TW200538145A - Chemical compounds - Google Patents

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200538145 ‘ 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種化合物異菝契皂甘元與其水合 物’嶄新的非晶態與結晶態之形式。 【先前技術】

某些有機化合物會以不同的多晶態或習性來結晶，其 中可能的組成有：化合物的水合物，化合物的溶劑化物， 或者是以上兩者的混合物。不管是哪一種情形，化合物的 溶劑化物或水合物都可能沉澱為非晶態固體。 在藥物上，不同的多晶態會有不同的穩定性和生物活 性。樂學發展上，$同的結晶形式有關鍵差異，參見期刊 (Brittain, Pharm. Tech. pp. 5〇^c〇 DU · 52，1 994; Yu et al·， rharm. Sci. Technol. Today, l nn . 木 5 PP* H8 to 1 27, 1 998;

Byrn et al·，Chem· Mater· 6，DD + Ί ll48 to 1 1 58, 1 994;

Byrn et al., Pharm. Res. , 12 Dn

Hemh，Pharffl. Ind. 59，’pp /45t〇 954, 1 995; 異毅契息甘元是A/B-順式構形心65 t〇 1 69, 1 997 ) 結構式如下： ^員固醇息角甘基，其 •ζ

3002A-7079-PF 5 200538145 異较契阜甘元與其衍生物為有效的人體治療試劑和獸 酉用藥和非面療用途的人類使用和動物實驗上。如美國 專利公告第3890438號中所揭示之一種應用異菝契皂甘元 與第4位置碳取代一苯酚異丁酸之化合物，兩者皆能降低 血液中/辰度過鬲的膽固醇；如美國專利公告第468〇289號 中所揭示之一種應用異菝契皂甘元對抗糖尿病及肥胖糖尿 病的併發症；如專利公告第wo—A_01/23406號，第 號’第 W0-A-01/23408 號’帛 W0-A-0 1 /49703 ° u中斤揭示之種應用異菝契皂甘元的衍生物可以治療認 知p早礙及類似的狀況；如專利公告第w〇_a_〇2/〇7922i號， 第WO-A-03/082893號中所揭示之一種應用異菝契皂甘元 及其何生物，可以對抗無意識的神經系統衰退，無意識的 ^經肌萎、縮，運動中樞的神經系統衰退，失去知覺後的感 官功能喪失，神經肌與神經系統的損害。 如期刊（Marker et al·，j· Am· Chem· s〇c· 65,卯· 1199 to 1 209，at ρ·ΐ2〇7，1 943)中所揭示一種異藉契息 甘兀的醋酸化合物有著多晶態，其熔點分別是110, 130, 和152t。多種不同來源的異㈣皂甘元其熔點永遠在 1 83-1 85°C之間。但並沒有提到這多種不同來源的異菝契皂 甘兀使用的再結晶溶劑為何，亦沒說明異菝契皂甘元的醋 酸化合物的多晶態為何。 如期刊（Marker et al.，j.版 Chem. s〇c. pp. 2咖

to 2532，1940)中所揭示一種異藉契息甘元的醇類再結 晶，熔點在183-185°C之間。 3002A-7079-PF 6 200538145 如期刊（Marker et al.，J· Am. Chem· s〇c· 64，ρρ· 818 to 822，1 942)中所揭示一種異菝契皂甘元的丙酮再結 晶，熔點在1 78-1 80°C之間。

Askew與他的團隊報告一種異菝契皂甘元的丙酮再結 晶，長針如絲狀，熔點在1 83-1 84t：之間。更進一步的報 口 如期刊（Askew etal·，J· Chem. Soc· ρρ· 1 399 to 1403, 19 3 6)中所揭示一種異藉契皂甘元的甲醇再結晶會形成水 合物。然而這個發現並沒有任何証據支持，讀者僅能回溯 更早之前的期刊（P〇weretal.，j· Chem. Sc>c.，m，pp. 201 to 219，1914)。 如期刊（Scheeretal·，J· Am. Chem· Soc·，77，ρρ· 641 to 646，1955)中所揭示一種異菝契皂甘元的乙醇再結 晶，熔點在1 87-1 88°C之間，但並沒有提到水合物。 J· Am. Chem. Soc., 77, pp. 如期刊（Wall et al.，

3086 t0 3089, 1955)中所揭示一種異編甘元來自天然 物熔點在188-189eC之間，反之丙酮或含水丙酮自菝契分 離出來的樣品其沸點卻不會超過182_185t：。但一樣沒有 提到水合物。合成物和天然物的紅外線光譜一致，但χ光 粉塵繞射圖卻不符合。灿並沒有發表他的塵繞射 圖也不把這兩種圖譜的不—致歸咎於多晶態。他認為 微里的菝契會影響異菝契皂甘元的結晶構造並造成這些性 質。 如期刊（Wall et al. t0 543， 1 952 )中所揭示 ，J· Bi〇l· Chem.，198，ρρ· 533 一種異菝契皂甘元的熔點為184

3002A-7079-PF 7 200538145 c，但並沒有提到再結晶的溶劑為何，主要報告的是K〇fier 的微觀測定溶點裝置有個極化碟可以觀察結晶的形式或習 性。W a i i依然沒提到多晶態，反而記錄了不純物對炼點測 定的影響。如期刊（Wall et al·，j. Am. Chem. s〇c.，77, PP. 123G to 1237, 1 954)中所揭示—種異❹皂甘元的溶 點為18 3 C。 如期刊（Callow et al.，J. Am. Chem· s〇c· 77，p. 1672， 1 955)中所揭示一種異菝契皂甘元的丙酮再結晶其 φ 熔點為 1 57-1 60°C。 如期刊（Parsons et al·，Henry Ford Hosp. Med. Bull·，12，pp· 87 to 120，1 964)中所揭示一種異菝契皂 甘兀特殊的結晶形式（利用χ光粉塵繞射）。這份資料並不 月&付到和之前任何資料一致的結論。 如美國專利公告第31 69959號（ 1 969)中所揭示之一種 異较契皂甘元的正庚烷再結晶其熔點為178_18〇。〇。 如期刊（Blunden et al.， Phytochemistry， 8， ρρ· • 1 523 to 1531，1969)中所揭示一種異菝契皂甘元的丙酮再 結晶其熔點為181-182°C。 如期刊（Blunden etal·，J. Nat. Prod.，44，ρρ· 441 to 447，1981)中所揭示一種異藉契皂甘元的丙酮再結晶其 熔點為186°C。 結晶中間物複合體可用來幫助萃取植物來源中較純的 異菝契皂甘元還有其他的皂角甘基。如美國專利公告第 501 7562號中所揭示之一種自含皂精的植物（如龍舌蘭， 3002A-7079-PF 8 200538145 絲蘭’薯蕷屬，皂皮樹，紫宂—# 脂含| A _ ”化目宿和瓜爾豆）所取出的去 =精：合體，以及不含專類的碳水化合物，這些碳水 、、 技六皂甘兀和其他的皂角甘基。 視治療的授藥途徑而定， 體 為了侍到異拔契皂甘元的生 ，有必要增加或至少控制其穩定性和對水的溶解 二二果；控制異藉契息甘元的穩定性和對水的溶解度， 就此使衣造和純化的製程更進_步。 一理論上多晶態的化合物，每—種晶態的的水溶性並不 同口此垃擇特疋的結晶形式或習性可以有效的控 ^水溶性。異藉契矣甘元對水的溶解度不好，即使只是調 點多晶態的形式就可增加一點水溶性，有利於加工和 生物方面的應用。 我們已經測試了市面上的異菝契皂甘元，發現存在一 種特殊的結晶形式，我們將這種形式定義為形態u。 第1圖是用波長為U406 WAngstr_)的乂謂， 對Research P1US’ Inc.販售的異菝契皂甘元樣品所做的X 光粉塵繞射圖譜。這是異菝契急甘元在形式U的結晶例 子°後面有—張表A的形態Π欄陳列此晶體在X光粉塵 繞射的所有強度’其2Θ自5°-50°。這份資料聯結第i圖 說明了在每一個20測得的強度。從這份資料可以用布拉 格方程式算出d的長度(“，心…。採用結晶學的標 準測试，選出將近二十組最強的訊號峰當做形態11的特 徵。 & 本發明是建立在我們的驚人發現，異菝契皂甘元有至

3002A-7079-PF 9 200538145 少三種的結晶1，兩種是典型的無水態，我們經之定義為 形態I與t態m。^更進一步發現形態、ιπ有著至 少-種的變異形’其結構(形態ΙΙΙΑ)和含水量都有一些微 m異菝契皂甘元半水合物或雙水合物）。我們㈣的發現 異藉契皂甘元單水合物，並將之定義為形態' v。我們驚對 的發現：菝契皂甘元水合物形成管道(channe i)結晶有不 同的異菝契皂甘元：水的比例。我們將異M契皂甘元水合物 形成的管道（channel)結晶定義為形態VI。異菝契皂甘元

水合物也可以形成非晶態，前人並沒有描述任何一種異菝 契皂甘元的非晶態形式。 我們還確定了異菝契皂甘元和異丙醇的溶劑化物結 晶，並將這種結晶形式定義為形態νπ。 我們很驚訝的發現異菝契皂甘元的形態η經過溶劑 介質轉化會變成形態V的單水化物。我們可以用其他的方 法得到這種單水化物，包括了在含水丙酮，含水四氫咲喃 和含水乙醇下做溶劑介質轉換。Kar 1 F i scher分析法確定 ® 了含水量在3-6% w/w。熱重分析法確認含水量是4%。 我們可以更進一步的利用不同的有機溶劑再結晶法， 不光是新型非結晶態和結晶形式之間的轉換，還可以轉換 前兩者和已知的形態Π。 驚奇的是我們從某些溶劑中沉澱或結晶出來的異菝契 皂甘元並不導致異菝契皂甘元形成溶劑化物。然而在異丙 醇的環境下會形成異菝契皂甘元的異丙醇溶劑化物此種被 新承認的物質（相信是半溶劑化物）。

3002A-7079-PF 10 200538145 這些異菝契皂甘元 口几的新形+ 的藥物釋放和生體利用率，在=和相闕方法，可提供較佳 了更好的控制。 藥用或食用上的製備也提供 本發明的第—，

J弟部份提供了里從初A 式如形態I，ΠΙ，v，Vi，技六皂甘元的多種結晶形 本發明的第一部份的 兀 的多種結晶形式如形態、歹，我們提供了異葙契專甘 本發明的第二部份提供了 f ' Vi ’ Vii。 定量的結晶形式。 ”技义專甘元半水合物其非 本發明的第三部

丨物徒供了異葙契I 定ϊ的結晶形式。 、甘70早水合物其非 本發明的第四部份 77徒仏了異藉黎皇# 定量的結晶形式。 、技六皂甘疋雙水合物其非 本發明的第五部份提供了異 結晶其非定量的結晶形式。 、皂甘凡水合物的管道 本發明的第六部份提供了 本發明的第七部力 ⑦的非結晶態。 物k供了異菝契皂甘亓 物其非定量的結晶形+ ^ 甘70 /、丙醇溶劑化 曰曰$式。將不純的異菝契皂 醇，使用共濟再蒸餘 甘〜谷於異內 物便為產物。 "“異拔契專甘元的濃度，取沉爽 本發明的第八却a 弟乂4份提供了藥用或食用的盔 化物的異菝契皂甘PW"7…、水合無溶劑 凡結晶。以大體上純的異藉契皁甘元異

3002A-7079-PF 200538145 “物：入可與異丙醇互溶之無水丙酮(或任-種不會 益二六I甘元溶劑化物的溶劑)的有機溶液便可得到 =無溶劍化物的異㈣甘元結晶。繼專甘元可 此形成形態I或形態ίη的結晶形式。 本發明中結晶或非晶態的物質可能未提到其他異兹契 /PiT形式’及/或大部份未提到其他類固醇皂角甘基及 /或類固醇皂精。 本喬明中結晶或非晶態的物質較佳為重量百分 至少接近⑽的形式，比如至少接近7_純度，比如至少 接。近8_純度，比如至少接近㈣的純度，比如至少接近 9 0%的純度，比如至少接 的純度。 W純度，比如至少接近m 本發明中的任一物質可為一種或一種以上的混合物， 可能包含異菝契皂甘元的另一形式’任何一種生化活性或 非活性物質，或上述這些物質的組合。異藉契息甘元的另 一形式也有可能是形態 Η。 本發明中異薇契皂甘元的新形式比已知的形式， 特別是在處理的特性和穩定性。這些優點可以應用在製迭 和純化上，配製和販賣的儲存上，及/或在人或動物身上= 藥物釋放上達到預期的療效。 本發明也提供製備方法，包括了從異菝契皂甘元的 機單-溶液或混溶液沉澱，或從異菝契皂甘元於有機單— 溶液或混溶液結晶，視需要加入不定量的水。做為藥:丨： 食品和飲料添加劑，藥用以及人的食物飲料添加劑和: 3002A-7079-PF 12 200538145 用藥，以及非醫療用途的人類使用和動物實驗上。 為了取得本發明中藥用或食用的異菝契皂甘元（單一 或多種形式）或其衍生物，至少需要一步或一步以上的製 紅異薇六皂甘元應該製備成合適的水合等級或物理形 式，比如單離的乾燥固體或液狀的結晶泥狀物。 上述所得的藥用或食用等級的異菝契皂甘元或其衍生 物可接著配製成合適的藥物或食品飲料添加物的形式。 本發明提供了不同的異较契息甘元結晶形式之間的調 f 法’包括 了形態 1，11，111，HIA，V，VI* VII(以形 心1 11 ’ 111 ’ 111A和V為例）。可調整非晶態和結晶態 ”形S w周整異较契皂甘元的水合等級，形成異丙醇 的溶劑化物，調整異藉契皂甘元雙水合物或多水合物的形 式，調整溶劑化物和無水合物和無溶劑化物之間的形式。 本發明中諸如「結晶」，「再結晶」-類的術語並沒有 特定的限制，指的是形成結晶態，結晶習@，混合物或其 、、、曰勺所有方法。比如漿狀結晶物，結晶沉澱，其他溶 :介質轉換的晶體，可有可無晶種及/或晶核，都包含在「結 晶」，「再結晶」一類的術語裡面。 如本發明中的物質大部份為純的單離物，並可以公斤 為單位來生產。 【實施方式】

晶體形態I 此處曰曰體开u指的是結晶的異藉契阜甘元，其X光

3002A-7079-PF 13 •200538145 粉塵繞射圖譜(波長為154〇6埃)如附圖中的第2圖。 X光粉塵繞射圖譜主要指的是圖上以或間的特 性訊號峰。制結晶學的標準測試，纟自5。臂之間 選出將近二十組最強的訊號_當做結晶形式的特徵。 後面有一張表A的形‘態1攔陳列此晶體在X光粉塵 :射的所有強度’其2Θ自5。-50。。這份資料聯結第2圖 兄月了在每一㈤2 Θ測得的強度。從這份資料可以用布拉 格方程式算出d的長度。

市售的異菝契皂甘元以丙酮再結晶可製備形態丨。形 悲11或形態111以丙酮（乙腈更好）做溶劑介f交換即可製 備形態I。 rl Fischer刀析法，熱差掃描分析和熱重分析法確 認晶體形態I沒有水合和溶劑媒合。 贏Λ形態11 此處晶體形態11指的是結晶的異菝契皂甘元，其X光 粉塵繞射圖譜（波長為^“⑽埃）如附圖中的第i圖。 X光粉塵繞射圖譜主要指的是圖上或d—空間的特 性訊號峰。採用結晶學的標準測試，在自5。—5〇。之間 選出將近二十組最強的訊號峰當做結晶形式的特徵。 後面有一張表A的形態11攔陳列此晶體在χ光粉塵繞 射的所有強度，其2 0自5。-50。。這份資料聯結第】圖說 明了在每一個20測得的強度。從這份資料可以用布拉格 方程式算出d的長度。

Research Plus， lnc·販售的異菝契皂甘元即為形態 3〇〇2A-7079-PF 14 *200538145 11 ° 熱差掃描分析，熱重分析法，剩餘水量和Karl FiSch叶、 析法確認此物質沒有水合物和溶劑化物。 叶分 ΑΜΜΜΛ11

此處晶體形態、111指的是結晶的異菝契皂甘元，其 光粉塵繞射圖譜（波長為1· 5406埃）如附圖中的第3圖、。X X光粉塵繞射圖譜主要指的是圖上2 0或\ 性訊號峰。採用結晶學的標準測試，在2Θ自5。1〇。之 鲁選出將近二十組最強的訊號峰當做結晶形式的特徵。之間 後面有一張表Λ的形態第丨丨丨攔陳列此晶體在χ光 塵繞射的所有強度，其2Θ自5。-50。。這份資料聯結第1 圖說明了在每一個2 0測得的強度。從這份資料可以用3 拉格方程式算出d的長度。 布 市售的異無契皂甘元以新丁_，丙_，甲美显 1巫 』S同， 乙酸乙酯乙酸異丙酯和甲苯做溶劑介質交換可製備形熊 III。 1 籲 市售的異菝契皂甘元以丁酮或50%含水乙醇做溶劑 介貝父換可得形態I Π和V這兩種結晶的混合物。 這些負料顯不使用一個範圍的溶劑，可將形雜11以溶 劑介質交換法轉換成形態III。

Karl Fischer分析法，熱差掃描分析和熱重分析法確 認晶體形態111沒有水合和溶劑媒合。

晶體形熊Π T A 此處晶體形態11 ΙΑ指的是結晶的異菝契專甘元，其χ 3002A-7079-PF 15 •200538145 光粉塵繞射圖譜（波長為丨.5406埃）如附圖中的第4圖。 X光粉塵繞射圖譜主要指的是圖上2 β或扑空間的特 ,訊號峰。採用結晶學的標準測試，纟W自5。督之間 選出將近二十組最強的訊號峰當做結晶形式的特徵。 我們可以輕易的用帛4目的資訊和布拉格方程式算出 d的長度。 市〇的異菝六皂甘元以二甲基甲酿胺做溶劑介質交換 可製備形態IIIA。 、、 # ΑΜΜΛΛ 此處晶體形態V指的是結晶的異菝契皂甘元，其乂光 粕塵％射圖瑨（波長為丨· 5 4 〇 6埃）如附圖中的第5圖。 X光粉塵繞射圖譜主要指的是圖上2 0或d—空間的特 ^汛唬峰。採用結晶學的標準測試，在2 0自5。—。之間 4出將近二十組最強的訊號峰當做結晶形式的特徵。

後面有-張表A的形態v欄陳列此晶體在X光粉塵繞 射勺所有強度’其2 Θ自5°-5G°。這份資料聯結第3圖說 了在每個2 0測得的強度。我們可以輕易的用這資料 和布拉袼方程式算出d的長度。 口的異菝契皂甘元以乙醇，四氫呋喃，正已烷和含 水丙酮做再結晶可製備較純的形態V。丙酮/水的體積比例 夂化範圍很大’比如從大概〇· 5 : i到大概25 : i，比如從大 奴1 ·1到大概20 ··1，比如從大概2 ·· 1到大概1 9 ·· 1。 ^市。的異菝契皂甘元以丁酮或5〇%含水乙醇做溶劑介 貝又換可侍形悲、111和V這兩種結晶的混合物。

3002A-7079-PF 16 200538145 市售的異菝契皂甘元以含水丙酮，人 卜 3水四虱卩夫 水乙醇做溶劑介質交換都可得單水合物 3 水的體積比例變化範圍很大。含水丙鲖 ^ 1 , 1 ^的含水溶劑 相比，其製備的形態V純度較高。

Kar"ischer分析法，熱差掃描分析(第6圖)和埶重 分析法（第7圖）確認晶體形態v為里菝勃 … 吸六I甘兀早水合物。 AMMMVI 物

此處晶體形態V"旨的是結晶的異菝契皁甘元，"光 粉塵繞射圖譜（波長為1.5406埃）如附圖中的第8圖/、。

X光粉塵繞射圖譜主要指的是圖上20或間的特 性訊號峰。採用結晶學的標準測試’在自5。_2了。之間 選出將近二十组最強的訊料#做結晶形式的特徵。S 第8圖說明了此結晶在2θ自5。々。測得的強度。 我們可以輕易的用這資料和布拉格方程式算出彳的長度。 市售的異菝契皂甘元以甲醇做再結晶可製備較純的形 態VI。 熱差掃描分析（第9圖）和熱重分析法（第1〇圖）和蒗氣 吸附法（第U圖）續認晶體形態¥1為異猨契息甘元的管道 尺&物.水的。十里和潛能形成管道溶劑化物，並和溶劑形成 疋开乂狀的刀子°如我們所知管道水合物是指晶格排列 中，分子形成一段中空的管道或牢籠，這個空間可以完全 或：份的容納水或溶劑分子。異菝契皂甘元和水的計量比 會隨著環境的濕氣做改變，水分子可自由的在這管道出入。

ΑΜΜΛνιι 3002A-7079-PF 17 •200538145 此處晶體形態V11指的是結晶的異菝契皂甘元，其χ 光粉塵繞射圖譜（波長為1.5406埃）如附圖中的第12圖。 X光粉塵繞射圖譜主要指的是圖上2 Θ或d—空間的特 性訊號峰。採用結晶學的標準測試，在2沒自5。-27。之間 選出將近二十組最強的訊號峰當做結晶形式的特徵。 第12圖祝明了此結晶在2 θ自5。_27。測得的強度。我 們可以輕易的用這資料和布拉袼方程式算出d的長度。

市售的異藉契皁甘το以異丙醇做再結晶可製備較純的 形悲VII。需要的話可接著在室溫下將此物質置放至少大 、、勺24 i %比如至少大約48小時。需要的話可接著將形 態ΠΙ以丙酮做再結晶可得無水合無溶劑化物的純物質。 熱差掃描分析（第13圖)和熱重分析法(第14圖)指出 晶體形態VII為異菝契皂甘元半水合物。 I I、VII疋純化異藉契皂甘元的重要中間物，可用來 製㈣用或食用等級的異藉契皂甘元。非理論性的，―妒 相信較不純的里益赵I谷-田 又 — /、技另皂甘疋異丙醇溶液特別容易以共沸再 瘵餾法去除溶液中的水份。昱知 > 物若以s ，、技六皂甘兀的異丙醇溶劑化 物右乂了和異丙醇互溶的無水有機溶劑( 後取較濃的溶液再紝a，H 冉裔餾 冉、、、口曰日 了侍樂用或食用等級的盔水人& 溶劑化的異菝契皂甘元。 的"、、水口無 貝際上較不純的異藉契鱼- 好辜If輪 技4皂甘70異丙醇溶液，（異丙醇最 B ^ . ’、 ”貝）取其沉澱即為純化單離（通常 疋乾的）後的形態VII。建謹曰虹θ 以八士楚 建礅取好是以工業規模的量（至小 、備升八占VII。最好形態VII以可與異丙醇互

3002A-7079-PF 18 200538145 二無(比如丙二)再結晶，可得藥用或食用等 契皂甘元，包：：：的異拔契皂甘元。在製造或純化異菝 的任何時勘=，請或其他異藉契矣甘元中間體 合物含有形態Λ^ΐ除異凝契專甘元的水份，或任何混 份。 最好用吸水固體如無水硫酸鎂去除水 如專利公告第WQ —A —2_/G37845號中第2，6，7 例戶^的貫驗室規模純化，以異丙醇做異葙契皂甘元的再 I結晶’部沒有提到這是異菝契皂甘元的異 異:醇溶劑化物。特別在司法上如本發:的 六：斤等級的純化規模。如前述異藉契皂甘元的 ”，合液、、工共/弗再条館後，較濃的溶液沉殿可輕 =二水合無溶劑化的異藉契阜甘元，(例形態！她 妾下來么斤等級的純化規模）其以可與異餅醇互溶 之無水有機溶劑（比如丙酮)可得無溶劑化的異菝契皂甘 元。 、 •非晶態形式 非晶態形式即無晶體。和晶體比起來，非晶態在移定 度與對水的溶解度上有實際的用途。和習知的結晶相比， 這些特性提升了製造’配置，儲存和生體利用率。 非ΒΒ匕異薇契皂甘元的X光粉塵繞射圖譜並沒有—根 #任何#異菝契4甘7L晶體的X光粉塵繞射圖譜相 訊號峰。 衍生物

3002A-7079-PF 19 200538145 如美國專利公告第3890438號，美國專利公告第 4680289號，美國專利公告第6258386號專利公告第 WO-A-01/23406 號，WO-A-01/23407 號，W〇_A_〇1 /234〇8 號， WO-A-01/49703 號，W0-A—02/079221 號，w〇_a_〇3/〇82893 號所揭示，「衍生物」的術語特別指的是前述的專利文件所 認知，有已知生物活性的異菝契皂甘元。 這些衍生物包括了可接受的前驅藥物和可接受的藥用 鹽 °

^異菝契皂甘元的前驅藥物特別包含了第三位置的幾 S曰’像是乙氧甲醯酯，醋酸酯，琥珀醯酯，丙醯酯，丁醯 酉旨，戊醯，異戊醯醋，己醯醋，異己醯醋，雙乙基醋酸酉旨， 辛醋，癸醯S旨，月桂醯g旨，肉豆Mg旨，棕櫚醯醋，硬 月曰酯’ *甲醯@旨’乙酸苯醯酯，丙酸苯醯酯，肉桂醯酯， =-硝基苯甲醯酉旨’ 3, 5_雙石肖基苯甲動旨，對_氯基苯甲酿 8曰’ 2’ 4-雙氯基笨甲醯g旨，對_溴基苯甲醯酉旨，間_溴基苯 曱广酉曰：對-甲氧基苯甲醯酯，萘酯，胺基醋醯酯，丙胺醯 西曰’/-風基異戊醯醋’***醯醋，異白胺醯酉旨，2 —胺基 J硫甲基丁醯酯，精氨醯酯，門東氨醯酯，半胱胺醯酯， _ ’組織胺醯醋’離_，脯氨醯醋，、絲胺醯醋， 基氫氧基’色㈣醋’路胺酿醋，反 二酿酯和順丁烯醯酯。 右撤：可接受的藥用鹽」指本發明中異葰契皂甘元添加了 ^㈣或驗類’產生的相龍毒性鹽類。在最後绅 或早離時可直接製備這些鹽類。制的是純化過的越

3002A-7079-PF 20 •200538145 鹽，可以另外加入適當的有機酸或無機酸，反應單離後可 得酸鹽。如期刊（S· M· Berg et al., Pharmaceutical

Salts, J. Pharm. Sci.， Rf；. , bb· ΡΡ· 1-19，1 977)所揭示，純 化過的酸鹽，可以另外加入適當的有機驗或無機驗，反岸 單離後可得鹼鹽。鹼鹽包含了藥用可接受的金屬與胺鹽。 適當的添加酸包括了鹽酸，硫酸，碟酸和石肖酸。適當的添 加驗包括了氫氧化納，氫氧化卸和氯氧化敍。 轰劑，食品，食品添加 如本發明所揭示組成可能包括一種或一種以上的成份 所組成的混合物，成份包括了-種或一種以上前面所描述 過的物質，其他形式的異凝契阜甘元，其他具生化活性的 物質，或其他不具生化活性的物質。 衣備的方法包括了混合一種或一種以上前面所描述過 的異菝契皂甘元，其他形式的異较契矣甘元，其他 活性的物質，或其他不具生化活性的物質。 、 如本發明所揭示_ 劑 量 況 人。 種/、拔六皂甘元或組合物（例如藥 食品，食品添加物和飲料）包含提供給人或動物有效 可能用在下述的任何一種情況：血液中膽固醇指數過 糖尿病與肥胖糖尿病的併發症，認知障礙及類 無意識的神經糸站I^ ^ 甲、，二系統哀退，無意識的神經肌萎縮， 中樞的神經***夯祀 * 連動 肌盥、… 覺後的感官功能喪失，神絲 肌與神經系統的損害。 砰、、二 本么明所製備的活性藥劑可能 形式好提供給人或 、 了口適的成份 -動物病心。成份可能由活性藥劑單獨構

3002A-7079-PF 21 200538145 成，包含了合適的添加 劑，佐藥，輔藥；或载人工^以的添加物比如稀釋 t m , ,T! ^ ti), 一載 /、，比如防腐劑，注射器，衰 又剐，濶濕劑，乳化劑，縣 哀 私十丨 心子4，反真囷劑，潤滑劑赤7八 散劑，取決於提供者的模式和劑量。 和刀 舉例來說，這4b成/八-Γ β 二成伤可此疋藥物成份，食品，舍σ 加劑或飲料。 β °口添 食品」，「食品添加物」和「飲料」的術語和 用的字彙意義相同，並血限定在° 、 …限疋在樂用的製備。如需要成份 籲形式時會精確的定義藥用或食物等級的組成。 想要完整的知道合適的成份和劑量，請參考美國專利 公告第3890438號，美國專利公告第468〇289號，美國專 利公告第6258386號，專利公告第w〇 —A-〇1/234〇6號， W0-A-01 /23407 號，WO-A-0 1/23408 號，WO-A-01/49703 號， W0-A-02/079221 號，W0-A-03/082893 號。 圖式的實施例與較佳實施例 鲁起始物 向 Reserch Plus，Inc.與 Steraloids Inc.購買異菝 契皂甘元樣品。 此市售樣品定義為形態11並以X光粉塵繞射分析。此 樣品以熱差掃描法和熱重分析法測試後可知其無水合物。 實施例1 晶體形熊T A.結晶自丙酮 3002A-7079-PF 22 *200538145 取1 0克的異凝契皂甘元懸浮於250毫升的丙酮並加熱 至迴流’小心的姐乂 t 貝倒掉不溶的固體並重新加熱可得澄清 液此。〆且〆月/夜靜置@ 3· 5個小時後為29，再靜置於冰水 中到2 C。過濾後取濾餅，取冷（5。<3 )的丙酮（50毫升）沖洗 夺 U體置於真空烘箱三天，即可得7. 4克純 的異菝契皂甘元。我們以形態I命名t，並做了 X光粉塵 繞射的測試。 B.結晶自乙腈 取1.05克的異较契|甘元懸浮於1〇毫升的乙腈在室 狐下攪拌隔夜，過濾後取濾餅置於8〇。〇的真空烘箱，即可 得〇_92克的形態ί，產率為瞻。。 實施例2 晶體形態11 應用 PCT 專利第 PCT/GB2003/001780(WO-Α- 20 04/037845)號所揭示之方法以立體選擇性的還原薯蕷皂 元來製造異菝契皂甘元。 該異藉契皂甘元在接下來的X光粉塵繞射測試會得到 第1圖的圖譜，在我們的命名中定義為形態j。 實施例 3和4 晶體形態 III 實施例3 取10克的異拔契皂甘元懸浮於250毫升的丙酮並加熱 至迴流，靜置約15*鐘後為rc。過遽後取㈣，取冷（5 。〇的丙酮（250 ¾升）沖洗之’將沖洗後的固體置於真空烘

3002A-7079-PF 23 200538145 箱約24小時，即可得8· 1克純的異菝契皂甘元。我們以步 悲ΠI命名之’並做了 X光粉塵繞射的測試。 實施例4 取200毫克的異菝契皂甘元形態π懸浮於4毫升的第 二丁甲醚並攪拌約48小時。過濾後取濾餅並乾燥之得4〇 毫克的產物，我們以形態ΠΙ命名之，並做了 χ光粉塵繞 射’熱差掃描法和熱重分析法的測試。 實施例5勒丨g φ 晶體形熊v 實施例5 將200毫升的水加入含有2〇克異菝契皂甘元的2〇〇毫 升丙酮懸浮液並攪拌約2小時。過濾後取濾餅並置於4〇Ό 的真空烘箱約24小時，即可得2〇· 5克純的異菝契皂甘元， 我們以形怨V命名之，並做了 χ光粉塵繞射的測試，以厂i Fischer分析法証明其水含量為4 4%。 實施例6 鲁 200毫克的異菝契皂甘元形態11懸浮於1 〇毫升的己 烷並攪拌約48小時。過濾後取濾餅並乾燥之得8〇毫克的 產物，我們以形態V命名之，並做了 χ光粉塵繞射，熱差 掃描法和熱重分析法的測試。 實施例7 5 0 0毫克的異菝契皂甘元形態丨丨懸浮於2毫升的四 氫呋喃並攪拌約48小時。過濾後取濾餅並乾燥之得8〇毫 克的產物，我們以形態V命名之，並做了 χ光粉塵繞射， 3002A-7079-PF 24 200538145 熱差掃描法和熱重分析法的測試。 實施例 8和9 5〇〇 4:克的異菝契皂甘元（購自Reserch pius， inc·) 以丁 sq (實施例8)或50%含水乙醇（實施例9)做漿狀結晶法 的再結晶溶劑。這兩個例子的產物以X光粉塵繞射做測 試，証明均為形態丨丨丨和形態v的混合物。 實施例 10

晶體形熊丨I T A _ 異菝^矣甘元（購自Reserch P1 us， Inc·)以二甲基甲 醯胺做漿狀結晶法的再結晶溶劑。我們以形態丨丨IA命名再 結晶的物質，並做了 χ光粉塵繞射的測試。 實施例1 1 契皂甘元的瞢道水合物） 取260¾克的異葰契皂甘元置於圓底瓶並加入1〇毫升 的曱醇，加熱至7 0 °C完全溶解後，冷卻至室溫並攪拌6 〇 分鐘’過濾後取濾餅並風乾約2. 5小時。 Φ 纟X光粉塵繞射的圖譜如第8圖，熱差掃描法的圖譜 如第9圖’熱重分析法的圖譜如第10圖。 熱差掃描法圖譜顯示在5(rc有一段微弱且寬的吸熱轉 換汛號，120°C有一段放熱轉換訊號，最後在188它有一段 高能量的熔化轉換訊號。熱重分析法分析確定一開始的吸 熱和失去水有關，121 °C的放熱和任何溶劑的逸失無關。 Karl Fischer滴定確認本分子含的溶劑為水。 第11圖的蒸氣吸附研究顯示此樣品會吸超過9%的水

3002A-7079-PF 25 200538145 (約兩莫耳當量的水，即所謂的雙水合物），高濕度時會吸 的多，低濕度則會可逆的失去水合的水。這顯示異菝契皂 甘元的官道水合物其異菝契皂甘元··水的計量比會因不同 的濕度和溫度做變化。 實施例 12 晶體企悲__LU (異菽契臭甘元的異丙醇溶劑化物） 取150宅克的異菝契皂甘元加入5毫升的異丙醇，知 熱至70 C完全溶解後，冷卻兩小時後至4〇〇c，在溶液表面 _ 會產生一些沉澱。此混合物再加熱至65°C後再冷卻至45 C並維持此溫度15分鐘，冷卻至4〇〇c並維持此溫度2小 時，此聚狀物冷卻至室溫並在室溫下放置㈣末。 濾餅並風乾約三小時。 " 熱差掃描法圖譜顯示在4(Morc間有一段寬的 號’符合樣品失去異丙醇的現象。熱重分析法分析顯：; 品含有6. 3%的異丙醇’指出此為異菝契皂甘元的半：

溶劑化物。異丙醇在熱差掃描法中㈣以上便開始逸失辱 顯示其在晶體内的作用力並不強。 實施例 13 取10克的異菝契皂甘元置於 加熱至熔解為液體。將此液體倒入準：：二：加熱砵中 將近15G毫升的液態氮。將樣品移至 ^ ’内含 自由揮發，之後將無液減之樣品裝進小=、,’讓液態氮 空氣置換成氣氣後封裝。我們以非結晶態的：契=

3002A-7079-PF 26 •200538145 命名此物質，並做了 x光粉塵繞射的測試。顯示其缺乏明 顯的繞射訊號。

表 A 以下為異菝契皂甘元的晶體形態I，π，111和V在X光粉 塵繞射波長為（1. 5406埃）的強度，其2 0的範圍自 5°-50°，此區間内採固定區段（0. 02°)做測量。

λ = 1.5406 A Degrees (2Θ) 形態 I 形態 11 形態 111 形態 V 246812468224683 9-46842468524686246872 00005.11115.2 2 225..33.335..4.4445..5.5.5.55..6.6.6.65..7 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5555 5555 5555 5555 5 5118590939564666577688506632226027949 2 332291916817951800128899490029100909 2 2 2 2 2 1i 2 1- 2 1- 11 2 1- 1- Ί- 2 1- 2 2 2 2 1- 11 11 11 1- 2 2 2 11 2 2 2 1- 2 11 44957222874658720820 5 338 2 796582990666 7558770780698870880989922091826175555 —1111222'—-2122222222 4440525826740061662909526286710975462 8088696299505296997606647754565656247 343333343334343 3 333343333343333333333 1430958 2 7036 3 33126446'—-768629296532424 3 094928201119113 013 313042567630357098 2212121222221222222222222222233333434 27

3002A-7079-PF 200538145 5.74 5.76 5.78 5.8 5.82 5.84 5.86 5.88 5.9 5.92 5.94 5.96 5.98 66.02 6.04 6.06 6.086.1

246822468324684246852468624687246 .1.1.1.16..2.2.2.26..3.3.3.36.44.446..5.5.5.56..6.6.6.66..7.7.7 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 222221221112121 2 12 2 2222222222223 33344556789 12 2 113 7 11 11 11 11 11 1x 11

3002A-7079-PF 402100323360923366620900926 2 929031454773001466440357 8 012319529991—-909191174-—- -—1586476751138683649056'817·79824 2 2572181124726165999987146974844779774117742266156923 8 3 1145777777464843462 3 5654 OJ 5276135334553344455534582 rJcodΔzl—ZLzl03 1x 1x 11 1x 11 1x 1x 1x 11 1± 1i 11 1x 1A 1A 11 11 11 1x 11 1x 11 11 11 1i 11 11 11 11 1i 1A 11 11 1A 11 11 11 11 11 0203732825460590248927629234023940909957812586568862 5985554846898660922466002542841622359331267324398271 3 33333 3 33 33 3 33 3 4344444555554333333332333333333333334 010646791684135749944024444675468-—-665-—-69669249779192 21256142 OJ 71234 87755578855555786426453543645456735553 t oo Ίχ 11 11 11 11 11 1x 1A 11 11 1x 11 11 1x 11 1x 11 11 11 1x 11 11 11 11 11 11 11 1A 11 ix 1x 1A 11 11 ΊΧ 11 1x 11 11 1i 11 11 11 1- -200538145 88246892468724681 .76..8.8.8.86..9.9.9.9.0.0.0.07. 6 6666 6666 7777 246822468324684246852468 11117.22227.3 3 337.44447.55.5.5 7.7.7.7.7777.77.7.7 777,7. 7 7 7 862468724688 7..6.6.6.67..7.7.7.77. 7 7 7 7 7 7 7 7 7 2070 2470 3226 3192 4122 6906 6939 4638 2162 718 342 310 272 259 250 276 256 237 269 266 259 246 234 225 213 185 174 164 180 166 164 172 169 146 169 164 164 151 166 154 144 128 154 164 146 137 159 149 161 132 151 161

2779491619152646848479907826418254247824066741944520 33 4446653633454212433433244152435441245355142646213 11 11 lx 11 11 11 il 1x 11 1i 11 n 11 il 11 11 1x 1X 11 11 ix ix lx 1x 11 41 1x 11 1x 11 1x 11 1x 1x 1x 11 ix 1x 1x 11 lx 1x 1x 1x 1x 1x 1X 380 365 380 441 424 416 449 506 520 515 576 566 640 671 745 801 858 847 1076 1082 1190 1267 1225 1043 740 534 400 369 380 313 342 286 313 299 289 296 306 286 299 303 299 292 289 286 269 256 286 269 266 266 282 289 1995004491911392944926664494296394999694944944126909 5543 3 84656655233345534454536764235345564145344646334 11 1i 11 11 11 1i 11 11 11 Ίχ 11 11 11 11 11 lx 11 11 11 1i 11 11 11 11 1x 11 11 1x 11 11 1i 11 11 11 11 11 lx 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11

3002A-7079-PF 29 200538145 2468924688246812468 2 24683246842468524686246872468824 .8.8.8.87..9.9.9.9.0.0.0.08..1.1.1.18..2.2.2.28..3.3.3.38..44.448..5.5.5.58..6.6.6.68..7.7.7.78..8.8 7 7 7 7 7 7 7 7 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8888 8888 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 88 6265982086619528975010340597895543499290605545122099 546332312445524247332014 33 37 2 32210114311012213211311 11 11 11 lx 11 1x 1i 2- 11 11 11 1x ΊΧ 1x 11 11 11 1i 11 11 1x 11 11 1x 11 11 1i 1i 11 1i 11 lx 11 11 lx 11 11 IX 11 IX 1i 11 11 1i 11 11 1i 1x 11 81892404680791359 3 9176907200022210780128807748580625 2623443442331223323230111133339123121232931102223042 11 11 11 1 11 11 11 11 11 11 IX 11 11 11 11 11 11 1i 1 1i 11 11 11 11 11 1i 11 11 1i lx 11 11 11 11 11 11 11 11 1i 11 11 1i 11 11 11 1x lx 1x 11 1i 99269666923966629392226699666922629629932 9 3 937363000 6977665779595779859766677661978756858874781901001252 2222222222222222222222222222222222222222223233333333 19962921167914627774292987574 OJ 5457295821798432512517 5 OJ 4445765435655433 3 47333233 422533432842352113321353 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 ΊΧ 11 11 ΊΧ 11 11 11 11 11 11 11 1i 1i 1i 11 11 11 IX 1i 11 lx 11 11 11 11 11 1i 11 11 11 11 11 11 1i 11 11 11 11 11 11 11

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3002A-7079-PF 41 200538145

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3002A-7079-PF 890082362295699744128197796542566650496351499959194 7 6 8699889987685567676785403998078199247669866538855653 6 11 1i 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 1 2 2 11 1i 11 2 11 11 2 11 il 2 2 7669866538855653 11 il 11 11 11 11 11 11 11 11 11 il 11 11 11 99916623178959444964423908094903885439641694588570 35656479678436555456571688910119882099663455322333 1- 1- 1 1- 11 11 IX 11 1- 1- 11 11 1- 1- 1- 1- 11 11 11 1- 11 1- 2 1- 11 11 1- 2 2 2 2 1- 1- 11 2 2 11 11 11 11 3 11 1- 1- ΊΧ 1- 11 1- 1- Ί1 4 7 il 11 11 11 6002966967226972969669699622692666266269929320262969 0129880871769717878669797978977787989966695465689989 3 3 32223223222232222222222222222222222222222222222222 975122323869942649303843366 3 274979324363090161451695 4786809798919786649818691999000131123114419316686532 111112111.—-12 11^—111—ii—-112 11-—- 2 -—-11222222222222221221111111 200538145 46.3 46.32 46.34 46.36 46.38 46.4 46.42 46.44 46.46 46.48 46.5 46.52 46.54 46.56 46.58 46.6 46.62 46.64 46.66 46.68 46.7 46.72 46.74 46.76 46.78 46.8 46.82 46.84 46.86 46.88 46.9 46.92 46.94 46.96 46.98 47 47.02 47.04 47.06 47.08 47.1 47.12 47.14 47.16 47.18 47.2 47.22 47.24 47.26 47.28 47.3 47.32 7521694250204194119941999824756072173685401470449436 3 3 325 3 44233 3 5245664475555245324333512422432433546696 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 IX 11 11 1x 1i IX 11 11 11 11 1i 11 11 11 11 11 1x 11 11 11 11 11 1i 11 11 11 11 11 11 11 11 11 1i 11 11 1i 11 11 11 11 11 11 7742599479494624962942946992199249907904707480400964 10J 482 3 1534555645544657 3 44454635445487985787088789567 Ίχ 11 1i 1 _ ▲ iwx ix 1Χ 1S 1i 11 V- X v -*11 T---i 11 Ί1 1X 1A 1—x τ·- H 11 i X 1—太 τ:111 1X r X 1X ix v X ii 11 v *·Ίχ Ίχ-<-* H 1A 1X itx 1X r:1iA f_H ix 1X iA ΊΧ 662 3 262969269229662966962226327368399048039860093269 8980689978765986777987549864463462565532546264455615 2 2 232222 2 2222222222222222222222222222222222222222222 7507240761146252916446599046424654644927547394520262 3 233453356655434566654365855746526565577877966888867 Ίχ 11 Ίχ 11 11 1i Ίι ίχ 11 1χ 1Χ 1Χ 1X 1Χ 11 11 Ίχ Ίχ 11 11 11 ix IX 11 11 1χ IX 11 11 il 11 11 11 11 11 Ίχ 1i IX 11 1χ 11 11 11 11 1χ 11 11 11 il 11

3002A-7079-PF 200538145 47.34 47.36 47.38 47.4 47.42 47.44 47.46 47.48 47.5 47.52 47.54 47.56 47.58 47.6 47.62 47.64 47.66 47.68 47.7 47.72 47.74 47.76 47.78 47.8 47.82 47.84 47.86 47.88 47.9 47.92 47.94 47.96 47.98 48 48.02 48.04 48.06 48.08 48.1 48.12 48.14 48.16 48.18 48.2 48.22 48.24 48.26 48.28 48.3 48.32 48.34 48.36

3002A-7079-PF 2144228348537764911140036767414922292503275069791174 8 8667888968897756566553325343654443333232432343335674 6 1Χ 11 Ίχ 1Α Ίχ 1χ 1Χ 1χ 1χ 1Χ 1χ 1χ lx ii 1χ 1χ 11 1Χ ix ix ix 11 11 11 11 ix 11 11 11 11 1χ 1χ 11 11 11 11 11 1χ 11 11 Ίχ 11 IX 1χ Ίχ 11 11 11 11 11 4919993651227434090664041031895019106512035902047904 645353252234 3 424333554362322233121219321022103113431 11 IX 11 11 11 11 11 11 Ίχ 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 Ίχ 11 Ίχ 11 11 11 11 1α 11 11 11 11 11 11 11 11 Ίχ 11 Ίχ 11 Ίχ 11 Ίχ 11 11 11 11 11 11 11 11 2134659202790787967527460303168923032632392269026996 2343525646315323543263341554342575447558557645496868 2 9-222222222222222222 9-2222222222222222222222222222222 496291994619992200936540894451 6 412947548363891708049 7658665556645577986118718467324423443342242242332354 lx 11 11 11 lx 11 1i 11 Ίχ Ίχ 11 11 11 11 11 11 1i 11 11 11 11 11 11 11 11 lx 11 11 11 11 lx 11 Ίχ Ί1 11 11 11 11 11 11 11 11 Ί* 11 11 Ίχ 11 11 11 200538145

48.38 48.4 48.42 48.44 48.46 48.48 48.5 48.52 48.54 48.56 48.58 48.6 48.62 48.64 48.66 48.68 48.7 48.72 48.74 48.76 48.78 48.8 48.82 48.84 48.86 48.88 48.9 48.92 48.94 48.96 48.98 49 49.02 49.04 49.06 49.08 49.1 49.12 49.14 49.16 49.18 49.2 49.22 49.24 49.26 49.28 49.3 2 4 6 8 4 .3.3.3.39. 9 9 9 9 4 4 4 4 4

3002A-7079-PF 096164425978878 OJ 255195159239467706924716608512758750 9 845264^533312232202 3 25 3 2343244-63334444-354532323132321 6 11 11 11 11 11 11 IX 11 11 1i 11 11 1i 11 1x 11 1x 1x 11 11 11 1x 11 1i 11 11 11 11 11 IX 11 11 11 1x 11 11 1x 11 11 1x il 1x 1x 11 11 11 Ί1 1i 11 11 1i 11 1641934411492291729007901144528887842076422308888005 2445395556658466345313132211302201091010019232009312 11111111111111 11 1 11 111 11 1 11 11 1 11 1 1 11 1 -_-1111 111111 11111 11 11 9626613966226966236360210344762575366970364076756403 596663567487686425545463453 34723214513911 3 401021044 2222222222222222222 2 22222222222222222221222222222222 89^9594691609428049511920280872857543117700552594116 25553666566867788^5355443323010221312223133333345554 1i 11 11 1- 1i 11 11 1- li lx 1- IX IX 1- Ί- 11 1- 1- 1- 1i 1- 1- 11 1- 11 1- 11 1- 11 1- 1- 1- 1- 11 1 1- lx 1- 1i 1- ΊΧ 1i 1- 11 1- 11 1- lx 1- 1- 1- 1x 200538145 246852468624687246882468924680 4Φ44)· 5555)· 6666)· 7777)· 8888)· 99995 99994999949999499994999949999 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 11974274820 3 02519884690242218 2 2 11 4· o il 1x 11 IX 03 Aw 1i ΊΧ 11 Λυ oy Qv 1X 1i 1x 1i 11 11 1X 11 11 1A 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 ii 1i 11 1x 04203370910891809220875422420 31932213421212211133033031900 1 1- 1 1 1i lx 1- 1- 1- Ί- 1- 11 11 1Χ 11 1i 1X Ίχ 1- lx 1i 11 1i 1i 11 1- lx 49320658270023737752927250426 31104122201121390022920221009 22222222222222212222122222221 916917198997 7 9009815104707135 15542153233334133222234333622 2 1- Ίχ 1 1 1- 1- lx 1- 1- 1 11 11 1 11 11 11 11 lx lx 1i 1 1- 1- 11 11 11 IX 11 雖然本發明已以數個較佳實施例揭露如上，然其並非 用以限疋本發明’任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之 精神和範圍内，當可作任意之更動與潤飾，因此本發明之 保護範圍當視後附之中請專利範圍所界定者為準。 【圖式簡單說明】 第1圖顯示市售之昱#_

/、技另皂甘元晶體（形態11)1 V 粉塵繞射圖譜（波長為1.5406埃）。 第2圖顯示異菝契| 衩关罢甘兀晶體（形態丨）其χ光 射圖譜（波長為1· 5406埃）。 塵、

3002A-7079-PF 70 200538145 弟3圖顯不異菝契皂甘元晶體（形態i η)其χ光粉塵 繞射圖譜（波長為1.5406埃）。 第4圖顯不異较契息甘元晶體（形態IIIA)其X光粉塵 繞射圖譜（波長為1.5406埃）。 弟5圖顯示里存赵白 一 /、技4 4甘TL晶體（形態V)其X光粉塵繞 射圖瑨（波長為1 · 5 4 0 6埃）。 ▲，第6圖顯示異较契皂甘元晶體(形態v)其熱差掃描法 圖瑨，顯示其為單水合物。 第7圖顯不異菝契息甘元晶體（形態V)其熱重分析法 圖譜，顯示其為單水合物。 第8圖顯不異较契皂甘元晶體（形態νι)其X光粉塵繞 射圖譜(波長》1· 5406埃）(相信該是異菝契皂甘元管道水 合物）。 弟9圖顯示異藉 ，、技六專甘凡晶體（形態VI)其熱差掃描 法圖譜。 第10圖顯不異菝契皂甘元晶體（形態VI)其熱重分析 法圖譜。 第11圖顯示異菝契皂甘元晶體（形態VI)其蒸氣吸附 圖譜。 第12圖顯示異菝契皂甘元異丙醇溶劑化物晶體（形態 vi)其X光粉塵繞射圖譜（波長為丨.54〇6埃）。 第13圖顯不異菝契皂甘元異丙醇溶劑化物晶體（形態 VI)其熱差掃描法圖譜。 第14圖顯示異菝契皂甘元異丙醇溶劑化物晶體（形態

3002A-7079-PF 71 200538145 v i)其熱重分析法圖譜，顯示其為半異丙醇溶劑化物。 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 200538145 十、申請專利範圍： 1· 一種異藉契I廿- . 孜夫县甘7C，其具有··形態丨，π V，VI和川之-種或多種結晶形態。 乙t申明專利範圍第1項所述之異较契皂甘元 晶體形態I。 3·如申請專利範圍第 晶體形態111。 4.如申請專利範圍第 晶體形態IIIA。 5·如申請專利範圍第 晶體形態V。 6.如申請專利範圍第 晶體形態 VI。 7·如申Μ專利範圍第1項所述之異菝契I甘元 晶體形態VII。 8.種異菝契皂甘元管道水合物。 9· 一種異菝契皂甘元單水合物。 10· —種異菝契皂甘元水合物，其異菝契皂甘元 計量比非1 : 1。 11 · 一種異菝契皂甘元異丙醇溶劑化物。 12·—種非晶態異菝契皂甘元。 13 ·如别述申请專利範圍任一項所述之異菝契 元，其實質上不含有異菝契皂甘元的其他形式及/或賀 不含有其他類固醇皂角甘基及/或類固醇皂精。 3002A-7079-PF ΙΙΙΑ， ，其為 ，其為 ，其為 ’其為 ’其為 其為 :水的 皂甘 ‘質上 1項所述之異菝契皂甘元 1項所述之異菝契皂甘元 1項所述之異菝契皂甘元 項所述之異菝契皂甘元

   73 200538145 元 14=述申請專利範圍任一項所述之異藉契息甘 山、：約重量百分比50%以上純度的異较契專甘元。 元 15·,:述申請專利範圍任一項所述之異菝契皂甘 …、有約重量百分比9〇%以上純度 元 元 申，專利範圍任一項所述之異：::甘 八夕约重里百分比95%以上純度的異菝契皂甘元。 Π.如前述申請專利範圍任—項料 其以公斤等級的方式製備純化。 甘 18.如中請㈣範圍第u項所述之異㈣皂甘元里丙 醇溶劑化物，其以—種公 ” 裡A厅寺級的方式製備純化， 取較不純的異菝契皂甘元显货 ^、 ^ ^ ^ /、知洛液，！共沸再蒸餾後取 車父〉辰洛液中之沉殿。 19· 一種藥用或食用耸纽从么|人 β用寺級的無水合無溶劑化的異菝契 皂甘元晶體，其純化方式Λ跑耔 式為取較純的異菝契皂甘元異丙醇 溶劑化物，加入可與異丙醇 #反，奋的無水有機溶劑後取溶液 再結晶。 20·如申請專利範圍第iq 间乐項所述之異菝契皂甘元晶 體’其為晶體形態I或形態iii。 2ί.如申請專利範圍第19或2〇項所述之異孩契皂甘元 晶體，其以公斤等級的方式製備。 _ 22·如中請專利範圍第19〜21項中所述之異藉契息甘 元晶體晶體，其以非批次方式製備。 23·如申請專利範圍第19，項中任一項所述之異较 契矣甘元晶體’其中該無水有機溶劑為丙_。 3002A-7079-PF 74 200538145 24.—種組合物，包括前述申士主直μ — w 之異藉契專甘元，和以下至少1 t專人利範圍任一項所述 的異孩契二 上的其他異藉契專甘元，另-形式 活性物質甘…何其他生物活性物質，和任何無生物 他开的如Λ請專利範圍第24項所述之組合物，其中該其 他开y式的異孩契皁甘元為形態Π。 26.如申請專利範圍第以或25項中 其用於藥物’食品，食品添加劑或飲料。…、、、且°， 阜甘Γ::請專利範圍第1-23項中任-項所述之異藉契 料…、組合物’其用於藥物，食品，食品添加劑或飲 牙斗。 8· -種製備申請專利範圍帛24_26射任一項之組 合物的方法，包括混合中請專利範圍第第卜23項中任一項 所述之異凝契皂甘元，和以下至少其—的混合物 利範圍中第U3項中 ^ —车 、 員之一種或一種以上的其他異 拔六：甘元，其他形式的異_甘元，任何其他生物活 性物貝’和任何無生物活性物質。 ^ 29._一種如申請專利範圍第卜25項中的任一項的異孩 契皂甘兀或其組成物的應用’其用來製造藥物，食品，食 品添加劑或飲料。 30.如申請專利範圍第29項所述之應用，其用於治療 下述狀況：血液中膽固醇指數過高，糖尿病與肥胖糖尿病 的併發症’認知障礙及類似的狀況，$意識的神經系統衰 3002A-7079-PF 75 200538145 退’無思、識的神經浙笑始 ^ 土土與α 工肌文鈿，運動中樞的神經系統衰退，失 κ一的感宫功能喪失，神經肌與神經系統的損宝。 卜二一:：療方法，包括將有效量的如申料利範圍第 物 丨的制㈣甘元或其組絲投與人或非人 、’用來治療人或非人的動物病痛如下：血液令膽 固醇指數過高，糖尿病與肥胖糖尿病的併發症，認知障礙 及類似的狀況，無意識的神 萎縮，運動中樞的神"克二1 識的神經肌 十斗、Α H统农退，失去知覺後的感官功能 喪失，神經肌與神經系統的損害。 3 2 ·如申請專利範圍笫^】 乾㈤弟31項所述之方法，其中該動物 為人類。 、33. -種用來製傷藥用或食用等級的異窺契息 ”何生物的方法，至少包括製傷出中請專利範圍第卜Μ項 中任-項所述之異较契4甘元或其組合物之製帛。 、 34. 如申請專利範圍第33項中所述之方法，其製備之 該異较契息甘元或其組合物為乾燥的固體或液態， 狀物晶體。 水 35. 如申請專利範圍第33或34項中所述之方法，其所 製備之異较契皂甘元或其組合物為無水合無溶劑化的 契皂甘元。 ^ 36·如申請專利範圍第33 —35項中的任一項所述之方 法’包括將合成的藥用或食用等級的異较契4甘元或其衍 生物，配製成藥品，食物，食品添加劑或飲料。 37. —種方法，用來做異菝契專甘元於非晶態形式和曰 3002A-7079-PF 76 200538145 體形態I，II，III，ΙΠΑ，V，VI，VII之間的調整。包括 從有機溶劑，或多溶劑混合液中沉澱出異菝契皂甘元，可 視情況調整其水含量。 38·如申請專利範圍第37項中所述之方法，於異凝契 息甘非晶態形式和晶體形態I，11，111，11 ία，v，VI， V11之間做調整。 如曱味專利範圍第37一38項中所述之方法，於申請 專利範圍第卜23項中任—項的異菝契皂甘元之間做調整。 4〇· —種方法，用來調整異葙契皂甘元的水合等級（無 水合物，雙水合物和中間的等級），包括從有機溶劑，^ 人:dσ液中沉澱出的異莪契皂甘元，視情況調整其水 3里，可侍到該水合等級的的異藉契皂甘元。 契一 利範圍第4〇項中所述之方法，調整異藉 凡、7合恶包含了如申請專利範圍第 和第19-23頊巾权= 1U 12'17 5 貝中任一項的異菝契皂甘元。 42·如申請專利範圍第33 —4丨 、 法，包括且％〜 、 、{一項所述之方 4 ’、：之產物進-步做衍生物的製備。 •申請專利範圍第U項所述之方半 物為異葙契I甘- 、 法’其中該衍生 Κ皂甘兀前驅藥物。 44·-種異藉契4甘&，由申 任一項的方法所製備。 J乾圍弟33-41項中 45. 一種製備異菝契皁 申請專利範圍第卜23 U驅藥物的方法，包括將 w和第44項中的衷朴士 46. —種異菝契 乂、 、/、技4皂甘元酯化。 、 甘凡的前驅攀必7| + 枭物由申請專利範圍第 3002A-7079-PF 77 200538145 的方法所製備。 43項或第45項

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