TW200403245A - Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders - Google Patents
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Description
(1) (1)200403245 玖、發明說明 相關申請案 本申請案優先提出在2002年3月28日申請之美國專 利臨時申請案第60/3 6 8,24 9號及2 0 02年8月8日申請之 6 0/402，1 1 8號標題35§1 19 ( e )下的利益。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡咯並嗒哄化合物、製備這些化合物之 方法及其治療增生性、發炎性和其它病症之用途。 【先前技術】 蛋白質激酶係催化來自 ATP之磷酸鹽基團轉移成位 於蛋白質基質上的酪胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或組胺酸殘基 之酵素分類。蛋白質激酶在正常的細胞生長中扮演明確的 角色。許多生長因子受體蛋白質具有作爲蛋白質激酶機能 的細胞內區域，並經由該機能引起訊號。生長因子與其受 體之交互作用係正常的細胞生長調節作用中必要的事件， 以及基質蛋白質的磷酸化狀態常與細胞生長調節作用有關 c 人類表皮生長因子受體（her )家族係由四種稱爲 HER1、HER2、HER3及HER4之不同的受體酪胺酸激酶所 組成的。也將這些激酶稱爲erbB〗、ei*bB2等。也將HER1 稱爲表皮生長因子受體（EGFr)。除了 HER3之外，這些 受體具有特性蛋白質激酶活性，其對磷酸受體蛋白質之酪 -6- (2) (2)200403245 胺酸殘基具有特異性。HER激酶表現在大部份的上皮細胞 與上皮起源之腫瘤細胞中。其也常表現在間充質起源之腫 瘤細胞中，如肉瘤或橫紋肌肉瘤。如HER I及HER2之受 體酪胺酸激酶（PTKs )涉及細胞增生作用，並與如牛皮 癣及癌症之疾病有關連。已知以抑制在標的細胞中的這些 激酶擾亂訊號轉導具有抗增生及治療效果。 以或過度表現，或以配體介入之二聚合作用可以刺激 受體酪胺酸激酶之酵素活性。以同型二聚物與異型二聚物 的形成作用成爲HER受體家族的證明。同型二聚合作用 之實例係以配體的其中一種E G F家族（其包括E G F、轉 化生長因子α、/3動物纖維素、肝素結合EGF及表皮調 節素）的HER1 ( EGF受體）二聚合作用。以結合配體 的遺傳調節素（也稱爲神經元調節素）家族成員可以促進 在四種HER受體激酶之間的異型二聚合作用。涉及HE R2 與HER3或HER3/HER4組合物的這些異型二聚合作用引 起顯著的受體二聚物之酪胺酸激酶活性的刺激作用，即使 其中一種受體（HER3 )無酵素活性。已證明也由於在各 種細胞型式中單獨的受體過度表現會使HER2之激酶活性 活化。受體同型二聚物及異型二聚物之活化作用會引起在 受體上及其它細胞內蛋白質上的酪蛋白殘基之磷酸化作用 。接著係細胞內訊號途徑之活化作用，如那些涉及與蛋白 質激酶（MAP激酶）及磷脂醯肌醇3 -激酶（PI3激酶） 有關連的微管途徑。已證明這些途徑的活化作用會造成細 胞增生作用及抑制細胞凋零作用。已證明HER激酶訊號 (3) 200403245 的抑制作用會抑制細胞增生作用及存活。 E G F受體的去調節作用在以多囊性腎疾病所述之疾病 中畸變生長的上皮囊腫中扮演一個角色〔Du，Wilson， P. D·，A m e r. J. Physiol., 269 ( 2 P t 1)，4 8 7 (1995);
Nauta, J.，等人之 Pdeiatric Research，37 ( 6) ; 7 55 ( 1995 );Gattone，V· H·等人之 Developmental Biology，169 ( 2 ),504 ( 1995) ; Wilson，P. D.等人之 Eur· J· Cell Biol.; 6 1 ( 1 )，1 3 1 ; ( 1 9 9 3 )〕。本發明抑制E G F受體之催化 機能的化合物因此有用於治療該疾病。 以細胞素活化之蛋白質激酶（M A P K )途徑係在生長 因子至細胞核的細胞訊號轉導鏈中主要的途徑。該途徑涉 及兩等級的激酶：MAP激酶激酶（MAPKK )及其基質 MAP (以細胞素活化之蛋白質）激酶（MAPK )。在MAP 激酶家族中有不同的同型體〔參閱 Segei·, R.; Krebs, E. G· FASEB，95 7 2 6， （ I 9 9 5 )〕。本發明的化合物可以抑
制一或兩種這些激酶：MEK、MAP激酶激酶及其基質 ERK，MAP激酶的作用。頃發現ERK (以細胞外調節之 激酶）（p42 MAPK )係細胞增生及分化的基本激酶。頃 發現MEK或ERK的過度表現及/或過度活化與各種人類 癌症有關連〔例如，S i v a 1· a m a η , V · S ·等人之 C · C · J . Clin. Invest., 99? 1 4 7 8 ( 1 9 9 7 )〕。已證實以 Μ E K 抑制 作用避免ERK的活化作用及在細胞中後續的ERK基質活 化作用，引起抑制細胞生長刺激作用及ras-轉變細胞的顯 型反轉〔Dudley，D· T.等人之 Proc. Nat. Acad· Sci·，92, (4) (4) 200403245 7686(1995)〕。 激酶的raf家族成員使絲胺酸殘基在MEK上磷酸化 。已知raf家族有三種絲胺酸/蘇胺酸激酶成員a-raf、b-raf及c-raf。雖然在raf基因中的突變係在人類癌症中罕 有的，但是以在各種廣泛的人類腫瘤中突變的ras致癌基 因活化c-raf。因此，以抑制c-raf之激酶活性可以提供一 種避免以ras介入之腫瘤生長的方式〔Campbell, S· L.， Oncogene， 17， 1395 ( 1998)〕。 細胞質蛋白質酪胺酸激酶之Src-家族係由至少8種參 與各種訊號途徑的成員所組成的（Src、Fyn、Lyn、Yes、 Lck、Fgr、Hck 及 B1 k ) 〔 Schwartzberg, P. L·，Oncogene. 17，1 463 ( 1 9 9 8 )〕。該酪胺酸激酶的顯型成員係 p60SRe ( Src ) 。Src涉入許多細胞型式的增生及移動反應 。在有限的硏究中，已證明在***、直腸（〜90% )、胰 臟（>90% )及肝臟（>90% )腫瘤中的 Src活性上升。明 顯增加的 Src活性也與轉移（>90% )及差的預後檢查有 關連。反義 Src信息阻礙在裸鼠中的直腸腫瘤生長〔 Staley 等人之 Cell Growth & Differentation，8，269 ( 1 997 )〕，故建議Src抑制劑應該會減緩腫瘤生長。除了 其在細胞增生作用中的角色之外，Src也在壓力反應途徑 中起作用，包括缺氧反應。先前的硏究已證明表現反義 Sfc信息之直腸腫瘤細胞基因工程在裸鼠模式中形成證實 血管生成減少的腫瘤〔Ellis等人之J· Biol. Chem.，2 73, 1〇5 2 ( 1 998 )〕，故建議Src抑制劑可以抗血管生成與 (5) (5)200403245 抗增生性。 除了其在癌症中的角色之外，Src也顯現在骨質疏鬆 症中扮演的角色。頃發現有src產生缺陷的老鼠基因工程 出現骨質疏鬆症，無法吸收骨質〔Soriano，P.，Ce] 64, 693 ( 1991) ； Boyce. B. F.. J. Clin. Invest., 90, 1 6 2 2 (1 992 )〕。該缺陷係以缺少破骨細胞爲特徵。因爲破骨 細胞正常係表現高的Src値，Src激酶活性的抑制作用可 以有用於治療骨質疏鬆症〔Missbach，M.，Bone，24, 437 (1999) ] 〇 除了 EGFr之外，有許多其它的RTKs，包括FGFr， 纖維母細胞生長因子（FGF )之受體、也稱爲KDR之flk-1及 fit·】，血管內皮生長因子（VEGF )之受體；及 PDGFr，血小板衍化生長因子（PDGF )之受體。新血管 的形成（已知的血管生成過程）係腫瘤生長的本質。兩種 天然的血管生成抑制劑（血管阻斷素及內皮細胞抑制素） 明顯抑制各種固體腫瘤的生長〔O’Reilly, M. S., Cell, 79, 3 1 5 ( 1 9 9 4 ) ; O^Reilly. M. S.? Nature Medicine, 2. 689 (1 996 ) ; 0，Reilly，M. S.? Cell, 88 ? 277 ( 1 997 )〕。 因爲已知FGF及 VEGF會刺激血管生成，故彼等受體的 激酶活性抑制作用應該阻斷這些生長因子之血管生成效應 。此外，受體酪胺酸激酶t i e - 1及t i e 2也在血管生成中扮 演一個角色〔Sato，T. N·，Nature, 376，70 ( 1 9 9 5 )〕。 抑制F G F r、f 1 k - ]、f】t - ]、t i e - 1或t i e - 2之化合物可以彼 等在血管生成作用上的效應抑制腫瘤生長。 -10- (6) 200403245
PD GF係平滑肌細胞（SMCs )的潛效性生長因子及化 學吸引劑，並在血管整形術之後的冠狀動脈再狹窄部份係 由於反應 PDGF値增加的 SMCs增生作用。因此，抑制 PDGFr之酶活性的化合物可以有用於再狹窄症的治療。 此外’因爲PDGF及PDGFr在許多人類型式中過度表現 ，故能夠抑制PDGFr活性之小細胞具有作爲抗癌症治療 法的潛效性用途〔Nister，M·，J· Biol. Chem·，2 66，1 675 5 (1991) ; S t r a w n ? L . M . ? J . Biol. C h e m . 2 6 9 . 2 1 2 1 5 ( 1994) 〕 。 此外，大量的細胞激素參與發炎性反應，包括IL - 1、 IL-6、IL-8 及 TNF· α。細胞激素（IL-1 及 TNF - α )的過 度產生與各種廣泛的疾病有牽連，尤其包括發炎性腸道疾 病、類風濕性關節炎、牛皮癬、多發性硬化症、內毒性休 克、骨質疏鬆症、阿茲海默氏病及充血性心力衰竭〔 Heni-y 等人之 Drugs Fut.; 24:1 3 4 5 - 1 3 5 4 ( 1 999 );
Salituro 等人之 Cun·· Med. Chem.，6:807-823 ( 1 999 )〕 。以人類病患的證據顯示細胞激素的蛋白質拮抗劑有效治 療慢性發炎疾病，如對TNF - α之單克隆抗體（恩博（ Enbr el) ) 〔Rankin 等人之 Br· J. Rheu n at 〇1.5 34:334-342 (1 995 )〕及可溶性TNF_ α受體_Fl•融合蛋白質（依他西 脫（etanercept) ) 〔Moreland 等人之 Ann. Intern, ivied.. 130:478-486 ( 1 9 9 9 ) 〕 。 - TNF· α之生物合成作用發生在許多反應內刺激物之 細胞型式中’如促細胞***劑、感染性有機體或創傷。重 -11 - (7) (7)200403245 要的TNF- α生產介入劑係以促細胞***劑活化之蛋白質 (M A Ρ )激酶，及特SU係ρ 3 8激酶。將這些激酶活化，以 反應各種壓力刺激物’包括（但不限於此）初炎性細胞激 素、內毒素、紫外線及滲透壓休克。p3 8活化作用需要以 在p 3 8同工麵之T h 1* - G 1 y - T y r基元特性之內的蘇胺酸及酪 胺酸上的上游M A P激酶激酶（μ K K 3及Μ K K 6 )的雙磷酸 化作用。 有4種已知的ρ38同工酶，即p38-a 、p38yS、ρ38 r及ρ3 8 (5。α及冷同工酶表現在發炎性細胞中，並且係 TN F - α生產作用的關鍵性介入劑。以抑制在細胞中的 ρ38α及冷酵素引起減低TNF—α表現値。也以ρ38α及 Θ抑制劑投予具有發炎性疾病的動物證實這些抑制劑會有 效治療那些疾病。因此，ρ3 8酵素在以IL 一 1及TNF - α 介入之發炎性過程中扮演重要的角色。在以下發表的國際 專利申請案中揭示據報抑制ρ 3 8激酶及細胞激素之化合物 ，如用於治療發炎性疾病之IL-1及TNF- α : WO 0 0/ 1 24 97 (作爲Ρ38激酶抑制劑之D奎噁啉衍生物）、 W Ο 0 0 / 5 6 7 3 8 (具有相同目的之比定及喃π定衍生物）、 WO 00/ 1 249 7 (介於ρ38抑制劑之間的討論及關係）及 WO 00/ 1 20 74 (作爲ρ38抑制劑有用的六氫吡D井及六氫吡 啶化合物）。 總言之，在惡性細胞中時常喪失正常以激酶酵素排列 致力於緊密的訊號傳導調節作用。因此，非常希望以調節 這些激酶的化合物治療與畸變的細胞增生性有關連的疾病 -12- (8) 200403245 。而 之化 【發 法， 量之 立體 需要 且，非常希望以調節與發炎性反應有關連的細胞激素 合物治療發炎性病症。 明內容】 本發明有利於提供用於治療增生性病症之化合物及方 包括癌症及發炎性疾病。該方法包含投予有效治療劑 以下式I之激酶抑制劑或其鹽、媒合物、前體藥物或 異構物及視需要至少一種添加治療劑。治療係以投予 其之哺乳類物種較佳，以投予人類更佳。 更特定言之，本發明係提供式I化合物：
Ri 之_ OC ( OS ( 自獨 之〜 (I) 包括其對映異構物、非對映異構物、在醫藥上可接受 類、前體藥物及媒合物，其中： R1係選自Η、羥基、烷基、芳烷基、鹵素、〇 r〆、 0) R】’、OC(O) OR]，、〇c(0) NR】，R】，，、 〇)21^1’”及03(0)2>}}11，11】，，；其中]^1，及111，，係各 立選自H、烷基、芳基、芳烷基、雜環基及環烷基； 〔R】”也可以一起形成環烷基、芳基及雜環系基的其中 ;R! ’”係選自院基、芳基、芳烷基、雜環基及環烷基 (9) 200403245 R2係選自Η、烷基、環烷基、芳基、雜環、芳烷基、 R〗，OC(〇) 、R】，C(〇) 、R】，，RrNC(0) ' R ! Ο (〇）2 S、R Γ R 1，，Ν ( Ο ) 2 s 及 R 】，，，（Ο ) „ s，其中 η 係整數]或2 ;
Ri及R2可以一起形成環院基、芳基或及雜環系基；
X係選自價鍵、0、S及NR2’ ；及R2’係選自Η、烷 基、芳烷基、C(〇) Ri ' c ( Ο ) OR】、S02NR】’R】”、 c ( ο ) nr]’r】，，及so2Rr” ；其但書係在X係S時’貝IJ r2 係選自Η、烷基、環；!：完基、芳基、雜環及芳院基； R3係選自Η、羥基、烷基、環烷基、雜環、芳基、芳 烷基、醯基、烷氧羰基、羧醯胺基、鹵素、胺、經取代之 胺、OR3，、CH2OR3’、CH2NR3，R3，，、CH2SR3’、 oc ( o) r3,、OC ( O) OR3，，、OC ( O) NR3，R3，，、
OS ( 0 ) 2R3,及 OS ( O ) 2NR3，R3” ；其中 R3,及 r3”係各自 獨立選自 η、烷基、芳烷基、雜環、環烷基及芳基；R3， 及R3”也可以一起形成環烷基、芳基或雜環系基；當r3 係院氧羰基、醯基或羧醯胺基時，則可將這些基視需要以 1或2個取代基取代，該取代基係獨立選自η、烷基、芳 院基、轴碑 滩、環烷基及芳基；該取代基也可以一起形成壤 烷基、^:其π Μ 乃基或雑環系基； R2及h也可以一起形成環烷基、芳基或雜環系基； R4係選自烷基、環烷基、芳基、雜環、芳烷基、 R ] 〇 c ( 〇、 )、R】，C(0) 、R】”R】，NC(0)、 -14- (10) (10)200403245 κν”0(0) 2S、ur’NCQ) 2s 及 R】，，，（0) „s,其中 η 係整數1或2 ; Υ係選自價鍵、〇、S及NR4，；及R4,係選自Η、院 基、芳烷基、雜環、C ( Ο ) R!、C ( Ο ) O R ]、 S(〇2)NR]’r]”、c(0)NR】，R】，，及 S02R];其但書係在 Y係S時’則r4係選自烷基、環烷基、芳基、雜環及芳 烷基·，在Y係NR4,時，則R4，可與R3 —起形成雜環系環 系統； R5係選自Η、鹵素、氰基、烷基、環烷基、雜環、芳 基、芳烷基、醯基、經取代之伸烷基、r !，〇 C ( 〇 )、 R】’C(〇) 、R]，，r】，NC(0) 、r】，，，o(o)2s、 R】’R】’’N ( Ο ) 2S及R〆，，（Ο ) nS，其中n係整數1或2 ; Ζ係選自價鍵、〇、s及nr5,；及R5,係選自Η、烷基 、芳院基及雜環；其但書係在Ζ係價鍵時，則R5係選自 Η、鹵素、經取代之伸烷基及氰基，及進一步的但書係在 Ζ係S時，則r5係選自η、烷基、環烷基、芳基、雜環 及芳烷基；及 R6係選自Η、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環、 醯基、烷氧羰基及羧醯胺基，將該烷氧羰基、醯基及羧醯 胺基視需要以1或2個取代基取代，其每一個係獨立選自 Η、院基、芳院基及雜環。 進一步提供含有以上式I化合物或其鹽、媒合物或立 體異構物及至少一種在醫藥上可接受之載體的醫藥組成物 。醫樂組成物也可視需要包含至少一種添加治療劑。 -15 - (11) (11)200403245 也提供治療在需要其之病患中的增生性或炎性疾病之 方法’其係藉由以上式I化合物或其鹽、媒合物或立體異 構物及視需要至少一種添加治療劑投藥。 詳細說明 定義 以下的定義適用於在整個說明書中所使用的術語，除 非在特殊的實例中有其它另外的限制。 除非有其它另外的指示，如本文以單獨或組合型式（ 例如，芳烷基或鹵烷基）所使用的”低碳烷基’，、，，烷基（ a 1 k y 1 ) 或〜；)：完基（a 1 k ) ”術語包括直鏈及支鍵兩種烴，在 常態鏈中的院基（a 1 k y 1 )或院基（a 1 k )實例中以包括1 至1 2個碳較佳，以及在低碳院基實例中以包括1至個碳 原子較佳。烷基實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、特丁基或異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4 —二甲戊基、辛基、2，2,4 —三甲戊基、壬基、癸基、十 一烷基、十二烷基及類似物。可將每一個烷基視需要以！ 至4個取代基取代，其可以包括烷基、烯基、炔基、芳基 、環焼基、鹵基、雜環基、羥基、氰基、硝基、胺基、單 院胺基、二烷胺基、羥胺基、磺酸酯、磺醯胺、氰胍基、 氧基、烷氧羰基、羧醯胺基、S On (其中η係〇、；[或2 ) 及/或醯基。 除非有其它另外的指示，如本文以單獨或組合型式所 使用的”環烷基”術語包括形成的環的飽和環系烴基或部份 - 16 - (12) (12)200403245 不飽和（包括1或2個雙鍵）環系烴基，其包括至少]個 環及總共3至7個碳，以3至6個碳較佳。環烷基實例色 括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及 類似物。可將環烷基視需要以與就烷基所述的相同方式取 代。 如本文以單獨或組合型式（例如，芳氧基）所使用的 方基術語表不在環部位中包括6至1 0個碳之單環或雙 環系芳族烴基，如苯基、茚基、茚滿基或萘基（包括I〜 蔡基及2 -萘基）及類似物。可將芳基視需要經由適當的 碳原子以1、2或3個選自氫、鹵基、烷基 '環烷基、芳 烷基、雜環基、鹵烷基、烷氧基、芳氧基、鹵烷氧基、烯 基、二氟甲基、三氟甲氧基、炔基、羥基、胺基、硝基、 氰基、烷氧羰基、醯基、羥胺基、磺酸酯、磺醯胺、氰胍 基、S 0 n (其中n係〇、；[或2 )、羧醯胺基、或經單取代 之胺基、或經二取代之胺基（其中胺基取代基係獨立爲烷 基、芳烷基、芳基、醯基或烷氧羰基）之基取代。 如本文所使用的”芳烷基”術語表示經由烷基部份直接 鍵I之如以上定義之芳基，如例如苯甲基。可將芳烷基視 需要以本文就芳基或烷基取代基所述的任何基取代。 除非有其它另外的指示’如本文以其本身或組合型式 所使用的”低碳烯基，，或，，烯基”術語表示2至〗2個碳之直 鍵及支鏈基，以2至5個碳較佳，其在常態的鏈中包括1 至6個雙鍵，如乙烯基、2—丙烯基、3一丁烯基、2 一丁 烯基、4 一戊烯基、3 —戊烯基、2 —己烯基' 3 -己烯基、 -17- (13) (13)200403245 2 —庚烯基、3 -庚烯基、4 —庚烯基、3 —辛烯基、3 —壬 烯基、4 一癸烯基、3 - Η--烯基' 4——h二烯基及類似物 ’可將其視需要以與就院基所述的相同方式取代。 除非有其它另外的指示，如本文以其本身或組合型式 所使用的”低碳炔基”或”炔基”術語表示具有2至〗2個碳 之直鏈及支鏈基，以2至8個碳較佳，其在常態的鏈中包 括1個參鍵，如2 -丙炔基、3 -丁炔基、2 一丁炔基、4 一戊炔基、3 -戊炔基、2 -己炔基、3 —己炔基、2 —庚炔 基、3 -庚炔基、4 —庚炔基、3 -辛炔基.、3 一壬炔基、4 一癸炔基、3 -十一炔基、4 一十二炔基及類似物，可將其 視需要以與就烷基所述的相同方式取代。 可將任何烷基、烯基、炔基或芳院基的常態碳鏈視需 要以一或多個雜原子間斷。 如本文所使用的，，醯基”術語表示式C ( 〇 ) R基，其 中R代表氫原子、烷基、芳基、雜環或芳烷基。 如本文所使用的，，烷氧羰基，，術語表示式c 〇 ) 〇R基 ，其中R代表氫原子、烷基、芳基、雜環或芳烷基。 如本文所使用的”羧醯胺基，，術語表示式c ( 〇 ) NR2 基，其中可以相同或不相同的R代表氫原子、烷基、芳基 雑^或方烷基。另一選擇係當兩個R與氮原子在一起時 ’則其可以形成雜環基。 一如本文所使用的，，雜環基，，、”雜環系，，及，，雜環，，術語表 不視需要經取代之芳族或非芳族環系基，其係例如4至7 員單環系、7至]1員雙環系或]0至]5員三環系環系統 -18- (14) 200403245 ’其具有至少1個在至少1個含碳原子之環中的雜原子。 每一個含雜原子之雜環系基的環可以具有1、2、3或4個 選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子，其中也可將氮及 ^ 原子視需要氧化，並也可將氮雜原子視需要四級化。 可將雜環系基附著在任何雜原子或碳原子上。
適合的單環雜環系基之實例包括吡略烷基、吡咯基、 吡唑基、噁環丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪 唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻 唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋 喃基、四氫呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、六氫吡啶基、六 氫吡哄基、2 —氧基六氫吡畊基、2 —氧基六氫吡啶基、2 -氧基吡咯烷基、2 -噁氮呼基、氮呼基、4 一六氫吡啶酮 基、吡啶基、Ν -氧基吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基 、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、嗎啉基、硫雜嗎啉基、 硫雜嗎啉基亞砸、四氫硫代吡喃基碾、硫雜嗎啉基颯、
1，3 —二氧戊環基和四氫一 1 ; 1 一二氧噻嗯基、二氧雜環己 烷基、異噻唑烷基、硫雜環丁烷基、硫雜丙環基、三畊基 、***基及類似物。 適合的雙環雜環系基之實例包括吲哚基、苯並噻唑基 、苯並噁唑基、苯並噻嗯基、奎寧環基、喹啉基、喹啉基 一 Ν —氧化物、四氫異喹啉基、異D奎啉基、苯並咪唑基、 苯並吡喃基、吲哚畊基、苯並呋喃基、色酮基、香豆素基 、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃吡啶 基（如呋喃基〔2，3 — c〕吡啶基、呋喃基〔3 5 1 — b〕吡啶 -19- (15) (15)200403245 基或呋喃基〔2,3 - b〕吡啶基）、二氫異吲哚基、二氫喹 噁啉基（如3，4 —二氫一 4 一氧基喹噁啉基）、苯並異噻唑 基、苯並異噁唑基、苯並二畊基、苯並呋咱基、苯並硫代 吡喃基、苯並***基、苯並吡唑基、二氫苯並呋喃基、二 氫苯並噻嗯基、二氫苯並硫代吡喃基、二氫苯並硫代毗喃 基《、二氫苯並吡喃基、吲哚滿基、異色滿基、異吲哚滿 基、萘卩it u定基、酿哄基、六氫卩比D定酮基、嘌Π令基、卩ϋ D定並 毗啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻嗯並呋喃基、噻嗯並 吡啶基、噻嗯並噻嗯基、苯並噁二唑基、苯並噻二唑基及 類似物。 在較佳的具體實施例中，在雜環中至少其中一個雜原 子係氮原子。 適合於雜環系基之取代基的實例包括一或多個如上述 之烷基或一或多個如上述烷基或芳基取代基之基。芳基及 較小的雜環也適合，如環氧化物及氮丙啶。 如本文所使用的”雜原子”術語應該包括氧、硫及氮， 其中也可將氮及硫雜原子視需要氧化，並也可將氮雜原子 視需要四級化。 如本文以單獨或另一基的一部份所使用的”鹵素”或，， 鹵基”術語表示氟、氯、溴及碘。 如本文在”視需要取代之低碳烷基”、，，視需要經取代 之芳基”或類似用語中所使用的，，視需要取代，，用語表示可 以未經取代或以上述的取代基取代之烷基、芳基及其它g 。在將本文所述的部份視需要以一個以上的取代基取代時 -20- (16) (16)200403245 則希望各個多數的取代係獨立選自上述的取代基。 如本文所使用的”約，，術語代表量、尺寸、調配物、參 數及其它的數量和特性不是或不必是絲毫不差的，但是可 以是若必要的近似的及/或較大或較小，反映容許度、轉 換因數、捨入、測量誤差及類似因數和那些熟悉本技藝的 人已知的其它因數。通常量、尺寸、調配物、參數及其它 的數量和特性係”大約的，，或，，近似的”，不論是否以這樣的 方式特別表示。 本發明的化合物 根據本發明，其係提供具有以下式I之化合物
在式I化合物中，R】係選自H、羥基、烷基、芳烷基 、鹵素、OR】’、〇C(〇) R]，、〇c(〇) OR】，、 〇C ( O) NR】’R]”、〇s ( 〇)山，”及 〇S ( 0) 2H〆，。 R〗及R Γ’基係各自獨立爲H、烷基、芳基、芳烷基、雜環 基或環院基，或者也可以一起形成環烷基、芳基及雜環系 基，可將其任何一個視需要取代。R】，”係H、烷基、芳基 、芳烷基、雜環基或環烷基。 R2係選自Η、烷基、環烷基、芳基、雜環、芳烷基、 ‘21 - (17) (17)200403245 R]，〇C(〇） 、R】’C(〇) 、r】，，r】，nC(0)、 R 】，” O ( 〇 ) 2 S、R 】’ R ] ”N ( 〇 ) 2 S 及 R 】，”（0 ) „ S，其中 n 係整數1或2 ; R】及R2可以一起形成環烷基、芳基或雜環系基，可 將其任何一個視需要取代。 X基係選自價鍵、0、s及NR2，；及R2，係H、烷基 或芳烷基、C(〇）R】、c(0) 〇R】、SC^NR^R】”、 C(0)NRI，R1”及S02R1，，，；其但書係在X係s時，則R2 只可以選自Η、烷基、環烷基、芳基、雜環及芳烷基； R3係選自Η、羥基、烷基、環烷基、雜環、芳基、芳 院基、醒基、烷氧羰基、羧醯胺基、鹵素、胺、經取代之 月安、OR3,、CH2OR3’、CH2NR3’R3”、ch2sr3，、 〇c ( o) R3’、〇c ( o) 〇r3”、〇c ( 0) NR3，R3”、 OS ( 〇 ) 2尺3’及 0S ( 〇 ) 2NR3，R3 ”。r3，及 ，，係各自獨立 爲H、燒基、芳烷基、雜環、環烷基或芳基。r3，及r3”也 可以一起形成環烷基、芳基或雜環系基，可將其任何一個 視需要取代。 當R3係烷氧羰基、醯基或羧醯胺基時，則可將這些 基視而®以1或2個取代基取代，其每一個係獨立爲Η、 h基方院基、雜環、環烷基或芳基；該取代基可以一起 形成^ 基、芳基或雜環系基，可將其任何一個視需要取 代。 R2及R3基也可以一起形成環烷基、芳基或及雜環系 基’司將其任何一個視需要取代。 -22- (18) (18)200403245 尺4基係選自烷基、環烷基、芳基、雜環、芳烷基、 R】’〇c(0) 、R】？C(0) 、R】”R]，Nc(〇）、 R】 〇（〇) 2s、Ri’Ri”N(0) 2S 及 R 】，，，（〇) ns，其中 1: 係整數1或2。 Y係選自價鍵、0、S及NR4’ ；及r4，係選自η、烷 基、芳烷基、雜環、c(0) R】、C(〇) 〇Ri、 s ( 〇2 ) NR】，r】，，、c ( 0 ) NR】’Ri”及so2r】。其限制係在 Y係S時，則R4只可以選自院基、環烷基、芳基、雜環 及芳院基。 此外，在Y係一級或二級胺時，則可其與—起形 成雑系環系統，可將其視需要取代。 係選自Η.、鹵素、氰基、烷基、環烷基、雜環、芳 基、芳烷基、醯基、經取代之伸烷基、R】，〇 C ( Ο )、 Ri，c ( 0 ) 、R】，，R】，NC ( Ο) 、R]，，，〇 ( 〇) 2S、 R ] ’ R ] ”N ( 〇 ) 2 S 及 R ] ’ ”（ 〇 ) n s，其中 n 係整數 1 或 2。 Ζ係選自價鍵、0、S及NR5 ’，其條件係在ζ係價鍵 時，則R 5只可以選自H、鹵素、經取代之伸烷基或氰基 ，並在Z係S時，則R5只可以選自Η、烷基、環烷基、 芳基、雜環及芳烷基。’基係Η、烷基、芳烷基或雜環 〇 最後R6係選自 Η、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 雜環、醯基、烷氧羰基及羧醯胺基。將該烷氧羰基、醯基 及殘釀胺基視需要以〗或2個取代基取代，其每一個係獨 ΛΙ選自Η、烷基、芳烷基或雜環。 -23- (19) (19)200403245 本發明也包括式I化合物之鹽、媒合物及立體異構物 、對映異構物和非對映異構物。 本發明涵蓋式I化合物所有的立體異構物，或以摻合 物形式或以純或幾乎純形式。式1化合物可在任何其非芳 族碳或氮原子上（包括在任何其取代基中的那些碳原子） 具有不對稱中心。因此，式I化合物可以對映異構物或非 對映異構物型式或其混合物存在。製備法可以利用外消旋 物、對映異構物或非對映異構物作爲原料。在製備非對映 異構產物或對映異構產物時，可將彼等以慣例的方法分開 ，例如，色層分離法或分餾結晶作用。 本發明較佳的化合物係其中Z係價鍵及R5係氰基之 式I化合物。 在一些較佳的具體實施例中，R3係烷基、芳基或雜 芳基，以甲基較佳。 在一些較佳的具體實施例中，Y係N。在還有更多的 具體實施例中，X係價鍵、Ο或NR2,。R2,係以h，C ( 〇 )或一c(o) NR】’R2,或一 C(〇) OR】，較佳。 根據本發明的一些具體實施例，RT及RT’係獨立爲院 基、環院基或雜環院基。 其它較佳的化合物係其中r4係苯氧基苯胺之式I化 合物。以其中Y係NR4’（其中r4’係如以上之定義）或其 中Y係〇及R4’係芳基或雜芳基之式I化合物也較佳。 本發明其它較佳的化合物係其中Z係價鍵、r5係氰 基及R3係甲基之式I化合物。這些化合物以具有一或多 - 24 - (20) 200403245 個以下的取代基較佳：Y係N ; R】，及R〗”係獨立爲烷基、 環烷基或雜環烷基；R4係烷基、芳基或雜芳基；X係價鍵 、Ο 或 NR2’ ；及 R2 係 R】，C ( 0 ) 、一 C ( 0 ) NR】，R2，或 —C ( Ο ) OR]，。 另外較佳的式I化合物包括那些其中Z係價鍵，R 5 係氰基，Y係NR4’（其中R4，係如以上之定義）及R4係 具有一或多個取代之苯基或雜芳基。 在以下的實例中例證更多較佳的化合物。 化合物之製備法 式I化合物的製備通常可藉由以式II之吡咯：
(其中X、R】、R2和R3係如先前之定義）與胺基化 試劑在鹼的存在下反應，以產生式III之胺基化吡咯：
m (其中X、R】、R 2和R 3係如先前之定義）。 -25- (21) 200403245 將式in化合物與式R6C ( 0 ) CH2ZR5之羰基或式（ RO ) 2CR6CH2ZR5之縮醛（其中R係烷基，及z、r5和r6 係如先前之定義）在環閉合條件下反應，以產生式IV化 合物
(IV)
可將4 一氧基吡咯並嗒 與提供離棄基之試劑（如 POCl3或POCl5 )反應，以產生式V化合物
(V)
其中L係離棄基。 可將式V化合物與式HYR4 (其中Y和r4係如先前 之定義）反應，以產生以上的式I化合物。 可在以下的反應流程中所述之方法製備式I化合物。 將適合於進行這些反應之試劑及步驟發表如下及實用的實 例中。可以本技藝一般熟知的步驟進行在本文的流程中的 -26- (22) 200403245 保護作用及去保護作用（參閱例如第三版的T. W. Greene & P . G . Μ. W υ t s ? Protecting Groups in Organic Synthesis.
Wiley, (]999 ))。在流程 A 至 D 中，X'Y'z'R】、
R2、R3、R4、R5和R6係如以上之定義，除非有其它另外 的註明。變體L及L，代表離棄基。以底下的小字”a”或，，b” 命名的變體具有與其母體變體相同的範圍，但是其係獨立 選擇的。例如，R2a、R2a’及R2a ”分別與R2、尺2，及r2，，具 有共同擴及的意義，但沒有必要相同。
流程A
以專利合作條款（PCT)發表案第WO 00/7 1 1 29號、 待審之美國（US )專利申請序案第 US 09/5 73 829號、待 審之PCT申請序案第US0 1 /499 82號及待審之US專利申 請序案第U S 1 0 / 0 3 6 2 9 3號所述之方法可以獲得式11之毗 咯（將所有以其全文倂入本文以供參考）。 以鹼在適合的反應介質中處理式Π之吡咯’接著加 -27- (23) (23)200403245 入胺基化試劑，以產生式III之胺基吡咯。適合的鹼包括 氫化鈉（NaH) 、n— BuLi、t— BuLi、NaOH、二異丙基醯 胺鋰（LDA )及六甲基二矽疊氮鋰（LiHMDS )。適合的 反應介質包括四氫呋喃（THF ) 、CH2C12、二甲基甲醯胺 (DMF ) 、CH3CN及甲苯。適合的胺基化試劑包括2,4 一 二硝基胺基酚、NH20S03H及C1NH2。胺基化試劑係以 <：11^：92或2,4 一二硝基胺基酚較佳。鹼係以NaH或LDA及 反應介質係以DM F或THF較佳。鹼係以NaH，反應介質 係以DMF及胺基化試劑係以2,4 一二硝基胺基酚更佳。 將式III化合物與縮醛濃縮，接著以鹼在適合的反應 介質中誘發環化作用，以提供式IV之吡咯並嗒畊。適合 的鹼包括 NaOH、LDA、二異丙基乙胺（DIPEA ) 、：1,8 — 二氮雜雙環〔5·4·0〕-1--碳—7 —烯（DBU)及 K2C03。 適合的反應介質包括THF、CH2CI2、DMF及甲苯。鹼係 以DBU、DIP EA或LDA及反應介質係以甲苯或DMF較佳 。鹼係以DBU或DIPEA及反應介質係以甲苯更佳。另一 選擇係由以下的流程Η、J及K之反應可以獲得式IV化 合物。 接著使用適合的鹵化劑（如S0CI2、P0C13或P0C15
)可以完成在式IV化合物之位置4上的氧基成爲在式V 化合物中的離棄基L之轉化作用。試劑係以p〇C]3較佳。 接著以式Η Y - R4之試劑在鹼的存在下及在反應介質 中處理式V化合物，以提供式VI化合物，其係其中R6 係Η之式I化合物。適合的鹼包括NaH、Et3N、DIPEA、 -28- (24) (24)200403245 K2C〇3或Na2C〇3及適合的反應介質包括THF、DMF、 C Η 2 C】2或C Η 3 C N。鹼係以N a Η、E13 N或K 2 C〇3及溶劑係 以CHsCN或DMF較佳。鹼係以三乙胺及反應介質係以乙 腈更佳：5
流程B
可將式 VI a化合物（其係其中X係價鍵，R2代表 CO2R2’，ZR5代表CN及R6代表氫之式VI化合物）以鹼 皂化，以製備如以上流程B所示之式VII之羧酸。適合的 鹼係NaOH、KOH、LiOH及Ba(OH) 2。鹼係以鹼金屬氫 氧化物較佳。鹼係以NaOH更佳。 經由以偶合劑及式NH2R2a，R2a，，之胺在反應介質中處 理式 VII化合物，可以製備式 VIII化合物（其係其中 R2X係R2a，R2a，，NC ( Ο ) ，ZR5代表CN及R6代表氫之式 VI化合物）。適合的偶合劑包括PyBOP〔苯並***一 1 — 氧基三吡咯烷基一六氟磷酸鳞〕、B0P〔苯並***—1 一 - 29- (25) 200403245 氧基參（二甲基胺基）六氟磷酸鳞〕、CDI(N，N，一鑛基 二咪唑）、DCC ( N，N，一二環己基碳化二醯亞胺）、 HBTU〔 〇 —苯並***—]一基一 N，N，N，，N，—四乙基鑰六 氟磷酸鹽〕、HO At ( 1 -羥基—7 一氮雜苯並***）和 HOBt(i 一羥基苯並***）及EDC〔] —乙基一 3— (3 — 二甲基胺基丙基）碳化醯亞胺〕。偶合劑係以HOBt、 PyBOP或EDC較佳。偶合劑係以HOBt或PyBOP更佳。 經由以酸或鹼及式R〗a 5 0H之醇處理式VII化合物， 可以製備式I X化合物（其係其中X r 2係r 2 a，〇 C ( 〇 )， ZRs代表CN及R6代表氫之式VI化合物）。適合的酸包 括 HCI、H2S04、TsOH、1 〇 -樟腦磺酸（CSA )及對一甲 苯磺酸吡錠（PPTs )。酸係以氫氯酸更佳。 經由以N3來源之疊氮化試劑處理式VII化合物，接 著加入式R2a’0H之醇，可以製備式X化合物（其係其中 XR2 係 R2a，〇C ( 0 ) NR2a，，，ZR5 代表 CN 及 R6 代表氫之 式VI化合物）。適合的疊氮化試劑包括二苯基磷酸疊氮 (DPPA )及NaN3。該試劑係以DPP A較佳。 r2o〆
流程 c r3 T Mr^V2R5 r3 > R2a*CHO, > 或 還原劑 __(P2a')2N- r3 yj Ri —H2N—y Ri N、d R2a.L， 鹼 X r*H Y W合物 如流程C所示，經由式X化合物（其中Λ λ 1 二匕 """"Τ i·^ 之烷氧羰基部份具有作爲可除去之保護基的功能> p ^ -30- (26) (26)200403245 備式XII化合物（其係其中XR2係NH ( R2a，）2之式1化 合物）。以除去式X化合物之烷氧羰基部份可以製備式 XI中間化合物。烷氧羰基係以特丁氧基羰基（B〇c )或 苯甲氧基羰基（Cbz或Z )較佳。在以上的Greene及 Wuts中揭示適合於除去這些及其它適合的保護基之條件 °保護反應係以酸裂解或氫化反應較佳。 以式XI化合物之還原胺基化作用得到式χΠ化合物 ’其係使用在適合的反應介質中的式R2a，CHO之醛及還 原劑。適合的還原劑包括NaBH4、LiBH4、氫化二異丁基 鋁（DIBAL - H)、氫化鋰鋁（LAH)及 NaBH(OAc) 3 。還原劑係以 NaBH ( OAc ) 3或NaBH4較佳。還原劑係 以NaBH ( OAc ) 3更佳。適合的反應介質包括1，2 —二氯 乙烷、CH2C12、THF及CH3CN。較佳的反應介質包括1，2 一二氯乙烷及CH2C12，並以在1，2 —二氯乙烷中進行還原 作用更佳。 另一選擇係經由以鹼及式R2a’L之試劑處理式XI化 合物可以完成式ΧΠ化合物之製備作用。適合的鹼包括 K2C〇3、NaHC〇3、Et3N、DIPEA、Cs2C03、DBU 及吡 D定。 鹼以選自K2C03、NaHC03及Et3N較佳。鹼係以碳酸氫鈉 更佳。 -31 - (27)200403245
流程D
經由流程D所示之方法可以製備式XV化合物。以式 VI化合物（其中式xr2係r2’〇C ( Ο ))之純還原作用提 供式XIII化合物。適合進行純還原作用之方式包括以還 原劑的反應或以較強的還原劑及較弱的氧.化劑的連續反應 。適合的還原劑通常係那些熟悉本技藝的人已知的試劑， 並可在文獻中發現，如 Advanced Organic Chemistry III ed·，Part B : Reactions and Synthesis, Francis A. Carey, Richard J. Sundberg, Plenum Publishing Corp.，NY ( 1 9 9 3 ) 及 March’s Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms and Structure, 5th e d. ? Wiley-InterScience, John Wiley & Sons, Inc., NY ( 2000)(將 兩者倂入本文以供參考）。 適合的氧化劑與還原劑之組合物包括氫化二異丁基隹呂 (DIBAL — Η )與Μη02。以組合還原劑（如DIBAL — Η、 LAH、NaBH4 或 LiBH4)與氧化劑（如 Mn02、S03—吡啶 、TEMPO (2,2,6,6 —四甲基一]一六氫吡啶氧基，自由基 -32- (28) 200403245 )、Dess-Martin Periodinane 或 TPAP (過釕酸四丙基銨 )及Ν Μ Ο ( Ν —甲基嗎啉一 Ν -氧化物）之連續的還原及 氧化作用完成純還原作用。先以D IB A L — Η進行還原作用 較佳，以產生中間化合物，接著將其以Μ η 0 2氧化，以產 生式XIII化合物。 以氧化劑在適合的反應介質中的後續處理，接著使用 在適合的介質中的鹼及式R2a，L之試劑醚化，以產生式 XV化合物（其係其中xr2係〇R2a，之式vi化合物）。適 合的氧化劑包括間—氯基過苯甲酸（ηι — C P B A )及Η 2 0。 適合的鹼包括NaH、Et3N、01?£八及K2C03。適合的反應 介質包括THF、DMF、CH2C12及CH3CN。氧化劑係以間 一氯基過苯甲酸（CPBA )，鹼係以NaH及反應介質 係以四氫呋喃（THF )或DMF更佳。
流程E
Ri XVII Ri XVIII L· = Cl, Br, I Q = SR3a·，〇fW，NR3a.R3a"
以鹵化劑處理可以完成式v化合物之5 -甲基的鹵化 -33 - (29) 200403245 作用。適合的齒化劑包括（但不限於此）氯化硫醯、N 一 碘基號拍醯亞胺、N -溴基琥珀醯亞胺、n -氯基琥珀醯 亞胺、草醯氯。較佳的齒化劑係N _溴基琥珀醯亞胺或氯 化硫醯。可在惰性氣體中（如N 2 )及在觸媒的存在下進 行鹵化作用，以產生式XVI之鹵化吡略中間物。觸媒係 以過氧化二苯甲醯或2,2, -偶氮雙異丁腈或照射較佳。 以式 H S R3 a ’之硫醇、式 Η Ο R 3 a，之醇中間物或式 HNR3 a’R^”之一級或二級胺在鹼的存在下處理式χνΐ之吡 咯’以供應式XVII之吡咯。適合的鹼包括NaHC03、二 異丙基乙胺、DBU、KHC03及三甲胺。鹼係以NaHC03或 三乙胺較佳。乙腈係一種適合於該反應之反應介質。 以式HYR4之試劑在室溫下及在鹼的存在下處理式 XVII之吡咯，以產生式XVin化合物。鹼係KHC03或三 乙胺較佳。乙腈係一種適合於該反應之反應介質。以式 H YR4之試劑在沒有鹼的存在下加熱式XVII之吡咯，也供 應式XVIII化合物。
流程F
Ri Ri Rn XX n=1 或 2 q.傅 〇R3b’^ NR3b,Fbb" 可將化合物x i x (其係其中R3係—c H 2 s R 3 a ’之式v i -34 - (30) 200403245 化合物）（也參閱以上的流程A )氧化成化合物XX之亞 颯（其中n = l )或化合物XX之硼（其中n = 2 )。適合的 氧化劑包括間一氯基過苯甲酸（MCPDA) 、t_Bu - OOH 、H2〇、NaI〇4及二甲基二氧元。氧化劑係以 MCPDA較 佳。加入反應混合物中的氧化劑當量數將決定最終的硫原 子之氧化態。可將式XX化合物（其中n= 1或2 )以過量 的式HOR3b’之醇或式HNR3b’R3b”之一級或二級胺加熱， 以產生式XXI化合物。
流程G
zr5 Re
以來自流程B之式VII化合物與膦酸鹽在鹼的存在下 進行威丁（ W i 11 i g )反應，以供應式X X 11化合物。可以 使用那些熟悉本技藝的人已知適合的膦酸鹽。膦酸鹽係以 二乙基膦酸醋酸甲酯較佳。二氯乙烷及類似物係適合於威 丁反應之有機反應介質。適合的鹼包括KH、K2C03、N — 丁基鋰、第二丁基鋰、特丁基鋰、N a Η，以N a Η較佳。 可將在式XXII化合物之R2基中的雙鍵在觸媒的存在 >35- (31) 200403245 下氫化，以產生式XXIII化合物。適合的觸媒包括Pt02 、鉑—碳（Pd/C) 、Pd (OH) 2 及雷氏（Raney) Ni。觸 媒係以Pd/C較佳。 可將式XXIII之酯以本技藝熟知的技術水解，例如， 那些在以上的Green及Wuts所指導之技術，以NaOH的 鹼水解作用較佳。以所得酸與胺在偶合劑存在下的後續偶 合供應式XXIV之醯胺。適合的偶合劑係那些熟悉本技藝 的人已知的試劑，並包括那些以 Bodanszy，Miklos， Springer — Velag 在第 2 版 The Practice of Peptide Synthesis ( 1 993 )(將其倂入本文以供參考）所述之試劑 。偶合劑係以Ν,Ν’ —二環己基碳化二醯亞胺（DCC )較 佳。 Η 程 流
鹼 2. Et on R5
5 R 6 z R 以流程Η描述合成式IV化合物之另一選擇途徑（參 閱以上的流程 A )。將式III之吡咯與式 R6C ( Ο ) CH2ZR5濃縮，接著以鹼在適合的反應介質中誘發環化作 用，以產生式IV中間物。適合的鹼包括DBU、NaH、
BuLi、Et3N及D1PEA。適合的反應介質包括甲苯、THF、 CH2CI2、DMF、甲苯及 CH3CN。驗係以 NaH、DBU 或
D I P E A及反應介質係以d μ F、甲苯或T H F較佳。式R 6 C -36- (32) 200403245 (Ο ) CHjR5試劑（特別係那些其中r6係經取代之氧、 氮或烷基及ZR5係腈基之試劑）可以購自於市場來源或另 外也可以那些熟悉本技藝的人輕易合成。
流程I
如流程I所示，可將式XXV化合物（其係其中Zr5 係腈基之式VI化合物）（參閱以上的流程A )在氫及觸 媒的存在下运原’以產生式X X V I化合物。適合的觸媒包 括Pt02、Pd/C、Pd ( OH ) 2及雷氏Ni。觸媒係以鉑一碳 (Pd/C )較佳。 在將式XXVI化合物與式R5aL之試劑（其中l係離 棄基’例如’鹵素）在鹼的存在下組合時，則其會產生式 XXVII化合物。適合的鹼係kh、k2C03、N — 丁基鋰、第 二丁基鋰、特丁基鋰及NaH。鹼係以NaH較佳。式R5aL 之g式劑W可輕易取得的市場來源。 此外，可將式X X VI化合物以式 (R5b — A— C(〇) ) 2〇 或 R5b—Zb— c(〇) — L，之試劑 -37 - (33) 200403245 (其中 L Μ系離棄基，例如，鹵素）在鹼的存在 以產生式XXVII化合物。適合的鹼包括NaHCO: 基乙胺、DBU、KHC03及三甲胺。鹼係以三乙胺 R$b—Zb— C(O) — L’或（Rsb— Zb - C(O) ) 2 係可輕易取得的市場來源或可以那些熟悉本技藝 而得。 下處理， 5、二異丙 較佳。式 〇之試劑 的人合成
流程J
ch3cn n-BuLi 以流程J描述式XXX化合物之合成作用， R6係氫及zr5係腈基之式IV化合物）（參閱以 A )。以反應性中間物在高沸點非質子惰性溶劑 III之吡咯，以產生式XXIX中間物。以使用二 胺（DM F )及二甲基乙醯胺較佳。 以乙腈在鹼的存在下處理式XXIX中間物引 用，以產生式XXX化合物。適合的鹼包括（但 )KH、NaH、第二丁基鋰及較佳的N—丁基鋰。 所示，式XXX化合物係合成其中R6係氫及ZR5 其係其中 上的流程 中處理式 甲基甲醯 起環化作 不限於此 如流程A 係膳某之 -38- (34) 200403245 式1化合物的中間物。
流程K
將式ΧΧΧΙν及XXXV化 θ e 口成作用展不在流程 κ 中。式 XXXIV 及 XXXV I A ^ γ 、 七口物係式IV中間物（其中 R6係氫及zr5係腈基）（嶔閱丨、；L… 一 V參閱以上的流程a )。以式 X X X11之反應性中間物在高沸變 γ邦點裕劑中處理式XXXI之吡 咯，以產生式XXXIII中間物。讲Α ⑽h βn T m T I」V」。適合的溶劑包括（但不限
於此）二甲苯、硝基苯及甲苯，以甲苯較佳。 進一步加熱在高沸點溶劑中式X X X Π I中間物，引起 環化作用，以產生式XXXIV及χχχν化合物。在高壓裝 置中適合的溶劑包括（但不限於此）D M F、D M A、Ν —甲 基環吡啶酮、較佳的Dowtherm™或甲苯。 • 39 - (35) 200403245
流程L
γ = ΜΗ χ· = C，，〇-燒基或〇·芳基 q·係 OH 或 NHR3b·
將式XXXVI化合物之合成作用展示在流程L中。以 如流程所述之式X，c(0) X，或x，c(0) OC(O) X’之反 應性中間物在鹼的存在下（如二異丙基乙胺或二乙胺）以 或不以加熱處理式XXI化合物，以產生式XXXVI化合物 。適合的溶劑包括（但不限於此）二氯甲烷、氯仿 '四氫 呋喃或醋酸乙酯。 如以上的流程K所示，式XXXIV及XXXV化合物係 合成其中R6係氫及ZR5係腈基之式I化合物的中間物。 式XXXII之反應性中間物及該結構的相關試齊！J係可輕易 取得的市場來源或可以那些熟悉本技藝的人合成而得。
以下的流程1至5總結許多製備一些本發明的化合物 較佳的方法。在流程1至5中，X、Y、Z、L、r2、r2, 、R3、R4、R 5及R 6係如以上之定義及L代表離棄基，除 非有其它另外的註明。以底下的小字” a ”或” b ”命名的變體 與其母體變體具有相同的範圍，但是其係經獨立選擇的。 -40- (36) 200403245
可以根據流程1製備式VI之3 一氰基吡咯並嗒畊。 以專利合作條款（p C T )發表案第W Ο 〇 〇 / 7 1 1 2 9號、待審 之美國（US)專利申請序案第US09/573829號、待審之 PCT申請序案第US01 /4 9982號及待審之US專利申請序 案第U S 1 0 / 0 3 6 2 9 3號所述之方法可以獲得式11之吡咯（ 將所有以其全文倂入本文以供參考）。 以鹼（如氫化鈉）在反應介質中（如D M F )處理式 11之吡咯，接著加入胺基化試劑（如2，4 一二硝基胺基酚 )，以產生式ΠΙ之胺基吡咯。與縮醛（如1，1 一二乙氧 基丙腈）濃縮，接著使用鹼（如DBU或二異丙基乙胺） 以鹼在反應介質中（如甲苯）誘發環化作用，以提供式 IV之3 -氰基吡咯並嗒哄。接著使用氯化劑（如P〇CI3或 P0C15 )可以完成成爲式V之4 一氯基化合物的轉化作用 -41 - (37) (37)200403245 。以式Η Y — R4之試劑在鹼的存在下（如三乙胺）及在反 應介質中（如乙腈）處理式V化合物，以提供式VI化合 物，其係其中XR2係C ( 0 ) OEt，Z係價鍵，R5係CN及 R6係Η之式I化合物。 流程2
可將式VI化合物以鹼（NaOH )皂化，以製備如以上 流程2所示之式VII之羧酸。經由以偶合劑（如EDC )及 胺（如式NHR^’Rh”）在反應介質中（如二氯甲烷）處理 式VII化合物，可以製備式VII]化合物（其係其中xr2 係C ( Ο ) NRR2’，Z係價鍵，R5係CN及R6係Η之式I 化合物）。經由以酸（如氫氯酸）及式R2’〇H之醇處理 式VII化合物，可以製備式IX化合物（.其係其中XR2係 C ( 0 ) OR2’，z係價鍵，R5係CN及R6係Η之式I化合 物）。經由以試劑（如DPPA )處理式VII化合物，接著 -42- (38) 200403245 加入式R2 ’ 〇H之醇，可以製備式X化合物（其係其中 XR2係NHC ( Ο ) OR2’，Z係價鍵，R5係CN及R6係Η之 式I化合物）。
流程3
如流程3所示，以式X化合物（其中式X化合物之 烷氧羰基係可除去之保護基，例如，R2’係特丁基或苯甲 基）可以製備式ΧΠ化合物（其係其中XR2係NHR2a’，Ζ 係價鍵，R5係CN及R6係Η之式I化合物）。以去保護 作用（即分別以酸裂解或氫化作用）可以製備式XI化合 物。接著經由式XI化合物之還原胺基化作用可以製備式 XII化合物，其係使用在反應介質中（如152—二氯乙烷 )的式R2a，CHO之醛及還原劑（如NaBH ( OAc ) 3 )。另 〜選擇係經由以鹼（如NaHC03)及式R2a，L之試劑處理 式XI化合物，可以完成式X Π化合物之製備作用。 -43- (39) 200403245
經由流程4所示之方法可以製備式XV化合物。以還 原劑（如DIB AL - H)在反應介質中（如二氯甲烷或甲苯 )還原式VI化合物，接著以氧化劑（如Μη 02 )氧化，以 提供式XIII之醛。以過酸（如m—CPBA)在反應介質中 (如二氯甲烷）處理式XIII化合物，接著使用在反應介 質中（如四氫呋喃或DMF )的鹼（如氫化鈉）及式R2a’L 之試劑醚化，以產生式XV化合物（其係其中 XR2係 OR2a’，Z係價鍵，R5係CN及R6係Η之式I化合物）。
- 44 - (40) (40)200403245 流程5
如流程5所示，可將式XXV化合物（其係其中R6係 Η及ZR5係腈基之式I化合物）在氫、三氟醋酸（tfa) 及觸媒（如Pd/C)的存在下還原，以產生式XXVI化合物 。可將式XXVI化合物以式R5b— Zb — c ( 〇 ) _ C1或（ R5b — Zb — C ( Ο ) ) 2〇中間物在鹼的存在下（如三乙胺） 處理，以產生式XXVII化合物。式R5b— Zb — c ( 〇 ) — ci 及（R 5 b — Z b — C ( Ο ) ) 2 〇中間物係可輕易取得的市場來 源或可以那些熟悉本技藝的人合成而得。 式I化合物之媒合物（例如，水合物）也在本發明的 範圍內。媒合方法通常係本技藝已知的方法。因此，本發 明的化合物可以具有自由或媒合型式。 式Ϊ化合物可以鹽類存在，特別係在醫藥上可接受之 鹽類。具有例如至少一種鹼性中心之式I化合物可以形成 酸加成鹽類。這些係以例如強無機酸（如礦物酸，例如， -45- (41) (41)200403245 硫酸 '磷酸或氫鹵酸）及強有機羧酸（如未經取代或以例 如歯素取代之]至4個碳原子之鏈烷羧酸，例如，醋酸； 如飽和或不飽和二羧酸，例如，草酸、丙二酸、琥珀酸、 馬來酸、富馬酸、酿酸或對酞酸；如羥基羧酸，例如，抗 壞血酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；如胺 基酸（例如’門冬胺酸或谷胺酸或賴胺酸或精胺酸）或苯 甲酸或與有機磺酸’如未經取代或以例如鹵素取代之（c ! -C4 )烷基或芳基磺酸，例如，甲烷磺酸或對—甲苯磺酸 )形成的。也可以形成若必要具有另外的鹼性中心的對應 之酸加成鹽類。 具有至少一個酸基（例如，C Ο Ο Η )之式I化合物也 可以形成具有鹼之鹽類。適合具有鹼之鹽類係例如金屬鹽 類（如鹼金屬或鹼土金屬鹽類，例如，鈉、鉀或鎂鹽類） 或具有氨或有機胺之鹽類（如嗎啉、硫代嗎啉' 六氫吡啶 、吡咯烷、單一、二一或三一低碳烷基胺（例如，乙基、 特丁基、二乙基、二異丙基、三乙基、三丁基或二甲基一 丙胺）或單一、二-或三一羥基低碳院基胺（例如，單一 、二一或三一乙醇胺））。 可以進一步形成對應之內鹽類。不適合於醫藥應用， 但是可於例如式Ϊ之自由化合物或其在醫藥上可接受之鹽 類的分離或純化作用使用的鹽類也在本發明的範圍內。 較佳的鹽類（其包括鹼性基之式I化合物），包括單氫 氯酸鹽、硫酸氫鹽、甲烷磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。 較佳的鹽類（其包括酸性基之式1化合物）包括鈉、 -46- (42) (42)200403245 鉀和鎂鹽及在醫藥上可接受之有機胺。 使用化合物的方法 已發現本發明的吡咯並嗒畊係蛋白質激酶抑制劑。更 特定言之，特定的吡咯並嗒畊係抑制受體酪胺酸激酶及絲 胺酸/蘇胺酸激酶的效應，具有治療與增生、血管生成、 增加血管滲透性及發炎有關連的疾病症狀（如癌症及發炎 性疾病）的治療價値之特性。特別期待式I化合物及其鹽 類、媒合物及立體異構物以抗增生及/或抗血管生成機制 抑制原發性及復發性固體腫瘤生長。固體腫瘤包括例如膀 胱癌、鱗狀細胞癌、頭部癌、直腸癌、食道癌、婦科（如 卵巢）癌症、胰臟癌、***癌、攝護腺癌、肺癌、外陰部 癌、皮膚癌、腦癌、生殖泌尿道癌、淋巴系統癌（如甲狀 腺）、胃癌、喉癌及肺癌。 在本發明的一些具體實施例中提供治療增生或發炎性 疾病之方法，其包含以有效治療劑量之如上述具有式I之 化合物投予需要其之病患。 治療方法視需要包含投予至少一種其它的治療劑，如 血管生成抑制劑、抗***類、孕激素類、芳香酶抑制劑 、抗激素類、抗孕激素類、抗雄激素類、L H R Η激動劑和 拮抗劑、睪留酮5 α -二氫還原酶抑制劑、法呢基轉移酶 抑制劑、反侵略劑、生長因子抑制劑、抗代謝藥物、嵌入 抗腫瘤抗體、鉑衍生物、烷基化試劑、抗有絲***劑、拓 樸異構酶抑制劑、細胞循環抑制劑及生物反應改良劑、林 諾麥得（linomide )、整合素α ^ /3 3機能抑制劑、癌細 -47- (43) 200403245
胞血管阻斷素（a n g i o s t a t i η )、拉柔辛（r a z o x i η )、塔莫 昔芬（t a m o x i f e η )、陀尼密芬（t o r e m i f e n )、雷諾昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬（droloxifene)、碘希芬（ i o d o x y f e n e )、甲地孕酮醋酸鹽、阿納托α坐（a n a s t r ο z ] e ) 、來曲D坐（1 e t r a z ο 1 e )、玻瑞1¾ ( b o r a z o ] e )、依西美坦 (exemestane)、氟他米特（flutamide)、尼魯米特（ nilutamide)、白卡羅他米特（bicalutamide)、醋酸環丙 孕醒（cyp rote rone acetate)、醋酸古舍瑞林（gose reline acetate )、路普利德（luprolide)、柔沛（finasteride) 、金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶胞漿素原活化劑受體機能抑 制劑、生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪胺酸激酶抑 制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、胺甲蝶呤、5 -氟尿嘧 啶、嘌呤、腺苷類似物、胞嘧啶***糖苷、阿霉素、柔 毛霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅黴素、自力黴素一 C、更 生霉素、光神霉素、順鉑、碳鉑、氮芥末、抗瘤胺酸、苯 丁酸氮芥末、白消安（busulphan )、環磷醯胺、異環磷 醯胺亞硝基脲、硫泰封（thiotephan )、長舂新鹼、紫杉 醇、歐洲杉醇、埃坡黴素（epothilone )類似物、狄斯寇 德摩利得 （discodermolide ) 類似物、艾榴素 （ e 1 e ut h e r 〇 b i η )類似物、依託泊苷（e t ο ρ 〇 s i d e )、鬼白噻 吩苷（teniposide)、安卩丫 D定、拓撲特肯（topotecan)、 氟佛吡啶醇及生物反應改良劑。在一些較佳的具體實施例 中，添加的治療劑係選自Erbitux™、紫杉醇、卡鉑（ p a 1· a p ] a t i η )及艾福斯（i f e X )。 -48- (44) (44)200403245 更廣言之，式I化合物有用於治療各種癌症，包括（ 但不限於此）如下： 癌症，包括膀胱癌、乳癌、直腸癌、腎癌、肝癌、肺 癌（包括小細胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟 癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、攝護腺癌及皮膚癌（包 括鱗狀細胞癌）； 淋巴譜系之造血腫瘤，包括白血丙、急性淋巴球性白 血病、急性淋巴細胞白血病、B -細胞淋巴瘤、T -細胞 淋巴瘤、霍杰金氏（Η 〇 d g k i n s )淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴 瘤、毛細胞淋巴瘤及巴奇氏（Burkett’s )淋巴瘤； 髓細胞譜系之造血腫瘤，包括急性和慢性髓鞘性白血 病、骨髓異生徵候群及前骨髓細胞白血病； 間葉來源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； 中樞及末梢神經系統之腫瘤，包括星狀細胞瘤、腎上 腺神經母細胞瘤、膠質瘤及神經鞘膜瘤；及 其它腫瘤，包括黑色素細胞瘤、精原細胞瘤、畸胎癌 細胞、骨肉瘤、著色性乾皮病、k e r a t 〇 c t a n t h 〇 m a、甲狀腺 濾泡細胞癌及卡波西肉瘤。 式I化合物尤其有用於治療具有高蛋白質激酶活性發 生率之腫瘤，如結腸、肺、攝護腺、***及胰臟腫瘤。以 投予含有本發明化合物之組成物或這些化合物的組合物減 低在哺乳類中的腫瘤發生。 式1化合物也可以用於治療除了癌症之外與經由生長 因子受體（如HER1 ( EGF受體）、HER2或HER4 )運作 (45) (45)200403245 之訊號轉導途徑有關連的疾病。例如，由於激酶在一般細 胞增生性調節作用中的關鍵性角色，故激酶抑制劑可以作 爲可逆式細胞增生性抑制劑，其可用於治療任何以不正常 的細胞增生爲特性之疾病，如良性攝護腺肥大、家族性大 腸癔肉症、神經纖維瘤病、動脈粥樣硬化症、肺部纖維化 、關節炎、牛皮癬、腎絲球腎炎、血管成形術或血管手術 之後的再狹窄症、增生性疤結形成、發炎性腸道疾病、移 植排斥、內毒性休克及真菌感染。 此外，式I化合物可以誘發或抑制細胞凋零。細胞凋 零反應係各種人類疾病畸變現象。作爲細胞凋零調節劑之 式I化合物將用於治療癌症（包括（但不限於此）那些上 述的型式）、病毒感染（包括（但不限於此）疱疹病毒、 痘病毒、伊波病毒、辛德比斯（s i n d b i S )病毒及腺病毒 ) '預防在以Η1 V感染之個人的a I D S發生、自體免疫性 疾病（包括（但不限於此）全身性紅斑性狼瘡、以自體免 疫介入腎絲球腎炎、類風濕性關節炎、牛皮癬、發炎性腸 道疾病及自體免疫性糖尿病）、神經變性病症（包括（但 不限於此）阿茲海默氏病、與AID S有關之癡呆症、巴金 生氏病、肌萎縮側索硬化症、視網膜色素變性、脊髓肌肉 萎縮症及小腦退化）、骨髓異生症候群、再生不良性貧血 、與心肌梗塞有關連的缺血傷害、中風和再灌入傷害、心 律不整、動脈粥樣硬化症、以毒素誘發或與醇有關之肝疾 病、造血性疾病（包括（但不限於此）慢性貧血及再生不 良性貧血）、肌骨骼系統的退化疾病（包括（但不限於此 -50- (46) (46)200403245 )骨質疏鬆症及關節炎）、敏感性鼻竇炎、囊性纖維化、 _ 多發性硬化症、腎疾病及癌症疼痛。 作爲蛋白質激酶抑制劑之本發明化合物具有治療與不 當的激酶活性有關連之病況的用途。這些病況也包括以細 胞內訊號的結果調節之疾病，以及特別係與如過度產生 I L 一]、I L 一 4、I L 一 8及TN F — α之類的細胞激素有關連 之疾病。例如，本發明的化合物有用於治療及預防： 以IL 一 1介入之疾病，如例如類風濕性關節炎、骨關 肇 節炎、中風、內毒症及/或毒性休克徵候群、以內毒素誘 發之發炎性疾病、發炎性腸道疾病、結核病、動脈粥樣硬 化症、肌肉退化症、惡體質、牛皮癬關節炎、瑞特氏（
Reiter ’ s )徵候群、痛風、創傷性關節炎、德國痲瘆關節 炎、急性滑囊炎、糖尿病、胰臟yS -細胞疾病及阿茲海默 氏病； 以I L 一 4介入之疾病或病況，如例如過敏性發炎過程 ’包括那些在氣喘病中發作的疾病； · 以IL 一 8介入之疾病或病況，如例如那些以巨型嗜中 性細胞浸潤爲特徵之疾病，如牛皮癬、發炎性腸道疾病、 氣喘病、心臟及腎再灌注傷害、成人呼吸窘迫徵候群、栓 塞及腎絲球腎炎； 以TN F〜介入之疾病或病況，如類風濕性關節炎、類 風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風性關節炎和其它關節炎病 況、敗血症、敗血性休克徵候群、成人呼吸窘迫徵候群、 腦型瘧疾、慢性肺部發炎性疾病、矽肺、肺類肉瘤病、骨 -51 · (47) (47)200403245 吸收性疾病 '再灌注傷害、接枝-宿主反應、異體接枝排 斥、由於感染的發燒和肌肉風濕痛、二級感染之惡病；^、 AID S、A R C或惡性腫瘤、骨髓形成、疤結組織形成、克 隆氏病、結腸性潰瘍、發熱、病毒感染（如HIV、CMV、 流fT性感冒及疱瘆）及献醫學病毒感染（如慢病毒感染， 包括（但不限於此）馬傳染性貧血病毒）或反轉錄病毒感 染（包括猫免疫不全病毒感、牛免疫不全病毒感或犬免疫 不全病毒感染症）。 以P 3 8介入之疾病包括類風濕性關節炎（r a )、慢 性阻塞性肺部疾病（COPD )、氣喘病、克隆氏疾病、神 經性疾病（如阿茲海默氏病和中風）及發炎性骨疾病。可 在待審之PCT申請案第US 0 1 /49982號及待審之US專利 申請案第US 1 0/03 62 9 3號中發現以p38介入之疾病的進一 步討論（將兩者以其全文倂入本文以供參考）。 蛋白質激酶抑制劑（如本發明的化合物）有用於治療 及預防其它的症狀及病況種類，包括（但不限於此）發炎 性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨頭病症、增生性病症、 血s生成性病症、感染性疾病、神經變性病症、病毒疾病 、過敏、心肌缺血、在中風性心臟侵害中的再灌注/缺血 、器官缺氧、血管肥大、心臟肥大、以凝血酶誘發之血小 板凝集及與***素內過氧化酶合成酶一 2有關連之症狀 〇 可以治療或預防之發炎性疾病包括（但不限於此）急 性胰臟炎、氣喘病、過敏及成人呼吸窘迫徵候群。 -52- (48) (48)200403245 可以治療或預防之自體免疫性疾病包括（但不限於此 )腎絲球腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、硬 皮症、fe性甲狀腺炎、格雷氏（G 1. a v e，s )疾病、自體免 疫胃炎、糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性 白血球低下、血小板減少症、異位性皮膚炎、慢性活動肝 、發炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、結腸性潰瘍、克隆氏 病、牛皮癬或接枝對宿主性疾病。 可以治療或預防之破壞性骨頭病症包括（但不限於此 )骨質疏鬆症、骨關節炎及與多發性骨髓瘤有關的病症。 可以治療或預防之增生性疾病包括（但不限於此）急 性髓鞘性白血病、慢性髓鞘性白血病、轉移性黑細胞癌、 卡波西肉瘤及多發性骨髓瘤。 可以治療或預防之血管生成性病症包括血管瘤、牛皮 癬、卡波西肉瘤·、眼部新血管生成作用、早產的視網膜病 變、黃斑病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、類風 濕性關節炎、子宮內膜異位、動脈粥樣硬化症、腫瘤生長 和轉移、心肌缺血、末梢缺血、腦部缺血、受損的創傷癒 合、特定的女性生殖系統病症、器官缺氧及受損的潰瘍癒 合。 可以治療或預防之感染性病症包括（但不限於此）敗 血症、敗血性休克及桿菌性痢疾。 可以本發明的化合物治療或預防之神經變性病症包括 (但不限於此）阿茲海默氏病、巴金生氏病、腦部缺血或 以創傷引起的神經變性疾病。 -53- (49) (49)200403245 可以治療或預防之病毒疾病包括（但不限於此）急性 肝炎感染（包括肝炎A、肝炎B及肝炎C ) 、HI V感染及 CMV視網膜炎。 式I化合物也可以預防囊胚植入，並因此可在哺乳類 中作爲避孕劑使用。 此外，本發明的蛋白質激酶抑制劑也展現抑制表現可 誘發之初炎性蛋白質之作用，如***素內過氧化酶合成 酶一2(PGHS — 2)，也稱爲環氧化酶一 2 (COX— 2)。 因此，以適當投予本發明的化合物可以治療或預防的另外 的病況包括水腫、鎭痛、發熱及疼痛，如神經肌肉疼痛、 頭痛、以癌症引起的疼痛、牙痛及關節炎疼痛。 在內科腫瘤學之領域中，一般的賓地應用係組合不同 的試劑治療有癌症之病患。因此，可將式I化合物視需要 與其它組份組合，如抗增生劑、抗血管生成劑及/或減低 血管滲透性試劑。此外，可視需要同時使用手術、放射治 療或化學治療與投予式I化合物。因此，可將式I化合物 單獨投藥或與一或多種其它的治療試劑、物質及/或治療 法組合投藥。 以同時、依次或單獨投予各個治療組份的方式可以達 成這些共同參與的治療。在不以同時投藥時，則可將治療 組份以任何依次投藥。本發明的化合物也有用於與已知的 抗癌劑及胞毒劑和治療法（包括照射）組合。如果調配成 固定劑量時，則這些組合產品係利用在下述的劑量範圍內 的本發明化合物及其它在其經證實之劑量範圍內的醫藥活 -54- (50) (50)200403245 性劑。可在弟 5 5 版 P h y s i c i a η ’ s D e s k R e f e r e n c e，M e d i c a I Economics Company ( 2 0 01 )中發現許多醫藥活性劑的 劑量範圍。當組合調配物不適當時，則也可以依序使用式 I化合物與已知的抗癌劑或胞毒劑及治療法（包括照射） 〇 通常有三種主要的化學治療劑種類： (i i )抗血管生成劑，例如，林諾麥得、整合素 a v $ 3功能抑制劑、癌細胞血管阻斷素及拉柔辛； (i i i )胞毒劑，如抗***類（例如，塔莫昔芬、陀 尼密芬、雷諾昔芬、屈洛昔芬、碘希芬）、孕激素類（例 如，甲地孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如，阿納托唑 、來曲唑、玻瑞唑、依西美坦）、抗激素類、抗孕激素類 、抗雄激素類（例如，氟他米特、尼魯米特、白卡羅他米 特、醋酸ΪΗ丙孕酿I、 （R) — 2,3,455 -四氯—1 ( 1H —味 口坐一 4 —基甲基）一 3—(苯基甲基）一 4 一 （3— theienyl 磺醯基）—1H - 1，4 —苯並二氮呼—7 —腈，甲磺酸鹽、N 一 〔5 — 〔〔〔 5 — ( 1，1 —二甲乙基）一 2 —噁唑基〕甲基 〕硫基〕—2 —噻唑基〕一 4 一六氫吡啶羧醯胺，半L 一酒 石酸鹽、塞土西麥伯（ceruximab )、在待審之 U.S·專利 申請序案第1 0/025,1 1 6號（將其倂入本文以供參考）揭 示之分子）、LHRH激動劑和拮抗劑（例如，醋酸古舍瑞 林、路普利德）、睪甾酮5 α -二氫還原酶抑制劑（例如 ，柔沛）、法呢基轉移酶抑制劑、反侵略劑（例如’金屬 蛋白酶抑制劑，如瑪瑞馬斯特（marimastat )和尿激酶胞 -55- (51) (51)200403245 漿素原活化劑受體功能抑制劑）及生長因子功能抑制劑（ 如生長因子，包括例如EGF、FGF、血小板衍化生長因子 及肝細胞生長因子，這些抑制劑包括生長因子受體抗體、 生長因子抗體、酪胺酸激酶抑制劑和絲胺酸/蘇胺酸激酶 抑制劑）；及； (i i i )如在內科腫瘤學中所使用之抗增生/抗血管生 成藥物，如抗代謝藥物（例如，抗葉酸（如胺甲蝶呤）、 氟基嘧啶類（如5 -氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷類似物）、胞 嘧啶***糖苷）、嵌入抗腫瘤抗生素（例如，蒽環類（ anthracycline)(如阿霉素、柔毛霉素、表阿霉素和去甲 氧柔紅黴素）、自力黴素一 C、更生霉素、光神霉素）、 鉑衍生物（例如，順鉑、碳鉑）、烷基化試劑（例如，氮 芥末、抗瘤胺酸、苯丁酸氮芥末、白消安、環磷醯胺、異 環磷醯胺亞硝基脲、硫泰封）、抗有絲***劑（例如，長 舂花生物鹼（如長春新鹼）及類紫杉（如紫杉醇、歐洲杉 醇）和更新的微管試劑（如埃坡黴素類似物、狄斯寇德摩 利得類似物及艾榴素類似物））、拓樸異構酶抑制劑（例 如，差向鬼臼毒素（如依託泊苷及鬼臼噻吩苷）、安吖啶 、拓撲特肯）、細胞循環抑制劑（例如，氟佛吡啶醇）及 生物反應改良劑。 特別的化合物可以包括N — 〔 5 - 〔 〔 〔 5 - （ 1 5 1 - 二甲乙基）一 2 —噁唑基〕甲基〕硫基〕-2 —噻唑基〕一 4 一六氫吡啶羧醯胺’半L 一酒石酸鹽。 可將式I.化合物及含有式I化合物之醫藥組成物以任 -56- (52) (52)200403245 何適合於欲治療之病況的方式投藥，其可依據特異的治療 位置或輸送的藥物量而定。可將化合物以約〇 . 〇 5至2 0 0 毫克/公斤/天之劑量範圍以單次服用或2至4次分次服用 投藥，以小於100毫克/公斤/天較佳。 通常與皮膚有關的疾病最好以局部投藥，並最好以全 面性治療有癌症或癌發前期病況，雖然本發明涵蓋其它的 輸送模式。例如，可將化合物及組成物經口服投藥（如以 藥片、膠囊、藥粒、粉劑或液體調配物（包括糖漿）型式 )、經局部投藥〈如以溶液、懸浮液、凝膠或軟膏型式） 、非經腸投藥（如以皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射 或灌注技術（例如，成爲無菌注射水溶液或非水溶液或懸 浮液））、經鼻內投藥（如以吸入噴霧）、經局部投藥（ 如以乳膏或軟膏型式）、經直腸投藥（如以栓劑型式）或 以脂質體方式投藥。 可以包括在醫藥上可接受之無毒性載體、媒劑或稀釋 劑之劑型調配物投藥。可將化合物及組成物以適合於立即 釋放或延長釋放之型式投藥。以適合的醫藥組成物可以達 成立即釋放或延長釋放，或特別在延長釋放的情況中，以 如皮下植入或等滲性幫浦之裝置達成。可在 18版 ’’Remingtons’s Pharmaceutical Science” ( 1990， Mack
Publishing Co.; Easton，PA)中發現更多本申請案的調配 物及投藥技術。 縮寫 -57- (53) 200403245 在本文使用那些以下的縮寫： △=加熱 A c =乙醯基 A c Ο Η =醋酸 a q .=水性 ATP =腺苷三磷酸
BOP =苯並***一1—氧基參（二甲基胺基）一鍈 BSA =牛血淸蛋白 DBU=1;8—二氮雜雙環〔5.4.0〕十一碳—7-烯 DCC =二環己基碳化二醯亞胺 DCE =二氯乙烷 DEAD =偶氮二羧酸二乙酯 DIBAL — H =氫化二異丁基鋁 DIPEA = N，N —二異丙基乙胺 DMA =二甲基乙醯胺
DME=1，2 —二甲氧基乙烷 DMF =二甲基甲醯胺 DMSO =二甲基亞颯 DPPA =二苯基磷酸疊氮化物 DTT:二硫蘇糖醇 EDC = 1— ( 3 —二甲基胺基丙基）—3 -乙基碳化醯亞 胺氫氯酸鹽 EDTA =乙撐二胺四醋酸
Et二乙基 >58- (54) (54)200403245
Et2〇 =二*** EtOAc =醋酸乙酯 EtOH =乙醇 GST =谷胱甘肽S —轉移酶 h =小時 六氟磷酸鹽 HOAt=l —經基—7 —氮雜苯並三口坐 HOBt=l —羥基苯並***
Hunig’s Base (胡尼格氏鹼）=N，N —二異丙基乙胺 KOtBu =特丁醇鉀 LC =液相色層分離法 LDA =二異丙基醯胺鋰' Μ B P =隨燐脂（m y e 1 i η )鹼性蛋白質 m C P B A =間一氣基過苯甲酸 M e =甲醇 M e 1 =甲基碘 M e Ο Η =甲醇 MS ( ES )=電噴霧色譜法 η — BuLi =正丁基鋰
Pd/C =鈀—活性木炭 P h =苯基
PhCH3 =甲苯
Ptsa =對一甲苯擴酸 RT =逗留時間 -59- (55) (55)200403245 rt =室溫 s a t.=飽和 t — B u =特丁基 TCA =三氯醋酸 TEA=三乙胺 TFA =三氟醋酸 THF=四氫呋喃 TLC =薄層色層分離法
Tris — HC1 =參〔羥甲基〕胺基甲烷氫氯酸鹽 T s =甲苯磺醯基 T s C 1 =甲苯磺醯氯 TS〇H=甲苯擴酸 提供以下進一步詳細說明的實例。希望以這些實例做 爲例證，而非限制。所有的溫度以攝氏度數（°C )表示， 除非有其它另外的註明。HPLC管柱供應商係位於日本 Kyoto之 YMC有限公司，並可經由在 MA，Milford之 W a t e 1· s公司取得。 實例1 3 —氰基一4一 （環己基胺基）一 5 -甲基吡咯並〔1，2 一 b〕嗒哄一 6 —羧酸乙酯（1 E )之製備作用
-60- (56) (56)200403245 A · 3 —甲基—]Η —吡略—2，4 一二羧酸二乙酯（1 A ) 之製備作用
將在THF (100毫升）中的乙醛（9.5毫升，0.17莫 耳）之溶液經25分鐘加入在50°C下在THF ( 400毫升 )中的異氰基醋酸乙酯（38.1毫升，0.34莫耳）與 DBU (5 0.8毫升，0.3 4莫耳）之溶液中。將反應混合物在5 5 °C下攪拌1 7小時，冷卻至25 °C，並緩慢加入醋酸（20毫 升）。將所得混合物在真空中濃縮，並將所得殘餘物溶解 在醋酸乙酯（ 800毫升）中及以HC1(1當量，3x300毫升 )淸洗。將合倂的水洗液以醋酸乙酯（3 X 2 0 0毫升）萃取 ，並將合倂的有機層以NaHC03 (飽和水性，3 x200毫升 )、水（100毫升）及食鹽水（100毫升）淸洗，接著在 真空中濃縮，以供應深棕色油。將該油經由使用醋酸乙酯 /己院（1 ·· 1 )之二氧化矽墊溶離及在真空中濃縮，以提供 成爲黃色固體之化合物1八（16公克，42%產量）。：^1^ :在3 · 5 3 6分鐘時（逗留時間）]〇 〇 % ( γ μ c S 5 0 D S管柱 ’ 4.6x50笔米，以含有〇·2%磷酸之1 〇 一 9〇%水性甲醇經4 分鐘溶離’ 4毫升/分鐘，在22〇毫微米監控）。MS ( ES ):m/z 2 2 6·〇〔 M + H〕+。 B 一胺基一 3 —甲基一 1 Η —吡咯一 2，4 —二羧酸二乙 酯（]Β )之製備作用 -61 - (57) (57)200403245
將化合物ΙΑ ( ] .0公克，4·44毫莫耳）分批加入在〇 °C下在D M F ( 1 5毫升）中的N aH (在礦物油中的6 0 %懸 浮液，2 1 3毫克，5.3 3毫莫耳）之懸浮液中。將反應混合 物在〇 °C下攪拌5分鐘，並接著溫熱至2 5 °C及再攪拌1小 時。接著將反應混合物冷卻至1 〇 °C，並分兩批加入2，4 -二硝基胺基酚（972毫克，4.88毫莫耳）。將所得混合物 溫熱至2 5 °C，攪拌1 2小時，倒在水（4 0毫升）及二氯甲 烷（5 0毫升）上，並將層分開。將水相以二氯甲烷（ 3 X 2 0毫升）萃取，並將合倂的有機萃取物以n a Ο Η ( 1當 量，3x20毫升）、水（20毫升）及食鹽水（20毫升）淸 洗，並接著經M g S 04乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所 得紅棕色殘餘物進一步在高真空下濃縮1 2小時，以產生 8 0 0毫克（7 5產量）化合物2 b，使用未進—步純化之該 化合物。HPLC :在3·4 8 8分鐘時（逗留時間）1〇〇% ( YMC S5 ODS管柱，4.6x50毫米，以含有〇.2 %磷酸之10 一 9 0%水性甲醇經4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在220毫微 米監控）。MS (ES) : m/Z241.17 〔M + H〕+。 C. j —氰基—1，4 一二氫_5一甲基—4 一氧基毗咯並〔 1，2 — b〕嗒哄一 6 —羧酸乙酯（]c )之製備作用 -62- (58) 200403245 EKCr、 Η
將151—二乙氧基丙腈（2.02毫升，ι·93公克，13·5 毫旲耳）及TsOH— H2〇(17l毫克，〇·9〇毫莫耳）加入在 甲本（15毫升）中的]一胺基一 3 一甲基一]η一毗咯一 2,4 一一殘酸一乙醋（1.08公克，4.50毫莫耳）之溶液中。 將反應混合物在回流下加熱12小時及接著冷卻至25。〇。 加入DBU(0.81毫升，〇·822公克，5.40毫莫耳），並將 所得深棕色混合物在80°C.下加熱1小時及接著冷卻至室 溫。將反應混合物倒在二氯甲烷（5 〇毫升）及N Η 4 C1 ( 飽和水性’ 5 0毫升）上，並將層分開。將水層以二氯甲 烷（2 X 3 0毫升）萃取，並將合倂的有機萃取物以水（3 0 毫升）淸洗，經Mg SCU乾燥，過濾及在真空中濃縮。將 粗產物以矽膠管柱色層分離法（1 0 - 3 0%甲醇/二氯甲烷） 純化，以提供成爲棕色固體之4 4 1毫克（4 0 % )化合物]C 。Η P L C :在 3 . 3 8 3 分鐘時（逗留時間）1 〇 〇 % ( γ μ C S 5 0 D S管柱，4 · 6 X 5 0毫米，以含有〇 . 2 %磷酸之 1 〇 — 9 0 %水 性甲醇經4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在2 2 0毫微米監控） 。MS (ES) : m/z 246.09 [ M + H ] +。 D. 4 —氯基一 3-氰基一5-甲基U比略並〔1，2— b〕塔 畊一 6 -羧酸乙酯（1 D )之製備作用
E10 -63- (59) (59)200403245 將POC】3(l毫升）裝入含有化合物1C(370毫克， ].5 1毫莫耳）之]5毫升圓底燒瓶中，並加熱至7 5 °C經2 小時。將反應混合物在真空中濃縮，並將所得黃色殘餘物 溶解在二氯甲烷（1 0毫升）中，並經由滴管加入在0 °C下 攪拌的NaHC03飽和水溶液中。將雜相混合物在下攪 拌1 〇分鐘，接著溫熱至室溫及再攪拌1小時。將混合物 倒入分液漏斗中及將層分開。將水相以二氯甲烷（2x20 毫升）萃取，並將合倂的有機萃取物以NaHC03 (飽和水 性，1x20毫升）淸洗，經Na2S04乾燥，過濾及在真空中 濃縮。將所得殘餘物溶解在EtOAc ( 20毫升）中及經由 使用EtO Ac ( 100毫升）淸洗二氧化矽墊之二氧化矽墊過 濾。將過濾物在真空中濃縮，以供應成爲黃色固體之化合 物1 D，使用未進一步純化之該化合物。Η P L C :在4.1 6 0 分鐘時（逗留時間）1 00% ( YMC S5 ODS管柱，4.6x50 毫米，以含有0.2%磷酸之]0- 90%水性甲醇經4分鐘溶 離，4毫升/分鐘，在220毫微米監控）。 Ε. 3 —氰基—4一（環己基胺基）—5—甲基吡咯並〔 1，2 — b〕嗒哄一 6 —羧酸乙酯（1 Ε )之製備作用 將Et3N ( 32微升，0.22 8毫莫耳）及環己胺（10微 升，0.0 84毫莫耳）加入在乙腈（1毫升）中的化合物id (2 G毫克，0.0 7 6毫莫耳）之溶液中，並將反·應混合物在 2 5 °C下攪拌。在2 4小時之後，加入額外】〇微升環己胺， 並將反應混合物再攪拌1 .5小時，然後將其倒在NaHC〇3 - 64 - (60) (60)200403245 (飽和水性，2 0毫升）及二氯甲烷上。將層分開及將水 層以二氯甲烷（2x ] 0毫升）萃取。將合倂的有機層以水 (20毫升）淸洗，經Mg S04乾燥，過濾及在真空中濃縮 ，以產生成爲黃色固體之1 8毫克（7 5 % )化合物1 E，使 用未進一步純化之該化合物。HPLC :在4.60分鐘時（逗 留時間）100% ( YMC S5 ODS管柱，4.6x50毫米，以含 有0 · 2 %磷酸之1 0 — 9 0 %水性甲醇經4分鐘溶離，4毫升/ 分鐘，在 220毫微米監控）°MS(ES) : m/z 327.2 〔 M + H〕+。 實例2 3 —氰基一 5 —甲基—4 苯氧基毗咯並〔1，2 — b〕嗒 哄- 6 -羧酸乙酯之製備作用
將Et3N(21微升，0.205毫莫耳）及酚（7毫克， 0.075毫莫耳）加入在室溫下在乙腈（0.5毫升）中的化 合物1 D ( 1 8毫克’ 〇 · 〇 6 8毫莫耳）之溶液中。將反應混 合物攪拌2 4小時，並接著倒在二氯甲烷（1 0毫升）及 NaHC03 (飽和水性，】〇毫升）上。將層分開，將水相以 二氯甲烷（3x5毫升）萃取’並將合倂的有機萃取物以水 淸洗，經MgS04乾燥，過濾及在真空中濃縮，以供應成 爲黃色固體之化合物 2 ( 1 5毫克，68% ) 。HPLC :在 -65- (61) 200403245 4 · 3 5分鐘時（逗留時間）1 0 0 % ( Y M C S 5 0 D S管柱， 4.6x50毫米，以含有 0.2%磷酸之10-90%水性甲醇經4 分鐘溶離，4毫升/分鐘，在220毫微米監控）。MS ( ES ):m/z 3 4 0.0 〔 M + N Η 4〕+。 實例3 6— （甲氧基甲基）一 5—甲基一 4一 〔 （4一苯氧基苯
基）胺基〕吡咯並〔1，2 - b〕嗒哄一 3 -腈（3 C )之製備 作用
A. 3 —氰基一 5 —甲基一 4— 〔 （4 一苯氧基苯基）胺 基〕吡咯並〔1，2 - b〕嗒哄一 6 —羧酸乙酯（3 A )之製備
將K2C03 ( 138毫升，1.00毫莫耳）及對一苯氧基苯 胺（20毫克，0.1]毫莫耳）在25°C下加入在DMF(2毫 升）中的化合物]D ( 26毫克，0.10毫莫耳）之溶液中。 將反應混合物攪拌】2小時及接著以二氯甲烷（1 5毫升） 稀釋，並以水（1 〇毫升）及食鹽水（1 0毫升）淸洗。將 有機相經Na2S04乾燥及濃縮，並將所得殘餘物以甲醇濕 -66- (62) (62)200403245 磨，以供應成爲黃色固體之31毫克（76%產量）預期化 -合物。Η P L C :在4 · 6 2分鐘時（逗留時間）1 〇 〇 % ( Y M C S5 ODS管柱，4·6χ50毫米，以含有0.2%磷酸之1 0 — 90% 水性甲醇經4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在2 2 0毫微米監控 )°MS(ES):ni/z4 13.12 〔M + H〕+。 也如以下製備化合物3 A :將4 —苯氧基苯胺（0.8 4 公克，4.53毫莫耳）及三乙胺（1.06毫升，7.58毫莫耳 )加入在THF(l〇毫升）中的1D(1.00公克，3·97毫莫 · 耳）之溶液中。將反應混合物在60 °C下加熱3天，然後 將其冷卻至室溫及以Me0H ( 5〇毫升）稀釋。將所得固體 過濾，以Me OH淸洗及乾燥，以產生成爲黃色粉末之1.50 公克‘（96%產量）3 A。 B· 6_ (羥甲基）一 5 —甲基一4_ 〔 （4 一苯氧基苯 基）胺基〕吡咯並〔1 ; 2 — b〕嗒畊—3 -腈（3 B )之製備 作用 _
將DIBAL— Η (在甲苯中的1.5克分子量溶液，0.13 毫升，0.20毫莫耳）加入在—78°C下在THF (2毫升） 中的化合物3 A ( 4 1毫克，0.1 0毫莫耳）之溶液中。將反 應混合物在—7 8 t下攪拌6小時，溫熱至〇 t及再攪拌2 小時。以加入甲醇（3毫升）及飽和水性Na2C03 ( 3毫升 -67- (63) (63)200403245 )中止反應混合物，並接著倒在二氯甲烷（2 0毫升）上 。將層分開，將有機相以二氯甲烷（2x 1 5毫升）萃取， 並將合倂的有機萃取物經Mg S04乾燥，過濾及在真空中 濃縮。經由製備性HPLC ( YMC S5 ODS 20x100毫米，以 含有0· 1 %TF A之3 0 - 1 00%水性甲醇經1 5分鐘溶離，20 毫升/分鐘）純化，以供應成爲黃色固體之3 3毫克（9 0 % 產量）化合物 3B。HP LC ·•在 3.98分鐘時（逗留時間） 100% ( YMC S5 ODS 管柱，4·6χ50 毫米，以含有 0.2 %磷 酸之1 〇 — 90 %水性甲醇經4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在 220 毫微米監控）。MS ( ES ) ·· m/z 371」9 〔 M + H〕+。 C. 6— （甲氧基甲基）一5 —甲基一4— 〔 （4 —苯氧 基苯基）胺基〕吡咯並〔1，2 — b〕嗒畊—3 -腈（3C )之 製備作用 將KOtBu (在THF中的1.5克分子量溶液，0.025毫 升，0.038毫莫耳）加入在 （TC下在 DMF: THF(1:1，1 毫升）中的化合物3B ( 9·0毫克，0.025毫莫耳）之溶液 中。在〇°C下攪拌45分鐘之後，加入甲基碘（2微升， 〇. 0 2 5毫莫耳），並將反應混合物再攪拌1小時，溫熱至 2 5 °C及攪拌3小時。在此期間未發現任何反應。將反應混 合物再冷卻至〇°C，加入額外KOtBu (在THF中的1.5克 分子量溶液，0 · 2 5毫升，0 · 3 8毫莫耳），並將反應混合 物攪拌30分鐘，然後加入額外甲基碘（20微升’ 0.25毫 莫耳）。在 〇 °C下再攪拌2小時之後，以加入飽和水性 -68- (64) 200403245
NH4C1 ( 10毫升）及二氯甲烷（】o毫升）中止反應。將 層分開，將水相以二氯甲烷（2Χ ] 0毫升）萃取，並將合 倂的有機萃取物經M g S 0 4乾燥，過濾，濃縮及經由製備 性 Η P L C ( Y M C S 5 0 D S 2 Ο X 1 0 0 毫米，以含有 〇 . 1 % T F A 之3 0 — 1 00%水性甲醇經1 5分鐘溶離，20毫升/分鐘）純 化，以供應成爲黃色半固體之預期產物。HPLC :在4.27 分鐘時（逗留時間）1 00% ( YMC S5 ODS管柱，4·6χ50 毫米，以含有0.2%磷酸之1 0 — 90%水性甲醇經4分鐘溶 離，4毫升/分鐘，在220毫微米監控）。MS ( ES ) : m/z 3 85.2 1 〔 M + H〕+ 〇 實例4 4一 〔 （2-氯基—4 一碘苯基）胺基〕一 3-氰基—5 〜甲基吡咯並〔1，2 - b〕嗒啡一 6 —羧酸之製備作用
將NaOH(l當量，1毫升）加入在THF(1毫升）中 的4—〔 （2 -氛基一 4 一砩苯基）胺基〕一 3 —氰基—5- 甲基吡咯並〔1，2 — b〕嗒哄一 6 -羧酸乙酯（5 9毫克， 〇· 1 23毫莫耳，如實例1所述製得的）之溶液中。將反應 混合物在2 5 °C下攪拌7 2小時，並接著倒在N a H C Ο 3 ( 3 0 笔升）及E10 A c ( 3 0毫升）上。將層分開，將水相酸化 成pH = 2及以二氯甲烷（2x20毫升）萃取。將合倂的有機 -69- (65) (65)200403245
萃取物以食鹽水淸洗，經Mg S04乾燥，過濾及在真空中 濃縮，以供應2 0毫克（3 6 %產量）化合物4，使用未進— 步純化之該化合物。]H NMR ( DMSO — d6) (5 8.99 ( s5 1H )，8. 1 8 ( s? 1 Η )，8.03 (s?lH); 7.97 (s?lH)? 7.75( d，1H ) ，7.29(d，1H ) ，2.78(s, 3H ) °HPLC:在 4.04 分鐘時（逗留時間）100% ( YMC S5 ODS管柱，4.6x50 毫米，以含有0.2%磷酸之10- 90%水性甲醇經4分鐘溶 離，4毫升/分鐘，在220毫微米監控）。 實例5 4一〔 （2_氯基一 4 一碘苯基）胺基〕一 3 -氰基一 5 一甲基一 N— (2 —甲基丙氧基）吡咯並〔1，2— b〕嗒畊— 6 -羧醯胺之製備作用
將異丙基羥胺HC1(7毫克，0.053毫莫耳）、胡尼 格氏鹼（〗8微升，0.106毫莫耳）及PyBOP (苯並***一 1 —氧基三吡略烷基—六氟磷酸鱗）（2 8毫克，0 · 〇 5 3 1毫 莫耳）加入在THF :二氯甲烷（1:1，1毫升）中的化合物 4 ( 20毫克，0·442毫莫耳）之溶液中。將反應混合物攪 拌]小時，在真空中濃縮，並以1 〇% HC1 ( 1 5毫升）及 Et20 ( 1 5毫升）稀釋。將層分開，並將有機相以1當量 -70- (66) 200403245 N a OH ( 1 5毫升）及食鹽水（]5毫升）淸洗，經Mg S04 乾燥，過濾及在真空中濃縮。將水相以加入1當量N a Ο Η 製成鹼性及以EtO Ac ( 2x15毫升）萃取。將有機萃取物 經Mg S04乾燥，過濾及在真空中濃縮，並加入第一次萃 取合倂的有機層中。以製備性 HPLC ( YMC S5 ODS 20x 1 00毫米，以含有 〇· 1 %TFA之 3 0 — 1 00%水性甲醇經 15分鐘溶離，20毫升/分鐘）提供1.1毫克化合物5。 HPLC:在3·68分鐘時（逗留時間）]00%(YMC S5 ODS 管柱：4.6x50毫米，以含有 0.1%TFA之 1〇一90%水性甲 醇經4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在22 0毫微米監控）。 MS ( ES ) : m/z 524.02 〔 M + H〕+。 實例6 3〜氰基—4一〔 〔5一 〔（甲氧基胺基）羰基〕一 2- 甲基苯基〕胺基〕一 5 一甲基吡咯並〔1,2— b〕嗒哄一6— 羧酸之製備作用 φ
將1當量NaOH ( 4毫升）加入在THF ( 2毫升）中 的3 —氰基一 4 一〔 〔5一 〔（甲氧基胺基）羰基〕一 2 — 甲基苯基〕胺基〕一 5 一甲基吡咯並〔1，2— b〕嗒畊一 6 — 羧酸乙酯（I 60毫克，0.3 93毫莫耳，如實例1所述製得 -71 - (67) 200403245 的）之溶液中。將反應混合物在2 5 °C下攪拌2天，並接 著以1克分子量檸檬酸中和及倒在二氯甲烷上。將有機相 分開及以二氯甲烷萃取，並將合倂的有機萃取物經 Na2S〇4乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所得殘餘物經製 備性HPLC (YMC S5 ODS 20x〗00毫米，以含有〇」％TFA 之3 〇 — 1 0 0 %水性甲醇經1 5分鐘溶離，2 0毫升/分鐘）純 化’以供應 36毫克（39%產量）化合物 6。HPLC :在 3 ，^ 分鐘時（逗留時間）100% ( YMC S5 ODS管柱， 4 毫米，以含有0.2%磷酸之10— 90%水性甲醇經4 分鐘溶離，4毫升/分鐘，在22〇毫微米監控）。MS(ES )：m/^ 3 8 0.24 〔 M + H〕+。 實例7 氛基—4一〔 〔5—〔（甲氧基胺基）鑛基〕—2 —
甲基苯基〕胺基〕一 5 —甲基一 N— 〔 （IS) —1 一苯基乙 基〕 吡咯並〔1，2 — b〕嗒畊一 6 —羧醯胺之製備作用
將 EDC( 14.4 毫克，0.075 毫莫耳）、HOBt(l〇.l 毫 克’ 〇.〇75毫莫耳）及DIPEA(12.9毫克，〇.〗〇毫莫耳） -72 - (68) 200403245 加入在D M F ( 2毫升）中的化合物6 ( ] 9毫克，〇. 〇 5毫莫 耳）之溶液中，並將反應混合物在2 5 °C下攪拌3 0分鐘。 接著加入（S) -甲基苯甲胺（7.3毫克，0.06毫莫耳） ，並將反應混合物在2 5 °C下再攪拌1 6小時。接著將反應 以二氯甲烷稀釋及倒入水中。將層分開，並將有機相經 Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物經由製備 性 HPLC ( YMC S5 ODS 20x100 毫米，以含有 0.1%TFA 之 3 0 — 1 0 0 %水性甲醇經1 5分鐘溶離，2 0毫升/分鐘）純化 ，以供應成爲黃色半固體之21毫克（87%產量）化合物7 。HPLC :在 3.79分鐘時（逗留時間）1 〇〇% ( YMC S5 ODS管柱，4.6x50毫米，以含有0.2%磷酸之1 〇 - 90%水 性甲醇經4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在220毫微米監控） 。MS (ES) : m/z 4 8 3.3 6 〔 M + H〕+。 實例8
6 —甲醯基—5 —甲基一 4一〔 （4 一苯氧基苯基）胺基 〕吡咯並〔1，2 — b〕嗒畊一 3 —腈之製備作用
將MnO2(200毫克，2.0毫莫耳）加入在二氯甲烷（ 30毫升）中的化合物3B ( 26 6毫克，0.72毫莫耳）之溶 液中。將反應混合物在60°C下攪拌3小時，冷卻至25 r ，以二氯甲烷稀釋及經C鹽過濾。將過濾物在真空中濃縮 -73- (69) (69)200403245 及在矽膠上以管柱色層分離法（〇 . 5 % M e Ο Η / C H 2 C 12 )純化 ’以供應成爲M色固體之238毫克（90%產量）化合物8 。Η P L C :在3 · 3 7分鐘時（逗留時間）]〇 〇 % ( γ μ C S 5 ODS管柱，4·6χ50毫米，以含有〇·2%磷酸之10一 90%水 性甲醇經4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在220毫微米監控） 〇 MS ( ES) : in/ z 369.08 〔 Μ + Η〕+。 實例9 3 —氰基一 5 -甲基一 4一 〔 （4 一苯氧基苯基）胺基〕 吡咯並〔1，2 — b〕嗒哄一 6 -羧酸之製備作用
將NaOH(l克分子量，20.0毫升）及EtOH(25毫 升）加入在THF ( 50毫升）中的化合物3A ( 1 .50公克， 3 · 6 4毫莫耳）之溶液中。將反應在8 0 °C下加熱，以有效 蒸發THF，並在1小時之後，反應混合物變均勻。再持續 加熱6小時，然後將反應冷卻至室溫及以HC1 ( 1克分子 量，20.0毫升）中和。將所得固體過濾，以水淸洗及乾燥 ，以供應成爲黃色固體之化合物9 ( 1 .33公克，95 %產量 )。Η P L C :在 1 · 8 4分鐘時（逗留時間）1 0 0 % ( Y M C S 5 ODS管柱，4.6x50毫米，以含有 0.1%TFA 之 10 — 90%MeOH/H2O經2分鐘溶離，4毫升/分鐘，在22 0毫微 米監控）。MS ( ES ) : ηι/ζ 4 8 9·0 〔 M + H〕+。 -74- (70) 200403245 實例1 〇 醯胺庫之製備作用： 3 —氰基一 5 —甲基一 4— 〔 （4 一苯氧基苯基）胺基〕 一 N —苯基吡咯並〔1，2 - b〕嗒畊一 6 —羧醯胺之製備作用
將在THF(0.15毫升）中的苯胺（14毫克，0.15毫 莫耳）之溶液加入在THF ( 0.60毫升）中的化合物9 ( 11.5毫克，0.030毫莫耳）與HOAt(6.1毫克，0·045毫 莫耳）之溶液中，接著加入在氯仿（〇·30毫升）中的 ED C ( 1 1 · 5毫克，0.0 6毫莫耳）之溶液。將反應混合物在 6〇°C下加熱隔夜，並接著冷卻至室溫及以 MeOH ( 0.4毫 升）稀釋。將所得混合物經由 PA，Bristol之 United Chemical Technologies Inc.供應之 SCX/SAX 匣（500 毫克 /5 00毫克）（以SCX SAX二氧化矽結合之離子交換匣） 以MeOH溶離純化，接著在真空中濃縮溶劑，以供應成爲 黃色固體之13.2毫克（96 %產量）化合物10。HPLC:在 2.05分鐘時（逗留時間）1〇〇% ( YMC S5 0DS管柱， 4.6x50毫米，以含有〇·2%磷酸之10— 90%MeOH/H2O經4 分鐘溶離，4毫升/分鐘，在220毫微米監控）〇MS(ES ):m/z 4 6 0.0 〔M + H〕+。 利用以上的步驟，以其它的胺取代苯胺反應物製備 -75- (71) 200403245 6 8個醯胺化合物庫。將化合物使用以上的卡 ~ $法或以製備 性 HPLC ( Shimadzu VP - ODS 20.0x 5 0.0 >、， υ笔米，以含有 0.1%TFA 之 2 5 — 90%MeOH/H2O 經 7 分鐘滋 _ y埋俗離，1 0毫升/ 分鐘，在220毫微米監控）純化。 實例1 1 6-胺基一 5 -甲基一 4一〔 （4 一苯氧基苯基）胺基
吡咯並〔1，2 — b〕嗒畊一 3 —腈（1 ] B )之製備作用
A· 〔3 —氰基—5 —甲基一 4—〔 （4〜苯氧基苯基） 胺基〕Ρ]±咯並〔1，2 — b〕嗒畊一 6 —基〕胺基甲酸苯基甲 酯（1 1 A )之製備作用
將三乙胺（0.140毫升，1.00毫莫耳）及DPP A ( 0.126毫升，1·00毫莫耳）加入在&氣下在二噁烷（無 水’ 4毫升）中的化合物9(192毫克，0.50毫莫耳）之 溶液中’並將混合物攪拌隔夜。接著加入苯甲醇（〇 . 3 j 〇 毫升，3 · 0 0毫莫耳），並將反應混合物在7 5 °C下加熱4 小時’在真空中濃縮及在矽膠上以管柱色層分離法（2 〇 至30%EtOAc/己烷）純化，以產生成爲黃色油之化合物 -76- (72) (72)200403245 1 1 A ( 1 7 2毫克，7 0 % ) 。η p L C :在4.0 1分鐘時（逗留時 間）1 0 0 % ( Y M C S 5 〇 D S管柱，4.6 x 5 0毫米，以含有 0」％TFA之]〇-90% MeOH/H20經4分鐘溶離，4毫升/ 分鐘，在220毫微米監控）。MS(ES) : m/z 490.0 〔 M + H〕+。 B. 6—胺基一 5 —甲基一 4— 〔 （4一苯氧基苯基）胺 基〕吡咯並〔1，2 - b〕嗒畊一 3 —腈（1 1 B )之製備作用 將Pd/C(12毫克）加入在MeOH(4毫升）中的化合 物11A ( 40毫克’ 0.0 82毫莫耳）之溶液中，並將反應混 合物在氫氣下（1大氣壓）攪拌30分鐘，然後加入hci ( 在二噁烷中的4克分子量溶液，0 · 1毫升）。將反應混合 物過濾及將過濾物在真空中濃縮，以提供成爲橘色固體之 32毫克化合物11B (以HCI鹽之定量產量）ejiPLC:在 2 · 9 0分鐘時（逗留時間）1 0 0 % ( Y M C S 5 Ο D S管柱， 4.6x50 毫米，以含有 0.1% TFA 之]〇 — 90%MeOH/H2〇 經 4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在220毫微米監控）CMS( ES ) : m/z 3 5 6.0 〔 M + H〕+。 實例]2 N- 〔3 —氰基—5—甲基—4一 〔 （4 一苯氧基苯基） 胺基〕吡咯並〔1，2 - b〕嗒畊一 6 -基〕乙醯胺之製備作 用 -77- (73) 200403245
將醋酸酐（1毫克，〇·]]毫莫耳）加入在THF ( 2毫 升）中的化合物1〗B(HC1鹽，32毫克，0.082毫莫耳） 之溶液中，接著加入三乙胺（3 3毫克，〇. 3 3毫莫耳）， 並將反應在室溫下攪拌30分鐘。在以MeOH中止之後， 將反應混合物再攪拌3 0分鐘，在真空中濃縮及在矽膠上 以閃蒸色層分離法（40至 50%EtOAc/二氯甲烷）純化， 以供應成爲黃色油之化合物12 ( 30毫克，92%產量）。 HPLC:在3.46分鐘時（逗留時間）100%(YMC S5 ODS 管柱 ，4.6x50 毫米，以含有 0.1%TFA 之 10-90% MeOH/H20經2分鐘溶離，4毫升/分鐘，在220毫微米監 控）。MS ( ES ) : m/z 39 8.0 〔 M + H〕+。
實例1 3 3—(胺基甲基）一 5 —甲基一 4— 〔 （4 一苯氧基本基 )胺基〕吡咯並〔1，2 - b〕嗒哄一6 -羧酸之製備作用
將TFA ( 30毫克）加入在MeOH : THF ( 2:1 (體積 /體積），6毫升）中的化合物9 ( 27毫克，0.070毫莫耳 )之溶液中，接著加入Pd/C ( 10毫克）。將反應混合物 在氫氣下（1大氣壓）攪拌隔夜及接著經由C鹽墊過濾。 -78- (74) (74)200403245 將過濾物在真空中濃縮及將殘餘物以與MeOH經多次共沸 蒸餾的方式純化，以除去過量TFA。以該步驟供應成爲黃 色固體之化合物13 ( 35毫克，定量）。HP LC :在2.96 分鐘時（逗留時間） 1 00% ( YMC S5 ODS管柱，4·6χ50 毫米，以含有〇. 1 %TFA之1 0 - 90%MeOH/H2O經4分鐘溶 離，4毫升/分鐘，在22 0毫微米監控）。MS ( ES ) : m/z 3 8 9.0 〔M + H〕+。 實例1 4 3 — 〔（乙醯基胺基）甲基〕一 5 —甲基一4— 〔 （4 一 苯氧基苯基）胺基〕吡略並〔1，2 - b〕嗒畊一 6 -羧酸之 製備作用
將三乙胺（1滴，〜10毫克）加入在THF中的化合物 ( 1〇毫克，〇·〇2毫莫耳）之溶液中，接著加入醋酸酐 (1滴，〜1 〇毫克）。將反應在室溫下攪拌1 0分鐘及接著 在真空中濃縮。將殘餘物再溶解在THF中，並加入NaO Η (1克分子量，2滴）。將所得混合物在室溫下攪拌2小 時，以 HC1 ( 1克分子量）中和及以製備性HPLC ( Shimadzu VP — ODS 20.0x50.0 毫米，以含有 〇.1 % TFA 之 25-90%MeOH/H2O經7分鐘溶離，]〇毫升/分鐘，在220 毫微米監控）純化，以得到成爲黃色固體之化合物14(7 -79- (75) (75)200403245 毫克，8] %產量）。HPLC :在 3.46分鐘時（逗留時間） 100% (YMC S5 ODS 管柱，4.6x50 毫米，以含有 0.1%TFA 之 10 — 90% Me0H/H20 經 4 分鐘溶離，4 毫升 / 分鐘，在 22 0毫微米監控）。MS ( ES ) : m/z 431.0 〔 M + H〕+。 實例1 5 N— 〔3 —氰基一 5 —甲基—4— 〔 （4 一苯氧基苯基） 胺基〕卩比略並〔1，2 - b〕塔啡一 6-基〕一 Ν’一甲基尿素 之製備作用
將在無水二噁烷（I毫升）中的化合物9 ( 1 9毫克， 0·05毫莫耳）、三乙胺（0.014毫升，0.10毫莫耳）與 DPPA (0.022毫升，〇·1〇毫莫耳）之溶液在Ν2下攪拌]2 小時。接著將反應加熱至8(TC經1小時及接著允許其以 靜置冷卻至25 °C。加入甲基胺（2.0克分子量THF溶液， 0.30毫升，0.60毫莫耳），並將反應在25°C下攪拌1小 時，在真空中濃縮及在矽膠管柱上以閃蒸色層分離法（5 0 至7 0%EtO Ac/二氯甲烷）純化，以得到成爲黃色固體之化 合物15 ( 15毫克，73 %產量）。HP LC :在3.44分鐘時（ 逗留時間） 100% (YMC S5 ODS管柱，4.6x50毫米，以 含有0· 1 %TFA之]0 - 90%MeOH/H2〇經4分鐘溶離，4毫 -80- (76) 200403245 升/分鐘，在 2 2 0毫微米監控）。M S ( E S ) : m / z 4 1 3 · 0 〔M + Η〕+。 實例]6 3 —氰基一 5 —羥甲基一 4 一 （4 一苯氧基苯基胺基）毗 咯並〔1，2— b〕嗒哄一 6 —羧酸乙酯（16C )
A· 5 —溴甲基一4 —氯基一3 —氰基吡咯並〔1,2 - b〕 嗒畊—6—羧酸乙酯（16A)
將在 C C 14 ( 2 毫升）中的化合物 1 D ( 7 9 毫克，0.3 0 毫莫耳）、NBS(59毫克，0.33毫莫耳）與過氧化苯醯 (5毫克，0.02毫莫耳）之懸浮液在77°C下加熱3小時。 在冷卻至室溫之後，將反應以管矽膠管柱（以CH2CI2溶 離）純化，以得到成爲黃色固體之化合物1 6 A ( 1 02毫克 ，9 9 % ) ° 1，2- b〕
B· 4 -氯基一 3 —氰基一 5 —羥甲基吡咯並 嗒畊一 6—羧酸乙酯（16B )
H : (77) 200403245 將水（3毫升）逐滴加入在THF ( 1 2毫升）中的化合 物]6A ( 102毫克，0.30毫莫耳）之溶液中。將反應在室 溫下維持3天及接著加熱至5 0 °C經3小時。一旦冷卻至 室溫時，則將NaHC03 ( 7 0毫克）加入反應混合物中。將 反應濃縮至乾燥，再溶解在CH2C12中及過濾。將過濾物 濃縮，以得到成爲黃色固體之化合物16B ( 84毫克， 1 00% )。在以下的步驟中使用未進一步純化之該化合物 C· 3 —氰基一 5 -羥甲基一 4 一 （4 一苯氧基苯基胺基 )吡咯並〔1，2 — b〕嗒畊一 6 —羧酸乙酯（1 6C )
將在 THF ( 2.5毫升）中的化合物 16B ( 84毫克， 〇·30毫莫耳）、4 —苯氧基苯胺（72毫克，0.39毫莫耳） 與三乙胺（0.083毫升，0·60毫莫耳）之溶液在70 °C下加 熱3 0分鐘。在冷卻至室溫之後，將反應濃縮成約〇. 5毫 升，以MeOH ( 2毫升）稀釋及過濾。將固體以MeOH淸 洗及乾燥，以得到成爲黃色固體之化合物】6 C ( 1 1 8毫克 5 9 2%) 。HPLC :在 2.12分鐘時（逗留時間）92% (
PrimeSphere 5 υ C 1 8 — H C 管柱，4.6x30 毫米，以含有 0· 1 %TFA之1 0 — 90%MeOH/H2O經2分鐘溶離，5毫升/分 鐘，在 220 毫微米監控）。MS(ES):ni/Z 429.0 [ M + H 實例1 7 -82· (78) (78)200403245 3—氰基一5 —甲氧基甲基一 4— (4 一苯氧基苯基胺基 )吡咯並〔1，2 — b〕嗒畊一 6 —羧酸乙酯（1 7B )之製備作 用
A· 4 —氯基—3 —氰基一 5 —甲氧基甲基毗咯並〔1，2 一 b〕嗒哄一 6 —羧酸乙酯（17A )
將在NaHCO3(30毫克，0.36毫莫耳）加入在1:1之 MeOH : CH2C12 ( 2毫升）中的化合物 16A ( 31毫克， 〇. 〇 9毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下維持3小時，加 熱至7 0 °C經1小時，冷卻至室溫，濃縮至乾燥，再溶解 在 CH2C12中及過濾。將過濾物濃縮，以得到成爲黃色固 體之化合物17A ( 26毫克，98%)。 B. 3 —氰基一5 —甲氧基甲基一 4 一 （4 一苯氧基苯基 胺基）吡咯並〔〗，2 — b〕嗒畊一6 —羧酸乙酯（1 7B ) 根據實例16C所述之步驟製得化合物17B。HPLC : 在 2 · 2 4 分鐘時（逗留時間）9 6 % (PrimeSphere 5υ C18 —HC 管柱，4.6x30 毫米，以含有 0.1%TFA 之 10 — 90%MeOH/H2O經2分鐘溶離，5毫升/分鐘，在22 0毫微 米監控）°MS(ES):m/z443.0 〔M + H〕+。 - 83- (79) 200403245 實例1 8 3 —氣基一 5—甲醯基一 4 一 （4 一苯氧基苯基胺基）批 咯並〔1，2 — b〕嗒畊-6 -羧酸乙酯（1 8 )
將Μη02 ( <5微米，活化，17毫克，0.20毫莫耳） 加入在氯仿（1毫升）中的化合物16C(21.4毫克，0.05 毫莫耳）之溶液中。將反應在 5 5 t下加熱隔夜，冷卻至 室溫及在矽膠管柱上以閃蒸色層分離法（〇 -2%EtOAc/CH2Cl2 )純化，以得到成爲黃色固體之化合物 18 ( 20毫克，94% ) 。HP LC :在2.20分鐘時（逗留時間
)94% ( Prime Sphere 5υ C 1 8 — H C 管柱，4 · 6 x 3 0 毫米，以 含有0. 1 %TF A之1 0 - 90%MeOH/H2O經2分鐘溶離，5毫 升/分鐘，在 22 0毫微米監控）。MS ( ES ) : m/z 427.0 〔M + H〕+。 實例1 9 1 一 〔3 —氰基一 5 —甲基—4 一（4 一苯氧基苯基胺基 )D比略並〔1，2 — b〕卩合卩井一6 —基〕—3 -（ 2 —嗎琳一 4 一 基乙基）尿素（19 一 1) &5 —甲基—6 -（5 —氧r基—4，5 — 二氫四唑一1—基）一 4一 （4 一苯氧基苯基胺基）吡咯並 〔]— b〕嗒哄—3 —腈（1 9 一 2 )之製備作用 -84- 2 (80) 200403245
將在二噁烷（5毫升）中的化合物9 ( 1 1 5毫克，0.3 0 毫莫耳）、三乙胺（0.063毫升，0.45毫莫耳）與 DPPA (0.097毫升，0.45毫莫耳）之溶液攪拌隔夜。在隔天加 入TMS-疊氮化物（0.080毫升，0.60毫莫耳），並使反 應溫度達到8 0 °C。將反應在8 0 °C下加熱2小時，冷卻至 室溫及加入 4— (2 —胺基乙基）嗎啉（0.079毫升，0.60 毫莫耳）。將反應在室溫下攪拌1小時，濃縮及在矽膠管 柱上以閃蒸色層分離法（3 - 6% MeOH/CH2Cl2 )純化，以 得到成爲黃色油之化合物1 9 - 1與1 9 - 2之混合物。將該 油自MeOH再結晶，以得到成爲黃色固體之化合物19 一 1 (116 毫克，76%) 。19一1: HPLC:在 3.11 分鐘時（逗 留時間）97% ( YMC S5 ODS管柱，4.6x50毫米，以含 有0.1%TFA之10— 90°/〇MeOH/H2O經4分鐘溶離，4毫升 /分鐘，在220毫微米監控）。MS(ES) : m/z 512.0 〔 M + H〕+。 將來自以上再結晶作用之母液體通過S CX匣（5 0 0毫 克）及以MeOH ( 5毫升）溶離。將溶離液濃縮，以得到 成爲頁色固體之化合物19 一 2 (9毫克，7%) 。]9— 2: HPLC :在 1 .93 分鐘時（逗留時間）94% ( Prime Sphere 5u C18— HC 管柱，4.6x30 毫米，以含有 〇.l%TFA 之 10 — 9 0 % M e Ο H / Η 2 Ο經2分鐘溶離，5毫升/分鐘，在2 2 0毫微 -85- (81) 200403245 麯 米監控）。MS ( ES ) : m/z 424.0 〔 M + H〕+。 實例2 0至1 4 4 以類似於那些上述的步驟製備更多本發明的化合物。 以表1提供名稱、結構或代表性化合物及其逗留時間與製 備化合物所依據之步驟的實例編號。以下在表1中陳列用 於測定化合物逗留時間的色層分離法技術：
LCMS = YMC S5 ODS管柱，4·6χ50毫米，以含有 0· 1 %TFA之1 0 — 90%MeOH/H2O經4分鐘溶離，4毫升/分 鐘，在220毫微米監控。 LCMS* = YMC S5 ODS 管柱，4.6x50 毫米，以含有 0. I %TFA之1 〇 — 90%MeOH/H2O經2分鐘溶離，4毫升/分 鐘，在22 0毫微米監控。
LCMS- l=PrimeSphere 5υ C18 — HC 管柱，4.6x30 毫 米，以含有〇. 1 % TF A之1 0 - 90%MeOH/H2O經2分鐘溶離 ，5毫升/分鐘，在220毫微米監控。 LC = YMC S5 ODS管柱，4.6x50毫米，以含有0.2%磷 酸之10 — 9 0%MeOH/H2O經4分鐘溶離，4毫升/分鐘，在 220毫微米監控。 LC* = YMC S5 ODS 管柱，4.6x50 毫米，以含有 0.2% 磷酸之10— 90%MeOH/H2O經4分鐘溶離，4毫升/分鐘， 在220毫微米監控。 以公式m/z之MS ( ES )測定在表I中陳列之化合物 分子量。 -86- (82)200403245 表] 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘V分子量 實例 步驟 20 CH3 4-(6-胺基-1H- D引卩坐-1 -基)各氛 基·5·甲基吡咯並[1,2七]嗒畊-6-羧酸乙酯 3.42 LC [Μ+Η]+=361·0 1 21 νγ^^-νη2 rM N ch3 ch3 4-(6-胺基-1Η-吲唑-1·基)-3-氰 基-5,7-二甲基毗咯並[l，2-b]嗒 畊-6-羧酸乙酯 3.59 LC [Μ+Η]+=375.0 1 22 (\ οή3 3-氰基-4-( 1咪唑-1 -基)-5-甲基 吡咯並[1 ;2-b]嗒啡-6-羧酸乙酯 2.79 LC [M+H]+=296.0 1 23 cVch3 CHg CH3 3-氛基-4·(一甲基胺基)-5,7-一甲 基吡咯並[1,2-b]嗒畊羧酸乙 酯 4.27 LC [M+H]+=287.0 1 24 5 ru HN ch3 ch3 3-氰基-4-(1Η-咪唑各基胺基)-5,7-二甲基吡咯並[1，2七]嗒畊-6- 羧酸乙酯 4.06 LC [Μ+Η]+=375·0 1 25 ch3 3-氯基·5-甲基-4-[(2-甲基-1H-D引 口朵-5 -基)胺基]Dji;咯並[1，2-b ]塔 畊-6-羧酸乙酯 4.22 LC [M+H]+=374.0 1 26 〇 rH HN 厂:嫁 ch3 3-氰基-5-甲基苯基胺基)啦 咯並[1,2七]嗒哄-6-羧酸乙酯 4.07 LC [M+H]+=321.0 1
-87- (83)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 27 厂 CH3 3-気基-5-甲基-4-[(2-甲基· I Η-间1^-5-基)氧基]啦略並 [];2-b]塔畊-6-羧酸乙酯 3.80 LC [M+H]+=375.0 2 28 HNxxf° cC 3-截基-5-甲基·4-[[1-(苯基甲 基)-lH-D引I]坐-5-基]胺基]毗略 並[1,2-b]嗒畊-6-羧酸乙酯 4.31 LC [Μ+Η]+=451·0 1 29 :翁' dT N v^rls 3-氰基-5-甲基-4-(1Η-吲唑-1-基)批咯並[1，2七]嗒畊各羧 酸乙酯 4.04 LC [M+H]+=346.0 1 30 j0>CHa ΓΗ CH3 3-気基-4-[(4-氣基-2-甲基_ 1H·卩引卩朵-5-基)氧基]-5-甲基 吡咯並[l，2-b]嗒畊-6-羧酸乙 酯 3.86 LC [M+H]+=393.0 1 31 c^^iX dT N v/n3 3-氰基-4-[[2-氟基-5-[(甲氧 基胺基)羯基]苯基]胺基]-5· 甲基吡咯並[l，2-b]嗒哄-6-羧 酸乙酯 4.23 LC [M+H]+=412.0 1 32 0 ch3 3-氰基-4-[[5-[(甲氧基胺基) 羰基甲基苯基]胺基]-5-甲基吡略並[l，2-b]嗒哄冬羧 酸乙酯 4.19 LC [M+H]+=408.0 1 -88- (84)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 ο勹 Br ch3 4-[(4-溴基-2-氟苯基)胺基]-3-氰基-5-甲基吡咯並[l，2-b] 嗒畊-6-殘酸乙酯 4.32 LC 1 34 卿' chb 4-[(4-氣基-2-硕本基)胺基]· 3-氰基-5-甲基吡咯並[l，2-b] 嗒畊-6-羧酸乙酯 4.37 LC [Μ+Η]+=481·0 1 35 ：Xf' ch3 4-[(2-氯基-4-确苯基)胺基]· 3-氰基-5-甲基吡咯並[l，2-b] 嗒哄各羧酸乙酯 4.51 LC [M+Na+]+=503. 0 36 ch3 3-氰基-4-[[2-氟基-5-[(甲氧 基胺基)端基]苯基]胺基-5· 甲基吡咯並[1，2七]嗒哄-6-羧酸乙酯 4.24 LC [M+H]+=412.0 1 37 „ jcro ch3 3-気基-N·乙基-5-甲基·4_ [(4-苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[1,2-b]嗒畊-6-羧醯胺 1.85 LC* [M+Hf=412.0 10 38 CH jcro O N c/h3 H[3-氰基-5-甲基冬[(4-苯 氧基苯基)胺基]吡咯並[]，2-b]嗒畊-6·基]羰基>4-甲基 六氫啦 1.53 LC* [M+H]+=467.0 10
(85)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 39 3- 基-5-甲某-4-[(4-苯 氧基苯基)胺基]吡略並 [l，2-b]塔畊-6.醯胺 1.75 LC* [Μ+Η]+=384·0 10 40 „ΧΓ0 ch3 3-氛基·Ν，5· 一甲基-4· [(4-苯氧基苯基)胺基]吡 咯並[U-b]嗒畊-6-羧醯 胺 1.79 LC* [Μ+Η]+=398·0 10 41 .χτο οηγΛ ν ch3 3-氰基-N，N，5-三甲基-4-[(4-苯氧基苯基)胺基]吡 咯並[l>b]嗒啡-6-羧醯 胺 1.78 LC* [M+H]+=412.0 10 42 χηο V ch3 N-丁基-3-氰基-5-甲基-4·[(4·苯氧基苯基)胺基] 吡咯並[U-b]嗒畊-6-羧 醯胺 2.00 LC* [M+H]+=440.0 10 43 ηΧΤΌ 3-氰基-5-甲基-4·[(4-苯 氧基苯基)胺基](苯基 甲基）吡咯並[U-b]嗒 畊-6-羧醯胺 2.00 LC* [M+H]+=474.0 10
>90- (86)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 44 ：^y CH〆 3-氰基-Ν-[(4-甲氧基苯 基）甲基]-5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6-羧醯胺 1.98 LC* [M+H]+=504.0 10 45 J〇"O 3-氰基-N-[(3-甲氧基苯 基）甲基]-5-甲基-4-[(4_ 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6·羧醯胺 2.01 LC* [Μ+Η]+=504·0 10 46 翁 ΗΝ CI N-[(4-氯苯基)甲基]!氰 基-5-甲基-4-[(4-苯氧基 苯基)胺基]吡咯並[U· b]嗒哄-6-羧醯胺 2.09 LC* [M+Hf=508.0 10 47 HNiXX) v~&V N-[(3-氯苯基)甲基]-3-氰 基-5·甲基4-[(4-苯氧基 苯基)胺基]吡咯並[1> b]嗒啡-6-羧醯胺 2.08 LC* [M+H]+=508.0 10 48 J(T0 。翁 ΗΝ 7、Ν， 6τ' N-[(2-氯苯基)甲基]各氰 基-5-甲某-4- [(4-本氧某 苯基)胺基]吡咯並[1，2-b]嗒哄-6-羧醯胺 2.06 LC* [M+H]+=508.0 10
-91 - (87)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 49 ΧΓΌ HN, 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯 氧基苯基)胺基]-N-(2-苯 基乙基)吡咯並[1,2-b]嗒 畊-6-羧醯胺 2.04 LC* [M+Hf=488.0 10 50 .ΧΤΌ 6 3-氰基-N-(2-呋喃基甲基 )·5-甲基-4-[(4-苯氧基苯 基)胺基]吡咯並[l，2-b] 嗒哄-6-羧醯胺 1.92 LC* [M+H]+=464.0 10 51 JTO 游 C^s ·— 3 -気基-5-甲基-4-[(4-本 氧基苯基)胺基]-N-(2-噻 嗯基甲基)_各並[l，2-b] 嗒哄-6-羧醯胺 1.97 LC* [M+H]+=480.0 10 52 ηνχτό 3-氰基-N-環丙基-5-甲 基-4-[(4-苯氧基苯基)胺 基]吡咯並[1,2-b]嗒哄-6-羧醯胺 1.86 LC* [Μ+Η]+=424·0 10 53 JXO o-vsy 3-氨基戊基-5_甲 基-4-[(4-苯氧基苯基)胺 基]吡咯並[1,2七]嗒哄-6-羧醯胺 1.99 LC* [M+H]+=452.0 10
-92- (88)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 54 3-氰基-N-環己基-5-甲 基-4-[(4-苯氧基苯基)胺 毗咯並[1,2-b]嗒畊-6-羧醯胺 2.07 LC* [M+H]+=466.0 10 55 „xro 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯 氧基苯基)胺基]-Ν·[(四 氫-2-呋喃基)甲基]吡略 並[]，2-b]嗒卩井-6-羧醯胺 1.89 LC* [M+H]+=468.0 10 56 jcrt) v^V \ ch3 3-氰基-N-(2-乙氧基乙基 )-5-甲基-4-[(4-苯氧基苯 基)胺基]吡咯並[l>b] 嗒畊-6-羧醯胺 1.90 LC* [Μ+Η]+=456·0 10 57 hnXTX) ύ 3-氰基-5-甲基-N-(2-苯 氧基乙基)-4-[(4-苯氧基 苯基)胺基]吡咯並[1，2-b]嗒畊-6-羧醯胺 2.05 LC* [Μ+Η]+=504.0 10 58 SfX) HO—/ HO7 3-氰基-N-(2,3-二羥丙基 )-5-甲基·4-[(4-苯氧基苯 基)胺基]吡咯並[U-b] 嗒畊-6-羧醯胺 1.69 LC* [Μ+Η]+=458·0 10
-93- (89)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 59 JCTO 脉N \ . OH 3-氰基-Ν-(6-羥乙基)-5· 甲基-4-[(4-苯氧基苯基) 胺基]吡咯並[]>b]嗒 畊-6-羧醯胺 I.87LC* [M+H]+=484.0 10 60 Ηχτο 翁Ν ch3^/ Ό N-[2-(乙醯基胺基)乙基 ]-3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯 氧基苯基)胺基]批咯並 [1，2七]塔畊各羧醯胺 1.74 LC* [M+H]+=469.0 10 61 χη〇 翁. α〇 3- 氨基-5·甲基-Ν-[3·(2- 氧基-1-吡咯烷基)丙基]- 4- [(4-苯氧基苯基)胺基] 吡咯並[1，2七]嗒畊各羧 醯胺 1.81 LC* [M+H]+=509.0 10 62 j〇Xi CH3 3-氰基-Ν，Ν-二乙基-5-甲 基-4-[(4-苯氧基苯基)胺 基]卩比咯並[l，2-b]嗒畊-6- 羧醯胺 1.90 LC* [M+Hf=440.0 10 63 „ΧΤΌ HP氰基-5-甲基-4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[]，2-b]卩合哄-6-基]端基 脈咯烷 1.88 LC* [Μ+Η]+=438·0 10
-94 - (90)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 64 H[3-氰基-5-甲基-4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]D比咯 並[1,2-b]嗒畊-6-基]羰基 ]六氫吡陡 1.96 LC* [Μ+Η]+=452·0 10 65 ΧΤΌ ΗΝ, 〇 4-[[3-氰基-5-甲基-4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[1,2-b]嗒畊-6-基]羰基 ]嗎啉 1.76 LC* [Μ+Η]+=454.0 10 66 „xro HQ Η[3·氰基-5-甲基-4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[1,2-b]嗒畊-6·基]羰基 ]-4-羥基六氫吡啶 1.74 LC* [M+H]+=468.0 10 67 „XruO HO-~^ 1-[[3-氰基-5-甲基-4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[1，2-b]卩荅卩井-6-基]類基 H-(羥甲基)六氫吡啶 1.76 LC* [M+H]+=482.0 10 68 jcro 〇KXNJ 1-乙醯基-4-[[3-氰基-5· 甲基-4-[(4-苯氧基苯基) 胺基]吡咯並[]，2-b]嗒 畊-6-基]羰基]六氫吡 1.69 LC* [M+H]+=495.0 10
- 95- (91)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 69 JCTO Ο Ν 夂、 1 4-[[3-氰基-5-甲基·4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[]，2_b]卩合啡·6·基]簾基 ]-]-六氫吡羧酸乙酯 1.85 LC* [M+H]+=525.0 10 70 χηο V-nh2 ο 1-[[3-氨基-5-甲基-4-[(4· 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6-基]羰基 ]-3-六氫吡啶羧醯胺 1.72 LC* [M+H]+=495.0 10 71 cH.xr〇 (2S)-l-[[3-氰基·5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)胺基] 吡咯並[l，2-b]嗒畊各基] 類基]-2-(經甲基)卩比略院 1.79 LC* [M+H]+=468.0 10 72 ΧΤΌ H[3-氰基-5-甲基·4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[1，2七]塔卩井-6-基]羰基 ]-3-羥基吡咯烷 1.70 LC* [M+H]+=454.0 10 73 m ^>H 3-氰基-Ν，Ν-雙(2-羥乙基 )心甲基_4-[(4-苯氧基苯 基)胺基]吡咯並[l，2-b] 嗒哄-6-羧醯胺 1.62 LC* [M+H]+=472.0 10
-96- (92)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 74 Ν-(2-氯苯基)-3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基) 胺基]吡咯並[1,2-b]嗒 哄-6-羧醯胺 2.09 LC* [Μ+Η]+=494,0 10 75 JXO ^C1 N-(3-氯苯基)-3-氰基-5-甲基-4_[(4·*苯氧基苯基) 胺基]吡咯並[l，2-b]嗒 哄-6-羧醯胺 2.18 LC* [Μ+Η]+=494·0 10 76 JXO v^V b Cl N-(4-氯苯基)-3-氰基各 甲基-4-[(4-苯氧基苯基) 胺基]吡咯並[l，2-b]嗒 哄-6-羧醯胺 2.17 LC* [M+H]+=494.0 10 77 jcro 3 -気基-N-(4-甲氧基苯基 )-5-甲基_4-[(4-苯氧基苯 基)胺基]吡咯並[1，2七] 嗒畊-6-羧醯胺 2.03 LC* [M+H]+=490.0 10 78 JCTO v^V NH φ °Ό 3-氰基-5-甲基-N-(4-苯 氧基苯基)-4-[(4-苯氧基 苯基)胺基]吡咯並[U-b]嗒畊·6-竣醯胺 2.26 LC* [M+H]+=552.0 10
-97- (93)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 79 Φ HN 丫 0 ch3 N-[4-(乙醯基胺基)苯基 ]各氰基-5-甲基-4-[(4-苯 氧基苯基)胺基]吡咯並 [1，2七]塔畊4羧醯胺 1.91 LC* [M+H]+=517.0 10 80 ΧΓΟ 3-氰基-5-甲基-N小伸萘 基-4-[(4-苯氧基苯基)胺 基]吡咯並[U-b]嗒畊·6-羧醯胺 2.09 LC* [M+H]+=510.0 10 81 J〇X) ό 卜[[3-氰基-5-甲基-4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡略 並[1,2-b]嗒哄-6-基]羰基 ]-4-苯基六氫吡 2.02 LC* [Μ+Η]+=529·0 10 82 Ηχηο b H[3-氰基-5-甲基冰[(4-苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[1，2七]塔畊-6-基]羰基 ]-4-(苯基甲基)六氫毗 1.64 LC* [Μ+Η]+=543.0 10 83 ΧΤΌ ΗΝ, 翁Ν 之一 ch3 ch3 3-氰基-N-[2-(二甲基胺 基）乙基]-5-甲基-4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡咯 並[]，2七]嗒D井各羧醯胺 1.60 LC* [Μ+Η]+=455.0 10
-98- (94)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 84 敝Ν 3-氰基-N-[2-(二乙基胺基 )乙基]·5·甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]吡咯並[1,2-b]嗒畊-6-羧醯胺 1.62 LC* [M+H]+=483.0 10 85 JCTO N<rv%^ ch3〈 、ch3 CH3 N-[2-[雙(1-甲乙基)胺基] 乙基-3-氣基-5-甲基-4· [(4-苯氧基苯基)胺基]啦 咯並[l，2-b]嗒卩井-6-羧醯胺 1.66 LC* [Μ+Η]+=511·0 10 86 Hxro :外 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-Ν-[2-(1-毗 咯烷基)乙基]毗咯並[1,2-b]嗒哄-6-羧醯胺 1.62 LC* [M+H]+=481.0 10 87 jcno 翁N qP 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-N-[2-(l-六 氫吡啶基）乙基]吡咯並 [l，2-b]塔D井-6-羧醯胺 1.64 LC* [M+H]+=495.0 10 88 jcno 。〇」 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-Ν-[2·(4-嗎 啉基)乙基]吡咯並[l，2-b] 嗒畊-6-羧醯胺 1.60 LC* [M+H]+=497.0 10
-99- (95)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 89 jcno :翁N 〇 3-氰基-5-甲基-Ν-[3-(4-嗎 啉基)丙基]-4-[(4-苯氧基 苯基)胺基]吡咯並[l，2-b] 嗒畊-6-羧醯胺 1.60 LC* [M+Hf=511.0 10 90 CH3—Ν Ιη3 3-氛基-N-[3-(__甲基胺基 )丙基]-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]吡咯並[1,2-b]嗒畊-6-羧醯胺 1.62 LC* [M+H]+=469.0 10 91 jcno 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基](苯基 甲基)-3-啦咯烷基]吡略並 [1,2-b]嗒畊-6-羧醯胺 1.71 LC* [M+H]+=543.0 10 92 jcrt) 6 s〇 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-Ν-[1-(苯基 甲基>4-六氫吡啶基]吡咯 並[1,2-b]嗒哄各羧醯胺 1.71 LC* [M+H]+=557.0 10 93 „xro 3-氰基乙基各六氫 吡啶基)-5·甲基-Η(4-苯 氧基苯基)胺基]啦略並 [],2七]卩答畊各羧醯胺 1.65 LC* [M+H]+=495.0 10 -100- (96)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 94 氛基-Ν-[(1-乙基-2-卩比略 烷基)甲基]-5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)胺基]吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-羧醯胺 1.65 LC* [Μ+Η]+=495.0 10 95 jCTO 3-氨基·5·甲基-4-[(4-本氧 基苯基)胺基>Ν-(2-吡啶 基甲基)吡咯並[l，2-b]嗒 畊-6-羧醯胺 1.63 LC* [Μ+Η]+=475·0 10 96 ,ΧΧΧ) 游Ν ο 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-N-(3-DjtD定 基甲基)吡咯並[l，2-b]嗒 哄-6-羧醯胺 1.61 LC* [M+H]+=475.0 10 97 :翁 Q 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-N - (4 ·卩比U定 基甲基)吡咯並[l，2-b]嗒 哄-6-羧醯胺 1.61 LC* [M+H]+=475.0 10 98 χη〇 :册Ν 3-氰基-Ν-[2·(1Η-咪唑-4-基)乙基]甲基-4·[(4-苯 氧基苯基)胺基]吡略並 []，2-b]嗒哄·6·羧醯胺 1.61 LC* [M+H]+=478.0 10
-101 > (97)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘V分子量 實例 步驟 99 :翁Ν ύ 3-氰基-Ν-[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]-5·甲基-4-[(4-苯 氧基苯基）胺基]啦略並 [1，2七]塔哄各羧醯胺 1.62 LC* [M+H]+=492.0 10 100 ΧΤΌ ΗΝ,ν 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-N-3-吡啶基 吡咯並[1,2-b]嗒畊-6-羧醯 胺 1.70 LC* [M+H]+=461.0 10 101 „χτ〇 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-Ν-2-吡啶基 吡咯並[1;2七]嗒畊-6-羧醯 胺 1.74 LC* [Μ+Η]+=461·0 10 102 HNxr〇 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]琳基 吡咯並[];2七]嗒畊·6-羧醯 胺 1.96 LC* [Μ+Η]+=511.0 10 103 一 xro CH3 3-氰基-Ν-乙基-5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)胺基]吡 咯並[U-b]嗒哄-6-羧醯胺 1.85 LC* [Μ+Η]+=412.0 10 -102- (98)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 104 HNxn〇 (2R)-l-[[3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧基苯基)胺基]吡 咯並[l>b]嗒D井·6-基]羰 基]-2-(經甲基)D比咯烷 1.79 LC* [M+Hf=468.0 10 105 一 ΧΤΌ 3-氰基-5-甲基-4-[(4-苯氧 基苯基)胺基]-Ν-苯基吡 咯並[l，2-b]嗒畊-6-羧醯胺 2.05 LC* [M+H]+=460.0 10 106 一 dii3 H[3-氰基-5-甲基-4-[(4- 苯氧基苯基)胺基]吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]羰基H- 甲基六氫吡 1.53 LC* [M+H]+=467.0 10 107 HNXXX) ch3 3-氰基-5-甲基-4-[(3-苯氧 基本基)胺基]-N -本基D比 咯並[U-b]嗒哄-6-羧酸乙 酯 2.01 LCMS* [Μ+Η]+=413·0 10 108 HNxrxx v^V ch3 4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基] 胺基]-3-氛基-5-甲基卩比略 並[]}b]嗒哄-6-羧酸乙酯 2.13 LCMS* [M+H]+=447.0 10 109 „xr5X) ch3 3-氰基1甲基冰[[4-(苯 基胺基)苯基]胺基]吡咯 並[];2-b]嗒D井各殘酸乙酯 1.95 LCMS* [M+H]+=412.0 10
-103- (99)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 110 /—0 、N, CH3 3-氰基-5-甲基-4-[[4-(苯 基甲基)苯基]胺基]吡咯 並[],2-b]嗒畊-6-羧酸乙酯 2.05 LCMS* [M+H]+=411.0 10 111 ηνχΛ) CHg 4-[(4-苯醯基苯基)胺基]-3-氨基-5-甲基卩比咯並[I;2-b]嗒畊-6-羧酸乙酯 1.91 LCMS* [M+H]+=425.0 10 112 Ηχν° :翁N〇 dT c"3 H(3-苯醯基苯基)胺基]-3-氰基-5-甲基毗咯並[1,2-b]嗒哄各羧酸乙酯 1.92 LCMS* [Μ+Η]+=425·0 10 113 CH3 ch3 v^VN ch3 3-氰基冰(二乙基胺基)-5· 甲基吡咯並[1,2-b]嗒畊-6-羧酸乙酯 1.85 LCMS* [M+H]+=301.0 10 114 ΧΤΌ viV 厂 cT^NV CH3 3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧 基苯氧基)吡咯並[U_b] 嗒畊-6-竣酸乙酯 2.19 LCMS* [M+H]+=414.0 10 115 /ΧΤΌ CH HN ch3 3-氰基-5-甲基-4-[[(4-苯 氧基苯基）甲基]胺基]吡 咯並[1,2-b]嗒畊-6-羧酸乙 酯 4.20 LCMS [M+H]+=427.0 10 116 ch3 4-[(4-丁基苯基)胺基]-3-氰基-5-甲基吡咯並[],2-b] 嗒畊-6-羧酸乙酯 2.10 LCMS* [M+H]+二377.0 10 -104- (100)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 117 JΟ γ、Ν CHg 3·氰基-4-[[4-(U-二甲乙基 )苯基]胺基]-5-甲基卩比卩各並 [1，2七]卩荅哄各羧酸乙酯 2.07 LCMS* [Μ+Η]+=377·0 10 118 CHg 4-([1，Γ-聯苯]-4-基胺基)-3-氰基-5-甲基吡咯並[l，2-b] 嗒哄-6-羧酸乙酯 2.04 LCMS* [M+H]+=397.0 10 119 !— „XCs ch3 3-氰基冬[(9-乙基-9H-咔 唑·3-基)胺基]-5-甲基毗咯 並[1，2七]嗒畊-6-殘酸乙酯 2.05 LCMS* [M+H]+=438.0 10 120 .Xr^0 ch3 3-氰基-5-甲基-4-[[4-(苯基 甲氧基)苯基]胺基]耻略並 [1,2-b]嗒畊-6-羧酸乙酯 2.03 LCMS* [M+H]+=427.0 10 121 .ΧΓΌ CH3、。 [3-氰基-5-甲基-4-[(4-(苯氧 基苯基)胺基)批咯並[l，2-b] 嗒畊心基]胺基甲酸甲酯 3.65 LCMS* [M+H]+=4]4.0 11A 122 Ηχη〇 JiX^N [3-氰基-5-甲基-4-[(4-(苯氧 基苯基)胺基)_各並[1,2-b] 嗒畊-6-基厳基甲酸二 甲基乙酯 3.99 LCMS [M+H]+=456.0 11A -105 > (101)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 123 CHg 3-氛基-4-(1 Η-卩引卩坐-6-基胺 基)-5-甲基吡咯並[l，2-b]嗒 畊-6-羧酸乙酯 3.79 LC [M+H]+=361.1 3 1 124 Νχτο /冰Ν d。 H3-氰基各甲基-4-(4-苯氧 基苯基胺基)吡咯並[1,2-b] Π合口井-6-基]-3-本基尿素 3.90 LCMS [Μ+Η]+=475·0 19 125 xmB, 厂 4-[6-(4-溴苯氧基）吡啶-3-基胺基]-3-氨基-5-甲基口比 咯並[U-b]嗒啡-6-羧酸乙 酯 4.01 LCMS [M+H]+=492.0 1 126 χηο 3-氰基-5-甲基-4-[4·(嘧啶- 2-氧基)苯基胺基]吡咯並 [1,2-b]嗒哄-6-羧酸乙酯 3.38 LC [M+H]+=415.0 1 127 ΧΤΌ Ο-ζ^^ N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並[1，2-b]嗒畊-6-基]苯醯胺 1.94 LCMS-1 [M+H]+=460.0 12 128 xro 3-氛基-5·甲基-4-(6-本氧基 吡啶各基胺基)吡咯並[1,2-b]嗒哄各羧酸乙酯 3.72 LCMS [M+H]+=414.0 ] 129 厂你. 3-氰基-5-乙氧基甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基）吡咯並 []>b]嗒哄各羧酸乙酯 2.30LCMS-1 [Μ+Η]+=457·0 17 > 106- (102)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 130 >_nMw 2-乙醯基胺基-N-[3-氰基： 甲基+(4-苯氧基苯基胺基 )吡咯並[U-b]嗒D井-6-基] 乙醯胺 1.70 LCMS-1 [M+H]+=455.0 12 131 xro ^ id NH-/ 0 Λ 3-乙醯基胺基-N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基 )吡咯並[l;2-b]嗒畊各基] 丙醯胺 1.73 LCMS-1 [M+H]+=469.0 12 132 ΧΓΌ Vn^T ‘乙醯基胺基-N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基 )吡咯並[U-b]嗒畊-6-基] 丁醯胺 1.76 LCMS-1 [M+H]+=483.0 12 133 ,σχι Ό 4-乙醯基胺基-N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基 )吡咯並[l，2-b]嗒畊-6-基] 苯醯胺 1.85 LCMS-1 [M+H]+=517.0 12 134 ΝΗσΌ 。 3·乙醯基胺基-N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基 )吡咯並[]，2七]嗒畊-6-基] 苯醯胺 1.87 LCMS-1 [M+Hf=517.0 12
-107 - (103)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 135 \ ϋ"Ό :翁" 3-氰基-5-甲氧基甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[〗，2-b]嗒畊-6-羧酸 3.86 LCMS [M+Hf=415.0 4;17 136 CTO ΝΗ ο [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧 基苯基胺基)吡略並[1,2-b]嗒哄-6-基]尿素 3.31 LCMS [M+H]+=399.0 19 137 χηο /飞 3-[3·氨基-5-甲某-4-(4-本 氧基苯基胺基）吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]-]，1-二 甲基尿素 3.38 LCMS [Μ+Η]+=427·0 19 138 ΧΤ°Ό .^VN -^ 〇 1-[3-氰基-5-甲基-4·(4-苯 氧基苯基胺基）吡咯並 [],2-b]嗒畊-6-基]-3-乙基 尿素 3.54 LCMS [M+H]+=427.0 19 139 jCT"0 NH-bVN nh< 。〆。 Ν-(2-{3-[3·截基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)毗 咯並[1，2七]嗒畊-6-基]脲 基}乙基)乙醯胺 3.35 LCMS [M+H]+=484.0 19 -108- (104)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 140 j〇rx) OH NH ^ 3-氰基-5-羥甲基1(4-苯 氧基苯基胺基）毗咯並 [l，2-b]嗒哄-6-羧酸 3.66 LCMS [M+H]+=401.0 4,16 141 [3-氰基-5-甲氧基甲基-4_ (4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1，2-b]卩答卩井-6-基]胺基 甲酸甲酯 1.99LCMS-1 [M+H]+=444.0 11,17 142 >ΧΤΌ °WN 3-氰基-5-甲氧基甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[U-b]嗒哄各羧酸(2-嗎啉-4-基乙基)醯胺 1.78 LCMS-1 [M+H]+=527.0 12，17 143 > ,ΧΧΌ 〇 H3-氰基-5-甲氧基甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡 略並[1，2-b]卩合啡-6-基]-3_ (2-嗎啉-4-基乙基)尿素 1.73 LCMS-1 [M-fH]+=542.0 17,19 144 Nxrx) 3-(甲烷磺醯基胺基甲基)· 5- 甲基-4-(4-苯氧基苯基 胺基)吡咯並[1,2-b]嗒口井- 6- 羧酸 3.35 LCMS [M+H]+=467.0 14 - 109- (105) (105)200403245 實例1 4 5 6 — （1—經基一]—甲乙基）一5 —甲基一4— (4 —苯 氧基苯基胺基）吡咯並〔]，2 - b〕嗒畊—3 -腈
將3.0克分子量在醚中的MeMgBr溶液（0.40毫升， 1 .20毫莫耳）緩慢加入在下在THF ( 5毫升）中的化 合物3A( 124毫克，〇.3〇毫莫耳）之溶液中。將反應溫 熱至室溫及接著在 5 0 t下加熱1小時。在冷卻至室溫之 後，以 EtOAc ( 20毫升）中止反應，並加入飽和水性 N C1 ( 2 0毫升）。將所得兩層分開，並將有機層以食鹽 水淸洗’經Na2S04乾燥及濃縮成橘色油。將該粗油以矽 膠閃蒸色層分離法（以1 4 一 1 7%EtO Ac/CH2C12溶離）純 化’以得到成爲黃色固體之化合物1 4 5 ( 7 6毫克，64%) ° HPLC :在 1 .97分鐘時（逗留時間）97% ( Phenom -P H m e s 5 C 1 8 管柱，4 · 6 X 3 0 毫米，以含有 0.1 % T F A 之 1 〇 一 9 0%水性甲醇經2分鐘溶離，5毫升/分鐘，在22 0毫微 米監控）°MS(ES):m/z399 〔M + H〕+。 實例1 4 6 6—羥基一 5 一甲基一 4 一（4 一苯氧基苯基胺基）吡咯 並〔1，2 - b〕嗒畊—3 -腈 -110- (106) (106)200403245
將BF3 · 〇Et2加入在-5°c下的H2 02 (在h20中的 50重量％，〇.0115毫升，〇·2〇毫莫耳）與CH2C12(2毫 升）之混合物中。將反應在- 5 °C下攪拌40分鐘，然後加 入在CH2C12(3毫升）中的化合物145 (56毫克，〇.]4 笔旲耳）之溶液。將反應在一 5 °C下維持1 〇分鐘及以 Na2s〇3 ( 2公克，1 0毫升）水溶液中止。將反應以 CH^Ch稀釋，並將兩層分開。將水層以CH2C12 ( 2x10毫 升）萃取。將dCh層合倂及在真空中濃縮，以得到棕 色油。將該粗油以矽膠閃蒸色層分離法（以 1 0 % E t Ο A c / C Η 2 C ] 2溶離）純化，以得到成爲黃色固體之化 合物146 (32毫克’ 64%) 。HPLC:在1.89分鐘時（逗 留時間）90%(Phenom — Prime S5 C18 管柱，4.6x30 毫米 ，以含有〇· 1 %TFA之1 0 — 90%水性甲醇經2分鐘溶離，5 毫升/分鐘，在220毫微米監控）CMS(ES) : m/z 357 〔M + H〕+。 實例1 4 7 5 —甲基一6—（2 —嗎啉—4 —基乙氧基）一4一 （4 一 苯氧基苯基胺基）吡咯並〔1，2 - b〕嗒畊一 3 -腈
-111 - (107) (107)200403245 將DEAD(8.7毫克，0.05毫莫耳）加入在％及Ot： 下在無水THF ( 0.3毫升）中的化合物]46 ( 8.9毫克， 0.025毫莫耳）、PPh 3(13·]毫克，0.05毫莫耳）與4 — (2 —羥乙基）嗎啉（6.6毫克，0.0 5毫莫耳）之溶液中 。將反應在〇 t下攪拌5分鐘，溫熱至室溫經2小時，濃 縮乾燥及以矽膠閃蒸色層分離法（以 1 - 5%
MeOH/CH2Cl2溶離）純化，以得到成爲黃色油之化合物 147(10毫克，85%) 〇HPLC:在 1.69分鐘時（逗留時 間）9 6 % ( P h e η 〇 m — P r i m e S 5 C 1 8 管柱，4.6 x 3 0 毫米，以 含有0. 1 %TFA之1 0 — 90%水性甲醇經2分鐘溶離，5毫升 /分鐘，在 220毫微米監控）°MS(ES) : m/z 470 〔 M + H〕+。 實例1 4 8 5 —氰基一7-氧基—6— (4-苯氧基苯基）—6,7- 二氫一 9H - 8 -氧雜—2a，3,6 —三氮雜苯並〔cd〕葜一 1 — 羧酸乙酯
將三光氣（30毫克，0.101毫莫耳）加入在—50T：下 在CH2C12(6毫升）中的化合物16C(26毫克，0.061毫 莫耳）與DIPEA(63毫克，0_485毫莫耳）之溶液中。將 反應經]小時緩慢溫熱至]，以MeOH (]毫升）中 -112- (108) (108)200403245 止，在真空中濃縮乾燥及以矽膠閃蒸色層分離法（以1 -2%EtOAc/CH2Cl2溶離）純化，以得到成爲黃色固體之化 合物148(16毫克，58%) 。HPLC:在2.09分鐘時（逗 留時間）9 1 % ( Phenom — Prime S5 C 1 8 管柱，4.6x30 毫米 ，以含有0.〗％TFA之10 - 90%水性甲醇經2分鐘溶離，5 毫升/分鐘，在 220毫微米監控）。MS(ES) : m/z 455 〔M + H〕+ 〇 實例149 5 —疊氮甲基一3 —氰基一 4 一（4 一苯氧基苯基胺基） 吡咯並〔1，2 — b〕嗒畊一 6 -羧酸乙酯
將DPPA(22毫克，0.08毫莫耳）力□入在THF(0.6 毫升）中的化合物1 4 8 ( 2 1毫克，0 · 0 5毫莫耳）之溶液中 ，接著加入DBU ( 9毫克，0.06毫莫耳）。將反應在室溫 下攪拌4小時，濃縮及在矽膠管柱上以閃蒸色層分離法（ 以0.5 — 1 %EtOAc/CH2Cl2溶離）純化，以得到成爲黃色油 之化合物149(14毫克，63%) °HPLC:在2.16分鐘時 (逗留時間）9 9 % ( P r i m e S p h e r e 5 u C 1 8 — H C 管柱， 4·6χ30毫米，以含有0.1% TFA之10 一 90%水性甲醇經2 分鐘溶離，5毫升/分鐘，在220毫微米監控）。MS ( ES ):m / z 4 5 4 〔 M + Η〕+。 -113 - (109) (109)200403245 實例]5 0 5—胺基甲基—3 —氣基—4— (4 —苯氧基苯基胺基） 口比略並〔1，2 — b〕唔哄一 6 —羧酸乙醋
將Pd/C ( 5毫克）加入在1 :2之THF : MeOH之混合 物（3毫升）中的化合物1 4 9 ( 1 2毫克，0.02 6毫莫耳） 之溶液中。將溶液在氫氣球及室溫下經3 0分鐘氫化及過 濾。將過濾物濃縮，以得到成爲黃色固體之8 ( 9毫克， 8 0%)。不需要進一步純化。HPLC :在1.71分鐘時（逗 留時間）92%(PrimeSphere 5u C18— HC 管柱，4.6x30 毫 米，以含有0.1 %TFA之10 — 90%水性甲醇經2分鐘溶離 ，5毫升/分鐘，在 220毫微米監控）。MS ( ES ) : m/z 4 2 8 〔 M + Η〕+。 實例1 5 1 5 —氨基一 7 —氧基一 6— (4-苯氧基苯基）—6,7,8,9 —四氫一2a，3,6,8-四氮雜苯並〔cd〕葜一 1—羧酸乙酯
將三光氣（9.5毫克，0.03 2毫莫耳）加入在—70°C -114 - (110) 200403245 下在CH2C]2 ( 1 .5毫升）中的化合物150 ( 7毫克，0·0Ι 6 毫莫耳）與DIPEA(]7毫克，0.13毫莫耳）之溶液中。 將反應經〗小時緩慢溫熱至一 5 °C，以M e Ο Η ( 0.5毫升 )中止，濃縮乾燥及以矽膠閃蒸色層分離法（以 6 -8%EtOAc/CH2C]2溶離）純化，以得到成爲黃色固體之化 合物9(6毫克，81%) 。HPLC:在1.97分鐘時（逗留時
間）98% (PrimeSphere 5u C]8— HC 管柱，4.6x30 毫米， 以含有〇. 1 %TFA之10 - 90%水性甲醇經2分鐘溶離，5毫 升/分鐘，<在220毫微米監控）。MS ( ES ) : m/z 454 〔 M + H〕+。 實例]5 2至3 6 7 以類似於那些上述的步驟製備更多本發明的化合物。 以表2提供代表性化合物名稱和結構及其逗留時間與製備 化合物所依據之步驟的實例編號。以下在表2中陳列用於 測定化合物之逗留時間的色層分離法技術： 鲁 L C = Y M C S5 ODS 管柱，4.6x50 毫米，以含有 0· 1 %TFA之1 〇 — 90%MeOH/H2O經2分鐘溶離，5毫升/分 鐘，在220毫微米監控。 LC* = YMC S5 ODS 管柱，4.6x50 毫米，以含有 0.2% 磷酸之10 - 90%MeOH/H2O經4分鐘溶離，4毫升/分鐘， 在220毫微米監控。 以公式ηι/ζ之MS ( ES )測定在表2中陳列之化合物 :分子量。 -115- (111)200403245 表2 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 152 9 χν° ] -(2-氯乙基)各[3-氰 基-5-甲基-4-(4-本氧基 苯基胺基)吡咯並[1,2-b]嗒.6-基]尿素 1.74 LC [M+H]+=416.2 19 153 ΗΝ Q ΗΛΤ^^ \^J 〇 卜[3·氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6-基]-3· (2-吡咯烷-1-基乙基)尿 素 1.51 LC [M+H]+=496.2 19 154 ηΧΤΌ γ。 H3-氰基-5-甲基·4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[I>b]嗒畊-6-基]-3-[3-(2-氧基吡咯烷-I-基 丙基)尿素 1.67 LC [M+H]+=524.2 19 155 rrx) ΗΝ W 1 甲某-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒畊各基]-3-P-(1H-咪唑冰基)乙基 ]尿素 1.51 LC [M+H]+=493.2 19 -116- (112)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 156 Μ l-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[],2-b]嗒畊-6-基]-3-[2-(1Η-吲哚各基)乙基 ]尿素 1.86 LC [M+Hf=542.2 19 157 xro H4N-b!V 〇G^ ° 1 -[3-氨基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1,2-b]嗒畊各基]各 (3-嗎咐—4-基丙基)尿素 1.51 LC [Μ+Η]+=526·2 19 158 0X> HN M r^N H/N〜N、/ 1-[3·氰基-5-甲基-4·(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[]，2七]嗒畊各基]-3-(2-吡啶-2-基乙基)尿素 1.53 LC [M+H]+=504.2 19 159 #χ)— HN Q TT^i^ \^/ 〇 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1，2七]嗒哄·6-基]各 (2-六氫吡啶-1-基乙基) 尿素 1.55 LC [M+H]+=510.2 19
- 117- (113)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 160 rro HN ην4Ν<Ν、ν/ ° ]-[3-氰基：甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒哄各基]各 [3-(2-甲基六氫吡啶小 基)丙基]尿素 1.57 LC [Μ+Η]+=538·3 19 161 9 卜[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1，2-b]卩合哄-6-基]-3-(2-氟乙基)尿素 1.69 LC [Μ+Η]+=455·2 19 162 xro hn>iVN 〆。 一' 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6-基]-3- (2-—•甲基胺基乙基)尿 素 1.5 LC [Μ+Η]+=470·2 19 163 j〇rX) HN hn>,vn 厂1 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1,2-b]嗒哄-6-基]-3- (2-二乙基胺基乙基)尿 素 1.54 LC [Μ+Η]+=498.2 19 -118- (114)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 164 广、 ]-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1，2-b]卩合D井-6-基]-3-(2-甲氧基乙基)尿素 1.7 LC [M+H]+=457.2 19 165 ηχτό HO，。 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)毗咯 並[l，2-b]嗒哄-6-基]-3-[2-(2-羥乙氧基）乙基] 尿素 1.64LC [Μ+Η]+=487.2 19 166 ΧΤΌ HN hn_wVn 1-[3-氛基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)D比咯 並[l，2-b]嗒哄-6-基]-3- 丙基尿素 1.78 LC [Μ+Η]+=441·2 19 167 HNxro hn4n^6^ N—7 / H3-氰基-5-甲基-4-(4- 本氧基本基胺基)D比略 並[]，2-b]卩合哄-6-基]-3· (3-二甲基胺基丙基)尿 素 1.52 LC [Μ+Η]+=484.2 19 168 jcto 〇-r^ ° 」 卜[3-氛基-5·甲某-4-(4- 苯氧基苯基胺基)啦略 並[]>b]嗒哄各基]各 (3-乙氧基丙基)尿素 1.79 LC [Μ+Η]+=485.2 19
-119- (115)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 169 HN^； HO-V^ ° 卜[3-氰基-5-甲基-4·(4· 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6-基]各 (3-羥丙基)尿素 1.62 LC [M+H]+=457.2 19 170 XT^X) hnkVn HW^N、rP /。 HO 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒哄-6-基]-3- (4-羥丁基)尿素 1.63 LC [Μ+Η]+=471·3 19 171 xno HN ην>Λ^ν 1-[3-氰基·5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒哄-6-基]-3- 戊基尿素 1.92 LC [M+H]+=467.2 19 172 HNxr〇 r-^yN HN_^v N / HO—7 1·[3·氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)毗咯 並[]，2-b]塔哄-6·基]-3- (5-羥戊基)尿素 1.7 LC [M+H]+=485.2 19 173 hXTO ην_^Λγ^Ν ΤΗ / 〇 HO _ 1-[3-気基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1,2-b]嗒畊-6-基]-3· (6-經己基)尿素 1.75 LC [M+H]+=499.2 19
-120- (116)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 174 ηΧΤΌ N=^\ J~ 〇 卜[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒哄-6-基]: (3-咪唑-1-基丙基)尿素 1.53 LC [Μ+Η]+=507·2 19 175 JCTO o?。 K3-丁氧基丙基)各[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧 基苯基胺基）毗咯並 [1，2七]塔畊-6-基]尿素 1.91 LC [Μ+Η]+=5]3·2 19 176 SfX) HN^r^N 0 卜丁基-3-[3-気基-5-甲 基-4-(4-苯氧基苯基胺 基)吡咯並[1,2-b]嗒哄-6-基]尿素 1.85 LC [M+H]+=455.2 19 177 xr°O HN, HN_>rVN HNJ^ 」（， 3-{3-[3-氨某-5-甲某-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡 咯並[1，2七]嗒畊-6·基] 脲基}丙酸乙酯 1.77 LC [M+H]+=499.2 19 178 ηνΧΓΌ 〆。 一 0 6-{3· [3-氛基-5-甲基-4- (4-苯氧基苯基胺基)吡 咯並[1;2七]嗒畊各基] 脲基}己酸甲酯 1.81 LC [M+H]+=527.2 19
> 121 - (117)200403245 r 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 179 V ° ]-[3-氨基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]-3-[3-(4-甲基六氫吡-1-基) 丙基]尿素 1.44 LC [M+H]+=539.2 19 180 、rCTO J 卜(2-氰乙基)各[3-氰基-5_甲基_4-(4·苯氧基苯基 胺基）毗咯並[l，2-b]嗒 畊-6-基]尿素 1.64 LC [Μ+Η]+=452·2 19 181 HN w 〆。 rN H°^ ^OH 1-{2-[雙(2-羥乙基)胺基] 乙基}-3-[3-氨基-5-甲基-4_(4·本氧基本基胺基)[]比 咯並[l，2-b]塔啡-6-¾尿 素 1.46 LC [M+H]+=530.2 19 182 jCTO HN ^ HNT^ 〇—7 / ]-[3-氨基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)毗咯並 [1,2七]嗒畊-6-基]-3-(3- 甲氧基丙基)尿素 1.71 LC [M+H]+=471.2 19 183 ΧΤΌ V〆、〇 / "y— 1-[3-氨基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)啦咯並 [l;2-b]n答 D 井-6-基]-3-(2- —異丙胺基乙基)尿素 1.58 LC [M+H]+=526.2 19 > 122- (118)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 184 HN >YN τΛ o’ 1 -(3-氣呼-1 -基丙基)-3~ [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊·6-基]尿素 1.59 LC [M+H]+=538.2 19 185 HN N HN-^S 〇, Η3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1,2-b]嗒哄-6-基]各 (3-六氣卩比卩定-1-基丙基) 尿素 1.57 LC [Μ+Η]+=524·2 19 186 £ίΌ HN 厂0 H3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒哄-6-基]-3- (2-乙氧基乙基)尿素 1.76 LC [M+H]+=471.2 19 187 at) HN V/ 、八 Η/ΝΆ/Ν、〆 Hjr、 H3-氰基-5-甲基-4-(4· 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1,2-b]嗒畊冬基]-3-[2-(1-甲基-]H-咪唑-4· 基)乙基]尿素 1.52 LC [Μ+Η]+=507·2 19 188 9 ⑽iT c,^^yN 1-(3-氯丙基)-3-[3·氰 基-5-甲基1(4-苯氧基 苯基胺基)啦咯並[U-b]嗒哄-6-基]尿素 1.8 LC [M+H]+=475.2 19 -123- (119)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 189 £Γ〇 、>VN H3-氰基各甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡略 並[l，2-b]嗒畊-6-基]-3-(2-D比卩定-4-基乙基)尿素 1.53 LC [M+H]+=504.2 ]9 190 jcro H4n-^!V rT。 3-{3-[3-氨基-5-甲基-4- (4-苯氧基苯基胺基)D比 咯並[l，2-b]嗒畊-6·基]脲 基}丙酸甲酯 1.7 LC [M+H]+=485.2 19 191 0°^ HN八 HO 1-{3-[雙(2-羥乙基)胺基] 丙基}-3-[3-氨基-5-甲基-4-(4-本氧基本基胺基） 吡咯並[l，2-b]嗒哄-6-基] 尿素 1.48 LC [M+H]+=544.2 19 192 xrx) HN>V N\ ____ 1 -[3-截基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1,2-b]嗒畊各基]各 (4-二甲基胺基丁基)尿 素 1.53 LC [Μ+Η]+=498·2 19 -124 - (120)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 193 rro hn>,Vn /。。 一N \ Η3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒哄-6-基]-3-(6-二甲基胺基己基)尿 素 1.6 LC [M+H]+=526.2 19 194 灯X) HN 々义° 卜[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒啡-6-基]-3- (2-—異丁基胺基乙基) 尿素 L73 LC [M+H]+=552.1 19 195 9 N H3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)毗咯 並[1,2-b]嗒畊-6·基]-3-(2-噻吩-2-基乙基)尿素 1.87 LC [M+H]+=509.1 19 196 rro HN >ΥΝ ΤΛ Ν^->νη N-(4-{3-[3-氧基-5·甲 基-4-(4-苯氧基苯基胺 基)吡咯並[U-b]嗒畊-6-基]脈基} 丁基)乙釀 胺 1.66 LC [M+H]+=512.2 19 -125- (121)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 197 V/ hn-^n、n 3-{3-[3-氰基-5-甲基-4- (4-苯氧基苯基胺基)吡 咯並[l，2-b]嗒畊-6-基] 脲基}丙醯胺 1.59 LC [Μ+Η]+=470.2 19 198 0X) HN M xY HN / 〇 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1，2七]嗒畊-6-基]-3- (3-丙氧基丙基)尿素 1.85 LC [Μ+Η]+=499.2 19 199 hn-^Vn-n^ yj ° H3-氰基-5-甲基冰(4-苯氧基苯基胺基)〇比略 並[1，2-b]卩合卩井-6·某]-3- (2-甲丁基)尿素 1.9 LC [M+H]+=469.2 19 200 0x> HN N Cv 1 H3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒哄-6-基]-3-[3-(甲基苯基胺基)丙 基]尿素 1.61 LC [M+H]+=546.2 19 201 0°^ 0/N HN-^\v v° 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)啦咯 並[1,2七]嗒哄·6-基]各 (2-異丙氧基乙基)尿素 1.82 LC [M+H]+=485.2 19 -126- (122)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 202 HN yN vh" Cljy、 1-[3-氛基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡略 並[1，2七]嗒畊-6-基]-3-(2-吡啶-3-基乙基)尿素 1.53 LC [Μ+Η]+=504·2 19 203 9 F H^° F N 1-[3-氛基-5-甲某-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙基)尿素 1.76 LC [Μ+Η]+=481.1 19 204 0X3 〆〇 4-{3-[3-%ι 某-5-甲某-4-(4-苯氧基苯基胺基)口比 咯並[l，2-b]嗒畊-6-基] 脲基}丁酸甲酯 1.71 LC [Μ+Η]+=499.2 19 205 0X) ^Λ) (3-{3-[3-気基-5-甲基· 4-(4·本氧基苯基胺基) 吡咯並[U-b]嗒畊-6- 基]脲基}丙基)甲基胺 基甲酸特丁酯 1.9 LC [Μ+Η]+=507.3 19
-127- (123)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 206 HN〜 H3-氰基-5-甲基冰(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6-基]-3· (1-乙基吡咯烷-2-基甲 基)尿素 1.55 LC [Μ+Η]+=510·2 19 207 ο^νΛ H3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1,2-b]嗒畊-6-基]·3·( 四氫呋喃-2-基甲基)尿 素 1.77 LC [Μ+Η]+=483.2 19 208 0。勺 ΗΝ κι HO ____ Η3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒畊-6-基 >3-(2-經基-2-苯基乙基)尿 素 1.79 LC [M+H]+=519.2 19 209 rro HN V/ HO’ 1-[3-氰基-5-甲某-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[〗，2七]嗒哄-6-基]各 (2-羥丙基)尿素 1.66 LC [M+H]+=457.2 19 - 128- (124)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 210 HN- HO y ° HO 二 by 1 -[3-氛基-5-甲基-4-(4· 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒哄-6-基]-3-(2,3- 二羥丙基)尿素 1.58 LC [Μ+Η]+=473·2 19 211 HN HN —4 V。 £Γ〇 HN' 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]-3-異 丁基尿素 1.85 LC [Μ+Η]+=455·2 19 212 HN— 一N by H3-氰基各甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]-3-(2- 二甲基胺基丙基)尿素 1.52 LC [M+H]+=484.2 19 213 HN— HN 乂 W 〇 HN wN H3-氰基-5-甲基-4-(4- 本氧基苯基胺基)啦略並 [1，2七]嗒畊-6-基]各環 丙基甲基尿素 1.8 LC [M+H]+=453.2 19 214 HN 一 Hyj ° 0°O HN Kl H3-氰基-5-甲基·4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]-3-(2- 羥丁基)尿素 1.73 LC [M+H]+=471.2 19
-129· (125)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 215 HO xrx) HN H3-氰基-5-甲基·4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]-3-(2- 羥丙基)尿素 1.66 LC [M+H]+=457.2 19 216 Hr f A HO pro 1 -[3-氨基-5-甲基-4-(4· 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒哄-6-基]-3-(2- 羥丙基)尿素 1.66 LC [Μ+Η]+=457·2 19 217 0^。 H3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [l;2-b]嗒畊-6-基]·3·(四 氫呋喃_2_基甲基)尿素 1.77 LC [Μ+Η]+=483·2 19 218 HN 一 τΛ V 厂0 0°t> HN M 4-{3-[3-氰基-5-甲基-4- (4-苯氧基苯基胺基)吡 咯並[1,2-b]嗒畊-6-¾脲 基}丁酸乙酯 1.79 LC [Μ+Η]+=513.2 19 219 ο" 氰基各甲基-4-(4· 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1,2-b]嗒哄-6-基]-3-(1- 乙基卩比略院-2-基甲基) 尿素 1.56 LC [Μ+Η]+=510.2 19 -130- (126)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 220 HN H3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基）吡咯並 [l，2-b]嗒哄各基]各(四氫 呋喃-2-基甲基)尿素 1.77 LC [Μ+Η]+=483·2 19 221 0Χ) ΗΝ 〇Η H3-氰基：甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基）毗咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]各(2-羥 基環己基甲基)尿素 1.83 LC [Μ+Η]+=511.2 19 222 0。幻 ΗΝ Μ Hi^VNV 1 -[3-気基-5-甲基-4-(4-本 氧基苯基胺基）吡咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]-3-(2,2- 二甲基丙基)尿素 1.9 LC [M+H]+=469.2 19 223 HN ., >y H〇n^7 0 HO^ H3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基）P]：t略並 [1，2七]嗒畊-6-基]-3-(2,3- 二羥丙基)尿素 1.59 LC [M+H]+=473.2 19 224 0x> Η。〆。 HO〆7 H3-氰基-5-甲基-4-(4·苯 氧基苯基胺基）吡咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]·3-(2,3- 二羥丙基)尿素 1.59 LC [M+H]+=473.2 19
• 131 - (127)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 225 ΗΝ H3-氰基-5-甲基冰(4-苯 氧基苯基胺基）吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]各(2,2-二甲基-[U]二氧戊環-4-基甲基)尿素 1.58 LC [M+H]+=511.2 19 226 ΗΝ W Hr^NV OHHN-A (T。 1-[3-氨基-5-甲基-4-(4-本 氧基苯基胺基）吡咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]-3-(1-羥 基環己基甲基)尿素 1.84 LC [Μ+Η]+=511·2 19 227 W 一 {3-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基）吡咯並 [1,2-b]嗒哄-6-基]脲基}醋 酸甲酯 1.66 LC [Μ+Η]+=471·2 19 228 0〇^> HN K1 >v hn^Vn、/ 。〆。 r° {3-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基）吡咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]脲基}醋 酸乙酯 1.72 LC [Μ+Η]+=485.2 19 229 HN wVN h2n V7 0 0 2-{3-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]卩荅卩井-6-基]脲基}乙 醯胺 1.58 LC [Μ+Η]+=456·2 19 -132 - (128)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 230 0X) ^VN 1 ηνΆ 1 -[3-氛基-5-甲某-4-(4-苯氧基苯基胺基) 吡咯並[]，2-b]嗒哄-6-某]-3-(3-舞某-2,2- 二甲丙基)尿素 1.77 LC [M+H]+=485.2 19 231 ΗΝ HN>rVN 0 ΗΝ、人n、nJ y^y 、〇 一ΝΗ 2·{3-[3-氰基-5-甲 基-4-(4-苯氧基苯基 胺基)吡咯並[l，2-b] 嗒畊各基]脲基}善 甲基乙醯胺 1.59 LC [M+H]+=470.2 19 232 0°Ό ^yN hn-Vn、/ 1-[3-氰基-5-甲基-4- (4-苯氧基苯基胺基) 吡咯並[l，2-b]嗒哄-6-基]-3-呋喃-2-基甲 基尿素 1.79 LC [M+H]+=479.2 19 non Zjj 0Χ) ΗΝ w >γ 沙Ά'ν 卜[3-氰基-5-甲基-‘ (4-苯氧基苯基胺基) 吡咯並[l，2-b]嗒畊· 6-基]各伸萘小基甲 基尿素 1.94 LC [M+H]+=539.1 19
-133- (129)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 234 9 卜[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)毗咯 並⑴2七]嗒畊各基]各 噻吩-2-基甲基尿素 1.83 LC [M+H]+=495.2 19 235 xrx) HN 卜苯並[1,3]二氧雜戊 稀-5-基甲基-3-[3-氨 基-5-甲基-4-(4-苯氧基 苯基胺基)吡咯並[1，2-b]嗒畊-6-基]尿素 1.84 LC [M+H]+=533.1 19 236 HN^X) I >yN CP“。 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1;2七]嗒哄-6-基]-3- 吡啶-2-基甲基尿素 1.53 LC [M+H]+=490.2 19 237 £TO >VN (y ° H3-氰基-5-甲基-4-(4- 本氧基本基胺基)卩比略 並[1,2七]嗒畊-6-基]-3- 毗D定-3-基甲基尿素 1.52 LC [M+H]+=490.2 19 238 >V HN^W HN-^ O" 〇 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4· 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[l，2-b]嗒畊各基]-3- 吡啶-4-基甲基尿素 1.52 LC [M+H]+=490.2 19 -134- (130)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 239 ΗΝ HrVN、〆 qP' 1-苯甲基-3-[3-氨基-5· 甲基-4-(4-苯氧基苯基 胺基)吡咯並[]，2-b]嗒 哄各基]尿素 1.85 LC [M+H]+=489.2 19 240 hn-Vn./ 」ΗΝ·^\ 办。 1-(4-胺基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-3-[3·氨基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基 胺基)吡略並[l，2-b]嗒 D井-6-基]尿素 1.53 LC [M+H]+=520.1 19 241 /°~t^ 6-甲氧基-5-甲基-4-[甲 基-(4-苯氧基苯基)胺 基]吡咯並[l;2-b]嗒哄-3-腈 2.17 LC [Μ+Η]+=385·2 154 242 χη〇 hN-AVn 1-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1，2七]嗒畊-6-基]-3-(2-羥乙基)尿素 1.77 LC [Μ+Η]+=443.2 19 243 厂0 ^、N 3_氰基-5-(2-甲氧基乙 氧基甲基)-4-(4-苯氧基 苯基胺基)吡咯並[U-b]嗒畊4羧酸乙酯 2.19 LC [Μ+Η]+=487·2 17Β -135- (131)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 244 ΗΝ ^ >iVN nJ 〇 [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基）吡略並 [l，2-b]嗒畊-6-基]胺基甲 酸2-嗎啉-4-基乙酯 1.50 LC [Μ+Η]+=5]3·2 11A 245 ΧΧΌ >VN "。又U 一 O’ [3·氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)啦略並 []，2七]嗒畊各基]胺基甲 酸2-甲氧基乙酯 1.71 LC [Μ+Η]+=458.2 11A 246 、：xr 厂:嫁 3-氰基-4-(2,4-二氯苯基 胺基>5-甲基吡咯並 [1,2七]嗒畊-6-羧酸乙酯 4.39 LC* [Μ+Η]+=390·0 IE 247 jcro O7^。 N-[3-氰基·5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]-3-六 氫吡D定-1-基丙醯胺 1.52 LC [Μ+Η]+=495.2 12 248 JCTO 一〆。 \ [3-氰基-5-甲基冰(4-苯 氧基苯基胺基）吡咯並 []，2七]嗒畊-6-基]胺基甲 酸2-二甲基胺基乙酯 1.55 LC [Μ+Η]+=471·2 11A -136- (132)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 249 ΧΤΌ Η"0'7 [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒卩井各基]胺基甲 酸2-二乙基胺基乙酯 1.52 LC [M+H]+=499.2 11A 250 ^yN HN^VN、/ ，0 [3-氣基-5-甲基-4-(4-本 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]塔畊-6-基]胺基甲 酸2-苯氧基乙酯 1.90 LC [M+H]+=520.1 11A 251 V r\ 2-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1,2-b]嗒哄-6-基胺甲醯 氧基]醋酸乙酯 1.72 LC [M+H]+=486.2 11A 252 V’ >VN 7°Λ [3-氰基各甲基1(4-苯 氧基苯基胺基)啦略並 [U-b]嗒畊各基]胺基甲 酸2-異丙氧基乙酯 1.74 LC [Μ+Η]+=486·2 11A 253 厂。厂 jcto J O [3-氨基-5-甲基-4-(4-本 氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]胺基甲 酸2-乙氧基乙酯 1/77 LC [M+H]+=472.2 11A -137- (133)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 254 j〇T 心:檢N [3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[l>b]嗒畊-6-基 ]胺基甲酸2-(3-甲氧 基苯基)乙醋 1.92 LC [Μ+Η]+=534·2 11Α 255 0°^ >γΝ ；°Λ [3-氰基-5-甲基-4·(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[l52-b]嗒畊4基 ]胺基甲酸3-甲氧基 丁酯 1.81 LC [Μ+Η]+=486.2 11A 256 rro ΗΝ’ V。 N—y / [3-氰基-5-甲基-‘(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[U-b]嗒哄-6-基 ]胺基甲酸3-二甲基 胺基丙酯 1.56 LC [Μ+Η]+=485·2 11A 257 j〇rO HN kVN N—7 」 [3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[l，2-b]嗒畊-6-基 ]胺基甲酸3-二乙基 胺基丙酯 1.58 LC [Μ+Η]+=513.2 11A
-138- (134)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 258 vj/ [3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[〗>b]嗒畊各基 ]胺基甲酸3-(3,4-二 甲氧基苯基)丙酯 1.90 LC [Μ+Η]+=578·2 11A 259 0°^ HN人/N〜N 〇\ 'χ/ [3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)毗 咯並[l，2-b]嗒哄-6-基 ]胺基甲酸3_(4_甲氧 基苯基)丙酯 1.96 LC [Μ+Η]+=548·2 11A 260 ΗΝ Μ 广 N〆 7^vn、/ [3-気基·5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[]，2-b]嗒哄各基 ]胺基甲酸2-(1-甲基 吡咯烷-2-基)乙酯 1.59 LC [Μ+Η]+=511·2 11A 261 rrt) HN ^ [3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)口比 咯並[l，2-b]嗒哄·6·基 ]胺基甲酸2-毗咯烷-卜基乙酯 1.56 LC [Μ+Η]+=497·2 11A -139- (135)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 262 HN κΥ/Ν [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊·6-基]胺基 甲酸[1，3]二氧戊環-4-基甲酯 1.70 LC [M+H]+=486.2 11A 263 jCrO cS [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡略並 [l，2-b]嗒哄-6-基]胺基 甲酸四氫呋喃-3-基酯 1.72 LC [Μ+Η]+=470·2 11A 264 9 0° HN /N [3-氰基i甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡略並 [1,2-b]嗒哄4基]胺基 甲酸2-噻吩-2-基乙酯 1.90 LC [M+H]+=510.1 11A 265 9 JCT。 5^命 [3-氨基-5-甲基-4-(4-本 氧基苯基胺基)啦略並 [l;2-b]嗒哄-6-基]胺基 甲酸2-(1,3-二氧基· 1，3-_氣異D引卩朵-2-基) 乙酯 1.80 LC [M+H]+=573.2 11A -140 ► (136)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 266 HN wVN [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸2-吡啶-2-基乙酯 1.57LC [Μ+Η]+=505·2 11A 267 0X) /〇Λ (y [3-氰基-5-甲基-4-(4·苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸3-吡啶-3-基丙酯 1.61 LC [Μ+Η]+=519·2 11A 268 0。〇 i HN m JhV / o人 cy 0 P-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒哄4基]胺基 甲酸1-甲基六氫吡啶-2-基甲酯 1.60 LC [M+H]+=511.2 11A 269 0。川 V 0人 cy ° [3-氛基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l>b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸1-甲基六氫吡啶-3-基甲酯 1.60 LC [M+H]+=511.2 11A -141 - (137)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 270 [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基）吡咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]胺基甲 酸2-六氣卩比卩定-1-基乙醋 ].54 LC [M+H]+=511.2 11A 271 ΗΝ W Vy [3-氰基-5-甲基冬(4·苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊各基]胺基甲 酸2-二異丙基胺基乙酯 1.59 LC [M+H]+=527.2 11A 272 Η 3-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)批咯並 [1,2-b]嗒畊-6-基胺甲醯 氧基]-2,2-二甲基丙酸甲 酯 1.83 LC [M+H]+=514.2 11A 273 9 0· [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)D比略並 [1，2七]嗒畊-6-基]胺基甲 酸2-(2-甲基-5-硝基味 .1-基)乙醋 1.70 LC [M+H]+=553.2 11A 274 9 0。 ΗΝ 々Ν [3-氰基-5·甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]胺基甲 酸2-噻吩-3-基乙酯 1.95 LC [M+H]+=510.2 11A -142 - (138)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 275 HN〜N、/ /〇Λ [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2-b] D合卩井-6-基]胺基 甲酸2-[(2-二甲基胺基 乙基)甲基胺基]乙酯 1.43 LC [Μ+Η]+=528·2 11A 276 α/Ν x/ [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸3-(6-甲基吡啶-2-基)丙酯 1.61 LC [Μ+Η]+=533.2 11A 277 脚 >^VN [3-飯基-5-甲某-4-(4-本 氧基本基胺基)啦略並 [l，2-b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸2-(2-氧基毗咯院-1-基)乙酯 1.68 LC [M+H]+=511.2 11A 278 xrx)1 一N b [3-氨基-5-甲基-4-(4-本 氧基苯基胺基)吡咯並 [1,2-b]嗒畊-6_基]胺基 甲酸2-(甲基苯基胺基) 乙酯 1.72 LC [M+H]+=533.2 11A -143- (139)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 279 0X) >VN /° X) [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸2-氮呼-1-基乙酯 1.56 LC [Μ+Η]+=525.2 11A 280 rrO HN _KVN 一 N [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸2-二甲基胺基-2-甲基丙酯 1.57LC [Μ+Η]+=499.2 11A 281 rro HN >^yN [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基本基胺基)卩比略並 [1，2-b] Π合哄-6-基]胺基 甲酸1-甲基-2-六氫吡 D定-1-基乙醋 1.58 LC [M+H]+=525.2 11A 282 0X) HN M >Y /°Λ o’ [3-氛基-5-甲基-4-(4-本 氧基苯基胺基)吡咯並 []，2-b]嗒畊各基]胺基 甲酸3·六氣啦卩定·1-基 丙酯 1.60 LC [M+H]+=525.2 11A -144 - (140)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 283 HyNW °tv ° 、 p-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[1，2七]嗒畊-6-基 ]胺基甲酸5-氧基四 氫呋喃-2-基甲酯 1.70 LC [M+H]+=498.2 11A 284 7°Λ ck^ [3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)毗 咯並[1，2七]嗒畊-6-基 ]胺基甲酸3-吡啶-2-基丙酯 1.60LC [M+H]+=519.2 11A 285 卿 /°Λ q:? [3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[1，2七]嗒畊-6·基 ]胺基甲酸3-(2-氧基 口比咯院· 1-基)丙醋 1.72 LC [M+H]+=525.2 11A 286 HrW j\ 氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)D比 咯並[l，2-b]嗒畊-6-基 ]胺基甲酸2-丙醯基 胺基乙酯 1.68 LC [M+H]+=499.2 11A -145- (141)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 287 HN— \丁° N—^ by [3-氰基-5·甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[1;2七]嗒畊各基 ]胺基甲酸2-(2-二甲 基胺基乙氧基)乙醋 1.58 LC [M+H]+=515.2 11A 288 HN- Q ^ rNH 0 0°t) HN k, [3-氰基·5-甲基-‘(4- 苯氧基苯基胺基)吡 咯並[U-b]嗒畊各基 ]胺基甲酸2-[(吡啶-4·羰基)胺基]乙酯 1.58 LC [M+Hf=548.2 11A 289 [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡 咯並[U-b]嗒畊各基 ]胺基甲酸2-(2,5-二 氧基吡咯烷小基)乙 酯 1.64 LC [M+H]+=523.2 11A 290 I V N^\ H,N^ 0。々 HN' χΝ . [3-氨基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)D比 咯並[],2-b]嗒哄-6-基 ]胺基甲酸2-吡啶-4- 基乙酯 1.57 LC [M+H]+=505.2 11A - 146- (142)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 291 ΧΤΌ HN >VN H HO’ [3-氛基-5-甲基-4-(4·本 氧基苯基胺基）吡咯並 [l;2-b]嗒哄-6-基]胺基甲 酸5-羥甲基-3H-咪唑冬 基甲酯 1.49 LC [Μ+Η]+=510·2 11Α 292 0X) >YN [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基]胺基甲 酸2-咪唑小基乙酯 1.55 LC [Μ+Η]+=494·2 11A 293 HN /N Vn\ [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)批略並 [l;2-b]嗒畊各基服基甲 酸2-(異丙甲基胺基)乙 酯 1.58 LC [Μ+Η]+=499·2 11A 294 jq。石 3-氰基-4-[4-(2-甲氧基苯 氧基)苯基胺基]-5-甲基 吡咯並[1;2七]嗒畊各羧 酸乙酯 1.86 LC [Μ+Η]+=443·2 IE 295 j〇n〇 〇—f O / N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)批略並 [];2七]嗒哄-6-基]·3-甲 氧基丙醯胺 1.64 LC [Μ+Η]、442.2 12 -147- (143)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 296 vV™ /。 / 0 4-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒啡-6-基胺甲醯 基]丁酸甲酯 1.69 LC [Μ+Η]+=484·2 12 297 jcro HO-^O N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒卩井-6-基]-3-羥 基丙醯胺 1.55LC [Μ+Η]+=428.2 12 298 J〇fO J八 N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)毗咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]-3-乙 氧基丙醯胺 1.71 LC [Μ+Η]+=456·2 12 299 xrx) HN ^ r-by N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1,2-b]嗒畊各基]-3-(1Η-吲哚-3-基)丙醯胺 1.8 LC [Μ+Η]+=527·2 12 300 HN >yN N 飞 <>'° N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [U-b]嗒哄各基]各吡 啶-3-基丙醯胺 1.49 LC [Μ+Η]+=489.2 12 -148- (144)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 301 0^ N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯並 []，2-b]嗒哄-6-基]·3-二 乙基胺基丙醯胺 1.54 LC [M+H]+=483.3 12 302 xro 1-甲基-1，2,5,6-四氫吡 Π定-3-殘酸[3-気基-5-甲 基-4-(4-苯氧基苯基胺基 )吡咯並[U-b]嗒哄-6-基 ]_安 1.51 LC [M+H]+=479.3 12 303 JCTO ^价N N-[3-氰基·5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]塔.6·基]丁醯胺 1.73 LC [Μ+Η]+=426·2 12 304 HNxro HN^V 一N \ N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1,2-b]嗒畊-6-基]-4-二 甲基胺基丁醯胺 1.55 LC [Μ+Η]+=469·3 12 305 ' 7xr〇 P N WN N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)啦咯並 [1，2七]嗒哄-6-基]-2-吡 啶-2-基乙醯胺 1.5 LC [Μ+Η]+=475.3 12 -149- (145)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 306 ' rCTO _____ N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)毗咯並Π,2-b]嗒哄-6-基]-2-吡啶-3-基 乙醯胺 1.48 LC [M+H]+=475.3 12 307 η,ΧΤΌ Ν=/ N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並[1,2-b]嗒畊各基]-2-吡啶-4-基 乙醯胺 1.47LC [Μ+Η]+=475·3 12 308 Cs 9 5' ΗΓα。 Ν-[3·氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並[U-b]嗒哄各基]-2-噻吩-2-基 乙醯胺 1.76 LC [Μ+Η]+=480·2 12 309 ΑΧ) >νΝ 〇Λ^ν ' 吡啶-2-羧酸[3-氰基-5-甲 基-4-(4_苯氧基苯基胺基) 吡咯並[l，2-b]嗒畊-6-基]醯 胺 1.87 LC [Μ+Η]+=461.2 12 310 j〇n〇 N-[3-氰基·5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並[1,2-b]嗒畊-6-基]菸鹼醯胺 1.59 LC [Μ+Η]+=461.2 12 311 ΧΤΧ) ΗΝ kVN N-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並[U-b]嗒畊-6-基]異菸鹼醯胺 1.57 LC [Μ+Η]+=461.2 12 > 150- (146)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 312 ΧΤΌ HN >X-N Ά 0 Ν-[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)批咯並[1，2-b]嗒哄-6-基]-2-二甲基胺基 乙醯胺 1.5 LC [Μ+Η]+=441.2 12 313 ΧΤΌ Nn xVn 2-氣基-N-[3-氨基-5-甲某， 4-(4-苯氧基苯基胺基)D比略 並[]，2-b]嗒畊-6-基]乙醯胺 1.64 LC [Μ+Η]+=423.2 12 314 ΗΧΓΧ 2- 特丁基-5-甲基-2H-吡唑- 3- 羧酸[3-氰基-5-甲基-K4-苯氧基苯基胺基）吡咯並 [1，2七]嗒畊-6-基臟胺 1.85 LC [M+H]+=520.2 12 315 ；σχ ΗΝ >yN 5-甲基吡乂 2-羧酸[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基胺 基)卩比略並[1,2-b]嗒畊-6-基 靡胺 1.83 LC [M+H]+=476.3 12 316 jax /Ν、Ν λ〇 1，5-二甲基-1H-毗 -3-羧 酸[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並[]，2· b]嗒哄各基靡胺 1.78 LC [M+H]+=478.3 12 - 151 - (147)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 317 JOO N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡略 並[l，2-b]嗒哄-6-基]-2-截基-3-卩比卩定-3-基乙讎 醯胺 1.6 LC [Μ+Η]+=505.2 12 318 4- 甲基-[1，2,3]噻二唑· 5- 羧酸[3-氰基-5-甲基· 4-(4-苯氧基苯基胺基) 吡咯並[1，2七]嗒哄-6-基]醯胺 1.74LC [Μ+Η]+=482.2 12 319 rro 〔hH ' \ 1-甲基-1H-咪唑-2-羧 酸[3-氰基-5-甲基-4·(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[1,2-b]嗒哄各基]醯 胺 1.7 LC [M+Hf=464.3 12 320 ΧΓΌ HN N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯 並[]，2-b]嗒畊·6-基]各 二甲基胺基苯醯胺 1.62 LC [M+H]+=503.3 12 -152- (148)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 32] ΗΝ£ΤΧ) 異噁唑-5-羧酸[3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧基苯基 胺基）吡咯並[l，2-b]嗒 畊-6-基]醯胺 1.67 LC [M+H]+=451.2 12 322 jCTO N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]卩荅畊-6-基]-6-甲 基菸鹼醯胺 1.52 LC [Μ+Η]+=475·3 12 η 〇 η j〇r°X) HN N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [1，2七]嗒哄-6-基]-2-甲 基菸鹼醯胺 1.5 LC [M+H]+=475.3 12 324 HNxr〇 HN^v 一 0 1-甲基-1H-吡唑-2-羧酸 [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l;2-b]嗒畊-6-基]醯胺 1.76 LC [Μ+Η]+=463·3 12 325 HNxro .>tVN 一0 N-[3-氰基-5-甲基-4-(4- 苯氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]-4-甲 氧基丁醯胺 1.67 LC [Μ+Η]+=456·2 12 -153 - (149)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 326 〇— /-7 ΗΝ^〇Ίώ {3-氰基l[4-(2-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]_ 5-甲基毗咯並[1，2七]嗒 畊-6-基}胺基甲酸2-甲 氧基乙醋 1.64 LC [M+H]+=488.4 11Α 327 〆 〇 ΗΝ,、^ 0 {3-氰基-4-[4-(2-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]_ 5-甲基吡咯並[l，2-b]嗒 畊-6-基}胺基甲酸2-嗎 啉-4-基乙酯 1.42 LC [M+H]+=543.4 11A 328 HN- hn-aVn 〇 . H3-氰基-4-[4-(2-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[1,2-b]嗒 哄-6-基}-3-(2-甲氧基 乙基)尿素 1.39 LC [Μ+Η]+=542·4 19 329 HN 厂^ 0 w Λ 1-{3-氰基冬[4-(2-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]_ 5-甲基吡咯並[1，2七]嗒 哄-6-基}-3-(2-嗎琳-4- 基乙基)尿素 1.58 LC [Μ+Η]+=487.2 19 -154- (150)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 330 V/N hn-Vn./ ο7。 {3·氰基-4-[4-(2-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]_ 5-甲基吡咯並[l，2-b]嗒 畊-6-基)胺基甲酸苯甲 酯 1.83 LC [Μ+Η]+=520.2 11A 331 jq。石 HO N 3-氰基-4-[4-(2·甲氧基 苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[l，2-b]嗒 畊-6-羧酸 1.66 LC [Μ+Η]+=415.2 9 Ο 〇 〇 JJZ xr^x) HN, hn_M^n t>^。'、N、’ [3-氰基-5·甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸呋喃-2-基甲酯 1.80 LC [Μ+Η]+=480·2 11A 〇勹勹 JJJ 〇4n-^6^ 〇〆、 [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [l，2-b]嗒哄-6-基]胺基 甲酸環氧乙烷基甲酯 1.67 LC [Μ+Η]+=456·3 11A 334 HN >VN ζΤ' [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯 氧基苯基胺基)吡咯並 [1,2-b]嗒畊-6-基]胺基 甲酸呋喃-3-基甲酯 1.84 LC [M+H]+=480.3 11A
-155· (151)200403245 實例 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 實例 編號 (分鐘)/分子量 步驟 n ^ r J HN N [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧 1.76 LC 11A 基苯基胺基)吡咯並[],2- [M+H]+=484.3 hn"-"\zn、n/ Ρ"Λ {°yJ 0 b]嗒哄-6-基]胺基甲酸四 VJ 氫呋喃-2-基甲酯 336 …jC^O HIM 1 ^ M [3-氰基-5-甲基-4-(4-苯氧 1.75LC 11A >rV 基苯基胺基)吡略並[U- [M+H]+=484.2 。少。' b]嗒畊-6-基]胺基甲酸3· 甲基噁環丁烷-3-基甲酯 η n严1 J J / [3-氨基-5-甲基-4-(4-本氧 1.75 LC 11A HNv\ κι 夕 基苯基胺基)吡咯並[1,2- [M+H]+=484.3 ρ-Λ ory 0 b]嗒哄-6-基]胺基甲酸四 \_! 氫呋喃-3-基甲酯 338 XTXX HN’ 3-氰基-4-[4-(4·氟苯氧基) 1.93 LC IE 厂:冰 苯基胺基]-5-甲基吡咯並 [M+H]+=431.2 [l，2-b]卩答畊-6-羧酸乙酯 339 3-氰基-4-[4-(3-氟苯氧基) 1.92 LC IE vbJV 苯基胺基>5-甲基吡咯並 [M+H]+=431.2 厂。^ N 、 [1,2七]卩答畊各羧酸乙酯 340 ja0^ 3-氰基1[4-(2-氟苯氧基) 1.86 LC IE HN o WVN 苯基胺基]-5-甲基吡咯並 [M+H]+=431.2 vCy 厂0 [U-b]嗜畊-6-羧酸乙酯
-156- (152)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量' 實例 步驟 341 厂0 3-氰基-4-[4-(3-甲氧基苯 氧基)苯基胺基]-5-甲基吡 咯並[l，2-b]嗒哄-6-羧酸 乙酯 1.96 LC [Μ+Η]+=443·3 IE 342 χηα。 3-氰基-4-[4-(4-甲氧基苯 氧基)苯基胺基]-5-甲基吡 咯並[l，2-b]嗒畊-6-羧酸 乙酯 1.89 LC [Μ+Η]+=443·2 IE 343 °>-try HO ^ 3-氰基-4-[4-(2-氟苯氧基) 苯基胺基]-5-甲基吡咯並 [l，2-b]塔哄-6-羧酸 1.65 LC [M+H]M〇3.3 9 344 w 3-氛基-4·[4·(3-氣苯氧基) 苯基胺基]-5-甲基吡咯並 [l，2-b]嗒畊各羧酸 1.70 LC [M+H]+=403.3 9 345 HO N 3-氨基-4·[4-(4-氯苯氧基) 苯基胺基]各甲基吡咯並 [u-b]卩荅哄各羧酸 1.69 LC [M+H]+=403.3 9 346 4。矿 °y^f HO ^ N 3-氧基-4-[4-(3-甲氧基苯 氧基)苯基胺基]-5-甲基吡 咯並[l>b]嗒哄各羧酸 1.74 LC [M+H]+=4r5.2 9 -157 ► (153)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量. 實例 步驟 347 hn jCXtX〆 HO N 3-氰基-4-[4-(4-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[l，2-b] 嗒畊-6-羧酸 1.66 LC [M+H]+=415.2 9 348 HN ΡνΛ 0 H3-氰基+[4-(2-氟 苯氧基)苯基胺基]-5-甲基毗咯並[1,2-b]嗒 畊-6-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙基)尿素 1.46 LC [M+H]+=530.2 19 349 HN 〆〇 0 1-{3-氰基-4-[4-(3-氟 苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[l，2-b]嗒 畊-6-基}各(2-嗎啉- 4-基乙基)尿素 1.53 LC [Μ+Η]+=530·3 19 350 ^νΛ 0 H3-氰基-4-[4-(4-氟 苯氧基)苯基胺基]_5-甲基吡咯並[1，2七]嗒 畊各基}各(2-嗎啉-4-基乙基)尿素 1.50 LC [Μ+Η]+=530.3 19 -158 - (154)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 351 ΗΝ ην>λ^ν 厂7、0 〇 l-{3-氰基-4-[4-(3-甲 氧基苯氧基)苯基胺 基]-5·甲基卩比略並 [1，2七]嗒卩井-6-基}-3-(2·嗎啉·4·基乙基)尿 素 1.51 LC [Μ+Η]+=542·4 19 352 jcm? ρΝΛ 0 1-{3·氰基-4-[4-(4-甲 氧基苯氧基)苯基胺 基>5-甲基吡咯並 [1，2-b]卩合哄-6_基}-3_ (2-嗎啉-4-基乙基)尿 素 1.49 LC [Μ+Η]+=542·4 19 353 〆。 一 〇/ 卜{3-氰基冬[4-(2-氟 苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[U-b]嗒 哄-6-基卜3-(2-甲氧基 乙基)尿素 1.64 LC [Μ+Η]+=475.3 19 354 sV HN^N./ HN·^ 广7 0 一0 1-{3-氣基-4-[4-(3-截 苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[U-b]嗒 D井-6-基卜3-(2-甲氧基 乙基)尿素 1.69 LC [Μ+Η]+=475.3 19 -159- (155)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 355 ΗΝ- 厂7 —0 >yN HN人N'〆 Λ H3-氰基-4-[4-(4-氟 苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[l，2-b]嗒 哄-6-基)-3-(2-甲氧基 乙基)尿素 1.68 LC [M+H]+=475.3 19 356 ΗΝ- .^〇 灯XT HN K| 卜{3-氰基-4-[4-(3-甲 氧基苯氧基)苯基胺 基]-5-甲基吡咯並 [1，2-b]卩合哄-6-基} 3 ·* (2-甲氧基乙基)尿素 1.68 LC [Μ+Η]+=487.3 19 357 ΗΝ- 厂7 一 〇 HN 1 >y Λ 1-{3-氰基-444-(4-甲 氧基苯氧基)苯基胺 基]-5-甲基吡咯並 [l;2-b]嗒哄各基卜3-(2-甲氧基乙基)尿素 1.64 LC [M+H]+=487.4 19 358 cT 〇4n^"N ^ o {3-氰基-4-[4-(2-氟苯 氧基)苯基胺基]-5-甲 基吡咯並[l;2-b]嗒畊-6-基}胺基甲酸2-嗎 啉-4-基乙酯 1.47 LC [M+H]+=531.3 11A -160 - Λ Γ (156)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 359 HN ^ 0 {3-氰基4-[4-(3-氟苯 氧基)苯基胺基]-5-甲 基吡咯並[U-b]嗒哄-6-基}胺基甲酸2-嗎 啉-4-基乙酯 1.53 LC [Μ+Η]+=531·3 11A 360 ΗΝ κ, 0 {3-氰基-4-[4-(4-氟苯 氧基)苯基胺基]-5·甲 基吡略並[l，2-b]嗒哄-6-基}胺基甲酸2-嗎 琳-4-基乙醋 1.51 LC [Μ+Η]+=531.3 11A 361 4尊 0 {3-氰基-4-[4-(3-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[l，2-b] 嗒畊_6_基}胺基甲酸 2-嗎啉-4-基乙酯 1.52 LC [M+H]"=543.4 11A 362 jq'1 τ-^y 0 {3·氨基-4-[4-(4-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[l，2-b] 嗒畊-6-基}胺基甲酸 2-嗎啉-4-基乙酯 1.48 LC [M+H]+=543.4 11A
-161 - (157)200403245
實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步驟 363 >VN —〇 {3-氰基-4-[4-(2-氟苯 氧基)苯基胺基]-5-甲 基吡咯並[1,2-b]嗒哄-6-基}胺基甲酸2-甲 氧基乙酯 1.68 LC [M4-H]+=476.3 11Α 364 Ηχτχτ -〆。 {3-氰基-4-[4-(3-氟苯 氧基)苯基胺基]-5-甲 基吡咯並[l，2-b]嗒哄-6-基}胺基甲酸2-甲 氧基乙酯 1.68 LC [M+H]+=476.3 11A 365 rna HM >Λ^Ν —〇 … {3-氰基-4-[4_(4-氟苯 氧基)苯基胺基]-5-甲 基吡咯並[1,2-b]嗒畊-6-基}胺基甲酸2-甲 氧基乙醋 1.72 LC [M+H]+=476.3 11A 366 j〇r°t/ HN >VN —0 {3-氰基-4-[4·(3-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]~ 5-甲基吡咯並[l>b] 嗒畊-6-基}胺基甲酸 2-甲氧基乙酯 1.78 LC [Μ+Η]+=488.3 11A -162 - (158)200403245 實例 編號 化合物結構 化合物名稱 逗留時間 (分鐘)/分子量 實例 步騾 367 HN 1 -—0 {3.-氰基-4-[4-(4-甲氧 基苯氧基)苯基胺基]-5-甲基吡咯並[l;2-b] 嗒畊-6-基}胺基甲酸 2-甲氧基乙酯 1.68 LC [Μ+Η]+=488·3 11Α
-163- (159) (159)200403245 實例3 6 8 VEGFR— 2 及 FGFR- 1激酶檢定 試劑 最終濃度 儲備溶液 VEGFR-2 FGFR- 1 T r i s p Η 7 · 0 2 0笔克分子量 2 〇毫克分子量 BSA10毫克/毫升 25微克/毫升 25微克/毫升 MnCl2(]克分子量） ].5毫克分子量 0 · 5毫克分子量 MgCh (]克分子量） 0.5毫克分子量 DTT (】克分子量） 〇 . 5毫克分子量 〇 · 5毫克分子量 在]〇 %甘油中酵素 儲液（〗毫克/毫升） 5毫微克/rxn 2〇毫微克/rxn 聚谷胺酸/酪胺酸 (]〇毫克/毫升） 80微克/毫升 3〇微克/毫升 ATP(1毫克分子量） 2.5微克分子量 1 .〇微克分子量 7 ·Α 丁P( ] 〇 # Ci/微升） 0.5 # C i / 毫升 〇-5 // Ci 用於 VEGFR — 2 或FGFR- 1檢定之培育混合物包括 合成基質聚谷胺酸： 酪胺酸（4: 1 ) 、ATP —7 — 33P及包 括 Mn + +及 /或 Mg + + ' 二硫蘇糖醇（DTT ) 、牛血淸蛋白（ B S A )和T r i s緩衝液之緩衝液。以加入酵素開始反應，並 在60分鐘之後，以加入濃度成爲以體積百分比爲基準計 3 〇%之三氯醋酸（TC A )終止反應。根據本發明的抑制劑 在DMSO中達到】0毫克分子量。以96井格式準備檢定。 將化合物在DMSO中以1:5 00稀釋及接著在水中以1:]0 -164- (160) (160)200403245 稀釋成最終ίο %之DMSO濃度。將]〇微升份量加入在 1 0 % D M S Ο之9 6井格式中的Β — Η排中。將2 0微升份量 之抑制劑溶液加入濃度比實驗條件大5倍之Α排中。將 1 〇微升份量以〗〇吸管相轉移至每一排中混合，並棄置在 F排之10微升份量。G排係無任何化合物之控制品，以 及Η排係無任何化合物及無酵素之控制品。使用τ 〇 m t e c Quadra站輸送酵素及基質。 以黏性培養蓋覆蓋培養盤，在2 7 °C下培育6 0分鐘及 接著將酸以T C A經2 0分鐘沉澱在冰上。將沉澱物使甩或 Tomtec 或 Packard F i 11 e r M a t e 收成器轉移至 U n i F i 11 e r — 96, GF/C 微培養盤。使用 Packard TopCount Microplate 閃爍計數器定量倂入的放射活性及接著以Micro scint - 20 雞尾酒加入每一個UniFilter微培養盤的每一個乾燥的井 中，以測定活性。 測試之式Ϊ化合物以IC 5 〇値^ 8 0微克分子量抑制 VEGRF — 2 及 FGFR — 1 激酶。 實例3 6 9 HER1、HER2或HER4激酶檢定： 在包括20毫克分子量Tris.HCl，pH7.5、10毫克分子 量MnCh、0.5毫克分子量二硫蘇糖醇、〇1毫克/毫升之 牛血淸蛋白、0.1毫克/毫升之聚（谷胺酸/酪胺酸，4: ；!) 、1微克分子量· ΑΤΡ及4 μ Ci/毫升〔r — 33ρ〕ατρ之激 酶緩衝液中檢定重要的化合物。聚（谷胺酸/酪胺酸，4 : -165- (161) (161)200403245 )係當作憐醯受體之合成聚合物及購自S i g m a C h e m i c a 1 s 。以加入酵素開始激酶反應，並將反應混合物在26 °C下 培育1小時。以加入50毫克分子量EDTA終止反應，並 以加入 5 %二氣醋酸沉灑蛋白質。以在Packard Unifilter 培養板上的過濾作用回收沉澱之蛋白質及在Topcount閃 爍計數器中測量倂入的放射活性量。 爲了製備重組體HER1及HER4，故將受體之細胞質 系列在昆蟲細胞中以親和層析法純化之GST融合蛋白質 表現。將HER2之細胞質系列次選殖入桿狀病毒表現載體 pBlueBac4 ( I n v i t r o g e η )，並以在昆蟲細胞內的未標記 蛋白質表現。以離子交換色層分離法部份純化重組體蛋白 質。 本發明化合物以介於〇 · 〇 〇 1 - 2 5微克分子量之間的 IC5G値抑制HER1、HER2及HER4。較佳的化合物具有介 於0.00 1 — 5.0微克分子量之間的IC5G。更佳的化合物具 有介於0.001 — 1.0微克分子量之間的IC 5G値。最佳的化 合物具有介於0.001 — 0.1微克分子量之間的IC 5G値。 可以使用HERG鉀管道檢定篩選HERG活性之化合物 (參考 Caballero R.等人之”Direct Effects of Candesartaη and Epro sart an on Human Cloned Potassium Channels Involved in Cardiac Repo]arization’’， Molecular Pharmacology, 9 ( 4 ) , 8 2 5 — 3 6. ( 200 1 ))。因此，較 佳的化合物具有較低的HERG檢定活性。 爲了製備重組體HER 1，故將受體之細胞質系列在昆 -166- (162) (162)200403245 蟲細胞中以親和層析法純化之G S T融合蛋白質表現。將 HER2之細胞質系列次選殖入桿狀病毒表現載體 PBlueBac4 ( Invitrogen )，並以在昆蟲細胞內的未標記 蛋白質表現。以離子交換色層分離法部份純化重組體蛋白 質。 測試之式I化合物以I c 5 〇値$ 1 0 0微克分子量抑制 VEGRF— 2 及 FGFR— 1 激酶。 實例3 7 0 MEK— ERK激酶梯瀑檢定： 以許多改良作用採用以上實例3 8 8所述之活體外9 6 井培養盤。每一個井包括30微升檢定緩衝液（Tris -HC1，PH7_5、MgCl2、DTT、BSA、隨燐脂鹼性蛋白質（ MBP ) 、ATP及〔7 — 33p〕ATP ) 、10微升抑制劑稀釋 液或空白DMSO溶劑及1 〇微升酵素混合物（5 — 1 0毫微 克MEK— EE及100— 200毫微克ERK)。檢定時的最終 濃度係20毫克分子量Tris — HC1，pH7.5、1 0毫克分子量 MgCl2、0.3毫克分子量DTT、50微克BSA、50微克隨燐 脂鹼性蛋白質（MBP) 、10微克分子量ATP及200nCi〔 7 — 33P〕ATP。將培養盤在室溫下培育60分鐘，並以加 入包括300毫克分子量EDTA及25微克BSA之10微升 終止混合物終止反應。將樣品以包括ATP之TCA (最終 濃度：3.2%TCA及2.3毫克分子量ATP )進行沉澱作用。 將樣品使用 Packard Filter Mate ] 96收成器轉移至 -167- (163) 200403245
Packard GF/C 96井Unifilter培養盤中。在光線下乾燥之 後’以Packard T〇pcount微培養盤計數器計數在井中的殘 餘物之放射活性。 因爲該檢定係梯瀑檢定，故期待證實MEK及ERK兩 者的抑制劑。在活體外分析進一步需要測定”擊中（hits ) ”是否歸因於 MEK (使用 ΜΈΚ及激酶不足之 ERK )或 ERK (使用活化之ERK及MBP )抑制劑的抑制作用。因 此’測試之式1化合物以IC5〇値S I 〇微克分子量抑制 MEK 及 /或 ERK。 實例3 7 1 P 3 8激酶的產生
以PCR選殖人類Ρ38 α、/3及7同工酶之cDNAs。將 這些 cDNAs次選殖於 pGEX表現載體（Pharmacia )。 GST — P3 8融合蛋白質表現於大腸桿菌，並以使用谷胱甘 肽瓊脂之親和層析法自細菌粒純化。以在結構上具有活性 的MKK6培育的方式活化P3 8融和蛋白質。以親和層析法 分開活性p38與MKK6。根據Raingeaud等人產生在結構 上具有活性的 MKK6〔 Mol· Cell· Biol·，1247 - 1255 ( 1996) 〕 〇 實例3 7 2 以LPS刺激之PBMCs產生TNF— α 自健康的自願者獲得肝素化人類全血。以Fi coll — -168- (164) (164)200403245
Hypaque層次比重離心法純化人類全血之周邊血液單核細 胞（PBMCs)，並以5x]06/毫升濃度懸浮在檢定介質中（ 包括]〇%胎牛血淸之RPMI介質）。將5 0微升細胞懸浮 液與50微升試驗化合物（在包括0.2 %DMSO之檢定介質 中的4X濃度）於96井組織培養盤中以室溫培育5分鐘 。接著將100微升LPS ( 2 0 0毫微克/毫升儲液）加入細胞 懸浮液中及將培養盤在3 7 t下培育6小時。在培育之後 ，收集培養介質及儲存在—20 °C下。使用標準的ELISA 套組（Pharmingen — SanDiego，CA)定量在介質中的TNF 一 α濃度。以線性回歸計算試驗化合物的TNF - α濃度及 IC5G値（抑制50%以LPS刺激之PBMCs產生TNF— α之 化合物濃度）。 實例3 7 3 Ρ 3 8檢定 在V形底的96井培養盤中進行檢定。最終的檢定濃 度係以在檢定緩衝液中（50毫克分子量Tris - HC1，ρΗ7.5 、1〇毫克分子量MgCl2、50毫克分子量NaCl及1毫克分 子量DTT)的3個20微升酵素加成物、基質（MBP及 A T P )及試驗化合物製得的6 0微升。將以細菌表現之活 化p3 8與試驗化合物培育1 0分鐘，然後以基質開始反應 。將反應在25 °C下培育45分鐘，並以5微升之0.5克分 子量EDTA加入每一個樣品中，以終止反應。將反應混合 物使用 Skatron Micr〇96 Cell 收成器（Skatron，Inc.)在 -169- (165) (165)200403245 預弄濕的過濾墊上吸氣，接著以PB S淸洗。接著將過濾 墊在微波烤箱中乾燥1分鐘，以 MehHLex A閃爍蠟（ Wallac )處理，並在 M i c r o b e t a閃爍計數器型 1 4 5 0 ( W a 〗】a c )計數。使用 P r i z m ( G r a p h P a d S o f t λν a r e )以非線 性最小平方回歸分析抑制數據。在檢定中的試劑最終濃度 係〗微克分子量ATP、3毫微克分子量〔τ 一 33P〕ATP、 2微克/井MBP(Sigma，#M1891) 、10毫微克分子量p38 及（L30/〇DMSO。 實例3 7 4 以L P S刺激之老鼠產生TNF — cc 將懸浮在無菌食鹽水中的5 0微克/公斤脂多糖類（ LPS ;大腸桿菌株01 1 1 :B4，Sigma )經腹膜內注入老鼠內 (B alb/c雌鼠，6 - 8週，Harlan實驗室；n= 8/處理組） 。在90分鐘之後，將老鼠以吸入C02 : 02鎭靜，並取得 血液樣品。將血淸分開及以市售的ELISA檢定依照製造 商指不（R&D Systems, Minneapolis，MN)分析 TNF— α 濃度。 在注入LP S之前，在不同的時間經口服投予試驗化 合物。服用在各種媒劑或溶解劑中的或懸浮液或溶液之化 合物。 將以上引用之發表案的揭示全文倂入本文以供參考。 雖然已在以上說明及特別示範本發明特定較佳的具體實施 例’但是不希望將本發明受限於這些具體實施例。可以進 -170- (166)200403245 行各種不違背本發明如以下的申請專利範圍所陳述之範圍 及精神的修改。
-171 -
Claims (1)
- 200403245 (167) 拾、申請專利範圍 1 · 一種式（I)化合物包括其對映異構物、非對映異構物、在醫藥上可接受 之鹽類、前體藥物及媒合物，其中： 係選自 Η、羥基、烷基、芳烷基、鹵素、OR!’、 OC(O) Rr、OC(O) OR】，、OC(O) NR]，R】，，、 〇S(0) 2Rr”及OS(O) 2RTR】”；其中Ri’及R】”係各自 獨立選自 Η、烷基、芳基、芳烷基、雜環基及環烷基； R〆及Ri”也可以一起形成環烷基、芳基及雜環系基的其中 之一；R! ’”係選自烷基、芳基、芳烷基、雜環基及環烷基 R2係選自烷基、環烷基、芳基、雜環、芳烷基、 R]，0C(0) — 、R】，C(0) - 、R]，，R]，NC(0)-、 RT”〇(〇) 2S- 、R]，R】”N(0) 2S —及 R】，，，（0) nS-， 其中n係整數1或2 ; R!及R2可以一起形成環烷基、芳基或及雜環系基； X係選自價鍵、〇、S及NR2’ ：及R25係選自Η、烷 基、芳烷基、C(0) R】、C(0) OR]、S02NR]，R】”、 C ( 0) NR】’R】”及S02Rr” ；其但書係在X係S時，貝IJ R: -172- (168) (168)200403245 係選自Η、烷基、環烷基、芳基、雜環及芳烷基； R3係選自Η、羥基、烷基、環烷基、雜環、芳基、芳 院基、酿基、院氧羯基、殘釀胺基、鹵素、胺、經取代之 胺、OR3’、CH2OR3’、CH2NR3，R3，，、CH2SR3’、 oc(o) r3，、oc(o) or3，，、oc(o) nr3，r3，，、 OS ( o ) 2r3’ 及 os ( o ) 2nr3’r3” ；其中 r3’及 r3”係各自 獨立選自 Η、烷基、芳烷基、雜環、環烷基及芳基；R3 ’ 及 r3”也可以一起形成環烷基、芳基或雜環系基；當r3 係烷氧羰基、醯基或羧醯胺基時，則可將這些基視。需要以 1或2個取代基取代，該取代基係獨立選自Η、烷基、芳 烷基、雜環、環烷基及芳基；該取代基也可以一起形成環 烷基、芳基或雜環系基； R2及R3也可以一起形成環烷基、芳基或雜環系基； R4係選自烷基、環烷基、芳基、雜環、芳烷基、 Ri OC ( 0 ) 、R】，C(0) 、Rr，R]，NC(0)、 R】，”〇(〇) 2S、R^R^NCO) 2S 及 RT，，（0) nS，其中 η 係整數]或2 ; Υ係選自價鍵、〇、S及NR4’ ； R4’係選自Η、烷基、 芳烷基、雜環、C(0) R]、C(0) 0R】、 S(02) NRTR 〆’、（：（0) NR〆R] ”及 S02R】；其但書係在 Y係S時，貝ij R4係選自烷基、環烷基、芳基、雜環及芳 烷基；在Y係NR4’時，貝ij R4’可與R3 —起形成雜環系環 系統； R5係選自Η、鹵素、氰基、烷基、環烷基、雜環、芳 -173- (169) (169)200403245 基、芳烷基、醯基、經取代之伸烷基、R】’ 〇 C ( Ο )、 R】，C ( Ο) 、H，NC ( Ο ) 、R】，”0 ( O) 2S、WN ( 〇 ) 2 s及RI ’ ”（ O ) n S，其中n係整數]或2 ; Z係選自價鍵、Ο、S及NR55 ; R5’係選自Η、烷基、 芳烷基及雜環；但當Ζ係價鍵時，則R5係選自Η、鹵素 、經取代之伸烷基及氰基，而當Ζ係S時，則R5係選自 Η、烷基、環烷基、芳基、雜環及芳烷基；及 R6係選自Η、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環、 醯基、烷氧羰基及羧醯胺基，該烷氧羰基、醯基及羧醯胺 基視需要以1或2個取代基取代，該等取代基各獨立選自 Η、烷基、芳烷基而雜環。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ζ係價鍵 及R5係氰基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R3係甲基 〇 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Y係N。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中R4係烷基 、芳基或雜環基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其中X係價鍵 、Ο 或 NR2，。 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2係 R，C ( Ο ) 〇 8 .如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2係 —C(O) NR]，R2,或一C(O) OR】’。 -174- (170) (170)200403245 9 ·如申請專利範圍第8項之化合物，其中R!，及R, ” 係獨立爲烷基、環烷基或雜環基。 1 0 · —種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1項之 化合物及至少一種在醫藥上可接受之載體。 1 1 ·如申請專利範圍第1 0項之醫藥組成物，其進一 步包含至少一種另外的治療劑。 12.如申請專利範圍第 u項之醫藥組成物，其中該 另外的治療劑係選自血管生成抑制劑、抗***類、孕激 素類、芳香酶抑制劑、抗激素類、抗孕激素類、抗雄激素 類、LHRH激動劑和拮抗劑、睪甾酮5 α -二氫還原酶抑 制劑' 法呢基轉移酶抑制劑、反侵略劑、生長因子抑制劑 '抗代謝藥物、嵌入抗腫瘤抗生素、鉑衍生物、烷基化試 劑、抗有絲***劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞循環抑制劑 及生物反應改良劑。 13·如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中該 另外的治療劑係選自林諾麥得、整合素α ν A 3機能抑制 劑、癌細胞血管阻斷素、拉柔辛、塔莫昔芬、陀尼密芬、 雷諾昔芬、屈洛昔芬、碘希芬、甲地孕酮醋酸鹽、阿納托 唑、來曲唑、玻瑞唑、依西美坦、氟他米特、尼魯米特、 白卡羅他米特、醋酸環丙孕酮、醋酸古舍瑞林、路普利德 、柔沛、金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶胞漿素原活化劑受體 機能抑制劑、生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪胺酸 激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、胺甲蝶呤、5 -氟尿嘧啶、嘌呤、腺苷類似物、胞嘧啶***糖苷、阿霉 -175 - (171) (171)200403245 素、柔毛霉素、表阿霉素 '去甲氧柔紅黴素、自力黴素一 C、更生霉素、光神霉素、順鉑、碳鉑、氮芥末、抗瘤胺 酸、苯丁酸氮芥末、白消安、環磷醯胺、異環磷醯胺亞硝 基脲、硫泰封、長春新鹼、紫杉醇、歐洲杉醇、埃坡黴素 類似物、狄斯寇德摩利得類似物、艾榴素類似物、依託泊 苷、鬼臼噻吩苷、安吖啶、拓撲特肯、氟佛吡啶醇。 1 4 ·如申請專利範圍第1 1項之醫藥組成物，其中該 另外的治療劑係選自紫杉醇、Erbitux™、卡銷（ paraplatin)及艾福斯（Ifex)。 1 5 ·如申請專利範圍第1 〇至1 4項中任一項之醫藥組 成物，係用於治療增生性或發炎性之疾病。 1 6 · —種如申請專利範圍第〗項化合物之應用，係用 於製造一種用於治療增上性或發炎疾病之醫藥。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之應用，係與至少一種 另外的治療劑倂用。 18·如申請專利範圍第1 7項之應用，其中該另外的 治療劑係選自血管生成抑制劑、抗***類、孕激素類、 芳香酶抑制劑、抗激素類、抗孕激素類、抗雄激素類、 LHRH激動劑和拮抗劑、睪甾酮5 α -二氫還原酶抑制劑 、法呢基轉移酶抑制劑、反侵略劑、生長因子抑制劑、抗 代謝藥物、嵌入抗腫瘤抗生素、鉑衍生物、烷基化試劑、 抗有絲***劑、拓樸異構酶抑’制劑、細胞循環抑制劑及生 物反應改良劑。 1 9 ·如申請專利範圍第1 7項之應用，其中該另外的 -176- (172) (172)200403245 治療劑係選自林諾麥得、整合素α V yg 3機能抑制劑、癌 細胞血管阻斷素、拉柔辛、塔莫昔芬、陀尼密芬、雷諾昔 芬、屈洛昔芬、碘希芬、甲地孕酮醋酸鹽、阿納托唑、來 曲唑、玻瑞唑、依西美坦、氟他米特、尼魯米特、白卡羅 他米特、醋酸環丙孕酮、醋酸古舍瑞林、路普利德、柔沛 、金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶胞漿素原活化劑受體機能抑 制劑、生長因子抗體、生長因子受體抗體、酪胺酸激酶抑 制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、胺甲蝶呤、5 -氟尿嘧 啶、嘌呤、腺苷類似物、胞嘧啶***糖苷、阿霉素、柔 毛霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅黴素、自力黴素一 C、更 生霉素、光神霉素、順鉑、碳鉑、氮芥末、抗瘤胺酸、苯 丁酸氮芥末、白消安、環磷醯胺、異環磷醯胺亞硝基脲、 硫泰封、長春新鹼、紫杉醇、歐洲杉醇、埃坡黴素類似物 、狄斯寇德摩利得類似物、艾榴素類似物、依託泊苷、鬼 臼噻吩苷、安吖啶、拓撲特肯、氟佛吡啶醇。 2 0.如申請專利範圍第1 7項之應用，其中該另外的治 療劑係選自紫杉醇、ErbitUX™、卡鉑及艾福斯。 • 177- 200403245 陸、（一）、本案指定代表圖爲：第_匱 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明: Μ柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的 化學式：-4-
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