TR201816080T4 - Ri̇faksi̇mi̇n alfa & delta i̇çeren farmasöti̇k bi̇leşi̇m - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, rifaksiminin iki farklı polimorfunu içeren bir farmasötik bileşim ve aynısını hazırlamak için bir yöntem ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME RIFAKSIMIN ALFA & DELTA IÇEREN FARMASOTIK BILESIM Mevcut bulus, rifaksiniinin iki farkli polimorfunu içeren bir farmasötik bilesim ve aynisini hazirlamak için bir yöntem ile ilgilidir.

ONCEKI TEKNIK Rifaksimin, rifaksiminin yari sentetik bir türevi olmaktadir, burada rifaksimin, bir oral, bakterisit genis spektrumlu antibiyotik olmaktadir. Rifaksiminin lUPAC adi, pirid0[l,2-a]-benzimida-zol-l,15(2H)-dion,25-asetat olmaktadir, ve bilesik, asagidaki formül ile ifade edilmektedir: Rifaksimin, gastrointestinal kanalin bakteriyel enfeksiyonlarinin tedavisinde, örnegin gezgin seyahat tedavisinde kullanilabilmektedir. Ilaveten, aktif farmas'otik ajan, hepatik ensefalopatinin tedavisinde veya önlenmesinde kullanilabilmektedir, ve irritabl bagirsak sendromu (IBS) ve Morbus Crohn,da yaygin olan sisme ve flat'ulansin kronik fonksiyonel semptomlarinin giderilmesinde etkili oldugu söylenmektedir.

Rifaksiminin, verimini neredeyse yalnizca lokal olarak gösterdigi bildirilmektedir, yani rifaksimin, etkilerini uygulama alaninda kullaninaktadir, burada bu uygulama alani, gastrointestinal kanal olmaktadir.

Rifaksiininin çesitli polimorfik formlari açiklanmaktadir, burada bu polimorfik formlar birbirlerine dönüsebilmektedir. Viscomi G. C. ve arkadaslari, “Crystal forms of rifaximin and their effect on pharmaceutical properties”, Royal Society of Chemistry, CrystEngComm, 10 iliskinin planlandigi bir diyagraini göstermektedir. Digerlerine ilaveten farkli formlarin birbirlerine dönüstürülmesinin, karsilik gelen formlarda bulunan nem miktari, 'ozellikle su, ile iliskili oldugu görünmektedir. Söz konusu dokümanin Tablo 7”den görülebilecegi gibi, çesitli rifaksimin formlarinin biyoyararliliklari birbirinden farkli olmaktadir. Ornegin, benzer Cmax ve AUC degerlerine iliskin olarak, 7 formunda veya 5 formunda rifaksiminin, diger polimorfik formlardaki rifaksiminden çok daha yüksek bir biyoyararlilik (köpeklerde) gösterdigi bildirilmektedir: Form C nm [ngjml] AUC [ng/ml x 11] Epsilon 6.9 77 Rifaksiminin yukarida bahsedilen lokal etkinligine iliskin olarak, düsük bir biyoyararlilik arzu edilmektedir. Yukarida bahsedilen tablodan görülebilecegi gibi, [3 ve 8 polimorfik formlardaki rifaksiminin, oldukça zayif bir biyoyararlilik gösterdigi bildirilmektedir. Bununla birlikte, rifaksiininin ß formunun, agirlikça %6 ila 40 bir miktarda su içerdigi bildirilmektedir. Bu tür yüksek bir su içerigine sahip ilaçlarin genellikle, ikinci derecede bir kararlilik ve islenebilirlik özelliklerine sahip olduklarindan dezavantajli oldugu kabul edilmektedir. Ilaveten, yalnizca çok özel kosullar altinda elde edildigi bildirildiginden, rifaksiminin s formunu hazirlamak zor olmaktadir. ilaveten, Blandizzi C. ve arkadaslari, “Impact of crystal polymorphism on the systemic bioavailability of rifaximin, an antibiotic acting locally in the gastrointestinal tract, in healthy volunteers”, Drug Design, Development and Therapy, 9 (2015) sayfa 1-11, bir insanda rifaksiminin biyoyararliligini, her biri 200 mg ve 400 mg miktarlarinda, amorf formda rifaksiminiii ve Ot polimorfik formda rifaksiminin uygulanmasindan sonra karsilastirmaktadir.

Söz konusu dokümanin Tablo 2'sinde, amorf formda rifaksimin uygulandiginda Cmax degerinin ve AUC degerlerinin önemli ölçüde daha yüksek oldugu gösterilmektedir: Dozaj Cum [tig/ml] AUC [lig/ml x h] 200 mg alfa !59 5.77 Yukaridakiler göz 'Önüne alindiginda, rifaksimiiiiii reaksiyon mekanizmasi nedeniyle mümkün oldugu kadar düsük bir biyoyararlilik ile birlikte rifaksimin içeren bir farmas'otik bilesime hala ihtiyaç duyulmaktadir. Bu nedenle, yukarida bahsedilen 'Önceki teknigin dezavantajlarinin üstesinden gelmek mevcut bulusun bir amaci olmustur.

Ozellikle, ininiinal Cmax ve AUC degerlerini gösterirken ayni zamanda gastrointestinal kanalda yeterli bir lokal konsantrasyonu gerçeklestiren rifaksimin içeren bir farmasötik bilesim saglamak, mevcut bulusun bir amaci olmustur. Ilaveten, rifaksiinin içeren farmas'otik bir bilesim saglamak bir amaç olmustur, burada minimal Cmax ve AUC degerleri, farmasötik bilesimin depolanmasindan sonra bile gerçeklestirilebilmektedir. Ek olarak, iyi islenebilirlige sahip bir fannasötik bilesim saglanmalidir, yani farmas'otik bilesim, zaman ve maliyet tüketen bir hazirlama yöntemine gerek olmaksizin bir oral dozaj formunda, tercihen bir tablette islenmelidir.

Mevcut bulusa göre, yukaridaki hedefler, belirli bir molar oranda mevcut rifaksiminin iki belirli polimorfik formunu içeren bir farmasötik bilesim tarafindan beklenmedik bir sekilde gerçeklestirilmektedir.

Dolayisiyla, bulusun bir konusu, asagidakileri içeren bir farmasötik bilesimdir: OL polimorf ik formda (A) rifaksimin, ö polimorfik formda (D) rifaksimin, Burada OL polimorfik formda (A) rifaksiininin ö poliinorfik formda (D) rifaksimine molar orani, 9:] ila I :9 arasinda olmaktadir.

Bulusun bir diger konusu, mevcut bulusa göre bir tablet hazirlamak için asagidaki adimlari içeren bir yöntem olmaktadir: (i) (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin, burada (1 polimorfik formda (A) rifaksiminin ö polimorfik formda (D) rifaksimine molar oraiii, 9:] ila 129 arasinda olmaktadir, ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan saglanmasi (ii) istege bagli olarak (i) adimindaki karisimi ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyanin kuru granüle edilmesi (iii) (i) adimindaki karisimi veya (ii) adimindaki granülatlari ve istege bagli olarak ek eksipiyanlari bir tablet içine sikistirilinasi.

Belirli bir molar oraninda, OL ve 5 polimorfik formlarda rifaksimin içeren mevcut bulusun farmasötik bilesiminin, avantajli olarak düsük bir Cmax degeri gösterdigi beklenmedik sekilde bulunmustur. Dolayisiyla, aktif farmasötik içerigin güvenilir ve zayif bir sistemik absorbansi gerçeklestirilmektedir. Elde edilen Cmax degeri, saf (1 polimorfik formda rifaksiminin birinden daha düsük olmaktadir. Ilaveten, mevcut bulusun farmas'otik bilesiniinin kullanimi kolay olmaktadir ve 'Örnegin ilaveten, bir tablete dogrudan sikistirma ile islenebilmektedir.

BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, (x polimorfik formda (A) rifaksimin ve 5 polimorfik formda (D) rifaksimin içeren bir farmas'otik bilesim ile ilgilidir, burada (1 poliinorfik formda (A) rifaksiniinin ö polimorfik formda (D) rifaksimine molar orani 9:] ila 1 :9 arasinda olmaktadir.

Yukarida belirtildigi gibi, rifaksimin, farkli polimorfik formlarda mevcut olabilmektedir. Bu polimorfik formlar, farkli kristalin formlar ve/veya stokiyometrik ve stokiyometrik olmayan hidrasyon veya Çözünmenin soiiucu olabilmektedir.

Bir polimorfik form, X isini toz kiriniminda (XRPD) bir veya daha fazla, tercihen en az üç belirli kirinim zirvesi ile ifade edilebilmektedir.

Mevcut basvuruda, XRPD, asagida deney bölümünde açiklandigi gibi belirlenmektedir.

Ilaveten, aksi beliitilmedikçe, XRPD zirveleri, ± 0.2 derece 20 standart bir hata ile birlikte derece 20 degerleri olarak bildirilinektedir. kirinim zirvelerine sahip (1 formunda rifaksimin olmaktadir. Bu zirveler, d polimorfik formda rifaksiinin için özellikle karakteristik kiriniin zirveleri olarak yeniden düzenlenebilmektedir. ”da (± 0.2 derece 20) ortaya çikmaktadir. Sekil 1”de ilgili bir (1 XRPD formu gösterilniektedir. kirinini zirvelerine sahip 8 formda rifaksimin olmaktadir. Bu zirveler, ö polimorfik formda rifaksimin için özellikle karakteristik kirinim zirveleri olarak düzenlenebilmektedir. Tercihen, derece 203da (± 0.2 derece 20) ortaya çikmaktadir. Ilgili bir 6 XRPD formu, Sekil 2”de gösterilmektedir.

Tercih edileii bir yapilandirmada, mevcut bulusun bilesimi, 01 ve 5 polimorfik formlarda rifaksiminden ayri olarak rifaksiminin diger polimorfik formunu (formlarini) içerebilmektedir. Tercihen, rifaksiminin diger polimorfik formu (formlari), rifaksimin miktarina dayanarak %5aten daha az, daha fazla tercihen %4,ten daha az, daha da tercihen yapilandirmada, diger poliinorfik formlar, XPRD tarafindan teSpit edilemeyen bu düsük miktarlarda mevcut olmakta veya olmamaktadir.

Mevcut bulusun farmas'otik bilesimi, 9:] ila 1:9, tercihen &1 ila 1:7, daha fazla tercihen 6:1 ila 1:5, hatta daha fazla tercihen 5:] ila 1:3 bir molar oranda CL polimorfik formda (A) rifaksimin ve 5 polimorfik formda (D) rifaksimin içerrnektedir. Ozellikle tercih edilen bir yapilandimiada, mevcut bulusun fannasötik bilesimi, yaklasik 321 bir molar oranda a polimorfik forinda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin içermektedir.

Polimorflarin molar orani, özellikle alfa/delta molar orani, tercihen toz X isini kirinim verilerinin “Rietveld Analizi” ile belirleiiebilmektedir, burada kirinim verileri, asagidaki deney bölümünde açiklandigi gibi elde edilmektedir.

Diger tercih edilen bir yapilandirmada, farmasötik bilesim, 200 ila 550 mg arasinda toplam bir miktarda rifaksimin içerebilmektedir.

Rifaksiminin toplam miktari, en azindan rifaksiminin o ve 5 polimorfik formlari gibi, rifaksiminin tüm polimorfik formlarinin toplami olmaktadir.

Ozellikle tercih edilen bir yapilandirmada, farmasötik bilesiin, toplam yaklasik 200 mg bir miktarda rifaksimin içermektedir.

Alternatif olarak özellikle tercih edilen bir yapilandirmada, farmasötik bilesim, toplam yaklasik 550 mg bir miktarda rifaksimin içermektedir.

Toplam 550 mg bir miktarda rifaksiinin içeren farmas'otik bilesimin uygulanmasinin üzerinden, rifaksiminin Cmaxhnin, 1.5 ng/mPden daha az olmasi ilaveten tercih edilmektedir.

Cmax, farinakokinetikte kullamlan ve maksimum serum veya plazma konsantrasyonunu ifade eden bir terim olmaktadir, burada söz konusu maksimum konsantrasyon, 'özellikle bir ikinci dozun uygulanmasindan önce, belirlenmis bir bölmede veya insan vücudunun test alaninda belirli bir miktarda ilacin uygulanmasiyla gerçeklestirilmektedir. Oral uygulama durumunda, Cum, ilaç emiliminin boyutuna ve oranina ve ilacin egilim profiline dayanmaktadir. Daha önce açiklandigi gibi, rifaksiminin reaksiyon mekanizmasi nedeniyle düsük bir Cmax/AUC arzu edilmektedir. Tercihen, mevcut bulusta Cmux/AUC degerleri, asagida bulunan deney bölümünde açiklandigi gibi belirleninektedir.

Toplam 550 mg bir miktarda rifaksimin içeren farmasötik bilesimin uygulanmasinin üzerinden, rifaksiminin Cmaxünin, 1.4 ng/ml”den daha az, tercihen 1.3 ng/mlsden daha az, daha fazla tercihen 1.2 ng/ml°den daha az, ve hatta daha fazla tercihen 1.1 ng/ml”den daha az, özellikle 1.0 ng/ml°den daha az olmasi ilaveten tercih edilmektedir.

Tercih edilen bir yapilandirmada, mevcut bulusun farmasötik bilesimi, alfa ve deltanin bir rifaksimin karisimini içermektedir, burada rifaksiinin karisimi, rifaksiminin toplam miktarina dayanarak agirlikça %15 ila agirlikça %55 bir su içerigine sahip olmaktadir. Rifaksimiii karisiminin, rifaksiminin toplam miktarina dayanarak, agirlikça %2.0 ila agirlikça %45, hatta daha fazla tercihen agirlikça %22 ila %35, 'ozellikle agirlikça yaklasik %25 bir miktarda su içermesi ilaveten tercih edilmektedir.

Su içerigi tercihen, asagida bulunan deney bölümünde açiklandigi gibi belirlenebilmektedir.

Onceden bahsedilen su içerigine sahip bir rifaksimin kullaniminin, uygulama üzerinden, biyoyararliligin avantajli olarak düsük ve farmasötik bilesiniin islenebilirliginin (örnegin, sikistirilabilirlik, akabilirlik) iyi olmasini sagladigi beklenmedik sekilde ortaya çikmistir.

Formülde asagida açiklanan eksipiyanlar kullanirsa, bu özelliklerin özellikle üstün olduguna inanilmaktadir.

Mevcut bulusun farmasötik bilesiminin ilaveten, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içermesi ilaveten tercih edilmektedir.

Genellikle, uygun farmasötik eksipiyanlar, örnegin, H.P. Fielder tarafindan yayinlanan, Dördüncü Baski “Lexikon der Hilfsstoffe tür Pharinazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” ve A.H. Kibbe, American Pharniaceutical Association, Washington, USA, ve Pharmaceutical Press, Londra tarafindan yayinlanan, Uçüncü Baski “Handbook of Pharmaceutical Excipients” da açiklaninaktadir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan (eksipiyanlar), örnegin dolgu maddeleri, dagiticilar, glidantlar ve yaglayicilar olabilmektedir.

Dolgu maddeleri, düsük dozlu bir ilacin kütle hacmini ve agirligini, bir farmasötik dozaj formunun olusturulabilecegi bir liinite yükseltmek için kullanilabilmektedir. Dolgu maddeleri, kimyasal olarak etkisiz olan, higroskopik olmayan ve biyouyumlu olma gibi çesitli gereklilikleri yerine getirebilmektedir. Dolgu maddelerinin örnekleri, mikrokristalin selüloz, silislesmis mikrokristalin selüloz, dekstroz, laktoz, sükroz, glukoz, mannitol, kalsiyum karbonat, magnezyum alüminyum silikat ve digerleri olmaktadir. Ozellikle, inikrokristalin selüloz (MCC), uygun bir dolgu maddesi olarak kullanilmaktadir.

Tercih edilen bir yapilandirmada, mevcut bulusun bilesiminde kullanilan dolgu maddesi agirlikça %2.5 ila %5, tercihen agirlikça %30 ila %45 bir su içerigine sahip olmaktadir.

Mevcut bulusta, dolgu maddesi, farmasötik bilesimin toplam agirligina dayanarak agirlikça uygun tip/ miktarlarda dolgu maddeleri ile kombinasyonunun, belirli üstün özelliklere sahip bir bilesime yol açtigi bulunmustur.

Dagiticilar, bir sivi, tercihen su ile temas ettiginde daha küçük parçalara ayirmak için dozaj formunun kabiliyetini, tercihen tabletin kabiliyetini arttiran bilesikler olmaktadir. Uygun dagiticilar, örnegin kroskarmeloz sodyum, sodyum karboksimetil nisasta, çapraz bagli polivinilpirrolidon (krospovidon), sodyum karboksilglikolat (= sodyum nisasta glikolat) ve sodyum bikarbonat, tercihen çapraz bagli polivinilpirrolidon (krospovidon) ve sodyum karboksimetilglikolat olmaktadir. Sodyum nisasta glikolat, tercih edilen bir yapilandirmada kullanilmaktadir. Dagitici, farmasötik bilesimin toplam agirligina dayaiiarak agirlikça %0 ila Glidantlar, akiskanligi arttirmak için kullanilabilmektedir. Uygun glidantlar, örnegin kolloidal silikon dioksit, talk veya bunlarin karisimlari olmaktadir. Glidant, bilesiinin toplam agirligina dayanarak agirlikça %0 ila %8 bir miktarda, tercihen %01 ila %3 bir miktarda mevcut olabilmektedir.

Yaglayicilar genellikle, statik sürtünme, kayma sürtünmesi ve yuvarlanma sürtünmesi gibi sürtünmeyi azaltmak için uygun maddeler olarak kabul edilebilmektedir. Ozellikle, yaglayicilar, tablet ve kalip arasindaki sinirda meydana gelen kesme kuvvetlerini, özellikle de, bir yandan kalip ve kalip duvari arasinda ve diger yandan tabletin kenari ve kalip duvari arasinda yukari ve asagi dogru hareket eden zimba arasindaki tablet presleme sirasinda bulunan kayma Sürtünmesini azaltmaktadir. Yaglayicilar, 'Örnegin magnezyum stearat gibi yagli asitlerin toprak alkali metal tuzlari olabilmektedir. Alternatif olarak yaglayicilar, esterler, tercihen gliserol palinitostearat gibi yagli asitler ile birlikte gliserolün diesterleri olabilmektedir. Gliserol palinitostearat, tercih edilen bir yapilandirmada kullanilmaktadir.

Yaglayici `örnegin, bilesiinin toplam agirligina dayanarak agirlikça %0 ila %5 bir miktarda, tercihen agirlikça %05 ila %2.5 bir miktarda mevcut olabilmektedir.

Tercih edilen bir yapilandirmada, mevcut bulusun bilesimi asagidakileri içermektedir: - agirlikça %45 ila %75 (A) ve (D) bilesimleri, tercihen agirlikça %50 ila %65 (A) ve (D) bilesimleri, özellikle agirlikça %54 ila %60 (A) ve (D) bilesimleri, burada rifaksimin tercihen, yukarida açiklandigi gibi bir su içerigine sahip olinaktadir, ve - agirlikça %10 ila %45 dolgu maddesi, tercihen agirlikça %20 ila %40 dolgu maddesi, özellikle agirlikça %28 ila %35 dolgu maddesi, burada dolgu inaddesi tercihen MCC olmaktadir, burada agirlikça %, bilesiinin toplam agirligina dayanmaktadir.

Bu tür bir bilesimin, asagida açiklandigi gibi kuru granüle edilmesi 'ozellikle tercih edilmektedir.

Tercih edilen bir baska yapilandirmada mevcut bulusun bilesimi, asagidakileri içermektedir: - agirlikça %45 ila agirlikça %75 (A) ve (D) bilesimleri, tercihen agirlikça %50 ila agirlikça - agirlikça %10 ila agirlikça %45 dolgu maddesi, tercihen agirlikça %20 ila agirlikça %40 dolgu maddesi, `Özellikle agirlikça %28 ila agirlikça %35 dolgu maddesi, örnegin MCC, - agirlikça %0 ila 10 dagitici, tercihen agirlikça %15 ila %8 dagitici, 'ozellikle agirlikça - agirlikça %0 ila 5 glidant, tercihen agirlikça %05 ila agirlikça %45 glidant, `Özellikle agirlikça %1 ila %3 glidant, örnegin talk ve kolloidal solikon dioksit, - agirlikça %0 ila 5 yaglayici, tercihen agirlikça %03 ila agirlikça %4 yaglayici, özellikle agirlikça %06 ila agirlikça %2 yaglayici, örnegin gliserol palmitostearat, Burada bilesim (A), Ot poliinorfik formda rifaksimin, ve bilesim (D), 5 polimorfik formda rifaksimin, 9:] ila l:9 arasinda bir molar oranda mevcut olmaktadir, ve burada agirlikça %, bilesimin toplam agirligina dayanmaktadir.

Farmasötik bilesim tercihen, bir kapsül veya tablet, tercihen bir tablet gibi bir oral dozaj formunda mevcut olabilmektedir. Diger bir deyisle, mevcut bulusun bir baska konusu, yukarida ve asagida açiklandigi gibi mevcut bulusun bilesimini içeren bir oral dozaj formu olmaktadir.

Oral dozaj formunun bir tablet olmasi durumunda, tablet tercihen kaplanabilmektedir veya kaplanmamis olabilmektedir, tercihen kapli, daha fazla tercihen film kapli olabilmektedir.

Genellikle, aktif maddenin (maddelerin) salinimini etkilemeyen film kaplamalari ve aktif maddenin (maddelerin) saliniiniiii etkileyen film kaplamalari, bulusa göre tabletler ile kullanilabilmektedir. Aktif maddenin (maddelerin) salinimini etkilemeyen film kaplamalari tercih edilmektedir.

Aktif içerigin salimmini etkileineyen film kaplainalarinin tercih edilen 'Örnekleri, poli(met)akrilat, metilselüloz (MC), hidroksipropil metilselüloz (HPMC), hidroksipropil selüloz (HPC), hidroksietil selüloz (HEC), polivinilpirrolidon (PVP), polivinilalkol (PVA) ve bunlarin karisiinlarini içerenler olabilmektedir. Daha fazla tercih edilen, hidroksipropil ortalama moleküler agirliga sahip olabilmektedir.

Tercih edilen bir yapilandirmada film, 2 um ila 150 um, tercihen 10 ila 100 um, daha fazla tercihen 20 ila 60 nm bir kalinliga sahip olabilmektedir.

Tercih edilen kaplama, bir film Olusturucu madde ve asagidakilerin bir veya daha fazlasini içerebilmektedir: yaglayici, yüzey aktif madde, glidant, pigment ve su.

Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilandirmasinda, mevcut bulusun dozaj formu uygun bir ambalajlama malzemesi ile ambalajlanmaktadir. Ambalaj malzemesi tercihen, mevcut bulusun farmas'otik bilesimi ve ortam arasindaki su degisimini azaltmaktadir veya önleinektedir. Örnegin, dozaj formu tabletler veya kapsüller formundaysa, uygun blister ambalaj malzemeleri kullanilabilmektedir. Blister ambalaj tercihen, isiyla olusturulmus bir plastik içeren bir oyuk veya cep içerebilmektedir. Bu genellikle, bir destek olarak, bir alüminyum ve/veya plastik folyo içeren bir kapak yerlestirme contasina sahip olmaktadir.

Ilaveten, bilesim bir granülat formundaysa, uygun tek dozluk paketler kullanilabilmektedir.

Ozellikle tercih edilen bir yapilandirmada, mevcut bulusun farmas'otik bilesimi veya dozaj geçirgenligine sahip bir malzeme ile ainbalajlanmaktadir, burada söz konusu su buhari geçirgenligi, ASTM F1249-13°e göre belirlenmektedir. Tercihen, bir Perinatran-W Model 3/33 cihaz kullanilmaktadir. Ölçüm tercihen, 38°C”de gerçeklestirilmektedir. Ilaveten, tercihen kuru haznedeki nem %5 bagil nemken (=RH), yas haznedeki nem %90 RH olmaktadir.

Tercih edilen bir yapilaiidirmada, ambalaj malzemesi, bir veya daha fazla katman içeren isiyla olusturulabilen katmanli tabakalar içermektedir. Tercih edilen bir yapilandirmada, ambalaj malzemesi, bir kompozit malzeme, örnegin birlikte kaliptan çekilmis bir kompozit malzeme, örnegin, ayrica Nylon®-Alu-PVC olarak ifade edilen bir poliamid-alümina-polivinil klorit kompozit malzeme olabilmektedir.

Tercih edilen bir yapilandirmada, ambalaj malzemesi, 1 mm ila lmm arasinda bir kalinliga sahip olmaktadir. Blister ambalaj durumunda, isiyla olusturulmus ambalaj tercihen, 100 ila olmaktadir.

Mevcut bulusun bir baska konusu, bulusa göre asagidaki adimlari içeren bir tablet hazirlamak için bir yöntem olmaktadir: (i) (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin, burada Ot polimorfik formda (A) rifaksiminin ö polimorfik formda (D) rifaksimine molar orani, 9:1 ila l:9 arasinda olmaktadir, ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan saglanmasi (ii) istege bagli olarak (i) adimindaki karisimi ve bir veya daha fazla ek eksipiyaiiiii kuru granüle edilmesi (iii) (i) adimindaki karisimi veya (ii) adimindaki granülatlari ve istege bagli olarak ek eksipiyanlarin bir tablet içine sikistirilmasi (iv) istege bagli olarak tableti film kaplanmasi ve (v) istege bagli olarak tableti ambalajlanmasi. 0. polimorfik formda (A) rifaksimin ve 5 polimorfik formda (D) rifaksimin ve eksipiyanlar, mevcut yöntem için ele alindigi kadariyla, aynisi, daha Önce bahsedilen famiasötik bilesim için de geçerli olmaktadir. (i) Adiminda, yukarida bahsedilen molar oranda mevcut (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin saglanmaktadir. (1 Polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimin ve istege bagli olarak bir veya daha fazla eksipiyanin (eksipiyanlar), elde edilen oral dozaj forinu içerisinde (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ve 6 polimorfik formda (D) rifaksiminin homojen bir dagilimina sahip bir bilesim saglamak için karistirilinasi tercih edilmektedir. (i) Adiminda, or polimorfik formda (A) rifaksimin ve 6 polimorfik formda (D) rifaksiminin, bir dolgu maddesi, bir dagitici ve bir glidant ile karistirilabilmesi özellikle tercih edilmektedir. Karistirina, geleneksel karistirma cihazlari, örnegin bir serbest düsüs karistirici ile gerçeklestirilebilmektedir. Karistirma, örnegin 1 dakika ila 30 dakika, tercihen 2 dakika ila 10 dakikadan daha az süre içerisinde gerçeklestirilebilmektedir. (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksiinin ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyani (eksipiyanlari) içeren karisimin, tercihen 25 ila 1000 elekten geçirilebilmesi tercih edilmektedir.

Istege bagli (ii) adiminda, (i) adiinindan karisim ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan (eksipiyanlar), kuru granüle edilebilinektedir. Tercih edilen bir yapilaiidirinada, bir veya daha fazla ek eksipiyan (eksipiyanlar), tercihen bir yaglayici olabilmektedir. gerçeklestirildigi anlamina gelmektedir. “Granüle etme” genellikle, daha ince toz parçaciklarinin (aglomerat olusuinu veya birikmesi granülasyonu) birlestirilmesi ve/veya toplanmasi ile bir toz olarak nispeten iri veya graiiüler agregat malzemenin olusumu ve/Veya daha iri agregatlarin ayrilmasi ile (bozunum veya parçalanma granülasyonu) ile daha ince granüllerin olusumu anlamina gelmektedir. Kuru granülasyon tercihen, basinç veya sicaklik kullaiiarak gerçeklestirilebilmektedir. Bulusun tercih edilen bir yapilandirmasinda, (i) adimiiidan karisimi granüle etmek, “slaglama” ile, yani, genis bir dayanikli döner pres kullanilarak veya çekiçli degirmen ile slaglari granülatlara ayirarak veya Örnegin Powtec veya Alexanderwerk tarafindan silindir sikistiricilar kullanilarak silindir sikistirma ile gerçeklestirilebilmektedir. Daha sonra granüller, istege bagli olarak gösterilmektedir. (iii) adiminda, (i) adimindaki karisim veya (ii) adimindaki granüller ve istege bagli olarak ek eksipiyanlar, bir tablete sikistirilabilmektedir. (i) adimindaki karisimi ve (ii) adiinindaki granülleri bir tablete sikistirmak tercihen, söz konusu formülasyonu bir döner pres üzerinde sikistirarak gerçeklestirilebilmektedir. Ana sikistirma kuvveti, 1 ila 50 kN, tercihen 3 ila 40 olabilmektedir, burada sertlik, Ph.Eur. 6.0, Bölüm 2.9.8”e göre ölçülebilmektedir.

Tercih edilen bir yapilandirmada, (i), (ii) ve (iii) adimlari, nemli olinayan kosullar altinda gerçeklestirilebilinektedir. Özellikle, bu adimlar, 0°C ila 30°C, tercihen 10°C ila 25°C bir sicaklikta gerçeklestirilebilmektedir. Ilaveten, söz konusu süreç, 0 ila %40 RH veya daha az, tercihen 5 ila %20 RH°da gerçek]estirilmektedir.

Ilaveten, bulusun dozaj formu, tercihen tableti, tercihen bir içerik tekdüzeligine, yani aktif maddenin (maddelerin) bir içerigine sahip olmaktadir, bunlar aktif maddenin (maddelerin) konsantrasyonda kalmaktadir. “Içerik tekdüzeligi”, Ph. Eur., 6.0, Bölüm 2.9.6,ya göre bir test ile belirlenmektedir. Bu teste göre, 20 tabletten her birinin aktif madde içeriginin, aktif maddenin (maddelerin) içerigi, aktif maddenin (maddelerin) ortalama içeriginden, en fazla Ek olarak, elde edilen tablet tercihen, %5,ten daha az, özellikle tercihen %23an daha az, 2.9.7,ye göre belirlenmektedir. Tabletlerin asinmasi genellikle, kaplamasi olmayan tabletleri ifade etmektedir.

Bir diger istege bagli (iv) adiininda, (iii) adiinindan tabletler tercihen, film kaplanabilinektedir, burada Opadry 11 gibi film kaplamalari kullanilabilmektedir.

Diger istege bagli (V) adiininda, (iii) veya (iv) adiinindan tabletler ambalajlanabilmektedir.

Tercihen, malzemeler yukarida açiklandigi gibi kullanilmaktadir.

Alternatif bir 'üretim sürecinde, gereken rifaksiinin alfa: delta inolar orani, belirli kosullar altinda bilesimi saklayarak elde edilebilmektedir. Bu nedenle, mevcut bulusun bir diger konusu, bulusa göre asagidaki adimlari içeren bir tablet hazirlamak için bir yöntem olmaktadir: (i”) agirlikça %2 ila 4.5 bir su içerigine sahip 0. polimorfik formda (A) rifaksimin ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan (eksipiyanlar) saglanmasi, (if) istege bagli olarak (i°) adimindaki karisimi ve bir veya daha fazla ek eksipiyanlari kuru granüle edilmesi, (iii°) (f) adimindan karisimi veya (ii”) adimindan granülleri ve istege bagli olarak ek eksipiyanlari bir tablet içine sikistirilmasi ve (ivf) kapali kosullar altinda bilesimi 25°C°de 2 ila 3 ay saklanmasi. etmektedir. Tercih edilen bir yapilandirmada tabletler, ambalajlanmis kosullar altinda saklanmaktadir, burada bir ambalaj malzemesi, yukarida açiklandigi gibi kullanilmaktadir.

Diger bir deyisle, mevcut bulusa göre (A) ve (D) bilesimlerinin hazirlanmasi, yaklasik 3 ay boyunca kapali kosullar altinda 25°C”de agirlikça %2 ila 4.5 bir su içerigine sahip kristalin rifaksimin alfayi saklayarak alternatif olarak gerçeklestirilebilinektedir (adim ivi). (iv”) Adimina Tercih edilen bir yapilandirinada tabletler, ainbalajlanmis kosullar altinda saklanmaktadir, burada bir ambalaj malzemesi, yukarida açiklandigi gibi kullanilmaktadir. (i°) ila (iiii) adiinlarina iliskin olarak, yukarida verileii açiklamalar uygulanmaktadir.

Bulus, asagidaki örneklerle gösterilecektir.

Ornekler 1. Analitik Yöntemler Parametreler XRPD: X isini toz kirinim desenleri (XRPD), iletim geometrisinde bir teta/teta birlestirilmis goniyometre, kuyucuklu plaka tutucu ile programlanabilir XYZ evresi, bir odaklama aynasi ile Cu-Kal,2 radyasyon kaynagi (dalga boyu 0,15419 nm), bir 0.5° iraksak yarik, gelen isik tarafinda bir 0.04 rad Soller yarik kolimatörü ve bir 05° saçilim Önleyici yarik, bir 1.4 mm saçilim önleyici yarik, bir 0.02 rad Soller yarik kolimatörü, kirinimli isik tarafinda bir Ni-filtre ve bir 1d-P1Xcel yari iletkenli hat detekt'orü (255 kanal) ile saglanan bir XSPert PRO kirinimölçer (PANalytical, Alinelo, Hollanda) ile elde edilmistir. Desenler, çevre bir maruz kalma süresi ile birlikte, 0.013° 2-teta bir basamak boyu uygulanarak, 45 kV bir tüp voltajinda, 40 mA tüp akimi, kaydedilmistir. 2-Teta degerlerinin tipik bir kesinligi, yaklasik ± 0.2° 2-Teta araliginda olinaktadir. Dolayisiyla, 6.6° 2-Teta”da görülen bir kirinim zirvesi, standart kosullar altinda çogu X-isini kirinimölçer üzerinde 6.4 ve 6.8° 2-Teta arasinda görünebilmektedir.

Nuinunenin faz bilesiminin Rietveld gelistirmesi, Panalytical”dan Highscore 4.1 tarafindan açiklandigi gibi Cainbridge yapisal veri tabanindan alinmistir. Atom pozisyonlari, dogrudan tek kristal yapisindan alinmistir ve aritilmamistir; tek kristal yapilarin 25° C,de ölçülmesine yönelik hiçbir bir düzeltme girisiminde bulunulmamaktadir. Genel bir izotropik Debye-Waller faktörü, tüm fazlar için ayni deger ile aritilmistir. Aritilinis parametreler, sifir noktasi, ölçekleme faktörleri, kafes parametreleri, 5 arka plan noktasi, 3 zirve genisligi parametresi ve 1 anizotropik genisleme parametresi olmustur. hkl 1 1 Oda tercih edilen yönlendirme düzeltmesi, 1 parametreli March modeli ile birlikte ana fazlar için aritilmaktadir. 1.2 Karl Fischer9a Göre Su Içerigi Su içerigi, Ph.Eur 6.0, 2.5.12 Yöntem Alya göre belirlenmistir, burada bir Excelleiice Titrator T7O (Mettler Toledo) kullanilmistir.

Tercihen, asagidaki `Ölçüm parametreleri kullanilabilmektedir: Agirlik örnegi: 200 mg Yogunluk: 1.0 g/mL Sicaklik: 25°C Titrasyon maddesi: KFl-comp 5 Agirlik 0.015g Sicaklik: 25°C Karistirmak için süre: 30 sn Sensor türü: polarize Sensor DM l43-SC Gösterge voltametrik Karistirina: %35 Düzenleme Bitis noktasi: 100.0 mV Kontrol bandi: 400.0 mV Dozlama orani (maks): 5 mL/dk Dozlama orani (dk): SOuL/dk Tür: Driftstop absolut Sürüklenme 25 tig/dk Vmax”da: 50 mL Süre (dk.) 0 Süre (maks.) 00 Hesaplama Sonuç: Içerik Sonuç (birim) % Formül: Rl=(VEQ~CONC-TIME' DRlF T/ 1 OOO)~C/ m Sabit C: 0.1 Numune hazirlanmis ve %57ten az RH ile birlikte bir eldiven kutusunda agirliklandirilmistir.

Su içeriginin belirlenmesi için 5 numune ölçülmüst'ûr ve karsilik gelen degerlerin ortalamasi hesaplanmistir. 1.3 Farmakokinetik Parametrelerin Olç'i'im'i'i a) Süjeler Genel olarak, çalisma 42 kisi ile gerçeklestirilmistir. Bunlar arasinda 13 saglikli erkek gönüllü saglikli kadin gönüllü seçilmistir. Yas 23 ile 55 arasinda, vücut agirligi 51 ile 85 kg arasinda olmustur.

Test edilecek f orinülasyon, açlik durumuiida uygulanmistir. b)Deger1erin Belirlenmesi Sü je numunelerde rifaksimin plazma konsantrasyonlari, Pharma Medica Research lnc.

Biyoanalitik Laboratuvarinda gelistirilen ve onaylanan bir akiral, siVi kroinatografik tandein kütle spektrometrik saptama (LC-MS/MS) yöntemine (PMRI-l364-12 v.00) göre, Analyst® Software Version 1.6.2 kullanilarak ölçülmüstür. Yöntem, bir sivi-sivi ekstraksiyonu içermistir. Standart kalibrasyon araligi, 0.200 mL bir plazma numune hacmi kullanilarak 0.0100 ila 5.00 ng/mL olmustur. Plazma numuneleri, bazik kosullar altinda bir organik çözücü karisiini ile ekstrakte edilmistir; organik faz kurutulmustur ve sulandimia çözücüsünde yeniden olusturulmustur. Numune analizi, ters fazli kromatografi kullanilarak gerçeklestirilmistir.

Rifaksimin, 786-754 iyon geçisini yüklemek için bir ebeveyn-kizi kütlesi ile pozitif iyon tarama modu kullanilarak SCIEX API 4000 kütle spektrometresinde analiz edilmistir. Benzer sekilde, rifaksimin içiii iç standart, 792-760 geçisini yüklemek için bir ebeveyn-kizi kütlesi kullanilarak analiz edilmistir. Rifaksimin ve iç standart için beklenen tutulma süresi yaklasik 1.2 dakika olmaktadir. Rifaksimin ve iç standardin tutulma süresi ayni olinasina ragmen, MS/MS teknigi, farkli ebeveyn-kizi iyon geçislerine sahip olduklarindan dolayi, miktar tayini için iki molekül arasinda ayrim yapmaya izin vermektedir.

- CmaXI Omekleme süreci boyunca maksimum ölçülen rifaksimin konsantrasyonu olarak tanimlaiimaktadir.

- AUCt: Rifaksimin konsantrasyonu altinda, dogrusal ikizkenar yamuk yöntemiyle hesaplandigi gibi sifirdan (0) son ölçülebilir rifaksimin konsantrasyonunun (t) zamanina kadar, zaman egrisine karsi alan olarak tanimlanmaktadir.

- AUCinf: Sifirdan sonsuza kadar zaman egrisine karsi rifaksimin konsantrasyonu altindaki alan olarak tanimlanmaktadir. AUCinf = AUCt + Ct/Kel, burada Ct, son ölçülebilir rifaksimin konsantrasyonu olmaktadir. 2. Tabletlerin Hazirlanmasi (1 Rifaksiminin ö rifaksimine molar oraninin 3:] oldugu ve agirlikça %32 bir su içerigine sahip a ve 8 Polimorfik formlarini içeren bir rifaksimin saglanmistir. Bilesim, “Heidolph Reax 2 Uberkopfinischer” içinde 23 dds°de 15 dakika boyunca inikrokristalin selüloz, kolloida] silikon dioksit ve sodyum nisasta glikolat ile birlikte karistirilmistir. Karisim, kum gran'ule edilmistir. Granüllere talk ve gliserol palmitostearat eklenmistir ve karisim harmanlanmistir. Son karisim, bir pres üzerinde sikistirilmistir ve elde edilen tabletler, elde edilen tabletleriii her birinin asagidakileri içerecegi sekilde Opadry II 85F540027 ile film kaplanmistir: Rifaksiinin 550 mg Mikrokristalin selüloz 315 mg Kolloidal silikon dioksit 12.5 mg Sodyum nisasta glikolat 38.5 mg Talk 10.5 mg Gliserol palmitostearat 13.5 mg Uygulamanin üzerinden farmakokinetik sonuçlar asagida gösterilmektedir. Örnekler 2 ve 3: Örnek l”e göre diger tabletler hazirlanmistir, burada (1 polimorfik formda rifaksiminin ö polimorfik formda rifaksimine molar orani, asagidaki gibi olmustur: 2) 5.5:1 3)i:2.5.

Ornekler 2 ve 3”te rifaksimin bilesiininin su içerigi, sirasiyla agirlikça %2.4 ve agirlikça %4.1 olmustur.

Uygulamanin üzerinden farmakokinetik sonuçlar asagida gösterilmektedir. 3.0nceki Teknik Formûlasyonlari Saf (i polimorfik formda ve amorI` formda 400 mg rifaksimin içeren film kapli tabletler, Blandizzi C. ve arkadaslari, bkz. Drug Design, Development and Therapy, 9 (2015) sayfa 1- 4. Farmakokinetik Sonuçlar Farmakokinetik veriler, asagidaki sekilde özetlenebilmektedir: Ornek mg Cum [mg/ml] AUCt lng/ml x h] 1 550 0.53 4.9 2 550 0.4 4.2 3 550 0.6 5.5 Bu Omeklerden görülebilecegi gibi, mevcut bilesim, Blandizzi C. ve arkadaslarina göre olandan daha aktif bir madde içerse bile, mevcut bulusa göre tabletin uygulanmasi üzerinden Cmax ve AUC degerleri önemli ölçüde daha düsük olmaktadir.

. Form'i'ilasyon Ozellikleri Karsilastirmali Ornek 1 Ornek 1”e göre diger tabletler hazirlanmistir, burada 01 polimorfik formda rifaksiminin ö polimorfik formda rifaksimine molar orani > 10 : 1 ve su içerigi agirlikça %1 .2 olmustur.

Ornek 1 ve Karsilastirmali Ornek liin formülasyon özellikleri incelenmistir. Her iki formülasyon da, Ornek l°de açiklandigi gibi kuru granüle edilmistir. Daha sonra, suda parçalanmadan kaynaklanan parçacik 'Özellikleri incelenmistir.

Sekil 3, bulusa ait Ornek l,e göre parçalanmis tableti göstermektedir. APPnin, dolgu maddesi MCCHiin yüzeyine siki bir sekilde yapistigi görülebilmektedir.

Sekil 4, Karsilastirmali Ornek 1”e göre parçalanmis tableti göstermektedir. API”nin, artik dolgu maddesi MCC”nin yüzeyine yapismadigi görülebilinektedir. Bunun yerine, API, yüksek bir yüzey alanina sahip (ve dolayisiyla istenmeyen bir yüksek absorpsiyona yol açan) küçük parçaciklar halinde mevcut olmaktadir. 320(- Yogunluk (savilaiî Sekil 2: delta formunun XRPDssi 2Teta(°) Yogunluk (savilan 1 .J LI'J 2Teta(°) Sekil 3: Örnek 1”in ayrilmis parçaciklari: Mikrokristalin selüloz ve rifaksimin, hala birbirlerine granüller olarak yapismaktadir/baglanmaktadir Sekil 4: Karsilastirmali Örnek lsin ayrilmis parçaciklari: Mikrokristalin selüloz ve rifaksimin parçaciklari ayrilmaktadir

Claims (12)

ISTEMLER
1. . Asagidakileri içeren farmasötik bilesim olup (1 polimorfik formda (A) rifaksimin ö polimorfik formda (D) rifaksimin özelligi, (1 poliinorfik formda (A) rifaksiminin ö polimorfik formda (D) rifaksiinine molar oraninin 9:l ila 1:9 arasinda olmasidir.
2. . Istem l,e göre farmasötik bilesim olup, özelligi, Ot polimorfik formda (A) rifaksiminin ö polimorfik formda (D) rifaksimine molar oraiiiiiiii 5:] ila 1 :3 arasinda olmasidir.
3. . Istem 1 veya ?ye göre farmasötik bilesim olup, özelligi, rifaksiminin toplam miktariiiin 550 mg olmasidir.
4. . Isteinler 1 ila 37ten herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi, rifaksiminin, rifaksiminin toplam miktarina bagli olarak agirlikça %15 ila agirlikça %5, tercihen agirlikça %2 ila agirlikça %45 miktarinda su içermesidir. . istemler 1 ila 4°ten herhangi birine göre farmasötik kompozisyon olup , özelligi; ilaveten, dolgu maddeleri, baglayicilar ve dagiticilardan seçilen bir veya daha fazla famiasötik eksipiyan(lar) içermesidir.
5. . Isteniler 1 ila 5,ten herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi; asagidakileri içermesidir:
6. - (A) ve (D) bilesenlerinin agirlikça %45 ila agirlikça %753, ve - dolgu maddesinin agirlikça %10 ila agirlikça %45.
7. . Istem 5 veya 6,ya göre farmasötik bilesim olup, özelligi, bahsedileii dolgu maddesinin, mikrokristalin selüloz olmasidir.
8. . Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, özelligi, farmasötik bilesimin, bir oral dozaj formu olarak, tercihen bir tablet formunda mevcut olmasidir.
9. 9. Istem 8,e göre oral dozaj formu olup, özelligi, dozaj formunun, ASTM F1249-13se göre belirlenen 0.15 g/mZ/g'i'inden daha az bir su buhari geçirgenligine sahip bir malzemede ambalajlanmasidir.
10. 10. Istem 8,e göre bir tabletin hazirlanmasina yönelik yöntem olup, özelligi; asagidaki adimlari içermesidir: (i) (x polimorfik formda (A) rifaksimin ve 8 polimorfik formda (D) rifaksimiii ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyan saglanmasi (ii) istege bagli olarak (i) adimindaki karisimi ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyanin kuru granüle edilmesi (iii) (i) adimindaki karisini veya (ii) adimindaki granülatlar ve istege bagli olarak ek eksipiyanlarin bir tablete içine sikistirilmasi, (iv) istege bagli olarak tabletin kaplanmasi.
11. 11.Istem 89e göre bir tabletiii hazirlanmasina y'onelik yöntem olup, özelligi; asagidaki adimlari içermesidir: (i°) agirlikça %2 ila 4.5 bir su içerigine sahip (1 polimorfik formda (A) rifaksiinin ve istege bagli olarak bir veya daha fazla ek eksipiyanin (eksipiyanlar) saglanmasi, (ii,) istege bagli olarak (Y) adimindaki karisimin ve bir veya daha fazla ek eksipiyanlarin kuru granüle edilmesi, (iii,) (i”) adimindan karisimin veya (ii”) adimindan granüllerin ve istege bagli olarak ek eksipiyanlarin bir tablet içine sikistirilma ve (iv,) kapali kosullar altinda bilesimiii 25°C”de 2 ila 3 ay saklanmasi.
12. 12.Istem 10 veya ll”e göre yöntem olup, özelligi, (ii) veya (ii°) adiminin, (i) veya (is) adiminin karisiminin bir slaga sikistirmayi ve ilaveten slagi granüle etineyi içermesidir.