TW200410923A - Therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease - Google Patents

Description

200410923 ^ N ft ^ 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關慢性閉塞性肺疾病之預防及/或治療 劑。 。、 詳言之，本發明係有關含有以式⑴所示之經辟酸化合 物、，鹽、該等之溶劑化物或該等之前驅藥物作為有效成 为之丨更性閉塞性肺疾病之預防及/或治療劑。

(I) (式中’所有符號與上述者同意義） 【先前技術】 k 性閉塞性肺疾病（chr〇nic 〇bstructive pulrn()nary disease : C0PD)為因不可逆之氣管閉塞引起呼吸困難之疾 病的總稱，係由於支氣管、細支氣管及肺泡發炎，因該等 炎症及肺彈性降低，導至肺中空氣之流動慢性地惡化所引 起。COPD病患大半都具有肺氣腫、慢性支氣管炎及/或支 氣官氣喘之特徵，在區別上有困難。現今為避免將上述三 疾病總括為COPD，典型之疾病可使用各別特有之診斷 名，迴避當成COPD。現在，治療c〇PD係使用抗膽鹼藥、 2刺激藥、茶鹼製劑等，但是有副作用之問題，而不能 令人滿意。 另一方面’於W099/19296號說明書中揭示有一般式 5 315M1 200410923 (z)所示之胺基丁酸衍生物

(式中，R】z為_C〇OR1〇z、_C〇NH〇RI0Z等，R】oz為氫原子、 匸】_8烷基等，1122、]^2、]?^、1152、1162、1172各自獨立為（1) 氫原子、（2)C】-8烷基、（3)C2至8鏈烯基、（4)-〇R】】z等， R8Z為（1)氫原子、（2)C】.8烷基等時， R9Z 為一(^)-(R2%z 等， (2)為碳環或雜環， R25Z 為-Ez-Gz，Ez 為（1)單鍵、⑺.c〇NR33Z·、（3)_nr33Zc〇一、 (4)-C〇-〇-等，Gz為（1)氫原子、（2)c】$烷基、（3)Cyc4Z等） 具有抑制基質金屬蛋白酶（MMp，matrixmetalI〇pr〇teinase) 之活性。又，其適用疾病可列舉風濕性關節炎、骨關節炎、 病骨吸收、骨質疏鬆症、牙周病、間質性腎炎、動脈硬化、 肺氣腫、肝硬化、角膜損傷、癌細胞轉移浸潤或增殖之疾 病自妝免疫疾病（克隆氏（Crohn)病、修格蘭氏症候群 (Sjgren’s syndrome)等）、因白血球系細胞之血管遊出或浸 潤引起之疾病、血管新生、多發性硬化症、大動脈瘤、子 宮内膜異位症。 但疋，上述說明書中對於通式（z)所示之化合物可用於 C0PD並無任何揭示或暗示。 31514] 6 200410923 對於具有抑制MMp作用之

一事，一妒 σ物適用於治療COPD 版而言尚未確定。 【發明内容】 在期待能提供COPD之預防南丨另/々、 本發明人耸π、片 或冶療劑之狀況下， + ¾ Θ人寺經過不斷深入 羥肟酸化人铷“ u百次發現式⑴所示之 對於C〇Pn女^ ^化物或该寺之前驅藥物 有效’因而完成本發明。 示之羥肟酸化合 驅藥物作為有效成 劑： 亦即，本發明係有關含有以式（I)所 物、其鹽、該等之溶劑化物或該等之前 为之fe性閉塞性肺疾病之預防及/或治療

(式中R為⑴氲原子、（ii)C】.8：)：完基或（丨丨丨）經_〇尺2取代之 ^•^基’：^為⑴氫原子^^^烷基^⑴苄基或^) 經C】·8烧氧基取代之c】8烧基）。 本《兒明書中C〗_ 8、]：完基可列舉選自曱基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、 異戊基、新戊基、己基、異己基、庚基及辛基^直鏈 或支鏈烷基。 於本發明中，經-〇R2取代之CN8烷基可列舉選自經1 個-OR2取代之曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、 7 315141 200410923 異己基、庚基及辛基之cK8直鏈或支鏈烷基。 方、本舍明中’經C]4燒氧基取代之c18烧基可列舉選 自經1個選自曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧 基、異丁氧基、第二-丁氧基、第三_丁氧基、戊氧基、異 戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基及辛氧基 之直鏈或支鏈燒氧基取代之甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、第二-丁基、第三_丁基、戊基、異戍 基、新戊基、己基、異己基、庚基及辛基之直鏈或支 鏈烷基。 於本發明中，符號_表示由於不對稱碳存在所產生 之異構體或其混合物之鍵結，具體而言配置一，表示於 紙面之前面鍵結、β-配置，表示於紙面之對面鍵結，或表 示該等之混合物之鍵結。 ΰ厂丨匁〈共構體。 如於烷基及烷氧基包含直鏈及支鏈之異構體。由於不對 碳存在所產生之異構體（R、S體、α體、Ρ體、對映異構體 非對映異構體）、具有旋光性之光學活性體（D U、1俨> 經由層析法分離之極性體（高極性體、低極性體）、平=4 合物、該等任意比例之混合物、消旋化合物均包含於 明中。 3 4 w Λw不卞、（i i)( 烧基或（m)經1個-or2取代之c丨a烷基， 土心、足為（ 氫原子、（ii)cv4烷基、（⑴）苄基或（η/)經 · 烷氧基 代之c,_4烧基。更好Ri為⑴氫原子或㈧經] 315141 8 200410923 烧基）取代之Ci 4烷基。 乙基、丙基、異丙基、丁基 -丁基。 c】·4烷基可列舉曱基 異丁基、第二-丁基、第三 別以曱基、乙基為佳 “4烷氧基可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 土、丁氧基、異丁氧基、第二-丁氧基、第三-丁氧基，特 本發明中式Π) % - θ Τ之化合物中，更理想之化合物為式 (Ia)所示之化合物、1 _ #鹽、該等之溶劑化物或該等之前驅 樂物：

(la) (式中’所有符號與上述者同意義） ，本％明所使用之具體化合物可列舉 N-經基-5 - _ 其 _9m "土 -(S)、曱基-4(S)-(4-苯氧基苯醯基）胺基戊醯 胺、 N匕基~5-曱乳基甲基氧基-2(S)-曱基-4(S)-(4-苯氧基苯醯 基）胺基戊醯胺、 N歹工基乙氧基甲基氧基-2(S)-曱基-4(S)-(4-笨氧基苯醯 基）胺基戊酿胺、 N ^基冬乙氧基曱基氧基-2(RV曱基-4(R)_[N·(心笨氧基 笨基獄基）胺基]戊醯胺、 基」‘乙氧基曱基氧基_2(RV曱基·4(8ΗΝ~(4·笨氧基 9 315141 200410923 苯基獄基）胺基]戍酸胺、 n-bl基m氧基曱基氧基甲基·4(SH4•苯氧基苯 醯基）胺基戊醯胺及 N-經基·5令甲氧基乙氧基）？基氧基·2(s)_曱基部)_(4_ 苯氧基苯醯基）胺基戊醯胺、其鹽、該等之溶劑化物或該等 之前驅藥物。 特別理想之化合物為 N-經基-5-經基-2(S)-甲基，），苯氧基苯醯基）胺基戊酿 胺或 N-經基-5-乙氧基甲基氧基_2(s)_曱基_4(s)_(4-苯氧基苯酿 基）胺基戍酿胺、 其鹽、該等之溶劑化物或該等之前驅藥物。 本發明所使用之化合物亦可使用以下之鹽。 鹽以無毒性、水溶性者較佳。 理想之鹽可列舉鹼金屬（鉀、納等）之鹽、鹼土金屬 (約、鎂等)之鹽、㈣、藥學上所容許之有機胺(四甲敍、 二乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、节胺、苯乙胺、六氫吡 。定、-乙醇胺、二乙醇胺、三(經甲基)胺、離胺酸、精胺 酸、曱基1還原葡糖胺等）鹽。 土本發明化合物之溶劑化物以非毒性且為水溶性者較 ^理想之溶劑化物可列舉例如水 '醇系溶劑（乙醇等）等 溶劑化物。亦包含鹼(鹼土)金屬鹽、銨鹽、有機胺鹽、酸 付加鹽之溶劑化物。 本發明化合物之前驅藥物以可改善生物學之利用率及 315141 10 200410923 生體：透過性者較佳。由於本發明之化合物為經肟酸化合 物’财驅藥物可列舉在生體内被切斷而轉換為羥肟酸者。 又，R1為氫原子時或^基中具有經基時，可列舉在 生體内被切斷而其等係轉換為羥基者。 〜在生體内被切斷’轉換為羥肟酸或羥基之化合物可列 舉羥肟酸中之羥基或羥基羥醯化、烷基化、磷酸化、硼酸 ^以物°具體而言可列舉_酸中之經基或經基經乙 酉监化、棕櫚醯化、丙醯化、二 一甲基乙&化、琥珀醯化、富 馬醯化、胺基丙醯化、-甲 一甲月女基甲基羰基化之化合物等。 該等化合物可根據自體公知之方法製造。又，本發明 化合物之前驅藥物可為溶劑化物及非溶劑化物之任何一 種。 式（I)所不之化合物可4 # 勿了根據例如W099/19296號說明書 所揭示之方法製造。 [毒性] 本發明所使用之化八舲 时— 〇物為毋性非常低之化合物，作為 商樂使用可判斷為十分忠 wc、 女王。例如使用N-羥基-5-羥基- 2(S)-曱基- 4(S)-(4-笨氧美策 7广 暴本基）胺基戊醯胺及N-羥基-5- 乙氧基曱基氧基-2(S)-甲其 妒… 暴笨氧基苯醯基）胺基戊 酉监月女之老鼠單次經口投予 斤 之取低致死量均為2000毫克/公 [醫藥品之使用] 本發明所使用式 W所不之羥肟酸化合物、其鹽、該等 之洛劑化物或該等之前g & ▲樂物可使用於包含人類之動物， 315141 11 200410923 尤其疋人類以預防及/或治療C〇p d。 式（I)所示之化合物、其鹽、該等之溶劑化物或該等之 前驅藥物為了 1) 補背及/或增強該化合物之預防及/或治療效果、 2) 改善該化合物之動態·吸收、減低投予量、 及/或 3) 減輕該化合物之副作用， 亦可與其他藥劑組合，作為併用劑投予。 式⑴所示之化合物與其他藥劑之併用劑，可以於i 個製劑中將兩成分配合之配合劑形態投予，亦可為各自 作成製劑投予之形態。該各自作成製劑投予時包括同時 投予及經由時間差投予。經由時間差投予可為先投予式（ι) 所不之化合物，後投予其他之藥劑，亦可先投予其他藥 劑，後投予式（I)所示之化合物。各各投予方法可相同亦 可不同。 、，只藉由上述併用劑而呈現預防及/或治療效果之疾病 並…、特別之限制，只要是補齊及/或增強式⑴所示化合物 之預防及/或治療效果之疾病即可。 作為補齊及/或增強式⑴所示之化合物對於慢性閉塞 11肺疾病之治療效果之其他藥劑可列舉例如抗膽鹼藥 (iC】1〇Hne)、万2刺激藥、茶驗（theophyllin)製劑用藥、白 希（】eUk〇tl ien)受體#抗劑、凝血素（thromboxane)合成酶 P制d 凝血素受體拮抗劑、介體（mediator)遊離抑制 市、彳几組織胺藥、黃嘌呤（xanthine)衍生物、組織介素 3)514] 200410923 (cytokine)抑制藥、***素類（pr〇staglandin)、紫錦蘇 (forskolin)製劑用藥、磷酸二脂酶抑制藥、彈性素酶 (elastase)抑制藥、吸入類固醇藥、祛痰劑、抗生素等。 抗膽鹼藥（anticholine)可列舉例如抗乙醯胆鹼 (Ipiatiopium bromide)、溴化氧笑菪驗（0Xytr0pium bromide)、溴化氟莨菪鹼（flutropiurn bromide)、溴化半貧 菪鹼（simetropium bromide)、得米貝林（temibeline)、漠化 硫莨菪鹼（thiotropium bromide)、左旋莨菪酯 (levatropate)(UK-112166)等。 β2刺激藥可列舉例如氳溴酸酚丙喘寧（fen〇terol h y d r 〇 b r 〇 m i d e)、石荒酸柳丁 胺醇（s a 1 b u t a m ο 1 s u 1 f a t e )、石荒酸 叔 丁喘寧（terbutalin sulfate)、富馬酸甲喘寧（forrn〇ter〇i fumarate)、莎美喘寧（salmeterol xinafoate)、硫酸異丙基腎 上腺素（isoproterenol sulfate)、硫酸間烴異丙腎上腺素 (oreiprenaline sulfate)、氣喘通（cl〇】，prena]ine)、腎上腺素、 鹽酸三密妥醌醇（ti-imetoquinol HC1)、曱醯硫酸六曱雙喘定 (hexoprenalinemesyl sulfate)、鹽酸普卡喘寧（procaterol HC1)、鹽酸吐洛丁喘寧（tulobutei-ol HC1)、吐洛丁喘寧 (tulobuterol)、鹽酸必 丁喘寧（pirbuterol HC1)、鹽酸雙氯醇 胺（clenbuterol HC1)、鹽酸馬 丁喘寧（mabuterol HC1)、鹽酸 立托咬（ritodrin HC1)、蒡丁喘寧（bambuterol)、鹽酸朵裴胺 (d 〇 p e X a m i n e H C1)、酒石酸美阿德林（m e 1 a d 】· e 1 i n e tartarate)、AR-C683 97、左旋柳 丁胺醇（levosalbutamol)、 曱喘寧、KUR-I 246、KUL-721】、AR-C89 85 5、S-；13】9 13 315141 200410923 等。 :t、鹼‘ d用Ικ可列舉茶鹼（the〇phylline)、胺茶驗 (aminophylline)等。 白二稀交體拮抗劑可列舉例如潘魯卡斯水合物 (pranlukast)、蔓德魯卡斯（m〇ntelukast)、薩菲魯卡斯 (zafirlukast)、謝拉特達斯（seratr〇dast)、料7、 KCA-757、CS-615、YM-158、L-7405 1 5、CP-195494、 LM-1484、RS_635、A-93 1 78、S-36496、BIIL-284、 ONO-4057 等。 凝血素八2受體拮抗劑可列舉例如謝拉特達斯 (seratrodast)、拉馬特班（ramatroban)、德密特班鉀水合物 (domitroban)、KT-2-962 等。 彈性素酶（elastase)抑制藥可列舉〇^[〇-5046、〇1^〇-6818、MR-8 89、PBI-1 101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、 ZD-8321、GW-311616、AE-3763 等。 吸入類固醇藥可列舉貝可米松丙酸酯（beclomethasone propionate)、丁卡松丙酸酯（butycasone propionate)、普迪 松龍（budisolone)、氟尼松酮（flunisolidone)、去炎鬆 (t r i a m c i η ο 1 ο n e)、S T -1 2 6 P、環松而寸（c y c 1 e s ο n i d e)、得撒米 松棕摘酸酷（dexamethasone palmitate)、目米松咲喃碳酸酷 (momethasone flurane carbonate) ^ 普拉特龍石黃酸酷 (plastelone sulfonate)、得福撒克（deflasacoid)、曱基氫化 潑尼松 丁酸酯（methylprednisolone slebutanate)、曱基氫化 潑尼松琥珀酸鈉（methylprednisolone sodium succinate) 14 315141 200410923 等。 祛痰劑可列舉例如茴香胺精（Spiritus ammonia foeniculatus)、石反酸氫鈉、鹽酸漠己胺（br〇nlhexine HC1)、 叛曱基半膀胺酸（Carb0cysteine)、鹽酸艾普樂索（arnbr〇x〇l HC1)、緩釋型鹽酸艾普樂索（ambr〇x〇1 HC1 sr)、曱基半胱 月女酸鹽酸鹽（methylcysteine)、乙醯基半胱胺酸 (acetylcysteine)、鹽酸 L-乙基半胱胺酸（L-ethylcysteine HC1)、四 丁酚醛（tyl〇xap〇1)等。 式（I)所示之化合物與其他藥劑之質量比並無特別限 制0 其他藥劑可自同群，亦即具有相同作用機轉之藥劑群 及/或不同群，亦即具有不同作用機轉之藥劑群組合任意1 種或2種以上而投予。 補片及/或增強式（1)所示化合物之預防及/或治療效果 之其他藥齊卜係以上述之作用機轉為基礎，不僅包括至今 所^現，樂劑，亦包含今後所發現之藥劑。 月所使用式⑴所示之化合物或以上述之目的所 使用之式Π、π - 入 ）所不之化合物與其他藥劑之併用劑，通常可以 5 。°卩、經口或非經口之形態投予。 投予I π & , 處理時間等、年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、 毫克之範圍而異，通常’成人每人每次在I毫克至麵 次在…广曰1次至數次經口投予或是成人每人每 毛克至]〇〇毫克之笳圍，γ 口投予缸 毛見之靶圍，* 1日1次至數次非經 為靜脈内投予)或是]日在1小時至24小時之 31514] 15 200410923 範圍靜脈内持續投予。 當然，如上所述，投予量依種種條件而異，有時投予 比上述投予量少之量即足夠’亦有時需投予超過上述：圍 之量。 經口投予時之理想投予量係根據使用對象之病態可選 擇ωΐ2·5毫克n個固體製劑、（ii)25毫克n個固體製劑、 (πι)50毫克/丨個固體製劑或（iv)1〇〇毫克n個固體製劑，或 是將該等製劑組合之固體製劑可選擇成人每人每次丨至4 疋母日以1至3次之次數投予之量，可每日投予1至η 錠。較好成人每人每曰12·5毫克至6〇〇毫克之投予量較 佳。 投予式（I)所示之本發明化合物或式⑴所示之化合物 與其他藥劑之併用劑時，可使用經口投予之内服用固體製 劑、内服用液體製劑及非經口投予之注射劑、外用劑、栓 劑、點眼劑、吸入劑等。 I 口杈予之内服用固體製劑包括錠劑、丸劑、膠囊劑、 散劑、顆粒劑#。膠囊劑包括硬膠囊及軟膠囊。又，錠劑 包括舌下錠、含片、喉片、口腔内貼劑、口腔内崩解錠等。 省等内服用固體製劑，係_個或一個以上之活性物質 以原狀或是與賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糠、微結晶纖 維素、澱粉等）、粘合劑（羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、 矽酼鋁ί义鎂等）、崩解劑（纖維素乙二醇酸鈣等）、滑潤劑（硬 脂酸錢等）、m溶解輔助劑（谷胺酸、*冬胺酸等）等 混合，根據常法製劍化#闲。π . ^ .1^ 16 315141 200410923 明:、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二曱酸酯等） Π亦可包覆2層以上。x，亦包括如明膠之可被吸收 物貝之膠囊。 加、經、口投予之内服用液體製劑包括藥劑上所容許之水 ::懸濁劑、a膏劑、糖漿劑、酏劑等。該等液劑係使— 種重以上之活性物質溶解、懸濁或乳化於一般所使用 之釋劑（精製水、乙醇或該等之混液等）中。該液劑亦可 各有湯潤劑、懸濁化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香 劑、保存劑、緩衝劑等。 曰 非經口投予之外用劑之劑型包括例如軟膏劑、凝膠 劑、乳劑、濕布劑、貼劑、塗抹劑、_、吸入劑：霧 化劑、點眼劑及點鼻劑等。該等係包含一種或_種以上之 活性物質，根據公知之方法或通常使用之處方調製。 喷霧劑、吸入劑及霧化劑除了一般所使用之稀釋劑以 外還可含有如亞硫酸氫鈉類安定劑及如給予等張性之緩衔 ^例士氣化鈉、彳甲彳冡酸鈉或檸檬酸類等張劑。霧化劑之 製造方法詳細揭示於例如美國專利2,86M91號及美國專 利第 3,095,3 55 號。 非、二彳又予之吸入劑包含煙霧劑、吸入用粉末劑或吸 入用液d吸入用液劑亦可為使用時溶解或懸濁於水或其 他適當溶劑使用之形態。 該等吸人劑可依據公知之方法製造。

例如，於吸入H 用液蜊之情況，必要時可適當選擇防腐 劑（潔而滅、對經基芏^ 、 吞本曱峻酯等）、著色劑、緩衝劑（磷酸鈉、 315U] 17 200410923 义鈉等）等張化劑(氣化鈉、濃甘油等）、增粘劑(羧基乙 烯聚合物等)、吸收促進劑等而調製。 方、吸入用氣末劑之情況，必要時可適當選擇潤滑劑（硬 :曰酸，其鹽等）、枯合劑(殿粉、糊精等）、賦形劑(乳糠、纖 、准素等）、著色劑、防腐劑(潔而滅、對羥基苯甲酸酯等）、 吸收促進劑等而調製。 技予吸入用液劑時通常使用噴霧器(霧化器 ⑻⑽、喷霧器（nebulizer))，投予吸入用粉末劑時通常 使用粉末藥劑用吸入投予器。 非經口投予之注射劑包含溶液、懸濁液、乳濁液及使 用時才溶解或懸濁於溶劑中之固體注射劑。注射劑為將一 種或-種以上之活性物質溶解、懸濁或乳化於溶劑中使 用。溶劑可使用例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、 ::丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類及該等之組合。該注射 ^ W含安Μ '溶解輔助劑（谷胺酸 '天冬胺酸、聚山 梨酸酿律冊商標)等)、懸濁化劑、乳化劑' 無痛化劑、 緩衝劑、純料。料可在最終步料行 菌操作法製造。製造無菌之固㈣，例如;東結乾^由;; 用前無菌化，或溶解於無菌注射用蒸顧水或其他溶 非經口投予用之其他組成物包含將含有一種或一種以 上之活性物質根據常法處方之直腸内投予之栓劑及***内 才又予用之子宮检劑等。 【實施方式〕 31514] 18 200410923 (實施本發明之最佳形態） 通式（I)所示之化合物對於預防及/或治療c〇PD非常 有效。 以下列舉本發明化合物對於C〇pD顯示有效性之實 施例說明本發明，但是，本發明並不只限於該等實施例。 實施例1 被驗藥係使用1次投予量為丨毫克/公斤或3〇毫克/公 斤之化合物（1) : N-羥基-5-羥基·2(3)_甲基_4(s)-(4_苯氧基 苯醯基）胺基戊醯胺及1次投予量為100毫克/公斤之化合 物（2) : N-羥基-5-乙氧基曱基氧基_2(s)·甲基·4〇(4·苯氧 基本S&基）胺基戊醯胺。 將偉氏特（Wistar)系雄性老鼠（6週歲）在*** (ketamine)(動物用ketalar5〇、1〇〇毫克/2毫升/公斤）麻醉 下在氣管内***安裝有噴霧發生噴嘴之丨毫升注射器， 在氣管内噴霧豬胰彈性素酶（PPE(pig p〇mueatie elastase)· 2 00 肺）。在引發前}小時經口投予被驗藥， 以後各自以1日2次，間隔6小時以上經口投予。 引發4週後將動物在***（1〇〇毫克/2毫升/公斤） 麻醉下從腹部大動脈放血致死。將氣管露出，開胸後取 出心臟、氣管及肺。在氣管***裝有充填有組織固定用 1 0%中性緩衝福馬林液之5〇毫升注射器之JMS削減管 C3，注入10%福馬林液至25cmH2〇壓，擴張、固定之。 擴張固定20至26小時後除去甲狀腺、心臟、胸腺及周 邊之脂肪組織，回收肺全葉中最大之左葉，製作病理組 31514] ]9 200410923 織切片。計測所完成病理組織切片之平均肺泡徑 linear intercept ： MLI)。 結果如第1圖及第2圖所示。 從第1圖及第2圖可明獠於本模型中 象群相比，MU有意義地降低。由此可判斷式⑽^ 化合物因抑制MMP引去已夕；隹# κφ吐％ 1 Ή匙之進仃性肺泡壁破壞，而對於 COPD有效。 製劑例1 將^以下之各成分經由常法混合後打錠，獲得每錠中含 有5 0耄克活性成分之錠劑丨萬錠。 罗工土 5罗工基-2(S)-甲基_4(SH4-苯氧基苯醯基）胺基戊 醯胺 500公克 20公克 • 1 〇公克 47 0公克 .羧曱基纖維素鈣（崩解劑） •硬爿θ酸鎮（潤滑劑） •你支結晶纖維素· 製劑例2 另等以下之夂劣 \ _ — °成/刀經由常法混合後用除塵過濾器過濾， 母支安瓶各充埴^古1 、 笔升，用高壓鍋加熱滅菌，獲得每安瓿 中3有2 〇笔克活性成分之安瓶1萬支。 歹工基基‘2(s)·曱基·4(5Η4·笨氧基笨酿基）胺基戊 醯胺 •甘露糖醇 200公克 …2公斤 315141 20 .蒸餾水..................... .50公升 (產業上利用之可能性） ......... 式（I)所示之羥肟酸化合物、其睡、 該等之俞 i 5亥寺之溶劑化物或 療劑。 “生閉純肺疾病之預防及/或治 【圖式簡單說明】 第1圖為每日2次經口投予化合物（丨）丨及3 〇毫克/公 斤時之平均肺泡徑。 第2圖為每曰2次經口投予化合物（2)100毫克/公斤時 之平均肺泡徑。 31514]

Claims (1)

1. 200410923 拾、申請專利範圍·· ^丨生閉基性肺疾病之預防及/或治療劑，係含有式（I) 戶斤~ % 二7^之羥肟酸化合物、其鹽、該等之溶劑化物或該等之 前驅藥物作為有效成分：

   (式中，R1為⑴氫原子、（ii)c】_8烷基或（⑴）經_〇r2取代 之C】.8烷基，R2為⑴氫原子、（ii)c】 8烷基、⑴〇节基或 (叫經C】·8烧氧基取代之c】.8烧基）。 2.如申請專利範項之慢性閉塞性肺疾病之預防及治 療劑，其中，該化合物為N•羥基_5_經基_2(s)_甲基/ 4(S)-(4-苯氧基笨醯基）胺基戊醯胺或羥基巧乙氧美 :基氧基，)·甲基，)·(4_苯氧基笨醯;;胺基二 者。 J.如申請專利範圍 —，一 π啊 < 頂防 療浏，係每曰之投予量為〗2.5毫克至6〇〇毫克者 4. -種醫藥組成物，係將式⑴所示之㈣酸化合物 鹽、該等之溶劑化物或該等之前驅藥物··

   315141 22 200410923 (式中之符號與中請專利範圍第μ者同意 2種以上選自抗膽驗藥、心刺激藥、茶驗製劑用举： 白三烯受體拮抗劑、凝血辛人 ^ ^ 疋血京合成酶抑制劑、凝血素A 受體拮抗劑、介體遊離抑制 2 艸制樂、抗組織胺藥、黃嘌呤 生物、組織介素抑告丨丨藥、# ” 1列腺素類、紫錦蘇製劑用藥、 石舞酸二脂酶抑制藥、彈柯吝 、 未5早性素酶抑制藥、吸入類固醇藥、 祛痰劑及抗生素組合而成者。 5 · *種式（I)所不之經月亏酸/f卜入七 ▲ /工㈣化合物、其鹽、該等之溶劑化物 或《亥專之刖驅藥物之用徐， 田 ” ^用於製造預防及/或治療 fe性閉塞性肺疾病之醫藥者· ’、

   (式中之符號與申請專利範圍第！項者同意義）。 6·=請專利範圍第5項之用途，其中，該化合物^ 羥基-5-羥基-2(S)-曱其 土 笨氧基苯醯基）胺基戊 =或氧基曱基氧基，）·曱基-科（4_ 笨氧基笨醯基）胺基戊醯胺者。 7· 一種哺乳動物慢性閉塞性肺疾病之預防及/或治療 法，其特徵為對哺乳動物投予有效量之式⑴所示之_ 酸化合物、其鹽、該等之溶劑化物㈣等之⑽_ 31514] 23 (i) 200410923

   (式中之符號與申請專利範圍第1項者同意義）。 8.如申請專利範圍第7項之預防及/或治療方法，其中， 該化合物係N-羥基-5-羥基-2(S>曱基-4(SH4-苯氧基 苯醯基）胺基戊醯胺或N-羥基-5-乙氧基甲基氧基-2(S)-曱基- 4(S)-(4 -本氧基本酿基）胺基戍酿胺者。 24 315)41