TW200301706A - Non-halogenated hydroxyalkyl-substituted phenol compounds, antimicrobial compositions containing the same, and methods of using the same - Google Patents

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CQOQG1?OC

玖.、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係關於一種抗微生物化合物及含此化合物之組 合物，更特定言之，關於一種呈現抗微生物活性之經非鹵 化藉燒基取代之驗化合物，含經經燒基取代之驗化合物之 抗微生物組合物，及一種使用此組合物之方法。 先前技術

近來，因事關公共衛生而使注意力集中在個人衛生。各 種微生物及微生物病原體，如酵母、真菌、細菌、黴菌、 與病毒，越來越受注意，其因接觸及經眼、耳、鼻、口、 與皮膚進入體内而造成疾病。這些微生物通常藉手自來源 (例如，受污染表面）傳送至人體。因此，易藉由將皮膚及 手去污染而防止許多疾病。在相關方面，控制病原或不欲 微生物亦為促進良好口部衛生之重點，其中減少牙齒、牙 齦與舌頭中之微生物數量已證明可用以控制牙斑累積、牙 齦炎、口臭、及其他口部疾病。 已證明至少18 %之人口受一些形式之皮膚微生物感染 所苦。雖然此種感染在第三世界區域較常見，其在注重高 個人衛生之已開發區域亦常發生。研究進一步證明，促成 此種感染上升之因素包括壽命延長、微生物對抗生素出現 抗性、抗腫瘤藥物之大量使用、及越來越多免疫系統部份 退化之病人。 微生物感染及疾病係由許多型式之微生物造成。大部份 感染一般為微生物感染及/或微生物存在（例如，在手腳之 2003G1706

⑺ 皮膚上）之結果。因此，已注意到此種感染之有效治療亦 包括適當之預防性手段，特別是經由將皮膚（包括手及接 觸表面）殺菌以防止進一步污染及/或傳送至其他人。 感染治療一般包括局部或系統性抗生素/殺菌劑之應 用。此種治療為不利的，因為其存在有限之成功率，治療 不當及/或具有不欲之藥物交互作用，產生大量毒性，及/ 或昂貴。此外，科學及醫學團體對口部及一般感染控制由 於抗性病原微生物菌種‘數量增加而不喜使用此種系統性 抗微生物治療。 用於手、皮膚及頭皮之抗微生物清潔組合物已使用許多 種抗微生物成分，包括陰離子性表面活性劑（例如，月桂 基硫酸鋼）、煤褡、陽離子性抗微生物劑（如雙氯苯雙胍己 烷）、及卣化非離子性抗微生物劑（如三氯生與六氯酚）。 除了存在於人體外部，微生物亦存在於口腔中。不欲之 微生物為伴隨牙斑（一種黏附於琺瑯質之濃稠生物膜，其 包括微生物及其附帶之細胞外基質）形成之克氏陽性與克 氏陰性細菌物種。牙斑起初為柔軟且易藉機械式口部衛生 清除，但是可進行礦物化而形成牙結石之硬沉積。雖然牙 斑可在牙齒表面之任何部份上形成，在牙齦邊緣之牙斑累 積特別地涉及牙齦炎之發生。即是有良好之口部衛生，已 證明微生物（包括造成牙斑形成者）在口腔中易於複製及 累積，而且許多人僅以刷牙及牙線維持良好之牙斑控制有 困難。 特定區域，包括牙周與牙齦下空間、及舌頭與扁桃體之 200301706

(3) 乳狀突起間空間，提供細菌及其他微生物藏匿之有利環 境。使用潔牙劑（如牙膏），及/或牙刷、牙線、與美容漱 口劑，經常不足以控制不欲之微生物。這些微生物持續在 此環境中大為增加牙斑與結石累積之風險，因而存在牙齦 發炎之危險，及其他更進化形式之牙周疾病。此外，因在 牙斑中或舌背上累積大量厭氧性微生物而產生之口臭揮 發性化合物造成可察覺之口臭。 因此，非常希望在具有對抗各種微生物之殺生物及/或 生物功能活性之局部或口部組合物中包括抗微生物（抗菌） 劑。手及皮膚保養之重點微生物包括克氏陰性細菌，如 Escherichia coli 與 Pseudomonas aeruginosa，克氏陽性細菌，如 Staphylococcus aureus 與 Propionibacterium acnes ，黴菌 ，如 Aspergillus niger 與 Penicillium funiculosum，酵母，如 Candida albicans、Saccharomyces cerevisiae 與 Pityrosporum ovale，皮膚寄生 真菌，如 Trichophyton rubrum，顯微蕩，如 Chlorella spp.與 Spyrogyra spp.，及病毒，如 Herpes 病毒與 Picornavirus 〇 牙斑、 牙齦炎、口臭、與口腔中其他口部疾病之重點微生物包括 Fusobacterium nucleatum 、 Prevotella intermedia 、 Actinomyces viscosus、Streptococcus sanguis、Streptococcus mutans、與 Candida albicans o 在口部衛生中作為標準之一種口部組合物型式為漱口 劑。然而，許多此種漱口劑僅在掩蓋口臭有效。其包括含 第四胺（例如，乙醇與溴化十二烷基二甲胺及/或氯化鯨蠟 基吡啶之組合）或口部可接受表面活性劑或界面活性劑混 200301706 (4) 合物之漱口劑。許多種已上市用於減少牙斑及牙隸炎之漱 口劑通常依賴陽離子性試劑，如雙氯苯雙胍己烷二葡萄庚 酸酯，氟化金屬鹽，如氟化錫，抗微生物香精油）例如， 瑞香酚、桉醚、乙醇、室醇、與柳酸甲酯）及/或水不溶性 酉分系試劑，如三氯生。 已調查陽離子性抗微生物材料（如雙氯苯雙胍己烷、氯 化苄乙氧銨與氯化鯨蠟基吡啶）作為抗微生物劑以控制牙 齦炎及/或口臭。這些材料之抗微生物活性理論上有關分 子之陽離子性電荷。此電荷被微生物之細胞膜或壁上之帶 負電部份吸引，而且利於附著至微生物表面。附著及後續 與細胞交互作用瓦解細胞膜結構而造成細胞内流體滲 漏，最後殺死微生物。然而，在組合陰離子性材料調配時， 及在可干擾陽離子性材料對帶負電部份之吸引與後續附 著之其他陽離子性礦物與有機分子存在於硬水中時，此材 料通常無效。這些化學交互作用因而降低此類化合物之抗 微生物總效率。另一方面，非陽離子性抗微生物材料可與 口部抗微生物組合物或含抗微生物劑之其他型式組合物 之陰離子性成分相容。 鹵化羥基二苯醚（如三氯生）已有效地用於口部組合物 作為抗微生物劑。然而，齒化化合物可能有安全性之問題。 三氯生之具有類似抗微生物活性之替代品已為持續調 查之標的。經烷基取代酚，如瑞香酚（2 -異丙基-5 -甲酚）， 為已知的且廣泛地作為抗微生物劑。組合菫醇、桉链與柳 酸甲酯，例如，瑞香驗在商業臨床有效抗牙斑/抗牙齦漱 200301706

(5) 口劑調配物中可作為活性抗微生物劑。然而，仍有持續調 查及發現三氯生之替代品之需要。 發現此替代品為個人及牙科衛生技藝之重要進步，以提 供新穎之未齒化、非離子性抗微生物化合物及含此化合物 之組合物，其呈現明顯之抗微生物效果而不出現經常伴隨 鹵化化合物（如三氯生）之安全顧慮。

因此，本發明之一個態樣為提供一種改良之抗微生物化 合物及組合物。 本發明之另一個態樣為提供一種新穎之經未#化羥烷 基取代之驗化合物。 本發明之另一個態樣為提供一種含新穎經未ώ化羥烷 基取代之酚化合物之改良抗微生物及/或口部保養組合 物。 發明内容；

依照本發明，揭示呈現有效抗微生物活性之經羥烷基取 代之酚化合物。在本發明之一個態樣，經羥烷基取代之酚 化合物由式I揭示：

其中1^與尺5各獨立地選自由氫、c2sc12直鏈烷基、c3 至C i 2分支烷基、與C 3至C 6環燒基組成之群組；及 R2、R3與R4各獨立地選自由氫、c3至C12直鏈烷基（視情 -10 - 200301706

(6) 況地經羥基取代）、C 3至C i 2分支烷基（視情況地經羥基取 代）、與<：3至C6環烷基（視情況地經羥基取代）組成之群組。 其限制條件為

Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由C2至C12直鏈烷 基、c3至C12分支烷基、與（：3至c6環烷基組成之群組；及

R2、R3與R4至少之一選自由c3至c12直鏈羥烷基、c3至 c12分支羥烷基、或C3至C6環羥烷基組成之群組；及 各Ri、R2、R3、R4、與Rs不為第三丁基。 在本發明之另一個具體實施例中，揭示一種包含有效量 至少一種用於減少基質上或流體環境中微生物存在之抗 微生物化合物（如經輕燒基取代之驗化合物）組合抗微生 物有效載劑之抗微生物組合物。在本發明之此具體實施例 中，提供一種包含抗微生物可接受載劑與抗微生物有效量 之至少一種式（II)化合物之抗微生物組合物：

其中Ri、R2、R〇、尺4、與R5各獨立地選自由氫、Ci至 C i 2直鏈烷基（視情況地經羥基取代）、C 3至C i 2分支烷基（視 情況地經羥基取代）、與<：3至C6環烷基（視情況地經羥基取 代）組成之群組； 其限制條件為

Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由Ci至C12直鏈烷 -11 - 200301706

⑺ 基、c3至c12分支烷基、與c3至c6環烷基組成之群組；及

Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由Cl至C12直鏈羥 烷基、c3至c12分支羥烷基、或c3至c6環羥烷基組成之群 組。 在本發明之另一個具體實施例中，提供一種包含抗微生 物有效量至少一種用於減少口腔中微生物存在之抗微生 物化合物（包括經#燒基取代之驗化合物）組合口部可接 受載劑之口部抗微生物組合物。 在本發明之此具體實施例中，口部組合物包含口部可接 受載劑與抗微生物有效量至少一種式（II)之抗微生物化 合物。

在本發明之另一個具體實施例中，提供一種使用抗微生 物組合物之方法，此組合物包含至少一種選自式（II)之用 於減少基質上或流體環境中微生物存在之抗微生物化合 物。此方法包括以有效量含選自式（II)之抗微生物化合物 之抗微生物組合物處理基質。 在本發明之另一個具體實施例中，提供一種使用口部組 合物之方法，此組合物包含至少一種選自式（II)之用於減 少個人口腔中微生物存在之抗微生物化合物。此方法包括 以有效量含選自式（II)之抗微生物化合物之口部組合物 對口腔施藥。 實施方法 本發明係關於一種經羥烷基取代之酚化合物，其在各種 組合物及應用中呈現有效之抗微生物活性，同時仍維持人 -12- 200301706

⑻ 類使用所需之正面安全性外形。本發明化合物之抗微生物 活性改良先行技藝抗微生物化合物。由於此新穎化合物完 全由具輕基取代基之烴組分組成，此化合物顯著地比先行 技藝抗微生物化合物（例如，齒化苯氧基酚）安全。更特別 地，此新穎化合物包括具實質上改良之抗微生物總效率及 /或有效地減少微生物存在之醫藥性質之經羥烷基取代之 酉分化合物。

本發明進一步關於有效處理各種可能含微生物之基質 表面（包括口腔）之抗微生物組合物。此抗微生物組合物對 抗藏匿在口腔中造成呼吸不順、牙斑及/或牙結石，因而 造成牙齒與牙齦疾病之微生物特別有效。此抗微生物組合 物有效而使用安全，而且可用於許多種形式及抗微生物應 用與用途。 因此，本發明提供一種呈現抗微生物活性之經羥烷基取 代之酚化合物，其由式I表示：

其中1^與115各獨立地選自由氫、（：2至（：12直鏈烷基、c3 至C i 2分支燒基、與C 3至C 6環燒基組成之群組；及 R2、R3與R4各獨立地選自由氫、c3至C12直鏈烷基（視情 況地經羥基取代）、C 3至C i 2分支烷基（視情況地經羥基取 代）、與C 3至C 6環燒基（視情況地經輕基取代）組成之群組。 -13 - 2003G1706 (9) 其限制條件為

Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由C2至C12直鏈烷 基、c3至c12分支烷基、與c3至c6環烷基組成之群組；及 R2、R3與r4至少之一選自由c3至c12直鏈羥烷基、c3至 c12分支羥烷基、或c3至c6環羥烷基組成之群組；及 各Ri、R2、R3、R4、與R5不為第三丁基。

視情況地，其中Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由 C3SC8直鏈烷基、C3至（：8分支烷基、與C3至C6環烷基組成 之群組。 視情況地，其中R2、R3、與R4至少之一選自由c3至c8 直鏈羥烷基、（：3至c8分支羥烷基、或c3至c6環羥烷基組成 之群組〇 視情況地，其中Rl、R2、尺3、尺4、與反5至少之一選自由 C 3至C 8直鏈统基組成之群組。

視情況地，其中Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由 C 3至C 8分支燒基組成之群組。 視情況地，其中Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由 (：3至C6環烷基組成之群組。 視情況地，其中R 1、R2、R3、R4、與尺5至少之一選自由 甲基乙基與2 -甲基丙基組成之群組。 視情況地，其中R2 ' R3與R4至少之一選自由（：3至C8直鏈 羥烷基組成之群組。 視情況地，其中R2、R3與R4至少之一為（：3至C8分支羥烷 基。 -14 - 2003G1706

(ίο) 視情況地，其中R2、R3與R4至少之一選自由<：3至c6環羥 燒基組成之群組。 視情況地，其中R2、R3與R4至少之一選自由1-羥丙基' 2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2-羥丁基、3-羥丁基、 與4 -輕丁基組成之群組。 視情況地，其中R3選自由C3至C12直鏈羥烷基、C3至C12 分支羥烷基、或C3至C6環羥烷基組成之群組。 本發明進一步提供一種包含抗微生物可接受載劑與抗 微生物有效量至少一種式（II)化合物之較佳組合物：

其中Ri、R2、R3、尺4、與Rs各獨立地選自由氫、Ci至 C12直鏈烷基（視情況地經羥基取代）、C3至C12分支烷基（視 情況地經羥基取代）、與C3至C6環烷基（視情況地經羥基取 代）組成之群組； 其限制條件為

Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由（^至C12直鏈烷 基、C3至C12分支烷基、與（：3至C6環烷基組成之群組；及

Ri、R2、R3、R4、與及5至少之一選自由^^至。^直鏈輕 燒基、C 3至C i 2分支經燒基、或C 3至C 6環裎烷基組成之群 組。 視情況地，其中抗微生物有效載劑選自由水、鹽水、醇、 -15 - 2003G1706

⑼ 甘油、丙二醇、礦物油、石壤脂、及其混合物組成之群組。 視情況地，其中Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由 C3SC8直鏈烷基、C3至<：8分支烷基、與C3至C6環烷基組成 之群組。 視情況地，其中Ri、R2、尺3、R4、與R;至少之一選自由 〇：3至Cs直鏈羥烷基、（：3至C8分支羥烷基、與C3至C6環羥烷 基組成之群組。 視情況地，其中R 1、R2、R3、尺4、與反5至少之一選自由 C 3至C 8直鏈燒基組成之群組。 視情況地，其中R 1、R2、R3、尺4、與良5至少之一選自由 C 3至C 8分支燒基組成之群組。 視情況地，其中Ri、R2、R3、尺4、與R5至少之一選自由 c3至c6環烷基組成之群組。 視情況地，其中Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由 甲基乙基與2 -曱基丙基組成之群組。 視情況地，其中Ri、R2、R3、R4、與115至少之一選自由 C 3至C 8直鏈羥：!：完基組成之群組。 視情況地，其中Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一為C3 至C8分支羥烷基。 視情況地，其中R〖、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由 C 3至C 6環輕燒基組成之群組。 視情況地，其中R!、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由 1-羥丙基、2-巍丙基、3-經丙基、1-藉丁基、2-羥丁基、 3 -超丁基、與4 -幾丁基組成之群組。 -16 - (12) (12)2003G1706 視情況地，其中I選自由CjCi2直鏈羥烷基、C3至& 分支#燒基、或C3至C6環羥烷基組成之群組。 視情況地’其中R3選自由4·羥丁基與丁 -2·醇組成之群 組。 視情況地，其中抗微生物有效量為抗微生物組合物總重 量之約0.0 0 0 1至1 0重量。/〇。 視情況地，其中抗微生物有效量為抗微生物組合物總重 量之約0 · 0 0 1至5重量％。 用於本發明抗微生物組合物之化合物包括但不限於 4-(3-羥丙基）-2-(甲基乙基）酚、4·(4•羥丁基卜厂（甲基乙基） 驗、2-(第三丁基）-4-(3-輕丙基）紛、[(5，戊基甲基 乙基）酚、2-(第三丁基）-4-(4-羥丁基）酚、4· [3 甲基乙基） 苯基]丁 -2-醇、2,6-武（甲基乙基(心幾丁基）紛、2,5· C (甲基乙基）-4-(4-¾ 丁基）酚、4-[2,6-武（甲基乙基）苯基] 丁 -2-醇、與4-[2,5•貳（甲基乙基）苯基]丁 _2_醇。 用於抗微生物組合物較佳為4-(3_羥丙基）_2_(甲基乙基） 酚、4-(4-羥丁基）-2_(甲基乙基）酚、仁[3_(甲基乙基）苯基] 丁 -2-醇、2,6-貳（甲基乙基）·心（心輕丁基）齡、2，5•貳（甲基 乙基）-心（4-羥丁基）酚、4-[2,6-貳（曱基乙基）苯基]丁 -2-醇、與4-[2,5-貳（甲基乙基）苯基]丁 -2-醇。 用於抗微生物組合物特佳為4-[3·(甲基乙基）苯基]丁 -2 -醇、2,6-貳（甲基乙基）_4·(4-羥丁基）酚、2,5_貳（甲基乙 基）-4-(4-羥丁基）酚、[2,6•貳（甲基乙基）笨基]丁 •醇、 與4-[2,5-武（甲基乙基）苯基]丁 - 2·醇。 -17- 200301706

⑼ 亦可使用任何上述化合物之混合物。 以上式（II)之抗微生物化合物較佳為以約0.000 1至10重 量％，更佳為約0.0 0 1至5重量％之量，加入本發明之抗微 生物組合物。 本發明亦提供一種減少基質上微生物存在之方法，其包 含以有效量至少一種選自式（II)之抗微生物化合物處理 基質。

本發明之抗微生物化合物可加入食品作為食物防腐 劑。此食物防腐劑組合物可包含至少一種選自式（II)之化 合物與可食用載劑，其可加入食品以預防或延後因微生物 造成之腐壞或變色。此組合物可進一步包括其他之食物防 腐劑，其包括但不限於苯甲酸、苯甲酸鈉與丙酸鈣。

用於本發明之選自式（II)之抗微生物化合物亦可加入適 合局部施藥之眼部組合物中。此組合物可包括局部眼藥 水，其包括至少一種懸浮或溶於無菌、等滲壓、一般為水 性之醫藥可接受眼部載劑或媒液之抗微生物化合物。眼部 組合物亦可製備成軟膏或油膏之形式。此軟膏或油膏一般 包含至少一種懸浮或溶於無菌、醫藥可接受軟膏或油膏主 藥（例如，礦物油及/或白色石油主藥）之具有式（II)之抗微 生物。 眼部組合物之液態組合物在等滲壓條件下一般需要水 存在，而且此組合物意圖用於眼睛之外部應用（即，眼藥 水）。式（π)之抗微生物化合物可不溶於水或分散液介質， 而且可經由使用懸浮劑或分散劑而懸浮。本發明之化合物 -18 - 200301706

(14) 可進一步藉乳化劑或此技藝已知之其他適合安定劑分散。 眼部組合物可包括約0.0 0 0 1至1 0 %，更佳為約〇. 〇 〇 1至 5 %重量之選自式（II)之活性抗微生物化合物，組合物其餘 為載劑與此技藝已知作為眼科醫藥成分之其他材料。此額 外成分可包括防腐劑、溶解劑、乳化劑、界面活性劑、安 定劑、ρ Η調整劑、緩衝劑、等滲壓劑等。在軟膏或油膏 組合物中，無水羊毛脂亦可包括於組合物中。 本發明之抗微生物組合物亦可加入具有各種應用於皮 膚或組織表面之媒液之產品中，其包括乳霜、洗劑、基劑、 清潔洗劑、皂、洗髮精、軟膏、糖漿、與懸浮液。組合物 可包含，例如，水性或油性溶液或分散液、水包油或油包 水乳液、漿液、凝膠、或固體。用於此製品之局部或口部 可接受載劑與賦形劑對熟悉此技藝者為已知的。 本發明之抗微生物組合物可進一步包括於發展用於治 療微生物謗發病況之產品中，如脫臭劑及/或止汗劑製 品、殺菌皮膚洗液、抗粉刺製品、抗腳癬製品、牙科製品、 浸透材料（例如，傷口繃帶、缝線、與牙線）、醫藥品、眼 科製品、及殺菌劑。 一般而言，脫臭組合物藉由減少出汗（例如，經常稱為 止汗劑組合物）或皮膚表面上之微生物存在而降低或防止 體味。 止汗劑組合物經常包含封阻皮膚毛孔之金屬鹽，如鋁或 结鹽。然而，此組合物一般減少出汗不超過5 0 %。已知汗 水為無味，直到其被皮膚微生物降解。典型脫臭劑組合物 200301706

(15) 包括乙醇及/或三氯生（2’，4,4’-三氯-2-羥基二苯醚），其為 已知之抗微生物化合物。然而，以此脫臭劑組合物得到之 脫臭效果為過渡性，而且在應用後短時間内微生物濃度達 到先前之程度。 本發明提供一種用於人類皮膚局部應用之脫臭劑組合 物，其在化妝可接受載劑中包含至少一種選‘自式（II)之抗 微生物化合物，其中組合物至少減少微生物存在大於傳統

時間之時間。 除了含本發明組合物，此脫臭劑組合物含低分子量脂族 醇，其較佳為含至多4個碳，特別是單羥基醇，如乙醇， 其可組合選自式（II)之抗微生物化合物作用而提供有效 之脫臭劑組合物。組合物中之醇量一般選自約1 0至8 0重量 %，較佳為約30至70重量％之範圍。

依照本發明之脫臭劑組合物亦可包含脫臭劑或止汗劑 組合物中常發現之其他材料。實際上，除了選自式（II)之 抗微生物化合物單獨或組合醇，本組合物通常含至少一種 化妝可接受媒液。除了水，此局部可接受載劑可包含液態 媒液，如前述之醇、疏水性媒液（例如，其可為揮發性或 非揮發性矽酮油）、液態鏈烷烴、水不溶性醇、脂族醚、 脂族或芳族酯。載劑一般以基於組合物總重量為約1 0至8 0 重量％之量存在。 本發明之組合物可以約0至5重量％之量含一或更多種 熟悉此技藝者已知之習知脫臭劑活性化合物。其他添加劑 可包括約0至2重量％之量之香料、約0至40重量％(較佳為 -20 - 200301706

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約5至2 8重量％)之量之止汗劑活性物（如鋁或錘化合物）、 約0至2 0重量％之量之皮膚款化化合物（如矽酮油或固態 矽酮聚合物）、約0至2重量％之量之著色化合物、約〇至1 〇 重量％之量之保濕劑（如葡萄糖醇或甘油）、約0至5重量％ 之量之增稠化合物（如澱粉或纖維素衍生物）、約〇至1 5重 量％之量之膠凝劑（如二苯甲醯基葡萄糖醇、羥基硬脂 酸、硬脂醇、或三羧酸之醯胺衍生物）、至多約5重量％之 量之懸浮化合物（如黏土或矽石）、約0至15重量％之量之界 面活性劑（如矽酮彈性體或矽酮或烴蠟）、約3 0至9 5重量％ 之量之推進劑（如具有低於1 Ο E C之滞點之烴，例如，丁燒 與丙烷異構物）、及習知用於此組合物之其他化妝佐劑。 在水與疏水性材料存在之處，組合物較佳為含乳化劑/系 統，如聚乙氧化醚或酯。此物質之用途及其加入比例視組 合物形式而定，其可為氣溶膠、短棒、捆、凝膠、洗劑、 乳霜、軟膏、粉末、懸浮液、或皂。

更佳組合物包括用於口腔之口部組合物，其包含口部可 接受載劑與抗微生物有效量之至少一種式（II)之抗微生 物化合物。 用於本發明口部組合物之化合物包括但不·限於4 - (3 -輕 丙基）-2-(甲基乙基）酚、4-(4-羥丁基）-2-(甲基乙基）酚、 2-(第三丁基）-4-(3-羥丙基）酚、4-(5-羥戊基）-2-(甲基乙基） 酚、2-(第三丁基）-4-(4-羥丁基）酚、4-[3-(甲基乙基）苯基] 丁 -2-醇、2,6-貳（甲基乙基）-4-(4-羥丁基）酚、2,5-貳（甲基 乙基）-4-(4-羥丁基）酚、4-[2,6-貳（甲基乙基）苯基]丁 -2- -21 - 200301706

(17) 醇、與4-[2,5-貳（甲基乙基）苯基]丁 -2-醇。 用於口部組合物較佳為4-(3-羥丙基）-2-(甲基乙基） 酚、4-(4-羥丁基）-2-(甲基乙基）酚、4-[3-(甲基乙基）苯基] 丁 -2-醇、2,6-貳（甲基乙基）-4-(4-羥丁基）酚、2,5-貳（甲基 乙基）-4-(4-羥丁基）酚、4-[2,6-貳（甲基乙基）苯基]丁 -2-醇、與4-[2,5-貳（甲基乙基）苯基]丁 -2-醇。 用於口部組合物特佳為4-[3-(甲基乙基）苯基]丁 -2-醇' 2,6 -貳（甲基乙基）-4-(4-羥丁基）酚、2,5 -貳（甲基乙 基）-4-(4-羥丁基）酚、4-[2,6-貳（甲基乙基）苯基]丁 - 2-醇、 與4-[2,5-貳（甲基乙基）苯基]丁 -2-醇。 選自式（II)之抗微生物化合物以較佳為約0.000 1至 10%，更佳為約0.001至5重量％之量，存在於本發明之口 部組合物。

本發明進一步提供一種減少口腔中微生物之方法，其包 含以具有效量至少一種選自式（II)之抗微生物化合物之 口部組合物對口腔施藥。 依照本發明之抗微生物組合物用於口部組合物特別有 利，因為其提供對抗已知存在於口腔中之廣泛範圍微生物 之有效結果。口部組合物可為整體液態溶液或懸浮液、或 整體粉末之形式，以方便地應用於口腔表面。 含本發明抗微生物化合物之抗微生物組合物可為漱口 劑、漱口液、潔牙劑 '可分散口部膜、膜形成潔牙劑、口 香糖、抗牙斑組合物之形式，及如，例如，假牙清潔錠或 溶液形式之一般抗菌劑組合物。如果需要，本發明之口部 -22 - 200301706 (18)

組合物可進一步包含至少一種額外活性成分及含彼等i 調配物，如此技藝所習知。例如，其包括抗牙斑劑，如溴 氯酚、三氯生、氯化鯨蠟基吡啶、雙氯苯雙胍己烷鹽，及 香精油，如瑞香驗、堇醇等，說離子來源，如敦化納、單 氟轉酸鋼、與氟化胺，防洛化合物，如鋅鹽，較佳為檸檬 酸鋅，及水溶性焦構酸鹽，較佳為驗金屬焦磷酸鹽，及降 低牙齒敏感性之失敏劑，其包括鉀鹽，如硝酸鉀與氯化 鉀，及鳃鹽，如氯化鳃與乙酸鳃。

含香精油之特定調配物為商業性銷售，如LISTERINE®， 此組合物由Pan等人（美國專利6,121，315)例示，而且此參考 資料包括具有抗牙斑活性之有效香精油調配物。美國專利 6，121，315之内容在此全部併入作為參考。視情況地含於本 發明口部組合物之香精油調配物較佳為包含約〇 . 〇 〇 5 %至 0.5重量％之瑞香酚、約0.0 0 5 %至0.5重量％之蓋醇、約 0 · 0 0 5 %至0.5重量％之桉醚、及約0.0 0 5 %至0.5重量％之柳 酸甲酯。 依照本發明之組合物或可以適合在使用前在水中稀釋 成（例如，牙科器材之）殺菌劑之濃縮形式提供，例如，粉 末、無水溶液或起泡錠調配物。本發明之抗微生物組合物 之較佳用途為設計降低牙刷頭之微生物污染之牙刷消毒 劑，例如，一般為使用每1至1 4日如所需浸泡過夜。以此 方式可完成大幅降低微生物污染而對牙刷或其他牙科器 材無顯著之負面影響。 抗微生物強化劑可包括於本發明之口部組合物中。將此 -23 - 200301706 (19) 抗微生物強化劑加入含抗微生物化合物之組合物中在此 技藝為已知的，例如，如美國專利5，188,821與5，192,53 1所 述，其均在此全部併入作為參考。在此使用之名詞「抗微 生物強化劑」指含一起作用而改良抗微生物劑之消毒效果 之輸送強化基與停留強化基之有機化合物。在此使用之輸 送強化基指將抗微生物強化劑（帶有抗微生物劑）實質 地、黏附地、内聚地附著、或鍵結至口部表面，如牙齒與 牙齦，因而將抗微生物劑「輸送」至此表面者。停留強化 基（一般為疏水性）將抗微生物劑附著或鍵結至抗微生物 強化劑，因而促進抗微生物劑在抗微生物強化劑及間接地 在口部表面上之停留。抗微生物劑在口部表面上之有效停 留增強口部表面之消毒作用。 在較佳形式中，抗微生物強化劑包括陰離子性聚合物， 其包含含重複單位（各較佳為含配對地、相鄰地或較不佳 為鍵結至鏈中原子（較佳為碳）之至少一個碳原子及較佳 為至少一個直接或間接側接之單價輸送強化基、及較佳為 至少一個直接或間接側接之單價停留強化基）之鏈或主 幹。 抗微生物強化劑可為簡單化合物，如可聚合單體，或更 佳為聚合物，其包括二或更多種單體之寡聚物、均聚物、 共聚物、離聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交聯聚合物 與共聚物等。抗微生物強化劑可為天然或合成，及水不溶 性或較佳為水溶性或可膨脹，其具有約100至5,000,000，較 佳為約1,000至1,000,000，更佳為約25,000至500,000之平均分 -24- 200301706

(20) 子量。 用於本發明實務之較佳抗微生物強化劑包括具有約 1，000至5,000,000，較佳為約30,000至500,000之分子量之天然 或合成陰離子性聚合多羧酸。合成陰離子性聚合多羧酸通 常以其自由酸，或較佳為部份或更佳為完全中和水溶性鹼 金屬鹽（如鉀與鈉）或銨鹽之形式使用。較佳為順丁烯二酸 酐或酸與另一種可聚合乙烯不飽和單體之1:4至4:1共聚 物，較佳為具有約30,000至1，000,000，最佳為約30,000至 500,000之分子量之甲***/順丁烯二酸酐。這些共聚物得 自，例如，紐澤西州 08805 Bound Brook之 ISP Technologies，Inc. 之 GANTREZ® AN 139(分子量 500,000)、AN 119(分子量 250,000)，而且較佳為S-97醫藥級（分子量700,000)。 其他可用之含或經修改而含停留強化基之聚合多羧酸 酯包括順丁烯二酸酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯、 N -乙晞基-2 - 0比洛咬酮、或乙晞之1 : 1共聚物，後者可得 自，例如，Monsanto EMA® 1103號（分子量10,000)與6 1級，及 丙晞酸與甲基丙烯酸甲酯或羥乙酯、丙烯酸甲酯或乙酯、 甲基丙烯酸異丁酯、異丁基乙烯基醚、或N-乙烯基-2-吡 咯啶酮之1 : 1共聚物。含或經修改而含停留強化基之其他 多羧酸酯化合物包括順丁烯二酸酐與苯乙烯、異伸丁基或 乙基乙烯基醚、聚丙.烯酸、聚伊康酸與聚順丁烯二酸之共 聚物，及具低至1，〇〇〇之分子量之磺丙烯酸寡聚物，如 UNIROYAL⑧ ND-2。 亦可用於本發明實務為所謂之羧基乙烯基聚合物，例 -25 - (21) (21)2003G1706 如’其通常以俄亥俄州44131 Cleveland之B.F. Goodrich之商標 CAHBOPOL® 934 ' 940與941而商業可得，這些聚合物包括聚 丙婦酸叉聯約〇 · 7 5 %至約2 〇 %作為交聯劑之多烯丙基來 源或多缔丙基異戊四醇之膠狀水溶性聚合物，其經常具有 至多4巧百萬或更高之分子量。 5 ^經修改而含侧接輸送強化基與停留強化基之聚矽 氧^ ’如液態碎酮油’如二苯基或二（Ci-c4)烷基聚矽氧 ^ 特別是二甲基聚矽氧烷，亦可用於本發明之實務。 $有效為含或經修改而含輸送與停留強化基之離 聚物。離Ψ &此 . 來物敘返於 Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical

Technology ,签 _ 昂二版，補充卷，John Wiley & Sons，版權 1 9 8 4， 弟 546-573 百 ., ”，此敘述在此併入作為參考。在此亦有效之 提供含或細丫久斗 %修改而含停留強化基者為聚酯、聚胺基甲酸 酉旨' tM t, "及與天然聚醯胺，其包括蛋白質與蛋白酶材料， '^口 蛋白、：g· 、士（精胺酸）與其他之聚合胺基酸。 在使用睡 τ ’將抗微生物強化劑以約〇. 〇 5至約5 %，較佳 為約0 . 1至3 〇/、去曰 重里比例，加入本發明之組合物中。 說離子亦k J G栝於本發明之口部組合物中。氟離子顯然 可預防鮮盘、 、、 亦"T作為牙齒硬化劑。適合用於本發明之口 部組合物之蓋、奇、 氣離子為25 ppm至5,000 ppm。 氟離子彦+ ^ X n 生化a物之水溶解度不同。其在水中釋放氟離 —了- 、吊不與口部組合物中之其他化合物反應。氟離子產 生化合物為“祕^ 機氟鹽，如可溶性鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽， 十列 '^口 ，yp. 麵 '氟化鉀、氟化銨、氟化鈣、氟化銅、氟化 -26 - 200301706 (22) 鋅、氟化鋇、單氟磷酸鈉、單一與二一氟磷酸鋁、及氟磷 酸鈉鈣。氟化鹼金屬與錫（如氟化鈉與錫）、單氟磷酸鈉 (M F P)、及其混合物較佳。 氟離子產生化合物之量視化合物型式、其在水中之溶解 度、及口部組合物之型式而定。此化合物之非毒性量通常 以口部組合物總重量計在約0.0005至3.0重量％之範圍。可 使用任何適合之最少量此化合物，但是較佳為使用足以在 口腔中提供約300至2,000 ppm，更佳為約800至約1，500 ppm氟離子之氟離子產生化合物。 一般而言，對於化#3，所需量以組合物總重量計為至 多約2重量％，而且較佳為約0.0 5至1 %，更佳為約0.2至0 · 3 5 重量％之量。一般而言，對於單磷酸鋼，希望化合物以 約0.1至3%，更佳為約0.76重量％之量存在。 本發明之口部組合物可為溶液之形式，如漱口劑，固體 或半固體之形式，如牙膏、潔牙膠（其可含約0至7 5重量％ 之拋光劑）、口香糖、可分散口部膜、膜形成潔牙劑、固 態錠劑等。 口部凝膠製品一般含矽質拋光材料，其包括具有至多5 微米粒度之結晶矽石、矽膠、膠體矽石、或複合非晶鹼金 屬鋁矽酸鹽、或其組合。在使用目視透明或乳白凝膠時， 膠體矽石或鹼金屬鋁矽酸鹽複合物（即，含氧化鋁之矽石 組合至其基質中）之拋光劑特別有用，因為其與膠狀紋路 一致，而且具有接近潔牙劑常用之膠化劑一液體（包括水 及/或保濕劑）系統折射率之折射率。 -27 - 200301706

在本發明之口部組合物為凝膠或漿料時，存在包括具保 濕劑之水相之口部可接受載劑，此保濕劑較佳為甘油或葡 萄糖醇或烷二醇（如聚乙二醇或丙二醇）。在水一般以約1 5 至40重量。/。之量存在之處，葡萄糖醇及/或烷二醇（較佳為 丙二醇）以組合物總重量計較佳為約2 0至7 5重量％，較佳 為25至60重量％之量。 在口部組合物特性為實質上半固體或漿狀時，如牙膏 (潔牙劑），潔牙劑之口部可接受載劑可含牙科可接受拋光 材料，如後酸氫納、偏磷酸納、偏鱗酸钟、鱗酸三#5、二 水合磷酸二鈣、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、碳酸鈣、矽酸 鋁、水合氧化鋁、矽石、膨土、及其個別或與少量硬拋光 材料（如鍛燒氧化銘及/或秒酸結）之混合物。較佳之拋光 材料包括後酸氫鋼、碎石、偏磷酸納、磷酸二妈、膠鱗酸 #5、與水合氧化銘。 拋光材料通常以在凝膠中為約10%至75重量％，較佳為 約10%至30重量％，及在乳霜或漿料中較佳為約25 %至75 重量％之量，存在於口部組合物中。 牙膏或牙科乳霜潔牙劑及潔牙膠一般含約〇. 1至1 〇重量 %，較佳為約0.5至5重量％之量之天然或合成增稠劑或膠 化劑。 適合之增稠劑或膠化劑包括角叉菜、小鹿角菜：y：、卡巴 鹿角菜菩、黃耆膠、澱粉、聚乙晞基< p各咬酮、超乙基丙 基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙 基纖維素、與羧甲基鈉纖維素。 -28 - 200301706 (24) 在口部組合物為液體（如漱口劑或清洗液）時，液態載劑 一般為水一醇混合物。通常水對醇之重量比例為約3 ·· 1至 1 0 : 1而且較佳為約4 : 1至6 : 1。醇為非毒性醇，如乙醇或異 丙醇。如甘油、葡萄糖醇或烷二醇（如聚乙二醇或較佳為 丙二醇）之保濕劑可以約1 〇至3 0重量％之量存在。漱口劑 一般含約50至85 %之水，約0至20重量％之非毒性醇，及約 10至40重量％之保濕劑。 有機表面活性劑可用於本發明之組合物以得到增加之 抗微生物作用，及幫助得到式（II)之抗微生物化合物在全 部口腔中之完全且完整分散。有機表面活性材料本性較佳 為陰離子性、非離子性或兩性，而且賦與組合物清涤性及 起泡性質。陰離子性界面活性劑之適當實例為高碳脂肪酸 單甘油§旨單硫酸酯之水溶性鹽，如氫化椰子油脂肪酸之單 硫酸化單甘油酯之鈉鹽，高碳烷基硫酸鹽，如月桂基硫酸 納，燒基芳基續酸醋，如十二碳基苯續酸納，高碳燒基硫 乙酸鹽，1，2 -二羥基丙烷磺酸之高碳酸酯，及低碳脂族胺 基羧酸化合物之實質上飽和高碳脂族醯基醯胺（如脂肪 酸、烷基或醯基中具有12至16個碳者），及烷醯基牛胺磺 酸等。此化合物之實例包括N-月桂醯基肉胺酸，及N-月 桂酿基、N ·肉豆惹醯基、或N -棕摘酿基肉胺酸之納、钾 與乙醇胺鹽（其實質上無皂或類似之高碳脂肪酸材料），及 N -甲基-N -椰子醯基（或油醯基或棕櫚醯基）牛胺磺酸。在 本發明之口部組合物中使用肉胺酸鹽化合物一般為有利 的，因為除了施加一些牙齒珠瑯質在酸溶液中之溶解度降 -29- 200301706

(25) 低，這些材料在抑制口腔中由於碳水合物破裂造成之酸形 成呈現長期及顯著之效杲。 水溶性非離子性界面活性劑之實例為環氧乙烷與各種 可與之反應之具長疏水性鏈之含反應性氫化合物（例如， 約1 2至2 0個碳原子之脂族）之縮合產物，此縮合產物（「乙 醯體」）含親水性聚環氧乙烷部份，如聚（環氧乙烷）與脂 肪酸、脂肪醯胺、多羥基醇（例如，葡萄糖單硬脂酸酯）、 及聚環氧丙烷之縮合產物。 可用於本發明實務之聚乙二醯體包括聚環氧乙烷與聚 環氧丙烷之嵌段共聚物，其具有約3000至5000之平均分子 量及約3500至4000之較佳平均分子量範圍，而且含嵌段共 聚物之約1 0至8 0重量％之親水性聚環氧乙烷基。 天然及人造甜化劑可用於口部組合物。甜化劑可選自廣 泛範圍之已知材料，其包括天然發生水溶性甜化劑、人造 水溶性甜化劑、及衍生自天然發生水溶性甜化劑之經修改 水溶性甜化劑。天然發生水溶性甜化劑包括但不限於可溶 性糖精鹽（例如，鈉或鈣糖精鹽）、環己烷胺基磺酸鹽、3，4 -二氫-6-甲基-1，2,3-吟噻畊-4 -酮-2,2 -二氧化物之鈉、銨或 鈣鹽、3,4 -二氫-6-甲基-1，2,3-哼噻畊-4 -酮-2,2 -二氧化物 之钾鹽（Acesulfame-K)、糖精之自由酸形式，及二肽系甜化 劑，如L -天冬胺酸衍生甜化劑。二肽甜化劑包括L -天冬胺 醯基-L-苯基丙胺酸甲酯（天冬醯胺）與美國專利3,492，13 1所 述之材料、L-α-天冬胺醯基-N-(2,2,4,4-四甲基 -3 - thietanyl) - D -丙胺醯胺水合物（Alitame )、L -天冬胺醯基-L- 200301706 (26) 苯基甘胺酸與L-天冬胺醯基-2,5-二氫苯基甘胺酸、L-天冬 胺醯基-2,5 -二氫苯基丙胺酸與L -天冬胺醯基-L_ ( 1-環己 烯）丙胺酸之甲酯。天然發生水溶性甜化劑包括但不限於 糖醇，其包括葡萄糖醇（如7 0%葡萄糖醇溶液）、甘露糖醇、 木糖醇、麥芽糖醇、氫化澱粉水解物、及其混合物。

衍生自天然發生水溶性甜化劑之水溶性甜化劑包括但 不限於蔑糖之氯化衍生物，例如，其以產品代號Sucralose 而得知，及蛋白質系甜化劑，如thaumaoccous danielli(奇異果 甜蛋白I與III)。 葡萄糖醇溶液供應組合物甜度及稠度，並且產生所需之 口感。葡萄糖醇溶液亦增強口味，防止在口中之苦澀感且 提供新鮮及活體感覺。其亦增加稠度及作為保濕劑。

通常使用有效量之甜化劑提供依照本發明之口部組合 物之任何特定具體實施例所需之甜度程度。此量隨選擇之 甜化劑及口部組合物之最終形式而不同。甜化劑之量通常 為口部組合物之約0.0 0 2 5重量％至約6 0重量％。口部組合 物中各型甜化劑之量之確實範圍易由熟悉此技藝者決定。 可用於本發明之味道包括此技藝已知之天然及人造味 道。適合之味道包括但不限於薄荷（如歐薄荷）、甜橘味（如 柳橙與檸檬）、人造香草、肉桂、各種水果味、調味油（例 如，綠薄荷、歐薄荷、冬青、黃樟、丁香、鼠尾草、油加 利、肉桂、檸檬、與柳橙）、及柳酸甲酯等。大茴香醚（或 大茴香樟腦、對丙烯基甲氧苯）為廣泛地作為調味劑與抗 菌劑之大茴香與茴香油之味道組分，而且發現可用於掩蓋 -31 - 200301706

(27) 瑞香酚之苦澀感。 調味劑之量通常為最終口部組合物型式之偏好、所使用 之個別口味、及所希望之味道強度之問題。調味劑較佳為 以範圍為口部組合物重量之約〇.〇1 %至約6%之量使用。

著色劑係以有效產生所需顏色之口部組合物之量使 用。這些著色劑可以至多為口部組合物之約3重量％之量 加入。著色劑亦可包括適合食物、藥物與化妝應用之天然 食物色料與染料。已知這些著色劑為FD&C染料與顏料。 著色材料較佳為水溶性。描述性非限制實例包括已知為 FD & C藍1號及D & C黃10號之靛藍染料。FD & C著色劑 及其對應化學結構之全部列舉可在Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，第 3版，第 5卷，第 857-884 頁發現。 較佳之乳白劑，二氧化鈦，可以組合物總重量計為至多約 2.0重量％，較佳為小於約1.0重量％，而且最佳為小於約 0.4重量％之量加入。

用以消除牙齒敏感性之失敏劑，如氯化鳃、硝酸鉀與檸 檬酸鉀，亦可以約0.1至10重量％之濃度包括於本發明之 口部組合物中。 各種其他材料可加入本發明之口部組合物中，其包括白 化劑，如過氧化脲與過氧化氫，防腐劑，如苯甲酸納，葉 綠素化合物及/或氨化合物，如尿素、磷酸二銨，及其混 合物。在存在時，這些佐劑以實質上不負面地影響所需性 質之量加入組合物。 本發明之口部組合物可藉由適當地混合成分而製備。例 -32 - 200301706

(28) 如，在漱口劑之製備中，式（II)之抗微生物化合物可分散 於，例如，含醇、保濕劑、界面活性劑、及鹽（如氟化鈉 與鱗酸钾）之混合物中，然後加入調味劑且完全地混合最 終之組合。潔牙劑係以類似之方式，一般加入增稠劑與拋 光劑而製備。 本發明之口部組合物可藉由，例如，隨習知塑性劑或軟 化劑、糖或其他甜化劑或緩水合物（如葡萄擔、葡萄糖醇 等），在溫膠主藥中攪拌或塗覆於膠主藥（其描述可提及絕 緣樹膠、橡膠乳膠、乙烯樹脂等）之外表面，而加入錠劑、 可分散口部膜、膜形成潔牙劑、口香糖、或其他產品。 口部膜形成潔牙劑包括可以形成膜或塗層以減少微生 物、酸、食物殘渣、殘屑等物理地接近此表面，及防止有 害微生物生長之方式，應用於牙部及/或口部表面之材 料。生成之口部膜如此提供保護性物理屏障且增強抗微生 物劑輸送，使細菌在牙齒表面上之附著、傳播、生長、或 繁殖最少。此組合物可為水溶性。適合之口部膜形成物質 包括矽酮化合物、胺烷基矽酮、有機聚矽氧烷、二甲基聚 矽氧烷、烷基一二甲聚矽氧烷共多醇、烷氧基一二甲聚矽 氧烷共多醇、環形矽氧烷聚合物等物質。 用於藥錠或錠劑之媒液或載劑希望為約9 0至9 8重量％ 之量之不生齲固體及水溶性多羥基醇（多醇），如甘露糖 醇、木糖醇、葡萄糖醇、氫化殿粉水解物、Lycasin、氫 化葡萄糖、氫化二糖化物、或氫化多糖化物。如碳酸氫鈉、 氯化鈉、碳酸氫鉀、或氯化鉀之固態鹽可完全或部份地取 -33 - 200301706

(29) 代多醇載劑。 約0. 1至5重量％之少量成錠潤滑劑可加入藥錠或錠劑 調配物中以利於藥鍵與鍵劑之製備。適合之潤滑劑包括蔬 菜油（如挪子油）、硬脂酸鍰、硬脂酸铭、滑石、澱粉、與 卡波壤。

相對於具有光滑修整之藥錠，錠劑調配物含約2%之膠 作為屏障劑以提供閃亮表面。適合之不生齲膠包括卡巴鹿 角菜苷、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素等。 錠劑或藥錠可視情況地以塗料材料（如蠟、蟲膠、羧甲 基纖維素、聚乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、或卡巴鹿角菜 苷）塗覆，以進一步增加藥錠或錠劑溶於口中之時間。未 塗覆藥錠或錠劑溶解緩慢，提供約3至5分鐘之持續活性成 分釋放速率。因此，本發明之固態藥劑藥錠與錠劑提供口 腔中牙齒與活性成分之相當長接觸時間。

可分散口部膜調配物含在包含一或更多種水溶性聚合 物之載劑中之式（II)之抗微生物化合物組合特定成分，而 且提供治療及/或化妝效果。此膜係利用現有之塗覆技術 塗覆及乾燥，而且在施於口腔中快速溶解/分解後立即呈 現潤濕力。 以上之討論僅揭示及敘述本發明之例示具體實施例。熟 悉此技藝者易由此討論了解，可進行各種變化、修改及變 動而不背離以下申請專利範圍所界定之本發明精神及範 圍 實例1 -34- 200301706

(30) 含式（II)之抗微生物化合物之漱口劑組合物 藉由混合醇溶性成分2與3及乙醇而製備一種含表1所示 之成分及量之漱口劑組合物。將水加入混合物中。然後將 水溶性成分4至9加入混合物且完全摻合。然後將約1 〇〇〇 毫升水加入混合物以調整最終體積而產生漱口劑組合物。 表1 成分 重量％ 1)醇，USP 15 2)式（II)之抗微生物劑 0.05 3)調味油 0.1 4)甘油 3 5)月桂基甲基椰子醯基牛胺磺酸鈉 0.3 6)檸檬酸鈉 0.08 7)棒樣酸 0.02 8)糖精鈉 0.1 9) FD&C綠 3號 0.0002 10)水，USP 加總至100 實例2

含式（II)之抗微生物化合物之潔牙劑組合物 藉由將水、一部份保濕劑、甜化劑、氟化物、及水溶性 緩衝劑組合在一起，而製備一種含表2所示之成分及量之 潔牙劑組合物。將其餘之保濕劑分離地組合膠然後加入起 初之混合物中。摻合二氧化鈦與矽石然後加入混合物。將 著色劑、調味油、式（II)之抗微生物化合物、及界面活性 劑加入且摻合混合物而產生潔牙劑組合物。 表2 成分 重量％ 1)甘油 6 2)羧甲基纖維素鈉 1.2 3)葡萄糖醇 40 -35 - 200301706 (31) 4)單氟磷酸鈉，USP 0.76 5)糖精鈉 1 6)磷酸二鋼 0.03 7)磷酸鈉 0.25 8)水合二氧化矽 15 9)二氧化鈦 0.2 10)调味油 2 11)式（II)之抗微生物劑 0.5 12) FD&C綠3號 0.0002 13)去離子水 加總至100 實例3 含式（II)之抗微生物化合物之脫臭劑組合物 藉由將極性溶劑、揮發性非極性溶劑、及式（II)之抗微 生物化合物混合在一起，而製備一種含表3所示之成分及 量之脫臭劑組合物。加入膠化劑且攪拌。將混合物加熱至 約7 5 E至1 Ο Ο E C之範圍，直到膠化劑熔化及形成實質上透 明與半透明液體。在加入香料前將生成之液態混合物稍微 冷卻。將生成之液態混合物倒入適當容器中及冷卻，如此 產生固態形式之脫臭劑組合物。 表3 成分 重量％ 1)丙二醇 30 2)甘油 2.5 3)硬脂酸丁酯 20 4)式（II)之抗微生物劑 0.5 5)丙二醇單硬脂酸酯 15 6)水 32 實例4 含式（II)之抗微生物化合物之殺菌琶組合物 藉由攪拌及混合成分以完全摻合，而製備一種含表4所 -36- 200301706

示之成分及量之殺菌皂組合物。 表4 成分 重量％ 1)月桂基硫酸鋼 67 2)椰子醯胺基丙基内鹽 15 3)甘油 1 4)丙二醇 1 5)式（II)之抗微生物劑 1 6)香料 0.2 7)水 加總至100 實例5 . 含式（II)之抗微生物化合物之殺菌乳霜或軟膏組合物 藉由將式（II)之抗微生物化合物溶於溶劑與界面活性劑 中，而製備一種含表5所示之成分及量之殺菌乳霜或軟膏 組合物。然後將疏水性成分加入生成之混合物及#合。生 成之混合物形成具有均勾乳狀稠度之乳液。 表5 成分 重量％ 1)甘油 6 2)丙二醇 5.5 3)月桂基硫酸鈉 1 4)鯨蠟醇 4.5 5)棕櫚酸鯨蠟酯 4 6)硬脂醇 4.5 7)硬脂酸 4 8)白色石蠟脂 5 9)式(II)之抗微生物劑 1 10)去離子水 64.5 -37-

Claims (1)

1. 200301706 拾、申請專利範園 1. 一種式I化合物，

   其中1^與115各獨立地選自由氫、02至（：12直鏈烷基、 C 3至C 1 2分支坑基、與C 3至C 6每坑基組成之群組，及 R2、R3與R4各獨立地選自由氫、c3至c12直鏈烷基（視 情況地經羥基取代）、c3至c12分支烷基（視情況地經羥 基取代）、與<：3至C6環烷基（視情況地經羥基取代）組成 之群組， 其限制條件為 Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由（：2至C12直鏈 烷基、c3至c12分支烷基、與c3至c6環烷基組成之群組； 及 R2、R3與R4至少之一選自由c3至C12直鏈羥烷基、C3 至c12分支羥烷基、或c3至c6環羥烷基組成之群組；及 各Ri、R2、R3、R4、與R5不為第三丁基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri、R2、R3、 R4、與115至少之一選自由C3至C8直鏈烷基、C3至（：8分 支燒基、與C 3至C 6環燒基組成之群組。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1、R2、 R3、R4、與115至少之一選自由甲基乙基與2 -甲基丙基 200301706

   組成之群組。 4 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2、R3與 R4至少之一選自由1-羥丙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2 -羥丁基、3 -羥丁基 '與4 -羥丁基組成之群組。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3選自由 C3至C12直鏈羥烷基、C3至C12分支羥烷基、或C3至C6 環經燒基組成之群組。 6 . —種抗微生物組合物，其包含抗微生物可接受載劑， 與抗微生物有效量之至少一種式（II)化合物：

   其中Ri、R2、R3、R4、與&5各獨立地選自由氫、Ci 至C12直鏈烷基（視情況地經羥基取代）、C3至C12分支烷 基（視情況地經羥基取代）、與C3至C6環烷基（視情況地 經#基取代）組成之群組； 其限制條件為 Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由（^至（：12直鏈 烷基、c3至c12分支烷基、與c3至c6環烷基組成之群組； 及 Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由（^至匸口直鏈 羥烷基、c3至c12分支羥烷基、或c3至c6環羥烷基組成 之群組〇 200301706

   7 . —種口部組合物，其包含口部可接受載劑，與抗微生 物有效量之至少一種式（II)化合物：

   其中Ri、R2、R3、R4、與R5各獨立地選自由氫、Ci 至C 1 2直鍵fe基（視情況地經無基取代）、C 3至C 1 2分支坑 基（視情況地經羥基取代）、與<：3至C6環烷基（視情況地 經經基取代）組成之群組； 其限制條件為 Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由（^至（：12直鏈 烷基、〇3至C12分支烷基、與C3至C6環烷基組成之群組； 及 Ri、R2、R3、R4、與R5至少之一選自由CiSCu直鏈 羥烷基、c3至c12分支羥烷基、或c3至c6環羥烷基組成 之群組 ° 8. 根據申請專利範圍第6或7項之組合物，其中抗微生物 有效載劑選自由水、鹽水、醇、甘油、丙二醇、礦物 油、石蠟脂、及其混合物組成之群組。 9. 根據申請專利範圍第6或7項之組合物，其中R1、R2、 R3、R4、與R5至少之一選自由（：3至（：8直鏈烷基、C3至 (：8分支烷基、與（：3至C6環烷基組成之群組。 10. 根據申請專利範圍第6或7項之組合物，其中R i、R2、 200301706

   R3、R4、與R5至少之一選自由（：3至c8直鏈羥烷基、c3 至C 8分支窺燒基、與C 3至C 6環瘦燒基組成之群組。 11. 根據申請專利範圍第6或7項之組合物，其中R1、R 2、 尺3、尺4、與Rs至少之一選自由1_藉丙基、2-謹丙基、3-羥丙基、1-羥丁基、2 -羥丁基、3 -羥丁基、與4 -羥丁基 組成之群組。 12. 根據申請專利範圍第6或7項之組合物，其中R3選自由 C3至C12直鏈羥烷基、C3至C12分支羥烷基、或C3至C6 環#烷基組成之群組。 13. 根據申請專利範圍第6或7項之組合物，其中Ri、R2、 R3、R4、與R5至少之一選自由甲基乙基與2 -甲基丙基 組成之群組。 14. 根據申請專利範圍第6或7項之組合物，其中R3選自由 4-羥丁基與丁 -2-醇組成之群組。 2003G1706 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：