KR102490661B1 - 국소 소염성 조성물 - Google Patents
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Abstract
국소 조성물은, 양이온성 갈락토만난 검을 포함하는 수성 담체 시스템 중에 비-스테로이드 소염성 약물 (NSAID)을 포함한다. 담체 시스템은, 물 및 양이온성 갈락토만난 검 이외에, C2 내지 C16 포화 지방족 알콜의 락테이트 에스테르, 단일양성자성 아릴알칸산 (pKa 3.8 내지 5), 용해도 개선제, 및 C2 내지 C8 포화 지방족 알콜을 포함한다.
Description
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2016년 9월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/395,804에 대한 이권을 주장하고, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 국소 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 비-스테로이드 소염성 약물 (NSAIDS)을 포함하는 국소 소염성 조성물에 관한 것이다.
소염성 약물을 근육 통증, 염좌, 긴장(strains), 뿐만 아니라 관절염 통증을 개선시키는데 사용되는 의약이다. 이들 약물은 경구 (예를 들면, 정제, 액제, 캡슐제)로 투여될 수 있거나, 주사될 수 있거나, 피부로 도포될 수 있다. 피부로 도포되는 경우, 이러한 의약은 국소 소염성 진통제(topical anti-inflammatory painkillers)로서 언급된다. 이러한 그룹의 의약은, 이들의 화학적 구조 때문에, 보통 국소 비-스테로이드 소염성 약물 또는 국소 NSAIDS로서 언급된다.
NSAIDS가 경구로 복용되는 경우, 이들은, 부상을 입은 신체 위치에서 통증 및 염증 유발에 연루되는 프로스타글란딘을 만드는 사이클로-옥시게네이트 (cox) 효소를 억제하여 작동한다. 프로스타글란딘의 감소는, 차례로, 통증의 감소를 야기한다. 그러나, 전신 효과 대신에, 동일한 방식으로의 국소 NSAIDS 기능, 통증 경감이 국소 제제가 도포된 영역 또는 부위에 제공된다. 국소 도포시, NSAIDS는 먼저 피부 내로 흡수되고, 이어서, 신체의 염증이 생긴 영역 내로 더 깊게 이동하고, 통증을 완화하고, 발병된 관절 및 조직의 붓기를 감소시킨다. 임의의 전신 투여 경로와 비교하여, 국소 도포된 NSAIDS는 신체 내로 상대적으로 낮은 양의 약물을 도입시키고, 이에 따라, 유해한 부작용 가능성을 감소시킨다. 아직 현재 사용가능한 국소 NSAID 제제는 약물을 발병된 부위 내로 비교적 느리게 방출시킨다.
그러나, 본 발명에 이르러, 국소 겔로부터 NSAIDS의 방출 속도가 NSAIDS용 특정 수성 담체 시스템을 사용하여 개선될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
발명의 요지
양이온성 갈락토만난 검 시스템을 포함하는 수성 담체 중 아릴알칸산 비-스테로이드 소염성 약물 (NSAID)은 NSAID의 피부 침투가 향상되고 염증, 경도 내지 중증도 통증, 및 열의 치료에 적합한 국소 조성물을 제공한다.
아릴알칸산은 아릴에탄산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 예를 들면, 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨 등, 또는 아릴프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 예를 들면, 나프록센, 나프록센 나트륨, 케토프로펜 등일 수 있다.
수성 담체 시스템은, 물 이외에, C2 내지 C16 포화 지방족 알콜의 락테이트 에스테르, 약 3.8 내지 약 5 범위의 pKa 값을 갖는 단일양성자성(monoprotic) 유기산, C2 내지 C8 포화 지방족 알콜, 용해도 개선제, 및 양이온성 갈락토만난 검을 포함한다.
국소 조성물은 아릴알칸산을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 7중량%, 바람직하게는 약 0.75 내지 약 5중량% 범위의 양으로 포함한다.
도면에서,
도 1은 6시간의 시간 기간 동안 국소 조성물로부터 나프록센의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 2는 6시간의 시간 기간 동안 국소 조성물로부터 디클로페낙의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 3은 6시간의 시간 기간 동안 국소 조성물로부터 이부프로펜의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 4는 6시간의 시간 기간 동안 국소 나프록센 염 조성물의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 5는 6시간의 시간 기간 동안 국소 나프록센 유리 산 조성물의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 6은 6시간의 시간 기간 동안 다양한 양의 락트산을 갖는 국소 나프록센 염 조성물의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 7은 6시간의 시간 기간 동안 다양한 양의 락트산을 갖는 국소 나프록센 유리 산 조성물의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 8은 광안정화제를 포함하는 국소 조성물 중 나프록센의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 9는 광안정화제를 포함하는 국소 조성물 중 디클로페낙의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이다.
도 1은 6시간의 시간 기간 동안 국소 조성물로부터 나프록센의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 2는 6시간의 시간 기간 동안 국소 조성물로부터 디클로페낙의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 3은 6시간의 시간 기간 동안 국소 조성물로부터 이부프로펜의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 4는 6시간의 시간 기간 동안 국소 나프록센 염 조성물의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 5는 6시간의 시간 기간 동안 국소 나프록센 유리 산 조성물의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 6은 6시간의 시간 기간 동안 다양한 양의 락트산을 갖는 국소 나프록센 염 조성물의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 7은 6시간의 시간 기간 동안 다양한 양의 락트산을 갖는 국소 나프록센 유리 산 조성물의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 8은 광안정화제를 포함하는 국소 조성물 중 나프록센의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이고;
도 9는 광안정화제를 포함하는 국소 조성물 중 디클로페낙의 피부 침투를 나타내는 히스토그램이다.
바람직한 실시형태의 기재
본 발명에 구현된 국소 조성물은 약 3 내지 약 5.5 범위의 pH 값을 갖는 비교적 낮은 점성 겔이다. 이들 겔은 용이하게 분산될 수 있고, 염증 및 통증의 치료를 위해 발병된 영역에 NSAID의 개선된 전달을 제공하면서, 유효량으로 치료될 신체 영역에 자극을 야기하지 않고 도포될 수 있다.
적합한 NSAIDS는 아릴알칸산이고, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, 아릴에탄 (아릴아세트) 산, 아릴프로판산, 및 이의 염을 포함한다. 예시적인 아릴에탄산은 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 디에틸아민, 디클로페낙 에폴라민, 인도메타신 나트륨, 인도메타신 메글루민, 케토롤락 트로메타민, 톨메틴 나트륨, 에토돌락, 술릭닥, 나부메톤 등이다. 예시적인 아릴프로판산은 나프록센, 나프록센 나트륨, 나프록센 피페라진, 케토프로펜, 케토프로펜 나트륨, 케토프로펜 리신, 이부프로펜, 이부프로펜 나트륨, 이부프로펜 리신, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜 등이다.
국소 조성물은 아릴알칸산을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 7중량%, 바람직하게는 약 0.75 내지 약 5중량% 범위의 양으로 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 국소 소염성 조성물은 또한 광안정화제를 포함하고, 이는 UVA 및 UVB 자외선, 즉, 280 내지 400 나노미터 파장 영역에서의 자외선을 흡수한다. 본 발명의 국소 조성물에 적합한 광안정화제는 벤조페논, 예를 들면, 옥시벤존 (벤조페논-3), 술이소벤존 (벤조페논-4) 등, 디벤조일메탄 유도체, 예를 들면, 아보벤존 [1-(4-메톡시페닐)-3-(4-3급-부틸페닐)프로판-1,3-디온)] 등, 신나메이트 유도체, 예를 들면, 에틸헥실 메톡시신나메이트, 이소아밀 메톡시신나메이트 등, 아크릴레이트, 예를 들면, 옥토크릴렌 (2-에틸헥실-2-시아노-3,3-디페닐아크릴레이트, 에틸-2-시아노-3,3-디페닐아크릴레이트) 등, 뿐만 아니라 상기한 혼합물이다.
본 발명의 국소 조성물에서, 광안정화제는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 2.5중량%, 보다 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5중량% 범위의 양으로 존재한다.
광안정화제는 가용화제, 예를 들면, 펜에틸 벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트 (DiPG-디벤조에이트), 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 (Transcutol) 등의 존재 또는 부재하에 사용될 수 있다. 레불린산은, 존재하는 경우, 또한 광안정화제, 예를 들면, 옥시벤존의 가용화를 도울 수 있다.
본 발명의 국소 소염성 조성물은 또한 결정화 억제제, 예를 들면, 중합체성 침전 억제제, 예를 들면, 저분자량 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 폴록사머 등, 폴리소르베이트 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 등, 당 알콜, 예를 들면, 소르비톨 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 국소 조성물에서, 광안정화제는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.25 내지 약 2중량%, 보다 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 1.5중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.
예시적인 C2 내지 C16 포화 지방족 알콜의 락테이트 에스테르는 에틸 락테이트, n-부틸 락테이트, 이소아밀 락테이트, 1,2-에틸헥실 락테이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트 등이다. 바람직한 락테이트 에스테르는 라우릴 락테이트이다.
본 발명의 조성물의 락테이트 에스테르 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 3중량% 범위이다.
적합한 단일양성자성 유기산은 약 3.8 내지 약 5, 바람직하게는 약 4.6 내지 약 4.8 범위의 pKa 값을 갖는 것들이다. 이러한 예시적인 산은 락트산 (pKa 3.9), 하이드록시메틸-부티르산 (pKa 4.55), 레불린산 (pKa 4.6), 아세트산 (pKa 4.8), 헥산 (카프르) 산 (pKa 4.88) 등이다.
본 발명의 조성물의 단일양성자성 유기산 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.75 내지 약 4중량% 범위이다.
적합한 C2 내지 C8 포화 지방족 알콜은 일가 뿐만 아니라 이가일 수 있다. 예시적인 C2 내지 C8 일가 포화 지방족 알콜은 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 헥산올 등이다. 예시적인 C2 내지 C8 이가 포화 지방족 알콜은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 등이다.
본 발명의 조성물의 C2 내지 C8 포화 지방족 알콜 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 35 내지 약 60중량%, 바람직하게는 약 40 내지 약 55중량% 범위이다. 본 발명의 조성물은 단지 하나의 일가 C2 내지 C8 포화 지방족 알콜, 단지 하나의 이가 C2 내지 C8 포화 지방족 알콜, 또는 일가 및 이가 C2 내지 C8 포화 지방족 알콜의 혼합물을 포함할 수 있다. 약 3.5:1 내지 약 4.5:1 범위의 각각의 중량 비인 에탄올 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이 특히 바람직하다.
적합한 용해도 개선제는 모노글리세라이드, 예를 들면, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 이의 혼합물 등이다. 바람직한 용해도 개선제는 글리세롤 모노라우레이트이다. 본 발명의 조성물의 용해도 개선제 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 4중량%의 범위이다.
갈락토만난 검은 만노스 주쇄 및 갈락토스 측쇄 그룹을 갖는 폴리삭카라이드, 예를 들면, 호로파(fenugreek) 검 (만노스:갈락토스 약 1:1), 구아 검 (만노스: 갈락토스 약 2:1), 타라 검 (만노스: 갈락토스 약 3:1) 및 로쿠스트 빈 검 (만노스: 갈락토스 약 4:1)이다. 양이온성 갈락토만난 검, 즉, 양이온성 그룹 및/또는 양이온성 그룹으로 이온화될 수 있는 그룹을 함유하는 갈락토만난 검이 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합하다. 바람직한 양이온성 그룹은 1급, 2급, 3급 및/또는 4급 아민 그룹이다.
하이드록시프로필-트리메틸암모늄 그룹을 갖는 양이온성 구아 검 및 이의 염, 예를 들면, 구아 검, 2-하이드록시-3-(트리메틸-암모늄) 프로필 에테르 클로라이드 등이 특히 바람직하고, 명칭 Jaguar C162하에 다양한 공급원, 예를 들면, Rhodia Operations, 93306 Aubervilliers Cedex, France, Solvay USA Inc., Cranbury, NJ, USA로부터 시판된다.
적합한 양이온성 구아 검은 또한 미국 특허 번호 4,031,307(DeMartino 등), 미국 특허 번호 5,536,825(Yeh 등), 및 미국 특허 번호 8,501,932(Baldaro) 등에 기재되어 있다
본 발명의 조성물에서 양이온성 갈락토만난 검 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 4중량%의 범위이다.
본원에 기재된 국소 조성물은 하기 방식으로 제조될 수 있다.
양이온성 구아 검은 교반하에 실온에서 물 중에 분산된다. 개별적인 용기에서, NSAID를 락테이트 에스테르, 단일양성자성 유기산, C2 내지 C8 포화 지방족 알콜, 및 용해도 개선제와 배합한다. 물의 분취량을 단일양성자성 유기산이 용해된 후 첨가하고, 수득한 용액을 완전히 교반한다. 광안정화제를, 목적하는 경우, 동시에(concurrently) 첨가한다.
이후에, 용액을 실질적으로 균질한 겔이 성취될 때까지 적어도 2시간의 시간 기간 동안 격렬하게 교반하면서 양이온성 구아 검의 수성 분산액으로 정량적으로 이동시킨다. 이어서, 수득한 겔을 동반된 기포가 분산되기에 충분한 시간 기간 동안 패키징 전에 정치한다.
본 발명을 구현하는 예시적인 국소 조성물의 피부 침투 연구를 35℃에서 가열/교반 블록을 사용하여 등(back) (참조: Science Care, Aurora, CO; 250 마이크로미터 두께), 프란츠 셀 (3.65 ml 용적, 0.55 cm2 표면적)로부터의 피부절편 사람 남성 시체 피부 조각을 사용하여 수행하였다. 수용기 구획(Receptor compartment)은 나트륨 아지드를 갖는 염수 (pH 5.5)를 포함하였다.
4 또는 5개의 복제물(25 ml 및 25 mg 대조군)을 각 샘플에 대해 제조하였다. 샘플링 용적은 300 ml였다. 신선한 완충제를 각 샘플 제거 후 대체하였다. 샘플을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 분석하였다.
나프록센에 대해 대조군은 Apronax® 겔 (5.5% 나프록센 나트륨) 또는 Flanax® 겔 (5.5% 나프록센 나트륨) (제조원: Bayer de Mexico S.A., Lerma, Mexico)였다.
디클로페낙에 대해 대조군은 Voltaren® 겔 (1% 디클로페낙 나트륨) (제조원: Novartis Pharma Productions GmbH, Wehr, Germany)였다.
이부프로펜에 대해 대조군은 Ibutop™ Schmerzgel 겔 (5% 이부프로펜) (제조원: Axicorp Pharma GmbH, Friedrichsdorf, Germany), 또는 Ibuleve™ (제조원: DDD Limited, 94 Rickmansworth Road, Watford, Herts, U.K.)였다.
피부 침투 연구의 결과를 하기에 제시한다.
하기 표 1에 나타내고 약 2.5중량% 나프록센 또는 나프록센의 나트륨 염을 포함하는 국소 조성물을, 약 5.5중량% 나프록센 나트륨을 포함하는 Apronax® 겔과 비교하였다. 피부 침투 결과를 하기 표 2, 및 도 1에 제시한다.
표 1
나프록센 조성물
표 2
나프록센에 대한 피부 침투 데이터
상기한 피부 침투 데이터는 비교적 낮은 농도의 나프록센을 포함하는 본 발명의 조성물이, 상대적으로 더 높은 나프록센 농도를 갖는 시판되는 나프록센 나트륨 겔보다, 나프록센의 더 많은 피부 침투를 제공하였음을 나타낸다. 데이터는 추가로 나프록센 나트륨 및 나프록센의 피부 침투가 대략적으로 동일하였음을 나타낸다.
하기 표 3에 나타내고 약 1중량%의 디클로페낙, 디클로페낙 나트륨, 또는 디클로페낙 디에틸아민을 포함하는 국소 조성물을, 피부 침투에 대해 평가하고, Voltaren® 겔 성능과 비교하였다. 관찰된 결과를 하기 표 4, 및 도 2에 제시한다.
표 3
디클로페낙 조성물
표 4
디클로페낙에 대한 피부 침투 데이터
상기 피부 침투 데이터는, 대략 동일한 양의 디클로페낙을 포함하는 시판 제품인 Voltaren® 겔과 비교하여, 양이온성 구아 검을 포함하는 국소 조성물에 의한 디클로페낙 전달의 유의한 개선을 나타낸다.
표 5
이부프로펜 조성물
표 5에 열거되고 약 5중량%의 이부프로펜을 포함하는 조성물을 피부 침투 성능에 대해 평가하고, Ibuleve™ 겔과 비교하였다. 관찰된 결과를 하기 표 6, 및 도 3에 제시한다.
표 6
이부프로펜에 대한 피부 침투 데이터
상기 피부 침투 데이터는, 대략 동일한 양의 이부프로펜을 포함하는 시판 제품인 Ibutop™ 겔과 비교하여, 양이온성 구아 검을 포함하는 국소 조성물에 의한 이부프로펜 전달의 유의한 개선을 나타낸다.
하기 표 7 및 8은, 피부 침투에 미치는 양이온성 구아 검의 효과를 예시한다.
표 7
이부프로펜 조성물
표 7에 나타낸 조성물을 프란츠 셀 피부 침투 연구에서 170 파운드 무게의 68-연령 남성의 등으로부터의 시체 피부에 적용하였다. 결과를 하기 표 8에 나타낸다.
표 8
피부 침투 데이터
상기한 데이터는 얼룩(stain) 침투가 양이온성 구아 검의 존재에 의해 개선됨을 나타낸다.
본 발명의 나프록센 조성물 중 결정화 억제제의 사용이 하기 표 9 내지 12에서 예시된다.
표 9
결정화 억제제를 갖는 나프록센 염 조성물
표 9에 나타낸 조성물을 프란츠 셀 피부 침투 연구에서 250 파운드 무게의 64-연령 남성의 등으로부터의 시체 피부에 적용하였다. 결과를 하기 표 10 및 도 4에 나타낸다.
표 10
결정화 억제제를 갖는 나프록센 염 조성물에 대한 피부 침투 데이터
표 11
결정화 억제제를 갖는 나프록센 유리 산 조성물
표 11에 나타낸 조성물을 프란츠 셀 피부 침투 연구에서 250 파운드 무게의 64-연령 남성의 등으로부터의 시체 피부에 적용하였다. 결과를 하기 표 12, 및 도 5에 나타낸다.
표 12
결정화 억제제를 갖는 나프록센 유리 산 조성물에 대한 피부 침투 데이터
나프록센 조성물의 피부 침투 성능에 미치는 락트산의 효과는 하기 표 13 내지 16, 및 도 6 및 7에서 예시된다.
표 13
다양한 양의 락트산을 갖는 나프록센 염 조성물
표 14
락트산의 존재 및 부재하에 나프록센 염 조성물에 대한 피부 침투 데이터
표 13에 나타낸 결과는 락트산의 제거가 조성물의 감소된 피부 침투를 야기함을 나타낸다.
표 15
다양한 양의 락트산을 갖는 나프록센 유리 산 조성물
표 15에 나타낸 조성물을 프란츠 셀 피부 침투 연구에서 150 파운드 무게의 65-연령 남성의 등으로부터의 시체 피부에 적용하였다. 결과를 하기 표 16에 나타낸다.
표 16
다양한 양의 락트산을 갖는 나프록센 유리 산 조성물에 대한 피부 침투 데이터
표 16에서 데이터는 조성물로부터 락트산의 생략이 피부 침투를 감소시킴을 나타낸다.
옥시벤존을 광안정화제로서 나프록센 함유 조성물에 첨가하고, 이들 조성물의 피부 침투 성능을 평가하였다.
표 17
광안정화제를 갖는 나프록센 조성물
표 17에 나타낸 조성물을 프란츠 셀 피부 침투 연구에서 150 파운드 무게의 67-연령 남성의 등으로부터의 시체 피부에 적용하였다. 결과를 하기 표 18, 및 도 8에 나타낸다.
표 18
광안정화제를 포함하는 나프록센 조성물에 대한 피부 침투 데이터
표 18에서 데이터는 광안정화제의 존재가 나프록센 조성물의 피부 침투에 물질적으로(materially) 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
옥시벤존을 디클로페낙-함유 조성물에 광안정화제로서 첨가하고, 이들 조성물의 피부 침투 성능을 평가하였다.
표 19
광안정화제를 갖는 디클로페낙 조성물
표 19에 나타낸 조성물을 프란츠 셀 피부 침투 연구에서 108 파운드 무게의 72-연령 여성의 대퇴골로부터의 시체 피부에 적용하였다. 결과를 하기 표 20, 및 도 9에 나타낸다.
표 20
광안정화제를 포함하는 디클로페낙 조성물에 대한 피부 침투 데이터
표 20에서 데이터는 광안정화제의 존재가 디클로페낙 조성물의 피부 침투에 물질적으로 영향을 미치지 않음을 나타낸다.
제조된 디클로페낙 함유 조성물의 안정성 및 광안정성을 25℃에서, 240 와트/cm에서 F6005 벌브(bulb)를 갖는 Fusion UV 시스템을 사용하여 5-분 UV 광 노광 후 사용하여 평가하였다. 결과를 하기 표 21에 나타낸다.
표 21
디클로페낙 조성물 - 안정성 연구
상기 표 21에서 데이터는 옥시벤존이 디클로페낙-함유 조성물의 광안정성을 개선시킴을 입증한다.
옥시벤존을 이부프로펜-함유 조성물에 광안정화제로서 첨가하고, 이들 조성물의 피부 침투 성능을 평가하였다. 조성물을 하기 표 22에 나타낸다.
표 22
광안정화제를 갖는 이부프로펜 조성물
상기 표 22에 나타낸 조성물을, 프란츠 셀 피부 침투 연구에서 170 파운드 무게의 61-연령 남성의 대퇴골로부터의 시체 피부에 적용하였다. 관찰된 결과를 하기 표 23에 나타낸다.
표 23
광안정화제를 포함하는 이부프로펜 조성물에 대한 피부 침투 데이터
상기 표 22에 나타낸 제조된 이부프로펜 조성물의 안정성 및 광안정성을, 25℃에서, 240 와트/cm에서 F6005 벌브를 갖는 Fusion UV 시스템을 사용하여 10-분 UV 광 노광 후 평가하였다. 결과를 하기 표 24에 나타낸다.
표 24
이부프로펜 조성물 - 안정성 연구
하기 표 25에 나타낸 디클로페낙 및 옥시벤존을 포함하는 국소 조성물을, 안정성 시험을 위해 제조하였다.
표 25
옥시벤존을 갖는 국소 디클로페낙 조성물
제조된 조성물은 투명한 겔이었고, 25℃에서, 240 와트/cm에서 F6005 벌브를 갖는 Fusion UV 시스템을 사용하여 5-분 UV 광 노광의 존재 및 부재하에 안정성에 대해 평가하였다. 결과를 하기 표 26에 나타낸다.
표 26
디클로페낙 조성물 - 안정성 연구
하기 표 27에 나타낸 나프록센 및 나프록센 나트륨을 포함하는 국소 조성물을 안정성 시험을 위해 제조하였다.
표 27
옥시벤존을 갖는 국소 나프록센 및 나프록센 나트륨 조성물
표 28
나프록센 조성물 - 안정성 연구
술이소벤존을 이부프로펜-함유 국소 조성물에 광안정화제로서 첨가하고, 이들 국소 조성물의 피부 침투 성능을 평가하였다. 조성물은 하기 표 29에 나타낸다.
표 29
술이소벤존을 갖는 이부프로펜 조성물
상기 표 29에 나타낸 조성물 AZ, BA 및 BB를, 프란츠 셀 피부 침투 연구에서 170 파운드 무게의 61-연령 남성의 대퇴골로부터의 시체 피부에 적용하였다. 관찰된 결과를 하기 표 30에 나타낸다.
표 30
술이소벤존을 포함하는 이부프로펜 조성물에 대한 피부 침투 데이터
표 29에 나타낸 제조된 이부프로펜 조성물의 안정성 및 광안정성을, 25℃에서, 240 와트/cm에서 F6005 벌브를 갖는 Fusion UV 시스템을 사용하여 5-분 UV 광 노광 후 평가하였다. 결과를 하기 표 31에 나타낸다.
표 31
이부프로펜 조성물 - 안정성 연구
Claims (20)
- 아릴알칸산인 비-스테로이드 소염성 약물 (NSAID), C2 내지 C16 포화 지방족 알콜의 락테이트 에스테르, 3.8 내지 5 범위의 pKa 값을 갖는 단일양성자성(monoprotic) 유기산, C2 내지 C8 포화 지방족 알콜, 모노글리세라이드 용해도 개선제(enhancer), 및 양이온성 구아 검을 포함하는, 3 내지 5.5 범위의 pH 값을 갖는 수성, 국소 소염성 겔 조성물(aqueous, topical anti-inflammatory gel composition)로서,
상기 C2 내지 C16 포화 지방족 알콜의 락테이트 에스테르가 라우릴 락테이트이고, 상기 C2 내지 C8 포화 지방족 알콜이 일가 알콜이고;
상기 아릴알칸산이 상기 조성물의 0.5 내지 7 중량%의 범위의 양으로 존재하고; 상기 양이온성 구아 검이 상기 조성물의 1 내지 5 중량% 범위의 양으로 존재하는, 수성, 국소 소염성 겔 조성물. - 제1항에 있어서, 상기 아릴알칸산이 아릴에탄산인, 소염성 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 아릴에탄산이 디클로페낙인, 소염성 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 아릴에탄산이 디클로페낙 나트륨인, 소염성 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 아릴에탄산이 디클로페낙 디에틸아민인, 소염성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 아릴알칸산이 아릴프로판산인, 소염성 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 아릴프로판산이 나프록센인, 소염성 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 아릴프로판산이 나프록센 나트륨인, 소염성 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 아릴프로판산이 이부프로펜인, 소염성 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 아릴프로판산이 케토프로펜인, 소염성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 일가 알콜이 에탄올인, 소염성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 단일양성자성 유기산이 4.6 내지 4.8의 범위의 pKa 값을 갖는, 소염성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 양이온성 구아 검이 하이드록시프로필-트리메틸암모늄 그룹을 포함하는, 소염성 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 양이온성 구아 검이 구아 검, 2-하이드록시-3-(트리메틸암모늄) 프로필 에테르 클로라이드인, 소염성 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 용해도 개선제가 글리세롤 모노라우레이트인, 소염성 조성물.
- 제1항에 있어서, 광안정화제를 추가로 포함하는, 소염성 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 광안정화제가 술이소벤존인, 소염성 조성물.
- 삭제
- 삭제
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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