TW200526272A - Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals - Google Patents

Description

200526272 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於醫藥品之持續性及控制性釋放之 新穎懸浮液傳遞系統，亦揭示製備方法及用途。 【先前技術】 通常藉由用以傳遞藥劑之調配物之物理特性及傳遞調配 物之方式確定藥劑在治療生理性症狀方面之效果。常用的 調配物將超級崩解劑與一或多種藥物以膠囊、錠劑、丸劑 或顆粒劑之形式組合以用於經口傳遞該（等）藥物。例如美 國專利第6,555，133及6,596,31 1號描述使用超級崩解劑形成 用於傳遞醫藥藥劑之錠劑及膠囊。一般以固體劑型以經口 方式投以該等專利及其它文獻之膠囊及錠劑；但是，該等 調配物通常導致在消化道之苛刻環境中提前分解及非吾人 所樂見之副作用，尤其是由於其口服方式及其不可避免的 在整個身體中廣泛循環。 其它調配物向患者提供懸浮液形式之藥物且藉由注射能 夠便利地地區域化投藥。但是，該等調配物通常不提供藥 物之長時間持續性釋放且通常由於調配物個別組份之不混 >谷性或由於在長期儲存中調配物與懸浮介質長時間接觸而 導致不希望的相分離。 吾人需要的是提供區域化、持續性及控制性釋放之藥物 傳遞的改良調配物及藥物傳遞系統。 【發明内容】 本發明提供用於獲得區域化、持續性及控制性釋放之藥 97095.doc 200526272 物傳遞的改良藥物傳遞系統。詳言之，將一或多種藥劑與 一或多種崩解劑組合形成一或多種可與水性介質組合且以 可注射（或其它可投藥）之懸浮液投藥的丸劑。在一些實施 例中’該崩解劑為超級崩解劑，例如彼等描述於美國專利 第6,555，133及6,5 96,3 1 1號中者。在一些實施例中，該等藥 劑為其醫藥學上可接受之鹽或前藥。在一些實施例中，該 等藥劑為其共藥物（c〇drug)或醫藥學上可接受之鹽或前 藥。本發明亦提供製備本發明之藥物傳遞系統的方法。本 毛月亦提供治療需要治療之患者的方法，#包括經由本發 明之藥物傳遞系統向該患者投以一或多種藥劑。本發明亦 提供含有本發明系統之套組以及製造及提供該套組之方

L貝々匕乃式J 化ί:明柃供包括藉由將一或多種藥劑與-或多種崩解《 化。物組合而製備之丸劑的改

w 米物得遞糸統。接菩蔣：J 十刀放於水性介質巾形成. 者。在較佳實施例中，在投華1後將懸斤液投予』 佳實施例中，雖然可使用二？即形成懸浮液。在車 仁仍精由注射投藥該懸浮液。 又枭） 朋解劑化合物有助於乾 囊、顆粒劑等)在水溶液中崩解 崩解劑之分數量使用而 °、朋解刮為可以常痛 施例中，使用至少—種崩解劑化=的崩解劑。在某些實 至少—種崩解劑化合物為超級崩解°劑。。在某些實施例中， 97095.doc 200526272 例不性朋解劑化合物可包含澱粉、微晶纖維素、甲醛酪 蛋白、褐澡酸及多種其它化合物。適合本發明之許多崩解 劑為超級崩解劑。超級崩解劑之實例包含（但不限於）：交 耳外ΛΚ乙烯σ比嘻酮（例如K〇iHd〇n@ 、叛甲基纖維素、直 接可壓縮性澱粉（例如澱粉1500@)、改質澱粉（例如羧甲基 肩又籾、羥基乙酸澱粉鈉）、天然澱粉（例如玉米澱粉、馬鈴 薯版粕）、乂聯聚乙烯吡咯啶酮、改質纖維素（例如交聯羧 甲基纖維素納（例如交聯羧甲纖維素，A(>Di_s〇1⑧)）及前述 任思組合、錯合物及鹽。 如本發明形成及使用之丸劑之實例可包含彼等在此項技 術中為人廣泛所知者。例如美國專利第6,555，133及 6,5 96,3 11號描述了將超級崩解劑與藥物相組合形成藥物調 配物之例示性丸劑及膠囊。兩個專利之教示全部以引用的 方式併入本文中。 如上所提及，超級崩解劑以相對少量即有效。因此，在 某一貝例中’本發明系統具有至少一種質量高達整個丸劑 之約30%的超級崩解劑。在某些實财，質量高達約15% 或甚至高達約5%或5%以下。在某些實例中，與不使用超 級崩解劑時之水崩解速率相比，超級崩解劑使丸劑水崩解 速率增加約15%或15%以上，大於約30%或甚至大於約5〇%。 另外’可以多種尺寸形成丸劑。在某些實施例中，丸劑 直控可高達約0.5 _或高達約5咖或甚至超過1〇咖。丸 劑高度可高達約i mm或甚至高達約1〇職。其可具有可變 重量。例如，丸劑可高達約1叫或高達約10叫或甚至高 97095.doc 200526272 達約250 mg。在某些實祐々丨士 她例中’丸劑直徑介於約1.5 mm與 約2.5 mm之間，高度介於約〗 I 1 ·0 mm與1.5 mm之間，重量為

約 5 mg 〇 在某一實施例中除一或多種崩解劑化合物外，丸#H 包含醫藥學上可接受之載劑，例如（但不限於）硬脂酸鎮。 視載劑之性質而^，該等額外的醫藥學上可接受之載劑的 量高達丸劑總質量之約〇·5%或甚至高達約1〇%或1〇%以 上。 在某些貫施例中’丸劑未經塗佈或為膠囊形式。 在某些實施例中，水性介質可（但不必須）包含生物相容 性緩衝劑或凝膠，例如（但不限於）玻糖㈣（ΗΑ)或生理食 鹽水。在某些實施例中，緩衝劑含有高達約5% ΗΑ。在盆 它實施例中，緩衝劑可含有高達約2%或高達約ι%ηα。 通過便捷之注射’本發明可用於提供持續性或控制性釋 放藥物傳遞。在某些實施例中，如本發明製備之藥劑顯示 可與彼等通過固體劑型傳遞相比之生理釋放曲線。 在某些實施例中，本發明可提供藥劑經延長期之控制性 釋放。在某些實施例中，控制性釋放經至少Μ小時發生； 較佳地，控制性釋放經至少2天發生，或甚至至少丨或2週 或至少1月内。 在某些實施例中，本發明允許通常不易於以懸浮液形式 傳遞之藥劑（例如肽、i白質、類固醇及非類固醇抗發炎 藥）的可注射（並因此更有效）之傳遞，同時避免該等藥劑於 懸浮液水性組分中之降解。在較佳實施例中，在向患者投 97095.doc 200526272 樂之前’藉由將含有至少一種藥劑及至少一種超級崩解劑 之丸劑與水性介質組合且輕輕震盈直至形成懸浮液而立即 形成懸浮液。該丸劑步驟因而減少了懸浮液存在於活體外 的時間’結果，懸浮液所含之至少-種藥劑降解。在某此 實施例中，與該等懸浮液一起傳遞之藥劑比當以除如本發 明外製備之懸浮液形式傳遞更穩定至少1〇%。在某些實施 例中，穩定性增加至少25%或甚至5()%或5()%以上。一、 本發明可減少或消除對其它通t用以增加懸浮液穩定性 之物質的需要。該等包含(但不限於)界面活性劑、抗氧化 劑及防腐劑。本發明亦適合傳遞對於水存在下儲存敏感的 藥劑。該等水敏感性藥劑可包含（例如）在水溶液中經受水 解或料分解之化合物。如一例示性（但非限制性）實施 例，該藥劑為在水溶液中水解釋放形成個別組分之共藥物 (例如曲女奈德（tnamcin〇1〇ne acet〇nid〇(丁A)及雙（經甲基）_ 5氣尿山疋（5FU))。本發明允許錯存該等藥劑而不伴隨水 解’同時需要時仍允許再生及投藥該藥劑。在pH 74及25 °CT該試劑可以相應於半衰期約1週或⑶以上之速率在水 f介解或另外分解。在其它實施例中，該半衰期為 &於1週’而在其它實施例中半衰期為低於約48小時。在 其=實施例中，該藥劑具有低於約24小時或甚至低於約6 士刀解半衰期。在其它實施例中’半衰期為低於約1 J '而在其它實施例中半衰期低於約10分鐘。 ，熟習此項技術者將不難認識到本發明可用於任何在水溶 液中易水解而不考慮水解速率之藥劑。例如（但不限於）， 97095.doc •10- 200526272 適宜藥劑可包含s旨（如阿斯匹林）、硫醇醋（如螺内酉旨 (spironolactone))、醯胺（如氯黴素）、醯亞胺（如*** (phenobarbitone))、内醯胺（如二甲氧苯青黴素 (methicillin))、内酯（如螺内酯）等。 如以下更詳盡地描述，在某些實施例中，該藥劑可包含 一或多種共藥物。在特定實施例中，該藥劑包含至少一種 具有第-及/或第二分子殘基或連接分子殘基之鍵接的共 藥物，其在水溶液中不穩定。在某些實施例中，如本發明 製備及傳遞之共藥物殘基具有比在水溶液中製備及儲料 長至少U)%之分解半衰期；在某些實施例令，半衰期長至 少25%或甚至長50%或50%以上。 ，另-態樣中，本發明允許以丸劑形式長_存一或多 種藥劑及需要時在水性介質中隨即復原該懸浮液。在某些 實施例中，可對在水溶液中不穩定之藥劑加以處理且^ 劑形式儲存，但如本發明在 用於注射或其它投藥。 …成懸洋液後易於 與在水性介質中儲存藥 存亦m & 狀系，，先相比較，以丸劑形式儲 存亦可減少使用防腐劑及/或抗 定性之Μ。μ p 持藥劑長期穩 以些1施财1域形以崩解劑化人 物儲存該藥劑而不使 解d匕。 上細菌生長導致… 广寻實施例令’由丸劑 性介質中儲广士 :、月’之分解半衷期可與使用防腐劑在水 貝中儲存4樂劑之分解類似。 以丸形式儲存攀南丨t 用抗氧化劑之需要::可某些情況下可消除使 而要在某些實施财，至少-種以丸劑形 97095.doc 200526272 式於無抗氧化劑下儲存之藥劑可以類似於在水性介質中以 抗氧化劑儲存之藥劑的氧化速率之速率氧化。 可在組合丸劑與水性介質以用於投藥之前對其滅菌。在 某些貫施例中，於水性介質中組合之前對丸劑滅菌可導致 比在形成懸浮液之後滅菌時更為緩慢或更不劇烈的藥劑分 解。在某些實施例中，於水性介質中組合之前對丸劑滅菌 導致比對含有藥劑及水性介質之懸浮液一起滅菌時低至少 10%或甚至40%之藥劑分解。在將丸劑與水性介質組合之 前對其滅菌可使實施者避免對調配物使用過濾、輻射、化 學或其它潛在破壞性滅菌方法。 使用崩解劑化合物亦可減少使用界面活性劑以促進藥劑 之釋放的需要。在某些實施例中，使用崩解劑替代界面活 性劑。在某些實施例中，丸劑包含至少一種藥劑及至少一 種崩解劑化合物，該等至少一種藥劑具有與含有至少一種 某劑及界面活性劑之基準懸浮物釋放速率相類似的釋放 速率。在某些實施例中，含有崩解劑化合物之丸劑的釋放 速率係在基準懸浮液釋放速率之約1 %内。 如以下更全面地描述，本發明亦提供在其他情況中不充 分溶解於水性介質中且因而通常不適合藉由注射傳遞之藥 片J的區域性傳遞。該等藥劑通常以固體劑型以經口方式投 藥，其導致藥劑全身性傳遞，而經常在到達預期位置之前 伴隨不希望之分解並伴隨非想要之副作用。例如，本發明 月b使具有低溶解度或更低溶解度之藥劑可注射傳遞。在較 佳貫施例中，經局部傳遞之（多種）藥劑保持全身性低濃 97095.doc -12- 200526272 度，較佳為不足以提供療效之濃度。在某些實施例中，藥 劑之=清濃度為低於產生療效所需之血清濃度之約5〇%'。、 在”匕Λ知例中’藥劑之血清濃度為低於 血清濃度之約鳩或甚至低於其之約⑽。 在較佳實施例中，本發明系統大體上無熱原質。 U項技術者將認識到本發明可使用多種藥物。如本 發明在某些實施例中，料藥劑中至少—種為抗腫瘤率、 抗菌藥、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、類固醇、糖皮質激 素:戈其它抗發炎性皮質類固醇如局部抗發炎性類固醇、抗 血官生成劑、生物鹼止痛劑如類鴻片止痛劑、抗病毒劑如 核苷抗病毒劑或非核*抗病毒劑、抗良性***肥大 (BPH)^|抗生素化合物、抗真菌化合物、抗增生性化合 物抗月光眼化合物、免疫調節性化合物、細胞輸送/移 動阻止劑、細胞激素、月太、蛋白質、聚乙二醇化劑、α阻 斷劑、抗雄激素、抗膽鹼能劑、腎上腺素能劑、嘌呤劑、 夕巴胺肖b劑、局部麻醉劑、香草精類、一氧化二氮抑制 劑、抗細胞凋零劑、巨噬細胞活化抑制劑、抗代謝劑、神 經保遠劑、鈣通道阻斷劑、7胺基丁酸（GABA)拮抗劑、 α促效劑、抗精神病劑、酪胺酸激酶抑制劑、核苷化合 物、核苷酸化合物、另外的治療性化合物、及其類似物、 衍生物、醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、共藥物及受保 護形式。 適且之NSAID包含雙氯芬酸（diclofenac)、依託度酸 (etodolac)、非諾洛芬（fen〇i)r〇fen)、氟喹胺苯酯⑺㈤忪俛岀加）、 97095.doc -13- 200526272 氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬（ibuprofen)、σ?| σ朵洛芬 (indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、酮洛酸（ketorolac)、氯 諾昔康（lornoxicam)、苯嗎比林(morazone)、萘普生（naproxen)、 口辰立索唑（perisoxal)、吡洛芬（pirprofen)、普拉洛芬 (pranoprofen)、舒洛芬（suprofen)、琥布宗（suxibuzone)、 托匹星（tropesin)、希莫洛芬（ximoprofen)、紮托洛芬 (zaltoprofen)、齊留通（zileuton)及佐美酸（zomepirac)及其 類似物、衍生物、醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、共藥 物及受保護形式。 適宜之生物驗止痛劑包含去氧嗎啡（desmorphine)、地佐 辛（dezocine)、二氫嗎啡、地美庚醇（dimepbeptanol)、依他 佐辛（eptazocine)、乙基嗎啡、格拉非寧（glafenine)、氫嗎 啡酮（hydronorphone)、艾索拉朵（isoladol)、凱托米酮 (ketobenidone)、對乳非肽（p-lactophetide)、左啡諾 (levorphanol)、美普他紛（meptazinol)、美他佐辛（metazocine)、 甲氫嗎啡酉同（metopon)、嗎啡、納布°非（nalbuphine)、納美 芬（nalmefene)、烯丙嗎啡（nalorphine)、 納洛酉同 (naloxone)、去甲左啡烧（norlevorphanol)、去甲嗎啡 (normorphine)、經嗎啡酮（oxmorphone)、喷他佐辛 (pentazocine)、苯旅利定（phenoperidine)、非尼拉朵 (phenylramidol)、曲馬多（tramadol)及維米醇（viminol)及其 類似物、衍生物、醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、共藥 物及受保護形式。 適宜之糖皮質激素包含21-乙醯氧基娠烯醇酮（21- 97095.doc -14- 200526272

acetoxypregnenolone)、阿氯米松（alclometasone)、阿爾孕 酮（algestone)、安西奈德（amcinonide)、倍氣米松 (beclomethasone)、倍他米松（betamethasone)、布*** (budesonide)、氣潑尼松（chloroprednisone)、氣倍他索 (clobetasol)、氣倍他松（clobetasone)、氣可托龍（clocortolone)、 氯潑尼醇（cloprednol)、皮質酮（corticosterone)、可的松 (cortisone)、可的伐峻（cortivazol)、地夫可特（deflazacort)、地 奈德（desonide)、去經米松（desoximetasone)、二氣拉松 (diflorasone)、二氣可龍（diflucortolone)、二氟潑尼酉旨 (difluprednate)、甘草次酸（enoxolone)、敗紮可松 (fluazacort)、氟氣奈德（flucloronide)、敗甲松（flumethasone)、 氟尼縮松（flunisolide)、氟輕鬆（fluocinolone acetonide)、 酷酸 II 輕鬆（fluocinonide)、氟氯奈德（flucloronide)、氣甲 松（flumethasone)、氟尼縮松（flunisolide)、氟考丁醋

(fluocortin butyl)、氟可龍（fluocortolone)、氟甲龍 (fluorometholone)、醋酸氟培龍（fluperolone acetate)、氣 潑尼龍（fluprednisolone)、氟氫縮松（flurandrenolide)、敗 替卡松丙酸酉旨（fluticasone propionate)、氫可他醋 (hydrocortamate)、氫化可的松（hydrocortisone)、甲潑尼松 (meprednisone)、甲潑尼龍（methylprednisolone)、帕拉米 松（paramethasone)、潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松龍 21-二乙胺基醋酸酯（prednisolone 21-diethylaminoacetate)、IL 潑尼定醋酸酯（Huprednidene acetate)、福莫可他 (formocortal)、氣替潑諾（loteprednol etabonate)、甲經松 97095.doc -15- 200526272 (medrysone)、莫米他松糠酸酯（mometasone furoate)、潑尼 卡酯（prednicarbate)、潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松龍 25-二乙胺基醋酸酉旨（prednisolone 25-diethylaminoacetate)、 潑尼松龍鱗酸鈉（prednisolone sodium phosphate)、潑尼松 (prednisone)、潑尼松龍戊酸酯（prednival)、潑尼立定 (prednylidene)、曲安西龍（triamcinolone)、曲安奈德 (triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)及己曲安奈德（triamcinolone hexacetonide)及其 類似物、衍生物、醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、共藥 物及受保護形式。 其它適宜類固醇包含哈西奈德（halcinonide)、鹵倍他索 丙酸酉旨（halobetasol propionate)、鹵米松（halometasone)、 鹵潑尼松醋酸醋（halopredone acetate)、内泌素（hormaone)、 異氣潑尼松（isoflupredone)、氣替潑諾（loteprednol etabonate)、馬潑尼酮（mazipredone)、利美索龍 (rimexolone)及替可的松（tixocortol)及其類似物、衍生物、 醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、共藥物及受保護形式。 適宜之BPH藥物包含非那雄胺（finasteride)及奥沙特隆 (osaterone)及其類似物、衍生物、醫藥學上可接受之鹽、 酯、前藥、共藥物及受保護形式。 適宜之抗腫瘤化合物包含亞利崔托寧（alitretinoin)(9-順-視黃酸）；博來黴素（bleomycin)，包括博來黴素A ;卡培他 濱（capecitabine)(5·-脫氧-5-氟-胞苷）；卡柔比星 (carubicin)；氯脲黴素（chlorozotocin)，色黴素 97095.doc -16- 200526272 (chromomycin)，包括色黴素A3，克拉曲濱（cladribine);秋 水仙驗（colchicine)，阿糖胞苷（cytarabine);道諾黴素 (daunorubicin)；地美可辛（demecolcine)、迪諾特寧 (denopterin)、多西紫杉醇（docetaxel)，去氧氟尿苷 (doxifluridine)、阿黴素（doxorubicin);屈他雄 _ (dromostanolone)、依達曲沙（edatrexate)、依諾他賓 (enocitabine)、表柔比星（epirubicin)、環硫雄醇 (epitiostanol)、雌氮芬（estramustine);依託泊皆 (etoposide);氟尿普（floxuridine)、氟達拉濱（fludarabine)、 5·氟尿喊°定、福美坦（formestane)、 吉西他濱 (gemcitabine);伊立替康（irinotecan)、香蒜多糖（lentinan)、 氣尼達明（lonidamine)、美侖孕S同（melengestrol)、美法侖 (melphalan);美諾立爾（menogaril)、胺甲蝶呤；二溴衛矛 醇（mitolactol);諾拉黴素（nogalamycin);去甲二氫愈創木 酸（nordihydroguaiaretic acid)，撖禮黴素（olivomycin)如橄 才覽黴素A、紫杉醇（paclitaxel);喷司他丁（pentostatin) ; 口比 柔比星（pirarubicin)、普卡黴素（plicamycin)、泊非羅黴素 (porfiromycin) ' 潑尼氮芥（prednimustine)、σ票呤黴素 (puromycin);雷諾氮芥（ranimustine)、瑞斯托黴素 (ristocetin)如瑞斯托黴素A ;替莫吐胺（temozolamide)、替 尼泊甙（teniposide)、拓優得（tomudex)、拓朴替康（topotecan)、 殺結核菌素（tubercidin)、由必尼美（ubenimax)、伐柔比星 (valrubicin)(N-三氟乙醯阿黴素-14 -戊酸酯）、長春瑞濱 (vinorelbine)、長春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)、 97095.doc -17- 200526272 長春瑞濱（vinorelbine)及佐柔比星（zorubicin)及其類似物、 衍生物、醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、共藥物及受保 護形式。 適宜之抗菌化合物包含卷麯黴素（capreomycin)，其包含 卷麯黴素IA、卷麯黴素IB、卷麯黴素IIA、卷麯黴素IIB ; 碳黴素，包含碳黴素A ;卡蘆莫南（carumonam);頭孢克羅 (cefaclor)，頭孢羥胺苄（cefadroxil)，頭孢羥唑（cefamandole)， 頭孢曲秦（cefatrizine)，頭孢西酮（cefazedone)，頭孢唾林 (cefazolin)，頭孢布宗（cefbuperazone)，頭孢卡品 S旨（cefcapene pivoxil)、頭孢克定（cefclidin)、頭孢地尼（cefdinir)、頭孢 托侖（cefditoren)、頭孢克肟（ceHme)、頭孢他美 (ceftamet)、頭孢甲月亏（cefmenoxime)、頭孢美17坐 (cefmetzole)、頭孢米諾（cefminox)、頭孢地唤（cefodizime)、頭 抱尼西（cefonicid)、頭孢旅酮（cefoperazone)、頭孢氨甲苯 嗤（ceforanide)、頭孢嗟月亏（cefotaxime)、頭抱替坦 (cefotetan)、頭孢替安（cefotiam)、頭孢西丁（cefoxitin)、 頭孢17米唾（cefpimizole)、頭孢匹胺（cefpiramide)、頭孢匹羅 (cefpirome)、頭孢丙烯（cefprozil)、頭孢沙定（cefroxadine)、頭 抱績°定（cefsulodin)、頭孢他淀（ceftazidime)、頭孢特侖 (cefteram)、頭孢替唾（ceftezole)、頭孢布稀（ceftibuten)、 頭孢β塞吱（ceftiofur)、頭孢唾肪（ceftizoxime)、頭孢三嗓 (ceftriaxone)、頭孢吱辛（cefuroxime)、頭孢唾南（cefuzonam)、 頭抱胺苄（cephalexin)、頭孢來星（cephaloglycin)、頭孢。塞 °定（cephaloridine)、頭孢菌素 C(cepholosporin C)、頭孢金 -18-

97095.doc 200526272

素（cephalothin)、頭孢匹林（cephapirin)、頭黴素（cephamycin) 如頭黴素 C、頭孢拉定（cephradine)、金黴素（chlortetracycline); 克拉黴素（chlarithromycin)、氯林黴素（clindamycin)、氣甲 西林（clometocillin)、氣莫環素（clomocycline)、氮唆西林 (cloxacillin)、環己西林（cyclacillin)、達敦沙星（danofloxacin)、 地美環素（demecloyclin)、越黴素 A(destomycin A)、雙氣 西林（dicloxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin)、地紅黴素 (dirithromycin)、強力黴素（doxycyclin)、依匹西林（epicillin)、 紅黴素 A(erythromycin A)、乙胺丁醇（ethambutol)、芬貝西 林(fenbenicillin)、氟氧頭孢(flomoxef)、氟苯尼考（florfenicol)、 氟氣西林（floxacillin)、氟甲嗤（flumequine)、福提黴素 A(fortimicin A)、福提黴素B、填黴素（forfomycin)、吱喃 他酮（furaltadone)、梭鏈孢酸（fusidic acid)、慶大黴素 (gentamycin)、葡煙腙（glyconiazide)、脈甲環素（guamecycline)、 海他西林（hetacillin)、伊達比星（idarubicin)、亞胺培南 (imipenem)、異帕米星（isepamicin)、交沙黴素（josamycin)、 卡那黴素（kanamycin)、白黴素（leumycin)如白黴素八丨、林 可黴素（lincomycin)、洛美沙星（lomefloxacin)、氣碳頭孢 (loracarbef)、賴甲環素（lymecycline)、美羅培南（meropenam)、 美坦西林（metampicillin)、甲烯 土黴素（methacycline)、甲 氧西林（methicillin)、美洛西林（mezlocillin)、小諾黴素 (micronaomicin)、麥迪黴素（midecamycin)如麥迪黴素 Αι、 米卡黴素（mikamycin)、米諾環素（minocycline)、絲裂黴素 (mitomycin)如絲裂黴素C、拉氧頭孢（moxalactam)、莫匹 97095.doc -19· 200526272 羅星（mupirocin)、萘夫西林（nafcillin)、奈替米星 (netilicin)、諾卡氏菌（norcardian)如諾卡氏菌A、竹桃黴素 (oleandomycin)、土黴素（oxytetracycline)、帕尼培南 (panipenem)、帕珠沙星（pazufloxacin)、培那西林 (penamecillin)、青黴素（penicillin)如青黴素G、青黴素N及 青黴素〇、青黴二酸（penillic acid)、戊基青黴素 (pentylpenicillin)、培洛黴素（peplomycin)、非奈西林 (phenethicillin)、匹旅環素（pipacyclin)、旅拉西林 (piperacilin) 、°比利黴素（pirlimycin)、匹胺西林 (pivampicillin)、匹頭孢胺苄（pivcefalexin)、泊非羅黴素 (porfiromycin) ' 丙匹西林（propiallin)、啥那西林 (quinacillin)、核糖黴素（ribostamycin)、利福布丁 (rifabutin)、利福米特（rifamide)、利福平（rifampin)、利福 黴素SV(rifamycin SV)、利福喷汀（rifapentine)、利福昔明 (rifaximin)、利替培南（ritipenem)、羅他黴素（rokitamycin)、 氫 °比四環素（rolitetracycline)、羅沙米星（rosaramicin)、羅 紅黴素（roxithromycin)、山環素（sancycline)、西索米星 (sisomicin)、司帕沙星（sparfloxacin)、奇放線菌素 (spectinomycin)、鏈佐星（streptozocin)、石黃苄青黴素 (sulbenicillin)、舒他西林（sultamicillin)、醜胺西林 (talampicillin)、替考拉寧（teicoplanin)、莫替西林 (temocillin)、四環素（tetracyclin)、硫鏈絲菌素 (Thostrepton)、泰妙素（tiamulin)、替卡西林（ticarcillin)、 替吉莫南（tigemonam)、替米考星（tilmicosin)、妥布黴素 97095.doc •20- 200526272 (tobramycin)、丙大觀黴素（trospectomycin)、曲氟沙星 (trovafloxacin)、泰樂菌素（tylosin)及萬古徽素 : (vancomycin)及其類似物、衍生物、醫藥學上可接受之 ’ 鹽、酯、前藥、共藥物及受保護形式。 在一些實施例中，該藥劑為其共藥物或前藥或醫藥學上 可接受之鹽。在某些該等實施例中，第一殘基選自以下物 質：抗腫瘤藥、抗菌藥、NSAID、類固醇、糖皮質激素咬 其匕抗發k性皮負類固龄如局部抗發炎性類固醇、抗血管 生成劑、生物鹼止痛劑如類鴉片止痛劑、抗病毒劑如核苷 % 抗病毒劑或非核苷抗病毒劑、BPH化合物、抗生素化合 物、抗真菌化合物、抗增生性化合物、抗青光眼化合物、 免疫調節性化合物、細胞輸送/移動阻止劑、細胞激素、 肽、蛋白質、聚乙二醇化劑、α阻斷劑、抗雄激素、抗膽 鹼能劑、腎上腺素能劑、嘌呤劑、多巴胺能劑、局部麻醉 劑、香草精類、一氧化二氮抑制劑、抗細胞凋零劑、巨噬 細胞活化抑制劑、抗代謝劑、神經保護劑、鈣通道阻斷 劑、GABA酸拮抗劑、α促效劑、抗精神病劑、酪胺酸激 酶抑制劑、核苦化合物、核苦酸化合物、另外的治療性化 合物、及其類似物、衍生物、醫藥學上可接受之鹽、酯、 前藥、共藥物及受保護形式。 · —在某些該等實施例中，第二殘基選自下列物質：抗腫瘤. 藥、抗菌藥、NSAID、類固醇、糖皮質激素或其它抗發炎 性皮質類固醇如局部抗發炎性類固醇、抗血管生成劑、生 物鹼止痛劑如類稿片止痛劑、抗病毒劑如核苦抗病毒劑或 97095.doc -21 - 200526272 非核苷抗病毒劑、BPH化合物、抗生素化合物、抗真菌化 合物、抗增生性化合物、抗青光眼化合物、免疫調節性化 合物、細胞輸送/移動阻止劑、細胞激素、肽、蛋白質、 聚乙二醇化劑、α阻斷劑、抗雄激素、抗膽鹼能劑、腎上 腺素能劑、嘌呤劑、多巴胺能劑、局部麻醉劑、香草精 類、一氧化二氮抑制劑、抗細胞凋零劑、巨噬細胞活化抑 制劑、抗代謝劑、神經保護劑、鈣通道阻斷劑、Gaba酸 拮抗劑、α促效劑、抗精神病劑、酪胺酸激酶抑制劑、核 苷化合物、核苷酸化合物、另外的治療性化合物、及其類 似物、衍生物、醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、共藥物 及受保護形式。 、η 在某些共藥物實施例中，第一殘基為NSAID化合物。在 -些實施例中，第二殘基為止痛劑化合物。在某些實施例 中，第一殘基為雙氣芬酸或酮洛酸且第二殘基為嗎啡。 在另一態樣中，本發明涵蓋向患者投以藥劑。藉由能區 域化傳遞藥劑較佳藉由注射，本發明系統有助於該投藥。 由於在水性介質中之低溶解度，某些藥劑通常藉由固體劑 型傳遞。本發明系統提供：τ將該等藥劑注射於或接近於 所希望治療活性之位點，在此其緩慢釋放人周圍組織中達 成持續性釋放，因而產生㈣之高濃度且長久的局部濃 度：由於藉由該方法避免了全身性投藥，因此藥劑之全身 性濃度可保持低濃度’同時經數天至數月之時期在希望之 治療範圍内可維持區域化濃度。 在其它實施例中’本發明涵蓋製造及提供含有本發明系 97095.doc -22- 200526272 广之套、、且在某些實施例中，該套組可包含包括至少一種 士上所述朋解劑化合物組合之藥劑的（多個）丸劑。該套 組亦可包含^ _ Λνν ,/ &瓶’該管瓶適用於將丸劑懸浮在水性介質 t。可在官瓶中或單獨地提供丸劑。當在管瓶中提供丸劑 ^可視障况始、封官瓶。在某些實施例中，套組亦可包含 ^ d可懸#於其中之水性介質。在某些不在管瓶甲提供丸 mJ之實轭例中，可視情況在管瓶十或單獨地提供該介質。 在某些實施例中，纟一注射器中提供介質，該注射器允許 將介質注射入含有丸劑之管瓶中。在其它實施例中，在具 有一可移除瓶蓋的管瓶中提供介質，且單獨提供丸劑。藉 由移除瓶蓋、將丸劑***管瓶中、蓋上瓶蓋.並輕輕震動管 瓶來形成懸浮液。根據需要向患者投以該懸浮液。在前述 及其它實施例中，可震動介質與丸劑形成懸浮液，隨後藉 由注射器汲取並根據需要投予患者。 在某些實施例中，該套組亦可包含將丸劑懸浮於水性介 質中的說明書。在某些實施例中，該套組包含製備具有適 合如患者需要提供藥劑特定劑量之濃度之懸浮液的說明 書。在某些實施例中，該套組亦可包含投以如本發明之懸 浮液的說明書。 例示性（但非限制性）實施例可包含具有90-95%之嗎啡-雙 氯芬酸-順丁烯二酸酯共藥物及5-10%超級崩解劑（例如經 基乙酸澱粉納、交聯魏曱纖維素納）的丸劑。該丸劑亦可 含有0.2-0.4%硬脂酸鎮。該丸劑直徑介於1.5 111111與2.5 111111 之間，高度介於約1 .〇 mm與1 ·5 mm之間’重約5 mg。使用 97095.doc -23- 200526272 水性介备且可視情況包含玻糖醛酸（HA)。當組合丸劑與水 性介質日夺，形成懸浮液且藉由注射向患者投藥。 藉由芩考以下非限制性實例，熟悉此項技術者可進一步 理解本發明。 圖1及2顯示具有不同濃度（10〇/〇及5%)之Ac_Di· Sol(ADS ,圖1)及羥基乙酸澱粉鈉（ssG，圖2)的丸劑之比 幸又性活體外釋放曲線。該曲線表明丸劑調配物中具有較高 ，度ADS或SSG時，嗎啡釋放速率增加，其說明藉由使: 崩解劑化合物來控制釋放速率的能力。 圖3及4顯示比較具有1〇%濃度（圖3)及5%濃度（圖句之 ADS及SSG之效果的嗎啡釋放曲線。對於兩種濃度，具有 ADS之丸劑在量測期間釋放更多嗎啡，其進一步說明使用 本發明控制藥劑傳遞之能力。 圖5顯示兩批丸劑之比較性嗎啡釋放曲線：ΐη/Εχ(ι/ι)， 含有5%製粒前添加的ADS及5%與乾燥顆粒劑混合之 ADS，且In，含有10%製粒前添加之ADs。％"係指，，顆粒 内地π，意謂在製粒前併入崩解劑，，，Εχ”係指，，顆粒外地，，， 意謂在製粒後添加崩解劑。 圖6、圖7及圖8顯示在不同分散介f〇%含水性玻糖盤酸 (HA)或0·1 Μ磷酸鹽緩衝生理食鹽水（pB) , pH 7•句中三批 丸劑（5% ADS(圖6)、5%製粒前添加之ADS及5%與乾燥顆 粒劑混合之ADS(圖7)、及丨0%製粒前添加之ads(圖8))的 比較性嗎啡釋放曲、線。三批丸劑在釋放曲線上均無顯著差 異，其暗示分散介質中的HA不影響釋放速率。 97095.doc -24- 200526272 定義 生物學上或醫藥 本文所用之術語”活性”意謂藥理學上 學上之活性。 術活投藥”意謂 …u，伹 遞。在較佳實施例中’如本發明藉由注射投以至少_種藥 劑。同樣可藉由導管投以藥劑。 ” 本文所用之術語"藥劑"及"藥物"彼此同義且與"至少—種 藥劑"、"至）一種藥物"、"化合物"及"至少一種化合物，同 義，並意謂（a)其生理學活性實體或前藥或醫藥學上可接受 之鹽，或（b)其共藥物或前藥或醫藥學上可接受之鹽。在其 它實施例中，術語”藥劑"及，，藥物"係指複數種藥物、蛋: 質、肽等。在某些實施例中，藥劑可為顆粒形式、粉末形 式、奈米粒子形式或微球體形式。 本文所用之術語’’共藥物”意謂包括與第二分子殘基締人 之第一分子殘基的化合物，其中以其獨立形式（例如不缔 合時）之各殘基係活性藥劑或活性藥劑之前藥。在較佳實 施例中’第一及第二分子殘基中之一或兩者為小分子。該 等殘基間的締合可為離子或共價締合，在共價締合情況 下，通過一連接劑（linker)直接或間接締合。第一分子可與 第二分子相同或不同。共藥物例示式以式I、la、II、na、 III、Ilia及 IV提出：

Al*(-L-A2*)n (I) A!*(-A2*)n (la) Ai*-L-A2* (Π) 97095.doc -25- 200526272 (Ila) (III) (Ilia) (IV)

Ai*-A2* A2*-L-A!*.L-A2* A2*-A!*-A2* Ai*:: A2* 其中各A,、A/及L如下定義： A1 *為第一活性化合物a丨之殘基； A2為第一活性化合物μ之殘基，其可與&相同或不 同； L為選自直接鍵接與二價有機連接基之連接基； η為具有數值自1至4之整數，較佳為1 ; 及：：為離子鍵。 本文所用之術語共藥物在美國專利第6,〇51，576號中得到 更全面的描述，該專利的揭示内容全文以引用的方式併入 本文中。 本文所用之術語"共價連接”意謂兩物質間的直接共價鍵 妾或’、中兩物胃非直接鍵合而是均共價鍵接至巾間體連接 劑的間接締合。 ，療方法，藥劑之，，有效"量與”有效治療量”或”有效 劑量’:同義’且係指當以理想劑量方案之部分(向哺乳動 勿車又L為人類）投藥時，根據用於待治療病症或症狀或 j目的之臨床上可接受的標準來減輕症狀、改善病症或 減k疾病病症發作之製劑中藥劑之量。 股而言 低’谷解度思謂藥劑僅極微溶於水性介質 如具有咖圍為約5至約8之水溶液，且尤其是生理性溶液 97095.doc 200526272 如血液、血漿等）。一些如低溶解度藥劑之藥劑在介質中 將具有低於約1 mg/ml、低於約100 gg/ml，較佳低於約20 gg/ml，更佳低於約15 /xg/m卜甚至更佳低於約1〇叫/⑺丨之 溶解度。除非另有說明，否則如藉由1995年美國藥典 (USP)中陳述之程序所量測，於溫度25 °C下量測在水中的 溶解度。如本發明，涵蓋可溶（大於約1〇〇 mg/ml)、中度可 溶（約100 mg/ml至約10 mg/ml)、微溶（約10 mg/ml至約i mg/ml)、極微溶（約1 mg/ml至約〇1 mg/ml)及基本不可溶或 不可溶（低於約0.1 mg/ml，較佳低於約0 01 mg/ml)的化合 物0 藉由本發明系統治療之"患者"係指人類或非人類動物。 本文所用之”丸劑"意謂膠囊、錠劑、顆粒劑、微粒或任 何其它固體形式。 本文所用之短語"醫藥學上可接受之載劑"意謂適合於在 體内運載或運送目標藥劑的醫藥學上可接受之物質、組合 物或媒劑，例如液體或固體濾器、稀釋劑、佐劑、賦形 劑、溶劑或封包物質。在某些實施例中，運送可發生於器 官、組織或細胞之間或組織與細胞之間或器官與任何前述 者之間。各載劑必須在與調配物其它成分相容且對患者無 害之意義上"可接受”。可充當醫藥學上可接受載劑之物質 =一些實例包含（但不限於）：⑴糖，例如乳糖、葡萄糖及 庶糖；（2)殿粉，如玉米殿粉及馬鈴薯殺粉；⑺纖維素及 其衍生物，如Μ甲基纖維素納、乙基纖維素及醋酸纖維 素；（4)粉末狀黃蓍膠；（5)麥芽；⑹明膠；⑺滑石；⑻賦 97095.doc •27- 200526272 形劑，如可可油及栓劑蠟；（9)油，如花生油、棉花子油、 紅花油、芝麻油、撖欖油、玉米油及豆油；（1〇)二醇類， 如丙一 s予，（丨丨）多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及 水乙一醇，（12)酯，如油酸乙酯及月桂酸乙酯；（13)瓊 月曰，（14)緩衝劑，如氫氧化鎂及氫氧化鋁；（I〗）褐藻酸； (16)無熱原質之水；（17)等滲鹽水；（18)林格氏溶 液，（19)乙醇；（20)磷酸鹽緩衝溶液及（21)其它應用於醫藥 调配物中之無毒性相容物f，如硬脂酸鎮。較佳載劑為非 …、原I*生忍即大體上不升高接受調配物之患者的體溫。 ”生理狀況”描述有機體内部（意即活體内）之狀況。生理 狀況包含體腔及器、官之酸性及驗性環境、酵素***、新陳 代謝及其它生物過程，且較佳係指脊椎動物如哺乳動物之 生理狀況。 本文所用之術語”前藥"意謂與第二殘基締合之第一殘 基’其中該等殘基中之-者為活性，一者為非活性。在較 佳實施例中，第-及第二殘基令之一或兩者為小分子。在 一些實施例中’前藥以其前藥形式可為生物非活性。 殘基之間的締合為共價且可通過連接劑直接或間接締 活性化合物之前藥包含醋以及酸酐、醯胺及胺基"曼醋， 其在生物流體中水解產生母體化合物。 曰 熟悉此項技術者將認識到前藥係通常為非醫藥活 二在活體内藉由酵素或水解***使得前藥轉變 為活性生物部分從而被激活時’向個體投 - 預期藥效。通常藉由生物活性部分 梁將侍到 刀之化學改質來形成前 97095.doc -28· 200526272 藥。例如在1985年由H. Bundgaard編輯，Elsevier之 『Design of Prodrugs』中描述了選擇及製備適宜前藥衍生 物之習知程序。 本文所用之短語”保護基”或”保護性基團”意謂保護潛在 反應性官能基免於不良化學轉化的臨時性取代基。該等保 護基之實例分別包含魏酸之酯、醇之甲石夕烧基醚、及駿及 酮之縮醛與縮酮。已對保護基化學之領域加以評述 (Greene » T.W. » Wuts j P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第二版；Wiley :紐約，1991)。 術語”殘基’’係指藉由直接鍵接將化合物直接連接至其它 化合物或連接至二價連接部分之後殘留的化合物之部分。 例如在殘基A!包括通過胺基形成與第二殘基Αι鍵接進而形 成包含酿胺鍵接之化合物八广八！的羧酸基團時，該第一殘 基A1為除形成驢胺基團部分之-0H外包含所有母體之母體 化合物的殘基，而其它包含除來自醯胺基團之H—外的所有 母體。具有此項技術者將認識到此分別類似於多肽及蛋白 質中之胺基酸的”殘基”或類似於RNA及DNA中之核糖核苷 酸及脫氧核糖核苷酸的”殘基”。 術語π大體上無熱原質”意謂具有濃度低於約〇 3 £11/1111較 佳低於約0.03 EU/ml或甚至0·01 eu/如之熱原質（例如内毒 素）的醫藥組合物。該術讀亦係指具有濃度低於約〇 ·3 EU/ mg，或甚至低於約0·03 Eu/ mg或可能甚至低於約〇〇1 EU/ mg之熱原質污染物（例如内毒素）的化合物。 短語’’患者内部”或，，該患者内部”較佳係指位於患者皮膚 97095.doc -29- 200526272 以下之患者部分。但是在其它實施例中，當一些實施例允 許局部地施用本發明時（例如治療燒傷或裂傷），該短語可 係指患者皮膚或皮膚外表面。 顯而易見，本發明涵蓋對起始物f及方法之各種修改且 可在不偏離本發明範圍之情況下採用。 另外’前述實例僅剌於說明性目的而並不意欲限制。 熟悉此項技術者將認識到，涵蓋了處在前述總體揭示内容 内的本發明額外實施例，且不存在前述非限制性實例所意 指的任何方式的棄權聲明。 在前述揭示内容中所引用之所有專利、公開案及文獻以 引用的方式併入本文中。 【圖式簡單說明】 圖1顯示具有10%及5%濃度崩解劑化合物Ac-D卜s〇l (ADS)之丸劑的比較性活體外釋放曲線。 圖2顯示具有10%及5%濃度崩解劑化合物羥基乙酸澱粉 鈉（SSG)之丸劑的比較性活體外釋放曲線。 圖3顯示具有10% ADS及10% SSG之丸劑的比較性嗎啡 釋放曲線。 圖4顯示具有5% ADS&5% SSG之丸劑的比較性嗎啡釋 放曲線。 圖5顯示具有In/Ex丸劑（含有5%製粒前添加之ADS& 5% 與乾燥顆粒劑混合之ADS的丸劑）&In丸劑（含有1〇%製粒 前添加之ADS的丸劑）的比較性嗎啡釋放曲線。 圖6顯示含有5% ADS之丸劑在1%玻糖醛酸及〇1 M磷酸 97095.doc -30- 200526272 鹽緩衝生理食鹽水（PH 7.4)中的比較性嗎啡釋放曲線。 圖7顯示In/Ex丸劑（含有5%製粒前添加之ADS及5%與乾 燥顆粒劑混合之ADS)在1 %玻糖醛酸及〇. 1 M磷酸鹽緩衝生 理食鹽水（pH 7.4)中的比較性嗎啡釋放曲線。 圖8顯示含有10%製粒前添加之Ads的丸劑在1%玻糖酸 酸及〇·1 Μ磷酸鹽缓衝生理食鹽水（PH 7.4)中的比較性嗎啡 釋放曲線。 97095.doc -31 -

Claims (1)

1. 200526272 十、申請專利範圍： 1 · 一種藥物傳遞系統，其藉由以下步驟形成· (a)提供包括至少一藥劑及至少一耑 4汉王乂朋解劑化合物之丸 劑，及 ⑻將該丸劑與適合將該至少一藥劑及至少一崩解劑化 合物投予患者之水性介質相組合。 2. -種包括丸劑及水性介質之藥物傳遞系統，該丸劑具有 與至少-崩解劑化合物混合的至少—藥劑，其中該丸劑 分散於水性介吳中形成適合投予患者的懸浮液。 3. 如請求項1或2之藥物傳遞系、統，其中該系統大體上無熱 原質。 …^ ^ 4. 如請求項1或2之藥物傳遞系統，其中該至少一藥劑在水 性介質中具有低溶解度或更低溶解度。 5. 如請求項1或2之藥物傳遞系統，其具有足以以治療有效 劑量經至少24小時傳遞該至少一藥劑的釋放曲線。 6·如請求項1或2之藥物傳遞系統，其具有足以以有效治療 劑量經至少1週傳遞該至少一藥劑的釋放曲線。 7·如請求項1或2之藥物傳遞系統，其中該崩解劑化合物之 重量低於該丸劑重量之約1 〇〇/0。 8·如請求項1或2之藥物傳遞系統，其中該丸劑係在向患者 投以至少一份該懸浮液之約丨5分鐘内分散於該水性介質 中。 9 ·如睛求項1或2之藥物傳遞系統，其中該崩解劑化合物為 超級崩解劑。 97095.doc 200526272 10·如明求項1或2之藥物傳遞系統，其中該丸劑直徑低於3 mm 且高度低於2 mm。 •如明求項1或2之藥物傳遞系統，其中該丸劑重量低於約 7 mg。 汝明求項1或2之藥物傳遞系統，其中該丸劑之至少 為該至少一藥劑。 13. 如請求項9之藥物傳遞系統，其中該至少一超級崩解劑 為經基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲纖維素鈉。 14. 如請求項9之藥物傳遞系統’其中該至少一超級崩解劑 為 Ac-Di-Sol。 15. 如請求項丨或2之藥物傳遞系統，其中該丸劑進一步包含 至少一種醫藥學上可接受之載劑。 16·如請求項15之藥物傳遞系統，其中該醫藥學上可接受之 載劑為硬脂酸鎮。 17.如請求項丨或2之藥物傳遞系統，其中該水性介質包含玻 糖醛酸。 1 8·如請求項丨或2之藥物傳遞系統，其中該水性介質包含鹽 水溶液。 19. 如請求項1或2之藥物傳遞系統，其中該藥劑在pH 7.4及 25 C時於水溶液中具有低於約1個月之分解半衰期。 20. 如請求項！或2之藥物傳遞系統，其中該藥劑在pH 7·4及 25 C時於水溶液中具有低於約1週之分解半衰期。 21. 如請求項丨或2之藥物傳遞系統，其中該藥劑在pH 7.4及 25 C時於水溶液中具有低於約24小時之分解半衰期。 97095.doc 200526272 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 如請求項⑷之藥物傳遞系統，其中該丸劑及水性介質 在形成該懸浮液之前經滅菌。 一種用於儲存至少一華杳，丨之备# ^ ^ ^ 条剎之糸統，其包括含有與至少一 崩解劑化合物組合而不含防廡澈丨 ^ 个s I万屙劑之至少一藥劑的丸劑， 其中因丸劑上的細菌生長所導鉍 ^ 贫尸^ ν致之邊藥劑之分解半衰期 比使用防腐劑在水性介質中锉;^^ 、 >丨7丨貝Y 1¾存日τ该藥劑之分解多約1% 以下。 -種用於儲存至少一藥劑之系統，其包括含有與至少一 崩解劑化合物組合而不含界面活性劑之該至少一藥劑的 丸劑。 一種用於儲存至少一藥劑之系統’其包括含有與至少一 崩解劑化合*組合而不含抗氧化劑之該至少-藥劑的丸 劑。 如請求項1或2之藥物傳遞系統，其中該至少一藥劑為其 之共藥物或前藥或醫藥學上可接受之鹽。 如請求項26之藥物傳遞系統，其中該共藥物包含共價連 接至類***止痛劑的非類固醇抗發炎藥。 如明求項15之藥物傳遞系統，其中該非類固醇抗發炎藥 為雙氯芬酸（diclofenac)或酮洛酸（ket〇r〇lac),且該類鸦 片止痛劑為嗎啡。 如請求項1或2之藥物傳遞系統，其中該系統可藉由注射 投予患者。 一種用於向患者投以至少一藥劑之方法，其包括向患者 注射如請求項1或2之藥物傳遞系統，其中該至少一藥劑 97095.doc 200526272 係以⑺療有效劑量傳遞至該患者的局部區域，同時於該 心者體内維持非有效治療全身性濃度之該至少一藥劑。 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. -種包括至少一丸劑及一管瓶的套組，該丸劑含有與至 夕種崩解劑化合物組合的至少一種藥劑。 如明求項32之套組，其進一步包括水性介質。 如請求項33之套組，其進一步包括一注射器。 如睛求項31-33之套組，其進—步包括使用該套組内含物 之說明書。 如請求項9之藥物傳遞系統，其中該超級崩解劑係選自 羧甲基纖維素、羥基乙酸澱粉鈉及交聯聚乙烯吡咯酮。 士吻求項1之藥物傳遞系統，其中該丸劑與水性介質在 組合時形成懸浮液。 種用於向患者投以至少一藥劑之方法，其包括： (a) 提供一丸劑，該丸劑包括與至少一超級崩解劑混合 的至少一藥劑，其中該丸劑分散於水性介質中形成適合 才又予患者的懸浮液，及 (b) 以足以提供有效治療劑量之該至少一藥劑至該患者 的局部區域，同時於該患者體内維持非有效治療全身性 》辰度之該至少一藥劑的量傳遞該懸浮液。 如請求項37之方法，其中藉由輕輕震動一管瓶中之該丸 劑及水性介質，而將該至少一藥劑及至少一崩解劑化合 物與該水性介質混合。 97095.doc