TW200301701A - Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds - Google Patents
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Description
200301701 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關治療性功能障礙之組成物及方法,特別係 有關經由投予(5受體激動劑化合物視需要地組合其它藥劑 而治療雄性個體的早洩。 【先前技術】 早洩是最常見的雄性性功能障礙之一,估計影響無論年 齡之4 0 %男性。早洩定義爲陰莖***前、***時或***後 不久’在極少性刺激情況下持續性、或復發性***。雖然 早洩常見,但其確切的起因及治療上各有不同。 早拽原因通常相信包括因神經傳導疲勞造成的抑制中 樞功能異常,由於生殖器病症、荷爾蒙病症、身體健康問 題等造成特殊部位的過度敏感。相信早洩通常係由於前述 理由之複雜交互作用、或由於相關性神經中樞間缺乏協調 合作性引起。 曾經使用心理治療以及藥物治療來治療早洩,心理治療 需要一段長時間性訓練’涉及醫師與病人及病人伴侶間的 討論與合作。但因心理治療需醫師、病人及伴侶長時間共 同合作才能發揮功效,故其成功率有限。生活形態的改變、 外在壓力等皆侵襲心理治療的成功基礎,造成問題一直未 能解決或不斷的復發。因此,由於藥物治療之時間限制較 低,而於今曰廣泛的使用。 藉系統性投予右干不问丨几戀劑化合物來治療早洩之方 法說明於美國專利案:5,1 5 1,44 8及5,27 6,04 2。但此等藥 物並非對全部病人皆有效,藥物副作用可能促成病人終止 312/發明說明書(補件)/92-03/92100〇29 6 200301701 治療或減弱遵從性。病人的疾病狀態或與 交互作用也可能造成禁忌使用此等藥物, 劑量而無法有效延遲***。此外,抗鬱劑 疾病症狀也促成病人鼓舞不前,不肯開始^ 投予抗鬱劑弗洛西定(fluoxetine)曾經被 療早洩(美國專利案:5,1 5 1,4 4 8 )。但投予 非期望之態樣。因弗洛西定係於肝臟代謝 泄,故帶有肝或腎功能受損病人無法使用 西定治療期間曾經發生牽涉肺、腎或肝之 曾發生因用藥過量造成死亡。此外,口服 副作用包括脫髮、噁心、嘔吐、消化不良 焦慮、神經不安、失眠、嗜睡、倦怠、頭沿 抽搐、盜汗及皮膚發疹。弗洛西定與多種 用,弗洛西定通常係損害該等藥物之肝臟 美國專利第5,27 6,042說明投予沛洛西% 療早洩。沛洛西定主要係於尿液中***, 病人推薦減低劑量。沛洛西定不可投予正 酶抑制劑治療的病人。口服投予沛洛西定 鈉過低、虛弱無力、盜汗、噁心、食慾減 、睏倦、頭昏、失眠、震顫、焦慮、排尿 覺異常。 其它治療方法包括施用局部麻醉劑來讓 敏感度遲鈍。但局部麻醉劑例如利度卡因 劑或噴霧劑可能誘使血管收縮,可能導致 且可能傳給性伴侶,因而也降低性伴侶的 312/發明說明書(補件)/92-心921 〇〇〇29 其它藥物不利的 或需要使用較低 治療帶來的精神 2持續接受治療。 申請專利用於治 弗洛西定有多項 且經由腎臟排 弗洛西定。弗洛 系統性事件,也 投予弗洛西定之 、腹瀉、厭食、 ί、震顫、頭昏、 藥物產生交互作 代謝。 I (p a r ο X e ΐ i n e) ? ρ 肝及腎功能受損 在接受單胺氧化 之副作用包括血 退、口咽病症 障礙、虛弱及感 性周邊神經之 (lidocaine)軟膏 短暫***失敗, 敏感度及歡愉程 7 200301701 如此,今日藥物治療無法成功地解決早洩相關問題。因 此,需要有一種早洩治療方法,其無需特殊心理治療,可 方便地使用且不會尷尬,並未涉及先前技術治療方法之相 關問題。 【發明內容】 本發明之一態樣係有關一種治療早洩之方法,於性興奮 期間經由對個體投予包含可有效延遲***起始之用量之5 鴉片劑受體激動劑之醫藥組成物。(5鴉片劑受體激動劑爲 胜肽類或非胜肽類。醫藥調配物進一步包含其它活性劑, 例威而剛(Viagi.a9⑧)(西代納費(sildenafil)檸檬酸鹽)、百 憂解(Prozac ® )(弗洛西定)、血管作用劑以及其中兩種或兩 種以上的組合。 本發明於一態樣提供一種於個體興奮期間延遲***起 始之方法,包含對個體投予有效量之至少一種下式化合物: (I)
其中:
Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子之% 或6-員碳環系或雜環系芳香環,包括噻吩基、噻唑基、呋 喃基、吡咯基、苯基、或吡啶基,以及於其第一個碳原子 上帶有取代基Y、以及於其第二個環碳原子上帶取代基R 1, 8 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 Y係選自下列組成的組群: 氫; 鹵原子;
Ci-Ce烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基; C】-C 6鹵烷基; C ! - C 6烷氧基; C 3 - 6環烷氧基; 式SR8硫化物,其中R8爲烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C 3 - C 6環烷基、帶有C 5 - C !。芳基部分以及C i - C 6烷基 部分之芳基烷基、或c5-Cl。芳基; 式S OR8亞硕,此處R8定義如前; 式SO2R8碾,此處R8定義如前; 腈; 醯基; 式NHC〇2R8烷氧羰基胺基(胺基甲醯基),此處R8定義如 前; 羧酸或其酯、醯胺、或鹽; 式CH2NR9R1()胺基甲基,此處R9及R1()可相同或相異, 且可爲氣、Cl_C6院基、C2-C6傭基、C2-C6快基、C2-C6經基 烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6環烷基或C5-C!。芳基,或 R9及R 1 °共同形成一個5或6個原子環,該環原子係選自N 及C組成的組群; 式C〇NR9RIQ羧醯胺,此處R9及RIQ定義如前,或其C2 -C3。胜肽軛合物;以及 式S〇2NR9R1Q磺醯胺,此處R9及R1G定義如前; 9 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 z係選自下列組成的組群: 氫、經基及殘基及其酯; 烷氧基-羧酸、-〇CH3C〇〇H、-〇RC〇〇H; 院氧基、殘基丨兀氧基、趨基甲基、及其酯;以及 胺基、羧醯胺及磺醯胺; G爲碳或氣’ R1爲氫、鹵原子、或Cl_C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R2爲氫、鹵原子、或c丨-C4烷基、ChC,烯基、C2-C4炔基; R3、R4及R5爲相同或相異,且分別係選自氫及甲基,以 及其中R3、R4或R5中之至少一者非爲氫,但甲基總數不 可超過2,或R3、R4及R5中之任二者共同形成一個含1至 3個碳原子之橋基; r 6選自下列組成的組群: 氫;
Cl-C6院基、C2-C6燒基、C2-C6快基; C 3 - C 6環院基; 帶有C5-C!。芳基以及(:卜(:6烷基部分之芳基烷基; 帶有Ci-CN烷氧基以及C!-C4烷基部分之烷氧基烷基; C2-C4氰基烷基; C”C4羥基烷基; 帶有C1-C4院基部分之胺基羯基院基;以及 R12C〇R13,此處R丨2爲C】-C4伸院基,以及R丨3爲Ci-C4 烷基或C ! - c 4烷氧基或羥基’
或R6爲 10 312/發明說明書(補件)/92-03/% 100〇29 200301701 且A r2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子 ,以及於其碳原子上具有取代基X之5 -或6 -員碳環系或雜 環系芳香環, 其中X係選自下列組成的組群:鹵原子(氟、溴、氯 、碘)、氫、羥基及其酯、羧基及其酯; C!-C4羧基烷基及其酯;烷基羧酸、羧酸、烷氧基、羥基 甲基、及其酯;以及 胺基及其羧醯胺及磺醯胺;以及 R7爲氫或氟;
此處 1^及R2可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支C!-6烷基、 C 3 · 7環烷基、C 3 - 7環烯基、C 4 _ 6環烷基烷基、C 3 _ 6烯基、C 3 - 5 炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2 -基烷基或呋喃-3 -基烷基,或 可共同形成一個C3_7烷基環,其可由氧打斷。 R3及R4可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支Cl_6烷基, 或R4爲氧’與其附接之碳原子共同形成一個C =〇基; R5爲氫、羥基、Cl_3烷氧基、锍基或烷硫基; R6爲苯基、氫原子、NH2或對- C(Z)-R8基或間- C(Z)-R8基, 其中Z爲氧或硫; RS爲C丨1烷基、已"烷氧基或NR9Ri。,其中。及Ru可 相同或相異’且爲氫、直鏈或分支C!-6烷基、C3-7環烷基、 11 312/發明 δ兌明書(補件)/92·〇3/92100029 200301701 c 4 - 6環烷基烷基、c ^ 6烯基、芳基或芳院基, 或R6爲對位或間位 Γ 其 >N-C(Z>R12 ^ 其中R!1及Rl2可相同或相異,且爲氫、直鏈或分支 烷基、C3-7環烷基、C4-6環烷基烷基、C3_6烯基、芳基 、芳院基或視需要地經取代之雜環,以及Z定義如以 烷基或鹵原子; R·?爲氣、直鏈或分支匕- (III) 此處
R|及R2可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支C| —“完基 C3m、C3·7㈣基' ^環院基院基、Ch稀基、C3 快基、芳基、芳院基或ΡΦ _。甘 土欢夫喃基烷基或呋喃-3-基烷基,ξ 可共问形成一'個C 3 -7 j:完其環,甘· 兀& @ .其可由氧打斷。
R3及R4可相同或相異,各自肖 古⑽十' + 、仓曰爲氫、直鏈或分支Ch6烷基 R 5爲氫、羥基、C 户综 6 k氧基、巯基或烷硫基; R6 爲 ~c(z)-R8 基,宜由 7 λ=* 一中Z爲與或硫,R8爲Ci-8烷基、C1 火兀執基或NR9R1。,其中R B p 一、 ψ R 9及R1 °可相同或相異,且爲氫, 直鏈或分支C〗-6烷基、C 環焼 rTO ^ ^ p L 3 7峨切:昜、C 4 -6 烷基烷基、C 3 烯基、芳基或芳烷基,
Rll 或R 6爲I 基阔 -N^C(Z>R12^ w 其中R ! !及R I 2定義商p B 〇 — 丨]R9及R!。,或Rm及R12共同形成-
個視需要經取代之雜環玄严 fNJ 孩系& ’以及Z定義如前,以及R7 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 12 200301701 爲氫、直鏈或分支Cl-8院基或鹵原子 (IV)
B
E
L 其中 A爲N或C-X 其中 X爲Η或C I - 4烷基; G 爲 C-Y 其中 Υ爲Η或C ! - 4烷基; Β爲視需要之C ! 烴基,其視需要地經取代 L爲視需要之C i -6烴基,其視需要地經取代 且其中A、B及L與N組合形成第一環結構 個原子; 此外,其中: D爲Η或爲Cu〇烴基, 或D爲C!-!。烴基鍵聯至B或L而形成第二 括第一環結構之N,該第二環結構係稠合至 構,以及該第二環結構之環狀含5 - 7個原子 E爲經以至少一或多個羥基、C ! μ烷氧基或 烷基取代基之苯基; F表示苯基與雜環基的組成合物,其中 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 ,環中含5 · 7 環結構,其包 該第一環結 N Η 2 S 〇 2 C ! - 4 伸 13 200301701 (1)該苯基係位於G與雜環基中間; (ii)該苯基係稠合至雜環基,或直接鍵聯至雜環基,或透過 間隔基附接至雜環基,其中該間隔基爲C 1 - 4伸院基、羯基 或S〇2中之任一者;以及
Gn)雜環基其係由下列之至少一或多者取代·· C〇〇H基、 C〇〇Η基之生物電子等排體、C〇Ο Η基之生物不穩定性酯衍 生物、包含一或多個COOH基之Cho烴基、包含一或多個 COOH基之生物電子等排體之Ci-i。烴基、或包含一或多個 C〇〇H基之生物不穩定性酯衍生物之匕-]◦烴基; 及其化合物(I) - (IV )之醫藥可接受性酯類及鹽類。 本發明之醫藥組成物包含可有效治療性功能障礙用量 之至少一種下列參考文獻所述之6鴉片劑受體激動劑,該 等參考文獻全文以引用方式倂入此處: 1997年8月19日核發給Chang等人之美國專利5,658,908; 1997年10月28日核發給Chang等人之美國專利5,681,830; 1996年9月3日核發給Chang等人之美國專利5,552,404; 1996年11月12日核發給Chang等人之美國專利5,574,159; 1998年12月29日核發給Chang等人之美國專利5,854,249; 1998年9月15日核發給Chang等人之美國專利5,807,858; 1999年11月16日核發給Chang等人之美國專利5,985,880; 2001年10月9日核發給Chang等人之美國專利6,300,332; W0 0 1 46263 ; U.S. 6,1 3 0,2 22 ; U.S. 6,187792 ; W0 0174804 ; 14 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 WO 9 8 5 2 9 29 ; W〇0174805 ;以及 W〇 0 1 74 8 06。 本發明之另一態樣,提供一種進行本發明方法之醫藥組 成物。該醫藥組成物包含有效量之如此處提供之(5 片劑 受體激動劑,藥理可接受性載劑,以及視需要地其它活性 劑。如醫藥組成物製造業界以及藥物輸送業界人士已知, 其它類別之成分也可攙混於組成物,該等成分例如爲賦形 劑、界面活性劑、保藏劑、安定劑、螯合劑等。 醫藥組成物之投藥係於預定用法用量之範圍,因此5鴉 片劑受體激動劑可有效用於治療早洩。 醫藥組成物之輸送可使用任一種可有效達成早浅之緩 解之途徑進行,該途徑包括經口、直腸、局部、舌下、黏 膜、經鼻、經眼、皮下、肌肉、靜脈、經皮、脊椎、鞘內 、關節內、動脈內、蜘蛛膜下腔、支氣管、淋巴、尿道、 海綿體內注射以及尿道栓劑投藥。 本發明之又另一態樣係有關經由對有需要的個體投予 有效量之(5鴉片劑受體激動劑而抑制雄性性反應或減低個 體性慾。 多種其它本發明之態樣、特色及具體例由後文揭示及隨 附之申請專利範圍將更爲彰顯。 【實施方式】 5鴉片劑受體激動劑存在於多種動物包括人類如中樞 及周邊神經系統。6鴉片劑受體激動劑已經識別出於多項 身體功能扮演某種角色,該等身體功能例如爲循環及疼痛 15 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 系統、免疫調節活性 激動劑爲可辨識且 或生理路徑之作用劑 之一爲阻斷神經傳遞 腎上腺素係由節後交 攝護腺周圍之平滑肌 ,副交感神經釋出神 體肌收縮,結果導致 欲受任何特定作用機 結果導致腎上腺素或 端釋放的抑制,因而 遲。値得注意也須指 動劑包括胜肽類或非 疋我 相信說明本發明前 的藥物輸送系統。也 具體例之用,而非限 說明本發明及申請 之定義使用。 「活性劑」一詞用; 投予有機體(人類或動 等化合物之衍生物及; 藥理功效之化合物類: 「經尿道」、「尿道丨 時可於此處互換使用: 及胃腸障礙。 合5鴉片劑受體因而影響生化及/ 鴉片劑受體活化之主要神經元效應 質之釋放以及釋出。神經傳遞物質 神經釋出,腎上腺素引發貯精囊及 縮,結果導致***的射出。同理 傳遞物質’其引發陰莖周圍球海綿 液強而有力地由尿道射出。雖然不 所限,相信6鴉片劑受體的活化, 醯膽鹼由交感神經及副交感神經末 止平滑肌的收縮伴隨帶來***的延 參考文獻未曾述及5鴉片劑受體激 肽類可用於治療早洩。 須了解本發明非僅囿限於任何特別 了解此處使用之術語僅供說明特定 性。 利範圍’下列術語將根據後文敘述 此處表示化學物質或化合物,其當 丨)時誘生期望的藥理功效。包括該 似物’以及特別敘述也可誘生所需 〇 」及「尿道」等詞於指示投藥模式 表不樂物輸送入尿道,因而藥物接 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 16 20030Π01 觸且通過尿道壁。 「海綿體內」一詞用於此處表示另一種投藥模式,涉及 注射入陰莖海綿體組織之一或二個海綿體。 「經皮」輸送一詞意圖含括經皮(11· a n s d e 1. m a 1)(或「|孩皮 (p e r c u t a n e o u s)」)以及經黏膜投藥,換言之藥物通過皮膚或 黏膜組織輸送進入血流。 「局部投藥」一詞以其習知定義用來表示輸送局部用藥 或藥理活性劑至皮膚或黏膜。 「載劑」或「媒劑」用於此處表示適合供投予藥物之載 劑物質。此處有用之載劑或媒劑包括任一種業界已知之材 料’例如任一種液體、凝膠、溶劑、液態稀釋劑、增溶劑 等,該等載劑及媒劑爲無毒,且不會以不利之方式與組成 物之其它成分交互作用。 「有效」量藥物或藥理活性劑一詞表示可提供期望效果 無毒但有效量之藥物或藥劑。 (治療早洩之活性劑) 爲了進行本發明方法,至少一種6鴉片劑受體激動劑投 予患有早洩病史之雄性個體。第一具體例中,可投予用來 治療早拽之適當6鴉片劑受體激動劑包括但非限於: 德托芬(deltorphin)I ; 德托芬II ; 必法林(B i p h a 1 i η); [D - S e r2,L e u 5 ]腦啡肽基 _ τ h r ; [D-Pen2,D-Pen5]-腦啡肽基; 下式化合物: 17 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701
其中:
Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子之5-或6-員碳環系或雜環系芳香環,包括噻吩基、噻唑基、呋 喃基、吡咯基、苯基、或吡啶基,以及於其第一個碳原子 上帶有取代基Y、以及於其第二個環碳原子上帶取代基R 1, Y係選自下列組成的組群: 氣; 鹵原子;
Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基; C ! - C 6鹵烷基; C ! - C 6烷氧基; C 3 - 6環院氧基; 式SR8硫化物,其中…爲Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C 3 - C 6環烷基、帶有C 5 - C j。芳基部分以及C 1 - C 6烷基 部分之芳基烷基、或C5-C!。芳基; 式S OR8亞碾,此處R8定義如前; 式S 0 2 R8砸,此處R 8定義如前; 腈; C ! - C 6醯基; 18 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 式N H C Ο 2 R 8烷氧羰基胺基(胺基甲醯基),此處R 8定義如 前; 羧酸或其酯、醯胺、或鹽; 式CHAITRU胺基甲基,此處R9及R1()可相同或相異, 且可爲氫、C i - C 6烷基、C 2 - C 6烯基、C 2 · C 6炔基、C 2 - C b羥基 烷基、C2-C6甲氧基烷基、〇3-(:6環烷基或C5-Cl〇芳基,或 R9及RI()共同形成一個5或6個原子環,該環原子係選自N 及C組成的組群; 式C〇NR9R1()羧醯胺,此處R9及RIQ定義如前,或其C2-C3〇 胜肽軛合物;以及 式S〇2 N R9 R 1 °擴醯胺,此處R9及R 1 °定義如前; Z係選自下列組成的組群: 氫、羥基及羧基及其酯; 烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基-羧酸、羥基甲基、及其酯; 以及 胺基、羧醯胺及磺醯胺; G爲碳或氮; R1爲氬、鹵原子、或ChG烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R2爲氫、鹵原子、或C^C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R3、R4及R5爲相同或相異,且分別係選自氫及甲基,以 及其中R3、R4或R5中之至少一者非爲氫,但甲基總數不 可超過2,或R3、R4及R5中之任二者共同形成一個含1至 3個碳原子之橋基; R 6選自下列組成的組群: 氫; 19 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 C ! - C 6烷基、C 2 - C 6烯基、C 2 - C 6炔基; C 3 - C 6 5哀院基, 帶有C 5 - C !。芳基以及C i - C 6烷基部分之芳基烷基; 帶有c!-c4烷氧基以及烷基部分之烷氧基烷基; C 2 - C 4氰基烷基; C 2 - C 4羥基烷基; 帶有Ci_C4院基部分之胺基類基院基;以及 R 12 C〇R 13,此處R 12爲C i - C 4伸院基,以及R 13爲C卜C 4 烷基或Ci-C%烷氧基或羥基, 或R6爲 2 且Ar2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子, 以及於其碳原子上具有取代基X之5-或6-員碳環系或雜環 系芳香環, 其中X係選自下列組成的組群:鹵原子(氟、溴、氯、碘)、 氫、羥基及其酯、羧基及其酯; C丨-C4羧基烷基及其酯;烷基羧酸、羧酸、烷氧基、羥基 甲基、及其酯;以及 胺基及其羧醯胺及磺醯胺;以及 R7爲氫或氟;
20 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 此處 1^及R2可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支烷基、 C 3 - 7環烷基、C - 7環烯基、C 4 - 6環烷基烷基、C 3 - 6烯基、C 3 -炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2 -基烷基或呋喃-3 -基烷基,或 可共同形成一個C 3 - 7烷基環,其可由氧打斷。 R3及L可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支C! -6烷基, 或r4爲氧,與其附接之碳原子共同形成一個c =〇基; R 5爲氫、羥基、C ! - 3烷氧基、锍基或烷硫基; R6爲苯基、氫原子、NH2或對- C(Z)-R8基或間- C(Z)-Rs基, 其中Z爲氧或硫; R8爲Cl-8院基、Cl-8院氧基或NR9Rl。,其中尺9及◦可 相同或相異,且爲氫、直鏈或分支Cl-6烷基、C3-7環烷基、 C4-6環院基院基、C3-6烯基、芳基或芳院基, -N-C(Z)-R12 或R6爲對位或間位 其中Rh及R12可相同或相異,且爲氫、直鏈或分支Ci_ 烷基、C 3 - 7環烷基、C 4 - 6環烷基烷基、C 3 - 6烯基、芳基 、芳院基或視需要地經取代之雜環,以及z定義如前;以 及 R7爲氫、直鏈或分支C!-8烷基或鹵原子;
1^及R2可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支c]_6烷基、 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 21 200301701 C…7環烷基、C 7環烯基、C e 6環烷基烷基、C 3 - 6烯基、C 3 - 5 炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2 -基烷基或呋喃-3 -基烷基,或 可共同形成一個C〃7烷基環,其可由氧打斷。 R3及R4可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支C!-6烷基; R 5爲經基、C 1 - 6院氧基、疏基或院硫基; 基,其中Z爲氧或硫,1^8爲Ci-8烷基、C!-8 烷氧基或NR9R1(),其中Rt;及Ri。可相同或相異,且爲氫、 直鏈或分支C i - 6烷基、C 3 - 7環烷基、C 4 - 6環烷基烷基、C 3 - 6 烯基、芳基或芳烷基,
Rn 或R6爲丨 基團 -N-C(Z)-R12 其中Rll及Rl2定義同R9及Rl。,或Rll及Rl2共同形成一 個視需要經取代之雜環系環,以及Z定義如前,以及R7 爲氫、直鏈或分支c〃8烷基或鹵原子;
(IV)
其中 A爲N或C-X 其中 X爲Η或C I - 4烷基; G 爲 C-Y 其中 22 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 Y爲Η或c ! - 4烷基; B爲視需要之c i - 6烴基,其視需要地經取代; L爲視需要之c — 6烴基,其視需要地經取代; 且其中A、B及L與N組合形成第一環結橇,環中含5 - 7 個原子; 此外,其中·· D爲Η或爲Cuo烴基, 或D爲C,-! 〇烴基鍵聯至B或L而形成第二環結構,其包 括第一環結構之N,該第二環結構係稠合至該第一環結 構,以及該第二環結構之環狀含5 _ 7個原子; E爲經以至少一或多個羥基、C ! - 4烷氧基或N Η 2 S 0 2 C ! - 4伸 烷基取代基之苯基; F表示苯基與雜環基的組成合物,其中 U)該苯基係位於G與雜環基中間; (1 i)該苯基係稠合至雜環基,或直接鍵聯至雜環基,或透過 間隔基附接至雜環基,其中該間隔基爲C, 伸烷基、羰基 或S〇2中之任一者;以及 (1 i i)雜環基其係由下列之至少一或多者取代:C〇〇Η基、 COOH基之生物電子等排體、CO〇h基之生物不穩定性酯衍 生物、包含一或多個COOH基之烴基、包含一或多個 C〇OH基之生物電子等排體之Ci-i◦烴基、或包含一或多個 C〇〇Η基之生物不穩定性酯衍生物之c i -! ◦烴基; 及其化合物(I)-(IV)之醫藥可接受性酯類及鹽類。 參照本發明,「烷基」一詞用於此處意圖廣義解譯爲涵 蓋:(1)具有直鏈以及分支鏈特性之烷基;(Π)未經取代或 23 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 L取代之烷基,其中經取代之烷基之取代基包括任何立體 可接受性取代基,其係與此種烷基相容,且不會排除二芳 基甲基哌畊5鴉片劑受體激動劑用於其期望效果之取代基 [經取代之烷基之取代基例如包括鹵原子(如氟、氯、溴及 碘胺基、醯胺基、C丨-C4院基、C丨-C4院氧基、硝基、經 基等];(m)飽和烷基及未飽和烷基,未飽和烷基包括例如 經烯基取代基烷基(如丙烯基、甲基丙烯基、丙基丙烯基、 丁烯甲基等)、經炔基取代基烷基以及任何其它含有液體可 接受性未飽和度之烷基,其係與此種烷基相容,且不會排 除二芳基甲基哌畊c5鴉片劑受體激動劑用於其期望效果之 取代基;以及(1V)包括鍵聯基或橋基如雜原子如氮、氧、 硫等之烷基。 參照本發明,「芳基」〜詞用於此處意圖廣義解譯爲表 示碳環系芳香族基(如苯基、萘基)以及雜環系芳香族基(如 吡D疋基、噻吩基、呋喃基等)以及涵蓋未經取代及經取代之 方基,其中經取代之芳基之取代基包括立體可接受性取代 基,其係與此種烷基相容,且不會排除二芳基甲基哌哄占 牙鳥片;4受體激動劑用於其期望效果之取代基。經取代之芳 基之取代基例如包括氫、〜或多個鹵原子(如氟、氯、溴及 碘)、胺基、醯胺基、C i · c 4烷基、c! _ c 4烷氧基、硝基、三 氟甲基、羥基、含Ci-C4烷基部分之羥基烷基等。 活性劑可以醫藥可接受性鹽、酯、醯胺或前驅藥或其組 合形式投藥。活性劑之鹽、酯、醯胺及前驅藥可使用熟諳 合成有機化學業界人士已知之標準程序製備,例如述於J March,局等有機化學:反應、機轉與結構,第4版(紐約·· 312/發明說明書(補件)/92-〇3/92100029 24 200301701 威利科技公司,1 9 9 2年)。例如酸加成鹽係由自由態歯 型其中藥物之中性形式帶有中性-NH2基)使用習知手 與適當酸反應製備。槪略言之,活性劑之鹼形式溶解 性有機溶劑如甲醇或乙醇,添加酸至其中。結果所得 澱出,或藉添加極性較低之溶劑而由溶液分離出。供 酸加成鹽用之適當酸包括有機酸例如乙酸、丙酸、乙醇 丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二 反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、扁桃 甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等;以及 酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加 可經由使用適當驗處理而再度轉成自由態鹼。相反地 在於活性劑之酸部分之鹼鹽可以類似方式使用醫藥可 性驗製備,該等驗例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化 氫氧化鈣、三乙基胺等。 醫藥可接受性鹽例如包括衍生自適當鹼之鹽,該等 如爲鹼金屬(如鈉或鉀)、鹼土金屬(如鈣、鎂)、銨及NR' 中R’m Ci-o烷基)。胺基之醫藥可接受性鹽包括下列 鹽:有機羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、乳二 反丁燦二酸及丁二酸;有機磺酸如甲烷磺酸、乙烷磺 羥基乙基磺酸、苯磺酸及對-甲苯磺酸;以及無機酸例 氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及胺基磺酸。具有羥基之 物之醫藥可接受性鹽係由該化合物之陰離子組合適當 子例如Na+、NH/或NR,4 + (其中Ci-4烷基)組成。 酯之製備涉及存在於藥物分子結構式之羥基及/或殘 官能基。經基之酯典型爲自由態醇基之經醯基取代之 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 I (典 3參 於極 鹽沉 製備 丨酸、 酸、 酸、 無機 成鹽 ,存 接受 銨、 鹼例 /(其 酸之 酸、 酸、 如氫 化合 陽離 基 衍生 25 200301701 物,亦即衍生自式RCOOH(此處R爲烷基及較佳爲低 基)之羧酸。若有所需經由使用習知水解程序,酯可再 自由態酸。醫藥可接受性酯例如包括本發明化合物之 之羧酸酯,其中酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自 或分支鏈烷基(例如正丙基、第三丁基、正丁基)、烷 基(例如甲氧甲基)、芳基烷基(例如苄基)、芳氧基烷: 如苯氧基甲基)及芳基(例如苯基);烷基磺醯基、芳基 基或芳基烷基磺醯基(例如甲烷磺醯基);胺基酸酯(例 纈胺醯基或L -異白胺醯基);二羧酸酯(例如半丁二酸 碳酸酯(例如乙氧羰基);胺基甲酸酯[例如二甲基胺a 基、(2 -胺基乙基)胺基羰基];以及無機酯(例如一磷g 二磷酸酯或三磷酸酯)。藥物分子結構式內部之羧基之 型係由C ! - C 4醇(如乙醇、丙醇)或芳基烷基醇(如苄醇 備。醯胺及前驅藥之製備可以類似方式進行。 其它活性劑衍生物及類似物可使用合成有機化學業 人士已知之標準技術製備,或可經由參照相關參考文 出。此外,對掌活性劑可呈異構純質形式,或可呈異 之外消旋混合物投藥。 藥物調配劑以及投予模式i 依據期望投予模式而定,醫藥組成物可呈固體、半 或液體劑型例如錠劑、栓劑、九劑、膠囊劑、散劑、箱 懸浮液劑、乳霄劑、軟臂劑、洗劑等,較佳呈適合單 予準確劑量之單位劑型。組成物包括有效量之δ鴉片 體激動劑組合醫藥可接受性載劑(若有所需),以及此 可包括其它藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝劑等。活性劑 31 w發明說明書(補件)/92-03/92100029 碳烷 :轉成 .羥基 直鏈 氧烷 基(例 磺醯 如L-酯); ? Μ I酯、 酯典 )製 界 獻導 構物 固體 劑、 次投 劑受 斗, 之投 26 2〇〇3〇I70i 藥量當然係依據接受治療的個體、個體體重、投藥方式以 及處方醫師之判斷決定。 用於固體組成物,習知無毒固體載劑包括例如醫藥級之 甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維 素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。液體醫藥組成物例如可經 由將此處所述活性化合物及視需要使用之醫藥佐劑溶解、 分散等而溶解或分散於賦形劑,例如水、鹽水、水性葡萄 糖、甘油、乙醇等,形成溶液或懸浮液。若有所需,投藥 用之醫藥組成物也含有小量無毒佐劑物質例如濕潤劑或乳 液;=ι!ΐ、p Η緩衝劑寺’例如乙酸納、一月桂酸山梨糖醇醋 、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺等。此等劑型之實際製 法爲熟諳技藝人士已知或對熟諳技藝人士顯然易明;例如 參考雷明頓:藥物科學及規範,第19版(賓州,伊斯頓: 莫克出版公司,1 9 95年)。 供口服投藥,組成物通常係呈錠劑或膠囊劑,或可爲水 性或非水性溶液劑、懸浮液劑或糖漿劑。以錠劑及膠囊劑 爲較佳口服投藥劑型。口服投藥用之錠劑及膠囊劑通常包 括一或多種常用載劑,例如乳糖及玉米澱粉。典型也包括 潤滑劑如硬脂酸鎂。使用液體懸浮液時,活性劑可組合乳 化劑及懸浮劑。若有所需,也可添加矯味劑、著色劑及/ 或甜味劑。其它攙混於此處口服調配劑之視需要使用之成 分包括但非限於保藏劑、懸浮劑、增稠劑等。 當使用腸道外投藥時’通常採用注射。注射調配物可以 習知劑型製備例液態溶液劑或懸浮液劑、適合於注射前溶 解或懸浮成液體之固體劑型、或呈乳液劑。無菌注射懸浮 27 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 液劑係根據業界人士已知技術,使用載劑、分散劑或濕潤 劑及懸浮劑製備較佳。無菌注射調配物也可爲無菌注射溶 液劑或懸浮液劑於無毒腸道外可接受性稀釋劑或溶劑。有 用之可接受性媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液以及等張氯 化鈉溶液。此外,習知採用無菌固定油、脂肪酸酯或多元 醇作爲溶劑或懸浮介質。更爲晚近修定之腸道投藥用辦 法’涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統,因而維持恆定劑 量水平。 海綿體內注射可使用注射器或任何其它適當裝置進行 。將針頭置於陰s背側血管旁深部***體腔內而注射於陰 莖背面。 活性劑可於適合經尿道輸送藥物之醫藥調物投藥。調配 物含有一或多種選用之載劑或賦形劑,例如水、聚砂氧、 蠟、凡士林、聚乙二醇(「PEG」)、丙二醇(「PG」)、微脂 粒、糖如甘露糖醇及乳糖,及/或多種其它物質,以聚乙二 醇及其衍生物爲特佳。 依據投予之5鴉片劑受體激動劑而定,可能希望於尿道 劑型攙混經尿道滲透促進劑。適當之經尿道滲透促進劑例 如包括二甲亞硕(「DMSO」)、二甲基甲醯胺(「dMF」)、 ]^,1^-一甲基乙醯胺(「〇]\4八」)、癸基甲基亞硕(「(=;1。]\/13〇」)、 聚乙一醇一·月桂酸酯(「p E G M L」)、一月桂酸甘油酯、卵 磷脂、1-經取代之氮雜環庚-2-酮類,特別丨_正十二院基氮 雜環庚-2-酮(以商品名腙(Azone).RTM得自尼爾森(Nelson) 硏究發展公司’加州,艾爾文),SEPA.RTM(得自馬克洛坎 (Macrochem)公司,麻省,雷辛頓),醇類(如乙醇)、淸潔劑 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 28 200301701 (如特 口托(Tergitol)RTM·,拿話克西 I若 9(Nonoxynol-9).RTM 及吞恩 80(TWEEN-80).RTM.)等。 經尿道調配物可額外包括一或多種可有效抑制存在於 尿道Z樂物分解酶之酶抑制劑。此等酶抑制劑化合物可於 熟諳技藝人士參照相關參考文獻及/或使用例行實驗方法 決定。其它視需要使用之成分包括賦形劑、保藏劑(如抗氧 化劑)、螯合劑、增溶劑(如界面活性齊I])等,此等額外成分 爲熟諳藥物調配製備及輸送業界人士已知。 經尿道投予藥物可以多種不同方式使用多種尿道型劑 進行。例如組成物可由彈性管、擠壓瓶、幫浦或噴霧劑噴 霧而導入尿道內部。活性劑也可含於包衣、九粒或栓劑內 而可於尿道內吸收、熔化或生物溶蝕。含PEG或PEG衍生 物之尿道栓劑調配物可使用,且可採用習知技術調配,例 如爲壓縮成形、加熱壓縮成形等,該等習知技術如熟諳技 藝人士已知且述於相關參考文獻及製藥教科書。例如參照 前述雷明頓一書。PEG或PEG衍生物較佳具有分子量Mw 於約200至25 00之範圍。適當聚乙二醇衍生物包括聚乙二 醇脂肪酸酯,例如聚乙二醇一油酸酯、聚乙二醇山梨糖醇 酯如玻利索貝(polysor bates)等。同時尿道栓劑含有一或多 種增溶劑,該等增溶劑可有效提高活性劑於PEG或於其它 穿尿道媒劑之溶解度爲較佳。增溶劑可爲非離子性、陰離 子性、陽離子性或兩性離子性界面活性劑。 希望以尿道劑型輸送活性劑,提供經控制或持續釋放活 性劑。此種情況下,劑型典型包括生物相容性、生物分解 性材料,典型爲生物分解性聚合物。此等聚合物例如包括 29 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 聚酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚酐、白蛋白、 13月膠及澱粉。此等及其它聚合物可用於提供可生物分解微 粒’可以經過控制且持續釋放方式獲得藥物釋放,而又將 投藥頻率減至最低。 本發明化合物也可使用習知經皮藥物輸送系統,經由皮 膚組織或黏膜組織輸送,換言之經皮「貼片」,其中活性劑 典型係含於層疊結構內部,層疊結構作爲藥物輸送裝置將 固定於身體。此種結構中,醫藥組成物典型係含於上方背 襯層下方之一層或「貯器」。層疊裝置含有單一貯器,或含 有多種貯器。於具體例中,貯器包含醫藥可接受性接觸黏 著材料聚合物基體,該黏著材料用來於藥物輸送期間將輸 藥系統固定於皮膚。適當皮膚接觸黏著材料例如包括但非 限於聚乙烯類、聚矽氧烷類、聚異丁烯類、聚丙烯酸酯類、 聚胺基甲酸酯類等。另外,含活性劑之貯器以及皮膚接觸 黏著劑可呈分開層存在,黏著劑係位於貯器下方,貯器於 本例中可爲前述聚合物基體,或可爲液體或凝膠貯器,或 可呈若干其它形式。層疊物之背襯層用作爲裝置上表面, 其係作爲層疊結構之主要結構元件,且對結構提供撓曲 性。選用於背襯層之材料實質不可透過活性劑以及任何其 它存在的材料。 另外,本發明之醫藥組成物可以栓劑劑型供直腸投藥 。栓劑劑型係經由將活性劑與適當非刺激性賦形劑混合製 備,賦形劑於室溫爲固體,但於肛溫爲液體,因此將於直 腸內熔化而釋放出藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚 乙二醇類。栓劑雖非必要,但較佳長約2至20毫米,及更 30 312/發明說明書(補件)/92-〇3/92100〇29 200301701 佳5至1 0毫米,寬小於約5毫米,且更佳小於約2毫米。 栓劑劑型重量典型爲約1毫克至5 0毫克。因此熟諳技藝人 士了解依據活性劑強度、組成物性質及其它因素決定,栓 劑尺寸可以且將有變化。 本發明醫藥組成物也可經鼻噴霧或吸入投藥。鼻噴霧調 配物包括活性化合物經純化後之水溶液帶有保藏劑及等張 劑。此種調配物較佳調整至可與鼻黏膜相容之ρΗ以及等 張狀態。此種組成物可根據製藥調配業界人士眾所周知之 技術製備’可製備呈鹽水溶液,製備係採用苄醇或其它適 當保藏劑、吸收促進劑來提升生物利用率、推進劑如氟碳 化合物或氮、及/或其它習知增溶劑或分散劑。 本發明之(5鴉片劑受體激動劑可含括於局部藥物輸送 之調配物,例如呈軟膏劑及乳膏劑。軟膏劑爲典型基於石 蠟以及其它石油衍生物之半固體製劑。含選用之活性劑之 乳膏劑如業界已知爲水包油或油包水型黏稠液態或半液態 乳液。乳膏劑基劑爲水可洗掉,且含有油相、乳化劑及水 相。油相偶而也稱作爲「內」相,油相通常包含石蠟及脂 肪醇例如鯨蠟醇或硬脂醇;水相雖非必然,但通常容積超 過油相,且通常含有吸濕劑。乳膏調配物之乳化劑通常爲 非離子性、陰離子性、陽離子性或親兩性界面活性劑。如 熟諳技藝人士已知,使用之特定軟膏或乳膏基劑將提供活 性劑之最理想輸送情況。如同其它載劑或媒劑,軟膏基劑 須爲惰性、安定、非刺激性且非致敏性。 某些用途中,較佳係以「媒劑」形式使用活性劑,例如 將活性劑包囊於微脂粒或其它包囊介質,將活性劑固定, 31 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 01701 例如藉共價鍵結、螯合或關聯配位而固定於適當生物分 子’該等生物分子例如選自蛋白質、脂蛋白、糖蛋白及多 醣。 眼用調配物係藉類似鼻噴霧劑之方法製備,但P Η及等 張等因素較佳調整爲匹配眼部環境。 前文討論之醫藥調配物除了 5鴉片劑受體激動劑外,可 額外含有一或多種藥理活性劑,例如血管擴張劑。 本發明涵蓋之化合物包括前述化合物及其生理功能衍 生物。「生理功能衍生物」一詞表示前述化合物之醫藥可接 受性鹽、醚、酯或醚或酯之鹽,其當投予接受者時可(直接 或間接)提供該化合物或其活性代謝產物或殘餘物。 5鴉片劑受體激動劑之投藥量以及採用之投藥計畫當 然須依據選用之特定<5鴉片劑受體激動劑、接受治療個體 之年齡及一般情況、個體病情嚴重程度、以及處方醫師之 判定決定。通常,局部投藥時每日劑量將低於通常以系統 性投藥模式之劑量,典型地,δ激動劑每日投藥一至四次 ’或採用某些活性劑只恰於在***前投藥。另外,可使用 大量初次劑量來達成活性劑之有效濃度,接著爲維持該濃 度之較小劑量。局部投藥之活性劑之典型每劑量通常爲約 0.1至100毫克/千克接受者體重。依據(5鴉片劑受體激動 劑之半生期以及透過選用之投藥途徑之利用率而定,可調 整用法用量俾對***達成滿意的控制。 通常,雖然本發明化合物供治療用之有效劑量於本發明 之廣義實施例可有寬廣變化,但如熟諳技藝人士方便測 定,依據牽涉之特定病情,可對此處所述各組成物決定本 32 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 發明化合物之適當治療劑量;爲了於治療此處所述病情達 成治療效果,有效劑量須於每日每千克接受者體重爲1 〇 微克(Vg)至500毫克(mg)之範圍,更佳爲50微克至75毫 克/千克體重/日,最佳爲1毫克至50毫克/千克體重/曰之 章e!S。期望劑量可分成二、三、四、五、六或更多小劑量 而於一天中以適當間隔投藥。 投藥模式及劑型當然將影響對指定治療用途所需之有 效化合物治療用量。例如對相同活性成分而言,口服投藥 劑量典型至少爲腸道外投藥方法使用之劑量水平之2倍, 例如2-1 0倍。口服投藥時,本發明化合物之劑量水平約爲 5 - 2 0 0毫克/ 7 0千克體重/日。於錠劑劑型,典型活性成分劑 量水平約爲每錠10-100毫克。 套件組 本發明也涵蓋一種對病人進行本早洩治療方法用之套 件組。該套件組含有欲投藥之醫藥組成物、供投予醫藥組 成物之裝置(例如經尿道藥物輸送裝置如注射器、經皮貼 片)、於儲存期間以及使用前供罩住活性劑及輸送裝置之容 益(較ί土爲密力彳谷益)、以及以有效方式進行投予之指示 。調配物可由單位劑型之5鴉片劑受體激動劑組成。套件 組可含有多種調配物,其含有不同劑量之同種藥劑。指示 可爲書面或圖片形式,或可記錄於媒體包括錄音帶、錄影 帶等上。 須了解雖然已經就較佳特定具體例說明本發明,但前文 說明及後文實施例意圖供舉例說明,而非限制性。其它屬 於本發明範圍之態樣、優點及修改對本發明相關業界熟諳 33 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 技藝人士將顯然自明。 下列實施例係舉例說明可有利地用於製造本發明化合 梭/之合成程序範例。 熔點係使用湯馬斯-胡佛(T h ◦ m a s · Η ο 〇 v e r)裝置測定及未 經校正。除非另行載明,否則全部化學劑皆係購自亞利希 (Aldnch)化學公司’威斯康辛州,密瓦基。未經進一步純 化即使用市售溶劑。NMR光譜係於多種儀器於200至600 MHz場強度獲得。HPLC分析係使用瓦特氏(Waters)液相層 析系統進行,該層析系統配備有7 0 0衛星WI S P、6 0 0 E系 統控制器及9 9 1光二極體陣列。分析性氣相層析術係於惠 浦公司II系列儀器,型號5 890進行,儀器帶有焰游離偵 測器,使用氦氣作爲載氣(注射器溫度,2 2 5 °C ;偵測器溫 度,25Q°C )。質譜係使用化學游離(CI)、電噴霧(ES)、或快 速原子撞擊(F A B)儀器藉多種契約來源進行。旋光性係使用 柏金-乂瑪(P e r k i η - E1 m e 1·) 2 4 1偏光儀獲得。分析性薄層層析 術係於伊莫克(E· Merck)玻璃板進行,該玻璃板預先塗覆5夕 膠GF(250微米)。元素分析係藉亞特蘭大(Atiantic)微實驗 室,喬治亞州,諾克洛斯進行。 實施例1 4-((a -S)-a -((2S,5R)-4-丙烯基- 2,5-二甲基-卜暖哄基)苄 基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺 4 -羧基苄醛(150克,10毫莫耳)添加至250毫升三頸圓底 瓶內,於氮氣下以1 1 0毫升甲苯攪拌。亞磺醯氯(8.7 5毫升, 1 2 0毫莫耳)添加至混合物,接著加入6滴D M F。配備有氯 化鈣乾燥管之回流冷凝器置於燒瓶上。反應置於油浴,且 34 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 於浴溫維持低於1 2〇 t上加熱。獲得澄淸溶液後,讓混合 /物回流1小時’然後冷卻至室溫。溶液以無水甲苯稀釋, 真空去除全部揮發物。 粗產物醯氯溶解於2 〇 〇毫升無水四氫呋喃,及於冰/水浴 冷卻。透過添加漏斗逐滴加入二乙基胺(3丨.35毫升,300 毫莫耳)於7 0毫升無水四氫呋喃。讓混濁溶液以1小時時 間溫熱至室溫及攪拌隔夜。加水,以二氯甲烷萃取產物。 有機層以水及飽和氯化鈉溶液洗滌,以硫酸鈉脫水,及於 真空去除溶劑。獲得3 -甲醯基-N,N ·二乙基苄醯胺(1 7.7 2克) ’呈淺金色油(86%未經層析之產率)。NMR ( 3 00 MHz, DMSO-da) : 5 1.04-1.18 (m, 6H); 3.17-3.45 (m? 4H); 7.65-7.66 (m,2H); 7.85 (s,1H); 7.93-7.94 (m,1H); 10.03 (s,1H)。 12升3頸圓底瓶內饋進反-2,5 -二甲基哌哄(767克,6.72 莫耳)’其已經由甲苯結晶成熔點=1 1 5 -1 1 9 °C,以及饋進6 0 0 毫升水。燒瓶於冰浴冷卻,緩慢加入甲烷磺酸(丨29〇克, 1 3 · 4莫耳)於6 0 0毫升水之溶液,伴以攪拌及冷卻而維持低 於40t:溫度。溶液冷卻至201:,加入8 00毫升乙醇。500 毫升添加漏斗由2升溶液貯器裝塡6 0 %水性乙酸鉀,乙酸 鉀添加至反應瓶而調整pH至4 · 0。第二添加漏斗內饋進氯 甲酸乙酯(642毫升,6.71莫耳)於360毫升四氫咲喃溶液 。同時逐滴加入氯甲酸乙酯溶液及乙酸鉀溶液,伴以調整 速率維持反應溶液於p Η 4 · 0 ± 0 · 1,視需要伴以冷卻而維持 溫度於2 5 °C。氯甲酸乙酯添加完成後’反應攪拌1小時, 伴以連續添加乙酸鉀溶液而維持p Η = 4 · 0。經真空蒸飽去除 有機溶劑。剩餘水溶液以1 5 0 0毫升乙酸乙酯洗滌,去除戴 35 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 -胺基甲酸醋雜質。乙酸乙酯洗液以兩份各5 〇 〇毫升1 M鹽 酸萃取而回收所需產物。酸萃取物組合原先水溶液,藉加 入1 0M氫氧化鈉調整至pH丨丨,伴以冷卻而維持溫度低於 4 0 C。水溶液以兩份各1 5 〇 〇毫升乙酸乙酯萃取,合倂萃取 物以硫酸鎂脫水,去除溶劑獲得9 2 7克(7 4 % )反-2,5 _二甲基 -1 -暖哄竣酸乙酯,呈黃色油。 反-2,5 -二甲基-1 -哌畊羧酸乙酯(6 4 3克,3.4 5莫耳),丙 嫌基溴(328毫升,3.80莫耳)及碳酸鈉(440克,4.15莫耳) 於2 5 0 0毫升乙腈之混合物回流加熱1 · 5小時。反應冷卻至 室溫,過濾,及真空去除溶劑。殘餘物溶解於4 0 〇 〇毫升二 氯甲ί元’及以兩份各5 0 0毫升1 ]y [氫氧化鈉洗滌。二氯甲 烷溶液以硫酸鎂脫水,去除溶劑獲得6 3 0克(8 1 % )反-4 -丙 烯基-2,5 -二甲基-1-哌畊羧酸乙酯,呈油。 反-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌畊羧酸乙酯(63 0克,2.78 莫耳)添加至87 %氫氧化鉀九粒(2970克,46莫耳)於4300 毫升9 5 %乙醇溶液,回流加熱1 . 5小時。最初加熱0.5 -1小 時時間,觀察得二氧化碳的逸出。反應冷卻至低於回流溫 度,小心加入2000毫升甲苯。於105 °C藉共沸蒸餾去除乙 醇,同時於蒸餾過程中又添加4000毫升甲苯至反應瓶。收 集9 000毫升餾出物後,反應冷卻至100 °C,小心加入1000 毫升甲苯。溶液緩慢冷卻至51,於5 °C維持3 0分鐘。溶 液經過濾,濾餅又以1 5 00毫升甲苯洗滌。濾液以1 000毫 升水洗滌,以硫酸鎂脫水,去除溶劑,獲得296克(69%) 反-1-丙烯基-2,5-二甲基哌畊,呈深色液體。NMR (300MHz, DMSO-de) : 5 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 36 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 1.63 (t,J=ll Hz,1H); 2.05 (m,1H); 2.30 (t,J 二 11 Hz,1H); 2.6-2.8 (m? 4H); 3.33 (dd, Ji = 5 Hz, J2=14 Hz, 1H); 5.09 (d, J 二 8.7 Hz,1H); 5.13 (d,J=14 Hz,1H) 5.8 (m,1H)。 二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸(西瓦茲豪(Schweizerhall)公 司,紐澤西州,南平原市)(1.25千克,3·2莫耳)溶解於熱(約 6 〇°C )95%乙醇(16升),分成數份加入外消旋反-卜丙烯基 -2,5 -二甲基哌畊(5 0 0克,3.2莫耳)(小心:放熱)。熱溶液 以非對映異構純質鹽(得自先前小量光學分割)晶體播種, 且冷卻至室溫經2 - 3小時時間。溶液於室溫緩慢攪拌2日。 所得鹽藉過濾收集,以9 5 %乙醇洗兩次,真空脫水獲得 826.5克白色固體(47 %)。使用第二批二-對-甲苯甲醯基- D-酒石酸及外消旋反-1 -丙烯基-2,5 -二甲基哌哄重複處理,獲 得 8 6 9 克(5 0 % )。 共1 69 5克鹽分成三批,每批以下述方式再結晶兩次。鹽 溶解於回流中之9 5 %乙醇(約2 · 7升/1 0 0克鹽),藉蒸餾去除 約半量乙醇。(註:蒸餾過中需激烈攪拌來防止於容器壁上 結晶。)熱溶液以純非對映異構鹽晶體播種,冷卻至室溫, 緩慢攪拌2日,隨後過濾收集鹽。(註··隨後實驗提示結晶 時間可由2日縮短爲8小時。)回收總量1 1 5 1克。鹽溶解 於3升2 Μ水性氫氧化鈉,水溶液以每份1升二氯甲烷萃 取四次。有機萃取物經合倂,以硫酸鈉脫水,藉旋轉蒸發(溫 度低於20°C )去除溶劑,獲得2 9 3克(29%,基於外消旋重 量)(2 R,5 S ) -1 -丙烯基-2,5 -二甲基哌哄,呈澄淸油。 [a ]D2\-5 5. 1 (絕對乙醇,c=1.2)。產物之三氟乙醯胺係使用 三氟乙酐製備’藉對掌毛細管氣相層析術(開拉得斯 37 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 (Chiialdex)B-PH g柱’ 20米χ〇·32鼋米,先進分離技術公 司,紐澤西州,惠普尼,120 °C )指示對映異構純度>99% ee(所 需對映異構物滯留時間,丨丨.7分鐘;另一種對映異構物, 1〇.7分鐘)。 4 -甲醯基- N,N -二乙基苄醯胺(4.1〇5克,20毫莫耳),苯 并三哗(2.38克,20毫莫耳)及(21^,53)-1-丙烯基-2,5-二甲基 暖畊( 3.0 8 5克’ 20毫莫耳)於甲苯(200毫升)之溶液回流加 熱’伴以共沸蒸餾去除水2 · 5小時。反應混合物容積藉蒸 餾減少約7 5毫升。於氮下添加無水四氫呋喃(5 〇毫升)至溶 液,苯基溴化鎂(1.0M於四氫呋喃,40毫升,40毫莫耳)添 加期間攪拌反應。紅褐色懸浮液於周圍溫度攪拌1小時, 使用飽和氯化銨水溶液(1 0毫升)淬熄。黃色懸浮液攪拌1 5 分鐘,加入無水硫酸鎂(1 0克)。懸浮液又攪拌1 5分鐘及過 濾、。濾餅以四氫咲喃洗滌,合倂濾液及洗液蒸發成稠厚油。 殘餘物分溶於乙酸乙酯(4 0 0毫升)及氫氧化鈉水溶液 (1.0M,100毫升)。有機層經分離及連續以1M-氫氧化鈉 (3 X 1 0 0毫升)、水(1 0 0毫升)及飽和氯化鈉水溶液(1 〇 〇毫升) 洗滌。乙酸乙酯溶液以1.0M鹽酸(2 X 25毫升)萃取,合倂 酸萃取物以1 0M水性氫氧化鈉鹼化至pH 1 0。油狀水性懸 浮液使用二氯甲烷(2 X 25毫升)萃取,有機層以無水硫酸鎂 脫水。二氯甲烷溶液經蒸發至乾,半結晶殘餘物由乙酸乙 酯結晶,獲得標題化合物(1.84克,21.9%)。C27H37N3〇 0.15 Η 2 〇之計算値 C,7 6 · 7 9 ; Η,8 · 9 0 ; Ν,9.9 5。實測値 C,7 6.7 9 ;Η, 8.85; Ν, 9.87%。 NMR ((CD3)2S〇,50〇 MHz); 5 0.94 (d,J = 6.2 Hz,3H); 1.09 (d,6.2 Hz,3H,部分因 brm 38 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 模糊,6H); 1.80 (m, 1H); 2.09 (dd,J二 11,7Hz,1H); 2.50 (br m,部分因 DMS〇模糊);2.72 (dd,J二 11,2.8 Hz,1H); 2.84 (dd,J=14, 7 Hz, 1H); 3.16 (dd,J = 14, 5.2 Hz, 1H); 3.28 (br m, 3H); 5.10 (s,1H),重疊 5.09 (d, J二 10.6 Hz,1H); 5.16 (dd, J = 17,1.4 Hz,1H); 5.79 (m, 1H); 7.28 (m, 5H); 7.38 (m, 2H); 7.42 (d,J = 8 Hz, 2H)。 實施例2 4_((α -S)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基-1-丨哌畊基)苄基)-N,N -二 乙基苄醯胺 實施例1之化合物藉Genet方法脫丙烯化Π.Ρ. Genet,S. Lemaire-Audoire, Μ . S a v i g n a c , Tetrahedron Letters, 36 , 1267-1270 (1995)]如後。4-(( a -S) -a -((2S,5R)-4-丙烯基-2, 5-二甲基-1-哌哄基)苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(實施例1, 8.3 92克,20毫莫耳)及硫代水楊酸(3.70克,24毫莫耳)於 無水四氫呋喃(50毫升)之溶液於室溫於氮下與催化劑溶液 共同攪拌3小時,該催化劑溶液係經由將貳(二亞苄基丙酮) 鈀( 5 7 5毫克,1.0毫莫耳)及1,4-貳(二苯基膦基)丁烷(426 毫克,1 . 0毫莫耳)溶解於四氫呋喃(1 0毫升)製備。反應混 合物蒸發至乾,殘餘物溶解於乙酸乙酯/醚混合物(1 : 3,3 00 毫升),且以5%碳酸鈉溶液(2x 3 0 0毫升)萃取。有機層以 兩倍量戊烷稀釋,及以3M鹽酸(6 X 50毫升)萃取。水溶液 經過濾去除懸浮固體,pH以5M氫氧化鈉調整至1 2。所得 油狀懸浮液以二氯甲烷(2 X 1 2 5毫升)萃取,合倂有機萃取 物以無水硫酸鈉脫水及蒸發至乾。殘餘物由乙酸乙酯結晶 獲得4 - (( a - S ) - a - (( 2 S , 5 R) - 2,5 -二甲基-卜哌哄基)苄基)- 39 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 N,N -二乙基苄醯胺之細白針晶(3.4 6克)。產物於薄層層析 術(矽膠,EM60F264,4%氫氧化銨/10%乙醇於乙酸乙酯’ Rf=〇.47)顯示單點。1H NMR (CDCh,600 MHz) ; 5 0.93 (d, J-6.3 Hz, 3H); 1.12 (b r m, 3 H); 1.20 (d, J= 6. 1 Hz, 3H); 1.24 (b r m,3 H ); 1 . 5 5 (d d,J = 9.7 , 1 1 · 3 Η z , 1 H,部分因 b r m,2 H 模糊);2.33 (m,1H); 2.68 (m,2H); 2.89 (m,1H); 2.92 (dd, J = 1 2. 1 , 3.1 Hz, 1H); 3.29 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 5.38 (s, 1H); 7.14 (m,2H); 7.30 (m,3H); 7.35 (m,2H); 7.46 (d,J = 7.8 Hz, 2H)。 實施例3 4-(( a -S) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3-氟苄基)-1-哌畊 基)苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 4-((a -S)-a -((2S,5R)-2,5 -二甲基-卜暖哄基)苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(1.898克,5.0毫莫耳)於25毫升乙腈之溶液 添加至碘化鈉(7 5毫克,0.5毫莫耳),添加三乙基胺(2.5 毫升,1.815克,17.94毫莫耳)期間攪拌,接著加入3-氟苄 基溴(1.227毫升,1.89克,10.0毫莫耳)。3-氟苄基溴添加 期間即刻觀察得混濁,經1小時時間增稠至大量白色沉 澱。燒瓶於氮下密封,懸浮液於室溫攪拌隔夜。反應混合 物蒸發至乾,殘餘物分溶於乙酸乙酯(40毫升)及飽和碳酸 氫鈉溶液(1 0毫升)。分離上淸液有機層,水層又以乙酸乙 酯(2 X 4 0毫升)萃取。合倂有機萃取物以無水硫酸鎂脫水, 蒸發成灰黃色固體,固體溶解於乙酸乙酯(約7.5毫升), 施用至中間(4 X 1 5厘米)百歐堤(B i 〇 t a g e )矽膠管柱。使用乙 酸乙酯洗提獲得含產物之洗提分,藉t · 1. c ·(矽膠, 40 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 EM60F”4,1 0〇%乙酸乙酉旨,Rf = 0.78)可證,產物經蒸發至乾, 於室溫及2毫米汞柱脫水獲得標題化合物,呈白色晶體 (2.372 克,97.3%)。CsiHssFNsO 之計算値:C,76.35; H, 7.8 5 ; N,8 · 6 2 ; F,3 · 9 0。實測値 C,7 6.3 2 ; Η,7.8 9 ; N, 8.51 ; F,3.90%。4 NMR (CDC13, 300 MHz); 5 1.06 (d, J = 6. 1 Hz,3H);1.15(d,J=6.1Hz,3H,咅 B 分與 brm 重疊,3H);1.22 (br m,3H); 1.94 (dd,J 二 10.8,8.1 Hz, 1H); 2.02 (dd,J二 10.7, 8.2 Hz,1H); 2.57 (br m,2H); 2.67 (m,2H); 3.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 3.28 (brm,2H); 3.53 (brm, 2H); 3.87 (d,J二 13.5 Hz 1H); 5.15 (s,1H); 6.90 (br t,J = 8,2 Hz, 1H); 7,0 4 (m,2H); 7.21 (m,3H); 7.30 (m,5H); 7.46 (d,J = 8.0 Hz,2H)。 藉大致類似實施例3之程序,也可由4-(( a -S) - α -((2 S, 5R)-2,5-二甲基-1·哌畊基)苄基)-N,N -二乙基苄醯胺(實施 例2)製備= 實施例4 4 - (( a - S ) - a - (( 2 S,5 R) - 4 -苄基-2,5 -二甲基-1 -哌哄基)苄 基)-N,N -二乙基苄醯胺 (7 1 . 8 % )。C 3! Η 3 9 N 3 〇之計算値·· C,7 9 · 2 8 ; Η,8 · 3 7 ; N, 8 · 9 5。實測値 C,7 9.0 5 ; Η,8 · 3 4 ; Ν,8 · 9 1 %。1 Η N M R (C D C 13, 5 00 MHz) ; 5 1.09(d,J = 6.2Hz,3H);1.12(d,J=6.1Hz,3H); 二雙峰部分重疊 bi· m, 3H); 1.24 (br m,3H); 1.72 (m,1H); 1.93 (m,1H); 2.02 (dd,J = 9.3,8.4 Hz,1H); 2.55 (m,2H); 2.66 (dd, J 二 11.1,2.4 Hz, 1H); 2.70 (dd,J = ll,2.5 Hz, 1H); 3.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.55 (br m, 2H); 3.92 (d, J = 13. 1 Hz, 1H); 5.18 (s, 1 H ); 7 · 2 0 (d,J = 7 · 4 H z , 2 H, 41 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 部分重疊 m, 1H); 7·30 (m,9H); 7.47 (d,J = 8 Hz,2H)。 實施例5 4-((α -S)-a -((2S,5R)-2,5 -二甲基- 4- (2 -氟苄基)-卜哌畊基) 苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 (68.9%)。C:、UN3〇之計算値:C,76.35; Η,7.85; N, 8 · 6 2 ; F,3 . 9 0。實測値 C,7 6.3 5 ; Η,8 · 0 2 ; Ν,8 · 6 0 ;F,3.81%。NMR (CDCh,6 00 MHz); (5 1.09 (d,J = 6.1 Hz, 3H); 1.13 (d,J= 6.1 Hz,3H);(二雙峰部分重疊 br m,3H); 1.24 (br m, 3H); 1.90 (br t, J = 10.4 Hz,1H); 2.08 (dd,J二 10.9, 8.6 Hz, 1H); 2.56 (br m, 2H); 2.66 (dd, J=11.5, 2.7 Hz? 1H); 2.73 (dd,J = ll.l,2.4 Hz,1H); 3.28 (br m,2H); 3.34 (d, J - 1 3 . 8 Hz, 1 H); 3.54 (b r m , 2 H); 3.88 (d , J - 1 3 . 8 Hz, 1 H); 5.19 (s,1H); 7.00 (brt,J = 9.1 Hz,1H); 7.07 (t,J 二7.5 Hz,1H); 7.19 (m,3H); 7.29 (m,5H); 7.37 (br t,J = 7.1 Hz,1H); 7.46 (d, J 二 8 · 1 2 H )。 實施例6 4-(( a -S) - α -(( 2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-吡啶基甲基)-1-哌 哄基)苄基)-N,N-二乙基苄醯胺 (69.7%)。C3〇H38N4〇 0.15 H2〇之計算値:C,76.12 ; Η ,8.16; Ν,11,84。實測値 C,7 6 · 1 4 ; Η,8.36 ; Ν,11.70%。 ]H NMR (CDC13, 600 MHz); 5 1.05 (d, J 二 6.1 Hz,3H); 1.11 (d, J= 6.2 Hz, 3H;重疊 br m,3H); 1.24 (br m,3H); 1.96 (br t, J二 10.0 Hz, 1H); 2.08 (dd, J = 7.8,4.1 Hz, 1 H); 2.59 (br d, J = 4.9 Hz,2H); 2.68 (m,2H); 3.2 1 (d,J = 14.0 Hz,1H); 3.27 (brm,2H);3.54(brm,2H);3.86(d,J = 14.2Hz, 1H); 5.13 (s, 42 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 1 H); 7.23 (d,J = 7.4 Hz,2H); 7.24 (d,J = 5.6 Hz,2H); 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H,部分模糊雙峰,1H); 7.34 (br t, J二7.4 Hz, 2H); 7.46 (d, J 二 8.1 2H); 8.49 (d, J = Hz,2H)。 實施例7 4 - (( α - S ) - α - ((2 S,5 R) - 4 - (3 -氯苄基)-2,5 -二甲基-卜哌畊基) 苄基)-N,N-二乙基苄醯胺
(75.8%)。C 3! Η 3 8 C 1N ◦之計算値:C,7 3 . 8 6 ; Η,7.6 0 ;Ν,8.34; Cl,7.03。實測値 C,73.86; Η,7.68; Ν,8.37; Cl,7.01%。WNMIMCDCh,600MHz); 5 1 .06 (d, J =6.21^,311);1.12((1,;[二6.11^,311,重疊1)1,111,311);1.23 (br m,3H); 1·94 (br t,J = 9.5 Hz,1H); 2.01 (dd,J二 11.1,8.2 Hz, 1H); 2.56 (m, 2H); 2.67 (dt, J = 10.5, 2.4 Hz, 2H); 3.15 (d, J=13.5 Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.86 (d, J=13.5 Hz, 1H); 5.15 (s, 1H); 7.19 (m, 5H); 7.29 (m, 4H); 7.33 (br t,J二7.4 Hz,2H); 7.46 (d,J二8.1 Hz, 2H)。 實施例8 4·((α _S)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4- (4 -甲氧苄基)-1-哌畊 基)苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 (72.44%)。C32H4iN3〇2 之計算値:C,76.92; Η,8.27; N, 8 · 4 1。實測値 C,7 6 · 9 8 ; Η,8 . 3 8 ; Ν,8 · 4 2 %。1 Η N M R ( C D C13, 600 MHz) ; 5 1 .07 (d,J = 6.2 Hz,3H); 1.11 (d,J = 6.1 Hz, 3H, 重疊 brm,3H); 1.23(brm,3H); 1.91 (brt,J二 10.2Hz,1H); 1 .99 (dd, J 二 11.0,8.6 Hz, 1H); 2.52 (br m, 2H); 2.64 (dd,J 二 11·5, 2·6 Hz, 1H); 2.68 (dd,J=ll.l, 2.6 Hz, 1H); 3.13 (d, J=12.9 Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 (br m, 2H); 3.79 (s, 43 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 3H); 3.85 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 5.17 (s, 1H); 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.19 (d,J = 8.3 Hz,4H); 7·29 (m, 5H); 7.46 (d,J二 8.1 Hz, 2H)。 實施例9 4 -((a -R)-J -((2S,5R)-4·丙燃基- 2,5 - 一 甲基-1-咖卩井基)-3 -三氟甲基磺醯基氧基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 3- 溴酚(400克,2.31莫耳),第三丁基氯二甲基矽烷(391 克,2.54莫耳),及咪唑(346克,5.08莫耳)於5000毫升二 氯甲烷之溶液於室溫攪拌隔夜。反應溶液倒入2000毫升水 中,分離各層。有機層以1N氫氧化鈉水溶液(3 X 1 5 00毫升) 及水(2 X 1 5 00毫升)洗滌,隨後通過矽膠襯墊(400克,矽膠 60,2 3 0 -400篩目)。矽膠以二氯甲烷(2 X 5 0 0毫升)洗滌, 濾液經合倂,於減壓下去除溶劑獲得66 9克(98.4 % )3-(溴苯 氧基)-第三丁基二甲基矽烷,呈澄淸灰黃色液體。NMR (300 MHz ’ CDCh) : 5 0.2 (s, 6H); 1.0 (s, 9H); 6.75 (m, 1H); 7.0 (br s,1H); 7·1 (m,2H)。 3 -第三丁基二甲基矽烷基氧基苯基溴化鎂之形成方式 爲’緩1受添加3 -漠本氧基-弟二丁基二甲基砂垸(2 7.3克, 92.6笔吴耳)及一·漠乙丨兀(3.45克’ 18.4毫莫耳)於1〇〇毫升 不含抑制劑之無水四氫咲喃之混合物至回流中之鎂鏃屑 (3 · 5 7克,1 4 7毫莫耳)於2 0 0毫升不含抑制劑之無水四氫呋 喃之溶液。回流攪拌1小時後,淺褐色澄淸混合物冷卻至 室溫。 4- 羧酸苄醛(100.3克,0.67莫耳)溶解/懸浮於甲苯(12〇〇 笔;升)’加入一甲基甲醯fe (〇.丨5毫升),於逐滴添加亞磺醯 44 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 氯(5 3 . 5毫升,8 7.2克,0.7 3莫耳)期間攪拌懸浮液。反應 混合物於氮下加熱至回流,攪拌2小時,於期間大量但非 全部醛酸溶解爲溶液。又加入額外量亞磺醯氯(20毫升, 3 2.6克,0 · 2 7莫耳),持續回流隔夜。澄淸反應混合物經蒸 發,殘餘物溶解於無水四氫呋喃(1 5 0 0毫升)。溶液於冰/ 水浴冷卻,二乙基胺(173毫升,122克,1.67莫耳)(2.5當 量)逐滴添加至經攪拌之溶液。移開冰浴,連續攪拌2.5小 時。反應混合物經過濾去除白色結晶二乙基胺鹽酸鹽副產 物。晶體以乙酸乙酯(2 X 6 00毫升)洗滌,洗液靜置。四氫 呋喃濾液經蒸發,殘餘物溶解於乙酸乙酯洗液。溶液循序 使用1Μ鹽酸(2x600毫升)、水(2x300毫升)、稀碳酸鈉溶 液(飽和:水,1 : 1,2 X 6 0 0毫升)、水(2 X 3 0 0毫升)及飽和 氯化鈉溶液( 3 00毫升)洗滌。有機層經分離,以無水硫酸鈉 脫水及蒸發,獲得4-甲醯基- Ν,Ν-二乙基苄醯胺,呈灰褐色 油,油未經進一步純化即直接使用。(產率1 15.7克,84%) 配備有冷凝器及丁史塔克凝氣瓣之1 000毫升圓底瓶 內,組合4 -甲醯基- Ν,Ν·二乙基苄醯胺(9.50克,46.3毫莫 耳),苯并***(5.51克,46.3毫莫耳)及(2R,5S)-1-丙烯基 •2,5-二甲基哌哄((7.15克,46.3毫莫耳,開洛特克(Chirotech) 技術公司,英國,劍橋)與400毫升甲苯。反應於氮下加熱 至回流,至凝氣瓣未再觀察得額外水爲止(約2小時)。反 應冷卻至室溫,真空濃縮留下約5 0毫升容積。於氮下以攪 拌加入無水四氫呋喃(1 00毫升)至燒瓶而溶解全部殘餘 物。於室溫透過雙尖端針頭將苯并***加合物溶液添加至 3-第三丁基二甲基矽烷基氧基苯基溴化鎂(前文)之溶液。 45 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 2〇〇3〇17〇i 攪拌2小時後,反應藉加入20毫升飽和7} 加入無水硫酸鎂,反應經過濾。真空去除 度溶解於8 00毫升乙酸乙酯。乙酸乙酯溶 1M氫氧化鈉,200毫升水及200毫升飽和 滌。有機層以無水硫酸鎂脫水,去除溶劑 色油。油溶解於250毫升四氫呋喃及250 於室溫攪拌2小時。反應溶液以3 X 2 5 0毫 乙酯萃取。乙酸乙酯( 3 00毫升)添加至水層 鈉將pH調整至8。分離各層,水性部分5 乙酸乙酯萃取。合倂有機萃取物以飽和水 以無水硫酸鈉脫水,真空去除溶劑,獲得 物。殘餘物於3 00克矽膠藉層析術純化, 於二氯甲烷梯度洗提,獲得5.54克4-(( α -4-丙烯基- 2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-羥基苄 苄醯胺呈無色膠狀物(27%得自4-甲醯基4 胺)。 4-((〇-幻1-((23,5幻-4-丙烯基-2,5-二弓 基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺鹽酸鹽 莫耳)於氮下溶解於二氯甲烷(1 0毫升),力I: (0.919毫升,0.667克,6.6毫莫耳),接著力[ 氟甲烷磺醯亞胺)(0.785克,2.2毫莫耳)。 溫攪拌隔夜及蒸發至乾。殘餘物溶解於乙 升)’使用5%碳酸鈉溶液(2 X 1 5毫升)萃取£ 以無水硫酸鈉脫水及蒸發獲得黏稠琥珀色 於一氯甲院(5毫升),施用至砂膠管柱(4χ 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 〔性氯化銨淬熄。 溶劑,殘餘物再 液以4x200毫升 水性氯化鈉洗 ,留下3 2.7克深 毫升3 Μ鹽酸, 升2:1***/乙酸 〖,以水性氫氧化 C以3x300晕升 性氯化鈉洗滌, 1 2.4克褐色殘餘 使用1-1 5 %乙醇 -R)- a -((2S,5R) 基)-N,N-二乙基 J,N -二乙基苄醯 3基-1 -哌畊 U0.97 克,2.0 毫 ]入三乙基胺 ]入N-苯基貳(三 反應混合物於室 酸乙酯(20毫 >有機層經分離, 油。殘餘物溶解 3 0厘米),使用 46 200301701 乙醇/二氯甲烷(2:98 v/v洗提)。含期望產物之純洗提分[藉 t.l.c.證實(矽膠,EM60F254,2%氫氧化銨於乙酸乙酯, Rr:z〇.78)]經蒸發至乾,獲得 4-((a -R)-a -((2S,5R)-4-丙烯 基- 2,5-二甲基哌畊基)-3-三氟甲基磺醯基氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(0.72克),呈黃色/琥珀色油。1H NMR (CDCh, 500 MHz); (5 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.12 (br m, 3H); 1.21 (d,J = 6.1 Hz,3H); 1.25 (br m,3H); 1.83 (t,J = 10.6 Hz, 1H); 2.60 (m, 3H); 2.91 (dd, J = 11.4, 2.7, 1H); 3.02 (m? 1H); 3.18 (br s,2H); 3.28 (br m, 2H); 3.46 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H); 3.55 (br m, 2H); 5.25 (m, 2H); 5.31 (s, 1H); 5.88 (m, 1H); 7.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.23 (m, 2H); 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.46 (t, J = 7·9 Hz,1H)。 實施例1 0 4- ((α -R)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基-卜哌哄基)-3-三氟甲基 磺醯基氧基苄基)-Ν,Ν -二乙基苄醯胺 實施例9之化合物藉Genet方法脫丙烯化[].P. Genet, S. Lemaire-Audoire, Μ . S a ν i g η a c , Tetrahedron Letters, 3_6_, 1267-1270 (1995)]如後。4-((a -S)-a -((2S,5R)-4 -丙烯基-2, 5- 二甲基-1-哌畊基)-3-三氟甲基磺醯基氧基苄基)-N,N-二 乙基苄醯胺(實施例9,0.72克,1.2 86毫莫耳)及硫代水楊 酸(234.7毫克,1.522毫莫耳)於無水四氫呋喃(4毫升)之溶 液於室溫於氮下與催化劑溶液共同攪拌3小時,該催化劑 溶液係經由將貳(二亞苄基丙酮)鈀(3 6.4 6毫克,0.0 6 3 4毫 莫耳)及1,4·貳(二苯基膦基)丁烷(27.04毫克,0.0634毫莫 47 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 耳)溶解於四氫呋喃(0.5毫升)製備。反應混合物蒸發至 乾,殘餘物溶解於乙酸乙酯/醚混合物(1 : 3,20毫升),且 以5 %碳酸鈉溶液(2 X 1 5毫升)萃取。有機層以兩倍量戊烷 稀釋,及以3 Μ鹽酸(5 X 4毫升)萃取。水溶液以濃氨溶液調 整至pH 9-10,且使用二氯甲烷(3 X 10毫升)萃取。合倂有 機萃取物以無水硫酸鈉脫水,及蒸發獲得4 - (( α · R) - α •((2S,5R)-2,5-二甲基-1·哌畊基)-3-三氟甲基-磺醯基氧基 苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺呈脆性灰黃色發泡體(〇·63克)。產 物於薄層層析術(矽膠,EM60F 2 6 4,2%氫氧化銨於乙酸乙 酯,Rf = 0.33)顯示單點。1HNMR(CDCh,500MHz); 50.95 (d, J = 6 Hz,3H); 1.13 (br m, 3H); 1.2 0 (d,6.1 Hz,3H); 1.26 (br m, 3H); 1.50 (t, J = 9.7 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.64 (dd,J = 11.3, 2.5,1H); 2.71 (m,1H); 2.95 (m,1H); 3.29 (br m, 2H); 3.56 (br m, 2H); 5.43 (s, 1H); 7.04 (m, 1H); 7.21 (d, J = 7.7,1H); 7.24 (dd,J = 8.2,2.2 Hz,1H); 7.34 (d,J = 8.2 Hz, 2H); 7·42 (d,J 二8.1 Hz,2H); 7.48 (t,J = 8 Hz,1H)。 實施例1 1 4-(( (2 -((2S,5R)-2,5 -—甲基- 4- (4-氣卞基)-1-脈 口 井 基)-3-羥基苄基)·Ν,Ν-二乙基苄醯胺 4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌畊基)-3·三氟甲 基磺醯基氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(實施例10,5 2 7>6 毫克,1.0毫莫耳)使用碘化鈉(30毫克,0.2毫莫耳)溶解於 乙腈(4.0毫升)。於加入三乙基胺(800微升,580.8毫克, 5.74毫莫耳)期間,懸浮液經攪拌,接著加入4-氟卡基溴 (2 4 9微升,3 7 8毫克,2 · 0毫莫耳)。反應混合物於氮下密 48 W發明說明書(補件)/92-03/92100〇29 200301701 封及於室溫攪拌隔夜。反應混合物經蒸發至乾,殘餘物溶 解於乙酸乙酯(1 〇毫升)。有機溶液以飽和水性碳酸氫鈉溶 液(2 χ5毫升)及飽和氯化鈉溶液(5毫升)洗滌,以無水硫酸 鈉脫水及蒸發成金色油(矽膠上呈單點,£“60^64,2%氫氧 化銨於乙酸乙酯,U.86)。此種中間物4-(( a -R)- α -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基)-1-哌畊基)-3-三氟甲基 磺醯基氧基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺(608.9毫克)未經進一 步純化即供使用。油溶解於乙醇(8毫升),加入水性2.5 Μ (10%)氫氧化鈉溶液(5毫升,12.5毫莫耳)。反應混合物於 室溫攪拌3.5小時,蒸發去除乙醇。鈉鹽油狀懸浮液藉加 水(7.5毫升)澄淸,溶液pH藉通過氣態二氧化碳(得自乾冰) 調整至8.5 - 9。大量白色沉澱藉過濾收集,以水徹底洗滌, 於室溫經真空(_2毫米汞柱)脫水隔夜獲得4-(( a -R)- α -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基)-卜脈畊基)-3-羥基苄 基)-N,N-二乙基苄醯胺呈白色固體(42 3.6毫克,84%)。 之計算値:C,73.93; H,7.61 ; N,8.34。實 測値 C,73.91 ; H,7.65; N,8.21%。NMR (CDCls,600 MHz) ; 5 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.11 (br m,3H); 1.25 (br m,3H); 1.97 (m,2H); 2.53 (br m,1H); 2.57 (br m, 1H); 2.61 (dd, J = 9,2.6 Hz, 1H); 2.65 (dd,J = 9, 2.4 Hz, 1H); 3.14 (d, J = 13 Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 (br m,2H); 3.87 (d, J = 13 Hz, 1H); 5.13 (s,1H); 6.62 (s,1H); 6.7〇(m,2H); 6.96 (t,J = 8.5,2H); 7.13 (t,J = 7.8 Hz,1H); 7.24 (m, 2H); 7.28 (d,J = 8.2 Hz,2H); 7.43 (d,J = 8.1 Hz,2H)。 實施例1 2 49 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 4-((“-1〇1-((23,58)-4-苄基-2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-羥 基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺 本化合物係藉類似實施例1 1 ( 8 8 . 5 % )所述程序而由 4 - (( a - R) - α · ((2 S,5 R) - 2,5 -二甲基-1 -哌畊基)-3 -三氟甲基 磺醯基氧基苄基)·Ν,Ν-二乙基苄醯胺(實施例10)製備。 C31H39N3〇2 0.9 Η2〇之計算値:C,74.19 ; Η,8.19 ; Ν,8.37。 實測値 C,74.20; Η,7·88; Ν,8.25%。iHNMRiCDCh,300 MHz); 5 1.03 (d,J = 6.1 Hz,3H); 1.09 (d, J = 6.1 Hz,3H); 1.12 (br m, 3H); 1.24 (br m, 3H); 1.99 (m, 2H); 2.53 (br m, 2H); 2 · 6 0 (d d,J = 9 · 2 Η z,1 H ); 2.6 5 ( d d, J = 9 · 2 Η z,1 H); 3 . 1 7 (d, J 二 13 Hz,1H); 3.29 (br m, 2H); 3.55 (br m, 2H); 3.9 5 (d, J = 13 Hz, 1H); 5.13 (s, 1H); 6.55 (s, 1H); 6.64 (m, 2H); 7.10 (t, J = 7.7Hz, 2H); 7.13 (m, 1 H ); 7 · 2 4 (m,5 H); 7 · 4 5 (d,J = 8 · 1 H z, 2H)。 實施例1 3 4-{(2R,5S)-4-[(R)-(4-二乙基胺基甲醯基苯基)(3-羥基苄基) 甲基]-2,5 -二甲基哌畊-1 -基甲基}苯甲酸 4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌哄基)-3-三氟甲 基磺醯基氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(實施例10,844毫 克,1.6毫莫耳)於乙腈(8毫升)添加至碘化鈉(45毫克,0.3 毫莫耳),添加三乙基胺(1.0毫升,726毫克,7.17莫耳), 接著添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(916.3毫克,4.0毫莫耳) 期間經攪拌。反應混合物於氮下密封,及於周圍溫度攪拌 5曰。藉蒸發去除溶劑,殘餘物分溶於乙酸乙酯(1 〇毫升) 及飽和水性碳酸氫鈉溶液(3毫升)。有機層經分離,水層以 50 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 乙酸乙酯(3 χ 1 0毫升)萃取。合倂有機萃取物以硫酸鈉脫水 及蒸發至乾。殘餘物溶解於乙酸乙酯(4毫升),施用至中間 (4 χ 1 5厘米)百歐堤矽膠管柱,使用乙酸乙酯洗提。含產物 洗提分[藉t.l.c·證實(矽膠,EM60F2”,100%乙酸乙酯,
Rf = 0.74)]經蒸發至乾及於室溫及2毫米汞柱脫水,獲得 4-{(2R,5S)-4-[(R)-(4-二乙基胺基甲醯基苯基)(3-(三氟甲 基磺醯基氧基)苯基)甲基]-2,5 -二甲基哌畊-1 -基甲基}苯甲 酸甲酯,呈僵硬白色發泡體。固體(1.09克,1.615毫莫耳) 溶解於乙醇(1 〇毫升),以每份1毫升加入氫氧化鈉溶液(2.5 Μ,6.46毫升,16.16毫莫耳)。末次添加後約5分鐘,略 爲混濁之反應混合物澄淸,獲得黃色溶液,溶液於周圍溫 度攪拌1 6小時。溶液以等量水稀釋,蒸發去除乙醇約爲水 性容積之5 0 %。溶液pH以3 Μ鹽酸調整至4,獲得絮凝白 色固體,白色固體藉過濾收集,以極少量冷水洗滌。其中 過濾器移出顆粒狀固體後,其餘小量膠狀物質由過濾器去 除,使用水(約1毫升)超音波振盪處理,獲得細小固體, 藉過濾收集。於室溫及5毫米汞柱脫水後,樣品藉HPLC (左 百士( Ζ 〇 r b a χ ) C - 8,1 s 〇 c r a 11 c 4 0 % 〇 · 〇 1 Μ 乙酸銨於甲醇,3 分鐘:梯度至1 Ο Ο %甲醇,4 5分鐘:i s o c r a t i c甲醇5分鐘 1.0毫升/分鐘:λ “s = 210奈米,Rt=10.58分鐘)顯示爲完全 相同,合倂獲得標題化合物(8 8 8毫克,8 5.9 %得自4 _ (( a - R)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基- l-哌畊基)-3-三氟甲基磺醯基氧基 苄基)-N,N-二乙基苄醯胺)。C32H39N3〇41.5NaC11.6H2〇之計 算値:C,5 9.4 8 ; Η,6.5 8 ; N,6.5 0。實測値 C,5 9.5 0 ; Η, 6.45 » Ν,6.32%。NMR ((CD3)2S〇 + 20% ν/ν 1 - Μ Ν a Ο D 51 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 於 D2〇,3 00 MHz) ; δ 0.93 (d, J二6.0 Hz,3H); 0.98 (d, J = 5.9 Hz,3H;重疊雙峰 br m,6H); 1.9 (m, 2H); 2.54 (m,2H,部 分因 DMS〇模糊);3.13 (br m,2H); 3.22 (d,J = 14.2 Hz,1H); 3.34 (br m, 2H); 3.71 (d, J = 14.0 Hz, 1H); 4.66 (s, 1H); 5.97 (d, J = 6.9 Hz, 1H); 6.16 (d, J = 7.9, 1H); 6.23 (s, 1H); 6.72 (t, J = 7.7 Hz,1H); 7.16 (d,J = 7.8 Hz,4H); 7.38 (d,J = 8.1 Hz,2H); 7.72 (d, J = 8.1 Hz,2H)。質譜:(E S I - D P -1 2 0 V,M e 〇 Η); m / z : 5 2 9.0,(M +,100%); 5 2 8,((M-l) +,57%); 512.6,((M-17) +, 9 5%)。 實施例1 4 3-((α -R)-a -((2S,5R)-4 -丙烯基- 2,5-二甲基-l-哌畊基)-4-(二乙基胺基羰基)苄基)苯氧基乙酸 氫化鈉(60%於油分散液,25 0毫克(150毫克氫化鈉,6.25 毫莫耳))以無水四氫呋喃(2 x5毫升)洗滌,加入無水四氫 呋喃(10毫升)作爲上淸液。扣((a -R)-a -((2S,5R)-4·丙烯基 -2,5-二甲基·1-哌畊基)-3-羥基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺鹽 酸鹽(4 3 5毫克,1.0毫莫耳,以實施例9製備)溶解於經過 攪拌之懸浮液,當發泡止息時,加入碘化鈉(1 5毫克,0. 1 毫莫耳)。氯乙酸甲酯(3 50微升,4 34毫克,4毫莫耳)於氮 下添加至經攪拌之懸浮液,反應於周圍溫度攪拌隔夜。反 應混合物藉通過二氧化碳氣體(得自乾冰)部分中和,然後 加入冰醋酸至懸浮液藉濕指示劑條測定pH = 5。反應混合物 經蒸發至乾,殘餘物分溶於乙酸乙酯(1 0毫升)及1 Μ鹽酸 (5毫升)。有機層以1 Μ鹽酸(2 X 3毫升)萃取,合倂酸性萃 取物pH以飽和碳酸鈉溶液調整至8。油狀水性懸浮液以乙 52 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 酸乙酯(3 χ 1 0毫升)萃取,合倂有機萃取物以無水硫酸鈉脫 水。溶液蒸發至黃色膠狀物。殘餘物溶解於乙酸乙酯,施 用至中間(4 χ 1 5厘米)百歐堤矽膠管柱,使用1 〇 %乙醇於乙 酸乙酯洗提。含產物之洗提分[藉t · 1 · c .證實(矽膠’ EM60F254,10%乙醇於乙酸乙酯,Rf = 0.52)]經蒸發至乾,於 室溫及2毫米汞柱脫水獲得3-(( a -R) - α -((2S,5R)-4-丙烯 基- 2,5-二甲基-1-「愤啡基)-4-(二乙基胺基碳基)卡基)苯氧 基乙酸甲酯,呈澄淸灰黃色膠狀物。殘餘物溶解於乙醇(4 毫升)及氫氧化鈉水溶液(2.5-邕,1.0毫升,2.5毫莫耳), 於室溫攪拌6小時。溶液經蒸發去除大量乙醇,加水(5毫 升)。持續蒸發至剩餘約4毫升溶液,又加入8毫升水,溶 液經蒸發至約半量容積確保乙醇完全被去除。藉過濾去除 小量懸浮固體,溶液pH以3 Μ鹽酸調整至6。溶液經蒸發 至乾,殘餘物使用絕對乙醇蒸發數次確保水分的去除。殘 餘物以乙醇(3 χ 20毫升)萃取,合倂乙醇萃取物經過濾及蒸 發至乾。膠狀殘餘物使用乙酸乙酯(5毫升)濕磨,過濾,蒸 發,以高度真空脫水獲得3-((a-R)-a-((2S,5R)-4 -丙烯基 -2,5-二甲基-1-哌哄基)-4-(二乙基胺基羰基)苄基)苯氧基 乙酸呈脆性白色發泡體(52毫克,9.5%)。〇291^9仏〇4〇.9^〇1 0.5 H2〇之計算値:C,63·45; Η,7·20; N,7.65。實測値 C’ 63.83; Η,7.19; Ν’ 7.25%。WNMRCO.卜lNa〇D 於 D2〇,300 MHz) ; 5 0.86 (d,J = 6.3 Hz, 3H); 0.94 (t,J 二7.1 Hz, 3H); 1.01 (d,J = 6.1 Hz,3H); 1.09 (t,J = 7.2 Hz,3H); 1.81 (t, J-11.3 Hz, 1H); 2.09 (t, J =: 1 1 .2 Hz, 1H); 2.43 (m, 2H); 2.73 (m, 3H); 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.25 (dd, J=13.5, 5.8 Hz, 53 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 1H); 3.38 (q,J二7.2 Hz,2H); 4.32 (s,2H); 5.09 (s,1H); 5.14 (d, J-7.8 Hz, 1H); 5.24 (s, 1H); 5.74 (m, 1H); 6.73 (s, 1H); 6.80 (s,2H); 7.21 (m,3H); 7.32 (d,J = 8.2 Hz,2H)。質譜: (ESI-, -5 KV, MeOH); m/z: 49 3, (M + , 25%); 4 9 2.5, ((M-l) + , 100%)。 實施例1 5 3-((α -R)-a -((2S,5R)-4 -苄基- 2,5-二甲基-1-哌畊基)-4-(二 乙基胺基羰基)节基)苯氧基乙酸 4-((a -R)-a -((2S,5R)-4-^ 基- 2,5·二甲基-1-P浪口井 基(經基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(實施例12)使用碘乙 酸乙酯烷化,隨後酯如同實施例1 4水解獲得標題化合物 (84.6%)。NMR (0.卜MNaOD 於 CD3〇D,300 MHz) ; 5 1.10 (d,J = 5.0 Hz,3H); 1.11 (d,J = 5.8 Hz, 3H;二雙峰重疊 m,3H); 1.23 (m, 3H); 2.03 (m, 2H); 2.57 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 3.30 (m,3H,重疊 brm,2H);3.88(d,J=rl3.1Hz,lH);4.35(s,2H); 5.16 (s? 1H); 6.83 (m, 2H); 6.88 (s, 1H); 7.25 (m, 8H); 7.52 (d, J = 8.1 Hz,2H)。質譜:(PFAB,甘油基體扣除):m/z: 544.8, ((M + 1 ) +,8 2 % )。 實施例1 6 3-((α -R)-4-(二乙基胺基羰基)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基 -4 - (4 -氟苄基)-1 -哌畊基)苄基)苯氧基乙酸 經由以大致類似實施例1 5之程序,由4 - (( a - R) - α -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基)-1-哌畊基)-3-(羥基苄 基)·Ν,Ν-二乙基苄醯胺(實施例11產物)製備3-((a-R) -4-(二乙基胺基羰基)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄 54 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 基Μ-哌畊基)苄基)苯氧基乙酸。C^HuFNs⑴0.6 NaCl 1.2 H2〇之計算値 c,64.10; Η,6.91 ; N,6.80; F,3.07。實 測値 C,64.19; Η,6·91; Ν,6.49; F,3.06%。】HNMR(D2〇, 3 00 MHz) ; 5 0.95 (t,J = 6.6 Hz, 3H); 1 .04 (d,J = 6. 1 Hz,3H); l. 09(〇1,1 = 6.31^,311重疊1.102〇,;[二7.2:^,3}1));2.10(|3 1- m, 1H);2.58 (brm? lH);2.79(brt,J = l〇.8Hz, lH);2.93(br d,J = 12.5 Hz,1H); 3.14 (d,J = 6.5 Hz,1H,重疊 m,2H); 3.39 (d,J = 7.3 Hz,1H,重疊 m,3H); 4.00 (m, 1H); 4.40 (s,2H); 5.33 (br s,1H); 6.76 (br m,1H)重疊 6.83 (m,2H); 7.10 (m, 2H); 7.22 (m, 3H); 7.37 (m,4H)。質譜(PFAB,甘油基體扣 除);m/z: 562.1,(M +,82%) ; 340.2 ((M-222) + , 40 %) ; 109.0 (C7H6F + , 100%) ° 實施例1 7 N,N-二乙基- 3-((R)-((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(3·羥基苄基) 哌畊-1-基)(3-羥基苯基)甲基)苄醯胺 3-羧基苄醛(15.01克,100毫莫耳)添加至250毫升三頸 圓底瓶內,於氮氣下以1 1 0毫升甲苯攪拌。亞磺醯氯(8.7 5 毫升,120毫莫耳)添加至混合物,接著加入6滴DMF。配 備有氯化鈣乾燥管之回流冷凝器置於燒瓶上。反應置於油 浴,且於浴溫維持低於1 20 °C上加熱。獲得澄淸溶液後, 讓混合物回流1小時,然後冷卻至室溫。溶液以無水甲苯 稀釋,真空去除全部揮發物。 粗產物醯氯溶解於200毫升無水四氫呋喃,及於冰/水浴 冷卻。透過添加漏斗逐滴加入三乙基胺(2 7.8 8毫升,200 毫莫耳)於7 0毫升無水四氫呋喃,接著加入二乙基胺(1 0.4 5 55 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 毫升’ 1 ο 0毫莫耳)。讓混濁溶液以1小時時間溫熱至室溫 及攪拌隔夜。加水並以二氯甲烷萃取產物。有機層以水及 飽和氯化鈉溶液洗滌’以硫酸鈉脫水,及於真空去除溶劑。 獲得3 -甲醯基-Ν,Ν -二乙基苄醯胺(丨7.7 2克),呈淺金色油 (86%未經層析之產率)。NMR (300 MHz,DMS〇-d6) : <5 1.04-1.18 (m, 6H); 3.17-3.45 (m, 4H); 7.65 -7.66 (m, 2H); 7.85 (s,1H); 7.93 - 7.94 (m,ih); 10.03 (s,ih)。 12升3頸圓底瓶內饋進反- 2,5_二甲基哌畊(767克,672 莫耳),其已經由甲苯結晶成熔點=1 15q 19t;,以及饋進600 毫升水。燒瓶於冰浴冷卻,緩慢加入甲烷磺酸(i 2 9 〇克, 1 3.4莫耳)於6 0 0毫升水之溶液,伴以攪拌及冷卻而維持低 於40°C溫度。溶液冷卻至2CTC,加入800毫升乙醇。500 晕升添加漏斗由2升溶液貯器裝塡6 〇 %水性乙酸鉀,乙酸 鉀添加至反應瓶而調整pH至4·〇。第二添加漏斗內饋進氯 甲酸乙酯(642毫升,6.71莫耳)於360毫升四氫呋喃溶液。 问時逐滴加入氯甲酸乙酯溶液及乙酸鉀溶液,伴以調整速 率維持反應溶液於pH 4.0 ± 0 · 1,視需要伴以冷卻而維持溫 度於2 5 °C。氯甲酸乙酯添加完成後,反應攪拌1小時,伴 以連續添加乙酸鉀溶液而維持p Η = 4.0。經真空蒸館去除有 機溶劑。剩餘水溶液以1 5 00毫升乙酸乙酯洗滌,去除貳· 胺基甲酸酯雜質。乙酸乙酯洗液以兩份各5 〇 〇毫升1 Μ鹽 酸萃取而回收所需產物。酸萃取物組合原先水溶液,藉加 入1 0Μ氫氧化鈉調整至ΡΗ 1 1,伴以冷卻而維持溫度低於 4 0 °C。水溶液以兩份各1 5 00毫升乙酸乙酯萃取,合倂萃取 物以硫酸鎂脫水,去除溶劑獲得9 2 7克(7 4 % )反-2,5 -二甲基 56 3 U/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 -1 -哌哄羧酸乙酯,呈黃色油。 反- 2,5-二甲基-1_哌畊羧酸乙酯(64 3克,3.45莫耳),丙 嫌基溴(328毫升,38〇莫耳)及碳酸鈉(44〇克,4.15莫耳) 於25 00毫升乙腈之混合物回流加熱1 .5小時。反應冷卻至 室溫’過濾,及真空去除溶劑。殘餘物溶解於400〇毫升二 氯甲院’及以兩份各5 0 0毫升1 Μ氫氧化鈉洗漉。二氯甲 院溶液以硫酸鎂脫水,去除溶劑獲得6 3 0克(8 1 %)反-4 -丙 燒基-2,5 -二甲基-1β哌畊羧酸乙酯,呈油。 反-4-丙烯基-2,5_二甲基-丨_哌畊羧酸乙酯(6 3 〇克,2 · 7 8 莫耳)添加至87 %氫氧化鉀九粒(297〇克,46莫耳)於4300 _升9 5 %乙醇溶液,回流加熱1 . 5小時。最初加熱0.5 -1小 時時間’觀察得二氧化碳的逸出。反應冷卻至低於回流溫 度’小心加入2000毫升甲苯。於l〇5°C藉共沸蒸餾去除乙 醇’同時於蒸餾過程中又添加4〇〇〇毫升甲苯至反應瓶。收 集9 000毫升餾出物後,反應冷卻至lOOt:,小心加入1000 毫升甲苯。溶液緩慢冷卻至5 T:,於5 °C維持3 0分鐘。溶 液經過濾’濾餅又以1 5 00毫升甲苯洗滌。濾液以丨000毫 升水洗滌’以硫酸鎂脫水,去除溶劑,獲得2 9 6克(6 9 % ) 反-卜丙烯基-2,5 -二甲基哌畊,呈深色液體。N M R ( 3 0 0 Μ Η z, DMSO-de) : (5 0.87 (d,J = 6.3 Hz,3H); 0.92 (d,J = 6.3 Hz,3H); 1.63 (t, J=ll Hz, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.30 (t? J = ll Hz, 1H); 2.6-2.8 (m, 4H); 3.33 (dd, Ji = 5 Hz, J2=14 Hz, 1H); 5.09 (d5 J = 8.7 Hz,1H); 5.13 (d,J = 14 Hz,1H) 5.8 (m,1H)。 —'•封-甲本甲醯基-D-酒石酸(西瓦茲彖(Schweizerhall)公 司,紐澤西州,南平原市)(1 · 2 5千克,3.2莫耳)溶解於熱(約 57 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 6 0 °C ) 9 5 %乙醇(丨6升),分成數份加入外消旋反-1 ·丙燒基 -2,5-二甲基哌畊(5 00克,3.2莫耳)(小心:放熱)。熱溶液 以非對映異構純質鹽(得自先前小量光學分割)晶體播種, 且冷卻至室溫經2 - 3小時時間。溶液於室溫緩慢攪拌2日。 所得鹽藉過濾收集,以9 5 %乙醇洗兩次,真空脫水獲得 826.5克白色固體(47 %)。使用第二批二-對·甲苯甲醯基-D-酒石酸及外消旋反-1-丙烯基- 2,5-二甲基哌畊重複處理,獲 得 8 6 9 克(5 0 % )。 共1 6 9 5克鹽分成三批,每批以下述方式再結晶兩次。鹽 溶解於回流中之95%乙醇(約2.7升/100克鹽),藉蒸餾去除 約半量乙醇。(註:蒸餾過程中需激烈攪拌來防止於容器壁 上結晶。)熱溶液以純非對映異構鹽晶體播種,冷卻至室 溫,緩慢攪拌2日’隨後過濾收集鹽。(註:隨後實驗提示 結晶時間可由2日縮短爲8小時。)回收總量1 1 5 1克。鹽 溶解於3升2 Μ水性氫氧化鈉,水溶液以每份1升二氯甲 院萃取四次。有機萃取物經合倂,以硫酸鈉脫水,藉旋轉 蒸發(溫度低於2 0 °C )去除溶劑,獲得2 9 3克(2 9 %,基於外 消旋重量)(2 R,5 S ) -1 -丙烯基-2,5 -二甲基哌畊,呈澄淸油。 [a ]d2G = -55· 1 (絕對乙醇,c:zl .2)。產物之三氟乙醯胺係使用 三氟乙酐製備,藉對掌毛細管氣相層析術(開拉得斯 (Chiraldex)B-PH管柱’ 20米χθ.32毫米,先進分離技術公 司,紐澤西州,惠普尼,1 2 0 °C )指示對映異構純度〉9 9 % e e (所 需對映異構物滯留時間,1丨.7分鐘;另一種對映異構物, 1 0 · 7分鐘)。 3-溴酚(500克,2.89莫耳),第三丁基氯二甲基矽烷(4 36 58 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 克,2· 89莫耳)及咪唑(5 00克,7.22莫耳)於500毫升二甲 基甲醯胺之溶液於室溫攪拌隔夜。反應溶液倒入3 〇 〇 〇毫升 水中,使用兩份2000毫升***萃取。合倂萃取物以硫酸鈉 脫水’去除溶劑獲得8 4 6克3 -(溴苯氧基)-第三丁基二甲基 矽烷呈灰黃色液體。NMR(300MHz,CDCh): 5〇.2(s,6H); 1·〇 (s,9H); 6.75 (m,1H); 7.0 (br s, 1H); 7.1 (m, 2H)。 3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)苯基溴化鎂之製造方式 係將2.7 M-正丁基鋰於庚烷(150毫升,4 05毫莫耳)於-70 °C緩慢添加至3-(溴苯氧基)-第三丁基二甲基矽烷(123.44 克,429毫莫耳)於500毫升無水四氫呋喃之溶液。攪拌45 分鐘後,***液於氮下於室溫虹吸入溴化鎂醚酸鹽(1 10.62 克,4 2 8毫莫耳)於65 0毫升無水四氫呋喃之漿液,及攬拌 4 5分鐘。 211,53-1-丙烯基-2,5-二甲基哌畊(2.31克,15毫莫耳), 苯并***(1.80克,15.15毫莫耳,1.01當量,亞利希公司) 及3 -甲醯基- N,N -二乙基苄醯胺(3.08克,15毫莫耳)於150 毫升無水甲苯與兩滴三乙基胺共同混合。混合物置於油 浴,維持低於14(TC (浴溫)。燒瓶附接至丁史塔克凝氣瓣及 回流冷凝器,允許共沸蒸餾去除水。混合物於氮氣氣氛下 回流2 - 3小時,然後於減壓下去除大部分甲苯。粗產物加 合物未經分離即用於隨後步驟。 粗產物苯并***加合物於氮下溶解於約2 0毫升無水四 氫呋喃,透過雙尖端針頭添加至3_(第三丁基二甲基矽烷基 氧基)苯基溴化鎂(1.75當量)。於室溫於氮下攪泮2小時 後,反應以6-8毫升飽和氯化銨溶液淬熄。溶液攪拌約半 59 312/發明說明書(補件)/92_〇3/921〇〇〇29 200301701 小時,加入大量無水硫酸鎂。過濾及減壓下濃縮溶液’獲 得污染有苯并***之粗產物。殘餘物溶解'於乙酸乙酯’以 1 0 %氫氧化鈉水溶液萃取3次,去除大部分苯并三嗤。有 機以飽和氯化鈉溶液洗滌,以硫酸鈉/硫酸鎂脫水’於減壓 下去除乙酸乙酯。 經由將殘餘物溶解於8 0毫升四氫呋喃,及於室溫加入 8 0毫升3 N水性鹽酸,去除第三丁基二甲基矽烷基保護基。 加酸時溶液經溫熱。混合物於室溫攪拌9 0分鐘。反應於減 壓下濃縮去除大部分有機溶劑。殘餘物分溶於水及***: 乙酸乙酯溶液/3 : 2。酸性水層以***:乙酸乙酯/3 : 2溶液 萃取兩次。水層使用氫氧化鈉水溶液調整至pH = 2,此時持 續混濁,深色油開始沉澱。加入二氯甲烷(約1 00毫升), 活潑攪拌。分離各相,水層再度以1 00毫升二氯甲烷萃取。 加水(1 00毫升)至合倂有機萃取物,激烈攪拌之同時,使用 氫氧化鈉水溶液調整至pH = 9。有機層經分離,水層再度以 1 00毫升二氯甲烷萃取。合倂二氯甲烷萃取物以硫酸鈉/硫 酸鎂脫水,於減壓下蒸發去除溶劑。粗產物於矽膠管柱(每 克粗產物,2 0 - 2 5克砂膠)層析,首先使用二氯甲院洗提, 然後使用2 0 %乙酸乙酯於二氯甲烷洗提,去除極性較低之 污染物。然後,管柱使用含2 %氫氧化銨及乙酸乙酯溶液(溶 液A)帶有二氯甲烷梯度(溶液B),極性由25 %迅速增加至 1 0 0 % (溶液A於B )洗提。所需洗提分經合倂,於減壓下去 除溶劑。獲得非對映異構物之1 0 : 1混合物(約2.0 1克)。純 產物之獲得方式係由乙酸乙酯熱溶液(5 - 1 〇毫升)結晶,接 著緩慢加入庚烷(1 0 - 2 0毫升),及徐緩冷卻,獲得1 . 3 5克 60 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 20030Π01 ( + )-3(( a R) - a -((2S,5R)-4-丙烯基- 2,5-二甲基-1-哌畊 基)-3 -經基苄基)-N , N _二乙基苄醯胺,呈灰白色結晶固體, 異構物純度> 9 8 % (藉N M R測定)。N M R (4 0 0 Μ Η z, DMSO-de): ά 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 0.99 (br s, 3H); 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 1.09 (br s,3H); 1.84 (dd, J 丨= 7.3 Hz,J2 = 10.9 Hz,1H); 2.06 (dd,J!二 7.3 Hz,J2=10.9 Hz,1H); 2.48 (m, 1H); 2.51 (dd, Ji = 2.7 Hz, J2=10.9 Hz, 1H); 2.58 (br s, 1H); 2.70 (dd, Ji = 2.7 Hz, J2=10.9 Hz, 1H); 2.81 (dd, Ji = 7.0 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H); 3.12 (br s, 2H); 3.15 (dd, Ji = 5.1 Hz, J2 = 13.9 Hz, 1H); 3.38 (br s, 2H); 4.97 (br s, 1H); 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H); 5.14 (d, J=16.9 Hz, 1H); 5.7 0 - 5.8 2 (m, 1H); 6.64 (dd, Ji = 2.1 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.30 (s? 1H); 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 9.31 (s,1H)。 3-((R)-(2S,5R)-4-丙烯基- 2,5-二甲基-卜_畊基)-3-羥基 苄基)-11^-二乙基苄醯胺(4.35克,10毫莫耳),1苯基貳(三 氟甲烷磺醯亞胺)(3.82克,10.7毫莫耳),及三乙基胺(3.1 毫升,22毫莫耳)溶解於75毫升二氯甲烷,於室溫於氮下 攪拌隔夜。於減壓下濃縮後,殘餘物溶解於1 00毫升乙酸 乙酯,以碳酸鈉溶液(3 X 1 00毫升)、水(1 X 1 〇〇毫升)及鹽 水(1 X 1 0 0毫升)洗滌。溶液經脫水(硫酸鈉/硫酸鎂)及於減 壓下濃縮。殘餘油於矽膠(2 %氫氧化銨於乙酸乙酯/二氯甲 烷)藉層析術純化,獲得6.0 1克(1 0.5 9毫莫耳)3 - (( a - R )-a -((2S,5R)-4 -丙烯基-2,5-二甲基-1-丨哌畊基)-3-三氟甲基 61 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 01701 磺醯氧基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺,呈黏稠金黃色油。 使用P d (d b a) 2 / D P P B於硫代水楊酸存在下藉g e n e t方法 [J.P. Genet, S. Lemaire-Audoire, M. Savignac,Tetrahedron L e 11 e r s,ϋ,1 2 6 7 - 1 2 7 0 ( 1 9 9 5 )]去除丙烯基。反應經濃縮, 殘餘物溶解於5 0毫升乙酸乙酯及1 〇 〇毫升***。使用碳酸 鈉溶液(3 X 1 0 0毫升)及水(1 X 1 〇 〇毫升)洗滌後,有機溶液 以3 鹽酸(3x20毫升)及1 鹽酸(1 X 2 0毫升)萃取。酸性 萃取物使用氫氧化鈉溶液調整至p Η 8 . 5,使用二氯甲烷 (3 X 25毫升)萃取。溶液經脫水(硫酸鈉/硫酸鎂)及於減壓下 濃縮。殘餘油於矽膠(2 %氫氧化銨於乙酸乙酯/二氯甲烷) 藉層析術純化獲得4 · 3 9克(8 · 3 2毫莫耳)3 - (( a - R) · α -((2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-三氟甲基-磺醯基氧基 苄基)-N,N-二乙基苄醯胺,呈黏稠深琥珀色橙色油。 前述自由態胺(0.70克,1.33毫莫耳)及3-羥基苄醛(0.32 克,2.66毫莫耳)置於50毫升燒瓶內,於氮下以15毫升四 氫呋喃及83.75微升乙酸(1.46毫莫耳,1.10當量)共同密 封。溶液於室溫攪拌20分鐘,加入三乙醯氧硼氫化鈉(0.56 克,2.6 6毫莫耳),攪拌4小時。反應溶液於減壓下濃縮。 乙醇(1 5笔升)及1 0毫升1 0 %氣氧化鈉溶液添加至殘餘物’ 反應攪拌3 0分鐘。真空去除乙醇。水(2 5毫升)及乙酸乙酯 (25毫升)添加至殘餘物,使用6 I鹽酸調整pH至8.5 。乙酸乙酯層經分離,水層再度以乙酸乙酯(2 X 2 5毫升) 萃取。合倂乙酸乙酯萃取物經脫水(硫酸鈉/硫酸鎂)及於減 壓下濃縮。殘餘油於矽膠(乙酸乙酯/二氯甲烷)藉層析術純 化,獲得〇 , 5 2克(1 . 0 4毫莫耳)所需產物,呈白色非晶形固 62 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 體。白色粉狀固體由乙酸乙酯/己烷沉澱。1H NMR (DMS〇-d6, 3 00MHz); δ 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 1.02 ( d,J := 6.3 H z,3 H, 二雙峰部分重疊 br m,3H); 1.08 (br m,3H); 1.92 (m,1H); 1.98 (m,1H); 2.51 ( m , 2 H); 2.60 (m , 2 H ); 3.11 (d,J = 13.8 Hz, 1 H,重疊 br m,2H); 3.30 (bi· m,2H,部分被水模糊);3·67 (d, J-13.5 Hz, 1H); 4.97 (s, 1H); 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.67 (m, 4H); 7.03 (t,J 二7.8 Hz,1H); 7.13 (m,2H); 7.36 (m,4H); 9.18 (s,1H); 9.32 (s,1H)。MS : 502.1 (M+l,100%)。 C3lH3 9N3〇3· 0.20C4H8〇2· 0.40 CsHh 之計算値:C,74.18 ;H,8.41; N,7.59。實測値:C,74.25; H,8.36; N, 7.61。 實施例1 8 (-)-4-(( a R) - a -((2R,5 R)-4-丙烯基- 2,5·二甲基·1·哌畊 基)-3 -羥基苄基)-Ν,Ν·二乙基-苄醯胺 4-羧基苄醛(100克,0.66莫耳),1升二甲基甲醯胺及2 升二氯甲烷之混合物於冰浴中冷卻。攪拌之同時逐滴加入 亞磺醯氯(53毫升,0.73莫耳)。於室溫經18小時後,混合 物再度冷卻,逐滴加入二乙基胺(2 7 5毫升,2.6莫耳)。於 室溫攪拌1小時後,蒸發去除溶劑,殘餘物溶解於水性〇. 1 Μ氫氧化鈉及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及鹽水洗滌, 以硫酸鎂脫水及蒸發,獲得黃色油。於矽膠使用乙醇(〇 - 2 %) 於二氯甲烷層析’獲得44.2克(32 % )4 -甲醯基- Ν,Ν -二乙基 苄醯胺,呈黃色油。 3 -溴酚(500克’ 2.89莫耳),第三丁基氯二甲基矽烷(436 克,2.89莫耳)及咪唑(500克,7.22莫耳)於500毫升二甲 63 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 基甲醯胺之溶液於室溫攪拌隔夜。反應溶液倒A 3〇〇〇毫升 水中,使用每份2000毫升***萃取兩次。合倂酸萃取物以 硫酸鈉脫水及去除溶劑,獲得846克3-(溴苯氧基卜第三丁 基二甲基矽烷’呈灰黃色液體。NMR (300 CDC1|(5 0.2 (s, 6H); 1.0 (s? 9H); 6.75 (m? 1H); 7.0 (br s? lH); 7.1 (m, 2H)。 3-(溴苯氧基)-第三丁基二甲基矽烷(61.7克,0.21莫耳) 於氮下溶解於5 00毫升無水四氫呋喃,且冷卻至_7 8。(:。逐 滴加入1 · 6 Μ正丁基鋰於己烷溶液(1 3 2毫升,〇. 2 1莫耳), 添加速率可維持溫度低於-7 0 °C。添加完成後,反應攪拌 30分鐘,透過套管將***液移至另一容器,容器內於氮氣 氣氛下含有得自前文之4-甲醯基- N,N-二乙基苄醯胺(44.1 克,0.21莫耳)於500毫升無水四氫呋喃冷(-78 °C)溶液。監 控移轉速率而維持溫度低於-7 0 °C。於-7 8 °C攪拌1小時後, 反應以飽和氯化銨淬熄,溫熱至室溫,以***稀釋。醚層 以水及鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水及蒸發獲得黃色油。於矽 膠使用***(0 -1 % )於二氯甲烷層析,獲得4 5 · 4克(5 2 % ) 4-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基-羥基苄基)-Ν,Ν -二 乙基苄醯胺,呈白色固體。 NMR (200 MHz, CDCh)(5 :0.15 (s, 6H); 1.0 (s, 9H); 1.2 (br m 6H); 2.8 (br s, 1H); 3.25 (br m, 2H); 3.5 (br m, 2H); 5.75 (s, 1H); 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.2 (t, J = 8 Hz,1H); 7.35 (AB Q,J = 8 Hz,4H)。 亞磺醯氯(5.3毫升,0.075莫耳)添加至前文所得二苯甲 醇(19.75克,0.0 4 8莫耳)於3 5 0毫升二氯甲烷之溶液。於 64 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 室溫攪拌隔夜後,蒸發去除溶劑,殘餘物再度溶解於甲苯’ 再度蒸發驅逐過量亞磺醯氯’獲得粗產物心(3-(第三丁基 二甲基砂院基氧基)-α-氯节基)-N,N -一乙基禾醯妝。 粗產物二苯甲基氯(約〇.〇47莫耳),(2R,5R)-2,5 -—甲基 哌畊(6.0 克,0.53 莫耳)[如 J·〇rg. Chem. 50: 4909-13 (1985) 所述由L-Al a-L-A la-二酮基哌畊(貝肯化學公司,賓州’費 城)製備],碘化鈉(9.0克’ 0.06莫耳)及二異丙基乙基胺 (14.19克,0.11莫耳)於乙腈(300毫升)於氮下回流加熱4 小時。蒸發去除乙腈。殘餘物溶解於乙酸乙酯(〇 ·5升)’以 水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及真空濃縮。殘餘物溶解於 二氯甲烷,及於矽膠短管柱使用乙醇(5%)於二氯甲院純 化,獲得兩種二苯甲基哌哄非對映異構物之1 : 1混合物。 二苯甲基_畊差向異構物混合物(7.6克,1 4 · 9毫莫耳) 溶解於50毫升無水四氫呋喃,帶有1.6毫升(18.6毫莫耳) 丙烯溴及5. 1克(36.9毫莫耳)碳酸鈉,於室溫於氮下攪拌2 曰。反應溶液倒入冰水/乙酸乙酯及分離。有機層以硫酸鈉 脫水,真空濃縮。殘餘物溶解於小量二氯甲烷及置於矽膠 管柱。非對映異構物使用逐步梯度之乙醇於二氯甲烷洗提 分離。第一異構物係使用1. 3 %乙醇於二氯甲烷洗提,第二 異構物係使用1.6%乙醇於二氯甲烷獲得。含第二異構物之 洗提分經合倂,真空去除溶劑獲得1 .44克4-(( a R)- α •((21^,51〇-4-丙烯基-2,5-二甲基-卜_畊基)-3-(第三丁基二 甲基矽烷基氧基)苄基)-Ν,Ν -二乙基苄醯胺呈褐色油。 NMR ( 3 00 MHz,MDS〇-d6)5 :0.12 (s,6H); 0.89 (m,12H); 0.93 (d, J-6.5 Hz, 3H); 1.05 (br s, 6H); 2.13 (app t, J = l〇.4 65 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701
Hz,1H); 2.25 -2.37 (m,3H); 2.55 (dd,部分因 DMSO 而模 糊,1H); 2.71 (dd,h = 8.2 Hz,J2=14.2 Hz,1H); 2.82 (br d,J二 6·2 Hz,1H); 3.12 (br s,2H); 3.19 (m,因水而模糊,1H); 3.36 (br s, 2H); 4.55 (s, 1H); 5.08 (d, J=10.8 Hz, 1H); 5.14 (d, J = 21.5 Hz, 1H); 5.7 2 - 5.8 3 (m, 1H); 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 6.99 (s,1H); 7.00 (d,J二 8.1 Hz,1H); 7.12 (t, J二 7.9 Hz,1H); 7.23 (d, J-8.2 Hz, 2H); 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H)。 褐色油(1.05克,1.9毫莫耳)溶解於8毫升乙腈,乙腈帶 有0.5 3克(2.9毫莫耳)氟化四乙基銨二水合物,於室溫攬 拌3 0分鐘。蒸發去除溶劑後,殘餘物再溶解於1 N鹽酸及 ***。水相經分離,使用1 N氫氧化鈉溶液中和至pH 8。 產物使用二氯甲烷萃取,以鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫 水,去除溶劑獲得0.69克(-)-4-(( a R) - a -((2R,5R)-4-丙烯 基-2,5-二甲基-卜哌畊基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯 胺。 NMR (3 00 MHz, DMSO-d6):(5 0.9 5 (d, J = 5.4 Hz, 3H); 1.00 (d, J = 5.4 Hz, 3H); 1.13 (br s, 6H); 2.19 (app t, J=10.0 Hz, 1H); 2.26-2.41 (m,3H); 2·55 (m,部分因 DMS◦而模糊,1H); 2.81 (dd, Ji = 7.9 Hz, J2 = 14.1 Hz, 1H); 2.89 (br d, J = 6.2 Hz, 1H); 3.21 (b r s,2 H ); 3 · 2 1 (m,模糊,1 H ); 3 . 3 9 (b r s,2 H ); 4 · 5 4 (s, 1 H); 5.17 (d,J=11.3 Hz, 1H); 5.22 (d, J = 19.6 Hz, 1H); 5.82-5.96 (m,1H); 6.60 (d,J = 7.8 Hz,1H); 6.93 (m, 2H); 7.11 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.31 (d,J = 7.9 H z,2 H); 7 · 5 2 (d,J 二 7 · 9 H z, 2H); 9.39 (s,1H)。 質譜(CI-CH4) m/z: 436 (M + l,12%),282 (100 %),153 (3%)。 66 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 [α ] d 2 ° 二-2 7 · 8 ° (乙醇,c 二 1 · 2)。 部分自由態胺(0 . 1 0 0克)溶解於乙醇,使用乙醇系鹽酸滴 定至pH 4.0,接著使用***由二氯甲烷沉澱,獲得0.089 克一鹽酸鹽,呈吸濕性米黃色粉末。C 2 7 Η 3 7 N 3 0 2 H C1 0 · 7 5 Η 2 0 之計算値:C,6 6.7 8 ; Η,8.2 0 ; Ν,8 · 6 5 ; C 卜 7.3 0。實測 値:C,66.90; Η,8·05; N,8.69; CM,7.13。 實施例1 9 (-)-4 - (( a S ) - α - ((2 R,5 R) · 4 -丙烯基-2,5 -二甲基-1 -丨丨底畊 基)-3 -羥基苄基)-Ν,Ν -二乙基-苄醯胺 獲得由實施例1管柱洗提之第一異構物,呈1 · 3 9克褐色 油。 NMR ( 300 MHz, DMSO-d6):(5 0.11 (s, 6H); 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 0.88 (m, 9H); 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 1.02 (br s, 6H); 2.14 (app t,J=10.7 Hz,1H); 2.25-2.38 (m,3H); 2.55 (dd,部 分因 DMS〇而模糊,1H); 2.73 (dd,Ji = 7.4 Hz,J2=13.9 Hz, 1H); 2.84 (br s,1H); 3.13 (bi· s,2H); 3.28 (m,因水而模糊, 1H); 3.34 (br s,2H); 4.55 (s,1H); 5.09 (d,J=11.3 Hz,1H); 5.14 (d,J = 19.9 Hz,1H); 5.74- 5.84 (m, 1H); 6.63 (d,J = 7.8 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。 褐色油(0.95克,1.73毫莫耳)溶解於8毫升乙腈,乙 帶有0.48克(2.6毫莫耳)氟化四乙基銨二水合物,於室溫 攪拌3 0分鐘。蒸發去除溶劑後,殘餘物再溶解於1 N鹽酸 及***。水相經分離,使用1 N氫氧化鈉溶液中和至ρ η 8。 產物使用二氯甲烷萃取,以鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫 67 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 水,去除溶劑獲得0.64克(-)-4-(( a S)· a -((2R,5R)-4-丙烯 基- 2,5 -二甲基-1-哌畊基)-3 -羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯 胺。 NMR ( 3 00 MHz, DMSO-da):(5 0.89 (d, J = 5.8 Hz, 3H); 0.98 (d, J = 5.8 Hz, 3H); 1.08 (br s, 6H); 2.10-2.43 (m, 4H); 2.56 (m, 部分因 DMS〇而模糊,1H); 2.78 (dd,J1 = 7.7 Hz, J2=14.4 Hz, 1H); 2.97 (br d,J = 6.0 Hz,1H); 3.17-3.43 (m,5H); 4.51 (s, 1H); 5.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 5.19 (d, J-15.6 Hz, 1H); 5.75-5.88 (m, 1H); 6.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H); 6.88 (m, 2H); 7.04 (t, J = 7.7 Hz,1H); 7.27 (d,J = 8.0 Hz,2H); 7.50 (d,J二 8.0 Hz, 2H); 9 · 34 (s,1 H)。 質譜(CI-CHO m/z: 436 (M+l,23%),282 (100 %),153 (4%)。 [a ]d2° = -27.3d (乙醇,c=1.2)。 部分自由態胺(0.100克)溶解於乙醇,使用乙醇系鹽酸滴 定至pH 4.0,接著使用***由二氯甲烷沉澱,獲得0.075 克一鹽酸鹽,呈吸濕性灰白色粉末。C27H37N3〇2 HC1 0.5 H2〇 之計算値·· C,67.41 ; Η,8.17 ; N,8.73 ; Cl,7.37。實測 値:C, 67·16; Η, 8.18; N, 8.81; Cl, 7.26。 實施例2 0 (-)-4-((a R)-a -((2R,5R)-2,5-二甲基丙基-卜哌畊基)-3-羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 (-)-4-(( a R)· a -((2R,5R)-4-丙烯基·2,5·二甲基11 井 基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺(0.075克,〇·17毫莫 耳,實施例1)溶解於甲苯(1 0毫升)’添加至含林德氏 (Lmdlar’s)催化劑(0.071克,約0.033毫莫耳鈀)之3頸瓶’ 31 w發明說明書(補件)/92-03/92100029 68 200301701 於氫氣氣氛下攪拌3.5小時。溶液通過西來特(ceHte)過 濾,真空蒸發去除溶劑,殘餘物於矽膠使用5 %乙醇於二氯 甲烷純化獲得 0.06 5 克(-)-4-(( a R) - a -((2R,5R)-2,5-二甲基 -4 -丙基-1 -哌哄基)-3 -羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺,呈淺 褐色固體。 NMR (3 00 MHz,DMSO-d6): 5 0.75-1.41 (m, 17H); 2.10-2.43 (m, 4H); 2.56 (m,部分因 DMSO 而模糊,1H); 2.87 (m, 1H); 3.0 3 - 3.5 2 (m5 6H); 4.50 (s, 1H); 6.57 (d, 1 = 1.4 Hz, 1H); 6.91 (m,2H); 7.07 (t,J = 7.9 Hz,1H); 7.27 (d,J = 7.7 Hz,2H); 7.48 (d,J 二7.7 Hz,2H); 9.33 (s,1H)。質譜(CI-CH〇 m/z: 438 (M+l, 5%),282 (100 %),155 (4%)。[a ]D2。二-37.5。(乙醇,c=1.2)。 部分自由態胺(0 · 0 5 5克)溶解於乙醇,使用乙醇系鹽酸滴 定至pH 4.0,接著使用***由二氯甲烷沉澱,獲得0.045 克一鹽酸鹽’呈吸濕性米黃色粉末。C 2 7 Η 3 9 N 3 0 2 H C1 0.5 Η 2〇 之計算値:C,67·13; Η’ 8·55; Ν,8.70。實測値:C,67.23 ; Η , 8.55 ; N , 8·49 。 實施例2 1 (-)-4-((α S)-a -((2R,5R)-2,5-二甲基-4-丙基-1-哌卩井基)· 3 -羥基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺 (·)-4-((α S)-a -((2R,5R)-4·丙烯基- 2,5-二甲基-1-哌畊 基)-3·經基卡基)-N,N - 一乙基羊醯胺(0.200克,0.46毫莫 耳’實施例2)溶解於甲苯(1 0毫升),於氫氣氣氛下攪拌4 小時。溶液通過西來特過濾獲得〇 · 1 8 2克粗產物。酚再度 如後述俾改進層析解析度。粗產物(〇. 1 8克),第三丁基氯 二甲基矽烷(0.93克)咪唑(0.070克)於1〇毫升乙腈之混合物 69 312/發明說明書(補件)/92-03/92100〇29 200301701 於室溫攬拌隔夜。反應溶液倒入1 〇 〇毫升水,以兩份5 0 毫升二氯甲烷萃取。合倂萃取物以硫酸鈉脫水,去除溶劑。 殘餘物於矽膠管柱使用乙醇(0-4%)於二氯甲烷純化獲得 0.0 8 5 克 4-(U S) - a -((2R,5R)-2,5-二甲基-4-丙基-1-哌哄 基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)苄基)-N,N-二乙基苄 醯胺呈淺褐色油。 該材料(0.080克)溶解於乙腈(5毫升),使用氟化四丁基 銨二水合物(〇 . 〇 4 0克)處理。3 0分鐘後,於減壓下去除溶 劑。殘餘物溶解於1 N鹽酸(5毫升),以***洗兩次。然後 水相以1 N氫氧化鈉溶液調整至p Η 9及使用二氯甲烷萃 取。二氯甲烷萃取物經合倂,以硫酸鈉脫水,於減壓下去 除溶劑獲得 0.056 克(-)-4-((aS)-a-((2R,5R)-2,5-二甲基 一 4 -丙基·卜哌畊基)_ 3 -羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺,呈淺 褐色固體。 NMR (300 MHz, DMSO-d6):(5 0.72-1.41 (m, 17H); 1.95-2.34 (m,4H); 2.56 (m,部分因 DMSO 而模糊,1H); 2.91 (m, 1H); 3.02-3.48 (m, 6H); 4.47 (s, 1H); 6.56 (br s, 1H); 6.83 (m, 2H); 7.05 (m,1H); 7.24 (d,J二6.5 Hz,2H); 7.46 (d,J = 6.5 Hz,2H); 9.3 1 (s,1H)。質譜(CI-CH4) m/z: 4 3 8 (M + l,12%),2 8 2 ( 1 00 %), 155 (4%)。[ a ]D2° = -3 6.7° (乙醇,c = 1.3)。 部分自由態胺(0.0 4 4克)溶解於乙醇,使用乙醇系鹽酸滴 定至p Η 4.0,接著使用***由二氯甲烷沉澱,獲得0.0 3 1 克一鹽酸鹽,呈吸濕性灰白色粉末。C27H39N3〇2 HC1 Η2〇之 計算値:C,6 5.9 0 ; Η,8.6 0 ; Ν,8.5 4。實測値·· C,6 5 . 7 2 ; Η , 8.41 ; Ν , 8.52 。 70 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 實施例2 2 4 · (( a R) - α · (( 2 S,5 S ) - 4 -丙烯基-2,5 -二甲基-1 -哌畊 1 基苄基)-苄醯胺 3 -溴苯氧基-第三丁基二甲基矽烷(146克,〇.51 ^ 施例1,參見上文)於氮下溶解於無水四氫呋喃且冷 °C。逐滴加至1 · 6 Μ正丁基鋰於己烷溶液(3 1 8毫升 莫耳),添加速率可維持溫度低於· 7 0 °C。添加完成 攪拌30分鐘,***液移至另一容器,容器內含有 醛(94.3克,0.51莫耳)於1〇〇〇毫升無水四氫呋喃之 °C )溶液於氮下。監視移轉速率,反應溫度維持低於 反應混合物又於-7 8 °C攪拌4 5分鐘,然後以1 0 0毫 水性氯化銨淬熄。溫熱至室溫後,混合物以2000毫 稀釋,以2000毫升水洗滌,接著以500毫升飽和氯 滌。醚系溶液以硫酸鈉脫水,去除溶劑獲得1 9 7.2 物α -(4-溴苯基)-3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)苄 黃色油。 NMR (200 MHz, CDCh)5 :0.2 (s, 6H); 0.9 (s, 6H); f 1H); 6.75 (dd, Jl=2Hz? J2 = 8 Hz, 1H); 6.8 (br s, 1H); J = 8 Hz,1H); 7.15 (t,J = 8 Hz,1H); 7.25 及 7.45 (AB q, 4H)。 粗產物二苯甲醇(5 3.2克,1 3 5毫莫耳)溶解於 升二氯甲烷,逐滴加入14.7毫升(202毫莫耳)亞磺 溶液於室溫攪拌隔夜,於真空去除溶劑。粗產物再 5 00毫升甲苯,再度經真空去除溶劑,去除過量亞石I 獲得粗產物α -(4-溴苯基)-3-(第三丁基二甲基矽烷; 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 g ) - 3 -羥 【耳,實 卻至-7 8 ,0.51 後反應 4 -溴卡 :冷(-78 -70〇C。 升飽和 升*** 化鈉洗 克粗產 醇,呈 !.7 (s, 6.9 (d, J = 8 Hz, 1 000 毫 醯氯。 溶解於 醯氯, 6氧基) 71 200301701 苄醇,呈深色油。 NMR (200 MHz,CDCh):(5 0.2 (s,6H); 1.0 (s,9H);6.0 (s,1H) ; 6.78 (dd,Jl:l Hz,J2 = 8 Hz, 1H); 6.9 (m,2H); 7.2 (t,J = 8 Hz,2H); 7.27 及 7·47 (AB q,J二8 Hz,4H)。 粗產物二苯甲基氯(約42毫莫耳)與9.55克(84毫莫耳) (-f)-(2S,5S)-2,5 - 一 甲基 I根畊[如 J.〇rg. Chem. 50: 4909-13 (1 9 8 5 )所述由L - A1 a - L - A1 a -二酮基哌畊(貝肯化學公司,賓 州,費城)製備]及3 0毫升甲苯合倂,於氮下回流加熱隔夜。 真空去除甲苯,殘餘物再溶解於***,以1 . 〇 Μ氫氧化鈉、 接著以飽和水性氯化鈉洗滌。醚溶液以硫酸鈉脫水,去除 溶劑獲得深色油。產物於矽膠(瓦特氏Prep 5 00)使用 0 · 5 - 0.7 %乙醇於二氯甲烷含〇 . 1 %三乙基胺經層析術純化., 獲得8.01克(39%)(23,53)-1-(4-溴-“-(3-第三丁基二甲基矽 烷基氧基)苯基)苄基)-2,5 -二甲基哌畊,呈非對映異構物之 1 : 1混合物。 純化後之二苯甲基哌哄(1.51克,3.1毫莫耳)溶解於20 毫升無水四氫呋喃,其中含0.27毫升(3.2毫莫耳)丙烯溴 及1 · 6克(1 5 · 5毫莫耳)碳酸鈉,於氮下回流加熱隔夜。冷 反應溶液經過濾,溶劑經去除,獲得1 · 62克粗產物 (2S,5S)-1-丙嫌基- 4- (4 -溴- a -(3 -第二丁基一甲基i夕院基氧 基)苯基)苄基)-2,5-二甲基哌畊,呈黃色油。 NMR (200 MHz,CDCl〇: 5 0.15 (s, 6H); 0.95-1.1 (m,12H); 1.45 (m,1H); 2.2-2.55 (m,4H); 2.6 (m, 1H); 2.75-3.1 (m,2H); 3.4 (m, 1H); 4.45 (s, 1H); 5.1-5.25 (m, 3H); 5.85 (m, 1H); 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.8-6.95 (m, 2H); 7.1 (m, 1H); 7.2-7.5 72 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 (ni, 4 Η ) 〇 如上所得產物(1·40克’ 2·6毫莫耳)溶解於1〇毫升無水 四氫呋喃及於氮下冷卻至-78°C。逐滴加入K6 M正丁基錐 於己烷溶液(1.6毫升’ 2.6毫莫耳),其添加速率可維持濫 度低於-70 °C。橙色溶液又於低溫攪拌30分鐘後,無水二 氧化碳氣體導入反應混合物內’導入速率係維持溫度低於 -60°C。反應溶液色彩變灰黃色時,停止加入二氧化碳。讓 反應溫熱至室溫,伴以攪拌,真空去除溶劑。殘餘物再溶 解於5 0毫升甲苯’再度真空去除溶劑俾去除殘餘正溴丁 烷。醚層以水及鹽水洗滌,以硫酸鈉脫水及蒸發獲得黃色 油。反應獲得1.39克4-((61:1〇1-((23,53)-4-丙烯基-2,5-—•甲基-1 -1派哄基)-3-(弟二丁基一*甲基5夕院基氧基)-卡基) 苯甲酸鋰鹽。 苯甲酸鋰鹽(1.39克’ 2.8毫莫耳)溶解於二氯甲烷及冷卻 至0°C。逐滴加入亞擴醯氯(0.3毫升,4.2毫莫耳)。於0 °C攪拌2小時後,加入濃氫氧化銨(6.〇毫升)。所得深黃色 漿液溫熱至室溫,及又攪拌1小時。反應溶液以水洗滌’ 及以硫酸鈉脫水。去除溶劑後,殘餘物於矽膠使用1- 3 %甲 醇於二氯甲烷藉層析術純化,獲得〇.1〇克心((a R) - α -((2 S,5S )-4-丙烯基- 2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-(第三丁基二 甲基矽烷基氧基)-苄基)苄醯胺,呈黃色樹脂。 NMR (200 MHz, CDCls):(5 0.15 (s, 6H); 0.95 (s, 9H); 0.97 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.05 (d, ] = 6 Hz, 3H); 2.2-2.5 (m, 4H); 2.65 (m, 1H); 2.8 (m, 1H); 3.0 (m, 1H); 3.5 (m, 1H); 4.55 (s, 1H); 5.1 (d,J=10Hz,lH);5.2(d,J = 16Hz, lH);5.85(m,1H);6.1 (br 73 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 s,2H); 6.65 (d,J二 8 Hz,1H); 6.9 (s,1H); 6.95 (d,J二8 Hz, 1H); 7.1 (t,J = 8 Hz,1H); 7.55 及 7.7 (AB q,j = 8 Hz,4H)。 如上所得苄醯胺(0 . 1 0克,0 · 2 0毫莫耳)溶解於2毫升乙 腈含6 0毫克(0 · 3毫莫耳)氟化四乙基錢水合物,於室溫攪 拌1小時。蒸發去除溶劑後,殘餘物再溶解於二氯甲烷, 以水洗滌(P Η = 8 ),然後以硫酸鈉脫水,去除溶劑獲得9 0毫 克米黃色固體。使用乙醇系氯化氫(約0.2 Μ)滴定至pH 4 ·3,接著以***沉澱製備一鹽酸鹽,獲得49毫克4-(( α R)-a -((2S,5R)-4 -丙烯基-2,5-二甲基-1-暖卩井基)_3-羥基-苄 基)苄醯胺鹽酸鹽,呈吸濕性白色粉末。C 2 3 Η 2 9 N 3〇2 H C1 1 . 5 Η2〇之計算値 C,62.36; Η,7.51; Ν,9·49; Cl,8.00。實 測値 C,6 2 · 3 8 ; Η,7.4 2 ; N,9.4 1 ; C 1,8 · 1 0。質譜(C I - C Η 4): m/z 3 8 0 (M+l,100%)。 實施例23 (-)-3-((S)-((2S,5R)-4-丙烯基·2,5-二甲基-1-哌哄基)(3-噻 吩基)甲基)酚 3-溴酚(500克,2.89莫耳),第三丁基氯二甲基矽烷(436 克,2.89旲耳)及咪坐(500克,7.22莫耳)於500毫升二甲 基甲醯胺之溶液於室溫攪拌隔夜。反應溶液倒入3 〇〇〇毫升 水中’使用兩份各2000毫升***萃取。合倂醚萃取物以硫 酸鈉脫水,去除溶劑獲得8 4 6克3 -(溴苯氧基)-第三丁基二 甲基砂院,呈灰黃色液體。NMR (300 MHz,CDCl3):(5 0.2 (s, 6H); 1.0 (s, 9H); 6.7 5 (m,1H); 7.0 (bi. s,1H); 7.1 (m,2H)。 12升3頸圓底瓶內饋進反-2,5_二甲基哌畊(767克,6.72 莫耳),其已經由甲苯結晶成熔點=丨丨5 _丨丨9 〇c ’以及饋進6 〇 〇 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 74 200301701 毫升水。燒瓶於冰浴冷卻,緩慢加入甲烷磺酸(丨2 9 〇克, 1 3.4莫耳)於600毫升水之溶液,伴以攪拌及冷卻而維持低 於40 °C溫度。溶液冷卻至20t,加入8 00毫升乙醇。500 毫升添加漏斗由2升溶液貯器裝塡6 0 %水性乙酸鉀,乙酸 鉀添加至反應瓶而調整pH至4.0。第二添加漏斗內饋進氯 甲酸乙酯(6 4 2毫升,6.7 1莫耳)於3 6 0毫升四氫D夫喃溶液。 同時逐滴加入氯甲酸乙酯溶液及乙酸鉀溶液,伴以調整速 率維持反應溶液於pH 4.0 ± 0 · 1 ’視需要伴以冷卻而維持溫 度於2 5 °C。氯甲酸乙酯添加完成後,反應攪拌1小時,伴 以連續添加乙酸鉀溶液而維持p Η = 4 · 0。經真空蒸餾去除有 機溶劑。剩餘水溶液以1 5 00毫升乙酸乙酯洗滌,去除貳· 胺基甲酸酯雜質。乙酸乙酯洗液以兩份各5 00毫升1 Μ鹽 酸萃取而回收所需、產物。酸萃取物組合原先水溶液,藉加 入1 0Μ氫氧化鈉調整至ΡΗ 1 1,伴以冷卻而維持溫度低於 4 0 °C。水溶液以兩份各1 5 0 0毫升乙酸乙酯萃取,合倂萃取 物以硫酸鎂脫水,去除溶劑獲得9 2 7克(7 4 %)反-2,5 -二甲基 -1 -哌畊羧酸乙酯,呈黃色油。 反-2,5 -二甲基-1-哌畊羧酸乙酯(6 4 3克,3.4 5莫耳),丙 烯基溴(328毫升,3.80莫耳)及碳酸鈉(440克,4.15莫耳) 於2 5 0 0毫升乙腈之混合物回流加熱1 · 5小時。反應冷卻至 室溫,過濾,及真空去除溶劑。殘餘物溶解於4 0 0 0毫升二 氯甲烷,及以兩份各5 00毫升1M氫氧化鈉洗滌。二氯甲 烷溶液以硫酸鎂脫水,去除溶劑獲得6 3 0克(8 1 % )反-4 -丙 烯基· 2,5 ·二甲基-1 -哌畊羧酸乙酯,呈油。 反-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌畊羧酸乙酯(63 0克,2.78 75 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 莫耳)添加至87 %氫氧化鉀九粒(2 9 7 0克,46莫耳)於43 00 毫升9 5 %乙醇溶液,回流加熱1. 5小時。最初加熱〇 · 5 -1小 時時間,觀察得二氧化碳的逸出。反應冷卻至低於回流溫 度,小心加入2 0 0 0毫升甲苯。於1 0 5 °C藉共沸蒸餾去除乙 醇,同時於蒸餾過程中又添加4000毫升甲苯至反應瓶。收 集9000毫升餾出物後,反應冷卻至1〇〇 °C,小心加入1000 毫升甲苯。溶液緩慢冷卻至5 °C,於5 °C維持3 0分鐘。溶 液經過濾,濾餅又以1 5 00毫升甲苯洗滌。濾液以1 000毫 升水洗滌,以硫酸鎂脫水,去除溶劑,獲得2 9 6克(6 9 %) 反-1-丙烯基- 2,5-二甲基哌畊,呈深色液體。NMR (300 MHz, DMS〇-d6) : δ 0.87 (d, J = 6.3 Hz,3H); 0.92 (d, J 二 6.3 Hz,3H); 1.63 (t,J=ll Hz,1H); 2.05 (m,1H); 2.30 (t,J:ll Hz,1H); 2.6-2.8 (m, 4H); 3.33 (dd? Ji = 5 Hz, J2=14 Hz, 1H); 5.09 (d, J = 8.7 Hz,1H); 5·13 (d,J=14 Hz,1H); 5.8 (m,1H)。 二-對-甲苯甲醯基· D -酒石酸(西瓦茲豪公司,紐澤西 州,南平原市)(1 · 2 5千克,3 · 2莫耳)溶解於熱(約6 〇 〇c ) 9 5 % 乙醇(16升),分成數份加入外消旋反-卜丙烯基_2,5 -二甲基 哌明1 ( 5 0 0克,3.2莫耳)(小心:放熱)。熱溶液以非對映異 構純質鹽(得自先前小量光學分割)晶體播種,且冷卻至室 溫經2-3小時時間。溶液於室溫緩慢攪拌2日。所得鹽藉 過應收集’以9 5 %乙醇洗兩次’真空脫水獲得& 2 6 5克白 色固體(4 7 % )。使用弟一批一-封·甲苯甲醯基-d -酒石酸及 外消旋反-1·•丙細基-2,5 _ 一甲基哌D井重複處理,獲得$ 6 9克 (5 0%)。 共1 6 9 5克鹽分成二批,每批以下述方式再結晶兩次。鹽 312/發明說明書(補件)/92-〇3/921 〇〇〇29 76 200301701 溶解於回流中之95%乙醇(約2.7升/100克鹽),藉蒸餾去除 約半量乙醇。(註:蒸餾過中需激烈攪拌來防止於容器壁上 結晶。)熱溶液以純非對映異構鹽晶體播種,冷卻至室溫, 緩慢攪拌2日’隨後過濾收集鹽。(註:隨後實驗提示結晶 時間可由2日縮短爲8小時。)回收總量1 1 5 1克。鹽溶解 於3升2M水性氫氧化鈉,水溶液以每份1升二氯甲烷萃 取四次。有機萃取物經合倂,以硫酸鈉脫水,藉旋轉蒸發(溫 度低於20 °C )去除溶劑,獲得2 9 3克(29%,基於外消旋重 量)(2R,5S)-卜丙烯基-2,5-二甲基哌哄,呈澄淸油。 [α ]D2、-5 5. 1(絕對乙醇,C = 1.2)。產物之三氟乙醯胺係使用 三氟乙酐製備,藉對掌毛細管氣相層析術(開拉得斯B - PH 管柱,20米X 0 .32毫米,先進分離技術公司,紐澤西州, 惠普尼,120 °C )指示對映異構純度〉99 % ee(所需對映異構 物滯留時間,1 1 .7分鐘;另一種對映異構物,1 0.7分鐘)。 3 -苯氧基-第三丁基二甲基矽烷溴化鎂之製造方式係將 2.7 I正丁基鋰於庚烷(150毫升,405毫莫耳)於-70 °C緩慢 添加至3 -溴苯氧基-第三丁基二甲基矽烷(123.44克,429 毫莫耳)於5 00毫升無水四氫呋喃之溶液。攪拌45分鐘後, ***液於氮下虹吸入溴化鎂醚酸鹽(1 10.62克,42 8毫莫耳) 於6 5 0毫升無水四氫呋喃於室溫之漿液內,攪拌4 5分鐘。 噻吩-3-羧醛(29.09克,25 9毫莫耳),苯并***(30.91克, 25 9毫莫耳)及(2R,5S)-1-丙烯基- 2,5-反-二甲基哌畊(40.01 克,259毫莫耳)溶解於25 0毫升甲苯’加熱至溫和回流。 水-甲苯共沸蒸飽物以2.5小時時收集於丁史塔克凝氣瓣。 其餘溶劑經真空去除。殘餘物溶解於1 5 0毫升無水四氫呋 77 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 喃,於氮氣氣氛下添加至3 -苯氧基-第三丁基二甲基矽烷溴 化鎂於無水四氫呋喃之溶液(Η 5 0毫升,〇 · 3 5 D。 反應於室溫攪拌2小時’然後藉加入2 5毫升飽和氯化銨 溶液淬熄。加入無水硫酸鎂(約5克)及西來特(約1 〇克)。 混合物於經攪拌及過濾,於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解 於乙酸乙酯,首先以〇 · 5 iL·氫氧化鈉溶液(5 X 2 0 0毫升)洗 滌,然後以鹽水(1 X 2 〇 〇毫升)洗滌。溶液經脫水(硫酸鈉/ 硫酸鎂),於減壓下濃縮。 深色殘餘物溶解於2 5 0毫升無水乙腈’加入四乙基氟化 銨二水合物(7 2.2 6克,3 9 0毫莫耳)。攪拌9 0分鐘後,反應 經濃縮,殘餘物溶解於2 0 0毫升乙酸乙酯。混合物以稀碳 酸氫鈉溶液(3x200毫升)及水(1x200毫升)萃取。有機層 以200毫升***稀釋,以10 %檸檬酸溶液(8x 2 0 0毫升)萃 取。合倂水性萃取物使用5 0 %氫氧化鈉溶液調整至p Η 8 · 5,使用二氯甲院(3 X 2 0 0毫升)萃取。溶液經脫水(硫酸鈉 /硫酸鎂),於減壓下濃縮。所得黃褐色固體(5 3.25克,155 毫莫耳)由2 2 5毫升2 : 1 /異丙醇:水結晶兩次,獲得絮狀白 色針晶(3 4 · 1 4克,9 9 · 7毫莫耳),[α ]2 Q D =: - 8 · 3 3。(絕對乙醇, c = 1 · 0 ) 〇 !H NMR (5 00 MHz, d6-DMSO):(5 9.32 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 3.2, 4·9 Hz,1H),7.15 (s,1H),7.13 (t,J = 8.25 Hz,1H),6.98 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 6.66-6.70 (m,3H),5.73-5.81 (m,1H), 5.15 (d, 1=17.1 Hz, 1H), 5.09 (d, 1=10.5 Hz, 1H),5.02 (s, 1H), 3.20 (brd, 1=10.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J-7.3, 7.5 Hz, 1H), 2.68 (dd,J = 2.6,11.3 Hz,1H),2.59 (dd,J=l,9.3 Hz,1H),2.44 (br 78 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 s, 2H), 2.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H)? 1.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 1.09 (d J二6 Hz,3H),0.9 1 (d,J = 6 Hz, 3H)。 C2〇H26N2〇S 之計算値:c,70.14; H,7.65; N,8.18; S, 9.36% o 實測値:C ’ 7 0 . 1 9 ; H,7.5 8 ; N,8 _ 1 2 ; S,9.3 3 %。 實施例2 4 3-((S)-((2S,5R)-4 -苄基_2,5-二甲基_卜哌哄基)(3-噻吩基)甲 基)酚 3-溴酌(5 00克,2.89莫耳),第三丁基氯二甲基矽烷(436 克’ 2.89旲耳)及咪唑(5〇〇克,7.22莫耳)於500毫升二甲 基甲醯胺之溶液於室溫攪拌隔夜。反應溶液倒入3〇〇〇毫升 水中,使用兩份各2000毫升***萃取。合倂醚萃取物以硫 酸鈉脫水,去除溶劑獲得8 4 6克3 -(溴苯氧基)-第三丁基二 甲基矽烷,呈灰黃色液體。NMR(300MHz,CDCh):(5 0.2(s, 6H); 1.0 (s,9H); 6.75 (m,1H); 7·0 (br s,1H); 7.1 (m,2H)。 12升3頸圓底瓶內饋進反- 2,5-二甲基哌啡(7 67克,6.72 莫耳),其已經由甲苯結晶成熔點=1 15-丨19它,以及饋進6〇0 毫升水。燒瓶於冰浴冷卻,緩慢加入甲烷磺酸(丨29〇克, 13.4莫耳)於600毫升水之溶液,伴以攪拌及冷卻而維持低 於4 0 °C溫度。溶液冷卻至2 0 °C,加入8 0 0毫升乙醇。5 0 0 毫升添加漏斗由2升溶液貯器裝塡60 %水性乙酸鉀,乙酸 鉀添加至反應瓶而調整pH至4.0。第二添加漏斗內饋進氯 甲酸乙酉曰(642毫升,6.71吴耳)於360毫升四氨D夫喃溶液。 同時逐滴加入氯甲酸乙酯溶液及乙酸鉀溶液,伴以調整速 率維持反應溶液於p Η 4 · 0 ± 0 . 1 ’視需要伴以冷卻而維持溫 79 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 度於2 5 °C。氯甲酸乙酯添加完成後,反應攪拌1小時,伴 以連續添加乙酸鉀溶液而維持p Η = 4.0。經真空蒸餾去除有 機溶劑。剩餘水溶液以1 5 0 0毫升乙酸乙酯洗滌,去除貳_ 胺基甲酸酯雜質。乙酸乙酯洗液以兩份各5 00毫升1 Μ鹽 酸萃取而回收所需產物。酸萃取物組合原先水溶液,藉加 入1 0Μ氫氧化鈉調整至pH 1 1,伴以冷卻而維持溫度低於 4 0 °C。水溶液以兩份各1 5 0 0毫升乙酸乙酯萃取,合倂萃取 物以硫酸鎂脫水,去除溶劑獲得9 2 7克(7 4 % )反-2,5 -二甲基 -1-哌畊羧酸乙酯,呈黃色油。 反- 2,5-二甲基-卜哌畊羧酸乙酯(643克,3.45莫耳),丙 烯基溴( 3 2 8毫升,3.80莫耳)及碳酸鈉(440克,4. 15莫耳) 於25 00毫升乙腈之混合物回流加熱1.5小時。反應冷卻至 室溫,過濾,及真空去除溶劑。殘餘物溶解於4000毫升二 氯甲烷,及以兩份各500毫升1M氫氧化鈉洗滌。二氯甲 烷溶液以硫酸鎂脫水,去除溶劑獲得6 3 0克(8 1 % )反-4 -丙 烯基· 2,5 -二甲基-1 -哌畊羧酸乙酯,呈油。 反-4 -丙烯基-2,5 -二甲基-1 -哌哄羧酸乙酯(6 3 0克,2 · 7 8 莫耳)添加至87 %氫氧化鉀九粒(2 97 0克,46莫耳)於4300 毫升95%乙醇溶液,回流加熱1.5小時。最初加熱0.5-1小 時時間,觀察得二氧化碳的逸出。反應冷卻至低於回流溫 度,小心加入2 0 0 0毫升甲苯。於1 0 5 °C藉共沸蒸餾去除乙 醇,同時於蒸I留過程中又添加4 0 0 0 .毫升甲苯至反應瓶。收 集9 0 0 0毫升餾出物後,反應冷卻至1 0 0 °C,小心加入1 〇 〇 ◦ 毫升甲苯。溶液緩慢冷卻至5 °C,於5 °C維持3 0分鐘。溶 液經過濾,濾餅又以1 5 00毫升甲苯洗滌。濾液以1〇〇〇毫 80
312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 升水洗滌,以硫酸鎂脫水,去除溶劑,獲得2 9 6克(6 9 % ) 反-1 -丙烯基-2,5 -二甲基哌畊,呈深色液體。N M R ( 3 0 0 Μ Η z, DMSO-de) : 5 0.87 (d,J = 6.3 Hz,3H); 〇·92 (d, J = 6.3 Hz,3H); 1.63 (t,J = ll Hz,1H); 2.05 (m,1H); 2.30 (t,J=ll Hz,1H); 2.6-2.8 (m, 4H); 3.33 (dd, Ji = 5 Hz, J2=14 Hz, 1H); 5.09 (d, J 二 8.7 Hz,1H); 5.13 (d,J二 14 Hz,1H) 5.8 (m,1H)。 二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸(西瓦茲豪公司,紐澤西 州,南平原市)(1.25千克,3.2莫耳)溶解於熱(約60°C )95% 乙醇(1 6升),分成數份加入外消旋反-1-丙烯基-2,5 -二甲基 哌哄(5 00克,3.2莫耳)(小心:放熱)。熱溶液以非對映異 構純質鹽(得自先前小量光學分割)晶體播種,且冷卻至室 溫經2 - 3小時時間。溶液於室溫緩慢攪拌2日。所得鹽藉 過濾收集,以95%乙醇洗兩次,真空脫水獲得8 26.5克白 色固體(47%)。使用第二批二-對·甲苯甲醯基-D-酒石酸及 外消旋反-1-丙烯基- 2,5-二甲基哌畊重複處理,獲得8 69克 (5 0%)。 共1 6 9 5克鹽分成三批,每批以下述方式再結晶兩次。鹽 溶解於回流中之95%乙醇(約2.7升/100克鹽),藉蒸餾去除 約半量乙醇。(註:蒸餾過中需激烈攪拌來防止於容器壁上 結晶。)熱溶液以純非對映異構鹽晶體播種,冷卻至室溫, 緩慢攪拌2日,隨後過濾收集鹽。(註:隨後實驗提示結晶 時間可由2日縮短爲8小時。)回收總量1 1 5 1克。鹽溶解 於3升2M水性氫氧化鈉,水溶液以每份1升二氯甲烷萃 取四次。有機萃取物經合倂,以硫酸鈉脫水,藉旋轉蒸發(溫 度低於20°C )去除溶劑,獲得2 9 3克(29%,基於外消旋重 81 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 20030Π01 量)(21^,53)-1-丙烯基-2,5-二甲基哌畊,呈澄淸油。 [α μ2° = -55·1(絕對乙醇,c = 1.2)。產物之三氟乙醯胺係使用 三氟乙酐製備,藉對掌毛細管氣相層析術(開拉得斯B-PH 管柱,20米x〇.32毫米,先進分離技術公司,紐澤西州, 惠普尼,12(TC )指示對映異構純度>99% ee(所需對映異構 物滯留時間,1 1 .7分鐘;另一種對映異構物,1 0.7分鐘)。 3-苯氧基-第三丁基二甲基矽烷溴化鎂之製造方式係將 2.7 ]^正丁基鋰於庚烷(150毫升,405毫莫耳)於-7 (TC緩慢 添加至3-溴苯氧基-第三丁基二甲基矽烷( 1 23.44克,429 毫莫耳)於5 00毫升無水四氫呋喃之溶液。攪拌45分鐘後, ***液於氮下虹吸入溴化鎂醚酸鹽(1 10.62克,42 8毫莫耳) 於6 5 0毫升無水四氫呋喃於室溫之漿液內,攪拌45分鐘。 噻吩-3-羧醛(29.09克,25 9毫莫耳),苯并***(30.91克, 259毫莫耳)及(211,53)-1-丙烯基-2,5-反-二甲基哌畊 (40.01克,25 9毫莫耳)溶解於2 5 0毫升甲苯,加熱至溫和 回流。水-甲苯共沸蒸餾物以2.5小時時收集於丁史塔克凝 氣瓣。其餘溶劑經真空去除。殘餘物溶解於1 5 0毫升無水 四氫呋喃,於氮氣氣氛下添加至3 -苯氧基-第三丁基二甲基 矽烷溴化鎂於無水四氫呋喃之溶液(Π 5 0毫升,0.3 5 D。 反應於室溫攪拌2小時,然後藉加入2 5毫升飽和氯化銨 溶液淬熄。加入無水硫酸鎂(約5克)及西來特(約10克)。 混合物於經攪拌及過濾,於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解 於乙酸乙酯,首先以0.5 I氫氧化鈉溶液(5 X 200毫升)洗 滌’然後以鹽水(1 X 2 0 0毫升)洗滌。溶液經脫水(硫酸鈉/ 硫酸鎂),於減壓下濃縮。 82 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 深色殘餘物溶解於2 5 0毫升無水乙腈,加入四乙基氟化 叙一水合物(72.26克,390毫旲耳)。攪拌90分鐘後,反應 經濃縮,殘餘物溶解於2 0 0毫升乙酸乙酯。混合物以稀碳 酸氫鈉溶液(3 X 200毫升)及水(1 X 2 0 0毫升)萃取。有機層 以2 00毫升***稀釋,以10%檸檬酸溶液(8x 2 〇〇毫升)萃 取°合倂水性萃取物使用5 0 %氫氧化鈉溶液調整至PH 8.5 ’使用二氯甲烷(3 x 2〇〇毫升)萃取。溶液經脫水(硫酸鈉 /硫酸鎂),於減壓下濃縮。所得黃褐色固體( 5 3.2 5克,155 毫莫耳)由2 25毫升2:1/異丙醇:水結晶兩次,獲得絮狀白 色針晶(34.14克,99.7毫莫耳),3-((SM(2S,5R)-4-丙烯基 •2,5-二甲基-1-哌畊)(3-噻吩基)甲基)酚。 1 Η N M R ( 5 0 Ο Μ H z,d 6 - D M S 〇):5 9 · 3 2 (s,1 Η),7.4 4 ( d d,J = 3.2, 4.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.25 Hz, 1H), 6.98 (d, J-4.9 Hz, 1H), 6.66-6.7 0 (m, 3H), 5.73-5.81 (m, 1H), 5.15 (d,J = 17.1 Hz, 1H),5.09 (d, J二 10.5 Hz,1H),5.02 (s, 1H), 3.20 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 7.3, 7.5 Hz, 1H), 2.68 (dd,J = 2.6,11.3 Hz, 1H),2.59 (dd,J=l,9.3 Hz,1H),2.44 (br s, 2H), 2.02 (t, J = 8.6Hz, 1H), 1.81 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 1.09 (d J = 6 Hz,3H),0.9 1 (d,J = 6 Hz, 3H)。 C2〇H26N2〇S 之計算値:c,70.14; H,7.65; N,8.18; S, 9.36%。 實測値·· C,7 0 · 1 9 ; H,7.5 8 ; N,8 .1 2 ; S,9 · 3 3 %。 3-((3)-((23,51〇-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌哄)(3-噻吩基) 甲基)酚(8.56克,25毫莫耳),N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺 (9.86克,27.6毫莫耳)及三乙基胺(8.〇毫升,57.1毫莫耳) 83 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 溶解於7 5毫升二氯甲烷,於室溫於氮下攪拌隔夜。於減壓 下濃縮後,殘餘物溶解於丨5 〇毫升乙酸乙酯,以碳酸鈉溶 液(3x150毫升)、水(lxl0〇毫升)及鹽水(ιχ10〇毫升)洗 滌。溶液經脫水(硫酸鈉/硫酸鎂),於減壓下濃縮。殘餘油 於矽膠(2%,氫氧化銨於乙酸乙酯/二氯甲烷)藉層析術純 化,獲得1 1.8克(24.8毫莫耳)黏稠淺黃色油。 丙烯基部分藉 Genet [J.P. Genet,S· Lem aire-Audoire, Μ .
Savignac,Tetrahedron Letters,逆,1267-1270 (1995)]之方法 使用Pd(dba)2/DPPB於硫代水楊酸存在下藉去除。反應經 濃縮,殘餘物溶解於50毫升乙酸乙酯及1 〇〇毫升***。以 碳酸鈉溶液(3 X 1 5 0毫升)及水(1 X 1 〇 〇毫升)洗滌後,有機 溶液以3 鹽酸(2 X 20毫升)及1 ^鹽酸(2 X 20毫升)萃取。 酸性萃取物使用氫氧化鈉溶液調整至pH 8 . 5,及使用二氯 甲烷(3 X 5 0毫升)萃取。溶液經脫水(硫酸鈉/硫酸鎂),及於 減壓下濃縮。殘餘油於矽膠(2 %氫氧化銨於乙酸乙酯/二氯 甲烷)藉層析術純化,獲得8 · 8 3克(2 0.3毫莫耳)黏稠淺琥珀 色油。 前述自由態胺(1.09克,2.5毫莫耳)組合無水碳酸鈉粉末 (1.50克,14.1毫莫耳),10毫升無水乙腈及苄基溴(〇.33 毫升,2 · 7 5毫莫耳)。反應於室溫於氮下攪拌隔夜,然後於 減壓下濃縮。殘餘物懸浮於1 5毫升乙醇,加入1 〇毫升1 〇 % 氫氧化鈉溶液,反應攪拌1小時。真空去除乙醇,殘餘物 分溶於水及二氯甲烷。溶液使用3 L鹽酸調整p Η至8.5, 分離及再度使用二氯甲烷(2 X 2 5毫升)萃取。溶液經脫水 (硫酸鈉/硫酸鎂),於減壓下濃縮。殘餘油於砍膠(2 %氫氧 84 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 化銨於乙酸乙酯/二氯甲烷)藉層析術純化,獲得0.81克 (1.93毫莫耳)3-((SM(2S,5R)-4 -苄基·2,5·二甲基-卜哌畊 基)(3 -噻吩基)甲基)酚,呈白色發泡體。 NMR (5 00 MHz,d6-DMS〇):5 9.33 (s,1Η),7.45 (dd,J = 3, 4.9 Hz,1H), 7.25 - 7.3 6 (m,4H),7.17-7.21 (m,2H),7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H)? 6.99 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 3H), 5.00 (s,1H),3.81 (d,J=13.2 Hz 1H),3.15 (d,J = 12.9 Hz,1H), 2.65 (dd,J = 2.6,11.2 Hz, 1H),2.58 (dd,J = 2.4,11 Hz, 1H), 2.42 (br s, 1H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.02 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.0 1 (d,J = 5.7 Hz,3H)。MS: 3 9 3 (M + l,100%),189 (32 %)。 C24H28N2〇S· 0.3C4H8〇之計算値:C,72.24; H,7.31; N, 6 · 6 9 ; S,7 · 6 5 %。實測値:C,7 2.2 3 ; H,7.2 4 ;N,6.74 ; S,7.74%。 此種材料轉成鹽酸鹽,且由二氯甲烷/***沉澱,呈非晶 形白色固體。C24H28N2〇S· OJCMoO· 1.3HC1之計算値: C,6 5.4 9 ; H,7.04; N,6.06; S,6.94; C卜 9·97%。實測 値:C,6 5.7 0 ; Η,7.34 ; Ν,6.09 ; S,6.97; C1,9.95%。 實施例25 3-((S)-((2S,5R)-4-(2,6-二氟苄基)-2,5-二甲基-1-哌哄基)(3-噻吩基)甲基)酚 本實施例化合物係遵照實施例24所述合成程序使用2,6-二氟苄基溴製備。 由3-((3)-((23,5幻-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌畊基)(3-噻 吩基)甲基)酚獲得自由態鹼,呈灰白色發泡體,84 %產率。 !H NMR ( 5 0 0 MHz,d6-DMS〇):5 9.31 (s,1H); 7.45 (dd,J = 3.0, 85 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 4.9 Hz,1H); 7.3 5 - 7.3 8 (m,1H); 7.13 (s,1H); 7.12 (t,j = 7 7 Hz,1H); 7·〇5 (t,卜 7.8 Hz,1H); 7.02- 7.07 (m,1H); 6.96 (d J = 4.9 Hz 1H); 6.66 (br d, J-8.0 Hz, 2H); 6.64 (br s, 1H); 5 〇2 (s, 1H); 3.83 (d, J-12.6 Hz, 1H); 3.26 (d? J = 7.4 Hz, 1H). 2.58-2.62 (m,2H); 2.50 (m,1H 因 DMS〇峰而模糊);2 J v m, 1H); 2.32 (m? 1H); 1.97 (t, J = 9.2 Hz, 1H); 1.77 (m, 1H); j 〇5 (d,J = 6.0 Hz,3H); ΐ·〇ι (d,J = 6.0 Hz,3H)。 此種材料轉成鹽酸鹽,且由二氯甲烷/***沉澱,呈非晶 形灰白色固體。C24H26N2〇S· 0.1 CMIwO· 0.6 Η2〇· ι〇5 HC1 之計算値:c,60.43; Η,6.07; Ν,5.78; S,6·6ΐ· C1,7 · 6 8 %。實測値:c,6 〇 · 3 3 ; η,6.0 2 ; Ν,5.7 1 ; S,6.4 6 .
Cl,7.55%。MS: 429 (M+l,100%),189 (11%)。 實施例26 ( + )- 3- ((R)-((2S,5R)-4-丙烯基- 2,5·二甲基-1-哌畊基)-3、趣 基苄基)-Ν-(3 -氟苯基甲基苄醯胺 使用經過修改之還原胺化反應,由3 _氟苯胺製備3、氟七 甲基苯胺。首先製備1-羥基甲基苯并***,其製法係於 °C將3 7 %水性甲醛以1 :丨比例加至苯并***,及冷卻至室 溫而冷卻產物。過濾後,羥基甲基苯并***(1 2 5克)與3 -氟苯胺(9 2 · 2克)於甲苯共同加熱至回流。使用丁史塔克凝 氣瓣共沸蒸餾去除水。3小時後,混合物冷卻至室溫,然 後冷凍數小時完成沉澱。白色結晶固體藉過濾收集,獲得 174.2克(86.6 % )1-((3-氟苯胺基)甲基)_1Η·苯并***。 1-((3 -氟苯胺基)甲基ΜΗ -苯并***(173.9克)於無水四 氫呋喃調成漿液。於室溫分成數份添加硼氫化鈉(32.5克) 86 312/發明說明書(補件)/92-〇3/921〇〇〇29 200301701 至該混合物。添加完成後,混合物回流加熱4小時。溶液 經冷卻,緩慢倒入400毫升帶有冰之5 Μ鹽酸內,及於室 溫攪拌1小時。溶液Ρ Η使用1 0 Μ氫氧化鈉溶液調整至 9 - 1 0,產物以***萃取。醚萃取物循序以1 Μ氫氧化鈉溶 液、飽和氯化鈉溶液及水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水,及 於減壓下蒸發,獲得87.5克(97 % )3 -氟甲基苯胺,呈無 色油。[NMR (200MHz,DMS〇-d6): 5 2.76 (s,3H); 3.41 (br s, 1H); 6.5 9 - 6.92 (m,3H); 7.27 (q,J = 8.0 Hz,1H)]。 3 -羧基苄醛於亞磺醯氯(6毫升)調成漿液。配備有氯化鈣 乾燥管之回流冷凝器置於燒瓶上。反應置於油浴,及於浴 溫維持低於1 00 °C加熱。讓混合物回流至獲得澄淸溶液, 又經5 -1 0分鐘才冷卻至室溫。溶液以無水甲苯稀釋,全部 揮發物皆於真空去除。 粗產物醯氯溶解於二氯甲烷,及於冰/水浴冷卻。透過添 加漏斗加入三乙基胺(6毫升),接著加入N-甲基-3-氟苯胺 (1 . 8 3克)於二氯甲烷。讓混濁溶液以1小時時間溫熱至室 溫。加水,以二氯甲烷萃取產物。有機層以水及飽和氯化 鈉溶液洗滌,以硫酸鈉脫水,真空去除溶劑。獲得N-(3-氟苯基)-3-甲醯基甲基苄醯胺(3.20克),呈淺金色油 (93%未經層析產率)。^1^11(300 1^1^,〇以3〇-(16):(5 3.38($, 3H); 6.94-7.02 (m, 2H); 7.18-7.29 (m, 2H); 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.55 (d,J = 7.6 Hz,1H); 7.81 (m,2H); 9.90 (s,1H)]。 2 R,5 S -1 -丙烯基-2,5 -二甲基哌畊(如實施例1製備,1 . 2 8 克’ 8.3毫莫耳),苯并三卩坐(1.00克,8.4毫莫耳,l.oi當 量’亞利希公司)及N-(3 -氟苯基)-3 -甲醯基·Ν -甲基苄醯胺 87 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 (2.14克,8.3毫莫耳)混合物於80毫升帶有一滴三乙基胺 之無水甲苯。混合物置於維持低於14(TC (浴溫)之油浴。燒 瓶附接至丁史塔克凝氣瓣及回流冷凝器,俾共沸蒸餾去除 水。混合物於氮氣氣氛下回流2 - 3小時,然後於減壓下去 除大部分甲苯。粗產物加合物未曾分離即用於隨後程序。 粗產物苯并***加合物溶解於約1 0毫升四氫呋喃,透過 雙尖端針頭添加至3 -苯氧基-第三丁基二甲基矽烷溴化鎂 (如實施例1 7製備,1 · 7 5當量)之溶液。於氮下於室溫攪拌 2小時後,反應以3 - 4毫升飽和氯化錢溶液淬熄。溶液攪 拌約半小時,加入大量無水硫酸鎂。過濾及於減壓下濃縮 溶液,獲得污染有苯并***之副產物之粗產物矽烷基醚。 殘餘物溶解於乙酸乙酯及以1 0 %氫氧化鈉水溶液萃取三 次,去除大部分苯并***。有機層以飽和氯化鈉溶液洗滌, 以硫酸鈉/硫酸鎂脫水,於減壓下去除乙酸乙酯。 經由將殘餘物溶解於40毫升四氫呋喃,於室溫加入40 毫升3 N水性鹽酸,去除第三丁基二甲基矽烷基保護基。 加酸時溶液溫熱。混合物於室溫攪拌9 0分鐘。反應於減壓 下濃縮去除大部分有機溶劑。殘餘物分溶於水與***:乙 酸乙酯/ 3 : 2溶液。酸性水層以***··乙酸乙酯/ 3 : 2溶液萃 取兩次。 水層使用氫氧化鈉水溶液調整至p Η = 2,此時混濁情況持 續,開始沉澱深色油。加入二氯甲烷(約1 0 0毫升)及輕快 攪拌。此層經分離,水層再以額外量二氯甲烷洗滌。合倂 有機萃取物以水分溶,在激烈攪拌之同時使用氫氧化鈉水 溶液調整至pH = 9。然後分離各層,水層再度以額外量二氯 88 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 甲烷洗滌。 合倂萃取物以硫酸鈉/硫酸鎂脫水’於減壓下蒸發去除溶 劑。粗產物於矽膠管柱(以20- 2 5克矽膠/克粗產物)層析’ 首先使用二氯甲烷然後使用20%乙酸乙酯於二氯甲烷洗 提,去除極性較低之污染物。然後,管柱使用含2 %氫氧化 銨之乙酸乙酯溶液(溶液A),帶有二氯甲烷梯度(溶液B) 洗提,極性快速由25 %升高至100% (溶液A於B)。 所需洗提分經合倂,於減壓下去除溶劑。獲得1 0 : 1非對 應異構物混合物(約2 · 6克)。粗產物之獲得方式,係由乙 酸乙酯熱溶液(5-10毫升)結晶,接著緩慢加入庚烷(10-20 毫升),徐緩冷卻獲得 1.78 克( + )-3-(( a R) - α -((2S,5R)-4-丙烯基- 二甲基-1-哌畊基)-3-羥基苄基氟苯 基)-Ν -甲基苄醯胺,呈灰白色結晶固體(熔點=! 4 4 - 1 4 5 °C ), 異構物純度 >98%(藉 NMR 測定)。NMR (200 MHz,DMSO-cU): ό 0.84 (d,J = 6.0 Hz,3H); 0.97 (d,J = 5.9 Hz,3H); 1·69 (dd, Ji = 7.7 Hz,J2 = 10.7 Hz, 1H); 2.01 (dd,Ji = 7.4 Hz, J2=10.7 Hz, 1H); 2.28 (br. d, J = 8.3 Hz, 1H); 2.40-2.52 (m, 2H); 2.67 (br d,J=10.5 Hz,1H); 2.82 (dd, Ji = 7.6 Hz,J2 = 13.2 Hz,1H); 3.17 (br .d,J = 14.0 Hz,1H); 3.34 (s,3H); 4.80 (s, ih); 5.10 (d, J二 10.1 Hz,1H); 5.17 (d,J=17.3 Hz,1H); 5.7 0 - 5.8 4 (m,1H); 6.42 (d,J二 7.1 Hz,1H); 6.56 (s,1H); 6.65 (d,J = 8.3 Hz,1H); 6.90-7.32 (m,9H); 9.31 (s,1H)。質譜(CI-CH〇 m/z: 488 (m + 1, 100%),3 3 4 ( 3 9 %),1 5 3 ( 8 7 %)。[ a ]d2° = + 4.9。(絕對乙醇, c = 1 · 2 ) 〇 實施例27 89 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 3-((R)-((2S,5R)-4-苄基- 2,5-二甲基-卜哌畊基)-3-羥基苄 基)-N-(3 -氟苯基)-N -甲基苄醯胺 3-((R)-((2S,5R)-4-丙烯基- 2,5-二甲基-1-哌啡基)-3-羥基 苄基)-N-(3 -氟苯基)-N -甲基苄醯胺(實施例26,4.88克,10 毫莫耳),N -苯基三氟甲烷磺醯亞胺(3.82克,10.7毫莫耳) 及三乙基胺(3.1毫升,22毫莫耳)溶解於75毫升二氯甲烷, 於室溫於氮下攪拌隔夜。於減壓下濃縮後,殘餘物溶解於 1 0 0毫升乙酸乙酯,使用碳酸鈉溶液(3 X 1 0 0毫升)、水 (1 X 1 0 0毫升)及鹽水(1 X 1 0 0毫升)洗滌。溶液經脫水(硫酸 鈉/硫酸鎂)及於減壓下濃縮。殘餘油於矽膠(2%氫氧化銨於 乙酸乙酯/二氯甲烷)藉層析術純化,獲得6.1克(9_8毫莫耳) 黏稠金黃色油。 丙烯基部分藉 Genet [J.P. Genet,S. Lemaire-Audoi re,M. Savignac, Tetrahedron Letters, 3 6, 1267-1270 (1995)]之方法 使用Pd(dba)2/DPPB於硫代水楊酸存在下藉去除。反應經 濃縮,殘餘物溶解於5 0毫升乙酸乙酯及1 00毫升***。以 碳酸鈉溶液(3 X 1 0 0毫升)及水(1 X 1 〇 〇毫升)洗滌後,有機 溶液以3 I鹽酸(3 X 2 0毫升)及1 11_鹽酸(1 X 2 0毫升)萃取。 酸性萃取物使用氫氧化鈉溶液調整至p Η 8.5,及使用二氯 甲烷(3 X 25毫升)萃取。溶液經脫水(硫酸鈉/硫酸鎂),及於 減壓下濃縮。殘餘油於矽膠(2%氫氧化銨於乙酸乙酯/二氯 甲烷)藉層析術純化’獲得4.44克(7.6毫莫耳)黏稠深琥珀 橙色油。 前述自由態胺(0.867克,1.5毫莫耳)組合無水碳酸鈉粉 末(0.81克,7.64毫莫耳),10毫升無水乙腈及苄基溴(〇.2〇 90 312/發明說明書(補件)/92_〇3/92满〇29 200301701 毫升,1 . 6 8毫莫耳)。反應於室溫於氮下攬拌隔夜’然後於 減壓下濃縮。殘餘物懸浮於1 5毫升乙醇’加入1 〇毫升1 〇 % 氫氧化鈉溶液,反應攪拌3 0分鐘。真空去除乙醇’殘餘物 分溶於水及二氯甲烷。溶液使用3 I鹽酸調整PH至8 · 5, 分離及再度使用二氯甲烷(2 X 25毫升)萃取。溶液經脫水 (硫酸鈉/硫酸鎂),於減壓下濃縮。殘餘油於矽膠(2 %氫氧 化銨於乙酸乙酯/二氯甲烷)藉層析術純化,獲得〇 · 4 4克 (0.82毫莫耳)所需產物,呈白色發泡體。 ]H NMR(500 MHz, d6-DMSO):5 9.32(s, 1H), 7.19-7.30(m, 10H), 7.05 - 7.09 (m, 2H), 6.98(dt, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.0, 8.0 Ηζ,ΙΗ), 6.63(dd,J=1.0, 8.0 Hz, 1H)? 6.57(br s, 1H), 6.43 (d, 1 = 7.4 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H)? 3.77 (d, 1 = 13.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H),2.50 (m,2H 被 DMS◦峰模糊),2.35 (d,J = 9.〇 Hz,1H), 1 . 9 2 (d d,J 二 7 · 4,1 0 · 9 H z,1 H),1 · 7 4 (d d,J = 7.4,1 0.9 H z,1 H ), 0.99 (d,J = 6.1 Hz,3H),0.92 (d,J = 6.1 Hz,3H)。MS: 538 (M+l, 100%), 334 (20 %)。 C34H36FN3〇2· 0.15 C4H8〇2· 0.06 CH2CI2 之計算値:C,74.88; H,6.77; N,7.56; F,3.42%。 貫測値:C’ 74.72; H,6.96; N,7.38; F,3.79%。 此種材料轉成鹽酸鹽’且由二氯甲烷/***沉澱,呈非晶 形灰白色固體。C34H36FN3〇2· O.iCMIioC)· 1.1HC1· 0.1H2〇 之計算値:C,70.39; Η,6.58; N,7.16; Cl,6.64%。實 測値:C,70.41 ; Η,6·56 ; N,7.13 ; Cl,6.60%。 實施例2 8 3 - (( R) - ((2 S,5 R ) - 2,5 -二甲基-4 - (4 -氟苄基)-1 -哌畊基)_ 3 -羥 91 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 基苄基)-N - ( 3 -氟-苯基)-N -甲基苄醯胺 本實施例化合物係遵照實施例27所述合成程序使用4-氟苄基溴製備。 由 3-((R)-((2S,5R)-4-丙烯基- 2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-羥 基苄基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基苄醯胺獲得自由態鹼,呈灰 白色發泡體,5 8 %產率。 Ή NMR (600 MHz, d6-DMSO):5 9.29 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 7H),7.02-7.10 (m,4H),6.97 (dt,J = 2_3,8·4 Hz,1H),6.88 (dd,J = 1.2,8.0 Hz,1H),6.61 (dd,J = 1.2,8.0 Hz,1H),6.55 (br s, 1H), 6.42 (br d, J = 7.3 Hz 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.71 (br d,J=13.0 Hz,1H),3.34 (s,3H),3.19 (br d,J=13.0 Hz,1H), 2.56 (d,J = 9.〇 Hz,1H),2.48 (m,2H 被 DMS◦峰模糊),2.32 (d, J 二 9.0 Hz,1H),1 ·90 (dd,J = 7.2,1 1 . 1 Η z,1 H ),1 · 7 2 (d d,J = 7 · 2, 11.1 Hz, 1H),0.97 (d,J = 6.1 Hz,3H),0.90 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。MS: 5 5 6 (M+l,1 0 0 % ),3 3 4 (2 6 %)。 此種材料轉成鹽酸鹽,及由二氯甲烷/***沉澱,呈非晶 形灰白色固體。C34H35F2N3〇2· 0.5 Η2〇· 0.95 HC1之計算 値:C,6 8 · 1 4 ; Η,6 · 2 1 ; Ν,7.0 1 ; C 卜 5 · 6 2 %。實測値: C,68.17 ; Η,6.27; Ν,6.91; C卜 5.63%。 實施例29 4-((^-1〇1-((23,51〇-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基)-卜哌啡 基)-3-甲氧基苄基)·Ν,Ν-二乙基苄醯胺 氫化鈉(6 0 %於油之分散液,4 0 0毫克(2 4 0毫克氫化鈉, 10毫莫耳))以戊烷(2 χ7毫升)洗滌,及加入四氫呋喃(10毫 升)。實施例 1 1 產物,4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基 92 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 -4 - (4 -氟苄基)-1-哌畊基)_ 3 _羥基苄基)_ n,N -二乙基苄醯胺 (1 · 0 0 7克,2.0毫莫耳)溶解於經攪拌之懸浮液,發泡停止 時加入甲基碘(24 9微升,568毫克,4毫莫耳)。反應混合 物於氮下密封,於周圍溫度攪拌6小時。反應混合物蒸發 至乾’殘餘物分溶於乙酸乙酯(丨5毫升)及水(5毫升)。有機 層經分離’水層部分使用乙酸乙酯(2 χ 1 〇毫升)萃取,合倂 有機卒取物以無水硫酸鈉脫水。有機溶液蒸發成灰黃色膠 狀物,膠狀物經濕磨以及與戊烷接超音波處理,獲得4 - (( α -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基·4_(4-氟苄基)_卜哌畊基)_3-甲 氧基爷基)-Ν,Ν -二乙基苄醯胺,呈絮狀白色固體(〇798克, 77% ’於室溫及5毫米汞柱乾燥後)。c32h4〇FN3〇2 · 0.25 Η2〇 之計算値:C,73.60; Η,7.82; Ν,8.05; F,3.64。實測 値·· C’ 73.58; Η,7·7〇; N,8.04; F,3.84%。WNMRCCDCh, 300MHz); (5 l.〇9(d,J = 6.2Hz,6H,重疊13 11,311);1.21(1)1- m, 3H); 1.99 (m, 2H); 2.57 (br m, 2H); 2.66 (m, 3H); 3.15 (d, J 二 13.3 Hz,1H); 3.27 (bi· m,2H); 3.54 (br m,2H); 3.78 (s, 3H); 3.84 (d,J = 13 Hz,1H); 5.10 (s,1H); 6.76 (s,1H); 6.70 (d,J = 8 · 1 H z,2 H); 6.9 6 (t,J zz 8 · 2 H z,2 H); 7 · 2 6 (m,5 H); 7.4 6 (d,J 二7.8 Hz,2H)。 實施例3 0 N,N-二乙基- 3-[(R)-[(2S,5R)K3_羥;基)_2,5_二甲基哌哄 -1-基](3 -甲氧基苯基)甲基];醯胺 標題化合物係以實施例17化合物之相同方式製備,但使 用3 -甲氧基本基溴化鎂替代3 第三丁基二甲基矽烷基氧 基)苯基溴化鎂。 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 93 200301701 C32H4iN3〇3 · HC1 之計算値:c,6 6.9 8 ; Η,7.75 ; N,7 3 2, C 卜 6.80。 實測値:C,66.9 2 ; Η,7.64 ; N,7·21 ; C卜 6.61。 實施例3 1 N,N-二乙基- 3-{(R)-(3-羥基苯基)_[(2S,5R)-4-(3-甲氧基㊅ 苄基)· 2,5 -二甲基哌啡—丨_基]甲基丨苄醯胺 標題化合物係以實施例1 7化合物之相同方式製備,伸使 用3 _甲氧基苄醛取代3 -羥基苄醛。 C32H4!N3〇3 · HC1 · H2〇之計算値:C,67.41 ; η,7 7 8 ; n, 7.37 ; Cl , 6.22 。 實測値:C,66.80; Η,7.73; Ν,7·21; Cl,6.63。 實施例3 2 (3-{(2R,5S)-4-[(R)-(3-二乙基胺基甲醣基苯基)·(3·經基苯 基)甲基:1- 2,5 -二甲基哌哄-1 -基甲基}苯氧基)乙酸 3-羥基苄醛(2.00克’16.4毫莫耳)於氮下與3.5克碳酸鉀 及3.01克(18.0毫莫耳)溴乙酸乙酯共同溶解於25毫升無水 四氫呋喃。反應回流加熱6小時,然後冷卻至室溫及由無 機鹽過濾。濾液經蒸發,再溶解於3 0毫升二氯甲院,以 2 X 1 5毫升水洗滌,以硫酸鎂脫水。蒸發去除溶劑,獲得 2.92克3 -甲醯基苯氧基乙酸酯,呈黃色油。 3-((〇-幻-0-((23,51〇-2,5-二甲基哌畊-1-哌畊基)-3-三 氟甲基-磺醯氧基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺(0.79克,1.5毫 莫耳,如實施例17製造),3 -甲醯基苯氧基乙酸乙酯(0.62 克,3.0毫莫耳)置於50毫升燒瓶,於氮下與15毫升四氫 呋喃及1 〇 〇毫克乙酸共同密封。溶液於室溫攪拌2 0分鐘, 94 312/發明說明書(補件)/92_〇3/921 〇〇〇29 200301701 然後加入三乙醯氧硼氫化鈉(0.96克,4.00毫莫耳),反應 攪拌隔夜。反應混合物以1 00毫升乙酸乙酯稀釋,以水性 碳酸鈉及鹽水洗滌,及以無水硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑 得獲得1.2克黃色油。粗產物二酯於矽膠使用20%乙酸乙 酯於二氯甲烷藉層析術純化,獲得〇 . 5 6克 (3-{(2R,5S)-4-[(R)-(3-二乙基胺基甲醯基苯基)-(3-三氟甲 基磺醯基氧基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌哄-1-基甲基}苯氧 基)乙酸乙酯。產物溶解於8毫升9 5 %乙醇含8 0毫克氫氧 化鈉及攪拌隔夜。乙醇經蒸發,水溶液使用2 X 2毫升1 : 1 ***/乙酸乙酯萃取。稀鹽酸逐滴添加至水層,獲得最大量 沉澱。藉過濾收集。收集得之黃色固體使用***(4毫升)、 甲醇(4毫升)、己烷(2毫升)及乙酸乙酯(1 . 5毫升)之混合物 濕磨及過濾。藉過濾收集剩餘固體且溶解於5毫升二氯甲 烷。以攪拌加入***而沉澱產物,產物藉過濾收集而脫水 獲得277毫克(3-U2R,5S)-4-[(RM3 -二乙基胺基甲醯基苯 基)-(3 -羥基苯基)甲基]· 2,5 -二甲基哌畊-卜基甲基}苯氧基) 乙酸,呈白色固體。C33H41N3〇5· l.4CH2Cl2之計算値:C, 60.89; Η,6.51 ; N,6.19。實測値:C,60.98; Η,6.56; Ν , 6.23 。 實施例3 3 (3-{(2R,5S)-4-[(R)-(3-二乙基胺基甲醯基苯基M3-甲氧基 苯基)甲基]-2,5 -二甲基哌畊· 1-基甲基丨苯氧基)乙酸 標題化合物係由實施例3 0化合物根據實施例1 4之程 序,經由使用氯乙酸甲酯烷化製備。
C34H43N3〇5· 0.65CH2Cl2 之計算値:C,66.17; H,7.10; N 95 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 ,6 · 6 8 〇 貫測値.C,6 6 . 1 5 ; H,7.4 9 ; n,ό . 5 1。 實施例34 叱心二乙基-3-[(1〇-[(23,5幻-4-(3-甲氧基苄基卜2,5-二甲基 哌畊-卜基](3 -甲氧基苯基)甲基]苄醯胺 標題化合物係以實施例丨7化合物之相同方式製備,但使 用3-甲氧基苯基溴化鎂取代3-(第三丁基二甲基矽烷基氧 基)苯基溴化鎂,以及使用3-甲氧基苄醛替代3_羥基苄醛。
CnHd〇3 · 1.6 HC1 之計算値:C,67·4〇 ; Η , 7.64 ; Ν, 7.15 ; C卜 9.65 。 實測値:C,67.39; Η,7.66; N,7.00; Cl,9.61。 實施例3 5 4 - ( a - R ) - α - (( 2 S,5 R) · 4 -(環丙基甲基)-2,5 -二甲基-1 ·哌哄 基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν -二乙基苄醯胺 標題化合物係由4 - ( a - R) - α - ((2 S,5 R ) - 2,5 -二甲基-1 -哌 哄基)-3 -三氟甲基磺醯基氧基苄基)_Ν,Ν -二乙基苄醯胺(實 施例1 0)’藉實施例1 1之大致相同程序,使用環丙基甲基 溴作爲烷化劑而製備。 C”H43N3〇 3· 0.75 Η2 ◦之計算値:c,72.61 ; Η,8.81 ; Ν, 9.07。 實測値:C,7 2.5 0 ; Η,8 . 5 6 ; N,8.6 8。 實施例3 6 4-((a -R)-a -((2S,5R)-2,5 -二甲基- 4- (3 -氟苄基)-1-哌哄 基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺 4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-三氟甲 96 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 基礦醢基氧基十基)-N,N -二乙基节醯胺(3.522克,6.0毫莫 耳,實施例10)及碘化鈉(90毫克,0.6毫莫耳)於乙腈(3〇 毫升)之溶液於添加三乙基胺(3.0毫升,2 . 1 8 6克,2 1 . 6毫 莫耳)之,接著添加3-氟苄基溴(1.472毫升,2.268克,12.0 毫莫耳)期間經攪拌。觀察得即刻變混濁,隨著反應之進 行,增稠至白色結晶沉澱。反應混合物於氮下密封及於室 溫攪拌。1 8小時後,於減壓下蒸發去除溶劑,殘餘物分溶 於乙酸乙酯(30毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(1〇毫升)。有機 層經分離,水層部分進一步以乙酸乙酯(3 X 1 5毫升)萃取。 合倂萃取物及洗液以硫酸鈉脫水,溶液蒸發至乾,再溶解 於乙酸乙酯(約5毫升)。溶液施用至中間(4 X 15厘米)百歐 堤管柱,使用乙酸乙酯洗提,收集2 0毫升洗提分。藉薄層 層析術(矽膠,EM60F254,使用乙酸乙酯展開,Rf 0.9)證實 含純質物料之洗提分經匯集,及蒸發得黃橙色油(3.01 克)。油溶解於乙醇(3 0毫升),及加入氫氧化鈉水溶液(1 〇. 〇 毫升’ 2.5 Μ,25毫莫耳)。最初混濁懸浮液澄淸爲黃色溶 液,於室溫放置3小時。混合物於減壓下蒸發去除乙醇, 持續蒸發至水溶液指示乙醇完全被去除爲止。油狀酚鈉鹽 之混濁懸浮液以水稀釋至20毫升,獲得澄淸黃色溶液。強 鹼溶液之pH藉通入二氧化碳氣體(得自乾冰)調整至 8 · 5 - 9,獲得緊密白色絮狀沉澱。固體藉過濾去除,以冷水 徹底洗滌,包括於燒結玻璃上之水以新鮮水再調成漿液兩 次。固體於燒結玻璃風乾隔夜,然後於室溫於1毫米汞柱 真空脫水獲得 4-((a-R)-a-((2S,5R)-2,5 -二甲基-4-(3 -氟苄 基)-卜哌畊基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺,呈白色固 97 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 體(2.062 克,67%)。C”HnFN3〇2 0.5 H2〇之計算値 C, Η,7 . 6 7 ; N,8 · 2 0 ; F,3 · 7 1。實測値 C,7 2.7 7 ; Η Ν,8.18; F,3.61%。WNMIMCDCh,300MHz); 5 J = 5.9 Hz,6H); 1.11 (bi- m,3H); 1.23 (bi· m, 3H); 2.00 2·59 (br m,2H); 2.62 (d,J=11.4 Hz,1H); 2.68 (d,J=: 1H), 3.19 (d, J = 13.6 Hz, 1H); 3.28 (br m, 2H); 3.54 2H); 3.89 (d, J = 13.9 Hz, 1H); 5.01 (s, 1H); 6.15 (v bιό.63 (s, 1H); 6.70 (m, 2H); 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H); r 2H),7.14 (t,J = 7.8 Hz,1H); 7.22 (m,1H); 7.28 (d,J: 2H); 7.44 (d,J = 8. 1 Hz,2H)。 實施例3 7 4-((α -S)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-羥基苄基)·1 基)苄基)-Ν,Ν -二乙基苄醯胺 4 -羥基苄醛(488毫克,4.0毫莫耳)溶解於4-((α -((2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌畊基)苄基)·ν,ν·二乙基干 (7 5 9毫克,2.0毫莫耳,實施例2)及乙酸於四氫呋Df 升)之溶液。以5分鐘時間分成數份加入三乙醯氧硼 (8 4 8毫克,約4毫莫耳),然後反應混合物於氮下密 室溫攪拌隔夜。反應混合物經蒸發至乾,殘餘物分 (6毫升)及乙酸乙酯(20毫升)。水溶液又以乙酸乙酿 毫升)萃取,合倂萃取物及洗液以等容積醚稀釋。有 以3 Μ鹽酸萃取,酸性水溶液小心經中和,最初使用 氧化鈉中和,然後使用飽和碳酸氫鈉中和。於pH 4 經0.4 5 mM注射器過濾器過濾,去除小量灰白色膠 體。濾液之pH調整至8.5,沉澱絮狀白色固體,固 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 7 2.6 3 ; ,7.5 2 ; I. 05 (d, (m, 2H); II. 0 Hz, (br m, s, 1H); 7.07 (m, :8.2 Hz, -哌哄 -S ) - a 醯胺 I (10 毫 氫化鈉 封及於 溶於水 K2 x 1 0 機溶液 ! 5Μ氫 ,溶液 狀固 體經過 98 200301701 濾出,以冷水徹底洗滌,及於室溫於2毫米汞柱脫水隔夜 獲得 4-((α-S)-α-((2S,5R)-2,5-二甲基-4·(4-羥基苄基)-L· 哌畊基)苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(73.05%)。C3ιH39N3〇2 l. 5H2〇之計算値:C,72.62; Η,8.26; N,8.20。實測値 C, 7 2.5 8 ; Η,7·83; Ν,8.40%。1HNMR(l%Na〇D 於 D2〇,300 MHz) ; 5 0.75 (br m, 3H); 0.81 (br d, J = 7.3 Hz, 6H); 0.94 (br m, 3H); 1.71 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 2.29 (m, 2H); 2.49 (brm, 2H); 2.91 (m,3H); 3.22 (m, 2 H); 3.57 (br m,2H); 5.02 (s, 1H); 6.39 (d, J = 7.5 Hz,2H); 6.80 (d,J = 7.3 Hz,2H); 7.01 (m, 7H); 7.17 (m,2H)。 實施例3 8 4-(α -R)-a -((2S,5R)-4-苄基-2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-甲氧 基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 根據實施例29之程序,使用甲基碘烷化4-(( a -R)- α -((23,5幻-4-苄基-2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-羥基苄基)-叱心 二乙基苄醯胺(實施例12),獲得標題化合物。 C32H41N3〇2 之計算値:C,76.92; Η,8.27; Ν,8.41。 實測値:C,7 6.8 4 ; Η,8 . 3 4 ; Ν,8 · 2 9。 實施例3 9 4 - (( ex -((2S,5R)-2,5 - —«甲基-4-(2-每卡基)-1-1.1肢哄 基)-3-甲氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺 4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基-1-哌畊基)-3·三氟甲 基磺醯基氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(得自實施例1〇, 5 2 7.6毫克,1.0毫莫耳)溶解於乙腈(4.0毫升),及加入碘 化鈉(15毫克,0.1毫莫耳)。於添加三乙基胺(500微升(363 99 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 毫克),3.59毫莫耳),接著加入2-氟苄基溴(241微升(378 毫克),2.0毫莫耳)期間攪拌懸浮液。反應混合物於氮下密 封,於室溫攪拌隔夜。反應混合物經蒸發至乾,分溶於乙 酸乙酯(10毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5毫升)。上淸液 有機層經去除,水層部分以乙酸乙酯(3 X 1 0毫升)洗滌。合 倂有機萃取物及洗液以無水硫酸鈉脫水及蒸發成金色油。 殘餘物溶解於乙酸乙酯(7毫升),施用至預先塡裝之(百歐 堤)管柱且使用乙酸乙酯洗提。含期望產物之純洗提分[藉 t.l.c.證實(矽膠,EM60F 2 6 4,100% 乙酸乙酯,Rf = 0.77)]經蒸 發至乾,獲得中間物4-((a-R)-a-((2S,5R)-2,5-二甲基苄 • 4 - ( 2 _氟苄基)-1 -哌畊基)-3 -三氟甲基磺醯基氧基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺(6 1 0毫克),呈黃色油其未經進一步純化 即供使用。油溶解於乙醇(7毫升),加入水性2·5 M( 10%) 氫氧化鈉溶液(5毫升,1 2.5毫莫耳)。反應混合物於室溫放 置5小時,然後蒸發去除乙醇。鈉鹽之油狀懸浮液藉加水 (5毫升)萃取,溶液之pH藉通過氣態二氧化碳(得自乾冰) 調整至9 -1 0。大量白色沉澱物以水徹底洗滌及於室溫真空 (2毫米汞柱)脫水隔夜,獲得4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-: 甲基- 4_(2-氟苄基)·卜哌畊基-3-羥基苄基)-N,N-二乙基苄醯 胺,呈白色固體(431毫克,85.6%)。C3iH38FN3〇2之計算値: C, 73.93; Η , 7.61; N, 8.34; F, 3.77。實測値 C, 73.96; Η,7.67; Ν,8.29; F,3.75%。WNMRCCDChJOOMHz); (5 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 1.09 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.12 (br m, 3H); 1.24 (brm, 3H); 1.96(t,J = 10Hz, 1H);2.07 (t,J=10Hz, 1H); 2.56 (br m,2H); 2.60 (d,J = ll Hz,1H); 2.72 (d,J = 100 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 11 Hz, 1H); 3.29 (br m, 2H); 3.36 (d, J^14 Hz, 1H); 3.55 (br m,2H); 3.89 (d, J=14 Hz,1H); 5.13 (s,1H); 6·57 (s, 1H); 6.66 (d, J=l〇 Hz, 2H); 7.00 (t, J = 9 Hz, 1H); 7.07 (t, J = 7.5 Hz 1H); 7.10 (t,J = 8 Hz,1H); 7.20 (m,ih); 7.27 (d,J = 8 Hz,2H); 7.38 (t,J = 7 Hz,1H); 7.43 (d,J = 7 Hz,2H)。 4-((α -R)-a _((2S,5R)-2,5-二甲基-4_(2_氟苄基)·卜哌畊 基)-3-經基节基)-N,N-二乙基苄醯胺藉大致與實施例29程 序相同之程序使用甲基碘烷化獲得4_(( α _R)_ α -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4- (2 -氟苄基)_丨_哌哄基卜3_甲氧基苄 基)-N,N-二乙基苄醯胺。 C32H4〇FN3〇2· 0·1Η2〇之 |十算値:c,73.99; H,7.80; N, 8.09 ; F,3.66。 實測値:C,7 3 . 9 8 ; Η,7.8 6 ; Ν,8.00 ; F,3.7 7。 實施例4〇 4-[(1〇-((211,53)-4-丙稀基-2,5-二甲基_哄-1_基)(3_經基苯 基)甲基]-Ν,Ν -二甲基苯磺醯胺 3-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基)φ醛。寛三Ύ基二丐基 氯矽烷(26.01克;1 7 2.5 6毫莫耳)於氮下於0t:添加至3_羥 基苄醛(20.7克;16.4.35毫莫耳)及咪唑(27.97克;410.9 毫莫耳)於氯仿(300毫升)之溶液。讓反應溫熱至室溫及攪 拌隔夜。反應混合物以水(1 0 0毫升x 3 )及鹽水(1 〇 〇毫升) 洗滌,以硫酸鈉脫水及濃縮獲得粗產物(2 9.5 6克),其於矽 膠藉管柱層析術純化,使用(i)戊烷以及(i丨)3 %乙酸乙酯於 戊烷洗提獲得3-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基)苄醛(21.0 克;54%)。iHNMRUOOMHzJDChWQJShllOJJSW, 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 101 200301701 1 Η,J 二 7 · 5 Η z),7 . 3 8 (d d,1 Η , J = 7 · 5,7.5 Η z),7.3 1 (d,1 Η,J = 1.0 Hz),7.09 (1H,dd,J = 7.5,1.0 Hz),0.98 (s,9H),0.20 (s, 6H)。 矣濟-TV, TV-二炉基-笨礴磨废。二甲基胺(100毫升’ 2.0 M 於四氫呋喃溶液;200毫莫耳)於0°C於氮下添加至4-碘苯 磺醯氯(5 4.7 6 ; 181毫莫耳)於吡啶( 300毫升)之溶液’接著 加入4 - N,N -二甲基胺基吡啶(1 5毫克)。讓反應溫熱至室 溫,及於氮下攪拌4 8小時。反應溶液倒入1 .2升水中,沉 澱產物藉過濾收集及以( 3 00毫升x2)淸洗。固體溶解於乙 酸乙酯(5 00毫升)且以5 %水性鹽酸(300毫升x3)、水(300 毫升x2)及鹽水(3 00毫升)洗滌。有機溶液以無水硫酸鈉脫 水及濃縮獲得4-碘·Ν,Ν-二甲基-苯磺醯胺(49.4 6克;88%), 呈白色固體,其未經進一步純化即用於其次反應。1H NMR (3 Ο 0 Μ H z,C D C13) 5 7 · 8 8 (d,2 Η,J = 8.5 Η ζ),7 · 4 6 (d,2 Η , J = 8.5 Ηζ),2·69 (s,3Η)。 4-{(幻-((211,53)-4-丙烯基-2,5-二甲基哌畊-1-基)[3-(第三丁 基-二甲基矽烷基氧基)苯基]甲基卜N,N-二甲基苯磺醯胺. 部分1 :亞胺£1中間物之製備:於配備有索斯雷(S 〇 x h 1 e t) 萃取器且塡裝3埃分子篩之3頸瓶內加入苯并***(6 1 8毫 克;5.19毫莫耳),3-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基)苄醛 (1.227 克;5.19毫莫耳),(+ )- (23,51〇-1-丙烯基-2,5-二甲基 丨派哄(961毫克;6.23毫莫耳,經由實施例1對(_)_(2R,5S)-1· 丙燃基-2,5 -二甲基哌畊所述方法製備,但使用二-對甲苯甲 醯基-L-酒石酸作爲光學分割劑)甲苯(15〇毫升)。溶液於氮 下回流2 0小時。溶液於氮下冷卻至室溫。 102 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 部分2 :格利亞試劑Z製備:異丙基氯化鎂(6.9 1毫升2 . ◦ Μ於四氫呋喃溶液;1 3 · 8 2毫莫耳)於室溫於氮下添加至4 _ 碘-Ν,Ν-二甲基-苯磺醯胺(4.3克;13.82毫莫耳)之溶液及攪 拌20分鐘。 部分3 :部分1溶液於室溫於氮下透過注射器以3 5分鐘 時間逐滴添加至部分2製備之格利亞試劑,同時激烈攪拌 反應溶液。反應於室溫攪拌隔夜,及加入飽和水性氯化銨 (1 0毫升)淬熄。所得混合物藉加入乙酸乙酯(1 2 0毫升)及水 (1 2 0毫升)稀釋。混濁混合物經西來特沉澱過濾。濾液倒入 分液漏斗內。有機層與水層分離。有機層以1 0 %水性氫氧 化鈉(75毫升X 4)萃取,以水(100毫升χ3)及鹽水(100毫升) 洗滌,脫水(硫酸鈉)及濃縮,獲得粗產物,粗產物藉於坎 必拉((:〇111131?1&5111^)3(]16^(梯度:100%二氯甲烷至7%甲醇 於二氯甲烷)藉矽膠層析術純化,獲得4-{(R)-((2R,5S)-4-丙烯基-2,5 -二甲基哌哄-1-基)[3 ·(第三丁基-二甲基矽烷基 氧基)-苯基]甲基卜N,N -二甲基苯磺醯胺(1.3克;45%)。4 NMR (3 00 MHz, CDCb)0 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 2H, J-8.0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 8.0,8.0 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, 1H,J = 8.0 Hz),6.71 (d,1H,J二 8.0 Hz), 5·82 (1H,m), 5.23-5.11 (m? 3H), 3.35 (dd, 1H, J = 14.0, 5.5 Hz), 2.88 (dd? 1H, J = 14.0, 8.0 Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 11.0, 3.0 Hz), 2.73 (s, 6H),2.68 (dd, 1H,J = 11.0,2.5 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.16 (dd, 1H, J = 11.0,8.5 Hz, 1H), 1.85 (dd, 1 H,J 二 1 1 · 0,9 · 0 H z),1.18 (d,3H,J 二6.0 Hz),1.01 (d, 3H,J = 6.0 Hz),0·96 (s,9H), 0· 1 7(s,3H),0· 1 6 (s,3H)。 103 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 心[(1^)-((2尺,53)-4-丙烯基-2,5-二甲基哌[1井-1-基)(3-羥基 苯基)甲基]-n,n-二甲基苯磺醯胺。他鼍1\)添旭至 4-{(R)-((2R,5S)-4-丙烯基- 2,5-二甲基哌畊-卜基)[3-(第三 丁基-二甲基矽烷基氧基)苯基]甲基}-N,N -二甲基苯磺醯胺 (I . 3克)於四氫呋喃(I 5毫升)之溶液。混合物於室溫攪拌隔 夜。加水(15毫升)至反應。反應混合物以***(25毫升x3) 萃取。其餘水層藉10%水性氫氧化鈉中和至pH = 8-9,然後 以乙酸乙酯(30毫升x3)萃取。合倂乙酸乙酯層以水(20毫 升X 3)及鹽水(20毫升)洗滌,以硫酸鈉脫水及濃縮獲得0.83 克粗產物。粗產物於坎必拉Sq 16x (梯度:100%二氯甲烷 至7%甲醇於二氯甲烷)藉矽膠層析術純化獲得4-[(R)-((2R,5S)-4-丙烯基- 2,5-二甲基哌畊-1-基)[3-(羥基苯基)甲 基]-N,N-二甲基苯磺醯胺(720 毫克;70 %)。4 NMR (300 MHz, CDCh)5 7.71 (d,2H, J = 8.5 Hz),7.35 (d,2H,J = 8.5 Hz),7.14 (dd,1H,J = 8.0, 8.0 Hz),6.89 (bs,1H),6.85 (d,1H,J = 8.0 Hz), 6.68 (d,1H, J = 8.0, 2.5 Hz), 5.83 (1H, m), 5.24-5.12 (m, 3H), 3.32(dd,lH,J=13.5,5.0Hz),2.86(dd,lH,J = 13.5,8.0Hz), 2.78 (dd,1H, J = ll.5,3.0 Hz),2.72 (s,6H),2.65 (dd,1H, J = 11.0,2.5 Hz),2.51 (m,2H),2.14 (dd,1H,J = 11.5, 9.0 Hz), 1.81 (dd, 1H, J=11.0, 9.5 Hz), 1.16 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 0.98 (d, 3H, J = 6.0 Hz) ; MS (FAB,甘油)m/z: 444 (M+ + H),290, 153;實測値:C,5 8.3 2; H,6.66; N,8.18。計算値(C24H33N3〇3S 0.8 CH2CI2): C,58.23; H,6.82; N,8.21。 實施例4 1 4 - (( a S ) - a - ((2 R,5 S ) - 2,5 -二甲基-4 - (3 -氟苄基)-1 -哌畊基) 104 312/發明說明書(補件)/92·03/92100029 200301701 苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 4 -羧基苄醛(100克,666毫莫耳)添加至2000毫升3頸圓 底瓶內,於氮下於1200毫升甲苯攪拌。亞磺醯氯(53.5毫 升,733毫莫耳)添加至混合物,接著加入0.15毫升二甲基 甲醯胺。配備有氯化鈣乾燥管之回流冷凝器置於燒瓶上 。反應置於油浴及於浴溫維持於1 2 0 °C加熱。獲得澄淸溶 液後,讓混合物回流1小時,然後冷卻至室溫。溶液以無 水甲苯稀釋,真空去除全部揮發物。 粗產物醯氯溶解於1 5 00毫升無水四氫呋喃,及於冰/水 浴冷卻。通過添加漏斗逐滴加入二乙基胺(1 7 3毫升,1 . 67 莫耳,2 · 5當量)。混濁溶液以1小時時間溫熱至室溫及攪 拌隔夜。反應混合物經過濾去除白色結晶二乙基胺鹽酸鹽 副產物。晶體以乙酸乙酯(2 X 6 0 0毫升)洗滌。四氫呋喃濾 液經蒸發,殘餘物溶解於乙酸乙酯洗液。溶液循序以1 Μ 鹽酸(2 X 6 00毫升)、水(2 X 3 00毫升)、稀碳酸鈉溶液(飽和: 水,1:1,2 χ 6 0 0毫升)、水(2 X 3 00毫升)及飽和氯化鈉溶液 (3 00毫升)洗滌。有機層經分離,以硫酸鈉脫水,真空去除 溶劑。獲得4-甲醯基·Ν,Ν-二乙基苄醯胺(1 17.14克),呈淺 黃色油,油未經進一步純化即供使用(8 5 %粗產率)。1 Η N M R (3 00 MHz, CDCh)c5 1.09 - 1.25 (m, 6H); 3.19-3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 3.5 4 - 3.5 6 (d, J = 6.6 Hz, 2H); 7.49 -7.5 2 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7.8 9 -7.9 2 (d,J = 8.2 Hz, 2H); 9·98 (s,1H)。 苯基溴化鎂(1·〇Μ於四氫呋喃溶液,235毫升,235毫莫 耳)於氮下緩慢添加至燒瓶,燒瓶內含有4-甲醯基-N,N-二 乙基苄醯胺(48.18克,235毫莫耳)於500毫升無水四氫呋 105 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 喃之冷(-7 8 °C )之溶液。監視移轉速率,而維持溫度低於-7 〇 °C。反應又於-78 °C攪拌45分鐘,然後以45毫升飽和水性 氯化銨淬熄。溫熱至室溫後,混合物以9 0 0毫升***稀釋, 以9 0 0毫升水接著以2 3 0毫升飽和氯化鈉洗滌。醚系溶液 以硫酸鈉脫水,去除溶劑獲得粗產物4-(N,N-二乙基胺基甲 醯基)二苯甲醇,呈淺黃色油。粗產率約9 2 %。 4-(N,N -二乙基胺基甲醯基)二苯甲醇(61.35克,216.5毫 莫耳)溶解於1500毫升二氯甲烷,逐滴加入23.96毫升 (3 24.8毫莫耳)亞磺醯氯。反應溶液於室溫攪拌隔夜,真空 去除溶劑。粗產物再溶解於8 0 0毫升甲苯,溶劑再度於真 空去除而消除過量亞磺醯氯,獲得粗產物4 - (N,N -二乙基胺 基甲醯基)二苯甲基氯,呈深色油。粗產率=100 %。 粗產物4-(N,N-二乙基胺基甲醯基)二苯甲基氯(125毫莫 耳)溶解於乙腈(3 0 0毫升)。加入碘化鈉(1 8.6 4克,1 2 5毫莫 耳),二異丙基乙基胺(32.65毫升,187毫莫耳)及 (+ )- (23,5幻-卜丙烯基-2,5-二甲基哌畊(19.23克,125毫莫 耳,經由實施例1對(-)-(2R,5S)-K丙烯基- 2,5-二甲基哌畊 所述方法製備,但使用二-對甲苯甲醯基-L -酒石酸作光學 分割劑)。混合物於氮下回流攪拌3小時。於減壓下去除乙 腈,反應混合物倒入乙酸乙酯(5 0 0毫升)及碳酸鉀溶液(1 5 〇 毫升2M水溶液),及振搖。有機相經分離,以水及鹽水洗 滌,以固體碳酸鉀脫水,及真空濃縮獲得5 5.3 5克(1〇〇 %粗 產率)4-((a R 及 a S)-a -((2R,5S)-4-丙烯基-2,5-二甲基-l-哌畊基)苄基)-N,^^二乙基苄醯胺,呈異構物(於二苯甲基碳 差向異構物)之1 : 1混合物。 106 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 丙烯基部分係經由G e n e t方法[[?.〇61以1,3.1^1^11义-Audoire, M. Savignac, Tetrahedron Letters, 2A,1 267 - 1 270 (1 9 9 5 )],於硫代水楊酸存在下,使用Pd(dba)WDPPB去除。 反應經濃縮,及殘餘物溶解於300毫升乙酸乙酯及600毫 升***。以碳酸鈉溶液(3 X 3 0 0毫升)及水(lx 3 0 0毫升)洗 滌後,有機溶液以戊烷( 1 5 00毫升)稀釋,以3M鹽酸(5 X 80 毫升)及1 Μ鹽酸(3x100毫升)萃取,另外以水(3x100毫 升)萃取。合倂水性萃取物經過濾去除小量懸浮固體,pH 使用5 Μ氫氧化鈉溶液調整至1 2。結果所得油狀懸浮液以 二氯甲烷(3 X 3 0 0毫升)萃取。合倂有機溶液經脫水(硫酸鈉 /硫酸鎂),於減壓下濃縮獲得4 - (( a R及a S) - α -((2R,5S)-2,5 -二甲基-卜哌畊基)苄基)-Ν,Ν -二乙基苄醯 胺,呈灰黃色固體(27.11克,71.43毫莫耳)。 4-((a R 及 a S)-a -((2R,5S)-2,5-二甲基-卜哌畊基)苄 基)-N,N-二乙基苄醯胺(27.11克,71.43毫莫耳)於乙腈(450 毫升)之溶液加碘化鈉(1.07克,7.14毫莫耳),及於添加三 乙基胺(35.84毫升,26.02克,257毫莫耳),接著加入3· 氟苄基溴(17.52毫升,143毫莫耳)期間於室溫於氮下攪 拌。加入氟苄基溴時即刻觀察到混濁。反應混合物於室溫 於氮下攪拌隔夜。藉蒸發去除溶劑,殘餘物分溶於3 00毫 升二氯甲烷及3 00毫升飽和碳酸氫鈉溶液,接著又使用 2 X 3 00毫升二氯甲烷萃取。合倂有機萃取物以水(2 x3 00 毫升)及鹽水(3 0 0毫升)洗滌’硫酸鈉/硫酸鎂脫水及於減壓 下濃縮。殘餘深紅色油於矽膠(1 2 %乙酸乙酯於二氯甲烷) 藉層析術純化獲得5.8 3克(1 1 . 9 6毫莫耳)4 - (( a S ) - α 107 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 -((2R,5S )-2,5 -二甲基- 4-(3-氟苄基)-1-哌啡基)苄基Ν,Ν-二乙基苄醯胺,呈淺黃色固體。也獲得二苯甲基差向異構 物,4-(( a R)- a -((2R,5S)-2,5-二甲基- 4-(3-氟苄基)-1-哌畊 基)苄基)-N,N-二乙基苄醯胺(5.46克)及11.25克差向異構 物混合物。1H NMR (300 MHz,CDC13):(5 1.06-1.28 (m,12H); 1.9 5 - 2.07 (m, 2H); 2.5 9 - 2.7 2 (m, 4H); 3.22 - 3.5 5 (m, 5H); 3.81-3.86 (d, J=13.6 Hz, 1H); 5.11 (s, 1H); 6.87-6.88 (t, 1H); 7.03-7.44 (m,12H)。C3!H38FN3〇· 0.20 Et〇Ac 之計算値:C, 7 5.5 9 ; H,7.90; N,8.32 ; F,3.76。實測値:C,75.53; H,7.82 ; N,8.45;F,3.69°HPLC:91.85 7c^AceC-18 (3 // ),最初60% 0.01 M乙酸銨於甲醇:梯度至100%甲醇, 60分鐘:isocratic甲醇5分鐘0.7毫升/分鐘:λ + = 210奈 米,Rt =標題化合物63.4分鐘。二苯甲基R差向異構物具 有R t = 6 2分鐘。 實施例4 2 (+ )-3-((〇&)-61:-((23,511)-4-丙烯基-2,5-二甲基-卜哌畊 基)-3 -羥基苄基)苯甲酸 (+ )-3-((幻-((23,5幻-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌畊基)-3-羥基苄基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基苄醯胺(實施例26)溶解於 95 %含6%重量比氫氧化鈉之乙醇,及回流加熱24小時。 混合物經真空濃縮去除乙醇。殘餘物溶解於水,所得溶液 以濃鹽酸調整至pH 5。真空去除溶劑獲得3-(( a R)- α -((23,5旧-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌哄基)-3-羥基苄基)苯 甲酸,呈與氯化鈉之混合物。粗產物酸與小量水共同攪拌 及過濾。濾液之固體以水洗滌,及於真空脫水獲得 108 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 (+ ) - 3 - (( a R) - α - (( 2 S,5 R ) - 4 -丙烯基-2,5 -二甲基-1 -哌畊 基)-3-羥基苄基)苯甲酸,呈淺米黃色固體。NMR (DMS〇-d6, 200 MHz): (5 0.95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1.9 (ddd, Ji = 3 Hz, J2 = 7 Hz, J3=10 Hz, 1H); 2.1 (dd, Ji = 8 Hz, J2=10 Hz, 1H); 2.5 (m, 2H); 2.7-2.9 (m, 2H); 3.2 (m, 2H); 5.05 (d,J = 12 Hz,1H); 5.2 (d,J=18 Hz,1H); 5.8 (m,1H); 6.7 (m, 3H); 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.4 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8 Hz,1H); 7.8 (d,J二 8 Hz, 1H); 8.0 (s,1H); 9.4 (s,1H)。 [a ]d2Q = + 4.1° (0.1 M 水性氫氧化鈉,c=1.09)〇C23H28N2〇3 0.75 Η 2 〇之計算値:C,7 0 · 1 2 ; Η,7.5 5 ; N,7 . 1 1。實測値:C, 70.23; Η,7.35; N,7.10。質譜(CI-CH4) m/e: 381 (M+l,35%); 3 8 0 (M,2%); 227 (28 %); 1 5 5 ( 1 00 %); 1 5 3 (83 %)。 以下實施例4 3 -45可藉類似先前各實施例所述方法製 備。 實施例4 3 (3-{(R)-(3-二乙基胺基甲醯基苯基)-[(2S,5R)-4-(3·羥基苄 基)-2,5 -二甲基哌畊-1 -基]甲基} •苯氧基)乙酸 實施例44 (3-{(R)-(3-二乙基胺基甲醯基苯基)-[(2S,5R)-4-(3-甲氧基 苄基)-2,5-二甲基哌哄-1-基]甲基}-苯氧基)乙酸 實施例4 5 (3-{(2R,5S)-4-[(R)-(3-羧甲氧基苯基)-(3-二乙基胺基甲醯 基苯基)甲基]-2,5 -二甲基哌畊-1-基甲基}苯氧基)乙酸 實施例4 6 爲了硏究鴉片劑受體激動劑用於治療早洩的效果,健 109 312/發明說明書(補件)/92·03/92100〇29 200301701 康有意識雄小鼠於投予6鴉片劑受體激動劑後接受電剌 激’測定於投予安慰劑比較時,是否觀察得***延遲。 一般材料及方法 雄C D -1小鼠(2 〇 - 3 0克)以每組1 〇頭圈養於普雷西拉 (Plexiglas ® )隔間內,接受任何處理前給予食物及飮水。 動初丨皿度經過控制之動物群落維持1 2小時明/暗週期。 根據美國國家衛生院採用且頒布之實驗動物照顧及使用指 南進行硏究。 如圖1所示,電雙極直腸探棒用於刺激個體。特別,雙 極電極探棒爲長約5厘米之管,外徑約〇. 2 5厘米,內徑約 0.08厘米。細長管腔本體12之中央管腔內嵌置陰極16及 陽極1 8 ’陰極及陽極係由導電材料較好係由鉑形成。陰極 1 6及陽極1 8於一端連接至外部電源供應裝置(圖中未顯 不)。陽極1 8之另一端一路延伸至細長本體1 2之一極端, 且於該極端形成陽極端子2 2。陰極1 6只延伸至細長本體 1 2中部,而於中部形成陰極端子2 0。陰極端子2 0較佳與; 陽極端子2 2間之距離約爲0.5厘米。 試驗5鴉片劑受體激動劑(SNC-80)係購自托里斯庫森 (TocrisCookson)公司,美國,密蘇里州,伊利士維爾,且 係溶解於5 %葡萄糖注射液。當製造商包裝鹼基形式之化合 物時,添加等莫耳量之水性鹽酸。安慰劑則單獨爲5 %葡萄 糖。各小鼠於皮下注射10毫克/千克SNC-80化合物或1〇 毫克/千克安慰劑。注射後1 〇分鐘,試驗小鼠接受電刺激。 試驗小鼠試驗各種劑量,各頭小鼠接受不同劑量之順序爲 盲目且隨機方式。 110 312/發明說明書(補件)/92-〇3/921〇〇〇29 200301701 試驗期間,小鼠禁錮於錐形袋’後腳由袋中伸出。由直 腸去除過量糞便,前文討論之雙極電極經潤滑後***直腸 約2.5厘米深。採用4 0 Η z之振盪電流作電刺激,始於3 伏特,以0.5伏特之增量遞增至8伏特。刺激包括4次刺 激,每種電壓持續2秒,兩次刺激間休止期爲2秒,直到 ***或到達8伏特之終端電壓爲止。由陰莖射出白色凝結 物指示成功***。 用於電***試驗,構成劑量-反應線作爲於特定電壓之累 進***。各劑量至少使用1 〇頭小鼠。各劑量反應爲2次至 3次分開實驗的平均。使用學生t試驗來評估非成對比較, 以p<0.06表示顯著。 對未經處理之小鼠進行電刺激,測定有關電流頻率與電 壓之有效***參數。發現當1 〇頭小鼠透過下述電壓計畫刺 激時,始於3伏特,以增量0.5伏特遞增至8伏特,若電 流頻率爲20 Hz則小鼠皆未***。 當操作頻率由3 0提高至7 0 Η z時,成功地出現***,以 接受刺激雄小鼠陰莖射出的白色凝結物增加指示。當電刺 激之操作頻率爲30至45 Hz間時,***率顯示於頻率間有 線性相依性。當操作頻率達6 0 Η z時,全部小鼠皆*** ,***率爲1 〇 〇 %。 對注射S N C - 8 0或對照組注射緩衝媒劑之小鼠進行試 驗。SNC-80爲高度選擇性5受體激動劑,於試管試驗發現 可阻斷小鼠輸精管平滑肌的收縮,輸精管平滑肌屬於*** 系統之組織組成之一。各小鼠於皮下注射不等量0、〇. 1、 0.3及1毫克/千克SNC-80後約10分鐘,接受40 Hz電刺 111 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 激(始於3伏特,以0.5伏特增量遞增至8伏特)。各劑量水 平至少使用1 0頭小鼠。各劑量反應爲2至3次分開實驗土 SEM之平均。 如圖3所示,當電刺激頻率設定爲4 Ο Η ζ時,1毫克/千 克劑量S N C - 8 0於試驗小鼠比對照組可顯著降低***發生 率。此種由S N C - 8 0降低***具有特異性,該化合物係以 劑量相依性發揮效果,當濃度降至〇· 1毫克/千克時抑制效 果消失。 實施例47 爲了測定S N C - 8 0是否透過特異性結合至(5***劑受體 而抑制***,S N C - 8 0用於***之效果對5鴉片劑選擇性拮 抗劑納琴多(naltnndole)(NTI)作試驗。皮下注射對照媒劑 (CTL)、0.5 毫克 / 千克 SNC-80、0.5 毫克 / 千克 SNC-80 加 0.1 毫克/千克NTI以及0.1毫克/千克NTI投予小鼠。對各劑 量至少使用1 0頭小鼠。各劑量反應爲2至3次分開實驗土 S EM之平均。於注射1 0分鐘後進行電***刺激,振盪頻率 爲3 5 Η ζ,始於3伏特,以0.5伏特增量遞增至8伏特。如 圖4所示,注射0.5毫克/千克SNC-80,可降低***至少達 2因數。但此種抑制效果被同時注射0. 1毫克/千克ΝΤΙ所 阻斷。此項結果證實ΝΤΙ封阻(5鴉片劑受體,可消除SNC-80 的***效果,指示δ鴉片劑受體的活化而減少雄小鼠之電 ***。圖4顯示只注射ΝΤΙ而不含任何其它活性成分,不 影響***反應。 實施例4 8 進一步證據顯示活化5鴉片劑受體結果導致***減低 112 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 ’此種效果可使用其它5鴉片劑受體激動劑顯示,該等激 動劑係由發明者合成與調配。根據實施例46及47使用類 似電***程序來決定延遲***功效。藉放射性配位子競爭 結合且抑制小鼠輸精管於組織浴中的收縮,判定全部化合 物皆爲高度親和力6鴉片劑受體激動劑。如表1所示,化 合物於雄性***顯示抑制效果。此等結果進一步闡釋δ鴉 片劑受體活化於***抑制上扮演的角色。 表1 實施例 β (ηΜ)* (5 (ηΜ)* κ (ηΜ)* ECs〇 MVD1 (ηΜ)氺 * 最大射 精抑制 (%) 最理想劑 量2(毫克/ 千克) 11 21Λ 1.23 >100 2.8 30 5 12 1.45 0.123 68.7 4.4 28 5 14 162 11.1 >100 7.2 35 10 13 3470 5.69 >100 21.2 50 5 17 1.28 0.66 20.9 2.9 50 1 *根據美國專利第5,9 8 5,8 8 0及5,8 07,8 5 8號(其內容以引用 方式倂入此處),藉放射性配位子競爭結合檢定分析測定糸吉 合親和力。 * *藉試管內抑制組織浴中小鼠輸精管經過電刺激後之#,縮 測定 1小鼠輸精管 2皮下注射 實施例4 9 其它(5鴉片劑受體激動劑調配物係根據實施例46及47 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 113 200301701 之試驗程序製備與試驗。化合物經口投予,結果彙編於表 2。結果顯示5鴉片劑受體激動劑對***事件之抑制效果至 少爲3 3 %。 表2 化合物 實施 例編 號 有效齊U 量(毫 克/千 克) *** 抑制 % 投予 途徑 3-(( a -R)- a -((2S,5R)-4-丙 烯基-2,5 -二甲基-1 -哌畊 基)-4-( _•乙基胺基鑛基)子 基)苯氧基乙酸 14 0.01 45% 口月g 3-(( a -R)· a -((2S,5R)-4-苄 基-2,5 -二甲基· 1 -哌哄 基)-4-( 一·乙基胺基羯基)卡 基)苯氧基乙酸 15 3 66% 口月辰 4-(( a -R)- a -((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基)-1-哌 畊基)·3·甲氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺 29 3 38% 口月β 4-(( a -R)- a -((2S,5R) -4-(環丙基甲基)-2,5 -二甲 基-1 -哌畊基)-3 -羥基苄 基)-N,N -二乙基苄醯胺 35 0.3 60% 口月艮 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029
114 200301701 4-(( a -R)- α - ((2S,5R) - 2,5 -二甲基-4 - ( 3 -氟苄基)-1 -哌 畊基)-3 -羥基苄基)_ Ν , Ν -二 乙基苄醯胺 36 3 60% 口月S 4-(( a -S)- a -((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(4-羥基苄基Μ· 哌畊基)-苄基)-Ν , Ν -二乙基 苄醯胺 37 3 50% 口月艮 4-(( a -R)_ a -((2S,5R)-4-苄 基-2,5 -二甲基-1 -哌畊基) -3-甲氧基苄基)-N,N-二乙 基苄醯胺 38 3 33% 口月g 4-(( a -R)- α - ((2S,5R) - 2,5 -二甲基-4 - (2 -氟苄基)-1 -哌 畊基)-3 -甲氧基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺 39 10 50% 口月辰 4-[(R)-((2R,5S)-4·丙烯基 -2,5 -二甲基-哌畊-1 -基)(3 -羥基苯基)甲基]-N,N-二甲 基苯擴醯胺 40 0.3 50% 口月艮 4-(( a -S)- a -((2R,5S)-2,5-二甲基-4-(3-氟苄基)-1-哌 畊基)苄基)-N,N -二乙基苄 醯胺 4 1 0.4 75% 口月艮 115 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 實施例50 額外證據顯示活化δ鴉片劑受體,結果導致***的減 少,可使用下表3列舉之其它(5鴉片劑受體激動劑證實。 使用根據實施例4 6及4 7之類似電***程序,測定延遲射 精功效。發現全部化合物皆爲(5鴉片劑受體激動劑,因此 ,使用此等化合物於試驗個體可獲得的***的抑制。 表3 實施例 編號 結構式 名稱 1 0 /丫CH3 Λ\ 4-((α -S)-a -((2S,5R)-4-丙烯基 -2,5 -二甲基-1 -哌畊基)苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 2 ε,2νΛ〇Ψ〇 / 丫ch3 ch3'、'\」 H 4-(( a -S)- a -((2S,5R)-2,5-二甲 基· 1 -哌畊基)苄基)-N,N-二乙基 苄醯胺 3 e,jnX〇^ 0 CHfV /F 4-(( a -S)- a _((2S,5R)-2,5-二甲 基- 4- (3 -氟苄基)-1_哌畊基)苄 基)-N,N-二乙基苄醯胺 4 ε,2νΛ〇Ψ〇 ch3人」 4-(( a -S)· a -((2S,5R)-4-苄基 -2,5 -二甲基-1 -哌哄基)苄基) -N,N-二乙基苄醯胺 5 ^ EyA〇i〇 /丫 ch3 ch3'、、\」 4-(( a -S)- a -((2S,5R)-2,5-二甲 基-4-(2-氟苄基)-1-哌畊基)苄 基)-N,N-二乙基苄醯胺 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 116 200301701 6 Ε)2νΛ0^0 /丫 ch3 4-(( a -S)- a -((2S,5R)-2,5-二甲 基_ 4 - (4 -吡啶基甲基)-1 -哌畊 基)苄基)-N,N -二乙基苄醯胺 7 e,2nAOxO /丫 ch3 ch3、、'’S」 Cl 4-(( a -S)- a -((2S,5R)_4-(3-氯 苄基)-2,5-二甲基-1-哌畊基)苄 基)-N,N -二乙基苄醯胺 8 e,2nX〇^ 0 / 丫 ch3 CH3'、人N」 *^C^〇CH3 4-(( a -S)- a -((2S,5R)-2,5-二甲 基-4-(4-甲氧苄基)-1-哌畊基) 苄基)-N,N-二乙基苄醯胺 16 _Λ〇χίνγ〇Η r^CH3 & CH^N^ 3-((a -R)-4-(二乙基胺基羰基广 a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-氟 苄基)-1 ·哌畊基)苄基)苯氧基乙 酸 18 εΛ^ο〇η —丫、CH3 ch3'、'.S」 S\ (-)-4-(( a R)- a -((2R,5R)-4-丙 烯基-2,5 ·二甲基-1 -哌畊基)-3 -羥基苄基)-N,N-二乙基-苄醯胺 19 ^^LfOo, /丫、CH3 (3Η3\、Ύ S\ (-)-4-(( a S)- a -((2R,5R)-4-丙 烯基-2,5 -二甲基-1 -哌畊基)-3 -羥基苄基)-N,N-二乙基-苄醯胺 20 ^N^,n\CH3 ch2ch2ch3 (-)-4-(( a R)- a - ((2 R, 5 R) - 2,5 - 二甲基-4 -丙基-1 -哌畊基)-3 -羥 基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺 21 Β2νΛ0^η s\CH3 ch3、、'%」 ch2ch2ch3 (-)-4-(( a S)- a -((2R,5R)-2,5-二 甲基-4-丙基-1-哌畊基)-3-羥基 苄基)·Ν,Ν -二乙基苄醯胺 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029
117 200301701 22 ηΛχ: αΗ ch3^n^ .s 4-(( a R)- a -((2S,5S)-4-丙烯基 -2,5 -二甲基-1 -哌畊基)-3 -羥基 苄基)苄醯胺 23 <^XX〇H / 丫 CH3 ch3、'、〜」 s (-)-3-((SM(2S,5R)-4-丙烯基 -2,5 -二甲基-1 -哌畊基)(3 -噻吩 基)甲基)酚 24 〇^Cl〇H ^n^ch3 ch3、'、%」 3-((S)-((2S,5R)-4-苄基-2,5-二 甲基-1-哌哄基)(3-噻吩基)甲 基)酚 25 <^0^H R^ch3 ch3'、、’%」f 3-((S)-((2S,5R)-4-(2,6-二氟苄 基)-2,5 -二甲基· 1 -哌畊基)(3 -噻 吩基)甲基)酚 26 Oj 0 〆 丫 ch3 ^ CH3\人N」 ( + )-3-((R)-((2S,5R)-4-丙烯基 • 2,5 -二甲基-1 -哌畊基)-3 -羥基 苄基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基苄 醯胺 27 ^^ΧΧη KJ 〇 ^ CH3\、人 N」 3-((R)-((2S,5R)-4-苄基-2,5-二 甲基-1-哌哄基)-3 -羥基苄基) -N-(3-氟苯基)-N-甲基苄醯胺 28 KJ 〇 ^γ〇Η3 ^ CH3\人N」 "aF 3-((R)-((2S,5R)-2,5-二甲基 -4-(4-氟苄基)-1-哌畊基)-3-羥 基苄基)-N-(3-氟-苯基)甲基 苄醯胺 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029
118 200301701 30 δ 一 丫 ch3 N,N-二乙基-3-[(幻-[(23,51〇-4 - ( 3 -羥苄基)-2,5 -二甲基哌哄 -1-基](3-甲氧基苯基)甲基]苄 醯胺 3 1 T^r.CH3 Ν,Ν-二乙基- 3-{(R)-(3-羥基苯 基)-[(2S,5R)-4-(3-甲氧基羥苄 基)-2,5 -二甲基哌畊-1-基]甲 基}苄醯胺 32 卟 γ0^ζΧ〇Η δ 一丫 ch3 〇η3、、Ύ ff (3-{(2R,5S)-4-[(R)-(3-二乙基胺 基甲醯基苯基)-(3 -羥基苯基)甲 基]-2,5 -二甲基哌畊-1 -基甲基} 苯氧基)乙酸 33 0 J>yCH3 CH3\、人〆 〇 S〇r° 人 (3-{(2R,5S)-4-[(R)-(3-二乙基胺 基甲醯基苯基)-(3-甲氧基苯基) 甲基]-2,5 -二甲基哌畊-卜基甲 基}苯氧基)乙酸 34 Et2N>^Ovs^OlOCH3 〇 J^CH3 ch3'、人〆 S〇r°CH3 N,N-二乙基-3-[(R)-[(2S,5R) -4-(3-甲氧基苄基)-2,5-二甲基 哌_ - 1-基](3 -甲氧基苯基)甲 基]卡醯胺 42 / 丫 ch3 CH3\、人 ( + )-3-(( a R)- a -((2S,5R)-4-丙 烯基-2,5 -二甲基-1 -哌畊基)-3 -羥基苄基)苯甲酸 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029
119 200301701 43 Et2 0 〇 (3-{(RM3-二乙基胺基甲醯基 苯基)-[(2S,5R)-4-(3-羥基苄 基)-2,5 -二甲基哌哄-1-基]甲 基}-苯氧基)乙酸 44 (3 - { (R) - (3 ^ 一乙基胺基甲酿基 ch3、、人〆 苯基)-[(2S,5R)-4-(3-甲氧基苄 基)-2,5 -二甲基哌哄-卜基]甲 基卜苯氧基)乙酸 45 (3-{(2R,5S)-4-[(R)-(3-羧甲氧基 苯基)-(3 -二乙基胺基甲醯基苯 ch3、、'〜」 0 基)甲基]-2,5-二甲基哌哄-1-基 甲基}苯氧基)乙酸 雖然於此處已經參照本發明之特定態樣、特色及具體例 曰兌明本發明’但須了解本發明之用途絕非囿限於此,反而 係延伸而涵蓋無數其它態樣、特色及具體例。如此,包含 申請專利範圍須相對地廣義解譯爲涵蓋此等態樣、特色及 具體例於其範圍。 【圖式簡單說明】 圖1爲根據本發明之一具體例,用於誘發***之電雙極 直腸探棒之縱剖面圖。 圖2顯示***對刺激電力振盪頻率之相依性。 圖3顯示5選擇性激動劑SNC-80用於延遲電刺激*** 之抑制效果。 圖4顯不S N C - 8 0之抑制效果可藉由導入一種5鴻片劑 120 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 受體拮抗劑NTI而予抵消。 (元件符號說明) 10 電雙極直腸探棒 12 細長本體 14 內徑線 16 陰極 18 陽極 20 陰極端子
22 陽極端子
312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 121
Claims (1)
- 200301701 拾、申請專利範圍 1 . 一種於個體延遲***起始之方法,包含於個體性興奮 期間投予一種醫藥調配物,該醫藥調配物包含可有效延遲 個體***起始之用量之δ受體激動劑。 2.如申請專利範圍第1項之方法,其中該醫藥調配物額 外包含至少另一種活性劑。 3 ,如申請專利範圍第2項之方法,其中該額外活性劑係 選自西代納費(sildenafil)檸檬酸鹽、弗洛西定(flU0xetine) 、血管作用劑以及其中兩種或兩種以上組合組成的組群。 4.如申請專利範圍第1項之方法,其中該δ鴉片劑受體 激動劑包含一種選自下列組成的組群之激動劑: 德托芬(deltorphin)I ; 德托芬II ; 必法林(B i p h a 1 i η); [D-Ser2,Leu5]腦啡肽基-Thi·;及 [D-Pen2,D-Pen5;l·腦啡肽基。 5 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中該5鴉片劑受體 激動劑爲一種選自下式化合物組成的組群之激動劑: (I)其中 Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子之5- 122 31以發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 或6-員碳環系或雜環系芳香環,包括噻吩基、噻唑基、呋 喃基、吡咯基、苯基、或吡啶基,以及於其第一個碳原子 上帶有取代基Y、以及於其第二個環碳原子上帶取代基R 1, Y係選自下列組成的組群: 氫; 鹵原子; Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基; C ! - C 6鹵烷基;C ! - C 6烷氧基; C 3 - 6環烷氧基; 式SR8硫化物,其中尺8爲ChCs烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6環烷基、帶有CkC!。芳基部分以及C!-C6烷基 部分之芳基烷基、或C5-C1()芳基; 式S OR8亞硕,此處R8定義如前; 式S 0 2 R8硕,此處R8定義如前;式NHC〇2R8烷氧羰基胺基(胺基甲醯基),此處R8定義如 羧酸或其酯、醯胺、或鹽; 式CH2NR9R]°胺基甲基,此處R9及R1()可相同或相異, 且可爲氫、烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基 烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6環烷基或C5-C1()芳基,或 R9及R1()共同形成一個5或6個原子環,該環原子係選自N 及C組成的組群; 123 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 式C〇NR9R1()羧醯胺,此處R9及R1()定義如前,或其C2 -C3。胜肽軛合物;以及 式S〇2NRtjR1()磺醯胺,此處R9及R1()定義如前; Z係選自下列組成的組群: 氫、羥基及羧基及其酯; 烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基-羧酸、羥基甲基、及其酯; 以及 胺基、羧醯胺及磺醯胺; G爲碳或氣, R1爲氫、鹵原子、或CM4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R2爲氫、鹵原子、或Ci-CN烷基、C2-C4烯基、C2_C4炔基; R3、R4及R5爲相同或相異,且分別係選自氫及甲基,以 及其中R3、R4或R5中之至少一者非爲氫,但甲基總數不 可超過2,或R3、R4及R5中之任二者共同形成一個含1至 3個碳原子之橋基; R6選自下列組成的組群: 氫; c!-c6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基; C 3 - C 6環烷基; 帶有C5-C1()芳基以及烷基部分之芳基烷基; 帶有c!-c4烷氧基以及匕-匕烷基部分之烷氧基烷基; C2-C4気基院基 ; c2-c4羥基烷基; 帶有C卜C 4烷基部分之胺基羰基烷基;以及 R12C〇R13,此處R12爲C丨-c4伸院基,以及R13爲C丨-c4 124 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 烷基或Ci-C4烷氧基或羥基, 或R6爲 、Ar2 且A r2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子 ,以及於其碳原子上具有取代基X之5 -或6 -員碳環系或雜 環系芳香環, 其中X係選自下列組成的組群:鹵原子(氟、溴、氯、碘)、 氫、羥基及其酯、羧基及其酯; C I - C 4羧基烷基及其酯;烷基羧酸、羧酸、烷氧基、經基 甲基、及其酯;以及 胺基及其羧醯胺及磺醯胺;以及 R7爲氫或氟; (II)此處 Ri及R2可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支(^-6院基、 C3-7環烷基、C3-7環烯基、C4-6環烷基烷基、C3-6烯基、C3 -炔基、芳基、芳烷基或呋喃· 2 -基烷基或呋喃-3 -基烷基,或 可共同形成一個烷基環,其可由氧打斷, R3及R4可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支Ci-6烷基, 或R4爲氧,R4與其附接之碳原子共同形成一個c =〇基; 125 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 R5爲氫、羥基、C!·3烷氧基、锍基或烷硫基; Re爲苯基、氫原子、NH2或對_c(Z)-R8基或間- C(Z)-Rs基, 其中Z爲氧或硫; Rs爲Ch院基、Ch院氧基或NRsR!。,其中尺9及RjQ可 相同或相異’且爲氫 '直鏈或分支Cl_6烷基、c^7環烷基、 環烷基烷基、C3-6烯基、芳基或芳烷基, - 或R6爲對位或間位Y 基 »N-C(Z>Ri2 其中R Μ及R , 2可相同或相異,且爲氫、直鏈或分 烷基、C3-7環烷基、匕1環烷基烷基、Ch6烯基、芳其Ch 烷基或視需要地經取代之雜環,以及z定義如前;f方 R7爲氫、直鏈或分支匕-8烷基或鹵原子; 乂及 (III)此處 1^及R2可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支 丨'6燒5 C3-7環烷基、C3-7環烯基、ο”環烷基烷基、ο”烯_、" 炔基、方基、方烷基或呋喃_ 2 ·基烷基或呋喃_ 3 ·基烷基 可共同形成一個C 3 - 7烷基環,其可由氧打斷, r3及r4可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支 、—一 “ 6 ^ _ R5爲氫、羥基、Cm烷氧基、毓基或烷硫基; ^ R,爲-C(Z)-R8基,其中z爲氧或硫,R8爲匕·8烷基、 烷氧基或NR9R!。,其中R9及Ri()可相同或相異, 直鏈或分支已-6烷基、C3_7環烷基、C4_6環烷基烷_ 312/發明說明書(補件)/92·03/92100029 126 200301701 烯基、芳基或芳烷基, Rn 或 其中Rh及R" 基團 定義同R9及Rl。,或Rll及Rl2共同形成一 個視需要經取代之雜環系環,以及Z定義如前,以及R7 爲氫、直鏈或分支C!-8烷基或鹵原子; (IV)N 其中 A爲N或C-X 其中 X爲Η或C ! - 4烷基; G 爲 C-Y 其中 Υ爲Η或C ! - 4烷基; Β爲視需要之C!-6烴基,其視需要地經取代; L爲視需要之C ! -6烴基,其視需要地經取代; 且其中A、B及L與N組合形成第一環結構,環中含5 -7 個原子; 此外,其中: D爲Η或爲C!-!。烴基, 或D爲C : 〇烴基鍵聯至Β或L而形成第二環結構,其包 括第一環結構之Ν,該第二環結構係稠合至該第一環結 127 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 構’以及該第二環結構之環狀含5 - 7個原子; E爲經以至少一或多個羥基、Cl_4烷氧基或NH2S〇2 ο—伸 烷基取代基之苯基; F表示苯基與雜環基的組成合物,其中 (1 )該苯基係位於G與雜環基中間; (1 1 )該苯基係稠合至雜環基,或直接鍵聯至雜環基,或透過 間隔基附接至雜環基,其中該間隔基爲C ! 伸院基、碳基 或s〇2中之任一者;以及 (in)雜環基其係由下列之至少一或多者取代:C00H基、 C〇Ο Η基之生物電子等排體、C Ο Ο Η基之生物不穩定性酯衍 生物、包含一或多個C〇〇H基之烴基、包含一或多個 C〇〇H基之生物電子等排體之C!-!。烴基、或包含一或多個 C〇Ο Η基之生物不穩定性酯衍生物之c I μ 〇烴基; 及其化合物(I)-(IV)之醫藥可接受性酯類及鹽類。 6 ·如申請專利範圍第5項之方法,其中該化合物係經由 選自經口、直腸、局部、舌下、黏膜、經鼻、經眼、皮下、 肌肉、靜脈、經皮、脊椎、經尿道、鞘內、關節內、動脈 內、蜘蛛膜下腔、支氣管以及淋巴投藥組成的組群之投藥 模式投予。 7.如申請專利範圍第5項之方法,其中該化合物係以口 服單位劑型投予。 8 . —種於個體延遲***起始之醫藥組成物,包含一種5 受體激動劑化合物,其含量係可於個體性興奮期間有效延 遲***的起始,以及包含至少另一種活性劑。 9.如申請專利範圍第8項之組成物,其中該5受體激動 128 312/發明說明書(補件V92_〇3/921 〇〇〇29 2003〇n〇i Rv劑化合物係選自下式化合物組成的組群: (I) 其中: Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子之5-或6 -員碳環系或雜環系芳香環,包括噻吩基、噻唑基、呋 喃基、吡咯基、苯基、或吡啶基,以及於其第一個碳原子 上帶有取代基Y、以及於其第二個環碳原子上帶取代基R1, Y係選自下列組成的組群: 氫; 鹵原子; C卜C 6烷基、C卜C 6烯基、C 2 - C 6炔基; C 1 - C 6鹵院基; C ! - C 6烷氧基; C3-6環烷氧基; 式SR8硫化物,其中118爲烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6環烷基、帶有c5-c!。芳基部分以及Ci-C6烷基 部分之芳基烷基、或Cs-CiO芳基; 式SOR8亞硕,此處R8定義如前; 式S〇2R8硕,此處R8定義如前; 腈; (:卜匕醯基; 129 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 式NHC〇2Rs烷氧羰基胺基(胺基甲醯基),此處R8定義如 前; 羧酸或其酯、醯胺、或鹽; 式CH2NR9R1()胺基甲基,此處R9及R]°可相同或相異, 且可爲氫、Cl_C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基 烷基、C2-C6甲氧基烷基、C3-C6環烷基或C5-Ci。芳基,或 R9及R1()共同形成一個5或6個原子環,該環原子係選自N 及C組成的組群; 式CONI^RU羧醯胺,此處R9及R1G定義如前,或其C2-C3〇 胜肽軛合物;以及 式S〇2NR9R1Q磺醯胺,此處R9及R1()定義如前; Z係選自下列組成的組群: 氫、羥基及羧基及其酯; 烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基-羧酸、羥基甲基、及其酯; 以及 胺基、羧醯胺及磺醯胺; G爲碳或氮; R爲氣、歯原子、或C1-C4垸基、C2-C4嫌基、C2-C4快基; R2爲氫、鹵原子、或Ci-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R3、R4及R5爲相同或相異,且分別係選自氫及甲基,以 及其中R3、R4或R5中之至少一者非爲氫,但甲基總數不 可超過2,或R3、R4及R5中之任二者共同形成一個含1至 3個碳原子之橋基; R6選自下列組成的組群: 氫; 130 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 C 1 - C 6 院基、C 2 - C 6 希基、C 2 - C 6 炔基; C”c6環烷基; 帶有C5-Ci。芳基以及Ci-C6烷基部分之芳基烷基; 帶有Ci-C4烷氧基以及烷基部分之烷氧基烷基; C 2 - C 4氰基院基; C 2 - C 4羥基烷基; 帶有C ! - c4烷基部分之胺基羰基烷基;以及 R]2C〇R13,此處R12爲C1-C4伸院基’以及R13爲C1-C4 烷基或已-(:4烷氧基或羥基’ Φ 或R6爲 ^Ar2 且Ar2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子, 以及於其碳原子上具有取代基X之5 -或6 -員碳環系或雜環 系芳香環,,其中X係選自下列組成的組群:鹵原子(氟、溴、氯、碘)、 氫、羥基及其酯、羧基及其酯; C ! - C 4羧基烷基及其酯;烷基羧酸、羧酸、烷氧基、羥基 甲基、及其酯;以及 胺基及其羧醯胺及磺醯胺;以及 R7爲氫或氟;312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 R, 131 200301701 此處 ^及R2可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支Ci-6烷基、 C 3 - 7環烷基、C 3 - 7環烯基、C 4 - 6環烷基烷基、C 3 - 6烯基、C 3 - 5 炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2 -基烷基或呋喃-3 -基烷基,或 可共同形成一個C 3 - 7烷基環,其可由氧打斷, R3及R4可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支C!-6烷基, 或r4爲氧,與其附接之碳原子共同形成一個c =〇基; R 5爲氫、羥基、C ! - 3烷氧基、锍基或烷硫基; R6爲苯基、氫原子、NH2或對- C(z)-R8基或間- C(z)-R8基, 其中Z爲氧或硫; 尺8爲Ci-8烷基、C卜8烷氧基或NR9R!〇,其中1^9及R!。可 相同或相異,且爲氫、直鏈或分支C〃6烷基、C3-7環烷基、 C4-6環院基院基、C3-6嫌基、方基或方院基’ 或R6爲對位或間位ΐ 基 -N-C(Z)-RI2 其中Rll及Rl2可相同或相異,且爲氣、直鏈或分支Cl-6 烷基、C 3 - 7環烷基、C 4 - 6環烷基烷基、C ^ 6烯基、芳基、芳 烷基或視需要地經取代之雜環,以及Z定義如前;以及 R7爲氫、直鏈或分支烷基或鹵原子;Ri (III) 此處 R!及R2可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支C!-6烷基、 C 3 - 7環I完基、C 3 - 7 5哀燃基、C 4 - 6環院基院基、C 3 - 6燒基、C 3 -: 132 31W發明說明書(補件)/92-03/92100〇29 200301701 炔基、芳基、芳烷基或呋喃-2 -基烷基或呋喃-3 -基烷基,或 可共同形成一個C 3 - 7烷基環,其可由氧打斷, R3及可相同或相異,各自爲氫、直鏈或分支Cl-6烷基; R 5爲經基、C 1 - 6院氧基、疏基或院硫基; 1^爲-0(2)-1^8基,其中Z爲氧或硫,R8爲Ci-8烷基、Ci-8 院氧基或N R 9 R !。,其中R 9及R 1。可相同或相異,且爲氫、 直鏈或分支C ! - 6烷基、C 3 - 7環烷基、C 4 - 6環烷基烷基、C 3 - 6 烯基、芳基或芳烷基,或r6爲R「 基團 -N-C(Z)-R12 其中Rii及R12定義同Ry及Ri。,或Rii及R12共同形成一 個視需要經取代之雜環系環,以及Z定義如前,以及R7 爲氫、直鏈或分支C〃8烷基或鹵原子; (IV)其中 A爲N或C-X 其中 X爲Η或C ! - 4烷基; G 爲 C-Y 其中 Y爲Η或C ! - 4烷基; B爲視需要之C〃6烴基,其視需要地經取代; 133 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 L·爲視需要之c 6烴基,其視需要地經取代; 且其中A、B及L與N組合形成第一環結構,環中含5_7 個原子; 此外,其中: D爲Η或爲烴基, 或D爲C! - ^烴基鍵聯至b或L而形成第二環結構,其包 括第一環結構之N,該第二環結構係稠合至該第一環結 構’以及該第二環結構之環狀含5 - 7個原子; E爲經以至少一或多個羥基、C ! - 4烷氧基或n Η 2 S 0 2 C ! - 4伸 烷基取代基之苯基; F表示苯基與雜環基的組成合物,其中 (I) 該苯基係位於G與雜環基中間; (II) 該苯基係稠合至雜環基,或直接鍵聯至雜環基,或透過 間隔基附接至雜環基’其中該間隔基爲c, 伸烷基、羰基 或S〇2中之任一者;以及 (i η )雜環基其係由下列之至少一或多者取代:C〇〇Η基、 COOH基之生物電子等排體、COOH基之生物不穩定性酯衍 生物、包含一或多個COOH基之C!-!。烴基、包含一或多個 COOH基之生物電子等排體之Ci-i。烴基、或包含一或多個 C0 0H基之生物不穩定性酯衍生物之(:卜!。烴基; 及其化合物(I)-(IV)之醫藥可接受性酯類及鹽類。 1 0.如申請專利範圍第8項之組成物,其中該(5受體激動 劑化合物包含一種選自下列組成的組群之激動劑: 德托芬(d e 11 ο 1· p h i η) I ; 德托芬11 ; 134 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 必法林(Β i ρ h a 1 i η ); [D-Ser2,Leu5]腦啡肽基-Thr ;及 [D-Pen2,D-Pen5]-腦啡肽基。 1 1 · 一種抑制雄性性反應之方法,包含對有需要的個體投 予有效抑制性反應用量之δ鴉片劑受體激動劑。 1 2 . —種於有需要之個體執行性慾之減弱之方法,包含對 有需要之個體投予有效減弱性慾用量之(5鴉片劑受體激動 劑。 13.—種於個體延遲***起始之方法’包含投予—種醫藥 調配物,該醫藥調配物包含可於個體性興奮期間有效延遲 ***起始用量之δ鴉片劑受體激動劑,其中該6鴉片劑受 體激動劑具有通式:Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子之5-或6 -員碳環系或雜環系芳香環,包括噻吩基、噻唑基、呋 喃基、吡咯基、苯基、或吡啶基,以及於其第一個碳原子 上帶有取代基Y、以及於其第二個環碳原子上帶取代基R I, Y係選自下列組成的組群: 氫; 歯原子; CkCe烷基、c”c6烯基、C2-C6炔基; 135 312/發明說明書(補件)/92·03/92100029 200301701 c! - c 6鹵烷基; C i - c 6烷氧基; C 3 · 6環院氧基; 式SR8硫化物,其中R8爲Ci-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C3-C6環烷基、帶有C5-Ci。芳基部分以及c!-c6烷基 部分之芳基烷基、或C5-Ci。芳基; 式S OR8亞碾,此處R8定義如前; 式S〇2R8碾,此處R8定義如前; 腈; Ci-C6醯基; 式NHC〇2R8烷氧羰基胺基(胺基甲醯基),此處R8定義如 前; 羧酸或其酯、醯胺、或鹽; ^ 式CH2NRi;RI()胺基甲基,此處R9及R1()可相同或相異, 且可爲氫、C!-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基 烷基、C2-C6甲氧基烷基、· C3-C6環烷基或c5-c!。芳基,或 R 9及R 1 ^共同形成一個5或6個原子環,該環原子係選自N 及C組成的組群; 式C〇NR9R1()羧醯胺,此處R9及R1Q定義如前,或其C2-C3〇 胜肽軛合物;以及 _ 式S〇2NR9R1G磺醯胺,此處R9及R1G定義如前; Z係選自下列組成的組群: 氫、羥基及羧基及其酯; 烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基-羧酸、羥基甲基、及其酯; 以及 136 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 胺基、羧醯胺及磺醯胺; G爲碳或氮; R1爲氫、鹵原子、或烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R2爲氫、_原子、或C丨-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R3 ' R4及R5爲相同或相異,且分別係選自氫及甲基,以 及其中R3、R4或R5中之至少一者非爲氫,但甲基總數不 可超過2,或r3、r4及R5中之任二者共同形成一個含1至 3個碳原子之橋基; R6選自下列組成的組群: 氫; Ci-Cs烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基; C3-C6環烷基; 帶有C5-Ci。芳基以及烷基部分之芳基烷基; 帶有C!-c4烷氧基以及C!-C4烷基部分之烷氧基烷基; C 2 · C 4氰基烷基; c”c4羥基烷基; 帶有C! -c4烷基部分之胺基羰基烷基;以及 R12C〇R13,此處R12爲伸院基,以及R13爲Cl_c4 烷基或Ci-C4烷氧基或羥基, 或R6爲 ^-Ar2 且Ar2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子, 以及於其碳原子上具有取代基X之5 -或6 -員碳環系或雜環 系芳香環, 312/發明說明書(補件)/92-〇3/92!00〇29 137 200301701 其中X係選自下列組成的組群:鹵原子(氟、溴、氯、碘)、 氫、羥基及其酯、羧基及其酯; 羧基烷基及其酯;烷基羧酸、羧酸、烷氧基、羥基 甲基、及其酯;以及 胺基及其羧醯胺及磺醯胺;以及 R7爲氧或氟; 或其醫藥可接受性酯或鹽。 1 4.如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該5鴉片劑受 體激動劑係以每日每千克體重約1毫克至約5 0毫克之劑量 投予個體。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之方法,其中該投予係經口 投予。 1 6.如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該(5鴉片劑受 體激動劑爲3-((以1)1-((23,51〇-4-丙烯基-2,5-二甲基-1-哌哄基)-4-(二乙基胺基-羰基)苄基)苯氧基乙酸。 1 7 .如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該5鴉片劑受 體激動劑爲3-((“-幻1-((28,5幻-4-苄基-2,5-二甲基-1-哌 啡基)-4-(二乙基胺基羰基)苄基)苯氧基乙酸。 1 8 .如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該(5鴉片劑受 體激動劑爲 4-((a-R)-a -((23,51^)-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄 基)-1 -哌哄基)-3 -甲氧基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺。 1 9.如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該(5鴉片劑受 體激動劑爲4-(( a -R) - a -((2S,5R)-4-(環丙基甲基)-2,5-二 甲基-1-哌畊基)-3 -羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺。 2 0.如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該(5鴉片劑受 138 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 體激動劑爲4-((<2-1^)-61:-((23,51^)-2,5-二甲基>_4(3氯:!)二 基Μ-哌畊基)·3-羥基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺。 2 1 .如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該6***劑受 體激動劑爲 4-((a -S)-a -((2S,5R)-2,5 -二甲基 _4·(4_ 經基节 基Μ ·哌畊基)-苄基)·Ν,Ν -二乙基苄醯胺。 2 2 ·如申請專利軔圍第1 3項之方法,其中該j 片齊彳受 體激動劑爲 4 - (( a - R) - α - (( 2 S,5 R) - 4 -苄基· 2,5 -二甲基-丨 _ _ 哄基)-3·甲氧基苄基)-Ν,Ν -二乙基苄醯胺。 2 3 ·如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該δ 3|片劑受 體激動劑爲 4-((a -R)-a -((2S,5R)-2,5·二甲基 基)-1-呢哄基)-3 -甲氧基卡基)-Ν,Ν - _乙基节醯胺。 24 ·如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該ό s片劑受 體激動劑爲4-[(R)-((2R,5S)-4-丙燒基- 2,5-二甲基、哌口井 •1 -基)(3-羥基苯基)甲基]-N,N-二甲基苯磺醯胺。 2 5 ·如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該6***劑受 體激動劑爲 4-((。-!〇-6^((21^53)-2,5-二甲基-4-(3-氟节 基)·1-哌畊基)苄基)-N,N-二乙基苄醯胺。 2 6.如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該δ鴉片劑受 體激動劑爲 4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄 基)-1·哌哄基)-3-羥基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺。 2 7 .如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該δ鴉片劑受 體激動劑爲4-((〇斗)1-((23,51〇-4-苄基-2,5-二甲基-1-丨派 畊基)-3 -羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺。 2 8 .如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該δ鴉片劑受 體激動劑爲4-{(23,51〇-4-[(幻-(4-二乙基胺基甲醯基苯 139 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 基)(3 -經基本基)甲基]-2,5 - _•甲基呢哄-1 -基甲基}本甲酸。 2 9.如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該(5鴉片劑受 體激動劑爲1^,屮二乙基-3-((幻-((23,511)-2,5-二甲基-4-(3-羥基苄基)哌哄-1-基)(3-羥基苯基)甲基)苄醯胺。 3 0.如申請專利範圍第1 3項之方法,其中該5鴉片劑受 體激動劑爲選自下列組成的組群之成員: 3 - (( a - R ) - α - (( 2 S,5 R) - 4 -丙烯基-2,5 -二甲基-1 -哌畊 基)-4-(二乙基胺基-羰基)苄基)苯氧基乙酸; 3- ((a -R)-a -((2S,5R)-4 -苄基-2,5-二甲基-1-丨哌哄基)-4-(二 乙基胺基羰基)苄基)苯氧基乙酸; 4- ((a -R)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基)-1-哌畊 基)-3 -甲氧基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺; 4-((a -R)-a -((2S,5R)-4-(環丙基甲基)-2,5-二甲基-1-哌畊 基)-3 -羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺; 4 - (( a - R) - a - ((2 S,5 R ) - 2,5 -二甲基-4 - (3 -氟苄基)-1 -哌畊 基)-3 _羥基苄基)-N , N -二乙基苄醯胺; 4-(( a -S)- a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-羥基苄基)-1-哌畊 基)-苄基)-N,N -二乙基苄醯胺; 4 - (( a - R ) - a - ((2 S,5 R ) - 4 -苄基-2,5 -二甲基-1 -哌畊基)-3 -甲 氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺; 4-((a -R)-a -((2S,5R)-2,5 -二甲基- 4- (2 -氟苄基)-1-哌哄 基)·3-甲氧基苄基)-Ν,Ν·二乙基苄醯胺; 4-[(幻-((2!^,53)-4-丙烯基-2,5-二甲基-_哄-1-基)(3-羥基苯 基)甲基]-Ν,Ν -二甲基苯磺醯胺; 4-((a -R)-a -((2R,5S)-2,5-二甲基- 4-(3-氟苄基)-1-哌哄基) 140 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 苄基)-N,N -二乙基苄醯胺; 4-((α -R)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4- (4-氟苄基)-1•哌哄 基)-3 -羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺; 4 - (( a - R) - α - (( 2 S,5 R) - 4 -苄基-2,5 -二甲基-卜哌畊基)· 3 -羥 基苄基)-Ν,Ν -二乙基苄醯胺; 4 - { (2R,5S)-4-[(R)-(4-二乙基胺基甲醯基苯基)(1~羥基苯基) 甲基]-2,5·二甲基哌畊-1-基甲基丨苯甲酸; Ν,Ν-二乙基- 3- ((R)-((2S,5R)-2,5-二甲基-心(3 -羥基苄基) 哌畊-1 -基)(3 -羥基苯基)甲基)苄醯胺;以及 其醫藥可接受性酯或鹽。 3 1 .如申請專利範圍第3 0項之方法,其中該5鴉片劑受 體激動劑係可經口投予。 3 2 .如申請專利範圍第3 0項之方法’其中該醫藥調配物 進一步包含至少另一種活性劑。 3 3 .如申請專利範圍第3 2項之方法,其中該另一種活性 劑包含一種選自西代納費檸檬酸鹽、弗洛西定、血管作用 劑及其中兩種或兩種以上之組合組成的組群之成員。 3 4 ·如申請專利範圍第3 0項之方法,其中該化合物係經 由選自經口、直腸、局部、舌下、黏膜、經鼻、經眼、皮 下、肌肉、靜脈、經皮、經尿道、脊椎、鞘內、關節內 、動脈內、蜘蛛膜下腔、支氣管以及淋巴投藥組成的組群 之投藥模式投予。 3 5 ·如申請專利範圍第3 0項之方法,其中該化合物係以 口服單位劑型投予。 3 6 ·如申請專利範圍第3 0項之方法,其中該5鴉片劑受 141 1 12/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 體激動劑可以每日每千克體重約1毫克至約5 0毫克之劑量 投予個體。 37·如申請專利範圍第30項之方法,其中該5鴉片劑受 體激動劑可以每日每千克體重約1 0微克至約5 00毫克之劑 量投予個體。 3 8 ·如申請專利範圍第3 0項之方法,其中該(5鴉片劑受 體激動劑可以每日每千克體重約50微克至75毫克之劑量 投予個體。 3 9 · —種於個體延遲***起始之醫藥組成物,包含一種5 ***劑受體激動劑化合物而其含量係可於個體性興奮期間 有效延遲***起始,以及至少另一種活性劑,其中該5鴉 片劑受體激動劑具有通式:其中: Ar1爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子之5-或6-員碳環系或雜環系芳香環,包括噻吩基、噻唑基、呋 喃基、吡咯基、苯基、或吡啶基,以及於其第一個碳原子 上帶有取代基Y、以及於其第二個環碳原子上帶取代基R1’ Y係選自下列組成的組群: 氫; 鹵原子; Ci-Ce烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基; 142 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 C i - C 6鹵烷基; C ! - C 6烷氧基; C3-6環烷氧基; 式SR8硫化物,其中R8爲c!-c6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C 3 - C 6環烷基、帶有C 5 - C i 0芳基部分以及C i - C 6烷基 部分之芳基烷基、或ChCu芳基; 式S OR8亞砸,此處R8定義如前; 式S〇2R8硕,此處R8定義如前; 腈; Ci-C6醯基; 式NHC0 2R8烷氧羰基胺基(胺基甲醯基),此處R8定義如 前; 羧酸或其酯、醯胺、或鹽; 式CH2NR9R1C)胺基甲基,此處R9及RIC)可相同或相異, 且可爲氫、C!-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6羥基 院基、C 2 - C ό甲氧基烷基、· C 3 - C 6環烷基或C 5 - C !。芳基,或 R 9及R 1 °共同形成一個5或6個原子環,該環原子係選自N 及C組成的組群; 式C〇NR9RIG羧醯胺,此處R9及R1Q定義如前,或其C2-C3〇 胜肽軛合物;以及 式S〇2NR9R1()磺醯胺,此處R9及R1()定義如前; Z係選自下列組成的組群: 氫、羥基及羧基及其酯; 烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基-羧酸、羥基甲基、及其酯; 以及 143 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 胺基、羧醯胺及磺醯胺; G爲碳或氮; R丨爲氫、鹵原子、或烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R2爲氫、鹵原子、或烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基; R3、R及R5爲相同或相镇,且分別係選自氫及甲基,以 及其中IT、R4或R5中之至少一者非爲氫,但甲基總數不 可超過2,或IT、R4及R5中之任二者共同形成一個含丨至 3個碳原子之橋基; R6選自下列組成的組群: 氫; C 1 - C 6火兀基、C 2 - C 6嫌墓、C 2 _ C 6快基; C 3 - C 6環烷基; 帶有ChCio芳基以及(:卜〇6烷基部分之芳基烷基; 帶有Ci-C4院氧基以及Cl-C4烷基部分之烷氧基烷基; C 2 - C 4氰基烷基; C 2 _ C 4經基院基 ; 帶有Ci-G烷基部分之胺基羰基烷基;以及 RI2C〇R13,此處1^】2爲C】-C4伸院基,以及R13爲Ci-C4 烷基或ChCe烷氧基或羥基, 或R爲 ^Ar2 且A ι_2爲帶有選自碳、氮、氧及硫組成的組群之原子 ,以及於其碳原子上具有取代基X之5 -或6 -員碳環系或雜 環系芳香環, 144 312/發明說明書(補件)/9^03/92100〇29 200301701 其中X係選自下列組成的組群:鹵原子(氟、溴 氫、羥基及其酯、羧基及其酯; C! - C 4羧基烷基及其酯;烷基羧酸、羧酸、烷_ 甲基、及其酯;以及 胺基及其羧醯胺及磺醯胺;以及 R7爲氫或氟; 或其醫藥可接受性酯或鹽。 4 0 ·如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其 片劑受體激動劑係以每日每千克體重約1毫克至 之劑量投予個體。 4 1 ·如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其 係經口投予。 4 2 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其 片劑受體激動劑爲3-((a-R)-a-((2S,5R)-4 -丙烯 甲基-1-哌哄基)-4-(二乙基胺基-羰基)苄基)苯氧3 43. 如申請專利範圍第39項之醫藥組成物,其 片劑受體激動劑爲3-((a-R)-a-((2S,5R)-4·苄基 基-卜哌哄基)-4-(二乙基胺基羰基)苄基)苯氧基乙 44. 如申請專利範圍第39項之醫藥組成物,其 片劑受體激動劑爲 4-((a -R)-a -((2S,5R)-2,5 -二! 氟苄基)-1-哌畊基)-3 -甲氧基苄基)-N,N -二乙基苄 4 5 ·如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其 片劑受體激動劑爲4-((a-R)-a-((2S,5R)-4-(環丙 基)-2,5-二甲基-卜哌啡基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν-二乙 胺。 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 、氯、碘)、 基、羥基 中該(5鴉 約5 0毫克 中該投予 中該(5鴉 基-2,5-二 S乙酸。 中該(5鴉 -2,5-二甲 酸。 中該δ鴉 甲基-4-(4· 醯胺。 中該(5鴉 ί基甲 基苄醯 145 200301701 4 6 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該5鴉 片劑受體激動劑爲 4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(3-氟苄基)-1-哌哄基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺。 4 7 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該(5鴉 片劑受體激動劑爲 4-(( a -S) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-羥基苄基)-卜哌畊基)-苄基)-N,N-二乙基苄醯胺。 4 8 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該(5鴉 片劑受體激動劑爲4-((^-幻-以-((23,5幻-4-苄基-2,5-二甲 基-1 -1哌畊基)-3 -甲氧基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺。 4 9 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該δ鴉 片劑受體激動劑爲 4-(( a -R) - a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(2-氟苄基)-1-哌哄基)-3-甲氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺。 5 〇.如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該(5鴉 片劑受體激動劑爲4-[(RM(2R,5S)_4 -丙烯基-2,5-二甲基-哌畊-l-基)(3-羥基苯基)甲基]-N,N-二甲基苯磺醯胺。 5 1 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該5鴉 片劑受體激動劑爲4-((“-幻1-((21^,53)-2,5-二甲基-4-(3-氟苄基)-1 -哌哄基)苄基)-N,N -二乙基苄醯胺。 5 2.如申請專利範圍第39項之醫藥組成物,其中該δ鴉 片劑受體激動劑爲 4-((α-R)-α-((2S,5R)-2,5-二甲基-4-(4-氟苄基)-l-哌哄基)-3-羥基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺。 5 3 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該(5鴉 片劑受體激動劑爲4-((6^-1〇1-((23,5]^)-4-苄基-2,5-二甲 基-1 -哌畊基)-3 ·羥基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺。 5 4 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該ά鴉 146 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 2〇〇3〇1?〇1 片*劑受體激動劑爲4-{(23,51〇-4-[(1〇-(4-二乙基胺基甲醯 ®苯基)(3-羥基苯基)甲基]-2,5-二甲基哌畊-1-基甲基)苯 甲酸。 5 5 ·如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該δ鴉 片劑受體激動劑爲Ν,Ν-二乙基- 3-(( R)-((2S,5R)-2,5-二甲基 ~ 4气3、羥基苄基)哌畊-卜基)(3 _羥基苯基)甲基)苄醯胺。 5 6.如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該5鴉 & _受體激動劑爲選自下列組成的組群之成員: 3 一(U -R)-a -((2S,5R)-4-丙烯基- 2,5-二甲基-1-哌畊 · 基)-4-(二乙基胺基-羰基)苄基)苯氧基乙酸; 3-((〇-尺)-〇:-((23,51〇-4-苄基-2,5-二甲基-卜哌畊基)-4-(二 &基胺基羰基)苄基)苯氧基乙酸; 4·((α -R)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-氟苄基)-1-哌畊 基)-3-甲氧基苄基)-Ν,Ν·二乙基苄醯胺; 4 一(( a -R)_ a -((2S,5R)-4-(環丙基甲基)-2,5-二甲基-1-哌畊 基)-3-羥基苄基卜ν,Ν-二乙基苄醯胺; -R)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4- (3 -氟苄基)-1·哌畊 φ 基)-3-羥基苄基)-Ν,Ν-二乙基苄醯胺; -((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(4-羥基苄基)-1-哌畊 基)·苄基)-N,N -二乙基苄醯胺; 4·(( a -r)· a -((2S,5R)-4-苄基- 2,5-二甲基-卜哌畊基)-3-甲 氧基苄基)-Ν,Ν·二乙基苄醯胺; 4_U a -R)· a _((2S,5R)-2,5-二甲基- 4-(2-氟苄基)-卜哌畊 基)-3·甲氧基苄基)-N,N-二乙基苄醯胺; 4 - [ (R ) - (( 2 R,5 S ) - 4 -丙烯基-2,5 -二甲基-哌畊-1-基)(3 -羥基苯 147 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 基)甲基]-N,N -二甲基苯磺醯胺; 4-((a -R)-a -((2R,5S)-2,5·二甲基- 4- (3 -氟苄基 M -哌 D井基) 苄基)-N,N -二乙基苄醯胺; 4-((a -R)-a -((2S,5R)-2,5-二甲基·4·(4-氟苄基)-1-哌啡 基)-3 -羥基苄基)-Ν,Ν -二乙基苄醯胺; 4 - (( a - R ) - a - (( 2 S,5 R) - 4 -苄基-2,5 -二甲基-卜哌畊基)· 3 -羥 基苄基)-N,N -二乙基苄醯胺; 4-{(2R,5S)-4-[(R)-(4-二乙基胺基甲醯基苯基)(3 -羥基苯基) 甲基]-2,5 -二甲基哌畊-基甲基}苯甲酸;以及 N,N-二乙基- 3- ((R)-((2S,5R)-2,5-二甲基- 4- (3-羥基苄基)脈 哄-1-基)(3-羥基苯基)甲基)苄醯胺。 5 7 ·如申請專利範圍第5 6項之醫藥組成物,其中該醫藥 組成物係可經口投予。 5 8 .如申請專利範圍第3 9項之醫藥組成物,其中該另一 種活性劑包含一種選自西代納費檸檬酸鹽、弗洛西定、血 管作用劑及其中兩種或雨種以上之組合組成的組群之成 員。 5 9 ·如申請專利範圍第5 6項之醫藥組成物,其中該化合 物係經由選自經口、直腸、局部、舌下、黏膜、經鼻、經 眼、皮下、肌肉、靜脈、經皮、經尿道、脊椎、鞘內、關 節內、動脈內、蜘蛛膜下腔、支氣管以及淋巴投藥組成的 組群之投藥模式投予。 6〇·如申請專利範圍第5 9項之醫藥組成物,其中該化合 物係以口服單位劑型投予。 6 1 ·如申請專利範圍第5 6項之醫藥組成物,其中該6鴉 148 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029 200301701 片劑受體激動劑可以每日每千克體重約1毫克至約5 0毫克 之劑量投予個體。 6 2.如申請專利範圍第5 6項之醫藥組成物,其中該5鴉 片劑受體激動劑可以每日每千克體重約1 0微克至5 0 0毫克 之劑量投予個體。 6 3 .如申請專利範圍第5 6項之醫藥組成物,其中該5鴉 片劑受體激動劑可以每日每千克體重約5 0微克至7 5毫克 之劑量投予個體。149 312/發明說明書(補件)/92-03/92100029
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