TW200305437A - Ophthalmic composition - Google Patents
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Description
(i) (i)200305437 ,、發明說明 (¾月17兄明應敛明·發明所屬之技術領域、先前技術、内谷、實施方式及圖式簡單說明) 本發明係有關一種包含子囊菌素之局部用之眼用組合 物’其用於例如:治療發炎疾病,如:眼險炎。 A前技術 ”子囊菌素’’ 一詞咸了解係指子囊菌素本身或其衍生 物、拮抗劑、促效劑或其類似物,例如:FK5 06類化合物。 較適用於本發明之子囊菌素包括FK506或FK506之衍生 物、拮抗劑、促效劑或類似物,其仍保留FK5 06之基本結 構,且調控FK5 06之至少一種生物性質(例如:免疫性質), 如:說明於例如·· EP 184162、EP 315978、EP 323042、EP 423714、 EP 427680、EP 465426、EP 474126、WO 91/13889、WO 91/19495、EP 484936、EP 532088、EP 532089、EP 569337、EP 626385、WO 93/5059, 等等,33-表-氯-33-去氧-子囊菌素,其揭示於EP 427680之 實例66a(下文中稱為化合物A) ; {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S, 5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-乙基-6,16,20-三羥基 • 4-[2-(4-羥基-3-甲氧基-環己基)-1-甲基乙烯基卜15, 17-二 甲氧基·5,11,13,19-四甲基-3_氧雜_22_氮雜-三環 [18 6 10(1,22)]二十七礙-10-烯-2,8,21,27-四酮,其揭示於£? 569 337之實例6d與71中(下文中稱為化合物Β),及 {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S, 27R}17 -乙基-1,14-二羥基·12_[2·(4-羥基-3-曱氧基-環己 基)-卜甲基乙烯基卜23,25-二甲氧基_13, 19,21,27-四甲基 -11,28-二氧雜-4-氮雜-三環[22 3 1 0(4,9)]二十八碳- 5,18» 200305437 (2) 二稀-2 3 10 16 -四綱,亦稱為去氫""子囊园素,其揭不 於£? 626 3 85之實例8(下文中稱為化合物(:);"米°坐基甲基 氧子囊菌素,其揭示於W〇97/〇8182之實例1及式1化合物 (下文中稱為化合物D),32""〇-(1-經基乙基4丨嗓_5_基)子囊 菌素,亦稱為4吃基-ASC或L-732 531’其揭示於
Transplantation 65 (1998) 1〇-18,18-26,p 11,弟 1 圖(下文中稱為化 合物E);或(32-去氧_32·表-N1-四唾基)子囊菌素,亦稱為 ABT-28 1,其揭示於 J Inv Derm 112 (1999),729.738, p 730,第 1 圖(下文中稱為化合物F) ° FK506、化合物A、B、C、D、E與F為較佳子囊菌素, 更佳者為化合物A、B與C,尤指化合物a。特別佳為化人 物A。 子囊菌素有多種有用之醫藥作用,例如:治療眼瞼炎’ 且可局部投藥。然而,特別基於其生理介風从所 μ 王化學性質,例如: 高分子量及親脂性,使得子囊菌素在局部投藥時出現問 題。此外,由於眼睛微細組織之敏感性,σ /、有眼睛可接受 之組成份方可用於眼用組合物中。 例如:供施用至皮膚之含子囊菌素之油膏型式調配物已 揭示於例如:ΕΡ 474126或ΕΡ 1135163。鈇而 丄 ν可能無法局部施 ,、、、而,由於所使用之 有些組成份可能有刺激性,因此此等油 用至眼睛。 發明内容 鍵 物 本申請者現已發現,包含子囊菌素與载劑(其包含中 長脂肪酸二酸甘油酯與/或肉桂酸異丙酯)之眼用組人 200305437
(3) 具有高度效力且眼睛組織之耐受性良好。 該類較佳組合物包含33-表-氯-3 3-去氧-子囊菌素。 活性劑可呈懸浮液,例如:部份懸浮於媒劑中。然而, 活性劑最好溶於媒劑中,例如:部份溶解。 若活性劑係懸浮態,則最好使用微粒化型式。懸浮液所 包含之子囊菌素粒子直徑為5(例如:10)至約9 0(較佳為約 25)微米。子囊菌素粒子可依一般方式製造,例如:研磨 或碾磨。若活性劑呈不同多晶型或假多晶型時,懸浮型調 配物中最好使用熱動力學上安定之型式。 本發明組合物中活性劑之含量占組合物總重0 0 1至5重 量%,例如:0 0 5至3重量%,例如:0 1至2重量%,例如: 約0 2至約1重量%。 載劑包括肉桂酸異丙酯或中鏈長三酸甘油酯或其混合 物。 用於本用途之肉桂酸異丙酯指包含9 0 %以上十四碳烷 酸異丙酯與不同量之其他脂肪酸異丙酯之化合物。 肉桂酸異丙醋之較佳用量為占組合物總重1至2 0 %,較 佳為1至1 5 %,例如:約2至約8重量%。 較佳之中鏈長脂肪酸三酸甘油酯為C 6至C丨2脂肪酸三酸 甘油酯,例如:已知之商品,名稱為A c 〇 m e d⑧、M y r i t ο 1 ®、 Captex®、Neobee®M5F、Miglyol®810、Miglyol®812、Mazol®、 Sefsol ② 8 60、Sefsol®870。尤其佳之產品為 Miglyol®812。此 等中鏈長脂肪酸三酸甘油酯通常得自可可椰子(Coe⑽ 而cz/era L )之胚乳中乾硬部份或得自油椰子(£7ae/s gtdnee/mi 200305437
(4)
Jaqu )之乾燥之胚乳之油萃出物。其係由飽和脂肪酸之三 酸甘油酯混合物組成,主要為辛酸與癸酸,且含8個碳原 子與含10個碳原子之飽和脂肪酸含量為95%以上。 中鏈長脂肪酸三酸甘油酯之含量占組合物總重1至8 0重 量%,以約1 0至約5 5重量%較佳。 根據本發明較佳組合物包括呈油膏型之組合物及呈乳 液型之組合物,特定言之水包油性乳液。 根據本發明組合物因此可包含載劑,其另包含油膏基 質。合適之油膏基質包括例如:眼睛可接受之油與脂肪基 質,如: (a) 天然躐,例如白色蜂曦、巴西標櫊壤、羊毛蠛(羊毛 脂)、純化之羊毛脂、無水羊毛脂, (b) 石油蠟,例如:固體石蠟、微晶蠟, (c) 烴類,例如:液體石壤、白色凡士林(例如:白色 Protopet®)、黃色石墩,或 (d) 其組合。 上述油與脂肪基質說明於例如:英國藥典(British Pharmacopoeia) 2001 年版,或歐洲藥典(European Pharmacopoeia), 第3版。 油膏基質之含量占組合物總重量1至约9 5重量%,例 如:4 0至9 5重量%。油膏基質之較佳百分比範圍占組合物 總重量4 5至9 0重量%。 根據本發明油膏組合物可另包含一些水,其含量最好低 於組合物總重量之1 0重量%。 200305437 (5) 本發明油膏型組合物可另包含眼睛可接受之界面活性 劑/乳化劑。 本發明眼用組合物亦包括其中載劑另包含水與乳化劑 來替代油膏基質之組合物。 此等組合物中之水含量最好占60至90重量%,例如:70 至8 5重量%。 較佳乳化劑為乙氧基化(:16-(:18烷基羧酸(CAS註冊編號 Νο·68989-61-7)。相應之乳化劑可自商品取得,如:pegOX〇i 7 硬脂酸醋、Dion 37、Tefose 63、Tefose 70 或 Stearox SP9,等等, 其特定言之具有良好之眼睛耐受性。所需之乳化劑用量為 例如:0.5至1〇重量%,較佳為;[至5重量%。 乳化劑可併用合適之共乳化劑,例如··月桂醯基聚乙二 醇甘油酯(Lauroyl Macrogolglycerides),其係甘油與月桂酸之 單酯、二酯與三酯與聚乙二醇之單酯與二酯之混合物,與 平均分子量在例如:3 0 0至1 5 0 0之間。合適之用量範圍在 例如:0 5至1 0重量%,以1至5重量%較佳。 本發明組合物可另包含眼睛可接受之防腐劑。合適防腐 劑包括 (a)四級銨化合物,如,例如:氯苄烷銨(N-苯甲基 -N-(C8-C18-烧基)-N,N-二甲基録化氯)、氯化罕乙氧銨 (benzoxonium chloride)、氯化苄甲乙氧銨(benzethonium chloride)、漠化十六碳烧基-三甲銨(cetrimide)、希帕寧氯 化物(sepazonium chloride)、氯化鯨蠟基吡啶鑌鹽、杜米芬溴 化物(domiphen bromide)(Bradosol⑧),等等, =10- 200305437
(6) (b) 硫代水揚酸之烷基-汞鹽,如,例如:乙基汞硫代水 揚酸鈉、苯基汞硝酸鹽、苯基汞乙酸鹽或苯基汞硼酸鹽, (c) 對羥基苯甲酸酯類,如,例如:對羥基苯甲酸甲酯 或對羥基苯甲酸丙酯, (d) 醇類,如,例如·氯丁醇、苯甲醇或苯基乙醇, (e) 雙胍衍生物,如,例如 雙氯苯雙胍己烷 (chlorohexidine)或聚六亞甲基雙脈,
(f) 過硼酸鈉, (g) 咪唑啶基脲,其可自已知商品取得,商標名稱為 Germal®II, (h) 山梨酸, (i) 安定化之氧氯複合物,如:可自已知商品取得,商標 名稱為Purite®, (k) 聚二醇聚胺縮合樹脂,如:可自已知商品取得,商 標名稱為例如:Henkel KGaA藥廠之Polyquart®, (l) 安定化之過氧化氫,其係由可提供有效微量過氧化 氫之過氧化氫來源產生(例如:過硼酸鈉四水合物),與/ 或 (m)任何組成份(a)至(1)之混合物。 較佳防腐劑為四級銨化合物,特定言之氯芊烷銨、溴化 十六碳烧基·三甲銨(cetrimide)與苯基乙醇。若適當時, 可添加足量防腐劑至眼用組合物中,以確實保護防止使用 期間因細菌與真菌造成之二次污染,例如··氯苄烷銨與/ 或溴化十六碳烧基-三甲銨(cetrimide)之含量為約 -11 - 200305437
⑺ 0 001-0 02%,或苯基乙醇之含量約0 05至1%。 本發明組合物,特定言之乳液型組合物,亦可包含適量 (例如:1至1 0重量%)稠化劑,例如:合適之單硬脂酸甘油 酯或以單硬脂酸甘油酯為主,與不同量二-與三醯基甘油 之混合物(例如:單硬脂酸甘油酯40-55,例如.Geleol®, 其係由主要包含棕櫊酸與/或硬脂酸之三醯基甘油之植物 油部份分解甘油後所得之含40至55重量%單醯基甘油、30 至45重量%二醯基甘油、與5至15重量%三醯基甘油之混合 物。 本發明組合物可再包含眼睛可接受之錯合劑,如, a) 乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸(EDTA), b) 具有膦酸或膦酸酯基之螯合劑,較佳為有機膦酸酯, 特定言之胺基三(低低碳數伸烷基膦酸),如:彼等來自 Monsanto公司(St Louis)之已知商標名稱為Dequest®之商品, 等等, c) 環糊精,例如.α -、β -或γ _環糊精,例如烷基化、羥 烷基化、羧烷基化或烷氧羰基-烷基化衍生物,或單-或二 -匍糖基-α-、β -或γ-J哀糊精、早-或二-麥牙糖基-α-、β -或γ-環糊精、或潘糖基-環糊精,例如:彼等來自Wacker Chemie 公司之已知商標名稱為Cavamax®或Cavasol®之商品,等等, 或 d) 組成份a)至c)之混合物。 本發明化合物尚可包含抗氧化劑,如:抗壞血酸、乙醯 基半胱胺酸、半胱胺酸、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基苯甲 -12- 200305437 ⑻ 醚、丁基化羥基甲苯或α -生育酚乙酸酯。 本發明組合物可另包含眼睛可接受之安定劑’如:硫 脲、硫山梨糖醇、二辛基硫代琥珀酸鈉或單硫代甘油。
本發明組合物可另包含缓衝劑,如:乙酸鹽、抗壞血酸 鹽、硼酸鹽、破酸氫鹽/竣酸鹽、檸檬酸鹽、蔔糖酸鹽、 乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽與τRIs(三甲醇胺基甲烷)緩衝 劑。三甲醇胺基甲烷與硼酸鹽緩衝劑為較佳缓衝劑。缓衝 劑之添加量為例如:確保及維持生理上可耐受之Ρ Η範圍 時所需用量。pH範圍典型在5至9,以6至85較佳’以65 至8 2更佳。 咸了解,雖然上文中已提及具特定功能之賦形劑’但任 何特定賦形劑均可能具有其他或多重功能,例如:環糊精 或環糊精之混合物亦可作為例如:安定劑、錯合劑與/或 溶解劑。
有關賦形劑之性質、說明及特性說明於例如標準教科 書中,如:Fiedler,HE P ; 1996, Lexikon der Hilfsstoffe fixr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Editio Cantor Verlag Aulendorf (德 國)及 Kibbe,AH,2000, Handbook of Pharmaceutical Excipients,係 英國倫敦醫藥出版社(Pharmaceutical Press,London (UK))與美 國華盛頓美國醫藥學會(American Pharmaceutical Association, Washington (US))之聯合出版品,及製造商之使用手冊,其 内容已以引用之方式併入本文中。 較佳者,本發明組合物不含如:香料或著色劑之組成份。 本發明較佳組合物基本上由子囊菌素、中鏈長三酸甘油 -13 - 200305437
(9) 酯、油膏基質與防腐劑組成。 本發明組合物經過一般試驗,例如:在壓力條件下,如: 在5至30 °C或若適當時,至40 °C之溫度循環試驗下,或在 3 0 °C下數個月,例如:1至1 2個月下判定具有安定性。合 適之溫度循環試驗可依例如··下列方式進行··使樣本保存 在5 °C下12小時後,最好於30 °C下,或若適當時於40 °C下 (依試驗油膏之熔點而定)1 2小時,試驗期數個月。該裝置 型態為例如:溫度試驗箱CTS T-40/25。 本發明眼用組合物可依一般方法製備,例如:混合較適 用之經γ -射線照射之子囊菌素粉末與適當賦形劑,例如: 混合經γ -射線照射之子囊菌素粉末與經無菌過濾之中鏈 長三酸甘油酯、一部份油膏基質,例如.羊毛脂與/或液體 石蠟及其他若使用之油相,使子囊菌素於液體介質中進行 球磨,隨後在無菌下添加含子囊菌素之液體介質至含防腐 劑與其餘油膏基質(例如:白色凡士林)之母質中。 亦可能例如:使子囊菌素溶於預熱之中驗鏈長三酸甘油 酉旨中,添加含防腐劑之炫化油膏基質。之後經0 2 2微米進 行最後無菌過濾。 或者,可使子囊菌素溶於例如加熱過之白色凡士林 中。混合物經0 2微米濾器過濾、,例如:Durapore®過濾、膜9 冷束形成懸浮液。懸浮液再經球磨,使子囊菌素均句分散。 乳液型組合物亦可依一般方式製備,例如:使較適用之 經γ -射線照射之子囊菌素粉末溶於經無菌過濾、之油相 中,特定言之中鏈長三酸甘油酯中,添加乳化劑與/或共 -14- 200305437
(10) 乳化劑,採用一般乳化裝置(例如:高速攪拌器或超音波 發生器,等等),使該混合物勻散在適量無菌水中。 根據本發明組合物適用於治療發炎疾病,尤指眼瞼炎, 例如慢性眼驗炎,例如皮脂漏眼驗炎或過敏性眼驗炎或 葡萄球菌性眼瞼炎。
本發明另一方面提供一種如上述定義之組合物,用於治 療發炎疾病,尤指眼驗炎,例如.慢性眼險炎,例如皮脂 漏眼瞼炎或過敏性眼瞼炎或葡萄球菌性眼瞼炎。 本發明另一方面提供一種治療發炎疾病之方法,尤指眼 驗炎’例如慢性眼驗炎’例如皮脂漏眼驗炎或過敏性眼 瞼炎或葡萄球菌性眼瞼炎,其包括對有此需要之患者皮膚 局部投與如上述定義之組合物。 本發明另一方面提出一種以如上述定義之組合物於製 備醫藥,供局部投藥至有此需要之患者眼睛,例如:眼瞼 上之皮膚或眼表面上之用途。
本發明另一方面提供一種以如上述定義之組合物於製 備醫藥,供治療發炎疾病上之用途,尤指眼驗炎5例如 慢性眼瞼炎,例如皮脂漏眼瞼炎或過敏性眼瞼炎或葡萄 球菌性眼驗炎。 根據本發明組合物之用途可依標準臨床試驗法觀察, 如:下文說明之試驗法。 其中一種動物試驗包括改良式Draize試驗法,其係使用 3隻白兔,其中在眼瞼或眼表面上滴注一劑5 0微升本發明 組合物後,於投藥後1 5分鐘及投藥後1、2與7天時測定眼 -15 - 200305437
⑼ 睛耐受性。耐受性之測定法係檢查下列參數:由眨眼或眼 睛半閉/全閉來判斷其不適性,不適性持續時間、分泌物、 結膜發紅(瞼結膜與球結膜)、結膜水腫、角膜混濁度與角 膜涉及範圍、及對虹膜之病理性影響。 已發現本發明組合物有效、耐受性良好及可長期治療患 者,例如:彼等罹患慢性眼驗炎者。 子囊菌素與組合物之確實投藥量依數個因素而定,例 如:所需治療期及子囊菌素之釋出速度。以ο 〇 1至5重量 %子囊菌素濃度對大型哺乳動物(例如:人類)局部投藥至 需治療之眼瞼或眼表面,一天一次或數次後,可得到令人 滿意之結果。 實施方法 下列實例更詳細說明本發明。 實例1至5 (油膏) 調配物 實例1 實例2 實例3 實例4 實例5 化合物A1) 0 3-0 5 0 3-0 5 0 3-0 5 0 3-0 5 05 Miglyol 8121} 50 50 50 50 50 苯基乙醇υ 05 05 - - - 氯字烧胺U - - 0 010 0 015 0 010 羊毛脂υ - 5 - 5 5 液體石蠟υ - 两 - - _ 白色凡士林υ 加至100 加至100 加至100 加至100 加至100 防腐劑效力 含防腐劑 試驗 USP3) USP3) EurP,,A,,4) EurP"A,,4) EurP”A’,4) -16 - 200305437
(12) 不含防腐劑 未通過 未通過 未通過 未通過 未通過 眼睛耐受性__中度 U含量為重量百分比 3 >根據美國藥典,符合抗微生物有效性標準 4)根據歐洲藥典第5 1.3章,符合抗微生物有效性標準 ,,A,, 實例6至9 (油膏) 調配物 實例6 實例7 實例8 實例9 化合物An 10 02 10 0 5-L0 Migly 〇1 8 12 1) 10 20 - 50 肉桂酸異丙 酯 - - 3 1 - 苯基乙醇1 > 05 - 0.5 05 氯苄烷胺1 > - 0 015 0 010 - 羊毛脂1 > - 6 - 10 微晶蠟1 > - - 12 9 13 液體石蠟1 > - 10 33.5 22 白色凡士林 防腐劑效力 1) 試驗 加至100 加至100 加至100 加至100 含防腐劑 EurP”A,,4) EurP”A,,4) - - 不含防腐劑 未通過 未通過 - 眼睛耐受性 中度 良好 - )、3)、4)參見實例1至5 -17- 200305437 (13)
實例1 0 (乳液型組合物) 組成 0.3%化合物a 15 0%中鏈長三酸甘油酯 2 %月桂醯基聚乙二醇甘油酯 3% Pegoxol 7硬脂酸酉旨63) 3%單硬脂酸甘油酯40-55(<^1€〇1)
1 2 5 %丙二醇 〇 5 %苯基乙醇 加至1 0 0 %之水 外觀/製法 溶液 含量以百分比表示 取化合物A溶於包含中鏈長三酸甘油酯之油相中。然後 添加水相,混合物使用Ultra Turax均質器,於11000 rpm下均 質化約3 0秒,最後於7 0 0 rp m下擾拌約1 5分鐘。
所得組合物於動物模式中測得具有中度眼睛耐受性,且 符合歐洲藥典(European Pharmacopeia (EurPh))為眼用製劑所 定義之標準B之要求。該乳液於室温下保持安定至少1 〇個 月(沒有相分離現象發生)。 •18-
Claims (1)
- 200305437 拾、申請專利範圍 1 一種眼用組合物,其包含子囊菌素與載劑,該載劑包含 中鏈長三酸甘油酯與/或肉桂酸異丙酯。 2 ·根據申請專利範圍第1項之組合物,其中該子囊菌素為 33-表-氯- 33-去氧-子囊菌素。 3根據申請專利範圍第1或2項之組合物,其中該載劑尚包 含油膏基質。 4根據申請專利範圍第1或2項之組合物,其中該載劑包含 中鏈長三酸甘油酯。 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之組合物,其中該載劑包含 肉桂酸異丙醋。 6根據申請專利範圍第4項之組合物,其中該載劑尚包含 水與乳化劑。 7 ·根據申請專利範圍第6項之組合物,其中該乳化劑為乙 氧基化Ci6_Ci8烧基魏酸。 8。 根據申請專利範圍第6項之組合物,其中該乳化劑為 Pegoxol 7硬脂酸酯(Tefose 63)。 9。 根據申請專利範圍第6項之組合物,其係呈水包油性乳 液。 10根據申請專利範圍第1或2項之組合物,其係呈油膏型 200305437 陸、(一)、本案指定代表圖為:第_圖 (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明: 柒、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
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