TR201808823T4 - Rekombinant vwf nin uygulanması vasıtasıyla koagülasyon hastalığının tedavisi. - Google Patents
Rekombinant vwf nin uygulanması vasıtasıyla koagülasyon hastalığının tedavisi. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808823T4 TR201808823T4 TR2018/08823T TR201808823T TR201808823T4 TR 201808823 T4 TR201808823 T4 TR 201808823T4 TR 2018/08823 T TR2018/08823 T TR 2018/08823T TR 201808823 T TR201808823 T TR 201808823T TR 201808823 T4 TR201808823 T4 TR 201808823T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- rvwf
- fviii
- rfviii
- composition
- vwf
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 200
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 title abstract description 27
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 title abstract description 27
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims abstract description 769
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims abstract description 769
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims abstract description 756
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 330
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims abstract description 292
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims abstract description 251
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 claims abstract description 231
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 claims abstract description 117
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 claims abstract description 115
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 459
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 295
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 claims description 46
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 33
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims description 25
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims description 23
- 102000004961 Furin Human genes 0.000 claims description 22
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 claims description 22
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 21
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 claims description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 abstract description 41
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 abstract description 20
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 223
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 90
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 84
- 208000010287 Type 3 von Willebrand Disease Diseases 0.000 description 68
- 208000015316 von Willebrand disease 3 Diseases 0.000 description 68
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 31
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 20
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 16
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- -1 hydroxyl ethyl Chemical group 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 9
- 102100032290 A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13 Human genes 0.000 description 8
- 108091005670 ADAMTS13 Proteins 0.000 description 8
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 8
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 7
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 7
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 7
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 7
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 7
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 6
- 229940031675 advate Drugs 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 4
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 208000011664 congenital factor XI deficiency Diseases 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 201000007219 factor XI deficiency Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 229950004257 ristocetin Drugs 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 208000026552 Severe hemophilia A Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 108010018823 anti-inhibitor coagulant complex Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940004970 bebulin Drugs 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- ZDCIHNWVXROPMN-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl ZDCIHNWVXROPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 1,4,2,3-dioxadithiolan-5-one Chemical class O=C1OSSO1 BGPJLYIFDLICMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010061623 Adverse drug reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100036826 Aldehyde oxidase Human genes 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100437118 Arabidopsis thaliana AUG1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000581444 Clinidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100366918 Dictyostelium discoideum StlB gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014970 Ephelides Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 101150094690 GAL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028501 Galanin peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000928314 Homo sapiens Aldehyde oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101100121078 Homo sapiens GAL gene Proteins 0.000 description 1
- 101000782195 Homo sapiens von Willebrand factor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 101710141347 Major envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000235346 Schizosaccharomyces Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 241001501942 Suricata suricatta Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 101150045640 VWF gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 108010083526 asialo-von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000144987 brood Species 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000009614 chemical analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004023 fresh frozen plasma Substances 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 229940027029 hemofil Drugs 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940034998 human von willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012913 medium supplement Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulphite Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000020294 von Willebrand disease 1 Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Mevcut buluş rekombinant von Willebrand Faktörünün tek başına veya rekombinant Faktör VIII ile kombinasyon halinde uygulanması vasıtasıyla, hemofili ve von Willebrand hastalığı dahil olmak üzere koagülasyon hastalığının tedavi edilmesine yönelik yöntemler sağlamaktadır.
Description
TARIFNAME
REKOMBINANT VWF'NIN UYGULANMASI VASITASIYLA KOAGÜLASYON
HASTALIGININ TEDAVISI
ÖNCEKI TEKNIK
Willebrand Hastallgilîl (VWD) veya Hemofili gibi koagülasyon hastalilZlarlZl genellikle,
koagülasyon kaskadIaki bir eksiklikten kaynaklanmakta olup, “von Willebrand Hastallgllîl
von Willebrand faktörünün eksikliginden kaynaklanan bir hastalllZl grubuna isaret etmektedir.
Von Willebrand faktörü, kan trombositlerinin kümelenmesine ve normal kan plEtllâsmasEilçin
gereke kan damarElduvarI yaplglnasl yardIicüolmaktadlEl Hemofili A, Faktör VIII
aktivitesinin eksikligine isaret ederken, Hemofili B, Faktör IX eksikligine isaret etmektedir. Bu
kaogülopatilere yönelik güncel tedavi, normal koagülasyon faktörünü Içeren farmasötik
preparasyonlarI kullanI[gHJir replasman tedavisini kapsamaktadlEl
VWF ve Hemofili A hastalarII replasman tedavisi, normal koagülasyon faktörleri içeren
preparasyonlarI intravenöz infüzyon vaslüsüla tekrarllîlsekilde uygulanmasIEkapsamakta
olup, bu, özellikle venöz erisimin zor olmasülurumunda bu hastalari hayatlarlîüizerinde aglEl
bir yük teskil etmektedir. Infüzyon sllZlEElar azaltllâbilseydi, bu avantajlEblurdu. Potansiyel
olarak uygun bir tedavi, von Willebrand Faktörü (VWF) gibi bir ikinci molekül ile iliskisi
vaslüsâla Faktör VIII'in stabilize edilmesi olup, bunun sonucu, Faktör VIII'in plazma yarlZI
ömrünün artlEllIhas-
VWF, boyutlarE500 ila 20,000 kD arallgllîida olan bir multimer serisi olarak plazmada dolasan
bir glikoproteindir. VWF'nin cDNA'sII tam boyu klonlanmlStlÜ propolipeptit, tam boy
prepro-VWF'nin 23 ila 764 amino asit kallEt- karsiEllZl gelmektedir (Eikenboom ve
meslektaslarü1995) Haemophilia 1, 77 90). VWF'nin multimerik formlarlÇIdisülfit baglarü
taraflEUan birbirine baglanan 250 kD polipeptit alt birimlerinden meudana gelmektedir. VWF,
zarar görmüs damar duvarII alt-sindotelyumuna yönelik baslanglgl trombosit yaplStnasI
aracElolmakta olup, burada daha büyük olan multimerler, artan hemostatik aktivite
sergilemektedir. Multimerize VWF, VWF'nin A1 alanIdaki bir etkilesim vaslülea trombosit
yüzey glikoproteini Gplbd'ya baglanmaktadlB böylelikle trombosit yaplgmaslßaglamaktadlü
VWF üzerindeki diger bölgeler, kan damarlZlduvarlEb baglanmaya aracEl olmaktadlEl
Dolaylglýla, VWF, yüksek kayma gerilimi sartlarElaltIa trombosit yaplgmaslîlve birincil
hemostaz için önemli olan trombosit ve damar duvarElarasIa bir köprü olusturmaktadlB
Normalde, endotelyal hücreler, VWF'nin büyük polimerik formlarIDsalgilâmaktadlîlve daha
düsük bir moleküler ag lElllgla sahip olan, VWF'nin bu formlarÇlproteolitik bölünmeden ortaya
çlKrnaktadlB AllgliiadlKl büyüklükte moleküler kütlelere sahip multimerler, endotelyal
hücrelerin WeibeI-Pallede özdeklerinde depolanmaktadlîl ve trombin ve histamin gibi
agonistler tarafIan stimülasyon üzerine açlgla çilZerBiaktadE
Bu FVIII farmakokinetikler, VWF'nin bir fonksiyonudur ve seviyeleri, önceki birçok gözlem
tarafIdan desteklenmektedir. Azalan VWF protein seviyelerinden veya azalan FVIII baglama
afinitesinden kaynaklEl olarak von Willebrand Hastallgllîödaki (VWD) FVIII baglama
aktivitesinin azalmasü endojen FVIII'ün kaIIEEI durum seviyelerinde azalma ile
referansIda özetlenmektedir) ve VWF sagkalIiII artlEIlB1asIlEl, FVIII stabilitesinin
artlEIlIhasEilçin uygun bir strateji oldugu öne sürülmektedir (Denis ve meslektaslarÇlThromb
1002). Ciddi Hemofili A hastalarlZlarasIa, infüzyondan önce VWF seviyeleri ve infüzyonlu
FVIII yarIi ömrü arasIaki bir korelasyon, Fijnvandraat ve meslektaslarEltarafIdan
edilen çallgmada, %200 ila 300 ortalama VWF seviyelerine sahip hastalarlEl, normal VWF
seviyelerine sahip hastalardaki ortalama 12.5 saat'e klýbsla 15 ila 29 saat arasEIbir FVIII yarlZl
ömrüne sahip olduklarEgörülmüstür. Bir baska çallgmada, O kan grubuna sahip hastalarlEl,
kan grubu A olanlara klýlasla (19.7 saat) önemli derecede daha düsük VWF seviyelerine ve
daha klîla FVIII yarEIömrüne (15.3 saat) sahip olduklarElortaya koyulmustur (Vlot, ve
rFVIII'nin sagkalilürtlEl [gllîgösterilmistir (Turecek ve meslektaslarlZlJ. Thromb. Haemost.
2007 Jul 9; 5(2) özet su adreste mevcuttur:
http/www.blackwellpublishing.com/isth2007/abstract.asp?id=64898). Bu sekilde, rVWF ve
rFVIII'nin birlikte uygulanmaslZl von WillebrandHastallglElve Hemofili A gibi koagülasyon
hastalllZlarII tedavisi için uygun bir stratejidir.
Turecek ve meslektaslarüSeminars in Thrombosis And Hemostasis, Cilt 36, No. 5, 2010,
sayfalar 510 - 521 referansÇlbir rekombinant von Willebrand faktörü ilaç adayII yapEÜ/e
islevi ile ilgilidir.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI
Mevcut bulus, inter a//a, asaglöbki ögeler ile tan lanmaktadB
1.Von Willebrand Hastaliglll tedavisinde kullanma yönelik Rekombinant Von Willebrand
Faktörü (rVWF) ve rekombinant Faktör VIII (rFVIII) olup, burada rVWF, en az %40 VWF
dekameri veya üst düzey multimerler Içeren, yüksek moleküler agEli[gla sahip bir VWF
multimer bilesimidir, burada rVWF, Furin ile islem vasitâlea in vitro olarak
olgunlastlEIBiaktadIB burada sujeye uygulanacak olan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU
FVIII:C) ile rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranü 2:1 ve 1:4
arasiadü ve burada rVWF ve rFVIII, bir baslanglgdozunda birlikte uygulanmaktadEive
ard Ian sonraki yeniden dozlama, yalnlîta rVWF ile gerçeklestirilmektedir.
2.Islem maddesi 1'e göre kullanIia yönelik olan islem maddesi 1'in rVWF ve the rFVIII'si
mU/ug olan bir spesifik aktiviteye sahiptir.
3.Islem maddeleri 1 ila Z'den herhangi birine göre kullanIia yönelik olan islem maddeleri
1 ila Z'den herhangi birinin rVWF ve rFVIII'si olup, burada yüksek moleküler aglEllilZID
VWFmuItimer bilesimi, en az %50 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerleri
içermektedir, daha tercihen burada yüksek moleküler aglîlllElD/DF multimer bilesimi, en
az %60 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir, en çok tercih edilecek
sekilde burada yüksek moleküler alEIiIKJEIVWF multimer bilesimi, en az %70 VWF
dekamerleri veya üst düzey multimerler içermektedir.
4.Islem maddeleri 1 ila 3'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila
3'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, sujeye doz bas. 1.0 IU/kg VWF:RCO ve
150 IU/kg VWF:RCO arasELiygulanacaktE tercihen burada sujeye doz baslEia ZIU/kg
VWF:RCO ve 50 IU/kg VWF:RCO araslîüygulanacaktlü daha tercihen burada sujeye doz
bas. 5 IU/kg VWF:RCO ve 40 IU/kg VWF:RCO arasElJygulanacaktB daha tercihen
burada sujeye doz basi 10 IU/kg VWF:RCO ve 20 IU/kg VWF:RCO arasüliygulanacaktlü
.Islem maddeleri 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila
4'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF, günde bir kezden fazla
olmayacak sekilde, gün asEEbir kezden fazla olmayacak sekilde, üç günde bir kezden
fazla olmayacak sekilde, dört günde bir kezden fazla olmayak sekilde, ben günde bir
kezden fazla olmayacak sekilde, haftada iki kezden fazla olmayacak sekilde, haftada bir
kezden fazla olmayacak sekilde, iki haftada bir kezden fazla olmayacak sekilde veya ayda
bir kezden fazla olmayaca sekilde uygulanmaktadlEI
6.Islem maddeleri 1 ila 5'ten herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila
'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF, çoklu uygulamalar seklinde
uygulanmaktadlEl
7.Islem maddeleri 1 ila 6'dan herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila
6'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada sujeye uygulanacak olan rFVIII
prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO)
arasIakI oran 3:2 ve 1:3 arasIadB tercihen burada sujeye uygulanacak olan rFVIII
prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO)
arasIaki oran 1:1 ve 12 arasIadB daha terciehen burada sujeye uygulanacak olan
rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU
rVWF:RCO) araleUaki oran yaklasllZl3:4'tür.
7'den herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF, bir Çin Hamsteri
Yumurtallgiüba (CHO hücre kültürü) ekspresyon vasüslýla üretilmektedir, tercihen
burada rFVIII ve rVWF, ayn Eliiücre kültüründe ekspresyon vasßslýla üretilmektedir.
9.Islem maddeleri 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1 ila
8'den herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF ve rFVIII, tek bilesim
halinde birlikte uygulanmaktadlEl
.Islem maddeleri 1 ila 9'dan herhangi birine göre kullanIia yönelik islem maddeleri 1
ila 9'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada rVWF ve/veya rFVIII, herhangi
bir konjugasyon, post- translasyon veya kovalent modifikasyonu ile modifiyeli degildir.
11.Islem maddeleri 1 ila 10'dan herhangi birine göre kullanla yönelik islem maddeleri 1
ila 10'dean herhangi birine göre rVWF ve rFVIII olup, burada kullann, Von Willebrand
HastallglEFip 3'ün tedavisine yönelik bir yöndem içindir.
Mevcut tarifname, ihtiyaç sahibi bir sujeye, rekombinant von Willebrand Faktörünün (rVWF)
tek baslEh veya rekombinant Faktör VIII (rFVIII) ile kombinasyon halinde uygulanmasEl
vasltîlisüla koagülasyon hastal[g]II tedavi eidlmesine yönelik yöntemler ve kombinasyonlar
saglamakta olup, bunun sonucu Faktör VIII'ün in w'vo yarEömrünün artmasljalmaktadlü
Bir yönde, mebcut bulus ihtiyaç sahibi bir sujedeki Von Willebrand Hastallglü/eya Hemofili
A'nI tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem sunlarElçermektedir:
plazma türevli Von Willebrand' Faktörünün uygulandlgllîbir sujeye klýlasla Faktör VIII yarE
ömrü uzatllâcak sekilde, sujeye Von Willebrand Faktörünün (rVWF) uygulanmaslîcblup, burada
rVWF, en az %20 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içeren yüksek moleküler
aglElllgla sahip bir VWF multimeri bilesimidir, ve burada rVWF, plazma türevli Von Willebrand
Faktöründen daha yüksek olan bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Diger yapllândlElnalarda ve yukarlkilere uygun olacak sekilde, bulusun yöntemleri, sujeye
rekombinant Von Willebrand Faktörü (rVWF) ve rekombinant Faktör VIII'in (rFVIII) birlikte
uygulanmasIEIÇemektedir.
Diger yapllândlElnalarda ve yukarßlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF ve
rFVIII, tek bir bilesim halinde birlikte uygulanmaktadlEI
Diger yapllândlElnalarda ve yukarlîzlhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz
bas. 1.0 IU/kg VWF:RCO ve 150 IU/kg VWF:RCO arasüliygulanmaktadlEl
Diger yapllândlülnalarda ve yukarlflhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz
baslEla 2 IU/kg VWF:RCO ve 50 IU/kg VWF:RCO arasüliygulanmaktadEI
Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz
basi 5 IU/kg VWF:RCO ve 40 IU/kg VWF:RCo araslîiliygulanmaktadß
Diger yapHândlElnaIarda ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz
bas. 10 IU/kg VWF:RCO ve 20 IU/kg VWF:RCO arasüliygulanmaktadü
Diger yapllândünalarda ve yukarEllakiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, bulusun
yöntemlerinde kullanllân rVWF, Furin ile islem vasüiilea in vitro sekilde olgunlastlEllBiaktadE
Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF, bir
Çin Hamsteri Yumurtallgiia (CHO hücre kültürü) expresyon vasIElisEla üretilmektedir.
Diger yapllând lîiinalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve
rVWF aynElliücre kültüründe ekspresyon vasltâlea üretilmektedir.
Diger yapllândlElnalarda ve yukarlEIhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye gün
aslElÜbir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadE
Diger yapllândlElnalarda ve yukarEllakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
haftada iki kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadlEl
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler
agElllgla sahip VWF multimer bilesimi, uygulamadan sonra en az 3 saat boyunca en az %20
VWF, dekamerler veya üst düzey multimerleri korumaktadlE
Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII
yarlîömrü, yaklasüZlS saat uzatüüiaktadlEl
Diger yapllândlîilnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII
yarlîömrü, yaklasElZJ 12 saat uzatllîhaktadü
Diger yapllândlElnalarda ve yukarlölakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII
yarEömrü, yaklasllZJ 24 saat uzatllmaktadß
Diger yapllândlülnalarda ve yukarlillakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII
yarlîömrü, yaklasllZJ 36 saat uzatllBiaktadB
Diger yapüândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII
yarlîömrü, yaklasllâ48 saat uzatllBiaktadE
Diger yapllândlîilnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII
yarlîömrü, yaklasLlZl 72 saat uzatlliiaktadß
Diger yapüândlElnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
uygulanan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU
rVWFzRCo) oranE221 ve 1:4 arasIadIEl
Diger yapllândünalarda ve yukarühkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
uygulanan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU
rVWFzRCo) oranl322 ve 1:3 arasIadlEl
Diger yapllândlEinalarda ve yukarlöhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
uygulanan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU
rVWF:RCo) oranEl:1 ve 1:2 arasIadlEI
Diger yapllândlElnaIarda ve yukarlöhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
uygulanan FVIII prokoagülan aktivitesi (IU FVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU
rVWFzRCO) 23 oran ÜaklaslKl3:4'tür.
Diger yapllândIElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF,
yaklasllZl 20-150 mU/ug olan bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler
aglEllEg'b sahip VWF multimer bilesimi, en az %30 VWF dekamerleri veya üst düzey
multimerler içermektedir.
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler
aglElligb sahip VWF multimer bilesimi, en az %40 VWF dekamerleri veya üst düzey
multimerler içermektedir.
Diger yönlerde ve yukarlHlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler
aglEllEgb sahip VWF multimer bilesimi, en az %50 VWF dekamerleri veya üst düzey
multimerler içermektedir.
Diger yönlerde ve yukarülakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler
aglîlligb sahip VWF multimer bilesimi, en az %60 VWF dekamerleri veya üst düzey
multimerler içermektedir.
Diger yönlerde ve yukarülakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yüksek moleküler
aglEllEgla sahip VWF multimer bilesimi, en az %70 VWF dekamerleri veya üst düzey
multimerler içermektedir.
Diger yönlerde ve yukarlîllakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, mevcut tarifname,
Ihtiyaç sahibi bir sujedeki Hemofili A veya Von Willebrand HastallglEElI tedavi edilmesine
yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem sunlarEliçermektedir: plazma türevli Von
Willebrand Faktörü'nün uyguland[g]l3bir sujeye külasla Faktör VIII yarEömrü uzatlßcak
sekilde, rekombinant Von Willebrand Faktörü'nün (rVWF) sujeye uygulanmaslîblup, burada:
(a) rVWF, plazma türevli Von Willebrand Faktörü'nden daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahiptir, burada rVWF'nin spesifik aktivitesi, yaklasllZl FVIII yarD
ömrü, plazma türevli Willebrand Faktörü'nün uygulandiglîbir sujedeki FVIII yarElömrüne
klýlasla en az 1.5 kat daha yüksektir.
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, mevcut tarifname,
ihtiyaç sahibi bir sujedeki Hemofili A veya Von Willebrand HastallgiEDI tedavi edilmesine
yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem sunlarEliçermektedir: plazma türevli Von
Willebrand Faktörü'nün uygulandglîlbir sujeye klýbsla Faktör VIII yarEömrü uzatllâcak
sekilde, rekombinant Von Willebrand Faktörü'nün (rVWF) sujeye uygulanmaslîblup, burada:
(a) rVWF, en az %20 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içeren, yüksek moleküler
aglElllKl Elbir VWF multimer bilesimidir, (b) rVWF, plazma türevli Willebrand Faktörü'nden daha
yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir, burada rVWF'nin spesifik aktivitesi en az yaklasllZIZO-
FVIII yarEömrü, plazma türevli Willebrand Faktörü'nün uygulandlglElbir
sujedeki FVIII yarEömrüne klýbsla en az 1.5 kat daha yüksektir.
Diger yapllândlilnalarda ve yukarlâbkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF'nin
uygulanmasIan 24 saat sonra sujenin plazmasEliçerisindeki Faktör VIII prokoagülan
aktivitesi seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C
aktivitesi seviyesinin en az %90'IlE]
Diger yapllândlülnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
uygulamadan 24 saat sonra sujenin plazmasEiçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi
seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi
seviyesinin en az %100'üdür.
Diger yapllândlîilnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
uygulamadan 36 saat sonra sujenin plazmasüçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi
seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi
seviyesinin en az %80'idir.
Diger yapllândlElnalarda ve yukarlöiakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
uygulamadan 48 saat sonra sujenin plazmasDçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi
seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi
seviyesinin en az %50'sidir.
Diger yapliând lîilnalarda ve yukarlElhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 6 saat sonra stabildir.
Diger yapllând lîilnalarda ve yukarlflhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 12 saat sonra stabildir.
Diger yapllând lEilnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 18 saat sonra stabildir.
Diger yapllând lElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 24 saat sonra stabildir.
Diger yapllând Hnalarda ve yukarlElhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 36 saat sonra stabildir.
Diger yapliând lîilnalarda ve yukarldhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 48 saat sonra stabildir.
Diger yaplßnd lEilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 72 saat sonra stabildir.
Diger yönlerde ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, mevcut tarifname,
ihtiyaç sahibi bir sujedeki Hemofili A veya Von Willebrand Hastal[g]lZElI tedavi edilmesine
yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem sunu içermektedir: sujeye Von Willebrand
Faktörünün (rVWF) uygulanmaslîl
Diger yapllândlElnalarda ve yukarIkilere uygun olacak sekilde, yöntem, sujeye rekombinant
Faktör VIII (rFVIII) ve rekombinant Von Willebrand Faktörü'nün (rVWF) birlikte
uygulanmasIEIlsemektedir.
Diger yapHând lîilnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve
rVWF, tek bir bilesim halinde birlikte uygulanmaktadlE
Diger yapllândlElnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
uygulanan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi
(IU rVWF:RCo) orantlzl ve 1:4 arasIadlEl
Diger yapllândlîilnalarda ve yukarlöhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
uygulanan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi
(IU rVWFzRCO) oranl3zz ve 1:3 arasiadEl
Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
uygulanan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi
(IU rVWFzRCo) oranüzl ve 1:2 arasIadE
Diger yapllândlülnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
uygulanan rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi
(IU rVWFzRCO) oranüaklasüîlBWtür.
Diger yapilândlülnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF,
Furin ile islem vaslßslýla in vitro sekilde olgunlastmaktadlü
Diger yapilândlElnalarda ve yukarlîlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rVWF,
memeli hücre kültüründe eksprese edilmektedir.
Diger yapllândlîilnalarda ve yukaridbkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII,
memeli hücre kültüründe eksprese edilmektedir.
Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, memeli
kültürü CHO hücreleri içermektedir.
Diger yapllând Elnalarda ve yukarlkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve
rVWF aynElliücre kültüründe eksprese edilmektedir.
Diger yapllând Elnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve
rVWF birlikte saflastlEllRiaktadlEl
Diger yapllând Emalarda ve yukarldiakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, rFVIII ve
rVWF ayrlßyrElsaflastlElIhaktadlEl
Diger yapllândlünalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
rFVIII/rVWF kompleksi, uygulamadan önce yeniden yeniden düzenlenmektedir.
Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
rFVIII/rVWF kompleksinin yeniden düzenlenmesinden önce rVWF Furin ile islenmektedir.
Diger yapüândlElnalarda ve yukarlâhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, yeniden
düzenlenen rFVIII/rVWF kompleksi Furin ile islenmektedir.
Diger yapllândünalarda ve yukarlübkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Furin,
rekombinant Furin'dir.
Diger yapliândlElnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
günde bir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadlû
Diger yapllândlîilnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye gün
aslîlübir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadlEl
Diger yapllând Hnalarda ve yukarlîzlbkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye üç
günde bir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadlEl
Diger yapHândlElnalarda ve yukaridlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye
dört günde bir kezden fazla olmayacak sekilde rVWF uygulanmaktadE
Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz
bas. 1.5 IU/kg FVIII:C ve 150 IU/kg FVIII:C araslîiliygulanmaktadE
Diger yapHândlElnalarda ve yukarlEllakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz
basi 10 IU/kg FVIII:C ve 100 IU/kg FVIII:C arasüliygulanmaktadlEl
Diger yapllândlElnalarda ve yukarlEIlakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz
basi 25 IU/kg FVIII:C and 75 IU/kg FVIII:C araslîiliygulanmaktadE
Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye doz
basi 40 IU/kg FVIII:C and 60 IU/kg FVIII:C arasüliygulanmaktadlü
Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
uygulamadan 24 saat sonra sujenin plazmasEiçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi
seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi
seviyesinin en az %90'Ilü
Diger yapilândiülnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
uygulamadan 24 saat sonra sujenin plazmasEiçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi
seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi
seviyesinin en az %100'üdür.
Diger yapilândiîiinalarda ve yukarlEllakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
uygulamadan 36 saat sonra sujenin plazmasDçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi
seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi
seviyesinin en az %80'idir.
Diger yapilândlElnalarda ve yukarlöhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde,
uygulamadan 48 saat sonra sujenin plazmasDçerisindeki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi
seviyesi (FVIII:C), uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi
seviyesinin en az %50'sidir.
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan
rVWF, en az %10 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW rVWF multimer
bilesimidir.
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan
rVWF, en az %20 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW VWF multimer
bilesimidir.
Diger yönlerde ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan
rVWF, en az %30 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW VWF multimer
bilesimidir.
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan
rVWF, en az %40 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW VWF multimer
bilesimidir.
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan
rVWF, en az %50 VWF dekamerleri ve üst düzey multimerler içeren bir HMW VWF multimer
bilesimidir.
Diger yapllând lEilnalarda ve yukarldhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 3 saat sonra in vitro halde stabildir.
Diger yapliând lElnaIarda ve yukarlEIhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 6 saat sonra in vitro halde stabildir.
Diger yapilândlElnaIarda ve yukarlEllakiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, burada üst
düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 12 saat sonra in vitro halde stabildir.
Diger yapilândlElnalarda ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, burada üst
düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 18 saat sonra in vitro halde stabildir.
Diger yapliând lElnaIarda ve yukarlElhkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 24 saat sonra in vitro halde stabildir.
Diger yapliând Hnalarda ve yukarlEiEikiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 36 saat sonra in vitro halde stabildir.
Diger yapilândlElnaIarda ve yukarlîilhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, burada üst
düzey rVWF multimerleri, uygulamadan en az 48 saat sonra in vitro halde stabildir.
Diger yapllând lîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, üst düzey
rVWF multimerleri, uygulamadan en az 72 saat sonra in vitro halde stabildir.
Diger yapllândlElnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen
FVIII aktivitesi, en az 12 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapliândlünalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen
FVIII aktivitesi, en az 24 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapliândlünalarda ve yukariZliakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen
FVIII aktivitesi, en az 36 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapliândlünalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen
FVIII aktivitesi, en az 48 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapllândlünalarda ve yukarldhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, endojen
FVIII aktivitesi, en az 72 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yaplßndlîrlnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, burada
birlikte uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 12 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapliândlîrlnalarda ve yukarlaiakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 24 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 36 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapllândülnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 48 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapllândülnalarda ve yukarüakilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesi, en az 72 saat boyunca stabilize edilmektedir.
Diger yapllândlanalarda ve yukaridbkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesi, rFVIII yarüömrünün in V/VO sekilde uzatllîhaslýla stabilize
edilmektedir.
Diger yapliândIEinalarda ve yukarlîlhkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, Faktör VIII
yarEömrü, PdFVIII uygulanan bir hastaya klýhsla yaklasilîl bes saat uzatilhiaktadiîl
Diger yapllândlîrlnalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %l'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 36
saat korunmustur.
Diger yapllândlîiinalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %l'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 48
saat korunmustur.
Diger yapllândlîilnalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %1'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 72
saat korunmustur.
Diger yapllândülnalarda ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %1'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 90
saat korunmustur.
Diger yapllândülnalarda ve yukarIkiIerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %1'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 120
saat korunmustur.
Diger yapllândünalarda ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, birlikte
uygulanan rFVIII aktivitesinin en az %1'i, söz konusu rFVIII uygulanan bir hastada en az 168
saat korunmustur.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil 1.RVWF:rFVIII'nin tek dozlarlEtlan sonra dayanma gücü ve güvenligini
degerlendiren çallgma tasarIi bir semasIE
Sekil 2. Farmakokinetik veriler. (A) rVWF/rFVIII ve pdVWF/pdFVIII için PK verilerini
saglamaktadlEl (B) ADAMTSl3'e maruziyet üzerine yüksek moleküler aglEIllElErVWF'nin
ilerleyici kayblîîle ilgili verileri saglamaktadlE
Sekil 3. rVWF/rFVIII ve pdVWF/pdFVIII için rFVIII PK'yi gösteren farmakokinetik veriler.
Sekil 4. Çalisma için hasta demografilerini özetleyen tablo.
Sekil 5. Kohort 4A'nI rVWF/rFVIII ve pdVWF/pdFVIII tedavisine yönelik farmakokinetik
Sekil 6. ADAMTSl3 tarafIan VWF multimer bölünmesi ile ilgili SDS-PAGE verileri.
Sekil 7. Kohort 4A'nI rVWF/rFVIII ve pdVWF/pdFV III tedavisine yönelik farmakokinetik
Sekil 8. Çallgl'nadan olumsuz etkilerin özeti.
Sekil 9. Çallglnadan rVWF PK parametre verileri.
Sekil 10. Hasta 1'den rVWF PK verileri.
Sekil 11. Hasta Z'den rVWF PK verileri.
Sekil 12. Hasta 3'ten rVWF PK verileri.
Sekil 13. Hastalar 1, 2 ve 3'teki rVWF PK klýlaslamasl] VWF parametrelerinin ve FVIII
aktivitesinin klýlaslamasü
Sekil 14. Çallâtnadaki tüm kohortlar boyunca olan FVIII aktivitesi.
Sekil 15. Kohort 2 hastalarIaki rVWF PK - VWF parametrelerinin ve FVIII aktivitesinin
kiýbslamasü
Sekil 16. Kohort 2 hastalarEliçin Faktör VIII prokoagülan aktivitesi (FVIII:C) için
farmakokinetik parametrelerin özeti.
Sekil 17. Kohort 3 hastalarII tümündeki rVWF PK - VWF ve FVIII için plazma
parametrelerinin klýbslamasü
Sekil 18. Kohort 3'teki hastalara yönelik Faktör VIII prokoagülan aktivitesi (FVIII:C) için
farmakokinetik parametrelerin özeti.
Sekil 19. Kohort 4'teki hastalardan veriler.
Sekil 20. Kohort 4A'daki hastalara yönelik Faktör VIII prokoagülan aktivitesi (FVIII:C)
için farmakokinetik parametrelerin özeti.
Sekil 21. Birlikte uygulanan rVWF and rFVIII'ü Advate Pivotal ile klýlaslayan FVIII:C'ün
farmakokinetik verileri.
Sekil 22. Birlikte uygulanan pdVWF/pdFVIII veya rVWF/rFVIII alan bir sujeye yönelik
antikor özeti.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI
Genel degerlendirme
Mevcut tarifname, rekombinant von Willebrand Faktörünün (rVWF) tek bas. veya
rekombinant Faktör VIII (rekombinant veya plazma türevli olabilen) ile kombinasyon halinde
uygulanmasüiasltâslýla ihtiyaç sahibi bir sujedeki koagülasyon hastaligillEI tedavi edilmesine
yönelik bilesimler ve yöntemler saglamaktadlB BazEyönlerde, mevcut tarifnamenin bilesimleri
ve yöntemleri, von Willebrand Hastal[gl:| (VWD) veya Hemofili A gibi koagülasyon
hastalllZlarII tedavisi için kullanHBiaktadlB
Bir yönde, sujeye uygulanan rVWF, uygulanan plazma türevli VWF kaynaklElFVIII stabilitesine
klýlasla in i/i'i/o Faktör VIII (FVIII) aktivitesi için artlEIIBiEI stabilite saglamakta olup, bu,
koagülasyon hastaliEJarIEb yönelik geleneksel tedavilerdekinden daha az tedavi dozlarIEI
ve/veya sIKHgIIÜnümkün kHEîaktadlB ArtlEIEilglFVIII aktivitesi stabilitesi ve FVIII seviyeleri,
teknikte bilinen ve burada aç[EIanan yöntemlerin kullanilfnasüa ölçülebilmekte olup, bunlar
tek asamallîpllîtllâsma denemeleri, kromojenik denemeler ve immünodenemeler gibi standart
denemeleri kapsamaktadlEl bkz. örnegin Lippi ve meslektaslarÇl Brood Coagulation &
120:34-39). Sekil 20'de gösterildigi üzere, ortalama FVIII yarEömrü, pdVWF alan hastalara
yönelik yarlîömre kiyasla rVWF tarafIan 5.2 saat artEllRilStlEl Sekiller 2 ve 7, ayrEti, pdVWF
uygulananlara kgbsla, rVWF uygulanan hastalardaki FVIII aktivitesinde olan yükselmeleri
göstermektedir: Sekil 2, pdVWF uygulanan hastalara klýbsla rVWF uygulanan hastalara
yönelik ortalama FVIII yarlZbmrü 4.7 saat artlîllßilgdglügöstermektedir, ve Sekil 7'deki
Kohort 4A'dan elde edilen veriler, pdVWF uygulanan hastalara klýbsla rVWF uygulanan
hastalara yönelik FVIII yarlîömrünün 5.3 saat art-.@ügöstermektedir. Ilavete, Sekil 21'de
gösterildigi üzere, yalnlZ FVIII (yani Advate) alan hastalara klýhsla, rFVIII ile kombinasyon
halinde rVWF alan VWD hastalarIa, plazma VIII yarlîömrünün 12.27 saat artElEiaktadlEl
Bir baska yönde, rVWF.2nin uygulanmasüendojen ve/veya birlikte uygulanan VIII aktivitesini
stabilize etmekte olup, bunun sonucu olarak FVIII'ün in l//VO yarEbmrü ve/veya aktivitesi
artlEIlBiaktadlE rVWF ve FVIII'nin birlikte uygulandgüyapüândlüinalarda, rVWF ve FVIII,
sujeye, tek bir bilesim halinde birlikte uygulanabilmektedir. Diger yapllândlElnalarda, ne rVWF
ne de FVIII, bir suda çözünebilir polimer ile modifiye edilmemektedir. Diger
yapllândünalarda, hem rVWF hem de FVIII, bir suda çözünebilir polimer ile modiûye
edilmektedir. Anlasüâcaglîüzere, rVWF'nin FVIII ile birlikte uygulandlglEyapllândlElnalarda,
FVIII rekombinant veya plazma türevli olabilmektedir.
Diger yönlerde ve yukar-kilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, sujeye uygulanan
rVWF, rVWF'nin dekamerlerini veya üst düzey multimerlerini içeren, yüksek moleküler aglEIllEIEl
bir multimer bilesimidir. Yukarlîîlai taitlgllölglEüzere, bulusun rVWF bilesimlerinin kullanIi|,__l
FVIII (rekombinant veya plazma türevli) ile birlikte veya bu olmaks- dozla (veya tekrar
doza) terapötik esneklik kazandlîrlnaktadlEI Diger yapüândlîrlnalarda, sujeye uygulanan rVWF,
en az %20 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içeren yüksek moleküler aglîllllîl Übir
VWF multimer bilesimidir. Belirli yapllândlülnalarda, sujelere uygulanan rVWF, suda
çözünebilir bir polimer ile modifiye edilmemektedir.
Diger yönlerde, sujeye uygulanan rVWF, pdVWF'den daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahiptir.
Diger bir yönde, yalnlîlveya pdFVIII veya rFVIII ile kombinasyon halindeki rVWF, haftada iki
kezden fazla olmayacak sekilde sujeye uygulanmaktadlB
Bir baska yönde, sujeye uygulanmadan önce rVWF Furin ile islenmektedir. Belirli
yapilând [Binalarda, rVWF, rekombinant Furin ile islenmektedir.
Diger yönlerde, mevcut bulusta kullanma yönelik r, teknikte bilinen ve örnegin 8 Temmuz
dosyalanan 8,173,597 numaraID US Patent DokümanIElzla açlEIanan yöntemlere göre
üretilmektedir.
Yukarlîzlhkilerde herhangi birine uygun olacak sekilde, yalnE veya FVIII ile kombinasyon
halindeki rVWF, VWD ve Hemoûli A gibi koagülasyon hastalllZJar- sahip hastalar. tedavi
edilmesinde kullanUBwaktadE VWD'ye sahip hastalar, kimi FVIII seviyelerine sahiptir, ancak
FVIII stabilitesi, genellikle bu hastalar. VWF eksikliginden dolayEIkötülesmektedir. BazEl
yapilândünalarda, VWD hastalarII tedavisi, hem rVWF hem de FVIII ile bir baslangß
tedavisi, ardIan yalnzlEia rVWF'nin tekrarIEl uygulamalarIEl içermektedir. Diger
yapilândlîrlnalarda, baslanglgl tedavisi yalnlîta rFVIII ile gerçeklestirilirlen, ardIan gelen
tekrarlDJyguIamalar hem RVWF hem de rFVIII ile gerçeklestirilmektedir, veya baslangEl
uygulamasEi/eya sonraki tekrarllîüygulamalarl tümü, hem rVWF hem de rFVIII'nin birlikte
uygulanmaslülçerebilmektedir. Benzer sekilde, Hemofili A hastalarEQFVIII'den yoksun olan),
hem rVWF hem de rFVIII'nin bir baslanglgl tedavisini alabilmektedir ve sonraki tekrar
tedavileri, yalniz FVIII veya yalnlîl rVWF uygulamasliîllîl içerebilmektedir. Diger
yapilândünalarda, baslanglÇl tedavisi yalnlîta rFVIII olaiblmekteyken, sonraki tekrar
tedavileri rVWF ve rFVIII'nin birlikte uygulanmaslülçerebilmektedir.
TanlBilar
Burada kullanI[g]Eüzere, “rVWF”, rekombinant VWF'ye Isaret etmektedir.
Burada kullanI[giEilizere, "rFVIII", rekombinant FVIII'e isaret etmektedir.
Örnegin bir heterolog veya nükleoik asit, protein veya vektöre referansla kullanI[g]lEda
veya proteinin verilmesi veya bir yerli nükleik asidin veya proteinin alterasyonu vaslfâsüla
modifiye edildigini, veya hücrenin, bu sekilde modifiye edilen bir hücreden türetildigini ifade
etmektedir. DolayEIîLla, örnegin, rekombinant hücreler, hücrenin yerli (rekombinant olmayan)
formunda bulunmayan genleri eksprese etmektedir veya anorma sekilde eksprese edilen,
eksprese altHa olan veya eksprese edilmemis olan yerli genleri eksprese etmektedir.
Burada kullanliglüizere, “rekombinant VWF”, rekombinant DNA teknolojisi vasßsüa elde
edilen VWF'yi kapsamaktadlEI Belirli yapilândlîilnalarda, bulusun VWF proteinleri, örnegin 23
basvurusunda hazlHland[g]l:lüzere bir yapEliçerebiImektedir. Mevcut tarifnamedeki VWF,
monomerik ve multimerik formlar da dahil olmak üzere tüm potansiyel formlarEl
içerebilmektedir. Mevcut tarifnamenin, kombinasyon halinde kullanllîhak üzere farklElx/WF
formlarIEkapsadfglüia göz önünde bulundurulmaIIE Örnegin, mevcut tarifnamenin VWF'si,
farkIÜInuItimerIer, farkllillürevler ve hem biyolojik olarak aktif türevleri hem de biyolojik olarak
aktif olmayan türevleri içerebilmektedir.
Mevcut bulusun baglam lEUa, rekombinant VWF, örnegin bir primat, insan, maymun, tavsan,
domuz, kemirgen, fare, slghn, hamster, çöl faresi, köpekgiller, kedigiller ve bunlar. biyolojik
olarak aktif türevlerinden VWF ailesinden herhangi bir üyeyi kapsamaktadlEl VWF
proteinlerinin fonksiyonel fragmanlarü/e füzyon proteinlerinin yanlis& aktivitesi olan mutant
veya türevli VWF proteinleri de kapsanmaktadliü Dahasübulusun VWF'si, saflastüîna, tespit
etme veya her ikisini de saglayan etiketleri de içerebilmektedir. Burada açllZlanan VWF,
ayrlîia, bir terapötik k-i veya in vitro veya 177 vivo görüntüleme için uygun olan bir k-i ile
modifiye edilebilmektedir.
Burada kullanIigJEilizere “plazma türevli VWF (pdVWF)," en az bir FVIII molekülünün in vivo
sekilde stabilize etme, örnegin baglama, özelligine sahip, bir memeliden elde edilen olgun
VWF dahil olmak üzere kanda bulunan tüm protein formlarIERapsamaktadE
fazlasIElçeren VWF'ye isaret etmektedir. “Alt birim”terimi, VWF'nin bir monomerine isaret
için polimerize olan VWF dimerleridir (bkz. Turecek ve meslektaslarlî.] Semin. Thromb.
Burada kullan.[g]Eüzere, "faktör VIII” veya “FVIII” terimi, kan plazmaleUan elde edilen
veya rekombinant DNA tekniklerinin kullanliüvasiüsljîla üretilen, bir hasta için endojen
olabilen kan koagülasyon faktörü VIII'ün tipik özelliklerine sahip olan herhangi bir faktör VIII
molekülü formuna isaret etmekte olup, faktör VIII'in tüm modifiyeli formlarIEitapsamaktadiEl
Faktör VIII (FVIII), bir tek gen üründen ortaya çiign polipeptitlerin heterojen dagiJJEIiÜiialinde
dogal olarak veya terapötik preparasyonlarda mevcuttur (bkz, örn., Andersson ve
preparasyonlarI piyasada mevcut olan örnekleri, HEMOFIL M, ADVATE ve RECOMBINATE
ticari markalar.. aItIa satlßnlarü içermektedir (Baxter Healthcare Corporation'da
mevcuttur, Deerfield, III., U.S.A.).
Burada kullan-[gilîil'izere "plazma FVIII aktivitesi" ve “in vivo FVIII aktivitesi," birbirinin yerine
kullanilînaktadlü Standart denemeler kullanüârak ölçülem in vivo FVIII aktivitesi, endojen
FVIII aktivitesi, terapötik olarak uygulanan FVIII aktivitesi (rekombinant veya plazma türevli)
veya hem endojen hem de uygulanmE FVIII aktivitesi olabilmektedir. Benzer sekilde,
etmektedir.
Burada kullanIIgiELizere “von Willebrand HastaligiiZl von Willebrand faktörü eksikliginden
kaynaklanan bir hastalilîl grubuna isaret etmektedir. Von Willebrand faktörü, kan
trombositlerinin kümelenmesine ve kan damarütluvarlEla yapismaslüla yardIiclIibImaktadlElki
bu, normal kan pllîtilâsmasülçin gerekmektedir. Burada daha ayriEtlDBekilde tartlgilîjigilîüzere,
Von Willebrand hastaligiII çesitli türleri bulunmaktadiEl
Burada kullan.igiEL`izere, “hemofili” veya “hemofili” terimleri, azalan kan pilîtllâsmasEl/eya
koagülasyonu ile genel bir sekilde karakterize edilen bir hastalik] durumu grubuna isaret
etmektedir. Hemofili, Tip A, Tip B veya Tip C'ye veya tüm üç hastal[lZl tiplerinin bilesimine
isaret edebilmektedir. Tip A hemofili (hemofili A), faktör VIII (FVIII) aktivitesinin
azalmasiEtlan veya kaybIan kaynaklanmaktadIElve hemofili alt türleri araletla en çok öne
çiElanIE Tip B hemogili (hemofili B), faktör IX (FIX) pilîtllâsma islevinin kaybIan veya
azalmasIdan kaynaklanmaktadE Tip C hemofili (hemofili C), faktör XI (FXI) plEtHâsma
aktivitesinin kaybII veya azalmasII bir sonucudur. Hemofili A ve B, X-baglütmiastalüîiar
ilen hemofili C otozomaldir. Hemofiliye yönelik yaygI tedaviler, Bebulin®-VH ve FXI dahil
FVIII, FIX'in yanElle FEIBA-VH, desmopressin ve plazma infüzyonlarlZigibi p[Et[Iâsma
faktörlerinin hem profilaktik hem de talep üzerine uygulanmaslükapsamaktadE
üzere normalde eslikçi olan bilesenlerden büyük oranda veya esasen ariEinlglolan malzemeye
isaret etmektedir. SafIlKl ve homojenlik, genellikle, poliakrilamit jel elektroforezleri veya
yüksek performanlelaklgkan kromatografi gibi analitik kimya tekniklerinin kullanllîhaslîla
belirlenmektedir. VWF, büyük oranda saflastlEllIhlgl bir preparastIa mevcut olan baskI
türlerdir. “SaflastlEllEnlSJ' terimi, bazlj/apllândIEmalarda, bir nükleik asidin veya proteinin, bir
elektroforetik jel içerisinde esasen bir bandEbrtaya çllZlard[glEbnlamI gelmektedir. Diger
yapllândünalarda, nükleik asidin veya proteinin, en az %50 saf, daha tercihen en az %60,
anlam. gelmektedir. “Saflastlünak” veya “saflastlîilna,” diger yapllândlElnalarda,
saflastlîllâcak olan bilesimden en az bir kontaminantI giderilmesi anlam. gelmektedir. Bu
baglamda, saflastlîilna, saflastlîllân bilesigin homojen, örnegin %100 saf olmasIlZl
gerektirmemektedir.
Burada kullanIlgilZüzere “uygulama” (ve tüm gramatik es anlamlUârD] damar içi uygulama,
kas içi uygulama, deri altüJygulama, oral uygulama, tamamlaylEEblarak uygulama, topikal
temas, periton içi, lezyon içi veya burun içi uygulama veya yavas saIHIEliJir cihazIEl, örnegin
bir mini ozmotik pompanlEl, bir sujeye Implantasyonunu içermektedir. Uygulama, parenteral
ve transmukozal (örn. oral, burun içi, vajinal, rektal veya transdermal) dahil olmak üzere
herhangi bir yol valeisEIa gerçeklestirilmektedir. Parenteral uygulama, örn. damar içi, kas
içi, ateriyol içi, intradermal, deri altüperiton içi, intraventiküler ve intrakranyal uygulamalarEI
içermektedir. Diger daglflm yollarlîllipozomal formülasyonlarlEl, damar içi infüzyonun, deri altIZI
yamalarlEl, vb. kullanllüçermektedir, ancak bunlarla sIlElllîcllegildir.
getiren bir doza isaret etmektedir. Örnegin, hemofilinin tedavisi için kullanllân bir ilaci
terapötik olarak etkili bir miktarühemofili ile iliskili bir veya daha fazla semptomu önleyebilen
veya azaltabilen miktar olabilmektedir. Dogru doz, tedavininamaclBla baglüolacaktlEl ve
bilinen tekniklerin kullanIilýla, teknikte uzman kisi tarafIan anlasllâbilecektir (bkz. örn.
Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (ciltler, 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and
Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculation (1999); ve
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed.,
Lippincott, Williams & Wilkins).
Burada kullanIlglElJzere, "hasta” ve “suje” terimleri, birbirinin yerine kullanllBiaktadlEIve bir
hastallgh sahip olan veya bir hastallgb yakalanma potansiyeli olan bir memeliye (tercihen
insana) isaret etmektedir.
Burada kullanllglîiiizere, "yaklasiKi' terimi, belirtilen bir degerden %10 fazla veya az olan bir
yaklaslEl arallgb isaret etmektedir. Örnegin, “yaklasilîl %20” ifadesi, %18 ila 22 arallgllü
kapsamaktadlEl
Burada kullan-[glîilizere, “yarlîömür” terimi, bozulmaya baslayan (veya bir numuneden veya
bir hastadan temizlenmeye) bir madde miktarIlEl, yarlýb kadar azalmasüçin gereken zamana
isaret etmektedir.
Bulusun bilesimleri
Mevcut tarifname, VWD veya Hemofili A gibi koagülasyon hastallElarII tedavisine yönelik
rekombinant von Willebrand Faktörü (rVWF) içeren bilesimlerden fayfalanmaktadlEl BazlZl
yapilândlîilnalarda, mevcut tarifname, rVWF'den, Faktör VIII (FVIII) ile kombinasyon halinde
faydalanmaktadlEl Birlikte uygulanan FVIII, rekombinant (rFVIII) veya plazma türevli
(pdFVIII) olabilmektedir. Tercih edilen yönlerde, mevcut tarifnamenin bilesimleri; rVWF
uygulanmayan veya pdVWF uygulanan sujelere klýlasla Faktör VIII'nin in Viva yarEbmrü
uzayacak sekilde, in V/'vo Faktör VIII aktivitesini (ayrIEh burada Faktör VIII olarak
adlandlEllân) stabilize etmektedir. RVWF'nin, FVIII aktivitesini (FVIII yarlîömrünün uzatllBiasEI
da dahil) stabilize etme derecesinin ölçülmesi, teknikte bilinen yöntemlerin kullanilBwaslýla
gerçeklestirilebilmektedir. FVIII aktivitesi seviyesi, örnegin tek asamalEl pllîtliâstüna
denemeleri, kromojenik denemeler ve immünodenemeler vasltiislsîla ölçülebilmektedir (bkz.
örnegin Lippi ve meslektaslarüBlood Coagulation & Fibrinolysis, 2009, 20(1):1-3, European
Pharmacopoeia (Ph. Eur., 3.sup.rd Ed. 1997:2.7.4), ve Chandler ve meslektaslarüAm J. Clin.
Belirli yapüândümalarda, tarifnamenin VWF proteinleri, örnegin 23 Ekim 1986'da yay-anan
hazlîlbndlgiEEizere bir yapEilgerebiImektedir. Mevcut bulusta kullanilâbilen VWF, monomerik ve
multimerik formlar da dahil olmak üzere tüm potansiyel formlarElçerebilmektedir. VWF'nin
kullanllâbilen belirli bir formu, en az iki VWF'nin homo-multimerleridir. VWF proteinleri,
biyolojik olarak aktif bir türev veya yalnlîta FVIII için bir stabilizör olarak kullanI[g]lEda,
VWF, biyolojik olarak aktif olmayan bir formda olabilmektedir. Mevcut tarifnamenin,
kombinasyon halinde kullanllîhak üzere farkIElVWF formlarIDkapsadlgiüda göz önünde
bulundurulmalIlE Örnegin, mevcut tarifname için kullanlgllîlolan bir bilesim, farklEl
multimerler, farklEiiürevler ve hem biyolojik olarak aktif türevleri hem de biyolojik olarak aktif10
olmayan türevleri içerebilmektedir.
Birincil hemostazda, VWF, trombositler ve kolajen gibi hücre dlSEfnarisin belirli bilesenleri
arasIa bir köprü olarak islev görmektedir. Bu süreçte VWF'nin biyolojik aktivitesi, farklEin
vitro denemeler vasitâislýla ölçülebilmektedir (Turecek ve meslektaslarÇl Semin. Thromb.
antibiyotik ristosetin taraf-an indüklenen taze veya formalin ile sabitlenen trombositlerin
aglutinasyonuna dayanmaktadlü Trombosit aglutinasyonu derecesi, VWF konsantrasyonuna
baglIlEl ve türbidimetrik yöntem vaslßsüla, örnegin bir agregometrenin kullanIiEla
teknolojisine dayanan kolajen baglama denemesidir (Brown et Bosak, Thromb. Res. 43: 303-
ardIan ise bir enzim-isaretli poliklonal antikor ile saptanmaktadE Son adli, bir ELISA
okuyucu ile fotometrik olarak izlenebilen substrat tepkimesidir. Burada saglandigiüizere,
mevcut bulusun VWF'sinin spesifik Ristosetin Kofaktör aktivitesi (VWFzRCO), in vitro
denemeler kullanilârak ölçüldügü
açiEIanmaktadlEl
üzere genellikle VWF'nin mU/iJg'si baglamlEUa
Mevcut bulusun rVWF bilesiminin, pdVWF üzerindeki bir avantajürVWF'nin, pdVWF'den daha
yüksek olan bir spesifik aktivitesi sergilemesidir. BazEyapilândIElnalarda, bulusun rVWF'si, en
sahiptir. Bir yapilândülnada, burada açüîlanan yöntemlerde kullanilân rVWF, 20 mU/ug ila
150 mU/ug araslZblan bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapiiândlüinada, rVWF, 30
mU/ug ila 120 mU/ug araslZblan bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapHândlElnada,
rVWF, 40 mU/iJg ila 90 mU/iJg arasElolan bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir diger
yapliândlElnada, rVWF, Tablo 1'de bulunan 1 ila 133 varyasyonlarIan seçilen bir spesifik
aktiviteye sahiptir.
Tablo 1. Bilesimlerde bulunan ve burada sunulan yöntemlerde kullanilân rVWF'nin spesifik faaliyetine yönelik örnek
yapilândlîiinalar.
105 Var. 34
Var. = Varyasyon
Mevcut tarifnamenin rVWF'si, yaklasiEl 10 ila yaklas[lZ| 40 alt birim içerenmekte olup, yüksek
oranda multimeriktir. Diger yapilândlüinalarda, mevcut bulusun yöntemleri kullanilarak
birim içermektedir. Diger yapHândiEh'ialarda, rVWF, 40 alt birimin üzerindeki dimerler ila
multimerler arasIda boyutu degisen multimerlerde mevcuttur (> 10 milyon Dalton). En
genis multimerler, hem trombosit reseptörleri hem de yaranI alt endotelyal matris bölgeleri
ile etkilesim halinde olabilen çoklu baglama bölgeleri saglamaktadlEve VWF2nin hemostatik
olarak en aktif formudur. Sekil 2'deki (alt panel) multimer analizinde gösterildigi üzere,
ADAMTSl3'ün uygulanmasü zamanla ultra genis rVWF multimerlerini bölecektir, ancak
üretim süsia (genellikle hücre kültüründe ekspresyon vasßslýla), mevcut tarifnamenin
rVWF bilesimleri, ADAMTSl3'e maruz bßküüiamaktadlîl ve yüksek derecedeki multimerik
yap-Ekorumaktadlîl
Bir yapllând Binada, burada açllZlanan yöntemlerde kullanüân bir rVWF bilesimi, oligomerlerin
rVWF oligomeleri dagm- sahiptir. Diger yapHândlElnalarda, bir rVWF bilesimi,
oligomerlerin %95'inin, Tablo 2'de bulunan varyasyonlar 458 ila 641'den seçilen alt birim
arallgllEla sahip olmaslîile karakterize edilen rVWF oligomerlerinin bir dagEIJEiEla sahiptir.
Tablo 2. Bilesimlerde bulunan ve burada sunulan yöntemlerde kullanilan rVWF oligomerlerin daglIlIîli- yönelik
örnek yapllând Hnalar.
Var. = Varyasyon
Bir yapüândlElnada, bir rVWF bilesimi, belirli bir üst düzey rVWF multimerleri veya daha genis
bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin yüzdesine göre karakterize edilebilmektedir.
Örnegin, bir yapliândIElnada, burada açilZlanan yöntemlerde kullanilan bir rVWF bilesimindeki
en az %20 rVWF molekülleri, en az 10 alt birimin bir oligomerik kompleksinde mevcuttur. Bir
baska yapllândlîilnada, burada açllZlanan yöntemlerde kullanilan bir rVWF bilesimindeki en az
yapliandlîilnalarda, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'ye göre, burada
saglanan yöntemlerde kullanilan bir rVWF bilesimi, belirli bir üst düzey rVWF multimerlerinde
veya daha genis bir multimerde (örn. eb azlîitlan Y alt birimlerinin bir multimeri) mevcut olan
rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahiptir (örn. en az %X'e sahiptir).
Tablo 3. Bilesimlerde bulunan ve burada saglanan yöntemlerde kullanilan belirli bir üst
düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin
yüzdesine yönelik örnek yapilând Ünalan
rVWF multimer'de Minimal Say. Alt Birimler
Var.= Varyasyon
Tablo 4. Bilesimlerde bulunan veya burada saglanan yöntemlerde kullanilan belirli bir üst
düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin
yüzdesine yönelik örnek yapilând lElnaIar.
rVWF multimer'de Minimal Say. Alt Birimler
rVWF Moleküllerinin Minimal Yüzdesi
Var. = Varvasvon
Tablo 5. Bilesimlerde bulunan ve burada saglanan yöntemlerde kullanllân belirli bir üst
düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin
yüzdesine yönelik örnek yapllândlünalar.
rVWF multimer'de Minimal Say. Alt Birimler
Var. = Varvasvon
Yukarlkilere uygun sekilde, sujeye uygulanan (FVIII ile birlikte veya bu olmakslîlüi) rVWF
bilesimi, genellikle, yüksek moleküler aglEliiKIEI(HMW) rVWF multimerlerinin önemli bir
yüzdesini içermektedir. Diger yapilândlîilnalarda, HMW VWF multimer bilesimi, en az %10 ila
dekamerler veya üst düzey multimerler içermektedir. Diger yapllândiEinalarda, HMW VWF
dekamerler veya üst düzey multimerler içermektedir.
rVWF multimerlerinin say-I ve yüzdesinin belirlenmesi, sIlEllandlElna olmakslîlül, örnegin
473), elektroforezin kullan @Üöntemler ve VWF multimerlerinin boyut bak“an ayrHBwasEI
için boyut dlglama kromatograûsi yöntemleri dahil olmak üzere, teknikte bilinen yöntemlerin
kullanUBiaslýla gerçeklestirilebilmektedir. Bu tür teknikler, ayrüa, jelin, VWF'ye karsElbir
radyoaktif isaretli antikor ile immünoblotlandigilîi/e ardIdan kimyasal parlakIlE saptamasII
gerçeklestirildigi immünoblotlama tekniklerini (Western Blot gibi) içerebilmektedir (bkz.
denemeler, Von Willebrand Hastal[giEElI tan EEIve sIIIJIandEIIBiasüiçin lelElZla kullanllân
VWFzAntijen (VWF:Ag), VWFzRistosetin Kofaktör (VWFzRCOf), ve VWFzKolajen Baglama
Aktivitesi denemesini (VWF:CBA) içermektedir (bkz. örnegin Favaloro ve meslektaslarÇl
Baska yapllândlîilnalarda, tarifnamenin üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan sonra
yaklasiEl 1 ila yaklasEIZl80 saat stabildir. Diger yapilândlünalarda, üst düzey rVWF multimerleri,
stabildir. Diger yapllând lîrlnalarda, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan sonra en az 3,
stabilitesi, in vitro sekilde belirlenmektedir.
Bir yapliândlElnada, burada saglanan bilesimlerde ve yöntemlerde kullan [lân üst düzey rVWF
multimerleri, uygulamadan sonra en az 12 saatlik bir yarüömre sahiptir. Bir baska
yapllândlElnada, üst düzey rVWF multimerleri, uygulamadan sonra en az 24 saatlik bir yarEl
ömre sahiptir. Bir diger yapHândlElnada, üst düzey rVWF multimerleri, Tablo 6'da bulunan
varyasyonlar 642 ila 1045'ten seçilen bir yarlîömre sahiptir.
Tablo 6. Bilesimlerde bulunan ve burada sunulan yöntemlerde kullanilan üst seviye rVWF multimerlerinin yarliânma
ömrüne yönelik örnek yapliândlünalar.
Var. = Varvasvon
Diger yönlerde, mevcut açlKlamada kullanllân rVWF, plazma FVIII'ün stabilitesini artlîilnakta
olup, bu, anlasllâcaglîüzere, hastaya uygulanmlg olan pdFVII veya FVIII içerebilmektedir
veya hastaya endojen olan FVIII veya bunlari bir kombinasyonunu içerebilmektedir.
Örnegin, Sekil 22'de gösterildigi üzere, plazma FVIII'ün yarlZlömrü, yalnlîta FVIII (yani
Advate) alan hastalara kMasla rFVIII ile kombinasyon halinde rVWF alan VWD hastalarlElda
artlîllîthlgtlü Diger yapllândlEnalarda, yalnEta FVIII alan hastalardaki yarlîlömre klýasla
rVWF, FVIII'ün yarEömrünü yaklasllZl 1.5 ila 5 kat artlElnaktadlEl Diger yapllândlElnalarda,
artlElnaktadlE Bir yapllândlElnada, rVWF'nin uygulanmaslî.] plazma türevli VWF'nin
uygulanmasi klîasla, plazma FVIII'Ün stabilitesini, Tablo 7'de bulunan varyasyonlar 1046
ila 1089'dan seçilen bri miktarda artlElnaktadlEl Belirli bir yapllândlElnada, rVWF/FVIII
kompleksinin uygulanmasÇlplazma türevli VWF'nin uygulanmasi klghsla, plazma FVIII'ün
stabilitesini, Tablo 7'de bulunan varyasyonlar 1046 ila 1089'dan seçilen bri miktarda
artlElnaktadlB
Tablo 7. Plazma türevli VWF ve plazma türevli VWF/FVIII komplekslerinin uygulanmaslühan sonraki asama ile
karsüâstnlgla, rVWF ve rVWF/FVIII komplekslerinin uygulanmasian sonra plazma FVIII'de görülen yarllânma
ömrü deneyimine yönelik örnek yapllând lünalar.
yarülanma FVIII yarEEinma yarEliinma
ömründe artE yarühn ömründe ömründe
ma artß artlSl
de artlâ
Var. = Varyasyon
Diger yapiiând Ünalarda, FVIII yarEömründeki artlg) rVWF'nin uygulanmasIan sonra en az
Bir yapüândlünada, rVWF'nin uygulanmasIdan sonra, plazma FVIII'ün ortalama kalma
süresindeki (MRT) artigi Tablo 8'de bulunan varyasyonlar 1090 ila 1299'dan seçilen bir süre
boyunca korunmustur. Belirli yapllândünada, rVWF/FVIII kompleksinin uygulanmasian
sonra, plazma FVIII'ün yarElömründeki artlg) Tablo 8'de bulunan varyasyonlar 1090 ila
1299'dan seçilen bir süre boyunca korunmustur.
Tablo 8. rVWF ve rVWF/FVIII komplekslerinin uygulanmaleUan sonra muhafaza edilen plazma FVIII stabilite
süresine yönelik örnek yapilândlülnalar.
Var.= Varyasyon
Diger yapllândlünalarda, pdVWF etkisine kiýlasla, bulusun rVWF'si, FVIII'ün stabilitesi
üzerinde artiElBiE bir etki göstermektedir. Örnegin, Sekil 20'de gösterildigi üzere, ortalama
FVIII yarEömrü, pdVWF alan hastalara yönelik yariZömre klýhsla rVWF tarafIan 5.2 saat
artlüilîhlgtlîl Diger yapllândlümalarda, rVWF, ortalama FVIII yarEömrünü yaklasllîl 1 ila 15, 2
yapllândlEinalarda, rVWF, FVIII yarEömrünü, pdVWF'ye klýasla yaklasllZl%10 ila yaklaslla%75
oranIa artlElnaktadIE Diger yapllândlîilnalarda, rVWF, FVIII yarEömrünü, pdVWF'ye klýhsla
artiEnaktadlB Belrili yapilândlEinalarda, rVWF'nin uygulanmasü plazma türevli VWF'nin
uygulanmas. külasla, FVIII'ün yarEbmrünü, Tablo 9'da bulunan varyasyonlar 1300 ila
1643'ten seçilen bir miktarda artünaktadlEi Diger yapilândlîilnalarda, FVIII yariZömründeki
70, 80, 90, 100 saat korunmaktadlE Diger yapllândlünalarda, FVIII yarEömrÜndeki artigi
Tablo 9. rVWF ve rVWF/FVIII komplekslerinin uygulanmasian sonra plazma FVIII'de görülen yarflânma
ömründeki artISb yönelik örnek yapllândlünalar.
YarEIiinma Yarlßnma YarEIhnma YarInma
artisi artlSl artg artigi
Var. = Varyasyon
Diger yönlerde ve yukarlühkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, pdVWF'ye klîlasla
rVWF tarafIan FVIII'ün stabilizasyonu, ortalama kalma sürrsi (MRT) ve egri altülan (AUC)
da dahil olmak üzere FVIII yarEömrüne ilaveten metrikler vasl'râslýla ölçülebilmektedir. Örnek
yapllând Hnalarda, rVWF, MRT'yi, pdVWF'ye klîlasla yaklaslla 1 ila 15 saat artlElnaktadlEl Diger
, 5 ila 9, 6 ila 8 artlîilnaktadE Diger yapllândlîmalarda, rVWF, FVIII MRT'yi, pdVWF'ye
oranIa artlEnaktadE Diger yapllândlûnalarda, FVIII yarEl ömründeki ortalama veya
100 saat korunmaktadE Belirli yapüândlElnalarda, rVWF'nin uygulanmasÇl plazma türevli
VWF'nin uygulanmaleb klýhsla, FVIII'ün MRT'sini, Tablo 10'da bulunan varyasyonlar 1644
ila 1987'den seçilen bir miktarda artlEnaktadlB
Diger yapllândlünalarda, MRT'dekii artEJ rVWF'nin uygulanmasian sonra en az 15 ila 125,
Bir yapllândlElnada, rVWF'nin uygulanmasIan kaynaklanan FVIII'ün MRT'sindeki artigi
Tablo 8'de bulunan varyasyonlar 1090 ila 1299'dan seçilen bir süre boyunca korunmustur.
Tablo 10. Plazma türevli VWF ve plazma türevli VWF/FVIII komplekslerinin uygulanmasIan sonraki asama ile
karsllâst-IglEUa, rVWF ve rVWF/FVIII komplekslerinin uygulanmasIan sonra FVIII ortalama yerlesme
süresindeki artlgla yönelik örnek yapllândIEnalar.
YarElhnma YarEllinma YarElImma YarElânma
art& artlSl artlâ artlSl
Var. = Varyasyon
pdVWF ve rVWF arasITidaki örnek niteligindeki diger farklar, asaglâaki tabloda verilmektedir:
pdVWF rVWF
. Endotelyal hücrelerde ve megakaryositlerde sentezlenmistir . CHO hücrelerinde
eksprese edilmistir
pdVWF rVWF
- Polipeptitin çilZhrilBîasII post-translasyon modifikasyonu hücre
içinde meydana gelmektedir: proteinin Golgi'ye ve post-Golgi
bölmelerine geçisi slßsia
- pro-VWF'nin rekombinant Furin'e
maruziyeti vasltâsüla propeptit çißirli- in
vitro sekilde aracHJEledilmektedir
o Glikosilasyon/ABO kan grubu glikanlarünevcut
o Tamamen glikosilatll] ABO kan grubu
glikanlarlînevcut degil
- Plazma ADAMTSl3'e maruz bÜküân VWF alt birimlerinden
olusmaktadEl
. ADAMTSl3'e maruziyet mevcut degil
-›ADAMTSl3'e maruziyet üzerine alt birim
bölünmesi meydana gelmektedir
i Plazma türevli VWF konsantratlarlIJADAMTSB, hemaglutininler dahil
diger proteinleri içermektedir
- pdVWF'den daha yüksek spesifik aktivite
BazEIyapilândlîilnalarda, rFVIII prokoagülan aktivitesi
(IU rFVIII:C) ve rVWF Ristocetin
kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranlîßzl ve 1:5 arasiadlû Diger yapilândlEinaIarda, oran
2:1 ve 1:4 arasIadlE Diger yapilândlülnalarda, oran 5:2 ve 1:4 arasIadlEl Diger
yapliândlîilnalarda, oran 32 ve 3:5 arasIadlEi Diger yapilândlülnalarda oran yaklasiEJ 1:1,
yöntemde kullanilâbilen bir bilesim içerisindeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ve
rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranÇlTablo 11'de bulunan varyasyonlar
1988 ila 2140'tan seçilmektedir.
Tablo 11. Bilesimlerde yer alan ve burada sunulan yöntemlerde kullanlEn rVWF Ristocetin ko-faktör faaliyetine (IU
rVWF:RCO) olan rFVIII prokoagulan faaliyeti (IU rFVIII1C) oran. yönelik örnek yaplßnd Ünalan
(IU rFVIII:C)
(IU rFVIII:C)
(IU rFVIII:C)
(IU rFVIII1C)
RCo) rVW:F:RCo) RCo) RCo)
321-122 Var.
Var. = Varyasyon
Belirli yönlerde, mevcut tarifnameye uygun olarak kullanüân rVWF ve/veya FVIII
(rekombinant veya plazma türevli), hiçbir konjugasyon, post-translasyon veya kovalent
modifikasyon ile modifiye edilmemektedir. Belirli yapllândlülnalarda, mevcut bulusun rVWF
ve/veya FVIII'ü, bir polietilen glikol (PEG), bir polipropilen glikol, bir polioksialkilen, bir
polisiyalik asit, hidroksil etil nisasta, bir polikarbohisrat k-i ve benzeri dahil olmak üzere10
ancak bunlarla sIlEIlEl olmayacak sekilde suda çözünebilir bir polimer ile modifiye
edilmemektedir.
Diger yönlerde, mevcut tarifnameye uygun olarak kullanllân VWF ve/veya FVIII (rekombinant
veya plazma türevli), N- veya C-terminal kallEtllârII modifikasyonlarII yanlis& seçilmis
yan zincirlerin, örnegin serbest sülfhidril gruplarlEl, birincil aminlerin ve hidroksil gruplarI
modifikasyonladeahil olmak Üzere konjugasyon, post-translasyon modifikasyonu veya
kovalent modifikasyon ile modifiye edilmektedir. Bir yapüândlîilnada, suda çözünebilir bir
polimer, bir lisin grubu veya baska bir birincil amin vasltjisûla proteine baglanmaktadlîl
(dogrudan veya bir baglaylîüliaslûslîla). Bir yapElândlElnada, mevcut bulusun rVWF ve/veya
FVIII proteinleri, bir polietilen glikol (PEG), bir polipropilen glikol, bir polioksialkilen, bir
polisiyalik asit, hidroksil etil nisasta, bir polikarbohisrat k-i ve benzeri dahil olmak üzere
ancak bunlarla sIlEllEl olmayacak sekilde suda çözünebilir bir polimer ile modifiye
edilebilmektedir.
rVWF ve/veya FVIII'ün modifiye edilmesi için kullanllâbilen suda çözünebilir polimerler, lineer
ve dallanmEyapllârElkapsamaktadE Konjugatllîilmlimerler, bulusun koagülasyon proteinlerine
dogrudan ilistirilebilmektedir veya alternatif olarak bir baglaylîlîl kisim vaslüslsîla
ilistirilebilmektedir. Suda çözünebilir polimerler ile protein konjugasyonun sIlEIlandlElEEl
numaralEllJ.S. Patent Dokümanlar.. yanlîslslüi Abu-chowski ve Davis'in "Enzymes as Drugs,"
ve Hermanson G.'nin Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008
referansia bulunabilmektedir.
Protein konjugasyonu, teknikte iyi bilinen birkaç teknik ile gerçeklestirilebilmektedir, örnegin
bkz. Hermanson G., Bioconjugate Techniques 2nd Ed., Academic Press, Inc. 2008. Örnekler,
koagülayon proteini veya suda çözünebilir polimer klîfnlEUan biri üzerindeki bir karboksil
grup ve digerinin bir amin grubu arasIaki bir peptit bagül'eya birinin bir karboksil grubu ve
digerinin bir hidroksil grubu arasIaki bir ester bagEl/asltaslýla baglanmayEkapsamaktadIEI
Bulusun bir koagülasyon proteinin, bir suda çözünebilir polimer bilesigine konjugatlandlgllîl
baska bir bag, periyodat oksidasyonu vasßslßa polimerin indirgenmeyen ucunda olusturulan
bir aldehit grubu ile tepkimeye sokulan polimer klglnEüzerindeki bir serbest amino grubu
arasIaki bir Schiff bazßracHJglEla gerçeklesmektedir (Jennings and Lugowski, J. Immunol.
Meydana getirilen Schiff bazlÇI ikincil bir aminin olusturulmasEliçin NaCNBH3 ile spesifik
indirgeme vaslßaslýla stabilize edilebilmektedir. Alternatif bir yaklasl, önceki oksidasyondan
sonra NH4Cl ile indirgeyici aminasyon vaslüslßa polimer üzerindeki terminalsiz amino
gruplarII meydana getirilmesidir. Iki islevli aylEhçlar, iki amino veya iki hidroksil grubunun
baglanmasüiçin kullanllâbilmektedir. Örnegin, bir amino grubu içeren bir polimer,
koagülasyon proteininin bir amono grubuna, 853 gibi aylßçlar ile baglanabilmektedir
(Bis(sulibsüksinimidil)suberat/Pierce, Rockford, Ill.). Ilaveten, Sulfo-EMCS (N-a-
Maleimidocaproyloxy) sülfosüksinimit ester/Pierce) gibi hetero-iki islevli çapraz baglama
ayßçlarü örnegin amin ve tiyol gruplarII baglanmasEliçin kullanllâbilmektedir. Diger
yapllândünalarda, bromoasetaldehidin PEG alkoksit plus dietil asetali; PEG plus DMSO ve
asetik anhidrit, ve PEG klorür plus 4-hydroksibenzaldehit, süksinimidil aktif esterler, aktiveli
ditiyokarbonat PEG, 2,4,5-trikl0r0fenilkloroformat ve P-nitrofenilkloroformat aktiveli PEG'in
fenoksiti gibi bir aldehit reaktif grubu, bir koagülasyon proteinin konjugasyonunda
kullanllâbilmektedir.
Bazljönlerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde kullanilan rVWF, Furin ile islem vaslßslýla
in vitro sekilde olgunlastlîllüiaktadlîl Diger yapllândlülnalarda, Furin, rekombinant Furin'dir.
Diger yönlerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde kullanllân rVWF ve/vey FVIII, teknikte
bilinen yöntemlerin kullanUBwaslîLla, bir memeli hücre kültüründe ekspresyon vaslüslýla
üretilmektedir. Belirli yapllândlîilnalarda, memeli kültürü CHO hücrelerini içermektedir. Diger
yapllândlünalarda, rFVIII ve rVWF aynIZlhücre kültüründe eksprese edilmektedir. Bu tür
yapllând Enalarda, VWF ve FVIII teknikte bilinen yöntemler kullanllârak ortak sekilde (birlikte
saflastlElIBiaktadlE) veya ayrüyrßaflastlîlliiaktadü Diger yapllând lîilnalarda, rFVIII ve rVWF
farklERültürlerde eksprese edilmektedir.
Bir örnek yapllândlBlnada, bulusun rVWF'si, bir CHO hücresi ekspresyon sisteminden izole
edilen rVWF proteini içermektedir, Bir diger yapllândlElnada, propeptitin ç[lZlarl]Ihas., pro-
VWF'nin Furin'e maruz büküûiasül/asßslüa in vitro sekilde araclIJKJ edilmektedir - bir baska
yapllândünada ise propeptitin çllZlarüßiasEiçin kullanllân Furin, rekombinant Furin'dir. Bir
diger yapllândlülnada, tamamen glikosilatlanan/ABO kan grubu glikanlarljlnevcut degildir.
Baska yapllândlünalarda, rVWF, uygun bir ökaryotik konak sisteminde ekspresyon valeisMa
mevcut tarifnamenin yöntemlerinde ve bilesimlerinde kullanllüiaktadß Ökaryotik hücre
örnekleri, CHO, COS, HEK 293, BHK, SK-Hep, ve HepG2 gibi memeli hücreleri; örnegin SF9
hücreleri, SF21 hücreleri, SZ hücreleri, ve High Five hücreleri gibi böcek hücreleri; ve
Saccharomyces veya Schizosaccharomyces hücreleri gibi maya hücrelerini kapsamaktadlü
ancak bunlarla sIlElllIrtlegildir. Bir yapllândlîlnada, VWF, maya hücreleri, böcek hücreleri, kus
türlerinin hücreleri, memeli hücreleri ve benzerinde eskprese edilebilmektedir. Örnegin, bir
insan hücre hattlEUa, bir hamster hücre hattlEUa veya bir mürin hücre hattIa. Belirli bir
yapllândülnada, hücre hattElCHO, BHK veya HEK hücre hattIlE Tipik olarak, memeli
hücreleri, örnegin kesintisiz bir hücre hattIan CHO hücresi, mevcut bulusun VWF'sinin
eksprese edilmesi için kullanllâbilmektedir.
Belirli yapllândülnalarda, VWF için kodlayan bir sekansa sahip bir nükleik asit sekansübir
vektör olabilmektedir. Vektör, bir virüs tarafian tas-bilmektedir veya bir plazmid
olabilmektedir. Protein için kodlayan nükleik asit sekansü spesifik bir gen veya bunun
biyolojik olarak islevsel bir parçaslîcblabilmektedir; bir yapllândlülnada, protein en az VWF'nin
biyolojik olarak aktif bir parçasIE
Çok çesitli vektörler VWF'nin ekspresyonu için kullanllâbilmektedir ve ökaryotik ekspresyon
vektörlerinden seçilebilmektedir. Ökaryotik ekspresyona yönelik vektörlerin örnekleri sunlarEl
içermektedir: (i) maya hücrelerinde ekspresyon için pAO, pPIC, pYES, pMET gibi vektörler,
AOX1, GAP, GAL1, AUGl gibi baslatülârlîil kullanlßiaslýla; (ii) bölcek hücrelerin ekspresyon
için pMT, pAc5, pIB, pMIB, pBAC, vb. gibi vektörler, PH, p10, MT, Ac5, OpIEZ, gp64, polh,
vb. gibi baslatlîllârl kullanüBiasEla ve (iii) memeli hücrelerinde ekspresyon için pSVL, pCMV,
pRc/RSV, pcDNA3, pBPV, vb. gibi vektörler ve vaksiniya virüsü, adeno ile iliskili virüsler,
herpes virüsü, retrovirüsler, vb. gibi viral sistemlerden elde edilen vektörler, MV, SV40, EF-1,
UbC, RSV, ADV, BPV, ve ß-aktin gibi baslatlEllârI kullanüBiaslýla.
Mevcut tarifnamenin bazlZýapllândEmalarIda, nükleik asit sekansüayrß, genellikle teknikte
uzman bir kisi taraflEUan bilinen baslatlElEekanslarüaitEEllâr, TATA kutularÇltranskripsiyon
baslatma bölgeleri, poIi-baglaylîllâr, restriksiyon bölgeleri, poli-A-sekanslarÇlprotein isleme
sekanslarlÇlseçim isaretleri ve benzeri gibi bir proteinin kontrollü ekspresyonu için uygun olan
diger sekanslarügermektedir.
Belirli yapllândlîrlnalarda, mevcut tarifnamenin hücre kültürü yöntemleri, bir mikro-taslýlElElI
kullanIiIEl içerebilmektedir. BazElyapllândlElnalarda, yapllândlünalarl hücre kültürleri,
yüksek hücre yogunluklarII ve protein ekspresyonun elde edilmesi amaclîda yüksek hacimli
spesifik kültür yüzeylerinin saglanmasüçin uygun olan sartlar altEUa genis biyoreaktörlerin
Içinde gerçeklestiriIebilmektedir. Bu tür büyüme sartlarII saglanmasi yönelik bir yöntem,
karlStlEllIhlSltank biyoreaktörlerinin içinde hücre kültürü için mikro-tasMEErI kullanllB1asIIE
Mikrotasmalâr üzerinde hücre hücre büyümesi konsepti, ilk olarak van Wezel (van Wezel,
küçük katEIparçacllZlarII yüzeyi üzerinde hücre tutunmaleb imkan saglamaktadlB Bu
yöntemler, yüksek yüzey ila hacim oranlarßaglamaktadlee böylelikle etkili besin kullanIiIEl
mümkün kilîhaktadlîl Dahasüökaryotik hücre hatlarIa salgilânmglproteinlerin ekspresyonu
için artEilân yüzey ila hacim oranüyüksek seviyelerde salgiiâmayEi/e dolayElýla kültürün
süpernatantIa daha yüksek protein verimlerini mümkün küBiaktadlE Son olarak, bu
yöntemler, ökaryotik ekspresyon kültürlerinde kolay çogalmayljinümkün kllBiaktadlÜ
VWF eksprese eden hücreler, hücre kültürü çogalmasBlßsIa yuvarlak veya gözenekli bir
mikro-tasma& baglanabilmektedir. Mikro-tasMEL-_l dekstran, kolajen, plastik, gelatin ve
selüloza dayalljlnikro-taslQElIâr veya Butler taraf-an açlkiandlgiEiizere digerlerinden olusan
grubundan seçilen bir mikro taslýiîlölabilmektedir (1988. In: Spier & Griffiths, Animal Call
Biotechnology 3:283-303). Ayrlîh, hücrelerin, yuvarlar mikro-taslîdößr üzerinde bir
biyokütleye çogaltllîhaslîl/e nihai mayalandlElEEbiyokütIeye eristiklerinde ve eksprese edilen
proteinin gözenekli bir mikro-tasigiEÜeya tam tersi üzerinde üretiminden önce hücrelerin alt-
kültürlenmesi mümkün olup, uygun yuvarlar mikro-taslEEEr, CytodexTM 1, CytodexTM 2, ve
CytodexTM 3 (GE Healthcare) gibi düz yüzeyli mikrotaslîclîllârül'e Cytopore'M 1, CytoporeTM 2,
CytolineTM 1, ve CytolineTM 2 (GE Healthcare) gibi makro-gözenekli mokrI-tasMEDârü
kapsayabilmektedir.
Belirli yapilândlEmalarda, rVWF, yüksek moleküler aglfllilZJDrVWF üreten hücre kültürü
ortamlEtla kültürlenen hücrelerin içinde eksprese edilmektedir. “Hücre kültürü çözeltisi,”
teknikte iyi bilinen hücre kültürü proseslerinin yönlerine isaret etmektedir. Mevcut tarifname
baglamütia, bir hücre kültürü çözeltisi, hücre kültürü ortamlarEI ve hücre kültürü
süpernatantIEi kapsayabilmektedir. VWF eksprese eden hücrelerin kültürlenmesi için
besinlerin ve diger bilesenlerin saglanmasüimaclýla hücre kültürü ortamaIrÇlopsiyonel olarak
takviyeler ile birlikte, dlSIan hücre kültürü çözeltisine eklenmektedir. Hücre kültürü
süpernatantühücre kültürü ortamlTiUan besinler ve diger bilesenlerin yanlis& kültürlenme
süsia hücrelerden saIIn, metabolize edilen ve/veya bosaltüân ürünleri içermektedir.
Diger yaplßndlünalarda, ortamlar, hayvan proteini içermeyen ve kimyasal olarak tanIilEl
olabilmektedir. Hayvan proteini bulunmayan ve kimyasal olarak tanllanan kültür
ilgili terimler, kültürdeki hücrelerde egzojen olan veya bunlardan farkIlZlolan, büyüme
slüsia dogal olarak protein döken bir kaynaktan elde edilen bir proteine isaret etmektedir.
Bir baska yapilândünada, kültür ortamEpolipeptitsizdir. Bir baska yapllândlûnada, kültür
ortamlîl serumsuzdur. Bir baska yapllândlünada, kültür ortamlEUa hayvan proteini
bulunmamaktadE Bir baska yapllândlElnada, kültür ortamIa hayvan bileseni
bulunmamaktadß Bir baska yapilândlEinada, kültür ortamÇI protein, örnegin fetal buzagEl
serumu gibi serumdan hayvan proteini içermektedir. Bir baska yapilândiîilnada, kültür ortami:
dissal olarak ilave edilen rekombinant proteinler içermektedir. Bir baska yapllândlünada,
proteinler, sertifikalEpatojensiz bir hayvandan elde edilmektedir. Burada kullanI[g]i:üzere,
bezlerin, bitkilerin veya mayalarI özütleri gibi tanIilanmayan takviyeleri içermedigi anlam-
gelmektedir. Bu baglamda, kimyasal olarak tanIiIanmlSlbir ortam her bir bileseni, kesin bir
sekilde tanIilanmiStlB Tercih edilen bir yapllândlünada, ortamlar, hayvan bileseni
bulundurmamaktad iEIve protein bulundurmamaktadlEl
Belirli yapilândlElnalarda, VWF eksprese eden hüclerin kültürü, en az yaklasllZl 7 gün veya en
az yaklasllZl 14 gün, 21 gün, 28 gün, veya en az yaklasilgs hafta, 6 hafta, 7 hafta, veya en az
süre korunabilmektedir. Bir rekombinant VWF proteininin üretimi için bir hücre kültürünün
tutuldugu hücre yogunlugu, kültür sartlarlEla ve protein ekspresyonu için kullanllân ortama
baglüblacaktlü Teknikte uzman bir kisi, bir VWF'yi üreten bir hücre kültürü için optimal hücre
yogunlugunu belirleyebilecektir. Bir yapüândünada, kültür, uzatilîhlgl bir süre boyunca
yaklasllg 0.5x106 ve 4x107 hücreler/ml arasElbir hücre yogunlugunda tutulmaktadiEl Bir
yapllândiEinada, hücre yogunlugu, uzun bir süre boyunca yaklasilZl 1.0x106 ve yaklasllZl
1.0x107 hücreler/ml arasEbir konsantrasyonda tutulmaktadlîl Diger yapilândünalarda, hücre
konsantrasyonda tutulmaktadlEl Diger yapllândünalarda, hücre yogunlugu, uzun bir süre
tutulmaktadlE Baska yapllândlElnalarda, hücre yogunlugu, uzun bir süre boyunca yaklasllZl
konsantrasyonda tutulabilmektedir. Hücre kültürü içerisinde uygun bir süreden sonra,
teknikte bilinen yöntemlerin kullaniliiasüla rVWF, ekspresyon sisteminden izole
edilebilmektedir.
Belirli bir yapllândlîilnada, rVWF'nin üretimine yönelik kesintisiz hücre kültürünün hücre
yogunlugu, uzun bir süre boyunca 2.5x106 hücreler/mL'den fazla olmayan bir
konsantrasyonda tutulmaktadlEI Diger belirli yapllândlünalarda, hcüre yogunlugu, 2.0x106
azIan fazla olmayan bir konsantrasyonda tutulmaktadlü Bir yapllândlilnada, hücre
yogunlugu, .5x106 hücreler/mL ve 2,5x105 hücreler/mL arasIa tutulmaktadlEl
Yukarlîiila açüîlanan hücre kültürlerinin belirli bir yapllândlîrinasia, hücre kültürü çözeltisi,
çinko içeren bir ortam takviyesi içermektedir. Bu tür hücre kültürü çözeltileri, örnegin 8
aç[ElanmaktadlEl
Diger yapllândünalarda, bir memeli hücre kültüründen saflastünadan (ayrEl/eya birlikte)
sonra, uygulamadan önce rFVIII/rVWF kompleksi yeniden düzenlenmektedir. Diger
yapilândlîilnalarda, rFVIII/rVWF kompleksinin yeniden düzenlenmesinden önce veya bunun
ardIan rVWF, Furin ile islenmektedir. Diger yapllândlElnalarda, Furin, rekombinant Furin'dir.
Diger yapllândlîiinalarda, tarifnamenin rVWF'si, ADAMTSl3'e maruz blßkllüiamakta olup,
bunun sonucunda ultra genis olanlar (yani, 10 veya daha fazla alt birim içerenler), bulusun
VWF bilesimlerinde mevcut olmaktadlE
Belilri yönlerde, mevcut tarifnamenin yöntemlerinde kullanllân VWF ve/veya FVIII, bir
tampon, bir seker ve/veya bir sekel alkolü (slillîlbndlîllhaks- trehaloz ve manitol dahil) bir
stabilizör (glisin gibi) ve bir yüzey etkin madde (Polisorbat 80 gibi) içeren bir formülasyonda
bulunmaktadlEI Diger yapllândünalarda, rFVIII içeren formülasyonlar için, formülasyon,
ayrIEla sodyum, histidin, kalsiyum ve glutatiyon içerebilmektedir.
Bir yönde, VWF ve/veya rFVIII içeren formülasyonlar, uygulamadan önce Iiyofilize
edilmektedir. Liyofilizasyon, teknikte yaygI olan yöntemlerin kullanllîhaslýla
gerçeklestirilmektedir ve gelistirilen bilesim için optimize edilmelidir [Tang ve meslektaslarÇl
Farmasötik formülasyonlar. hazlEIlanmas- yönelik yöntemler, su adIilardan birini veya
daha fazlasIEilçerebilmektedir: liyofilizasyondan önce söz konusu karlglüa, açiEland [glEilizere
bir stabilizör maddenin eklenmesi, her birinin burada açiKlandlgllIgibi oldugu bir hacim artlEIELIl
bir ozmolarite regülasyon maddesi ve bir yüzey etkin maddeden seçilen en az bir maddenin,
liyofilizasyondan önce söz konusu karElEIia eklenmesi. Bir yönde, bir Iiyofilizasyon
formülasyonu; bir tampon, bir hacim artlEIEElve bir stabilizörden en az biri veya daha
fazlasIan olusmaktadlEl Bu yönde, bir yüzey etkin maddenin faydasüliyofilizasyon adnEl
sßsua veya yeniden düzenleme sßsia agregasyonun bir sorun haline geldigi
durumlarda degerlendirilmekte ve seçilmektedir. Uygun bir tampon maddesi, liyofilizasyon
siüsia formülasyonun stabil pH bölgelerinde tutulmasEi'için eklenmektedir.
Liyofilize malzeme için standart yeniden düzenleme uygulamasüenjeksiyon (WFI) için bir saf
su veya steril su hacminin (tipik olarak liyofilizasyon sülebla çilZerân hacme esit) tekrar
eklenmesidir, ancak antibakteriyel maddelerin seyreltik çözeltileri, parenteral uygulamaya
yönelik farmasötigin üretiminde zaman zaman kullaniiîhaktadE[Chen, Drug Development
rekombinant VWF (rekombinant Faktör VIII ile birlikte veya bu olmakslîlEl) bilesimlerin
hazlElbnmas- yönelik yöntemler saglanmakta olup, tarifnamenin Iiyofilize rekombinant VWF
bilesimine bir seyrelticinin eklenmesi adIiIlZIÇermektedir.
Liyofilize malzeme, bir 5qu çözelti olarak yeniden düzenlenebilmektedir. Çesitli sulu
taslýlîilâr, örnegin enjeksiyon için steril su, çoklu doz kullanIiülçin prezervatif içeren su veya
uygun miktarlarda yüzey etkin madde içeren su (örnegin sulu süspansiyonlar. imalatEiçin
uygun olan eksipiyanlar içeren bir karlgiöii içerisinde aktif bilesik barIlEin sulu bir
süspansiyon). Çesitli yönlerde, bu tür eksipiyanlar; örnegin, ancak sIEiiayIEüblmayak sekilde
sodyum karboksimetil selüloz, metiI-selüloz, hydroksi-propilmetiselüloz, sodyum aljinat,
poliviniI-pirrolidon, kitre agacüamkü/e akasya zamkügibi ask. tutma maddeleri; örnegin,
ancak sIlEliayEDolmayak sekilde Iesitin gibi dogal olarak meydana gelen fosfatid olan
daglEina veya Elatma maddeleri veya örnegin, ancak sIlEIbyEIEImayak sekilde polioksietilen
stearat gibi yag asitlerine sahip bir alkilen oksitten olusan yogunlastüna ürünleri veya
örnegin, ancak sIlHlaylîßlmayak sekilde heptadekaetiIen-oksisetanol gibi uzun zincirli alifatik
alkollere sahip etilen oksitten olusan yogunlastüna ürünleri veya yag asitlerinden ve
polioksietilen sorbitol monooleat gibi bir heksitolden elde edilen klýni esterlere sahip etilen
oksitten olusan yogunlastlElna ürünleri veya örnegin, ancak sIlEIlaylEElolmayacak sekilde
polietilen sorbitan monooleat gibi yag asitlerinden ve heksitol anhidritlerden elde edilen klîinlîl
esterlere sahip etilen oksitten olusan yogunlastiEina ürünleridir. Çesitli yönlerde, sulu
süspansiyonlar ayrlîh, örnegin, ancak sIlEIiaylEDoImayacak sekilde etil veya n-propil, p-
hidroksibenzoat gibi bir veya daha fazla prezervatif içermektedir.
Belirli yapllând Einalarda, mevcut vulusun bilesimleri, bir siElElga veya diger depolama kabII
kullanIiEliIe uygulamaya yönelik slîElformüIasyonIardlB Diger yapllândlîilnalarda, bu slîEl
formülasyonlar, bir sulu çözelti olarak yeniden düzenlenen, burada açiiîlanan Iiyofilize
malzemeden üretilmektedir.
Bir baska yönde, bulusun bilesimleri ayrlEla, bir veya daha fazla farmasötij olarak kabul
edilebilir taslsîlîlîiçermektedir. “Farmasötik olarak" veya “farmakolojik olarak” kabul edilebilir
ifadeleri, stabil olan moleküler olusumlar veya bilesimlere isaret etmektedir, agregasyon veya
bölünme ürünleri gibi protein bozunmasIlZibhibe etmektedir, ve ilaveten yukari açlKlandlgiEl
üzere teknikte iyi bilinen yollarI kullanllîhaslýla uygulandfglia alerjik veya diger ters
reaksiyonlarlZlmeydana getirmemektedir. “Farmasötik olarak kabul edilebilir taslsîIEliâr,"
yukari açlElanan maddeler de dahil olmak üzere klinik olarka kullanlgllîblan çözücüler,
dagltîlna ortamlarÇlkaplamalar, antibakteriyel veya antifungal maddeleri, izotonik veya emme
geciktirici maddelerden herhangi birini veya tümünü ve benzerini kapsamaktadlE
uygulanmasEl
Koagülasyon hastal[g`lII tedavi edilmesi amacüla sujelere rVWF'nin uygulanmasi.
avantajlarIan biri sudur ki pdVWF'ye klibsla rVWF'nin daha yüksek olan spesifik aktivitesi,
uygulanan rVWF miktari. ve sujenin rVWF ile yeniden dozlanma say-lü] esnek olmasID
mümkün kilBiaktadlîl(birIikte uygulanan FVIII ile birlikte veya bu olmakslîlEl). Ilaveten, rVWF
bilesimleri; FVIII ile ilave dozlama gerekliligi olmakslîlm rVWF ve FVIII'ün baslangiçta birlikte
uygulanmasldan sonra yalnlîta rVWF ile tekrar dozlamaya yönelik ilave bir esneklik
saglamaktadDAnlasHâcagEl/e burada daha ayrlEIlIJJIbIarak tartlglEllgiEilizere, birlikte uygulanan
FVIII, rekombinant veya plazma türevli olabilmektedir.
Bir yönde, tarifnameye uygun olacak sekilde rVWF'nin uygulanmaslZlpdVWF'nin uygulandlgllîl
sujede görülen daha yüksek plazma FVIII sebiyeleri ve/veya aktivitesi ile sonuçlanmaktadlEl
Yukarlâb tartlSllIl@Eüzere, FVIII seviyeleri ve aktivitesindeki artlglar, teknikte standart olan
yöntemlerin kullanlliiaslsîla ölçülebilmekte olup, bu, FVIII ile veya bu olmaks- rVWF için
uygun dozajlarI belirlenmesini mümkün kllBîaktadlE
rVWF'nin tek veya çoklu uygulamalarüFVIII ile veya bu olmakslîlE), tedaviyi gerçeklestiren
doktor tarafIan seçilen doz seviyeleri ve örüntüleri ile gerçeklestirilmektedir. HastallglI
önlenmesi veya tedavi edilmesi için uygun dozaj seviyeleri tedavi eidlecek olan hastalfglI
türüne (örn. von Willebrand hastaliglD] hastallglI siddetine ve ilerleyisine, ilacI önleyici mi
yoksa terapötik amaçlara yönelik mi uyguland[gilEa, önceki tedaviye, hastanI klinik
geçmisine ve ilaca verdigi yan& ve katUJEiclJloktorun takdir yetkisine baglIlEl
Diger yapilândünalarda ve yukarIkilerden herhangi birine uygun olacak sekilde, VWD veya
Hemofili A gibi koagülasyon hastalilZJarII tedavisi, yalnlîlveya FVIII ile kombinasyon halinde
rVWF ile bir baslanglgltedavisini içerebilmekte olup, bunun ardißhan yalniîta rVWF'nin, rVWF
ile FVIII'ün birlikte veya yalnlîta FVIII'ün tekrarIEldozIarIdan biri veya daha fazlasEi
gelmektedir. Baslangig] ve sonraki ardlgilîi tekrar uygulamalar.. dogasÇi kisinen, tedavi
edilecek olan hastallgla baglEloIacaktIEl Örnegin, VWD'si olan hastalar FVIII'ün bazIZI
seviyelerine sahip olacaktB ancak bu FVIII'ün stabilitesi, bu hastalarI VWF eksikligi
oldugundan dolayükötülesecektir. DolayElýia, bazlZiyapilândlîilnalarda, VWD hastalarII
tedavisi, hem rVWF hem de FVIII ile bir baslanglgi tedavisi, ardian yalnzIEh rVWF'nin
tekrarl[uygulamalarIEiçerebiImektedir. Diger yapüândlElnalarda, baslangEitedavisi yalniîta
rFVIII ile gerçeklestirilirlen, ardIian gelen tekrarlüiygulamalar hem RVWF hem de rFVIII ile
gerçeklestirilmektedir. Diger yapilândlüinalarda ise baslangEl veya sonraki tekrarliZi
uygulamalari. tümü, hem rVWF hem de rFVIII'nin birlikte uygulanmasIEiçerebilmektedir.
Benzer sekilde, Hemofili A hastalarEllFVIII'den yoksun olan), hem rVWF hem de rFVIII'nin bir
baslanglgitedavisini alabilmektedir ve sonraki tekrar tedavileri, yalnlZIFVIII veya yalnlîerWF
uygulamasIEiçerebilmektedir. Diger yapliândünalarda, baslanglg tedavisi yalnlîta rFVIII
olaiblmekteyken, sonraki tekrar tedavileri rVWF ve rFVIII'nin birlikte uygulanmasIEI
içerebilmektedir.
BazEI yönlerde, rVWF bir sujeye, 0.5 IU/kg ila 200 IU/kg araligiliaki dozlarda
60 ila 70 IU/kg araliKlarIiaki dozlarda uygulanmaktadlü Diger yapiiândlEinalarda ve
yukar-kilere uygun olacak sekilde, rVWF (FVIII ile veya bu olmakslZE) bir sujeye yaklasiKJl
yapllândiEinalarda ise RVWF ve rFVIII, 1.5 IU/kg ila 150 IU/kg, 2 IU/kg ila 50 IU/kg, 5 IU/kg
Anlasüâcagiîüzere ve burada daha fazla tartlgilîliglüjzere, rVWF'nin (veya FVIII ile birlikte
rVWF) uygun dozlarüuygun doz-yanlEiveriIeri ile baglantlUIbIarak kan seviyesi dozajlarII
belirlenmesi için yerlesik denemelerin kullanilmaslîlvasiüisiEa belirlenebilmektedir. Bir
dozda uygulanmaktadlEi
Tablo 12. Burada sunulan yöntemlere uygun olarak hastaya uygulanan rVWF dozaj. yönelik örnek
yapüândlîn'nalar
Var. = Varyasyon
ila 3.5, 2.5 ila 3.0 kat artEicak sekildeki bir dozda uygulanmaktadlü Diger yapilândünalarda,
rVWF uygulamasi. dozu ve/veya frekanslîl FVIII yarü ömründeki artlSl FVIII'üin
olmaktadlEl Diger yapllândlîrlnalarda, rVWF uygulamasi. dozu ve/veya frekansElVIII yarlîl
yapllândülnada, rVWF sujeye; plazma FVIII'ün yarEömrünü, Tablo 7'deki varyasyonlar 1046
ila 1089'dan seçilen bir degerde yükeltecek bir dozda uygulanmaktadlEl
Yukarlöh açlKJandiglElüzere, pdVWF etkisine küasla, bulusun rVWF'si, FVIII'ün stabilitesi
üzerinde artlEllBwlSbir etki göstermektedir. Belirli yönlerde, rVWF; ortalama FVIII yarlîömrünü
sekildeki bir dozda ve/veya frekansta uygulanmaktadlB Diger yapilând lEilnalarda ise, rVWF,
FVIII yarElömrünü, pdVWF'ye klýlasla yaklaslKl %10 ila yaklaslKl %75 oranlEUa artlÜcak
sekildeki bir dozda ve/veya frekansta uygulanmaktadlü Diger yapllândlElnaIarda, rVWF, FVIII
ila 50%, %35 ila 45 oranIa artlîilnaktadlü Diger yapilândlünalarda, FVIII yarlîömründeki
70, 80, 90, 100 saat korunmaktadlEl Diger yapllândlülnalarda, FVIII yarEömründeki artigi
ömrü ve/veya aktivitesindeki artEl koagülasyon denemeleri de dahil olmak üzere ancak
bununla sIlEllEl olmayacak sekilde, teknikte bilinen yöntemlerin kullanllîhaslýla
belirlenebilmektedir. Diger yapllând lünalarda, rVWF'nin uygulanmasüplazma türevli VWF'nin
uygulanmaslîih klýbsla, FVIII'ün yarEbmrünü, Tablo 9'da bulunan varyasyonlar 1300 ila
1643'ten seçilen bir miktarda artlBlnaktadlE
Burada tartlgllîllglülizere, pdVWF'ye klýbsla rVWF tarafIan FVIII'ün stabilizasyonu, ortalama
kalma sürrsi (MRT) ve egri altüalan (AUC) da dahil olmak üzere FVIII yarEömrüne ilaveten
metrikler vasllîislîla ölçülebilmektedir. Örnek yapüândülnalarda, rVWF; MRT'yi, pdVWF'ye
klýlasla yaklaslla 1 ila 15 saat artßcak sekildeki bir dozda ve/veya frekansta uygulanmaktadß
Diger yapllândünalarda, rVWF, MRT'yi, pdVWF'ye klýlasla yaklasllZll ila 25, 2 ila 20, 3 ila 15,
4 ila 10, 5 ila 9, 6 ila 8 artlElnaktadlEl Diger yapllând lülnalarda, rVWF, FVIII MRT'yi, pdVWF'ye
oranIda artlîilnaktadlB Diger yapllândlülnalarda, FVIII yarEIömründeki ortalama veya
100 saat korunmaktadlEl Diger yaplßndlûlnalarda, MRT'deki artlg] rVWF'nIn uygulanmasian
saat korunmaktadB Diger yapllândlElnalarda, rVWF'nin uygulanmasü plazma türevli
VWF'nin uygulanmaslüla klýlasla, FVIII'ün MRT'sini, Tablo 9'da bulunan varyasyonlar 1300 ila
1643'ten seçilen bir miktarda artlünaktadlîl
Diger yönlerde, hastalara uygulanan rVWF dozlarü pdVWF/pdFVIII'ün uygulanmalelzla
kullanilân dozlarla klýbslanabilirdir.
FVIII ile birlikte veya bu olmaks- rVWF bilesimleri, burada açlKlandlglEüzere farmasötik
formülasyonlarda bulundurulabilmektedir. Bu tür formülasyonlar, oral olarak, topikal olarak,
deri altIan, parenteral olarak, ihalasyon spreyi vasltîa'sslýla, vajinal olarak, rektal olarak veya
intrakranyal enjeksiyon vasltâslgla uygulanabilmektedir. Burada kullanI[g]|:üzere parenteral
terimi, deri altElenjeksiyonlar, itravenöz, intramüsküler, intrasisternal enjeksiyon veya
infüzyon tekniklerini kapsamaktadß Intravenöz, intradermal, intramüsküler, intramamiler,
intraperitoneal, intratekal, retrobulbar, intrapulmoner enjeksiyon ve veya belirli bir bölgeye
yönelik cerrahi implantasyon vasltîhslsîla uygulama da tasarlanmlglîl Genellikle, bilesimler,
pirojenlerin yanßß allElîLla zararIEblabilecek diger katlîskllârüla esasen içermemektedir.
Bir yönde, tarifnamenin formülasyonlarÇl Ilaç ürünün terapötik, sirkülasyon halindeki
seviyelerinin korunmasüamaclýla, bir baslangü bolusu, ve ardIan gelen kesintisiz bir
infüzyon vaslülea uygulanmaktadlE Bir baska örnek olarak, özgün bilesik, tek seferlik bir10
doz olarak uygulanmaktadlEl Teknikte orta derecede uzman olan kisiler, yeterli tIi
uygulama ve bireysel hastanI klinik durumunca belirlendigi üzere etkili dozajlarEive
uygulama rejimlerini kolaylllZIa optimize edecektir. Uygulama yolu, intravenöz,
intraperitoneal, deri aItElreya intramüsküler uygulama ile olabilmektedir, ancak bunlarla sIlEiiü
degildir. Doz silZilgiümaddelerin farmakokinetik parametrelerine ve uygulama yoluna bagllß
Optimal farmasötik formülasyon, uygulama yolu ve istenen dozaja baglüolarak teknikte
uzman bir kisi tarafIan belirlenmektedir. Bakllâ örnegin Remington's Pharmaceutical
formülasyonlar, uygulanan maddelerin fiziksel durumunu, stabiliresini, in vivo saIIi oranlüire
in vivo klirens oranIiIletkilemektedir. Uygulama yoluna baglEioIarak, uygun doz, vücut
aglEIifgi., vücut yüzey alan. veya organ boyutuna göre hesaplanmaktadiü Uygun dozajlar,
uygun doz-yaniEiverileri ile baglantil]E›larak kan seviyesi dozajlarII belirlenmesi için yerlesik
denemelerin kullaniiIliasEi/asüâsiýla belirlenebilmektedir. Nihai dozaj rejimi; örnegin ilacI
spesifik aktivitesi, hasarI siddeti ve hastanI yenildi: yas, durum, vücut aglEIiiîgü hastanI
cinsiyeti ve diyeti, enfeksiyonun siddeti, uygulama süresi ve diger klinik faktörler gibi ilaçlar.
faaliyetini modifiye eden çesitli faktörlerin göz önünde bulundurulmasüla uzman doktor
tarafIan belirlenmektedir. Örnek olarak, mevcut tarifnamenin bir rekombinant VWF'sinin
tipik bir dozu, yaklasIE olarak 50 U/kg, 500 ug/kg'a esit olmaktadE Çallginalar
gerçeklestirilirken, çesitli hastaliKiar ve durumlar için uygun dozaj seviyelerinin ve tedavi
süresi baglamlda ilave bilgiler de ortaya çiEiacaktE
Bazü/apilând Einalarda, rVWF sujeye yaInE baslEia uygulanmaktadlEI BazÜ/apiiândlülnalarda,
rVWF sujeye, bir veya daha fazla koagülasyon faktörü ile kombinasyon halinde
uygulanmaktadlü Diger yapllândlîiinalarda, rVWF ile uygulanan koagülasyon faktörü FVIII'tür.
Diger yapilândiElnalarda, rVWF, FVIII gibi bir koagülasyon faktöründen önce, bunun ardEUan
veya bununla es zamanlüilarak uygulanmaktadiEi Diger yapilândlüinalarda, rVWF ve rFVIII,
tek bir bilesim halinde birlikte uygulanmaktadlB Anlasilâcaglîiüzere, rVWF ile birlikte
uygulanan FVIII, rekombinant FVIII veya plazma türevli olabilmektedir.
Diger yapilândlürnalarda, rVWF (FVIII ile veya bu olmaksiîIEi) sujeye günde bir kezden fazla
uygulanmamaktadIE Diger yaplEndiEinalarda, rVWF (FVIII ile birlikte veya bu olmaksiîlEi)
sujeye su sekillerde uygulanmaktadlEi gün asiBIJbir kezden fazla olmayacak sekilde, üç günde
bir bir kezden fazla olmayacak sekilde, döit günde bir bir kezden fazla olmayacak sekilde,
ben günde bir bir kezden fazla olmayacak sekilde, bir haftada bir kezden fazla olmayacak
sekilde, iki haftada bir kezden fazla olmayacak sekilde, bir ayda bir kezden fazla olmayacak
sekilde. Diger yapllândiîilnalarda, rVWF (FVIII ile veya bu olmakslZiEi) sujeye iki günde bir, bir
kezden fazla uygulanmamaktadlEl
Diger yapllândlîilnalarda, bir sujeye bir baslangEl dozunda rVWF ve FVIII birlikte
uygulanmaktadlîl ve ardIan, yalnlîta rVWF ile izleyen yeniden dozlama
gerçeklestirilmektedir. Diger yapllândlîiinalarda, yeniden dozlama, hem rVWF hem de FVIII ile
gerçeklestirilmektedir.
Diger yapüândlünalarda ise rVWF (rFVIII ile birlikte veya bu 0ImakslZlEI); FVIII aktivitesi
yaklaslla 10 ila yaklaslla 90 saat boyunca stabilize edilecek sekilde olan bir dozda
uygulanmaktadlB Diger yapllând Hnalarda, plazma FVIII aktivitesi, en az 12, 24, 36, 48 veya
72 saat boyunca stabilize edilmektedir. AnlasllâcagEüzere, stabilize edilmis plazma FVIII.
aktivitesi, endojen FVIII, birlikte uygulanan FVIII (plazma türevli veya rekombinant) veya
endojen ve birlikte uygulanan FVIII'ün bir kombinasyonu olabilmektedir.
BazEyapllândIHnalarda, plazma FVIII aktivitesinin in Viva yarEömrü, en az 12, 24, 36, 48
veya 72 saat boyunca stabilize edilecek sekilde rVWF ve FVIII birlikte uygulanmaktadlîl Diger
yapllândlülnalarda ise plazma FVIII aktivitesi, yaklasik] 10 ila yaklasllg 90 sata boyunca
stabilize edilmektedir. Diger yapilândlElnaIarda, FVIII yarlîömründeki artlgl bir hastada en az
PdFVIII olabilmektedir. BainyapllândlEinalarda, plazma FVIII aktivitesi, rFVIII ve FVIII'ün
birlikte uygulanmaslühan sonra, Tablo 8'de bulunan varyasyonlar 1090 ila 1299'dan seçilen
bir süre boyunca stabilize edilmektedir.
Tercih edilen yönlerde, mevcut tarifname, Hemofili ve von Willebrans HastallgiElVWD) dahil
olmak üzere koagülasyon hastaligill tedavi edilmesine yönelik yöntemler saglamaktadB
Burada kullanllgilîüzere, “hemofili" veya “hemofili” terimleri, azalan kan pllîtilâsmaslîi/eya
koagülasyonu ile genel bir sekilde karakterize edilen bir hastalik] durumu grubuna isaret
etmektedir. Hemofili, Tip A, Tip B veya Tip C'ye veya tüm üç hastalllZItiplerinin bilesimine
isaret edebilmektedir. Tip A hemofili (hemofili A), faktör VIII (FVIII) aktivitesinin
azalmasian veya kaybIan kaynaklanmaktadIElve hemofili alt türleri arasIa en çok öne
çiElanIlEl Tip B hemogili (hemofili B), faktör IX (FIX) plEIllâsma islevinin kaybIian veya
azalmaleUan kaynaklanmaktadü Tip C hemofili (hemofili C), faktör XI (FXI) pllîtllâsma
aktivitesinin kaybII veya azalmasII bir sonucudur. Hemofili A ve B, X-baglEtHDJhastallKlar
ilen hemofili C otozomaldir. Hemofiliye yönelik yaygI tedaviler, Bebulin®-VH ve FXI dahil
FVIII, FIX'in yanDslB FEIBA-VH, desmopressin ve plazma infüzyonlarElgibi pllîtllâsma
faktörlerinin hem profilaktik hem de talep üzerine uygulanmasIERapsamaktadlEl
Burada kullanIlglEüzere “von Willebrand HastaligllZl von Willebrand faktörü eksikliginden
kaynaklanan bir hastal[lZl grubuna isaret etmektedir. Von Willebrand faktörü, kan
trombositlerinin kümelenmesine ve kan damarüjuvarl yaplghîasl yardIiclIiblmaktadlElki
bu, normal kan plEtUâsmasEiçin gerekmektedir. Von Willebrand hastaliglII çesitli türleri
bulunmaktadlB Asag-ki tablo, farklü/WD tiplerinin özelliklerini özetlemektedir:
Tip Özellikler
VWD'nin kantitatif formlarlîl
Tip 1 o VWF'nin kismi kantitatif eksiklikleri
. %5 ila %30 normal olan VWF plazma seviyeleri
o hastalar. yaklasilZl olarak %60 ila %80'i
Tip 3 0 Neredeyse tam VWF eksikligi
- Hastalar. yaklaslkiolarak %1 ila %5'i
VWD'nin nitel formlarEl
Tip 2 YaklaslE olarak hastalar. %10 ila %30'u
Tip 2A o AzalmSlVWF'ye bagIilEiirombosit yaplgnaslîl
HMW-VMF multimerlerinin seçici eksikligi
VWF'nin trombosit baglama islevleri bozulmustur
Tip ZB Trombositlere baglanan artlEllÜilSerWF ile birlikte fonksiyon mutasyonu kazancEl
HMW-VWF multimerlerinin, trombositlerden olmamak üzere plazmadan kayblZl
Bir klirens mekanizmasülasilâslîila hem rVWF hem de trombositlerin kaybi]
Tip 2M - HMW-VWF multimerlerinin seçici eksikligi olmakslZlEl, azaltllBilglVWF'ye bagIiIElirombosit yapElnasEl
Tip 2N . Faktör VIII için önemli derecede azaltlEhlSlbaglama afinitesi
Sadler, J Thromb Haemost 2006; 4, 2103 referansldan alImEtEl
Burada açllZlanan ve teknikte bilinen uygulama yöntemlerinden herhangi birine uygun olacak
sekilde, koagülasyon hastallgJII tedavi edilmesine yönelik yöntemler, ihtiyaç sahibi sujelere
rVWF veya rVWF rFVIII'ün bir kombinasyonunun uygulanmaslüiçermektedir. Bu tür sujeler,
von Willebrand HastaliglEl/eya hemofili dahil, ancak bunlarla sIlEllljblmamak üzere herhangi
bir koagülasyon hastaligiian muzdarip olabilmektedir. Anlasllâcaglîilizere, yukarlalaki tabloda
listelenenlerden herhangi biri de dahil olmak üzere von Willebrand Hastal[glII herhangi bir
tipi, burada açlJZlanan yöntemler ve bilesimlerden herhangi birine uygun olacak sekilde tedavi
edilebilmektedir.
Bazüyapilândlîilnalarda, uygulamadan 24, 36, 48 veya daha fazla saat sonra sujenin
plazmasIaki Faktör VIII prokoagülan aktivitesi (FVIII:C) seviyesi, uygulamadan 1 saat
sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %90'üalacak sekilde, rVWF
(rFVIII ile birlikte veya bu olmaksiîIEi) bir sujeye uygulanmaktadlEl Diger yapilândlElnaIarda,
uygulamadan 24, 36, 48 veya daha fazla saat sonra sujenin plazmasIaki FVIII:C seviyesi,
uygulamadan 1 saat sonra plazmada mevcut olan FVIII:C aktivitesi seviyesinin en az %50 ila
saat sonra sujenin plazmasIaki FVIII:C seviyesi, uygulamadan 1 saat sonra plazmada
rVWF'nin uygulanmasü
Bir yönde, mevcut tarifname ihtiyaç sahibi bir sujedeki Von Willebrand HastaltgllZQVWD) veya
Hemofili A'niEl tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem, plazma türevli
Von Willebrand Faktörünün (pdVWF) bir bilesiminin uygulandglîlbir sujedeki FVIII yarIII
ömrüne klîbsla Faktör VIII (FVIII) stabilitesi uzatilâcak sekilde, sujeye Von Willebrand
Faktörünün (rVWF) bir rekombinant bilesiminin uygulanmasIlZI içermektedir. Bir
yapllândlüinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler agüiilîllîl rVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândIEinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapliândünada,
denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahip olan, yüksek moleküler ag iEliiEJIIiiVWF multimerlerinin bir bilesimdiri. Bir yapllând iEnhada,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlElnalda,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapüândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând Bnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapilândiEinada, bir pdVWF bilesiminin uygulandlîiliîlbir sujedeki FVIII stabilitesine kiyasla,
varyasyonlar 1300 ila 1643'ten seçilen bir miktarda uzatilâcak sekilde, yöntem bir rVWF
bilesiminin uygulanmasilîiisermektedir. Bir yapüând [Binada, denege uygulanan rVWF bilesimi,
yüksek moleküler aglHlHZlEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yaplßndlünada, denege
uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Bir baska yapilândlEinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha
yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan, yüksek moleküler aglEIllKIlîr'VWF multimerlerinin bir
bilesimdiri. Bir yapliândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEi ömrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapllândlEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi
(MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir
tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine
yöneliktir.
Bir yapllândünada, bir pdVWF bilesiminin uyguland[g]l:lbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla,
FVIII stabilitesi en az %10 uzatlßcak sekilde, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIIZI
içermektedir, burada sujeye uyglanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan
varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya
daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip
yüksek moleküler agElllElEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüândünada, denege
uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Bir yapllândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapllândlîrlnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapllândlîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîiînada, bir pdVWF bilesiminin uygulandEglElbir sujedeki FVIII stabilitesine küasla,
FVIII stabilitesi en az %20 uzatlEcak sekilde, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEl
içermektedir, burada sujeye uyglanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan
varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya
daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip
yüksek moleküler agElllElEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, denege
uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün yarlîfbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapllândülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yapllândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapllândlülnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîn'nada, bir pdVWF bilesiminin uyguland[g]l:lbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla,
FVIII stabilitesi en az %30 uzatllâcak sekilde, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEl
içermektedir, burada sujeye uyglanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan
varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya
daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesine sahip
yüksek moleküler agüllElErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüâ'ndlülnada, denege
uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Bir yapllândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yapHândlEnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapüândlîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEiçermekte olup, bir pdVWF
bilesiminin uygulandigJElbir sujedeki FVIII stabilitesine klîzlasla, bilesimdeki rVWF spesifik
aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artElEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki
varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF
bilesimi, yüksek moleküler aglEllüZlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândIElnada,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlElnalda,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Tablo 13. pdVWF bilesiminin uygulandigiElîiir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsilâst-lghîtla,
burada kullantlân bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin
kombinasyonuna yönelik örnek yapllândünalar.
Artan Stabilite (Saat)
Va r. = Va ryasyon
Tablo 14. pdVWF bilesiminin uyguland [glElbir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsllâst-Ilgla, burada
kullanllân bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik
örnek yapllândlElnalar
Artan Stabilite (Saat)
Va r.= Varyasyon
Tablo 15. pdVWF bilesiminin uyguland @ßir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsilâst- lglEUa, burada
kullanilan bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik
örnek yapiiândlüinalar
Artan Stabilite (Saat)
Va r=Varyasy0n
Tablo 16. pdVWF bilesiminin uyguland @ßir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsilâst- lglEUa, burada
kullanilan bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik
örnek yapiiândlüinalar
Artan Stabilite (Saat)
Va r.= Varyasyon
Tablo 17. pdVWF bilesiminin uyguland @ßir hastadaki FVIII stabilitesi ile karsilâst- lglEUa, burada
kullanilân bilesimde rVWF'e özgü faaliyetin ve elde edilmis FVIII stabilitesinin kombinasyonuna yönelik
örnek yapiiândlüinalar
Artan Stabilite (Saat) Artan Stabilite (Yüzde)
% 20% 30% 40%
Va r.= Varyasyon
Tablo 18. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-Iigia burada kullabllân
bilesimdeki rVWF'e özgü faaliyet ve elde edilen FVIII stabilitesi kombinasyonuna yönelik örnek yapilândlünalar.
Artan Stabilite (Yüzde)
Var.: Varyasyon
Tablo 19. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-[glia burada
kullabliân bilesimdeki rVWF'e özgü faaliyet ve elde edilen FVIII stabilitesi kombinasyonuna yönelik örnek
yapHândlEnalar.
Artan Stabilite (Yüzde)
Va r.: Varyasyon
Bir yapilândlünada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %30'unun en az 10
alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglîliiiîl ülVWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandigiiîlbir sujedeki FVIII stabilitesine
klýasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgü kombinasyonu,
yapiiândüinada, sujeye uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglEiiilZiü rVWF
multimerlerinin bir bilesimidir, Bir yapilândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda, WIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândiünada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlîiiriada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapilândlülnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %50'sinin en az 10
alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglElilKl ÜVWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgiiîlbir sujedeki FVIII stabilitesine
klýasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artElEi kombinasyonu,
yapilândiünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler agiiiiilîilîl rVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapiiândlünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlîilnada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapilândlElnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %70'inin en az 10 alt
birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglHlilZlErVWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgllîlbir sujedeki FVIII stabilitesine
klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgü kombinasyonu,
yapilândülnada, sujeye uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglEiiiElEl rVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândiîrinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yariZbmrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlüinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila
457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis multimer
içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler
aglEllllZl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandglîlbir
sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII
stabilitesindeki artlgiül kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Bir yapllândliinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek
moleküler aglEllllZlEfVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlîinada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândIElnada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândünada, yöntem, 10 IU/kg ila 40 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içeren bir rVWF
bilesimi dozunun uygulanmasIEliçermekte olup, bir pdVWF bilesiminin uygulandlglübir
sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII
stabilitesindeki artlgü kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapllândlîmada, bilesim, 20 IU/kg ila 30 IU/kg arasEI
rVWF:RCO aktivitesi içermektedir. Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi,
yüksek moleküler aglîlllKlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândlBlnada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapliând Binada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlülnada, yöntem, 25 IU/kg ila 75 IU/kg rVWF:RCo aktivitesi içeren bir rVWF
bilesimi dozunun uygulanmasIEliçermekte olup, bir pdVWF bilesiminin uygulandlglElbir
sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII
stabilitesindeki artlgEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapliândlîinada, bilesim, 40 IU/kg ila 60 IU/kg rVWF:RCO
aktivitesi içermektedir. Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek
moleküler agHlEEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüândlünada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarlîbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapiiândlîilnalda, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlünada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândünada, yöntem, 75 IU/kg ila 125 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içeren bir rVWF
bilesimi dozunun uygulanmasIEliçermekte olup, bir pdVWF bilesiminin uygulandlgllîlbir
sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII
stabilitesindeki artlglül kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapllândlElnada, bilesim, 75 IU/kg ila 100 IU/kg rVWF:RCO
aktivitesi içermektedir. Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek
moleküler aglIlllKlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândlîilnada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlülnada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlülnada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlülnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada
uygulanmaktadlü ve burada bir pdVWF bilesiminin uyguland[g]l3bir sujedeki FVIII stabilitesine
klýhsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlglEl kombinasyonu,
yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler aglîliilZlEerWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlüinada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapilândlîilnada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEiçermekte olup, bir pdVWF
bilesiminin uyguland[gll:lbir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, rVWF dozu ve FVIII
seçilmektedir. Bir yapllândlülnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler ag lEIliEIÜ
rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapHândIÜnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapliândiîilnada,
denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahip olan, yüksek moleküler ag ElliKl ÜVWF multimerlerinin bir bilesimdiri. Bir yapllând [Binada,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlünada,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapilândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapilând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Tablo 20. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsilâst-Iglia rVWF dozajü
ve elde edilen FVIII stabiltesindeki aitlSIkombinasyonuna yönelik örnek yapilândlümalar.
Artan Stabilite (Saat)
Dosaj (lU/kg rVWF:RCo faaliyeti)
Var. = Varyasyon
Tablo 21. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsllâst-@Ia rVWF dozajlîle
elde edilen FVIII stabiltesindeki artlglkombinasyonuna yönelik örnek yapllândlElnalar.
Artan Stabilite (Saat)
Var. = Varyasyon
Tablo 22. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-Ilgla rVWF dozajEle
elde edilen FVIII stabiltesindeki artlglkombinasyonuna yönelik örnek yaplßndlâmalar.
Artan Stabil'ite (Saat)
Var. = Varyasyon
Tablo 23. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-Ilgla rVWF dozajEle
elde edilen FVIII stabiltesindeki artlglkombinasyonuna yönelik örnek yapißndlâmalar.
Artan Stabilite (Saat)
75-200
75-175
75-150
75-125
75-100
100-200
190-175
100-150
100-125
125-200
125-175
125-150
150-200
150-200
175-200
. 6179
. 6407
Va r. =Varyasyon
Tablo 24. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsIJBst-@Ia rVWF dozajEl
ve elde edilen FVIII stabiltesindeki artlglkombinasyonuna yönelik örnek yapllândlîiinalar.
Artan Stabilite(Saat)
Var. = Varyasyon
Tablo 25. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsüâst-lgiia rVWF dozajlîle elde
edilen FVIII stabiltesindeki artlgkombinasyonuna yönelik örnek yapllândlünalar.
Va r.= Varyasyon
Tablo 26. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsllâst-lgilütla rVWF dozajüle elde
edilen FVIII stabiltesindeki artlgkombinasyonuna yönelik örnek yapilandlElnalar.
Artan Stabilite (Yüzde)
Var. :Varyasyon
Tablo 27. pdVWF bilesimi uygulanan hastada görülen FVIII stabilitesi ile karsllâst. lg'llEtla rVWF dozajlîle elde edilen FVIII
stabiltesindeki artlSlkombinasyonuna yönelik örnek yapllând lîrlnalar.
Artan Stabilite (Yüzde)
Var. :Varyasyon
Bir yapilândünada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %30'unun en az 10
alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglEHiE] ülVWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgiElbir sujedeki FVIII stabilitesine
klglasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artgl Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar
4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapilândlülnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlîilnada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapilândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând Bnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîilnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %50'sinin en az 10
alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler agElllEl ÜVWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlglElbir sujedeki FVIII stabilitesine
klýhsla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlg Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar
4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlîünada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapilândlîrlnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând Elnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlülnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %70'nin en az 10 alt
birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler agEHHZJÜVWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgllîlbir sujedeki FVIII stabilitesine
klibsla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlgl Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar
4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând Bnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila
457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis multimer
Içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler
aglîllilîl EilVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandiglEIbir
sujedeki FVIII stabilitesine klýasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artigi Tablo 20 ila
uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Bir yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapilândlîdnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yapilândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapüândlîiinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
0223 Bir yapilândiîiinada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEIiçermekte olup,
buradabilesimdeki rVWF, 40 mU/pg ila 60 mU/ug arasEbir spesifik aktiviteye sahiptir, ve
burada bir pdVWF bilesiminin uygulandiglübir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, rVWF dozu
seçilmektedir. Bir yapllândIEinada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler ag [ElilZlEl
rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarElSmrü
ile karakterize edilmektedir. Bir baska yaplEndlÜnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama
kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlîilnada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlüinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîünada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada
bilesimdeki rVWF, en az 60 mU/pg olan bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF
bilesiminin uygulandigilîl bir sujedeki FVIII stabilitesine külasla, rVWF dozu ve FVIII
seçilmektedir. Bir yapllândlünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler ag ENBE]
rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü
ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama
kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlEinada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlEinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlEinada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEIiçermekte olup, burada
bilesimdeki rVWF, en az 80 mU/pg olan bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF
bilesiminin uygulandigiElbîr sujedeki FVIII stabilitesine külasla, rVWF dozu ve FVIII
seçilmektedir. Bir yapilândlünada, denege uygulanan rVWF bilesimi, yüksek moleküler ag IEIBZJEI
rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlüinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü
ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama
kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapliândlîilnada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEiiçermekte olup, burada
bilesimdeki rVWF, Tablo 1'de bulunan varyasyonlar 1 ila 133'ten seçilen bir spesifik
aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF bilesiminin uygulandlgiEi bir sujedeki FVIII
stabilitesine külasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlgl Tablo 20 ila Tablo 27'deki
varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândlEinada, denege uygulanan rVWF
bilesimi, yüksek moleküler agEliilZlÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândlîrlnada,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEtimrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapilândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapilând [Binada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapliândlünada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIIZIiçermekte olup, burada
bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF'nin spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki
varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapliândlünada, denege uygulanan rVWF
bilesimi, yüksek moleküler agiEllHîiEtVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapliândlünada,
denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahiptir. Bir baska yapilândlîilnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden
daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan, yüksek moleküler aglîlliElülVWF multimerlerinin
bir bilesimdiri. Bir yapllândIElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarIZIömrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi
(MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir
tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine
yöneliktir.
Tablo 28. Burada açllZIanan yöntemlerde faydallîilan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna
Spesifik Faaliyet (mU/pg)
Dosaj (IU/kg
rVWF: RCo
faaliyeti)
Va r.= Varyasyon
Tablo 29. Burada açllZlanan yöntemlerde faydallîilan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna yönelik
örnek yapllândlülnalar.
Spesifik Faaliyet (mU/pg)
100 125 150
Va r.= Varyasyon
Tablo 30. Burada açllZIanan yöntemlerde faydalßlan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna
yönelik örnek yapilândünalar.
Spesifik Faaliyet (mU/pg)
Var. = Varyasyon
Tablo 31. Burada açllîlanan yöntemlerde faydallîdilan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna yönelik
örnek yapllândlîlnalar.
SpesiHK Faaliyet (mU/pg)
Var. = Varyasyon
Tablo 32. Burada açiElanan yöntemlerde faydallîcblan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna
yönelik örnek yapilândlâînalar.
Spesifik Faaliyet (mU/iig)
Var. = Varyasyon
Tablo 33. Burada açlKianan yöntemlerde faydallîhlan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna
Spesifik Faaliyet (mU/pg)
Var. = Varyasyo
Tablo 34. Burada açlKlanan yöntemlerde faydallîrblan rVWF Dozaj ve rVWF'e özgü faaliyet kombinasyonuna
yönelik örnek yapllândlElnalar.
Speslûk Faaliyet (mU/ug)
Var. = Varyasyo
Bir yapilând Binada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %30'unun en az 10
alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglîlliEllIWWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo
uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Bir yapilând [Binada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapilând lîrlnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yapllândlîimada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapilândlElnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %50'sinin en az 10
alt birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler aglîllüîlüiVWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo
rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir
yapllândülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlZömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllând Binada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az %70'inin en az 10 alt
birimlik bir multimerde mevcut oldugu, yüksek moleküler agElllKlErVWF multimerlerinin bir
bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo
uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir.
Bir yapllând Enada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapllând lîrlnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yaplIândlEilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yaplßndlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîilnada, yöntem bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada
sujeye uygulanan rVWF bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila
457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir
multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek
moleküler aglîllllîllîerWF multimerlerinin bir bilesimidir, bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF
Bir yapllândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek
bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlînhada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup, burada
sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 18 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada
bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar
8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapllândlülnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapilând Enada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup, burada
sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 24 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada
bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar
8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapllânlenada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIElnalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând lîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîmada, yöntem, bir rVWF bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup, burada
sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 30 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve burada
bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki varyasyonlar
8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapüândlElnada, denege uygulanan rVWF bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlElnada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlElnalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând [Binada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
rVWF/rFVIII'ün uygulanmasEl
Bir yönde, mevcut tarifname ihtiyaç sahibi bir sujedeki Von Willebrand HastallgIJVWD) veya
Hemofili A'nlE] tedavi edilmesine yönelik bir yöntem saglamakta olup, yöntem, plazma türevli
Von Willebrand Faktörünün (pdVWF) bir bilesiminin uygulandlgiliibir sujedeki FVIII yarEl
ömrüne klýbsla Faktör VIII (FVIII) stabilitesi artIEllâcak sekilde, sujeye Von Willebrand
Faktörünün (rVWF) bir rekombinant.. ve rekombinant FVIII'ün (rFVIII) bir bilesiminin
uygulanmaslüiçermektedir. Bir yapllândlEinada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi,
yüksek moleküler aglEllllZJErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândülnada, denege
uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik
aktivitesine sahiptir. Bir baska yapllândlîilnada, denege uygulanan rVWF /rFVIII bilesimi, bir
pdVWF bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahip olan, yüksek moleküler
agElllEl l]VWF multimerlerinin bir bilesimdiri. Bir yapHândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl
ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIEnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlüinada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlünada, bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine
varyasyonlar 1300 ila 1643'ten seçilen bir miktarda uzatllâcak sekilde, yöntem bir
rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIElçermektedir. Bir yapllândlünada, denege uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîlillZIEIrVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândiîrlnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir dVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahip olantir. Bir baska yapllândlElnada, denege
uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahip olan, yüksek moleküler ag lElilEI lIiiVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlîrlnada,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda,
FVIII stabilitesi, VIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândiEinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând [Binada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlElnada, bir dVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine
klýlasla, FVIII stabilitesi en az %10 uzatliâcak sekilde, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin
uygulanmasIEliçermektedir, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila
Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey
rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir
yüzdesine sahip yüksek moleküler aglBllKlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândiîilnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândHnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
yarlîbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlülnada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlünada, bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlgDiir sujedeki FVIII stabilitesine
klýlasla, FVIII stabilitesi en az %20 uzatllâcak sekilde, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin
uygulanmasIEliçermektedir, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila
Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey
rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir
yüzdesine sahip yüksek moleküler aglîlllKIEl rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândlîrlnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlElnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlünada, bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine
klýlasla, FVIII stabilitesi en az %30 uzatllâcak sekilde, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin
uygulanmasIEliçermektedir, burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila
Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey
rVWF multimeri veya daha genis bir multimerde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir
yüzdesine sahip yüksek moleküler agEllllZIIZI rVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapllândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEdimrü
ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama
kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândülnada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlülnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIElçermekte olup, bir
pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[gll]bir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, bilesimdeki rVWF
spesifik aktivitesi ve VIII stabilitesindeki artElEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki
varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Bir yapllândlîrlnada, denege uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEllllZlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapllândülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yapllândlîiinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
rVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglEbir
sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII
stabilitesindeki artEEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Bir yapllândüinada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek
moleküler aglîllllZlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüândlîilnada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândIEinada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIljiçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandiglübir sujedeki
FVIII stabilitesine klýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve VIII stabilitesindeki artElEl
yapllândlîrinada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEliHZllJVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarElömrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]l])ir sujedeki
FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artigü
yapllândünada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler agEliiKiDVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlülnada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîrlnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar
134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir
multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek
moleküler ag lElilKl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin
uygulandlgllîbir sujedeki FVIII stabilitesine kiýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve
FVIII stabilitesindeki artlglül kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Bir yapllândlîiinada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek
moleküler aglîlllElErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlîiinada, VIII stabilitesi,
FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapißndiülnada, VIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlEinada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapilând lEinada, yöntem, 10 IU/kg ila 40 IU/kg rVWFzRCO aktivitesi içeren bir rVWF/rFVIII
bilesimi dozunun uygulanmalelEliçermekte olup, burad bir pdVWF/FVIII bilesiminin
uyguland[glI:bir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve
FVIII stabilitesindeki artlglül kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapüândlBinada, bilesim, 20 IU/kg ila 30 IU/kg arasEl
rVWF:RCo aktivitesi içermektedir. Bir yapüândlîilnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII
bilesimi, yüksek moleküler agEIlEJEiVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlEinada,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda,
FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândlîrinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapüând [Binada, yöntem, 25 IU/kg ila 75 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içeren bir rVWF/rFVIII
bilesimi dozunun uygulanmasIEiiçermekte olup, burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin
uygulandlglEbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve
FVIII stabilitesindeki artlSlEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapUândlElnada, bilesim, 40 IU/kg ila 60 IU/kg rVWF:RCO
aktivitesi içermektedir. Bir yapilândlûlnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek
moleküler aglîllllZJÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlîilnada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlünada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapUândlElnada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlElnada, yöntem, 75 IU/kg ila 125 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içeren bir
rVWF/rFVIII bilesimi dozunun uygulanmasIEIiçermekte olup, burada bir pdVWF/FVIII
bilesiminin uyguland[gll:lbir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, bilesimdeki rVWF spesifik
aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artiSIEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki
100 IU/kg rVWF:RCO aktivitesi içermektedir. Bir yapllândlîrlnada, denege uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEIlllZlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapllândülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yaplEndlEilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapHândlElnada, yöntem bir rVWF /rFVIII bilesiminin uygulanmasllîliçermekte olup,
uygulanmaktadlü ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]übir sujedeki FVIII
stabilitesine klîlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlglEl
yapüândlülnada, denege uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglîlllElÜVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlElnada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlülnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapilândlülnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüçermekte olup, bir
pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigIEbir sujedeki FVIII stabilitesine kübsla, rFVIII dozu ve
VIII stabilitesindeki artlgE kombinasyonu, Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila
8003'ten seçilmektedir. Bir yapliândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek
moleküler aglîlliElülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlîilnada, sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir
yapllândünada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir spesifik aktiviteye sahip olan yüksek moleküler aglEIlHZJÜVWF multimerlerinin bir
bilesimidir. Bir yapilândHnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlZl ömrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi
(MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir
tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine
yöneliktir.
Bir yapilândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIIZIiçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
rVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]l:bir
sujedeki FVIII stabilitesine klîlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlSl Tablo 20 ila
uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik
aktiviteye sahiptir. Bir yapüândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi
(MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir
tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapüândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine
yöneliktir.
Bir yapHândlîilnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]Ell)ir sujedeki
FVIII stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlgl Tablo 20 ila Tablo
rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahiptir. Bir yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir.
Bir baska yapüândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile
karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin
tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând ünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlülnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlglElbir sujedeki
FVIII stabilitesine külasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artßl Tablo 20 ila Tablo
rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahiptir. Bir yapllândlüinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir.
Bir baska yapüândlîlnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile
karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin
tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând lEInada, yöntem, Tip 3 VWD'nIn tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîilnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar
134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir
multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek
moleküler ag lHllKl [SIVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin
uyguland[g]l:bir sujedeki VIII stabilitesine külasla, rFVIII dozu ve FVIII stabilitesindeki artgl
yapllândlîrlnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapüândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü
ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama
kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlBlnada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yaplßndlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rVWF, 40 mU/pg ila 60 mU/pg arasljair spesifik aktiviteye sahiptir, ve
burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g`i|:bir sujedeki VIII stabilitesine klîlasla, rVWF
dozu ve FVIII stabilitesindeki artlgi Tablo 20 ila Tablo 27'deki varyasyonlar 4869 ila
8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek
moleküler aglîllilZlErVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlElnada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândünalda, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlEinada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yaplßndlîilnada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândIEnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rVWF, en az 60 mU/ug olan bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir
pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]lZbIr sujedeki FVIII. stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve
seçilmektedir. Bir yapilândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler
aglElilZl ÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândlünada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl
ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlElnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlEinada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup,
burada bilesimdeki rVWF, en az 80 mU/ug olan bir spesifik aktiviteye sahiptir, ve burada bir
pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigilîbir sujedeki FVIII stabilitesine klýhsla, rVWF dozu ve
seçilmektedir. Bir yapilândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler
aglîlliKl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlBinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl
ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIEinalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlElnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlElnada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rVWF, Tablo 1'de bulunan varyasyonlar 1 ila 133'ten seçilen bir spesifik
aktiviteye sahiptir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uyguland[g]l:bir sujedeki FVIII
stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki arti:) Tablo 20 ila Tablo 27'deki
varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândünada, sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEIilEJEIrVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândlEinada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska
yapllândülnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize
edilmektedir. Bir diger yapliândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine
yöneliktir. Belirli bir yapüândlünada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapliândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF'nin spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki
varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapilândünada, sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEHlEIEIrVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândlîilnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir baska yapliândiînhada, sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahip
olan yüksek moleküler agiHliKlÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllând [Binada, VIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîiinalda, VIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândiîiinada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapliând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIDiçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/FVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
rVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik
yapilândlEinada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir, Bir yaptlândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
yariZömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapliândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'Ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlElnacla, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlîiinada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/FVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi,
yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapilândlîrlnada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl
ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlünada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/FVIII bilesimi, bilesimdeki rVWF moleküllerinin en az
multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi,
yapllândülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir rVWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapliândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlîiinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlElnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3
Bir yapilândlElnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup,
burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar
134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir
multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek
moleküler aglîliElZl ÜVWF multimerlerinin bir bilesimidir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve
seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII
bilesiminden daha yüksek bir rVWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapilândülnada, VIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândIElnada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapüândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapilând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEiiçermekte olup,
burada sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 18 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve
burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki
varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapandlElnada, sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir rVWF spesifik
aktivitesine sahiptir. Bir yapüândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapllând Enada, VIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT)
ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin
tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilând lîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapilândlEnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup,
burada sujedeki FVIII. uygulamadan sonra en az 24 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve
burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki
varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapUândlElnada, sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine
sahiptir. Bir yapüândlünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir.
Bir baska yapilândlîrlnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile
karakterize edilmektedir. Bir diger yapÜândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin
tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând lEInada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapüândlElnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada sujedeki FVIII, uygulamadan sonra en az 30 saat boyunca stabilize edilmektedir, ve
burada bilesimdeki rVWF dozu ve rVWF spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila Tablo 34'teki
varyasyonlar 8004 ila 10625'ten seçilmektedir. Bir yapllândlülnada, sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir rVWF spesifik
aktivitesine sahiptir. Bir yaptlândHnada, VIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi
(MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlîilnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir
tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândûnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine
yöneliktir.
Bir yapHândlîrlnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEIiçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesinin (IU rVWF:RCo) oranü 4:1 ila 3:2 araleUadlEl ve burada sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi
birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde
mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler ag ElllîlülVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Belirli bir yapllândlEinada, bilesimdeki FVIII prokoagülan
aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranB:1 ila 3:2
arasIadlEl Bir yapilândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII
bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarlZömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yaplßndünada, VIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând Hnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yaplIândlÜnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesinin (IU rVWF:RCO) oranÇl 221 ila 1:2 arasIadIB ve burada sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi
birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde
mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler ag EllElÜlVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Belirli bir yapliândlüinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan
aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranE3:2 ila 2:3
arasIadlEl Bir yapllândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII
bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlîilnada, VIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEbmrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlünada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând lîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândülnada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesinin (IU rVWF:RCO) oranü2z3 ila 1:6 arasIiadIÜ ve burada sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi
birine göre belirli bir üst düzey rVWF multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde
mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal bir yüzdesini içeren yüksek moleküler ag lüllKllleWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Belirli bir yapliândlEinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan
aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranE2:3 ila 1:5
araleUadE Bir yaplIEndlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII
bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapliândlünada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlülnada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândIElnada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem bir rVWF/rFVIII bilesiminîn uygulanmasIDiçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
seçilmektedir, ve burada sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, Tablo 3 ila Tablo 5'te
bulunan varyasyonlar 134 ila 457'den herhangi birine göre belirli bir üst düzey rVWF
multimeri veya daha genis bir multimer içerisinde mevcut olan rVWF moleküllerinin minimal
bir yüzdesini içeren yüksek moleküler agIElllElürVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir
yapllândlîrlnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha
yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapDândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlElnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlüinalarda, yöntem bir rVWF(rFVIII bilesiminîn uygulanmasIElçermekte olup, ,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör
seçilmektedir. Bir yapllândlülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler
aglElllEl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapHândBnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEl
ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândlîilnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapüândlülnada, yöntem,
VWD'nIn herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElnada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminîn uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranEl4:1 ila 3:2 aras-dadü ve burada bir pdVWF/FVIII
bilesiminîn uygulandlglEIbir sujedeki FVIII stabilitesine küsla, bilesimdeki rVWF spesifik
aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlSIEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki
varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapllândlElnada, bilesimdeki rFVIII
prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO)
oranEB:1 ila 3:2 araletladE Bir yapüândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi,
yüksek moleküler aglHIBZlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlîilnada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândlEinalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând lEinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlînhada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIIZIiçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWF:RCo) 0ranl:2:1 ila 1:2 araleUadB ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin
uygulandigllîbir sujedeki FVIII stabilitesine klîlasla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve
FVIII stabilitesindeki artElEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki varyasyonlar 2339 ila
4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapilândlElnada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi
(IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranEl3:2 ila 2:3
araletiadlE Bir yapilândünada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler
aglElllKl ülVWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapllândlEinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarü
ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlünalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapHândlElnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîilnada, yöntem, Tip 3
Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWF:RCO) oranIZI2:3 ila 126 aras-dadlü ve burada bir pdVWF/FVIII
bilesiminin uygulandiglîlbir sujedeki FVIII stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik
aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artSlEl kombinasyonu, Tablo 13 ila Tablo 19'daki
varyasyonlar 2339 ila 4868'den seçilmektedir. Belirli bir yapllândlîilnada, bilesimdeki rFVIII
prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCO)
oranE12:3 ila 1:5 arasIadE Bir yapilândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi,
yüksek moleküler aglEIllKlEerWF multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapüândlîilnada, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlfiinalda, FVIII
stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger
yapllândülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir
yapllând lîrlnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslüiçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
seçilmektedir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandlgilîlbir sujedeki FVIII
stabilitesine klýbsla, bilesimdeki rVWF spesifik aktivitesi ve FVIII stabilitesindeki artlgü
yapilândülnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, yüksek moleküler aglEIiilZlürVWF
multimerlerinin bir bilesimidir. Bir yapilândIElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile
karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândlElnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma
süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin
herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîiinada, yöntem, Tip 3 VWD'nin
tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEiiçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranl:l4:1 ila 322 aras-dadü ve burada bir pdVWF/FVIII
bilesiminin uygulandigilîlbir sujedeki FVIII stabilitesine kiyasla, rVWF dozu ve FVIII
seçilmektedir. Belirli bir yapilândlîmada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU
rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) 0ranEB:1 ila 3:2 arasiEdadB
Bir yapilândlEinada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden
daha yüksek bir spesifik aktiviteye sahiptir. Bir yapilândlîiinada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlZl
ömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapllândIElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün
ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândülnada, yöntem,
VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapHândlElriada, yöntem, Tip 3
Bir yapliândIElnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranD:1 ila 1:2 aralehadlÜ ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin
uyguland[g]l]3ir sujedeki FVIII stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artigl
yapllândülnada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin
kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranlZB:2 ila 2:3 arasIadIE Bir yapilândlîiinada, sujeye
uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik
aktiviteye sahiptir. Bir yapüândlûnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapüândlülnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi
(MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapiiândlülnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir
tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândlülnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine
yöneliktir.
Bir yapliândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki FVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranD:3 ila 1:6 arasiadB ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin
uygulandigilJJIr sujedeki FVIII stabilitesine kiýhsla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artlg
yapllândiîilnada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin
kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranDZ:3 ila 1:5 araslîibiadIE Bir yapilândlElnada, sujeye
uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik
aktiviteye sahiptir Bir yapüândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarIZb'mrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapilândlîilnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi
(MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapilândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir
tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapiiândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine
yöneliktir.
Bir yapllândlîmada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
seçilmektedir, ve burada bir pdVWF/FVIII bilesiminin uygulandigilîlbir sujedeki FVIII
stabilitesine klýlasla, rVWF dozu ve FVIII stabilitesindeki artigi Tablo 20 ila Tablo 27'deki
varyasyonlar 4869 ila 8003'ten seçilmektedir. Bir yapllândlElnada, sujeye uygulanan
rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahiptir. Bir yapilândlElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir.
Bir baska yapüândiElnada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile
karakterize edilmektedir. Bir diger yapliândlElnada, yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin
tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllând Enada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yaplßndlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranEiizl ila 3:2 arasIdadlB ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve
seçilmektedir. Belirli bir yapHândlEinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU
rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCo) oranElßzl ila 3:2 arasIadlEI
Bir yapiiândünada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden
daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yaplEindlElnalda, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândüinada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlElnada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapiiândünada, yöntem, bir rV\VF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEIiçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranE221 ila 1:2 araleladadIB ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve
seçilmektedir. Belirli bir yapüândlîiinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU
rFVIII:C) ila rVWF Ristocetin kofaktör aktivitesi (IU rVWFzRCO) oranEB:2 ila 2:3 arasIadE
Bir yapiiândiEinada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden
daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlîilnada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarlîömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapilândüinalda, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlÜnada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapilândünada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlîilnada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmasIEliçermekte olup,
burada bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranE2:3 ila 1:6 aras-dadlîi ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve
seçilmektedir. Belirli bir yapilândlEinada, bilesimdeki rFVIII prokoagülan aktivitesi (IU
rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesi (IU rVWF:RCo) 0ranE2:3 ila 1:5 arasIadlEI
Bir yapHândlElnada, sujeye uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden
daha yüksek bir VWF spesifik aktivitesine sahiptir. Bir yapllândlünada, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün yarEömrü ile karakterize edilmektedir. Bir baska yapüândüinalda, FVIII stabilitesi,
FVIII'ün ortalama kalma süresi (MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlîrlnada,
yöntem, VWD'nin herhangi bir tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapUândiEinada, yöntem,
Tip 3 VWD'nin tedavisine yöneliktir.
Bir yapllândlünada, yöntem, bir rVWF/rFVIII bilesiminin uygulanmaslBJEliçermekte olup,
burada bilesimdeki FVIII prokoagülan aktivitesi (IU rFVIII:C) ila rVWF Ristosetin kofaktör
aktivitesi (IU rVWF:RCo) oranüTablo ii'de bulunan varyasyonlar 1988 ila 2140'tan
seçilmektedir, ve burada bilesimdeki rVWF dozu ve rFVIII spesifik aktivitesi, Tablo 28 ila
uygulanan rVWF/rFVIII bilesimi, bir pdVWF/FVIII bilesiminden daha yüksek bir VWF spesifik
aktivitesine sahiptir. Bir yapllândünada, FVIII stabilitesi, FVIII'ün yarlîbmrü ile karakterize
edilmektedir. Bir baska yapEIândHnalda, FVIII stabilitesi, FVIII'ün ortalama kalma süresi
(MRT) ile karakterize edilmektedir. Bir diger yapllândlünada, yöntem, VWD'nin herhangi bir
tipinin tedavisine yöneliktir. Belirli bir yapllândlîilnada, yöntem, Tip 3 VWD'nin tedavisine
yöneliktir.
Mevcut bulusun uygulanmasIa, aksi belirtilmedigi sürece, teknikte bilinen, organik
kimyanI konvansiyonel teknikleri ve tarifnameleri, polimer teknolojisi, moleküler biyoloji
(rekombinant teknikler de dahil olmak üzere), hücre biyolojisi, biyokimya ve immünoloji
kullanllâbilmektedir. Bu tür konvansiyonel teknikler, polimer dizilimi sentezi, hibridizasyon,
Uygun tekniklerin belirli örneklerlendirmeleri, burada bulunan asag-ki örnege referans
olarak dahil edilebilmektedir. Ancak, es degerdeki diger konvansiyonel prosedürler de, gayet
tabii, kullanllâbilmektedir. Bu tür konvansiyonel teknikler ve tarifnameler, Genome Analysis:
A Laboratory Manual Series (Vols. I-IV), Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cells: A
Laboratory Manual, PCR Primer: A Laboratory Manual, and Molecular Cloning: A Laboratory
Manual (all from Cold Spring Harbor Laboratory Press), Stryer, L. (1995) Biochemistry (4th
Ed.) Freeman, Highly stabilized York, Gait, "Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach"
Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y. ve Berg ve meslektaslarEK2002)
Biochemistry, 5th Ed., W. H. Freeman Pub., Highly stabilized York, N.Y gibi laboratuar
küâvuzlarIa bulunabilmektedir.
Burada ve ekli istemlerde kullanllglEüzere “bir” gibi tekil formlar, baglam açik] bir sekilde
aksini gerektirmedikçe çogul göndergeleri de kapsamaktadß Dolaylâlîila, örnegin, "bir
polimeraza” yapllân bir referans, bir maddeye veya bu tür maddelerin karlglElilarlEa Isaret
etmektedir ve “yönteme” yapliân bir referans, teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen es
deger acl lara ve yöntemlere yapilân referanslarERapsamaktadlEi ve benzeri.
Aksi tannlanmadEgBürece, burada kullanüân tüm teknik ve bilimsel terimlerin anlamlarübu
bulusun ait oldugu teknikte orta derecede uzman bir kisi tarafIdan yaygI bir sekilde
anlasIIglügibidir.
Deger arallElarII verildigi yerlerde, baglam açlKl bir sekilde aksini gerektirmedikçe alt limit
biriminin ondaligi- kadar, verilen arallgiI üst ve alt limiti arasIaki her bir ara deger veya
verilen arallKtaki beliitilen herhangi bir diger deger veya ara degerin, bulusun kapsamEl
aItIa oldugu anlasilBiaktadlE Bu küçük aralilZIarI üst ve alt lellarÇlbagsE olarak daha
küçük arallElara dahil edilebilmektedir ve ayrlaa belirtilen arallEtaki, spesifik olarak disar-
bßküân herhangi bir SI& baglüolarak, bulusun kapsamEIaltIadlEl Belirtilen aralilg
sIIlEliar birini veya her ikisini birden kapsadlgllüda, kapsanan bu sIIlEliar birini veya her
ikisini birden dlglarßh bßakan aralilZlar da bulusun kapsamlîiltiadß
Yukar-ki tarifnamede, mevcut bulusun daha iyi anlasilîhasüçin, çesitli spesifik detaylar
ortaya koyulmaktadlB Ancak, mevcut bulusun, bu spesifik detaylardan biri veya daha fazlasEl
olmaks- uygulanabilecegi, teknikte uzman bir kisi taraflEUan anlasllâcaktlE Diger
durumlarda ise teknikte uzman kisiler tarafIan iyi bilinen, yaygI özellikler ve prosedürler,
bulusun muglak hale getirilmemesi ad. açlEIanmamlgtlEI
Mevcut bulus, öncelikli olarak belirli yapllândlîilnalara referansla açllZIanmalela ragmen,
mevcut tarifnamenin okunmasII ardlEUan teknikte uzman kisiler taraflEUan diger
yapllândünalarl da anlasllâcaglîgöz önünde bulundurulmlgtlîlve bu tür yapilândlElnalarlEl,
mevcut, istenen yöntemlerin kapsamli-ma bulunmasßmaçlanmaktadE
ÖRNEKLER
rVWF:rFVIII'ün birlikte uvciulanmasliîb yönelik calm rVWF:rFVIII'ün 2 IU/kg, 7.5 IU/kg, 20
çallglnanl birincil bitis noktasEblarak degerlendirilmistir. Ikincil bitis noktalarüVWF:RCo,
VWF:CB, VWFzAg, FVIII ve VWF'nin multimerik bilesimi için PK'yEkapsamaktadlE Ilave bir
ikincil bitis noktasÇlpdVWF//pdFVIII ile PK karsilâstlîilnaslîblmustur [Kohort 4 (50 IU/kg
VWF:RCO)]. Çallgma tasarIiII sematik bir illüstrasyonu için bkz. Sekil 1.
Rekombinant insan Von Willebrand Faktörü (rVWF), CHO hücrelerinde eksprese edilmistir.
Propeptit çilZlar", pro-VWF'nin rekombinant Furin'e maruz bükilüiasEi/asißsüla in vitro
sekilde aracEEilö edilmistir, Tamamen glikosilatllZABO kab gruplar.. glikanlarÇlmevcut degildi.
Rekombinant VWF, plazma türevli VWF'den (pdVWF) daha yüksek bir spesifik aktiviteye
sahiptir ve rFVIII ile birlikte veya bu olmakslZE, dozlamaya yönelik terapötik esneklik
saglamaktadlEi Bu çallginada kullanilân rVWF, ADAMTSl3'e maruz bßkllöîamlgl olup, ultra
genis VWD multimerlerinin ve bütünlüklü VWF alt birimlerinin mevcudiyeti ile sonuçlanmlStE
ADAPT513, TYRIGOS-METlöûö'cieki alt birim bölünmesiyle sonuçlanmaktadE
VWF:RCo PK/VWF multimer kinetikleri, rVWF ve Humate P arasIa VWF:RCo (rVWF
aktivitesi) için yüksek oranda benzer PK sergilemistir (Sekil, 2A). Humate P, VWF'ye
komplekslenen insandan türetilmis orta saflithaki Faktör VIII konsantratlarIEl Bir temsili
isaret, etkinlik ve dozlama tavsiyeleri için kullanliüîlgtß Sekil 2A'daki veriler, rVWF'nin, plazma
türevli VW'ye benzer aktivite gösterdigini sergilemektedir. Yüksek moleküler aglîliiKllIiNWF'nin
devam eden kaybüADAPTSl3'e maruziyet üzerine görülmüstür (Sekil 28), bu da rVWF'nin,
ADAMTSl3'e maruziyetten önce yüksek moleküler aglEIlilZJEinultimerlerde mevcut oldugunu
göstermektdir.
Daha yüksek FVIII seviyeleri, Humate'a klýbsla rVWF hastalarlEUa gözlemlenmistir (Sekil 3).
Bu veriler, rVWF'nin, endojen FVIII'ü in i/i'i/o olarak stabilize ettigini göstermektedir. Farkli]
VWF:FVIII oranlarIa ( görülen etkilerde bir farkll]]]Zl mevcuttu.
Bu farkIEbranlar, plazma türevli VWF kullanllitlken gereken miktardan daha az rVWF'nin,
FVIII'ün stabilize edilmesi için kullanilâbildigini göstermektedir. Çallgi'na tasarIiÇlbaslanglg
dozundan sonra yalnlîta rVWF (rFVIII olmakslîlEl) ile yeniden dozlamaya yönelik bir esneklik
saglamlgtlB
Ultra genis moleküler aglEliilZIElmultimerler, rVWF ile birlikte mevcuttur - bu ultra genis
moleküler aglîliiKlEinultimerler, infüzyonun ardIan hlîlü yok olmaktadlîliar. ADAMT513
aracll]]])ölünme fragmanlarütüm sujelerde görülmüstür. VWF:RCo'nun farmakokinetik profili,
pdVWF'ninkine benzerdi. Endojen FVIII'ün rVWF ile sürekli stabilizasyonu mevcut olup, bu,
pdVWF'de gözlemlenen ile karsilâstülâbilirdir. RVWF ile olumsuz ilaç reaksiyon profili,
pdVWF/pdFVIII'ünküne benzerdi ve ilgili tüm olumsuz olaylar (AE'Ier) hafifti.
BasllEb güvenlik ve farmakokinetik profili göstermektedir ki rVWF, pdVWF/pdFVIII ile
karsllâstlEllâbilir dozlarda kanama epizodlarII tedavi edilmesinde ve önlenmesinde
kullanilâbilirken, aynElzamanda pdVWF kullanllîaklaki etkilere klýbsla FVIII seviyelerini
artlElnaktadlB Teori ile sIIIllandElîhaksElEl, rVWF popülasyonundaki ultra genis multimerlerin
(dekamerler veya daha yüksegi) yüksek oranIlEl, plazma türevli VWF'ninkine klýlasla rVWF ile
görülen FVIII'ün stabilizasyonunun artlElIEnaleb yol açmaktadE
Siddetli Von Willebrand Hastalgßüda (VWD) güvenlik ve tolerabilite serciileven
farmakokinetiklerin degerlendirildigi insan callgnaslîlBu çallgina, tip 3 VWD veya ciddi Tip 1
VWD'ye sahip hastalardaki pdVWF ve rVWF'nin etkilerini karsilâstlülnlstlü
Bu çallginada kullanllân pdVWF, endotelyal hücrelerde ve megakaryositlerde sentezlenmistir.
Propeptit çllâarHII post-translasyon modifikasyonu, proteinin Golgi ve post-Golgi
bölmelerine geçisi süslütla intraselüler olarak meydana gelmistir. Glikosilasyon/ABO kan
grubu glikanlarEl mevcuttu. pdVWF, plazma ADAMTSl3'e maruz blßkllân VWF alt
birimlerinden meydana gelmistir. pdVWF popülasyonunda ultra genis VWF multimerleri
mevcut degildi ve alt birimler TYRIÖÜS-METlöoö'da bölünmüstü. pdVWF konsantratlarü
ADAPTSl3 ve hemaglutinler dahil diger proteinleri içermekteydi.
Bu çallglnada kullanllân rVWF, CHO hücrelerinde eksprese edilmistir. Propeptit çllîlarliüla,
pro-VWF'nin rekombinant Furin'e maruz bßkllüwaslîlvasßslîla in vitro sekilde arac[l]Kl
edilmistir. Tamamen glikosilatIlZABO kab gruplarII glikanlarlZl mevcut degildi. rVWF,
ADAMTSl3'e maruz büikilîhamßtß rVWF alt birimleri bütünlüklüydü ve ultra genis VWF
multimerleri mevcut degildi. Alt birim bölünmesi, ADAMTSl3'e maruziyet üzerine meydana
gelmistir. rVWF, pdVWF'den daha yüksek spesifik aktivite sergilemistir.
Bu çallglna için dahil edilme kriterleri su sekildeydi:
. Siddetli Tip 1 VWD (VWFzRCo s 10 IU/dL ve FVIII:C < 20 IU/dL
. 18 ila 60 yas
i Önceki koagülayon faktörünün yenilenmesine yönelik tedavi (
- KanamanI olmad [gllîilurum
Bu çallgina için dlSlama kriterleri su sekildeydi:
- Diger koagülasyon bozukluklarEi
. VWF ve/veya FVIII inhibitörleri geçmisi
- Kardiyovasküler hastalik]
. Tromboembolik olaya dair medikal geçmis
. Diger tromboembolik bozukluklara dair medikal geçmis
rVWF:rFVIII'ün 2 IU/kg, 7.5 IU/kg, 20 IU/kg and 50 IU/kg VWF:RCo'daki tek dozlarIan
sonraki mutlak tolerabilite ve güvenlik, çaliSinanI birincil bitis noktaslîi olarak
degerlendirilmistir. Ikincil bitis noktalarÇi VWF:RCO, VWF:CB, VWFzAg, FVIII ve VWF'nin
multimerik bilesimi için PK'yEkapsamaktadlEI Ilave bir ikincil bitis noktasüpdVWF//pdFVIII ile
PK karsilâstlElnasEblmustur [Kohort 4 (50 IU/kg VWF:RCO)]. Bu çaliginaya yönelik hasta
demografileri, sekil 4'te gösterilmektedir. Kohort 4A (Tip 3 VWD) VWF:RCo/VWF:Ag'nin
farmakokinetik analizi, Sekil 5'te gösterilmektedir. Bu veriler, rVWF'nin toplam aktivitelerinin
pdVWF'ninkiler ile karsilâstßlâbilir oldugunu göstermektedir. ADAMTSl3'e maruziyet üzerine
yüksek moleküler agiElillîiIZrVWF'nin sürekli kayblîgörülmüstür (Sekil, 6). Kohort 4A (Tip 3
VWD) VFVIII:C'nin ilave farmakokinetik analizi, Sekil 7'de gösterilmektedir. Sekil 7'deki
veriler, FVIII'ün /n Viva aktivitesini stabilize etmede pdVWF'den daha etkili oldugunu,
böylelikle pd-VWF/pdFVIII ile tedaviye kiýbsla rVWF/rFVIII ile tedaviden sonra FVIII
prokoagülan aktivitesinin artmasiEla sebep oldugunu göstermektedir.
Ultra genis moleküler aglüillîlüinultimerler, rVWF ile birlikte mevcuttur ve infüzyonun ardIan
hlîlüa yok olmaktadEIiar. ADAPTSlB aracIIJIlböIünme fragmanlarÇitüm sujelerde görülmüstür.
VWF:RCo'nun farmakokinetik profili, pdVWF'ninkine benzerdi. pdVWF'de gözlemlenen ile
karsüâstlEllâbilir olan endojen FVIII'ün sürekli stabilizasyonu mevcuttu. Olumsuz ilaç
reaksiyon profili, pdVWF/pdFVIII'ünküne benzerdi ve ilgili tüm olumsuz olaylar hafifti.
Basllîla güvenlik ve farmakokinetik profili göstermektedir ki rVWF, pdVWF/pdFVIII ile
karsllâstiülâbilir dozlarda kanama epizodlarII tedavi edilmesinde ve önlenmesinde
kullan ilâbilmektedir.
rVWFzrFVIII kompleksine yönelik klinik calm. Bu çaIEi'na, dogustan gelen von Willebrand
hastallglElTip 3'te bir farmakokinetik, ani güvenlik ve tolerabilite çallgmaslýdü Sekil 9,
çallgi'nadaki üç hastaya yönelik rVWF PK parametrelerini göstermektedir.
Sekil 10, Hasta 1'e yönelik PK verilerini göstermektedir. VWF:RCO ve VWF:CBA arasIa iyi
bir korelasyon mevcuttu. Aktiviteler, 24 saate kadar ölçülebilmekteydi (ikisi de, 24 saatte
nicellestirme sI-I alt-aydlll VWF:Ag, 96 saatte hala ölçülebilmekteydi. Endojen FVIII
aktivitesi, maksimum 0.13 IU/mL'ye yükselmistir.
Sekil 11, Hasta 2'deki PK verilerini göstermektedir. Hasta 1'de oldugu gibi, VWF:RCO ve
VWF:CBA arasiîiha iyi bir korelasyon mevcuttu. Iki aktivite de 12 saate kadar
ölçülebilmekteydi (nicellestirme 5.- ragmen). VWF:Ag, 72 saatte hala ölçülebilmekteydi
(96 saat numunesi, test edilmemistir). Endojen FVIII aktivitesi, bu hasta için maksimum 0.18
Sekil 12, Hasta 3'teki PK verilerini göstermektedir. VWF:RCO aktivitesi 24 saate kadar
ölçülebilmekteyken (nicellestirme stil- ragmen), VWF:CBA 24 saatte LoQ'nun
(nicellestirme sIlElDîl altlEUaydIZIVWFzAg, 48 saatte hala ölçülebilmekteydi. Endojen FVIII
aktivitesi, bu hasta için maksimum 0.13 IU/mL'ye yükselmistir.
Sekil 13, üç hastaya yönelik VWF parametrelerini ve FVIII kativitesini karsllâstlûin verileri
göstermektedir. Test edilen tüm parametreler için üç tümünde hepsinde iyi bir korelasyon
mevcuttu (VWF:RCO, VWF:CBA, VWF:Ag, ve FVII:Chr aktivitesi).
rVWF, tüm hastalarda N %100 iyilesmeye sahipti. Üç hasta, az oranda farkllîcblan rVWF PK'si
sergilemistir. VWF antijenine yönelik olarak, ardlEtlan istikrarIEliJIr düsüsün meydana geldigi 2
aktivitesine yönelik olarak, rVWF+rFVIII'nin uygulanmasIan 15 dakika sonra bazal FVIII
aktivitesi, yaklasilîl olarak 0.1 IU/ml'ye yükselmistir. Bundan sonra, aktivite ayrlîia 0.16
saatlik bir düzlüge erismistir. FVIII'tekI gecikmeli artigi ikincil yükselmenin rVWF taraf-an
indüklendigini göstermektedir.
rVWF calgnasü FVII PK Degerlendirmesi ve TA degerlendirmesi. Sekil 14, tüm kohoitlar
boyunca olan FVIII aktivitesine yönelik verileri göstermektedir. Sekil 15, Kohort 1'den verileri
göstermektedir (2 IU/kg VWF:RCO/. Test edilen tüm parametreler için bu
kohorttaki üç hastanItamamI yönelik iyi bir korelasyon mevcuttu.
Sekil 15, Kohort 2'den verileri göstermektedir (. Sekil 16,
FVIII:C için bu kohorta yönelik farmakokinetik verileri göstermektedir.
Sekil 17, Kohort 3'e yönelik verileri göstermektedir (20 IU/kg VWF:RCo/. Bu
veriler, VWF ve FVIII için plazma parametrelerinin bir karsHâstlEinasIEgöstermektedir. Sekil
18, FVIII:C için bu kohorta yönelik farmakokinetik verileri göstermektedir.
Sekil 19, Kohort 4'e yönelik verileri göstermektedir (50 IU/kg VWF:RCo). FVIII dozlamasü
38.5 IU/kg rFVIII veya 25 IU/kg pdFVIII idi. Bu veriler göstermektedir ki rVWF için
parametreler pdVWF (Haemate) için olanlara benzerdir, ancak rVWF, FVIII aktivitesinin
stabilize edilmesinde daha etkili olup, pdVWF'de görülene klýasla FVIII aktivitesinde görülen
bir artlgla sonuçlanmaktadlEl Sekil 20, FVIII:C için bu kohorta yönelik farmakokinetik verilerin
bir özetini göstermektedir. Bu verilerde görülebilecegi üzere, medyan ve ortalama Tuz,
pdVWF/FVIII'e klýlasla rVWF/FVIII için artIElIBilgi olup, rVWF'nin, in w'i/o FVIIz'ün stabilize
edilmesine pdVWF'den daha etkili oldugunu, artlEiiimigi yarü ömürle sonuçlandiglIEl
göstermektedir.
Hemofili A'nI tedavisinde rFVIII varEiömrü üzerindeki rVWF'nin etkisine yönelik klinik
gallgma. Bu çallgrna, yalnlîlveya 10 veya 50 IU/kg von Willebrand FaktörüzRistosetin kofaktör
aktivitesinde (VWF:RCo) rVWF ile kombinasyon halinde 50 IU/kg FVIII'ün (Advate) tek
dozlarEidan sonra rVWF'nin ani tolerebilitesini ve güvenligini degerlendirmektedir. Bu çallgtna
ayrlîia, yalnü veya 10 veya 50 IU/kg (VWF:RCo) rVWF ile kombinasyI halinde 50 IU/kg
rFVIII'ün (Advate) tek dozlarIan sonraki farmakokinetikleri degerlendirmektedir.
Çallgnaya yönelik popülasyon, asaglki kriterlerin kullanilîhasüa seçilmektedir:
Dahil etme kriterleri:
Ciddi Hemofili A (FVIII:C <1 IU/dL)
18 ila 60 yas
Önceki koagülayon faktörünün yenilenmesine yönelik tedavi (
KanamanI olmad [glülurum
Dgama kriterleri:
Diger koagülasyon bozukluklarEl
VWF ve/veya FVIII inhibitörleri geçmisi
Kardiyovasküler hastalllîl
Tromboembolik olaya dair medikal geçmis
- Diger tromboembolik bozukluklara dair medikal geçmis (istisnalar)
Suje katEllîliü7 aylllZlbir toplam çallglna süresi ile birlikte 16 hafta içindir.
Çallgrnanl tasarim kalElEisal ciddi Hemofili A'ya (FVIII:C <1%) sahip sujelerde
rFVIIIzrVWF'nin güvenligi, ani tolerebilitesi ve farmakokineginin degerlendirilmesine yönelik
çok merkezli, kontrolsüz ve rastgele olmayan açlEIisaretli bir klinik çalglnadlü
Üç dönemli PK analizine katilân her bir suje (N = 14), rastgele olmayan bir sekilde hiçbir
rVWF almamaktadßveya bundan 10 IU/kg VWF:RCO, veya 50 IU/kg VWF:RCO ile birlikte 50
Birey içi farmakokinetikler, en az 5 günlük bir “yllZlama” döneminin ve çallginanl zamanIia
tamamlanmasi. saglanmasEIiçin 5 ila 14 günlük arallEIüoImaktadIE 6 suje 10 IU/KG
VWF:RCO rVWF ile dozlandfgiIa ve 6 suje 50 IU/KG VWF:RCO rVWF ile dozlandlglEUa
güvenlik analizleri ayrßekilde gerçeklestirilmektedir.
Sujeler, infüzyonlardan her birinden en az 5 gün önce rVWF veya FVIII PK'ya müdahale eden
kriyopresipitat, taze donmus plazma veya diger iIaçIarülmamalIlEl
rVWF dozajü minimum 6 suje 10 IU VWF:RCO rVWF ile tedavi gördükten sonra ani
tolerebilite ve güvenlik ortaya çiEtlgilElda artmaktadß Arastlîllân ilaçlar. yasamsal belirtiler,
hematoloji ve klinik kimya parametreleri üzerindeki etkileri, klâla süreli güvenligi
belirleyecektir.
FVIII aktivitesi (FVIII:C), rVWF, antijen (VWF:Ag), VWF aktivitesi (VWF:RCO), VWF:CB'nI
(ve VWF multimer daglIllîliD] seviyelerinin belirlenmesi için numuneler, infüzyondan önce
(infüzyonun baslamasIan önce 30 dakika içinde) ve 15 dakika (±5 dakika), 30 dakika (±5
(±2 saat) (FVIII
Claims (11)
1. Von Willebrand Hastal[g]lE]lEl tedavisine yönelik bir yöntemde kullan! için Rekombinant
Von Willebrand Faktörü (rVWF) ve rekombinant Faktör VIII (rFVIII) olup, burada rVWF, en az %40 VWF dekameri veya üst düzey multimerler içeren yüksek moleküler ag lElillZJlZbir
VWF multimer bilesimidir, burada rVWF, Furin ile islem vasßslýla in vitro olarak olgunlastlEIBiaktadIB burada sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesinin (IU
FVIII:C) rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesine (IU rVWFzRCO) oranlZI 2:1 ve 1:4 arasiadü ve burada rVWF ve rFVIII, bir baslanglgdozunda birlikte uygulanmaktad Elve ard Ian, sonraki yeniden dozlama, yalnlîta rVWF ile gerçeklestirilmektedir. bir spesifik aktiviteye sahip oldugu, Istem 1'e göre kullanIi için Istem 1'deki rVWF ve
. Yüksek moleküler ag lElllKlB/WF multimer bilesiminin, en az %50 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içerdigi, daha tercihen yüksek moleküler aglEllilZlEli/WF multimer bilesiminin, en az %60 VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içerdigi, en çok tercih edilecek sekilde yüksek moleküler aglEllllZlD/WF multimer bilesiminin, en az %70
VWF dekamerleri veya üst düzey multimerler içerdigi, Istemler 1 ila Z'den herhangi birine göre kullan! için Istemler 1 ila Z'den herhangi birine göre rVWF ve rFVIII.
. Sujeye doz bas. 1.0 IU/kg VWF:RCO ve 150 IU/kg VWF:RCO arasEluygulanacaglZl tercihen sujeye doz bas. ZIU/kg VWF:RCO ve 50 IU/kg VWF:RCO arasELiygulandiglÇl daha tercihen sujeye doz bas. 5 IU/kg VWF:RCO ve 40 IU/kg VWF:RCO araslîl uygulandlglîldaha tercihen sujeye doz baslEla 10 IU/kg VWF:RCO ve 20 IU/kg VWF:RCO araslZüyguIandigiÇlIstemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 3'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII. . rVWF'nin, günde bir defadan fazla olmayacak sekilde, gün asIEElbir defadan fazla olmayacak sekilde, her üç günde bir defadan fazla olmayacak sekilde, her dört günde bir defadan fazla olmayacak sekilde, her bes günde bir defadan fazla olmayacak sekilde, haftada iki defadan fazla olmayacak sekilde, haftada bir defadan fazla olmayacak sekilde, iki haftada bir, bir defadan fazla olmayacak sekilde veya ayda bir defadan fazla olmayacak sekilde uygulandlgiÇlIstemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre kullanIi için
Istemler 1 ila 4'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII. . rVWF'nin çoklu uygulamalar seklinde uygulandlglüIstemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre rVWF ve rFVIII.
. Sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesinin (IU FVIII:C) rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesine (IU rVWF:RCO) oranII 3:2 ve 1:3 arasIa oldugu, tercihen sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesinin (IU FVIII:C) rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesine (IU rVWF:RCo) oranII1:1 ve 1:2 arasia oldugu, daha tercihen sujeye uygulanacak olan rFVIII prokoagülan aktivitesinin (IU FVIII:C) rVWF Ristosetin kofaktör aktivitesine (IU rVWF:RCo) oranlEllEl yaklasllZl 3:4 oldugu, Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII. . rVWF'nin, bir Çin Hamsteri YumurtallglEUa (CHO hücre kültürü) ekspresyon vasltßislsîla üretildigi, tercihen rFVIII ve rVWF'nin, aynElhücre kültüründe ekspresyon vasltâslýla üretildigi, Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre rVWF ve rFVIII. . rVWF ve rFVIII'nin, tek bir bilesim halinde birlikte uyguland[giÇlIstemler 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre rVWF ve
10.rVWF ve/veya rFVIII'ün, hiçbir konjugasyon, post-translasyon veya kovalent modifikasyon ile modifiye edilmedigi, Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 9'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII.
11. Kullanliü, Von Willebrand Hastaligilîll'ip 3'ün tedavisi için bir yönteme yönelik oldugu, Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre kullanIi için Istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre rVWF ve rFVIII.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161495884P | 2011-06-10 | 2011-06-10 | |
US201161511901P | 2011-07-26 | 2011-07-26 | |
US201161523790P | 2011-08-15 | 2011-08-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201808823T4 true TR201808823T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=46321496
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/08823T TR201808823T4 (tr) | 2011-06-10 | 2012-06-11 | Rekombinant vwf nin uygulanması vasıtasıyla koagülasyon hastalığının tedavisi. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9272021B2 (tr) |
EP (3) | EP2717905B1 (tr) |
JP (3) | JP6347468B2 (tr) |
KR (3) | KR102319868B1 (tr) |
CN (3) | CN103732244A (tr) |
AR (1) | AR086904A1 (tr) |
AU (5) | AU2012267458A1 (tr) |
BR (1) | BR112013031795A2 (tr) |
CA (1) | CA2838845C (tr) |
DK (3) | DK3412305T3 (tr) |
ES (3) | ES2976169T3 (tr) |
FI (1) | FI3858375T3 (tr) |
HK (1) | HK1257436A1 (tr) |
HR (1) | HRP20180962T1 (tr) |
HU (1) | HUE039317T2 (tr) |
LT (1) | LT2717905T (tr) |
MX (2) | MX350582B (tr) |
PL (3) | PL2717905T3 (tr) |
PT (3) | PT3412305T (tr) |
RU (2) | RU2628537C2 (tr) |
SG (2) | SG10201604684WA (tr) |
SI (1) | SI2717905T1 (tr) |
TR (1) | TR201808823T4 (tr) |
WO (1) | WO2012171031A1 (tr) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK3412305T3 (da) * | 2011-06-10 | 2021-03-01 | Baxalta GmbH | Behandling af koagulationssygdom ved administration af rekombinant vwf |
CN102776260B (zh) * | 2012-07-26 | 2015-04-29 | 上海泰龙生物医药科技有限公司 | 一种高效表达重组人凝血八因子的方法 |
ES2657291T3 (es) * | 2013-04-22 | 2018-03-02 | Csl Ltd. | Un complejo covalente de factor de von Willebrand y factor VIII asociado por un puente disulfuro |
NL2013007B1 (en) | 2014-06-16 | 2016-07-05 | Ablynx Nv | Methods of treating TTP with immunoglobulin single variable domains and uses thereof. |
FR3034669B1 (fr) * | 2015-04-07 | 2020-02-14 | Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies | Nouvelle utilisation du facteur von willebrand |
EA201892347A1 (ru) | 2016-04-15 | 2019-04-30 | Баксалта Инкорпорейтед | Способ и устройство для предоставления фармакокинетической схемы дозирования лекарственных препаратов |
US10896749B2 (en) | 2017-01-27 | 2021-01-19 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Drug monitoring tool |
EP3648787A1 (en) * | 2017-07-07 | 2020-05-13 | Baxalta Incorporated | Treatment of patients with severe von willebrand disease undergoing elective surgery by administration of recombinant vwf |
JP7307047B2 (ja) | 2017-07-07 | 2023-07-11 | 武田薬品工業株式会社 | 組換えvwfの投与による重度のフォンヴィレブランド病を患う患者における消化管出血の治療 |
US11999797B2 (en) | 2018-02-06 | 2024-06-04 | Ablynx N.V. | Methods of treating initial episode of TTP with immunoglobulin single variable domains |
US10934340B2 (en) * | 2018-03-21 | 2021-03-02 | Baxalta Incorporated | Separation of VWF and VWF propeptide by chromatographic methods |
BR112021015068A2 (pt) | 2019-02-01 | 2021-10-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Métodos de tratamento profilático usando vwf recombinante (rvwf) |
CN114929260A (zh) | 2019-09-11 | 2022-08-19 | 武田药品工业株式会社 | 与冯维勒布兰德因子和补体c1q的复合物相关的治疗方法 |
WO2021158777A1 (en) | 2020-02-04 | 2021-08-12 | Baxalta Incorporated | Treatment of menorrhagia in patients with severe von willebrand disease by administration of recombinant vwf |
WO2024124136A1 (en) * | 2022-12-09 | 2024-06-13 | Vega Therapeutics, Inc. | Von willebrand disease animal models |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
US4638028A (en) | 1985-04-08 | 1987-01-20 | Goodyear Tire & Rubber Company | Rubber polymerases and methods for their production and use |
WO1986006096A1 (en) | 1985-04-11 | 1986-10-23 | The Children's Medical Center Corporation | Von willebrand factor |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
SE504074C2 (sv) * | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
DE4435485C1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
AT403764B (de) * | 1996-03-15 | 1998-05-25 | Immuno Ag | Stabiler faktor viii/vwf-komplex |
AT406373B (de) * | 1997-02-27 | 2000-04-25 | Immuno Ag | Verfahren zur reinigung von faktor viii/vwf-komplex mittels kationenaustauscherchromatographie |
AT405403B (de) * | 1997-02-27 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Reinigung von von willebrand-faktor durch kationenaustauscherchromatographie |
US6531577B1 (en) | 1997-12-15 | 2003-03-11 | Hemasure Denmark A/S | von Willebrand factor (vWF)-containing preparation, process for preparing vWF-containing preparations, and use of such preparations |
US6864403B1 (en) | 1998-10-15 | 2005-03-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Plant protein disulfide isomerases |
US20040014657A1 (en) * | 2001-11-05 | 2004-01-22 | Jan Ohrstrom | Use of blood coagulation factor XIII for treating haemophilia A |
WO2005012354A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Zlb Behring Gmbh | Method for extending the half-life of fviii |
EP1593388A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-09 | ZLB Behring GmbH | Therapeutic plasma protein-concentrates containing von willebrand factor as high molecular weight multimers |
US20060094104A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Leopold Grillberger | Animal protein-free media for cultivation of cells |
DK1835938T3 (da) * | 2004-12-27 | 2013-11-04 | Baxter Int | Polymer-von Willebrand-faktor-konjugater |
ES2474573T3 (es) | 2006-01-04 | 2014-07-09 | Baxter International Inc | Medio de cultivo celular sin oligop�ptidos |
EP2167117B1 (en) * | 2007-06-13 | 2012-08-15 | CSL Behring GmbH | Use of vwf stabilized fviii preparations for extravascular administration in the therapy and prophylactic treatment of bleeding disorders |
US8173597B2 (en) | 2007-11-09 | 2012-05-08 | Baxter International Inc. | Modified recombinant factor VIII and von Willebrand factor and methods of use |
JP2009127455A (ja) | 2007-11-20 | 2009-06-11 | Bando Kiko Co Ltd | 往復動エンジン |
SG187410A1 (en) * | 2007-12-28 | 2013-02-28 | Baxter Int | Recombinant vwf formulations |
ES2298096B1 (es) * | 2008-01-08 | 2009-01-01 | Grifols, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un concentrado de factor von willebrand o del complejo de factor viii/factor von willebrand y utilizacionde los mismos. |
EP2291523B1 (en) * | 2008-06-24 | 2014-12-17 | CSL Behring GmbH | Factor viii, von willebrand factor or complexes thereof with prolonged in vivo half-life |
BRPI0919693A2 (pt) * | 2008-10-21 | 2020-08-11 | Baxter Healthcare S.A | formulação farmacêutica estável liofilizada |
JP2013500743A (ja) * | 2009-08-04 | 2013-01-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | Fviiiおよびvwfがノックアウトされた遺伝子導入マウス−血友病aモデル |
CN103097522A (zh) * | 2010-07-08 | 2013-05-08 | 巴克斯特国际公司 | 在细胞培养物中生产重组adamts13的方法 |
US20120006800A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Illinois Tool Works Inc. | Weld bead feature communication systems and devices |
DK3412305T3 (da) * | 2011-06-10 | 2021-03-01 | Baxalta GmbH | Behandling af koagulationssygdom ved administration af rekombinant vwf |
-
2012
- 2012-06-11 DK DK18173179.5T patent/DK3412305T3/da active
- 2012-06-11 CA CA2838845A patent/CA2838845C/en active Active
- 2012-06-11 CN CN201280038870.7A patent/CN103732244A/zh active Pending
- 2012-06-11 EP EP12728919.7A patent/EP2717905B1/en active Active
- 2012-06-11 JP JP2014514934A patent/JP6347468B2/ja active Active
- 2012-06-11 TR TR2018/08823T patent/TR201808823T4/tr unknown
- 2012-06-11 PT PT181731795T patent/PT3412305T/pt unknown
- 2012-06-11 EP EP20216368.9A patent/EP3858375B1/en active Active
- 2012-06-11 SI SI201231321T patent/SI2717905T1/sl unknown
- 2012-06-11 AU AU2012267458A patent/AU2012267458A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-11 SG SG10201604684WA patent/SG10201604684WA/en unknown
- 2012-06-11 BR BR112013031795A patent/BR112013031795A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-06-11 RU RU2014100107A patent/RU2628537C2/ru active
- 2012-06-11 PL PL12728919T patent/PL2717905T3/pl unknown
- 2012-06-11 SG SG10202002591QA patent/SG10202002591QA/en unknown
- 2012-06-11 RU RU2017102679A patent/RU2680402C2/ru active
- 2012-06-11 DK DK20216368.9T patent/DK3858375T3/da active
- 2012-06-11 WO PCT/US2012/041957 patent/WO2012171031A1/en active Application Filing
- 2012-06-11 CN CN201810079423.5A patent/CN108210889A/zh active Pending
- 2012-06-11 ES ES20216368T patent/ES2976169T3/es active Active
- 2012-06-11 KR KR1020207020667A patent/KR102319868B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-11 ES ES18173179T patent/ES2860450T3/es active Active
- 2012-06-11 KR KR1020147000709A patent/KR101969515B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-11 PL PL20216368.9T patent/PL3858375T3/pl unknown
- 2012-06-11 PL PL18173179T patent/PL3412305T3/pl unknown
- 2012-06-11 PT PT127289197T patent/PT2717905T/pt unknown
- 2012-06-11 MX MX2013014543A patent/MX350582B/es active IP Right Grant
- 2012-06-11 US US13/493,926 patent/US9272021B2/en active Active
- 2012-06-11 DK DK12728919.7T patent/DK2717905T3/en active
- 2012-06-11 EP EP18173179.5A patent/EP3412305B1/en active Active
- 2012-06-11 CN CN201611071108.5A patent/CN107412743B/zh active Active
- 2012-06-11 ES ES12728919.7T patent/ES2682249T3/es active Active
- 2012-06-11 LT LTEP12728919.7T patent/LT2717905T/lt unknown
- 2012-06-11 HU HUE12728919A patent/HUE039317T2/hu unknown
- 2012-06-11 PT PT202163689T patent/PT3858375T/pt unknown
- 2012-06-11 FI FIEP20216368.9T patent/FI3858375T3/fi active
- 2012-06-11 KR KR1020197010327A patent/KR20190041032A/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-06-11 AR ARP120102073A patent/AR086904A1/es not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-12-10 MX MX2020000083A patent/MX2020000083A/es unknown
-
2015
- 2015-12-30 US US14/985,212 patent/US20160184403A1/en active Pending
-
2016
- 2016-04-13 AU AU2016202299A patent/AU2016202299B2/en active Active
- 2016-07-12 JP JP2016137381A patent/JP6527114B2/ja active Active
-
2017
- 2017-07-20 AU AU2017206235A patent/AU2017206235B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-26 HR HRP20180962TT patent/HRP20180962T1/hr unknown
- 2018-12-27 HK HK18116648.2A patent/HK1257436A1/zh unknown
- 2018-12-28 JP JP2018246475A patent/JP2019048892A/ja active Pending
-
2020
- 2020-01-02 AU AU2020200026A patent/AU2020200026A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-04 AU AU2022201518A patent/AU2022201518A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TR201808823T4 (tr) | Rekombinant vwf nin uygulanması vasıtasıyla koagülasyon hastalığının tedavisi. | |
ES2390082T3 (es) | Conjugados de resto de Factor IX y polímeros | |
CN107847583A (zh) | 用于治疗癌症的聚乙二醇化白细胞介素‑10 | |
Collen et al. | Clinical gene transfer studies for hemophilia A | |
US20200333024A1 (en) | Compositions and Methods for Treatment of Protease Mediated Disease | |
CN110330563B (zh) | 用于出血性疾病治疗的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂 | |
KR20160079114A (ko) | 질환 및 장애를 치료하기 위한 인터류킨-10을 사용하는 방법 | |
CN101328213A (zh) | G-csf偶联物 | |
TW200944226A (en) | Biologically active peptides | |
ES2343681T3 (es) | Antagonistas de interaccion de factor viii con una proteina relacionada con el receptor de lipoproteinas de baja densidad. | |
JP2023123738A (ja) | 組換えvwfの投与による重度のフォンヴィレブランド病を患う患者における消化管出血の治療 | |
Tudan et al. | C-terminal cyclization of an SDF-1 small peptide analogue dramatically increases receptor affinity and activation of the CXCR4 receptor | |
US20060252692A1 (en) | Inhibitors for use in hemostasis | |
Yatuv et al. | Enhancement of the efficacy of therapeutic proteins by formulation with PEGylated liposomes; a case of FVIII, FVIIa and G-CSF | |
Jalil et al. | Human CD47-Derived Cyclic Peptides Enhance Engulfment of mAb-Targeted Melanoma by Primary Macrophages | |
KR20180017104A (ko) | Peg화된 과립세포 콜로니 자극 인자(gcsf) | |
JP7094223B2 (ja) | 病的な筋肉減少および筋力低下の処置のためのnope | |
JP2019516347A (ja) | 抗アンチトロンビン単一ドメイン抗体及びそれを含むポリペプチド | |
KR20240110824A (ko) | 릴랙신-2 융합 단백질 유사체 및 이의 사용 방법 | |
FVIII | A novel B-domain O-glycoPEGylated FVIII (N8-GP) demonstrates full efficacy and prolonged effect in hemophilic mice models | |
WO2015127129A1 (en) | Factor viii b cell epitope variants having reduced immunogenicity |