TW200410970A - Heteroaryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents - Google Patents

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TW200410970A
TW200410970A TW092124467A TW92124467A TW200410970A TW 200410970 A TW200410970 A TW 200410970A TW 092124467 A TW092124467 A TW 092124467A TW 92124467 A TW92124467 A TW 92124467A TW 200410970 A TW200410970 A TW 200410970A
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Mark E Schnute
Michele M Cudahy
Marijean Eggen
David J Anderson
Thomas M Judge
J Kim Euibong
A Collier Sarah
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Upjohn Co
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Description

200410970 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係揭示五-(5)員雜芳基乙醇胺衍生物，尤其是提供 以下所述式（I)之化合物。此等化合物係用作抗病毒劑，尤 其是用作抗皰疹族病毒之藥劑。 【先前技術】 皰疹病毒包括一大族群之雙股DNA病毒。其亦為人類大 部分普通病毒疾病之來源。跑療病毒、單純皰奢病毒1型及 2型（HSV-1及HSV-2)、帶狀皰疹病毒（VZV)、人類細胞巨大 型病毒（HCMV)、EB病毒（Epstein-Barr virus)(EBV)、及人類 皰疹病毒6、7及8(HHV-6、HHV-7、及HHV-8)已經顯示會 感染人類。 HSV-1及HSV-2分另ij會造成嘴唇及生殖器之皰疹性受 損。其亦偶爾會造成眼睛及腦炎之感染。HCMV造成嬰兒之 分娩缺陷以及各種免疫不全病患之疾病，如視網膜炎、肺 炎、及胃腸疾病。VZV為水痘及帶狀皰疹之成因劑。EBV 造成感染性單核白血球增多症。其亦造成免疫不全病患中 之淋巴瘤，且已經與伯奇（Burkitt’s)淋巴瘤、鼻咽癌、及或 奇今氏症有關。HHV-6為玫瑰疹之成因劑，且可能伴隨多 發性硬化及慢性疲乏併發症。HHV-7伴隨之疾病並不清 楚，但其可能包含於玫瑰疹之某些情況中。HHV-8與卡普 西（Karposi’s)内瘤、以淋巴瘤為主之身體空隙及多發性骨髓 炎有關。 受皰疹病毒感染或皰疹病毒之再復活會伴隨宿主之許多 200410970 新血管疾病或症狀，如動脈硬化及因冠狀血管壁造成之再 狹窄。相仏許多罹患再狹窄之病患，以下冠狀動脈硬塊切 除病毒感染，尤其是CMV感染對於疾病之增生扮演重要角 色動脈硬化相仏係因宿主罹患整體感染疾病造成，尤其 疋皰療病毒’如HS V、CMV及EB V。 動物族群（家畜及伴信）受皰療病毒菌株之感染係區域性 的包含牛（牛皰療病毒U，BHV)、羊⑽羊跑療病毒U2)、 狗（犬皰疹病毒1)、馬（馬皰疹病毒丨_8，EHv)、貓（貓科皰疹 漓母1 FHV)、豬（擬狂犬病毒，pRV)、及許多類型之家禽。⑩ 若為牛皰療病毒’則動物可能罹患眼晴、呼吸或消化性疾 病梃狂犬病為感染許多物種（如牛、馬、狗、貓、羊及山 平），導致快速死亡之極度接觸性傳染病#病原體。該病毒 ，於成豬無菩’然而’其仍為接觸性感染且在三週内造成 而度死亡率。馬受到馬皰療病毒之感染會造成神經性併發 =、呼吸運疾病及新生動物之疾病。雜之皰療病毒感染會 k成縫科病毒氣管炎（FVR)，其特徵為鼻炎、氣管炎、 及結膜炎。 、 ❿ 由於五-(5)員雜芳基取代基在以下戶斤述式I上之獨特位 置’因此本發明化合物證明對上述參考之跑療病毒感染具 =出乎思料《外的活性’尤其是人類細胞巨大型病毒之感 【資料揭示】 皰疹病毒感染之化合物 美國專利第6,239，142號揭示治療 及其應用。 87731 200410970 WO 02/065 13揭示篩選4-羥基喹啉、4-氧代-二氫喹啉及4- 氧代-二氫嘧吩吡啶衍生物作為核甘酸皰疹病毒DNA多酶 抑制劑之方法。
Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3233-3236敘述將N-苄基胺轉 化成苄基氯之條件。 WO 95/28405揭示雙環嘧吩衍生物及其用作與荷爾蒙拮 抗劑有關之***。 EP 443568揭示嘧吩衍生物，其製造及應用。 WO 02/04445揭示各種三環蕊結構，其具有對抗皰疹病毒 之抗病毒活性。 wo 02/04444、WO 02/04443、及 WO 02/04422揭示各種雙環 蕊結構，其具有對抗皰齋病毒之抗病毒活性。 美國專利第6,248,739揭示蕊結構為喹啉，且用作對抗皰 療病毒之抗病毒劑之化合物。 WO 00/53178，WO 00/53179，WO 00/53180，WO 00/53181 ，WO 00/53185及WO 00/53602揭示作為釋出荷爾蒙之促性 腺激素之拮抗劑之6-氮雜啕哚化合物。 美國專利第6,346,534及WO 00/69859揭示作為釋出促性 腺激素荷爾蒙受體拮抗劑之咪峻并-及p比哇并[1，2-a] p密淀 -4-酮0 WO 94/12461揭示用作可能治療AIDS、氣喘、關節炎及 其他發炎疾病之雙環蕊結構。 【發明内容】 本發明提供一種式I之化合物，其對映體、非立體異構物 200410970 或互變體異構物，或其醫藥接受性鹽
其中 1 R1為 ⑷C1， (b) Br， (c) F ，或 (d) CN ； R2為 (a) 視情況以一或多個戎Cu占备廿 '夕Lm或d.4砭乳基取代之Cm烷 基’或 (b) (CH2)mOCH2CH2OH ； R為C 1 _ 2燒基； R4為經由4員子鍵結之具有卜2或3個選自〇、_^n_w 組成之群組之雜原子之五⑺員雜芳基，其中r4係視情況融 合於苯環或吡啶環上，且視情況以一或多個Μ取代； 其中w為不存在、11或Cm烷基； R5為 (a) Η ，或 (b)視情況以OH取代之Cu烷基； R6為 (a)齒基， 87731 200410970 (b) OCF3， (c) 氰基， (d) 硝基， (e) CONR7R8， (f) NR7R8， (g) C1-7虎基’其係視情況部分不飽和，且視情況以一或 多個R9取代， (h) 0(CH2CH20)nR10， (i) OR10 , (j) C02R10 ;或 (k) 視情況以自基、Cl-7烷基或Cl7烷氧基取代之苯基； R7及R8獨立為 (a) Η， (b) 視情況以_基、Cl_7烷基或Cw烷氧基取代之苯基， (c) 視情況以一或多個〇r1g、苯基或_基取代基取代之 C 1 - 7燒基， (d) 03-8環燒基， (e) (OO)R11，或 (f) R及R與其所附接之氮一起形成het，其中het為具有 ~ (1)、二（2)或三（3)個選自由氧、硫或氮組成之雜原子之五 _(5)或六-(6)員雜環，其中het係視情況以Cw烷基取代； R9為 (a) 氧代， (b) 視情況以齒基、Cl_7烷基或Cw烷氧基取代之苯基， 87731 200410970 (c) OR10， (d) 0(CH2CH2)OR10， (e) SR10， (f) NR7R8， (g) iS 基， (h) C02R10， (i) CONR10R10，或 (j) 視情況以OR10取代之（：3-8環燒基， R10為 (a) Η， (b) C1 - 7 fe 基， (C) C3_8環烷基，或 (d)視情況以（¾基、cN7烷基或Cw烷氧基取代之苯基 R"為 (a) CN7烷基， (b) C3.8環烷基，或 (c) 視情況以卣基、Cl-7烷基或Cw烷氧基取代之苯基， η為 1、2、3、4或 5 ;且 m為1或2。 本發明另一目的亦提供如下： 包括醫藥可接受性載劑及有效量之式I化合物之醫藥組 合物， 治療或預防哺乳動物皰疹病毒感染之方法，包括對哺乳 動物依其需求投與式I之化合物，或其醫藥可接受性鹽， 87731 -11 - 200410970 種抑制病毒DNA聚合物酶之方法，包括在活體内或活 骨豆外使聚合物酶與有效抑制量之式！化合物或其醫藥可接 受性鹽接觸， 治療或預防哺乳動物皰疹病毒感染之醫藥用之式丨化合 物或其醫藥可接受性鹽。 本發明亦提供新穎中間物及本文中所揭示用於製備式I 化合物之方法。 【實施方式】 針對本發明（目的’各種含烴基團之碳原子含量係以字Φ 首表7JT基團中最小及最大碳原子數，亦即字首表示整數 "1”至整數Ί”碳原子數之基團。因此，例如（Ci7)燒基係指一 至七個礙原子之燒基’包含甲基、乙基、丙基、丁基、戊 基、己基及庚基，其直鏈或支鏈形式。 "齒基"或"南素"一詞係指元素氟（F)、氯（C1)、溴（Br)及碘 ⑴。 ’、 "c3.8環燒基”―詞係具有3至8個碳原子之非芳系碳環。 ’’燒氧基”―詞係指R0·’其中R為之㈣之燒基或環垸 基。 ’’雜芳基’’ 一詞係指芳系雜環基。 熟習本技藝者應了解具有對掌中心之本發明化合物可以 光學活性及消旋形式存在且分離。部分化合物可呈現多 態。需:解本發明包含本發明化合物之任何消旋、光學活 Ί i變IS或立體異構物形式或其混合物’均具有 本文中所述有用之性質，且製備光學活性形式為技❹習 87731 -12- ‘uu^fujy7〇 知（，如’藉由再結晶技術溶解消旋形式、藉由光活化起始 質。成、藉由對掌性合成或藉由使用對掌性靜態相之層 析刀離）’及如何使用本文中所述標準試驗或使用技藝中習 知之其他類似試驗測定抗病毒活性。 本發明足化合物通常係依據IUPAC或CAS命名系統命名。 ’’醫藥可接受性鹽”係指帶有母體化合物之生化效力及性 質，且不具有生化或其他不必要性之鹽。 哺乳動物’’係指人類及動物。動物尤其指例如食用動物 或寵物。 籲 視情況’’或’’可能為，’意指隨後所述之狀況或環境可能（但 並非一定）發生，且該敘述包含狀況或環境發生之情況及並 未發生之情況。 醫藥可接受性載劑”意指通常為安全、無毒且沒有生化 或其他不必要作用之用於製備醫藥組合物之載劑，且該載 劑包含獸醫用途以及人類醫藥用途上均可接受之載劑。說 明書及申請專利範圍中所用之”醫藥可接受性載劑”包含一 g 種或超過一種之載劑二者。 尤其，本發明之式I具有式IA中所示之立體中心：
IA. 尤其，包括超過51%式IA化合物之組合物。 尤其，包括超過75%式IA化合物之組合物。 87731 -13- 200410970 尤其，包括超過90%式ΙΑ化合物之組合物。 尤其，包括超過98%式ΙΑ化合物之組合物。 尤其，R1為氣， 尤其，以2為Cw烷基， 尤其，R2為甲基、乙基或正丙基， 尤其，R2為甲基， 尤其，R2為以一或二個羥基取代之C1-3烷基， 尤其，R2為2-羥基乙基、3-羥基丙基或2,3_二經基丙基， 尤其，R2為以Cw烷氧基取代之Cl-4烷基， 尤其，R2為以甲氧基取代之C!_4烷基， 尤其，R2為2_甲氧基乙基， 尤其，R2 為 CH2CH2OCH2CH2OH， 尤其，R3為甲基， 尤其，R3為乙基， 尤其’ R為經由碳原子鍵結之具有一（1)或二（2)個選自由 〇、S及N-W組成之群組之雜原子之五_(5)員雜芳基· 尤其，W係不存在； 尤其，W為Η ; 尤其，W為甲基、乙基、丙基、丁基、2•甲基丙基； 尤其，R4為2-呋喃基、3-呋喃基、嘧吩_2、基 '噻吩基、 1Η_吡唑_2_基、1Η_，比唑_3_基、1Η-咪唑基、ιη_味唑_2_ 基、1，3〜塞吨_2_基、1Η4唑-5_基、1-甲基^沁吡唑冬基、 1-乙基-1Η-吡唑-2-基、1-丙基-1Η-吡唑-2-基、卜甲基]η 咪唑-4-基、卜甲基-1Η-咪唑_2_基、丨_乙基、ιη_咪唑_4_基、 87731 -14- 200410970 1-乙基-1H_咪唑_2_基。 尤其，R4為經由碳原子鍵結之具有一（丨）或二（2)個選自由 0、S及N-W組成之群組之雜原子之五_(5)員雜芳基，其中 R4係以R6取代。 尤其，R4為5-甲基-2-呋喃基、2,5-二甲基-3-呋喃基、4,5-二甲基-2-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、5-羥基甲基-2-呋喃 基、5-((二f基胺基）甲基）-2-呋喃基、5-乙基-2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基' 4,5-二溴-2-呋喃基、5-氯呋喃基、5_三氟 甲基-2-呋喃基、5-苯基-2-呋喃基、4-苯基_2_呋喃基、5-(2_ · 氣苯基）-2-呋喃基、5-(3-氯苯基）-2-呋喃基、5-(4-氯苯基）-2-吱喃基、5-(2,4-二氯苯基）-2-吱喃基、5_(2,5_二氯苯基）_2_ 呋喃基、5-(2,4,6-三氯苯基）-2-呋喃基、5-氰基嘧吩-2-基、 塞吩-2_基、或5-氯p塞吩-2-基。 尤其，R4為經由碳原子鍵結之具有一（丨）或二（2)個選自由 〇、S及N-W組成之群組之雜原子之五_(5)員雜芳基，其中 R4係與苯或峨咬環稠合。 尤其R為苯并呋喃_2_基、苯并呋喃基、苯并嘧吩_2_ 基、苯并噻吩-3-基、ΙΗ-啕哚_3_基、1H_啕哚-2-基、1，3-苯 并嘧唑-2-基、呋喃并[2,3_b]吡啶_2•基、呋喃并[2,3_c]吡啶 -2-基、呋喃并[3,2_c]吡啶基、呋喃并[3,2_^吡啶基、 咬喃并[2,3_b]P比啶_3-基、呋喃并[2,3-c]峨啶-3-基、呋喃并 [3,2-c]吡啶-3_基、呋喃并[3,2_b]吡啶基、卜甲基_1札吲 哚_2_基、丨_乙基_1H-吲哚-2-基。 尤其，R4為經由碳原子键結之具有一（1)或二（2)個選自由 87731 -15- 200410970 0、S及Ν-W組成之群組之雜原子之五_(5)員雜芳基，其中 R4係與苯或吡啶環稠合，且以一或多個R6取代。 尤其R4為3-氣-1-苯并呋喃-2-基、2-苯基-1H-喇哚-3-基、 2_(4_氟苯基）-1Η-啕哚-3_基、5_氟-1H_吲哚_3_基、2-甲基-1H_ 吲哚_3_基、5-甲基-1H-吲哚-3_基、6·甲基-1H-吲哚-3_基、 7-甲基_1Η·蚓哚-3-基、3-甲基-1-苯并嘧吩_2-基、3_苯基_1H_ 吡唑-4-基、或1，3_二甲基_1H-吡唑-4-基。 尤其’ R為1-甲基-1H-1，2,4 -三峻-5-基。 尤其，R5為氫。 尤其，R5為甲基或乙基。 尤其，R5為羥基甲基、1-羥基乙基或2-羥基乙基。 尤其，R6為OH、鹵基、Cm烷基、Cm烷氧基、氰基、硝 基、OCF3、NRV、苯基或c〇NR7R8。 尤其，R6為視情況以一或多個R9取代之Cw烷基。 尤其，R6為甲基、乙基、羥基甲基、二甲胺基甲基、三 敦甲基或爷基。 尤其，R6為視情況以鹵基、Cl_7烷基或Ci-7烷氧基取代之 苯基。 尤其，R6為嗎啉、哌啶、哌畊或毗咯啉啶。 本發明之實例包含（但不限）下列： (1) 消旋-N-(‘氯芊基）-2-(((2-(2-吹喃基經基乙基） (甲基）胺基）_甲基）-7-甲基-4-氧代二氫12塞吩并[2,3-b]吡 淀-5 -叛酸胺， (2) (+)_N-(4-氯苄基）-2-((((R)_2-(2-呋喃基）_2_羥基乙基） 87731 -16- 200410970 (甲基）胺基）甲基）-7·甲基-4_氧代_4,7_二氯口塞吩并[2,3帅比 淀-5 -幾酸胺， (3)消旋-Μ-氯节基）·2·(((2，基邻-甲基_2_味喃基） 乙基)(甲基)胺基)-甲基”·甲基_4_氧代_4,7_二氫嘆吩并 [2,3-b]p比淀-5_叛酸胺， ⑷消旋-Ν·(4-氯爷基）_2·(((2_(3_峡喃基）_2_幾基乙基） (甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4·氧代·4,7_二氫”塞吩并[2,3_化比 淀-5-幾酸胺’ (5) 消旋1(((2-(1-苯并呋喃_2•基“省基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-N-(4-氯苄基）-7-甲基-4-氧代—4,7-二氫嘧吩并 [2,3-bp比淀-5-叛酸胺， (6) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-羥基-2w塞吩_2_基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5 -叛胺， (7) 消旋-Ν-(4·氯苄基）-2-(((2-羥基_2-(lH_吡咯_2_基）乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫嘧吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺， (8) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2_幾基_2-(i -甲基^仏吡p各 -2-基）乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫峰 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (9) 消旋-N-(4-氯宇基）-2_(((2-禮基-2-(1-甲基-1H_咪唆 -4-基）乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫V»塞 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (10) 消旋_N-(4-氯爷基）-2-(((2-經基-2-(1 H-咪峻-4-基） 87731 •17- 200410970 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (11) 消旋- N-(4 -氯爷基）-2-(((2-超基-2_(1 Η_ 4卜朵-3-基）乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b] 叶匕淀-5-幾醯胺， (12) 消旋-N-(4_ 氯苄基）-2-(((2-(2,5-二甲基·3-呋喃 基）-2-起基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4 -氧代-4,7 -二 氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (13) 消旋-2-(((2-(2-苯并嘧吩-2·基）-2-羥基乙基）（甲基）® 胺基）-甲基）-N-(4 -氯卞基）-7 -甲基-4 -氧代-4,7 -二氫p塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (14) 消旋_N-(4 -氯卞基）-2-(((2-每基-2-(1-甲基-1 Η- 卜朵 -2-基）乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4 -氧代-4,7-二氮π塞 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (1 5)消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-(5-氰基嘧吩-2-基）-2•羥 基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7_二氫π塞吩并 g [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (16) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2•羥基-2-(1，3_嘧唑-2-基） 乙基）（甲基）胺基甲基）-7-甲基-4 -氧代-4,7 -二氫π塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (17) 消旋-2-(((2-(1,3-苯并嘧唑-2-基）-2-羥基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-N-(4-氯苄基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]p比淀-5-叛酸胺’ (18) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-羥基 _2-(111_吡唑-5-基） 87731 -18- 200410970 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (19) N-(4-氯苄基）-2-((((2R)_2-#i 基 _2·(1Η_吨吐 基）乙 基）（甲基）胺基）·甲基）-7-甲基-4-氧代·4,7·二氫嘧吩并[2,3-b] 外匕淀-5 -複酸胺’ (20) N-(4-氯芊基）·7_ 乙基 _2-((((2R)-2-(2_吱喃基）_2_經基 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代_4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡 啶-5-羧醯胺， (21) N-(4-氣罕基）-2-((((2R)_2-(2-呋喃基）-2-羥基乙籲 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-(2-甲氧基乙基）_4_氧代_4,7_二氫 p塞吩并[2，3 - b ] p比淀-5 -叛酿胺， (22) 消旋-2-(((2-(1-苯并吱喃_2_基）_2_羥基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-N-(4-氯苄基）_7_乙基-4-氧代_4,7_二氫違吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (23) 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃_2_基）-2-羥基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-N-(4-氯苄基）-7-丙基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并 _ [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (24) 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-N-(4-氯芊基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代-4,7-二 氣p塞吩并[2,3-b]p比淀-5-叛酿胺， (25) 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-N-(4-氯苄基）-7-(2,3-二羥基丙基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (26) Ν_(4·氯苄基）-7-(2,3-二羥基丙基）-2-((((2R)-2-(2-呋 87731 -19- 200410970 喃基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (27) N-(4-氯芊基）-2-((()2R)-2_(呋喃基）-2-羥基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-(3-蠢基丙基）-4 -氣代-4,7 -二氫p塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (28) 消旋-2-(( (2 _(1_苯并吱喃-2 -基）-2-經基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-N-(4-氯苄基）·7-(3-羥基丙基）-4-氧代·4,7-二氮 魂吩并[2,3-b]p比淀-5-叛醯胺， (29) 消旋- 2-(((2-(1-苯并吱喃_2·基）-2·經基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-N-(4 -氯爷基）-7-(2-經基乙基）-4-氧代-4 7--氣 p塞吩并[2，3 - b ] p比淀-5 -獲酸胺， (30) 消旋-N-(4-氣宇基）-2-(((2-(4,5·二甲基 _2 p夫南 基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7_甲基氧代_4 ，, ·ι 氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (31)消旋-N-(4_氯芊基）-2_(((2-(5_苯基-2_,夫喃基）_2與 基乙基）（甲基）胺基）_甲基）-7-甲基-4_氧代_4,7_二f ， 工 ，一氧嗤吩并 [2,3-b>比啶-5-叛醯胺， 基X-羥基乙 _4,7-二氫噻吩 (32) N-(4_ 氯苄基）-2-((((2R)-2-(2-呋喃 基）（甲基）胺基）-甲基）-4_氧代-7·丙基-4·氧代 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (33) Ν-(4·氣卞基）-2-(((2-(5-氯-2-呋喃基）_2_幾基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-曱基-4-氧代-4,7·二氣遠吩并^乙匕 吡啶_5_羧醯胺， ’ (34) N_(4_ 氯爷基）_2_((((2Κ)·2_(2_ 呋喃基龜基乙 87731 -20 - 200410970 基）（甲基）胺朴甲基）-7-(2幾基乙基）·4_氧代7二… 吩并[2,3-b]吡啶_5·羧醯胺， ，-—虱嘍 (35) N♦氯¥基）_2_(((叫2仆咬喃基）_ 基X甲基）胺基）-甲基）-7仰韻乙氧基）乙基 _4,7-二氫嘧吩并[2,3沁]吡啶_5-羧醯胺， (36)消旋-N_(4_,氯字基）：(((2_幾基_2仙-味吐 乙基）（甲基）胺基）甲基）_7_甲基_4_氧代_4,7_二氫口塞吩土并 [2,3-b]吡哫-5-羧醯胺，及其醫藥可接受性鹽。 圖A-Ο敘述本發明式⑴化合物之製備。:有起始物質均 可由此等圖中所述之程序，以熟習有機化學者習知之程序 製備，或謂得。时本發明最終化合物均可由此等圖所 述之程序或以熟習有機化學者習知之類似程序製備。 式（I)化合物可如圖A中所述般製備。式A.k化合物（其中 X為離去基（例如甲燒韻鹽、氣化物或溴化物）)均在非親核 性驗(例如二異丙基乙胺)存在了，於極性溶劑(例如DMF) 中以式R R C(〇H)CH2NH(R3)i二級胺處理，獲得式a 2 之產物A白本技蟄者應了解，在某些情況下r4r5c(⑽)现 ()中存在之&基及其他路易斯驗性或酸性官能度可能 而要過度性保護’以協助圖A中已經完全建立之程序 (Greene，T. W.，Wuts，p. G. M•有機合成中之保護基 (Protective Groups in 〇rganic Synihesis)，1999)所述之偶合。 87731 -21- 200410970
或者’如圖B中所述般製備式⑴化合物係。式a. 1之化合 物（其中X為離去基（例如甲烷磺酸鹽、氯化物或溴化物））係 在非親核性鹼（例如二異丙基乙胺）存在下，於極性溶劑（例 如DMF)中，以式R4r5c(〇h)CH2Nh2之一級胺處理，獲得式 Β·1之產物。所得二級胺再藉由熟習本技藝者一般已知之反 應，如（1)使Β.1與相對應之烷基_化物、二烷基磺酸酯或烷 基芳基-磺酸酯反應，或（2)式Β·1與醛（例如甲醛或乙醛）在還 原劑（例如氰基硼氫化鈉或三乙氧基硼氫化鈉）存在下反應 燒化’獲得一般式Α.2之化合物。
或者，如圖C中所述般製備式（I)化合物。式Α·1之化合物 (其中X為離去基（例如甲烷磺酸鹽、氯化物或溴化物係在 非親核性驗（例如二異丙基乙胺）存在下，於極性溶劑（例如 DMF)中，以烷基一級胺（例如甲基胺或乙胺）處理，獲得式 C.1之產物。所得二級胺再於非親核性鹼（例如二異丙基乙胺） 87731 -22- 200410970 存在下，於極性溶劑（例如DMF)中，以式R4R5C(OH)CH2X(其 中X為Cl、Br)之親核基處理，或以還氧化物處理，獲得式 A_2之產物。或者，式c.l之化合物依據圖d，以式 R C(0)CH2X(其中X為Cl、Br)之2-鹵基酮燒化，獲得式d」 之產物。所得胺基嗣再與適用之非對掌性或對掌性改質之 還原劑（例如NaBH4或二異皮諾肯苯基氯硼烷（diis〇_ pinocamphenylchloroborane))還原，獲得式 a.2之化合物。
圖C A.1
R1 R2 C.1 A.2 w驅物Α·1係自相對應之醇（γ=〇Η)，藉由在有機鹼（例如 、或2,4,6_可力淀）及若需要之活化劑（例如DMAp)，圖ε， 下以甲心、醯氣處理製備。或者，式A. 1之化合物係 二由在適“谷劑（例如氣仿、：氯甲燒、^ >二氯乙燒或苯） 中以氯甲酸乙酯處理三級胺基衍生物（例如Y==N(CH )成 仁嗎啉基）製備。 87731 -23- 200410970
圖E
E.1 A.1 Y = OH, NR2 X = OMs, Cl 接著，依據美國專利第6,239，142號中所述或下圖F、〇及 Η中列舉之程序製備一般式Ε· 1之化合物。 如圖F中所述，係在四氫呋喃及低溫中，以二異丙基酿胺 鋰使3-溴-2-氯噻吩（F.1)金屬化，接著添加仲甲酸獲得醇 F.2。游離羥基使用慣用之方法（Greene，T. W.; Wut% Ρ« 〇 μ Protective Groups in Organic Synthesis, 1999)保護，如笋由 以相對應之石夕坑基氯化物及弱驗（例如咪唆）在極性溶劑（例 如DMF)中處理之第三丁基二甲基矽烷基醚（TBS)。F3以正 丁基鋰金屬化，接著添加N-甲氧基甲基乙醯胺，獲得甲 基酮F·4。在強驗（例如氫化鋼）存在下，使ρ·4與碳酸二曱酉旨 縮合’獲得酮酯F.5。化合物F.5再於乙酸酐及三乙基原甲酸 酯之混合物中回流，獲得中間物烯醇醚，其再以一級胺或 苯胺（例如R2NH2)縮合，獲得式F.6之化合物。所得烯胺再藉 由於鹼（例如氫化鈉、碳酸鉀或第三丁氧化鉀）存在下，於適 當溶劑（例如THF'DMF或第三丁醇）中加熱環化，獲得F7。 式F.7之酯藉由（a)已經取代之苄基胺（例如4_氯苄基胺、 氟卞基胺或4-溴苄基胺），在高溫下處理，或以無機鹼如 氫氧化鈉扈化，獲得相對應之羧酸，其再與以M，_羰基二 咪唑（或其他適用之羧酸活化劑）調節之經取代苄基胺偶 87731 -24- 200410970 合’轉化成一般式F.8之醯胺，幾基保護基後續去保護獲得 E · 1係經由一般私序元成，如右為秒坑基酸保護，則以四丁 基銨氟化物處理。
圖F
式化合物（Y=NR2)可如圖G中所述般製備。在四氫呋 喃中及低溫下，以二異丙基醯胺鋰使3_溴·2_ 屬化，且與Ν,Ν·二甲基甲酿胺縮合，獲得二。(G:以 胺(例如嗎啉)、乙酸及適當還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化 納）處理還原性胺化，獲得式G.2之嘍吩。G2以正丁基链金 屬化’接著添加N-甲氧基-N•甲基乙酿胺，獲得甲基嗣G.3。 使G.3與碳酸二甲酯在強鹼（例如氫化鈉）存在下縮合，獲得 87731 -25- 200410970 酮=.4。所得_再於回流之二甲苯中，以爷基胺（例如 4乳下基胺、4·氟竿基胺或4·漠节基胺）處理，獲得式G.5之 酮酿胺。式G.5再於乙酸肝及三乙基原甲酸酯之混合物中回 :’獲：中間物烯醇’其再與'級胺或苯胺(例如R、)縮 口獲彳于式G，6<化合物。所得烯胺再藉由於鹼（例如氫化 納&酸卸或第二丁氧化神）存在下，於適當溶劑（例如 THF、DMF或第三丁醇）中加熱環化。
圖G
或者，如圖Η中所述般製備式Ε·1(γ：=〇Η)之化合物。‘羥 基嚙吩并p，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯（j· Heter〇cydie Chem· 7’ 14，807)以二至六當量之二異丙基醯胺鋰在低溫下金 屬化，接著與二甲基甲醯胺反應，獲得化合物Η·2。於極性 (例如乙醇）中，以適當還原劑（例如^沾仏)處理Η·2，獲 侍醇Η·3。所得酯再於高溫下或在熟習本技藝者習知之其他 一般醯胺形成條件下，與經取代之-基胺（例如，4_氯苄基 87731 -26- 200410970 胺、4-氟苄基胺或4-溴苄基胺）反應，獲得式Η·4之化合物。 化合物Η.4藉由以選用之經取代烷基鹵化物或烷基續酸 酯，在鹼（例如碳酸鉀）存在下處理，或在Mitsunobu條件下， 藉由與選用之經取代烷醇反應，於環氮處烷化，獲得一般 式Ε· 1之化合物。本反應中所用該烷基_化物之特定實例包 含（但不限）硤甲烷、破乙烷、1-碘丙烷、1-碘丁烷及丨_溴_2_ 甲氧基乙烷。熟習本技藝者應了解，某些情況下，上述步 驟中所用之R2X(X=鹵基或績酸醋）或r2〇h試劑中存在之經 基官能度之過度性保護可能必要，以協助圖Η中或圖A-E中 _ 所述後續化學中所述之偶合。本反應中所用該經保護經基 烷基自化物之特定實例包含（但不限）2-(2-溴乙氧基）四氫 -2H-吡喃、2_(2_碘乙氧基）四氫-2H_吡喃、2-(3-溴丙氧基） 四氫-2H-卩比喃、2-(3·琪丙氧基）四氫_2H-峨喃、4-(溴曱 基）-2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷、2_(2-(2-氯乙氧基）乙氧基）四 氫- 2H-外1;喃、及2-(鼠甲氧基）乙基苯甲酸酯。在最終或中間 階段處使此等情況去保護之程序已經充分建立（Greene，τ. _ W·; Wuts，P. G. Μ·有機合成中之保護基（Pr〇tective Gr〇ups in Organic Synthesis)，1999)。 圖Η
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H.4 圖A中之胺R4R5C(OH)CH2NH(R3)可購得，可藉由熟習本 技藝者已知之程序製備，或可由圖1-0中說明之方法製備。 如圖I中所示，市售甲基酮1.1可經鹵化（X=C1、Br)獲得式1.2 之鹵基酮。所得自基酮可經還原，獲得用於非對掌性（例如 NaBH4/CeCl3)使用或對掌性還原條件（例如Hamada，T·; Torii， Τ·; Izawa，Κ·; Noyori，R·; Ikariya，Τ· Org· Lett· 2002，4, 4373-4376)使用之相對應鹵代醇1.3。所得鹵代醇再以一級 胺（例如甲基胺或乙胺）處理，獲得式1.5之胺。或者，鹵基 酮可以一級胺（例如甲基胺或乙胺）直接處理，獲得胺基酮 1.4，其可再於非對掌性或對掌性還原條件（Ohkuma，T·; Ishii， D.; Takeno, H.; Noyori，R. J. Am. Chem. Soc. 2000，122, 6510-6511; Kawamoto, A.; Wills, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000，11，3257-3261)下還原，獲得式1.5之化合物。此情況 下，鹼性氮可能需經過度性保護（例如胺基甲酸第三丁酯）， 以協助還原。前驅物N-Boc胺基酮J.2可如圖J中所述般製 備，其中Weinreb醯胺衍生物（Y=N(CH3)(OCH3)(以文獻中習 知之方法製備，例如 Sibi，M. Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 15-40)係在四甲基乙二胺存在下於低溫下與金屬化二甲基 胺基甲酸第三丁酯反應。亦經過該還原之其他式J. 1化合物 包含羧醯胺（其中Y=4-嗎啉）及硫醇酯（例如Y=SPh)。 87731 -28 - 200410970 圖i
CJ.3 Z = BOC 1.5 Z=H 口或者如圖K中所不，式之特定胺 可由平售或以熟習本技藝者習知之方法製備之羧酸K · 1製 備K.1以锍化物（例如三甲基锍碘）環氧化，獲得式K.2之環 氧化物，ί哀氧化物以一級胺（例如甲基胺或乙基胺）處理，獲 得式1.5之化合物。 圖K 人4 — —i>^r4 K.1 K.2 R3 1.5 如圖L中所示，式r4r5c(0H)CH2NH(r3)之特定胺亦可由 羰基衍生物，藉由在四甲基二胺存在下及低溫下，與金屬 化二甲基胺基甲酸第三丁酯反應，獲得經BOC-保護之胺基 87731 -29- 200410970 醇L.2。接著於酸性條件（例如三氟乙酸或鹽酸）下斷鏈，或 於驗性條件（例如氫化鈉）下嘮唑啉啶酮環化，接著鹼水解， 獲得式L.3之化合物。當R5為羥基甲基、2-羥基乙基或丨_羥 基乙基時，羥基係使用慣用之保護基（Greene，T. W.; Wuts，P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis，1999)過度性保 護’在如圖A中所述般於偶合之前或之後去保護。
圖L R4 O^R5 R4〇Y〇i-Bu 〕如 n、ch3 P、ch3 · L_2 L.3 如圖Μ中所示，式r4r5c(〇H)CH2NH(R3)之特定胺亦可由 甲基胺基乙醛或甲基胺基-乙醛（例如（甲基（三氟甲烷磺醯 基）胺基）乙酸）(Μ·1)之經保護形式製備。在低溫下以金屬化 雜芳基試劑處理Μ.1，獲得式Μ.2之醇。氮保護基去保護後 (例如若為三氟甲烷磺醯基，則在醚溶液中以無機酸處理）， 獲得式Ι·5之胺。熟習本技藝者應了解在某些情況下，“中 _ 存在之路易斯鹼或酸官能性可能需經過度性保護，以協助 金屬試劑之形成及圖L中所述後續添加，其程序已完全建立 ⑸eene，Τ· W_; Wilts，R G· Μ·有機合成中之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis), 1999) 〇 87731 OHC R3 V-N: CPh, M.1 R4 OHV3 CPh3 M.2 1.5 R3 -30- 200410970 當胺R4R5C(OH)CH2NH(R3)之之r5取代基為甲基或乙基 時，胺可如圖N中所述般製備。晞烴Ν· 1係在醚溶劑中，使 用催化量之硫酸，與N-溴丁二醯亞胺反應，獲得溴代醇 Ν·2。所得溴代醇再以一級胺（例如甲基胺或乙胺）處理，獲 得式Ν.3之胺。
式R4CH(OH)CH2NH(CH3)之特定胺亦可依據圖〇中所述 方法，自R4CH(OH)CH2NH2之一級胺製備。式0.1之胺基醇 係以碳酸二甲酯或亦以第三丁氧化鉀處理，獲得式0.2之嘮 唑啉啶酮。所得呤唑啉啶酮再於鹼水溶液（例如氫氧化鉀） 存在下水解，獲得式〇·3之胺基醇。
製備圖B中所用R4R5C(〇h)CH2NH2—級胺之方法為熟習 有機合成之技藝者所習知（Bergmeier，S. C. Tetrahedron 2000, 56，2561-2576)。除本文中所述外，代表性合成實例包含2_ 胺基-1_碟吩-2_基乙醇出1^131161：，（：.？.；01&331，？.八.；8。11〇12，€· R· J· Org· Chem· 1953，18, 21) ; 2-胺基-1-(1H-嘀哚-3-基）乙 醇（DeGraw，J· I· ; Kennedy，J. G. ; Skinner，W· A· J·雜環化學 87731 -31 - 200410970 期刊（J. Hetercyclic Chem.)，1966，3，9); 2_胺基-1-吱喃并 [2,3-b]吡啶-2-基乙醇，2-胺基-1-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基乙 醇，2-胺基-1-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基乙醇，及2-胺基-1-呋 喃并[3,2-b]吡啶-2-基乙醇（Shiotani，S.J.雜環化學期刊（J· Hetercyclic Chem·)，1993，30，1035) 〇 式（I)之化合物可製備成單一對映體或製備成包含消旋混 合物之單獨對映體之混合物。由單獨對映體之混合物或消 旋混合物優先獲得單一對映體之方法為熟習有機化學技藝 者所習知。該方法包含（但不限）使非立體鹽（例如酒石酸鹽 或樟腦磺酸鹽）優先結晶，以對掌性非消旋試劑共價衍生 化，接著以慣用方法（例如結晶、層析分離或蒸餾）分離所得 非立體異構物，且化學反轉成化合物，模擬移動床技術， 或使用對掌性靜態相之高/中-壓液態層析（Eliel，E· L.有機 化合物之立體化學（Stereochemistry of Organic Compounds)， 1994; Subramanian, G. Chiral 分離技術（Separation Techniques): A Practical Approach，2001)。此等技術亦可用 於是（I)之最終化合物上，或用於帶有立體中心之化合物（I) 之任何中間物上。而且，為以上述任一方法協助分離，式 (I)之化合物或帶有立體中心之式⑴化合物之任何中間物均 可與非對掌性試劑短暫的反應、分離，再藉由標準合成技 術反轉成標示化合物。 熟習本技藝者應了解所述之合成程序本質上僅為代表 例，且另外之合成方法均為熟習有機化學技藝者所習知。 本發明之化合物及其醫藥可接受性鹽可用作抗病毒劑。 87731 -32- 200410970 因此，此等化合物可用於對抗動物之病毒感染。尤其此等 化合物具有抗皰疹病毒、細胞巨大型病毒（CMV)之抗病毒 活性。此等化合物亦具有抗其他皰疹病毒之活性，如水痘 帶狀皰參病毒、EB病毒（Epstein-Barr virus)、單純皰療病毒 及人類皰疹病毒8型（HHV-8)。 本發明之化合物亦可用於處理許多心血管疾病，如動脈 硬化症及再狹窄。此等疾病與管狀動血管壁之發炎有關， 造成皰療病毒之感染或再度活動。 本發明之化合物亦可用於治療動物之皰疹病毒感染，例 β 如因牛皰疹病毒1-5(BHV)、綿羊皰疹病毒1及2、犬皰疹病 毒1、馬皰疹病毒1-8(EHV)、貓科皰疹病毒l(FHV)及擬狂犬 病毒（PRV)造成之疾病。 醫藥鹽 式I之化合物可依其天然形式使用或以其鹽使用。當需要 形成安定之無毒鹽時，化合物較好以其醫藥可接受性鹽投 藥。醫藥可接受性鹽之實例為與形成生理上可接受之陰離 修 子之酸形成之有機酸加成鹽（例如甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸 鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、 苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、氧代戊二酸鹽及甘油基磷酸鹽）。 亦可形成適用之無機酸鹽，包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽及碳酸鹽。 醫藥可接受性鹽可使用技藝中習知之標準程序製備，例 如藉由使本發明之化合物與適用之酸反應，獲得生理上可 接受之陰離子。 87731 -33 - ZUU410970
治療或對抗哺乳動物（亦即人類及動物）病毒感染之治療 用中|發明《化合物、其醫藥組合物及其他抗病毒劑 " 服非氬腸θ、局邵、直腸、經黏膜或經腸内投藥。 '、=，經腸胃投藥包含非直接注射產生全身作用或直接注射 '、病之區域。非經腸胃投藥之實例為經皮下、經靜脈内、 =肉内、經皮、腦脊髓膜内、眼内、、經鼻、肌肉内注射或 灌入技術。 〜局部投g包含可輕易以局部應用處理之感染區域或器_ 例如眼晴、耳朵（包含外耳或中耳感染）、陰莖、外傷、 皮膚包含表皮及下層真皮結構，或其他較低之腸道。其亦 包含經皮輸送產生全身性作用。 直腸投藥包含栓劑形式。 經黏膜投藥包含鼻内氣溶膠或吸人性應用。 較佳之投藥路徑為口服及非經腸胃。
Ua及調配物 本發明之醫藥組合物可以技藝中習知之方法，例如以慣· 用义μ合物、落解、造粒、製造糖粉、磨細、乳化、包封、 包裝、凍乾法或喷霧乾燥製造。 夕依據本發明應用之醫藥組合物可依一般方式，使用一或 夕種生理上可接受之載劑（包括佐藥及助劑，其可協助活性 化合物加工成醫藥上可用製劑)調配。適用之調配物係依選 用之投藥路徑而定。 針對口服投樂，化合物可藉由結合活性化合物及技藝中 87731 -34- 200410970 習知之醫藥可接受性載劑調配。該載劑可使本發明化合物 凋配成錠劑、藥丸、藥錠、包衣錠、膠囊、液態溶液、乳 液、凝膠、糖漿、漿料、懸浮液等，供病患口服攝取。載 劑可為至少一種亦可作為稀釋劑、加味劑、溶解劑、潤滑 劑、懸浮劑、結合劑、錠劑崩解劑及包封劑功能之物質。 該載劑或佐藥之實例包含（但不限）碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑 石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、澱 :分、明膠、纖維素物質、低溶點蠟、可可亞奶油或粉末、 聚合物如聚乙二醇及其他醫藥可接受性物質。 包衣錠蕊係以適當之塗覆提供。針對該目的，可使用濃 縮之糖溶液，其可視情況含有***膠、滑石、聚乙締基 吡咯哫酮、卡伯醇（carbopol)凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化 歛、亮光溶液及適用之有機溶劑或溶劑混合物。錠劑或包 衣錠中亦可添加染料或顏料，以辨識或使活性化合物劑量 之不同結合特性化。 可口服使用之醫藥、組合物包含由明膠以及由明膠可塑劑 如甘油或山梨糖醇製成之軟質密封膠囊製成之推入式膠 囊β推入式膠囊可含與填料如乳糖、結合劑如殿粉、及/ 或潤滑劑％滑石或硬脂酸鎂，1選用之安定劑預混合之活 性：分。軟質明膠中，活性化合物可溶解或懸浮於適用之 液月瓦中如脂肪油、液態鍵燒、液態聚乙二醇、克雷莫芙 (cremophor)、肯普莫㈣則”、巾等或長鏈單·、二·或三甘 油醚。该凋配物中亦可添加安定劑。 ’夜悲組合物包含溶液、懸浮液及乳液。例如，此等溶液 87731 200410970 可為將本發明化合物溶於水及水-丙二醇及水-聚乙二酵系 統中，且視情況含有適當慣用之調色劑、加味劑、安定劑 及增稠劑獲得。 該化合物亦可針對非經腸胃投藥調配，例如經由注射 點滴注射或連續注射。非經腸胃投藥之調配物可以單位％ 型存在，例如安瓶或多劑容器，且添加防腐劑。組合物可 以油狀或水性載劑之懸浮液、溶液或乳液形式服用， 可 含調配物質如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。 針對注射用，本發明之化合物可於水性溶液中調配，# 好於生理上可相容之緩衝液或生理食鹽水緩衝液中。適用 之緩衝劑包含正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N•甲基 葡胺、L(+)-絲胺酸及L(+)-精胺酸。 非經腸胃投藥液包含水溶性形式之水溶液，如（但不限） 活性化合物之鹽。或者，可於親脂性載劑中製備活性化合 物之懸浮液。適用之親脂性載劑包含脂肪油如芝麻油、合 成脂肪酸酯如油酸乙酯及三縮水甘油醚，或如脂質之物 質。水性注射懸浮液可含增加懸浮液黏度之物質，如叛基 甲基纖維素鈉、山梨糖醇或糊精。視情況，懸浮液亦可含 適用之安疋劑及/或增加化合物之溶解度以製備高濃度溶 液之藥劑。 或者，活性成分可為在使用前與適當載劑（例如消毒水、 不含熱精之水併用之粉末形式。針對栓劑投藥，化合物亦 可藉由使藥劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體， 且因此在直腸中融化釋出藥物之適用無刺激性佐藥混合調 87731 -36- 200410970 配。該物質包含可可亞奶油、蜜螺及其他縮水甘油酸。 針對吸入投藥’本發明之化合物一般可以溶液、乾粉或 懸浮液形式，經氣溶膠噴霧輸送。氣溶膠可使用加壓包或 贺霧裔及適用之推進劑。當使用加壓之氣溶膠時，可藉由 裝置-閥以輸送計量量控制。吸人器中所用明膠膠囊或匿 可、I调配成含有粉末基質如乳糖或澱粉之調配物。 ’十·子局PiC用可將醫樂組合物調配成含有懸浮或溶於 -種或多種載劑中之活性成份之適用軟膏。本發明化合物 之局部投藥用載劑包含（但不限）礦物油、液態礦脂、白色礦 脂、丙二醇、聚環氧乙㉟、聚環氧丙烷化合物、乳化之臘 、欠或纟i木組合物可調配成適用之乳液，如含懸浮 或冷於#或夕種醫樂可接受性載劑中之活性成份之懸浮 t 目°週用之載劑包含（但不限）礦物油、山梨糖 醇單更月曰酸酉曰一 polysorbate6〇、十四烷基酯臘、十六基醇、 2-辛基十二烷醇、苄基醇及水。 針對眼睛及耳炎之瘅用，π #糾 θ、 μ用可將醫藥組合物調配成在等滲 壓、pH調整之無菌食躏k由 |欠中 < 械米化懸浮液，或較好調配 成溶於等滲壓、pH調整 <播囷食鹽水中之溶液，可含或不 含防腐劑如苄基烷基氣。式 I 或者針對眼科之應用，可將醫藥 '、、且合物調配於軟膏如礦脂中。 除先前所述調配物外，仆人^、 化合物亦可調配成植入製劑。該 長時間作用之調配物可A括〜、 為植入 < 形式。本發明之化合物可 針對投藥路徑與適當之聚八 、 . 口物、疏水性物質調配，或調配 成較不溶之衍生物，如（伸 U-不限）較不溶之鹽。 87731 -37. 200410970 或者，化合物可使用持續釋出之系統輪送。各種持續釋 出之物貝均已建乂，且為熟習本技藝者所習知。持續釋出 之膠囊依其化學性質可持續釋出化合物24小時或達數天之 久0 通用於本發明之醫藥組合物包含其中所含活性成份之量 足以達到預期目的（亦即治療或預防感染疾病）之組合物。尤 其，治療有效量意指可有效預防、減輕或改善疾病之症狀， 或延長欲治療標的物存活時間之化合物量。 醫藥組合物及其單位劑型中之活性化合物（亦即本發明 化合物可依投藥方式、特殊化合物之效力及期望濃度廣 之的改變或調整。治療有效量之決定為熟習本技藝者所習 知。通常，活性成份之量在組合物之〇 5%至9〇%(〜〇間。 通常’活性成份之抗病毒有效劑量為約〇·1至約400毫克/ 公斤體重/天，更好為約1·〇至約50毫克/公斤體重/天。應了 解劑量可依欲治療之病毒感染之各標的物及嚴重性而變。 所需劑量一般可依單一劑量或於適當之時間内投藥之分 開劑量存在’例如每天二、2、四或更多之次劑量。次劑 Τ本身可再分成例如許多不連續之鬆散分離投藥；如自吸 入器多次吸入或加許多滴於眼睛中。 而且應了解投藥之起初劑量可增加超過上述之上限，以 快速達到所需之血漿濃度。另一方面，起初劑量可小於最 週之量’且每曰劑量可隨著治療過程中逐漸增加，依特殊 狀況而疋。若需要，每日劑量亦可分成多次劑量投藥，例 87731 200410970 如每天二至四次。 針對局部投藥或選擇性攝取，醫藥之有效局部濃度可與 血漿濃度無關，且可使用技藝中已知之程序決定所需之劑 量。 生物數據 雖然本發明之許多化合物已經顯示抗CMV聚合物酶之活 性，但此等化合物可能因該等或其他作用機構而具有抗細 胞巨大型病毒之活性。因此，以下敘述之此等化合物抗CMV 聚合物酶之活性並非將本發明限制在特定之作用機構中。 本發明之化合物在一或多種以下所述分析中已顯示活 性。所有此等分析均顯示化合物之活性且因此可用作抗病 毒劑。 HCMV聚合物酶分析係使用許多參考例（如N.D_ Cook，等 人，醫藥製造國際（Pharmaceutical Manufacturing International),第 49-53 頁（1992) ; K. Takeuchi，Laboratory Practice, September issue (1992); US Patent No. 4,568,649 (1986)，均在此提出供參考）中所示之閃燦靠近分析（SPA)進 行。反應在96洞版中進行。分析係在100微升體積中與5.4 mM HEPES (pH 7.5)、11.7 mM KC卜 4.5 mM MgCl2、0.36 毫克/毫升BSA及90nM3H-dTTP進行。分析係在配合或不含 CHAPS，最終濃度為2mM之（3·[(3-氣醯胺基丙基）二甲基氨 基]-1-丙烷-磺酸酯）下進行。HCMV聚合物酶係於含50%甘 油、250 mM NaCU、10 mM HEPES (pH 7.5)、100微克/毫升 BSA及0.01%疊氮化鈉之酶稀釋緩衝液中稀釋。HCMV聚合 87731 -39- 200410970 物酶（其係在重組桿狀病毒-感染之SF-9細胞中表現，且一文 獻之程序純化）係在10%(或10微升）最終反應體積，亦即10 微升下添加。化合物係於50%DMSO中稀釋，且於各洞中添 加10微升。對照用洞含有相等濃度之DMSO。除非另有說 明，否則反應係經由添加6nM生物趨活聚（dA)-寡（dT)型版/ 處理劑起始含有酵素、基材及所需化合物之反應混合物。 版係在25°C或37°CH20浴中培養，且經由每洞添加40微升 /0.5 M EDTA(pH 8)之反應終止。反應係在時間架構中終 止，期間基材之加入為線性，且隨著所用酵素及條件而變， @ 亦即對HCMV聚合物酶為30分鐘。添加十（10)微升 Streptavidin -SPA珠粒（PBS中20毫克/毫升/10%甘油），接著 使反應終止。使版在37t下培養10分鐘，接著均衡至室溫， 且在Packard Topcount上計算。進行線性回歸，且使用電腦 軟體計算IC50。 如上述般執行上述HCMV聚合物酶分析之未改良版，但 改變如下：化合物於100%DMSO中稀釋，直到稀釋成分析 φ 用緩衝液為止。依先前分析，化合物於50%DMSO中稀釋。 將4.5 mM二硫塞醇（DTT)添加於聚合物酶緩衝液中。而且， 使用不同批之CMV聚合物酶，其活性更強因此使聚合物酶 反應更快。 本發明化合物於該分析中之試驗結果列於下表1中。 所有結果均以聚合物酶之Ι〇50(μΜ)值列出。表1中，nn.d.n 一詞係指未測定之數據。 87731 -40- 200410970
表1 實例 聚合物酶Κ：5〇(μΜ) HCMV HSV VZV 1 0.08 0.22 0.06 2 0.04 0.09 0.03 3 0.07 0.26 0.13 4 0.25 0.84 0.39 5 0.01 0.03 0.01 6 0.17 0.47 0.15 7 0.30 0.98 0.33 8 0.26 0.85 0.32 9 1.06 未測定 未測定 10 0.45 1.97 0.44 11 0.09 0.20 0.09 12 0.28 未測定 未測定 13 0.17 1.92 0.44 14 0.10 0.53 0.12 15 0.24 未測定 未測定 16 0.20 0.45 0.19 17 0.12 0.39 0.11 18 0.35 0.91 0.37 19 0.21 0.78 0.29 20 0.22 0.46 0.20 21 0.35 未測定 未測定 87731 -41 - 200410970 實例 聚合物酶Κ：5〇(μΜ) HCMV HSV VZV 22 0.09 0.17 0.08 23 0.26 未測定 未測定 24 0.31 未測定 未測定 25 1.80 未測定 未測定 26 0.15 0.54 0.33 27 0.36 0.59 0.28 28 0.30 未測定 未測定 29 0.60 未測定 未測定 30 0.14 0.62 0.20 31 0.07 0.12 0.06 32 0.18 0.74 0.22 33 0.02 0.08 未測定 34 0.24 1.08 0.34 35 0.56 未測定 未測定 36 0.83 未測定 未測定 實例 製備例1. N-(4-氣+基）-2-(氣甲基）-7-甲基_4_氧代-4,7-二氫ρ塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 程序A·將N-(4-氯卞基）-2-(我基甲基）-7-甲基-4_氧代-4,7_ 二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（3.00克，如美國專利第 6,239，142號中所述般製備）溶於DMF(150毫升）中。添加 87731 -42- 200410970 DMAP(0.150 克）、2,4,6-可力啶（c〇llidine)(2.73 毫升）及甲烷 磺醯氯（1·60毫升），且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。 將反應混合物倒入水（3〇〇毫升）中。所得淡黃色固體經過濾 且分散於乙腈中，獲得2.75克標題化合物。物理特徵·· Μ·ρ· 250-256°C (分解）；巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.48, 8.74, 7.58, 7.41- 7.33, 5.16, 4.55, 3.97; 13C NMR (DMSO-d6)5 172.5, 164.5, 151.8, 146.4, 138.9, 135.7, 131.7, 130.5, 129.5, 128.7, 124.0, 115.0, 43.4, 41.8, 41.1； MS (El) m/z 380 (M+); HRMS (FAB) m/z 381.0255 (M+H)+。分析實測值：C，53.34; H，3.70; N，7.30; Cl，17.91; S，8.51。 程序B.於25毫升圓底瓶中以注射加入N-(4-氯爷基）-7-甲 基-2-(嗎啉-4-基甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-叛醯胺（1_00克，如美國專利第6,239,142號中所述般製備） 及氣仿（10毫升）。在氮氣及攪拌下，以注射添加氯甲酸乙酯 (0.55毫升）。使漿料加熱至回流隔夜。將無水***（1〇毫升） 於氮氣及攪拌下添加於漿料中。固體經過濾且以***（3 X 10 毫升）洗滌。產物於40°C真空烘箱中乾燥，獲得〇.93克無色 結晶標題化合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，TFA-d)5 9.09, 7.69, 7.22, 4.81，4.62, 4.27; 13C NMR (100 MHz，TFA-d) δ 167.6, 166.6, 156.3, 145.2, 143.6, 134.9, 133.3, 129.1，129.0, 127.4, 119·6, 109·9, 45.2, 44.0, 38.0。分析實測值：C，53·44; H， 3·66; Ν，7·35; C1，18·29。 製備例2. Ν-(4-氯苄基）-7-((2,2-二甲基-ΐ，3-二嘮茂烷_4_基）甲 87731 -43- 200410970 基）-2-(羥基-甲基l·4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺 將碳酸铯（3 ·91克）添加於含N-(4-氯苄基）_4_羥基-2-(羥基 甲基）嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（3.49克，如美國專利第 6,239，142號中所述般製備）及4-(溴甲基）_2,2_二甲基-1，3-二 口亏茂坑（1 ·95克）之DMF(20毫升）溶液中。使反應混合物於1 〇〇 °C下攪拌17小時。蒸發溶劑且將殘留物溶於10%ch3OH/ CH2C12中。混合物以水洗滌，有機層經脫水(MgS04)、過濾 且濃縮。粗產物自EtOAc結晶，獲得2.7克白色固態標題化 籲 合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.53, 8.70， 7.40, 7.34, 7.28, 5.79, 4.69, 4·53, 4.50, 4.30, 4·14, 3.77, 1.34， 1.23; MS (El) m/z 462 (M+); HRMS (FAB) m/z 463.1087 (M+ H)+。分析實測值：C，57.07; H，5·01; N，6.05。 製備例3. 2-(氯甲基）-N-((4-氯苯基）甲基）-7-[(2,2-二甲基-1，3-二哼茂 燒-4-基）甲基]-4,7-二氫-4-氧代違吩并[2,3-b]p比淀-5-叛醯 馨 胺 將2,4,6-可力啶（1.78毫升）及少許4-N，N-二甲基胺基吡啶 結晶添加於含N-(4-氯芊基）-7-((2,2-二甲基·1，3-二噚茂烷 -4-基）甲基）-2-(經基甲基）-4-氧代-4,7-二氫碟吩并[2,3-b]外匕 啶-5-羧醯胺（製備例2，2.33克）之DMF(15毫升）溶液中。滴 加甲烷磺醯氯（0.93毫升），且使反應在室溫下攪拌4小時。 蒸發溶劑且將殘留物溶於10%MeOH/CH2Cl2中。混合物以水 洗滌，經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。殘留物以管柱層析 87731 -44- 200410970 (CH^Cl2/甲醇，95/5)純化。粗產物自Et〇Ac結晶，經過濾且 以***洗務’獲得1.73克白色結晶標題化合物。物理特徵： H NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 10.42, 8.73, 7·55, 7.39, 7.34， 5.15，4.54，4.51，4.30，4.14，3·77，1.34，1.23; HRMS (FAB) m/z 481.075 8 (Μ+Η)+。分析實測值：c，55·18; Η，4 76; ν， 5.66。 製備例4. Ν·(4-氯芊基）-2-(羥基甲基）_4_氧代-7_(3气四氫-211-吡喃-2· 基氧基）丙基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3_b]吡啶羧醯胺 將碳酸铯（5.54克）添加於含>^(4-氯苄基）-4-羥基-2_(羥基 甲基）嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（5.23克，如美國專利第 6,239，142號中所述般製備）及2_(3-碘丙氧基）四氫吡喃 (4.32克，藉由混合等莫耳量之2_碘丙醇及3,4_二氫_2Η_吡喃 製備）之DMF(20毫升）溶液中。混合物於6〇t加熱4小時。蒸 發溶劑且將殘留物溶於10%Me〇H/CH2Cl2中。混合物以水洗 滌，有機層經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。粗產物以管柱層 籲 析（CH2C12/甲醇，95/5)純化，接著自Et〇Ac再結晶，獲得4·82 克白色結晶標題化合物。物理特徵：iH Nmr (4〇〇 ΜΗζ， DMS〇.d6)6 l〇.55? 8.71? 7.39, 7.33, 7.29, 5.79, 4.705 4.53, 4.49’ 4.38, 3.68, 3.37, 2·11，ΐ·63, 1.53, 1.40; MS (El) m/z 490 (]^);分析實測值{，58.74;11，5.66;队561。 製備例5. N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）_4_氧代_7-(3_(四氫·2H_吡喃·2-基 氧基）丙基）-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 87731 -45 - 200410970 將2,4,6-可力啶（2_51毫升）及少許4-N，N-二甲基胺基p比淀 結晶添加於含N-(4 -氯爷基）-2-(經基甲基）_4_氧代-7-(3-(四 氫-2H-峨喃-2-基氧基）丙基）-4,7-二氫u塞吩并[2,3-b]!?比淀- 5· 羧醯胺（製備例4，4.0克）之DMF(20毫升）溶液中。滴加甲燒 磺醯氯（1.38毫升），且使反應在60°C下攪拌5小時。蒸發溶 劑且將殘留物溶於10%MeOH/CH2Cl2中。混合物以水洗〉條， 有機層經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。殘留物以管柱層析 (CHWl2/甲醇，95/5)純化。粗產物自EtOAc結晶，經過減且 以乙酸洗務，獲仔2 _ 3 5克白色結晶標題化合物。物理特徵： 〖H NMR (400 MHz，DMSO_d6)5 10.43, 8·74, 7·56, 7.39, 7.34, 5.15，4.54，4.38，3.70，3.38，2.11，1.61，1.51，1·38; MS (El) m/z 508 (M+); HRMS (FAB) m/z 509.1064 (Μ+Η)+。分析實測 值：C，56.00; Η，5.11; Ν，5.56。 製備例6. Ν-(4-氯芊基）-2-(羥基甲基）_4·氧代_7_(2兴四氫_2Η•吡喃_2_ 基氧基）乙基）-4,7- 一風違吩并[2,3-1)]峨淀-5-幾酿胺 將奴绝（3.91克）添加於含ν-(4-氯苄基）-4-幾基_2-(幾基 甲基）噻吩并[2,3-b]吡啶-5_羧醯胺（3·49克，如美國專利第 6,239，142號中所述般製備）及2_(2_碘乙氧基）四氫_2Η_吡喃 (2.56克，藉由混合等莫耳量之2_碘乙醇及3,4_二氫_2]^_吡喃 製備）之DMF(20*升）溶液中。反應混合物於1〇〇艽下攪拌 小時。瘵發落劑且將殘留物溶於1〇%CH3〇H/CH2C12中。混 合物以水洗滌，有機層經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮。粗產 物自EtOAc結晶，獲得3.8克白色固態標題化合物。物理特 87731 -46 - 200410970 徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.59, 8.71，7.39, 7.38， 7.29, 5.79, 4.69, 4.58, 4.54, 4.48, 3.96, 3.78, 3.30, 1.54, 1.39， 1.29; MS (El) m/z 476 (M+); HRMS (FAB) m/z 477.1245 (M+ H)+ 〇 製備例7. N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）·4-氧代-7-(2-(四氫-2Η·ρ比喃-2-基 氧基）乙基）-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 將2,4,6-可力啶（2.9毫升）及少許4-N，N-二甲基胺基吡啶 結晶添加於含N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）-4-氧代-7-(2-(四 ® 氫-2H-吡喃-2-基氧基）乙基）-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-幾醯胺（製備例6，3.5克）之DMF(20毫升）溶液中。滴加甲烷 磺酿氯（1.7毫升），且使反應在室溫下攪拌72小時。將反應 混合物倒入水（1 〇〇毫升）中且過濾。濾液以丨0〇/QMeOH/CH2Cl2 萃取。有機層經脫水（MgS04)、過濾且濃縮，獲得2.8克白 色固態標題化合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)8 10.43，8_75，7.55，7_38，7.33，5·14，4.59，4.53， φ 4.49, 3.96, 3.79, 3.29, 1.52, 1.38, 1.28; MS (El) m/z 494 (M+); HRMS (FAB) m/z 495·〇9〇4 (m+H)+。 製備例8. N-(4-氯；基）_2_(氯甲基）_7-(2_羥基乙基）_‘氧代4,7_二氫 嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 將2,4,6-可力啶（2·9毫升）及少許4_n，N-二甲基胺基吡啶 結晶添加於含N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）-4-氧代_7_(2-(四 氫-2H—比喃_2_基氧基）乙基）-4,7_二氫嘧吩并[2,3_b]吨啶_5- 87731 -47- 200410970 羧醯胺（製備例6，3.5克）之DMF(20毫升）溶液中。滴加甲烷 磺醯氯（1·7毫升），且使反應在室溫下攪拌72小時。將反應 混合物倒入水（100毫升）中且過濾。固體自乙腈再結晶，獲 得1.27克白色固態標題化合物。物理特徵·· 1h NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.47，8·67，7.55，7.40，7.34，5.15，5.14， 4.54，3.34，2.51; MS (El) m/z 410 (M+); HRMS (FAB) m/z 411.0332 (M+H)+。分析實測值：c，52.27; H，4·05; N，6.93。 製備例9. N-(4-氯苄基）-7-乙基-2-(羥基甲基）_4_氧代_4,7_二氫嘧吩并 · [2,3-b]#b途-5-叛酸胺 將敌fei鉀（0.87克）及？典乙燒（〇·5毫升）添加於含N-(4-氯； 基）-4-輕基-2-(羥基甲基）嘧吩并[2,3_b]吡啶羧醯胺（2 〇 克’如美國專利第6,239，142號中所述般製備）之無水DMF(60 愛升）溶液中。反應混合物於室溫攪拌18小時。混合物以水 (150毫升）稀釋且過濾。所得白色粉末以水（15毫升）洗滌， 接著以***（15毫升）洗滌且於真空烘箱中乾燥，獲得L64克 籲 白色固態標題化合物。物理特徵：Μ.ρ· 169-172°C ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 10.65，8.74，7.37，7.29，5.81，4.70， 4.54, 4·32, 1.44; HRMS (FAB) m/z 377.0720 (M+H)+。分析實 測值：C，56·87; H，4·77; N，7.38; Cl，9.35; S，8.44。 製備例10. N-(4-氯苄基）_2_(氯甲基乙基_4•氧代-4,7_二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶_5_羧醯胺 4_N，N-二甲基胺基吡啶（80毫克）、2,4,6·可力啶（1.41毫升） 87731 -48- 200410970 及甲烷磺醯氯（0.83毫升）添加於含N-(4-氯苄基）_7_乙基 -2-(¾基曱基）-4-氧代-4,7-二氫π塞吩并[2,3-b]e比淀_5_叛酿 胺（製備例9, 1.61克）之無水DMF(80毫升）溶液中，反應混合 物於室溫下擾摔24小時。混合物以水（150毫升）稀釋且過 濾。所得白色粉末自乙腈再結晶且於真空烘箱中乾燥，獲 得1.4克白色固態標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 199-200。(： ； 4 NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 10.45，8.77，7.57，7.38，5.15, 4.54, 4.32, 1.44。分析實測值：c，54·53; H，3.94; Ν，7·03; Cl， ^.574 8.09° 製備例11. N-(4-氯苄基）-7-丙基(羥基甲基）_4_氧代_4J_二氫嘧吩并 [2,3-b]吡啶-5-叛醯胺 將碳酸鉀（0.91克）及丨_碘丙烷（0·64毫升）添加於含1^_(扣氯 苄基Μ·羥基-2-(羥基曱基）嘧吩并U，3-b]吡啶-5-羧醯胺 (2.0克，如美國專利第6,239，142號中所述般製備）之無水 DMF(60毫升）溶液中。反應混合物於室溫下搅拌*小時。混 合物以水（150毫升）稀釋且過遽。所得白色粉末以水（15毫升） 洗條接著以***（15毫升）洗務，且在真空烘箱中乾燥，獲得 173克白色固態標題化合物。物理特徵：M.p. 乃乞；a NMR (3〇〇 MHz，DMS〇_d6)s 1〇 呤 8 ' 7 % 7 ”，$ 8〇, ，4.55, 4.27, 1.87, G.89;分析實測值：c，58 2(); H，4 96; N 7.^0^8.985 8,8.16 0 製備例12. N-(‘氯苄基）_2-(氯甲基）_7•丙基 •‘氧代-4,7-二氫噻吩 并 87731 -49- 200410970 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 4-N，N - 一甲基胺基117比淀（80¾克）、2,4,6-可力淀（ι·39毫升） 及甲氣（〇·81毫升）添加於含Ν-(4-氯节基丙基 2_(#至基甲基）-4•氧代-4,7 -一氲T?塞吩并[2,3-b]P比淀·5-幾酸 胺（製備例11，1.63克）之無水DMF(80毫升）溶液中，反應混 合物於室溫下攪拌24小時。混合物以水（150毫升）稀釋且過 攄。所得淡黃色粉末自乙腈再結晶且於真空烘箱中乾燥， 獲得1.4克淡黃色固態標題化合物。物理特徵：Μ ρ· 186.5_ 188〇C ; lU NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.45, 8.75, 7.56, 7.39 · 5· 15, 4.54, 4.27，1.85, 0.9卜分析實測值：c，55.76; H，4·59; N， 6.95; Cl，16.88; S，7.80。 製備例13. N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4_氧代_4,7_ 一氧p塞吩并[2,3-b] ρ比淀-5-幾驢胺 將碳酸鉀（5·〇克）及溴乙基甲基醚（5〇克）添加於含小(4_ 氯苄基）-4-羥基-2-(羥基甲基）嘧吩并[2,3_b]吡啶-5_羧醯胺 · (Π·4克，如美國專利第6,239，142號中所述般製備）之無水 DMF(350毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌18小時。 混合物以水（600毫升）稀釋且過濾。所得白色粉末在真空烘 相中乾燥’獲传8.44克白色固態標題化合物。物理特徵·· M.p. 193〇C ; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 10.58, 8.65, 7.375 7.29，5.82，4.70，4.54，4.47，3.76，3.24; HRMS (FAB) m/z 407.0836 (M+H)+。分析實測值：c，55 81; h，4.71; N，6.90; Cl， 8.58; S，7.81。 87731 -50- 200410970 製備例14. N_(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-(2-甲氧基乙基）_‘氧代_4,7-二 氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 將4-N，N-二甲基胺基吡啶（360毫克）、2,4,6-可力啶（6.5毫 升）及甲烷磺醯氯（3.8毫升）添加於含^^(4_氯芊基）_2-(羥基 甲基）-7_(2·甲氧基乙基）-4_氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]毗 啶-5-羧醯胺（製備例13，8.0克）之無水DMF(360毫升）溶液 中，反應混合物於室溫下攪拌18小時。混合物以水（6〇〇毫籲 升）稀釋且過濾。所得固體於真空烘箱中乾燥，獲得7 〇3克 灰白色固態標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 192-193 °C ; 4 NMR (300 MHz, DMSO-d6)5 10.48, 8.67, 7.55, 7.37, 5.14, 4.53，4.46，3.74，3.24; HRMS (FAB) m/z 425.0480 (M+H)+。 分析貫測值：C，53.38; H，4.37; N，6.66; Cl，15.77; S，7.69。 製備例15. 2-呋喃甲醯溴 在(内溫）下，於1小時内將溴（6.5毫升）滴加於含2_乙醯 _ 基吱喃（11.0克）之二噚烷/Ε^Ο( 1/2，60毫升）溶液中。在使反 應混合物升溫至室溫，且攪拌2小時。添加飽和氯化胺溶液 (7〇毫升）。移除有機層且以***（2X50毫升）萃取水層。合 併之有機層經脫水（MgSCU)、過濾且真空濃縮。所得棕色固 體以管柱層析（己烷/CHzCl2，70/30)純化，獲得7.996克黃色 油狀標題化合物。物理特徵：iH NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 8*〇9, 7·66-7·64, 6·79-6·77, 4·65。 製備例16. 87731 -51 - 200410970 消旋-1-(2-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇 在0°C (内溫）下，將含2-呋喃甲醯溴（製備例15，7 5〇克） 4甲醇（40毫升）溶液滴加於含2 〇 M甲基胺之甲醇溶液（198 笔升）中。反應混合物在〇°C下攪拌3〇分鐘。接著滴加含硼 氫化納（2.25克）之水（40毫升）溶液。反應混合物在下攪拌 30分鐘，接著以2 NHC1溶液（pH為3-4)終止反應。真空濃縮 反應混合物，移除甲醇，接著倒入冰冷Et〇Ac(2〇〇毫升）/2 N NaOH(100毫升）中。移除有機層。水層以2 n NaOH溶液調 整至pH為12，且以EtOAc(3 X 200毫升）萃取。合併之有機層 經脫水（MgS〇4)、過濾且真空濃縮。所得棕色油狀物以管柱 層析（(：11€：13/甲醇，95/5;(：11(：13/甲醇/!^4〇11，90/10/1)純化， 獲得2.06克棕色油狀標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz5 DMSO-d6)8 7.56, 6.39-6.37, 6.26-6.25, 5.15, 4.62-4.58, 2.77-2.66, 2.33; MS (ESI+) m/z 142 (M+H)+ 〇 製備例17. (1R)_ 1-(2-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇 裝置上頭攪拌器、回流冷凝器、溫度計及添加漏斗之250 毫升圓底瓶中加入（R)-2-胺基-1_(2-咬喃基）乙醇（1〇克）及第 三丁氧化鉀（10.6克）。在使溫度維持在50°C以下之速率下加 入無水DMF。反應加熱至80°C (内溫），於添加漏斗中加入碳 酸二甲酯（50毫升），且將液體滴加於反應中。當碳酸二甲酯 滴加完成後，將溫度上升至回流（約100°C )且維持約12小 時。反應混合物冷卻至60°C以下，倒入水（100毫升）中，且 以乙酸異丙酯（1〇〇毫升）萃取。使層分離，且以額外之乙酸 87731 -52- 200410970 異丙酯（2 X 100毫升）萃取。合併之有基層以水（100毫升）洗 滌，且以硫酸鈉及鎂溶膠（magnesol)脫水1〇分鐘。經真空過 滤移除固體’且有機層於真空中濃縮。所得油狀物自MTBE (2毫升/克）結晶，獲得10.25克（SR)-5-(2-呋喃基）·3-甲基_1，3_ 呤唑啉啶-2-酮。物理特徵：iH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.46, 6.49, 6.39, 5.47, 3.78, 2.97。 裝置上頭攪拌器、回流冷凝器及氮氣輸入口之圓底瓶中 加入（5R)_5-(2-呋喃基>3·甲基」，3-哼唑啉啶-2-酮（471 克）。添加1 Μ KOH溶液（987毫升），且使所得溶液於5〇°C下 加熱。完全後於瓶中注入NaCl(310克）及MTBE(470毫升）。 分離水層且以MTBE(470毫升）及CH2C12(23毫升）溶液進一 步萃取二次。合併之有機層經脫水（MgS〇4)、過爐且濃縮， 獲得38.0克標題化合物。物理特徵：iH NMR (DMSO，400
ΜΗζ)δ 7.52, 6.36, 6.24, 4.60, 2.71，2.28; 13C NMR (DMSO, 100 ΜΗζ)δ 157.0, 141.6, 110.1，1〇5·6, 65.2, 56.2, 35·9; [a]22D =+34°(EtOH5 c=1.0) 〇 製備例18. 2 -溴-1·(5 -甲基-2-吱喃基）乙酮 在o°c(内溫）下，於1小時内將溴（5.丨毫升）滴加於含2_乙醯 基-5-甲基呋喃（11.0克）之二噚烷/扮2〇(1/2，6〇毫升）溶液 中。使反應混合物在0°C下攪拌30分鐘，再使其升溫至室 溫’且稅摔18小時。使反應物冷卻至〇。厂「而、 、n 皿），且滴加額 外之溴（1·53毫升）。使反應混合物升溫 π '皿土至溫且攪拌1小 時。添加飽和氯化胺溶液（100毫升）。移除有機層且以玢2〇(2 87731 -53- 200410970 xioo^：升）卒取水層。合併之有機層經脫水（MgS〇4)、過濾 且真空濃縮。所得棕色固體以管柱層析（己烷/CH2C12，70/30) 純化’獲仔育色固體，其自Et0AC/己燒再結晶，獲得8·571 克標題化合物。物理特徵：M p 6〇_63t ; lfi NMr _ ΜΗζ， DMSO-d6)5 7·60，6.44，4.58，2.41。 製備例19. 2-(甲基胺基）-1-(5-甲基_2_呋喃基）乙醇 在〇°C (内溫）下將含2-溴-:^(5-甲基-2_呋喃基）乙酮（製備 例18,8·00克）之甲醇（100毫升）溶液滴加於含2〇M甲基胺之籲 甲醇溶液（197毫升）。反應混合物在〇χ：攪拌3〇分鐘。接著添 加含硼氫化鈉（2.23克）之水（40毫升）溶液。反應混合物在〇 °C下攪拌1·5小時，接著以2 NHC1溶液（pH為3-4)終止反應。 真空k縮反應混合物，移除甲醇，接著倒入冰冷Et〇Ac(2〇〇 耄升）/2 N NaOH(100毫升）中。移除有機層。水層以2
N NaOH 溶液調整至pH為12，且以EtOAc(3 X 200毫升）萃取。合併之 有機層經脫水（MgSCU)、過濾且真空濃縮。所得黃色油狀物馨 以管柱層析（CHCh/甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/甲醇/NH4OH， 90/10/1)純化’獲得1.88克黃色固態標題化合物。物理特徵： M.p. 40-45〇C ； lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 6.11, 5.97-5.96, 5.05, 4.54-4.51, 2.72-2.65, 2.29, 2.22; MS (ESI+) m/z 156 (M+H)、 製備例20. 1-(3-呋喃基）-2·(甲基胺基）乙醇 將三甲基統破（20.4克）及3-糠酸（8.65毫升）添加於含氫氧 87731 -54- 200410970 化鉀（11·2克）及水（0.45毫升）之乙腈（150毫升）中。反應混合 物加熱至60°C 2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫。過濾沉 澱物，且真空濃縮濾液。所得粗環氧化物（10.747克）溶於甲 醇（50毫升）中，且添加含2.0 Μ甲基胺之甲醇溶液（1〇〇毫 升）。反應混合物在室溫下攪拌3天，再加熱至回流3 〇分鐘。 使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。所得棕色油狀物以 管柱層析（CHC13/甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/甲醇/ΝΗ4ΟΗ， 90/10/1)純化，獲得2.703克黃色油狀標題化合物。物理特 徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 7.56-7.55, 7.51，6.44, 5·07， _ 4.58-4.55, 2.62-2.56, 2.30; MS (ESI+) m/z 142 (M+H)+。 製備例21. 1-(1-苯并呋喃-2-基）-2-(甲基胺基）乙醇 將氫氧化钾（9.2克）及水（3.7毫升）添加於乙腈（125毫升） 中。將苯并吱喃-2-甲酸（12·0克）溶於乙腈混合物中。添加三 甲基锍碘（16.7克），且使混合物在60°C下攪拌3小時。反應 混合物冷卻至室溫且過濾。滤液以***洗條且過滤。重複 該程序直到不再有KI沉澱出為止。真空濃縮所得粗環氧化 物，且溶於含2·0 Μ甲基胺之甲醇溶液（410毫升）中。使混合 物在室溫下攪拌18小時，接著真空濃縮成棕色油。該油狀 物以管柱層析（CHC13/甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/甲醇 /NH4OH，89/10/1，79/20/1)純化，獲得3·0克灰白色固態標 題化合物。物理特徵：4 NMR (300 MHz，DMSO_d60 7.59， 7.53, 7.24, 6.47, 5.62, 4.77, 2.83, 2·32。 製備例22. 87731 -55- 200410970 2_(甲基胺基）-1-魂吩-2-基乙醇 將噻吩-2-羧醛（8.5克）溶於乙腈（115毫升）中。添加三甲基 锍碘（15.5克）、氫氧化鉀（8·5克）及水（3.4毫升），且使混合物 在60 C下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫且過濾。重複 該製程直到不再沉澱ΚΙ為止。所得粗環氧化物以真空濃縮 且使用Kugelrohr条飾裝置蒸顧（0.8 Torr，洪箱溫度5〇°c )。 將粗環氧化物溶於含2_0 Μ甲基胺之甲醇溶液（152毫升） 中。混合物室溫下攪拌18小時，在真空濃縮成黃色油狀物。 油狀物以管柱層析（CHC13/甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/甲醇 _ /NAOH，89/10/1)純化，獲得靜置後固化之黃色油狀標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 7.38, 6·95, 5·62， 4.86, 3.34, 2·67,2·31。 製備例23. 2-(甲基胺基）_ 1-( 1Η-吡咯-2-基）乙醇 將 2-氯小（1H-吡咯-2-基）乙醇（Croce，P· D·; Ferraccioli，R.; Ritieni，Α·合成（Synthesis)，1990, 212-213) (2.04克）溶於甲 籲 醇（60¾升）中，且在〇°c下滴加含2·〇 Μ甲基胺之甲醇溶液 (71毫升）。反應混合物在〇°c下攪拌1小時，接著使之升溫至 室溫。反應混合物在室溫下攪拌18小時，再冷卻至。滴 加含棚氫化鈉（0.806克）之水（40毫升）。反應混合物在〇。〇下 攪拌1小時，再使之升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌 4小時，且真空濃縮移除甲醇。加水（50毫升）且以乙酸乙酯 (4 X 100毫升）萃取水層。合併之有機層經脫水（MgS04)，過 濾且真空濃縮。所得棕色油狀物以管柱層析（CHC13/甲醇， 87731 -56- 200410970 95/5, 90/10; CHC13/甲醇/NH4〇H，90/10/1)純化，獲得 1.458 克黃色油狀標題化合物。物理特徵：iH NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 10.61, 6.61-6.59, 5.91-5.86, 5.01, 4.60-4.57, 2.73-2.68，2.64-2.60，2·30 〇 製備例24. 2-(甲基胺基）小（1-甲基-1Η-吡咯_2_基）乙醇 將2_氯-1_(1-甲基·1Η-吡咯！基）乙醇（Cr〇ce，P. D·;
Ferraccioli，R·; Ritieni，Α·合成（Synthesis)，1990，212-213) · (2·05克）溶於甲醇（40毫升）中，且在〇°c下滴加含2·〇 M甲基 胺之甲醇溶液（65毫升）。反應混合物在〇它下攪拌1小時，接 著使之升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌丨8小時，再 冷卻至0°C。滴加含硼氫化鈉（0.738克）之水（40毫升）。反應 混合物在0°C下攪拌30分鐘，再使之升溫至室溫。反應混合 物在室溫下攪拌18小時，且添加額外0.738克（19.5毫莫耳） 之硼氫化鈉，且使反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應 以1 N HC1溶液終止反應，再真空濃縮移除甲醇。水層以2 N _ NaOH溶液調整至PH為12，且以CH2C12(4X100毫升）萃取。 合併之有機層經脫水（MgSCU)，過濾且真空濃縮。所得黃色 油狀物自乙酸乙酯結晶，獲得0.772克白色固態標題化合 物。物理特徵：Μ·ρ· 64-66°C ; 4 NMR (400 MHz，DMSO_d6)5 6·63-6·62, 5·90- 5·86, 5.00, 4.62-4.59, 3.59, 2.81-2.68, 2.32; MS (ESI+) m/z 155 (Μ+Η)+ 0 製備例25. 2_(甲基胺基）-1-(1-甲基-111-咪唑_4-基）乙醇 87731 -57- 200410970 將氫氧化鉀（5.83克）及水（0_23毫升）添加於乙腈（125毫升） 中。再添加三甲基硫碘（10.6克）及4(5)-咪唑羧醛（5.00克）。 反應混合物加熱至60°C 3小時。使反應混合物冷卻至室溫且 過滤。將濾液添加於函2.0 Μ甲基胺之甲醇（250毫升）溶液。 反應混合物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應混合物。 所得棕色油狀物以管柱層析（CHC13/甲醇，95/5，90/10 ; (：11(：13/甲醇/：^114〇11，90/10/1)純化，獲得0.145克黃色油狀 標題化合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 7·44， ^ 6·91，4.54-4.49，3.60，2.72-2.58，2.30; MS (ESI+) m/z 156 (M+H)+。 製備例26. 2-(甲基胺基）-1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基）乙醇 合併氫化鈉（1.18克，60%油分散液）及DMSO(20毫升），且 在70°C下加熱1 ·5小時。反應混合物冷卻至室溫且添加THF (20毫升）。使反應混合物冷卻至〇°c且添加含三甲基锍碘 (6.04克）之DMSO(25毫升）。使反應混合物升溫至室溫且添 _ 加4-(N-三苯基甲基）咪口坐叛酸（Bernabe，M.; Burger，A. J.
Med· Chem·，1971，14, 883-885)。反應混合物在室溫下攪拌1 小時，再到入冷水（200毫升）/Et20(100毫升）中。過濾所得淡 黃色固體，且添加於含2·0 Μ甲基胺之甲醇溶液（150毫升） 中。反應混合物在室溫下攪拌1 8小時，再真空濃縮。所得 黃色油狀物以管柱層析（CHC13/甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/ 甲醇/NH4〇H，90/10/1)純化。所得固體分散於乙酸乙酯中，
獲得0.288克白色固態標題化合物。Μ·ρ· 169-171°C ; iHNMR 87731 -58- 200410970 (400 MHz，DMSO-d6)S 7.43-7.38, 7.27, 7.09-7.07, 6.70, 4.98, 4.54-4.51, 2.75-2.71, 2.61-2.56, 2.29; MS (ESI+) m/z 384 (M+H)+ 〇 製備例27. 1-(3&，7&_二氫-111-4丨哚-3-基）-2-(甲基胺基）乙醇 在 〇°C 下，將 2-溴 _1-(ih-W 哚-3-基）乙酮（Guella，G·; Mancini，I·; N’Diaye，I·; Pietra，F· Helv. Chim. Acta” 1994, 77, 1999-2006)(3.50克）添加於含2·0 M甲基胺之甲醇溶液（55毫 升）中。反應混合物在0°C下攪拌30分鐘，且使之升溫至室 溫。使反應混合物再室溫下攪拌1小時。使反應混合物冷卻 至〇°C且添加硼氫化鈉（0.461克）。反應混合物在〇°c下揽拌 30分鐘，接著在室溫下攪拌18小時。添加額外50毫升之甲 醇，且使反應混合物加熱至45°C 1小時。1小時後，添加額 外之硼氫化鈉（0.461克）且在45°C下持續加熱1小時。使反應 混合物冷卻至室溫且加水。真空濃縮混合物移除甲醇。水 層以CH2C12(4 X 10毫升）萃取。真空濃縮合併之有機層。所 得橘色固體以管柱層析（CHCU/甲醇，95/5)純化，獲得L002 克褐色固態1-(1H-吲哚-3-基）-2-(甲基胺基）乙酮。物理特 徵：巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 11.96 (br，1H)，8.38 (s， 1H)，8.20-8.18 (m，1H)，7.49-7.46 (m，1H)，7.23-7.17 (m，2H)， 3.83 (s，2H)，2_34 (s，3H); MS (ESI+) m/z 189 (M+H)+。 將1-(1H-吲哚-3-基）-2-(甲基胺基）乙酮（ΐ·〇〇克）溶於乙醇 (120毫升）及Η2〇(30毫升）中，且於冰浴中冷卻。添加硼氫化 鈉（0.402克）且使反應混合物升溫至室溫。反應混合物在室 87731 -59- 200410970 溫下攪拌4小時。再使反應混合物於冰浴中冷卻，且添加額 外0.402克硼氫化鈉。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18小 時。使反應混合物在冰浴中冷卻且添加丙酮（7毫升）。真空 濃縮反應混合物，且於殘留物中添加H2〇(50毫升）。水層以 2 N NaOH溶液調整至pH 12，再以CH2Cl2(4Xl〇〇毫升）萃 取。合併之有機層經脫水（MgS04)、過濾且真空濃縮。將所 得淡黃色固體分散於乙酸乙酯中，獲得0.415克淡黃色固態 標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 117-120T：; iHNMRGOOMHz， DMSO-d6)8 10.88, 7.63-7.61, 7.35-7.33, 7.21-7.20, 7.07-7.03, 6.97-6.94, 4.93-4.90, 2·86-2·72, 2.36; MS (ESI+) m/z 191 (M+ H)+。 製備例28. 2-溴-1·(2,5·二甲基-3-呋喃基）乙酮 將3-乙醯基-2,5-二甲基呋喃（13.3毫升）溶於1/2二呤燒 /Et2〇(600毫升）中，且冷卻至〇°C。於丨小時内滴加溴（16 〇 克）。反應混合物在0°C攪拌1小時，再使其冷卻至室溫。反 應混合物在室溫下擅;掉18小時。反應混合物冷卻至〇 t，且 添加額外1 _0毫升之溴。使反應混合物升溫至室溫，且揽拌2 小時。反應混合物以飽和氯化銨溶液（1〇〇毫升）終止反應。 移除有機層且以Et：20(2 X 100¾升）萃取水層。合併之有機層 經脫水（MgS〇4)、過濾且真空濃縮。所得棕色油狀固體以管 柱層析（己烷/CHAl2，70/30)純化，獲得14.23克不純之黃色 油狀固體，其自己烷再結晶，獲得7.52克白色固態標題化合 物。物理特徵：Μ·ρ· 56-58X： ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 87731 -60- 200410970 6.49, 4.54, 2.50, 2.08; C NMR (100 MHz，CDC“)3 187 2 159.3, 150.5, 118.9, 105.6, 33.2, 14.4? 13.2; 製備例29. l-(2,5-二甲基-3-吱喃基）-2-(甲基胺基）乙醇 將2-溴-1-(2,5-二甲基-3-呋喃基）乙酮（7.3〇克）溶於甲醇 (80毫升）中，且在〇°C下滴加於含2_〇 Μ甲基胺之甲醇溶液 (168毫升）中。反應混合物在〇°c下攪拌3〇分鐘，再滴加含硼 氫化鈉（1.91克）之水（40毫升）。反應混合物在下攪拌ι·5 小時，再使之升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌丨8小 時。添加額外0.636克硼氫化鈉，且持續攪拌3小時。反應以 1 N HC1溶液終止反應，且真空濃縮移除甲醇。殘留物倒入 冷卻2 N NaOH(100毫升）/乙酸乙酯（2〇〇毫升）中。移除有機 層且以乙酸乙醋（3 X 200毫升）萃取水層。合併之有機層經脫 水（MgSCU)、過濾且真空濃縮。所得黃色油狀物以管柱層析 (CHC13/甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/甲醇/NH4OH，90/10/1) 純化。所得淡黃色固體自乙酸乙酯再結晶，獲得2.406克白 色固態標題化合物。物理特徵：M.p. 76-77°C ; NMR (400 MHz，DMSO-d60 5.93, 4·82, 4.47-4.43, 2.64-2.54, 2.46-2.42, 2·32, 2·16; MS (ESI+) m/z 170 (M+H)+。 製備例30. l-(3a，7a-二氫-1-苯并嘧吩-3-基）-2-(甲基胺基）乙醇 將氫氧化鉀（3.11克）及水（0.12毫升）添加於乙腈（50毫升） 中。再添加三甲基锍碘（5.65克）及噻嗯-3-羧醛（4·50克）。反 應混合物加熱至60°C 4小時。使反應混合物冷卻至室溫且以 87731 -61 - 200410970
Et2〇(25毫升）稀釋。過濾沉澱物且真空濃縮濾液。將所得粗 環氧化物（6.20克）溶於甲醇（40毫升）中，且添加於含2.〇 M甲 基胺之甲醇溶液（100毫升）中。反應混合物在室溫下攪拌3 天。真空濃縮反應混合物。所得棕色油以管柱層析（CHCl3/ 甲醇，95/5，90/10 ; CHC13/甲醇/NH4OH，90/10/1)純化，獲 得1.753克黃色固態標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 98-1〇2。(：； ln NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 7.98-7.90, 7.51, 7.60, 7.40- 7.33, 5.43, 5.04, 2.80, 2.34; MS (ESI+) m/z 208 (M+H)+。 製備例3 1 · 修 2_(甲基胺基）-1-(1-甲基-m-吲哚-2-基）乙醇 將氫氧化鉀（3.18克）及水（0.13毫升）添加於乙腈（5〇毫升） 中。再添加三甲基锍碘（5.78克）及1-甲基吲哚_2_羧醛（4.50 克）。反應混合物加熱至60°C 3小時。使反應混合物冷卻至 室溫且以Et2〇(25毫升）稀釋。過滤沉澱物且真空濃縮濾液。 將所得粗環氧化物（5·5〇克）溶於甲醇（30毫升）中，且添加於 含2·0 Μ甲基胺之甲醇溶液（1〇〇毫升）中。反應混合物在室溫 _ 下揽拌3天’且加熱至回流2小時。使反應混合物冷卻至室 溫且真2濃縮。所得棕色油以管柱層析（CHCl3/甲醇，95/5， 90/10，CHC13/甲醇/NH4OH，90/10/1)純化，獲得 0.100 克黃 色固悲不純標題化合物。物理特徵：iH NMR (400 MHz， DMSO-d6)3 7.49，7.41，7.12-7.09，7.00-6.97，6.35，5.36， 4.89-4.85, 3.76, 2·93-2·84, 2·36; MS (ESI+) m/z 205 (M+H)+。 製備例32. 5-(2-溴-1-羥基乙基）嘍吩_2_腈 87731 -62- 200410970
於含2-乙醯基-5-氰基嘧吩（1 ·5克）之20毫升對_二噚烷/乙 醚（1 ·· 2，v/v)加入溴（0·5毫升）。2小時後，添加冰水（30毫 升）。以過濾收集固態沉澱物且以水洗滌，獲得1 ·4克白色固 月豆。使滤液靜置隔夜’獲得第二群〇 · 8 6克白色產物，全部產 1為2.26克5_(溴乙酸基）ρ塞吩-2-腈。物理特徵：4 NMR (DMSO-d6)5 8.16, 8.11，4.94; MS (ESI·) m/z 230 (M-Η)·。 將NaBH4(5毫升水中含〇·46克）添加於冷卻至· 1 〇。〇之含 5-(溴乙驗基）·噻吩-2-腈（1.85克）之甲醛（50毫升）懸浮液 中。10分鐘後，添加48%HBr水溶液將pH調整為3。反應混 合物濃縮至約25毫升，再添加水（3〇毫升）。混合物以二氯甲 烷（3X40毫升）萃取。合併有機相，以食鹽水洗滌且以MgS〇4 脫水。移除溶劑獲得1·6克橘色油狀標題化合物。物理特徵：
5.17, 3.81, 3.68; MS H NMR (DMSO-d6)5 7.86, 7.23, 6.67, (ESI-) m/z 232 。 製備例33. 5-(1-羥基-2-(甲基胺基）乙基）,塞吩-2_腈
MeOH/89%CH2Cl2)純化， 獲得〇·80克白色固態標題化合物。 87731 -63- 200410970 物理特徵：iHNMR(DMSO-d60 7.81，7.13,6.13,4.93,2.72, 2·33; MS (ESI+) m/z 183 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 183.0600 (M+H)+ 〇 製備例34. 2-氯-1-(1，3-p塞峻_2-基）乙艱] 將2-(三甲基矽烷基卜塞唑（4 83克）溶於CH2Cl2(4〇毫升） 中’且冷卻至0°C。劇烈攪拌下以注射滴加氯乙醯基氯（5.1 愛升）。4小時後，添加飽和NaHC〇s水溶液，直到溶液為中 性pH，且以CH2C12萃取所得混合物。合併之有機層經脫水 (MgSOO、過濾且濃縮，獲得4·27克淡黃色固態標題化合 物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，CDC13)S 7·90_7·88, 7·65_ 7·64,4·83〇 製備例3 5. 2-(甲基胺基）-1-(1，3_ρ墓峻-2-基）乙醇 將2-氯_1·(ΐ，3-嘧唑-2-基）乙酮（製備例34, 〇.6克）溶於甲醇 (4¾升）中，且冷卻至〇艺。使含硼氫化鈉（〇·3克）之甲醇 笔升）攪摔1小時，再滴加於酮中。反應混合物於下攪拌 30分鐘，再於室溫下攪拌L5小時。添加HC1(1 Ν)直到ρΗ*4 為止，接著添加飽和NaHC〇3水溶液，直到中性ρΗ為止。所 得混合物以CHAh萃取。合併之有機層經脫水（MgS〇4)、過 濾且濃縮，獲得無色油狀物。將所得油狀物、曱基胺（甲醇 中2·0 M，30.0¾升）及Nal(45毫克）置於密封管中，且在6〇 °C下加熱16小時。溶液經濃縮且以色譜儀（2毫米矽膠，99/ι 至90/10 CHAh/MeOH)純化，獲得0.223克灰白色固態標題 87731 -64- 200410970 化合物。物理特徵：NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 7.81- 7·80， 7·74_7·73, 6.95, 5·15·5·11，3.33, 3·14-3·09, 2.58; MS (ESI+) m/z 159 (Μ+Η)+。 製備例36. 1-(1，3-苯并ρ塞峻_2_基）-2-溴乙嗣 將2兴三甲基矽烷基）苯并嘍唑（2.0克，如Bull. Chem. Soc.
Jpn· 1988, 61，3637-3648 中所述）溶於CH2C12(31 毫升）中。滴 加含溴乙醯溴化物（1·7毫升）之CH2C12(17毫升），且攪拌3小 時。混合物再以飽和NaHC〇3水溶液中和且以CH2C12萃取。鲁 合併之有機層經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮，獲得標題化合 物。物理特徵：1HNMR(400 MHZ，CDCl3)δ8·23-8·21，8·03- 8.01，7.64-7.57, 4.86。 製備例37 1-(1，3-苯并嘧唑-2-基）-2-(甲基胺基）乙醇 將1-(1，3-苯并噻唑_2_基）-2_溴乙酮（製備例36, 2 〇克）溶於 甲醇（ίο毫升）中，且冷卻至ot:。將硼氫化鈉（0 55克）添加於 _ 甲醇（10耄升）中，攪拌3 〇分鐘，在滴加於酮溶液中。3 〇分鐘 後，以1 N HC1終止反應，乙飽*NaHC〇3水溶液中和且以 萃取。合併之有機層經脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮。 殘留物溶於甲醇（5毫升）中，冷卻至且滴加含甲基胺（甲 醇中2.0 Μ，49毫升）。混合物在室溫下攪拌2小時再濃縮。 所得油狀物以管柱層析（CH/i2至9〇/1〇 CKCIV甲醇）純 化，獲得0.289克糊狀固態標題化合物。物理特徵：1hnmr (400 MHz，DMSO-d6)8 8.16-8.14，8.00-7.98，7 56-7 54 87731 -65- 200410970 7·49_7·45，5.35-5.31，3.52-3.49，3·33_3·27，2.54; MS (ESI+) m/z 209 (Μ+Η)+。 製備例38. (甲基（三苯甲基）胺基）乙醛 將三乙胺（9·3毫升）添加於含2-甲基胺基乙醇（5.〇克）及三 苯基甲基氯（18.6克）之CH2Ch(150毫升）中，且使溶液在室溫 下攪拌2小時。真空移除溶劑且將殘留物溶於Et〇Ac(2〇〇毫 升）中。溶液以水（100毫升）及食鹽水（50毫升）洗滌，經過滤 且丨辰縮。殘留物在石夕膠上以20%EtOAc/庚垸層析，獲得18.7 克白色固態2-[甲基（三苯甲基）胺基]乙醇。物理特徵： NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.45-7.14, 4.56, 3.65, 2.12, 1.99。 將含DMSO(1.47毫升）之CH2C12(60毫升）溶液冷卻至_78 C ’且於10分鐘内滴加草酸氯。滴加含2_三笨甲基甲基胺 基乙醇（3.0克）之CH2C12(10毫升）溶液，且使所得混合物攪拌 15分鐘。添加三乙胺（6.6毫升），且使混合物升溫至室溫。 加水使反應混合物終止反應，且在以CH2Cl2(l〇〇毫升）稀 釋。有機相以水及食鹽水洗滌，經脫水（Na2S04)、過濾、且 濃縮。殘留物分散於***中，獲得定量產量之白色固態標 題化合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 7.44-7.15, 4.55, 3.66-3.62, 2.11， 1.99 。 製備例39. 2-(甲基胺基）-1_(1Η-吡唑-5-基）乙醇二鹽酸鹽 將氫化鈉（5.38克，礦物油中60%分散液）於3〇分鐘内添加 87731 -66 - 200410970 於含吡唑（6.10克）之無水DMF(50毫升）冷卻（5°C)溶液中。所 得懸浮液再攪拌30分鐘，且於10分鐘内滴加2-(三甲基矽燒 基）乙氧基-甲基氯（19毫升）。所得混合物於室溫下攪；拌3小 時。加水使反應混合物終止反應再以EtOAc(200毫升）萃 取。有機層以水（3X100毫升）及食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，經 脫水（MgS〇4)、過濾且濃縮，獲得透明油狀ι_((2_(三甲基碎 垸基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑。物理特徵：4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.63-7.55, 6.32, 5.43, 3·54, 0.88, -〇·〇5。 將n-BuLi(2.5 Μ溶液，1 ·8毫升）滴加於含1-((2-(三甲基石夕鲁 烷基）乙氧基）甲基）-1Η-吡唑（0.80克）之THF/***（50毫升， 3/2)冷卻（-78C)溶液中。30分鐘後，添加含（甲基（三苯甲基） 胺基）乙醛（製備例38，1.27克）之THF/***（5毫升，3/2)溶 液。反應混合物在-78°C下攪拌1小時，再使之升溫至室溫。 添加飽和NEUC1水溶液及滴加水終止反應。所得懸浮液以 £1〇八(：(2\100毫升）萃取。合併之有機層以水（1〇〇毫升）及食 鹽水（50¾升）洗務’經脫水（NadO4)、過遽且濃縮。殘留物 在矽膠上，以2〇%EtOAc/正庚烷層析純化，獲得〇·7克白色 固態2-(甲基（三苯甲基）胺基三甲基矽烷基）乙氧 基）甲基）-1H-吡唑-5-基）乙醇。物理特徵：iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6)5 7.58-7.49, 7.45-7.43, 7.36-7.32, 7.24-7.21，6·21， 5.76, 5.56-5.46, 5.22-5.20, 3.50-3.45, 2.90-2.80, 2.15, 2.09-1_98, 0.74-0.70, 0.00 ° 將含4 Ν HC1之二噚烷（20毫升）溶液添加於含(甲基（三 苯甲基）胺基(三甲基石夕烷基）乙氧基^甲基）_ih^ 87731 -67- 200410970 吐-5-基）乙醇（0·7克）iMeOH(2〇毫升）溶液中，且使混合物 回流隔夜。冷卻至室溫後，真空蒸發移除溶劑，且將殘留 物懸浮於EtOAc中。以過滤收集所得固體，以熱EtOAc洗滌 且真空乾燥，獲得〇·23克白色固態標題化合物。物理特徵： 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 9.26，8.83, 7.77, 6.36, 5.04, 3.25-3.09, 2.58。 實例1. 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基）（甲基）胺 基）甲基）_7-甲基-4-氧代_4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯 胺
將N-(4-氣卞基）-2-(氣甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7 -二氯ρ塞吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·250克）懸浮於DMF(14 毫升）中，且添加N，N-二異丙基乙胺（0.23毫升）及1-(2-呋喃 基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例17，0.231克）。反應混合物加 熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水（5〇毫 升）中。過濾所得灰白色固體，且以管柱層析（CH2C12/曱醇， 99/1)純化，獲得〇·ΐ73克淡白色固體標題化合物。物理特 徵：M.p. 161-166°C ; NMR (400 MHz，DMSO-d6)8 10.61， 8.70, 7·41-7·31，6.40-6.39, 6.29-6.28, 5.30, 4.75, 4.55, 3·93, 3.83，2.81-2.71，2·27; 13C NMR (100 ΜΗζ，CDC13)5 173.0, 164.9, 153,8, 150.6, 144.7, 142.4, 137.3, 132.8, 131.5, 128.9, 87731 -68- 200410970 128.7, 122.0, 115.8, 110.3, 107.2, 63.8, 60.9, 57.2, 43.2, 42.6, 41 ·9; MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+。分析實測值：c，59.00; H， 5.04; N，8·58; Cl，7.28; S，6.57。 實例2. (+)-N-(4-氯爷基）-2-((((R)-2-(2-吱喃基）-2-幾基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-7 -甲基-4 -氧代-4,7 -二氫ρ塞吩并[2,3-b] p比淀- 5· 叛醯胺
將消旋-N-(4-氯爷基）-2-(((2-(2-吱喃基）-2-經基乙基）（甲 基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫魂吩并[2，3-b] ρ比咬 -5 - &酿胺（貫例1)於3 0 C之管柱溫度下製備性的溶於5 X 5 〇 公分之ChiralcelOD-H 管柱（Chiral Technologies)上。移動相 為50%兴丙Sf»/50%庚燒（v/v)’流速為70¾升/分鐘。高夸係 以250 nm UV偵測。將487毫克樣品注入1〇毫升ιρΑ/ 50%CHC13(v/v)中。分離出更慢溶離之對映體，接著以管柱 層析（Cf^Ch/甲醇，99/1)進一步純化。所得淡黃色固體自甲 醇再結晶，獲得0.124克淡黃色固態標題化合物。物理特徵： M.p. 159-162°C ； lU NMR (400 MHz, DMS〇.d6)5 10.61, 8.70 7.56，7·41_7.31，6.40-6.39，6.30-6.29，5.30，4.76-4 72 455 3·93，3·83，2.81-2.72，2.27; MS (ESI+) m/z 486 (m+h)+; HRMS (FAB) m/z 486.1266 (M+H)+; [a]25D==+16 (c 〇 74, methylene chloride)。分析實測值：C，57·74; H，5.25; N，8 47· 87731 -69· 200410970
Cl，7.03; S，6.36。 實例3. 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-經基-2-(5-甲基-2-咬喃基）乙 基）（甲基）胺基）甲基）-7·甲基_4_氧代-4,7_二氫p塞吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺 CH, 〇 CH3 將N-(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-7-甲基_4_氧代-4,7-二氫遠吩 并[2,3-b]p比淀-5-複酿胺（製備例1，〇·5〇〇克）懸浮於dmF(30 毫升）中，且添加N，N-二異丙基乙胺（〇·46毫升）及2-(甲基胺 基）-1-(5 -甲基-2-吱喃基）乙醇（製備例19，〇·4〇7克）。反應混 合物加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水 (100毫升）中。過濾所得淡黃色固體，且以管柱層析（ch2ci2/ 甲醇，99/1)純化，獲得0.561克淡黃色固體，自乙腈再結晶， 獲得0.527克白色固態標題化合物。物理特徵·· M.p. 137-140 φ °C； lH NMR (400 MHz5 DMSO-d6)5 10.61, 8.70, 7.41-7.31, 6.14-6.13，5.99-5.98，5.20, 4.68-4.63，4.55，3.93，3.86， 2.79-2.68, 2.27, 2.17； 13C NMR (100 MHz, CDC13)5 173.0, 165.0, 152.2, 151.9, 150.6, 148.4, 144.7, 138.1，137.3, 132.7， 131.5，128.9，128.6，121.7，115.7，108.2，106.1，63.8, 61.0， 57.2，43.1，42.5，41.8，13.6; MS (ESI+) m/z 500 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 500.1422 (M+H)+。分析實測值：C，59.28; H， 5.44; N，8_69; Cl，6.89; S，6.21。 87731 -70- 200410970 實例4. 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-(3-咬喃基）-2-輕基乙基）（甲基）胺 基）甲基）-7 -甲基-4-氧代-4,7·二氫p塞吩并[2,3-b]p比淀-5-叛酸 胺
將1-(3·呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例20，0.370克）溶 | # 於DMF(30毫升）中，且添加N，N_二異丙基乙胺（〇·46毫升）及 Ν-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，0.500克）。反應混合物加熱 至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水（1〇〇毫升） 中。過濾所得灰白色固體，且以管柱層析（CH2C12/甲醇， 99/1，98/2)純化，獲得0.457克淡黃色固體，其自乙酸乙酯 再結晶，獲得0.400克淡黃色固態標題化合物。物理特徵： Μ·ρ· 151-153〇C ; 4 NMR (400 MHz，DMSO_d6)S 10·61，8·70， φ 7.58-7.55, 7.41-7.32, 6.45, 5.03, 4.74-4.70, 4.55, 3.94, 3.86， 2.70-2.59, 2.29; 13C NMR (100 MHz, CDC13)6 173.05 164.9, 150.5, 144.7, 143.4, 139.4, 137.9, 137.3, 132.8, 131.5, 128.9, 128.6, 125.9, 121.7, 115.8, 108.4, 63.6, 62.9, 57.3, 43.2, 42.6, 41.9; MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 486.1257 (M+H)+。分析實測值：C，59·23; H，4.99; N，8.59; Cl，7.19; S， 6.46。 實例5. 87731 -71 - 200410970 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃_2·基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）甲 基）-N-(4-氯苄基）-7_甲基_4_氧代二氫噻吩并[2,34]吡 淀-5-叛醯胺
將N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b]吡啶-5_羧醯胺（製備例卜〇·5克）、1_(^苯并呋喃-2-基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例21，〇.5克）及n，N-二異丙基乙 β 胺（0·91毫升）添加於二甲基甲醯胺（28毫升）中。使混合物在 90 C下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水（丨〇〇 耄升）中。开J成灰白色沉殿物且過滤。使沉殿物吸收於石夕膠 上，且以管柱層析（Me〇H/CH2Cl2，1%)純化，獲得白色固 體。粗物質自乙醇再結晶，獲得〇.36克白色固態所需產物。 物理特徵：Μ·ρ. 212-214T： ; 4 NMR (300 MHz，DMSO-d60 10.62, 8.65, 7.59, 7·41，7.38, 7.35, 6.77, 5.60, 4.53, 3·81，3·68，· 2·94, 2·76, 2.33; HRMS (FAB) m/z 536.1406 (Μ+Η)+。分析實 測值：C，62.57; Η，4.88; Ν，7.80; Cl，6·62; S5 5.95。 實例6. 消旋_N-(4-氯芊基）_2-(((2-羥基-2-嘧吩-2-基乙基）（甲基）胺 基）甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯 胺
87731 -72- 200410970 將N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4_氧代-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·5克）、2-(甲基胺基）-卜 嘧吩-2-基乙醇（製備例22，0.41克）及N，N-二異丙基乙胺 (0.91毫升）添加於二甲基甲醯胺（28毫升）中。使混合物在90 °C下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水（100毫 升）中。形成灰白色沉澱物且過濾。使沉澱物吸收於矽膠 上，且以管柱層析（MeOH/CH2Cl2，3%)純化，獲得〇·51克黃 色發泡體標題化合物。物理特徵：1HNMR(300 MHz，DMSO- ά6)δ 10.60, 8.70, 7.39, 7.35, 7.32, 6·97, 5.60, 4.54, 3.93, 3·87, 2.70, 2·31; MS (ESI+) m/z 502 (Μ+Η)+。分析實測值：c，57.20; H，4.97; Ν，8·30; Cl，7.01; S，12.54。 實例7. 消旋-N-(4_氯苄基）-2-(((2-羥基-2-(lH-吡咯-2-基）乙基）（甲 基）胺基）甲基）-7-甲基氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b]p比淀 -5 -羧酿胺
將2-(甲基胺基）-1-( 1H-吡咯-2-基）乙醇（製備例23，0.541 克）溶於DMF(30毫升）中，且添加n，N_二異丙基乙胺（〇·46毫 升）及Ν-(4-氣苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·500克反應混合物 加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水（〖〇〇 87731 -73- 200410970 毫升）中。所得褐色固體經過濾且以管柱層析（CH2Cl2/甲 醇；99/1 ’ 98/2)純化。所得灰白色固體自乙腈再結晶，獲 得0.297克灰白色固態標題化合物。物理特徵；Μ·ρ. 169-172 C (分解）；4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.63-10.60，8.70, 7.41-7.31，6.63-6.61，5.92-5.90，4.94，4.76-4.71，4.55，3.97， 3.84, 2.78-2.64, 2.08; 13C NMR (l〇〇 MHz, CDC13)6 172.9, 164.9，150.4，144.6，137.8，137.3，132.8，131.6，131·4，128.9, 128.7，121.8，117.4，115.8，108.4，104.6, 64.2, 63·1，58.7, 57·3, 43.1，42.6，42.1; MS (ESI+) m/z 485 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 485.1427 (M+H)+。分析實測值：C，59·2〇; H，5 26; N， 11.48; Cl，7.21; S，6.48。 實例8. 消旋-N_(4-氯苄基）_2-(((2_羥基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基）乙 基）（甲基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b] p比淀-5 -叛酸胺
ch3 將N-(4-氣苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b]p比淀-5-叛酿胺（製備例1，0.500克）懸浮於DMF(30 毫升）中，且添加Ν，Ν·二異丙基乙胺（0·46毫升）及2-(甲基胺 基）_1-(1-甲基-1Η-吡咯-2-基）乙醇（製備例24，0.404克）。反 應混合物加熱至90°C 1小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒 入水（100毫升）中。所得褐色固體經過濾且以管柱層析 87731 -74- 200410970 (CHAh/甲醇；99/1)純化，獲得〇·443克淡黃色固體，其自 甲醇再結晶，接著自乙酸乙酯再結晶，獲得〇322克灰白色 固體標題化合物。物理特徵；Μ·ρ· :^0-1451: 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.61，8.70, 7.41-7.33, 6.63-6.62, 5.91-5.90, 4.55，3.94，3·90_3·82，3.58，2.83-2.73，2.30; 13C NMR (100 ΜΗζ，CDC13)6 173.0, 164.9, 150.5, 148.4, 144.7, 138.1，137.3, 132.8，131.5，131.4，128.9，128.6，123.4，121.7，115.8, 106.8, 106.0, 62·0, 61.2, 57.4, 43.1，42.5, 42·0, 34·1; MS (ESI+) m/z 499 (Μ+Η)+; HRMS (FAB) m/z 499.1584 (Μ+Η)+。分析實測 值：C，59·94; Η，5·56; Ν，10.94; C1，6.94; S，6.25。 實例9. 消旋-Ν-(4-氯苄基）-2-(((2_羥基-2-(1-甲基-1Η-咪唑-4-基）乙 基）（甲基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫遠吩并[2，3-b] 吡啶-5-羧醯胺
ch3 將2·(甲基胺基）-1-(1-甲基-1H-味吐-4 -基）乙醇（製備例 25，0.145克）溶於DMF( 12毫升）中，且添加Ν，Ν-二異丙基乙 胺（0·18毫升）及Ν-(4-氯芊基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代 -4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·2〇〇克）。 反應混合物加熱至90°C 1小時。使反應混合物冷卻至室溫且 倒入水（40毫升）中並在冷涞櫃中貯存1小時。所得灰白色固 體經過濾且以管柱層析（CHiCh/甲醇；98/2)純化，獲得0.091 87731 -75- 200410970 克黃色膠體狀固體，其自乙酸乙酯再結晶，接著自乙腈再 結晶，獲得0.044克淡黃色固體標題化合物。物理特徵；M.p. 124-130。。；巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.62, 8.70, 7.45, 7.41-7.31， 6.93， 4.79， 4.68-4.64， 4·55， 3.95， 3.86， 3.60, 2.77-2.64，2·30; MS (ESI+) m/z 500 (Μ+Η)+。分析實測值.c 56·05; Η，5·40; N，13.59; Cl, 6.92; S，6.22。 製備例40 消旋-N-(4 -氣卞基）-2_(((2-藉基-2-(1-三苯基甲基咪口坐 -4-基）乙基）（甲基）胺基）甲基）_7_甲基-4-氧代-4,7-二氳p塞吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺
將N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b]p比淀-5-叛醯胺（製備例1，〇·2〇〇克）懸浮於dmF(11 毫升）中，且添加N，N-二異丙基乙胺（o.u毫升）及2-(甲基胺 基）-1-(1-三苯基甲基_1H_咪唑_4-基）乙醇（製備例26，〇·242 克）。反應混合物加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至 1：溫且倒入水（30毫升）中。所得灰白色固體經過濾且以管柱 層析（CHAl2/甲醇；98/2，96/4)純化，獲得0.268克淡黃色 固體標越化合物。物理特徵；M.p. 105-112°C ;丨11 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.62, 8.69, 7.41-7.28, 7.08-7.06, 6.76, 4.90, 4·69-4·65，4.55，3.87，3.82-3.78，2.84-2.80，2.69-2.64，2.27; 13C NMR (100 MHz, CDC13)5 173.0, 165.0, 150.5, 144.5, 87731 76- 200410970
142.3, 138.6, 137.3, 132.7, 131.6，129.8，128.9，128.6，128.0, 121.4，118.5，115.7，65.1，62.8，57.3，43.1，42.5，42.0; MS (ESI+) m/z 728 (M+H)+。分析實測值：c，68 61; H，5 3七 n， 9.45。 實例10· 消旋-Ν·(4-氯芊基）-2-(((2•羥基_2_(1H-咪唑-4_基）乙基）（甲 基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7_二氫嘧吩并[2,3_b]吡啶
將消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-羥基-2-(1-三苯基甲基-1H_ 咪唑-4-基）乙基）（甲基）胺基）甲基）_7_甲基_4_氧代·-二氫 嘧吩并[2,3-b]吡啶_5_羧醯胺（製備例4〇，〇·243克）溶於 THF(10毫升）中，且滴加含ι·〇 M HC1之EhO溶液（0·37毫 升）。反應/m合物在皇溫下擾掉2 0分鐘。添加甲醇（2毫升）， 接肴添加含1.0MHC1之Et2〇落液（〇·37毫升）。在室溫下持續 攪拌1小時，且添加甲醇之鹽酸（1毫升）。反應混合物在室溫 下攪拌1小時，再加熱至50°c 6小時。使反應混合物冷卻至 A溫。過滤沉殿之淡黃色固體，且溶於水中，且以2 n NaOH 浴液將〉谷液之pH #1整為8。所得黃色經過濾、，且自乙腈再結 晶，獲得〇· 101克淡黃色固態標題化合物。物理特徵：M p. 164-169°C ； !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 11.87? 10.62, 8.70 7.52，7.41-7.31，6.88，4.89，4·75，4.55，3.94，3.85，2.80-2.68 87731 -77- 200410970 2.29; MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+。分析實測值：c，56 46; η 5·02; N，14.24; Cl，7·36; S，6.55。 實例11 · 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-¾基-2-(1 H-吲嗓-3_基）乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3讣]吡啶 -5 -叛酿胺
將N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4_氧代-4,7-二氫嘍吩 并[2,3-b]p比淀-5-羧酸胺（製備例1，0.500克）懸浮於dmf(30 毫升）中，且添加N，N-二異丙基乙胺（〇·34毫升） 二氫_1Η· Η卜朵-3 -基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例27，0.375 克）。反應混合物加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至 室溫且倒入水（60毫升）中。所得棕白色固體經過濾且以管柱 層析（Cl^Ch/甲醇；99/1，98/2)純化。所得黃色膠體狀固體 _ 自乙酸乙酯再結晶，獲得0.245克淡黃色固體標題化合物。 物理特徵；Μ·ρ· 120-123°C ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.86, 10.62, 8.69, 7.53-7.51，7.41-7.31，7.22-7·21，7.03-6.99， 6.88-6.85，5.07-5.03, 4.85, 4.55, 3.90, 3.88, 2.85-2.81，2.36; 13C NMR (100 MHz，CDC13)S 173·0，171.2，165.0，150.6， 144.6, 137.3, 136.5, 132.8, 131·5, 128.9, 128.7, 125·7, 122.3， 121.6, 119.7, 119.3, 116.5, 115.7, 111.3, 64.4, 63.4, 60.4, 57.3， 43.1，42.6, 42·1，21.1，14·2; MS (ESI+) m/z 535 (Μ+Η)+。分 87731 -78- 200410970 析實測值：C，61.85; H，5.41; N，9.61; Cl，6.12; S，5.53。 實例12· 消旋-Ν-(4-氣苄基）-2-(((2-(2,5-二甲基_3_呋喃基）_2_羥基乙 基）（甲基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫噻吩并[2,3、b] p比淀-5-叛Si胺
ch3 將1-(2,5_二甲基-3-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例 _ 29，0.333克）溶於於DMF(30毫升）中，且添加N，N二異丙基 乙胺（0.34毫升）及N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代 -4,7-二氫嘍吩并[2,3-13]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇：5〇〇克）。 反應混合物加熱至90°C 1小時。使反應混合物冷卻至室溫且 倒入水（100毫办）中。過渡所得灰白色固體，且自乙腈再結 晶’獲得〇·550克综色固體，其自甲醇再結晶，獲得〇·337淡 黃色固態標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 167-172°C ; 4 NMR φ (400 MHz，DMSO-d6)5 10.61，8.70，7.41-7.31，5.91，4.75， 4.61-4.57, 4.55, 3.97, 3.83, 2.67-2.62, 2.54-2.46, 2.27, 2.17， 2·15; 13C NMR (100 ΜΗζ，CDC13)5 173.0, 164.9, 150.6, 150.1, 146.9，144.7，137.3，132.8，131.5，128.9，128.7，121.8, 119.6， 115.8，104.4，63.3，62.5，57·2，43.2，42.6，41.8，13.4，11·8; MS (ESI+) m/z 515 (Μ+Η)+。分析實測值：c，6〇·35; Η，5·47; Ν， 8·14 〇 實例13. 87731 79- 200410970 消旋-2-(((2-(1-苯并4吩-3-基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）甲 基）-N-(4_氯苄基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫噻吩并[2,3_b]吡
將l-(3a，7a-二氫小苯并噻唑-3_基）_2-(甲基胺基）乙醇（製 備例30，0.408克）溶於於DMF(30毫升）中，且添加n，n_二異 丙基乙胺（0.34毫升）及N_(4-氯宇基）_2-(氯甲基）_7_甲基·4_ _ 氧代-4,7-二氫雇吩并[2,3-b]p比啶-5-羧酸胺（製備例1，〇·5〇〇 克）。反應混合物加熱至90 C 1小時。使反應混合物冷卻至 室溫且倒入水（60毫升）中。過濾所得褐色固體，且自 DMF/H2〇再結晶，獲得0.468克白色固態標題化合物。物理 特徵：Μ·ρ· 213-219°C (分解）；bNMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.61，8.67, 7·95-7·93, 7·81，7.57, 7.41-7.33, 7.28-7.21，5.39， 5.17-5.13, 4.55, 3.87, 3.84, 2.89-2.73, 2.39; MS (ESI+) m/z 552 (M+H)+。分析實測值：c，60.75; H，4.75; N，7.60; Cl，6·46; S， 11·62 。 實例14. 消旋-N-(4-氯芊基）·2-(((2-羥基-2-(1-甲基吲哚-2-基）乙 基）（甲基）胺基）甲基)-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫p塞吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺
87731 -80 - 200410970 將2-(甲基胺基）-1-(1-甲基-1H-蚓哚-2-基）乙醇（製備例 31，0.100克）溶於於DMF(10毫升）中，且添加n，N-二異丙基 乙胺（0.085毫升）及N-(4-氯苄基）-2-(氣甲基）-7-甲基-4-氧代 -4,7-二氫嘧吩并[2,3吨]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇.156克）。 反應混合物加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且 倒入水（25毫升）中。過濾所得褐色固體，且以管柱層析 (CH^Ch/甲醇，99/1)純化，獲得0.086克淡黃色固態標題化 合物。物理特徵：Μ·ρ· 128-132°C (分解）；iHNMRGOOMHz， DMSO-d6)5 10.60, 8.65, 7.47-7.45, 7.41-7.33, 7.12-7.08, 7.00-6.97, 6.35, 5.35, 5·03·4·99, 4.55, 3.91-3.83, 3.72, 3.71， 2.95-2.83, 2.37; 13C NMR (100 MHz, CDC13)6 173.0, 164.9, 150.5, 144.6, 138.9, 137.9, 137.3, 132_8, 131.5, 128.9, 128.7, 127.2, 121·8, 120.7, 119.6, 115.8, 109.0, 99.3, 63·1，61.3, 57.4, 43·0, 42.6, 42.3, 30.0; MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 549.1710 (M+H)+。分析實測值·· C，62·79; H，5·49; N，9·96; Cl，6.38; S，5.84。 製備例15. 消旋-Ν-(4·氯苄基）-2_(((2-(5-氰基嘧吩-2-基）-2-羥基乙 基）（甲基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺
將5-(1-羥基-2-(甲基胺基）乙基>塞吩_2_腈（製備例33， 87731 -81 - 200410970 0」82克）溶於於DMF(15毫升）中，且添加N，N_二異丙基乙胺 (0.17¾升）及N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·25〇克）。反應 混合物加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入 水（30毫升）中，且以CH2C12(4X25毫升）萃取。合併之有機層 經脫水（MgSCU)、過濾且真空濃縮。所得橘色油狀物以管柱 層析（CH2C12/甲醇’ 99/1)純化。所得淡黃色固體自乙酸乙酯 再結晶，獲得0.117克白色固態標題化合物。物理特徵·· Μρ· 155-160。(：（分解）；4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.60, 8.71， 7.85, 7.41-7.33, 7.15, 6·13, 5.07, 4.55, 3.94, 3.89, 2.72-2.70, 2.32; 13C NMR (100 ΜΗζ，CDC13)5 173.0, 164.8, 154.1，150.5, 144.8, 137.4, 137·3, 136.8, 132.8, 131.5, 128.9, 128.7, 123·3, 122.3，115.9，114.3，108.6, 66.4, 64.4, 57.3, 43.2, 42.6, 41·9; MS (ESI+) m/z 527 (Μ+Η)+。分析實測值：C，56·73; Η，4.44; Ν， 10.54; C1，6·75; S，12·03。 實例16· 消旋-Ν-(4_氯苄基）-2_(((2-羥基-2_(1，3-嘧唑-2-基）乙基）（甲 基）胺基）-甲基）_7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-羧醯胺
使N-(4-氯爷基）-2-(氯甲基）-7 -甲基-4-氧代-4，7-二氫隹吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇.〇8克）、DMF(2毫升）及 87731 -82 - 200410970 N，N-二異丙基乙胺（〇·11毫升）與4埃分子篩（0.100克）攪拌1 小時，接著添加2-(甲基胺基）-1-(1，3-喳唑-2-基）乙醇（製備例 35, 0.050克）。使混合物在85°C下攪拌3小時。添加飽和NH4C1 水溶液。混合物以CHeu萃取。合併之有機層經脫水 (MgS04)、過濾且濃縮。粗產物自乙腈再結晶，獲得0.059 克灰白色固態標題化合物。物理特徵：M.p. 129-133°C ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 10.61，8.70, 7.73-7.72, 7.64-7.63, 7.41-7.39, 7.35-7.33, 7.33-7.31, 6.21-6.19, 5.12-5.02, 4.55- 4·53, 3.93, 3.89, 2.94-2.90, 2.79-2.75, 2·34; MS (ESI+) m/z 503 (Μ+Η)+; HRMS (FAB) m/z 503.0983 (Μ+Η)+ 〇 實例17 消旋-2-(((2-(1,3-苯并噻唑-2-基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）_ 甲基）-N-(4-氯苄基）-7-甲基_4_氧代-4,7-二氫碟吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺
使N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫遠吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·2〇克）、DMF(5毫升）及 N，N-二異丙基乙胺（0.24毫升）與4埃分子篩(0.200克）擾拌i 小時，接著添加1-(1，3-苯并嘧唑-2-基）-2-(甲基胺基）乙醇（製 備例37，0.12克）。使混合物在80°C下攪拌3小時。加水且以 CHAh萃取。合併有機層，經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。 粗產物以色谱儀純化’獲得0.053克灰白色固態標題化合 87731 -83- 200410970 物。物理特徵：NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.60, 8.66, 8.09-8.07，7.93-7.91，7.46-7.31，6.45-6.44，5.16，4.55-4.53, 3.895 3.73, 3.02-2.98, 2.92-2.87, 2.38; 13C NMR (CDC13)5 174.5，173.4，165.3, 53.5，150.9, 145.1，137.7，137.6，135.0, 133.2, 13 1.9, 129.3, 129.0, 126.5, 125.4, 123.2, 122.5, 122.2, 116.2, 69.2, 62.8, 57.7, 43.5, 43.0, 42.5; MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+; HRMS (FAB) m/z 553.1141 (M+H)+ 〇 實例18. 消旋-N_(4-氯爷基）-2-(((2-經基-2-(1 H-p比吨-5_基）乙基）（甲 基）胺基甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡淀 -5-羧醯胺
使含2-(甲基胺基）-1-(1Η-ρ比峻-5-基）乙醇二鹽酸鹽（製備 例39，0.12克）、ΚΙ(0·02克）、三乙胺（〇·ΐ6毫升）及3埃分子篩 之播水DMF(15愛升）混合物攪拌2小時。添加n_(4-氯爷 基）-2-(氯甲基）-7-曱基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3_b]吡咬 -5 - &酸胺（製備例1，0 · 19克）。所得混合物在室溫下攪拌隔 夜。以過濾移除分子篩，且以EtOAc(l〇〇毫升）稀釋濾液。 溶液以水（3X50毫升）及食鹽水（50毫升）洗滌，經脫水 (NadOO且濃縮。粗產物以色譜儀（1〇〇〇微轉，以cH2Cw CH3OH/NH3水溶液，90/9/1)純化，接著自Et〇Ac再結晶，獲 得0.07克白色固態標題化合物。物理特徵·· Μρ· 177 5_178 6 87731 -84- 200410970 °C ； ln NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 12.53, 10.62, 8.70, 7.41-7.71， 6.16, 4.82, 4.54， 3.94, 3.89-3.73, 2.72， 2.30; 13C NMR (DMSO-d6)5 174.2，166.7，152.8，147.4，142.1，140·9, 133.7，132.9，131.4，130.7，122.3，116.6，104.3，65·3，58·6, 45.1，44.5, 43.7, 42.8, 42.8, 42.6; MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+; 分析實測值：C，56.60; H，5.03; N，14.33。 實例19. N-(4_氯芊基）_2-((((2R)-2-羥基-2-(1Η·吡唑_5_基）乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫碟吩并[2,3-b]峨淀 -5-羧醯胺
消旋_Ν_(4·氯苄基）_2_(((2-羥基_2·(1Η-吡唑-5-基）乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺（實例18，0.15克）以製備用HPLC(5X25公分 _ Chiralpak AD管柱，90毫升/分鐘，〇 2〇/〇DEA/乙醇，λ =230 nM) 分離’且合併含較慢溶離異構物之餚份且濃縮。粗產物自 甲醇/EtOAc再結晶，獲得65毫克白色固態標題化合物。物 理特徵：Μ·ρ· 177·3-178·8°(：; iHNMRGOOMHz’DMSO-dW 12.53, 10.62, 8.70, 7.41-7·71，6·16, 4.82, 4.54, 3.94, 3·89-3·73， 2·72, 2·30; 13C NMR (DMSO-d6)S 174.2, 166.7, 152.8，147.4， 142.1，140.9, 133.7, 132.9, 131.4, 130.7, 122.3, 116·6, 104.3， 65.3, 58.6，45.1，44.5，43.7，42.8，42.8，42·6。 87731 -85 - 200410970 實例20. N_(4_氯芊基）_7_乙基-2-((((2R)-2-(2_呋喃基）-2_幾基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]外1：咬 -5 -複S盛胺
將N，N-二異丙基乙胺（0.22毫升）添加於含N-(4-氯节 基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]咐淀 -5-羧醯胺（製備例1，250毫克）及（1R)-1_(2_呋喃基）_2_(甲基 胺基）乙醇（製備例17，178毫克）之DMF(14毫升）溶液中。使 混合物在90°C下攪拌1小時，接著使之冷卻至室溫。真空濃 縮混合物且使所得固體自甲醇再結晶，獲得14〇毫克白色固 態標題化合物。物理特徵·· Μ·ρ· 123-127°C;NMR (300 MHz，DMSO-d6)S 10.62，8.72，7.56，7.37，7.30，6.39，6·28 5.30，4.75，4.54，4.28，3·83，2·76，2.27，1·43; HRMS (FAB) m/z 500.1396 (Μ+Η)+。 實例21. Ν-(4-氣苄基）-2-((((2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代_4,7_二氫遠吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺
87731 -86 - 200410970 將N，N-二異丙基乙胺（0.203毫升）添加於含N-(4-氯苄 基）-2-(氯甲基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并 [2,3-b]吡啶-5_羧醯胺（製備例1，25〇毫克）及（lR)-l-(2-呋喃 基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例17，165毫克）之DMF(14毫升） 溶液中。使混合物在90°C下攪拌1小時，接著使之冷卻至室 溫。真空濃縮混合物，且粗產物以層析（以l%MeOH/CHCl3 溶離）純化，獲得142毫克白色固態標題化合物。物理特徵： M.p. 121«122〇C ； 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6)8 10.58, 8.63, 7.56, 7.36, 7.29, 6.39, 6.29, 5.29, 4.75, 4.54, 4·43, 3.82, 3.73, 3.25, 2.76, 2.27 〇 實例22· 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）_甲 基）-N-(4-氣苄基）-7•乙基_4_氧代-4,7_二氫違吩并[2,3_b]p比 啶-5-羧醯胺
將N，N- 一異丙基乙胺（0.22毫升）添加於含N-(4_氯窄 基）-2-(氣甲基）-7-甲基_4_氧代_4,7_二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-羧醯胺（製備例1，250毫克）及1-(1-苯并呋喃_2_基）_2_(甲 基胺基）乙醇（製備例21，240毫克）之DMF(14毫升）溶液中。 使此合物在90 C下攪掉1小時，接著使之冷卻至室溫。真空 濃縮混合物且使粗產物自甲醇再結晶，獲得272毫克白色固 態標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 142_145χ：; lH NMr 0⑻ 87731 -87- 200410970 MHz, DMSO-d6)5 10.60, 8.675 7.61, 7.54, 7.36, 7.29, 7.23, 6.77’ 5.60’ 4.90’ 4.54’ 4.02’ 3.87, 2.83, 2.32, 1.30。分析實測 值：C, 62·96; H，5·08; N，7.66; Cl，6.53; s 5 78。 實例23. 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）_2_羥基乙基）（甲基）胺基）_甲 基）-Ν-(4·氯芊基）-7·丙基-4-氧代-4,7_二氫嘧吩并卩……吡 淀-5 -叛醯胺
將Ν，Ν_二異丙基乙胺（0.213毫升）添加於含Ν气‘氯苄 基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代·4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-羧醯胺（製備例1，250毫克）及1_(1_苯并呋喃_2_基）-2_(甲 基胺基）乙醇（製備例21 ’ 230毫克）之DMF(14毫升）溶液中。 使混合物在90 C下攪拌1小時，接著使之冷卻至室溫。真空 濃縮混合物且使粗產物自甲醇再結晶，獲得226毫克白色固 態標題化合物。物理特徵：M.p· 132-133°C; !H NMR (300 MHz，DMSO-d6)5 10.60，8.66，7.58，7.45，7.36，7.29，7·23, 6.77, 5.61，4.95, 4.54, 4.05, 3.81，2.93, 2.32, 1·70, 〇·81。分析 實測值：C，62.96; Η，5·08; Ν，7.66; Cl，6.53; S，5.78。 實例24. 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）_甲 基）_N-(4-氯苄基）-7-(2_甲氧基乙基）-4-氧代-4,7·二氫噻吩 并[2,3-b]^：淀-5-幾驢胺 87731 -88- 200410970
將N，N-二異丙基乙胺（0.203毫升）添加於含N-(4-氯爷 基）-2-(氯甲基）-7-(2-甲氧基乙基）·4-氧代-4,7 -二氫π塞吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，250毫克）及1_(1-苯并呋喃 -2-基）-2-(甲基胺基）_乙醇（製備例21，220毫克）之DMF( 14毫 升）溶液中。使混合物在90 °C下攪拌2小時，接著使之冷卻 至室溫。真空濃縮混合物且以乙酸乙酯分散，獲得206毫克 灰白色固態標題化合物。物理特徵：Μ.ρ· 133-140°C ; NMR (300 MHz，DMSO-d6)3 10.60，8·59，7·58，7·46，7.36, 7.29, 7·23, 6.77, 5.61，4.95, 4.54, 4.25, 3.82, 3.61，3·20, 2.89, 2.32; HRMS (FAB) m/z 580.1678 (Μ+Η)+。分析實測值：C， 61.74; Η，5·13; Ν，7·13; Cl，6.05; S，5·42。 製備例41. 消旋-2-(((2-(1-苯并咳喃基）-2-龜基乙基）（甲基）胺基）_甲 基）-Ν-(4·氯苄基）-7-((2,2-二甲基- l，3 -二$茂燒-4-基）甲 基）_4_氧代-4,7-二氫遠吩并[2,3_b]峨啶-5-羧醯胺 將碳酸铯（260毫克）及3埃分子篩（1〇〇毫克）添加於含2-(氯 甲基）·Ν-((4-氯苄基）甲基）-7-((2,2_二甲基-L3-二呤茂烷_4_ 基）甲基）-4,7-一氲-4-乳代p塞吩并[2,3-b]p比淀-5-幾醢胺（製 備例3，336¾克）及1-(1·苯并吱喃·2-基）_2_(甲基胺基）乙醇 (製備例21，133毫克）之DMF(3.0毫升）溶液中。將反應混合 物置於6(TC之搖晃段上17小時。蒸發溶劑，殘留物在矽膠 87731 -89 - 200410970 上以5%MeOH/CH2Cl2層析純化。粗產物自EtOAc再結晶，獲 得192¾克白色固態標題化合物。物理特徵：nmR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.58，8.64，7.59，7.47，7.39，7.35，7.29, 7.22, 6·77, 5.59, 4.90, 4.53, 4.41，4.13, 4.05, 3·84, 3·68, 2.93, 2·79，2·33，1.29，1·21;分析實測值：c，62.13; Η，5·60; Ν， 6·40 〇 實例25· 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃_2_基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）-甲 基）-义(4-氯芊基）-7-(2,3-二經基丙基）-4-氧代_4,7-二氫遠吩 并[2,3比淀-5-羧醯胺
將消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基）（甲基）胺 基）甲基）-Ν-(4·氯苄基）-7-((2,2-二甲基-1，3-二噚茂烷-4-基）籲 甲基）-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例 41，127毫克）溶於THF(3毫升）中，且添加65%過氯酸（0.2毫 升）。反應混合物在50°C下攪拌1小時，接著倒入飽和NaHC03 溶液中。混合物以EtOAc( 100毫升）萃取，有機層經脫水 (MgS04)、過濾且濃縮。殘留物在矽膠上以5%MeOH/CH2Cl2 層析純化。粗產物分散於EtOAc上，獲得74毫克白色固態標 題化合物。物理特徵：b NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 10.55， 8.57, 7.58, 7.47, 7.39, 7.34, 7.31，7.23, 6.76, 5.60, 5·28, 4.92， 87731 -90- 200410970 4.53, 4.01，3.83，3·43, 3.32, 2·91, 2·79, 2.32; HRMS (FAB) m/z 596.1625 (Μ+Η)+ 〇 製備例42. Ν-(4-氯芊基）-7-((2,2-二甲基_；ι，3_二噚茂烷_4_基）甲 基）-2_((((2R)-2-(2-呋喃基羥基乙基χ甲基）胺基>甲基）_ 氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3_b]吡啶羧醯胺 將碳酸铯（230毫克）及3埃分子篩（1〇〇毫克）添加於含2气氯 甲基）-Ν_((4·氯苄基）甲基）_7-((2,2-二甲基4,3-二呤茂烷_4_ 基）甲基）-4,7-二氫-4-氧代嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-幾醯胺（製 備例3，200毫克）及（iR)_le(2-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇（製 備例17，100毫克）之DMF(3.0毫升）溶液中。將反應混合物 置於60 C之搖晃段上17小時。蒸發溶劑，殘留物在珍膠上 以5%MeOH/CH2Cl2層析純化，獲得145毫克白色固態標題化 合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)3 10.58, 8.68, 7·55, 7.39, 7.34, 7.28, 6·38, 6.28, 5.26, 4.73, 4.53, 4.44, 4·27 4·13, 3·81，3·76, 2·77, 2·68, 1·33, 1·09;分析實測值：c，59·31; Η，5_59; Ν，7_11 〇 實例26. Ν-(4-氯；基）_7_(2,3·二羥基丙基）_2_((((2R)_2_(2- ρ失喃 基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）甲基）_4_氧代_4,7_二氫嘍吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺
87731 -91 - 200410970 將N-(4-氯苄基）-7-((2,2-二甲基- Μ—二嘮茂烷_4_基）甲 基）-2-((((2R)-2_(2-呋喃基）-2-羥基乙基甲基）胺基甲基）_ -4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例42， 100¾克）落於THF(10毫升）中，且添加65%過氯 酸（0.2毫 升）。反應混合物在室溫下攪拌6小時，接著倒入飽和 NaHC〇3溶液中。混合物以Et〇Ac(1〇〇毫升）萃取，有機層經 脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。殘留物在矽膠上以5%Me〇H/ CHAl2層析純化，獲得56毫克白色固態標題化合物。物理 特徵：巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.5 1，8.60, 7.55, 7.39, 7.33, 7.29, 6.38, 6.28, 5.31，5.29, 4.98, 4.74, 4.53, 4.31，4.12, 3·86, 3.80, 3.49, 3·38, 2.77, 2·66; HRMS (FAB) m/z 546.1463 (M+H)+。 製備例43. N-(4-氣苄基）-2-((((2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-4-氧代-7-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）丙基）-4,7- 一氫違吩并[2,3-b]p比淀-5_幾酸胺 將碳酸铯（225毫克）及3埃分子篩（100毫克）添加於含n-(4_ 氯卞基）-2-(氯甲基）-4_氧代·7-(3_(四氫_2H_吡喃-2_基氧基） 丙基）-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例5，200 笔克）及（lR)-l-(2-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例17， 克）之DMF(2.0毫升）溶液中。將反應混合物置於6〇〇c 之搖晃段上17小時。蒸發溶劑，殘留物在矽膠上以5Q/()Me〇H/ CHWl2層析純化，獲得177毫克白色固態標題化合物。物理 特徵·· 4 NMR (400 MHz，DMSO-dW 10.57, 8.68, 7.55, 7.39, 87731 -92- 200410970 7·33, 7.29, 6.38, 6.28, 5.27, 4.73, 4.53, 4.48, 4.34, 3.82, 3·68, 3.38，2.77，2.27，2.10，1.62，1.55，1.17; HRMS (FAB) m/z 614.2105 (Μ+Η)+ 〇 實例27. Ν-(4-氯苄基）-2_((()2R)_2-(呋喃基）_2•羥基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-7-(3-羥基丙基）-4-氧代_4,7_二氫噻吩并[2,3-b]吡 啶-5-羧醯胺
將N-(4-氣苄基）-2-((((2R)_2-(2-呋喃基）-2•羥基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-4-氧代-7-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）丙 基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例43，112毫 克）溶於THF(10毫升）中，且添加含65%過氯酸（〇·2毫升）之水 (0·2毫升）。反應混合物在22°C下攪拌7小時，接著倒入飽和 _ NaHC〇3溶液中。混合物以EtOAc(150毫升）萃取，有機層經 脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。殘留物在矽膠上以5%Me〇H/ CHaCh層析純化，所得粗產物自EtOAc/***再結晶，獲得 57毫克標題化合物。物理特徵··1HNMR(400 MHz，DMSO-(16)δ 10.57, 8.68, 7.55, 7.39, 7.34, 7.29, 6.38, 6.28, 5.29, 4.76， 4.54，4.30，3·81，3.45，2.75，2·27，1·97; HRMS (FAB) m/z 530.1533 (M+H)+。 製備例44. 87731 -93- 200410970 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃_2_基）_2_羥基乙基）（甲基）胺基）_甲 基）-N-(4-氯苄基）-4·氧代_7_(3_(四氫_2H>吡喃_2-基氧基）丙 基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 將碳酸絶（245毫克）及3埃分子篩〇〇〇毫克）添加於含^^_(4-氯芊基）-2·(氯甲基>4-氧代-7_(3-(四氫吡喃-2_基氧基） 丙基）-4,7-二氫遂吩并[2,3_b]吡啶羧醯胺（製備例$，315 毫克）及1-(1-苯并呋喃-2_基）_2-(甲基胺基）乙醇（製備例 20 ’ 143愛克）之DMF(2.0毫升）溶液中。將反應混合物置於 60 °C之搖晃段上8小時。蒸發溶劑，殘留物在矽膠上以 5%MeOH/CH2Cl2層析純化，獲得156毫克白色固態標題化合 物。物理特徵：1h NMR (400 MHz，DMSO-d6)5 10.55, 8.65, 7·58, 7·45, 7.39, 7.33, 7.29, 7.22, 6.77, 5.60, 4.89, 4.53, 4.44, 4.18, 4.05, 3.83, 3.63, 3.33, 2.93, 2.80, 2.32, 1.97, 1.51，1.35; HRMS m/z 664.2278 (Μ+Η)+。分析實測值：c，63.06; Η，5.79; Ν，6.26。 實例28. 消旋_2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）·2-羥基乙基）（甲基）胺基）甲 基）(4 -鼠卞基）-7-(3-¾基丙基）-4 -氧代_4,7_二氫ρ塞吩并 [2,3-b]p比淀_5_竣醒胺
將消旋-2-(((2-(1-苯并吱喃-2-基）-2-¾基乙基）（甲基）胺 -94- 87731 200410970 基）甲基）-N-(4_氯苄基）-4•氧代-7-(3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧 基）丙基）-4,7-二氫碟吩并[2,3-b>比啶-5-羧醯胺（製備例44， 1〇〇毫克）溶於THF(5毫升）中，且添加含65%過氯酸（0.2毫升） 之水（0.2毫升）。反應混合物在50。(：下攪拌1小時，接著倒入 飽和NaHC〇3溶液中。混合物以EtOAc(150毫升）萃取，有機 層經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。殘留物在矽膠上以5% MeOH/CHAl2層析純化，粗產物自EtOAc/***再結晶，獲 得87毫克白色結晶標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 10.53，8.63，7.59，7·46，7.39，7.34，7.29, 7·22, 6.77, 5.60, 4·89, 4.72, 4.53, 4.14, 4·03, 3·83, 3.39, 2·92, 2.81，2.32, 1·86; HRMS (FAB) m/z 580.1669 (Μ+Η)+。分析實 測值：C，61·74; Η，4·85; Ν，7·02。 實例29. 消旋-2-(((2-(1-苯并吱喃-2-基）_2-經基乙基）（甲基）胺基）_甲 基）-Ν·(4-氯苄基）_7-(2·羥基乙基）-4氧代-4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]峨淀-5-幾醯胺
將碳酸铯（2 60¾克）及3埃分子篩（1〇〇毫克）添加於含n-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-(2-羥基乙基）-4-氧代-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例8，315毫克）及1-(1-苯并吱 喃-2_基）_2_(甲基胺基）乙醇（製備例20，133毫克）之DMF(3.0 毫升）溶液中。將反應混合物置於6(TC之搖晃段上17小時。 87731 -95- 200410970 蒸發溶劑’殘留物在矽膠上以5%MeOH/CH2Cl2層析純化， 獲得158毫克白色固態標題化合物。物理特徵：NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 10.55, 8·58, 7.59, 7.47, 7.39, 7.33, 7.29, 6.77, 5.59, 5.09, 4.90, 4.54, 4.10, 4.00, 3.83, 3.66, 2.91，2.81， 2.31, 1.09 ； HRMS m/z 566.1514 (Μ+Η)+。 製備例45. 消旋-5-(4,5-二甲基-2-吱喃）_3_甲基-1，3-崎唑淋啶-2-酮 將含二甲基胺基甲酸第三丁酯（7·6克）及四甲基乙二胺 (13.4毫升）之THF(200毫升）溶液冷卻至_70°C，且添加第二 丁基鋰（環己烷中1.3 Μ，49.6毫升），且使溫度維持在-65°C 以下。使混合物在-70°C下攪拌1.25小時。添加含4,5-二甲基 味喃基甲醛（5.0克）之THF(20毫升）溶液，且使溫度維持在 -65°C以下且持續攪拌2小時。使混合物升溫至，以冰浴 冷卻且以NH4C1( 100毫升）終止反應。混合物以***（3 〇〇毫升） 稀釋。分離水層且***（2X 1〇〇毫升）萃取。合併之有機層以 飽和ΝΗβΙ水溶液（2X50毫升）洗滌，接著以食鹽水（50毫升） 洗滌，經脫水（MgSCU)且濃縮。殘留物溶於THF(100毫升） 中，且添加氫化鈉（礦物油中60%分散液，3.23克）。使混合 物在室溫下攪拌18小時，以冰浴冷卻且以飽和nH4C1水溶液 (100毫升）終止反應。混合物以***（2〇〇毫升）萃取。有機層 以飽和NHUC1水溶液（100毫升）洗滌，接著以食鹽水（丨〇〇毫升） 洗滌，經脫水（MgSOO且濃縮。粗產物以管柱層析（庚烷 /EtOAc ’ 4/1 ; 1/1)純化’獲得3.46克標色油狀標題化合物。 物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)3 6.44, 5.46, 3.78, 87731 -96- 200410970 3.64, 2.80, 2·19, 1·90; 13C NMR (100 MHz，DMS〇-d6)3 157.4， 148.8, 147.6，115.1，113.8, 67.4, 49.6, 30.9，11.5, 9·8。分析實 測值：C，61·29; Η，6·87; Ν，7.35。 製備例46. 消旋-1-(4，5-二甲基-2-吱喃基）-2-(甲基胺基）乙醇 使含消旋-5-(4,5-二甲基-2-呋喃）-3-甲基-1，3-嘮唑啉啶-2-酮（製備例45，3.23克）、乙醇（10毫升）及1 μ氫氧化鉀水溶液 (5 8毫升）之混合物加熱至60°C 7小時。使混合物冷卻至室 溫，以NaCl飽和且以***（4X100毫升）萃取。將合併之有機 修 層濃縮至100毫升，且以飽和ΝΗβΙ水溶液（6X50毫升）萃 取。合併之有機層以固態氫氧化鈉調整至pH為10。且以乙 醚（5X 100毫升）萃取。合併之有機層經脫水（K2C03/Na2S04) 且濃縮。殘留物溶於***中，經矽藻土過濾且濃縮。粗產 物於-10°C下自己烷/EtOAc(10/l)結晶，獲得ΐ·〇4克黃色固態 標題化合物。物理特徵：Μ·ρ· 59.5-60°C ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)5 6.00，5·16, 4.47, 2.69, 2·64, 2.28, 2.14，1·86; 13C ❿ NMR (100 ΜΗζ，CDC13)S 151.8，143.2，111.7，106.7，62.9， 54.1，33.8, 9.0, 7·5; MS (ESI+) m/z 170 (Μ+Η)+。分析實測 值：C，63·63; Η，8.78; Ν，8.01 〇 實例30. 消旋-Ν-(4-氯苄基）-2-(((2-(4,5-二甲基-2-呋喃基）-2-羥基乙 基）（甲基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b] 吡啶-5-羧醯胺 87731 -97- 200410970
h3c h3c 將消旋-l-(4,5-二曱基-2-呋喃基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備 例46，0.169克）溶於〇乂？（15毫升）中，且添加队;^_二異丙基 乙胺（〇·17毫升）及N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基_4_氧代 -4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-叛醯胺（製備例1，0.191克）。 反應混合物加熱至90°C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且 倒入水（50毫升）中，且以EtOAc(3 X 100毫升）萃取。合併之鲁 有機層經脫水（NasSCU)且真空濃縮。粗產物以管柱層析 (CH2C12/甲醇，50/1 ; 33/1)純化，獲得0.201克白色固態標 題化合物。物理特徵；Μ·ρ· 166-167°C ; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)3 10·62, 8.70, 7·41-7·33, 7·31，6·03, 5.13, 4.61，4.55， 3.94，3.84，3.78，2.74，2.68，2.27，2·11，1.87; 13C NMR (100 MHz, CDC13)5 172.3, 164.8, 154.0, 150.8, 145.7, 145.5, 140.1, 139.0, 131.7, 130.9, 129.5, 128.7, 120.4, 114.6, 114.2, 109.6， φ 64.8, 61.5, 56.6, 43.1，42.6, 41.7, 11.5, 10·0; MS (ESI+) m/z 514 (Μ+Η)+。分析實測值：C，60.76; Η，5·58; Ν，8.22; Cl，6.85; S，6·23 ° 製備例47. 消旋-3-甲基- 5-(5-苯基-2-吱喃基）-1，3-吟吐淋淀-2-酮 將含二甲基胺基甲酸第三丁酯（5.47克）及四甲基乙二胺 (9.6毫升）之THF(160毫升）溶液冷卻至-70°C，且添加第二丁 基鋰（環己烷中1·3 Μ，35.7毫升），且使溫度維持在-65°C以 87731 -98- 200410970 下。使混合物在-70 C下攪拌1.25小時。添加含5-苯基吱喃 基甲酸（5.0克）之THF(20毫升）溶液，且使溫度維持在_65χ： 以下且持續攪拌2小時。使混合物升溫至〇它，以冰浴冷卻 且以NH4C1( 100晕升）終止反應。混合物以乙随毫升）稀 釋。分離水層且***（2X100毫升）萃取。合併之有機層以飽 和NH4C1水溶液（2X50毫升）洗滌，接著以食鹽水（5〇毫升）洗 滌’經脫水（MgS〇4)且濃縮。殘留物溶於thf(1〇〇毫升）中， 且添加氫化鈉（礦物油中60%分散液，2·32克）。使混合物在 室溫下攪拌18小時，以冰浴冷卻且以飽*NH4C1水溶液（1〇〇 _ 毫升）終止反應。混合物以***（2〇〇毫升）萃取。有機層以飽 和NH4C1水溶液（100毫升）洗滌，接著以食鹽水（1〇〇毫升）洗 滌，經脫水（MgS〇4)且濃縮。粗產物以管柱層析（庚烷 /EtOAc ’ 4/1，1/1)純化’獲得3·48克褐色固態標題化合物。 物理特徵·· Μ·ρ· 97-99 C ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 7.73， 7·45，7.33，7_00，6.81，5·65, 3.88，3_82，2.86; 13C NMR (100 MHz，DMSO-d6)3 158.1，155.6，149.4，13〇·5，129.1，128.4 ❿ 124.4，112.6，106·2，68.2，50.9，31.5; MS (Cl) m/z 244 (M+H)+。分析實測值：C，69.04; H，5.49; N，5.74。 製備例48. 消旋-2-(甲基胺基）-1-(5-苯基-2-吱喃基）乙醇 使含消旋-3-甲基-5-(5-苯基-2-呋喃基）_i，3_呤唑淋啶_2_ 酮（製備例47, 2.43克）、乙醇（20毫升）及1 μ氫氧化鉀水溶液 (3 5毫升）之混合物加熱至50 °C 7小時。使混合物冷卻至室 溫，以NaCl飽和且以***（4 XI 〇〇毫升）萃取。將合併之有機 87731 -99- 200410970 層濃縮至100毫升，且以飽和NH4C1水溶液（6X50毫升）萃 取。合併之有機層以固態氫氧化鈉調整至pH為1〇。且以乙 醚（5X100毫升）萃取。合併之有機層經脫水（K2C〇3/Na2S〇4) 且濃縮。粗產物自***再結晶，獲得156克白色固態標題化 合物。物理特徵：]V[·p.75-76。C;1HNMR(400 MHz，DMSO- (16)δ 7.67, 7.41，7.27, 6.86, 6·38, 5.42, 4.66, 2.84-2.76, 2.32; 13C NMR (100 MHz，CDC13)S 155.4，153.8，131.1，129.0, 127.7，124.1，108.9，106.0, 65.8, 55.9, 36.3; MS (ESI+) m/z 218 (M+H)+。分析實測值：c，71 54; H，6 96; N，6 4〇。 實例3 1 · 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-(5-苯基-2-呋喃基）-2-羥基乙 基）（甲基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并R，3-b] 外匕淀-5 -叛酿胺
將消旋-2-(甲基胺基）—^(5-苯基-2-呋喃基）乙醇（製備例 48，0.217克）溶於DMF(15毫升）中，且添加N，N-二異丙基乙 胺（0.17毫升）及N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代 _4,7-二氫嘧吩并[2,3_13]说啶-5-羧醯胺（製備例1，〇.191克）。 反應混合物加熱至9 0 °C 2小時。使反應混合物冷卻至室溫且 倒入水（50毫升）中，且以EtOAc(3XlOO毫升）萃取。合併之 有機層經脫水（Na2S04)且真空濃縮。粗產物以管柱層析 (CH2C12/甲醇，100/1 ; 50/1)純化，且自 EtOAc/CH2Cl2/*** 87731 -100- 200410970 再結晶，獲得0.217克白色固態標題化合物。物理特徵；Μ·ρ· 177-178〇C ； lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 10.61, 8.51, 7.53, 7.42-7.28, 7.17, 6.88, 6.41，5.40, 4.75, 4.55, 3.85, 3.77, 3.68, 2.94, 2.70, 2.34; 13C NMR (100 MHz, CDC13)8 170.9, 163.4, 155.6, 150.6, 149.4, 143.9, 138.9, 137.7, 130.4, 129.4, 128.1， 127.7，127.4，126.0，121.9，119.0，113.3，107.8，105.3, 63.7, 60.0, 55.5, 41.8, 41.4, 40·4; MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+。分 析實測值：C，63.93; H，5.13; N，7_47; Cl, 6.29; S，5.66。 實例32. N-(4-氯苄基）-2-((((2R)-2-(2-呋喃基）_2-羥基乙基）（甲基）胺 基）甲基）-4-氧代-7-丙基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶 -5-叛醯胺
使N-(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-7-丙基-4-氧代-4,7-二氩嘧吩 · 并[2,3-b]外(：咬叛醯胺（製備例12，0.25克）、（1R)小(2-吱 喃基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例17，〇17克）及n，N-二異丙 基乙胺（0·21毫升）之DMF(14毫升）混合物在9(rc下加熱bj、 時。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。粗產物以管柱 層析（CHzCl2/甲醇，97/3)純化，且分散於***中，獲得〇.24 克灰白色粉末狀標題化合物。物理特徵：iH NMR (300 MHz， DMSO-d6)5 10.60, 8.69, 7.56, 7·43_7·26, 6·39, 6.29, 5.70, 4.73， 4·55，4·22，3.81，2.74，2.29，1·85，0.89; HRMS (ESI) m/z 87731 -101 - 200410970 514·1588 (M+H)+。 製備例4 9. 5-(5•氯_2-呋喃基）_3_甲基-L3号唑啉啶_2_酮 使含二甲基胺基甲酸第三丁酯（72克）及N，N，N，，N，_四甲 基乙二胺（12.7毫升）之THF(210毫升）混合物冷卻至-70°C。 滴加第二丁基鋰（環己烷中14 μ，43.7毫升），且使反應溫 度維持在-65 °C以下。使反應在-70°C下攪拌1.5小時。滴加 含5-氯-2-糠酸（5.0克）之THF(20毫升）溶液，且使反應溫度維 持在-65°C以下。使混合物在_7(TC攪拌丨小時。使混合物升_ 溫至0°C，再以飽和ΝΗβΙ溶液（125毫升）終止反應，同時以 冰洛冷卻。混合物以***（3〇〇毫升）稀釋。水層以***（2 X 1〇〇毫升）萃取。合併之有機層以飽*NH4C1水溶液（2χ5〇毫 升）洗滌，接著以食鹽水（50毫升）洗滌，經脫水（MgS〇4)且濃 縮。所得油狀物溶於THF(115毫升）中，且添加氫化鈉（礦物 油中60%分散液，3 · 1克）。使混合物在室溫下攪拌丨8小時， 以冰浴冷卻且以飽和NHUC1水溶液（100毫升）終止反應混合 _ 物之反應。混合物以***（200毫升）稀釋。有機層以飽和 NHjCl水落液（100毫升）洗滌，接著以食鹽水（1〇〇毫升）洗 滌，經脫水（MgS〇4)且真空濃縮。粗產物以管柱層析（Et〇Ae/ 庚烷，1/1)純化，獲得1.9克琥珀色油狀標題化合物。物理 特徵 NMR (400 MHz，DMSO.d6)S 6.8〇, 6 55, 5 %，3 81， 3.69, 2.81 。 製備例50. 1-(5 -氯-2-咬喃基）-2-(〒基胺基）乙醇 87731 -102- 200410970 將5-(5-鼠-2-吱喃基）-3•甲基- l，3_p号咬p林淀-2_酉同（製備例 49，2·0克）溶於乙醇（20毫升）中，且添加1 μ KOH水溶液（35 毫升）。混合物加熱至回流4小時。使反應冷卻至室溫，添 加NaCl ’且以***萃取反應混合物。真空濃縮有機層至體 積100¾升’且以飽和NH/l水溶液（6X50毫升）萃取。合併 之有機層以固態NaOH調整至pH為10，接著以***（5 X 1〇〇 毫升）萃取。合併之有機層經脫水（1^&28〇4)且濃縮，獲得棕 色結晶固態標題化合物。物理特徵：4 NMR (300 MHz， DMSO-d6)S 6.35, 4.54, 2.69, 2.28。 實例33. N-(4-氯苄基）-2-(((2-(5-氯_2_呋喃基）-2·羥基乙基）（甲基）胺 基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺
使义(4_氯苄基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘍吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例1，〇·ΐ6克）、1-(5-氯-2-呋喃 基）-2-(甲基胺基）乙醇（製備例5〇，〇15克）及n，N-二異丙基 乙胺（〇·15毫升）之DMF(12毫升）混合物加熱至90°C 2小時。使 反應混合物冷卻至室溫且以水（2〇毫升）稀釋。懸浮液經過濾 且所得固體自甲醇再結晶，獲得0.11克灰白色粉末狀標題化 合物。物理特徵·· iHNMRpOOMHz’DMSO-dJS 10.62, 8.70, 7.45-7.27，6.41，5.44，4.68，4.53，4.11，3·92，3·81，3.18, 87731 -103- 200410970 2.85-2.60, 2.27。分析實測值：c，5519; Η，4·53; Ν，8 〇1; α， 13.33; S，6·1〇 〇 製備例5 1 · N-(4-氯卞基）-2-((((2R)-2_(2-呋喃基）_2_羥基乙基甲基）胺 基）甲基）-4_氧代_7·(2_(四氫_21^比喃_2•基氧基）乙基）_4,7_ 二氫嘧吩并[2,3_b]吡啶_5_羧醯胺 將碳酸絶（260毫克）及3埃分子篩（1〇〇毫克）添加於含沁(4· 氯下基）-2•(氯甲基）_4_氧代_7_(2_(四氫_2H_吡喃_2·基氧基） 乙基）-4,7-二氫嘧吩并[2,3_b]吡啶_5_羧醯胺（製備例7，315 耄克）及（lR)-l-(2-呋喃基）_2_(甲基胺基）乙醇（製備例17， 133¾克）之DMF(3.〇毫升）溶液中。將反應混合物
置於60°C 之搖晃#又上17小時。瘵發溶劑，殘留物在矽膠上以⑷出 之管柱層析純化，獲得標題化合物。物理特徵：咕 丽R (400 MHz，DMSO_d6)5 1〇 56, 8 71，7 圮 7 抓7 29, 6 % 6.28, 5.28, 4.74, 4.58, 4.45, 3.96, 3.78, 3.34, 3.30, 2.76, 2-50, 2.26, 1.53, 1.38’ 1.27。分析實測值：c，59 76; η，5·8〇; Ν， 6.95。 實例34. Ν-(4Κ基）_2-((((2R)-2-(2'呋喃基）-2-獲基乙基）（甲基）胺 基）甲基）-7-(2-羥基乙基）_4_惫抑 & 、 土 ^ —虱代-4,7-一虱噻吩并[2,3_b]吡 咬-5 -幾酿胺
87731 -104- 200410970 將62%過氯酸溶液（100微升）添加於含n-(4-氯苄 基）-2-((((2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）甲基）-4-氧代-7-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）乙基）-4,7-二氫嘧吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例51，120毫克）之THF(5毫升） 溶液中。反應混合物在22 °C下攪拌1小時。混合物以 EtOAc( 150毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有 機層經脫水（MgS04)、過濾且濃縮，獲得79毫克標題化合 物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d60 10.6, 8.62, 7.56, 7.40, 7.38, 7.29, 6.39, 6.28, 5.28, 5.15, 4.74, 4·55, 4.28, 3.86-3.76, 3·33, 2.76, 2.27; MS (Cl) m/z 516 (M+H)+; HRMS (ESI) m/z 516.1368 (M+H)+。 製備例52. N-(4-氣苄基）-2-(羥基甲基）_4_氧代_7-(2_(2-(四氫·2Η-吡喃 -2-基氧基）乙氧基）乙基）_4,7_二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺 將碳酸铯（3 ·25克）添加於含n-(4-氯苄基）_4_羥基-2-(羥基 甲基）嘧吩并[2,3_b]吡啶-5-羧醯胺（3.5克，如美國專利第 6,239，142號中所述般製備）及2_(2_(2-氯乙氧基）乙氧基）四 氫_2H”比喃（2.1克）之〇娜（12毫升）溶液中。混合物在1〇(Γ(：
200410970 5·61; N，5_36。 製備例53. N-(4-氯苄基）-2_(氯甲基p‘氧代_7气2_(2_(四氫_2H_吡喃_2_ 基氧基）乙氧基）乙基）·4,7_二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺 將2,4，卜可力啶（1.6毫升）及4-N，N-二甲基胺基吡啶（20毫 克）添加於含N-(4-氯苄基）-2-(羥基甲基）·4·氧代_7_(2_(2_(四 氫-2Η-吡喃_2_基氧基）乙氧基）乙基）_4,7_二氫噻吩并[2,3吨] 吡哫羧醯胺（製備例52，2.62克）之THF(15毫升）懸浮液 中。添加甲燒磺醯氯（〇·78毫升），且使反應在5〇^下加熱1 小時。条發溶劑且經殘留物溶於氯仿中。有機層以水洗滌， 經脫水（MgS〇4)且濃縮。粗產物以管柱層析（CH2Cl2/甲醇， 95/5)純化，接著自Et〇Ac結晶，獲得18克褐色固態標題化 合物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO_d6)3 10.54, 8.70, 7·55, 7.40-7.33, 5.14, 4.53, 4.47, 4.39, 3.86, 3.61-3.46, 3.37, 3·33, 3·22, 1.49-1.3 卜分析實測值：C，55·65; Η，519; Ν，511。 製備例54. Ν-(4-氯爷基咬喃基）-2_經基乙基）（甲基）胺 基）甲基）_4_氧代_7_(2-(2_(四氫_2H-p比喃_2_基氧基）乙氧基） 乙基）-4,7·二氫違吩并[2,3-b]吡咬-5-羧醯胺 將二異丙基乙胺（192微升）及3埃分子篩（1〇〇毫克）添加於 含N_(4-氯苄基）-2-(氯甲基）-4•氧代-7-(2-(2-(四氫-2H-吡喃 -2-基氧基）乙氧基）乙基）-4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧 醯胺（製備例53，270毫克）及（1R)小(2-呋喃基）_2-(甲基胺基） 乙醇（製備例17，141毫克）之DMF(2.5毫升）溶液中。將反應 87731 -106- 200410970 混合物在室溫下置於搖晃段上17小時。蒸發溶劑，殘留物 在矽膠上管柱層析（CH^Ch/甲醇，95/5)純化，獲得標題化合 物。物理特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)S 10.54, 8.64, 7.95, 7.56, 7.39, 7.33, 7.29, 6·39, 6.28, 5·28, 4.73, 4.53, 4.41， 3.83, 3·61，3.54, 3·51，3.39, 3.25, 2.89, 2.77, 2.73, 2.27, 1.30; MS (Cl) m/z 644 (Μ+Η)+ο HRMS (ESI) m/z 644.2198 (Μ+Η)+〇 實例35. Ν-(4-氯苄基）-2-((((2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基）（甲基）胺 基）甲基）-7-(2-(2-經基乙氧基）乙基）-4-氧代-4,7-二氫p塞吩 并[2,3-b]吡啶-5-幾醯胺
將62%過氯酸溶液（1〇〇微升）添加於含n-(4-氯节 基）-2_((((2R)-2_(2·呋喃基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）甲基> 4-氧代_7-(2-(2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基）乙氧基）乙基）_4,7· 二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺（製備例54，200毫克）之 THF(5毫升）溶液中。反應混合物在22°C下攪拌2小時。混合 物以EtOAc(150毫升）稀釋，且以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌。有機層經脫水（MgSCU)、過濾且濃縮。粗產物以管柱層 析（氯仿/甲醇，95/5)純化，獲得11 8毫克標題化合物。物理 特徵：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6W 10·6, 8.66, 7.56, 7.39, 7.34, 7·29, 6·38, 6,29, 5,29, 4·73, 4·59, 4.53, 4·41，3·84, 3·80, 87731 -107- 200410970 3·43，3.33，2.75, 2·27; MS (CI) m/z 560 (M+H)+。分析實測 值：C，57.52; Η，5·65; Ν，7·19。 製備例55. 2-(甲基（二苯甲基）胺基）-1-(1•三苯甲基·ιη_咪吨-2-基）乙醇 將含1-三苯甲基咪唑（1·67克）之60毫升THF溶液冷卻至 -78°C，且在氮氣下以n-BuLi溶液（己烷中2.5 Μ，2.15毫升） 逐滴處理。所得混合物攪拌30分鐘，再添加含2-Ν-三苯甲 基乙胺乙醛（1.0克）之THF(10毫升）溶液。反應混合物在_79 C下攪拌1小時，且使其升溫至室溫。混合物藉由滴加飽和 NH4C1水溶液及水終止反應。所得懸浮液以Et〇Ac(2xi〇0毫 升）萃取。合併之有機層以水（100毫升）洗滌，接著以食鹽水 (50¾升）洗滌，經脫水（NadO4)、過滤且真空濃縮。殘留物 以管柱層析（CHWU/EtOAc ; 9/1)純化，獲得0.93克白色固態 知:題化合物。物理特徵：11_^1^111(400 %1^，匚〇(313)§7.38- 6.99, 6.61，4.28-4.24, 3.51，3.30-3.24, 1.33。 製備例56. 1-(1H-咪唑基）-2_(甲基胺基）乙醇二鹽酸鹽 含2-(甲基（三苯甲基）胺基）三苯甲基-丨仏咪唑_2•基） 乙醇（製備例55，3.4克）之丙酮（70毫升）溶液以含4 N HC1< 二噚烷溶液（5毫升）處理，且在室溫下攪拌4小時。減壓蒸發 移除落劑，且將殘留物懸浮在Et〇Ac中。以過濾收集所得固 體，且以熱Et0Ac洗滌，獲得〇·92克白色固態標題化合物。 物理特欲·M·p.l76·4-177·3。C;1HNMR(400 MHz，D^lSO- d6)3 7.65, 7.40, 5.42, 3.64-3.39, 2.61，13C NMR (DMSO-d6)8 87731 -108- 200410970 146.2, 119.9, 61.4, 51·3, 33.2。 製備例36. 消旋-Ν·(4-氯苄基）-2-(((2-羥基_2-(m•咪唑_2_基）乙基χ甲 基）胺基）甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氫嘍吩并[2,3_b]吡啶 -5-羧醯胺 ch3 將含消旋-2-(2-甲胺基-1-羥基乙基）咪唑二鹽酸鹽（製備鲁 例56, 0.17克）、ΚΙ(0·02克）、三乙胺（〇·27毫升）及3埃分子篩 之供水DMF( 1 5毫升）混合物擾掉2小時，且以n_(4-氯爷 基）-2-(氯甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫噻吩并[2,3_b]吡啶 -5-羧醯胺（製備例1，0.3克）處理。所得混合物在周圍溫度下 攪拌隔夜。以過濾移除分子篩，濾液以Et〇Ac(l〇〇毫升）稀 釋。混合物以水（3 X 50耄升）洗丨條，接著以食鹽水（5〇毫升） 洗滌，經脫水（NadO4)且真空濃縮。粗產物以放射層析再 鲁 1000 μ轉子上，以CH2Ch/甲醇/NH3水溶液（90/9/1)溶離純 化，接著自甲醇/EtOAc再結晶，獲得〇· 12克白色固態標題化 合物。物理特徵：Μ·ρ· 177.9-179.5°C; 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6)8 11.93，10.62，8.70，7.41-7.30，6.90，5.44，4.79， 4.54, 3.94, 3.89-3.78, 2.87-2.72, 2.50, 2.29; 13C NMR (DMSO-d6)S 170.5，163·0，149.1，148.1，143.7，138.3，137.2，129.9， 129.2, 127.7, 126.9, 118.6, 112·9, 64.4, 60.4, 54.9, 41.4, 40.8， 39·9; MS (ESI+) m/z 486 (M+H)+ 〇 87731 -109-

Claims (1)

  1. 200410970 拾、申請專利範園： 1 · 一種式I之化合物，具對映體、非立體異構物或互變體異 構物，或其醫藥接受性鹽，
    其中 R1為 · (a) C卜 (b) Br， (c) F ，或 (d) CN ； R2為 (a) 視情況以一或多個〇H或Ci-4烷氧基取代之C!.4烷 基，或 _ (b) (CH2)mOCH2CH2OH ； R3為Cw烷基； R4為經由碳員子鍵結之具有1、2或3個選自Ο、S(0)m及N-W 組成之群組之雜原子之五_(5)員雜芳基，其中R4係視情況融 合於苯環或吡啶環上，且視情沉以一或多個R6取代； 其中W為不存在、；《或<：1-4烷基； R5為 (a) Η，或 87731 200410970 (b)視情況以〇H取代之Cl_2燒基； R6為 (a) 自基， (b) OCF3， (c) 氣基， (d) 硝基， (e) CONR7R8， (f) NR7R8， (g) Ci·7烷基，其係視情況部分不飽和，且視情況以一 或多個R9取代， (h) 0(CH2CH20)nR10， (i) OR10， (j) C02R10，或 (k) 視情況以鹵基、Cw烷基或Cw烷氧基取代之苯基； R7及R8獨立為 ⑷Η， (b) 視情況以鹵基'Cw烷基或Cw烷氧基取代之苯基， (c) 視情況以一或多個〇R1G、苯基或自基取代基取代 之C 1 · 7燒基， (句（：3_8環烷基， (e) (C=0)Rn，或 (f) R7及R8與其所附接之氮一起形成het，其中het為具 有1、2、3個選自由氧、硫或氮組成之雜原子之五-(5)或 六_(6)員雜環，其中het係視情況以Cw烷基取代； 87731 -2 - 200410970 R9為 (a) 氧代， (b) 視情況以鹵基、Cw烷基或Cl.7烷氧基取代之苯基， (c) OR10， ⑷ o(ch2ch2)or10， (e) SR10， (f) NR7R8， (g) 1¾ 基， (h) C02R10， (i) C〇NR10R10，或 (j) 視情況以OR1G取代之c38環烷基； R10為 ⑷Η， (b) C!.7烷基， (c) (33.8環垸基，或 (d) 視情況以鹵基、Cl-7烷基或CN7烷氧基取代之苯基； R11為 (a) 基， (b) C3.8環烷基，或 (Ο視情況以鹵基、Cl-7烷基或Cw烷氧基取代之苯基， η為 1、2、3、4或 5 ;且 m為1或2。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其為式认之化合物 87731
    ΙΑ. •如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為氯。 4.如申請專利範圍第【或之項之化合物，其中R2為Cl_3烷基。 5·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為甲基。 •如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R2為以一或二個 幾基取代之Cl.3烷基。 籲 7·如申睛專利範圍第1或2項之化合物，其中r2為以c14、j^氧 基取代之Cw烷基。 8·如申请專利範圍第1或2項之化合物，其中r2為 CH2CH20CH2CH20H。 9·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為甲基。 1〇·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為乙基。 11·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為經碳原子键 結之具有一（1)或二（2)個由〇、S及N-W組成之族群之雜原馨 子之五_(5)員雜芳基。 12·如申請專利範圍第11項之化合物，其中R4係以R6取代。 13·如申請專利範圍第u項之化合物，其中R4為2_咬喃基、3-呋喃基、噻吩-2—基、1H-吡唑-2-基、丨_甲基]吡唑-2_ 基、1-甲基-1H-咪唑-4·基、1H_咪唑-4_基、i，3-嘧唑-2-基、 或1H-峨嗤-5-基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R4為2_呋喃基。 15. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R4為5甲基-2-呋喃 87731 -4- 200410970 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 基2’5 - —甲基-3-咬喃基、5 -苯基-2·咬喃基、5 -氯-2 -咬喃 基 4,5 - 一甲基-2-咬喃基、或5 -夜基ρ塞吩-2-基。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為經碳原子 鍵結之具有一（1)或二（2)個由Ο、S及N-W組成之群組之雜 原子之五_(5)員雜芳基，其中R4與苯或吡啶環稠合。 如申請專利範圍第16項之化合物，其中R4為以R6取代。 如申請專利範圍第16項之化合物，其中r4為苯并呋喃 基、苯并噻吩_3·基、1H-W哚-3_基、1-甲基-1H-W哚-2-基或1，3-苯并噻唑基。 如申請專利範圍第18項之化合物，其中R4為苯并呋喃 基。 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r5為氫。 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R6為〇H、鹵基、 Cw烷基、c1-4烷氧基、氰基、硝基、〇Cf3、nr7r8、苯 基或 CONR7R8。 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R6為0H、_基、 Cb4烷基、CN4烷氧基、氰基、硝基、〇Cf3、NR7R8、苯 基或 CONR7R8 〇 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R6為甲基。 如申請專利範圍第22項之化合物，其中R6為甲基。 如申請專利範圍第21項之化合物，其中r7&r8與其所附接 之氮一起形成het，其中het為嗎啉、哌啶、哌畊、或吡咯 如申请專利範圍第22項之化合物，其中以7及以8與其所附接 87731 200410970 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. <氮一起形成het，其中het為嗎啉、哌啶、哌畊、或吡咯 一種包括如申請專利範圍第丨項之化合物及醫藥可接受 性載劑之醫藥組合物。 一種治療受皰疹病毒感染之方法，包括對哺乳動物依其 需求投予如申請專利範圍第1或2項之化合物。 如申請專利範圍第28項之方法，其中該皰疹病毒為單純 皰疹病毒1型、單純皰疹病毒2型、帶狀皰疹病毒、人類 、’、田胞巨大型病母、Eg病毒（EpStein_Barr virus)、及人類皰_ 療病毒6、人類皰疹病毒7或人類皰疹病毒8。 如申請專利範圍第28項之方法，其中該皰♦病毒為人類 細胞巨大型病毒。 如申請專利範圍第28項之方法，其中該皰疹病毒為帶狀 皰疹病毒或 EB病毒（Epstein-Barr Virus)。 如申請專利範圍第28項之方法，其中該皰疹病毒為單純 皰療病毒1型或單純皰療病毒2型。 如申請專利範圍第28項之方法，其中如中請專利範園第丨寒 項之化合物係經口、非經腸胃或局部投藥。 如申請專利範圍第28項之方法，其中如申請專利範圍第i 項化合物之量為約〇」至約300毫克/公斤體重。 如申請專利範圍第28項之方法，其中如申請專利範圍第工 項化合物之量為約i至約30毫克/公斤體重。 如申請專利範圍第28項之方法，其中該哺乳動物為人類。 如申請專利範圍第28項之方法，其中該哺乳動物為動物。 87731 200410970 38. 39. 40. 41. =治療動脈硬化及再狹窄之方法，包括對哺乳動物依 八而求投予如申請專利範圍第丨或2項之化合物。 —種抑制祕病毒DNA聚合物酶之方法，包括使聚合物 酶與有效抑制量之如中請專利範圍第i項之化合物接觸。 -種用於製造供治療或預防哺乳動物祕病毒感染之藥 物之式I化合物或其醫藥可接受性鹽。 如申請專利範圍第1項之化合物，其為 (1) 消旋-N-(4-氯芊基）-2-(((2-(2-呋喃基）_2_羥基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7_甲基_4_氧代_4,7_二氫噻吩并籲 [2,3-b]吡啶-5·瘦醯胺， (2) (+)-N-(4-氯爷基）-2-((((R)-2-(2·吱喃基）-2-幾基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氫嘧吩并 [2,3-b]峨淀-5-叛醯胺， (3) 消旋_N-(4-氣苄基）-2_(((2•羥基-2-(5-甲基-2-呋喃 基）乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧 吩并[2,3-b]p比淀-5-瘦g盛胺， | (4) 消旋-N-(4-氯芊基）-2-(((2-(3-呋喃基）_2_羥基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氫嘍吩并 [2,3-b]p比淀-5-叛醯胺， (5) 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）羥基乙基）（甲基） 胺基）-甲基）-N-(4-氣爷基）-7·甲基氧代-4,7-二氫違吩 并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (6) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-羥基_2_魂吩-2_基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫違吩并 87731 -7- [2,3-b]p比淀-5-叛酿胺， (7) 消旋-N-(4-氯苄基）_2·(((2-羥基-2-(1H-p比p各·2基） 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氣嚷吩并 [2,3-b]p比淀-5-叛酿胺， (8) 消旋-N-(4-氯爷基）-2-(((2-輕基-2-(1-甲基a 洛-2-基）乙基）（曱基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代* ，* ，·_» 氫p塞吩并[2,3-b]^：淀-5-叛酸胺， (9) 消旋_Ν_(4·氯苄基）-2-(((2-經基-2-(1-甲基朱 唑-4-基）乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7_甲基_4_氧代_4 7 — 氫p塞吩并[2,3-b]p比咬-5-叛酿胺， (10) 消旋-N_(4-氯苄基）-2-(((2_羥基_2-(1Η-咪唉_4爲） 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氣喧吩^ [2,3-b]p比途-5-叛驢胺， (11) 消旋·Ν_(4-氯苄基）_2-(((2_ 羥基 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氣屢吩^ [2,3-b]p比淀-5-叛酸胺’ (12) 消旋 _N-(4-氯芊基）-2-(((2-(2,5-二甲基 _3_咬喃 基）_2_羥基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基_4_氧代_4 7 二氫嘧吩并[2,3-b]口比啶-5-叛醯胺， (13) 消旋-2-(((2-(2-苯并嘧吩-2-基）_2_羥基乙基）（y 基）胺基）-甲基）-N-(4-氯苄基）-7-甲基-4-氧代_47 _ — ，~氧屢 吩并[2,3-b]p比淀-5-叛酿胺9 (14) 消旋-N-(4-氯芊基）-2-(((2-羥基-2-(1-甲基^丨 味-2-基）乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7 -甲基-4_氧代y 7 200410970 氯p塞吩并[2,3-b]p比淀_5_叛酿胺， (15) 消旋-N-(4-氯爷基）-2-(((2-(5-氰基p塞吩-2-基）_2_ 羥基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7_二氮魂 吩并[2,3-b]p比淀-5-叛酸胺， (16) 消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2•羥基-2_(1，3_,塞吐-2· 基）乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7-二氯，塞 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (17) 消旋-2-(((2-(1，3_苯并p塞唆-2_基）-2-罗曼基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-N-(4-氯苄基）-7-甲基-4-氧代_4,7_ ^ 二氣塞吩并[2,3-b]峨淀-5-幾酿胺， (18) 消旋-Ν·(4_氯苄基）-2-(((2羥基-2-(1Η-吡唑_5_基） 乙基）（甲基）胺基）-甲基）_7_甲基-4-氧代-4,7-二氫遗吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (19) N-(4-氣节基）_2_((((2R)-2-經基-2_(1Η_ρ比唆-5_基） 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4，7-二氫p塞吩并 [2,3-b]p比淀-5-叛驢胺， | (20) N_(4-氯芊基）-7-乙基-2-((((2R)_2_(2-嗅喃基）-2- 羥基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二氫碟吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (21) N-(4-氯苄基）-2-((((2R)-2_(2-吱喃基）_2_輕基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-(2-甲氧基乙基）_4 -氧代_4,7-二 氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (22) 消旋-2-(((2-(1-苯并嗅喃-2-基）-2-輕基乙基）（甲 基”安基兴甲基分义^-氯苄基卜了-乙基-‘氧代-七了-二氫違 87731 -9- 200410970 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (23) 消旋-2-(((2-(1-苯并咬喃-2 -基）-2-經基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-Ν-(4-氯苄基）-7_丙基-4-氧代-4,7-二氫嘧 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (24) 消旋-2-(((2-(1-苯并呋喃-2-基）-2-羥基乙基）（甲 _ 基）胺基）-甲基）-N-(4-氯芊基）-7-(2-甲氧基乙基）-4-氧代 -4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (25) 消旋-2_(((2-(l -苯并咬喃-2 -基）-2-¾基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-N-(4-氯芊基）-7-(2,3-二羥基丙基）-4-氧 代·4,7-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (26) N-(4_ 氯苄基）-7-(2,3_ 二羥基丙基）-2-((((2R)-2-(2-呋喃基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代-4,7-二 氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (27) N-(4-氯苄基）-2-((()2R)-2-(呋喃基）-2-羥基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-(3-羥基丙基）-4•氧代_4,7_二氫 口塞吩并[2,3-b] 口比淀-5-叛縫胺， (28) 消旋·2_(((2_( 1 -苯并呋喃-2·基）-2·羥基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-Ν-(4-氯苄基）-7-(3-羥基丙基）-4-氧代 -4,7-二氫嘧吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (29) 消旋-2-(((2-(1•苯并咬喃-2 -基）-2-幾基乙基）（甲 基）胺基）-甲基）-N-(4-氯苄基）-7-(2-#呈基乙基）_4_氧代 -4,7-二氫0塞吩并[2,3-13]0比淀-5-幾酸胺， (3 0)消旋-N-(4-氯苄基）-2-(((2-(4,5-二甲基-2-呋喃 基）-2-羥基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基_4_氧代-4,7- 87731 -10- 200410970 二氣p塞吩并[2，3 - b ] ρ比淀-5 -幾酿胺’ (3 1)消旋-Ν-(4-氯苄基）-2-(((2-(5-苯基-2_呋喃基）_2_ 羥基乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4_氧代_4,7-二氣嗔 吩并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺， (32) N-(4-氯芊基）-2-((((2R)_2-(2-呋喃基）_2_幾基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-4-氧代_7_丙基-4-氧代_4,7_二氣嗜 吩并[2,3-b]吡啶-5-叛醯胺， (33) N-(4-氟苄基）-2-(((2-(5 -氯_2_吱喃基）_2_幾基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫遠吩并\ [2,3-b]#b 淀-5-叛酸胺， (34) N-(4-氯芊基）-2-((((2R)-2-(2-呋喃基）_2·經基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）_7_(2-#垔基乙基氧代_4,7·二气 p塞吩并[2,3-b]^：淀-5-羧醯胺， (3 5) N-(4-氯苄基）-2_((((2R)-2-(2-呋喃基）_2_經基乙 基）（甲基）胺基）-甲基）-7-(2-(2-羥基乙氧基）乙基）_4_氧代 -4,7-二氫魂吩并[2,3-b]峨淀-5-羧醢胺， (3 6)消旋-N_(4-氯苄基）-2-(((2-幾基-2-(1 H_咪唑-2-基） 乙基）（甲基）胺基）-甲基）-7-甲基-4-氧代_4,7_二氫噻吩并 [2,3-b]吡啶-5-羧醯胺，及其醫藥可接受性鹽。 42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（+)-N_(4•氯爷 基）-2-((((2R)-2-羥基-2-(1Η-咪唑-2-基）乙基）（甲基）胺基）一 甲基）-7-甲基-4-氧代-4,7-二氫嘧吩并[2,3讣]吡啶乃-羧醯 胺，及其醫藥可接受性鹽。 87731 -11- 200410970 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R2 I 87731
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