TW200407175A - Dosage form of sodium IBUPROFEN - Google Patents

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200407175 玖、發明說明： 〔潑^明所屬之„技摘^領域】 本發明係有關布洛芬(IBUPROFEN)鈉鹽之用於口服投 藥的一種非泡騰錠劑配方，及其製造方法。 5 【先前技術3 4 已知布洛芬（IBUPROFEN)亦即2-(4-異丁基苯基）丙酸 是一種具有止痛、消炎及解熱性質之藥物，其特別用於治 療發炎疾病及用於對抗疼痛諸如風濕性疾病、頭痛、偏頭 痛、牙痛、背痛、肌肉疼痛、手術後疼痛等。治療有效形 鲁 1〇式為S(+)-布洛芬，而R( —對映異構物實際上不具有效 應’但在體内部份轉化成有效的S(+)形式。雖然過去幾年 已可講彳于一些含有s(+)形式的布洛芬之製劑，但大部分仍 然使用外消旋形式的布洛芬。 特別就疼痛治療而言，關鍵點在於促成效應的快速開 15始。為達成該目標，活性物質必需快速地被釋出與吸收； τΤά在固恶投藥形式之情況下，其等進_步需要在胃腸道中 快速«散。另一方面，固態劑型必需夠小而不造成吞口燕 · 上的問題。 同日寸’在布洛芬的情況下，存在廣泛的配製問題。就 2〇 方面而布洛芬配方的劑量單位典型地含有對應200毫 · 、400 ^ 古 毛克、600毫克或8〇〇毫克外消旋布洛芬之活性成份 亦Ρ鍵劑中必需具有高的活性成份比例，藉此其仍 可i、呑…、服用。另一方面，該配方必需含有充分量之適宜 的輔助H物質’藉此該配方可在—般的製錠機器中壓製， 5 200407175 不會黏結在製錠工具上，及製出具有充分硬度之快速崩散 型錠劑。再者，促成效應的快速開始之需求，使其更形困 難，因為布洛芬在酸性基質尤其是胃酸中的溶解度差，藉 此顯著地延緩活性成份的溶解作用與吸收作用。 5 具有低熔化範圍的活性成份諸如布洛芬，因燒結製程 之故及經由黏結壓錠機的袋囊與凹模，可導致製錠作用中 之生產問題。一般公認地，可藉由添加大量的抗黏結劑而 改正黏結問題。然而，依此方式，最終的混合物將變成疏 水性，及藉此減緩活性成份的釋出作用。為避免該問題及 10 獲致可加以製錠之具良好的可流動性之粉末混合物，在 WO-A-93/23026中曾倡議混合乾燥形式之100重量部份的 布洛芬或其他2-芳基丙酸與50至500重量部份的鈣化合物 諸如磷酸氫鈣、碳酸鈣或氫氧化鈣，及將其與常用的輔助 性及/或載劑物質一起壓成錠劑。 15 相反地，為增進製錠之能力，在EP-A1-0 478 838中倡 議將布洛芬完全地或部份地轉化成鈣鹽，及藉由使用常用 的添加劑與載劑物質諸如微晶纖維素、崩散劑、助流劑及 潤滑劑，而將該產物粒化與製成錠劑。依據EP-A1-0 478 838，除了鈣鹽之外，活性成份可含有一部份的布洛芬及其 20 銨鹽、鈉鹽或鈣鹽；依其等的比例而定，該銨鹽及鹼金屬 鹽類可增進溶解度，但同時增加吸濕性與黏結性。然而， 用於增加熔化範圍及增進製錠能力之鈣鹽的溶解度差，因 此造成溶解作用與吸收作用之延遲。 為避免副作用，在JP-A-63 198 620中倡議共同使用布 6 200407175 洛芬與一種制酸劑（甘胺酸鋁、碳酸氫鈉、乳酸鋁及/或氫氧 化镁與硫酸鉀的一種共同沈澱物）及/或用於黏膜之一塗覆 劑。 US-A-4 834 966述及碳酸氫鈉在一水溶性組成物中之 5用途，其按照推測應提供一種口感良好的飲料，及其含有 至33至46重量％的布洛芬、34至51重量％的L-精胺酸及9至 29重量％的碳酸氫鈉。 再者，自US-A-5 262 179中得知的非泡騰式水溶性藥囊 配方，其含有布洛芬的一鉀鹽、鈉鹽、精胺酸鹽或離胺酸 10鹽及一鹼金屬的碳酸氫鹽、磷酸氫鹽或三元檸檬酸鹽，以 遮掩布洛芬在水溶液中的味道。藉由混合組份即可製得所 揭露的配方物，及其含有約50重量％以上的其他輔助性物 質（特別是右旋糖），及僅含有約2〇重量％以下的布洛芬鹽。 在EP-A1-0 607恥7中述及快速釋出型S(+)-布洛芬顆 15粒，其含有0·1至10·0重量％的鹼性無機鹽類諸如碳酸鈉、 磷酸氫一鈉或碳酸鉀，或稀鹼液。後者在顆粒製造期間造 成S(+)-布洛芬的略微部份溶解，及其變成稍具黏性，藉此 不需要使用附加的黏合劑。該顆粒可具有常用的塗層，特 別是保護性塗層、财胃酸塗層或阻滯塗層。若為所欲者， 20可藉由習知製程，將經塗覆的顆粒壓製成400毫克的s(+)_ 布洛分錠劑，其含有73至410毫克及較佳24〇至26〇毫克的製 錠賦形劑，諸如微晶纖維素、澱粉、交聯型羧甲基纖維素 鈉鹽、硬脂酸鎂等。然而，如ΕΡ_Α1·〇 6〇7 467所示之依據 USP XXII之活性成份在磷酸延緩衝液(ρΗ值為7•幻中的快 7 200407175 速釋出作用，絲毫無關於該-藥物形式在活體條件下的吸 收作用之快速程度，因為布洛芬及其對映異構物的溶解作 用具高度的pH值依賴性。雖然布洛芬藉由鹽形成作用而迅 速地進入pH值為7.2的溶液中，其在酸性基質中僅略微溶 5解。然而，胃中主要為酸性環境，即使在上部腸道的阳值 ‘ 一般也無法達到7。其導致布洛芬經由絲成仙㈣舰 漸地進入小腸下部的溶液中，因而無法快速地呈現一活性 成份水平。 再者，自WO-A-97/30699中得知_種非泡騰式錢齊卜 # 1〇其含有至少35重量％的-布洛芬藥物；—載劑物質包括一 可麼製性填料組份及-崩散劑组份；及附加地包括存在於 載劑物質中之足量的-驗金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽；該投藥 形式的硬度介於6.5至15 kp之範圍及其崩散時間少於⑺分 鐘’前提在於該藥料含有布洛芬触以及布料的驗1 15屬鹽。依據W〇-A-97/30699的揭露内容，一般不作為;屙 製性物質之驗金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，按照推測適用^ 加含有-可壓製性填料及一崩散劑之組成物的可壓製性。曰 ·

如WO-A-97/30699之劑型中的布洛芬藥物，可為布洛 分、其對映異構物中之-者或其鹽類或水合物。該劑麵 J 2〇照推測特別有利於具有可壓製性不麵驗金屬鹽類及特^ , 是納鹽之配方，據述該等配方鬆散、柔軟、具黏性、可堡 製性非常差及被粒化的能力不佳。較佳使用一種纖維素: 生物特別是微晶纖維素作為填料；而較佳使用交聯型= 基纖維素鈉鹽或殿粉經乙酸納作為崩散劑。所述的配^可 8 200407175 進—步含有輔助性物質，諸如稀釋劑、潤滑劑及助流劑， 及可具有-糖衣或膜衣。所揭露的配方實例大部分含有約 :重量％的布洛芬鋼鹽二水合物及⑽重量％的辅助性物 二’即作為填料之微晶纖維素與選擇性地乳糖，作為崩散 5劑之聚乙烯基口比,各烧酮或交聯型幾甲基纖維素納鹽，作為 潤滑劑之硬脂酸鎮、硬脂酸或植物油，作為助流劑之驗金 屬碳酸鹽或碳酸氫鹽及選擇性地滑石或二氧化矽。 市面上可取得的布洛芬製劑（如博姿（B〇〇ts)公司的紐 洛芬(NUROFEN))所含有的活性成份大部分為酸性形式，然 10而其在酸性基質及因而在胃中與腸上部區域中的溶解度 差。曾多次嘗試加速吸收作用及藉此達到充分的血中水 平，以獲致止痛效應的快速開始。該等發展已導致在市面 上推出廣泛的錠劑配方，其含有布洛芬離胺酸鹽（如德國巴 德宏内夫（Bad Hornief)之 Woelm Pharma GmbH&Co·公司的 15多洛明（D0L0RMIN))或布洛芬精胺酸鹽（如瑞士凱丹皮諾 (Cadempino)之Inpharzam AG公司的多洛史比迪芬2〇〇 (DOLO-SPEDIFEN 200))，以取代在胃酸的_質範圍難以溶 解的布洛芬。然而，胺基酸離胺酸與精胺酸非常昂貴，而 增加對應配方的價格。再者，在使用該等鹽類之情況下， 2〇必需使用顯著較大量的活性成份，因而增加旋劑重量。例 如，就布洛芬的200毫克劑型而言，在布洛芬離胺酸鹽的情 況下之寺效里為342毫克’而布洛分精胺酸鹽的等效量為 369毫克。例如，對應於布洛芬的200毫克與4〇〇毫克劑型之 多洛明（DOLORMIN)錠劑，則分別具有40〇毫克與8〇〇毫克 200407175 的錠劑重量；在400毫克劑量的情況下，其已成為具有長 19.3毫米、寬8.6毫米及高6.6毫米的顯著尺寸之橢圓形錠 劑，對於大部分的病患而言已必然造成呑σ燕上的問題。對 應於布洛芬的200毫克劑型之多洛史比迪芬200 5 (DOLO-SPEDIFEN 200)錠劑，具有610毫克的錠劑重量，因 此具有雙倍劑量的對應錠劑已不具實用性。因此，布洛芬 離胺酸鹽或布洛芬精胺酸鹽僅適用於較低劑量，及為布洛 芬之一種可行但昂貴的替代方案。 亦可在市面上取得軟式明膠膠囊（如德國巴德宏内夫 10 (Munster)之Whitehall-Much公司的 SPALT LIQUA)，其含有 200毫克的溶解型布洛芬及少量鉀鹼液，以達到快速吸收之 目的。該膠囊之製造需要一種昂貴的特殊設備，而只有少 數幾家專業工廠可提供該設備。再者，因為該膠囊缺乏可 分割性，因而無法依個體而調整劑量。尚無法取得對應於 15 400毫克布洛芬之膠囊，此外其將成為非常大型而不容易呑 口其〇 已知布洛芬的銨鹽與鹼金屬鹽類係黏性、吸濕性及可 壓製性不佳的物質。更詳細地，鈉鹽因其蠟狀性質，而被 認為具有非常差的可壓製性及其被粒化的能力亦不佳（K. 20 D. Rainsford於“布洛芬：關鍵文獻之回顧評論”乙書（Taylor & Francis 公司於 1999 年出版）第 75 頁，ISBN 0-7487-0694-8)。其亦為市面上無法取得含有布洛芬鈉鹽的錠劑之 原因。 10 200407175 【發明内容】 本發明的目標係提供一種技術上可行、可製造的錠劑 配方，其容許活性成份的快速釋出與吸收，及較小型的錠 劑尺寸。 5 該目標之達成係經由布洛芬鈉鹽之用於口服投藥的一 種非泡騰錠劑，其包括一錠劑核心及若為所欲者包括在該 I定劑核心上的一糖衣或膜衣；其中以錠劑核心的重量為基 礎，該錠劑核心由50至100重量％的布洛芬水合物鈉鹽與50 至0重量％的輔助性物質組份組成，以及不含有潤滑劑與崩 10 散劑，及其中該布洛芬水合物納鹽之含水量為水合物重量 的8至16%。 意外地發現，布洛芬鈉鹽被製成錠劑的能力顯著地依 其含水量而定；若使用含水量為8至16重量％及較佳為11至 16重量％之布洛芬水合物鈉鹽，及精確地控制含水量，則 15 可能製造具有充分硬度與崩散時間短之錠劑及其所含有較 少的或不含有輔助性物質，此係相反於目前的學說。因為 技藝中所述之非常不佳的可壓製性及蠟狀性質，嫻熟技藝 者一般不會嘗試製造大體上不含輔助性物質之錠劑，反之 會添加較大量的可壓製性填料與崩散劑，以獲致適宜的壓 20 製性質與崩散性質。因此，完全未預期到藉由適宜的含水 量，亦可自純的布洛芬水合物納鹽製出錠劑。 圖式簡單說明 第1圖顯示相對於製錠過程中所用的壓製力之本發明 的一錠劑之硬度與崩散時間； π 200407175 第2圖顯示本發明的錠劑依據5〇 rpm槳葉方法在〇ι μ 氫氯酸(pH值為1·2)中之溶解廓型； 第3圖顯示本發明的膜衣錠劑依據1〇〇 rpm的槳葉方法 在0.1 Μ氫氯酸(pH值為1.2)中之溶解廓型，及與多洛明 5 (Dolormin)膜衣錠及紐洛芬(Nurofen)膜衣錠相比較； “ 第4圖顯示本發明的膜衣錠劑依據1〇〇 rpm的槳葉方法 在麥克邑凡(Mcllvain)緩衝液(PH值為3.5)中之溶解庵型，及 · 與多洛明（Dolormin)膜衣錠及紐洛芬(Nurofen)膜衣錠相比 較；及 0 10 第5圖顯示本發明的膜衣錠劑依據50 rpm的槳葉方法 在USP缓衝液（PH值為7.2)中之溶解廓型，及與多洛明 (Dolormin)膜衣錠及紐洛芬(Nurofen)膜衣錠相比較。 I：實施方式1 原則上，布洛芬鈉鹽可不含水，或以單水合物或二水 15合物形式存在，或以該等形式之一混合物存在。無水形式 及單水合物具有吸濕性及可吸收水分，而形成二水合物。 例如，在25% RH之相對濕度水平，無水布洛芬鈉鹽已立即 鲁 吸收約13.6重量％的水分。因此，若使用單水合物，將產生 一種吸濕性錠劑及需要一種相當密實的包裝材料；否則該 ★ 20錠劑將強力地吸收水分、軟化及具有覆蓋之傾向。再者， 、 在膜衣4疋之丨月況下’鍵劑將因吸收水份而大幅地膨賸，而 將膜衣撐破。 另一方面，二水合物不再具有吸濕性，及在具有9〇% RH的相對濕度水平之室溫中，僅附加地吸收少於〇·5重量％ 12 200407175 的水分。例如，含水量介於13至14重量％範圍之布洛芬水 合物鈉鹽，在40°C及75% RH開放儲存6個月之期間，並未 再吸收附加的水分。廠商所運送之布洛芬鈉鹽二水合物的 含水量通常並非對應於二水合物，因為容易在40-50°C的乾 5 燥作用之際損失結晶水，及該物質容易藉由乾燥作用而變 成單水合物形式。該事實說明精確控制含水量之重要性， 及亦可解釋為何技藝中未發現製錠能力對於含水量之依賴 性。 若布洛芬水合物鈉鹽的含水量低於11重量％，則製造 10 不具有覆蓋傾向及避免黏結製錠工具之具充分硬度的錠劑 之生產作用，將越形困難。若含水量約為8至11重量％，將 經由添加適宜的輔助性物質，而大幅補償地該等缺點。另 一方面，若布洛芬水合物納鹽的含水量低於約5重量％，則 實際上無法以極少的輔助性物質製出一錠劑。 15 意外地，進一步發現雖然缺乏一崩散劑，本發明的錠 劑之硬度與崩散時間幾乎與製錠期間所用的壓製力無關。 第1圖以圖式方式說明相對於用於本發明的一錠劑之壓製 力，藉由施戎寧格(Schleuniger)硬度測試器所測得的硬度與 在37°C水中所測得的崩散時間；該錠劑係由512.5毫克的布 20 洛芬水合物納鹽（含水量介於13至14重量％之間）、50毫克的 聚乙烯基吡咯烷酮K25及99.5毫克的碳酸氫鈉組成。顯然 地，當所用的壓製力自20 kN增加至50 kN時，僅導致硬度 與崩散時間之不顯著的增加。因為該項未預期到的發現， 實際上可排除因使用過大的壓力而產生過硬及具有受損的 13 200407175 崩散與釋出性質之錠劑之情況，其進一步促進本發明的錠 劑之生產作用。 再者，意外地發現毋需添加一内潤滑劑，諸如硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、脂肪三酸甘油酯等，即可製造本 5 發明的錠劑。如所知者，通常必須在錠劑混合物中添加潤 滑劑，藉此當射出錠劑時，不會黏結製錠工具及摩擦作用 不致於過高。若未使用潤滑劑，一般會對該製錠製程造成 顯著的干擾，結果必須關閉壓錠機，而所產生的錠劑皆因 自機器射出受損而不堪使用。因此，在本發明的錠劑之生 10 產作用中可免除潤滑劑，及毋需添加一内潤滑劑即可藉由 常用的壓錠機而製出數百萬個錠劑，確實是完全意外地。 事實上發現，添加典型的潤滑劑諸如硬脂酸鎂，甚至增加 最終的混合物與小袋表面黏結之危險。此外，常用的潤滑 劑具有疏水性，及降低可壓製性與崩散性質。因此，在本 15 發明的錠劑配方之錠劑核心中，合宜地並未含有顯著量（亦 即少於0.1重量％)的潤滑劑，及其等有利地完全不含有内潤 滑劑。 再者，因不含有内潤滑劑之故，亦不再需要在錠劑混 合物中添加一崩散劑。藉此可進一步降低輔助性物質的比 20 例，或甚至完全地免除輔助性物質。布洛芬水合物鈉鹽的 水溶性實際上已非常大，而無法經由添加常用的崩散劑或 填料（諸如微晶纖維素）與崩散劑的組合物而進一步地增 進。因此，在本發明的錠劑配方合宜地並未含有顯著量（亦 即少於0.1重量％)的崩散劑或具有崩散劑性質的填料，諸如 14 交聯型聚乙锐I , , 歸基吡咯烷酮、矽酸鋁鎂、微晶纖維素、澱粉、 緩基曱基纖維素澱粉鈉鹽等；及其等有利地完全不含有該 等物質。 本舍明的錠劑之崩散時間一般顯著少於10分鐘，典型 地；|於2至7分鐘之範圍。因布洛芬水合物鈉鹽的高水溶性 及不含有一內、日日 10 15 1潤滑劑之故，本發明的錠劑可促成活性成份 之2速釋出與吸收作用，其導致血中水平與位於效應位址 、/辰度之陕速增加。再者，發現，本發明的錠劑，特別當 、有奴丨生組份時，可導致酸性基質中的顯著過飽和溶 —/、進步有助於快速的吸收作用。相較於已知的布洛 二物本發明因此較快速地達到有效之血中水平與位於 凉W位址的/辰度，及藉此加速止痛效應的開始，以及較快 速輯到血中水平與位於錢位址的濃度之最大值。經由 w 内研究’已確認習知的布洛芬配方在投藥後約 U小時，方達到最大血中水平。相反地，本發明之不具有 朋散劑的㈣約在35分鐘之後，即達到最大血中水平。本 發明的錠_此促成特別快速的疼痛治療，及減少病患因 止痛效應開始過慢而服用另一錠劑之危險。 20 在本發明的鍵劑配方中免除潤滑劑與崩散劑及減少或 免除其他輔助性物質’而得以顯著地降低該錠劑的重量盘 =寸°因為相#於綱毫克布洛芬之布洛芬㈣二水合物的 里僅為256毫克，與不祕布洛芬”量差異並非太大；就 成~而°純*可〉谷性布洛芬離胺酸鹽與可溶性布 4精胺酸鹽，亦明顯地減少重量。結果，本發明的錠劑 15 200407175 可快速地被吸收，同時較為小型。 本發明的錠劑之生產作用特別具有經濟可行性，因為 可依使用習知壓錠機之已知方式進行錠劑生產作用，可壓 低輔助性物質的比例，及活性成份的成本低於離胺酸鹽與 5 精胺酸鹽。 在本發明的内文中之“錠劑核心”一詞，係指不具有糖 衣或膜衣之一錠劑。 在本發明的内文中之“布洛芬水合物鈉鹽”一詞，包括 外消旋布洛芬的鈉鹽，以及對映異構物S(+)-布洛芬與 10 R( — )-布洛芬的鈉鹽及該等對映異構物之混合物。較佳使用 s(+)-布洛芬水合物納鹽，特別是外消旋布洛芬水合物納 鹽。以水合物的重量為基礎，該水合物的含水量合宜地約 為8至16重量％，較佳約為11至16重量％ ;特佳的含水量約 為12.5至15重量％，更佳約為13至14重量％。因本發明的含 15 水量之故，該水合物主要或完全以二水合物形式存在。雖 然較低的單水合物比例幾乎不具有干擾效應，但製錠能力 隨著單水合物比例之增加而降低，而必須藉由輔助性物質 作一定程度的補償。 在本發明的内文中，布洛芬水合物納鹽的含水量，係 20 在各情況下以105°C的乾燥損耗測得之，因為在該溫度完全 失去結晶水。 布洛芬水合物納鹽在本發明的錠劑配方中之比例，合 宜地約為50至100重量％，較佳約為60至100重量％及特佳約 為70至100重量％，以錠劑核心的重量為基礎。對應地，輔 16 5 娜，合线咖至〇重量 "為40至0重量0/0及特佳約為30至0重量％。 入物j W貫施例’雜劑核心可實質上由布洛芬水 她::組成’及實質上不含有輔助性物質;亦即其可含 性物質。在該實施例中，布、、欠二^或特佳不含有的輔助 佳約為U至咐n/D &物鈉鹽的含水量應較 特 =。’ 土的含水量約為12.5至15重量％， 10 及特,丨、4重置％。再者’該鍵劑應具有較佳至少約30N 寺仏至、約4〇 n之錠劑硬产（获士 硬度測試器測得）。 "^^^(Schleuniger) 然而般而言’在錠劑核心中較佳使用至少約〇1重 例的輔助性物質，其合宜地與布洛芬水合物納 15 二:Γ:式存在。因此，在錠劑核心含有辅助性物質 99=旦。/ “水合物納鹽的比例可有利地約為50至 曹旦。里、K圭約為6〇至"·9重量％及特佳約為7〇至99.9 在:二:Γ劑核心的重量為基礎。對應地，輔助性物質 約為H ，較佳 垔里/〇及特佳約為30至0.1重量0/〇。 20 性μ於㈣核心中之細性物質可為水溶 ί/的或不溶性物質。例如，有時在疑劑混合 使用不吨點合劑諸如二氧财，係為有利的。 一般在錠劑核心中， …、而 質。在本發明的内立Γ 王使用水溶性輔助性物 至少約 内=，“水溶性，，係指該等物質在坑以 0之一濃度溶於水中。 17 200407175 輔助性物質（其較佳為水溶性）之比例，較佳約為7至40 重量％，特佳約為15至30重量％及尤其約為20至25重量％， 以錠劑核心的重量為基礎。因此，在錠劑核心中之活性成 份的量，較佳約為60至93重量％，特佳約為70至85重量％及 5 尤其約為75至80重量％。 適用於錠劑核心中之較佳的輔助性物質為填料及/或 鹼性輔助性物質。再者，若為所欲者，該錠劑核心可含有 低量的表面活性劑。 適用之較佳的鹼性輔助性物質，係以1重量％的一濃度 10 在2 5 °c的水中產生ρ Η值至少為7.5之一水溶液或懸浮液之 物質。適用的鹼性輔助性物質之較佳實例，為驗金屬鹽類、 鹼土金屬鹽類及鹼性銨鹽，例如碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸 鹽、磷酸氫鹽、氧化物、氫氧化物、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、 乙酸鹽或丙酸鹽之形式，特別是鹼性鈉鹽、鹼性鉀鹽與鹼 15 性銨鹽，諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸銨、檸檬酸三鈉、酒石酸二鈉、酒石酸二鉀、氧化鎂、 氧化妈、氮氧化鎖、鼠氧化妈、碳酸鎮、碳酸4弓、鱗酸氮 二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸三鈣、乙 酸納、乙酸鉀、丙酸納等；驗性胺基酸諸如離胺酸與精胺 20 酸等。一般而言，較佳者為諸如碳酸氫納、碳酸氫卸、碳 酸納、碳酸鉀、擰檬酸三納及構酸三納之水溶性驗性輔助 性物質。所用之特佳者為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或該二者之 混合物，特別是碳酸氫納。 驗性輔助性物質有助於在錠劑表面上形成弱驗性微觀 18 2及域可能_布洛芬在胃㈣快速㈣作用。若 3〇重旦。/，、丨物貝在錠劑核心中之比例較佳約為5至 里Q ’尤其約為6至25重量％，以錠劑核 礎。並刑砧， 〜里里馮暴 :，部份使用約8至20重量％及特別肋 1 %的鹼性辅助把从所 王i /董 f生物貝。若該鹼性輔助性物 氫鹽，諸㈣貝货、種奴酸 錢鈉或石反酸氫卸，該比例較佳小於！莫耳當 =。歹°約G.2至0.8莫耳當量，相對於布洛芬水合物納鹽而 10

.、、'而一叙較佳為增進可壓製性之中 酸性填料，較佳為兮耸 f至弱 文中之“巾卜、…^有緩衝效應者。在本發明的内 =2V 酸性填料，，一詞，係包括以1重量⑽-濃 15 浮液之二:產生PH值介於4至7·5之間之-水溶液或懸 佳謂料。較佳使用水溶性填料。所適用填料的較 為糖類諸如嚴糖、葡萄糖、果糖與乳糠.己㈣ 辛方各木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇；經水解或以酵

㈣粉諸如麥芽_精；環婦諸 衣糊精；非交聯型（水溶性 -γ 類；聚乙1 1 )艰乙細基扯咯烧酉同；聚乙稀基醇 20 —’⑼―醇；有機或無機酸之驗金屬鹽類、 4双土金屬鹽類及銨鹽，特別β 、 柄、氯化钾、氯化·、=鉀、鎂與，鹽諸如氯化 酸 — 、Μ ""鈉、硫酸鉀、硫酸鎂、二擰檬 一鎂、二檸檬酸三鈣、乳酸 等。特# 4 葡珣糖®文鈣、磷酸氫鈣 =賴己_如㈣晴甘露_、 I I乙烯基吡咯烷酮、麥芽楂 夕牙搪糊精及氯化納；特別是水溶 19 200407175 性非交聯型聚乙稀基t各烧酮，其顯然地亦適用於延遲布 洛芬在胃中的沈殿作用。例如，聚乙稀基㈣酮(pGvid㈣） K25-K9G(德® BASF公司）諸如聚乙烯基対酮⑽心㈣） κ25與聚乙烯基。比„各酮(Povidone)K29_32，適於作為水溶性 5 非交聯型聚乙烯基吡咯烷酮。 ， 若存在，則填料在錠劑核心中之比例較佳約為丨至％ 重量％ ’特別約為3至20重量％及典型地約為5至15重量％， 以錠劑核心的重量為基礎。 本發明的錠劑配方可含有填料或鹼性辅助性物質，或 鲁 質，則其最佳量有時可略低於前述量。再者，填料與鹼性 輔助性物質的總量合宜地至高約為50重量％，較佳至高約 為40重量％及特佳至高約為30重量％，以錠劑核心的重量為 基礎。 15 依據特佳實施例，本發明的錠劑配方含有碳酸氫鈉及/ 或碳酸氫鉀及非交聯型聚乙烯基吡咯烷g同作為辅助性物 質。以錠劑核心的重量為基礎，該配方較佳可含有約5至15 Φ 重量％及特別約5至1 〇重量％的非交聯型聚乙烯基吡咯烷 酮；約7至20重量％及特別約12至18重量％的碳酸氫鈉及/或 · 20碳酸氫鉀。該錠劑核心較佳不含有其他的輔助性物質，亦 - 即該錠劑核心較佳由布洛芬水合物納鹽、非交聯型聚乙稀 基吡咯烷酮及碳酸氫鈉及/或碳酸氫鉀所組成。 若為所欲者，錠劑混合物亦可含有一表面活性劑諸如 十二烷基硫酸鈉作為一輔助性物質。然而，若存在表面活 20 200407175 性劑，則其比例一般不超過約2重量％，及典型地約為0.1 至2重量％，例如約為1重量°/〇，以錠劑核心的重量為基礎。 然而，一般並不需要添加表面活性劑，其亦為本發明的錠 劑核心較佳不含有表面活性劑之原因。因此，輔助性物質 5 組份較佳可由驗性輔助性物質及/或增進可壓製性之中性 至弱酸性填料所組成，亦即該錠劑核心較佳由布洛芬水合 物鈉鹽及鹼性輔助性物質及/或增進可壓製性之中性至弱 酸性填料所組成。 若布洛芬水合物鈉鹽的含水量低於11重量％，亦即介 10 於8至11重量％之範圍，則一般需要較高比例的輔助性物 質，以抵制布洛芬水合物鈉鹽性質之降低。因此，在該情 況下，辅助性物質（特別是填料及/或鹼性輔助性物質）的比 例一般較佳約為30至50重量％，以錠劑核心的重量為基礎。 本發明的錠劑可含有習知劑量的活性成份布洛芬水合 15 物納鹽，亦可能因為低比例的輔助性物質而含有高劑量活 性成份。因此，本發明的錠劑可含有例如128毫克至1024毫 克的布洛芬水合物鈉鹽（對應於100毫克至800毫克的布洛 芬），一般較佳的劑量係介於約256毫克至768毫克之範圍， 特別是256毫克至512毫克。 20 較佳可使用一糖衣或膜衣塗覆本發明的錠劑配方，其 中所有常用的糖衣或膜衣塗層材料，原則上皆適用作為塗 層材料。塗層的厚度並非關鍵；然而，以錠劑核心的重量 為基礎，塗層的比例一般僅約為1至10重量％，較佳約為3 至6重量％。 21 200407175 可藉由將布洛芬水合物納鹽及選擇性地位於與輔助性 物質之混合物中而壓製成錠劑核心，及若為所欲者以的糖 衣或膜衣塗層塗覆該錠劑核心，而製造本發明的錠劑。製 錠作用可依已知方式，以常用的壓錠機進行之。同樣地， 5 可依已知方式，藉由習知方法施用一糖衣或膜衣塗層。然 而，在製造期間應留意確保布洛芬水合物鈉鹽的含水量位 於前述範圍内。 一般而言，布洛芬水合物納鹽較佳在製鍵作用之前以 乾燥形式粒化，選擇性地與輔助性物質或一部份的輔助性 10 物質一起。若布洛芬水合物鈉鹽的毛容積顯示超過0.35毫 升/克，則若為所欲者可免除粒化作用。在不抖動之情況 下，在一個250毫升量筒中仔細與緩慢地填入經精確稱重的 物質量，以測定毛容積。最後，將所倒入的物質整平，若 需要則藉由使用一髮刷以將量筒中的物質表面整平，及讀 15 出該物質的體積。毛容積係所讀出的體積與所導入物質的 質量之商數。 若使用輔助性物質，特別是填料及/或鹼性輔助性物 質，可在粒化作用之前將其等摻合，或在製錠作用之前直 接摻入最終的混合物中，或可在粒化作用中使用一部份的 20 輔助性物質而剩餘部份則添加至最終的混合物中。然而， 若該錠劑含有填料以及鹼性輔助性物質，一般較佳在粒化 作用中即添加填料，而鹼性輔助性物質則僅添加在最終的 混合物中。 本發明亦有關達成止痛效應的加速開始之一種方法， 22 200407175 其包括製造本發明的錠劑，及將該錠劑投藥至患疼痛之一 病患。 藉由下列實例進一步說明本發明。在實例中，科利當 (Kollidon) CL(德國Hoescht公司）係指一種水溶***聯型聚 5 乙稀基。比略烧i同；聚乙烯基°比洛厕(Povidone) K25-K90(德 國BASF公司）係指水溶性非·交聯型聚乙烯基吡咯烷酮；二 甲聚石夕氧烧(德國Wacker公司）係一種石夕酮油；Hypromellose 2910、6及15 mPa(日本Shin Etsu公司）係一種水溶性經基丙 基曱基纖維素；馬格魯歌（Magrogol) 4000與馬格魯歌 10 (Magrogol) 6000(德國Hoescht公司）係一種高度聚合的蠟狀 與水溶性聚乙二醇，其等的平均分子量分別為4000與 6000，及二氧化鈦（瑞士 Schweizerhalle公司）係一種不溶於 水的白色顏料。 第1例 15 a)在一習知的混合器中，將256.25公斤的布洛芬水合物 納鹽與25·0公斤的聚乙烯基吡咯酮(Povidone) K25混合10分 鐘。在一輕式碾壓機中碾壓該混合物，藉由過篩通過網孔 寬度為1·0毫米之一篩，而將經碾壓的物質打散。將顆粒尺 寸小於0.25毫米之部份，再度地碾壓與打散。 2〇 在一習知的混合器中，將過篩通過網孔寬度為0.71毫 米的靖之49.75公斤的碳酸氫鈉，與經碾壓的物質混合10 么麵。以每小時平均50000個錠劑之產出，在一個具有16衝 壓床之旋轉式壓製機上壓製所得的最終混合物。所得的橢 圓形雙凸面錠劑的重量為331毫克，長度為11.7毫米，寬度 23 200407175 為7·7宅米及向度為4·6宅米。 測量在施戎寧格(Schleuniger)硬度測試器的機動化夾 具之間壓碎錠劑所需的力量，以測定該錠劑的硬度。平均 硬度（1〇次量測的平均）為78 N。 5 藉由歐洲藥典第4版第2.9.1章第191頁所述的崩散方 法，使用水(pH值為7)作為崩散基質，而測量錠劑的崩散時 間。錠劑的平均崩散時間（6次量測的平均）為5·2分鐘。 b)將331公斤的所得錠劑裝入格列特(Glatt)塗覆機中， 在35 C至42 C的產物溫度，喷塗3·5公斤Hypromellose 10 2910、0.75公斤乳糖單水合物及〇·75公斤馬格魯歌 (Magrogol) 6000位於1〇公斤水與4〇公斤乙醇（96%)中之一 溶液’及加以分離。在相同的條件下，以2·8公斤 Hypromellose 2910、3·6公斤乳糖單水合物、1.〇公斤馬格魯 歌(Magrogol) 4000及2.6公斤二氧化鈦位於56公斤的水與24 15公斤的乙醇(96%)中之一懸浮液，喷塗所分離的膜衣錠劑核 心。以2公斤的馬格魯歌(Magr〇g〇1) 6〇〇〇與17公斤的水之一 拋光溶液，處理乾燥後的膜衣錠劑核心。膜衣錠劑的最終 重量為348毫克。 第2例 20 如第1例所述，製出用於製錠作用之331公斤的最終混 合物。依據類似於第1例的方式，將其壓製成在一側具有斷 裂痕之橢圓形雙凸面錠劑；依據第丨例所述，將所製得的錠 劑加工製成膜衣錠劑。該錠劑核心的重量為662毫克，長度 為17.3毫米，寬度為8.3毫米，高度為5.〇毫米，及布洛芬水 24 合物納鹽含量為513毫克(對應於辦克的布洛舞平均 石㈣㈣及平均崩散時間為57分鐘。膜衣鍵劑的最終重 ΐ為696宅克。 第3至50例 a)依據類似於第1&例的方式，製造列於 配方 10 第1表中之錠劑

積超過0.35毫升/克之布洛芬水合物納鹽的，而所得的布洛 15芬水合_鹽/麥芽_精混合物未、_壓，而直接用於製 紅作用。在第28至3〇例巾’製出顆粒尺寸狀25至125微米 (第28例）、〇至〇·25微米（第29例)及〇至125微米（第爛）之顆 粒’及用於製錠作用。在各情況下，所用的布洛芬水合物 鈉鹽的含水量’係以在i Q 51的乾燥作用時之乾燥她 20 得。 為製造顆粒，在一習知的混合器中，將布洛芬水合物 u存在之用於乾式粒化作㈣賊形劑(輔助性物質a ) 混合10分鐘；所得的混合物4其他情況下之不具有輔助 性物質的布洛芬水合物納鹽’在一輥式礙壓機中礙壓，藉 由過筛通過網孔寬度^騎米之1，而將經礙壓的物質 打散，將顆粒尺寸小於0·25毫米之部份，再度地礙廢與打 散。在第41例巾’使用平均顆粒尺寸為(U至〇.2毫米及毛容

在一習知的混合器中，將所製得的顆粒（顆粒尺寸位於 〇·25至1.G微米之範圍，除非另外說明之)與所存在的辅助性 物質（輔助性物質B)混合10分鐘。以每小時平均4〇〇〇〇至 60000個錠劑之產出，在一個具有16衝壓床之旋轉式壓製機 25 200407175 上，壓製所得的最終混合物（若未使用輔助性物質B則為顆 粒本身）。使用該壓製機器，所製得的橢圓形雙凸面錠劑之 重量為300至350毫克，長度為11.7毫米，寬度為7.7毫米及 高度約為4.6毫米。 5 所用的布洛芬水合物納鹽的含水量、布洛芬水合物納 鹽在錠劑核心中的比例以及所用的輔助性物質A與B及其 等在錠劑核心中的比例，皆列於第1表中。

26 200407175 oo Co h—* oo -0 〇\ LO 實例ί -1 13.3% 13·3% ! --, 13.3% 13·3% Ί 13.3% 13.3% 13.2% 14.10/0 ! 13.2% 13.2% 13.2% 11.2% j 10.5% 12.2% | 14.2% 13.3% i -1 Wt* 77.4% ί 77.4% 77.4% 77.4% 83.4% 83.4% 83.7% 91.2% 91.2% 89.5% 99,5% 98.5% 100% 100% -----1 100% 100% 「布洛芬水合物鈉鹽 之重量％ 7.5% Povidone K25 7.5% Povidone Κ25 17.5% Povidone K25 7.5% Povidone K25 7.5% Povidone K25 7.5% Povidone K25 16.3% Povidone K25 8.9% Povidone K25 8.9% Povidone K25 i 1 1 1 1 1 1 \4Χ 7.5%碳酸氫鈉 7.6%碳酸氫鉀 15.1%碳酸鈉 5.1%磷酸三鈉 15.1%檸檬酸三鈉 9.1%碳酸氫鉀 9.1%碳酸氩鈉 • 1 j 10.5%碳酸氫鈉 0. 5%硬脂酸鎂 h观脂酸鎮 f 1 1 f /^5 o蹲 2 ON Ο ON VD Os OO 00 VD OO 00 UO NJ oo 錠劑硬度 [N] bo Os oo OS k) OO bo b Ό oo bo OO hJ 5； ON Lh On oo 崩散時間 [分鐘] 27 200407175

LO to oo to 0's to U\ l〇 to to Μ 實例 12.7% 12.7% 12.7% 1 13.3% ! 13.3% 13.3% 13.3% 13.3% — 13.3% ! 12.7% 13.3% 1_ 水之、 重量％a) 82.3% 82.3% 82.3% 77.4% 72.0% 64.0% 67.0% 77.3% 82.4% 1_ 83.7% 1 77.3% 76.6% 布洛芬水合物納鹽 之重量％ 8.0% Povidone K25 f) 8.0% Povidone Κ25 e) 8.0% Povidone K25 d) 1 、~‘ sp vp 〇、 無§ 鈐§ 營α> 28.0%碳酸氫鈉 1 4.0% Povidone K25 4.0% Povidone K25 7.6%麥芽糖糊精 8.0%麥芽糖糊精 1_ 16.3%麥芽糖糊精 7·60/〇 Povidone Κ25 i 7.5% Povidone K25 i 1.0%十二烷基硫酸納 卜著 Infill W 一 9.7%碳酸氫鈉 9.7%碳酸氫鈉 9.7%碳酸氫鈉 1 1 1 U) to — 一 ο Η1 P n® 00 Ui 〇\ 0s s〇 vO £以踝酗 § 踔捧 n澄籥 fO ►—1 ►—* s〇 OO U» 15.1%碳酸氫鈉 9.6%碳酸氫鈉 1 15.1%碳酸氫鈉 Γ 14.9%碳酸氫鈉 i_ — wz 0¾ CO U) 3 〇\ 00 K) 00 U) 00 On 〇\ On to 3 00 i錠劑硬度 ! [N] ο Lk> t-κ) k> L/1 ο νο oo <1 oo bo LTi bo I

28 200407175 £ LO V〇 U) oo U) 〇\ LO LO LO r〇 LO 實例 13.3% 13.1% 12.7% 12.7% 12.7% -1 0.5% I 6.0% 6.0% 11.2% 12.7% 12.7% 12.7% 12.7% 12.7% 13.7% t*%a) 75.1% 75.1% 74.7% 74.7% | 82.4% | 75.0% 80.8% 85.1% 85.1% 76.3% 76.3% 76.3% 89.5% 82.3% 89.5% 布洛芬水合物鈉鹽 之重量％ 7.3% Povidone K25 7.3% Povidone K25 7.4% Povidone Κ25 7.4% Povidone K25 8.0%麥芽糖糊精幻 8.3% Povidone K25 8.5%麥芽糖糊精 8.3%山梨糖醇 8.3%山梨糖醇 14.8%山梨糖醇 14.8%山梨糖醇 14.8% Povidone K25 10.5%山梨糖醇 8.0%山梨糖醇 10.5%碳酸氫鈉 Ιιτίΐίί iS* W今 5l 00 oo bo bo 灯 oo oo bo bo 羚癖 CT释 14.9%碳酸氫鈉 3.0°/。滑石 LO — o 备s 9.6%碳酸氫鈉 16.7%碳酸氫鈉 o 一 UP 〇σ m ι| 6.6%碳酸氫鈉 6.6%碳酸氫鈉 8.9%碳酸鈉 8.9%碳酸氫鈉 8.9%碳酸氫鈉 1 9.7%碳酸氫鈉 1 卜5 lunk 求參 O减 ON ίο 〇〇 <7s $ 6 g 0\ 〇〇 ίο 〇〇 g 錠劑硬度 [N] £ OO bo U) k> κ> >^1 bo UJ NJ b κ> oo K) 〇 朋[?s]間

29 200407175 a) 每私私MX命穿澄®s呤并*- #s^105o°s^菇吝漥茹。 b) ^n#L 爹 tsss^穿砩。 C)滩辫备进盡恕砗穿塒。 d) 昏琴P25 冲 1.25 咖法煞030¾貧參s^t^-t。 e) 昏琴 0^0·25» 洙煞 18 3~邀脊象 slst^4 0 斉琴 01W1.25 州洙難020¾脊爹s:st^4 g) >餡杀。 實例 12.9% 13.2% 12.7% 12.7% 12.7% 重 4% a) 79.7% 1 70.0% 1 53.0% 53.0% 77.3% 布洛芬水合物納鹽 之重量％ U) U) v〇 V〇 ^1. 雜& 銮g L/I 1 to to NbP O N〇 o ^ to bP N〇 〇 雜1： 職g rp 7.6% Povidone K25 輔助性物fA 之重量％b) 12.5%碳酸氫鈉 —— U\ Lh b b ^tp 1 22.0%碳酸氫鈉 ο — •u>卢 /^| 野念 WD0 ON 00 oo K-J S μ—* 鍵劑硬度 [N] N) C\ oo -ο κ> Ό bJ 1Ι3Γ

30 测S在施戎寧格（Schleuniger)硬度測試器的機動化夹 具之間壓碎錠劑所需的力量，以測定該錠劑的壓碎強度。 第1表中所報導的數值，係各情況之1〇次量測的平均。 藉由歐洲藥典第4版第2.9.1章第191頁所述的崩散方 套使用水(PH值為7)作為崩散基質，而測量錠劑的崩散時 間。第1表中所例的崩散時間，係各情況之6次量測的平均。 證實如第40例的配方在製錠工具上高度黏結，及具有 強烈的覆蓋傾向。亦在第7與39例中觀察到覆蓋傾向，及有 ¥亦在第6、37與38例中觀察到。除了第6例以外，第38與 39例所形成的配方物會與製錠工具黏結，及第7例的配方物 有時具有黏結性，但二者的效應明顯地不如第4〇例顯著。 如第42與43例的配方物具有黏結性(但無覆蓋傾向），有時亦 在第5、24、25與46例的配方物觀察到該情況。如第3與21 例的配方物僅稍具黏結性，及未顯示覆蓋傾向。如第9至2〇 例、第22例、第23例、第％至36例、第41例、第44例、第 45例及第47至50例之配方物，顯示良好至非常良好的錠劑 性質（硬度、崩散時間、脆性、錠劑表面外觀），特別是第12 例、第15至20例、第20例、第22例、第23例、第29例、第 34例、第47例及第48例之配方物產生實際上完美的錠劑。 疑劑的表面完全平滑，幾乎不具有孔洞，及非常適於膜衣 重覆作用。 特別在壓製純的活性成份之第3至6例中，顯示含水量 的影響。若含水量至少為11重量％，則製得良好至可接受 的錠劑。若含水量低於該數值，錠劑越發地黏結於壓製工 200407175 具上，該錠劑僅具有低的壓碎強度及顯示 一、、 1貝向0益法 經由添加高效能的抗黏結劑而避免壓繫工 …、 /、上的點結竹 5 10 15 用；反之，經由該添加作用而顯著地降低錠劑硬度，二 散時間顯著地增加而超過1〇分鐘，如第7與8例所示。& 士崩 如第38至仙顺示，藉由添加填料舰軸助性物^ 能有限地補償含水量不足之負面影響。 、 如第24與25例所示，附加地含有微晶纖維素、滑石及 若適用的崩散劑物質Kollidon CL之錠劑配方，#結果係比 未具有該等添加作用之㈣㈣差。該等添加仙縣增^ 錠劑硬度，而崩散時間約為9分鐘。 如剩餘實例所證實者，藉由使用充分的含水量及一或 多種填料及/級性輔祕物f，所製得的料具有充分的 機械強度’綠時，_分似大部分介關2與7分鐘 之間，及錠劑硬度依輔助性物f的用量而定而介於約5〇與 120 N之間。 b)第4例、第_、第13例、第19至23例、第则列、第 45例、第47例、第49例及第50例依據類似於第關之一方 式所製得的鍵劑’具有-膜衣塗層。膜衣鍵劑的最終重量 為317至367毫克。此外’成功地形成膜衣塗層，其含有作 20為成膜劑之鹿角菜膠、聚乙烯基醇與羥基丙基甲基纖維 素，以及常用的塑化劑諸如聚乙二醇、捧樣酸三乙基酿及 三醋精。 在15名個體中試驗依據第19與22例所製得的膜衣錠劑 (在下列不為第19b與22b例）之生物可利用性，使用含有2〇〇 32 200407175 毫克布洛芬之紐洛芬(Nurofen)錠劑（博姿（Boots)公司）作為 參考配方物。各個體領受2個膜衣錠劑或糖衣錠劑。生物可 利用性研究的結果示於第2表。 第24 Cmax (微克/毫升） 第19b例 第22b例 紐洛芬 46.4 土 8.8 47.6 土 8.7 36.8 土 9.4 AUCO-oo (奈克X小時/亳升） 135.6 ±23.5 127.5 土 25.5 130.7 土 26.9 tmax (小時） 0.67 土 0.4 0.62 土 0.3 Μ 土 1.1 因為在整個腸道吸收布洛芬與布洛芬鹽類，並不意外 地發現三種製劑皆顯示幾乎相同的生物可利用性。另一方 面，自Cmax數值明顯可見，本發明的配方產生較高的最大 血中水平特別注意到在達到最大血中水平之時間方 10面，觀察到顯著的差異。本發明的配方明顯地優於參考試 樣。血中水平顯著較快速地增加，及提前約45分鐘達到最 大值。就一種止痛藥物而言，其係非常重要的。當過忾達 到最大血中水平時，因為疼痛纾解作用過慢，而可能誘使 病患再服用另一顆鍵劑。 15 第51例（溶解作用試驗） 藉由歐洲藥典第4版第2·9·3章第194頁（槳葉設備）所、,、 之方法，在下列基質中試驗自第3至5〇例製得之錠劑及自^ 衣錠劑中所釋出的活性成份： 棋 -looo毫升的(u M氫氯酸（人造胃酸，pH值為l 2) · 20 _ 1000毫升的麥克邑凡(Mcllvain)緩衝液(pH值為3 O J， 其係自702耄升的〇· 1 Μ檸檬酸水溶液與298毫升的〇 2 33 200407175

Na2HP04水溶液製得； -1000毫升的USP緩衝液(PH值為7.2)，其係自50毫升的 0·2 Μ KH2P〇4水溶液與34.7亳升的〇·2 Μ氫氧化鈉水溶液製 得，及加水至1000毫升。 5 在第2至5圖中以圖式形式呈現一些配方物的溶解廓 型，以供說明之用。第2圖顯示在01以氫氯酸中，藉由5〇 · rpm的槳葉方法所測得之如第13、μ、21、22與33例（在後 述及在弟2例中分別稱作第i3a、14a、21a、22a與33a例）的 非塗覆錠劑（錠劑核心）以及如第5〇例（在後述及在第2例中 修 10稱作第5013例）的膜衣錠劑之溶解廓型。第3至5圖顯示在前 述的基質中，藉由槳葉方法所測得之如第19、2〇與22例（在 後述及在第3至5例中分別稱作第1%、2〇b與22b例）的膜衣 叙劑之〉谷解廟型’及與市面上可取的的一製劑一含有3 42毫 克布洛分離胺酸鹽之多洛明（D〇l〇rmin)膜衣錠劑（德國 15 Woelm Pharma公司)及含有2〇〇毫克的酸形式布洛芬之紐洛 芬(Nurofen)糖衣錠劑（英國博姿(Boots)公司）之對應溶解廓 型相比較；第3圖顯示在100rpm及在0.1 μ氫氣酸中之溶解 _ 廓型，第4圖顯示在100 rpm及在麥克邑凡(McIlvai…緩衝液 中之溶解廓型，第5圖顯示在50 rpm及在USP緩衝液中之溶 ， 20 解摩型。 % 布洛芬是一種有機酸，其溶解度具有強烈的1311值依賴 性。在介於1至5的pH值範圍，溶解度顯著地低於〇1克/升。 僅在pH值達到6之後，因鹽類形成作用而顯著地增加，而在 pH 7時達到約20克/升之一數值。若在pH 7.2測量試管中釋 34 200407175 4用L卜地在含㈣形式布洛芬之紐洛芬(N訓㈣ 錠劑中，同樣地觀察到快速的活性成份釋出作用。即使在 pH 7.2,本發明的膜衣錠劑之活性成份釋出作用，仍然快於 布洛芬離胺酸鹽膜魏劑多洛明__啦釋出作用，及 尤其快於布洛芬膜衣錠劑紐洛芬(Nu疏η)之釋出作用。然 而在pH 7·2的差異無法解釋為何本發明的配方物達到最大 血中水平的％間’比紐洛芬(版_)提早⑽分鐘。 ίο 15 20 然而，藉由在酸性pH值之溶解行為（第2至4圖），而說 明如本發明所達到之血中水平的顯著較快速增加。因為在 pH值為5以T時，布洛芬的轉度^彳圭及轉基質的有限體 積’而在該等實驗中的活性成份並未完全溶解。在多洛明 (Dol〇rmin)與紐洛芬(Nur〇fen)中，觀察到較緩慢、逐漸的溶 解作用’諸如第3與4圖所示者。相反地，本發明的配方物 顯示顯著增進㈣解行為，如第鳥與22b之财鍵劑傾向 於形成高度過飽和的溶液，特別在pH 12(溶解基質的pH值 並未藉此受到改變）。1〇至20分鐘後之曲線降低，係布洛芬 逐漸結晶之結果，藉此逐漸降低過飽和程度。推測過飽和 現象亦在所觀察到之極佳的活體内吸收作用上扮演一重要 角-色，及因為胃液與腸液的複雜組成，該過飽和的溶液的 穩定性可能顯著高於在試管條件下的穩定性。 【圖式簡單銳^明】 第1圖顯示相對於製錠過程中所用的壓製力之本發明 的一錠劑之硬度與崩散時間；

第2圖顯示本發明的錠劑依據50 rpm槳葉方法在〇 1 M 35 200407175 鼠氣酸(pH值為1 ·2)中之溶解廓型； 第3圖顯示本發明的膜衣錠劑依據100 rpm的樂葉方法 在0.1 Μ氫氯酸(pH值為L2)中之溶解康型，及與多洛明 (Dolormin)膜衣錠及紐洛芬(Nur〇fen)膜衣錠相比較； 5 第4圖顯示本發明的膜衣錠劑依據100 rpm的槳葉方法 在麥克邑凡(Mcllvain)緩衝液(pH值為3·5)中之溶解廓型，及 與多洛明（Dolormin)膜衣錠及紐洛芬(Nur〇fen)膜衣錠相比 較；及 第5圖顯示本發明的膜衣錠劑依據50 rpm的槳葉方法 10 在USP緩衝液（pH值為7.2)中之溶解廓型，及與多洛明 (Dolormin)膜衣鍵及紐洛分(Nurofen)膜衣鍵相比較。 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 36

Claims (1)

1. 拾申請專利範圍： —種布洛分納鹽之用於口服投藥的非泡騰錠劑，其包括 W核心及若為所欲者包括在該錠劑核心上的—糖 由0至1〇〇重里％的布洛芬水合物納鹽與50至〇重量％的 輔助性物質祕組成，以及不含有潤滑劑與崩散劑，及 口亥布洛芬水合物納鹽的含水量為水合物重 16〇/〇 〇 2·如申請專利範圍第㈣之錠劑，其中該布洛芬水合物納 鹽的含水量為水合物重量的η至16%。 3 ·如申料職圍第印項之㈣，其巾該布洛芬水合物 鈉鹽的含水量為水合物重量的12 5至i5%。 4·如申晴專利I巳圍第1至3項中任一項之錠劑，其中以錠劑 核心的重量為基礎，該布洛芬水合物鈉鹽係以自刈至 99.9重量％之一量存在。 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之錠劑，其中以錠劑 核心的重量為基礎，該布洛芬水合物鈉鹽係以至少6〇重 量％之一量存在。 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之錠劑，其中以錠劑 核心的重量為基礎，該布洛芬水合物鈉鹽係以自6〇至93 重量％之一量存在。 7 ·如申明專利範圍弟1至6項中任一項之鍵劑，其中以|定劑 核心的重量為基礎，該布洛芬水合物鈉鹽係以至少7〇重 量％之一量存在。 8.如申請專利範圍第丨至7項中任—項之錠劑，其中以旋劑 的重i為基礎，该布洛芬水合物納鹽係以自70至Μ 重量％之一量存在。 9·如申請專利範圍第〗至8項中任—項之錠劑，其中該輔助 性物質組份包括一或多種鹼性輔助性物質。 10·如申請專利範圍第！至9項中任一項之錠劑，其中該辅助 性物質組份包括一或多種水溶性、驗性輔助性物質。 U·如申請專利範圍第丨㈣項中任—項之錠劑，其中該輔 助性物質組份包括-或多種驗性輔助性物質，其麵 儀 自·驗性驗金屬鹽類、鹼性驗土金屬鹽類、驗性錄鹽及 鹼性胺基酸。 以如申請專利範圍第^項中任一項之鍵劑，其中該辅 助性物質組份包括-或多種驗性輔助性物質，其係選 自：碳酸氫納、碳酸氫鉀、碳酸納、石炭酸鉀、檸樣酸三 鋼及罐:酸^納。 13·如申請專利範圍第u12項中任一項之錢劑，其中該輔 助性物質組份包括至少—種驗性輔助性物質，其係豸 · 自：碳酸氫鈉與碳酸氫鉀。 14·如申請專利範圍第9至13項中任—項之錠劑，其中以⑤ ， 劑核心的重量為基礎，該驗性輔助性物質的比例為5至 v 30重量％。 !5·如申請專利範圍第9至14項中任—項之鍵劑，其中以錠 劑核心的重量為基礎，該驗性辅助性物f的比例為6至 25重量％。 38 200407175 5 10 15 %如申請專利範圍第β15項中任一項之鍵劑，其中該辅 助ϋ物貝組份包括一或多種增進可麼製性的 酸性填料。 狗 17·如申4專利範圍第⑴㈣中任—項之錠劑，其中該輔 助性物貝組份包括―或多種增進可屢製性的水溶性、中 性至弱酸性填料。 18·如申請專利範圍第】至17項中任一項之鍵劑，其中該辅 助性物質組份包括一或多種填料，其係選自糖類、己 糖、經水解或輯素料分解_粉、環糊精、非交聯 型聚乙烯基t各垸_、中性至弱酸性驗金屬鹽類、中性 至弱酸性鹼土金屬鹽類及中性至弱酸性銨鹽。 19·如申請專利範圍第u18項中任—項之錠f其中該辅 助性物質組份包括一或多種填料，其係選自己糖、非交 聯型聚乙烯基口比略焼酮、麥芽糖糊精及氯化納。人 瓜如申請專利範圍第！至19項中任一項之錠劑，其中該輔 力f生物貝組伤包括作為填料之非交聯型聚乙烯基口比咯 烧嗣。

   I如申請專魏圍fl6至2G項巾任—項之㈣，其中以鍵 劑核心的重量為基礎，該填料的比例為i至25重量％。 I如申請專稿圍第16至21項中任—項之錠劑，其中以旋 劑核心的重量為基礎，該填料的比例為3至2()重量％。 23.如申請專利範圍第丨至22項中任_項之㈣，其中該輔助性物質組份包括一或多種驗性輔助性物質及-或多 種增進可壓製性的中性至弱酸性填料。 39 200407175 24.如申請專利範圍第u 助性齡… ”任1之錠劑，其中該輔 助『生物貝組份包括選自 ^ 虱鈉與碳酸氫鉀之至少一 基吼略燒_。 匕括作為填料之非交聯型聚乙烯 2 5 ·如申請專利範圍第}至2 4項 N分 、任項之錠劑，其中以錠 劑核心的重量為基礎， '亥輔助性物質組份包括5至15¼ 之遥自碳酸氣納與碳酸氫钾之驗性輔助性物質，及7至 20%之作為填料的非交聯型聚乙烯基輕㈣。 ίο 26. 如申請專·圍第1至25項中任—項之㈣，其中該辅 助性物份包括驗性輔助性物質及/或增進可壓製性 之中性至弱酸性填料。 27. 如申料利範_或2項之錠劑，其中該_核心包括 布洛芬^合物鈉鹽，該布洛芬水合_鹽的含水量為u 至16重，及錠劑硬度至少為30 N。 15

   28. 如申請專利範圍第27項之鍵劑，其中該布洛芬水合物納 鹽的含水量為12.5至15重量％。

   29. 如申請專利範圍第27或烈項之錢劑，其中該錢劑硬度至 少為40 N。 30. 如申請專利範圍第⑴㈣令任一項之鍵劑，其中該布 洛芬水合物鈉鹽係以外消旋形式存在。 31. 如申請專利範圍第@29項中任—項之錠劑，其中該布 洛芬水合物鈉鹽係以S(+)-布洛芬水合物鈉鹽形式存在。 32. 如申請專利範圍第丨至31項中任一項之錠劑，其中以一 糖衣或膜衣塗覆該錠劑核心。 40 200407175 33. 如申請專利範圍第1至32項中任一項之錠劑，其中以錠 劑核心的重量為基礎，以自1至10重量％之一量之一糖 衣或膜衣塗覆該錠劑核心。 34. —種用於製造布洛芬鈉鹽之用於口服投藥的非泡騰錠 5 劑的方法，其包括一錠劑核心及若為所欲者包括在該鍵 劑核心上的一糖衣或膜衣，其中以鍵劑核心的重量為基 礎，該錠劑核心由50至100重量％的布洛芬水合物納鹽 與50至0重量％的輔助性物質組份組成，以及不含有潤 滑劑與崩散劑，及其中該布洛芬水合物納鹽的含水量為 10 水合物重量的8至16% ;其特徵在於該布洛芬水合物納 鹽當可與輔助性物質混合施用時，係壓製成為錠劑核 心，及若為所欲者在該錠劑核心上塗覆一糖衣或膜衣。