TW200305437A - Ophthalmic composition - Google Patents

Description

(i) (i)200305437 ，、發明說明 (¾月17兄明應敛明·發明所屬之技術領域、先前技術、内谷、實施方式及圖式簡單說明） 本發明係有關一種包含子囊菌素之局部用之眼用組合 物’其用於例如：治療發炎疾病，如：眼險炎。 A前技術 ”子囊菌素’’ 一詞咸了解係指子囊菌素本身或其衍生 物、拮抗劑、促效劑或其類似物，例如：FK5 06類化合物。 較適用於本發明之子囊菌素包括FK506或FK506之衍生 物、拮抗劑、促效劑或類似物，其仍保留FK5 06之基本結 構，且調控FK5 06之至少一種生物性質（例如：免疫性質）， 如：說明於例如·· EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、 EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 532088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059， 等等，33-表-氯-33-去氧-子囊菌素，其揭示於EP 427680之 實例66a(下文中稱為化合物A) ; {[1E-(1R，3R，4R)]1R，4S， 5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16,20-三羥基 • 4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環己基）-1-甲基乙烯基卜15, 17-二 甲氧基·5，11，13，19-四甲基-3_氧雜_22_氮雜-三環 [18 6 10(1，22)]二十七礙-10-烯-2,8,21，27-四酮，其揭示於£? 569 337之實例6d與71中（下文中稱為化合物Β)，及 {1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S， 27R}17 -乙基-1，14-二羥基·12_[2·(4-羥基-3-曱氧基-環己 基）-卜甲基乙烯基卜23,25-二甲氧基_13, 19,21,27-四甲基 -11，28-二氧雜-4-氮雜-三環[22 3 1 0(4,9)]二十八碳- 5，18» 200305437 (2) 二稀-2 3 10 16 -四綱，亦稱為去氫""子囊园素，其揭不 於£? 626 3 85之實例8(下文中稱為化合物（：）；"米°坐基甲基 氧子囊菌素，其揭示於W〇97/〇8182之實例1及式1化合物 (下文中稱為化合物D)，32""〇-(1-經基乙基4丨嗓_5_基）子囊 菌素，亦稱為4吃基-ASC或L-732 531’其揭示於

Transplantation 65 (1998) 1〇-18，18-26，p 11，弟 1 圖（下文中稱為化 合物E);或（32-去氧_32·表-N1-四唾基）子囊菌素，亦稱為 ABT-28 1，其揭示於 J Inv Derm 112 (1999)，729.738, p 730，第 1 圖（下文中稱為化合物F) ° FK506、化合物A、B、C、D、E與F為較佳子囊菌素， 更佳者為化合物A、B與C，尤指化合物a。特別佳為化人 物A。 子囊菌素有多種有用之醫藥作用，例如：治療眼瞼炎’ 且可局部投藥。然而，特別基於其生理介風从所 μ 王化學性質，例如： 高分子量及親脂性，使得子囊菌素在局部投藥時出現問 題。此外，由於眼睛微細組織之敏感性，σ /、有眼睛可接受 之組成份方可用於眼用組合物中。 例如：供施用至皮膚之含子囊菌素之油膏型式調配物已 揭示於例如：ΕΡ 474126或ΕΡ 1135163。鈇而 丄 ν可能無法局部施 ，、、、而，由於所使用之 有些組成份可能有刺激性，因此此等油 用至眼睛。 發明内容 鍵 物 本申請者現已發現，包含子囊菌素與载劑（其包含中 長脂肪酸二酸甘油酯與/或肉桂酸異丙酯）之眼用組人 200305437

(3) 具有高度效力且眼睛組織之耐受性良好。 該類較佳組合物包含33-表-氯-3 3-去氧-子囊菌素。 活性劑可呈懸浮液，例如：部份懸浮於媒劑中。然而， 活性劑最好溶於媒劑中，例如：部份溶解。 若活性劑係懸浮態，則最好使用微粒化型式。懸浮液所 包含之子囊菌素粒子直徑為5(例如：10)至約9 0(較佳為約 25)微米。子囊菌素粒子可依一般方式製造，例如：研磨 或碾磨。若活性劑呈不同多晶型或假多晶型時，懸浮型調 配物中最好使用熱動力學上安定之型式。 本發明組合物中活性劑之含量占組合物總重0 0 1至5重 量％，例如：0 0 5至3重量％，例如：0 1至2重量％，例如： 約0 2至約1重量％。 載劑包括肉桂酸異丙酯或中鏈長三酸甘油酯或其混合 物。 用於本用途之肉桂酸異丙酯指包含9 0 %以上十四碳烷 酸異丙酯與不同量之其他脂肪酸異丙酯之化合物。 肉桂酸異丙醋之較佳用量為占組合物總重1至2 0 %，較 佳為1至1 5 %，例如：約2至約8重量％。 較佳之中鏈長脂肪酸三酸甘油酯為C 6至C丨2脂肪酸三酸 甘油酯，例如：已知之商品，名稱為A c 〇 m e d⑧、M y r i t ο 1 ®、 Captex®、Neobee®M5F、Miglyol®810、Miglyol®812、Mazol®、 Sefsol ② 8 60、Sefsol®870。尤其佳之產品為 Miglyol®812。此 等中鏈長脂肪酸三酸甘油酯通常得自可可椰子（Coe⑽ 而cz/era L )之胚乳中乾硬部份或得自油椰子（£7ae/s gtdnee/mi 200305437

(4)

Jaqu )之乾燥之胚乳之油萃出物。其係由飽和脂肪酸之三 酸甘油酯混合物組成，主要為辛酸與癸酸，且含8個碳原 子與含10個碳原子之飽和脂肪酸含量為95%以上。 中鏈長脂肪酸三酸甘油酯之含量占組合物總重1至8 0重 量％，以約1 0至約5 5重量％較佳。 根據本發明較佳組合物包括呈油膏型之組合物及呈乳 液型之組合物，特定言之水包油性乳液。 根據本發明組合物因此可包含載劑，其另包含油膏基 質。合適之油膏基質包括例如：眼睛可接受之油與脂肪基 質，如： (a) 天然躐，例如白色蜂曦、巴西標櫊壤、羊毛蠛（羊毛 脂）、純化之羊毛脂、無水羊毛脂， (b) 石油蠟，例如：固體石蠟、微晶蠟， (c) 烴類，例如：液體石壤、白色凡士林（例如：白色 Protopet®)、黃色石墩，或 (d) 其組合。 上述油與脂肪基質說明於例如：英國藥典（British Pharmacopoeia) 2001 年版，或歐洲藥典（European Pharmacopoeia)， 第3版。 油膏基質之含量占組合物總重量1至约9 5重量％，例 如：4 0至9 5重量％。油膏基質之較佳百分比範圍占組合物 總重量4 5至9 0重量％。 根據本發明油膏組合物可另包含一些水，其含量最好低 於組合物總重量之1 0重量％。 200305437 (5) 本發明油膏型組合物可另包含眼睛可接受之界面活性 劑/乳化劑。 本發明眼用組合物亦包括其中載劑另包含水與乳化劑 來替代油膏基質之組合物。 此等組合物中之水含量最好占60至90重量％，例如：70 至8 5重量％。 較佳乳化劑為乙氧基化（：16-(：18烷基羧酸（CAS註冊編號 Νο·68989-61-7)。相應之乳化劑可自商品取得，如：pegOX〇i 7 硬脂酸醋、Dion 37、Tefose 63、Tefose 70 或 Stearox SP9，等等， 其特定言之具有良好之眼睛耐受性。所需之乳化劑用量為 例如：0.5至1〇重量％，較佳為；[至5重量％。 乳化劑可併用合適之共乳化劑，例如··月桂醯基聚乙二 醇甘油酯（Lauroyl Macrogolglycerides)，其係甘油與月桂酸之 單酯、二酯與三酯與聚乙二醇之單酯與二酯之混合物，與 平均分子量在例如：3 0 0至1 5 0 0之間。合適之用量範圍在 例如：0 5至1 0重量％，以1至5重量％較佳。 本發明組合物可另包含眼睛可接受之防腐劑。合適防腐 劑包括 (a)四級銨化合物，如，例如：氯苄烷銨（N-苯甲基 -N-(C8-C18-烧基）-N，N-二甲基録化氯）、氯化罕乙氧銨 (benzoxonium chloride)、氯化苄甲乙氧銨（benzethonium chloride)、漠化十六碳烧基-三甲銨（cetrimide)、希帕寧氯 化物（sepazonium chloride)、氯化鯨蠟基吡啶鑌鹽、杜米芬溴 化物（domiphen bromide)(Bradosol⑧），等等， =10- 200305437

(6) (b) 硫代水揚酸之烷基-汞鹽，如，例如：乙基汞硫代水 揚酸鈉、苯基汞硝酸鹽、苯基汞乙酸鹽或苯基汞硼酸鹽， (c) 對羥基苯甲酸酯類，如，例如：對羥基苯甲酸甲酯 或對羥基苯甲酸丙酯， (d) 醇類，如，例如·氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇， (e) 雙胍衍生物，如，例如 雙氯苯雙胍己烷 (chlorohexidine)或聚六亞甲基雙脈，

(f) 過硼酸鈉， (g) 咪唑啶基脲，其可自已知商品取得，商標名稱為 Germal®II， (h) 山梨酸， (i) 安定化之氧氯複合物，如：可自已知商品取得，商標 名稱為Purite®， (k) 聚二醇聚胺縮合樹脂，如：可自已知商品取得，商 標名稱為例如：Henkel KGaA藥廠之Polyquart®， (l) 安定化之過氧化氫，其係由可提供有效微量過氧化 氫之過氧化氫來源產生（例如：過硼酸鈉四水合物），與/ 或 (m)任何組成份（a)至（1)之混合物。 較佳防腐劑為四級銨化合物，特定言之氯芊烷銨、溴化 十六碳烧基·三甲銨（cetrimide)與苯基乙醇。若適當時， 可添加足量防腐劑至眼用組合物中，以確實保護防止使用 期間因細菌與真菌造成之二次污染，例如··氯苄烷銨與/ 或溴化十六碳烧基-三甲銨（cetrimide)之含量為約 -11 - 200305437

⑺ 0 001-0 02%，或苯基乙醇之含量約0 05至1%。 本發明組合物，特定言之乳液型組合物，亦可包含適量 (例如：1至1 0重量％)稠化劑，例如：合適之單硬脂酸甘油 酯或以單硬脂酸甘油酯為主，與不同量二-與三醯基甘油 之混合物（例如：單硬脂酸甘油酯40-55，例如.Geleol®， 其係由主要包含棕櫊酸與/或硬脂酸之三醯基甘油之植物 油部份分解甘油後所得之含40至55重量％單醯基甘油、30 至45重量％二醯基甘油、與5至15重量％三醯基甘油之混合 物。 本發明組合物可再包含眼睛可接受之錯合劑，如， a) 乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸（EDTA)， b) 具有膦酸或膦酸酯基之螯合劑，較佳為有機膦酸酯， 特定言之胺基三（低低碳數伸烷基膦酸），如：彼等來自 Monsanto公司（St Louis)之已知商標名稱為Dequest®之商品， 等等， c) 環糊精，例如.α -、β -或γ _環糊精，例如烷基化、羥 烷基化、羧烷基化或烷氧羰基-烷基化衍生物，或單-或二 -匍糖基-α-、β -或γ-J哀糊精、早-或二-麥牙糖基-α-、β -或γ-環糊精、或潘糖基-環糊精，例如：彼等來自Wacker Chemie 公司之已知商標名稱為Cavamax®或Cavasol®之商品，等等， 或 d) 組成份a)至c)之混合物。 本發明化合物尚可包含抗氧化劑，如：抗壞血酸、乙醯 基半胱胺酸、半胱胺酸、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基苯甲 -12- 200305437 ⑻ 醚、丁基化羥基甲苯或α -生育酚乙酸酯。 本發明組合物可另包含眼睛可接受之安定劑’如：硫 脲、硫山梨糖醇、二辛基硫代琥珀酸鈉或單硫代甘油。

本發明組合物可另包含缓衝劑，如：乙酸鹽、抗壞血酸 鹽、硼酸鹽、破酸氫鹽/竣酸鹽、檸檬酸鹽、蔔糖酸鹽、 乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽與τRIs(三甲醇胺基甲烷）緩衝 劑。三甲醇胺基甲烷與硼酸鹽緩衝劑為較佳缓衝劑。缓衝 劑之添加量為例如：確保及維持生理上可耐受之Ρ Η範圍 時所需用量。pH範圍典型在5至9，以6至85較佳’以65 至8 2更佳。 咸了解，雖然上文中已提及具特定功能之賦形劑’但任 何特定賦形劑均可能具有其他或多重功能，例如：環糊精 或環糊精之混合物亦可作為例如：安定劑、錯合劑與/或 溶解劑。

有關賦形劑之性質、說明及特性說明於例如標準教科 書中，如：Fiedler，HE P ; 1996, Lexikon der Hilfsstoffe fixr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Editio Cantor Verlag Aulendorf (德 國）及 Kibbe，AH，2000, Handbook of Pharmaceutical Excipients,係 英國倫敦醫藥出版社（Pharmaceutical Press，London (UK))與美 國華盛頓美國醫藥學會（American Pharmaceutical Association， Washington (US))之聯合出版品，及製造商之使用手冊，其 内容已以引用之方式併入本文中。 較佳者，本發明組合物不含如：香料或著色劑之組成份。 本發明較佳組合物基本上由子囊菌素、中鏈長三酸甘油 -13 - 200305437

(9) 酯、油膏基質與防腐劑組成。 本發明組合物經過一般試驗，例如：在壓力條件下，如： 在5至30 °C或若適當時，至40 °C之溫度循環試驗下，或在 3 0 °C下數個月，例如：1至1 2個月下判定具有安定性。合 適之溫度循環試驗可依例如··下列方式進行··使樣本保存 在5 °C下12小時後，最好於30 °C下，或若適當時於40 °C下 (依試驗油膏之熔點而定）1 2小時，試驗期數個月。該裝置 型態為例如：溫度試驗箱CTS T-40/25。 本發明眼用組合物可依一般方法製備，例如：混合較適 用之經γ -射線照射之子囊菌素粉末與適當賦形劑，例如： 混合經γ -射線照射之子囊菌素粉末與經無菌過濾之中鏈 長三酸甘油酯、一部份油膏基質，例如.羊毛脂與/或液體 石蠟及其他若使用之油相，使子囊菌素於液體介質中進行 球磨，隨後在無菌下添加含子囊菌素之液體介質至含防腐 劑與其餘油膏基質（例如：白色凡士林）之母質中。 亦可能例如：使子囊菌素溶於預熱之中驗鏈長三酸甘油 酉旨中，添加含防腐劑之炫化油膏基質。之後經0 2 2微米進 行最後無菌過濾。 或者，可使子囊菌素溶於例如加熱過之白色凡士林 中。混合物經0 2微米濾器過濾、，例如：Durapore®過濾、膜9 冷束形成懸浮液。懸浮液再經球磨，使子囊菌素均句分散。 乳液型組合物亦可依一般方式製備，例如：使較適用之 經γ -射線照射之子囊菌素粉末溶於經無菌過濾、之油相 中，特定言之中鏈長三酸甘油酯中，添加乳化劑與/或共 -14- 200305437

(10) 乳化劑，採用一般乳化裝置（例如：高速攪拌器或超音波 發生器，等等），使該混合物勻散在適量無菌水中。 根據本發明組合物適用於治療發炎疾病，尤指眼瞼炎， 例如慢性眼驗炎，例如皮脂漏眼驗炎或過敏性眼驗炎或 葡萄球菌性眼瞼炎。

本發明另一方面提供一種如上述定義之組合物，用於治 療發炎疾病，尤指眼驗炎，例如.慢性眼險炎，例如皮脂 漏眼瞼炎或過敏性眼瞼炎或葡萄球菌性眼瞼炎。 本發明另一方面提供一種治療發炎疾病之方法，尤指眼 驗炎’例如慢性眼驗炎’例如皮脂漏眼驗炎或過敏性眼 瞼炎或葡萄球菌性眼瞼炎，其包括對有此需要之患者皮膚 局部投與如上述定義之組合物。 本發明另一方面提出一種以如上述定義之組合物於製 備醫藥，供局部投藥至有此需要之患者眼睛，例如：眼瞼 上之皮膚或眼表面上之用途。

本發明另一方面提供一種以如上述定義之組合物於製 備醫藥，供治療發炎疾病上之用途，尤指眼驗炎5例如 慢性眼瞼炎，例如皮脂漏眼瞼炎或過敏性眼瞼炎或葡萄 球菌性眼驗炎。 根據本發明組合物之用途可依標準臨床試驗法觀察， 如：下文說明之試驗法。 其中一種動物試驗包括改良式Draize試驗法，其係使用 3隻白兔，其中在眼瞼或眼表面上滴注一劑5 0微升本發明 組合物後，於投藥後1 5分鐘及投藥後1、2與7天時測定眼 -15 - 200305437

⑼ 睛耐受性。耐受性之測定法係檢查下列參數：由眨眼或眼 睛半閉/全閉來判斷其不適性，不適性持續時間、分泌物、 結膜發紅（瞼結膜與球結膜）、結膜水腫、角膜混濁度與角 膜涉及範圍、及對虹膜之病理性影響。 已發現本發明組合物有效、耐受性良好及可長期治療患 者，例如：彼等罹患慢性眼驗炎者。 子囊菌素與組合物之確實投藥量依數個因素而定，例 如：所需治療期及子囊菌素之釋出速度。以ο 〇 1至5重量 %子囊菌素濃度對大型哺乳動物（例如：人類）局部投藥至 需治療之眼瞼或眼表面，一天一次或數次後，可得到令人 滿意之結果。 實施方法 下列實例更詳細說明本發明。 實例1至5 (油膏） 調配物 實例1 實例2 實例3 實例4 實例5 化合物A1) 0 3-0 5 0 3-0 5 0 3-0 5 0 3-0 5 05 Miglyol 8121} 50 50 50 50 50 苯基乙醇υ 05 05 - - - 氯字烧胺U - - 0 010 0 015 0 010 羊毛脂υ - 5 - 5 5 液體石蠟υ - 两 - - _ 白色凡士林υ 加至100 加至100 加至100 加至100 加至100 防腐劑效力 含防腐劑 試驗 USP3) USP3) EurP，，A，，4) EurP"A，，4) EurP”A’，4) -16 - 200305437

(12) 不含防腐劑 未通過 未通過 未通過 未通過 未通過 眼睛耐受性__中度 U含量為重量百分比 3 >根據美國藥典，符合抗微生物有效性標準 4)根據歐洲藥典第5 1.3章，符合抗微生物有效性標準 ，，A，， 實例6至9 (油膏） 調配物 實例6 實例7 實例8 實例9 化合物An 10 02 10 0 5-L0 Migly 〇1 8 12 1) 10 20 - 50 肉桂酸異丙 酯 - - 3 1 - 苯基乙醇1 > 05 - 0.5 05 氯苄烷胺1 > - 0 015 0 010 - 羊毛脂1 > - 6 - 10 微晶蠟1 > - - 12 9 13 液體石蠟1 > - 10 33.5 22 白色凡士林 防腐劑效力 1) 試驗 加至100 加至100 加至100 加至100 含防腐劑 EurP”A，，4) EurP”A，，4) - - 不含防腐劑 未通過 未通過 - 眼睛耐受性 中度 良好 - )、3)、4)參見實例1至5 -17- 200305437 (13)

實例1 0 (乳液型組合物） 組成 0.3%化合物a 15 0%中鏈長三酸甘油酯 2 %月桂醯基聚乙二醇甘油酯 3% Pegoxol 7硬脂酸酉旨63) 3%單硬脂酸甘油酯40-55(<^1€〇1)

1 2 5 %丙二醇 〇 5 %苯基乙醇 加至1 0 0 %之水 外觀/製法 溶液 含量以百分比表示 取化合物A溶於包含中鏈長三酸甘油酯之油相中。然後 添加水相，混合物使用Ultra Turax均質器，於11000 rpm下均 質化約3 0秒，最後於7 0 0 rp m下擾拌約1 5分鐘。

所得組合物於動物模式中測得具有中度眼睛耐受性，且 符合歐洲藥典（European Pharmacopeia (EurPh))為眼用製劑所 定義之標準B之要求。該乳液於室温下保持安定至少1 〇個 月（沒有相分離現象發生）。 •18-

Claims (1)

1. 200305437 拾、申請專利範圍 1 一種眼用組合物，其包含子囊菌素與載劑，該載劑包含 中鏈長三酸甘油酯與/或肉桂酸異丙酯。 2 ·根據申請專利範圍第1項之組合物，其中該子囊菌素為 33-表-氯- 33-去氧-子囊菌素。 3根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該載劑尚包 含油膏基質。 4根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該載劑包含 中鏈長三酸甘油酯。 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其中該載劑包含 肉桂酸異丙醋。 6根據申請專利範圍第4項之組合物，其中該載劑尚包含 水與乳化劑。 7 ·根據申請專利範圍第6項之組合物，其中該乳化劑為乙 氧基化Ci6_Ci8烧基魏酸。 8。 根據申請專利範圍第6項之組合物，其中該乳化劑為 Pegoxol 7硬脂酸酯（Tefose 63)。 9。 根據申請專利範圍第6項之組合物，其係呈水包油性乳 液。 10根據申請專利範圍第1或2項之組合物，其係呈油膏型 200305437 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：