TW200404567A - Stabilised topical formulations containing ketoprofen - Google Patents

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TW200404567A TW092119904A TW92119904A TW200404567A TW 200404567 A TW200404567 A TW 200404567A TW 092119904 A TW092119904 A TW 092119904A TW 92119904 A TW92119904 A TW 92119904A TW 200404567 A TW200404567 A TW 200404567A
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Description

200404567 玖、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明之目標是調配物,其含有酮基布洛芬( ketoprofen)或其s(〇異構物或兩種異構物的混合物或其 醫藥上可接受的鹽類,連同Uv濾材(蘇力索苯酮)以及抗 氧化劑(丁羥基苯甲醚),其濃度大於〇· 05%至多達〇. 2 %。 【先前技術】 含有非類固醇抗發炎劑(NSAIs),特別是酮基布洛芬 及右旋_基布洛分的局部醫藥調配物,是說明於大部分的 科學文獻中,作為刺激物、過敏原、光毒素以及光過敏原 (Coz,Christophe J·等人,38(5): 245ff ( 1989 ) , Bosca F. ^ /. Photochem. Photobiol. 43(3) : Iff ( 1998 ))。 在過去,已對含有NSAI s的調配物之光化學穩定作用 進行許多研究。事實上,已嘗試將NSAIs (特別是酮基布 洛芬或右旋酮基布洛芬),以可獲得物理或化學上穩定的 調配物之方式,***到油狀乳霜或凝膠中。
Coz’ Christophe J.及B〇Sca F·的工作顯示,某部份的 NSAI結構是惰性的,而其他則是光敏感性的。在酮基布洛 芬的例子中,二苯甲酮(benzophen〇ne)的部份暗指光降解 作用,而丙酸殘基則幾乎對於與光的交互作用不敏感。二苯 甲酮基團的專-性光敏感性’是因為其啟動了氧化過程的性 200404567 貝,這疋由於二重活化狀態的特定穩定化作用所致。 在 50(3) : 359 ( 1 989 )中 已觀察到在有氧的條件下有四個源自酮基布洛芬的雜質· (3-苯醯苯基)乙烷、(3_苯醯苯基)乙烷氫過氧化物、(3 —苯 苯基)乙醇及(3—苯醯苯基)乙酮,而在有氧的條件下,僅 形成3-苯醯苯基乙烷。 W0 95/20387強調選擇適當時機以應用活性物質的重 要性,這在光敏感性物質的例子中是限制於夜間的時候。 W0 92/057569已說明一種包含[JV濾材及s( + )_基布 洛芬的組合物,目標是藉由暴露至相同曰照所引起的肝照 射,而預防或治療日照性紅斑。在所使用的條件及濃度^ ,酮基布洛芬經過光降解反應,以及單獨添加UV濾材似乎 不可消除這個問題;這樣說明的組合物似乎並不令人滿咅。 日本專利JP601551 1 1說明外用的醫藥調配物,其包含 濃度從〇·1至10%的酮基布洛芬;連同濃度從〇〇1至5% 的UV濾材,其係選自對一胺基苯甲酸、鄰一胺基苯甲酸、二 苯甲酮、水揚酸或胺基酸的衍生物族群;以及如果需要的 話i濃度從0.01至5%的抗氧化劑,其係選自抗壞I酸、 生育酚、對-羥基苯甲酸甲酯、丁羥基甲苯、丁羥基苯甲 鍵的族群。在實施例1中,其顯示在含有濃度從〇%至1% 的2-!基一4 一甲氧基二苯甲酮(二苯甲酮—作為濾材 之减膠中,在暴露至日光8小時之後,酮基布洛芬不被破 壞的百分比是最大的,並且相等於具有uv濾材濃度等於工 %的起始值之9G%。在實施例3 +,值得注意的是,在凝 404567 膠類型的調配物中(其中考慮的各種uv滤材是1%時), 2的保護是由二苯甲酮~3所提供(具有無降解的酮基布 洛分之殘基等於87〇/、 ^ ^ 87/6 ),而其他的UV濾材則具有更差的 (例如,2-羥基一4一甲氧基二苯甲酮-5_磺酸,在其他 ,已知為二苯甲酮_4或蘇力索苯酮,達到鄕的幻。 :疋:鉍例3 ’值得注意的是’ 1%的二苯甲酮-3結合1% 〇二生月紛作為抗氧化劑,達到無降解的嗣基布洛芬等於95 值仉JP601551 1 1文件的檢視中,以 例中,熟悉於此技藝者可迅速地推論出含有嗣基兄 急分^配物之實現,特別是凝膠,藉以避免光降解的 現象’是需要·· UV渡材之存在,畏士 1 最大1 /的》辰度,其中uv濾材二苯甲 ’—3疋絕對較佳的; 可能額外的抗氧化齋丨之右^ 可乳化w之存在,根據抗氧化劑本身而以 存在,也就是,⑽㈤、對-經基苯甲 二'、二丁經基…〜、丁-基苯甲鍵 降解=2述所有的說明都不可避免與酮基布洛芬的光 1令解作用有關之所有問題。 在法國專利F瞻龍巾,作者說明—種含有非類固 醇抗發炎劑(NSAI s )的局部醫筚來+ 、 =分’可避免日照的光降解作用,丨包括濾材,伟選自 肉桂酸、二苯甲醯甲烷、二笨甲 ^ ” ^ ,, 對—月女基苯甲酸的衍 生物無群;以及可能存在的抗氧 W 係選自丁羥基苯甲 / 丁基-對-甲朌、抗壞血酸掠櫚賴或生育酚。 免^/ΛΥΓ8ί)4ί)24特別將uv濾材列人考慮,其可避 β光(申清專利範圍第2項)。 申請專利範圍"”慮材之百分比是從。·5至_, 而可能使料視需要之抗氧化劑的範圍則未舉出。 由觀察其說明的特定實施例,其推論,濾材較佳是 度4或2%的對,基苯甲酸之乙氧基化衍生物(實施 ' ~9)、濃度3%的對-甲氧基肉桂酸乙酯(實施例1〇) =及濃度4%的蘇力索苯_ (實施例η),全部都結合濃 X 0.05%的丁羥基苯甲醚作為抗氧化劑。 然而,在法國專利FR2804024中呈現以及特別是實施 例所說明的溶液,其本身在酮基布洛芬的例子中,並沒有 顯示完全的令人滿意。 事實上,為了解決保護酮基布洛芬避免光降解有關的 問題,僅考慮避免uv光是不足夠的,而且還必須考慮其他 問題: 需要過濾的UV光主要是uv Α而非UV Β ; 需要使用不會駐留的UV濾材,這是因為它們的特性、 對皮膚的敏感性問題; 需要考慮活性成份滲透到真皮,這必須不會被所選擇 的濾材所阻礙或變慢; 最終的調配物必須符合患者的“順應性”。 從文獻中(Gonzalez 等人,/· deal Aenz/aio/· 1996’ 35: 871-885)已知的是,在許多皮膚炎基礎上的作 200404567 用波譜’是位在UV A的範圍内(320-400 nm),因此,專 門利用UV B濾材為基礎的預防性光保護作用,具有有限的 治療利益。衍生自對—胺基苯甲酸(用於法國專利 F R 2 8 0 4 0 4 2之實施例1 一 9的例子)及甲氧基肉桂酸辛酷( 用於法國專利FR2804042之實施例10)之濾材,是選擇性 用於UV B而非用於UV A光的濾材之實例。 此外,記得UV A照射是與主要的光過敏反應、遲延的 過敏反應、部份的光毒性反應以及自發性皮膚炎有關。 尤其要強調的是,UV A光會較深層的滲透到皮膚,到 達真皮,而與不會通過表皮的UV B光不同。 已知NSAIs (特別是酮基布洛芬)可深度地滲透,到 達真皮(以及也到達皮下組織,例如關節),並且以這樣 的量保留數天,憑直覺獲知的是,以適合濾材協助而阻斷 UV A光是有效的,使得這些不會光降解酮基布洛芬,而引 起已知的光過敏性/光毒性之現象。 在二苯甲酮濾材的家族内,從文獻中(Alanko K., Contact Dermatitis 2001 ^ 44 : 188 ; Durieu C. ^ Ann. 「e/?ereo/· 2001,128 : 1020-1024 )得知,二 苯甲酮-3(在日本專利jP601551 1 i中非常較佳地作為uv 濾材)已顯示與酮基布洛芬之交聯的敏感作用(暗示在分 子本身内部)以及交聯的光敏感作用(因此產生光降解產 物)。因此,似乎明顯的是,使用二苯甲酮—3作為含有酮 基布洛芬的局部用途調配物中之UV A濾材,甚至會惡化與 酮基布洛芬本身有關的過敏及光過敏現象。 200404567 有關用於法國專利FR麗G24及日本專利侧ΐ55ΐιι :引述的局部用途製财之抗氧化劑,可使用例如抗壞血 酸 '生育盼、對_經基苯甲酸甲醋、丁經基甲苯(順)、 丁經基苯甲醚(BHA)的物質。 沒些以及其他的分子(例如,沒食子酸丙酯),通常 是用於醫藥製劑的調配物中,以用於它們的抗氧化活性。 從文獻的資料中(Bosca F·等人,乂仰〇仏仏故. 户—从 1 995,31 : 133_138; Duval c 及 M C. p〇elan ,/.户如现 5W. 1995,54 : 107-110)顯示出,丁羥基· 苯甲醚(BHA)是更有效於其與各種生育酚衍生物(醋酸鹽 、琥珀酸鹽、亞麻油酸)有關的抗氧化活性,甚至減少穀 耽甘肽’大大地減少酮基布洛芬的光降解所產生的亞麻油 酸之脂肪過氧化作用。 關於使用對-經基苯曱酸之衍生物(例如,對-經基苯 甲酸甲_,一種抗微生物防腐劑),從文獻資料中(美國 製藥協會藥物賦形劑手冊第三版,2〇〇〇 : 342 )已知的是, 當局部施用時,這樣的化合物可引起過敏反應,因此,它泰 們的應用在皮膚科產品中並不適當。 關於在水溶液中使用抗壞血酸及其衍生物,已知它們 會快速氧化而失去它們的活性。水是最常見的溶劑之一, 以用於製備局部施用的乳霜及凝膠,因此,這些抗氧化劑 並不指定為這樣的用途。 關於BHT,其顯示在有效於保證適當的抗氧化活性之 濃度時,這個分子對於皮膚是特別刺激的(Michael及 11 200404567
Irene Ash,製藥添加物手冊,1997: 360;美國製藥協會 樂物賦形劑手冊第二版 ’ 2000 · 51-52,Roed~*Peterson J. 5 Br. J. Dermatol. ^ 1976 ? 94 : 233-241 ; Juhlin L. 5 方厂人 人,1981,104: 369-381 )。 最後,關於使用沒食子酸丙酯作為局部用途的調配物 中之抗氧化劑,從文獻中(Cronin E. ,
Aer則,愛丁堡:Churchill Livingstone,1 980, 170-177 ; Brun R·,版r則ίο/·,1 970,140 : 390 ; Pigatto
PD,,1984,七月,11 : 43 )已知的 是,沒食子酸的衍生物是有潛力的高過敏原性,並可引起 皮膚角化過度性濕疹,藉由接觸而發展成過敏性皮膚炎。 最後關於順應性的問題,從已存在市面上含有酮 基布洛芬的局部調配物中,我們可從教示中得到:不是油 狀乳霜、可易於塗布而不須特別按摩並且是看不見的透明 凝膠,是特別受到患者欣賞的。
在曰本專利JP601551 1 1中教示,特別是對於凝膠, 要使用/辰度從0.01至5%選自足夠大量族群化合物中之 渡材’如果需要的話’並結合濃度〇. 〇1 i 5%選自代表 族群之抗氧化劑,以解決與_基布洛芬的光降解作用有< 的問題;實際上這個主張並不正確,並且在所得到的結 之基礎上,也把在此技藝中的專家帶錯方向。 事實上,在曰本專利JP6〇1551u的實施例3中,比 各種含有酮基布洛芬以及濃度1%的H材之凝勝:這 濾材並非都是所聲明的這些濾材,而是只有甲氧基肉桂 12 200404567 :2_乙氧基乙醋(cinoxate)、2,2、二羥基—4_甲氧基一二 苯曱酮(一苯甲酮_8)、鄰_胺基苯曱酸曱酯、2 —羥基一[ 甲氧基-二苯甲酮(二苯f__3)、4_:曱基胺基苯甲(酸 )的2-乙基己基酉旨、二苯甲綱_4、水楊酸苯醋以及二苯甲 酮3加上/辰度! %的生育酚;這產生了由μ濾材所提供的 保護百分比是非常易變的,冑它們彼此絕對不相等。根據 所顯示的數據,較佳者無疑為二苯甲酮_8及二苯甲_一3。 加入生育盼作為抗氧化劑,可進_步改善二苯甲酮_3所提
供的保護。 實施例1顯示由凝膠中各種濃度的二苯甲酮—3與嗣基 布洛芬所提供的保護,是如何的呈現多樣化;濃度是01 〇· 2、0· 5及1. 〇%的二苯甲酮一3。清楚地顯示出,只有 1%的濃度可勉強足_免_基布〉各芬的光降解作用。重 複相同的實驗,在實施例4中具有相似的結果。
使用抗氧化劑是設想的到的,如果需要的以及這 些疋選自由以下所組成的族群中,但僅有部份被引述,特 別是:生育酚、對-羥基苯曱酸甲酯、二丁羥基甲苯以及 丁經基苯曱醚。在實施例中,當使用時,抗氧化劑是以各 種的濃度存在,根據抗氧化劑本身而定。對於凝膠而言, 只有濃度1%的生育酚被報導連同濃度1%的二苯曱酮一3 作為UV濾材(實施例U),而其他的氧化劑則是用於其 他類型的調配物,例如,乳液或乳霜;特別是濃度〇 · 〇2 % 的丁羥基笨甲醚出現在油狀乳霜的組合物中(實施例28 ) ’連同1%的二苯甲酮-3作為評濾材。 13 200404567 因此’仔細檢驗日本專利IP6()155111所進行的試驗以 及所說明的實施例,可推斷出,& 了實現含有,基布洛芬 的醫藥組合物(特別是凝膠),二苯甲酮-3較佳將以1% 的浪度作為UV濾材,以及可能地,1%的生育酚作為抗氧 化劑;這些組合物似乎可除去酮基布洛芬的光降解作用, 但在現有文獻的基礎上,它們似乎因其他與二苯甲_本 身之選擇有關的問題而更糟。 在法國專利FR2804024中,已說明良好的11個醫藥調 配物之實施例;特別是: 實%例1至9 ·這些調配物包含對—胺基苯甲酸之乙氧 基化酯類(UV濾材),以及濃度〇· 05%的丁羥基苯甲醚( 抗氧化劑)’但我們可注意到,在照射之後仍然存在酮基 布洛芬的分解(多達起始量的35%),此外,調配物的光 毒性問題仍然存在,以及穿過人類皮膚的滲透性是大幅地 減少’如果相較於含有酮基布洛芬而沒有UV濾材的調配物 的話(例如,Ketum); 在實施例10中,使用甲氧基肉桂酸辛酯連同丁羥基苯 甲_ ’並沒有避免替諾喜康(tenoxicam)的光降解作用, 以及關於使用大量界面活性劑所引起的穿過皮膚之滲透性 ’可易於被假設; 實施例11所想像的調配物,具有濃度4%的蘇力索苯 _及0.05%的丁羥基苯甲醚,並且具有2.5%的抗發炎劑 二氯芬酸(diclofenac),並沒有使我們產生任何興趣; 但利用酮基布洛芬取代二氣芬酸之整體相似的調配物,經 200404567 分析已顯露出光毒性(參見表1,實施例7 )。 實施例1至1 0使用特定的濾材以用於uv B,因此並 不適合於正確的光保護作用,以及在實施例u所說明的濾 材似乎並不能轉移以用於酮基布洛芬。 〜 此外,當與類似透明的凝膠但無uv濾材比較時,所有 上述檢驗已在市面上的組合物,它們的物化特性(著色、 缺少黏度、氣味改變等)都不令人滿意,以及在治療之 下患者順應性的可能問題,都可易於被假設。~Λ
總之,所有在先前技藝中所說明的,特別是在日本專 利JP601551 1 1及法國專利FR280424中所說明的,也可指 導在此技藝中的專家如何增加含有酮基布洛芬的醫藥調西9己 物之光穩定性,但截至目前為止,並沒有以令人滿意的; 式增加,並且也沒有指導如何避免光毒性、光過敏性以2 減少的穿過皮膚的滲透性及較快的止痛效果之問題,這此 問題仍留待正確地解決。 —
【發明内容】 發明說明 令人驚訝地,頃發現僅含有酮基布洛芬式 4 /、s( + )_ 基 布洛芬異構物之調配物,連同二苯甲酮—4 f
v取鰊力索苯蒙I )作為UV濾材,包括0.05%至〇·2%劑量的丁羥基笨曱醚 (ΒΗΑ)作為抗氧化劑,以及其他的賦形劑(例如香味劑) 、促進皮膚吸收的物質、溶劑及其他醫華μ 〆 酋朵上可接受的賦形 劑,顯示非常明顯減少的酮基布洛芬之光 牛鮮作用(表5 15 200404567 )、最適的避免光毒性/光過敏性特徵(表3及4)以及適 當的活體外滲透(表6及7 )。 應注意的是,抗氧化劑的濃度是非常重要的,並且在 先前技藝的基礎上是絕對不可預料的,事實上,如表】所 強調的’在丁經基苯甲㈣濃度小於0 05%時,調配物顯 露出活體外的光毒性。 在使用鄰-胺基苯甲酸、水楊酸、對_胺基苯甲酸的部 份二苯甲酮衍生物(例如PEG_25 paba )、如日本專利 JP601551 U、法國專利_。424中所說明的胺基酸為基礎鲁
之化口物4肉桂酸衍生物(甲氧基肉桂酸辛酯)作為UV 濾材的例子中’觀察到活性成份(酮基布洛芬)的光保護 作用~冑&疋部份的光保護作用,但是系統卻顯露出 光毒性,並且物化性質是明顯地改變;此外,根據日本專 利JP6G155111及法國專利FR28G424所明確想像的添加 抗氧化劑並沒有成功地完全解決上述問題。 分析含有適當劑量的酮基布洛芬及BHA之醫藥調配物 的光毒性(參見表2,調配物實施例8卜其顯示是不能勝書 任的。 在二苯曱S同-4 (蘇力索苯酮)作為uv濾材的例子中, 活性成份(_基布洛芬)顯露出是穩定的,並且觀察到比 起其他UV濾材,光毒性潛力是可比較地更低的。這個減少 的光毒性’令人驚訝地,可僅藉由適量的βΗΑ而進一步減 少。其他的抗氧化劑物質(例如,α —生育酚、BHT或抗壞 血^ )’並沒有顯示可與適當劑量的BHA相比較的效果。 16 200404567 此外,已說明含有酮基布洛芬及/或其異構物之調配物 ’連同UV渡材及可能的抗氧化劑所顯示之穿過皮膚滲透性 的問題’也可被解決。 因此,本發明說明以高百分比含有嗣基布洛芬或其異 構物之醫藥調配物,但具有可以忽略的光毒性及光過敏作 用、=體外測試的高滲透性、活性成份本身(酮基布洛芬 )的樂物性質之最適保守性、減少形成光降解作用的雜質 ^相對於其他已知仍以酮基布洛芬為基礎但不含uv遽材的 調配物’例如,Ketum凝膠。 在壓力下施用後之喷劑凝膠調配物的例子中,注意到 止痛效果是令人經驚訝地高的,甚至也比相同的—凝 膠噴劑之安慰劑高;可能是在酮基布洛芬的止痛作用以及 由於在壓力下推進氣體的存在所產生的冷卻作用之間,發
生協同效果。 X 根據本發明之基礎,典型的調配物之特徵因此在於: 〇·5-5重量%的酮基布洛芬或s( + )酮基布洛芬或兩種 異構物的混合物; 1一5重量%的二苯甲酮-4 (蘇力索苯酮)作為uv濾材; BHA作為抗氧化劑,濃度大於〇· 05至多達〇· 2重量% ;以及 〇 剩餘的内含物,至多達100重量%之醫藥上可接受的 賦形劑’例如,助溶劑、香味劑、吸收刺激劑等。 包含在上述醫藥製劑中的活性成份是選自酮基布洛芬 (如外消旋混合物)、s( + )酮基布洛芬異構物或_基布洛 17 芬的兩種異構物之混合物·、* 醫藥上可接受的鹽類形式::些是以游離酸之形式、或以 丁三醇、羥乙基胺、二(_乙美選自鈉、钾、舞、鎮、氨基 酸、精胺酸的鹽類族群)、/)胺、三(經乙基)胺、離胺 的鹽類所組成之混合形式而考:游離酸及其選自上述族群 包含在調配物中的活性
游離酸而計算,可從丨重旦77 ▲ y刀比,以外消旋形式的 的總重量計算),特別是=於°^至5重量% (由調配物 特別較佳是介於2. 5重量%至*里%至5重里%之間; 當僅考慮s⑴異構物°時,^量%之間的比例。 酸計算),可從0.5重量%改"成份的百分比(以游離 於1重量%至2.5重量%之門":2·5重量% ’特別是介 %至1.5重量%之間的比例:,特別較佳是介於丨.25重量 UV濾材的百分比是包含i 佳是2重量%至4重曰0/ 以至5重夏%之間’較 〇 〇重象間。抗氧化劑的百分比是大於 至多達。.2重量%,較佳是包含。。7心二 至0.15重1%之間。 里/6 本發明之調配物可另外包 佐劑,例如,水或單元醒。,“上可接文的賦形劑、 生育盼、右旋泛醇、㈣視14)、維生*(特別是 二、潤劑、香味劑(特別較佳是f衣草油)、多】= 心、膠化劑、增加滲透穿過皮膚之作用齊卜聚 來物、乳化劑、乳液穩定劑等。 次八 ;防腐Μ,較佳為具有低過敏力的物質,例 ,乙 18 200404567 醇、苄醇。 至於可促進穿過皮膚微脂體吸收的物質,較佳為乙醇 、一乙二醇單乙基醚、中鏈的三酸甘油酯肿、 一 基亞楓(DMS0)。 ’、一甲 在膠化劑中,特別適合者係選自以下族群··卡波姆( carbo.er) ( # ^ ^ ^ 94〇) ^ ^ ^ ^ ^ ^
乙烯7 ( 1SQparaffin laureth—7)、三仙膠、鹿角菜膠 、***膠、;tv爾豆膠、瓊脂膠、海藻酸鹽及甲基羥基纖 維素、羧甲基纖維素、㈣基纖維素、羥丙基甲基纖:素 、以基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸§旨、$乙婦醇:、 聚乙浠基D比洛燒顯|、膠狀二氧化石夕等。 在水合作用劑中,可考慮尿素以及泛醇。 根據所使用的賦形劑,本發明之局部調配物因此可以 是凝膠、凝膠噴劑、洗劑、非油性乳霜的形式。
在壓力下的噴劑凝膠形式 選自壓縮的氮氣以及三氟乙烧 134a。相反地,推進物像是低 丁烧或其混合物,則並不適合 的例子中,適合的推進物是 134a ;特別較佳是三氟乙烷 分子量的烷類,例如丙烷或 【實施方式】 本發明之醫藥調配物可藉由將相同的成份,拫據在此 技藝中之專家所熟知的方法混合而實現。 以下報告根據本發明而實現的局部醫藥調配物的通式 之實例·· > 19 200404567 2-3%的酮基布洛芬; 2-4%的(UV濾材)二苯甲酮一4 (蘇力索苯酮); 0.075-0.15% 的(抗氧化劑)bha; 0-20%的可渗透性促進劑; 0-0· 5%的香味劑; 20-50%的乙醇; 足夠的純水1〇〇%。
所况明的醫藥調配物可用於局部治療發炎性病狀或骨 路肌疾病,例如,肌痛、肌炎、扭傷、挫傷。 以下,根據本發明f現局冑f藥調配物的部份非限制 性實施例。除非有置#尤 ’、不冋的私明,否則所有的成份都以 重量百分比表示。 實施例 實施例
、、曰入堂士n ^ 之人士所熟知的技術,藉 /t匕合早一成份而進行·· 調配物已根據在此技蓺 酮基布洛芬 卡波姆940 2. 1. 羥乙基纖維素 〇· ! 乙醇96。 32 薰衣草油 〇· 二苯甲酮-4 3 三乙醇胺 4 20 200404567 BHA 0.1 足夠的純水 1()() 麸接a入-— 胺〉谷解在所有必要的純水中, …、後加入一本甲_ - 4並混入 , Α , σ,直到溶解為止。分別製Iα 基布洛芬' BHA、薰衣草油& ^ 刀乃』I備_ 甲酌… 卓油的释溶液。將這個溶液加到-笑 甲啊-4的水溶液中並混合, J —本 入卡波姆940並且均質化 冑為止。加 且主彳t合物元全再膨胳炎 以三乙醇胺調整pH並且均質化。 、為止。 % 加入羥乙基纖維素並且混合至完全均質化。 實施例2 酮基布洛芬 卡波姆940 乙醇96。 薰衣草油 二苯甲酮一4 2. 45 3 4 〇· 1 100 三乙醇胺
BHA 足夠的純水 足夠的推進劑 製備:將部份的三乙醇胺溶解在所有必要的, μ後加入二苯甲4並混合,直到溶解為止。分 :布洛芬、ΒΗΑ、薰衣草油的醇溶液。將這個溶液加到二: 甲酮_4的水溶液中並混合,直到達到澄清的溶液為止:加 21 200404567 入卡波姆940並且均質化,直到聚合物完全再膨脹為止。 以三乙醇胺調整pH並且均質化。在壓力下,以適合的推進 背J (壓縮的氮軋以及四氟乙烧丨34a)散佈到小罐中。 3同基布洛芬 2. 5 異鏈烧煙月桂基聚氧乙烯_一7 2 乙醇96。 32 薰衣草油 0· 1 —笨甲酉同-4 2 二乙醉胺(足夠) BHA pH 5. 9-6. 5 0· 1 足夠的純水 100 製備:將部份的三乙醇胺溶解在所有 必要的純水中 加^二苯甲酮-4並混合,直到溶解為止。分別製備 洛分、BHA、薰衣草油的醇溶液。將這個溶液加到二 % 且刿廷到澄清的溶液為止。加 :異鏈烷烴月桂基聚氧乙稀峻_7並且均質化,直到聚合物 元全㈣脹為止。以必要的三乙醇胺調整最終邱並且均質 复jfe例4 s同基布洛芬 乙醇96。 22 200404567 薰衣草油 0.1 一笨甲酉同-4 3 BHA 〇. 1 中鏈的三酸甘油酯EP (足夠)1 0 〇 製備:將_基布洛芬、二苯甲酮-4、薰衣草油、bHA /谷解在乙醇中。加入三酸甘油酯並混合’直到均質化為止 酮基布洛芬 2. 5 卡波姆940 1. 5 乙醇96。 32 二乙二醇單乙基醚 15 薰衣草油 0· 1 二苯甲酮-4 3 BHA 0· 1 三乙醇胺(足夠) pH 5. 9-6. 5 足夠的純水 100 製備··將部份的三乙 醇胺溶解在所有必要的
然後加入二苯甲酮-4並混合,直到溶解為止。分別製 基布洛芬、BHA、薰衣草油的醇溶液。加入二乙二醇 鱗並混合,直到獲得澄清的溶液為止。將這個溶液 苯甲酮-4的水溶液中,並幻昆合至均f化。以必要 醇胺調整最終pH並且均質化。 二 23 200404567 實施例6 酮基布洛芬 2. 5 無水的膠狀二氧化矽 1 乙醇96° 40 薰衣草油 0· 1 二苯甲酮-4 3 BHA 0· 1 中鏈的三酸甘油酯EP (足夠) 100 製備:將酮基布洛芬、二苯甲 酉同-4、董衣草油、BHA 溶解在乙醇中。加入三酸甘油S旨並混合至均質化。加入膠 狀二氧化矽並均質化至完全的分散。 實施例7 (比較) 調配物已根據在此技藝中之人士所熟知的技術,藉由 混合單一成份而進行: 酮基布洛芬 2. 5 卡波姆940 1.8 乙醇96° 32 薰衣草油 0. 1 二苯甲酮-4 4 三乙醇胺 (足夠) BHA 0. 05 足夠的純水 100 24 200404567 實施例8 (比龄、 調配物已根據在此技藝中之人士所熟知的技術,藉由 混合單一成份而進行: 酮基布洛芬 2. 5 乙基纖維素N22 〇β 5 乙醇96。 50 薰衣草油 〇 1 甲氧基肉桂酸辛酯 2 ΒΗΑ 〇.! 中鏈的三酸甘油酯ΕΡ (足夠) 10〇
試驗之說明 在BALB/C 3Τ3細胞中的光毒性之公知 常1王ι刀析(納入中性紅 這項研究是根據美國食品藥物管理 局的優良實驗室操 作規範(21 CFR,第58部份, 續的版本;根據1999年3月 (由“ 1997修正的優良實驗室操作規範 採用)及後縯的版本;以及根據1 9 g 2年 第12 0號及後續的版本而進行。
1978年12月22日)及後 8曰的歐盟指令1 999/1 1/EC 之0ECD原則,,所 1月27日的法令
此外’這項研究已構想遵守择作 了探作規乾的實驗方法:EEC 協調會指令2000/33,附錄II,B. 41。 在實驗對象中的分析是有% 疋有關於經由測量染劑中性紅的 納入,測試物質的潛在光毒性之活體外分析。 在表1、2、4、6中所得到的处 J的、、、°果,是有關於以UV A 25 200404567 照射後,在測試下物質(酮基布洛芬)所誘發的毒性,並 且是以陰性對照組的數值之百分比而報導,其中陰性對昭 組是指以所使用的溶劑而處理之細胞培養物。數據的坪估 是經由計算光刺激因子(PIF)而進行。PIF是藉由以下公 式而測量:PIF= EC50 ( -UV) /EC50 ( +UV),也就是,未 暴露至UV照射的細胞培養物之減少5〇%吸收(以分光光 度汁在530 nm處判讀)的物質濃度(J;C50 ( -UV)),與 暴露至UV照射者(EC50 ( +UV))做比較。必須考慮到小 於或大於5的PIF數值,可區別非光毒性與光毒性作用劑 。在照射後物質才是細胞毒性的例子中,則計算所得的“ >PIF ,其為:“ >PIF” = Cmax ( -UV) /EC50 (+UV)。只 有數值大於1的‘‘〉pIF”值才預測是有潛力的光毒素。 這個臨界值已在試驗的確效方法中定義為活體内試驗 的另一選擇。 試驗的有效性,是經由以陽性對照組的物質(8—曱氧 基補骨脂素)處理而證實,在我們實驗室中以及經由文獻 所得到的結果,其功效在這個實驗系統中非常具有特徵。 试驗已藉由將市售的調配物Fastum®凝膠及Ketum凝 膠(卡波姆為基礎的氫化醇性凝膠)與相對的安慰劑調配 物及實施例7的調配物(具有二苯甲酮—4及bHA 〇. 〇5% ) 及相對的安慰劑比較而進行。 安慰劑是指完整的調配物但沒有酮基布洛芬活性成份 26 200404567 表1 調配物 EC50平均值+UV [毫克/毫升] EC5Q平均值-UV [毫克/毫升] PIF >PIF 安慰劑Fas turn®凝膠 NC NC NC NC Fas turn® 凝膠 0.15 NC NC 65.05 安慰劑Ketum凝膠 NC NC NC NC Ketum凝膠 0.12 NC NC 89. 68 酮基布洛芬UV凝膠安 慰劑(實施例7) NC NC NC NC 酮基布洛芬UV凝膠 (實施例7) 0.44 NC NC 57.62
EC=細胞毒性濃度 NC=無法計算 結論:含有酮基布洛芬、二苯甲酮-4及濃度0. 05%的 BHA之製劑(如實施例7 ),已證實在活體外試驗中有潛力 的光毒性,顯示類似於無UV遽材(Fas turn及Ke turn)的市 售調配物之光毒性,以及個別的安慰劑並沒有光毒性(因 此是NC)。
表2 具有甲氧基肉桂酸辛酯的酮基布洛芬洗劑(實施例8) 細胞光毒性試驗(中性紅攝入) 調配物 EC50平均值+UV [微克/毫升] EC5Q平均值-UV [微克/毫升] PIF >PIF 具有甲氧基肉桂酸辛酯 的酮基布洛芬洗劑 (實施例8) 87.3 NC NC 1.15 NO無法計算 結論:從我們直接的經驗中,將曱氧基肉桂酸辛酯用 27 200404567 於含有酮基布洛芬以及丁羥基苯曱醚作為抗氧化劑的局部 用途製劑中,並未在活體外的光毒性試驗中顯示最適的保 護作用。 事實上’有關具有甲氧基肉桂酸辛酯的酮基布洛芬凝 膠喷劑調配物,可在以UV A照射後計算EC5G值。因此, 在這個例子中,可計算已顯露出大於1的“〉PIF” ,藉此 顯示在試驗下,物質之潛在的光毒性。
具有二苯甲酮-4的酮基布洛芬凝膠(實施例1 ) 細胞光毒性試驗(中性紅攝入)
調配物 EC5〇平均值+UV [微克/毫升] EC5〇平均值-UV [微克/毫升] PIF >PIF 具有二苯甲酮-4的酮基 布洛芬凝膠(實施例1) NC NC NC NC NO無法計算
具有一笨甲酮-4的明基 劑(實施例2) NO無法計算 EC5Q平均值+UV [微克/亳Μ NC
EC5〇平均值-uv [微克/亳升] NC PIF >PIF NC NC 結論:含有酮基布洛芬、二苯甲酮__4及濃度〇· 1 %的 BHA之製劑,以凝膠的形式(實施例〇及以凝膠噴劑的形 28 ZUU4U430/ 式(實施例2),都未顯示在 性,證明抗氧化劑量的重要性 基之後的不利事件。 活體外試驗中有潛力的光毒 ,其目的在於減少產生自由 活體外光降解作用分析 為了證實二苯甲酮—4 X ^ ^ . “、、濾材功效,以保護酮基布洛 分避免先降解作用,對於_ .^ ^ 、糸列以酮基布洛芬為基礎並令 有慮材的產品,遵從“阈 — πιη ^ ^ 国際醫樂法規協和會ICH TOPI丨
Q1B-新活性物質及醫 rmfn/T 、久酋糸產品之光穩定性試驗( CPMP/ICH/279/95 ) ” 之指導大从 伯等方針,比較目前生產的Ketui 凝膠(批號2 0 01 /1 6 〇 ),而、备/ , DU;而進行光穩定性試驗。 操作條件 試驗是對以下的產品進行: 酮基布洛芬UV (凝膠)—實施例i 酮基布洛芬UV (噴劑)-實施例2
將約1克的每個批次凝膠的四個分裝物,在以下的照 明條件下照射1小時·· 在可見光範圍内179仟勒克斯(klux),以及在UV區 域内79瓦/平方公尺。 在時間0以及暴露至光之後1〇、2〇、30、60分鐘,對 於凝膠樣本進行以下分析··滴定以及雜質(藉由高效能液 相色層分析法)。 在含有二苯曱酮-4濾材的產品中,觀察到Ketum ;疑膠 產品的優良光保護作用,如同更受限制的酮基布洛芬蛛4貝 之減少以及更減少的雜質形成所強調者。 29 200404567 表5 光降解作用試驗(酮基布洛芬2.5%UV凝膠對Ketum 凝膠) (凝膠) 一開始的 10分鐘 20分鐘 30分鐘 60分鐘 實施例1 分析值 效價 2.526 2.516 2.514 2.498 2.465 (克/100克) (+1.0%) (+0.6%) (+0. 5%) (-0.1%) (-1.3%) 總雜質 0. 36% 0. 73% 1.20% 1.39% 2. 79% (%時期區) (噴劑) 一開始的 10分鐘 20分鐘 30分鐘 60分鐘 實施例2 分析值 效價 2.432 2.423 2.415 2.406 2. 372 (克/100克) (-2. 7%) (-3.1%) (-3.4%) (-3. 8%) (-5.1%) 總雜質 0.81% 1.09% 1.61% 1.76% 3. 25% (%時期區)
Ketum凝膠 一開始的 10分鐘 20分鐘 30分鐘 60分鐘 分析值 效價 2.420 2.127 1.906 1.701 1.425 (克/100克) (-3. 2%) (-14. 9%) (-23. 8%) (-32. 0%) (-43. 0%) 總雜質 0.73% 6. 70% 11.52% 17.12% 25. 24% (%時期區) 30 200404567 結論: 所使用的滤材(二苯甲酮-4)似乎具有優良的功效, 以在兩種分析的調配物中,作為對於酮基布洛芬的光保護 劑。 活體外的滲透分析(合成膜) 利用由六個Chien單元所組成的裝置,進行活體外的 擴散研究。這樣的單元是由兩個隔間的水平系統所組成, 在兩個隔間之間***一張膜(在試驗下的例子是硝酸鹽/ 醋酸鹽纖維素合成膜)。兩個隔間(上隔間及下隔間)分 別扮演供體及受體。 在供體内部放置要評估擴散的物質,在受體内部是適 合的介質,以模擬活體内的隔間。受體隔間是利用循環浴 而怪溫地設在35°C ;供體隔間是維持與環境接觸。活性成 份隨著時間流過膜,是藉由在時間間隔(〇、1、2、3、4、 5、6、7、8小時)移除受體介質的分裝物(然後再裝滿) 而測定,以維持受體介質固定的體積。將藉此移除的樣本 體積進行分析,以測定活性成份的含量(酮基布洛芬)。 分析對照已經由(UV )光譜學方法而進行。所有進行 試驗的活動,都根據優良實驗室操作規範而進行(GLP)。 用於此項研究的裝置是由六個單元所組成,可容許再 試驗下執行物質的三個試驗,並容許每個時間的參考物質 試驗。 31 200404567 表6
取樣時間 Fastum Ketum 實施例1 (小時) (毫克/單元) (毫克/單元) (毫克/單元) 1 0. 93 0.77 0.91 2 1.51 1.52 1.51 3 1.7 1.71 1.68 4 1.72 1.71 1.68 5 1.58 1.58 1.61 6 1.52 1.48 1.42 8 1.55 1.52 1.44
32 200404567 取樣時間 Fasturn Ketum 實施例2 (小時) (毫克/單元) (毫克/單元) (毫克/單元) 1 1.02 0.98 0. 74 2 1.62 1.48 1.34 3 1.66 1.62 1.64 4 1.71 1.60 1.70 5 1.68 1.48 1.61 6 1.55 1.38 1.51 33 200404567 結論· 含有酮基布洛芬、二苯甲酮_4、BHA ( 〇· 1% )的調配 物(實施例1及實施例2),由於助溶劑及聚合物之間的 適當比例,因此顯示具有活體外的滲透特性,可與市售的 參考產品(Fastum®凝膠、Ketum凝膠)之滲透特性重疊。 止痛分析 為了證明實施例2的調配物之止痛活性,因此對動物 (大鼠)進行分析。 將20隻雄性大鼠(重170-220克)進行研究。使用修 飾的 Randal 1 及 Sel itto ( Int. Pharmacodyn. 1957 ,111 : 409-1 9 )之方法以測量疼痛閾值。疼痛指數(pi) 是根據 Tsukada 等人(Arznei/o· forsc/j·此叹及es· 1978,28 : 428-38 )之方法而計算(疼痛指數=注射發炎 劑之後的疼痛閾值/注射發炎劑之前的疼痛閾值)。 將0· 1笔升的1 %鹿角菜膠懸浮液,以跛下注射到動 物的後爪。 岈之傻 疋義量(70毫克/大鼠)的待言 驗調配物局部施用於注射的爪上 J π爪上,並且精細地按摩注射黑 一段時間,以確保活性本源诵 雄逋過皮膚的均勻分布及穿透。 在施用前將凝膠形式的裯 仏 、幻凋配物秤重,而對於喷劑調g 物,則測量釋放相同重量的凝膠之供應時間。 在產品施用之後,進行疚 ;痛私數的立即評估(P. I·: ; ° 200404567 疼痛指數是在產品施用之後2小時評估(ρ· i · 2小 )° 在分析中’比較Fastum凝膠、其安慰劑、凝膠喷劑 由實施例2所組成)及其安慰劑。 結果報導於表
安慰劑 Fastum凝膠 安慰劑 喷劑凝膠(實施例2) 劑量 (毫克/大鼠)
Ρ·Ι.(立即) Ρ.Ι. 70 70 ¥ 70 5 5 5 0.555 0.548 0.823 1.160 (2小時) ^--- 〇. 561 逝 〇. 466 1.285 結論:含有酮基布洛芬、二苯甲酮_4、ΒΗΑ以及、商人 的推進物(三氟乙燒134a,其可在壓力下產生氣溶膠^ 之喷劑凝膠調配物,顯示令人驚舒的立即止痛性質,在2 j牯之後疋冋於凝膠產品。關於喷劑凝膠的相同安慰劑在 立即施則麦,這樣的性質甚至是令人驚訝地更高的。這被 認為是在酮基布洛芬的止痛作用以及由於在壓力下推進氣 體的供應所產生的冷卻作用之間 ’發生協同效果。 35

Claims (1)

  1. 200404567 拾、申請專利範圍: 1 · 一種局部醫藥組合物,其特徵在於包括: a) 游離酸形式的酮基布洛芬(ket〇pr〇fen)或其醫藥 上可接受的鹽類或其混合物; b) 蘇力索苯酮(sulisobenz〇ne); c) 丁經基笨甲; 可能地併用醫藥上可接受的賦形劑。 2. 根據申請專利範圍第丨項之組合物,其中丁羥基 苯甲喊是以包括U5%至〇.2重量%之間的濃度而存在。· 3. 根據申請專利範圍第丨項及第2項之組合物,其 中酮基布/各为、是由其兩種異構物之混合物或其醫藥上可接 受的鹽類所組成。 4·根據申請專利範圍第丨項及第2項之組合物,其 中酮基布洛分是由其兩種異構物之外消旋混合物或其醫藥 上可接^:的鹽類所組成。 5·根據申請專利範圍第1項及第2項之組合物,其 中’ 土布洛分疋由s( + )異構物或其醫藥上可接受的鹽類所φ 組成。 6· j艮據申請專利範圍第丨至5項之組合物,其中酮 土布刀疋由酸形式以及個別鹽結合形式而形成的混合物 所組成。 艮據申請專利範圍第1至6項之醫藥組合物,其 」^布洛芬的百分比,以游離酸而計算,為異構物的混 ;^ 〇.5改變至5重量%,或為s(+)異構物,係從 36 200404567 〇· 5改變至2· 5重量%。 8.根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中酮 基布洛分的百为比’以游離酸而計算,為異構物的混合物 係從2改變至5重量%,或為s( + )異構物,係從i改變至 2 · 5重量%。 9·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其中酮 基布洛分的百分比,以游離酸而計算,為異構物的混合物 係從2.5改變至3重量%,或為s( + )異構物,係從125 改變至1. 5重量%。 10·根據申請專利範圍第丨至9項之局部醫藥組合物 其中蘇力索笨酮作為UV濾材的百分比包括2至4%。 11 ·根據申請專利範圍第丨至丨0項之醫藥組合物, 其中丁羥基苯甲醚作為抗氧化劑的百分比,是介於〇. 至〇·15重量%之間。 12·根據申請專利範圍第丨至u項之醫藥組合物, 其特徵在於一般的調配物:2·5 —3%的酮基布洛芬; 的二苯甲酮-4 (蘇力索苯酮);〇·〇75-0·15%的(抗氧化 劑)BHA; 〇-20%的可滲透性促進劑;〇 —〇·5%的香味劑; 20 - 50%的乙醇;足夠的純水。 13.根據申請專利範圍第丨至12項之組合物,置中 酮基布洛芬之醫藥上可接受的鹽類是選自由鈉、鉀、鈣、 鎂、氨基丁三醇、羥乙基胺、二(羥乙基)胺、三(羥乙基、) 胺、離胺酸、精胺酸的鹽類所組成的族群中。 土 根據申請專利範圍第!至13項之調配物,其中 200404567 醫藥上可接受的賦形劑是選自由佐劑、維生素、增稠劑、 保護性膠體、濕潤劑、香味劑、多元醇、電解質、膠化劑 、聚合物或共聚物、乳化劑、乳液穩定劑、防腐劑、微脂 體、乙醇、二乙二醇單乙基醚、中鏈的三酸甘油酯EP、尿 素、一甲基亞硼(DMS0 )、卡波姆(carbomer)、異鏈烧 火工月桂基聚氧乙稀鱗_7 ( is〇paraf f in laureth-7 )、三仙 膠、鹿角菜膠、***膠、瓜爾豆膠、瓊脂膠、海藻酸鹽 及甲基羥基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、經乙基纖維素、乙基纖維素、聚丙稀酸酉旨鲁 、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、膠狀二氧化矽、泛醇所 組成的族群中。 係為、二根據申請專利範圍第…4項之醫藥組合物, 嘴劑凝穋、洗劑、非油性乳霜的形式,適合於 。。'、選自肌痛/肌炎、扭傷、挫 骼肌疾病。 知人注病狀或骨
    物,1特::含:喷劑凝膠形式的縣布洛芬之醫藥、〗 -特徵在於存在壓力下的推進物。 n.根據申請專利範圍第16 推進物是選自、醫系組合物,, 璉自由在壓力下的氮氣以及 的族群中。 贶乙烷134a所Ie 18. 推進物是 19. 其包括: 根據申請專利範圍第17 四氟乙烷134a。 枝、且合物,其中 根據申請專利範圍第 弟15至18項之醫藥组合物, 38 200404567 a)外消旋形式的_基布洛芬 或作為游離酸形式的異構 華:…、構物之混& 其混合物,以游離料算的濃上55二受的 b)蘇力索苯鋼作為㈣材,濃声為 。)丁甲醚作為抗氧化劑:=。 重量%。 W /辰度為0· 075-0· 15 可能地併用醫藥上可接受的添加物。 20.根據申請專利範圍第1至^ 係為凝膠、喷劑凝膠、洗 、-樂組合物, 局部治療選自肌痛/肌炎扭:=霜的形式,適合於 路肌疾病。 扭傷、挫傷之發炎性病狀或骨 21· -種蘇力索苯酮作為uv瀘材之 至4%,以製備申請專利範圍第1至15項i 例從2 芬之醫藥組合物,用於局部治療發炎性病狀。3有_基布洛 22_ -種丁羥基苯甲醚作為抗氧化劑 〇屬至〇.15%,以製備申 途’比例從 酮基布洛芬之醫藥組合物,用於局的“ 拾壹、囷式: 無0 39 200404567 柒、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第(無)圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 無 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2524375A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-09 Host Pharmaceuticals, Llc Topical composition for the treatment of skin disorders and methods of using the same
EP1541136A1 (de) * 2003-12-10 2005-06-15 Schering AG UV-Licht stabile halbfeste transdermale Systeme, die einen lichtempfindlichen Wirkstoff und einen UV-Absorber enthalten
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
CA2807007C (en) * 2010-07-30 2018-07-17 Accenture Global Services Limited Intelligent core engine
WO2013022410A2 (en) 2011-08-08 2013-02-14 Mahmut Bilgic Production method for effervescent formulations comprising dexketoprofen
WO2017044458A1 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 The University Of Toledo Treatment of raynaud's phenomenon by inhibition of transient receptor potential melastatin-8 (trpm-8)
RU2667465C2 (ru) * 2015-10-28 2018-09-19 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения
KR102490661B1 (ko) * 2016-09-16 2023-01-25 에이첼리오스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 국소 소염성 조성물
CN108653262B (zh) * 2018-06-29 2021-02-26 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 酮洛芬外用药物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60155111A (ja) * 1983-10-20 1985-08-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 安定なケトプロフェン含有外用経皮製剤
JP2000178192A (ja) * 1999-01-01 2000-06-27 Lion Corp 外用消炎鎮痛剤
FR2804024B1 (fr) * 2000-01-21 2002-09-13 Menarini France Nouvelles compositions pharmaceutiques a action anti- inflammatoire et leur procede de preparation

Also Published As

Publication number Publication date
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