TW200800907A - Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments Download PDF

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TW200800907A
TW200800907A TW096105356A TW96105356A TW200800907A TW 200800907 A TW200800907 A TW 200800907A TW 096105356 A TW096105356 A TW 096105356A TW 96105356 A TW96105356 A TW 96105356A TW 200800907 A TW200800907 A TW 200800907A
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alkoxy
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TW096105356A
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Lothar Schwink
Siegfried Stengelin
Matthias Gossel
Gerhard Hessler
Torsten Haack
Petra Lennig
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Sanofi Aventis
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Description

200800907 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經胺基醇取代之芳基二氫異n奎。林酮及其 衍生物，以及其生理耐受性鹽類及生理功能性衍生物、其製 5 備方法、含有至少一種本發明之經胺基醇取代的芳基二氫異 σ奎啉酮或其衍生物之藥物，及本發明之經胺基醇取代的芳基 二氫異喳U林酮及其衍生物作為醫藥之用途。 •【先前技術】 10 與目前申請案所述之經胺基醇取代的芳基二氫異喳嘴 酮及其衍生物之整體結構相似，且具有藥理作用之化合物， 已於先前技術中敘明。從而，例如WO 01/72712敘述Xa因 子之抑制劑’其具有一經取代之方基二氮異u奎U林嗣的基本結 構。WO 2005/021533係關於經取代之芳基二氫異喳咁酮衍 15 生物，其用於癌症之治療。US 2005/0182045揭示具有稠合 環之4-酮基嘴唆衍生物。該4-酮基嘴淀衍生物具有組織胺 _ 受體拮抗劑之活性，或具有反轉拮抗劑之活性。JP 1〇2 59176 Α係有關適於作為企管形成作用抑制劑之醯胺衍生 物0 具有MCH—拮抗作用，用於肥胖治療之化合物敘明於 先前技術（例如：W02005047293、W02004092181、 W02005103039、W02004024702、W02005042541、 W02003033476、W02003033480、W02001021577、 W02003035624、W02002089729、W02002006245、 5 200800907 W02002002744、W02002057233、W02003045313、 W02003097047 &gt; W02002010146 &gt; W02003087044)- 【發明内容】 5 本發明之目的係提供化合物，其可令哺乳動物減重，且 適於預防及治療肥胖與糖尿病及其各種後發病。 令人驚訝地，已發現一系列調控MCH受體活性之化合物。 特別地，該等化合物之MCH1R拮抗作用尤為顯著。 ® 因此本發明係關於下式I化合物： 10
其中： φ D : N 或 C (C(R1”））；較優為 C (C(R1，，））
Rl、Rl’、Rl”、R1”，： 15 各為 Η、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CVC6)-烷基、（Kcvao-烷氧基-(cvco-烷基、skcvq)-烷基、 (crc6)-烷基、（c2-c6)_烯基、（c3-c8)-環烷基、ckc3-c士環 烷基、（cvc8)-環烯基、（c2-c6)-炔基、（CVC8)-伸烷基-芳基、 申烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、S02-CH3、 20 COOH、COOKCrCJ-烧基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、 6 200800907 N(R9)S〇2(R10)、CO(Rll)、（C(R12)(R13))X-0(R14)); 較優為 H、F、CL· Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKCVQ)-烷基、（CVQ)-烷氧基-(CrC4)-烷基、S-(CVC6)-烷基、（CrQ)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)-環烷基、CKC3-C8)-環烷基、 5 (C2-C6)-快基、0-(C〇-C8)-伸烧基-方基、CO(Ci_C6)-烧基， 更優為 Η、F、a、Br、CF3、CN、OCF3、CHCn-Q)-烷基、 (C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基、（Ci-C6)-烧基； 特優為 η、f、a、（Μίνα)-烷基、（cvc6)-烷基； ® 其中較優至少二枚，更優為至少三牧或全部R1、Rl’、Rr’、 10 R1’”均為Η基。 R3、R4、R5、R6、R7、R9 : 各為Η、（Ci-Cg)烧基； R3 及 R4、R5 及 R6 ·· 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子 15 外，亦得另含0至1枚ΝΗ、Ν-((ν(：6)-烷基、氧及硫等雜原 子； • R8、R10、R11 : 各為Η、（CrC8)烷基、芳基；較優各為Η、（CVQ)烷基； R12、R13 : 2〇 各為Η、（Ci-Cg)烧基，較優各為Η， R14 : Η、（CrC6)烷基、芳基；較優為Η、（CrC6)烷基； x:0、l、2、3、4、5、6; R2 ： Η、F、a、Br、I、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、〇-(CrC6)· 7 200800907 烧基、〇-(Ci-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基、S-(CrC6)-燒基、 (CrCj烷基、（CVC6)-烯基、（C3-C士環烷基、0-(C；rC士環 烧基、（C3-C8)-i衣細基、（C2-C6)-快基、（Co-Cg)-伸烧基-芳基、 〇-(QrC8)-伸烷基-芳基、s-芳基、N(R15)(R16)、S〇2-CH3、 5 COOH 、 COO-CC^Q)-烷基、CON(R17)(R18)、 N(R19)CO(R20) 、 N(R21)S02(R22) 、 CO(R23)、 (C(R24)(R25))X-0(R26)); 較優為 H、F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKCVC6)-® 烷基、（CrC4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、（cvc6)-烷基、（c2-c6)- 10 烯基、（C2-C6)-炔基； 更優為 Ή、F、C卜 Br、CF3、CN、OCF3、CHCVC6)-烷基、 (C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基、（Ci-Cg)-烧基； 特優為 Η、F、a、CHCVQ)-烷基、（CrC6)-烷基； 其中尤屬特優為H ; 15 R15、R16、R17、R18、R19、R21 : 各為H、（Q-Q)-烷基； 馨或 R15 及 R16、R17 及 R18 : 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子 2〇 外，亦得另含〇至1枚NH、N-(CVC6)-烷基、氧及硫等雜原 子； R20、R22、R23 : 各為Η、(CrC8)-烷基、芳基；較優各為Η、（CrC8)-烷基； R24、R25 : 200800907 各為Η、（CVC8)-烷基； R26 : Η、（CrQ)-烧基、芳基；較優代表η、（CVd院基； X’ ： 0、1、2、3、4、5、6 ; Y : C(R27) (R27’)C(R28) (R28’)、C(R29)二C(R29’）；較優為 5 C(R27) (R27’)C(R28) (R28’） R27、R27’、R28、R28,、R29、R29’ ： 各為Η、（CVC8)-烷基；較優為Η ; X :硫、氧、C(R30) =C(R30’）；較優為硫、C(R30) =C(R30，）； •更優為 C(R30) C(R30’）； ίο R30、R30’ ： 各為 Η、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-((^-C6)-烧基、〇-(Ci_C4)_烧氧基-(C1-C4)-烧基、S-(Ci-C6)-烧基、 (crc6)-烷基、（c2-c6)-烯基、（c3-c8)-環烷基、o-(c3-c士環 烷基、（c3-c8)-環烯基、（C2-C6)-炔基、（〇Κ：8：Μ申烷基-芳基、 15 CKQrQ)-伸烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、severe、 COOH 、 COCKCrQ)-烷基、CON(R17)(R18)、 • N(R19)CO(R20) 、 N(R21)S02(R22) 、 CO(R23)、 (C(R24)(R25))X-0(R26))； 較優為 H、F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CrC6)-20 烷基、（CVQ)-烷氧基-(CVC4)-烷基、（CVQ)-烷基、（C2-C6)- 稀基、（C2-C6)-快基； 更優為 Η、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、 (cvc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、（c「c6)-烷基； 特優為h、f、a、ckq-q)-烷基、（(VQ)-烷基； 200800907 其中尤屬特優為Η; Α:為一鍵或一連結有1至8元，其中各元由以下基中選出·· 氧、硫、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34、)=C(R34，）、 〇C，構成一合理化學基； 5 較優為具有1至6元之鍵或連結，其中各元由下組中選出： 0、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34，）、C三C、 構成一合理化學基； 更優為具有1至5元之鍵或連結，其中各元由下組中選出： • 0、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、OC、構成一合理化 ίο 學基； 特優為具有1至5元之鍵或連結，其中各元由下組中選出： 氧、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C三C、構成一合理化 學基，其中連結並無0-C0或C0-0基； R31、R34、R34,： 15 各為Η、（CrC8)-烷基； R32、R33 : • 各為 Η、（CrC6)-烷基、OH、CKCi-C^)-烷基； B ： Η、N(R35)(R36)、經基-(C1-C4)-烧基、（Ci-Cg)·烧基、（C1-C4)-20 烷氧基-(Crc4)-烷基、（C2-C8)-烯基、（C2-C8&gt;炔基、3 至 10 元之單環、雙環、參環或螺環，其可含〇至4枚自下組選出 之雜原子：〇、N及S，其環系可進一步被以下一個或更多 取代基所取代·· Η、F、Q、Br、CF3、N02、CN、（CrC6)-烷基、0-(CrC8)-烷基、（Ci-Q)-烷氧基-(CkCO-烷基、羥基 ίο 200800907 -(CVC4)-烷基、酮基、CO(R37)、CON(R38) (R39)、經基、 COO(R40)、NCJMIJCCKCVQ)-烷基、N(R42)(R43)、S〇2CH3、 SCF3 或 S-(Ci_C6)-烧基； 車父優為H、經基-((^1-〇4)-院基、（Ci-Cg)、炫基、(C1-C4)·烧氧 5 基-(CrQ)-烷基、（c2-c8)-烯基、（C2-C8)-炔基、3至10元之 單環、雙環或螺環，其包含0至3枚自下組選出之雜原子： 氧、氮及硫，其環系可進一步被以下取代：F、a、Br、CF3、 • N02、CN、(CVC6)-烷基、0-(CrC8)-烷基、（CrC4)-烷氧基 -(CVC4)-烷基、羥基-(CrC4)·烷基、酮基、CO(R37)、C〇N(R38) 10 (R39)、羥基、COCKIUOh^iMUCCKCVQ)-烷基、N(R42)(R43) 或 S02CH3 ; 更優為H、（CrC8)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(CVQ)-烷基、3 至10元之單環、雙環或螺環，其包含0至3牧自下組選出 之雜原子：氧、氮及硫，其環系可進一步被以下取代·· F、 15 Cl、Br、CF3、N02、CN、（CVC6V 烷基、CHCVQ)-烷基、（CVQ)- 烷氧基-(CVC4)-烷基、羥基-(CVQ)-烷基、酮基、CO(R37)、 • CON(R38) (R39)、羥基、N(R41)CO(CirC6)-烷基、N(R42)(R43) 或 so2ch3 ; 特優為Η、（CVC8)-烷基、（CVCO-烷氧基-(CVC4)-烷基、3 20 至1〇元之單環、雙環或螺環，其包含0至3枚自下組選出 之雜原子：氧、氮及硫，其環系可進一步被以下取代：F、 Cl、Br、CF3、N02、CN、（cvco-烷基、0-(CVC8)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(CVQ)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、酮基、CO(R37)、 羥基、N(R41)CO(C「C6)-烷基、N(R42)(R43)或 S02CH3 ; 11 200800907 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 : 各為Η、（CVCS)-烷基； 或 R38 及 R39、R42 及 R43 5 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子 外，亦得另含0至1枚NH、N-(CrC6)-烷基、氧及硫等雜原 子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 *較優各為Η、（CVC8)-烧基； ίο L : —鍵、（CrC3)-烷基；較優為一鍵、CH2-(CH2)2、（CH2)3 ; Q : N(R53’)(R54’）、一單環、雙環、參環或螺環之飽和或部 分不飽和環狀結構，其具有一氮原子及0至3枚額外之雜原 子，自下組選出：N、Ο及S，其中結構中之環可為螺形結 構、稠合或橋聯，且其中環系可被以下一或多種取代基所取 15 代：F、OH、CF3、CN、OCF3、酮基、CKCVC士烷基、（CVC4)-烧乳基-(C1-C4)-烧基、（Ci_C6)-烧基、（C2-C6)-稀基、（C2-C6)-_ 炔基、 CO(R44) 、 (C(R45)(R46))〇.R47 、 CO(C(R45)(R46))p-R48 ； 較優為雙_、參-或螺環之飽和或部分不飽和環狀結構，其具 20 有一氮原子及0至3枚額外的雜原子，自下組選出：N、〇 及S，其中結構中之環可為螺形結構、稠合或橋聯，及其環 系可被以下一或多種取代基所取代：F、0H、Ch、CN、OCF3、 酮基、o(crc8)-烷基、(CVQ)-烷氧基-(Ci-C4)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6；l· 炔基、CO(R44)、 12 200800907 (C(R45)(R46)VR47、CO(C(R45)(R46))p-R48 ; R44 : H、（CrQ)-烷基； R45、R46 : 各為 H、（CKC8)-烷基、OH、（C3-C8)-環烷基、（CVQ)-烷氧 5 基-(CVC4)-烷基；較優為Η、（CrC6)-烷基；更優為Η ; 〇、ρ:各為 0、1、2、3、4、5、6;車交優為 0、1、2、3、4 ; R47、R48 : 各為 OH、F、CKCVQ)-烷基、CON(R49)(R50)、 籲 N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、C02(R55)、S02Me、CN、3 10 至10元之環系，具有0至3枚自下組選出之雜原子：N、Ο 及S，其可為下列一或多種取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、 (Ci_C8)_ 烧基、〇-(Ci_C8)-烧基、（C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧 基、CO(R56)、酮基、OH ; R49、R50、R51、R52、R55、R56 : 15 各為Η、（CrQ)-烷基； 或 • R49 及 R50 任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子外， 亦容另含〇至1枚NH、N-(CrC6)-烷基、氧及硫等雜原子； 20 R53、R54、R53’、R54’ ： 各為 H、（CrC8)-烷基、（CVQ)-烷氧基-(CrC4)-烷基、（C3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基、CO(R57)、（C(R58)(R59))q-R60、 CO(C(R61)(R62))r-R63 ; CCHCE^V-CKCVQ)-烷基(原文為 CO-(CH2)〇，，-0-(Ci-C6)-alkyl);或者 R53 及 R54 或 R53’及 R54, 13 200800907 共同與氮原子鍵結形成4至10元之單環、雙環或螺環，環 中除氮原子外，亦容另含0至3牧N、〇及s等雜原子，且 可為下列一或多種取代基所取代：F、Cl、Br、CF3、CKCVQ)-烷基、（CVC6)-烷基、CO(R64)、酮基、〇H、0-(CrC4)-烷氧 5 基-(CrC4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、c〇N(R65)(R66)、 N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、C02(R71)、S02(CrC6)-烷基； R53、R53’較優： 各為 Η、（CVC8)_烷基、（(：(1158)(1159))厂1160、（CrC4)-烷氧基 * -(CVQ)-烷基、（C3-C8)-烯基、（C3-C 士炔基、CO(CVC8)-烷基、 ίο CO-(CH zX^CKCVCe)-烧基、CO(C(R61)(R62))rN(R76) (R77)； R54、R54’較優為： Η、（Q-Q)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CVC4)-烷氧基 -(C1-C4)-烧基、（C3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基·， 15 或 R53及R54或R53’及R54較優為共同與氮原子鍵結形成4 • 至1〇元之單環、雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇 至3枚Ν、Ο及S等雜原子，其中雜環系可另被以下取代： F、a、Br、CF3、（CVC6)-烷基、〇-(CrC8)-烷基、（CrC4)-20 烷氧基_(CrC4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、酮基、CO(R64)、 OH、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(CrC6)-烷基、N(R69)(R70)或 S02(CVC6)-烷基； R53、R54、R53’、R54’特優各為： (CrC8)-烷基、（¢:(1158)(1159):^1160、（C「C4)·烷氧基-(CVCO- 14 200800907 烷基；或R53及R54共同與氮原子鍵結形成4至1〇元之單 環、雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇至2枚氧、 氮及硫等雜原子，且其中之雜環系可被以下一或多種取代基 所取代：F、a、Br、cf3、（Cl_c6)_烷基、0_(Ci_C8)_烧基、 5 (C1_C4)-烧氧基-(Ci-C4)-烧基、經基_(CrC4)-烧基、酮基、 CO(R64)、羥基、N(R67)CO(CrC6)-烷基或 s〇2(CVC士烧基； 〇’ ： 0、1、2、3、4、5、6 ;較優為 〇、1、2、3 ;更優為 〇 或1 ;特優（原文中無列出）； ® R58、R59 : ίο 各為 Η、(CVC6)-烷基、OH ; R57、R6 卜 R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、 R71 ： 各為Η、（CrC6)-烷基； 或 5 R69 及 R70 : 任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子外， ⑩亦容另含0至1枚NH、N-(CVC6)-烷基、氧及硫等雜原子； q、r :各為 0、1、2、3、4、5、6; R60、R63 ) 各為 〇H、F、〇-(CVC6)-烷基、CN、COO(R78)、 N(R74)CO(CrC6)-烷基、N(R76) (R77)、CON(R72) (R73)、 SC^Q-Ce)-炫基、3至12元單環、雙環或螺環’環中容許含 一或多枚Ν、〇及S等雜原子，且該3至12元環可含更多 種取代基，諸如：F、C!、、〇Η、CF3、Ν〇2、CN、OCF3、 15 200800907 酮基、o-(crc6)·烷基、（CrC4)-烷氧基-(CVC4)-烷基、 S^CVQ)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（c3-c8)-環烷 基、CKC3-C8)-環烷基、（C3-C8)-環烯基、〇-(C3-C8)-環烯基、 (c2-c6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、802(6-06)-烷基及 5 COOH ； 較優為 OH、F、0-(CrC6)-烷基、N(R74)CO(CVC6)-烷基、 S〇2(CrC6)-烷基、3至12元單環、雙環或螺環，其可含一至 _ 三枚N、Ο或S等雜原子，且該3至12元環可含更多種取 代基，諸如·· F、Cl、Br、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、酮 10 基、〇-(CrC6)-烷基、（Q-Q)-烷氧基-(CVC4)-烷基、(CVC6&gt; 烷基、(CVC6)-烯基、(CVC6)、炔基、N(R76)(R77)及 S〇2(CrC6)- 烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 : 各為Η、（CVC8)-烷基； 15 或 R72 及 R73、R76 及 R77 : 籲各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子 外’亦得另含0至1枚NH、N-(CrC6)-烷基、氧及硫等雜原 子； 20 其中： 在本案中於L為(CVC3)-伸燒基處， B不為一芳香基，不為一環烷基，不為一烷_2_烯_丨_基且不為 一環烷-2-烯-1-基，且 a 組排除 c(R34，)=C(R34，）。 、 本發明係’式I化合物之消旋物、富含鏡像異構物之混人 16 200800907 物及單一鏡像異構物形式，及關於式i化合物之非鏡像異構 物及混合物。 式I之化δ物著稱之處為，相較於相似結構之化合物，在水 介質中展現改良之可溶性，並同時具有高活性。本發明之優 5 先化合物特別以hERG通道之低阻斷著稱。 在取代基 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、
Rll、R12、R13、R14、R15、Ri6、R17、R18、R19、R20、 R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27,、R28、R28,、 R29、R29’、R3〇、R30,、R3卜 R32、R33、R34、R34,、R35、 10 R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、 R46、R47、R5卜 R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、 R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、 R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77 及 R78 中之 院基、烯基及快基可為直鏈、分枝鏈及/或任意被諸如 15 (Cl-C4&gt;烷氧基或鹵素等取代基所取代。此亦可適用於烷 基、烯基及炔基為其他基之部分，如烷氧基（例如（Ci_c4&gt; _ 烷氧基-(Ci-C4)-烷基）之一部分。適合之鹵素為氟、氣、溴 及峨，較優為氟、氯及溴，特優為氟。 烷基之例為：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基 20 及辛基。其中包含該等基之新異構物及分枝異構物諸如異丙 基、異丁基、異戊基、二級丁基、三級丁基、新戊基、3,3_ 一曱基丁基等等。除非另有敘述，烷基一語亦包括未經取 代’或任思經一個或更多額外之基，例如一、二、三、或四 個相同或相異如（CrC4)-烧氧基或鹵素等基取代之烧基。烧 17 200800907 基為鹵素取代之例有氟化烧基等，諸如CF3、CHF2、CH2F、 3-氟丙小基(yl)、2,2，U-四氟乙烷基等。此外在烷基之任何 需要位置均可能出現額外取代基。除非另外定義，該等烷基 以未經取代者較優。 5 環烷基於目前申請案之内容中意義為環烷基及環烷基烷基 (依次以環烷基取代之烷基），其中環烷基具有至少三枚碳 原子。環烧基之例為··環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 _ 環庚基、環辛基、環壬基、環癸基。適當處亦可能為多核環 系統，如十味嗤基、去曱福基(norbornanyl)、篇基(bornanyl) 1〇 或金鋼烷基(adamantanyl)。該等環烷基可未經取代，或任意 以一或多個列於前述烧基例中之其它基進一步取代。除非另 有定義，該等環烷基以未經取代者較優。 稀基及炔基之例為：乙烯基、1-丙烯基、2丙烯基（烯丙基）、 1 丁烯基、2_曱基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2- 15 丙炔基（炔丙基）、2-丁炔基或3-丁炔基。 _ 環烯基於目前申請案之内容中意義為環烯基及環烯基烷基 (以環烯基取代之烧基），其中包含至少三枚複原子。環烯 基之例為··環戍烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。 2〇 該等烯基及環稀基可具一至三枚共輛或非共輛雙鍵（亦如烧 _二烯基及烷-三烯基），較優為直鏈或分枝鏈上之雙鍵。其一 體適用於炔基之參鍵。該等烯基及炔基可未經取代’或任意 以一或更多個列於前述烷基例中之其它基取代。除非另有定 義，該等烯基及炔基以未經取代者較優。 芳基於目前發明案中代表由單環或雙環芳族化合物衍生之 18 200800907 基，其不含雜環。於芳基代表非單環系統處，第二環亦可為 飽和形悲（王鼠悲）或部分非飽和形態（例如—氣態或四i 態），如該等形態為已知且穩定。芳基一語在目前發明案中 亦包括例如雙環均為芳族之隻環基及雙環中僅有單環為# 族之雙環基。芳基之例為··苯基、萘基、氫茚基、H一 ^ 萘次曱基、1，4-二氫萘次甲基、節基或i，2，,4四氫萃美-= ^另行m等芳基(長）以未經取代者㈣。〜·除 芳基更優為苯基或萘基。 ^芳基意義為自單钱雙環料化 裱，較優為N、〇或s。於其他處七 土，其含有雜 於異芳基。 有關芳基所為陳述適用 參環」思義為具有被多於一鍵所 士 15 之稠合系統及具螺環_合環料 夕衣基（雙裱、參環或螺環結構） 之％糸。 該一核之環平面相互垂直。於=唯1同後原i一 共同具有二個碳原子。該連結型斑，ϋ丄二環連結方式為 系統為環卜一丁4伞 成7 ^ ' 上一不相鄰之原子具有 之環***。 義為一基，其衍生自_等n J ^案之内容中意 等。該等螺烴值得注意之處為二環ϋ、、'等或橋聯環*** 且 f稠兮J相關。橋聯琴 「入 蚊及/或其他橋聯原子' 「合理化學基」在目前發明案之内 軋壓下穩定之基。於目前發明案内，=於至溫及標準大
中’「合理化學基」較優意義為該 &quot;、1化合物之基A 雜原子」鍾。 之各凡間無「雜原子 19 200800907 「非芳族」環在目前申請宰夕向^ 分不飽和之環。在此4A;=t中’祕4義為飽和或部 有-牧或適當之魏枚、==飽和環依目前申請案具 環非。方知…在目前申請案之内容中亦包括「非異芳 式！=合物可具單1多個不對稱中心。 化合物 非鏡像異構物之混合合物：Λ—鏡像異構物及 化合物之所有異構物形雜^。目刖&amp;明案涵|式1之 得，即使某些未經精確^ 4異構物形11可經現有技術取 15 20 因其核錄減魏本化合㈣，藥學可以 於醫樂應用。該等鹽類必具有—種藥學可二別適 離子。適於本發明化合物之藥學可接受酸添子或陽 鹽類’諸如鹽酸鹽、氫漠酸鹽、磷酸_、二二糸無機駿 及硫酸鹽’以及有機酸鹽類，例 隨、：：：肖酸鹽 酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸；、：=、笨甲 鹽、顏果酸鹽、甲物、琥叫埽二駿 酸鹽。適合之藥學可接受驗鹽類為銨鹽、驗全屬\=酒石 鉀鹽)、驗土金屬鹽（如錳簡鹽）及氨丁：：;2新及 輕曱基-u-丙二醇)、二乙醇胺、離胺酸或乙-:以^ 間 含藥學不可接受陰離子之鹽類如三氟乙酸鹽，以其可為中 20 200800907 =製備或純化藥學可接受鹽類，且/或為非治療 貫驗室用料，亦屬本發魏#。 祕應用如 此處「生理魏性衍生物」m本發 :物之生理耐受性衍生物’例如醋類’其投與哺乳動二如2 類可直接或間卿成式ϊ化合㈣其活性代謝物。 生理功犯性何生物亦包括本發明化合物之前驅藥，例如 H· Okada et al‘，Chem. pharm BuU 1994, % 57 61 中所^
10 15 20 者。該等前轉可活體代謝為本發明之化合物，而前驅藥= 身可具活性或不具活性。 /、 本^明之化合物亦容許以各種多形狀態存在，例如以非晶形 及多晶形存在。本發明化合物之所有多形狀態均屬本發明範 圍，且屬本發明更深入之環節。 以下所有指涉「式I化合物」者，均指涉上述之式t化合物 及其鹽類、浴劑合物，及此處所述之生理功能性衍生物。 基或取代基，若可於式I之化合物中出現多於一次，則其均 具所聲明之意義，且可為同義或不同義。 化合物I中之符號較優為各代表以下意義； 其中以下化合物例外： 當L代表(CrC3)-伸烷基時，B不為芳基，不為環烷基，不 為烷-2-烯小基，且不為環烷-烯小基，且A組排除 C(R34’)=C(R34，)。
Rl，Rr，Rl，，，Rl，，，： 較優為 Η、F、Cl、Br、〇H、CF3、N〇2、CN、〇CF3、〇-(crC6)- 21 200800907 烷基、（CVC4)-烷氧基-(CVCO-烷基、s-(crc6)-烷基、（Q-Q)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)-環烷基、〇-(C3-C8)-環烷基、 (c2-c6&gt;炔基、0-(C(rC8)-伸烷基-芳基、CO(CVC6)-烷基； 更優為 Η、F、a、Br、CF3、CN、OCF3、CKCVQ)-烷基、 5 (Ci_C4)_烧氧基-(C1-C4)-烧基、（Ci-Cg)-烧基； 特優為 η、f、a、CKCVC6)-烷基、（(να)-烷基； 所有基111，以1’，111”，111’”之中，較優為至少二者，更優為至 少三者為Η。 零 R2 : Η、F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKCrQ)- 10 烧基、(C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基、（C1-C6)-烧基、（C2-C6)- 烯基、（c2-c6)-炔基； 更優為 Η、F、a、Br、CF3、CN、OCF3、CKCVC6)-烷基、 (CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、（CVQ)-烷基； 特優為 Η、F、α、0-(CrC6)-烷基、（CVC6)-烷基； 15 尤屬特優為Η。 Y : C(R27)(R27’)C(R28)(R28，）；其中 • R27, R27，，R28, R28，，R29, R29’ 各為Η、（Cl-C8&gt;烷基；較優為Η。 X : S、C(R30&gt;C(R3(r);更優為 C(R30)=C(R30，）；其中 2〇 R30, R30’ 各為 Η、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CVC6)-烷基、（HCrQ)、烷氧基-(CVQ)-烷基、SKCVC^)-烷基、 (CVQ)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)-環烷基、o-(c3-c8)-環 烷基、（C3-C8)-環烯基、（c2-C6)-炔基、申烷基-芳基、 22 200800907 〇-(CcrC8)·伸烷基-芳基、S·芳基、N(R15)(R16)、S02-CH3、 COOK 、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R17)(R18)、 N(R19)CO(R20) 、 N(R21)S02(R22) 、 CO(R23)、 (C(R24)(R25))X，-0(R26)); 5 較優為 H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKQ-C士 烷基、（CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基； 更優為 Η、F、α、Br、CF3、CN、OCF3、CKCVQ)-烷基、 0 (C1-C4)-炫氧基-(C1-C4)·烧基、（Ci-C6)-烧基； ίο 特優為 η、f、α、GKCrQ)-烷基、（cvc6)-烷基； 其中尤屬特優為Η; A :具有1至6元之鍵或連結，其中各元自下組中選出：0、 S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)二C(R34，）、C三C， 構成一合理化學基； 15 更優為具有1至5元之鍵或連結，其中各元由下組中選出： Ο、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C三C、構成一合理化 • 學基； 特優為具有1至5元之鍵或連結，其中各元由下組中選出： Ο、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C^c、構成一合理化 2〇 學基，其中連結並無0-C0或CO-O等基； 尤屬特優為一鍵、〇、OC、CH2-0、CH2CH20、C0CH20、 CH2-C-C ^ 0-C0-CH2- C-C ' O-CO-CH2-O ^ ch2ch2ch2o ^ coch2ch2o ; 尤屬極優為 O、C三C、CH2-0、CH2CH20、C0CH20、CH2-CeC、 23 200800907 o-co-ch2- oc 、o-co-ch2.o 、ch2ch2ch2o 、 C0CH2CH20 ;其中 R31、R34、R34’ 各為H、(CVCs)-烷基； 5 R32、R33 各為 Η、（Q-Q)-烷基、OH、CKCVCd-烷基。 B ·· Η、經基-(C1-C4)-烧基、（Ci_Cg)-烧基、（C1-C4)-烧氧基 -(CVC4)-烷基、（C2-C8V烯基、（C2-C8&gt;炔基、3至10元之單 * 環、雙環或螺環，其可含0至4牧自下組選出之雜原子：Ο、 ίο N及S，其環系可進一步被以下取代·· F、C卜Br、CF3、N〇2、 CN、（CVQ)-烷基、CHCVQ)-烷基、（CVC4)-烷氧基 烷基、羥基_(CrC4)-烷基、酮基、CO(R37)、CON(R38) (R39)、 羥基、COO(R40)、NCI^UCCKCrQ)-烷基、N(R42)(R43)或 so2ch3 ; is 更優為Η、（CVC8)-烷基、（CVC4)-烷氧基-(CrC4&gt;·烷基，3 至10元之單環、雙環或螺環，其可含0至3牧自下組選出 ⑩ 之雜原子：氧、氮及硫，其環系可進一步被以下取代：F、 Cl、Br、CF3、N02、CN、（CrC6)-烷基、CMCVQ)-烷基、（cvc4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(CVC4)-烷基、酮基、CO(R37)、 20 CON(R38) (R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(CVC6)-烷基、 N(R42)(R43)或 S02CH3 ; 特優為Η、（CrC8)_烷基、（CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、3 至10元之單環、雙環或螺環，其包含〇至3枚自下組選出 之雜原子：氧、氮及硫，其環系可進一步被以下取代：F、 24 200800907
Cl、Br、CF3、N〇2、CN、（CrC6)-烷基、CHCVQ)·烷基、（CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(CVCO-烷基、酮基、CO(R37)、 羥基、NCiUUCCKCVQ)-烷基、N(R42)(R43) 1S02CH3; R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41，R42, R43 5 各為Η、（CnQ)-烷基； 或 R38 及 R39、R42 及 R43 • 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子 外，亦得另含0至1枚NH'NJCVQ)-烷基、氧及硫等雜原 1〇 子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 較優各為H、（CrC8)-烷基； B所代表者較優為： B:H、N(R35)(R36)、羥基-(CVC4)-烷基、(Cl-C8)-烷基、(CVC4)-15 烷氧基_(CVC4)-烷基、（C2-C8)-烯基、（c2-Cs)-炔基、3 至 10 元之單環、雙環、參環或螺環之非芳族環，其可含0至4牧 ⑩ 自下組每出之雜原子：氧、氮及硫，其環系可進^一步被以下 一個或更多取代墓所取代：F、Cl、Br、CF3、N〇2、CN、（C rC6)-烧基、0-(CrC8)-烧基、（CVC4)-烧氧基-(qo烧基、經基 20 -(crC4)、烷基、酮基、c〇(R37)、CON(R38) (R39)、羥基、 COO(R40)、N(R41)CO(CrC6)-烷基、n(R42)(R43)、S02CH3、 scf3s s-(crc6)-烷基； 較優為H、羥基-(CrC4)-烷基、（CrC8)-烷基、（CrC4)-烷氧 基-(CrC4)-烧基、（c2-C8)-稀基、（c2-c8)-炔基、3至10元之 25 200800907 單環、雙環或螺環之非芳族環，其可含Q至
之雜原子：氧、氮及硫，其環系可進-步被以下取代：F
Cl、Br、CF3、N02、CN、（Ci Γ、“ w 烷基、0_(Ci_c士烷基、（Ci_ 5
10 15 20 烧氧基-(CVQ)·燒基、錄_(CVC4)_絲、酮基、c〇⑽7)、 CON(R38) (R39)、經基、C〇〇(R4〇) n(r4i)c〇(c N(R42)(R43)或 S〇2CH3 ; 更優為Η、經基-(Cl_C4)_燒基、（Ci_C8)_烧基、（c 基絲、3至1G元之單環、雙環或螺環之非芳族環， 其可含〇至3枚自下組選出之雜原子：氧、氮及硫，其環系 可進-步被以下取代：F、Cl、Br、CF3、N02、CN、(CVQ)-烧基、0-(CrQ)-燒基、（Cl·#燒氧基_(Ci_c核基、經基 -(CrQ)-烧基、酮基、CO(R37)、c〇N(R38) (R39)、羥基、 COO(R40)、N(R41)CO(CVc6&gt; 烧基、n(R42)(R43)或 S02CH3 ； 一 特優為羥基-(CrC4)-烷基、（Cl_c士烷基、（Ci-C4)_烷氧基 -(CVCO-烷基、3至10元之單環、雙環或螺環之非芳族環， 其可含0至3枚自下組選出之雜原子··氧、氮及硫，其環系 可進一步被以下取代·· f、α、βγ、cf3、no2、cn、 烷基、CKCrC8)-烧基、（(VQ)-烧氧基-(cvC4)-烧基、羥基 -(CrC4)-烷基、酮基、CO(R37)、羥基、COO(R4〇)、 N(R41)CO(CrC6)-烷基、N(R42)(R43)或 s〇2cH3 ; 更優（in particular preferably)為（Cl_c8)_ 烷基、（Ci-Q)-烷氣 基-(CrC4)-烷基、3至10元之單環、雙環或螺環之非芳族環， 其可含〇至3枚自下組選出之雜原子：氧、氮及硫，其環夺 26 200800907 可進一步被以下取代：F、Cl、CF3、（CVQ)-烷基、CHQ-Q)- 燒基、（C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)·院基、經基-(Ci-C4)_烧基、酉同 基、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C「C6)-烷基或 S02CH3 ; 極特優為羥基-(CrC4)-烷基、（CrC8)-烷基、（Ci-CU)-烷氧基 5 -(CVC4)-烷基、一單環自下組選出：
Δ • I —〇 (! 其中環系可進一步被以下取代一至二次·· F、CF3、CN、曱 10 基、乙基、甲氧基、酮基、羥基、so2-甲基； 究極特優為羥基-(CVC4)-烷基、（CrC8)-烷基、（CVQ)-烷氧 基-(CVQ)-烷基、自下組選出之單環：
27 200800907 其中環系可另被以下取代一至二次·· F、CF3、曱基、乙基、 曱氧基、酮基、羥基；其中 R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41，R42, R43 具上述意義。 B-A所代表者特優為：
次。 B-A所代表者，更進一步之特優為： ’其中環可為甲基或OH取代一
L : 一鍵、（CrC3)-伸烷基；較優為一鍵、CH2、（CH2)2、（CH2)3 ίο Q : N(R53’)(R54’）、一飽和或部分不飽和之雙環、參環或螺 環結構，其具有一枚氮原子及另具0至3牧自下粗選出之雜 原子：N、Ο及S，其結構中之環可為螺形結構、稠合或橋 聯，且其環系可被以下一或多種取代基所取代：F、OH、CF3、 鲁 CN、OCF3、酮基、CKCVQ)-烷基、（CrQ)-烷氧基-(Q-CO- 15 烷基、（CVC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、(c2-C6)-炔基、CO(R44)、 (C(R45)(R46))〇-R47、CO(C(R45)(R46))p-^ R44 為 Η、（CVC8)-烷基； R45 、 R46 各為Η、（CrC6)-烷基；更優為Η ; 2〇 ο、ρ:各為 0、1、2、3、4; R47、R48 : 各為 OH、F、0-(CrC8)_ 烷基、c〇N(R49)(R50)、 28 200800907 N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、C02(R55)、S02Me、CN、3 至10元之環系，具有0至3枚自下組選出之雜原子：N、〇 及s，其可為下列一或多種取代基所取代：f、α、βγ、cf3、 (CVQ)-烷基、0-(CrC8)-烷基、（CVC4)-烷氧基-(CVC士烷 5 基、CO(R56)、酮基、OH ; R49, R50, R51，R52, R55, R56 : 各為Η、（Ci-Cg)-烧基； 或 R49,及 R50 1〇 任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子夕卜， 亦容另含0至1牧NH、N-(CirC6)-烷基、氧及硫等雜原子· R53, R53’： 各為 Η、（CrQ)-烷基、（C(R58)(R59))q-R6〇、（CVQ)、烷氣基 -(crc4)-烷基、（c3-c8)·烯基、（c3-c8)-炔基、cckcvc^S 15 基 、 CO-(CH 2)〇-〇-(CrC6)- 烷 基 、 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； ❿ R54, R54，： 各為 Η、（CrC8)-烷基、（C(R58)(R59)VR60、（CrC4)、燒氣義 -(CrC4)-烷基、（C3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基； &amp; 20 或 R53及1154或1153，及1154’較優共同與氮原子鍵結形成4至 10元之單環、雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇 至3牧氮、氧及硫等雜原子，其雜環系可另以下列取代：F、 Cb Br、CF3、（CrC6)-烷基、〇-(CrC8)-烷基、（CVc4)戈氧 29 200800907 基-(cvc4)-烷基、羥基-(CVQ)-烷基、晒基、CO(R64)、 CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、烷基、 N(R69)(R70)或 S02(CVC6)-烷基； R53、R54、R53’、R54’特優各為： 5 (CrQ)-烷基、（€:(1158)(5159^^60、（CVQ)-烷氧基-(CVQ)- 烷基；或R53及R54共同與氮原子鍵結形成4至10元之單 環、雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇至2枚氧、 氮及硫等雜原子，且其中之雜環系可被以下一或多種取代基 所取代·· F、a、Br、CF3、（CrC6)-烷基、0-(CVC8)-烷基、 ίο (C1-C4)-烷氡基-(CVQ)-烷基、羥基-(CVQ)-烷基、酮基、 CO(R64)、羥基、n(R67)CO(CVC6)-烷基或 S02(CVC6)-烷基； 〇’ ： 〇、1、2、3 ;更優為 0 或 1 ; R58、R59 : 各為 Η、（CVC6)·烷基、OH ; 15 R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71 : 各為Η、（CrC6)-烷基； ⑩或 R69 及 R70 : 任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子外， 20 亦容另含0至1牧nh、n-(cvc6)-烷基、氧及硫等雜原子； q、r :各為 〇、i、2、3、4、5、6; R60、R63 各為 OH、F、CKCVC6)-烷基、N(R74)CO(CrC6)-烷基、 S〇2(CVC6)、烷基、3至12元單環、雙環或螺環，環中容許含 30 200800907 一或多枚來自下組之雜原子·· Ν、Ο及S等，及該3至12 元環之其它取代基，諸如：F、Cl、Br、〇H、CF3、N02、 CN、OCF3、酮基、CKCrC6)-烧基、（(VC4&gt;烧氧基-(CVC4)-烧基、（CfCe)-院基、（C2-C6)-烯基、（C2-C士块基、n(R76)(R77) 5 及 S〇2(Ci_C6)-烧基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 : 各為Η、（CrC8)-烷基； 或 * R72 及 R73、R76 及 R77 : 10 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子 外，亦得另含0至1枚NH'NKCVC6)-烧基、氧及硫等雜原 子； Q更為優先（further preferred )之代表者為： Q· —雙環、參環或螺環之飽和或部分不飽和環狀結構，其 15 具有一氮原子及另含〇至3牧自下組選出之雜原子·· N、〇 及S，其中結構中之環可為螺形結構、稠合或橋聯，且其中 ⑩ 環系可被以下一或多種取代基所取代：F、〇H、CF3、CN、 〇CF3、酮基、〇_(CrC8)-烷基、（CVQ)-烧氧基#^^烷基、 (Ci-C6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（C2-C6)-炔基、c〇(R44)、 20 (C(R45)(R46))〇-R47 ^ CO(C(R45)(R46))p-R48 ； 其中R44、R45、R46、R47、R48、〇及p等基及指數具以上 關於Q所述之意義。 Q所代表者較優(preferred)為： Q : N(R53’)(R54’）或一自以下選出之基 31 200800907
其中除R53’外，該等基個別容許以一或多枚下列之基取代： F、OH、酮基、（CpQ)·烷基、O-CCrQ)-烷基、（CVQ)-烷氧 5 基-(CrC4)-烷基；該等基較優為未經取代者； 較優為N(R53，)(R54’）或一自以下選出之基：
ίο 其中除R53’外，該等基任意以一或多枚前述之基取代；該等 基較優為未經取代者； 更優為一自以下選出之基： 32 200800907
其中除R53’外，該等基個別容許以一或多枚前述之基取代· 該等基較優為未經取代者； 特優為
上圖中R53’及R54’等基具前述意義。 R53’及R54’等基之更優代表者，具以下意義： R53, ： Η、（CrC8)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（Cl_C4)•烧 氧基-(CVC4)-烷基、（C3-C士烯基、（QrQ)-炔基、 烷 基、 CCKCH 2)〇&gt;-0-(CrC6)-烷 基 、 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54, ：（CrC8)-烷基、（C(R58)(R59)VR60、（CrC4)-烷氧基 -(CVC4)-烷基、（C3-C8)-烯基、（C3-Cs)-炔基； 15 或 R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至10元之單環、雙環 或螺環，環中除氮原子外，亦容另含0至3枚氧、氮及疏等 雜原子，其中雜環系容許另為下列所取代：F、Cl、Br、CF3、 33 200800907 N02、CN、（CVC6)-烷基、CHCVQ)-烷基、（CrC4)-烷氧基 -(CVC4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、酮基、CO(R64)、 CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、烷基、 N(R69)(R70)或 S02(CrC6)-烷基； 5 〇’：0、1、2、3、4、5、6; q、r:各為 0、1、2、3、4、5、6·， 更優為： R53, ：（Q-Q)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（Ci-Q)-烷氧基 0 -(C1-C4)-烧基、（C3-C8)-稀基、（C3-C8)-快基、CO(Ci-C8)-烧基、 10 CO-(CH 2)〇-〇-(CrC6)-^^ &gt; CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54, ：（Q-C士烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CVC4)-烷氧基 -(C1-C4)-烧基、（C3-C8)-稀基、（C3-C8)-快基； 或 R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至10元之單環、雙環 15 或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇至3枚氧、氮及硫等 雜原子，其中雜環系容許另為下列所取代：F、a、Br、CF3、 • N02、CN、（CrC6)-烷基、0-(CrC8)·烷基、（CVC4)-烷氧基 -(Ci-C4)-烧基、經基-(Ci-C#)-烧基、酮基、c〇(R64)、 CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(CVC6)-烷基、 20 N(R69)(R70)或 S02(CrC6；l·烷基； 〇’：0、1、2、3、4、5、6; q、r:各為 0、1、2、3、4、5、6; 特優為： R53, 、 R54,： 34 200800907 各為（(VC8)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CVC4)_ 烷氧基 -(Ci-C4)-烷基；或R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至 10元之單環、雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇 至2枚氧、氮及硫等雜原子，其中雜環系容許另為下列所取 5 代·· F、α、Br、CF3、（CrC6)-烷基、CHCVC士烷基、（CrC4)-烷氧基-(A-C4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、酮基、CO(R64)、 赵基、N(R67)CO(Ci-C6)-烧基或 S〇2(Ci-C6)-烧基； • R60 : OH、F、CKCrQ)·烷基、N(R74)CO(CVC6)-烷基、 SOyCrC6)-烧基、3至12元單環、雙環或螺環，環中容許含 ίο 一或多枚N、〇及S等雜原子，且該3至12元環可含更多 種取代基，諸如：F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 酮基、〇-(Ci-C6)-烧基、（C]rC4)、烧氧基_(Cl-C4)_烧基、（Ci_c士 烧基、(C2-C6&gt;烯基、(c2-C6)-炔基、N(R76)(R77)及 S02(CrC6&gt; 烧基； 15 及RM之更優代表者，具以下意義·· R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至7元之單環，環中 馨除氮原子外，亦容另含〇至2枚氧、氮及硫等雜原子，其中 雜環系可另被以下取代：F、C1、Br、Cf3、n〇2、CN、（CrQ)-烧基、CKCVC：8)-烷基、（crC4)_烷氧基-(CVC4)-烷基、羥基 20 _(CrC4)_烧基、酮基、CO(R64)、C〇N(R65)(R66)、羥基、 COO(R71)、N(R67)CO(CrC6)-烷基、N(R69)(R70)或 S〇2(Ci-C6)-燒基； R53’及R54’之更為特優代表者，具以下意義： R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成6至1〇元之雙環或螺 35 200800907 環，環中除氮原子外，亦容另含〇至3枚氧、氮及硫等雜原 子，其中雜環系可另被以下取代：F、Cl、Br、CF3、Ν〇2、 CN、（Q-Q)-烷基、CHCVQ)-烷基、（CVQ)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(CrCj 烷基、酮基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、 5 羥基、C00(R71)、烷基、N(R69)(R70)或 S〇2(Ci-C6)-烧基； R53’及R54’之極特優代表者，具以下意義： _ R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成6至10元之雙環或螺 環，環中除氮原子外，亦容另含〇至3枚氧、氮及硫等雜原 1〇 子，其中雜環系可另被以下取代：F、Cl、Br、CF3、N02、 CN、(Ci-Q)-烷基、0_(Cl_C8)-烷基、（Cl_C4)_烷氧基_(Cl-C4)-烷基、羥基-((VC士烷基、酮基、C〇(R64)、CON(R65)(R66)、 羥基、C00(R71)、烷基、N(R69)(R70)或 S〇2(Ci-C6)·烧基； is 及之極特優代表者’具以下意義： R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成6至1〇元之雙環或螺環 籲 之非芳族環，如以下之基：
36 200800907 目前發明案更為特優之代表者，係關於γ及X具以下意義 之式I化合物： Y : C(R27) (R27’)C(R28) (R28，）；且 R27、R27,、R28、R28,： 5 各為H、（CrC8&gt;烷基；較優為η ; 以及 X : S、0 ;較優為S ; 身為更為特優之代表者，目前發明案係關於式I化合物，其 •巾Υ及X具以下意義： 10 Υ ： C(R29)=C(R29,)； R29、R29 且 X ·· S、Ο、C(R30)=C(R30，）；較優為 S、C(R30)=C(R30，）； R30、R30’ 15 各為 Η、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、CKCVC6&gt; 烷基、CHCVCO-烷氧基-(CVC4)-烷基、S-CCVQ)-烷基、 • (Crc6)-烷基、（c2-c6)-烯基、（c3-c8)-環烷基、o-(c3-c8)-環 烷基、（C3-C8)-環烯基、（C2-C6)-炔基、（C(rC8)-伸烷基-芳基、 CKOrC8)-伸烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、S02-CH3、 2〇 COOH 、 COO-(CrC6)-烷基、CON(R17)(R18)、 N(R19)CO(R20) 、 N(R21)S02(R22) 、 CO(R23)、 (CR24R25)x^O(R26))； 較優為 H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、0-(CrC6)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)- 37 200800907 烯基、（c2-c6)-炔基； 更優為 Η、F、α、Br、CF3、CN、OCF3、CKCVC6)-烷基、 (cvc4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、（CVC6)-烷基； 特優為η、f、α、GKCi-cj烷基、（cvco-烷基； 5 其中尤屬特優為Η ; 目前發明案更優之代表者，係關於式la化合物：
1〇 其中代表符號及基等具前述意義。 身為更為較優之代表者，目前發明案係關於式la化合物，其 中0-L-Q為：
38 200800907 其中除R53’外，該等基個別容許以一或多牧下列之基取代： F、OH、酮基、（CVQ)-烷基、CKCrC8)-烷基、（CVC4)-烷氧 基-(CrC4)-烷基；該等基較優為未經取代者； 0-L-Q較優為：
其中除R53’外，該等基任意以一或多枚前述之基取代；該等 基較優為未經取代者； 10 0-L-Q更優為：
N R53' 其中除R53’外，該等基任意以一或多牧前述之基取代；該等 基較優為未經取代者； 15 其中R53,及R54’具以下意義： R53’ ：（CrC8)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CrC4)-烷氧基 39 200800907 -(C1-C4)-烧基、（C^-Cg)-稀基、（C3-C8)-快基、CO-(Ci_C8)-烧 基 、 CCHCH 2)〇-〇-(Ci-C6)- 烷 基 、 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54’ ：（C〗-C8)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CrQ)-烷氧基 5 -(C1-C4)-烧基、（C3-C8)-坤基、（C3-Cg)-快基， 或 R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至10元之單環、雙環 或螺環，環中除氮原子外，亦容另含0至4牧氧、氮及硫等 ® 雜原子，其中雜環系容許另為下列所取代：F、Cl、Br、CF3、 10 N〇2、CN、（CrC6)-烷基、CKCVQ)·烷基、（CrC4)-烷氧基 -(CVQ)、烷基、羥基-(CVQ)-烷基、酮基、C0(R64)、 CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(CkC6)-烷基、 N(R69)(R70)或 SOdCi-Q)-烷基； R53,、R54’較優為： 15 各為（CVC8)·烷基、（C(R58)(R59)VR60、（CrQ)-烷氧基 -(CrQ)-烷基；或R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至 _ 10元之單環、雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含0 至2枚氧、氮及硫等雜原子，其中雜環系容許另為下列所取 代：F、C卜 Br、CF3、（C「C6)-烷基、CKCrQ)-烷基、（CrC4)-20 烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、酮基、CO(R64)、 羥基、N(R67)CO(CrC6)-烷基或 S02(CrC6)-烷基； 〇’ ： 0、1、2、3、4、5、6 ;較優為 〇、1、2、3 ;更優為 0 或1 ;特優為〇 ; R58 、 R59 : 200800907 各為 Η、（CVC6)-烷基、OH ; R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71 : 各為Η、（CVC6)-烷基； 或 5 R69 及 R70 : 任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子外， 亦谷另含Q至1枚NH、N-(Ci-C6)-烧基、氧及硫等雜原子； q、r :各為 〇、1、2、3、4、5、6 ; R60 : OH、F、0-(CrC6)-烷基、CN、COO(R78)、 ίο N(R74)CO(CVC6)-烷基、N(R76) (R77)、CON(R72) (R73)、 S〇2(CrC6)-烧基、3至12元單環、雙環或螺環，環中容許含 一或多枚N、〇及S等雜原子，且該3至12元環可含更多 種取代基，諸如：F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 酮基、ckcvc6)-烷基、（crc4)-烷氧基-(crc4)-烷基、 15 S-(C1-C6)-烧基、（CVQ)-烷基、（c2-c6)·烯基、（C3-C8：M裒烷 基、CKCVQ)-環烷基、（c3-C士環烯基、CKC3-C8)-環烯基、 ⑩（C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、S〇2(CVC6)-烧基及 COOH ； 較優為 OH、F、〇-(CrC6)-烷基、N(R74)CO(CrC6)-烷基、 20 S〇2(CrC6)-燒基、3至12元單環、雙環或螺環，其可含一或 多枚N、〇或S之雜原子，且該3至12元環可含更多種取 代基，諸如：F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、酮 基、CKCrQ)-烷基、（CVC4)-烷氧基-(crc4)-烷基、（crc6)_ 烷基、(Crc6&gt;烯基、(C2-C6)·炔基、N(R76)(R77)及 S02(CrC6&gt; 200800907 烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 : 各為Η、（CVC士烷基； 或 R72 及 R73、R76 及 R77 : 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子 外’亦得另含0至1枚NH、N-(CrC6：h烷基、氧及硫等雜原 子； 更為特優之代表者0-L-Q為：
R53’ ：（CrC8)_烷基、（C(R58)(R59)VR60、（CrC4)-烷氧基 &lt;CrC4)-烧基、（c3-C8)-稀基、（C3-C8)-炔基、C〇(CrC士烧基、 C〇-(CH 2)〇-〇-(CrC6)-^^ - CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54’ ：（c(R58)(R59)VR60、（CrQ)-烷氧基-(C^Q)-烷基、 (C3-C8)-卸基、（c3-C8)-快基，·或 R535及R54’共同與氮原子鍵結形成6至10元之雙環或螺環 之非芳族環，環中除氮原子外，亦容另含〇至3枚氧、氮及 硫等雜原子，其中雜環系容許另為下列所取代：F、Cl、Br、 42 200800907 CF3、N02、CN、（CVC6)-烷基、CKCVQ)-烷基、（crc4)-烷 氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(crc4)-烷基、酮基、CO(R64)、 CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C「C6)-烷基、 N(R69)(R70)或 SCMC^Q)-烷基。 5 身為更為特優之代表者，目前發明案係關於式I化合物其 O-L-Q、X 及 Y 為： X ： C(R30)- C(R305)； 0 Y : C(R29)= C(R29’）； ίο O-L-Q :
R53’ ：烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CrC4)-烷氧基 _(CrC士烷基、（c3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基、CCKCVQ)-烷基、 c〇-(CH OyCKCVCe)·烧基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77); R54’ ：（C(R58)(R59))q-R60、（C「C4&gt;·烷氧基-(CrC4)-烷基、 (C3-C士烯基、（C3_C8)-炔基；或 R53’及R54,共同與氮原子鍵結形成6至10元之雙環或螺環 之非芳族環，環中除氮原子外，亦容另含0至3枚氧、氮及 硫等雜原子，其中雜環系容許另為下列所取代：F、Cl、Βι*、 CF3、(cvc6)·烷基、cKcrc8)-烷基、(crc4)-烷氧基 &lt;Cl_C4&gt; 43 200800907 烧基、羥基-(CVC4)-烷基、酮基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、 經基、coo(r71)、N(R67)C0(Cl-C6)_烷基、N(R69)(R7〇)或 s〇2(cvc士 烧基； R60 : OH、F、〇-(crC6)·烷基、IvpJACCKQ-Ce)-烷基、3 烧基； 至12元之單環、雙環或螺環之非芳族環，環中容許含一或 多枚N、Ο及s等雜原子，且該3至u元環亦容許含更多 種取代基，諸如：F、ci、Bt、OH、CF3、N〇2、CN、OCF3、 酉同基、0-(CrC6)〜烧基、（CkC士烧氧基jCrC士烧基、（Ci 烧基、（C2-C6)-烯基、（C2_C6)_炔基、N(R76)(R77)&amp; s〇2(Ci_c士 從而更優代表者為目前發明案之式Ib化合物··
’更為特優之代表者係關於G B為 0-L-Q ： 下列之式I化合物： 44 200800907
其中除R53’及R54’外，該等基個別容許以一或多枚下列之 基取代：F、OH、酮基、（CrC8)-烷基、CKCVQ)-烷基、（CrQ)-5 烧乳基-(C1-C4)-烧基；該等基較優為未經取代者； 0-L-Q較優為：
ίο 其中除R53’外，該等基任意以一或多枚前述之基取代；該等 基較優為未經取代者； 0-L-Q更優為： 45 200800907
N R53，； 其中除R53,外，該等基任意以一或多枚前述之基取代；該等 基較優為未經取代者； • 其中M3’及R54,具以下意義： R53’ ： Η、（CrQ)-烷基、（c(R58)(R59)VR60、（q-Q)-烷氧 基KCrC4)-烷基、（CrC8)_烯基、(C3-C8)-炔基、CO-((VC8)-烷基、CO-(CH 2)Q，-€KCrC6)-烷基、 C〇(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； ίο R5r ： Η、（CrC8)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CrQ)·烷 氧基-(CrQ)-烷基、（C3-C士烯基、（C3-C8)-炔基； 或 φ R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至10元之單環、雙環 或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇至3枚氧、氮及硫等 15 雜原子，其中雜環系容許另為下列所取代：F、α、Bt、CF3、 N02、CN、（CrC6)-烷基、0-(CrC8)-烷基、（CVQ)-烷氧基 -(CrC4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、酮基、CO(R64)、 CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(CVC6)-烷基、 N(R69)(R70)或 S02(CrC6)-烷基； 2〇 R53’、R54’較優為： 各為（CVC8)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CVC4)-烷氧基 46 200800907 -(CrCU)-烷基；或R53,及R54’共同與氮原子鍵結形成4至 ' 10元之單環、雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含0 至2枚氧、氮及硫等雜原子，其中雜環系容許另為下列所取 代：F、α、Br、CF3、（CrC6)-烷基、〇-(CrC8)-烷基、（cvc4)-5 烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(CrC4)-烷基、酮基、CO(R64)、 羥基、N(R67)CO(CVC6)-烷基或 SO^CVQ)-烷基； 〇’：0、1、2、3、4、5、6;較優為0、1、2、3，更優為0 或1 ;特優為0; • R58、R59 : ίο 各為 Η、（CrC6)-烷基、OH ; R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71 : 各為Η、（CrC6)-烷基； 或 R69 及 R70 : 15 任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子外， 亦容另含0至1枚NH、NJQ-Q)-烷基、氧及硫等雜原子； _ q、r ··各為 〇、1、2、3、4、5、6 ; R60 ·· OH、F、0-(CrC6)-烷基、CN、COO(R78)、 N(R74)CO(CVC6)-烷基、N(R76) (R77)、CON(R72) (R73)、 2〇 烷基、3至12元單環、雙環或螺環，環中容許含 一或多枚N、0及S等雜原子，且該3至12元環可含更多 種取代基，諸如：F、a、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 酮基、0-(CVC6)-烷基、（CVC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、 S-(CVC6)-烧基、（c「c6)-烧基、（c2-c6)-烯基、（C3-C8)-環烧 47 200800907 基、ckcvc8)-環烷基、(crc士環烯基、ckc3-c8)-環烯基、 (CVC^j夬基、n(R76)(R77)、COO(R78)、SCMCVQ)-烷基及 COOH ； 較優為 OH、F、0-(CrC6)-烷基、N(R74)CO(CrC6)-烷基、 5 S〇2(ci-C6)-烷基、3至12元單環、雙環或螺環，其可含一或 多牧N、〇或S之雜原子，且該3至12元環可含更多種取 代基，諸如：F、C卜 Br、OH、CF3、NO〗、CN、OCF3、酮 I 基、CKCrC6)-烷基、（CVQ)-烷氧基-(Cl-c4)-烷基、（Q-Q)- 烧基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)及 SOXCVQ)-i〇 烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 : 各為Η、（Ci-Cs)-烷基； 或 R72 及 R73、R76 及 R77 : 15 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原子 外，亦得另含0至1枚丽、^^%)-烧基、氧及硫等雜原 • 子; 且 B ： 20 Η、N(R35)(R36)、羥基-(CrC4)_烷基、烧基、（C「C4)_ 烧氧基-(CrC4)-烧基、（CVCg)-婦基、（c2_c8)_炔基、3至10 元之單環、雙環、參環或螺環之非芳族環，其可含〇至4牧 自下組選出之雜原子·氧、氮及硫，其中環系可另以下列一 枚或更多枚取代基所取代： 48 200800907 烧基、（^-(CVC8)-烧基、（Ci-CJ-烧氧基-(C1-C4)-烧基、經基 -(CrC4)-烷基、酮基、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(CVC6)、 烷基或S02CH3 ; 5
10 15 20 較優為Η、經基-(C1-C4)-烧基、（C1-C8)-烧基、（C1-C4)-燒氧 基-(Crc4)-炫基、（C2-C8)-稀基、（C2-C8)-炔基、3至10元之 單環、雙環或螺環之非芳族環，其包含〇至4枚自下組選出 之雜原子：氧、氮及硫，其中環系可另被以下取代：F、C1、 Bi:、CF3、NO)、CN、（CVC6)-烷基、0-(CVC8)-烷基、（CVC4&gt; 烷氧基-(CrC4)_烷基、羥基-(CVQ)-烷基、酮基、CO(R37)、 CON(R38) (R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(CVC6)-烷基、 N(R42)(R43)或 S02CH3 ; 更優為Η、羥基-(CrC4)-烷基、（CrC8)-烷基、（CVC4)-烷氣 基-(CVCO-烷基、3至10元之單環、雙環或螺環之非芳族環， 其包含0至3枚自下組選出之雜原子：氧、氮及硫，其中環 系可另以下列取代：F、Cl、Br、CF3、N〇2、CN、（CrC6)-烷基、CHCrC8)-烷基、（cvao-烷氧基-(CVQ)-烷基、羥基 -(CVQ)-烧基、酮基、CO(R37)、c〇N(R38) (R39)、羥基、 COO(R40)、N(R41)CO(CVC6)·烷基、N(R42)(R43)或 so2ch3 ; 特優為經基-(cvao-烧基、（c1&lt;：8)_烷基、（Ci_C4)_烷氧基 -(CVC4)-烷基、3至10元之單環、雙環或螺環之非芳族環， 其包含0至3枚自下組選出之雜原子：氧、氮及硫，其中環 系可另以下列取代· F、a、Br、ct3、NCb、CN、（CVC：6)_ 烷基、CKCrQ)-烷基、（cvc4)、烷氧基_(Ci_C4)_烷基、羥基 49 200800907 •(CrC4)_烷基、酮基、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(CVC6)-烷基、N(R42)(R43)或 S02CH3 ; 更優為(Q-C士烷基、（CrC4)-烷氧基-(CrQ)-烷基、3至10 元之單環、雙環或螺環之非芳族環，其包含0至3枚自下組 5 選出之雜原子：氧、氮及硫，其中環系可另以下列取代·· F、 Cl、CF3、（CVC6)-烷基、CKCVQ)-烷基、（CVQ)-烷氧基 -(Q-Q)-烷基、羥基-(Q-Q)-烷基、酮基、CO(R37)、羥基、 N(R41)CO(CVC6)·烷基或 S02CH3 ; ® 尤屬特優為羥基-(CVQ)-烷基、（CVQ)-烷基、（CVQ)-烷氧 10 基-(C1-C4)-烧基、一自下組選出之單環：
0
其中環系可另以下列取代一至二次·· F、CF3、CN、曱基、 15 乙基、曱氧基、酮基、羥基、SCV甲基； 尤屬極優為羥基-(CrC4)-烷基、（CrC8)-烷基、(CVC4)-烷氧 基-(C1-C4)-烧基、一自下組選出之單環： 50 200800907
其中環系可另以下列取代一至二次：F、CF3、曱基、乙基、 甲氧基、酮基、經基；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 具前述 意義。 更優代表者為目前發明案之式Ic化合物：
10
其中代表意義為： A， 為一鍵或一連結具1至5元，其中各元由下組中選出：〇、S、 S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)，構成一合理化學基； 更優為一鍵或一連結有1至4元，其中各元由下組中選出： 0、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)，構成一合理化學基； 特優為一鍵或一連結有1至4元，其中各元由下組中選出· 0、S〇2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)，構成一合理化學基’ 51 15 200800907 其中連結並無C-00或C0-0等基； R31 各為 Η、（CrC8)-烷基； R32、R33 : 各為 Η、（CVQ)-烷基、OH、CHCVQ)-烷基； Y : C(R27) (R27’)C(R28) (R28’）、C(R29)=C(R29’)；較優為 C(R29)=C(R29’） R27、R27,、R28、R28,、R29、R29,：
10 15
20 各為Η、(Ci-Cg)-烧基；較優為Η ; 其中更深入之基（radicals and groups)具前述意義。
本發明之式I化合物得以相似於具備技術工作者所熟悉程」 之方法製備。製備本發明式I化合物之合適方法之範例如— (特別注意方法 A、B、Cl、C2、D、E、F、G、H、I、J 製備本發明式I化合物之新穎反應程序包括下列步驟·· 1)經由二金屬取代作用使芳族叛酸正位燒化，較優為 燒化，形成-枚雙陰離子，且以越或釋出搭之試劑（: 二聚甲酸）捕獲所形成之雙陰離子，形成_種於免 基之正位處有-域取代基之對應經取代芳族 酸，並且於適當處，缓由去降 、 、由絲水刀’從該等羧酸基 :具減取代基之芳族鏡，製備出相應之雙環 W該等於缓酸基正位具經烧取代基之芳族魏 應’或於，、中私處，對應雙軸自旨 二 應之經鹵烧基取代芳酿基論化物； 成 52 200800907 m)經齒烷基取代芳醯基齒化物與初級芳族胺後續反 應，且其產生之反應產物後續環化反應，經由鹼^加 產生吡啶酮-稠合芳族化合物；以及 ‘ σ iv)咄啶酮-稠合芳族化合物於適當處進一步反應； 5 產生式I之化合物。 “， 根據該等—般式1化合物之取代模式，該等所需之化合物 直接於步驟出）之反應後獲得，或於適當處有進一步必嗖= • f應（StePiv))以獲得所需之一般式I之化合物。適於&lt;實= 前述程序個別步驟之反應狀態，為具備技術之工作者 ίο 悉。 吓无、 較優之前述步驟，及其所採用之起動反應物（starting substances)之製備方法，為下游具備技術工作者熟悉，且示 範於前述方案、方法，及實施例。 本發明進一步與式I化合物以其作為MCH受體配位子之用 15 途及其劑型有關。本發明之MCH受體配位子特別適於作為 MCH1R活性之調節劑。 馨 現今MCH於調節能量平衡之作用已為各篇論文廣泛證明
(Qu，D· et al，Nature 1996, 380, 243-7 ; Shimada，M· et al· Nature 1998，396，670-4; Chen，Y et al· Endocrinology 2002, 20 143, 2469-77; Endocrinology 2003，144, 4831-40; Review: G
Hervieu，Expert Opin· Ther· Targets 2003, 7, 495-511; Shi，Y·， Peptides 2004, 25, 1605-11 )。 亦有跡象顯示MCH拮抗劑足以對心理相關疾病如焦慮狀 態、抑鬱等產生有益影響（Borowsky，B· et al，Nature Medicine 53 200800907 2002，8，825-30; Review: G· Hervieu，Expert Opin, Ther· Targets 2003, 7, 495-511; Chaki，S· et al·，Drug Dev· Res· 2005, 65, 278-290; Dyck，B·，Drug Dev· Res· 2005, 65, 291 -300) o 本型化合物特別適於治療及/或預防： 5 1·肥胖 2. 糖尿病，尤以第二型糖尿病為然，包括其相關後發病之預 防。 關聯之特殊層面為 •-高血糖 1〇 —改善胰島素抗性 —改善葡萄糖耐受性 一保護胰臟/3細胞 一預防大血管及微血管病變 3. 異=血脂症及其後發病，諸如動脈粥狀硬化、冠心病、腦 15 血笞病受專專，特別為（惟非限於）具備下列一或更多因 素者： -高企漿三酸甘㈣濃度、高食後㈣三酸甘油醋濃度 一低HDL·膽固醇濃度 4.其匕可相關於代謝症候群之各種狀態，諸如： -錢、高凝血狀態及血栓形成前狀態（動脈及靜脈） 20 —心衰竭，諸如（惟非限於）後發之錄梗塞、高血壓性心 臟病或心肌病 5·精神徵候，諸如： 54 200800907 一抑營 一焦慮狀態 一晝夜節律障礙 一情感障礙 一精神*** 一成瘾、癖之障礙 配方
10 15 20 為達到所需之生物效果，式I化合物之必需量與許多因素相 關，例如特定化合物之選擇、預期之用途、投與方式，及病 患之缸床狀悲。母日用罝可自每日每公斤體重1 mg至 100mg (典型為 0.0img 至 50mg)例如 日。靜 脈内用量範圍可如下：自0.〇〇111^至1.〇11^/]^，其適於以每 分鐘每公斤10 ng至1〇〇 ng注射投藥。適用於該等目的之 注射劑溶液濃度可如下：每毫升自〇.lng至1〇mg，典型為 1 ng至1〇 mg。單次所含用量可如下：活性成份自1叫至 i〇g。如此，注射藥瓶所含用量可如下：自lmg至l〇〇mg， 以及可經口投藥之單次劑型，諸如藥片或膠囊，含量可如 下：自0.05至丨000 mg，典型為0.5至6〇〇 mg。式工化人物 得以化合物本身驗前述情況之治療，惟偏好之藥劑配; 為搭配可接受之攜㈣。該等攜帶劑當然必須為情 总 Ϊ，即可相容於配方中其它成分，且對病患健康不造成^ =。，攜_可為固體或液體•有，且偏 ^ 物配製為單次劑型如藥片’其含有效成分所佔重: 0.05%至95%。其它有效成份藥物亦可存在，包括其目 55 200800907 化合物。本發明之劑型可以已知製藥方法製造，該等方法主 要為將組成成分以製藥學可接受之攜帶劑及/或賦形劑混 合0
10 15 20 本發明之劑型適於口服、經直腸内、局部、經口（如舌下） 及非經口（如皮下、肌肉、皮内及靜脈内）投藥，雖最適投 藥方式係依個案之情況及需治療之症狀嚴重程度，及所用式 1化合物之性質而定。其包膜型態配方及包膜緩慢釋放型態 配方亦包含於本發明之範圍内。偏好為酸_及耐胃酸配方。 合適之耐胃液包膜包含酞酸酯醋酸纖維素、酞酸聚醋酸乙烯 酯、酜酸酯羥基丙基甲基纖維素及曱基丙烯酸之陰離子聚合 物及甲基丙烯酸曱酯。 己適之口服藥劑可以個別包装單位之形式諸如：膠囊 (capsuie )、膠囊（cachets )、可吸式藥片（s狀) ^藥片（tablets)、其中每單位包含定量之至少一種式工化合 ，粉末或顆粒；溶於水或非水液體之溶液或懸浮液；或水 =由型或油巾水魏液。如前述，鱗成份得蛛一適用， ^有效成份及攜帶劑（可能含—或更多添加成分）接觸步 :之製藥方法製備。該等組成成分之製造一般為產品成形 :右有需要則可將單—或具同質性之有效成分與液體攜帶 二及/或精細分割之固體攜帶劑混合。從而，例如藥片可壓 二’或以料化合物之粉末或顆粒模造，其中適#處可添加 或夕種成分。壓製藥片可以流動性型態（如粉末或顆粒） 該等化合物於適當處與枯合劑、助流劑、惰性稀釋劑及/ 或—種（或更多種）表面活性/分散劑以適合之機器混合並 56 200800907 壓片衣k而成。杈造藥片可由粉 絡渴之哕笨彳卜入榀!、/ $八 末形悲’、、至惰性液體稀釋劑 適於經π (舌下）投與之劑型、二2。 Γ 'δ -¾ ^ 至^ 一種式ϊ化合物添加 =枓（通巧 拉伯樹膠或膠黃蓍樹膠）之可吸式 梁片，以及於惰性基質（諸如白 ^之了及式 樹膠）内添加式I化合物之錠劑。或庶糖加亞拉伯 適於非經口投與之劑型較優為含 ^ , T ^ λ 水製品，其較優為預期受藥者:：等：::= 為經靜脈投與，惟亦可經由皮下注射、肌肉注射或皮 10 15 2〇 製品之製造較優可藉由式1化合物與水混合，產 出囷且與錢,張之錢。本發明之可崎劑賴含有效 之式I化合物重量百分比通常為〇1%至5%。 適於經直腸投與之劑型較優為單次栓劑形式。該等製 造較優可藉由混合至少—種之式Hb合物與—或多種攜^ (例如可可脂）形成混合物成品。 適於局部經皮膚塗敷之_較優為軟膏（Gi咖ent)、乳油 (cream)、洗劑（loti〇n)、貼劑、噴霧劑（sp哪）、氣溶膠 劑（aewsol)或油劑㈤）等形式。可用之攜帶劑為凡士林 (petrolatum)、羊毛脂、聚乙二醇、酒精及上述二種或更多 種物質之混合物。本劑型之有效成分所佔重量百分比通常為 0.1%至15%，例如0.5%至2%。 … 經皮膚吸收亦為可能之選擇。適於經皮膚吸收之劑型可為單 次貼片形式，其適於與病患之皮膚長期緊密接觸。合適之貼 片含有政成分之具適當缓衝之水溶液，溶解及/或擴散 57 200800907 (dispersed)於附著劑中，或擴散於聚合物中。合適之有效 成分濃度約1%至35% ，較優為約3%至15%。有效成分尤 為可能如所述（例如 Pharmaceutical Research，2 (6):318(1986))經由電轉運（eiectrotransport)或電離子透入 5 ( iontopho(ESI):釋放。 該專式Ϊ化合物顯然利於脂質代謝，且其係厭食劑（anorectic agent)尤為適於哺乳動物減重及維持減重後之體重。 g 式I化合物以其毒性低，其對於代謝酶之作用小及其副作用 少，顯然適合為MCH1R之選擇性拮抗劑。特別地，本發明 10 之較優化合物以其hERG通道之低阻斷（blockade)著稱。 且杈優之式I化合物值得注意處為可溶於水系統，爰尤為適 於發展製藥。於活體試驗模型中，經口投與高耐受性載體後 可進一步達到藥效。 該等化合物可單獨使用或與其它減重或抑制食慾之有效成 15 分共同使用。例如此型之進一步抑制食慾之有效成分於the
Liste苐早之減重劑/食慾抑制劑（weight-reducing agents / appetite suppressants )中述及。其亦可包括增進生物 月匕里週轉以減輕體重之有效成分，或者其他影響生物之一般 代謝，使之熱量攝取增加不造成脂肪堆積增多，且正常熱量 攝取可使脂肪堆積減少之有效成分。式j化合物適於預防體 重心加或肥胖’且尤適於該等情況之治療。式〗化合物尚且 ，於預防糖尿病、動脈粥狀硬化，且尤適於治療該等疾病及 南血壓，及使脂質代謝規律化。 複方藥劑 58 200800907 本發明之化合物可單獨投與或與一或更多藥理有效成分物 (如可改善代謝障礙或與之其頻繁相關之病症之物）配合成 複方。該等藥劑之例如下： 1·降血糖藥、糖尿病藥 2.異常血脂症治療之有效成分 3·動脈粥狀硬化藥 4·減肥藥 5.抗發炎之有效成分 6·惡性腫瘤治療之有效成分 7·抗血栓之有效成分 8·高企壓治療之有效成分 9·心臟病治療之有效成分（及） 1〇·有效成分，其可治療及/或預防糖尿病所引起或關聯之 糖尿病併發症 Π·神經退化治療之有效成分 !2·治療中樞神經系統疾病之有效成分 13·治療藥物、尼古丁、或酒精成癮之有效成分 14·止痛藥（pain]dilers) 上述成分可與本發明之式I化合物配成複方，尤以藥效加成 (synergistic)目的為然。有效成分之複方投藥，可為各單 方有效成分分別對病患投藥，或以含多種有效成分複方之單 一藥劑產品形式投藥。 適於為複方產品之有效成分之例列舉如下：
Rote Liste 2006第十二章所述及之所有糖尿病藥 ;Rote Liste 59 200800907 2006第一章所述及之所有減重劑/食慾抑制劑 (weight-reducing agents / appetite suppressants ) ； Rote Liste 2006第五十八章所述及之所有降脂藥（HpiUowMng agents)。以下所述及之有效成分多數揭露於USP Dictionary 5 of USAN 及 International Drug Names, US Phamacopeia , Rockville 2001 0
糖尿病藥包括胰島素及胰島素衍生物，諸如Lantus® (見 www.lantus.com)或 Apidra®(HMR 1964)或 W02005005477 • ( Novo Nordisk )中所述者、快速作用胰島素（見US ίο 6,221，633 )、可吸入胰島素如Excubera®或口服胰島素諸如 IN-105 (Nobex)或 Oral-lynTM (Generex Biotechnology)、 GLP-1 -衍生物諸如依森泰德、liraglutide或揭露於Novo Nordisk A/S 之 WO98/08871 或 W02005027978、Zealand 之 W001/04156 或 Beaufour-Ipsen 之 WOOO/34331、Pramlintide 15 Acetate ( Symlin; Amylin Phamaceuticals )及口 服有效之降血 糖有效成分。該等有效成分較優包括： _ 硫醢基尿素類口服降血糖藥物（Sulfonylureas) 雙脈類（biguanidines)、 美格替耐類（meglitinides )、 20 胰島素增敏劑（°塞σ坐烧二酮thiazolidinedione )、 醣分解酵素抑制劑（glucosidase inhibitors )、 肝醣磷解酶之抑制劑、 升糖素拮抗劑（升糖素antagonists )、 葡萄糖激S#活化劑（gluc〇kinase活化劑） 200800907 二碟酸酶（―她如她沖的細脱）之抑 葡萄糖傳送分子4( GLUT4 )之調節劑 片 麩醯胺-果糖-6-磷酸轉胺酶（GFAT )之抑制劑 促效劑、鉀通道開放劑（p〇tassiumchannei 〇peners) 諸如已於 NovoNordisk A/S 之 W097/26265 及 WO99/03861 揭露者 雙狀基肽酶IV (DPP-IV)之抑制劑 胰島素增感劑（insulin sensitizers ) 關於刺激生糖及/或肝醣分解作用等肝臟酵素之抑制劑 葡萄糖攝取、葡萄糖運輸及葡萄糖再吸收之調節劑 11 /5 -HSDI之抑制劑 蛋白酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)之抑制劑 納依賴·葡萄糖傳送分子1或2 (SGLT1，SGLT2)之調節劑 改變脂質代謝之化合物諸如抗高脂質堆積有效成分及降血 脂有效成分 降低食物攝取量之化合物 增加生熱作用之化合物 PPAR及RXR調節劑以及 作用於沒細胞之ATP-依賴鉀通道之有效成分 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種HMGCoA還原酶抑制劑，諸如辛伐他、汀 (simvastatin )、氟伐他汀（《1^&amp;51&amp;如）、普伐他汀 (pravastatin )、洛伐他汀（lovastatin )、阿托伐他汀 (atorvastatin )、西伐他汀（cerivastatin )、瑞舒伐他、;丁 61 200800907 (rosuvastatin)或 L-659699 (後缺） 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種膽固醇吸收抑制劑如依折麥布（ezetimibe)、替奎 女（tiqueside)、帕馬苷（pamaqueside)、FM-VP4 (Forbes
Medi-Tech之W02005042692 :抗壞血酸磷酸植固醇/油菜 籽·固醇）、MD-0727 (Microbia Inc·，W02005021497)，或者 搭配 W02002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co· Ltd,)、 W02005062824 ( Merck &amp; Co·)或 W02005061451 及 W02005061452 (AstraZeneca AB)所述之化合物。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種PPARt促效劑諸如羅格列酮（rosiglitazone)、匹 格列酮（pioglitazone)、JTT-501、GI 262570、R-483 或 CS-011 (黃格列明 rivoglitazone )。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種 PPARa 促效劑諸如 GW9578、GW-590735、K-111、 LY-674、KRP-101 或 DRJM0945。
於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種混合之PPARa/r促效劑，諸如muraglitazar、 naveglitazar、LY-510929、0N0-5129、E-3030 或於下列述及 20 者：WOOO/64888 W02004075891 、 W02004076447 、 W02004076426、 W02006018115 及 、WOOO/64876 W02004076402 W02004076428 W02004076427 W02006018116 W003/020269、 W02004075815 、 W02004076401、 W02006018118 、 或於 Pharmacological 62 200800907
Sciences 28(5)，244-251，2005 中之 J.R Berge TRENDS。 ” 1本發明之代表物中，至少存有一種式j化合物，其投藥係 搭配一種PPAR5促效劑，諸如GW_5〇1516或於下列述及 5 者：W〇2005097762、W02005097786、WO2005097763 及 W02006029699。 於本發明之代表物巾，至少存有—種式！化合物，其投藥係 搭配metaglidasen或搭配ΜΒχ_2〇44或其它之ppAR γ部分 促效劑/拮抗劑。 ίο 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配貝特類（fibrate )類藥物，諸如非諾貝特（fen〇 fibmte )、 安妥明（clofibrate)或苯扎貝特（bezafibrate)。 於本發明之代表物中，至少存有一種式j化合物，其投藥係 搭配一種 MTP 抑制劑，諸如 impiitapide、bmS-201038、 15 R-1〇3757 或述於 W02005085226 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配CETP抑制劑，諸如仂似打叩化或jtT_7〇5。 於本發明之代表物中，至少存有一種式〗化合物，其投藥係 搭配一種膽酸吸收抑制劑（見US 6,245,744, US6,221，897或 20 W000 / 615沾等範例說明），諸如HMR 1741或述於DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種聚合膽酸吸收劑，諸如貴舒醇（ch〇iestyramine)或 考來維备（colesevelam)。 63 200800907 於本發明之代表物中，至少存有—種式！化合物，其投藥係 搭配一種LDL受器誘導物（見us 6,342,512 )，諸如 HMR1171、HMR1586 或述於 W02005097738 者。 5
10 15 20 於本發明之代表物巾，至少存有-種式I化合物，其投藥係 搭配OmaCor® ( Ω_3脂肪酸；二十碳五烯酸及二十二碳六烯 酸之高濃度乙酯）。 於本發明之代表物巾，至少存有—種式！化合物，其投藥係 搭配種ACAT抑制劑，如阿伐麥布（avasimibe)。 於本發明之代表物中，至少存有—種式Σ化合物，其投藥係 搭配一種抗氧化劑，諸如OPC-14117、普羅布考（一ucol)、 維生素E、維生素Cn蘿㈣或石西。 :本电明之代表物中，至少存有一種式！化合物，其投藥係 &quot;配#維生素’諸如維生素B6或維生素B12。 ^㈣t代表物中，至少存有—種式1化合物，其投藥係 ^己種知蛋白分解酶調節劑，如伊布羅利 (NO-1886) 〇
St:之代表，中，至少存有一種式1化合物，其投藥係 • ATP彳宁樣酸解離酶抑制劑，如sb-204990。 代表物中，至少存有—種式1化合物，其投藥係 她〇〇5〇779t7婦者抑制劑，諸如BMS-18_或述於 表物中，至少存有—種式1化合物，其投藥係 ^ ΓΤ 知蛋白拮抗劑，諸如吉姆卡本（gemcabene ) (CI-1〇27)〇 64 200800907 於本發明之代表物中，至少存有一種式i化合物，其投藥係 搭配一種HM74A受器促效劑，如菸鹼酸。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種腊酶抑制劑，諸如讓你酷（〇rlistat )或西替利司他 (cetilistat) ( ATL-962)。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配胰島素。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種續胺尿素（sulfonylurea )，諸如甲苯磺丁脲 (tolbutamide )、格列本脲（glibenclamide )、格列吡嗪 (glipizide )或格列美脲（giimepiride )。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種雙脈，如二曱雙胍（metformin)。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種美格替耐（meglitinide )，諸如瑞格列奈(repaglinide) 或那格列奈（nateglinide )。 於本發明之代表物中，至少存有一種式〗化合物，其投藥係 搭配一種嗟哇烧二酮（thiazolidinedione )，諸如曲格列酮 (troglitazone )、環格列酮（ciglitazone )、匹格列 _ (pioglitazone )、羅格列酮（rosiglitazone )或揭露於 Dr. Reddy’s Research Foundation 之 W0 97/41097 之化合物，特 別為5-[[4-[3,4-二氫-3-甲基冰羰-2-喳唑啡基曱氧]笨基]曱 基]-2,4-硫唾咬二酮。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 65 200800907 搭配一種阿伐解苷酶（a_glucosidase)抑制劑，諸如米格列 醇（miglitol)或阿卡波糖（acarbose )。 於本發明之代表物中，至少存有一種式j化合物，其投藥係 搭配一種有效成分，其作用於沒細胞之MP-依賴鉀通道， 5 諸如曱苯磺丁脲（tolbutamide)、格列本脲（giibenclamide)、 格列吡嗪（glipizide)、格列美脲（glimepiride)或瑞格列奈 (repaglinide)。 _ 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配多於一種之前述化合物，例如搭配磺胺尿素 10 ( sulfonylurea)及二曱雙胍（metformin )、磺胺尿素 (sulfonylurea )及阿卡波糖（acarbose )、瑞格列奈 (repaglinide )及二曱雙胍（metf〇rmin )、胰島素及石黃胺尿 素（sulfonylurea)、胰島素及二曱雙胍（metformin)、胰島 素及曲格列g|ij ( tr〇glitazone )、騰島素及洛伐他汀（lovastatin ) 15 等等。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配影響肝臟葡萄糖製造之成分，諸如：肝醣磷酸化酶之抑 制劑如 PSN-357 或 FR-258900 或述於 W02003084922、 W02004007455、W02005073229-31 或 W02005067932 者。 20 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配升糖素受體拮抗劑，諸如A-770077，NNC-25-2504或述 於 W02004100875 或 W02005065680 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配葡萄糖激酶活化劑，諸如RO-4389620、LY-2121260 66 200800907 (W02004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50 或諸如述 於 W02004072031、W02004072066、WO05103021、 W006016178、W000058293、W000183465、W000183478、 W000185706、W000185707、W001044216、GB02385328、 5 W002008209、W002014312、WO0246173、W00248106、 DE10259786、WO03095438、US04067939、WO04052869、 EP1532980、WO03055482、W004002481、W005049019、
ίο 15 20 W005066145、WO05123132、W003080585、WO03097824、 W0040810CH、WO05063738、W005090332、W004063194、 W001020327、W003000262、W003000267、W003015774、 W004045614、W004046139、W0050448(H、W005054200、 WO05054233、W005056530、W005080359、W005080360 或 W005121110 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式〗化合物，其投藥係 搭配一種生糖作用之抑制劑，如FR-225654。 於本發明之代表物中，至少存有—種式1化合物，其投藥係 搭配一種果糖-1,6-二磷酸酶（FBPase )之抑制劑，如cS_9 i 7。 於本發明之代表物中，至少存有—種式χ化合物，其投藥係 搭配s of葡萄糖傳送分子4( GLUT4)之調節劑，諸如娜48 D.-0. Lee et al.： Arzneim. -Forsch. Dmg Res 54 (12) 835(2004))。 (12)i 於本發明之代表物中，至少存有—種式〖化合物，其 搭配麵醯胺-果糖_6··酸轉胺酶（G ^— WO2004101528者。 ）之抑制劑如述於 67 200800907 5
10 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配雙肽基肽酶IV (DPP-IV)之抑制劑，諸如維格列汀 (vildagliptin ) ( LAF-237 )、西他列汀（sitagliptin ) (MK-0431 )、莎莎列灯（saxagliptin ) ( BMS-477118 )、 GSK-S23093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、 TS-021、GRC-8200、GW-825964X 或述於 W02003074500、 W02003106456 、W0200450658 、W02005058901 、 W02005012312、W02005012308、PCT/EP200S/007821、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008293、DE 10 2005 012874.2 或 DE 10 2005 012873.4 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式i化合物，其投藥係 搭配11-/3-羥基類固醇去氫酶1 (11冷-HSD1)之抑制劑， 15
20 或如述於 W02004112782 WO2004112779 W02004112784 W02003104208 W02004033427 W02004056744 諸如 BVT-2733 WO200343999 、 W0200344009 、 W02004103980、 W02003104207 &gt; WOZ004011410 、 W02004037251 、 WQZ00190090-94 、 、W0200344000 &gt; 、W02004113310 、 、W02003065983、 、W02004106294、 、W02004041264、 、W02004065351、 W02004089367、W02004089380、W02004089470-71、 W02004089896、W02005016877 或 W02005097759 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種蛋白酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)之抑制劑如述於 68 200800907 W0200119830-31、W0200117516、W02004506446、 W02005012295 、 PCJY/EP2005/005311 、 PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或 DE 1〇 2004 060542.4 者。 5 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配鈉依賴葡萄糖傳送分子1或2(SGLT1，SGLT2)之調節 劑，諸如 KGA-2727、T-1095、SGL_0010、AVE2268 及 SAR7226 鲁 或述於 W02004007517、W0200452903、W0200452902、 5W02005121161、PCT/EP2005/005959、W02005085237、 ίο JP2004359630 者，或 A· L· Handlon 於 Expert Opin· Ther· Patents(2005)15(ll)、1531-1540 所述者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式〗化合物，其投藥係 搭配GPR40之調節劑。 於本發明之代表物中，至少存有一種式j化合物，其投藥係 15 搭配一種激素敏感脂酶（HSL )之抑制劑，諸如述於 WO01/17981 ^001/66531^02004035550^02005073199 或 W003/051842 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式j化合物，其投藥係 搭配乙醯-輔酶A羧酶（ACC)之抑制劑，諸如述於 2〇 W0199946262 - WO200372197 - W02003072197 或 W02005044814 者。 〆 於本發明之代表物中，至少存有一種式j化合物，其投藥係 搭配一種磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（pEpCK)之抑制了如 述於 W02004074288 者。 + 69 200800907 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種肝醣合成酶激活酶3貝他（GSK-3 beta)之抑制劑， 諸如述於 US2005222220、W02005085230、WOZooslllOl8、 PCT/EP2005/005346 ^ W02003078403 ^ W02004022544 &gt; W02003106410 &gt; W02005058908 &gt; US2005038023 ^ W02005009997、US2005026984、W02005000836、 W02004106343 、 EP1460075 、 W02004014910 、 W02003076442、W02005087727 或 W02004046117 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種蛋白激酶C貝他（PKC beta)之抑制劑，如魯伯斯 塔（ruboxistaurin )。 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配一種内皮素A受體拮抗劑，如avosentan (艾沃仙坦） (SPP-301 )〇 於本發明之代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係 搭配「I-/CB激活酶」之抑制劑（IKK inhibit〇rs)，如述於 W02001000610、W02001030774、W02004022553 或 W02005097129 者。 於本發明之代表物中，至少存有一種式j化合物，其投藥係 搭配一種醣皮質素受體之調節劑，如述於WO2005090336 於進一步之代表物中，至少存有一種式丨化合物，其投藥係 搭配 CART §周郎劑（見丨丨 Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric 70 200800907 emptying in mice ” Asakawa，A. et al·: Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558); NPY拮抗劑如奈-i-磺酸{4_[(4-胺基-喳唑啉基-2-胺基）曱基] 環己基曱基}鹽酸醯胺（CGP 71683A); 5 肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似化合物，諸如CJC-1682 (PYY3-36經Cys34與人類血清白蛋白接合）、CJC-1643 (PYY3-36之衍生物，其於活體内與血清白蛋白接合）或 述於 W02005080424 者； ***盼受體1 ( cannabinoid receptor 1 )拮抗劑，諸如 1〇 rimonabant、SR147778，或者如述於 EP0656354、 WO00/15609 、 WO02/076949 、 W02005080345 、 W02005080328、W02005080343、W02005075450、 W02005080357、W0200170700、W02003026647-48、 W0200302776 15 W02003027069 W02003086288 • W02004058145 W02004058744 W02004035566 w W02004058727 US20040214855 W02004096763 W02004099157 W02004108728 W02003040107、 、US6,509,367 、 、W02003087037、 、W02003084930、 、W020040I3120、 、W02004058249、 、W02004069838、 、US20040214856 、 、W02004096794、 、5US20040266845、 、W02004000817 、 W02003007887 、 WO200132663 、 W02004048317、 W02003084943 、 W02004029204 、 W02004058255 、 US20040214837 、 W02004096209 、 W02005000809 、 W02004110453 &gt; W02005000820、 71 200800907 US20050009870 、 W0200411038-39 W02005007628 W0200500974、W02004111033-34 W02005016286、W02005007111 US20050054679 ^ W02005027837 W02005028456、W02005063761-62、W02005061509 或 W02005077897 者； W02005009950 W02004078716 W02005051391 、US20050176728 US20050130988 W02004037797 W02005030797 、W0200509184 W02005047253 W02004072076 MC4促效劑（如1-胺基4,2,3,4-四氫奈-2-羧酸[2-(3a-苄基-2-曱基-3-羰-2,3,3a，4,6,7-六水吡唑哜[4,3-c]嘧啶基)-1-(4·氯-苯基：)-2-羰乙基]胺，見（WO01/91752 ))或 LB53280、 LB53279、LB53278 或 THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、 PT-141 或述於 W02005060985 W02004087159 &gt; W02004078717 W02004024720 W02004112793 US20050164914 15 US20040167201 W02005042516 ® US20040224901 W02005000339 W02005047251 ► US20050124652 WOUS20050222014 ^ US20050124636 、W02004005324 、W02005040109、 、W0200501921 、EP1460069 、 或 、EP1538159 、 W02004072077 者； 阿來新受體（orexin receptor )拮抗劑（如1_(2_曱基苄噚嗤-6-基)-3-[1、5]喑啶-4-基鹽酸尿素（SB-334867-A)或如述於 W0200196302 、WO200185693 、W02004085403 或 W02005075458 者）； 72 200800907 組織胺H3受體促效劑（如ΑΒΤ-834、ΑΒΤ-239、3-環己基 -1-(4,4-二曱基-1，4,6,7·四氫味嗤[4,5-c]癌咬-5-基）丙烧-1-一草 酸鹽（WO 00/63208 )或述於 W0200064884、 W02005082893、FR2870846、W0200503781，Celanire，S·, et al. 5 Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627 者）； CRF拮抗劑（如[2-曱基-9-(2,4,6-三甲基苯基)-9Η-1，3,9·三氮 荞_4_基]二丙基胺（WO 00/66585)); CRF BP 拮抗劑（如 u-rocortin); • urocortin 促效劑； ίο β3促效劑（如1-(4 -氯-3-曱烷磺醯曱基苯基)-2-|&gt;(2,3-二 曱基-1Η-吲哚-6-基氧）乙基胺]鹽酸乙醇(WO 01/83451)) MSH (黑細胞激發激素）促效劑； MCH (黑細胞集中激素）受體拮抗劑（如NGD-4715、 AMG-076、ΝΒΙ-845、Α-761、Α-6655798、Α-798、ATC-0175、 Τ-226296、Τ-71、 W02005085200 &gt; W02004012648、 W02005070898 &gt; W02003033476 ^ 15
GW-803430 或如述於 WO2003/15769、 W02005019240、W0200401438、 W02003015769、W02004072025、 W02005070925、W02004039780、 W02002006245、W02002002744、 20 W02003004027 或 FR2868780 之化合物）； CCK-A促效劑（諸如{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧基苯)-5-(2-環己 基乙基）噻唑-2-基胺甲醯基]·5,7-二曱基吲哚小基}乙酸三氟 醋酸鹽（WO 99/15525 )、SR-14613 (WO 0244150 )或 SSR-125180)； 73 200800907 罗莖色胺攝取抑制劑（如右旋氟***dexfenfluramine ) ·， 混合羥色胺性及正腎上腺素性化合物（如WO 00/71549); 5-HT受體促效劑，如1-(3-乙基苄呋喃_7_基)六氫吡口井草酸 鹽（WO 01/09111); 5 5-HT2C受體促效劑（如APD-356、BVT-933或述於 W0200077010、W020077001-02、W02005019180、 W02003064423、W0200242304 或 W02005082859 者）； 5-HT6受體拮抗劑，如述於W02005058858者； 鈐蟾素受體促效劑（BRS-3 agonists ); 1〇 甘丙胺素受體促效劑； 生長激素（如人類生長激素或AOD-9604); 釋放生長激素之化合物（三級丁基6-苄基氧-1-(2-二異丙基-胺乙基胺甲醯基）-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸（WO 01/85695))； 15 生長激素促泌素受體拮抗劑（ghrelin antagonists )如 A-778193 或述於 W02005030734 者； 春 TRH促效劑（如EP 0 462 8料所述者）； 解偶蛋白2或3調節劑； 瘦素促效劑（如見 Lee，Daniel W.; Leinung，Matthew C·; 20 Rozhavskaya-Arena，Marina; Grasso, Patricia o Leptin agonists as a potential approach to the treatment of o(ESI):. Drugs of the Future(2001)，26(9)，873,881 ); DA促效劑（麥角驗衍生物或Doprexin); 74 200800907 脂酶/澱粉酶抑制劑（如同述於WO 00/40569者）； 雙醯基甘油0-醯基轉移酶（DGATs )之抑制劑如述於 US2004/0224997、W02004094618、W0200058491、 W02005044250、W02005072740、JP2005206492 或 5 W02005013907 者； 脂肪酸合成酶（FAS )之抑制劑諸如C75或述於 W02004005277 者； 調酸素（oxyntomodulin); •油醢基-雌酮（oleoyl-estrone ); ίο 或曱狀腺激素受體促效劑，諸如：KB-2115或述於 WO20058279 、 WO200172692 、 W0200194293 、 W02003084915、W02004018421 或 W02005092316 者。 於一代表物中，更深入之有效成分為瘦素； 如見’’Perspectives in the therapeutic use of leptin，，，Salvador， 15 Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert
Opinion on Pharmacotherapy (2001)，2(10)，1615-1622 o _ 於一代表物中，更深入之有效成分為六曱基***或安非 他命。 於一代表物中，更深入之有效成分為氟***或右旋氟苯丙 20 胺（dexfenfhiramine ) 〇 於另一代表物中，更深入之有效成分為諾美婷 (sibutramine ) 〇 於一代表物中’更深入之有效成分為馬茲。引。朵（mazindole) 或芬他命（phentermine)。 75 200800907 於一代表物中，至少存有一種式i化合物，其投藥係搭配增 積劑，較較優為不可溶性增積劑（如見Carob/Caromax㊣ (Zunft H J; et al.9 Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY (2001 5 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax 為一種含刺槐產品，產自
Nutrinova，Nutrition Specialties &amp; Food Ingredients GmbH，
Industriepark H6chst，65926 Frankfurt/Main。搭配 Caromax® 赢 之複方可能為單一製品或分別投與式I化合物及
Caromax®，Caromax㊣於此處亦可以食品形式投與，諸如烘 1〇 烤製品或什錦條（muesli bars )。 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配 PDE (填酸二酯酶）抑制劑，諸如述於W02003/077949或 W02005012485。 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配 15 NAR-1 (菸撿酸受體）促效劑，如述於W02004094429者。 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配CB2 ⑩ （***酚受體2)促效劑，如述於US2005/143448者。 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配H1 (組織胺）促效劑，如述於W02005101979者。 2〇 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配安 非它酮(Bupropion)，如述於 W02006017504 者。 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配鴉 片受體拮抗劑’諸如述於W02005107806或W02004094429 者0 76 200800907 於一代表物中，至少存有一種式i化合物，其投藥係搭配神 經内肽酶之抑制劑，諸如述於W0200202513、 W02002/06492、W02002040008、W02002040022 或 W02002047670 者。 5 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配鈉 /氫置換蛋白之一種抑制劑，如述於W02006092694者。 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配醣 皮質素受體之調節劑，如述於W〇2〇0509O336者。 ® 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配尼 ίο 古丁受體促效劑，如述於W02004094429者。 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配 NRIs (正腎上腺素再攝取抑制劑）如述於界〇2002053140 者。 於一代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配 15 MOA ( E- /3 -甲氧基丙婦酸甲酯），如segeline，或如述於 W02002053 140 者。 _ 於一代表物中，至少存有一種式1化合物，其投藥係搭配一 種抗血栓有效成分，如氯格雷（Clopidrogel)。 77 200800907
78 200800907
79 200800907
80 200800907
ο
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OH 5
10 参 f 有一 具代^表性之式1化合物，其投藥係搭配具有冠 狀動脈及血管系統藥效之藥物（如ACE抑制劑（例如 ramipril))、具腎素—血管緊縮素系統藥效之藥物、 劑、貝他阻斷劑（beta blockers)等等。 口 於一代表物中，至少存有一種式j化合物，其投藥係搭配具 有抗發炎作用之藥物。 於代表物中，至少存有一種式I化合物，其投藥係搭配用 於癌症治療及癌症預防之藥物。 以下應視為正確：每種適當之本發明化合物搭配一種或更多 前述化合物’及一或更多其它具藥效成分（pharmac〇1〇gically active substances)均視為目前本發明案授予保護之對象。 試驗模型 本發明化合物藥效之適用性，可以各種試驗模型試驗。該等 試驗模型以範例敘述於下： 實驗室中對MCH受體之影響；MCH1R拮抗劑具功能IC50 值之測定
人類MCH受體cDNA之複製、可表現人類MCH受體之經 重組HEK293細胞株之製備，及經重組細胞株之功能評測， 均以類似於 Audinot et aL (J· BioL Chem· 276, 13554-13562, 2001 )所述之方法實行。然而，其中一處有關EDGE 82 20 200800907
Biosystems⑽幻所提供，可構成表現载體之質體ρΕΑΚδ 之用法’與參考文獻不同。用於核酸感染之宿主，為稱作 「PEAK穩定細胞」之經轉化ΗΕΚ細胞株（其亦由EDGE Biosysterns提供）。於本發明之配位子存在下，加入促效劑 5 (MCH)後，細胞鈣離子通道之功能評測，係以M〇lecular ^e^ices (USA)所提供FLIPR儀器，依儀器製造者之程序 實行。本發明化合物對促效㈣發之訊絲現了顯著抑制力 φ (⑽/°) ’其;^測痕度為100# Μ，較優濃度為1〇以μ，更 優濃度為1#Μ，特優濃度為100ηΜ，極優濃度為1〇ηΜ。 10 除功能活性外，依 Audinot et al. (Br. J. Pharmacol. 2001，m 371-378) ’測定MCH1R之親和力亦屬可能。本發明化合物 中之較優者IC50值表現小於！ # M，更優者小於1〇〇nM二特 優者小於1〇ηΜ，而極優者小於ιηΜ。 雌性NMRI小鼠乳汁攝取 15 食慾降低作用以雌性NMRI小鼠測試。移除食物24小時後， 待測物以腹腔内注射，或較優經口以胃管灌食投與。動物單 蜀飼養無限里供應飲水，且待測物投與30分鐘後提供濃 ，乳汁。於七小時内每半小時測定乳汁之攝取量一次，並觀 ’丁、動物之一般狀況。與僅俊以載體（vehicle-treated)之對照 20 組動物比較所測定之乳汁攝取量。 忒载體本身不影響食物攝取，可較優投與之耐受性載體如氫 氧乙基纖維素（加水成〇·5 %濃度）或s〇lut〇1 HS15 (5%濃 度於氫氧乙基纖維素（0.5%於水中））。 早斯大鼠（Wistarrats)食物與水之攝取 83 200800907 食愁降低作用測試亦可相同地使用體重約220-250g之雌性 莩斯大鼠（Wistar rats)替代雌性NMRI小鼠。研究前先使 该動物適應實驗環境。於一代表性實驗中，動物自實驗開始 日才即無限I供應食物及飲水。於另一代表性實驗中，投藥前 5 24小時即移除食物。為研究待测物之需要，動物單獨飼養， 無限i供應食物及飲水。於22小時之期間内，以電腦辅助 系統（TSE Drinking &amp; Feeding Monitor)每 30 分鐘持續測量 • 食物攝取量及飲水攝取量。與安慰劑治療（vehicle_treated) 之對照組動物比較所測之食物及水攝取量。 [〇 食源（diet-induced)肥胖小鼠及標準餵食之小鼠體重之增加 為實驗之需要，使雄性5週大（斷乳期）之C57BL6J小鼠適 應才示準之維持性食料，或者高能量之高脂食料。週後，典 型‘準傻食之苗條小鼠體重可達25g，高脂银食小鼠則達 35g。動物單獨飼養，且單獨測量食物攝取量及飲水攝取量。 15 實驗中無限量供應食物及飲水。 待測物搭配载體經口投與且均整體搭配載體對照組並行比 較測試結果。該載體本身不影響食物攝取，通常為氫氧乙基 纖維素（0.5 %濃度於水中）或s〇lut〇1 HS15 (5%濃度於氫 氧乙基纖維素（〇·5%於水中））。每組食源肥胖小鼠均需搭配 20 飼養一組相對應之苗條小鼠。 母週第一日測量食物攝取量及飲水攝取量，且每週各別對所 Φζ供之食物與水稱重。每日測量體重^ 治療前後採企以測定血清之指數（其提供中間代謝改變之資 訊）。另以阻抗測定法（T〇BEC方法）測定活動物之體脂肪 84 200800907 含量亦屬可能。 貫驗室微核細胞測試（Micronueleus test) 貫驗室微核細胞測試（Micronueleus test)之目的，為測試配 合或不配合S9肝臟均質（S9 liver homogenate)之代謝活化 作用之情形下，待測化合物在各種細胞株或初級培養中是否 具有誘發微核細胞（small membrane-bound DNA fragments) 开&gt; 成之潛力。該測試系統以著絲點之免疫化學標籤法或以 FISH (遺傳質漸滲雜交實境螢光）方法將DNA片段染色， 可分辨待測化合物導致染色體結構變化（dast〇genic)與數
簡述：細胞於96孔微量滴定盤以待測化合物治療。血型户 療時間為在代謝活化個存在之_下_3小時或在代^ 作用不存在之情形下_ 24小時。治療結束二切小時後 細胞分離，固定並染色。待測化合物之細胞毒性㈣可心
20 評估：如 評估：如集體1000個細胞中，i檄 具檄核細胞數目於三種可分 、體之結構性或數字性傷害。
任何物），具微核細 85 200800907 b)相較於對照組，隨濃度增加，微核之數量增加至具生物 學相關意義之程度。 相較於對照組，實驗組必須表現出統計顯著效應。 本發明之較優化合物於該微核細胞測試中呈陰性反應。 5 AMES II 測試 AMES II測試之目的，為測試待測化合物是否具有誘發細胞 突變之潛力。 • 間述·在配合或不配合S9肝臟均質（S9 liver homogenate ) 之代謝活化作用之情形下，一混合菌株（混合株，包括六種 10 不同大腸桿菌Salmonella typhimurium菌株，其各於組胺酸 操縱子有一錯義（missence)點突變）及測試移碼突變之TA98 大腸桿菌菌株於一 384孔微量滴定盤加入各種濃度之待測物 (此實驗之詳述見下列文獻：P. Gee，D.M，Maron，Β·Ν. Ames;
Proc· Natl· Acad· Sci· USA 1994, 91，11606 and Fltickiger-Isler 15 et al ; Mutation Res· 2004, 558, 181 and cit· lit·)。 鲁 誘發大變之待測化合物造成回復突變（back-mutation )且因 此恢復内源性組胺酸合成之功能。突變之細菌因此可***並 擴大菌落。 ' 评估：如細菌生長數因細菌突變而提高，生長培養基内之酵 2〇 素將為其消化。前述情形將造成培養基之pH值下降且所添 加指示劑顏色（溴甲酚紫）自淡紫轉為黃。如觀察到每種^ 度顏色改變之孔數相較於對照組明顯增加，該試驗將視為陽 性。本發明之較優化合物於AMES II試驗中為陰性。 細胞毒性試驗 86 200800907
a)釋放之LDH LDH (乳酸去氫酶）解離試驗之目標，為檢驗某種化人物是 否將4貝害細胞壁完整性因而造成細胞死亡。 簡述：因細胞損傷，LDH進入其所流出細胞液之上清液中， 5 因而可以比色法測量其活性。細胞以待測化合物治療。微量 滴定盤中之五十孔，移除培養上清液且加入符合製造者資訊 之反應溶液（LDH kit，Roche，Mannheim)。 馨 LDH催化乳糖轉化為丙酮酸鹽。其間Nad+還原為 NADH/H+，NADH/H+則相似地於氫傳遞酶之影響下將音色 ίο 四唑藍還原為紅色曱朥。 評估··（以 TECAN SPECTRAFlour Plus)測量 492nM 下甲腊 之吸光度。 本發明之較優化合物於濃度10//Μ以下無明顯之LDH活性 增加。更優之化合物於濃度50// Μ以下無明顯之LDH活性 15 增加。特優之化合物於濃度250//Μ以下無明顯之ldH活 性增加。 籲b)細胞内ΑΤΡ含量 本試驗之目的為測定細胞内ATP總含量，其為能量等級之評 估標準，因而其可為細胞活力之計量。 2〇 簡述：100//L之細胞培養基置於微量滴定盤之一孔内，混 入100 /z L之CellTiter-Glo試劑（遵循製造者說明書:Promega Technical Bulletin No.228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assay ) o 於室溫下搖晃培養物2分鐘，而後培養10分鐘直至光訊號 87 200800907 已呈穩定。 評估：（以TECAN SPECTRAFluorPlus)記錄其一秒内發光 本發明之較優化合物於濃度10/z Μ以下無明顯AT|&gt;含量等 5 級之減少。更優之化合物於濃度50// Μ以下無明顯ATP含 量等級之減少。特優之化合物於濃度250//Μ以下無明顯 ΑΤΡ含量等級之減少。 _ c) 中性紅染料攝取量 試驗之目的為測定中性紅染料（NR)為溶體/核内體所攝 [〇 取之量，以及測定活細胞内之空泡數，其為細胞數及細胞活 性之定量指標。 簡述：細胞以150//L之預熱磷酸緩衝溶液（PBS)沖洗且 加入100#L之NR培養基，於37°c定溫、具濕度、含7.5% 之二氧化碳環境下培養3小時。培養後移除NR培養基且細 15 胞以150从L之PBS沖洗。移除pbs後加入150//L整之乙 醇/冰酷酸溶液。搖晃1〇分鐘後染料自細胞中被萃出，使 ⑩ 染料溶液成均色。本實驗之詳述見文獻（E. Borenfreund，J.A·
Puerner，Toxicol· Lett· 1985, 24(2-3), 119-124) 〇 評估：以微量滴定盤解讀器測定54〇nM；下染料溶液之吸光 20 度，與乙醇/冰醋酸溶液之吸光度比較。 HERG通道阻斷 試驗之目標為測定待測化合物阻斷心臟hERG通道之濃度 範圍。hERG通道之阻斷係作用於人類心臟之ikr電流，與 潛在致命性之心律不整有關。 88 200800907 為表現出cDNA所編碼hERG通道之性狀，其被複製入 PCDNA3載體内（Invitrogen)。使用具hERG cDNA之人工 膜 lipofectamine ( GIBCO/BRL，Grand Island, NY)核酸感染 (transfect )中國大頰鼠印母細胞（CHO，American Type ; Culture Collection，Rockville，MD )且以 G418 ( GIBCO/BRL， Grand Island，NY; 500//g/mL)篩選。hERG 通道表現穩定之 CHO細胞之培養，係於一大氣壓，95%空氣及5%二氧化碳 瞻下’以添加10%原牛血清（native bovine serum)、IX盤尼 西林/鏈黴素及500#g/mLG418之HAMF-12培養基為之。 〕 膜片钳（patch clamp)試驗開始18-24小時前，將選用於試 驗之細胞種於塑膠支撐物上。於室溫下以Axopatch 200B擴 大器（Axon Instructions，Foster City，CA)膜片鉗技術之全細 胞變數記錄hERG通道電流。電極（3-6百萬歐姆）之製備 以TW150F玻璃微管充滿滴管溶液（12〇 mM天門冬胺酸鉀、 5 20 mM 氣化鉀、4 mM Na2ATP、5 mM HEPES、1 mM MgCl2， 以K〇H調整為ρΗ7·2)。以正電壓脈波（2〇mv)跟隨負脈波 (-40mV)引發hERG通道電流並記錄以備隨後分析。當以
控制洛液（130 mM NaCl、5 mM KCI、2·8 mM NaOAc、1 mM
Mfl2、1〇 mM HEPES ; 1〇 mM 葡萄糖、1 mM CaCl2 以 Na〇H 〇 =整至pH 7·4)沖洗之細胞之hERG通道電流穩定後，即將 办於上述控制溶液（以10或100 mM DMSO溶液稀釋，因 此DMSO含量不及〇1%)之待測化合物撒布於細胞。持續 電流直至無進一步變化發生。增加待測化合物濃度，重 —一 ’之程序。在母一種派度下以picoAmperes (ρΑ)測量 89 200800907 每一種細胞hERG電流之最大波幅。待測化合物每種濃度之 PA最大波幅與在相同細胞内之純控制（對照）溶液比較且 以百分比計算對照數值。 評估：在各種濃度下，於3-5個表現hERG通道之CHO細 5 胞内測試待測化合物。以非線性最小積分回歸（GraphPAD Software，San Diego，CA )獲得其 IC50 值。 一般專一性 鲁 為將非預期副作用之風險降到最低，必須以一有效藥物成分 將作用在生物重要單元（如受體、離子通道及酵素；其舉例 ίο 表列見 Whitebread，S· et al·; Drug Discovery Today 2005 1〇 1421-33 and Rolland，C· et al，； J. Med· Chem· 2005, 48, 6563-6574)之非專一性效應儘可能維持在極小之程度。於 多數實驗室測試系統内，一般專一化測試可以各種特別化程 序（如 Cerep，Panlabs)實行。 15 對MCH1R拮抗劑之專一性，本發明之式I化合物對其他蛋 白質展現至少30之相對（vis》vis)親和力，較優化合物為 1〇〇，更優化合物為300，特優化合物為1〇⑽。該等蛋白: 例為經色胺受體亞型（如5-HT2a受體）、蕈毒驗受體亞 Ml受體）、腎上腺素受體亞型（如AR alphala)、納 2〇 道（如L型鉀通道）。 &lt; 水溶性 物質於水性溶齡統之溶解度為（可再現性）藥理作 要先決條件。水性系統之轉度可以各種方法败 例為以溶液製備測定之方法（動態溶解度）及研究固體ς 90 200800907 至平衡前之溶解之方法（熱動力溶解度）。 a)動態溶解度（Kinetic solubility) 於一 96孔微量滴定盤，將待測化合物之DMSO溶液（2j mM ; 0.5//L)滴入200//L之水性試驗溶液（如鱗酸緩衝 5 鹽水、l〇x、1M、Sigma，調整至 l〇mM、pH 7.4)中，並於 待測化合物結果濃度理論上應為6.25//Μ時以濁度計（如 BMG Labtech之Nephelostar Galaxy )測量其濁度。接著加入 更多DMSO溶液（2.5mM ; 0.5/zL)將水性試驗溶液中待測 化合物之濃度提高到理論之12.5/z Μ並再度測量濁度。進而 ίο 更加入數次 DMSO 溶液（1/zL、2.5mM ; 0.5/zL、lOmM ; 而 9xl//L、10mM 以形成理論濃度 〇f 25/zM、50//M、100 μΜ、150//Μ、200//Μ、250//Μ、300//Μ、350/ζ Μ、400 μ Μ、450μ Μ及500//Μ)其間並測試濁度而完成測定程序。 評估：相對待測化合物於水性試驗溶液之理論濃度，繪製濁 I5 度計之濁度值圖表。當於某理論濃度，測出顯著之濁度時（e， 9 . 5 times above the control value of the 叫 ueous test 溶 ⑩ 液），濃度等級低於該理論濃度者即應記錄為該待測化合物 於試驗溶液之溶解度上限。從而，可能之最大測定值範圍記 錄為&lt;6.25#]^、6.25-500//]\/[及&gt; 500//]^。 2〇 本發明之較優化合物表現出於磷酸缓衝液（p Η 7.4 )至少12.5 μ Μ之溶解度；更優之化合物至少為50//Μ，而特優者為至 少 250 // Μ。 b)熱動力溶解度（Thermodynamic solubility) 於HPLC UV測定下，一系列稀釋度之待測化合物溶於 91 200800907 DMSO (500 μΜ、ΙΟΟμΜ、50/ζΜ、ΙΟμΜ 及 1/zM)之 uv總吸收度表現出與濃度線性相關之校正線。將待測化合 物（ 500/zg)與水性測試溶液（25〇//L)置於密閉試管（容 置l.SmL)内—起搖晃I6小時（以Eppend〇rf也⑽⑽減以、 5 1400rPm、25°C、遮光）。接著將樣本以最大轉速離心，最後 過濾上清液。過濾之A sample of the filtered上清液樣本直 接以HPLC UV測定（見上）分析。樣本進一步稀釋後再做 分析（1份上清液，39份測試溶液）。 評估：以UV總吸收量結果配合以所建構之校正線為基準， 1〇 計算未稀釋之上清液中待測化合物之濃度並記錄為待測化 合物於各別水性測試溶液中之溶解度。
水性測試溶液之樣本為去離子水，或具不同pH值（如pH 1·2;ρΗ4·0;ρΗ6·8;ρΗ7.4;ρΗ9·0)，可自溶液商品（Phosphate buffered saline，10x，Sigma )以標準方法稀釋及添加磷酸或氫 15 氧化鈉溶液製備之水性磷酸缓衝液。本發明之較優化合物表 現出於磷酸緩衝液（ρΗ7·4)中至少12·5//M之溶解度；更 _ 優為至少50#Μ，特優為至少250//Μ。 滲透性 滲透性測試之進行以培養（高葡萄糖含量之 20 DMEM/Glutamax I/Gibco、HEPES 25 mM、1 % ΝΕΑΑ、1〇 % FBS、40/^g/mL僅大黴素；環境溫度37°C;濕度95%及10o/α C02 含量）於 Beeton Dickinson filters (24 孔未覆膜）21 曰 之CACO-2/TC7細胞為之。於一 pH梯度（腸腔面：pH 6,5 及 0·5 % BSA ;基底面：pH 7·4 及 5% BSA) 20//Μ 濃度下， 92 200800907 測試待測化合物（1 % DMSO in HBSS)之滲透性。以 LCMS/MS之方法分析。該測試系統之深入描述，及實驗程 序之參考資料可見 Balimane，P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5)，335-343。 5 CYP酵素之抑制 CYP 酵素之抑制可以製造者（見網站 http://www.bdbiosciences.com )建議之重組酵素（Becton Dickinson提供）及螢光基質（BD/Gentest)測定。該測試系 統之深入描述，及實驗程序之參考資料可見Zlokarnik，G.; ίο Drug Discovery Today 2005, 10(21)，1443-1450。 代謝穩定度 代謝穩定度之測定於37°C定溫培養待測化合物（5 pM) 及肝微粒碎片（1 mg/mL蛋白質混合0.1 % w/v BSA ; 1 mM 15 NADPH、0·5 %DMSO)時為之。培養時間0及20分鐘時以 LCMS / MS方法分析。該測試系統之深入描述，及實驗程序 之參考資料可見 Plant，N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7)， 328-336 and Lau，Υ· Υ· et al.; Pharmaceutical Res· 2002, 19(11)，1606-1610 〇 20 【實施方式】 所述為示範本發明之實施方式及製備方法之細節，惟非 限定於該等方法。 本發明之式I化合物可由原則已知之反應製備。從而， 93 200800907 例如異4咐酮可以A〗varez，M.的认，如如⑶〇f sym卿邏，15,839德所述之程序製備。—種新顆製備 異土林酮之反應私序（方案丨）包括初始時使經取代的苯甲 酸衍生物進行正位金屬取代作用，及以破化甲基（例）捕獲 5其，成之雙_子（綠⑺等。以此方柄獲得之2_ 甲基苯甲酸可再度被雙金屬化，而本次雙陰離 甲酸（方法⑴等所捕獲。吵經基乙基)_笨甲1反= φ從㈣生线慨分子_权魏㈣反應，與硫酿3 共同提供2·(2·氣化乙基）氯化苯曱縣中央中間物（方法 ίο Β)。中間，與初級（芳族）胺反應，及其後續強驗（如氮化 納或四丁氧化鉀）添加於反應混合物後，該等巾， 得出所需之異ϋ奎嘴_j (方法Α )。
94 200800907 方案i
此外異咹嘴酮亦可自2- ( 2_經基乙基）苯曱酸經由方案 1A所示返役獲得。於2_ (2_經基乙基）苯曱酸酸處理可得 相應之異吮酮（is〇chr〇man〇nes)，其可添加如N—溴琥珀醯 =(NBS)等，經歷苯甲基溴化，再添加如三乙胺等，轉 &amp;:為相應之異吮烯酮。異吮烯酮與芳族胺之三甲鋁-催化開 ⑩環作用形成經基乙基)苯甲酿胺苯，其另一方面可藉轉 1〇 化乙醇功能基為脫離基（如曱磺酸鹽），及其後鹼處理，轉 化為二氫異喳哺酮。進一步之可能性為2&lt;2_羥基乙基）苯曱 S&amp;fec本先為氧化劑如Dess-Martin試劑等所氧化，後續經酸 處理轉化為異喳唯酮。異吭烯酮s與芳族胺亦可能經三甲鋁 媒介而反應，酸處理後直接得出異喳唯酮（方法κ)。可自 15 異°奎諾酮（isochinolin〇nes)氳化獲得二氫異π奎諾酮。 方案1 a 95 200800907
UNBS 0
ο
1) 甲烷磺醜氯2) 鹼
1) Dess-Manin-reagent 酸
合成異喳咁酮之進一步變化式（方案lb)，起初2-甲基苯曱 酸可經由各種形成醯胺鍵合之方法（如經氯酸或TOTU媒 介）與芳族胺作用，以產生2-曱基苯甲醯胺苯。該等產物可 5 卩通後以強鹼（如2,2,6,6-四甲基六氫吡啶鋰（LTMP))雙重 了- /1 ’並與醯化劑（如N-曱醯嗎福林或N-甲氧基-N- 96 200800907 曱基乙醯胺）反應。最後以酸處理得到所需之異喳咁酮。 方案lb
於進一步之合成異喳啉酮之新穎變化方式，3-羥基異吮 (isocliroman) -1-酮，亦或可為2-(2-叛乙基)苯曱酸形式， 可於溫度提升時與芳族胺作用（方案lc)。3-羥基異哓-1-酮， 可經由如氧化適當具氫茚結構之前驅物等作用取得。 方案lc 97 200800907
1) Pb(OAo)4 2) K2C03 3) HI04
OH
N
所需之經取代芳族胺可藉由合適之氟硝苯與乙胺醇之親核 取代作用獲得（方法E)及後續硝基之還原作用（分別為方 5 法D及F)(方案2)。PG於該處為一依乙胺醇之位相可出現 0-2次之基且通常於方法E、F及D之狀況下不具反應活性。 其例包括烷基及胺甲酸酯。 98 200800907 方案2
Γ、 H~0 N-PG NaH, DMF
方法F 方法I) H2P Pd-Kat. Oder Zni HOAc
.N-PG基可藉各種已知之方法調整。如移除保護性之PG基 • 後，伴隨鹵化烷、環氧化物等進行烷化作用，或者伴隨醛或 酮進行還原性烷化作用。 此外二氫異喳啉酮結構取代之變化形，亦可能為功能基之調 整（方案3)。從而，如醚可為裂解（方法H)且形成之011 基可與各種烷化劑反應（方法G)。OH基轉變為硫酸三氟甲 1〇 烷之後，經由親核物進行取代反應成為可能之事，如隨過渡 金屬觸媒進行者（方法I及J)。
99 200800907 方案3
HBr 方法Π
所用一般方法之描述以舉例示範方式敘明於下列各處： 5 方法A、Β、Cl、C2、D、Ε於實施例1 ; • 方法F依循表1 ; 方法G、Η於實施例13 ; 方法I於實施例29 ; 方法J於實施例51 ; ίο 方法Κ、L、Μ、Ν、Ο於實施例56 ; 方法Ρ、G依循表5 ; 方法R於實施例82 ; 方法S、Τ、U、V於實施例83。 100 200800907 一般解釋 a) 結構式繞圖模式 於所&amp;供貫施例之結構式中，僅繪出非氫原子以使清晰。 b) 鹽之形式 許多種本發明之化合物為鹼且可與適當之強酸形成鹽。該等 化合物經使用包含三氟乙酸流動相之動態HPLC鹽析層析法 純化後’特別可形成水化三氟乙酸之形式。水化三氟乙酸經 簡單之鹽溶液如碳酸鈉溶液處理後可轉化為自由鹼。 c) 特徵資料之單位 所表示分子量之單位為g/m〇1。在整體頻譜中觀察到的峰值 以克刀子離子整商及分子離子之電價（m/z)為單位。 實施例1 卜丁氧冬[3'氯，4-((111，311，53)冬甲基-8-氮雙環[3.2.1]辛冬基 氧)-苯基]-3,4〜二氳-2H-異喳啡小酮
CI
方法A 3_氯-4-(((lR，3R，5S)各曱基氮雙環[3.2J]辛基氧）苯胺 (97 mg)之THF (3 mL)溶液逐滴加入氣化4-丁氧n 101 200800907 氯乙基）苯甲醯（100 mg)之THF (4 mL)溶液中。氫化鋼 (55%溶於油中；40 mg)加入所形成之懸浮液並加熱至的 °C持續3小時。另一種可能之做法為在室溫下以四丁氧化卸 為鹼。冷卻後，過濾移除沉澱物並集中濾液。殘餘物以製備 5 之HPLC純化。以此方法可獲得分子量4的〇3 (C27H33CIN203)之產物；MS(ESI): 469 (M+H+)。
10 15
20
方法B 氯化4-丁氧-2-(2-氣乙基)苯曱醯 氯化甲硫氧（5g)冷卻至-HTC，並批式添加4_丁氧_2_(2·# 基乙基）苯曱酸（l.0g)以使内部溫度維持在以下。〇它^ 分鐘之後，混合物於回流溫度中加熱4小時。揮發物以旋轉 蒸發器移除，並將殘餘物混合曱笨（2〇mL)二次再度揮發。 所產生之油不需經進一步純化即可用於反應。 x 方法Cl 4-丁氧-2_(2-羥基乙基)苯甲酸 4-丁氧-2-甲基苯甲酸（2.5g)之THF (15mL)溶液於-耽 逐滴加入LDA (自二異丙胺（4.86g)及n•丁基鋰（32祉. 15M溶於己烧中）新製備）之THF(5〇mL)溶液中。⑺ 分鐘後’加人三聚Μ(丨，）且其混合物得緩慢加溫 溫:四小時後加入水（10mL)’於旋轉蒸發器中移除揮發 性有機成分。殘餘物以水及二乙_分析。水性部份鱼; 烧混合並切於叱以舰酸化。有機部份濃縮可得所需之 102 200800907 產物，其分子量 238.29(C13H1804);MS(ESI):239(M+H+)。 方法C2 4-丁氧-2-甲基苯甲酸 4-四氧苯曱酸（1〇g)、N，N，N，，N，四曱基乙二胺（13 · 29) 及THF (75 mL)之混合物冷卻至-90°C，並於30分鐘期間 内添加第二丁基鋰（8 1 mL ; 1 . 4 Μ溶於己烷）。又30分鐘 後混合物加溫至_78°c，並逐滴加入曱基碘（12 8 mL)之THF (10 InL)溶液。反應溶液得加溫至室溫且該混合物以水水 解並以乙酸乙酯萃取。有機相以硫酸錳乾燥並濃縮。殘餘物 以石夕膠色層分析法純化。以此方法可獲得分子量2〇826 (C12H1603)之產物；MS(ESI):209 (M+H+)。
方法D 3-氯-4-((lR，3R，5S)冬曱基-8-氮雙環[3·2·1]辛-3-基氧)苯基胺 鋅粉（3.09)批式添加於（1R，3R，5S)_3-(2-氯冰硝基苯氧)各 曱基-8-氮雙環[3·2·1]辛烷（2.1g)之冰醋酸（50 mL)溶液 中冷卻至0°C。添加完成後，於室溫下攪拌混合物3〇分鐘， 接著以吸取方式濾除不可溶物。濾液於旋轉蒸發器中濃縮， 且殘餘物以鼠氧化鈉溶液及二乙喊分析。有機相以硫酸猛乾 無並濃縮。以此方法可獲得分子量266·77((：14Η19αΝΖ〇) 之產物；MS(ESI): 267 (Μ+Η+)。
方法E 103 200800907 (1R，3R，5S)-H2H確基苯氧)|甲基冬氮雙環[3.2a]^^ 氫化鈉（55%溶於油l.〇5g)批式添加於莨菪鹼（3〇6g)几 DMF (50 mL)之混合物中。氣體放洩結束後，添加氯* 氟硝基苯（4 · 09)且加熱該混合物至5〇°c持續8小時。a 卻之反應混合物小心以水水解並以乙酸乙酯萃取。有機相二 硫酸錳乾燥並濃縮。以此方法可獲得分子量296 (C14H17CIN203)之產物；mS(ESI): 297(M+N+)。
10 4- ϋ ^ ^ ^表1所示之化合物係以方法A自氯化 丁氧-2-(2-氯乙基）苯曱醯或氯化4_甲氧_2_(2_氯乙基）苯 及適當之苯胺獲得。 表1 範例編號 結構 分子式 分子量 ESI-MS[M+ H]+ 2 〜- r C23H30N2O3 382.51 383 3 C25H31FN203 426.54 427 4 一c6么。， C27H33FN203 452.57 453 5 〜。€0·°。浐 C26H33N303 435.57 436 6 C26H34N204 438.57 439 7 〜飞 C25H31C1N203 442.99 443 104 200800907 8 C24H31N303 409.53 410 9 C29H38N203 462.64 463 10 一oS0。妒 C27H34N203 434.58 435 11 Γι --------- C24H27C1N203 426.95 427 〜。 C27H33C1N203 469.03 469 _ 氯化4-曱氧-2-(2-氣乙基)苯甲醯
4-甲氧-2-曱基苯曱酸先與三聚甲醛以方法c反應，而其產物 則與氯化亞硫氧以方法B反應。 方法F 3-氟-4-((lR，3R，5S)各曱基各氮雙環[3,2，1]辛冬基氧）苯基 胺 於氫氣中（一大氣壓下）將（lR，3R，5S)-3-(2-氟-4-硝基苯氧)-8-φ 曱基-8-氮雙環[3·2·1]辛烷（3.0g)及氫氧化鈀（11)(20%鈀 碳·，〇.9g)乙醇（150 mL)之懸浮液劇烈搖晃三小時。接著 濾除觸媒並濃縮濾液。以此方法可獲得分子量250 J2 (C14H19FN20)之產物；MS(ESI):251(M+H+)。亦可以 5% 或10%鈀碳為觸媒。 is (lR，3R，5S)-3-(2-氟-4-硝基-苯氧)各曱基冬氮雙環[3·2·1]辛 烷可以方法Ε自l，2-di氟-4-硝基-苯及莨菪鹼獲得。 以下苯胺製備方式類似方法E及F: 105 200800907 4-(2-di甲基胺基乙氧）苯基胺； 3- 氟-4-(2-咐咯啶-1-基-乙氧)苯基胺； 6-(2•吼嘻唆4-基·乙氧)嗜咬基各基胺； 4- [(lR，9aR)小(八水喹嗪小基）曱氧]苯基胺； 5 6&lt;(1R，3R，5S&gt;8-曱基氮雙環[3·2·1]辛-3-基氧)嘧啶基_3_基 胺（自莨菪驗與ζϋ硝基-癌咬而來)； 4-((lR，3R，5S)-8-甲基-8-氮雙環[3,2，l]oct-3-基氧)苯基胺； φ 3·甲氧冰(2-吡咯啶小基-乙氧）苯基胺（H2-(2-甲氧-4-硝基苯 氧)-乙基]吼咯啶以孓甲氧4-硝基酚與1-(2-氯乙基}ϋ比咯啶 1〇 之烷化作用製備）。 3-氯-4-((lR，3S，5S)-8-甲基-8-氮雙環[3·2.1]辛-3-基氧）苯基胺 以方法D之((lR，3S，5S)-3-(2-氯-4-硝基苯氧)-8-曱基-8-氮雙 環[3·2·1]辛烧與鋅之還原作用獲得。 15 ((1R，3S，5S&gt;3-(2-氯 硝基苯氧)-8-曱基-8-氮雙環[3·2· 1]辛 馨烧：氯I硝基酚（3.0g)及莨菪驗（2.69g)之二氯曱烷（1〇〇 mL)溶液與三苯膦（聚合物；6 8g)混合，隨後並逐滴添加 二-二級丁基偶氮二羧酸（4.78g)。在室溫下攪拌π小時後 以吸管濾除聚合物並濃縮濾液。殘餘物以製備之HpLc純 20 化。以此方法可獲得分子量266.77(C14H19C1N20)之產物; MS(ESI):267(M+H+)。 ’ 適當起始原料以方法E及D進行反應可產生3_氯_4_(2•吡咯 咬小基乙氧）苯基胺。 106 200800907 實施例13
2-[3-氯-4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雙環[3·2· 1 ]辛-3-基氧）苯 5 基1-6-丙氧-3,4-二鼠-2Η-異0奎σ林-1-嗣
方法G 添加氫化鈉（於油中55 %強；53mg )於2-〔 3-氯 -4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雙環[3·2·1]辛-3-基氧）苯基]-6-1〇 羥基-3,4-二氫-2Η-異喳啉-1-酮（50mg)之 NMP (2mL)溶 液中。氣體放泡完畢後，加入1-蛾丙烧（21 mg)。12小時後， 反應混合物小心以水水解並以乙酸乙酯萃取。濃縮有機相並 以製備之HPLC純化。以此方法可獲得分子量455.00 • (C26H31C1N203)之產物；MS(ESI): 455(M+H+)。亦可以 15 碳酸鹼金屬化合物（如碳酸鉀或碳酸铯）或三乙胺為鹼，並 以DMF為溶液。又，亦可使用溴化烷。 方法Η 2-[3-氯冬((1R，3R，5S)I曱基-8-氮雙環[3·2· 1 ]辛-3-基氧）苯 20 基]-6-經基-3,4-二鼠-2Η-異0奎°林-1-酉同 2-[3-氯冰((1R，3R，5S)各曱基-8-氮雙環[3·2· 1]辛-3-基氧）苯 107 200800907 基]-6-甲氧-3,4-二氫-2H-異喳啉小酮（4.0g)之氫溴酸（於水 中48 %強；40 mL)溶液以lOOt：加熱20小時。氣化揮發 物，並將殘餘物懸浮於水/曱醇（600 / 4 00 mL)中並加熱 至70T：。pH值以飽和碳酸鈉溶液調整至10.3。該混合物冷 5 卻至室溫，過濾分離沉澱物，並以曱醇沖洗。 以此方法可獲得分子量412.92(C23H25C1N203)之產物； MS(ESI):413(M+N+)。 _ 以方法 G 烷化 2-[3-氯-4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雙環[3.2.1] 辛-3-基氧)-苯基]-6-羥基-3,4-二氫-2H-異喳咁小酮或6-羥基 ίο -2-|&gt;曱氧-4-(2-吡咯啶小基乙氧）苯基1-3,4-二氫-2H-異喳啉 -1-酮所產生之示範化合物列於表2。 表2 範例 結構 分子式 分子量 ESI-MS 編號 [M+Hf 14 C26H32N204 436.56 437 15 ^〇J〇0^&gt;〇 C25H32N205 440.54 441 16 C27H31C1N203 467.01 467 17 C28H33C1N203 481.04 481 18 C26H31C1N204 471.00 471 19 C27H33C1N204 485.03 485 108 200800907 20 C28H35C1N203 483.06 483 21 0 C27H31C1N205 499.01 499 22 C27H31C1N204 483.01 483 23 C28H33C1N203 481.04 481 24 夂 C27H34C1N3O0 484.04 484 25 C28H36C1N303 498.07 498 6-羥基-2-[3-甲氧-4-(2-n比咯啶-1-基乙氧）苯基]-3,4-二氫-2H- 異。奎咐-1-酮 6-卞氧-2-[3-曱乳-4-(2-°比洛咬-1-基乙氧）苯基]-3,4-二鼠-2H· 5 異喳咁小酮於方法F狀態下之氫化可獲得分子量382.46 (C22H26N204) ; MS(ESI):383(M+H+)之產物。 _ 6-苄氧-2-[3-曱氧-4-(2-吡咯啶小基乙氧）苯基]-3,4-二氫-2H- 異喳啉-1-酮係自4-苄氧-2-甲基苯甲酸及3-曱氧-4-(2-吡咯啶 小基乙氧）苯基胺以方法C，B及A製備。 1〇 4-苄氧-2-甲基苯曱酸 4-苄氧-2-甲苯甲醛（20g)之1，4-二氧烷（300mL)溶液與二 氫磷酸鈉（42.4g)及磺胺酸（13.7g)混合，並於冷卻時， 於不使溫度超過l〇°C之情形下添加亞氯酸鈉（11.2g)之水 (200 mL)溶液。20分鐘後添加亞硫酸鈉（14.5g)，且於 109 200800907 10C攪拌混合物另15分鐘。反應混合物以鹽酸酸化並以乙 酸乙醋萃取之。有機相以硫酸錳乾燥並濃縮。 以此方法可獲得分子量242.28 (C15H1403)之產物；10 ; MS(ESI):243(M+N+) 〇 貫施例26 2-1&gt;氯-4-((lR，3R，5S)冬甲基-8-氮雙環[3·2，1]辛-3-基氧)苯 基]Ή環硫烷！基氧&gt;3,4-二氫-2Η-異喳咁：酮
CI
添加氫氧化鈉溶液（2Μ; 0.375 mL)及2-氯曱基噻喃（35 mg) 於氯-4-((lR，3R，5S)-8-甲基各氮雙環[3.2.1]辛-3-基氧) 笨基]-6_羥基-3,4-二氫-2H_異喳啉小酮（氫溴酸；1〇〇 mg)、 乙醇（〇.9mL)及水（1 mL)之混合物中。該混合物加熱至 5〇-6〇°C三小時。隨後再度添加氳氧化鈉溶液（2M ; 0·15 mL) 及氯曱基噻喃（35 mg)。該步驟另重複三次。濃縮反應溶 液。殘餘物以製備之HPLC純化。以此方法可獲得分子量 485·05 (C26H29C1N203S)之產物；MS(ESI):485(M+H+)。 實施例27 氯4-((lR，3R，5S)-8-曱基各氮雙環[3·2· 1 ]辛-3-基氧）苯 110 200800907 基]-6-(1·搂-1拉目達*4*-ί哀硫烧-3-基氧）-3,4-二鼠·2Η-異 4咐-1-酮
5 •添加氫氯酸（於二氧烷中4Μ ; ImL )於2-[3-氯 -4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雙環[3·2·1]辛-3-基氧)苯基]-6-(環 硫烧-3-基氧)-3,4-二氮-211-異|1奎11林-1嗣（52 11^)之乙醇（2 mL)溶液，並移除揮發物。將殘餘物懸浮於乙醇（0.5 mL)， ίο 添加偏過埃酸鈉（34·4 mg)之水（0.32 1111^)溶液。18小時 後，濃縮半量之反應溶液。殘餘物以製備之HPLC純化。以 此方法可獲得分子量501.05 (C26H29C1N204S)之產物； MS(ESI): 501(M+N+)。 • 15 實施例28 2-[3-氯-4-((lR，3R，5S)-8-甲基各氮雙環[3·2·1]辛-3-基氧）苯 基]-6-(1，1-^一祿-1拉目達*6*-壞硫烧-3-基氧)-3,4-二氮-2Η- 異ϋ奎咐小嗣 111 200800907
貫施例27反應洛液之另外一半與〇x〇ne (過硫酸鉀三倍鹽； 39.5 mg)混合靜置48小時。濃縮反應溶液。殘餘物以製備之 5 HPLC純化。以此方法可獲得分子量517.05 _ (C26H29CINZOSS)之產物；MS(ESI):517(M+N+)。 實施例29 10 2_1&gt;氯-4_((1S，3R，5R)|曱基I氮雙環[^狀冬基氧）苯 基]邻-經基冰曱基戊侦基)_3,4_二氫抓異㈣销
方法1 15 1:)基戊mg )、三苯膦(9.6 mg )，絶(12。 於三氟甲烧續叫氯-‘ (;〇mg) ，雙壞叫辛各基氧〉苯基W 4 2甲基{ 酉曰⑽㈣之NMp(2mL)溶液。混基 112 200800907 小時。濃縮反應溶液。殘餘物以製備之HPLC純化。以此方 法可獲得分子量493.05 ( C29H33C1N203 )之產物； MS(ESI):493(M+N+)。 三氟曱烷磺酸2-1&gt;氯-4-((13,311，5幻-8-甲基-8-氮雙環-[3.2.1] 辛-3-基氧）苯基]小羰-丨，2,3,4_四氫異喳唯-6_基酯 〇°C下，三氟甲烷磺酐（〇·58 mL )添加於2-[3-氯 -4-((18,3化，5幻各甲基冬氮雙環[3.2.1]辛：基氧）苯基]各經 基_3,4,二氫-2H-異喳咁-1-酮（〇.8g)及嘧唆（〇·3ΐ mL)之二 氯曱烷（50mL)溶液中。30分鐘後，該混合物分析為水及 二氯甲烷，且有機相以硫酸錳乾燥並濃縮。以此方法可獲得 分子量 544·98 ( C24H24CIF3NZ〇5g )之產物； mS(ESI)：545(M+N+) 〇 三氟甲烷磺酸2-[3-氯冰((lS，3R，5R)-8-曱基-8-氮雙環[3,2，1] 辛基氧）苯基]小幾-1，2,3,4-四氫異喳啉各基醋與適當之烷 類以方法1反應之示範產物列於表3。 表3 編號 結構 分子式 —-——~~— 分子量 ESI-MS^ [M+H]+ 30 C31H29C1N202 497.04 497 31 C28H32C1N302 478.04 478 32 C26H27C1N203 450.97 451 33 C31H29C1N202 503.09 503 113 200800907 34 C30H33C1N2O3 505.06 505 35 C28H29C1N204 - 493.01 - 493 36 C29H33C1N203 493.05 493 37 C27H29C1N203 465.00 465 38 C29H33C1N202 477.05 477 39 C28H31C1N203 479.02 479 40 C30H33C1N2O2 489.06 489 41 C31H35C1N202 503.09 503 42 C28H31C1N203 479.02 479 43 C30H28C1N3O2 498.03 498 44 C28H31C1N202 463.02 463 45 C28H31C1N203 479.02 479 46 C28H31C1N203 479.02 479 47 C29H29C1N402 501.03 501 48 C29H31C1N202 477.05 477 49 cr^N^H- C30H28C1N3O2 498.03 498 114 200800907
實施例51 2-[3-氯-4-((lS，3R，5R&gt;8-曱基-8-氮雙環[3·2·1]辛-3-基氧）苯 基]-6-苯基-53,木二氫-2Η-異喳4-1-酮
方法J 本基硼酸（22·4 mg )、碳酸铯（6〇11^)溶於水/乙醇 ίο (0.5mL/0.5mL)及四（三苯基膦）纪（5 3 rng)充足地添加 於三氟甲烧磺酸2-[3-氯冰((18,3艮51〇1曱基-8-氮雙環 φ [3.2.1]辛冬基氧）苯基]_1省-1，2,3,4-四氫異4°林_6-基酯（1〇〇 mg)之曱本（2 mL )溶液中。該混合物於回流溫中加熱5小 時。冷卻後有機相分離並濃縮。 15 殘餘物以製備之HPLC純化。 以此方法可獲得分子量473.02 (C29H29C1N202)之產物； MS(ESI):473(M+N+)。 三氟甲烷磺酸2-〇氣-4-(( 15，3R，SR，)-s-甲基·氮雙環 [3.2.1]辛-3-基氧)-苯基]:羰-1，2,3,4-四氫異喳啡-6-基酯與對 20 應的棚酸以方法J反應之示範化合物列於表4。 115 200800907 表4 範例 編號 結構 分子式 分子量 ESI-MS [M+H]+ 52 C29H28C1FN202 491.01 491 53 C30H28C1F3N2O2 541.02 541 54 C29H28C12N202 507.46 507 _ 實施例55 6-[4-(2-Di甲基胺基乙氧）苯基]-2-對甲苯基-5,6-二氫-4H-吩 5 [2,3-c]嘧啶棊-7-酮
_ 首先 &gt;甲基對曱苯基嗟吩-2-叛酸與三聚曱搭以方法ci反 1〇 應，隨後產物用方法B以亞硫氧基處理。所產生二氯化物最 後與4-(2-di甲基胺基乙氧）苯基胺以方法a反應。以此方法 可獲得分子量406‘55 ( C24H26N2025 )之產物； MS(ESI):407(M+N+) 〇 3-曱基-5-對甲苯基嗟吩-2-羧酸 15 3_曱基對曱苯基噻吩基碳酸酯（2.6g)之1，4-二噚烷溶 液（30mL)與二氫翁鈉（5.77g)之水溶液混合並添加續 酸（1.87g)。於10C下’逐滴添加氯化鈉（i 之水（2〇mL) 116 200800907 溶液且不使溫度高於lot。添加完成後二十分鐘，添加亞硫 酸鈉（L98g)並攪拌混合物15分鐘。反應混合物以鹽酸酸 化並以乙酸乙酯萃取。有機相乾燥並濃縮。以此方法可獲得 分子量 232.30 ( C13H120ZS )之產物；5 ; 5 MS(ESI):233(M+N+)。 3-曱基-5-對甲苯基噻吩-2-甲醛 5-漠-3-曱基嗟吩-2-曱酸（Spinelli，D.et al·，J.Chern Soc， • Perkin Trans.2，1972，（ 12)，1866-9)與 4-曱基苯基硼酸以 方法J反應。以此方法可獲得分子量216.30 (C13H120S) ίο 之產物；MS(ESI):217(M+N+)。 實施例56 2-[4-((lR，3R，5S)-8-曱基-8-氮雙環[3.2.1]辛-3-基氧）苯 基]-6-[(S)-：l·(四氫呋喃-2-基）曱氧]-2H-異喳啉小酮
方法K 三甲基鋁（於曱苯中2M、250 /z L)溶液〇°C下添加於 20 4-((lR，3R，5S)-8-甲基各氮雙環[3·2·1]辛-3-基氧）苯基胺（52 117 200800907 mg)之二氯曱烧（2 mL)溶液中且該混合物於室溫下攪摔 15分鐘。於其中添加6-[(SH-(四氫呋喃-2-基）甲氧]異吮烯小 酉同（50 mg)之二氯甲烧（1 mL)溶液，所產生溶液於室溫 下攪拌3小時。添加酒石酸鉀鈉溶液後以二氯曱院萃取該混 5 合物，以硫酸錳乾燥並濃縮。殘餘物以4NHCI於二氧烷（5 mL)中處理，濃縮並以製備之HPLC純化。以此方法可獲 得分子量 460.58 ( C28H32N204 ) 之產物； _ MS(ESI):461(M+N+)。 6-[(SH-(四氫呋喃-2-基）甲氧]異吮烯小酮 10
方法L 甲烷磺酸四氫呋喃-2-基甲基酯（2.7g)及碳酸鉋（12g)添 加於6-羥異哓烯小酮（29)之DMF (50 mL)溶液中，並於 8〇它下攪拌該混合物7小時。添加水後，以二氯甲烷萃取該 15 混合物，以硫酸錳乾燥並濃縮。以此方法可獲得分子量 246.27 (C14H1404)之產物；]\48(£31 ):247(]^+11+)。 * 6-[(R)-K四氳呋喃-2-基）曱氧1異吮烯小酮亦以相似方式製 備。 甲烷磺酸(S)-l-(四氫-呋喃-2-基）曱基酯 20 於下，於(8)-1-(四氫-呋喃-2-基)-曱醇（7.95g)之嘧啶 (35mL ) 溶液中加入氣化甲烷磺沙律 (methansulfonsaurechlorid)( 7.47g)並於 〇°C 下攪拌 5 小時。 添加水後，該混合物以二氯甲烧萃取，以硫酸锰乾燥並濃 縮。以此方法可獲得分子量180.22 (C6H1204S)之產物；
11S 200800907 MS(ESI)··! 81(M+H+).曱烷磺酸(R)-l_(四氫-呋喃冬基）甲基 酯亦以類似方式製備。 6-羥基異吮烯小酮 5 方法Μ 〇°C下，三溴化硼溶液（於二氯曱烷中1Μ、130mL)添加於 6-甲氧異吮烯小酮（9, 39)之二氯甲烷（300 mL)溶液中’ φ 並於室溫下擾拌該混合物16小時。添加碳酸鈉溶液後，該 混合物以乙酸乙酯沖洗，水性部份並以2N HC1酸化，以乙 ίο 酸乙酯萃取，以硫酸錳乾燥並濃縮。殘餘物以矽膠層析，以 此方法可獲得分子量162.15 ( C9H603 )之產物； MS(ESI):163(M+N+) 〇 6-甲氧異咬烯小_
15 方法N 擊 6_甲氧異咬小酮（15.19)、NBS(279)及過氧化苯甲醯（500 mg)之四氯甲烧（250 mL)溶液加熱至回流溫度同時照光3 小時。過濾、該混合物並濃縮濾液。殘餘物溶於三乙基胺（1〇〇 mL)中並於室溫下攪拌48小時。反應混合物以水及乙酸乙 20 酯分析並以濃鹽酸調整pH值至1。將有機部份分開。以硫 酸錳乾燥並濃縮。殘餘物以矽膠層析。以此方法可獲得分子 量 176.17 (C10HSO3)之產物；ms(esi):177(M+H+)。 6-甲氧異吮-1-酮 119 200800907 方法ο 於7代了，η_丁基鋰16Μ之己烷（i45 gmL)溶液逐滴添 加於二兴丙基胺（33·5 mL)於無水THF ( 190 mL)溶液。 反應/心口物升溫至室溫5分鐘，而再度冷卻至-78°C，並逐 5滴添加4一甲氧4甲基苯曱酸之無水THF (2 1〇mL)溶液。 於，溫度下擾拌1G分鐘後，添加三聚甲搭（％)。反應混合 物付升至室溫並於此溫度下攪拌4小時。水添加於反應混合 φ 物中，『現後於真空内移除THF，並以二***萃取水性部份。 水性部份以濃HCI酸化，並濾出所產生沉澱物，並以水沖洗 10 數次。以此方法可獲得分子量178.06 (C10H1〇〇3)之產物； MS(ESI):179(M+N+) 〇 表5之化合物亦以類似方式獲得。 表5 範例 編號 結構 分子式 分子量 ESI-MS [M+H]+ 57 C30H36N2O4 488,63 489 58 C24H28N204 408,50 409 59 一夕.， C29H34N205 彻，60 491 60 C29H34N204 474,61 475 120 200800907 61 Cl ( C27H29C1N204 - 481,00 - 481 62 C25H30N2O4 422,53 423 63 C26H29FN204 452,53 453 64 〇.'。〇5 财 C28H31FN204 478,57 479 65 占。-0 C27H32N205 464,57 465 66 ^〇€〇^° C28H33N304 475,59 476 67 C28H31C1N204 495,02 495 68 0.'。〇5卿 C27H31N304 461,57 462 69 ^〇5如 C28H32N205 476,58 477 70 〇.，、。^〇5糾 C28H32N205 476,58 477 71 C31H37FN205 536,64 537 72 『οότ0^才七 C32H40N2O5 532,68 533 121 200800907 73 ^〇0众才一 C30H35FN2O5 522,62 523 74 C31H38N205 518,65 519 75 C30H33FN2O4 504,60 505 1-[(18,3化，511)各(4-胺-2-氟苯氧)冬氮雙環[3.2.1]辛各基]-2-•曱基丙烷-2-醇 H(lS，3R，5R&gt;3-(2-氟-4-硝基苯氧）各氮雙環[3·2·1]辛-8-5 基]-2-甲基丙烷-2-醇以方法F還原，以此方法可獲得分子量 308.40 (C17H25FN202)之產物；MS(ESI):309(M+N+)。
方法P H(lS，3R，5R)-3-(2-氟-4-硝基苯氧）冬氮雙環[3.2·1]辛-8- ίο 基]-2-曱基丙烧-2-醇 • (1S，3R，5R)-M2_氟硝基苯氧）各氮雙環[3.2.1]辛烷 (399.17mg)、氧化異丁烯（ 865 4mg)及碳酸鉋（977.5mg) 之DMF (5mL)混合物加熱至8(rc隔夜。反應混合物隨後 以乙酸乙酯及水稀釋，且以乙酸乙酯萃取其水性部份數次。 15混合之有機相以硫酸鈉乾燥，並於真空㈣除溶液。以此方 法可獲侍分子量338,38 ( C17H23FN204 )之產物； MS(ESI):339(M+N+)。 122 200800907
方法Q (lS，3R，5R)-3-(2H硝基苯氡氮雙環[3.2.1]辛烷 三氟乙酸（20.5 mL)添加於（1S，3R，5R)-3-(2-氟-4-硝基苯 氧)·8-氮雙環[3·2·1]辛烷冬羧酸三級丁醋（4.9g)之氯化甲烯 5 (34.4 mL)溶液。於室溫下攪拌反應混合物三十分鐘。隨 後溶液於真空内移除。以此方法可獲得分子量266.27 (C13H15FN203)之產；MS(ESI):267(M+N+)。 φ (1S，3R，5R&gt;3-(2-氟硝基苯氧)各氮雙環[3·2·1]辛烷-8-羧酸 三級丁酯 10 (1S，3R，5R)_3-經基冬氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸三級丁酯與 3,4-二氟硝基苯以方法E反應。以此方法可獲得分子量 366.39 (C18H23FNZOS)之產物；MS(ESI):367(M+H+)。 (18,311，5^&gt;3-經基各氮雙環[3.21]辛烧_8_羧酸三級丁酯 (1S，3R，5R)各氮雙環p 2」]辛烷冬醇（1〇g)之THF( 1〇〇niL) 15 溶液添加於氫氧化鈉（3.15g)之水（50mL)溶液中。二碳 ⑩酸二-三級丁酯（17.2g)隨後添加，且反應混合物於室溫下 攪拌2小時。於真空内移除THF，且殘餘物與水及乙酸乙酯 /❿合。水性部份以乙酸乙酯萃取數次。混合之有機部份 were dried over以硫酸鈉乾燥，且於真空内移除溶劑。以此方法 2〇可獲得分子量227 30 ( C12HZIN03 )之產物； MS(ESI):228(M+N+) 〇 3-氟-4-[(lS，3R，5R&gt;8-(2-甲氧乙基)-8-氮雙環[3·2· 1]辛-3-基 氧]苯基胺 (lS，3R，5R)-3-(2-氟-本硝基苯氧)_8-(2_甲氧乙基）_8_氮雙環 123 200800907 [3.2J]辛烷以方法F還原。以此方法可獲得分子量 294J7(C16H23FNZOZ)之產物；MS(ESI):295(M+H+)。 (lS，3R，5R)-3-(2-氟-4-硝基苯氧)-8-(2-甲氧乙基)各氮雙環 [3·2·1]辛烷 5
10 15 20 (1 S，3R，5R)-3-(2-氟冰硝基苯氧)各氮雙環[3·2·1]辛烧與2- 溴乙基曱酯以方法G反應。以此方法可獲得分子量324.35 (C16H21FN204)之產物；]\48出81):325(14+讲）。 4-((lS，3R，5R)-8-環丙基各氮雙環[3·2·1]辛各基氧)各氟苯 基胺以方法F還原。以此方法可獲得分子量276.35 (C16HZIFN20)之產物；MS(ESI):277(M+N+)。 4-((lS，3R，5R)-8-環丙基-8-氮雙環[3.2.1]辛-3-基氧)-3-氟苯胺 氰碼氫化納之THF ( 6mL)溶液添加於4-[(l；5,3R，5R)-(8-氮雙環[3·2·l]辛-3-基)氧l·3-氟苯基胺（399·2mg)、（^乙氧 環丙氧）三甲基矽烷（1·39)、醋酸（〇.86mL)之曱醇（5 mL) 混合物中。反應混合物加熱至6〇°C8小時。隨後於真空内移 除溶劑，殘餘物與乙酸乙酯及水混合。乙酸乙酯部份以水沖 洗並以硫酸鈉乾燥，復於真空内移除溶劑。以此方法可獲得 分子量 306.34 (C16H19FN203)之產物； °CN+) 〇 · ν 其它用於表5化合物之缝氧取代芳族胺之製備係對應 =基芳族類與對應之醇類以方法Ε反應及隨後以方法〇
化合物72及74之製備類似於化合物71 氟-2·甲基-4-硝基-苯。 124 200800907 實施例76 2-{3-氟4-[(lS，3R，5R)-8-(2-二氟乙基氮雙環[3·2·1]辛-3-基氧]苯基}-6-[(R)-l-(四氫吱喃-2-基）曱氧]-2Η-異林小酮。
2_{4-[(lS，3R，5RH8-氮雙環[3·2·1]辛 _3-基）氧]-3-氟苯 基}-6-[(1〇-1-(四氫呋喃冬基）甲氧]-2Η-異喳咁小酮（46·4 mg)、1-溴-2-氟乙烷（31·7 mg)、碳酸鉀（41·5 mg)及碘化 鈉（1·5 mg)之DMF ( 0.5 mL)混合物力口熱至6〇°C6小時。 反應混合物隨後以乙酸乙酯及水攝取，且其水性部份以乙酸 乙酯萃取數次。混合之有機部份以硫酸鈉乾燥並於真空内移 除溶劑。產物以製備之HPLC純化。以此方法可獲得分子量 510.58 (C29H32F2N204)之產物；MS(ESI):511(M+N+)。 2-{4-[(lS，3R，5R)-8-(2-氟乙基氮雙環[3·2·1]辛各基氧 甲基苯基}各[(幻小(四氳呋喃-2-基）曱氧]-2Η-異喳啩小 以相似之方式合成（實施例77)。 2-{4-[(lS，3R，5R)-(8-氮-雙環[3.2.1]辛-3-基）氧氟-笨 基}-6-[(1〇冬(四氫-呋喃-2-基）甲氧]-2H-異喳咁小酮 (1S，3R，5R)冬(2-氟冰{1-羰-6-[(R)-l-(四氳呋口南-2-基）甲 氧]-1H-異11奎σ林-2-基}苯氧)-8-氮雙環[3·2.1]辛烧-8-幾酸三級 125 200800907 丁酯與6-[(R)-l-(四氫呋喃-2-基）甲氧]異。克烯小酮以方法κ 反應。以此方法可獲得分子量464.21 ( C27H29FN204)之產 物；MS(ESI):465(M+N+)。 (lS，3R，5R)-3-(4-胺基-2-氟·苯氧)|氮雙環[3·2·1]辛烷-8-羧 5 酸三級丁酯 (lS，3R，5R)-3-羥基各氮-雙環[3·2·1]辛烷各羧酸三級丁酯與 3，4-^一氟墙基本之ΝΜΡ溶液以方法Ε反應。以此方法可獲 馨得分子量 366,39 (C18H23FN205)之產物；367(Μ+Η+)。 ίο 實施例78 2-[4-((18,311，511)-8-環丙基曱基各氮雙環[3.2.1]辛冬基 氧）-3-氟苯基]-6-[(R)-H四氫呋喃-2-基）曱氧]-2Η-異喳咁小 酮
15 1M之氰硼氫化鈉之THF ( 0.6mL )溶液添加於 2-{4-[(lS，3R，5R)-(8-氮雙環[3·2.1]辛-3-基）氧]-3-氟苯 基}各[(11)-1·(四氫呋喃冬基）甲氧]-2Η-異喳唯小酮（11U mg)、環丙烷曱醛（30·2 mg)、乙酸（123//L)溶於曱醇（2.2 2〇 mL) /二氯甲烷（i.4mL)之混合物。反應混合物於室溫下攪 拌8小時於真空内移除溶劑，且殘餘物以乙酸乙醋及水攝 126 200800907 取。水性部份以乙酸乙酯萃取數次。混合之有機部份以硫酸 鈉乾燥且於真空内移除溶劑。粗產物以製備之Hplc純化。 以此方法可獲得分子量518.26 (C3m35FN204)之產物； MS(ESI)，519(M+H+) 〇 表6之化合物係以相似方法合成。 表6 範例 編號 結構 s---- 分子式 分子量 ESI^MS [M+H]+ 79 〇 f\ —-—--- C32H38N204 514,66 515 80 Οι C31H33FN404 544,63 545 81 C32H36N404 540,66 541 φ 實施例82 10 6_(⑻冬羥基丁氧）-2-[3-甲氧冰(2^比咯啶小基乙氧）苯基 1-2H-異喳吻酮
127 200800907 6-((S)-2-羥基丁氧)異哓烯酮與3_曱氧基_4_(2_吡咯啶小美 乙氧）苯基胺以方法κ反應。以此方法可獲得分子量452 % (C26H32N205)之產物；腫阳1):453(1\/[帽+)。
5 方法R 6-羥基異吮烯小酮（4〇5mg)，(S)-㈠-l，2-環氧丁烷（36lmg)、 氟化铯（l.lg)及DMF (3 mL)之混合物於13CTC下授掉4 φ 小時。添加水後以二氯甲烷萃取，以硫酸錳乾燥並濃縮。殘 餘物以製備之HPLC純化。以此方法可獲得分子量234 25 10 (C13H1404)之產物；MS(ESI):235(M+N+)。 實施例83 2-{4-[2-(3-氮雙環[3·2·0]庚-3-基）乙氧]-3-甲氧笨 基}-6-[(8)小(四氫咬味_2_基）甲氧]-211-異0奎咐-1-酮
(2-曱氧冰{1-羰-6-[(S)-H四氫呋喃！基）曱氧]-1Η-異喳咁-2-基}苯氧）乙醛（27 mg)、3-氮雙環[3·2.0]庚烷（I8 mg ; Μ· Rice o et al.，J· Org· Chem. 1957，22，1100-1103 )及氰调氫化鈉 128 200800907 (10mg)之^^(1!111〇溶液於室溫下攪拌3小時。溶劑 於真空内移除。殘餘物以製備之HPLC純化。以此方法可&amp; 付分子里 490.60 ( C29H34N2〇5 )之產物；ms(ESI) · 491(M+N+)。 ’ ‘ 5 (2_曱氧羰^-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基）甲氧]_1H-異喳唯一 2-基}苯氧）乙醛 九
0 方法T 2-[4-(2,2-一甲氧乙氧)-3-曱氧苯基]-6-[(S)4-(四氫吱喃-2-基) ίο 甲氧異口奎口林-1-酮（94 mg)之 10:10:1 TFA/二氣甲燒/ 水（2mL)溶液於室溫下攪拌2小時。溶劑於真空内移除。 以此方法可獲得分子量409.44 ( C23H23N06 )之產物； MS(ESI):428 (M+水+H+)〇 2-[4-(2,2-一甲氧乙氧）苯基]_3_甲氧_6-[(S)小(四氫π夫喃基) 15 曱氧]-2H-異11 奎 6-[⑻小(四氬呋喃么基）曱氧]異哓烯小酮與4_(2,2_di甲氧乙 氧)·3-曱氧苯基胺以方法κ反應。以此方法可獲得分子量 127.26 (C11H17N04)之產物；mS{ESI):228(M+N+)。 4-(2,2-一曱氧乙氧甲氧苯基胺 20
方法U 石反鈀（550 mg)添加於丨_甲氧甲氧_ 4•瑣基笨氧）乙醇甲 烧^4〇§)之甲醇（50mL)懸浮液中，且混合物於一大氣 壓氫氣下«拌8小時。過濾該混合物並濃縮濾液。以此方法 129 200800907 可獲得分子量257·25 ( C11H15N06 )之產物； MS(ESI):258(M+N+)。 1- 甲氧-2-(2-甲氧-4-石肖基笨氧）乙醇曱烧
5 方法V 2- 甲氧-4-頌基驗（3g)、溴乙醛二甲縮搭（5g)及碳酸絶（8·79) 之DMF (10 mL)溶液於130它下攪拌8小時。添加水後以 鲁 乙酸乙®曰萃取，以硫酸廷乾燥並濃縮。以此方法可獲得分子 置 257·25 (C11H15N06)之產物；MS(ESI):258(M+H+)。 10 表7化合物亦以相似方式獲得。 表7 範例 編號 結構 分子式 分子量 ESI-MS [M+H]+ 84 C31H38N205 518,66 519 85 C^H32N205~~ 476,58 477 86 C29H34N205 490,60 491 3-苄基-氮雙環[3.1.0]己烷 15 Pd/C (5 % ) (7.4 mg)添加於3_苄基_3_氮雙環[31〇]己烷 (240 mg)之甲醇（20 mL)溶液。溶液於（一大氣壓）氫 130 200800907 氣，室溫下攪拌6小時。以矽藻土過濾反應混合物並於真空 内移除溶劑。以此方法可獲得分子量83.07 (C5H9N)之產 物；MS(ESI):84(M+N+)。 3-苄基-3-氮雙環[3.1.〇]己烷 於0°C下，於40分鐘之時間内逐滴添加碘（2.279)之THF (27·9 mL)溶液於爛氫化納（818mg)之無水THF ( 45mL) 混合物中。隨後於此溫度下逐滴添加3-苄基冬氮雙環[3.1.0] 己烧-2,4-二酮（750 mg)之THF ( 11.1 mL)溶液。反應混 合物於回流溫度下加熱6小時。該混合物冷卻至且小心 加入3NHCI。反應溶液隨後以2N氫氧化鈉溶液中和。水性 部份以乙酸乙酯萃取三次。混合之有機相以硫酸鈉乾燥，且 溶劑於真空内移除。粗產物以製備之HPLC純化。以此方法 可獲得分子量173.12 ( C 12H15N )之產物； MS(ESI):174(M+N+)。 實施例87 辛-3-基）氧]苯 —氣-2Η-異啥咐-1-闕 2-{4-[(lR，3R，5SH8-氮雙環[3·2·1]辛 基}_6-[(8)小(四氳呋喃-2-基）甲氧]·3,4-二
131 200800907
MS(ESI):449(M+N+)。 實施例88 基氧）苯基]-3,4-二氫-2H-異喳啩小酮
6-丁氧-2-[3-曱氧-4-((1R，3R，5s)各曱基各氮雙環[3 2」]辛各 氯化4-丁氧-2-(2-氯乙基)笨酸與3_甲氧基_4_((1R，3R，5S)各 甲基各氮雙ί哀[3·2·1]辛-3、基氧）苯基胺以方法a使用三級四 φ 氧化鉀為驗反應’以此方法可獲得分子量464.61 15 (C28H36N204)之產物；MS(ESI):465(M+H+)。 3-甲氧-4-((lR，3R，5S)_8-甲基各氮雙環[3.2.1]辛-3-基氧)苯基 胺首先莨菪鹼與1-氟-2-甲氧-4-硝基笨以方法E反應，且所 產生硝基化合物隨後以方法F氫化。以此方法可獲得分子量 262·35 (C15H22N202)之產物；MS(ESI):263 20(M+N+)。 實施例89 132 200800907 6-丁氧！{4-[(lR，3R，5S)各(3-氟丙基)各氮雙環[3.2.1]辛-3-基氧]苯基卜3,4-二氫-2H-異喳啡小酮
氯化4-丁氧冬(2-氣乙基）苯甲醯與4-[(1R，3R，5S)-8-(3-氟丙 基)-8-氮雙環[3·2·1]辛|基氧]苯基胺以方法a使用三級四氧 化鉀為鹼反應。以此方法可獲得分子量 480.63 (C29H37FN203)之產物；mS(ESI):481(M+N+)。 4-[(lR，3R，5S)-8-(3-氟丙基)-8-氮雙環[3.2J]辛-3-基氧]苯基 胺正K菪驗（382mg)、1-溴_3_氟丙烧（634mg)、三乙胺（〇·42 mL)及DMF之混合物加熱至60°C10小時，隨後移除揮發 物。粗混合物與4-氟硝基苯以方法e反應。以此方法所獲得 硝基化合物以方法F氫化。以此方法可獲得分子量278.37 (C16H23FN20)之產物；MS(ESI):279(M+N+)。 實施例90 2-[3-曱氧各咬小基乙氧）苯基]-6-[(S)-l-(四氫吱喃-2-基）曱氧]-3,4-二氫-2H-異咹u林小酮
133 200800907 6-[(S)_l-(四氫呋喃-2-基）曱氧]異吮小酮首先以方法B使用氯 化甲硫氧轉化為對應的二氯化物，隨後與3-曱氧-4-(2-吡咯 啶-1-基乙氧）苯基胺以方法A反應。以此方法可獲得分子量 466·58 (C27H34N205)之產物；MS(ESI):467(M+N+)。 5 6-[(S)-l-(四氫呋喃-2-基）甲氧]異吭小酮 6-羥基異吮小酮（ 332mg)、甲烷磺酸(S)-l-(四氫呋喃-2-基) 曱基酯（284 mg)、碳酸铯（1，289)及DMF (8 mL)之混 $ 合物加熱至70°C7小時。冷卻後之反應混合物以水及乙酸乙 酯層析。者機部份乾燥並濃縮。粗產物以矽膠色層分析法純 ίο 化。以此方法可獲得分子量248.28 (C14H1604)之產物； MS(ESI):249(M+N+)。 6-羥基異咬-1-酮 6-甲氧異哓-1-酮採方法Μ以三溴化硼處理。 表8為經上述calcium immobilisation獲得之產物總表。 15 表8 Βφ·編號 IC50///M Bsp·編3虎 IC50/^M Bsp·編號 IC50///M 01 0.93 42 0.78 74 0.14 06 0.27 45 1.11 75 5.01 09 0.87 55 4.90 81 0.46 15 5.44 56 0.16 83 0.84 17 U4 65 0.13 84 0.25 26 14.84 69 1.18 86 0.21 34 L15 72 0.49 89 4.39 134

Claims (2)

  1. 200800907 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物，
    其中 D : N、C(R1”）；
    10
    15 Rl、Rl，、Rl”、R1，，，·· 各為 Η、F、Cl、Br、I、0H、Cf3、n〇2、CN、OCF3、 CKC1-C6)·烧基、烧氧基烧基、 s，(CrC6)-烧基、（ciW成基、（c2-c6)，基、（c3-c8)_ 環烧基、CKCVC8)-環烷基、（c3_c士環烯基、（c2_c士 炔基、（CrC8；H申烷基-芳基、〇_(C(rC8H申烷基_芳基、 S-芳基、N(R3)(R4)、S02-CH3、COOH、COCKCi-Q)- 烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、 CO(Rll)、（C(R12)(R13))X-0(R14); R3、R4、R5、R6、R7、R9 : 各為H、（Ci-Cg)-烧基， 或 R3 及 R4, R5 及 r6 : 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除 氮原子外，亦得另含〇至1枚NH、烷基、 氧及硫等雜原子； R8、R10、Rli : 135 20 200800907 各為H，（C「C8)-烷基、芳基； R12、R13 : 各為Η、（CVQ)-烷基； R14 : H、（CVC6)-烷基、芳基； 5 x:0、l、2、3、4、5、6; R2 : Η、F、Q、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 0&quot;-(Ci-C6)-烧基、0-(Ci-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基、 • S-(CrC6)-烷基、（CVC6)-烷基、（C2-C6)-烯基、（CVC8)- 環烷基、o-(c3-c士環烷基、（C3-C8)-環烯基、（c2-c6)-10 快基、（C〇-C8)-伸烧基-芳基、〇-(C〇-C8)-伸烧基-芳基、 S-芳基、N(RI5)(R16)、S〇rCH3、COOH、COCKCVC6)-烷基、CON(R17)(R18) 、N(R19)CO(R20)、 N(R21)S02(R22)、CO(R23)、（C(R24)(R25))X，-0(R26); R15、R16、R17、R18、R19、R21 : 15 各為H、（CVC8)-烷基； 或 R15 及 R16、R17 及 R18 : 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除 氮原子外，亦得另含0至1枚]SfH、N-frQ)-烷基、 2〇 乳及硫專雜原子， R20、R22、R23 : 各為H、（CrQ)-烷基、芳基； R24, R25 ·· 各為h，（cvc8)-烷基； 136 200800907 R26 : Η、（Ci-Q)-烧基、芳基；較優為Η、（CVC6)-烧基； x’ ： 0、1、2、3、4、5、6 ; Y : C(R27)(R27，)C(R28)(R28，）、C(R29)二C(R29，）； R27、R27’、R28、R28’、R29、R29,： 5 . 各為Η、(CVQ)-烷基； X : S、Ο、C(R30)=C(R30，）； R30、R30’ ▲ 各為 Η、F、a、Br、I、OH、CF3、N02、CN、OCF3、 0-(cvc6)-烷基、CHCVQ)-烷氧基-(CVC4)-烷基、 i〇 S-(Ci_C6)-烧基、（Ci-C6)-烧基、（C2-C6)-烯基、（C3-C8)- 環烷基、o-(crc8)-環烷基、（c3-c8&gt;環烯基、（C2-C6)-炔基、（CVQ)-伸烧基-芳基、〇-(C〇-C8)-伸烧基-芳基、 S-芳基、N(R15)(R1 6)、S02-CH3、COOH、COCKCkQ)-烷基、CON(Rl 7)(R 18)、N(R19)CO(R20)、 15 N(R21)S02(R22)、CO(R23)、（C(R24)(R25))X-0(R26); A:為一鍵或一連結有1至8元，其中各元由下組中選出： 鲁 〇、S、S02、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、 C(R34)=C(R34’)、環丙烯、（：三0構成一合理化學基； R31、R34、R34’ ： 20 各為 Η、（C1-C8)-烧基； R32、R33 各為 Η、（CrC6)-烷基、OH、CHCVQ)-烷基； B : Η、N(R35)(R36)、羥基-(CrQ)-烷基、（CVQ)-烷基、 (CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、（C2-C8)-烯基、（C2-C8)- 137 200800907 炔基、3至10元之單環、雙環、參環或螺環，其可含 〇至4枚自下組選出之雜原子：氧、氮及硫，其環系 可進一步被以下一個或更多取代基所取代：F、α、 Br、CF3、Ν〇2、CN、(CVC6)-院基、〇、(CrC士烧基、 5 (Cl-C4)_炫氧基-(Ci-C4)-烷基、經基-(Ci、c4)_烷基、酮 基、CO(R37)、CON(R38) (R39)、經基、c〇〇(R40)、 N(R41)CO(CVC6)-烷基、N(R42)(R43)、s〇2CH3、SCF3 0 或烷基； R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 : ίο 各為 H、（Ci-Cg)-烧基； 或 R38 及 R39、R42 及 R43 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除 氮原子外’亦得另含0至1枚NH、N-(CrC6)-烧基、 15 乳及硫等雜原子； L : 一鍵、（CrC3)-伸烷基； ⑩ N(R53’)(R54’)、一雙環、參環或螺環之飽和或不飽和 環狀結構，其具有一氮原子及〇至3枚自下組選出之 雜原子：0、N及S，其環可為螺環、稠合或橋聯結構， 2〇 且其環系可進一步被以下一個或更多取代基所取代： F、OH、CF3、CN、OCF3、酮基、CKCVQ)-烷基、（Crc4)-烧氣基-(C1-C4)-炫基、（C1-C6)-烧基、（C2-C6)-稀基、 (C2-C6)-炔基、CO(R44)、（C(R45)(R46)VR47、 C〇(C(R45)(R46))p -R4B ； 138 200800907 R44 : Η、（CrC8)-烷基； R45 、 R46 : 各為 Η、（Ci-Cg)-炫基、OH、（C3-C8)-環烧基、（C1-C4)-烷氧基-(CrC4)-烷基； 5 〇、卩：各為0、1、2、3、4、5、6; R47、R48 各為 OH、F、CKCVQ)-烷基、CON(R49)(R50)、 鲁 N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、C02(R55)、S02Me、 CN、3至10元之環系，其可含0至3枚自下組選出之 ίο 雜原子：N、Ο及S，其可進一步被以下一個或更多 取代基所取代：F、Cl、Br、CF3(C!-C8)-烧基、O-(Ci-Cg)-烷基、（CVC4)-烷氧基-((VQ)-烷基、CO(R56)、酮基、 OH ； R49、R50、R51、R52、R55、R56 15 各為Η、（CrC8)-烷基； 或 ® R49 及 R50 任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原 子外，亦容另含〇至1牧ΝΉ、ISKC^Q)-烷基、氧及 20 硫等雜原子； R53、R54、R53’、R54’ 各為Η、（CrC8)-烷基、（CVQ)-烷氧基-(CVQ)·烷基、 (C3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基、CO(R57)、 (C(R58)(R59))q-R60 、 CO(C(R61)(R62))r-R63 、 139 200800907 CO-(CH2)0，-0-(Ci-C6)、燒其.々 ’几基，或者R53及R54或R53, 及R54’各組任意共同鱼备 興虱原子鍵結形成*至1〇元單 環、雙環或螺環，環中除氮原子外’亦容另含0至3 牧N、Ο及S等額外雜原子且可進一步為以下取代基 取代.f、a、Br、cf3、0_(Ci_C8)_烧基、（Ci_C6)_炫 基、CO(R64)、酮基、〇Ή、（Ci_C4)_烷氧基—(。{士烷 基、經基-(CVCO-烷基、c〇N(R65xR66)、
    10 15
    20 N(R67)CO(R68) - N(R69)(R70) - C02(R71) - S02(Ci-C6)- 烷基； 0, ： 〇、1、2、3、4、5、6 ; R58、R59 : 各為Η、（C^Q)-烷基、OH ; R57、R6卜 R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、 R71 各為Η、（Q-Q)-烷基； 或 R69 及 R70 任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除氮原 子外，亦容另含0至1牧NH、n-(ci_c6)-烷基、氧及 硫等雜原子； q、r:各為 0、1、2、3、4、5、6; R60、R63 各為 OH、F、0-(CrC6)-烷基、CN、COO(R78)、 N(R74)CO(C!-C6)-烷基、N(R76)(R77)、 140 200800907 CON(R72)(R73)、S02(CVC6)-烷基、3 至 12 元單學 雙環或螺環’環中容許含一或多枚N、〇及g 寻雜原
    子，且該3至12元環可含更多種取代基，諸如：f、 Cl、Br、OH、CF3、N02、CN、OCF3、酮基、〇、(ci C ) 烧基、（CVC4)-烧氧基-(Ci-C4)-烧基、S-(CVC6)_燒基、 (CVQ)-烧基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烧基、 Ϊ衣烧基、（〇3_〇8)-壞細基、0-(C3-C8)·環稀基、（C2-C6)_ 炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、S〇2(CVC6)_烷基及 COOH ； ίο R72、R73、R74、R76、R77、R78 : 各為Η、（CrC8)-烷基； 或 R72 及 R73、R76 及 R77 各組任意共同與氮原子鍵結形成5至6元環，環中除 15 氮原子外，亦得另含0至1枚nh、&gt;hcvc6)-烷基、 氡及硫等雜原子； 馨 纟其藥學可接受之鹽類； 其中 ‘ L為(C1-C3)-伸院基時， 20 B不為芳族基，不為環烧基，不為烷-2-稀七基，且A 組排除 C(R34，)C(R34，）。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B具有以下意義： B Η、备基KC1-C4)-烧基、（CVQ)-烧基、（Crc4)-炫氧基 燒基、（C2_c8)_烯基、（C2-c8)_炔基、3 至 1〇 141 200800907 元之單環、雙環、參環或螺環之非芳族環，其可含〇 至4枚自下組選出之雜原子：氡、氮及硫，其環系可 進一步被以下一個或更多取代基所取代：F、C!、Br、 CF3、N02、CN、（CrC6)-烷基、〇、(CrC8)·烷基、（Ci_c4)_ 5 烧氧基-(CrC4)-烧基、經基KCVC4)-烷基、酮基、 CO(R37)、CON(R38)(R39)、經基、c〇〇(R4〇)、 N(R41)CO(CrC6)-烷基、N(R42)(R43)或 S02CH3。 鲁 3·如申请專利範圍第1項之化合物，其中b具有以下意義： B : Η、經基_(CrC4)-烧基、（CrC8)-烧基、（CrC4)-烧氧基 10 -(CrC士烧基、（C2-C8)-烯基、（c2-C8)-炔基、3 至 10 元之單環、雙環、參環或螺環之非芳族環，其可含〇 至3枚自下組選出之雜原子：氧、氮及硫，其環系可 進一步被以下一個或更多取代基所取代：F、Cl、Br、 cf3、no2、cn、（crc6)-烷基、〇_(cvc8)-烷基、（Cl_C4)_ 15 烷氧基烷基、羥基-(GVC}烷基、酮基、 CO(R37)、CON(R38) (R39)、羥基、COO(R40)、 鲁 N(R41)CO(CrC6)-烷基、N(R42)(R43)或 S02CH3。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中b具有以下意義： B羥基-(CrC4)-烷基、（CrC8)-烷基、（CVC4)-烷氧基 20 -(C1-C4)·烷基、3至10元之單環、雙環或螺環之非芳 族環，其可含0至3牧自下組選出之雜原子：氧、氮 及硫，其環系可進一步被以下取代：F、Cl、Br、CF3、 N02、CN、（CVC6)-烷基、0-(CVC8)-烷基、（CrC4)、 烧氧基-(CVC4)-烧基、經基-(C1-C4)-烧基、酮基、 142 200800907 CO(R37)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(CrC6)-烷基、 N(R42)(R43)或 S02CH3。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中B具有以下意義·· B : ((VQ)-烷基、（CVQ)-烷氧基-(CrC4)-烷基、3 至 10 5 元之單環、雙環或螺環之非芳族環，其可含0至3枚 自下組選出之雜原子：氧、氮及硫，其環系可進一步 被以下取代：F、a、CF3、（C〗-C6)-烷基、0_(CrC8)、 烧基、（C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基、經基-(C1-C4)-烧 基、酮基、CO(R37)、羥基、NCIUUCCKCVQ)-烷基或 10 SO2CH3 〇 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中Q 為： Q :N(R53’)(R54’）或自以下選出之基：
    143 200800907 其中之基除R53’外可隨意為以下基取代·· F、OH、酮 基、（Ci-Cg)-烧基、O-(Ci-Cg)-烧基、（C1-C4)-烧氧基 -(Crc4)-烷基； R53’ ： Η、（CrC8)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CrC4)-5 烧氧基-(C1-C4)-烧基、（C3-C8)-細基、（C3-C8)-快基、 c〇-(crc8). ^ s ^ co^cn2)0 ^(c^c6y ^ 1.、 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； 鲁 R54, ：（CVC8)-烷基、（(3(1158)(1159):^1160、（CrC4&gt;烷氧基 -(CVC4)-烷基、（C3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基； 10 或 R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至10元之單環、 雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含0至3枚氮、 氧及硫等雜原子，其雜環系可另以下列取代：f、α、 Br、CPs、Ν02、CN、（CrC6)-烷基、0-(CrC8：l·烷基、 15 (CrC4)-烷氧基-(CrC4)-烷基、羥基-(CrQ)-烷基、酮 基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、 _ NCRSTKCKCrQ)·烷基、N(R69)(R70)或 SCMCVQ)- 烧基； o’ ： 0、1、2、3、4、5、6 ; 20 9、1*各為0、1、2、3、4、5、6。 7· —種如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其中 Q為： N(R53’)(R54’）或自以下選出之基： 144 200800907
    其中之基除R53’外可隨意為以下基取代：F、OH、酮 _ 基、（CrC8)-烷基、CKCVQ)-烷基、（CrC4)-烷氧基 5 -(C1-C4)-烧基， 8· —種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，其中 Q為：
    N S3, 9· 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其中 1〇 R53’及R54’具有以下意義： R53, ：（CrC8)·烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CrC4)-烷氧基 -(CVQ)-烧基、（C3-C8)-烯基、（C3-C8)-快基、 CCHCVC8)-燒基、C0-(CH2)0^0-(C1-C6). ^ ^ 、 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； 15 R54, : (CrC8)-烷基、（C(R58)(R59)VR60、(CrC4)·烷氧基 145 200800907 -(C1-C4)-烧基、（C3-C8)-細基、（C3-C8)-快基； 或 R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至10元之單環、雙 環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含0至3枚氧、 5 氮及硫等雜原子，其中雜環系容許另為下列所取代： F、a、Br、CF3、N02、CN、（Q-Q)-烷基、CHCVQ)-烷基、（CVC4)-烷氧基-(CVQ)-烷基、羥基-((VQ)-烷 • 基、酮基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、 COO(R71)、烷基、N(R69)(R70)或 10 SC^CVC^)-烧基； o’ ： 0、1、2、3、4、5、6 ; q、r·各為 0、1、2、3、4、5、6。 10· —種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其 中R53’及R54’具有以下意義： 15 各為(crc8)_烷基、（€(1158)(5159):^1160、（(VC4)-烷氧 基-(C1_C4)-烷基；或R53,及R54,共同與氮原子鍵結 形成4至10元之單環、雙環或螺環，環中除氮原子外， 亦容另含0至2枚氧、氮及硫等額外之雜原子，其中 雜環系容許另為下列所取代·· F、Cl、Br、CF3、（CVC6&gt; 20 烧基、〇-(ci-c士烧基、（CVQ)-烧氧基-(crc4)-烷基、 經基_(CrC4)-烧基、酮基、c〇(R64)、經基、 烷基或 S02(CrC6)-烷基； R60 : OH、F、0-(CrC6)-烧基、N(R74)CO(CrC6)-烧基、 S〇2(CrC6)-烷基、3至12元單環、雙環或螺環，環中 146 200800907 容許含一或多枚N、0及S等雜原子，且該3至12 元環可含更多種取代基，諸如·· F、Cl、Br、OH、CF3、 N02、CN、OCF3、酮基、〇-(CrC6)-烷基、（CVQ)-烷 氧基-(Ci-C4)-烷基、（CrC6)-烷基、（C2-C6)-晞基、 5 (C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)及 SCMCVQ)-炫基； 11·一種如申請專利範圍第1至l〇項中任一項之化合物，其 中R53’及R54’具有以下意義·· • R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成4至7元之單環、 雙環或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇至2枚氧、 10 氮及硫等額外之雜原子，其中雜環系容許另為下列所 取代：F、Cl、Br、CF3、Ν02、CN、（CVQ)-烷基、 CHCVC8)-烷基、（Cl_c4)_烷氧基·((：：1·€4)_烷基、羥基 -(CVQ)-烷基、酮基、c〇(R64)、CON(R65)(R66)、羥 基、C00(R71)、Ν(Κ67)€0(€ν€：6)-烷基、N(R69)(R70) 15 或 烧基； 12· 一種如申請專利範圍第1至10項任一項之化合物，其中 • R53,及R54,具有以下意義： R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成6至1〇元之雙環 或螺環，環中除氮原子外，亦容另含〇至3牧氧、氮 20 及硫等額外之雜原子，其中雜環系容許另為下列所取 代:F、C1、Br、cf3、no2、CN、（Cr C6)-烷基、CKCVC8)· 烧基、（CrC4)_烷氧基_(Crc4)_烷基、羥基-(Cl-C4)-烷 基、酮基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、 C00(R71)、N(R67)CO(CrC6)-烷基、N(R69)(R70)或 147 200800907 SOJCVQ)-烷基； 13. —種如申請專利範圍第1至10項任一項之化合物，其中 R53’及R54’具有以下意義： R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成6至10元之雙環 5 或螺環，環中除氮原子外，亦容另含0至3牧氧、氮 及硫等額外之雜原子，其中雜環系容許另為下列所取 代：F、Cl、Br、CF3、Neb、CN、（CrQ)-烷基、CKCVQ)-I 烷基、（CrC4)-烷氧基-(CVQ)-烷基、羥基-(CVQ)-烷 基、酮基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、 ίο COO(R71)、N(R67)CO(CVC6)-烷基、N(R69)(R70)或 SCMCVQ)-烷基。 14·一種如申請專利範圍第12至13項任一項之化合物，其 中R53’及R54’具有以下意義： R535及R54’共同與氮原子鍵結形成6至10元，自下 15 組選出之雙環或螺環之非芳族環：
    148 200800907 15. —種如申請專利範圍第1至ίο項任一項之化合物，其中 0-L-Q 為·
    _ R53’ ：（CVQ)-烷基、（C(R58)(R59))q-R60、（CrC4)-烷氧基 -(CrQ)-烷基、(c3_C8)-烯基、（C3-C8)-炔基、 CCKCVC8&gt;·烧基、CCKCEbV-CKCVC^)-烧基、 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54’（C(R58)(R59))q-R60、（CVQ)-烷氧基-(CrC4)-烷基、 10 (C3-C8)-烯基、（C3- C8)-炔基；或 R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成6至l〇元之雙環或螺 環之非芳族環，環中除氮原子外，亦容另含〇至3枚 • 氡、氮及硫等額外之雜原子，其中雜環系容許另為下 列所取代·· F、Q、Br、CF3、N02、CN、（CVQ)-烷基、 i5 0 (Ci-Cg)-烧基、（C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基、輕基 '(CrCU)·烷基、酮基、c〇(R64)、CON(R65)(R66)、羥 基、COO(R71)、N(R67)CO(CrC6)-烧基、N(R69)(R70) 或 S〇2(Ci-C6)-烧基。 16· —種如申請專利範圍第〗至15項任一項之化合物，其中 2〇 〇-l、q 為： 149 200800907
    其中除R53’外，該等基個別容許以一或多枚下列之基 _ 取代：F、OH、酮基、（CVQ)-烷基、CKCVC8)-烷基、 5 (C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基， R53’ (CrQ)-烷基、（CrC4)-烷氧基-(C「C4)-烷基、（C3-C8)-烯基、（C3-C8)-炔基、CO (CVC8)-烷基、 (C(R58)(R59))q-R60 、 10 CO(C(R61)(R62))r-N(R76)(R77) 、 CCKCHA-CKCl-C^)-烷基。 φ 17· —種如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物，其 中0-L-Q為· 0^
    r53’ 150 15 200800907 其中除R53’外，該等基個別容許以一或多枚下列之基 取代：F、OH、酮基、（CrC8；l·烷基、CHCVQ)-烷基、 (C1-C4)-炫氧基-(C1-C4)-烧基， R53,： 5 (Ci_Cg)-烧基、（C1-C4)-炫氧基-(C1-C4)-炫基、（CrCg)· 烯基、（c3-c8)-炔基、CCKCVQ)-烧基、 (C(R58)(R59))q-R60 、 • CO(C(R61 )(R62))r-N(R76)(R77) 、 CO^CHDy-OKCrCO-烧基。 ίο 18· —種如申請專利範圍第1至15項中任一項之化合物，其 中意義為： X ·· C(R30)C(R30’）； Y ·· C(R29)C(R29’）； O-L-Q :
    R54\ &gt; N R53' Ο
    R54, R 15 R53, ：（CrC8)-烷基、（C(R58)(R59))q-R6〇、(CrC4)-烷氧基 -(CrC4)-烷基、（C3-C8：h 烯基、（C3-C8)-炔基、 CCKCVCs)-烧基、CO-ICHbV-OKCrCO-烧基、 20 CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； 151 200800907 R54’ ：（CXRSSXRSWVRSO、（CVC士烷氧基-(CVC4)-烷 基、（C3-C8)-細基、（C3-C8)-快基；或 R53’及R54’共同與氮原子鍵結形成6至10元之雙環或螺 環之非芳族環，環中除氮原子外，亦容另含0至3牧 5 氧、氮及硫等額外之雜原子，其中雜環系容許另為下 列所取代：F、C卜 Br、CF3、（CrC6)-烷基、〇-(CrC8；l· 烧基、(C1-C4)-烧氧基-(C1-C4)-烧基、經基-(C1-C4)-烧 • 基、酮基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、 COO(R71)、N(R67)CO(CVC士烷基、N(R69)(R70)或 10 so2(cvc6)-烷基； R60 : OH、F、0-(CVC6)-烷基、N(R74)CO(CrC6)-烷基、 S〇2(CVC6)-烷基、3至12元單環、雙環或螺環之非芳 族環，環中容許含一或多牧N、Ο及S等雜原子，且 該3至12元環可含更多種取代基，諸如：f、C卜Br、 15 〇H、CF3、N〇2、CN、OCF3、酮基、烧基、 (CVQ)-烧氧基-(CrC4)-烧基、（CVQ)-燒基、（c2_c6)-9 烯基、（C2-C6)-快基、N(R76)(R77)及 S〇2(Cl-C6)-烷基。 19· 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其 中： ' 〇 〃 2〇 Y 為 C(R27)(R27，)C(R28)(R28，）； R27、R27,、R28、R28， 各為Η、（Ci-C6)-烧基。 20. —種如申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其 中： 152 200800907 X 為 S 或 C(R30)C(H30’）。 21. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其 中： Y 為 C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)； 5 且 X為S或0. 22. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其 •中二 Y 為 C(R29)=C(R29’)； ίο R29、R29,為 Η。 23. —種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其 中意義為： R30、R30’各為 Η、F、Cl、CKCrC6)-烷基、（CrC6)-烷基。 24· —種如申請專利範圍第1至23項中任一項之化合物，其 15 中： R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30， • 為Η。 25· —種如申請專利範圍第1至24項任一項之化合物，其中： R2 為 Η 〇 20 26· —種如申請專利範圍第1至25項中任一項之化合物，其 具有一般式la : 153 200800907
    10
    27. —種如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物，其 中B-A具有以下意義：
    ，其中環可為曱基或OH取代 28. —種如申請專利範圍第1至26項任一項之化合物，其中 B-A具有以下意義： 29. —種如申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物，其 中A具有以下意義：
    Ο A : —鍵、Ο、C 三 C、ch2-o、ch2ch2o、coch2o、ch2-c E c、o-co_ch2-c 三 c、o-co-ch2-o、ch2ch2ch2o、 C0CH2CH20 〇 30· —種如申請專利範圍第1至29項中任一項之化合物，其 中B具有以下意義： B羥基-(CrC4)·烷基、（CrQ)-烷基、(CVC4)-烷氧基 -(CrC4)-烷基、自下組選出之單環： 154 15 200800907
    _ 其中環系可進一步為下列取代一或二次：F、C F 3、C N、 曱基、乙基、甲氧基、酮基、羥基、S02-曱基。 5 31. —種如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物，其 具有以下一般式lb:
    1〇 其中意義為： A’ ： 一鍵或一連結具1至5元，其中各元自下組選出：Ο、 N(R31)、CO、（C(R32)R(R33))、形成一合理化學基； R31 :各為 Η、（CrC8)-烷基； R32、R33 : 15 各為 Η、(CrC6)-烷基、OH、0(CrC6)-烷基； Y : C(R27)(R27’)C(R28)(R28，）、C(R29)=C(R29，）； 155 200800907 R27、R27,、R28、R28,、R29、R29,： 各為H、（CrCs)-烧基。 32. —種如申請專利範圍第μ項所主張化合物，其中A，具以 下意義： 5 m 10 15
    20 A’ ·為一鍵或一連結具1至4元，其中各元由下組選出： 〇、N(R31)、CO、C(R32)(R33)，構成一合理化學基； 其中連結並無C0-0或0-€：0基。 33. —種製備如申請專利範圍第1至31項中任一項之式I化 合物之方法，包括步驟： i) 經由二金屬取代作用使芳族羧酸正位烷化，較優為曱 烧化，形成一枚雙陰離子，且以醛或釋出酸之試劑（如 三聚曱醛）捕獲所形成之雙陰離子，形成一種於缓酸 基之正位處有一羥烷取代基之對應經取代芳族綾酸， 並且於適當處，經由去除水分，從該等羧酸基正位具 羥烷取代基之芳族羧酸，製備出相應之雙環内酯； ii) 該等於缓酸基正位具經烧取代基之芳族缓酸後續反 應，或於其中適當處，對應雙環内酯以鹵化劑形成對 應之經鹵烧基取代芳酿基鹵化物； iii) 經齒烧基取代芳隨基鹵化物與初級芳族胺後續反應， 且其產生之反應產物後續環化反應，經由鹼添加產生 吡啶酮-稠合芳族化合物；以及 iv) 吡啶酮-稠合芳族化合物於適當處進一步反應； 產生式I之化合物。 34· —種藥劑，其包含一或多種式I化合物，其如申請專利範 156 200800907 圍第1至32項之-或多項中所主張者，或以 範圍第33項之方法製備者。 丫明寻利 35. -種藥劑’其包含-或多種式τ化合物，其如申 圍第1至32項之一或多項中所主張者，或以如；袁= 範_項之方法㈣者，以及一或多種對代謝= 與其相關之異常有益之有效成分。 36. -種其包含—衫種式〗化合物，其如申 Ο 15 20 圍第丄至32項之一或多項中所主張者，或== 範圍㈣項之方崎備者，以及—衫種抗生^專利 37. -種_ ’其包含—❹種式g合物 料 圍第】至32項之-或多項中所主張者 項之方法製備者，以及一或多種脂質= 38. 一^_，其包含—或多種式I化合物，其如巾請^ r 所至32項之—或多項中所主張者’或如中請專利 39 一種張方法所製備者，以及—或多種抗肥胖劑。 .=】劑之用途，其包含中請專利範圍第！至％項中— 糖利用障礙或預防脂肪酸代謝障礙及葡萄 4〇.::=途二其包含申請專利範圍第㈣項中一 法製備者^=^\如申料_第33項之方 礙。於4及/或肋與胰島素抗性有闕之障 1至32項中一 41·-種_之用途，其包含申請專利範圍第 157 200800907 或多項之式I化合物，或以如申請專利範圍第3 法製備者，其用於治療及/或預 病及 、 病。 微尿病及其相關後發 42· —種藥劑之用途，其包含申 =備者’其用於治療及/或預防異常二= Ο 10 15 Ο 20 仏一種藥劑之用途，其包含申請專利範圍第an 或f項之式I化合物，或以如申請專利範圍第幻項之方 ^備者，其用於治療及/或預防與代謝症候群相關之狀 〇 44. 一種藥劑之用途，其包含申請專利範圍第u η項中一 或多項之式I化合物，或以如申請專利範圍第％項之方 法製備者，其用於治療及/或預防肥胖及相關後發病。 45. —種藥劑之用途，其包含申請專利範圍第}至32項中一 或多項中所主張之化合物，或以如申請專利範圍第項 之方法製備者，以及至少一種更深入之有效成分，其用於 治療及/或預防脂肪酸代謝障礙及葡萄糖利用障礙。 46· —種藥劑之用途，其包含申請專利範圍第i至％項中一 或多項中之化合物，或以如申請專利範圍第33項之方法 製備者，以及至少一種更深入之有效成分，其用於治療及 /或預防胰島素抗性相關障礙。 47. —種藥劑之用途，其包含申請專利範圍第！至％項中一 或多項中之化合物，或以如申請專利範圍第33項之方法 158 200800907 製備者，以及至少一種更深入之有效成分，其用於治療及 /或預防肥胖。, 48.—種製造藥劑之方法，所製藥劑包含一或多種如申請專利 範圍第1至3 2項中一或更多項之化合物，或以如申請專 5 利範圍第33項之方法製備者，其包括將有效成分與藥學 適用之攜帶劑混合，並將該混合物轉變為適於投藥之形 〇 159 200800907 七、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4 200800907
    發明專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫^ ※申請案號： ※申請日期： ％IPC分類： 一、發明名稱：（中文/英文) 其製備方法及其作為醫藥之用途 新穎之經胺基醇取代的芳基二氫異喳啩酮， NOVEL AMINOALCOHOL-SUBSTITUTED ARYLDIHYDROISOQUINOLINONES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS # 二、申請人：（共1人） ; 姓名或名稱：（中文/英文） ' 賽諾菲阿凡提斯公司 SANOFI-AVENTIS 代表人：（中文/荚文） 桑瑞德/THOURET-LEMAITRE，ELISABETH 住居所或營業所地址：（中文/英文） 法國巴黎市法國大道174號
  2. 174, AVENUE DE FRANCE, F-75013 PARIS, FRANCE • 國籍：（中文/英文) 法國/FRANCE 三、發明人：（共6人） 姓名：（中文/英文） I 史路得/SCHWINK，LOTHAR 2·史丹林/ STENGELIN，SIEGFRIED 3·古麥特/GOSSEL，MATTHIAS 4·漢葛哈/HESSLER，GERHARD J:\專利申請案\發明申請案\96072(9SADG)_發明申請書.doc
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