac 180； aaeccgtgce tc承这gagt^g agtcaecata tcastagaca agtecaagaa ccagttctcc 240 姆 <210 > 34 <211> 9B <212> PRT <2X3> 人類 <400 > 34 ctgaagctga Qct:£；tgtgaG Ggccgcggac acggc^gfcgt： Mtacfcgtge gag^ga

Gin Val Θΐη Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Sly 1 5 10 15

Thr Ii^n Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Qly Gly Ser rie Ser Ser Ser 20 25 30

Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gin Fro pro Gly iys Qly Leu Glu Tzi) 35 40 45 lie <51y Glu lie Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser 67 200812621 50 55 60

Lys 0er Arg Val Thr lie Ser Asj> Lys Ser Lys hsn Gin Phe Ser S5 70 75 80

Leu Lys Leu §er Ser ¥al Tiir Ala Ala Asp Thir &la Val Tyr Gys 85 90 95

Ala Arg

<21Q> 35 <211> 293 <212> DNA Θ13：> 人類 <400> 35 caggtgcagc tgcaggagtc 60 gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac Gctgtccctc acc^geacts tctetggtgg ^tc^atcagt: agfetacfc^ct gg^ctggat, eqggdatgcGc 120 ccagggaagg gactggagtg atctattaca ^tgg^agcac caaetacaafc 180 ccGtcectca agagtcgagt caGcatatGa gfcagacacgfe ccaagaacca gttct:<:cctg 240 aagctgagcb GtgtgaccfO tgcggacacg gccgtgtafet actgtgcgag agm 2 93

<2ig> ie <aii> m <212> PRT <213》人類 <400> 36

Gin ^al 01ιϊ Leu Gin ©lu Ser Gly Pro Gly Leu Vml Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp He Arg Gin Pvo Pro Lys Gly Leu Glu Tirp lie 35 Gly Tyr lie 40 45 T^r Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asri Fro Ser Leu Lys 68 200812621 50 55 60

Ser Arg Val Thr iie Ser 1^1 ftsp *Thr Ser Lys Asn Sin Pile Ssr lieu 65 70 75 SO

Lys lieu Ser； Ser ¥al ®ir Ala Ala Asp Thr Ala 1/kl T^rr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg <2I0> 3? <2X1> 290

<212> PRT <213> 人類 <400> 37

Gly Ala Ala Ala Thr Thr Gly Thr Gly Thr Thr 〇ly Ala Cys Qly Gys 1 5 IP 15

Ala Gly Thr Cys Tht* C^s Cys Ala Gly J3ly Cys Ala Cya Cys Gys Thir 20 25 30

Gly Tlir Cys Thr Thr Thr Gly Thr Cys Thiir €ys Cys Ala Gly Gly Gly 35 m 45

Gly Ala Ala Ala Gly Ala Gly Cys Cys Ala Cys Cys Gys Thr Cys Thr 50 HS βό

Cys Gys Thr Gly Cys Ala Gly Gly Gly Cys Cys Ιύ,β Gly Thr Cy& Ala 65 70 75： 80 <31y 殳JLy Th亡 <3ly W &ia Qly Cys Ala ςγ% Ala syi 85 90 95 fht Ala $ys Thr Thr Aia aly Cy& G$y Qiy ΊϊχίΓ 各Cys <^參 100 105 110

Ala Gly Cys iVla Gly Ala Ala AXat Cys Gys "Thar Gly Gly Cys Cy眘 AJLsl 115 120 125

Gly xily Cys Thr C!>rs Cys Cys Ala dly ώΐγ Cys thr 0ys Cirs Th£r Cys 130 135 140 69 200812621

Ala Thr dys Thr Ala Thr Gly Oly ®ir 01y Cys Ala Thr eys Cys Ala 145 ISO 155： 160

Gly Cys Ala Gly 01y Gly Cys Cys Ala Cys Thr Gly Gly Cys Ala Thr VS5 11Q 175

Cys Cys Cys Ala Gly Ala Cys Ala Gly Gly Thr thr Cys Ala 61y Thr 180 185 im

Giy Gly i^La "Thr Gly Gly Gly T?lt Ciys Thr Gly Gly Al_ X95 200 20S

Cys Ala Gly Ala Cys Thr Thr Cys Ala Cys Thr Gys Thr Cys Ala Cys aid 215 220

Cyp Ala Thr 你s Ala diy Cys Aia 01y Ma 0ys ^hr Gly Gly Ala Gly 225 m〇 235 240

Cys dys Thr Qly Ala Ala Gly Ala Thr Thr Thr Thr Qly Gys Ala Gly 245 " 250 255

Thr Gly Thr Ala Thr Thr* Ala Cys Thr Gly Thr Cys Ala Gly Cys Ala 2S0 265 270

Gif Thr Ala Thr Gly Gly Thr Ala Gly €ys Thr Cys Ala Cys Gys l?hr 275 280 285

Cys €ys 290 <210> 38 <211> 96 <212> PRT <2：13> 人類 <4Q〇> |8

Glu lie Val Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu ser Pro Gly 1 5 10 15

Gin Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30

Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala, Pro Arg Leu Leu 70 200812621 35 40 45

He Tyr Oly Ala Βφχ Ser ftrg Ala Thx Gly lie Pro Usp Arg Phe Set 50 55 60

Cly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Ph^ Tht Leu Tht He Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80

Pro Glu Jlsj) Piie Ala Val Tyr Tyr Gys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 <210> 39 <211> 288 <212> DNA <213> 人類

<22 0> <22I> miscofeature <222> (28δΤ> * (288) <223 > n is aL> cr gf or t <40〇> 39 gacatccaga tgacecagtc feccatcctcc ctgtcfcgcat cfegtaggaga cagagtcacc 60...... atcacttgcc gggcaagt^a gggcattaga aatgatttag ^ctggtatcsi gcagaaacca 1.20

gggaaaeccc ctaagcgcct gafectMget: gcatgpagtt tg^aaagtgg ggtGccatea ISO agcfttcagcg gcagtggatfe tteactctca dadtcagcag cotgcagcGt 240

gaagattttg caacttatta ctgfectacag cataa^agtt aGcctcen 28 a <210> 40 <211> 96 <212> PI® <213>人類 <4〇0> 40

Asp lie Gin M穹fc Thr 卩亡亡 Sear Sep I»在i| Ser Ad备 Sei： C31y 1 5 10 15 :

Asp Arg Val Thr He Thr Gys Arg Ala Ser Gin Gly lie Arg Asti Asp 20 25 3D 71 200812621 X.eu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg lieu He 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser I»eu Gin Ser Gly VslI Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser jGly Thr Glu Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 IS： 80

Glu Asp Phe Ala THr *Tyr Tyr Cys Leu Gin His Eer Tyr Pro Pro 85 90 95 <21O> 41

<221> 288 <212> DNA <213> 人類 <400> 41 gacatccaga tgacGcagtc tqcatcrcfecc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 afeeactt:gaa gggaaagtqa gagcattagc a^tatt:t:aa att;ggi:at^^ gcag^aa^ca 120 gggaaagdcc etaagcttct gGatccagtit tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagiggatc t^ggacagat fctcaetcfcca ccatcageag tctgc^acclt 240 . gaagattttg eaacttacta etgtcaacag agttacagta cccct<?crli 288 <210> 42 <211 > m <212> PRT <213>人類 <400> 42

Mp lie ain Met· Thr Glm Ser Pm Sex? Ser Χιβά Ser Ala Ser Val Gly I 5 10 15

Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser din Ser lie Sex Ser Τγτ 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys i>ro Gly liys Ala Pro Lys leu Leu lie 35 40 45 72 200812621

办!： Ala JUa Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val ?rQ Jer Arg Phe Ser Gly 50 55 6Q

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Tbr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glti Asp Phe Ala Thx Tyr Tyr Cys Gin C51n Ser Tyr Ser Tiiir Pro Pro 95 90 35 <21G> 43 <211> 2?3 <212> DNA <213> 人類 <400> 43

qaggt^gcagc kgcagg^gm gggcceaggfa ctggtigaagc: c^fecggagac cctgtccctc 60 acGtgGactg tctctggtgg GtGcatcagft agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg g^ct-gQagtg gattggg<Bgfe atctatacca gtggQagcac caactacaac 180 ccctccctca a^agtcgagt caxrc^tgtca gtag^acgt ccaagaaeca gttctccct^ 240 aagetgaigc% ctgtgacGgc cgcgg^cacg gGfegtgtatt acitgtgegag aga 293 <210> 44 <211> 97 <212> PRT 人類 <40 Q> 44

Gin Val Gin Leu Gift Giu Ser Gly Pro Gly Ii^u Val Lys Pro Ser GM 1 5 10 15

Tl^r lieu Set lijeti Ttn: Cys Thr Val S卷：r Gly Giy 运在3： lie Ser S^r Tyr 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp He Arg Gin Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp He 35 40 45

Gly Arg 11^ l^r Thr Ser Ser Thor Asn Pro Ser Leu Iiy崁 SO 55 60 73 200812621

Set Arg Val Thr Met Ser V"al Asp Thr Ser Lys Asn 6ln Phe Ser ijeti 65 70 75 80

Lys： I.eu Ser Ser ^al Thr J^ia Ala Asp Thr Ala ¥al Τγτ Tyr <S^b Ala 85 90 $5 <210> 45 <211> 470 <212 > 人類

<4 00 > 4S

矜刍1： Qlti Gly ίιβ« Sfer* Leii Phe ：Leu ValHa lie teu Lys 亡ly 1 5 10 15

Val Glii Cy^ Glu Val Gin Leu Leu Glu Ser Gly Gly ^ly Leu Qln 20 2¾ 30

Pro Gly 0ίγ Ser Leu Arg Leu Ser Gys Thr Ala Bet Gly Phe Thr Phe 3；5 40 45

Ser Ser Tyr Ala Met Asrt Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lyis Gly hen 50 55 60

Qln Ttp Val Ser Ala He iSer Gly Ser Oly Gly Thr Thr Phe Tyr Ala 65 70 75 gCJ

Asp Ser Vail Lys Gly Arg Phe Thr He Ser Asp Asn Ser Arg 85 9Q 95

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asri Ser Leu Arg Ala Glu mp Tbx Ala Val 100 105 110

Tyr Tyr Gye Ala Lys Asp Leu Gly Trp Ser Asp Ser Tvr Tyr Tyr Tyr 115 120 125

Tyi <31y Met Asp Val Trp Gly Gin aiy ΪΙιιγ Val tfear l^ai Ser Ser 130 135 140

Ala Ser Thr LyS Gly Pro Ser Val Phe Pro Leii ^la Pro Cys Ser Arg 74 145 150 155 ΙβΟ

Ser Thr Set* Glt^ Thr Ai^ Ala Leii Gly €γΒ Leu Val Lys Asp Tyr 165 170 175

Pfae Pro Gin Pro Val Thr Ser Tip ftsn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 180 185 ISO

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gin Ser Ser Cly Tyr Ser 195 200 2©S

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn fhe Gly Thr Gin Thr 210 215 220

Tyr Thr Cys Asn ^al Asp His hys Prp Ser ftsn Ttir lays Val Asp Lys 225 230 23S 240 ΤΆχτ Val Glu Lys €ys Cys Val Glu Cys Pro Gys Κτό Ala Pro 245 250 255

Pro Val Ala Gly Fro Ser val phe X^eu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 260 265 270

Thr Leu Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr val Val Val Asp 27S 280 2«5

Val Ber Kis v在I βΐίΐ Piiji ften Tip Tyr V珠 1 290 295 300

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 305 310 3 IS： 3^Q

Set* Tht ?he Arg Val Val Ser Val Thr Val Val His Gin Asp Tx^ 225 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Sex Asn Lys 01y Leu Pro 340 345 350

Ala Pro tie <51u Lys Thr I$e Ser x^ys Gly CJln Pro Arg Qlu 355 360 365

Pro Gin Tyr Ttif Leu Pro Pro Ser htg Qlu Glu Met Thr Lys Asn 370 375 380 75 200812621 <31n Val Ser Leu Thr €ys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Piro Ser Asp He 385 390 395 400

Ala Val Glu Trg^ Gin Ser Asn Gly Gin Pro 0lu Asn A&ii Tyr Lys fhr 錢 5 410 415

Thr Pro Pro Met Leii Asp Ser Asp Gly Ser Pile Phe Leu Tyr Ser Lys 4 2益 425 430

Leu Thr Val i^sp Lys Ser Arg ¥rp i3ln Gin ^Gly Asn Yal Phe Ser Cys 435 440 445

Ser* Val Met His Glu Ala Leu Hie Aan H£s Tyr Thr Glii Lys Ser lieu 45P 45S

Ser Leu Ser Pro Gly Lys 465 470 <210> 46

<211> 47Q <212> PftT <泛13>人類 <400^ 4跤

Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Pfee lieu Val Ala lie L^u Lys Gly 1 S 10 15

Gift Cys Glu vai Gin Leu Glu Ser Gly Gly Gly teu Val βΐη 20 25 30

Pro Gly (Sly Ser Leu Arg Leu Ser CJys Ala Ser Oiy Phe thr 穸办珍 Αϋ 45

Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pto Gly ΙψΒ Gly Leu 5〇 55 60

Glu Trp Val Ser Ala Hb Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 65 70 75 80

Asp Ser Val hys Gly Arg Vhe Xhr lip Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 S5 76

Thr Leu ί^γ Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 10S 110

Tyr Tyr cys Ala Lys ply Tyr Per Ser Gly Tifp I^x iVi: 115 120 125

Tyr Gly Met Asp Val Tirp Gly Gin Gly Thr THr Val Thr Val Ser Ser 130 135 14P

Ala Se:t Tfer tys (Sly Pro Ser Pr0 酚輯 Ala 尹2：〇 Cys S^r 森tg 145 150 155 160

Ser Thx Ser Glu Ser Thr Ma Ala Leu Gly Cys X»eu ¥al i»ys Aep Tyr 165 1TD 1^75

Phe Pro Glu Prc> Val Thr Vail Ser Trjp Asn Ser Gly Ala Leu $hr Ser 180 185 190

Gly Val His Thr Pile Pro Ala Val l^eia Glxi Ser S^r Gly Tyx Bet 19S 2<30 205

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Bmr Ser Asn Phe 6ly Thr Thr 210 215 220

Thr Cy3 Val Asp Mas Lys Pro Se^r ftsn Tlir Lys Val ftsp Lys 22S 2m 231 24tt

Thr Val Glu Arg Lys Gys Gys Val Glu Cys Pro Pro G^b fro Pro 245 250 255

Pro Val Ala Gly Pro Ser ¥al Phe lieu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 2(5¾ 26S 270

Thr hen Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285 V豸 1 Ser His <3iu Asp Pro Olu Val Gin Phe Asii Trp Val Asp Gly 290 295 300

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Phe Asn 305 310 315 320 萃由r Thr phe Airg V衾 1 Val Ser V吞 1 Letl· Thr Val γ务1 His Gift iVsp Tfg 77 200812621 325 230 335

Leu Asn Gly Lys dlu Tyr £»ys C^s Lys ¥al Ser Αβά Iiys GXy Leti Pro 340 345 350

Ala Pro lie Gin Lys Thr lie Ser I*ys thx lays 〇1γ Gin Pro Arg Gin 555 360 3^5

Pro Qiii ^al *ryr TEr Leti Pro Pm Ber ^g： (Slu, Sim Met Thr %s Asn 370 375 380

Gin Val Ser Leu Thr cya Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie 385 390 395 400

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn <5ly Gin Pro Glu Asn Asii Tyr Lys Thr 4OS 410 415

The Ihrp M參t; I^u 為垮p ser Mp Qly Ser Phe Leu Tyx 0er Iiys 420 425 430

Wu T_攸1胸卿S皂r Arg獅Glh默ii姆y餘n概細細御 435 440 445 S^r Val l4et His dlu Ala lieu His Asn His Tyr TKr Gin Lys Sar Leu 45Q 455 4E0

Ser l»eu 岛ir Oly 46S 470 <210> 47 <211> 236 <2:12 > PRT <2U> 人類 <40CX> 4?

Met Asp Mefe^ Arg Val Pro Ala Gin Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Τιφ 1 5 10 15

Phe Pro Oly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met Thr Glii Plia Pro Ser Ser 20 25 30

Leu Ser ftla Val Gly Asp Ar穿 Val Ί5ϊτ lie ®ir Arg Ala Set SS 40 45 78

Gin Gly lie Arg hm Asp Leu Sly Trp Tyr €Xn Gin Lys Fro 61y Lyis： 50 55 60

Ala Prp Lys Leu Xla Tyr Ala ftla Ser Arg Leu His Arg Gly Val 65 70 75 a〇

Pro Ser Arg Phe Set Gly Ser Gly Ser Οΐγ thr Glu Phe Thor Leu Thr 85 9ϋ m I4e Seif Ser ¢1¾ 亡 Tyt @ im 105 iio

His Asn ^er Tyr Pro Gys Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu lie 115 120 125

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe lie Phe Pro Pro Ser Asp 130 135 140

Giu ©lit Lea l*ys Bet t3ly Tht^ Ala Ser Val ¥al €ys Leii te» Aan Asm I4B 15〇i 155 150

Phfe ?Tyr Pro Ar% Glu Ala Ly白 νέίΐ Gin Ώτρ liy窃 V眘1 Ala leu 165 170 175

Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr 0Iii Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190

Ser Thr Tyir Ser Leu Seir ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr IBS 200 錢 5

Glu Lys His Lys Val tyr Ala Gys Glu Val Thr His Gin Gly liert Seir 21J> 215 220 230 235

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Syis 225 <210> 48 <211> 236 <212> PRT <213 > 人類 <400> 48

Arg ¥al pro Ala, Leu L^eu lieu Lem Leu Leu Trp

Met Asp Met 衔 79 200812621 1 5 ID 15

Phe Pro Gly Ala Arg Cys Asp lie Gin Met: Thr Gin Ser Pro Ser Ser 20 25 30 X»eii Ser Ser 1^1 Asp Arg Val iSir lie Thr Arg Ala Ser 35 4G 45

Gin Gly 工ferg A运n Iksp Leu Gly frp Gin Lys 拉〇 (Sly 50 55 60 毳1沃 ϊ^ό 知玲殳 Ϊ1 乓 Tyr Ala Set：孕台r lieti qfln Seir %i 65 70 75 80

Fro JUrg Phe Ser Oly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr lieu Thr 8S 90 95 lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin ioo 105 11。

His Asn Ser Tyr Pro Tyr ^hr Ptxe Gly Gin Gly Thr Ly^f Leu Glu He 115 120 125

Lys Ar§ Thr Val Ala Aia Pro Ser val lie Pro Ser Asp 130 135 140

Glix i*eu liys Gly Tfar Ala Ser Val 分al Cys Leu Asix Aisn 145 150 X55 160

Phe Srb dl\x Aia tys Val Gla ϊ!ίρ Asti 森1豸 li^u tm vm 175

Gin §er Gly Asn Ser Gin Glu Ser Val Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp 180 185 190 H爸r ^hr Ty鈴 S爸r Set Tlir Eeu ThiT Len Ser tiys Ala As^ ΐγ：τ 195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Qys Glti Val Thr His Gin <31y Leu Ser 210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 80 200812621 <210> 49 <211> 470 <212> PRT <213 > 人類 <400> 49

Met Glu Phe Oly Leu Ser Trp Val Phe Leu Ma, lie lie Xiys Gly 1 5 10 15

Val Gin GJy总 Gin A14 Gin heu V孕 1 Glu Gly Giy Gly LeM Vai 20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Len Ser Gys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45

Ser Asp 1¾¾ i!y;r Met Ser Tirp 工le Airg Gin Hat Pro Sly Lys lieu 50 55 60

Glu Trp Val S^r Tyr lie Ser Ser Ser Gly Ser Tfer Arg Asp Tyr Ala 65 70 75 80

Asp Ser Val Lys Gly Arg Pile Ψϊιϊ: 11^ Ser Pacg A^p Asix Ala Ly# Asn 85 95

Sor Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Aia Glu Asp THr Ala Val IDO 105 Ϊ10

Tyr Tyr €ifs ¥al Arg Asp Gly Sfal &l\x Thr Thr Phe Tyr Tyr Tyr Tyr 115 120 125

Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 130 135 140

Ala Ser rim Lys Oly ^ix> Se^ Val Phe Pro lieu Ala Pr© Cys Ser A3rg 145 150 155 160

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys J^sp Tyr 165 170 175

Phe iPro 01u Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 180 185 190 81 200812621

Gly Val His Thr Phe Fro Ma Val Leu Gin Ser Ser Gly Leu i!yr Ser 195 200 205

Leu Ser Ser Val W1 Thr V3l1 Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gin Thr 210 215 220

Tyr Cy豸為甴扭 Vai 為sp His Iiy窃 Pro S会r 和5筇 Ilir liys Val Lys 225 230 235 240

Thir ¥al Gin Arg Lys Gys Gys Val Glu Gys Pro Fro Gys Pro Ala Pro 245 250 255

Pro Val Ala &ly Pro Ser Phe tieu Fhe： Pro Pi?o hyn Pro Lys Asp 260 265 270

Thr Ueu Met lie Ser Arg "ffir Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 275 280 285

Val Ser His Glu Asp： Pro <3lu Val Gin Phe Asti Trp Tyt Val Asp Gly 290 295 300

Val Glu Val Hi& Aisn Ala Lys The Lya Pro Arg Glu： Glu Qln Phe Asti 305 310 315 320

Ser Thr Fhe ftrg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gin Asp Trp 325 330 335

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 340 345 350

Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Thr Lys Gly Oln Pro Arg ΟΓά 355 360 365

Pro Gin Val ®ϊ:γ lieu Bro Pro Ser iUrg Glu Glu Met: Thr 3Lys Asn MO 575 360

Gin Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp lie 385 390 3 95 400

Ala 你1 Git; Glu B备r Asu 01 灯 Pro Glu Asn Asn Tyr Iiys Till： 405 410 4X5

Thr Pirq Pro Met Asp Asj> Oly eer Phe Ph^ L^u Tyr Ser Lys 82 200812621 420 425 430

Lex; Thir Val Αέρ §e笑：^rg Trp Gla (Sin (?1文 A荩n 3?h令 Ser dya 435 440 445

Ser Val Met His GruHa Xj^u Mn l!yr Tilt Gin Lys Ser Leii 450 455 460

Seir Ijeu Ser Prci Gly Lys 465 470 <210> 50 <211> 473 <212> PRT <213> 人類 <400> S〇

Met GIu ί^ί0 Qly #1 V这 1 He lie Giy 10 15

Val Gin Cys Gin Val Gin Leu val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys 20 25 30

Pro. Gly Gly S^r Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 01y Phe Thr Phe is 40 45

Ser Asp Tyr Tyr Met Ser Trp lie Arg din Ala Pro Gly Lys Qly Leu Si 55 60

Glu Trp Val Ser 65 lie Seii S^r Ser Gly Se^ Thir He Tyr Tyr Ala： 70 75 80

Asp Ber Val Lys Gly Arg Phe Thr Xle Ser tog Asp Asn ftla Lys Asu 85 90 95

Ser Leu Tyr Lea Gin Wet: Asn Ser ieu Arg Ma Glu Asp l/hr Ala Val loo ios no

Jyr Tyr Qrs Ala Arg Val Leu Arg PJie Leu Glu Trp Le\i Leu Tyr Tyr 115 120 125

Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Τΐρ Gly Gin Oly Thr Thr Val Thr 130 135 140 83 200812621

Val Ser Ser Ala Ser Thr L)fs Gly Pro Ser Val i>!ie Prp L^bu Ala Pro 145 ISO 155 160

Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ber Thir kla Ala Leu Gly Cya Leu Val 165 170 175

Lya Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 180 185 190

Leu Thir 召ly Hi衮 TJii: Phe _ ga Leu Gin Ser Set Gly 195 200 205

Ty:r &er i«eu S0r Sei: Val Val ilii· Sist έβχ Asn Phe X^Ly 210 215 220

Thr Gin Thr T^r ihr Cys Asn Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 225 230 215 24Q V吞l· Asp Iiys Tftif mi CSu _ Ly^ 5¾¾ eye： alii Cy岑 Pro Ptp 245 250 255

Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Pile heu Phe Pro Pro l*ys 260 265 270

Pro Lys Asp Thr hmi Met lie Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 275 2：β0 285 ¥al Val hBp： Val Ser His 03¾ Asp Pro Qlu Val Gin Phe Asn Trp Tyr 290 295 300

Val 為自p Gly Val <5ϊιι 1?迕1 His Aia Lys 戈hr liy包 Pro Ar*g Gitt ώϊίϊ 305 310 315 320

Gin Phe ilsn Se^ Phe Val Val Ser Val Leu ifer Val Val His 325 330 335

Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 340 34S 350

Gly Leu Pm Ala Fro lie Glu Lys Thr He Ser Lys Thr liys Qly Gin 3S5 360 365 84 200812621

Pro Gin Pro GJS V违 1 Tyr 爾r L眘u Ρχό Pro Ses： Arg Glu Glu Met: 370 375 380

Thr Lys Asn Gin V^l Ser L·乡u iftr Qys Ιιβύ Val liiy# Gly Pbe Tyr 奸〇 385 390 395 400

Ser Asp lie Ala Val Glu Trp Glu Ser Asii Gly Gin Pro Glu Asn Asa 405 410 415

Tyr Lys Thr ^hr Pro Prof Met tmi Asp Ser Asp (3Iy Ser Phe ^he Leu 420 425 430

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Τιφ Gin Gin Gly Asn V&l 440 435 445

Phe Ser Cys ser Val Met His Glu Ala Leu His Abu His Tyr Thr Gin 450 455 460

Lys Ser Leu Ser Leu Bet Pro Gly Lys 465 470 <210> 51 <211> 236 <212> PRT <21：i>人類 <400> 51

Mat Asp Me^: iLrg Val Bto Ml Gin Leu Leu Gly Bey Leu imi Leu Trp 1 5 10 15

Ala A苕p lie Het: Thr Sin Ser Pro Sel Ser 20 25 3d

Leu Ser Ala Ser Val Gly As|>； Arg Val Thr Pile Th? Cys Arg Ala Ser 35 40 45

Gin Asp lie Arg Arg Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pfo Arg Leu lie 攻疒 Al在 Ala Ser Arg Leu Gin ser Gly Val 65 70 75 80

Pro Ser tog Phe Gly Ser Gly ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu ihr 85 9a 9$ 85 200812621

He Se.r Ser Leu Gin Pro Glxi Phe Ala Tbr Tyr Tyr Cys Leu Qin 100 105 110

His Asn Asii Tyr Pro Arg Thr Pile Gly Glri Gly Thr Glii Val Glu lie 115 120 125

He Airg Thr Val Ala Ala Pro Sar Val Phe lie j?he Pro Pro Ser Asp 130 135 140

Glu Sin iLeu tys Ser 01y Thr Ala Ser Val V^l eys ieu Asn Asn 145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Qlu Ala Lys Val Gin Trp I^s Val Asp As|l Ala Leu 165 170 175

Gin S专：r Gly JVsn Ser Gin Gill SeT Val Thr Glu Gin Αόρ Ser I»ys Igp 180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Le\i Ser Ser Thr X»eu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 195 200 205 aiu Lys His Lys ¥al Tyr Ma Cys Glu Val His Gin Gly Leu Ser 510 215 220 mr pro Thr Lys Ser Pm 225： 230 <21Q> si <211> 236 <212> PRT <213 i> 人類 <400> S2 Met Asp Met Arg Val Pro Ala 235 10 15

Phe Pro Gly Ala Arg €ys Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser 20 25 30

Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr He Thr Gys Airg Ala Ser 35 40 45 86 200812621

Gin Gly lie Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 50 55 60

Ala Pro Lys Arg Leu He Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val 65 70 75 80 %

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly fhr Glu Phe Thr Leu Thr 85 90 95 lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Gys Leu Gin 1Q0 105 110

His Asn Ser Τγτ Pro Trp Tlir Phe Gly Gin Gly Thr Bys Val Glu lie 115 120 125

ijys Arg Thr Val Ala Ala Fro Ser Val Phe lie She Pro Pro Ser Asp 130 135 140

Glii Gin Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Letx Leu ΑΒύ Asn 145 150 155 1$0

Phe Ίγτ Pro Glu Ala Lys Val Oln Trp Lya Val Asp Asn Al^ l^eu 165 170 175 01n $ej： Qly Asn Sar Gin Glu Ser Vai The Slix CSto Asp ser iiys Asp 180 185 190

Set Tlir Tyf Ser Leu Sex Ser Lmi Thr leu liys ^la Asp 195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gin Gly Imx Ser 210 215 220

Ser Fr$ #專 1 TJxir Phe Argf Gly Olu Cys 225 230 235 <210> 5S <211> 326 <212> DNA <23L3>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：一致性序列 87 200812621 <22〇> 多樣特徵 <221> <222> (289) . . (2m) <223> n is a, c, gf or t <400> 53

gacatccaga tgaGccagty tccatcctcc ctgtcbgcat ctgtaggaga eagagtcace SO wtcacttgcc gggcaagtca ggrcattaga mrtgatttaig gctggtwtca gcagaaacca 120 ggg^aagcyc ctaagcgcct: gaCGtat^gct: gcatccmrwt ttcaitiiftgwgg ggtcccatcA 180 aggittcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcaptctca caatcagcmg cctgpagcct 240

gaagafcttt;^ caacttatta ctgtytaear Gataatartt aycckybsns ktfeyggrcsrr 300 gggaccrags tggaratcaw acgaac 326 <210> 54 <2il> 322 <212> ΡΝΆ <213> 人造序列 <220> <223> description of Artificial Sequence ί Consensus Sequence <400> S4 gacatccacfa tga.cccagtc tccatcctcc ctgtct:gcat clrgyaggaga cagagtcacc 60 atqaxsttgcc gggcaagtca gagcattagy asctwtttaa attggtatca gcagaaacca 120 ggg^aagccc ctaarctcct gatcyatgyfc gcat^ccagtt trcaairgtgg gg^ccatca 180 aggttcjagtg gcagtggate tgggacagat tteaetctca ccatcagcag totgcaaGct 240 gaagattttig .caacttacta Gtrgtcaacag a^ttacartr cc<2cayyGhc ttt^ggcgga 300 gggaccaagg t^gagatcaa ac 322 <210> S5 C2li> 325 <212> DNA <213>人造序列 88 200812621 <223> I>escription of Artificial Sequence： Consensus Sequence <220> <221> 多樣特徵 <222> (291},,(2$1) 严

<223> n is a, g, or t •c4#0> 55 gaaattgtgfc tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc m 一一… ctctcctgya gggccagtca gagtgttmgc tgcagstact tagcctg^ta ccagcagaaa 麵 … -cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag cctgaagatt ttgcagtgfcw ttaetgtcag c^gtafcggta gyteacetcs nacgttcggc J:肺 ， caagggacca aggtggaaat caaac 325 <210> 56 <211> 376 <212> DNA <2X3> 人造序列 <220> <222> 人造序列之描述：一致性序列 <400> 56 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagacte m tcctgtgcag cctctggatt cacyttcagt gactactaya tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggartig ggttifcc这tac atfcagt:在gta gtggt在gtac cakalcactac 180 gcagactctg tgaagggccc attcaccatc tccagggaca acgcca^gaa ^tcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgy gagagatgga J00 gtggaaac矣a dtactractac ggtrafcggaeg tctggggcea aggg在ceaeg 3m 89 200812621 gtcaccgtet cctcag 376； <21ϋ>* 57 <211> 358 <212> Dm 、人造序列 <22D> <22S> 人造序列之描述：一致性序列 <22m <m> 多樣特徵 <222> 出7) · “3功 ^323> n $if q( gr pjr t

_ t;gcaggagt；c 9ggccca^ga ctggtgeiagc cctgtccctc 60 … ^ …… … acctgcactg tctctggtgg etccatc^gt arttactact ggagctegat ccggcagqcc 1顧 1 gccg^gaagg ga^qtgga^t^ Sattgggcgt atctatacca gtgggagamd eaactacaac 孤麵 ccfetccctca agagtcgagt caccafcgrtca gtagacacgt co^agaacca ^ttctco'ctg 纖· aagcitgarct ctgtg^ccgc cgcggacacof gccgt^gtatt actgtgcggt aacgattttt gs^tgfgtta ttatctttga ctactggggc c^grga^cec tg^tcaecgt ctcetcag <210> SB ^211> 41¾ <212^ DHA <213>:人造序列 <22 0> 人造序列之描述：一致性序列 <400> 时 cagg^cagc tgttggagtc tgggggags^ ttggtaeagc otggggggtc cctgagactc .d tcctgtrcag cctctggatti ca^cttt^ ^sctat^cca t^rctgggt ocgceaggct 孩S9 9$tcfccsLgs!fc 專 y^c?9itwcfc在c 90 200812621 gcagactccg tgaagggccc gttcaccatc tccagagaca attccargam cacgctgtat ctigcaa吞tga aeagcctgag agecgaggac apggccgtsit: attactgtgc gaaagatctk 300 ggctrskdyg actyttacta ctactact^c ggtatggacg tctggggcca agggacyacg 360 gtgattatga gttggttcga eccctggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag

41E <210> 59 <211> 364 <212> DNA <213> 人造序列 <220> <22 3 > <400> 59 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagytggat ccggcagccc 獅 ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atetattaca gtgggagcac caactacaac

ISO ccctccctca agagtcgact caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagyt ctgtgacdgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgccag gacgtatagc

a^ttcgttct actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 36D

tcag 364 <t2l0> 60 <211> 15 <212> PRT <213> 人造序列 <223>'人造序到之播述：一致性序歹;J <400> 60

Giy Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser i m is 91 200812621 【圖式簡單說明3 第1A圖顯示抗體2.12.1 (序列辨識編號：1)、抗體2.13.2 (序列辨識編號：5)、抗體2·14·3 (序列辨識編號：9)以及抗 體4·9·2 (序列辨識編號：13)的輕鏈可變區域(VL)之核:g：酸 f、 5 序列相互比對以及與生殖細胞Vk A30序列（序列辨識編 ' 號：39)之比對。

V 第1B圖顯示抗體4.17.3 (序列辨識編號：17) VL之核苷 酸序列與生殖細胞V κ 012序列（序列辨識編號·· 41)之比對。 • 第1C圖顯示抗體6.1.1 (序列辨識編號：21) VL之核苷酸 10 序列與生殖細胞VkA27序列（序列辨識編號·· 37)之比對。 第2A圖顯示抗體2.12.1 (序列辨識編號：3)的重鏈可變 區域(VH)之核苷酸序列與生殖細胞VH DP-35序列（序列辨 識編號：29)之比對。 第2B圖顯示抗體2·14·3 (序列辨識編號：11) VH之核苷 15 酸序列與生殖細胞VIV-4/4.35序列（序列辨識編號：43)之比 對。 春 第2C-1與2C-2圖顯示抗體2·13·2 (序列辨識編號：7)、 抗體4·9·2 (序列辨識編號·· 15)及抗體6·1·1 (序列辨識編號： 23) VH之核苷酸序列與生殖細胞VH DP-47序列（序列辨識 ， 20 編號：31)之比對。 ^ 第2D圖顯示抗體4.17.3 (序列辨識編號·· 19) VH之核苷 酸序列與生殖細胞VH DP-71序列（序列辨識編號·· 35)之比 第3Α圖顯示2· 13.2與2.12.1的重鏈與輕鏈之不同的區 92 200812621 域之突變數目，相較於生殖細胞序列。 第3B圖顯示抗體213·2的重鏈胺基酸序列（序列辨識編 號：45)與生殖細胞dp_47(3-23)/D6-19/JH6的胺基酸序列（序 列辨識編號：46)之比對。 f. 5 第3C圖顯示抗體2.13.2的輕鏈胺基酸序列(序列辨識編 I 號·· 47)與生殖細胞A30/Jk2的胺基酸序列（序列辨識編號·· 48)之比對。 弟3D圖顯示抗體2.12.1的重鏈胺基酸序列(序列辨識編 • 號：49)與生殖細胞DP-35(3-11)/D3-3/JH6的胺基酸序列（序 10 列辨識編號：50)之比對。 第3E圖顯示抗體2.12.1的輕鏈胺基酸序列（序列辨識編 號：51)與生殖細胞A30/Jkl的胺基酸序列（序列辨識編號： 52)之比對。 第4圖顯示抗IGF-1R抗體2.13.2及4·9·2減少3T3-IGF-1R 15 腫瘤中之IGF-1R磷酸化作用的信號。 第5圖顯示抗IGF-1R抗體2·13·2抑制3T3-IGF-1R腫瘤於 ® S體内之生長。 【主要元件符號說明】 (無） 93

Claims (1)

1. 200812621 十、申請專利範圍： 1· -種使n療有效量的專—地結合至IGF1R的抗體 及至少-治療有效量的藥劑之組合來製造一用於治療 一需要此治療之非血液性惡性腫瘤患者的醫藥之用 5 途’該藥劑係選自於下述所構成之組群：—烧化劑、― 葉酸拮抗劑、-♦定拮抗劑、—胞毒性抗生素、一麵化 合物、一紫杉醇(taxane)、一長春花驗(vincaalkal〇id)、 一拓樸異構酶抑制劑、一EGFR抑制劑以及一荷爾蒙療 法藥劑。 ίο 2·如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥劑係一種紫杉 醇。 3·如申請專利範圍第2項之用途，其中該紫杉醇係多烯紫 杉醇（docetaxel)。 4·如申請專利範圍第2項之用途，其中該紫杉醇係太平洋 15 紫杉醇(paclitaxel)。 5·如申凊專利範圍第3或4項之用途，其中該抗體與該紫杉 醇之組合係合併有一額外的治療劑，該額外的治療劑係 選自於下述所構成之組群：卡顧（carboplatin)、順翻 (cisplatin)、吉西他汀（geincitabine)、卡西他；丁 20 (capecitabine)、表路賓（epirubicin)及潑尼松(prednisone)。 6·如申請專利範圍第5項之用途，其中該額外的治療劑係 卡鈾。 7.如申請專利範圍第5項之用途，其中該額外的治療劑係 表路賓。 94 200812621 如申明專利⑯圍第5項之用途，其中該額外的治療劑係 潑尼松。 9·如申請專利範圍第出射任-項之麟，其中該非血 液性惡性腫瘤係乳癌。 "5 1〇.如申請專利範圍第㈤項中任一項之用途，其中該非血 V 液性惡性腫瘤係肺癌。 U.如申請專利範㈣丨至8項中任—項之用途，其中該非血 _ 液性惡性腫瘤係***癌。 !2·-種驗治療非血雜紐義之藥學組成物，該治療 10 聽據中請專利範圍第1至11項之方法，該藥學組成物 包含： 一治療有效量的抗體，該抗體係專一地結合 IGF-1R ； 至少一治療有效量的藥劑，該藥劑係選自於下述所 15 構成之組群·一烧化劑、一葉酸拮抗劑、一癌唆拮抗劑、 φ 一胞毒性抗生素、一鉑化合物、一紫杉醇、一長春花鹼 (vmca alkaloid)、一拓樸異構酶抑制劑、一EGFR抑制劑 以及一荷爾蒙療法藥劑；以及 一藥學上可接受的載劑。 ! 20 13.如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該抗艨異有 % 下述性質： 對於人類IGF-1R的結合親和力係Κ^8χ1(Τ9成更 少；以及 對人類IGF-1R與IGF-1之間的結合抑制作用為lCso 95 200812621 少於ΙΟΟηΜ。 14.如申請專利範圍第喊⑽之藥學組成物，其中該抗體 包含运自於下述所構成之組群之至少一者： ()重鏈包含一抗體之CDR-1、CDR-2與CDR-3 :5 的胺基酸序列，該抗體係選自以下所構成之組群： 2·12·1、2·13·2、2·14·3、4·9·2、4.17.3及6.1·1 ; (b)輕鏈包含一抗體之CDR-1、CDR-2與CDR-3 春的胺基酸相，該抗體係選自以下所構成之組群： 2·12·1、2·13·2、2.14·3、4·9·2、4·17·3及6.1.1 ;以及 1〇 (C)多個序列係來自一選自於以下所構成之組群： 2·12·1、2.13.2、2·14·3、4·9·2、4.17.3及6丄1 之抗體的 CDR序列且具有變化，該等序列係選自於守恆性變化之 組群，其中該守恆性變化係選自於下述之組群：非極性 殘基被其他非極性殘基取代、極性帶電性殘基被其他極 陸非V電性殘基取代、極性帶電性殘基被其他極性帶電 • 性殘基取代，以及結構上相似的殘基之取代 ;以及非守 恆性取代’其中該非守恆性取代係選自於下述之組群： 以極性V電性殘基取代極性非帶電性殘基以及以非極 • 性殘基取代極性殘基、添加及刪減。 ^ 2〇 15.如巾請專利範圍第12至Η項中任-項之藥學組成物，其 龜， 中該抗體包含：一重鏈包含一抗體之CDR-1、CDR-2與 CDR-3的胺基酸序列，以及一輕鏈包含一抗體之 CDR-l、CDR-2與CDR-3的胺基酸序列，該抗體係選自 以下所構成之組群：2·ΐ2·ι、2.13.2、2.14.3、4.9.2、4.17.3 96 200812621 及6.1.1 。 16.如申請專利範圍第12至15項中任一項之藥學組成物，其 中該抗體係選自於以下所構成之組群：一抗體包含一衍 生自人類基因DP-47之重鏈胺基酸序列以及一衍生自人 t 5 類基因A30之輕鏈胺基酸序列。

   97