TR201806642T4 - Kanser tedavileri. - Google Patents

Kanser tedavileri. Download PDF

Info

Publication number
TR201806642T4
TR201806642T4 TR2018/06642T TR201806642T TR201806642T4 TR 201806642 T4 TR201806642 T4 TR 201806642T4 TR 2018/06642 T TR2018/06642 T TR 2018/06642T TR 201806642 T TR201806642 T TR 201806642T TR 201806642 T4 TR201806642 T4 TR 201806642T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
cancer
nuc
patient
treatment
cycle
Prior art date
Application number
TR2018/06642T
Other languages
English (en)
Inventor
Griffith Hugh
Mcguigan Chris
Pepper Chris
Original Assignee
NuCana plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53276184&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201806642(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by NuCana plc filed Critical NuCana plc
Publication of TR201806642T4 publication Critical patent/TR201806642T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57496—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving intracellular compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Buluş, kanser kök hücrelerini hedef almada kullanılması için, NUC-1031 (gemsitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat), gemsitabinin bir ProTide türevini, sağlar. Kanser kök hücrelerinin bu hedef alınması, kanserin önlenmesinde veya tedavisinde kullanılabilir. Buluş ayrıca, bir insan hastada relaps veya refrakter kanserin tedavisinde kullanılması için NUC-1031 sağlar. Herhangi bir hipoteze bağlı kalmadan, NUC-1031'in kanser kök hücrelerini hedef alma yetisinin bunun relaps veya refrakter kanserlerin tedavisindeki yararına katkı sağladığına inanılır.

Description

TARIFNAME KANSER TEDAVILERI BULUSUN SAHASI Bulus kanser kök hücrelerini, özellikle kanserin tedavisinde, hedef almak için tibbi kullanimlar ve yöntemler ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica, insan süjelerde relaps veya refrakter kanserin tedavisi için tibbi kullanimlar ve yöntemler ile de ilgilidir. Açiklama, bulusun tibbi kullanimlari veya tedavi yöntemleri yoluyla kanser tedavisinden yarar görecek olan hastalari seçmenin yöntemlerini saglar.
Bir kanser kök hücresinin varsayimsal varligi, lösemileri ve solid tümörleri içeren çogu insan kanserlinde önerilmektedir. Kanser kök hücresi hipotezi, tümör hücrelerinin yalnizca küçük bir alt-popülasyonunun tümör yigininin olusumundan ve idamesinden sorumlu oldugunu göz önünde bulundurur. Bu kavramin ortaya çikisi, akut miyeloid lösemi hücrelerinin yalnizca küçük bir yüzdesinin farelerde lösemiyi baslatma kapasitesine sahip oldugu bulgusunu gösteren Lapi'dot et al. (1994), çalismasina kadar geri izlenebilir. Bu hücrelerin, tümörlerde benzer bir hiyerarsik organizasyonun gerçeklesebilecegini göstererek normal hematopoietik kök hücrelere benzer hücre yüzeyi belirteçlerini (CD34+/CD38`) eksprese ettigi gösterilmistir. Bunu takiben, kanser kök hücreleri, memeyi, akcigeri, kolonu, prostati, ovaryani, cildi ve pankreasi içeren çok çesitli solid tümörlerde tanimlanmistir.
Geleneksel anti-kanser yaklasimlari agirlikli olarak, yigin tümör popülasyonlarina yönlendirilir. Bu tarz stratejiler siklikla, içsel veya kazanilmis ilaç direncinden ve/veya iyonize radyasyona dirençten dolayi sinirli etkinlige sahiptir, böylece relaps ve ilaç direncinin ortaya çikisi çogu kanserin ortak özelligidir. Terapötik direncin mekanizmalari, terapi-indüklü DNA hasarinin artmis taninmasini ve 01934-P-0002 onarimini, degistirilmis hücre siklusu kontrol-noktasi kontrolünü, apoptotik yollarin bozulmus islev göstermesini ve ilaçlari disari atan ABC tasiyicilarinin artmis ekspresyonunun bir sonucu olarak azalmis ilaç birikmesini içerir. Kanser kök hücrelerinin kemoterapiye ve radyoterapiye artmis dirence sahip oldugu ve siklikla relaps olan hastalarda zenginlestirildigi bulgusu ortaya çikmistir. Asikâr kanser kök hücresi kemo-direnci, insan lösemilerinde, malign melanomda ve meme, pankreatik ve kolorektal kanserleri içeren bir kaç solid tümörde bildirilmistir.
Kanser kök hücresi-spesifik fenotiplerin ve fonksiyonlarin tümörijenisiteye, kanser progresyonuna ve terapötik dirence katki sagladigi gösterilmistir. Kanser kök hücrelerinin inatçiligi ayrica, tedavi basarisizligina da katkida bulunabilir.
Bundan dolayi, kanser kök hücreleri kanser terapötikleri için yeni ve translasyonel olarak ilgili hedefleri temsil eder.
NUC-103l, ayni zamanda gemsitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat olarak veya "Acelarin" ticari adi ile de bilinir, kemoterapötik ajan gemsitabinin bir ProTide türevidir. Acelarin, relaps/refrakter kanserlerin tedavisinde (Ghazaly et al., "ProGem1: A phase l/II study of a tirst-in-class nucleotide analogue Acelarin (NUC-1031 in patients With advanced solid tumours") ve farkli kanserlerin ve kanser hücrelerinin tedavisinde (McGuigan, "A phospharamidate ProTide (NUC- 1031) and acquired and intrinsic resistance to gemcitabine" J. Clin. Oncol., vol. 29, 2011; Ghazaly et al., "Acelarinz A novel nucleotide analogue that overcomes the key cancer resistance mechanisms With poor survival" ve Slusarczyk, Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent (NUC- açiklanmaktadir. 01934-P-0002 BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Bir birinci yönünde, mevcut bulus, kanserin tedavisinde kanser kök hücrelerini hedef almada kullanilmasi için NUC-103l saglar.
Bir ikinci yönünde, bulus kanseri veya bir pre-kanserli rahatsizligi olan bir hastanin kanserin NUC-103l ile önlenmesinden veya tedavisinden yarar görüp görmeyecegini belirlemenin bir yöntemini saglar, yöntem asagidakileri içerir: hastada kanserin veya bir pre-kanserli rahatsizligin temsilcisi olan bir biyolojik örnegi CSC'lerin varligi için analiz etme; burada biyolojik örnek içinde CSC'lerin varligi hastanin NUC-1031 ile tedaviden yarar görecegini gösterir.
Bulus, NUC- sayilarini düsürebildigi bulgusuna dayanir. Bu bulgu, CSC'lerin çogu kemoterapötik ajana dirençli oldugu bilindiginden ve burada önceden, NUC-1031'in veya gemsitabinin, bundan NUC-1031'in türetildigi ana ön-ilaç bilesiginin, CSC'leri hedef alabildigine yönelik öneri bulunmadigindan ilginçtir. Böylelikle, NUC- 1031'in CSC'leri hedef alabildigi ve böylelikle bunlarin sayisini azalttigi bulgusu, bulusun sahiplerinin konfirme ettigi bir bulgu, çok çesitli kanserler üzerinde uygulanabilir, NUC-1031'in çesitli yeni terapötik uygulamalarina olanak saglayan sürpriz bir bulusu temsil eder.
Bulusun sahipleri ilginç bir sekilde, NUC-lO3l'in insan hastalarda relaps veya refrakter kanserleri etkili bir sekilde tedavi edebildigini bulmustur. Bulusun sahipleri tarafindan yürütülen çalismalar, NUC-1031'in relaps veya refrakter kanserin çok sayida farkli formuna sahip olan hastalara uygulanmasinin kanserin etkili tedavisini saglayabilecegini göstermistir. Özel olarak, bu tarz uygulama tümör boyutunda bir düsüs ve/veya daha avantajli prognoz ile iliskili klinik olarak ilgili biyo-belirteçlerde bir düsüs gerçeklestirebilir. Ilaveten, NUC-103l ile tedavi, 01934-P-0002 relaps veya refrakter kanseri olan hastalarda tümörlerin boyutunda bir düsüsü idame ettirebilir. Bu dogrultuda, NUC-103l, relaps veya refrakter kanserleri olan hastalarda bir yüksek, dayanikli Hastalik Kontrol Orani (DCR) basarabilir.
Gerçekte, herhangi bir hipoteze bagli kalmadan, bulusun sahipleri NUC-1031'in CSC'leri hedef alma yetisinin NUC-1031'in relaps veya refrakter kanserin tedavisindeki terapötik yararina katki sagladi gina inanir.
NUC-1031'in CSC'leri hedef alma yetisi, tedavi edilmesinin en zor oldugu düsünülen ve var olan çok sayida kanser terapisinin etkililigini sinirlandiran, dirençte bir majör rol oynadigi düsünülen bu kanser hücrelerine karsi yönlendirilmis yeni terapiler saglar. Bu yeti ayrica, kanserlerin gelismesi, progresyonu, reküransi ve propagasyonu ile iliskili olduguna inanilan hücreleri hedef almanin bir yolunu da saglar. Bu dogrultuda, NUC-103l'in bu anti-CSC aktivitesinin, burada yeni ve etkili terapilerin uzun süredir arastirildigi baglamlarda yararlar ürettigi fark edilecektir.
MEVCUT BULUSUN PARÇASI OLMAYAN AÇIKLAMALAR Kanser kök hücrelerini hedeflemek için bir ilacin üretilmesinde NUC-1031'in kullanilmasi da burada açiklanir.
Kanser kök hücrelerini hedef alinanin bir yöntemi de burada açiklanir, yöntem NUC-1031'in bu tarz kanser kök hücrelerini hedef almak için yeterli olan bir miktari ile kanser kök hücrelerinin bir popülasyonunu saglamayi içerir.
Burada açiklandigi üzere kanser kök hücrelerinin hedef alinmasi, kanserin önlenmesinde veya tedavisinde kullanilabilir. Yöntemlerde, örnegin, burada açiklananlarda, kanser kök hücrelerinin bir popülasyonu bu tarz hedef almaya ihtiyaci olan bir hastada bir kanserde veya pre-kanserli rahatsizlikta bulunabilir ve 01934-P-0002 yöntem NUC-1031'in bir terapötik olarak etkili miktarini hastaya uygulamayi içerebilir.
Bir anti-kanser kök hücre ilaci olarak kullanilmasi için NUC-1031 de burada açiklanir. NUC-103l'in bu kullanimi ayrica, kanserin önlenmesinde veya Kanseri veya bir pre-kanserli rahatsizligi olan bir hasta için uygun bir tedavi rejimini belirlemenin bir yöntemi de burada açiklanir, yöntem asagidakileri içerir: hastada kanserin veya bir pre-kanserli rahatsizligin temsilcisi olan bir biyolojik örnegi CSC'lerin varligi için analiz etme; burada biyolojik örnek içinde CSC'lerin varligi, uygun bir tedavi rejiminin hastanin NUC-103l ile tedavisini içerecegini gösterir.
Bu tarz tedavi için seçilen bir hastada kanserin asagidakileri içeren bir yöntem ile önlenmesinde veya tedavisinde kullanilmasi için NUC-1031 de burada açiklanir: hastada kanserin veya bir pre-kanserli rahatsizligin temsilcisi olan bir biyolojik örnegi CSC'lerin varligi için analiz etme; burada biyolojik örnek içinde CSC'lerin varligi, hastanin NUC-103l ile tedavi için uygun oldugunu gösterir.
Yukarida açiklanan yöntemler ilaveten, kanseri veya pre-kanserli rahatsizligi NUC-1031 kullanarak önlemenin veya tedavi etmenin bir adimini içerebilir.
Uygun bir sekilde, kanser relaps veya refrakter kanserdir. NUC-1031, bu tarz relaps veya refrakter kanserin tedavisi için kullanilabilir.
Bir insan hastada refrakter kanserin tedavisinde kullanilmasi için NUC-1031 de burada açiklanir. 01934-P-0002 Bir insan hastada relaps veya refrakter kanserin tedavisi için bir ilacin üretilmesinde NUC-103 1 'in kullanilmasi da burada açiklanir.
Bir insan hastada relaps veya refrakter kanseri tedavi etmenin bir yöntemi de burada açiklanir, yöntem bu tarz tedaviye ihtiyaci olan bir hastaya NUC-1031'in bir terapötik olarak etkili miktarini saglamayi içerir.
Kanserin tedavisinde kullanilmasi için NUC-1031 de burada açiklanir, burada NUC-1031 tedavinin en az bir baslangiç siklusunda haftada yaklasik olarak 500 mg/m2 ila 1000 rng/m2 araligindaki bir dozda kullanilmasi içindir ve akabinde tedavinin en az bir ilave siklusunda daha düsük bir haftalik dozda kullanilmasi içindir. Kanser bir relaps veya refrakter kanser olabilir.
SEKILLERIN AÇIKLAMASI Sekil 1, gemsitabinin yapisini gösterir.
Sekil 2, NUC-1031'in ve gemsitabinin primer lösemi hücreleri üzerindeki sitotoksik etkilerini karsilastiran ve NUC-1031'e göre hesaplanan anlamli olarak daha düsük LD50 degeri gösteren grafikleri gösterir.
Sekil 3, NUC-103l'in ve gemsitabinin lösemi kök hücreleri üzerindeki sitotoksik etkilerini karsilastiran ve NUC-103l ile tedavinin tercihli bir sekilde, tedavi edilmis hücre popülasyonlari içinden CD34+/CD123+ hücrelerini tükettigini gösteren nokta graüklerini gösterir.
Sekil 4, NUC-1031'in, gemsitabin ile karsilastirildiginda 1 ”M ila 2,5 üM araligindaki konsantrasyonlarda CD34+/CD123+ lösemik kök hücre viabilitesinde anlamli düsüsler gösterdigini gösteren bir gratiktir.
Sekil 5, KGla lösemik kök hücrelerinin kültürlerinde NUC-1031'in izole edilmis Rp- ve Sp- izomerleri, NUC-1031 izomerlerinin bir karisimi veya gemsitabin kullanilarak üretilen LD50 degerlerini karsilastiran bir grafigi veya tabloyu sergiler. 01934-P-0002 Sekil 6, gemsitabinin sitotoksik aktivitesi ile karsilastirildiginda, NUC- 103 1 'in lösemik CSC'leri hedef alma yetisini gösteren grafikleri gösterir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Asagidaki tanimlar bulusu anlamada yararli olabilir.
Bilesik gemsitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-fosfat (ayni zamanda NUC-1031 olarak veya Acelarin ticari adi ile de ifade edilir), kemoterapötik ajan gemsitabinin bir 'ProTide' türeVidir. Bunun, gemsitabinin yararini sinirlandiran içsel ve kazanilinis direnç mekanizmalarinin çogundan kaçindigi görülür (bakiniz Successful Approach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a New Agent WUC-1031) in Clinical Development'; Slusarczyk et al.., J. Med. karsi bunun etki mekanizmasini zorunlu bir sekilde yansitmamasina ragmen, bu gemsitabin monofosfatin bir ön-ilacidir.
NUC-1031, fosfat merkezinde epimerik olan, iki diastereoizomerik form hâlinde var olur: gemsitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-(S)-fosfat 1 ve gemsitabin-[fenil- benzoksi-L-alaninil)]-(R)-fosfat 2: 01934-P-0002 Böylelikle, bulusa kullanilan NUC-lO3l, diastereoizomerik olarak saf veya büyük ölçüde diastereoizomerik olarak saf geinsitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-(S)- fosfat olabilir, bu diastereoizomerik olarak saf veya büyük ölçüde diastereoizomerik olarak saf gemsitabin-[fenil-benzoksi-L-alaninil)]-(R)-fosfat olabilir veya bu iki izomerin bir karisimi olabilir. daha büyük olan veya hatta yaklasik %99,5'ten daha büyük olan bir diastereoizomerik saflik anlamina gelebilir. Diastereoizomerler, kromatografi ile (örn., HPLC, opsiyonel olarak bir kiral kolon kullanilarak) ayrilabilir veya bunlar kristallendirme ile ayrilabilir. NUC-1031 diastereoizomerik karisiminin bir korunmus formunu yapmak, NUC-1031 diastereoizomerlerinin korunmus formlarini (örn., kromatografi veya kristallendirme kullanilarak) ayirmak ve bunu takiben büyük ölçüde diastereoizomerik olarak saf NUC-103l saglamak için koruma gruplarini uzaklastirmak daha uygun olabilir. Alternatif olarak, diastereoizomerler, teknikte bilinen yöntemler kullanilarak büyük ölçüde diastereoizomerik olarak saf formda sentezlenebilir. Bu hem kimyasal hem de NUC-1031 bir serbest baz formunda olabilir veya bu bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formunda olabilir. Uygun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik asitlerin, örnegin, hidroklorik, sülfürik, fosforik, nitrik, karbonik, borik, sülfainik 01934-P-0002 ve hidrobromik asitlerin tuzlarini veya farmasötik olarak kabul edilebilir organik asitlerin, örnegin, asetik, propiyonik, bütirik, tartaril, maleil, hldroksiinaleik, fumarik, malik, sitrik, laktik, müsik, glukonik, benzoik, süksinik, okzalik, fenilasetik, metansülfonik, tolüensülfonik, benzensülfonik, salisilik, sülfanilik, aspartik, glutamik, edetik, stearik, palmitik, oleik, laurik, pantotenik, tannik, askorbik ve valerik asitlerin tuzlarini, içerir. Uygun baz tuzlari, toksik-olmayan tuzlar olusturan bazlardan olusturulur. Örnekler, alüminyum, arjinin, benzatin, kalsiyum, kolin, dietilamin, diolamin, glisin, lizin, magnezyum, meglümin, olamin, potasyum, sodyum, trometamin ve çinko tuzlarini içerir. Asitlerin ve bazlarin hemi(yari)-tuzlari, örnegin, hemisülfat ve hemikalsiyuin tuzlari, da olusturulabilir.
NUC-103 1, bir tek kristal formunda veya kristal formlarinin bir karisimini olarak bulunabilir veya bunlar amorf olabilir. Böylelikle, farmasötik kullaniin için amaçlanan bulusun bilesikleri, kristalli veya amorf ürünler olarak uygulanabilir.
Bunlar, yöntemler, örnegin, çökeltme, kristallendirme, dondurarak kurutma veya sprey ile kurutma veya evaporatif kurutma, ile örnegin, kati tapalar, tozlar veya filmler olarak, elde edilebilir. Mikrodalga veya radyo frekansli kurutma bu amaç için kullanilabilir.
NUC-103l veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu tek basina kullanilabilir, ancak genel olarak burada NUC-103l'in veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun bir farrnasötik olarak kabul edilebilir adjuvan, diluent veya tasiyici ile iliskili oldugu bir farmasötik bilesim formunda uygulanacaktir. Uygun farmasötik fonnülasyonlarin seleksiyonu ve preparasyonu için geleneksel prosedürler, örnegin, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, kaynaginda tarif 01934-P-0002 N UC-103 1'in veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulama moduna bagli olarak, NUC-103l'i veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu uygulamak için kullanilan farmasötik bilesiin tercihen (agirlik olarak yüzde) ag% 0,05 ila 99 NUC-lOSl veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, daha tercihen ag% 0,05 ila 80 NUC-1031 veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, hatta daha tercihen ag% 0,10 ila 70 NUC-1031 veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve hatta daha tercihen ag% 0,10 ila 50 NUC-1031 veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içerecektir, agirlik olarak tüm yüzdeler toplam bilesime göredir.
NUC-103l veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu oral olarak uygulanabilir. Oral uygulama için, NUC-1031 bir adjuvan veya bir tasiyici, örnegin, laktoz, sakkaroz, sorbitol, mannitol; bir nisasta, örnegin, patates nisastasi, misir nisastasi veya amilopektin; bir selüloz türevi; bir baglayici, örnegin, jelatin veya polivinilpirrolidon ve/veya bir yaglayici, örnegin, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, polietilen glikol, bir mum, parafin ve benzerleri ile karistirilabilir ve akabinde tabletler hâlinde sikistirilabilir. Kaplanmis tabletler gerekli oldugunda, yukarida tarif edildigi sekilde hazirlanan çekirdekler, örnegin, arap zamki, jelatin, talkum veya titanyum dioksit, içerebilen bir konsantre seker çözeltisi ile kaplanabilir. Alternatif olarak, tablet, bir kolay uçucu organik çözücü içinde çözünen uygun bir polimer ile kaplanabilir.
Tercihen, bununla birlikte, NUC-1031 parenteral olarak ve özel olarak intravenöz olarak uygulanir. Parenteral (öm., intravenöz) uygulama için, NUC-lO3l veya bunun bir farrnasötik olarak kabul edilebilir tuzu bir steril sulu veya yagli çözelti olarak uygulanabilir. NUC-103l çok lipofiliktir. Intravenöz uygulama için, sulu formülasyonlar, özellikle NUC-103l'in serbest bazininkiler, bundan dolayi tipik olarak ayrica, bir farmasötik olarak kabul edilebilir polar organik çözücü, örn., dimetilasetamid ve bir veya birden fazla çözündürücü veya baska katki maddesi, de içerecektir. 01934-P-0002 Bazen diger durumda "tümör baslatma hücreleri" olarak ifade edilen kanser kök hücreleri teknikte uzmanligi olan kisiler tarafindan iyi bilinir. Burada kullanildigi üzere, "kanser kök hücresi" (mevcut açiklamada normal olarak CSC seklinde kisaltilir), asimetrik bölünme yoluyla kendi kendini yenileme, tümör olusumu baslatma ve farklilasma ile daha matür kök hücre-olmayan kanser projenisine sebebiyet verme kapasitesini sahip olan bir hücre olan, bunun yaygin bir sekilde kabul edilen anlamina uygun olarak yorumlanacaktir.
CSC'ler, kanserlerin gelismesinde, progresyonunda, reküransinda ve propagasyonunda majör bir rol oynar. Bu dogrultuda, NUC-103l'in CSC'leri hedef alabildigi ve böylece bunlarin sayisini azalttigi bulgusu, bu aktiviteleri tedavi etmede terapötik olasiliklar sunar.
Bu spesifikasyonda baska yerde daha detayli bir sekilde tartisildigi üzere, CSC'ler pre-kanserli rahatsizliklarda bulunur, burada bunlarin varliginin bu tarz rahatsizliklarin kanserlere gelismesine katki sagladigina inanilir. Burada açiklandigi üzere, NUC-lO3l'in CSC'leri hedef almak için kullanildigi tedavi yöntemleri ve tibbi kullanimlar, pre-kanserli rahatsizliklarda (örnegin, miyelodisplastik sendromda veya spesifikasyonda baska yerde göz önünde bulundurulan diger rahatsizliklarda) CSC sayilarini düsürmek için ve böylelikle bu tarz pre-kanserli rahatsizliklarin kansere progresyonunu önlemek için kullanilabilir.
Yukarida ifade edildigi üzere, CSC'lerin asimetrik hücre bölünmesi farklilasmis kök-olmayan kanser hücrelerine sebebiyet verir. Bu tarz kök-olmayan kanser hücrelerinin birikmesi, kanserlerin progresyonunda majör bir rol oynar. CSC'lerin NUC-1031 tarafindan hedef alinmasi, CSC sayilarini düsürebilir, bu nihayetinde kök-olmayan kanser hücresi projenisinin sayisini düsürür. Böylelikle, mevcut bulusa uygun sekilde NUC-103 l'in tedavi yöntemleri ve tibbi kullanimlari, kanser 01934-P-0002 progresyonunu önleme ile kanseri tedavi etmede yararlidir. Bu tarz uygulamalar, mevcut spesifikasyonda baska yerde daha detayli bir sekilde tarif edilir.
CSC'ler ayrica, bunlarin remisyondan sonra kanserin reküransina neden olabildigi, kanser hücrelerinin bir rezervuari olarak da etki edebilir. Bir hastanin kanser hücrelerinin büyük çogunlugunun (örnegin, tek basina veya kombinasyon hâlinde, cerrahi, radyoterapi veya kemoterapi ile) uzaklastirildigi, böylece bir kanserin gözlenebilen bulgularinin kalmadigi, durumda bile, CSC'lerin devam eden varligi zamanla kanserin reküransini çekirdeklendirebilir. CSC'lerin NUC-103l tarafindan hedef alinmasi, bu yolla CSC sayilarinin düsürülebildigi ve CSC'lerin öldürülebildigi yeni bir mod saglar. Bu dogrultuda ve spesifikasyonda, uygun uygulamalarda, baska yerde daha detayli bir sekilde tartisildigi üzere, mevcut bulus, burada NUC-103l'in kanserin reküransini önledigi veya geciktirdigi yöntemler ve tibbi kullanimlar saglar.
Ilaveten, CSC'lerin bir kanser yerinden vücut içindeki bir baska lokasyona hareketi, örnegin, metastazlara sebebiyet verme ile, kanserin propagasyonuna, katki saglayabilir. Sonuç olarak, böylelikle, NUC-1031'in CSC'leri hedef alma yetisi, kanser propagasyonunu önlemede veya tedavi etmede yeni tedavi yöntemleri ve tibbi kullanimlar saglar.
Bunlarin biyolojik aktivitelerine ek olarak, CSC'ler, bunlarin belirli karakteristik hücre yüzeyi belirteçlerini ekspresyonu ile tanimlanabilir. Hematolojik malignitelerde tanimlanan kanser kök hücreleri tipik olarak, CD3›4+ iken, solid tümörlerde, CD44+, CD133+ ve CD90+ kanser kök hücre belirteçleri olarak tanimlanmistir. Asagidaki tablo, bilinen CSC yüzey fenotiplerinin Örneklerini özetler. CSC'nin bu formlarinin her birinin, bulusa uygun sekilde NUC-103l kullanilarak hedef alinabilmesi beklenir ve böylece NUC-1031'i kullanan yöntemler veya kullanimlar belirteçlerin bu setlerinin herhangi birini eksprese eden CSC'ler ile iliskili olan kanserlerin tedavisinde kullanilabilir. 01934-P-0002 Tümör tipi Solid Tümörler Bas ve Boyun Melanom Karaciger Kolanj iyokarsinom Ovaryan Pankreas Pankreas Küçük-hücreli-olmayan akciger kanseri Hematolojik tümörler Akut miyeloid lösemi B-Akut lenfoblastik lösemi B-Akut lenfoblastik lösemi Multipl miyelom CSC Hücre yüzeyi belirteçleri CD44+/CD24'/düSük /Soy' /ESA+ CD133+ CD133+ ESA y“ek/cm4+ /Soy' /(CD166+) CD44+/Soy" CD90+/CD45'/(CD44+) CD44J'/GLll+ (Gliyom-iliskili onkogen homologu- l) CD44+/CD1 17+ CD44+/CD24+/ESA+ CD133+ CD44+/Ber-EP4+ CD44+/ALDH1A1+ CD34+/CD10' veya CD34+/CD19' CD34+/CD38'/CD19+ CD34`/CD138` 01934-P-0002 T-Akut lenfoblastik lösemi CD34+/CD4' veya CD34+/CD7' Örneklerde sunulan veriler, NUC-103 l'in lösemik kök hücre hatlarinin CSC'lerini, spesifik olarak akut miyeloid lösemi hücre hatti KGla'da bulunan CSC'leri, hedef alabildigini gösterir. Bu hücre hatti, NUC-1031 tarafindan hedef alinan ayri bir immünofenotip (Lin"/CD34+/CD38"/CD123+) ile bir minör kök hücre-benzeri kompartimaii ortaya koyar. Bu dogrultuda, mevcut açiklamaya uygun sekilde NUC-103l'in tedavi yöntemleri veya tibbi kullanimlari lösemiyi veya bu karakteristik belirteçleri eksprese eden CSC'ler ile iliskili diger kanserleri tedavi etmek için kullanilabilir.
Mevcut açiklama ayrica, burada hastanin kanser tedavisi için seçildigi, hastanin kanserinin veya pre-kanserli rahatsizliginin temsilcisi olan bir biyolojik örnek içinde CSC'lerin varliginin tanimlanmasi temelinde, mevcut bulusa uygun sekilde NUC-1031'den yararlanilan yöntemler ve tibbi kullanimlar da saglar. Yukarida izah edilen belirteçler, bulusun bu tarz uygulamalarina uygun sekilde CSC'lerin varligini tanimlamak için kullanilabilen uygun örnekler de saglar. Bu yolla bu belirteçlerinin ekspresyonunun bir biyolojik örnek içinde arastirilabildigi uygun teknikler, bu spesifikasyonda baska yerde ilaveten göz önünde bulundurulur.
Mevcut bulus, NUC-103l'in kanseri tedavi etmede CSC'leri hedef almak için kullanilabileceginin ilk gösterimini saglar. NUC-103l'in CSC'leri hedef alma yetisi, bu spesifikasyonda açiklanan Ömekler'de izah edilen Çalisma 1'de açiklanir.
NUC-103l CSC'ler içeren kanser hücrelerinin popülasyonlarina saglandiginda, bunun mevcut CSC'leri hedef aldigi, böylece kanser hücrelerinin toplam sayisinda ve CSC'lerin fenotipik belirteçlerini gösteren toplam kanser hücrelerinin oraninda bir düsüse yol açtigi Çalisma l'in sonuçlarindan görülebilir. 01934-P-0002 Herhangi bir hipoteze bagli kalmadan, bulusun sahipleri, CSC sayilarindaki düsüsün kanser hücresi popülasyonu arasinda CSC'lerin hedet` alinmis öldürülmesinin bir sonucu olarak ortaya çiktigina inanir. Yani, NUC-1031'in kök- olmayan kanser hücrelerinin öldürülmesi ile karsilastirildiginda tercihli bir sekilde CSC'leri öldürdügü, böylece CSC'lerin ölümüne ve toplam kanser hücresi popülasyonu arasinda CSC'lerin oraninin bir düsüsüne neden oldugu görülür.
Bulusun sahipleri NUC-1031'in kök-olmayan kanser hücreleri ile karsilastirildiginda tercihli bir sekilde CSC'leri öldürdügüne inanirken, diger mekanizmalar da bu hücrelerin NUC-103l'in hedef almasindan kaynaklanan CSC'lerin oranindaki düsüse katki saglayabilir.
Yalnizca örnek olarak, NUC-103l ile tedavi CSC farklilasmasinda bir artisa, böylece CSC sayilarini ve ayrica CSC'ler tarafindan temsil edilen toplam kanser hücrelerinin oranini düsürmeye neden olabilir. Alternatif olarak, NUC-1031, CSC'lerin kök hücre fenotiplerini kaybetmelerine, örnegin, bunlarin kendi kendini yenileme yetilerini kaybetmelerine, böylece CSC sayilarini düsürmeye, neden olabilir.
Mevcut açiklamada CSC`lerin hedef alinmasina atitlar bu dogrultuda yoiumlanmalidir. Mevcut açiklamanin amaçlari için, CSC'lerin "hedef alinmasi", bu yolla NUC-103l'in hücrelerin bir popülasyonu içinde bulunan CSC'lerin oranini, in vitro veya in vivo, düsüren herhangi bir mekanizmayi kapsadigi seklinde alinabilir. Özellikle, CSC'leri hedef alma, diger hücre tipleri ile karsilastirildiginda, özellikle kök-olmayan kanser hücreleri ile karsilastirildiginda, CSC'lerin tercihli öldürmesini kapsadigi seklinde alinabilir.
NUC-1031'in kanserin önlenmesi veya tedavisi için kullanildigi tibbi kullanimlar ve tedavi yöntemleri burada açiklanir. Mevcut açiklama baglaminda, kanserin 01934-P-0002 yönelik bir amaç ile kullanilan NUC-103l'in profilaktik uygulamalari olarak göz önünde bulundurulacaktir. Diger taraftan, kanserin "tedavisi", kanser gerçeklestikten sonra, kanser hücresi proliferasyonunu ve tüinör büyümesini yavaslatma veya durdurma ile kanseri sagaltma bakis açisiyla, NUC-1031'in kullanimi ile iliskili olarak alinir. Avantajli bir sekilde, kanserin tedavisi kanser hücresi sayilarinda ve tümör boyutunda parsiyel veya toplam düsüse neden olabilir. Kanserin etkili tedavisi, RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours-Solid Tümörlerde Yanit Degerlendirme Kriterleri) kurallarina uygun sekilde "stabilize eden" veya "yanit veren" hastaliga neden olabilir.
Asagida daha detayli bir sekilde tarif edildigi üzere, kanserin önlenmesi, bunlarin kanser gelistirmesine yönelik olasiligini arttiran bir pre-kanserli rahatsizliga sahip olan hastalarda özellikle yararli olabilir.
Mevcut açiklamaya uygun sekilde kanserin önlenmesi, burada açiklanan bulusun çesitli yönlerine veya uygulamalarina uygun sekilde NUC-1031 kullanilarak bir pre-kanserli rahatsizligin tedavisi ile etkilenebilir. Özel olarak, kanserin önlenmesi, mevcut açiklama baglaminda, burada NUC- lO3l'in bir pre-kanserli rahatsizligi olan bir hastaya saglandigi açiklanan yöntemler veya tibbi kullanimlar ile basarilabilir. Bu açiklamaya uygun sekilde tedavi yöntemleri veya tibbi kullanimlar, tedavi edilen pre-kanserli rahatsizligin kansere gelismesini önleyebilir, böylece kanserin etkili önlenmesini saglayabilir.
Mevcut açiklama baglaminda kanserin önlenmesine atiflar ayrica, NUC-1031'in diger profîlaktik uygulamalarini da kapsayabilir. Örnegin, NUC-1031'in CSC'leri hedef alma ve böylece kanserin gelismesini önleme ve/veya kanserin progresyonunu önleme ve/veya kanserin reküransini önleme ve/veya kanserin propagasyonunu önleme yetisi. 01934-P-0002 Kanserden önce siklikla, kendisi kanserli olinayan ancak yüksek bir kanser riski ile iliskili olan, bir pre-kanserli rahatsizligin gelistirilmesi gelir. Genetik veya epigenetik degisimlerin birikmesi, önceden normal olan hücrelerin bir CSC fenotipi gelistirmesine neden olabilir. Bu dogrultuda, CSC'ler ayrica, bu tarz pre- kanserli rahatsizliklarda ayni zamanda kanserli rahatsizliklarda da bulunabilir.
Pre-kanserli rahatsizliklarda CSC'lerin varliginin bu rahatsizliklarin kansere gelismesine katki sagladigina inanilir. Bulusun yöntemleri ve tibbi kullanimlari, pre-kanserli rahatsizliklarda bulunan CSC'leri hedef almak ve böylece bu tarz rahatsizliklari tedavi etmek için kullanilabilir. NUC-103l'in CSC'leri hedef aldigina yönelik yeni ve beklenmedik bulgunun pre-kanserli rahatsizliklarin NUC- lO3l-tedavisinin bu tarz rahatsizliklarin kansere gelismesini önlemek için kullanilabilecegi anlamina geldigi anlasilacaktir. Bu, NUC-103l'in, bu spesifikasyonda baska yerde göz önünde bulunduruldugu üzere, kanserin önlenmesinde tibbi olarak kullanilabilecegi bir yolu temsil eder.
Pre-kanserli rahatsizliklarin örnekleri, bunlarla sinirli kalmamak kaydiyla, asagidakilerden olusan gruptan seçilenleri, içerir: aktinik keratoz, Bairett özofagusu, diskeratoz konjenital, Sideropenik disfaji, Liken planus, oral sub- mükoz fîbröz, solar elastoz, servikal displazi, lökoplaki, erihroplaki, anlamliligi bilinmeyen inonoklonal gamopati (MGUS), monoklonal B-hücreli lenfositoz (MBL), miyelodisplastik sendromlar ayni zamanda midenin pre-kanserli rahatsizliklari, örnegin, atrofik gastrit, gastrik ülser, pernisiyöz anemi, gastrik güdükler, gastrik polipler ve Ménétrier hastaligi. Midenin listelenen pre-kanserli rahatsizliklari arasinda, atrofik gastrit, pernisiyöz anemi, gastrik güdükler ve belirli gastrik polip tipleri kanserlerin gelismesine yönelik özel olarak yüksek riske sahip olabilir. 01934-P-0002 Pre-kanserli rahatsizliklar siklikla, displastik veya hiperplastik hücreler içeren lezyonlar formunu alir. Bu dogrultuda, CSC'lerin karakteristigi olan eksprese edilmis belirteçler veya fenotipler ile hücrelerin varligina bir alternatif veya ek olarak, displazi veya hiperplazi varligi pre-kanserli rahatsizliklarin tanimlanmasindan kullanilabilir.
Displazinin siddeti, farkli pre-kanserli rahatsizliklar arasinda veya zamanla bir tek pre-kanserli rahatsizligin gelismesi ile çesitlilik gösterebilir. Genel olarak, bir pre- kanserli rahatsizlik ile iliskili displazi daha çok ilerledikçe, pre-kanserli rahatsizligin kansere gelisecek olmasi daha olasidir. Displazi tipik olarak, hafif, orta veya siddetli olarak siniflandirilir. Siddetli displazi genellikle, tedavi edilmeden birakildiginda kanser gelistirir. Bundan dolayi, uygun sekilde, NUC- 1031 kullanilan bulusun tibbi kullanimlarinin tedavisinin yöntemleri siddetli displazi ile iliskili bir pre-kanserli rahatsizligi olan bir hastayi tedavi etmek için kullanilabilir. Mevcut açiklamaya uygun olarak, NUC-1031 siddetli servikal displazisi olan bir hastayi tedavi etmek için kullanilir. Siddetli servikal displazinin tanisi, bir smear testi araciligiyla koyulabilir. Ilave açiklamada, NUC-1031 siddetli özofajiyal displaziyi ("Barrett özofagusunu") tedavi etmek için kullanilir.
Siddetli özofajiyal displazinin tanisi, bir doku biyopsisini takiben koyulabilir.
Yakin tarihlerde pre-malignitelerin ayrica kansere sahip oldugu bilinmeyen bireylerdeki hücrelerde somatik mutasyonlari saptama ile de tanimlanabilecegi bildirilmistir. Özel olarak, yasa bagli klonal hematopoiezin artmis genel mortalite ve kardiyometabolik hastaligin artmis riski ile iliskilendirilmis bir yaygin pre- malign rahatsizlik oldugu bildirilmistir. Kan hücrelerinde saptanan mutasyonlarin büyük çogunlugu, üç gende meydana gelmistir: DNMT3A, TET2 ve ASXLl. Bu dogrultuda, CSC'leri hedef almak ve böylece bir pre-kanserli rahatsizligi tedavi etmek için NUC-1031'in kullanilmasindan yarar görecek olan hastalar, kan hücreleri içeren bir örnegi asagidakilerin en az birinde bir pre-kanserli rahatsizligin göstergesi olan genetik mutasyonlarin varligi için analiz etme ile tanimlanabilir: DN MT3A ve/veya TET2 ve/veya ASXLl. 01934-P-0002 CSC'leri hedef almak için açiklamaya uygun sekilde NUC-lOBl ile tedaviden yarar görebilen pre-kanserli rahatsizliklar ayrica, spesifîkasyonda baska bir yerde tartisilan, CSC'lerin karakteristigi olan belirteçlerin veya CSC fenotiplerinin ekspresyonuna dayanan tekniklerin herhangi birine atfen CSC'lerin varliginin belirlenmesi ile de tanimlanabilir.
Uzmanligi olan kisi, burada bununla kanserin "tedavisihin" degerlendirilebilecegi çok sayida ölçümün bulundugu anlasilacaktir. Yalnizca örnek olarak, kanser gelismesinin, kanser progresyonunun, kanser reküransinin veya kanser propagasyonunun herhangi bir azalmasinin veya önlenmesinin kanserin etkili tedavisini gösterdigi göz önünde bulundurulabilir.
Belirli uygulamalarda, NUC-1031 asagidakiler için kullanilabilir: kanser hücrelerinin bir popülasyonunda CSC'lerin oranini düsürmek için ve/veya tümör büyümesini inhibe etmek için ve/veya tümörijenisiteyi azaltmak için ve/veya bir primer kanseri tedavi etmek için ve/veya bir relaps kanseri tedavi etmek için ve/veya bir metastatik veya sekonder kanseri tedavi etinek ve/veya metastazi veya reküransi tedavi etmek, önlemek veya inhibe etmek için ve/veya refrakter kanseri tedavi etmek veya Önlemek için.
NUC-103l kullanilan kanser tedavisinin tümör boyutunda bir azalma meydana getirme ve ayrica tedavinin uygulandigi periyot sirasinda/sonrasinda tümör boyutunda azalmayi da idame ettirme yetisi, etkili kanser tedavisinin bir özel olarak ilgili endikasyonunu temsil eder. Ömekler'de izah edildigi üzere, bulusun tedavilerinin veya tibbi kullanimlarinin bu açidan, hatta diger terapiler ile tedaviye önceden dirençli olmus olan relaps veya refrakter kanserlerin tedavisinde etkili oldugu ilginç bir sekilde kanitlanmistir. 01934-P-0002 Ömekler'de sunulan veriler, NUC-103l ile tedavinin kanser hücrelerinin bir popülasyonunda CSC'lerin oranini düsürdügünü gösterir. Bu vasitayla CSC'lerin tanimlanabildigi karakteristik biyolojik aktiviteler veya hücre yüzeyi belirteçleri spesifikasyon baska yerde tarif edilir. Uygun bir uygulamada, mevcut bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, bir hastanin kanserinde bulunan CSC'lerin oraninda en az %10, en az %20, en az %30 veya en az %40 olan bir düsüse sebebiyet verebilir. Uygun uygulamalarda, bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, bir hastanin kanserinde bulunan CSC'lerin oraninda en az %50, en az %60, en az kanserin tedavisi, bir hastanin kanserinde bulunan CSC'lerin oraninda en az %85, en az %90 veya en az %95 olan bir düsüse sebebiyet verebilir. Gerçekte, bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, bir hastanin kanserinde bulunan CSC'lerin büyük ölçüde hiç CSC kalmaz) olan bir düsüse sebebiyet verebilir.
CSC'lerin asimetrik bölünmesi, tümörlerin büyümesini katki saglar. Mevcut bulusa uygun sekilde kanserin NUC-103l ile tedavisi, tümör büyümesinin en az gerçeklestirebilir. Uygun sekilde, bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, tümör büyümesinin en az %50, en az %60, en az %70 veya en az %80 olan bir inhibisyonunu sebebiyet verebilir. Bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, bu sekilde tedavi edilen bir hastada tümör büyümesinin en az %85, en az %90 veya en az %95 olan bir inhibisyonuna sebebiyet verebilir. Gerçekte, bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi tedavi edilmis bir kanserde tümör büyümesinin en az sebebiyet verebilir.
Tümör büyümesi, burada bir tümörün boyutundaki degisimin zamanla degerlendirildigi herhangi bir uygun yöntem ile degerlendirilebilir. Uygun bir sekilde, kanser tedavisinden önce bir tümörün boyutu kanser tedavisi sirasinda veya sonrasinda ayni tümörün boyutu ile karsilastirilabilir. Burada bir tümörün 01934-P-0002 boyutunun degerlendirilebildigi çok sayida yol bilinir. Örnegin, bir tümörün boyutu, bir hastadaki tümörün in sim görüntülenmesi ile degerlendirilebilir.
Uygun teknikler, örnegin, görüntüleme teknikleri, bir tümörün hacminin belirlenmesine ve tümör hacmindeki degisimlerin degerlendirilmesine olanak saglayabilir.
Bu spesifikasyonun Ömekler'inde izah edilen sonuçlarda gösterildigi üzere, bulusun NUC-103l'inin tedavi yöntemleri ve tibbi kullanimlari yalnizca tümör büyümesini durdurmayabilir, ayni zamanda gerçekten, relaps veya refrakter kanserleri olan hastalari içeren, kanserleri olan hastalarda tümör hacminde bir düsüs meydana getirebilir. Uygun bir sekilde, mevcut bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, tümör hacminde en az %10, en az %20, en az %30 veya en az sekilde kanserin tedavisi, tüinör hacminde en az %50, en az %60, en az %70 veya en az %80 olan bir düsüse sebebiyet verebilir. Bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, tümör hacminde en az %85, en az %90 veya en az %95 olan bir düsüse sebebiyet verebilir. Gerçekte, bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, tümör düsüse sebebiyet verebilir.
Yukarida tarif edildigi sekilde tümör hacminde bir düsüs, uygun bir kontrole atfen hesaplanabilir. Örnegin, in vitro veya uygun hayvan modellerinde in vivo yürütülen çalisinalarda, tüinör hacmindeki düsüs NUC-103l ile tedavi edilen bir tümörün hacmini (tedavi edilmemis olabilen veya NUC-103 1 'den baska bir ilaç ile tedavi almis olabilen) bir kontrol tümörünün hacmi ile dogrudan karsilastirma ile belirlenebilir. Bir tümörün tedavisinin olmamasini gerektiren bu tarz modellerin hastalarin klinik çalismalari veya terapötik yönetimi baglaminda etik olarak kabul edilebilir olmayabilecegi anlasilacaktir ve bu durumda tümör hacmindeki bir düsüs bir tedavi edilmis tümörün hacmini tedaviden önce ayni tümörün hacmi ile veya uygulanmis tedaviye sahip olmayan tümör tarafindan elde edilmis olacak olan bir tahmin edilen hacim ile karsilastirma ile degerlendirilebilir. 01934-P-0002 Ömekler'de izah edilen sonuçlar, bulusun NUC-103l'inin tedavi yöntemlerinin veya tibbi kullanimlarinin kanserin göstergesi olan biyo-belirteçlerde bir düsüse neden olabilecegini gösterir. Bu tarz biyo-belirteçlerin azalmasi, bu yolla kanserin etkili tedavisinin gösterilebilecegi ilave bir degerlendirme saglar. Bu tarz biyo- belirteçlerin uygun örnekleri, tedavi edilecek olan kanser tipine göre seçilebilir: jinekolojik kanserler durumunda, CA125 bir biyo-belirtecin uygun bir örnegini temsil ederken, pankreatik veya biliyer kanserler durumunda, CA19.9 bir biyo- belirtecin uygun bir örnegini temsil eder ve kolorektal kanserler durumunda, CEA uygun bir biyo-belirteç olabilir.
Mevcut bulusa uygun sekilde kanserin uygun bir sekilde tedavisi, kanser biyo- belirteçlerinde en az %10, en az %20, en az %30 veya en az %40 olan bir düsüse sebebiyet verebilir. Uygun yöntemlerde, mevcut bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi, kanser biyo-belirteçlerinde en az %50, en az %60, en az %70 veya en az tedavisi, kanser biyo-belirteçlerinde en az %85, en az %90 veya en az %95 olan bir düsüse sebebiyet verebilir. Gerçekte, bulusa uygun sekilde kanserin tedavisi kanser biyo-belirteçlerinde en az %96, en az %97, en az %98, en az %99 veya hatta %100 olan bir düsüse sebebiyet verebilir.
Mevcut bulusa uygun sekilde kanser tedavisi alirken gözlenen yararli etkiler, Örnegin, mevcut CSC'lerin oraninda bir düsüs, tümör büyümesinde azalma veya tümör hacminde veya kanser biyo-belirteçlerinde düsüsü, en az bir ay boyunca idame ettirilebilir. Uygun sekilde, bu tarz yararli etkiler en az iki ay, en az üç ay, en az dört ay, en az bes ay veya en az alti ay boyunca idame ettirilebilir. Gerçekte, bu tarz yararli etkiler en az 12 ay, en az 18 ay veya en az 24 ay boyunca idame ettirilebilir. Uygun sekilde, yararli etkiler, en az üç yil, en az dört yil, en az bes yil, en az alti yil, en az yedi yil, en az sekiz yil, en az dokuz yil veya en az on yil veya daha uzun süre boyunca idame ettirilebilir. 01934-P-0002 Burada açiklandigi üzere, NUC-1031, kanser kök hücrelerini hedef alma ile, kanseri veya bir pre-malign rahatsizligi önlemenin veya tedavi etmenin bir yönteminde kullanilabilir. Kanseri veya bir pre-malign rahatsizligi önlemenin veya tedavi etmenin bir yönteminde NUC-103l'in kullanilmasi da burada açiklanir, burada yöntem bir veya birden fazla kanser kök hücresinin tümörijenisitesini azaltir. Uygun sekilde, bu tarz yöntemler, kanserin progresyonunu önleyebilir veya tümör büyümesini inhibe edebilir.
NUC-1031 bir kanserin progresyonunu önlemek veya tedavi etmek için mevcut açiklamanin yöntemlerinde veya tibbi kullanimlarinda kullanilir, bu tarz önleme veya tedavi kanser progresyonunun yavaslatilmasina, geciktirilmesine veya bütünüyle durdurulmasina neden olabilir.
Bir kanserin ilerlemesi tipik olarak, kansere bir evre tayin etme ile belirlenir.
Evreleme genel olarak, I'in bir izole edilmis kanser ve IV'ün degerlendirmenin ölçtügü sinira yayilmis bir kanser olmasi ile, kansere 1 ila IV araliginda bir numara tayin etme ile yürütülür. Evrelemenin spesifikleri, kanserler arasinda çesitlilik gösterir, ancak evre genel olarak, bunun bitisik organlari istila edip etmemesine, (eger varsa) bunun kaç tane bölgesel (yakin) lenf noduna yayildigina ve bunun birden fazla uzak lokasyonda görülüp görülmedigine (metastaz yapip yapmadigina) bakilmaksizin bir tümörün boyutunu hesaba katar.
Genel olarak, Evre 1, vücudun bir parçasina lokalizedir ve (yeteri kadar küçük solid tümörler için) cerrahi rezeksiyon ile tedavi edilebilir. Evre [1 lokal olarak ilerlemistir ve kemoterapi, radyasyon terapisi, cerrahi veya bunlarin bir kombinasyonu ile tedavi edilebilir. Evre 111 de lokal olarak ilerlemistir ve Evre ragmen, Evre II veya Evre III gösterimi kanserin spesifik tipine baglidir. Evre IV kanserleri siklikla, bir ikinci organa metastaz yapmistir. Mevcut bulusun yöntemlerinde veya tibbi kullanimlarinda NUC-lOBl kullanilarak kanserin tedavisi, CSC'leri hedef alma ile bir evre I, II, 111 veya IV kanseri tedavi etmek 01934-P-0002 için kullanilabilir. NUC-1031 ile tedavi, bir kanserin bir evreden digerine progresyonunu önlemek için kullanilabilir. Bir uygulamada, NUC-103l ile tedavi Evre I'den Evre II'ye progresyonu önlemek için kullanilir. Bir baska uygulamada, NUC-1031 ile tedavi, Evre ll'den Evre Ill'e progresyonu önlemek için kullanilir.
Daha baska bir uygulamada, NUC-1031 ile tedavi, Evre III'ten Evre IV'e progresyonu Önlemek için kullanilir.
Kanserin progresyonunu önleme veya inhibe etme, kanserin yayilmasini, örnegin, Evre I'den Evre H'ye progresyonu, burada kanser lokal olarak yayilir veya Evre önlemek için özellikle önemlidir. CSC'ler tümörijeniktir ve böylece CSC'lerin kanserin, hem lokal olarak hem de metastatik olarak. yayilmasinda kritik bir rol oynadigina inanilir. NUC-103l kullanilan bulusun tedavi yöntemleri veya tibbi kullanimlari bundan dolayi, tümörijenik CSC'leri hedef alina ve böylelikle bunlarin sayisini azaltma ile, kanserin yayilmasini önlemek için kullanilabilir.
CSC'ler, çok çesitli kanserlerin biyolojik aktivitesinde bir rol oynar. Bu dogrultuda, mevcut bulusa uygun sekilde tedavi edilebilen çok çesitli kanserler Burada baska yerde tartisildigi üzere, CSC'lerin (hematolojik tümörleri, örnegin, lösemileri ve lenfomalari içeren) sivi tümörleri ve solid tümörleri (örnegin, meme, akciger, kolon, prostat, ovaryan, cilt, idrar kesesi, biliyer ve pankreas tümörlerini) içeren çogu tümör tipinde bulunacagi bilinir. Bundan dolayi, CSC'leri hedef alinak için NUC-1031'in tedavi yöntemlerinin ve tibbi kullanimlarinin bu tarz kanserlerin tedavisinde yararli olmasi beklenir.
Uygun sekilde, NUC-1031 asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir kanserin tedavisinde kullanilabilir: lösemi, lenfoma, multipl miyeloin, akciger kanseri, 01934-P-0002 karaciger kanseri, meme kanseri, bas ve boyun kanseri, nöroblastom, tiroit karsinomu, cilt kanseri (melanom dâhil), oral skuamöz hücreli karsinom, idrar kesesi kanseri, Leydig hücresi tümörü, biliyer kanseri, örnegin, kolanjyokarsinom veya safra kanali kanseri, pankreatik kanser, kolon kanseri, kolorektal kanser, 0steosarkom ve ovaryan kanseri, endometriyal kanseri, fallop tüpü kanserini, uterin kanserini ve epitel serviks karsinomunu içeren servikal kanseri içeren jinekolojik kanserler. Uygun yöntemlerde, kanser lösemidir ve akut lenfoblastik lösemiden, akut miyelojenöz lösemiden (ayni zamanda akut miyeloid lösemi veya akut lenfositik-olmayan lösemi olarak da bilinir), akut promiyelositik lösemiden, akut lenfositik lösemiden, kronik miyelojenöz lösemiden (ayni zamanda kronik miyeloid lösemi, kronik miyelositik lösemi veya kronik granülositik lösemi olarak da bilinir), kronik lenfositik lösemiden, monoblastik lösemiden ve tüylü hücreli lösemiden olusan gruptan seçilebilir. Ilaveten tercih edilen uygulamalarda, kanser akut lenfoblastik lösemidir. Uygun bir uygulamada, kanser asagidakilerden olusan gruptan seçilebilen lenfomadir: Hodgkin lenfomasi; Hodgkin-disi lenfoma; Burkitt lenfoma ve küçük lenfositik lenfoma.
Uygun bir sekilde, bu tarz kanserlerde CSC'leri hedef alma, kanserin gelismesini önleme veya tedavi etme ile, kanserin progresyonunu önleme veya tedavi etme ile, kanserin reküransini önleme veya tedavi etme ile veya kanserin propagasyonunu önleme veya tedavi etme ile kanserin etkili tedavisini basarabilir.
Uygun bir uygulamada, mevcut bulus metastatik kanserin tedavisinde CSC'leri hedef almada kullanilmasi için NUC-103l saglar.
Uygun bir uygulamada, mevcut bulus relaps veya refrakter kanserin tedavisinde CSC'leri hedef almada kullanilmasi için NUC-1031 saglar.
Uygun bir uygulamada, mevcut bulus bir primer kanserin tedavisinde CSC'leri hedef almada kullanilmasi için NUC-1031 saglar. Uygun bir sekilde, tedavi edilen primer kanser, bir ikinci primer kanser olabilir. 01934-P-0002 Bulus, sekonder kanserin tedavisinde CSC'leri hedef almada kullanilmasi için NUC-1031 saglar. Uygun bir uygulamada, sekonder kanser, bir metastatik kanserdir.
Uygun bir uygulamada, mevcut bulus CSC'leri hedef almada kullanilmasi için NUC-103l saglar, burada CSC'leri hedef alma, asagidakileri önler veya inhibe eder: (i) bir kanserin reküransi; (ii) ikinci primer kanserin meydana gelmesi veya (iii) bir kanserin metastazi.
NUC-1031'in bunun CSC'leri hedef alma yetisi temelinde kullanilmadigi tedavi yöntemleri veya tibbi kullanimlar, relaps veya refrakter kanserin tedavisinde kullanilabilir. Bu tarz uygulamalarda, relaps veya refrakter kansere iliskin mülahazalar, baglamin aksini gerektirmesi disinda, bulusun sekizinci ila onuncu yönleri ile baglantili olarak relaps veya refrakter kanserin tedavisi için olan ile aynidir.
Yukarida bildirildigi üzere, bulusun belirli yönleri ve uygulamalari özellikle, relaps veya refrakter kanserlerin tedavisinde NUC-1031 kullanilmasi ile ilgilidir.
Mevcut bulusun amaçlari için, refrakter kanserler, NUC-103l'den yararlananlar disindaki anti-kanser terapileri ile tedaviye direnç gösteren kanserler olarak alinabilir. Örnegin, NUC-103l, radyoterapi ile tedaviye dirençli olan refrakter kanserlerin tedavisinde kullanilabilir. Alternatif veya ek olarak, NUC-1031 kanserin tedavisinde kullanilan biyolojik ajanlara dirençli olan refrakter kanserlerin tedavisinde kullanilabilir. Uygun bir uygulamada, NUC-1031, NUC- 1031 disindaki kemoterapötik ajanlar ile tedaviye dirençli olan refrakter kanserlerin tedavisinde kullanilabilir. 01934-P-0002 Özel olarak, NUC-103l kullanilan bulusun tibbi kullanimlarinin tedavi yöntemlerinden yarar görebilen refrakter kanserler, gemsitabine dirençli olan kanserleri içerir.
Relaps kanserler (veya reküran kanserler), kanserin saptanamayabilecegi bir remisyon periyodundan sonra geri dönenlerdir. Kanser reküransi, orijinal kanser yerinde (lokal kanser reküransi), orijinal kanserinkine yakin bir yerde (bölgesel kanser reküransi) veya orijinal kanserinkinden uzak bir yerde (uzak kanser reküransi) gerçeklesebilir. CSC'lerin, bundan relaps kanser hücrelerinin üretildigi bir kaynak saglayarak, kanserin reküransinda bir rol oynadigina inanilir. Bu dogmltuda, bulusa uygun sekilde NUC-103l'in, CSC'lerin hedef alinmasina olanak saglayan, tedavi yöntemlerinin ve tibbi kullanimlarinin relaps kanserler baglaminda büyük yarari olabilir. NUC-103l'in CSC'leri hedef alina yetisi, reküransa sebebiyet verebilen bu tarz hücrelerin popülasyonlarini uzaklastirmak, böylece relaps kanserin insidanslarini önlemek için kullanilabilir. NUC-1031'in anti-CSC aktivitesi ayrica, nükseden kanserlerde CSC'leri hedef almak ayni zamanda potansiyel olarak kök-olmayan kanser hücreleri üzerinde sitotoksik etkiler uygulamak, böylece relaps kanserlerin tedavisini saglamak için de kullanilabilir.
Yukarida bakis açisiyla, NUC-lO3l'in bir relaps kanserin tedavisi için bulusun yöntemlerinde veya kullanimlarinda kullanilabilecegi anlasilacaktir. NUC-1031 bir lokal, bölgesel veya uzak relaps kanserin tedavisi için bulusun yöntemlerinde veya kullanimlarinda kullanilabilir.
NUC-103 l, kanserin reküransini en az 2 aylik, en az 6 aylik, en az 12 aylik, en az 18 aylik, en az 24 aylik veya en az 30 aylik remisyon saglama ile önlemek için bulusun yöntemlerinde veya kullanimlarinda kullanilabilir. Gerçekte, NUC-1031 kanserin reküransini en az 4 yillik, en az 5 yillik, en az 6 yillik, en az 7 yillik, en az 8 yillik, en az 9 yillik veya en az 10 yillik remisyon saglama ile önlemek için kullanilabilir. 01934-P-0002 aylik veya en az 30 aylik remisyondan sonra nükseden bir relaps kanseri tedavi etmek için bulusun yöntemlerinde veya kullanimlarinda kullanilabilir. Gerçekte, NUC-103l, en az 4 yillik, en az 5 yillik, en az 6 yillik, en az 7 yillik, en az 8 yillik, en az 9 yillik veya en az 10 yillik remisyondan sonra nükseden bir relaps kanseri tedavi etmek için kullanilabilir.
NUC-1031'in CSC'leri hedef alma yetisi bu bilesigin bulusun birinci ila altinci yönlerinin tibbi kullanimlarina veya tedavi yöntemlerine uygun sekilde kanserleri tedavi etme yetisine sebebiyet verir. Bununla birlikte, NUC-1031'in ayrica tümörlerin yiginini yapan kök-olmayan kanser hücreleri üzerinde bir dogrudan sitotoksik etki de uyguladigi göz önünde bulundurulmalidir. CSC'lerin aktivitesi relaps veya refrakter kanserleri tedavi etmeyi bu sekilde zorlastiran direncin çogunun temelini olusturabilirken, kök-olmayan kanser hücreleri de bu tarz relaps veya refrakter kanserlerin majör bir bilesenidir.
NUC-1031, gemsitabin, bundan NUC-103l'in türetildigi kemoterapötik molekül, ile karsilastirildiginda kök-olmayan kanser hücreleri üzerinde daha büyük sitotoksik etkiler uygular. Bu dogrultuda, bu yolla NUC-103l'in relaps veya refrakter kanserin tedavisinde etki ettigi mekanizma, ömegin, bulusun sekizin, dokuzun veya onuncu yönünde, bu bilesigin yalnizca anti-CSC aktivitesi ile sinirlandirilmayabilir, ancak ayni zamanda NUC-103l'in kök-olmayan kanser hücreleri üzerindeki etkisinden de faydalanabilir. Bu tarz kullanimlarda, NUC- 1031 ile tedavi, hem CSC'lerin hem de kök-olmayan kanser hücrelerinin toplam sayisini düsürecektir, ancak tercihli bir sekilde tedaviden sonra kalan CSC'lerin oranini düsürecektir.
NUC-1031 'in terapötik olarak etkili dozlari NUC-1031'in bir terapötik olarak etkili miktari, CSC'lerin ölümünü indüklemek için yeterli olan bir miktar olabilir. Bazi uygulamalarda, özellikle relaps veya 01934-P-0002 refrakter kanserin tedavisi ile ilgili olanlarda, NUC-1031'in bir terapötik olarak etkili miktari, CSC'lerin ölümünü indükleinek için ve ayrica kök-olmayan kanser hücrelerinin ölümünü indüklemek için yeterli olan bir miktar olabilir.
Burada bir hastaya uygulanacak olan bir terapötik olarak etkili bilesigin, örnegin, NUC-103l'in, miktarinin hesaplanabildigi ve ifade edilebildigi çesitli farkli yollar vardir. Kanserin tedavisi için ajanlarin dozlarinda özel olarak ilgili oldugu düsünülen bu tarz bir yol, ajanin hastanin vücut yüzey alaninin her bir birimi için uygulanacak olan miktarindadir. Bu tarz dozlar tipik olarak, yüzey alaninin her bir metre karesi (m2) için ajanin (kütle olarak belirlenebilen) miktari açisindan ifade Kanserin tedavisi için NUC-lOSl'in kullanimlari, 250 mg/m2 ve 1000 ing/m2 araligindaki bir haftalik dozdan yararlanabilir. Bu tarz tedaviler, örnegin, 375 mg/m2 ve 900 mg/m2 araligindaki bir haftalik dozdan yararlanabilir. Örnekler'de ilaveten tarif edildigi üzere, bulusun sahipleri, NUC-103l'in, hastaya yaklasik olarak 500 mg/m2 ve 825 mg/m2 araliginda haftalik dozlar ile saglandiginda, relaps veya refrakter kanserlerin etkili tedavisini basardigini bulmustur.
Herhangi bir hipoteze bagli kalmadan, bulusun sahipleri NUC-103l'in CSC'leri hedef alma yetisinin, diger durumda beklenecek olana kiyasla bu bilesigin daha düsük dozlari kullanilarak basarilacak olan terapötik etkililige olanak sagladigina veya 500 mg/m2 kadar düsük olan haftalik dozlari bulusun kullanimlarinda ve yöntemlerinde terapötik olarak etkili oldugunu kanitlayabilir.
NUC-103l'in seçilen bir haftalik dozu, bir tek uygulama insidansinda veya bir hafta boyunca birden fazla uygulama insidansinda saglanabilir. Örnegin, NUC- 1031'in bir haftalik dozu, iki uygulama insidansinda, üç uygulama insidansinda veya daha fazla uygulama insidansinda saglanabilir. Böylelikle, 750 mg/niz'lik bir haftalik doz durumunda, bu bir haftalik süreç boyunca 250 mg/mz'lik üç uygulama 01934-P-0002 veya bir hafta boyunca 375 mg/mz'lik iki uygulama ile basarilabilir. Benzer sekilde, 600 mg/mz'lik bir haftalik doz durumunda, bu bir haftalik süreç boyunca 200 mg/mZ'lik üç uygulama veya bir hafta boyunca 300 mg/mz'lik iki uygulama ile basarilabilir.
NUC-103l'in hafta sürecinde bu bilesigin gerekli olan bir dozunu saglamak amaciyla bir tek tedavi insidansinda uygulanacak olan uygun bir miktari, yaklasik olarak 100 mg/m2 ila 300 mg/m2 araliginda olabilir.
NUC-1031'in saglanan haftalik dozu, tedavi sürecinde düsebilir. Örnegin, bulusun mg/m2 civarinda olan bir haftalik dozda baslatilabilecegini bulmustur. Tedavi süreci boyunca, gerekli olan doz 750 mg/m2 civarina (baslangiç dozunun bu miktarin üstünde oldugu durumlarda), 650 mg/m2 civarina, 625 mg/m2 civarina veya hatta 500 mg/m2 civarina veya 375 mg/m2 civarina düsebilir.
Terapötik ajanin, örnegin, NUC-103l'in, dozlari, elbette, baska sekillerde de sunulabilir. Bunlarin en yaygini, aktif ajanin her bir birim vücut kütlesi için saglanacak olan miktaridir. Ortalama bir insan hasta için, 1 mg/mz'lik bir dozun, yaklasik olarak 0,025 mg/kg vücut agirligi'na es-deger oldugu hesaplanmistir. Bu dogiultuda veriler, NUC-1031'in yaklasik olarak 6,25 mg/kg ila yaklasik olarak 25 mg/kg araligindaki dozlarda relaps veya refrakter kanserin tedavisi için etkili oldugunu gösterir. Uygun bir doz, örnegin, yaklasik 9,5 mg/kg ila 22,5 mg/kg araliginda, olabilir. Uygun bir uygulamada, NUC-lO3l, hastalara yaklasik olarak 12,5 mg/kg ila 20,5 mg/kg araligindaki haftalik dozlar ile saglandiginda, relaps veya refrakter kanserlerin etkili tedavisini basarir.
Mevcut bulusun tedavi yöntemlerinde veya tibbi kullanimlarinda kullanilmasi için uygun NUC-103l forinülasyonlarina iliskin mülahazalar, bu açiklamada baska yerde tarif edilir. NUC-1031'in enjektabl formülasyonlari durumunda, bunlar intravenöz olarak uygulanabilir. Intravenöz uygulama, herhangi bir uygun zainan 01934-P-0002 çerçevesi boyunca, örnegin, bir on dakikalik enjeksiyon veya benzeri seklinde, basarilabilir.
Dozaj rejimleri Bulusun on birinci yönü, kanserin tedavisinde kullanilmasi için NUC-1031 saglar, burada NUC-103l, en az bir ilave tedavi siklusunda daha düsük bir haftalik doza degistirilmeden önce, tedavinin baslangicinda en az bir siklus boyunca (her bir hafta için yaklasik olarak 625 mg/m2 ve 1000 mg/m2 araligindaki) bir görece yüksek dozda kullanilmasi içindir. Bu tarz dozaj rejimleri, CSC'leri hedef alma ile kanserin tedavisinde veya relaps veya refrakter kanserin tedavisinde kullanilabilir.
Uygun bir örnekte, NUC-1031 5 dakikalik, 10 dakikalik veya 30 dakikalik bir periyot boyunca bir bolus intravenöz enjeksiyon olarak uygulanabilir.
Uygun sekilde, NUC-103l, en fazla 6 siklus boyunca bir 4 haftalik Siklus'un günleri 1'de, 8'de, 15'te uygulanabilir. Alternatif olarak, NUC-1031, en fazla 6 uygulanabilir.
N UC-1031'in haftada iki kere saglanmasini saglayan dozaj rejimleri ve sikluslar, kanserin, örnegin, relaps veya refrakter kanserin, tedavisinde özellikle güçlüdür.
Tedavi tipleri Uygun bir uygulamada, mevcut bulus, kanserin bir birinci basamak tedavisi olarak CSC'leri hedef almada istem l'e göre kullanilmasi için NUC-1031 saglar.
Bununla birlikte, NUC-1031'in CSC'leri hedef alabildigi ve böylece relaps veya refrakter kanseri tedavi edebildigi bulgusu, NUC-103l'in burada diger tedavilerin etkisiz oldugunun kanitlandigi baglamlarda kanserin etkili tedavisini 01934-P-0002 saglayabildigini açiklar. Bu dogrultuda, uygun bir uygulamada, mevcut bulus kanserin bir ikinci basamak tedavisi olarak CSC'leri hedef almak için NUC-1031 saglar. Gerçekte, uygun bir uygulamada, mevcut bulus kanserin bir üçüncü veya ilave basamak tedavisi olarak CSC'leri hedef almak için NUC-lO3l saglar.
Uygun bir uygulamada, mevcut bulus, kanserin tedavisinde bir neo-adjuvan olarak kullanilmasi için NUC-1031 saglar. Bir neo-adjuvan, bir "ana" anti-kanser terapisinden, örnegin, kanserin cerrahi çikarilmasindan, Önce bir tümörün boyutunu küçültmek amaciyla bir hasta saglanan bir ajandir. NUC-1031, bunu takiben kanserin cerrahi tedavisini ve/veya kanser için radyoterapi alacak olan bir hasta için bir neo-adjuvan terapi olarak kullanilabilir.
Alternatif veya ek olarak, bulus kanserin tedavisinde bir adjuvan olarak kullanilmasi için NUC-103l saglar. Bir adjuvan, ana terapiden sonra kanserin geri dönmesini önlemek amaciyla, bir "ana" anti-kanser terapisinden, örnegin, kanserin cerrahi çikarilmasindan, sonra bir hastaya saglanan bir ajandir. NUC-103l, kanserin cerrahi tedavisini ve/veya kanser için radyoterapi almis olan olan bir hasta için bir adjuvan olarak kullanilabilir.
NUC-1031, bir monoterapide, yani, NUC-1031'in tedavide faydalanilan terapötik aktivitcnin büyük ölçüde tümünü sagladigi tedavilerde, bulusun yöntemlerinde veya kullanimlarinda kullanilabilir.
Alternatif olarak, bulusun yöntemleri veya kullanimlari, bir kombinasyon terapisinde NUC-1031 kullanabilir. Bu tarz uygulamalarda, NUC-1031, en az bir ilave kanser terapisi ile baglantili olarak kullanilir. Ilave kanser terapisi cerrahi ve/veya radyoterapi içerebilir. Ilave veya alternatif olarak, ilave kanser terapisi, kanserin basarilacak olan tedavisine katki saglayan en az bir ilave terapötik aj anin kullanilmasini içerebilir. Uygun sekilde, bu tarz bir ajan, kanserin tedavisinde kullanilan bir kemoterapötik ajan veya bir biyolojik ajan olabilir. 01934-P-0002 Bir kombinasyon terapisinin uygun bir uygulamasinda, NUC-103l ve bir ilave terapötik ajan, bir hastaya ayni zamanda saglanabilir. Uygun bir örnekte, NUC- 1031 ve bir ilave terapötik ajan, ayni farmasötik bilesimin parçasi olarak formüle edilebilir. Alternatif olarak, NUC-103l ve bir ilave terapötik ajan, hastaya büyük ölçüde ayni zamanda saglama için ayri ayri formüle edilebilir.
Bir kombinasyon terapisinin bir baska uygun uygulamasinda, NUC-1031 ve bir ilave terapötik ajan, bir hastaya farkli zamanlarda saglanabilir. NUC-1031 ve bir ilave terapötik ajan, bir hastaya sirali olarak saglanabilir. Örnegin, NUC-1031 hastaya ilave terapötik ajanin saglanmasindan önce saglanabilir. Alternatif olarak, N UC-103l hastaya ilave terapötik ajanin saglanmasindan sonra saglanabilir.
NUC-1031, kanserin önlenmesi veya tedavisi için çok çesitli ilave terapötik ajanlar ile kombinasyon hâlinde kullanilabilir. Bunlar, kanserin önlenmesi veya tedavisi için kullanilabilen biyolojik ajanlari, immünoterapötik ajanlari ve Uygun ilave ajanlarin spesifik örnekleri asagidaki paragraflarda göz önünde bulundurulurken, bunlar NUC-lO3l ile kullanilmasi için uygun ilave terapötik ajanlarin araligini sinirlandirdigi seklinde alinmamalidir. Gerçekte, NUC-103l'in CSC'leri hedef alina yetisi, bu tarz ilave ajan CSC'leri, kök-olmayan kanser hücrelerini veya kanserin gelismesine, idamesine veya propagasyonuna dâhil edilen diger hücreleri veya bilesenleri hedef alsin veya almasin, bunun kanserin önlenmesinde veya tedavisinde kullanilan herhangi bir ilave terapötik ajan ile kombinasyon hâlinde yararli bir sekilde kullanilabilecegini gösterir.
NUC-103l ile kombinasyon hâlinde kullanilabilen ilave terapötik ajanlarin örnekleri asagidakileri içerir: 01934-P-0002 (a) bir anti-anjiyojenik ajan, opsiyonel olarak burada anti-anjiyojenik asagidakilerdir: (i) VEGF yolunun bir inhibitörü, opsiyonel olarak bevacizumab; (ii) bir tirozin kinaz inhibitörü, opsiyonel olarak sorafenib, sunitinib veya pazopanib veya (iii) bir mTOR inhibitörü, opsiyonel olarak everolimus; (b) bir alkilleme ajani; (o) bir anti-metabolit; ((1) bir anti-tümör antibiyotigi; (e) bir topoizomeraz; (f) bir mitotik inhibitör; (g) bir monoklonal antikor; (li) bir metalik ajan; veya (i) bir aktif veya pasif immünoterapi.
Baglainin aksini gerektirmesi disinda, önceki listeden izah edilen ilave terapötik ajanlarin tümünün, yukarida göz önünde bulundurulan NUC-103l ile kombinasyon terapilerinin uygulamalarinin herhangi birinde kullanilmasi için uygun oldugu göz önünde bulundurulmalidir.
Hastalarin seleksiyonu NUC-1031'in CSC'leri hedef alabildigine yönelik bulusun sahiplerinin bulgusu, bu yolla özel bir hastanin kanserin, örnegin, relaps veya refrakter kanserin, 01934-P-0002 tedavisinde NUC-103l almadan büyük olasilikla yarar görüp görmeyecegini belirlemeyi mümkün hâle getiren çok sayida yönteme olanak saglar.
Bu dogrultuda, bulus, kanseri veya bir pre-kanserli rahatsizligi olan bir hastanin kanserin NUC-1031 ile tedavisinden yarar görüp görmeyecegini belirlemenin bir yöntemini saglar, yöntem asagidakileri içerir: hastada kanserin veya bir pre- kanserli rahatsizligin temsilcisi olan bir biyolojik örnegi CSC'lerin varligi için analiz etme; burada biyolojik örnek içinde CSC'lerin varligi hastanin NUC-1031 ile tedaviden yarar görecegini gösterir.
Kanseri veya bir pre-kanserli rahatsizligi olan bir hasta için uygun bir tedavi rejimi belirlemenin bir yönteini de burada açiklanir, yöntem asagidakileri içerir: hastada kanserin veya bir pre-kanserli rahatsizligin temsilcisi olan bir biyolojik örnegi CSC'lerin varligi için analiz etme; burada biyolojik örnek içinde CSC'lerin varligi, uygun bir tedavi rejiminin hastanin NUC-1031 ile tedavisini içerecegini gösterir.
Bu tarz tedavi için seçilen bir hastada kanserin asagidakileri içeren bir yöntem ile önlenmesinde veya tedavisinde kullanilmasi için NUC-1031 de burada açiklanir: hastada kanserin veya bir pre-kanserli rahatsizligin temsilcisi olan bir biyolojik örnegi CSC'lerin varligi için analiz etme; burada biyolojik örnek içinde CSC'lerin varligi, hastanin NUC-103l ile tedavi için uygun oldugunu gösterir.
Uygun uygulamalarda, bir biyolojik örnek içindeki CSC'ler, bunlarin basvuruda önceden tartisilan belirteçlerin karakteristik paternlerinin ekspresyonu ile tanimlanabilir.
Uzmanligi olan bir kisi, bulusun uygulamalarinda kullanilabilen biyolojik örneklerin, örnegin, yukarida izah edilenlerin, çok sayida uygun örneginin, var oldugunu anlayacaktir. Uygun sekilde, bu tarz bir örnek, kanserden veya pre- kanserli rahatsizliktan elde edilen hücreleri içerebilir. Uygun bir biyolojik örnek, bir doku örnegi, örnegin, histolojide kullanilmasi için bir doku, olabilir. Bu tarz 01934-P-0002 örneklerin içindeki hücreler, bunlarin CSC belirteçlerinin, örnegin, yukarida izah edilenlerin, ekspresyonu için dogrudan degerlendirilebilir.
Alternatif veya ek olarak, uygun bir biyolojik örnek, kanser veya pre-kanserli rahatsizlik hücreleri tarafindan gen ekspresyonunun temsilcisi olan hedef molekülleri içerebilir. Bu tarz hedef moleküllerin örnekleri, eksprese edilen genler tarafindan sifrelenen proteinleri, gen ekspresyonunun temsilcisi olan nükleik asitleri, örnegin, mRNA'yi, içerir.
Bu vasitayla CSC belirteçlerinin ekspresyonunun degerlendirilebilecegi tekniklerin uygun örnekleri, örnek tipine atfen seçilebilir. Eksprese edilen belirteçlerin arastirilmasi için teknikler siklikla, klinik degerlendirmeler baglaminda (örnegin, tanisal veya prognostik amaçlar için) kullanilir ve bunlarin kullanimina mevcut bulus baglaminda bunlari tatbik etinesi gereken kisiler asina olacaktir. Yalnizca örnek olarak, proteinler içeren örneklerde, CSC belirteçlerinin varligi, söz konusu CSC belirteçleri ile reaksiyona giren antikorlarin kullanildigi uygun teknikler ile degerlendirilebilir. Protein CSC belirteçleri içeren bu tarz örneklerin örnekleri, histolojik örnekleri (burada belirteçlerin varligi uygun immünositokimya teknikleri ile görsellestirilebilir) veya dolasimdan türetilen örnekleri içerir. Burada, dolasimda (metastaz yoluyla kanserin propagasyonuna katki sagladigina inanilan) CSC'lerin varligi, teknikler, örnegin, akis sitometrisi, kullanilarak degerlendirilebilir.
CSC belirteçlerinin ekspresyonunun temsilcisi olan nükleik asitleri içeren örneklerde, bu tarz ekspresyon, uygun moleküler biyoloji teknikleri ile, örnegin, uygun primerlerin kullanildigi polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) amplifikasyonu ile, degerlendirilebilir.
Bulus simdi asagidaki Örnekler'e atfen ilaveten tarif edilecektir. 01934-P-0002 ÖRNEKLER 1 NUC-103l tercihli bir sekilde CSC'leri hedef alir Asagidaki çalisma, NUC-1031'in tercihli bir sekilde CSC'leri in vitro hedef alma ve böylece kanser hücrelerinin popülasyonlarinda bulunan CSC'lerin oranini düsürme yetisini açiklar. 1.1 Primer akut miyeloid lösemi blastlarmda N U C-l 031 ve gemsitabin için LD50 degerlerinin karsilastirilmasi NUC- blastlarmm primer kültürleri üzerindeki sitotoksik etkileri için degerlendirilmis/tir. LD50 degerleri (kültür içindeki tümör hücrelerinin %50'sini öldürmek için gerekli olan konsantrasyon), NUC-1031 ve gemsitabin açisindan hesaplanmistir.
Primer akut miyeloid lösemi hücrelerinde in vitro sitotoksisite analizi Kemik iligi örnekleri, yeni tani koyulmus, önceden tedavi edilmemis, akut miyeloid lösemi (AML) hastalarindan etilendiamintetraasetik asit (EDTA) içinde toplanmistir. AML blastlari, Histopaque (Sigma, Poole, UK) kullanilan yogunluk gradyanli sentrifügasyon ile zenginlestirilmistir ve bunu takiben, %10 Rita] bovin serumu (FBS) ile takviye edilmis Roswell Park Memorial Institute vasati (RPMI) içinde idame ettirilmistir. Hücrelere ve 10 ;LM araligindaki konsantrasyonlarda Gemsitabin veya NUC-1031 ile muamele edilmistir ve hücreler 48 saat boyunca inkübe edilmistir. Tüm kültürler, bir %5'lik C02 ile nemlendirilmis atmosfer içinde 37°C'de idame ettirilmistir.
Primer AML hücrelerinde in vitro apoptozun ölçülmesi 01934-P-0002 Hücreler hasat edilmistir ve CD34-floresein izotiyosiyanat (FlTC) (BD Biosciences, Buckingham, UK) ile etiketlenmistir ve akabinde allofikosiyanin (APC) (eBioscience Ltd, Hatfield, UK) ile etiketlenmis 4 uL anneksin V içeren 200 u] baglama tamponu içinde yeniden-süspanse edilmistir. Apoptoz, bir Accuri C6 akis sitometresi (Becton Dickinson, CA, ABD) kullanilarak CD34+ AML hücrelerinde kantifiye edilmistir. En az 10.000 sonuç alinmistir ve veriler bunu takiben FlowJo yazilimi (Tree Star Inc., Ashland, OR, ABD) kullanilarak analiz edilmistir. Tüm LD50 degerleri (hücrelerin %50'sini öldürmek için gerekli olan ilaç konsantrasyonu), doz-yanit egrilerinden türetilmistir.
Primer AML hücrelerinde CD34+/CD123+ alt-popülasyonlarinin tanimlanmasi ve kantifikasyonu Varsayimsal lösemik kök hücreler, CD34'ün ve CD123'ün ikili ekspresyonu ile tanimlanmistir. Bu hücrelerin gemsitabinin ve NUC-1031'in etkilerine bagil duyarliligi, her bir ajanin molar es-degerlerine maruziyeti takiben canli kalan bu hücrelerin yüzdesinin bir fonksiyonu olarak degerlendirilmistir.
Bu çalismanin sonuçlari, Sekil 2'de gösterilir, burada panel A, hem NUC-103l hem de gemsitabin açisindan hesaplanan kesistirilmis doz-yanit egrilerini gösterir 6 M) açisindan elde edilen anlamli olarak daha düsük ortalama LD50 degerini Gemsitabin ile karsilastirildiginda NUC-1031 tarafindan sergilenen arttirilmis potense ek olarak, bu ayrica, inikromolar konsantrasyonlarda AML blast kültürlerinde CSC'leri tüketmek için bir güçlendirilmis yeti de göstermistir (Sekiller 3 ve 4). NUC-1031'in bu analizde ölçülen sitotoksik aktivitesi, gemsitabin ile karsilastirildiginda, hem CSC'ler hem de kök-olmayan kanser hücreleri açisindan arttirilmis potens göstermistir. 01934-P-0002 1.2 CS C 'lerin NUC-1031 tarafindan tercihli hedef alinmasi NUC-103 l'in ve gemsitabinin CSC'leri hedef almasinin ilgili yetileri, AML hücre hatti KGla'da arastirilmistir. Popülasyon içindeki CSC'ler, bunlarin popülasyon içindeki kök-olmayan kanser hücrelerinden (ayni zamanda "yigin" kanser hücreleri olarak da adlandirilir) kolaylikla ayirt edilmesine olanak saglayan bir Lin`/CD34+/CD38`/CD123+ immünofenotip gösterdiginden, KGla hücre hatti bu çalisma için özel olarak seçilmistir. 1.3 1( G] a hücre kültürü kosullari Akut miyeloid lösemi (AML) KGla hücre hatti, 100 ünite/ml penisilin, 100 ug/ml streptomisin ve %20 fötal buzagi serumu ile takviye edilmis RPMI vasati (Invitrogen, Paisley, UK) içinde idame ettirilmistir. Hücreler bunu takiben, 96- kuyucuklu plakalara alikotlanmistir (105 hücre/ 100 ;41) ve her bir bilesik için deneysel olarak belirlenmis konsantrasyonlarda NUC-103l veya gemsitabin varliginda 37°C'de bir nemlendirilmis %5'lik karbon dioksit atmosferi içinde 72 saat boyunca inkübe edilmistir. Buna ek olarak, bunlara ilacin eklenmedigi kontrol kültürleri yürütülmüstür. Hücreler bunu takiben, sentritügasyon ile hasat edilmistir ve Anneksin V analizi kullanilarak akis sitometrisi ile analiz edilmistir. 1.4 In vitro apoptozun ölçülmesi Kültürlenmis hücreler sentrifügasyon ile hasat edilmistir ve akabinde 195 ul kalsiyum açisindan zengin tampon içinde yeniden-süspanse edilmistir. Bunu takiben, 5 al Anneksin V (Caltag Medsystems, Botolph Claydon, UK) hücre süspansiyonuna eklenmistir ve hücreler yikanmadan önce 10 dk boyunca karanlikta inkübe edilmistir. Hücreler son olarak, 10 ul propidiyum iyodür ile birlikte 190 u] kalsiyum açisindan zengin tampon içinde yeniden-süspanse edilmistir. Apoptoz, önceden tarif edildigi üzere iki-renkli immünoflüoresan akis sitometrisi ile degerlendirilmistir. Bunu takiben, LD50 degerleri (bir kültür 01934-P-0002 içindeki hücrelerin %50`sini öldürmek için gerekli olan doz), her bir nükleosid analogu ve ProTide için hesaplanmistir.
KGla hücreleri, her bir nükleosid analogunun ve bunlarin ilgili ProTide'lerinin çok çesitli konsantrasyonlari varliginda 72 saat boyunca kültürlenmistir. Hücreler akabinde hasat edilmistir ve bir anti-soy antikorlari (PE-cy7), anti-CD34 (FITC), anti-CD38 (PE) ve anti-CD kokteyli ile etiketlenmistir. Bir lösemik kök hücre (LSC) fenotipi eksprese eden alt-popülasyon bunu takiben tanimlanmistir ve kültür içinde kalan tüm canli hücrelerin bir yüzdesi olarak ifade edilmistir. Kalan kök hücrelerin yüzdeleri akabinde bir doz-yanit grafigi üzerinde grafik hâline getirilmistir ve ProTide'lerin etkileri parental nükleosid ile karsilastirilmistir.
KGla hücreleri analiz edilen her bir bilesigin çok çesitli konsantrasyonlari varliginda 72 saat boyunca kültürlenmistir. Hücreler akabinde hasat edilmistir ve bir anti-soy antikorlari (PE-cy7), anti-CD34 (FITC), anti-CD38 (PE) ve anti- CD kokteyli ile etiketlenmistir. Bir CSC fenotipi eksprese eden alt-popülasyon bunu takiben tanimlanmistir ve kültür içinde kalan tüm canli hücrelerin bir yüzdesi olarak ifade edilmistir. Kalan CSC'lerin yüzdeleri akabinde bir doz-yanit grafigi üzerinde grafik hâline getirilmistir ve NUC-1031'in (ve bunun saflastirilmis izomerlerinin) etkileri gemsitabin ile karsilastirilmistir. 1.6 Istatistiksel analiz Bu deneylerde elde edilen veriler, tek yönlü ANOVA kullanilarak degerlendirilmistir. Tüm veriler omnibüs K2 testi kullanilarak Gauss veya bir Gauss yaklasimi olarak konfirme edilmistir. LD50 degerleri, lineer-olmayan regresyondan ve sigmoidal doz-yanit egrilerinin en iyi-uyan analiz çizgisinden 01934-P-0002 hesaplaninistir. Tüm istatistiksel analizler, Graphpad Prism 6.0 yazilimi (Graphpad Software Inc., San Diego, CA) kullanilarak gerçeklestirilmistir.
KGla hücrelerinde, NUC-103l (ve bunun saflastirilmis izomerleri), Gemsitabin ile karsilastirildiginda arttirilmis in vitro potens göstermistir (Sekil 5). Bununla birlikte, NUC-103l'in ayrilmamis karisimi ve saflastirilmis izomerleri arasinda potens açisindan anlamli farklilik yoktur. Dahasi, NUC-1031, Gemsitabin ile karsilastirildiginda CSC'lerin tercihli hedef alinmasini göstermistir. Bu, ProTide'nin mikromolar-alti konsantrasyonlarinda tutarli bir sekilde gözlenmistir (Sekil 6). Yine, NUC-lO3l'in iki saflastirilmis izomeri, bizim deneysel sistemimizde bunlarin CSC'leri hedef alma yetisinde anlamli farklilik göstermemistir. 2 NUC-1031, insan hastalarda relaps veya refrakter kanserleri tedavi edebilir Asagidaki veriler, günümüze kadar kullanilmis olan tüm geleneksel terapilere refrakter olan veya günümüze kadar kullanilmis olan tüm geleneksel terapileri alirken relaps olmus ilerlemis progresif kanserleri olan insan hastalarda NUC- 1031'in klinik çalismalarinda üretilmistir. Sonuçlar, NUC-1031'in basarili bir sekilde refrakter kanserleri tedavi etme yetisini açik bir sekilde gösterir. Çalismanin doz eskalasyon kisminin primer amaçlarinin Tavsiye Edilen Faz ll Dozunu (RP2D) ve güvenlik profilini belirlemek olmasina ragmen, sekonder amaçlar, PK profilini belirlemeyi içermistir, bununla birlikte, çesitli refrakter kanserleri olan hastalarin etkili tedavisi ayrica bu çalismanin parçasi olarak da gözlenmistir.
Toplamda 68 hasta bu doz eskalasyon çalismasina girmistir, bunlarin 49'u, bunlarin en az 2 Siklus NUC-1031 alinasi açisindan klinik yanit için degerlendirilebilirdir ve böylece bir RECIST l.l degerlendinnesi için uygundur. 01934-P-0002 Tablo 1: ProGeml Çalismasi'nda En Iyi Toplam Yanit Hastalar 11 = 68 En Iyi Toplam Yanit (günümüze kadar) Degerlendirilebilir n = 49 Parsiyel Yanitlar 5 (%10) Stabil Hastalik 33 (%67) Progresif Hastalik 11 (%22) Degerlendirilemez n : 19 NUC-1031, bir 5 ila 30 dakikalik intravenöz yavas bolus enjeksiyon olarak uygulanmistir. o Planlama A: NUC-1031, bir 4 haftalik Siklusun günleri l'de, 8'de, 15'te uygulanmistir. o Planlama B: NUC-103l, bir 4 haftalik Siklusun günleri 1'de, 5'te, 8'de, 12'de, lS'te, 19'da uygulanmistir.
DEGERLENDIRILEBILEN HASTALAR [n=49] Degerlendirilebilen hastalar, Z 2 Siklus NUC-103l alan ve bundan dolayi Siklus 2'nin sonunda bir RECIST 1.1 degerlendirmesi için uygun olan hastalardir. Aylar cinsinden ölçülen hastalik yanit süresini bir "+" takip ettiginde, bu en son kesim- degeri tarihinden itibaren devam eden hastalik kontrolünü gösterir.
Hasta 004 Meme Kanseri: Stabil Hastalik Kadin (67 yasinda) koyulmustur. Birinci basamak tedavi olarak, hastaya cerrahi verilmistir ve hasta adjuvan epirubisin + dosetaksel, radyoterapi ve tamoksifen ile idame hormon 01934-P-0002 terapisi, akabinde 2010'a kadar anastrozol almistir. 2010'da, hastaya kemikte metastatik hastalik tanisi koyulmustur ve hasta palyatif radyoterapi ile tedavi edilmistir ve ikinci basamak tedavi olarak ibondronata ve fulvestranta baslatilmistir.
Hastalik progresyonu 2012'de bildirilmistir ve hastaya 4 ay boyunca kapesitabin ve navelbin ile üçüncü basamak kemoterapi verilmistir, ancak tedavi alirken hastanin hastaligi yeni karaciger ve akciger metastazlari ile ilerlemistir. Hasta, Eylül 2012'de bir PI3K inhibitörüne (Faz l çalisma) baslatilmistir ve 2 Siklus (2 ay) almistir, ancak hastalik, tedavi alirken, karaciger metastazlarinin boyutunda artis ile ilerlemistir. tamamlanmistir ve tedavi iyi tolere edilmistir. Hasta çalismanin sonunda Stabil Hastaliga sahiptir ve NUC-1031'in bir 7. Siklusunun insani amaçli ilaca erken erisiminin devam etmesi talep edilmistir, akabinde Siklus 7'den sonra bir 'ilaca ara verme' için seçilmistir. Hastalik progresyoriundan önce ilave tedavi olmadan ilave RECIST'e göre Stabil Hastalik (12 ay).
Hasta 005 Ovaryan Kanser: Stabil Hastalik Kadin (58 yasinda) 2009'da Evre 3c (Grad 3) bilateral seröz ovaryan kanser tanisi koyulmustur. 23 Haziran 2009'da, hasta bir total abdominal histerektomi ve salpenjo-ooferektomi geçirmistir, ancak cerrahi olarak çikartilmayan omental depolar in Situ birakilmistir. 01934-P-0002 Birinci basamak kemoterapi olarak, Ekim 2009'da, hasta 6 Siklus karboplatin + paklitaksel almistir, ancak nihai tedavi Siklusunda karboplatine bir alerjik reaksiyon gelistirmistir.
Birinci relaps, 8 ay sonradir ve Aralik 2010'da hastaya 6 Siklus Caelyx arti VEGFR-Z inhibitörü (Faz II klinik çalisma) baslatilmistir, hasta idame olarak VEGFR-2 monoterapi almaya devam etmistir. Ikinci relaps, CA125'te bir artis ve 3,2 cm ölçülen bir sol tarafli pelvik kitlenin CT bulgusu ile, 9 ay sonradir. Üçüncü basamak kemoterapi baslatilmistir ve hasta 6 Siklus haftalik paklitaksel almistir ve burada CA125'te bir düsüs ve tümör hacminde biraz düsüs ile bir baslangiç orta-derecede yanit vardir. Hastalik progresyonu, CA125 düzeylerinin yükselmesi ve artmis tümör boyutu ile 5 ay sonra konfirme edilmistir. Hasta Mart 2012'de son paklitaksel dozunu almistir. protokolü uyarinca, Stabil Hastalik ile 6 Siklus ve akabinde NUC-103 1'in ilave bir 6 ayi tamamlanmistir, bu 12 aylik tedavi ile sonuçlanmistir. Hasta tedaviyi iyi tolere etmistir. CA125 düzeyleri, çalismanin baslangicinda 208'den Siklus 6'nin sonunda 140'a düsmüstür. Hasta 12 ay sonra terapiyi durdurmak için seçilmistir ve tedaviyi durdurduktan 3 ay sonra relaps olmustur.
REClST'e göre Stabil Hastalik (15 ay).
Hasta 006 Kolanjiyokarsinom: Stabil Hastalik Erkek (43 yasinda) 2009'da bir primer kolanjiyokarsinom tanisi koyulmustur. Bir Whipple prosedürü gerçeklestirilmistir ve hastaya 6 Siklus adjuvan gemsitabin verilmistir. Subat 2012'de hastalik reküransinda, hasta Temmuz 2012'ye kadar Caper'a baslatilmistir. Bu yildan sonra, bir CT taramasi, kemik metastazlari göstermistir ve bunlar bele bir radyoterapi süreci ile tedavi edilmistir. 01934-P-0002 Siklus tamamlanmistir. 500 mg/mZ'de planlama A'ya geçilmistir ve 1 ilave doz 59.285'e düsüs olmustur. CT taramasi, metastatik akciger lezyonunda ve lenf nodunda baseline ile karsilastirildiginda bir düsüs ortaya çikarmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (3 ay).
Hasta 007 Kolorektal Kanser: Stabil hastalik Erkek (73 yasinda) 2008'de kolorektal kanser tanisi koyulmustur. 6 Siklus FOLFOX'u takiben, Nisan 2009'da primer tümör uzaklastirilmistir. Bir sag hepatektomi ve ilestomi gerçeklestirildiginde, Agustos 2009'da ilave cerrahi gerçeklestirilmistir. Temmuz dâhil edilmistir. Alti ay sonra, ilave komplikasyonlar için radyofrekans ablasyonu (RFA) arti biliyer stent takilmasi yapilmistir. Aralik 2011'de, hasta 7 Siklus setuksimab + irinotekan + 5-FU almistir, ancak bunu takiben hastalik progresyonu olmustur.
Sonraki tedavi gecikir ve hastanin uygunluk için ricasi ile, hasta 500 mg/mz'de bir haftalik planlamaya geçirilmistir ve 2 Siklus tamamlanmistir. Tedavi periyodu boyunca, hasta trombositopeni (G3) (muhtemelen baseline'da görülen splenomegali ile baglantili) gelistirmistir. 25 Subat 2013'te bir ultrason taramasi, splenomegalinin bir sonucu olarak, olasi tromboz ile, kapi toplar damarinin 2.957'ye düsüsü vardir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (3 ay). 01934-P-0002 Hasta 008 Primeri Bilinmeyen Kanser: Stabil Hastalik Kadin (37 yasinda) 2012'de bir retroperitoneal kitle ve primeri bilinmeyen metastatik hastalik tanisi koyulmustur. Agustos 2012'den itibaren 4 Siklus gemsitabin + sisplatini takiben çabuk tümör progresyonu.
Siklus tamamlanmistir. Siklus l boyunca, hasta tedaviyi alirken semptomatik rahatlamaya ve duygu durumunda ve iyilik hâlinde bir genel iyilesmeye sahiptir.
Geçici (G3) transaminit (ALT ve AST) gelistirmistir. Baseline'da mevcut lenfoödem, Siklus 2 sirasinda ilerlemistir. Çalisma ilaci ile ilgili olmasi pek olasi görülmedigi seklinde degerlendirilen bir plevral efuzyon (G3) da gelistirmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (3 ay).
Hasta 010 End0metriyal Kanser: Stabil Hastalik Kadin (60 yasinda) 2012'de endometriyal kanser (evre IV, grad 3) tanisi koyulmustur. Subat 2012`de, hasta bir pelvik kitle için radyoterapi ve 6 Siklus karboplatin + paklitaksel almistir. Kasim 2012'de hastalik progresyonunda, 3 Siklus paklitaksel almistir ve akabinde Ocak 2013'te bir Siklus Megace yoluyla çabucak ilerlemistir. tamamlanmistir. GCSF ile müdahaleyi takiben, bir kaç gün sonra çözülen, Siklus 1 sirasinda nötropeni (G3) gelistirrnistir. Doz Siklus 2 için 500 mg/mz'ye düsürülmüstür ve bu dozda 5 Siklus tamamlanmistir. Hasta, geçici Grad 3 01934-P-0002 anemiye sahiptir. CA125'te 727'den 488'e düsüs vardir. Hasta çalisma sirasinda Stabil Hastaliga sahiptir ve bu NUC-103l'i durdurduktan sonra bir ilave 3 ay boyunca idame ettirilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (9 ay).
Hasta 011 Uterin Karsinosarkomu: Stabil Hastalik Kadin (67 yasinda) Uterin karsinosarkomu (uterusun reküran MMMT'si) ve karaciger, akciger ve para-aortik nodal metastazlar tanisi koyulmustur. Cerrahi, bir radikal histerektomi ve bilateral salpenjoo-ooforektomi ile Haziran 2011'de gerçeklestirilmistir.
Haziran 2011 ila Kasiin 2012 araliginda, hasta adjuvan sisplatin ve doksorubisin almistir -6 siklus tamamlanmistir (neredeyse tam remisyon ile tedaviye iyi yanit).
Haziran 2012'de bir anteriyor ekzanterasyon, rektumun diseksiyonu ve uç uca anastomoz ile ileal kanal onarimi ve olusumu ile ilave cerrahi yapilmistir. Hasta bir üreterin ileal kanali içine implantasyonu ile bir laparotomi ve bir rektal fistül için bir Hartman prosedürü geçirdiginde Haziran 2012'de ilave cerrahi yapilmistir.
Mart 2013'te 6 Siklus haftalik paklitaksel tamamlanmistir, ancak bu tedavi süreci boyunca tümör progresyonu vardir.
Siklus tamamlanmistir. Hasta tümör hacminde %26'lik bir düsüs ile REClST'e göre stabil hastaliga sahiptir. Tedavi sirasinda, geçici nötropeniye (G3) ve düsük bir hemoglobine (G2) sahiptir. Hastanin ricasi ile, Siklus 4 için 625 mg/mz'de haftalik planlamaya geçilmistir ve 1 ilave Siklus tamamlanmistir. Siklus 4'ün sonunda (Ay 4'ün sonunda), Agustos 2013'teki CT taramasi, progresif hastalik göstermistir. Üç yeni lezyon görülmüstür: akcigerde 2 ve 1 retro kava lenf nodu.
Karaciger içindeki orijinal lezyon boyut açisindan küçülmeye devam etmistir ve akciger içindeki baska hedef lezyon stabil kalmistir. Hasta çalismadan çekilmistir. 01934-P-0002 REClST'e göre Stabil Hastalik (4 ay).
Hasta 012 Kolanjiyokarsinom: Stabil Hastalik Kadin (48 yasinda) Sag-tarafli abdominal agri için arastirmayi takiben, 2013'te Evre IV, Grad 3 kolanjiyokarsinom tanisi koyulmustur. CT taramasi, karaciger, akciger ve peritoneal metastazlar göstermistir. Ocak - Nisan 2013 araliginda, hasta, çabuk hastalik progresyonu ile 3 Siklus sisplatin + geinsitabin almistir.
Siklus tamamlanmistir. Hastanin ricasi ile, Siklus 4 için 625 mg/mz'de haftalik planlamaya geçilmistir, 3 ilave Siklus tamamlanmistir ve tedavi iyi tolere edilmistir. Hasta çalismanin sonunda Stabil Hastaliga sahiptir ve toplamda 8 Siklus ile, bir ilave iki Siklus almistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (8 ay).
Hasta 013 Servikal Kanser: Parsiyel Yanit Kadin (51 yasinda) Cerrahi uygulanamayan, kötü bir sekilde farklilasmis skuainöz hücreli servikal kanser (Evre 2b, 02/3) tanisi Eylül 2011'de koyulmustur. Hasta sisplatin (4 Siklus) arti radyoterapi ile tedavi edilmistir ve sevk edilen hekim tarafindan bir Temmuz 2012'de, hasta hastalik progresyonu gelistirmistir ve Temmuz 2012 ve Kasiin 2012 arasinda 6 doz karboplatin + paklitaksel arti Cediranib (CIRCCA çalisinasi) verilmistir ve stabil hastalik basarilmistir. Nisan 2013'te, MR taramasi, artmis iliyak lenf nodu tutulumu ile hastalik progresyonu göstermistir. 01934-P-0002 tamamlanmistir. Doz 625 mg/mz'ye düsürülmüstür ve 4 ilave Siklus tamamlanmistir. Hasta, çalismadan önce alt pelvik agriya sahiptir, ancak opioid kullaniminda anlamli düsüs ile, tedavi alirken bu agrinin rahatlamasini yasamistir.
Hasta, bilateral metal üreterik stentlerden dolayi hem NUC-1031'e baslamadan önce hem de tedavi sirasinda reküran üriner yol enfeksiyonlari ile ilgili problemlere sahiptir.
Hasta, ProGem] çalismasinin tamamlanmasinda bir Parsiyel Yanit'a sahiptir ve toplamda NUC-103l'in 9 Siklusu ile, akabinde haftalik 500 mg/mz'lik bir azaltilmis dozda bir ilave 3 Siklus tamamlanmistir. Hastanin tümörü, hastanin ilave tümör çikarma cerrahisi için yeniden-degerlendirildigi dereceye kadar küçülmüstür.
RECIST'e göre Parsiyel Yanit (9 ay, PF S 11 ay).
Hasta 014 Mezotelyom: Progresif Hastalik Kadin (51 yasinda) Hastaya, 2012'de sag hemi-toraksta bir reküran epitelioid mezotelyom tanisi koyulmustur. 4 Siklus permetreksed + karboplatin almistir. Aralik 2012'de progresyonda, dasatinib almasi için bir klinik çalismaya girmistir, ancak yanit haftalik 750 mg/mz'de baslatilmistir ve 1 Siklus tamamlanmistir. Doz 625 mg/m2'ye düsürülmüstür ve 1 ilave Siklus tamamlanmistir. Çalismadan çekilmistir.
Progresif Hastalik. 01934-P-0002 Hasta 015 Kanser (Primeri Bilinmiyor): Parsiyel Yanit Erkek (54 yasinda) Abdominal agrinin semptomlari için arastirilmakta olan, Eylül 2012'de primeri bilinmeyen kanser tanisi koyulmustur.
Hastanin bu sirada karaciger ve akciger metastazlarina sahip oldugu bildirilmistir.
Bir karaciger biyopsisi, fokal grandüler farklilasma ile bir kötü bir sekilde farklilasmis karsinom göstermistir. "CUP" klinik çalismasinda Ekim 2012 ila Nisan 2013 araliginda 8 Siklus epirubisin + sisplatin + kapesitabin almistir, ancak kg'lik bir agirlik artisi ile ödem, plevral efîizyon ve assitler ile Progresif Hastalik gelistirmistir. Hasta, bu rejimi alirken siddetli bulantiya ve kusmaya ve yorgunluga sahiptir. tamamlanmistir. Siklus 1'i tamamlamak için doz 625 mg/m2'ye düsürülmüstür ve daha düsük dozda 5 ilave Siklus almistir. Çalisma girisinde, hasta göze çarpan alt ekstremite ödemine ve abdominal assitlere (yaklasik olarak 20 Kg) sahiptir. Siklus 1'i takiben, ödemin ve assitlerin kayboldugu ve hastanin çok daha iyi hissettigi bildirilmistir. Siklus 1 Gün 8 sirasinda, bir iki haftalik tedavi gecikmesine neden olan trombositopeni (G3), lenfopeni (G3) ve nötropeni (G2) gelistirmistir. Siklus 2 taramasinin sonunda, Stabil Hastaligin bir RECIST degerlendirmesi ile tüin hedef lezyonlarda bir düsüs göstermistir. Siklus 4 taramasinin sonucu, çalismanin sonuna kadar sürdürülen bir Parsiyel Yanit'in bir RECIST degerlendirmesi ile, tüm hedef lezyonlarda ilave düsüs göstermistir. Insani amaçli ilaca erken erisimin devam etmesi talep edilmistir ve bu dozda 3 ilave Siklus tamamlanmistir. Her bir siklusun Gün 8'ini takiben kan sayimlarinda tutarli bir düsüs göstermeye baslamistir. Siklus lO'dan sonra, doz arzu edilen etki ile ilaveten 500 ing/mz'ye düsürülmüstür ve bir ilave 10 Siklus (toplamda 19) tamamlanmistir. 01934-P-0002 9 Ocak 2015 tarihindeki en güncel CT taramasi, sürdürülmüs Parsiyel Yanit (tümör boyutunda yaklasik olarak %58'lik azalma) ve hedef mezenterik nodun artik görülmedigini göstermistir. Siklus 10 sirasinda her iki bacakta sivi birikmesi vardir, ancak spironolaktona iyi yanit vermistir ve tam olarak çözülmüstür.
Advers etki olmadan, in situ 19 ayi takiben 12 Aralik 2014'te Hickman hatti ile degistirilmistir. Hasta klinik olarak çok iyi kalmistir. CI ile tartismalari takiben, Hasta bir tedavi arasi almaktan memnundur ve opsiyonlari tartismak için yeniden onkologa sevk edilecektir.
RECIST'e (20+ ay; PFS 24+ ay) devam eden Parsiyel Yanit.
Hasta 0017 Akciger Kanseri: Parsiyel Yanit Kadin (60 yasinda) Eylül 2011'de akciger, karaciger ve adrenal metastazlar ile akciger adenokarsinomu tanisi koyulmustur. Hasta ayrica, mediyastinal, intra abdominal ve servikal lenf nodlarina da sahiptir. Hasta Aralik 2011'de gerçeklestirilen bir plörodezise sahiptir, bunu hastanin Mart 2012'de tamamladigi 3 Siklus sisplatin + pemetreksed izlemistir ve hasta bir parsiyel yanit basarmistir. Mart - Eylül 2012 araliginda, bir parsiyel yanit ile, toplainda 6 Siklus dosetaksel almistir. Nisan 2013'te, hasta hastalik progresyonuna sahiptir ve dosetaksel ile yeniden- yüklenmistir, ancak dosetakselin 2 Siklusu boyunca ilerlemistir. alinmistir. Doz 625 mg/mz'ye düsürülmüstür ve hasta Siklus 1'i tamamlamak için 2 doz almistir ve 5 ilave Siklus tamamlamistir. Akciger enfeksiyonlarindan ve düsük plateletlerden dolayi 4 haftalik tedavi gecikmesine sahiptir. Hastalikli lenf nodlarinda, özellikle boyunda, anlamli yanit vardir. 01934-P-0002 Siklus 2 ve Siklus 4 sonrasi CT taramalarinda asikâr olarak, hedef lezyonlar küçülmeye devam etmistir. Bu evrede, RECIST degerlendirmesi, hastaligi Stabil Hastalik olarak siniflandirmistir.
Siklus 6'nin sonunda, bir CT taramasi, ilave düsüs göstermistir RECIST degerlendirmesi, çalismanin sonunda tüm hedef lezyonlarda bir Parsiyel Yanit'a degistirilmistir. Bir insani amaçli ilaca erken erisim kullanim temelinde devam etme talep edilmistir ve 3 ilave Siklus tamamlanmistir. Hasta, kisik seste ve Siklus 9 sonu taramasi, hedef lezyonlar ve yeni hepatik lezyonlar üzerinde bir büyüme ile Progresif Hastalik göstermistir. Çalismadan çekilmistir.
RECIST'e göre Parsiyel Yanit (3 ay; PFS 10 ay).
Hasta 0018 Akciger Kanseri: Stabil Hastalik Kadin (65 yasinda) Mayis 2011'de skuamöz hücreli akciger kanseri tanisi koyulmustur. SQUIRE çalismasinda Haziran ila Ekim 2011 arasinda 6 Siklus ügemsitabin + sisplatin almistir. Hastalik Nisan 2012'de relapstir ve hasta sag hilyuma bir fraksiyon palyatif radyoterapi ve Mayis ila Eylül 2012 araliginda 6 Siklus dosetaksel almistir.
Progresif hastalik Ekim 2012. Aralik 2012'de 3 ay boyunca erlotinibe baslatilmistir, ancak Mart 2013'te sag hilyumda progresif hastaliga sahip oldugu bulunmustur. tamamlanmistir. RECIST`e göre stabil hastalik (4 ay). Hasta, ana toplardamar obstrüksiyonundan kaynaklanan semptomatik bozulmadan dolayi çalismadan çekilmisti. Obstrüksiyonu çözmek için bir tesebbüste düsük doz radyoterapi 01934-P-0002 almistir ve insani amaçli ilaca erken erisim programinda NUC-103l tavsiye edilmistir. NUC-1031'in bir ilave dozunu takiben, hastayi insani amaçli ilaca erken erisim programindan çikarma konusunda hem fikir olunmustur. Hastanin hastaliginin yigini çekilmede stabildir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (4 ay).
Hasta 021 Fallop Tüpü Kanseri: Parsiyel Yanit Kadin (61 yasinda) 2008'de overin reküran Evre 2a, Grad 2 endometriyal adenokarsinomu tanisi koyulmustur. Hasta 6 Siklus karboplatin + paklitaksel almistir, Ekim 2008'de tamamlamistir. Haziran 2011'de, hasta relaps olmustur ve plevral, sub-kapsüler karaciger, omental ve mezenterik tümör nodüllerine sahip oldugu bildirilmistir ve 6 Siklus karboplatin arti paklitaksel +/- sediranib almaya 1CON6 çalismasina geri çagrilmistir. Hasta terapiye bir parsiyel yanit vermistir. Yükselen CA125'ten ve progresif peritoneal hastaliktan dolayi tedavinin kesildigi Mart 2012'ye kadar idame sediranib almaya devam etmistir.
Mart ila Temmuz 2012 arasinda, hasta peritoneal hastaligin baslangiç olarak iyi radyolojik yaniti ile 6 Siklus haftalik paklitaksel almistir. E] Subat 2013'te, hastanin peritoneal hastalikta yeni bir efîizyona ve bir artisa sahip oldugu bulunmustur. Hasta, AKTRES çalismasinda karboplatin + paklitaksel'e ve günlük AKT inhibitörüne baslatilmistir, ancak 3 Siklus sonra Mayis 2013'te hastalik progresyonu (yeni pelvik kitle) görülmüstür. tamamlanmistir. Abdominal assitlerde anlamli bir düsüs fark edilmistir; çalismaya gelmeden önce her iki haftada bir drenaj gerekmistir ve NUC-103l basartildigindan beri ilave drenaj gerekli olmamistir. Hasta NUC-1031'i iyi tolere etmistir. Çalismanin sonundaki RECIST'e göre stabil hastalik. Insani amaçli ilaca 01934-P-0002 erken erisim kullanim temelinde devam etme talep edilmistir ve bir ilave Siklus tamamlanmistir. 26 Subat 2014'te Siklus 7 sonu CT taramasi, tümör hacminde RECIST'e göre Parsiyel Yanit oldugu konf'irme edilen bir ilave azalma göstermistir. Anlamli CA125 Yaniti: Baseline'da (372)'den Siklus 6 sonunda (35)'e %91'lik düsüs.
Simdiye kadar en iyi toplam yanit, RECIST'e göre Parsiyel Yanit'tir (3 ay) veya GCIG kriterlerine göre Parsiyel Yanit'tir (9 ay).
Parsiyel Yanit.
Hasta 024 Primeri Bilinmeyen Kanser: Progresif Hastalik Kadin (51 yasinda) Nisan 2012'de primeri bilinmeyen kanser tanisi koyulmustur. Nisan ila Ekim 2012 arasinda 8 Siklus CAPOX almistir. Kasim 2012'de bevaeizumab eklenmesi ile Ekim 2012'de irinotekan almistir, ancak yanit yoktur. tamamlanmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, progresif hastalik göstermistir.
Progresif Hastalik.
Hasta 025 Mezotelyom: Stabil Hastalik Erkek (54 yasinda) Mart 2013're sag akcigerinde T4 N3 M0 epitelioid mezotelyom tanisi koyulmustur. Mayis ila Agustos 2013 arasinda 4 Siklus pemetreksed + sisplatin almistir. 01934-P-0002 tamamlanmistir. Siklus 4 sonu CT taramasi, Progresif Hastalik göstermistir. Çalismadan çekilmistir.
REClST'e göre Stabil Hastalik (4 ay).
Hasta 026 Kolorektal Kanser: Stabil Hastalik Kadin (63 yasinda) Subat 2007'de akciger ve idrar kesesi metastazlari ile, kolorektal kanser, T4 N2, tanisi koyulmustur. Adjuvan FOLFOX, 12 Siklus, Kasim 2007, almistir. Pelvik reküran hastalik gelistirmistir ve kapesitabin 2009 almistir. kapesitabin + irinotekan almistir. Temmuz 2013'te, CT taramasi Progresif Hastalik, sakrumun tahribine yol açan pre-sakral tümör reküransi ve bir akciger nodulu göstermistir. tamamlanmistir. Opioid analjeziklerinin kullaniminda dramatik düsüs ile agrida anlamli iyilesme vardir. Siklus 4 sonu CT taramasi, Progresif Hastalik göstermistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (4 ay).
Hasta 027 Ovaryan Kanser: Stabil Hastalik Kadin (46 yasinda) Aralik 2009'da her iki overinde seröz adenokarsinom tanisi koyulmustur. Total histerektomiyi, bilateral salpenjo-ooforektomiyi ve omentektomiyi takiben, hasta 6 Siklus karboplatin + paklitaksel almistir ve Mayis 2010'da bir Tam Yanit 01934-P-0002 basarinistir. Hasta Haziran 2011'de relaps olmustur ve karboplatin + paklitaksel 6 Siklus (ICON6 çalismasi) almistir. Aralik 2012'de hastaya ilave 3 Siklus geinsitabin + karboplatin verilmistir, ancak hasta karboplatine bir alerjik reaksiyona sahiptir, bu sisplatin ile degistirilmistir. Hasta toplamda 6 Siklus tamamlamistir ve Nisan 2013'te bir parsiyel yanit basarmistir. Bunu 6 aylik tamoksifen izlemistir, ancak Temmuz 2013'te bir CT taramasinda, yeni mediyastinal lent` nodu tutulumu göstermistir ve CA125 düzeyleri yükselmistir.
Ekim 2013'te bir CT taramasi, peritoneal depolarin boyutunda bir artis göstermistir. takiben yükselmis ALT (G3) gelistirmistir, baseline'da 96'dan gün 7'de 256'ya yükselmistir, bu kohort için bir DLT. Hastanin 675 mg/mz'lik düsürülmüs dozda Siklus 1 Gün 8 almasina izin verilerek ALT bir kaç gün sonra G2'ye iyilestirilmistir. Düsürülmüs dozda Siklus 1 tamamlanmistir ve bir ilave 3 Siklus almaya gitmistir. Hasta tümör hacminde %23'lük bir azalma ile RECIST'e göre Stabil Hastalik basarmistir. CA125 baseline'da 188'den Siklus 6 sonunda 99'a düsmüstür. Doz, hafif derecede nötropeniden dolayi Siklus 5 için 625 mg/mz'ye ilaveten düsürülmüstür. Ilave mesele olmadan çalisma bu doza tamamlanmistir.
Insani amaçli ilaca erken erisimin devam etmesi talep edilmistir ve 1 ilave Siklus alinmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (8 ay).
Hasta 029 Meme Kanseri: Stabil Hastalik Kadin (53 yasinda) 2002'de çok sayida kemik ve hepatik metastazi ile, metastatik meme kanseri (ER ve PGR pozitif) tanisi koyulmustur. 6 Siklus FEC, adjuvan radyoterapi ve goserelin ile tamoksifen almistir. 2010'da, yeni kemik metastazlari saptanmistir ve Zoladex, letrozol ve pamidronat ile tedavi edilmistir. Temmuz 2011'de, Zoladex 01934-P-0002 ve eksemestan'a geçilmistir, bu Kasim'da Faslodex ile arttirilmistir. 2012'de ilave progresyon olmustur, kapesitabin + Zometa, akabinde yalnizca 3 Siklus paklitaksel almistir. Mayis 2013'te rukaparib ile tedavi baslatilmistir. Temmuz 2013'te progresif hepatik hastalik ve 3 Siklus gemsitabin + karboplatin almistir. tamamlanmistir. Maalesef, evde, çalisma ile ilgili olmayan, bir ölümcül kardiyak arestten muzdarip olmustur.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (4 ay).
Hasta 030 Ovaryaii Kanser: Stabil Hastalik Kadin (62 yasinda) 2012'de overin seröz adenokarsinomu tanisi koyulmustur. Temmuz 2012'ye kadar 6 Siklus adjuvan karboplatin + paklitaksel almistir, tam yanit basarmistir. Agustos 2013'te progresif hastalik, karboplatin + caelyx baslatilmistir, 3 Siklusu takiben ilerlemistir. tamamlanmistir ve çalisma ilaci iyi tolere edilmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Dehidrasyon ve yanlis besleme ile sonuçlanan stabil-olmayan diyetsel meseleleri, fazlasiyla uzun tedavi gecikmelerine yol açmistir. Çalismadan çekilmistir.
RECIST'e gör Stabil Hastalik (3 ay). 01934-P-0002 Hasta 031 Kolanjiyokarsinom: Progresif Hastalik Kadin (76 yasinda) Temmuz 2013'te kolanjiyokarsinom tanisi koyulmustur. 27 Temmuzda hasta bir modifiye edilmis Whipple prosedürü geçirmistir. Cerrahi zamaninda, hastanin çok sayida karaciger metastazina sahip oldugu bildirilmistir. Agustos 2013'te hasta, 6 Siklus boyunca her iki haftada bir verilen gemsitabin + oksaliplatin'e baslatilmistir. tamamlanmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi Progresif Hastalik göstermistir. Çalismadan çekilmistir.
Hasta 032 Özofajiyal Kanser: Stabil Hastalik Erkek (56 yasinda) Haziran 2013'te özofagusun skuamöz hücreli karsinomu tanisi koyulmustur.
Temmuz ila Eylül 2013 arasinda 3 Siklus sisplatin + kapesitabin almistir.
Peritoneal ve akciger metastazlari ile progresif hastalik. Disfaji semptomlarini kontrol etmek için Ekim 2013'te özofajiyal stent yerlestirilmistir. tamamlanmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Hasta, bir akciger/trake fistülü ile zorluklar yasamaktadir. Klinik progresyondan dolayi çalismadan çekilmistir. RECIST'e göre Stabil Hastalik (2 01934-P-0002 Hasta 033 Kolanjiyokarsinom: Stabil Hastalik Kadin (37 yasinda) Karaciger, peritoneal ve para aortik lenf nodu metastazlari ve küçük pulmoner nodüller ile Haziran 2013'te ilerlemis kolanjiyokarsinom tanisi koyulmustur.
Haziranda, hastaya bir karaciger primerini öne suren bazi özellikler ile, bir muhtemelen kötü bir sekilde farklilasmis kolanjiyokarsinom gösteren bir karaciger biyopsisi yapilmistir. Temmuz 2013'te, hasta gemsitabin ve sisplatin ile kemoterapiye baslatilmistir ve nötropenik sepsis için bir basvurudan dolayi Siklus 'in birazi çikarilarak 6 Siklus almistir.
Maalesef, hastanin ara taramasinin bir parsiyel yanit göstermesine ragmen, hastanin 28 Kasim 2013'teki tedavi sonrasi CT taramasi, bir stabil karaciger lezyonu, ancak pulmoner metastazlarinin boyutunda bir artis ve bazi yeni peritoneal depolar ile progresif hastalik göstermistir. Hastanin ayrica, bir litik sternal lezyona sahip oldugunu bilinmektedir. tamamlanmistir. Siklus 2 sonu BT taramasi REClST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Siklus 4 sonu taramasi, progresif hastalik göstermistir ve hasta çalismadan çekilmistir.
REClST'e göre Stabil Hastalik (3 ay).
Hasta 036 Renal Karsinom: Stabil Hastalik Erkek (20 yasinda) Aralik 2012'de medüller hücreli renal karsinom tanisi koyulmustur. Ocak'tan Temmuz 2013'e kadar 5 Siklus gemsitabin + paklitaksel + karboplatin almistir, bu 01934-P-0002 tedavi sirasinda Stabil Hastalik ile sonuçlanmistir. Hasta, G-CSF ile müdahale gerektiren trombositopeniden ve nötropeniden dolayi tedavi gecikmeleri yasamistir. Temmuz 2013'te relapsi takiben, gemsitabin + doksorubisin'e baslatilmistir, ancak Eylül 2013'te 2 Siklus boyunca ilerlemistir. tamamlanmistir. Hasta Siklus 1 sirasinda bitkinlik ve yorgunluk yasamistir.
Lorazepam kesilmistir ve hasta çok daha fazla uyanik (alarm durumunda) hâle gelmistir. Hasta, önceki rejimine kiyasla NUC-1031'i çok daha iyi tolere ettigini bildirmistir. Siklus 4 sonu CT taramasi, tümör hacminde %7'lik bir azalma ile sürdürülmüs Stabil Hastalik göstermistir. Siklus 5 Gün 1'i takiben, trombositopeni (G3) gelistirmistir ve doz 750 ing/mz'ye düsürülmüstür. Siklus 5 Gün 8'i takiben, bitkinlik, istah kaybi gelistirinistir ve herhangi bir ilave tedavi için sunulmamistir.
Klinik progresyondan dolayi çalismadan çekilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (5 ay).
Hasta 037 Pankreatik Kanser: Parsiyel Yanit Kadin (70 yasinda) Mart 2013'te pankreatik adenokarsinom tanisi koyulmustur. Whipple prosedürü 26 Mart 2013 için planlanmistir, ancak kapsami adezyonlardan dolayi kanser rezektabl degildir, ancak biyopsiler alinmistir. Karaciger kama rezeksiyonu, metastatik hastaligi konfirme etmistir. Histoloji orta-derecede farklilasmis adenokarsinom göstermistir. Hasta Mayis ila Ekim 2013 arasinda 6 Siklus gemsitabin almistir. Kasim 2013 CT taramasi, pankreatik tümörün parsiyel yanitini öne sürmüstür, ancak karacigerin lateral sol lobunda yeni metastazlar Siklus tamamlanmistir. Bu sirada, DSMC, bir hastada (hasta 039) bir DLT'den 01934-P-0002 dolayi bu kohorttaki tüm hastalarda dozu 900 mg/m2'ye düsürmeye kadar vermistir. Hasta yeni dozda bir ilave Siklus almistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, tümör hacminde %18,4'lük bir azalma ile RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir.
Abdomendeki ve siittaki agri anlamli bir sekilde iyilesmistir; hasta oksikontin 80 mg bd almaktadir ve simdi tüm morfini durdurrnustur. Ayrica, tümör belirteçlerin baseline'da 536'dan 42'ye. Bitkinlik her bir siklusu takiben majör bir mesele hâline gelmistir. 29 Nisan 2014'teki CT taramasi tümör hacminde RECIST'e göre bir Parsiyel Yanit basarana kadar %30`a bir ilave düsüs göstermistir. Hastada istah kaybi, siddetli bitkinlik vardir ve hasta çalismadan çekilmistir.
RECIST'e göre Parsiyel Yanit (1 ay; PFS 4 ay).
Hasta 038 Ovaryaii Kanser: Progresif Hastalik Kadin (65 yasinda) 2000'de overin reküran evre 30 grad 3 seröz adenokarsinomu tanisi koyulmustur.
Hasta, Kasim 2000'de minimal rezidüel hastalik birakarak, bilateral salpenjo- ooforektomi ve tümör çikarma cerrahisi ile, bir total abdominal histerektomi geçirmistir. Mart 2001'e kadar 6 Siklus 3 haftalik karboplatin + paklitaksel almistir. 2002'de relapsi takiben, Mart 2003'te tam remisyona kadar 6 siklus Karboplatin arti Etoposid almistir. 2005'te ilave relaps olmustur ve daha fazla tümör çikarma cerrahisi geçirmistir, akabinde tam yanit ile Temmuz 2006'da sonlandirilan karboplatin + gemsitabin x 6 Siklus almistir. 2009'da relapsi takiben splenektomiyi içeren ilave tümör çikarma cerrahisi gerekli olmustur. Bunu, 6 Siklus karboplatin + caelyx izlemistir ve bir tam yanit basarilmistir. Cerrahi uygulanamayacagi düsünülen, sag dis iliyak damara yakin bir sag pelvik reküransi 2010'da bildirilmistir. Hasta 6 Siklus karboplatin ve paklitaksel almistir, bu hasta tarafindan Nisan 2011'de bir parsiyel yanit ile tamamlanmistir. Ekim 2011'de, 01934-P-0002 hasta progresyon bulgusu göstermistir, Mart 2012'ye kadar 6 Siklus topotekan almistir ve stabil hastaliga sahiptir. Bu sirada, hastaya hidronefroz için bir sag üreterik stent yerlestirilmistir. Haziran 2012'de, yeni bilateral akciger metastazlari ile ilave hastalik progresyoundan sonra, hasta Mart 2013'e kadar haftalik karboplatin + paklitaksol + bevaoizumab'a baslatilmistir, bunu Eylül 2013'e kadar idame bevacizumab + letrozol izlemistir. Bunu, 3 Siklus siklofosfamid + bevacizumab izlemistir, ancak ara tarama progresif hastalik göstermistir ve 11 Kasim 2013'te hastanin tedavisi kesilmistir. Sag üreterik stent Ocak 2014'te degistirilmistir. tamamlanmistir. Ana toksisite, günler 3 ila 4'te baslayan, geç baslangiçli bitkinliktir. Siklus 2 sonu taramasi, tümör hacminde %25'lik bir artis ile progresif hastalik göstermistir. Hasta çalismadan çekilmistir.
Progresif Hastalik.
Hasta 040 Kolanjiyokarsinom: Stabil Hastalik Kadin (69 yasinda) Mayis 2013'te, ana safra kanalini tikayan ve sariliga neden olan 11 cm`lik karaciger kitlesi ile, intrahepatik grad 2 kolanjiyokarsinom tanisi koyulmustur. Bir biliyer stent yerlestirilmistir. Agustos ila Aralik arasinda 7 Siklus Geinsitabin + Sisplatin almistir. almistir. Ates, rigorlar ve bir yükselmis bilirubin ile 27 Subatta Siklus 1 Gün 8 için sunulmustur. Basvurmustur ve enfeksiyon kaynagi (G3) tümör ve bir biliyer yol kisti ile bloke edilmis bir stenttir. Iki yeni stent iyi çalismaktadir. Siklus 1, bu kohorttaki DLT'den dolayi 900 mg/mz'de tamamlanmistir. 3 Siklus tamamlanmistir. 23 Mayis'ta Siklus 2 sonu CT taramasi, bazda 85'ten 82.1'e tümör 01934-P-0002 hacminde hafif düsüs ile RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. CA 19.9, basvurmustur ve bir idrar yolu enfeksiyonu tanisi koyulmustur. Ilave arastirma ayrica, karaciger progresif hastalik ortaya çikarmistir. Çalismadan çekilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (4 ay).
Hasta 041 Meme Kanseri: Stabil Hastalik Kadin (54 yasinda) Bilateral aksiller nodlar, akciger ve karaciger metastazlari ile metastatik invasif duktal meme kanseri (ER ve PR +ve) tanisi koyulmustur. FEC x 3 Siklus, paklitaksel x 9 Siklus, kapesitabin x 8 Siklus, eribulin x 3 Siklus ve geinsitabin + karboplatin x 1 doz almistir. Hastanin son kemoterapi dozu, 19 Aralik 2013'te verilmistir ve kayittan önceki son CT taramasi progresif hastalik göstermistir. tamamlanmistir. Bir hafta içinde spontan bir sekilde çözülen nötropeniden dolayi Siklus 1 Gün 8'i ve Gün 15'i takiben 2 tedavi gecikmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. CA 15.3 tümör belirteci, geçmiste yanitin daima güvenilir bir indikatörü olmustur). Siklus 3 sirasinda bitkinlik (G3) yasanmistir, ancak opioidleri anlainli bir sekilde azaltana kadar yönetilmistir. NUC-1031 dozu, Siklus 4 için 825 mg/mz'ye düsürülmüstür. Siklus 4 sonu taramasi, hedef yerlerinde artis ve yeni kemik lezyonlari ile progresif hastalik göstermistir. Çalismadan çekilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (4 ay). 01934-P-0002 Hasta 042 Kolanjiyokarsinom: Progresif Hastalik Erkek (48 yasinda) Ocak 2013'te inetastatik kolanjiyokarsinom tanisi koyulmustur. Subat 2013'te parsiyel hepatektomi. BILCAP çalismasi gözlem koluna baslatilmistir (biliyer yol kanseri için cerrahiden sonra gözlem ile kapesitabini karsilastiran). Progresyon olunca, gemsitabin ve sisplatin x 6 Siklus baslatilmistir. Kasim 2013'te ilave progresyon olunca, hasta kapesitabine baslatilmistir. Bununla birlikte, hasta anjina gelistirdiginden bu iki ay sonra durdurulmustur. Ilave progresyon olunca, hasta 5FU X 6 hafta baslatilmistir, ancak akciger, karaciger ve kemik inetastazlari ile progresif hastaliga sahiptir. metastazindaki agri için palyatif radyoterapi almistir. tamamlanmistir. Çalisma ilacini takip eden günler 3-5'te geç baslangiçli bitkinlik (G2) yasamistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, primer hedef lezyonun tümör hacminde %9'luk bir düsüs göstermistir, ancak yeni pulmoner ve kemik lezyonlari göstermistir. Çalismadan çekilmistir. Progresif Hastalik.
Hasta 043 Ovaryan Kanser: Stabil Hastalik Kadin (54 yasinda) Evre 4, Grad 3 papiller seröz peritoneal kanser tanisi koyulmustur. Eylül 2007'de bilateral salpenjo-ooforektomi ve omentektomi ile bir total abdominal histerektomi yapilmistir. Karboplatin + paklitaksel x 4 Siklus almistir, bunu nötropeniden dolayi tek basina 2 Siklus Karboplatin izlemistir ve Ocak 2008'de 01934-P-0002 tedavi süreci tamamlanmistir. Nisan 2011'de reküran pelvik kitle için sekonder tümör çikarma cerrahisi yapilmistir. Hasta adjuvan kemoterapi veya radyoterapi almak istememistir. Temmuz 2012'de hastaligin ilave reküransi olinustur ve hidronefroz için bir stent yerlestirilmistir. Agustos 2012'de reküran hastalik ve karboplatin + gemsitabin baslatilmistir. Mart 2013'te CT taramasi, hastalik progresyonu ortaya çikarmistir; hasta Ekim 2013'te 6 x Siklus Caelyx tamamlamistir. Çok düzenli drenaj gerektiren plevral efüzyon ile 2014 baslarinda progresif hastalik. tamamlanmistir. 7 Nisan 2014'te stabil hastalik gösteren PET taramasi yapilmistir ve SUV bazi hedef tümörlerde azalmistir. CA125, baseline'da 1.099'dan Siklus 2 baslangicinda 783'e düsmüstür. Plevral efuzyondan elde edilen sivi hacmi de azalmistir (her hafta 300 ml drenaj yapilirken, simdi her hafta 150 ml drenaj yapiliyor). Günler 4'te ve 5'te geç baslangiçli bitkinlik (G2) ve diger tüm zaman noktalarinda Gl gelistirmistir. Siklus 6 sonu CT taramasi, baseline ile karsilastirildiginda tümör hacminde toplamda %10'luk bir düsüs ile RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. CA125, baseline'da 1.099'dan 15 Temmuz'da 910'a düsmüstür. Çalisma tamamlanmistir ve insani amaçli ilaca erken erisimin devam etmesi talep edilmistir. Doz Siklus 7 için 750 mg/m2'ye düsürülmüstür ve 1 ilave Siklus almistir. Bacak ödemi G3' gelismistir, hastalik progresyonu yoktur, ancak yeni tedavi opsiyonlari arastirilmistir ve çalismadan çekilmistir.
RECIST`e göre Stabil Hastalik (13 ay).
Hasta 044 Akciger Kanseri: Stabil Hastalik Kadin (64 yasinda) 7 ay boyunca çözülmeyen öksürügü takiben Subat 2010'da akcigerin (sol alt lobunda) adenokarsinom tanisi koyulmustur. Ocak 2011 - Nisan 2012 arasinda, hasta Gefitinib 250 m almistir, ancak progresif hastaliga sahiptir. Nisan 2012 ila 01934-P-0002 Kasim 2012 arasinda Afatinib almistir (ancak cilt toksisitesinden dolayi doz düsüsü yapilmistir), ancak yine progresif hastalik vardir. Kasim 2012 ila Haziran 2013 arasinda, agirlasan öksürükten ve primer lezyonun progresyonundan sonra hastaya Erlotinib verilmistir. Haziran 2013'te, sol gözünde anormal görüs ve siyah gölgeler gelistirmistir ve hastanin bunlar için görüs iyilesmesi ile, her iki gözüne radyoterapi aldigi koroidal metastazlara sahip oldugu bulunmustur. Haziran 2013'te, - 6 Siklus boyunca pemetreksed + karboplatin baslatilmistir, bunu progresif hastalik tanisinin koyuldugu 6 Subat 2014'e kadar idame pemetreksed izlemistir. tamamlanmistir. 19 Nisan'da antibiyotiklere iyi yanit veren bir G3 akciger enfeksiyona sahiptir. Bir düsürülmüs dozda, 825 mg/m2'de, Siklus 2 baslatilmistir ve bir ilave 2 Siklus tamamlanmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, tümör hacminde drenaji için 2 tedavi gecikmesi ve trombositopeni için iki tane daha gecikme olmustur. Siklus 4 sonu taramasi, akcigerde progresif hastalik ve yeni karaciger metastazlari göstermistir. Çalismadan çekilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (5 ay).
Hasta 046 Adrenal Karsinom: Stabil Hastalik Erkek (36 yasinda) Agustos 2011'de büyük bir 20 x 19 x 9 cm'lik adrenokortikal karsinoin tanisi uzanan tümör ile Weiss skoru 6, ancak renal tutulum yok. Bulanti ve diyareden dolayi durduruldugu Ocak 2012'ye kadar adjuvan mitotan almistir. Haziran 2012'te mitotan önerilmistir. Yeni karaciger metastazlari ile Haziran 2013're relaps olmustur ve etoposid + karboplatin baslatilmistir. 01934-P-0002 Eylül 2013'te BT taramasi evrelmesi, diferansiyel yanit ancak genel stabil hastalik göstermistir ve hasta bir ilave 3 Siklus almistir ve Kasim 2013'te tamamlandiginda stabil kalmistir. Ocak 2014'te, karacigerde progresif hastalik göstermistir. tamamlanmistir. Siklus l sirasinda, geç baslangiçli bitkinlik, bulanti ve kusma (tümü G3) yasamistir. Doz Siklus 2 için 900 mg/ml'ye düsürülmüstür ve çalismayi tamamlamak için bu dozda bir ilave 5 Siklus almistir. Siklus 6 sonu CT taramasi, baseline ile karsilastirildiginda tümör hacminde %l2,6'lik bir düsüs göstermistir.
Insani amaçli ilaca erken erisimin devam etmesi talep edilmistir ve 3 ilave Siklus tamamlanmistir. Siklus 8 Gün 1'i takiben bitkinlik (G3) ve nötropeni (G2) gelistirmistir, doz Siklus 8 içinde 750 mg/mz'ue düsürülmüstür ve 2 ilave Siklus alinmistir. Gl'e iyilesineye ragmen, bitkinlik devam etmistir ayrica bulanti ve kusma gelistirmistir ve doz Cll için ilaveten 625 mg/mz'ye düsürülmüstür. 2 ilave doz alinmistir. Çalismada çekilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (11 ay).
Hasta 048 Ovaryan Kanser: Stabil Hastalik Kadin (63 yasinda) 2000'de overin evre la granüloza hücreli tümörü tanisi koyulmustur ve total abdominal histerektomi ve bilateral salpenjo-ooforektomi + omentektoini yapilmistir. Subat 2004'te rekürans olunca, hastalik progresyonuna kadar 3 Siklus BEP (bleomisin + etoposid + sisplatin) baslatilmistir. Temmuz 2004'te sekonder tümör çikarma yapilmistir.
Haziran 2006'da, parsiyel hepatektomi, splenektomi ve mideden ve peritoneamdan depolarin rezeksiyonu yapilmistir. Bunu, karaciger depolarina radyofrekans ablasyonu izlemistir. Eylül 2008'de laparotomi ve 4 ilave metastatik deponun rezeksiyonu yapilmistir. Mart 2009'da, 3 haftalik karboplatin + paklitaksel 01934-P-0002 baslatilmistir, bir karma yanit alinmistir. 12 Mayis 2009'da haftalik karboplatin + düsük doz paklitaksele geçilmistir. PR ve Ca-125 negatif ile Ekim 2009'da tamamlanmistir. ITU'da uzun süreli kalma gerektiren komplikasyonlar ile, Ekim 2011'de ilave tümör çikarma cerrahisi yapilmistir. Nisan 2014'te CT taramasi, karacigerin segment 8'inde boyut açisindan artmis lezyon, gastro-hepatik ligamentte yeni küçük peritoneal metastazlar ve ince bagirsak mezenterinde bazi yeni küçük hacimli lenfadenopati ve rekto-sigmoid baglanti yeri etrafinda pelviste ilave küçük peritoneal depolar göstermistir. alinmistir. Siklus 1 Gün l'i takiben asagidakileri gelistirmistir; ALT, (G3, bir DLT); AST ve nötropeni (G2); ALP (Gl). Siklus 1 Gün 8 için doz 900 mg/mz'ue düsürülmüstür. Günler 8'i ve 15'i takiben ALT G3'e geri dönmüstür. Siklus 2 için doz 825 mg/mz'ye düsürülmüstür. Siklus l sonunda PET taramasindan elde edilen sonuçlar stabil hastalik hedef yerlerinde SUV'da düsüs göstermistir. Ocak 2014'te, inhibin B 430'dur ve çalisma girisinden önce 1038'e yükselmistir. Temmuz edilmistir. G-CSF ile müdahaleye ragmen nötropeniden (G3) dolayi doz Silus 4 Gün 15 için 750 mg/m2`ue düsürülmüstür. Çalisma bu dozda tamamlanmistir. 11 Kasim'da Siklus 6 sonu CT taramasi, RECIST'e göre Stabil Hastaligi konfirme etmistir. Insani amaçli ilaca erken erisimin devam etmesi talep edilmistir. Her bir dozu takiben diyareden dolayi, 625 mg/mz'de Siklus 7 baslatilmistir. Hickman hattina yakin emboli gelistirmistir, bunun kleksana yanit vermesine ragmen, hasta çalismadan çekilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (8 ay). 01934-P-0002 Hasta 050 (202) Özofajiyal Kanser: Progresif Hastalik Kadin (41 yasinda) Kasim 2013'te karaciger metastazlari ile özofagusun Evre 4 skuamöz hücreli karsinomu tanisi koyulinustur. Aralik 2013 ila Nisan 2014 arasinda 6 Siklus sisplatin + kapesitabin almistir. Hastanin tedavi-sonrasi taramasi, progresif hastalik ve yeni akciger depolari göstermistir. alinmistir. Siklus 1 Gün 1'i takiben ALT ve bitkinlik, her ikisi de G3, gelistirmistir ve Siklus 1 Gün 8 için doz düsürülmüstür. Siklus 2 sonucu taramasinin, bazi baseline lezyonlarinda belirsizlige ragmen, Hastalik Progresyonu gösterdigi görülmüstür.
Hasta disfajisinde iyilesme ile klinik yarar elde ettiginden, bir tane daha siklusa izin vermeye karar verilmistir. Siklus 3 sonu taramasi, Hastalik Progresyonunu konfirme etmistir ve hasta çalismadan çekilmistir.
Progresif Hastalik.
Hasta 051 (203) Anal Kanser: Progresif Hastalik Kadin (51 yasinda) Ekim 2013'te anüsün metastatik skuamöz hücresi karsinomu tanisi koyulmustur. alinmistir. Siklus 2 sirasinda kan nakli gerekmistir, ancak tedavi iyi tolere edilmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi progresif hastalik göstermistir.
Progresif Hastalik. 01934-P-0002 Hasta 052 (204) Özofajiyal Kanser: Stabil Hastalik Erkek (66 yasinda) Aralik 2012'de evre IV özofajiyal kanser tanisi koyulmustur. Ocak 2013 ila Temmuz 2013 arasinda, bir Parsiyel Yanit ile, FOX almistir. Nisan 2014'te Progresif Hastalik göstermistir. Özofajiyal stent yerlestirilmistir. tamamlanmistir. Bitkinlikten dolayi, doz, iyi etki ile, Siklus 2 için 825 mg/mz'ye düsürülmüstür. Bu dozda 2 ilave Siklus tamamlanmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Kemik agrilari devam etmistir, ancak taramalar bunun hastalik ile ilgili olmadigini ortaya çikarmistir.
Disfaji alevlenmis hâle gelmistir. 10 Kasim'da Siklus 4 sonu CT taramasi, Hastalik Progresyonu ortaya çikarmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (5 ay).
Hasta 053 (205) Kolon Kanseri: Progresif Hastalik Kadin (31 yasinda) 2008'de kolonun bir T3 Nl M0 adenokarsinomu tanisi koyulmustur. Rezeke progresyon olunca, 13 siklus FOLFlRl (6 siklusa Avastin dâhil edilmistir) almistir. 2012'de ilave progresyon ile, 12 Siklus FOLFOX (6 Siklusa Avastin dâhil edilmistir) almistir. Ocak 2014'te, akcigerlere ve omurgalara metastazlar ile Ilave Progresif Hastalik. Omurgaya radyoterapi almistir. tamamlanmistir. Hasta bir seri enfeksiyon gelistirmistir ve bir islev-bozma ileostemisi gerekmistir. Çok sayida tedavi gecikmesini takiben, Siklus 2 Gün 15'i 01934-P-0002 almistir ve Siklus 2 sonu CT taramasi akcigerde ve karacigerde yeni lezyonlar ile Progresif Hastalik göstermistir.
Progresif Hastalik.
Hasta 055 (207) Ovaryaii Kanser: Stabil Hastalik Kadin (42 yasinda) Ocak 2002'de overin evre 20 grad l papiller seröz adenokarsinomu tanisi koyulmustur. 6 Siklus adjuvan karboplatin+ paklitaksel ile, total abdominal histerektomi, bilateral salpenjo-ooforektomi ve omentektomi geçirmistir, tedavi Haziran 2002'de tamamlanmistir.
Ocak 2012'de, rekto-sigmoid baglantiyi tutan bir yeni grad 3 evre 3c primer peritoneal kanser gelistirmistir. Çekumun, rektumun ve sigmoidin kesip çikarilmasini arti omentektomi ve peritoneal seritleme içeren posteriyor ekzanterasyon geçirmistir. Mart ila Agustos 2012 arasinda, 6 Siklus adjuvan karboplatin + paklitaksel almistir.
Ocak 2013'te hastalik reküransinda, Mayis 2013'e kadar 6 Siklus haftalik paklitaksel almistir. Ekim 2013'te ilave progresyonu takiben, AKTRES çalismasinda 3 haftalik paklitaksel + karboplatin + günlük AKT inhibitörü baslatilmistir. Mayis 2014'te, CT yeni lezyonlar ve progresif hastalik göstermistir. alinmistir. Doz bitkinlikten dolayi Siklus 2 için 825 mg/mz'ye düsürülmüstür ve 4 ilave Siklus tamamlanmistir. Kemoterapi sonra bulanti ve kusma yasanmistir, doz Siklus 6 için 625 mg/mz'ye düsürülmüstür ve bir ilave siklus tamamlanmistir. 16 Aralik 2014'te Siklus 6 sonu CT taramasi, tümör hacminde baseline ile karsilastirildiginda %18'lik bir düsüs ile RECIST'e göre devam eden Stabil 01934-P-0002 Çalisma tamamlanmistir ve insani amaçli ilaca erken erisimin devam etmesi talep edilmistir. Ilave sorun olmadan Insani Amaçli Ilaca Erken Erisim Programi altinda 2 ilave Siklus alinmistir. Hasta çok uzak bir yolculuk yapacagindan ve birakmak istediginde, çalismadan çikarilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (10+ ay).
Hasta 057 (209) Ovaryan Kanser: Stabil Hastalik Kadin (58 yasinda) Ekim 2011'de Evre 3c grad 3 seröz ovaryan kanser tanisi koyulmustur. 3 Siklus neo-adjuvan karboplatin + taksol almistir, ancak Siklus 3'te taksol alerjisi gelistirmistir. 21 Aralik 2011'de posteriyor ekzanterasyon, ovaryan tümör Çikarilmasi, bir primer anastomoz ile anteriyor rezeksiyon ve omentektomi yapilmistir. Mart 2012'de 3 Siklus karboplatin + dosetaksel tamamlanmistir.
Haziran 2013'te relaps olmustur ve Kasim 2013'e kadar 6 Siklus karboplatin + caelyx almistir. Subat 2014'te BT'de reküran hastalik bulgusu vardir ve Mart ila Haziran 2014 arasinda 3 Siklus karboplatin + gemsitabin almistir. alinmistir. Her ikisi de G3 olan anemi ve assitler ile 30 Temmuz'da Siklus 1 Gün için sunulmustur.
Doz, Siklus 2 için 825'e düsürülmüstür ve 2 ilave Siklus almistir. Siklus 4 sonu CT taramasi, tümör hacminde baseline ile karsilastirildiginda %10'1uk bir düsüs ile RECIST'e göre devam eden Stabil Hastalik göstermistir.
Hasta bir içeri plöri akintisina sahiptir ve her kan damlarinin yaklasik olarak 1.000 ml'si iki haftada bir çekilmistir. Bitkinlikten dolayi Siklus 4 Gün 1'den 750 mg/mz'ye ilave doz düsüsü, bir ilave Siklus alinmistir. Abdominal sivi artmistir.
Klinik progresyondan dolayi çalismadan çekilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (5 ay). 01934-P-0002 Hasta 058 (210) Akciger Kanseri: Stabil Hastalik Erkek (54 yasinda) Ocak 2014'te lenf nodu ve kemik metastazlari ile, metastatik küçük hücreli- olmayan akciger adenokarsinomu tanisi koyulmustur.
Bir Stabil Hastalik yaniti ile 3 Siklus sisplatin ve pemetreksed baslatilmistir. Mart 2014'te, idame pemetreksed baslatilmistir, Nisan 2014'e kadar 4 Siklus almistir.
Mayis 2014'te, bilateral pulmoner metastazlar ile progresif hastalik göstermistir ve 1 tane daha pemetreksed dozu almistir. alinmistir. Siklus 1 Gün 15, G3 transaminitten (ALT), bir DLT, dolayi bir hafta gecikmistir ve doz 750 mg/mz'ye düsürülmüstür. Bununla birlikte, karaciger enzimlerindeki yükselmenin bazilari, bir konjenital karaciger rahatsizligindan kaynaklanabilir. 750 mg/mz'de 1 ilave Siklus alinmistir. Siklus 4 sonu CT taramasi, kemiklerde yeni lezyonlar ile Progresif Hastalik göstermistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (4 ay).
Hasta 059 (211) Servikal Kanser: Stabil Hastalik Kadin (52 yasinda) Aralik 2012'de serviksin evre IV skuamöz hücreli karsinomu tanisi koyulmustur.
Subat 2013'te özellikle taksolden (ras ve kasinti) kaynaklanan, toksisiteden dolayi durdurulan karboplatin + taksol kemoterapisi baslatilmistir. Mart 2013 ila Temmuz 2013 arasinda 6 Siklus sisplatin + topotekan baslanmistir ve Stabil Hastalik basarilmistir. Ekim 2013'teki CT taramasi, hastalik progresyonu göstermistir. Hasta Kasim 2013'te tamamlanan 10 fraksiyon hâlinde 30 Gy pelvik radyoterapi almistir. Aralik 2013'te gemsitabin + karboplatin baslatilmistir ve 3 01934-P-0002 Siklus alinmistir. Bununla birlikte, Subat 2014'teki bir ara CT taramasi hastalik progresyonu göstermistir. tamamlanmistir. Siklus 1 Gün 15, trombositopeniden (G3) dolayi 1 hafta geciktirilmistir. Doz Siklus 2 için 750 mg/mz'ye düsürülmüstür ve 2 ilave Siklus tamamlanmistir. Siklus 4 sonu CT taramasi, RECIST'e göre devam eden Stabil Hastalik göstermistir. Doz, iyi etki ile Siklus 3 sirasinda yasanan bitkinlikten (G3) dolayi Siklus 4 için 625 mg/mz'ye düsürülmüstür. Bu dozda 2 ilave Siklus tamamlanmistir. Üriner stentler hastayi çok rahatsiz etmistir ve Ocak 2015'te çikarilmistir. Siklus 6 sirasinda, hasta çok yorgun oldugunu bildirmistir ve çalismadan çikarilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (7 ay).
Hasta 060 (212) Pankreatik Kanser: Progresif Hastalik Erkek (83 yasinda) Ocak 2014'te, çok sayida karaciger metastazi ile metastatik pankreatik kanser (orta derecede farklilasmis adenokarsinom) tanisi koyulmustur. Ocak ila Haziran 2014 arasinda Maestro çalismasinda (gün 1'de, 8'de ve 15'te gemsitabin ve hipoksi aktive edilmis TH302) palyatif kemoterapi alinasi için seçilmistir, ancak progresif hastaliga sahip olmustur. tamamlanmistir. 10 Eylül'de tümü G3 olan ALP, AST, ALT ile sunulmustur. Yeni stent talep etmistir. Tedavi gecikmelerini takiben, 1 Ekim'de 2 Siklus tamamlanmistir. CT taramasi, yeni karaciger lezyonlari ile Progresif Hastalik göstermistir.
Progresif Hastalik. 01934-P-0002 Hasta 061 (213) Kolorektal Kanser: Stabil Hastalik Kadin (53 yasinda) 2012'de kolon kanseri tanisi koyulmustur. Bilateral salpenjo-ooforektomiyi, omentektomiyi ve bir kivrim ileostomisini içeren cerrahi yapilmistir. Ocak ila reküransini takiben, hasta Nisan ila Temmuz 2014 arasinda 8 Siklus FOLFIRI ve setuksimab almistir. Hasta tüm kemoterapilere karsi siddeti bulanti ve kusma yasamistir. tamamlanmistir. Tedavi sirasinda bulanti veya kusina yoktur. Siklus 2 sonu CT taramasi, tümör hacminde %2'1ik bir azalma ile RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Siklus 4 sonu CT taramasi, dalakta ve karacigerde yeni lezyonlar ile Progresif Hastalik göstermistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (3 ay).
Hasta 063 (215) Ovaryan Kanser: Stabil Hastalik Kadin (78 yasinda) Mayis 2011'de, es-zamanli vulval melanom (Clark düzeyi 4) ve evre 3b ovaryan kanser tanisi koyulmustur. Agustos ila Eylül 2011 arasinda 3 Siklus karboplatin + paklitaksel baslatilmistir, bunu total abdominal histerektomi, bilateral salpenjo- ooforektomi ve omentektomi içeren ara tümör çikarma cerrahisi izlemistir. Hasta akabinde, bir ilave 3 Siklus karboplatin + paklitaksel almistir, Kasim 2011'de tedavi tamamlanmistir. Hastalik progresyonu olunca, Eylül 2013 ila Subat 2014 arasinda 6 Siklus gemsitabin + karboplatin + Avastin baslatilmistir. Akabinde, Nisan ila Haziran 2014 arasinda 2 Siklus caelix almistir. 01934-P-0002 almistir. Doz anemiden ve nötropeniden dolayi Siklus 2 Gün 15 için 750 mg/mz'ye düsürülmüstür ve 2 ilave Siklus alinmistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Doz, Siklus 3'te yasanan bitkinlikten (G3) dolayi Siklus 4 Gün 1 için 625 mg/mz'ye düsürülmüstür. Inatçi nefes darligi gelistirmistir. Çalismadan çikarilmistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (3 ay).
Hasta 064 (216) Trofoblastik Kanser: Progresif Hastalik Kadin (38 yasinda) Haziran 2011'de, reküran evre 3 karma plasental yer ve epitelioid trofoblastik tümör (PSTT/ETT) tanisi koyulmustur. Radikal histerektomiyi ve lenf nodu örnek alimini takiben, paklitaksel + sisplatin ile nihayetinde paklitaksel + etoposid ile Haziran ile Ekim 2011 arasinda adjuvan kemoterapi alinmistir, bunu Kasim 2011'de lenf sizintisi için cerrahi ve Subat 2012'de bir bilateral üreterik implantasyon izlemistir.
Subat 2013'te, bir sol ooforektomi ve reküran hastalik için idrar kesesi serozasinin rezeksiyonu yapilmistir ve Mart ila Temmuz 2013 arasinda yüksek dozda etoposid ile adjuvan kemoterapi verilmistir, bunu otolog kök hücre nakli izlemistir. Ocak 2014'te, üst vajinanin, rektuinun ve idrar kesesinin rezeksiyonunu, s01 overin, anteriyor vajinanin, bir mezenterik nodülün ve sag üreterin çikarilmasini içeren posteriyor ekzanterasyon yapilmistir. Subat ila Mayis 2014 arasinda 5 Siklus pemetreksed + karboplatin alinmistir. Bu, yükselen HCG düzeylerinden dolayi gemsitabin + karboplatin'e degistirilmistir. 2 Siklus alinmistir, ancak ara CT taramasi, cerrahi uygulanamayacagi düsünülen sol alt lob akciger lezyonu göstermistir. 01934-P-0002 almistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, Progresif Hastalik, akcigerlerde ve peritoneumda var olan lezyonlarda büyüme, göstermistir.
Progresif Hastalik.
Hasta 066 (218) Kolorektal Kanser: Stabil Hastalik Erkek (65 yasinda) Mayis 2011'de ilk kez, sigmoid kolonun pT4b pN0 orta derecede farklilasmis adenokarsinom tanisi koyulmustur. Kasim 2011'de bir anteriyor rezeksiyon yapilmistir ve Ocak 2012'de FOLFOX kemoterapisi baslatilmistir. 3 Siklusu takiben periferik nöropati gelistirilmistir ve 5FU monoterapiye geçilmistir.
Diyareden ve malezden dolayi gecikme sorunlari da yasanmistir. 5FU alirken 3 ayi takiben, bir stabil göze çarpan yanit göstermistir, ancak Temmuz 2012'de CT taramasinda bir karma yanit vardir. Mayis 2013'e kadar tedavi almadan stabil kalmistir, tümör belirteçleri düzeylerinde iki katina çikma ile CT taramasinda ilerleme göstermistir. Ekim 2013'te tamamlanan 5FU + Avastin tavsiye edilmistir.
Tedavi, gögüs enfeksiyonlari ve gögüs agrisi ile çok sayida hastane basvurusu ile komplike hâle getirilmistir. Mart ila Temmuz 2014 arasinda 8 Siklus setuksimab almistir. CT taramasi hastalik progresyonu göstermistir ve 5FU arti Avastin'e geçilmistir. Haziran 2014'te, bir laparotomi ve peritoneumu içinde inetastatik depolardan adezyonlardan kaynaklanan adezyolizis geçirmistir. Bir ilave siklus Avastin almistir, ancak yükselen bir CEA ile, ilaç kesilmistir. Hasta çok sayida ko-morbiditeye, COPD'ye, iskemik kalp hastaligina ve konjestif kalp yetmezligine sahiptir. almistir. Bitkinlikten dolayi Siklus 3 için 750 mg/mz'ye doz düsüsü yapilmistir ve 1 ilave Siklus alinmistir. Siklus 2 sonu CT' taramasi, RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Tedavi gecikmelerine neden olan, bir fitiktan kaynaklanan 01934-P-0002 komplikasyonlar için yakin tarihli iki hastane basvurusu yapilmistir. 30 Aralik'taki planlanmamis CT taramasi, tümör hacminde baseline ile karsilastirildiginda dolayi Siklus 4 için ilaveten 625 mg/mZ'ye düsürülmüstür. Hasta ilave mesele olmadan bu dozda 1 ilave Siklus almistir.
Siklus 5 sirasinda akut sirt agrisi ile basvurulmustur, (çalisma ile ilgili olmayan) eski kirik bildirilmistir. Cerrahi degerlendirme altinda devam edilmistir. Tedavi gecikmelerinden dolayi çalismadan çekilinistir.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (8+ ay).
Hasta 067 (219) Osteosarkom: Stabil Hastalik Erkek (38 yasinda) koyulmustur. Subat ila Kasim 2012 arasinda 6 Siklus sisplatin + doksorubisin + metotreksat almistir. Kasim 2012'de bir proksimal tibial replasman yapilmistir ve 6 ay boyunca kemoterapi sonrasi mifamurtid almistir. Agustos 2014'te CT taramasi, IVC'ye inferiyor ve sag atriyuma bitisik, yeni intra-pulmoner ve peri- kardiyal lezyon ile metastatik rekürans göstermistir. almistir. Siklus 4 sonu CT taramasi, RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir.
Her bir Siklusun sonuna dogru nötropeni G2 gelistirme egilimi vardir, ancak sayimlar çabucak kendini toparlamistir. 3 Mart 2015'te çalisma tamamlanmistir. Çalisma ilaci iyi tolere edilmistir. EOS CT taramasi, baseline ile karsilastirildiginda %l'inde bir artis ile RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Tarama ayrica, tümöre anlamli kalsifikasyon da göstermistir. Hasta, çalisma ilacinin insani amaçli ilaca erken erisiminin devam etmesini talep etmistir 01934-P-0002 Nisan 2015'te alt lob üzerindeki hedef lezyonu çikarmak için sol akciger üzerinde cerrahi uygulayacak olan torakik cerrah tarafindan degerlendirilmistir. Torakik cerrahlar, 26 Nisan 2015'te alt lobdaki kalsifiye edilmis hedef lezyonu çikarmistir.
Lezyon normal çevreleyen dokunun temiz bir marjini ile tamamen çikarilmistir.
Hastada operasyondan sonra iyi bir iyilesme olmustur.
RECIST'e göre Stabil Hastalik (7+ ay).
Hasta 068 (220) Akciger Kanseri Erkek (60 yasinda) Mayis 2011'de, sag akcigerin T3 N3 Mlb küçük hücreli-olmayan karsinomu (adenokarsinom), Subat 2013'te EGFR dogal tip tanisi koyulmustur. Subat ila Aralik 2013 arasinda 10 Siklus pemetreksed ve sisplatin almistir, bunu torakik palyatif radyoterapi izlemistir. Ocak ila Mayis 2014 arasinda, dosetaksel kolunda POPLAR çalismasina kaydedilmistir. almistir. Siklus 2 sonu CT taramasi, Progresif Hastalik göstermistir. Çalismadan çikarilmistir.
Progresif Hastalik.
Hasta 069 (221) Kolorektal Kanser Kadin (45 yasinda) Mayis 2011'de kolorektal kanser tanisi koyulmustur. Agustos 2011'de, radyoterapi ile neo-adjuvan kapesitabin almistir ve akabinde Aralik 2011'de primer tümör çikarma cerrahisi yapilmistir. Ocak ila Temmuz 2012 arasinda adjuvan FOLFOX almistir. Nisan 2013'te, rezeke edilen bir soliter akciger reküransi gelistirmistir.
Temmuz 2013'te, bazi dermal veya subkütan kanser depolari ile birlikte bir sag 01934-P-0002 parieto-oksipital rekürans bulunmustur ve çikarilmistir. Eylül 2013'ten itibaren FOLFIRI ile setuksimab baslatilmistir ve Eylül 2014'e kadar idame setuksimaba devam edilmistir. Beyin metastazi için Eylül 2014'te gama-biçagi tedavisi yapilmistir. Hasta, nörolojik semptomlar için asemptomatiktir. almistir. 30/ lO'daki PET taramasi, Parsiyel Yanit göstermistir. Pre C2 muayenesi sirasinda, kütanöz ve subkütanöz metastazlar büyük ölçüde küçülmüstür veya neredeyse yok olmustur ve yenileri görülmemistir. C2 sonu CT taramasi, tümör hacminde baseline ile karsilastirildiginda %ll'lik bir düsüs ile RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Siklus 3 sirasinda nötropeni (G4) ve lökopeni (G3) gelistirmistir ve doz Siklus 4 için 750 mg/mz'ye düsürülmüstür. C4 sonu CT taramasi, tümör hacminde baseline ile karsilastirildiginda %26'lik düsüs ile RECIST'e göre Stabil Hastalik göstermistir. Siklus 4 Gün 1'i takiben, nötropeni ve lökopeni, G3, gelistirmistir ve doz Siklus 4 Gün 8 için 675 mg/mz'ye düsürülmüstür. Nötropeniden ve lökopeniden, G2, dolayi C5 Gün 8 için doz 625 mg/mz'ye düsürülmüstür. Görme bozukluklari yasarken, CT taramasi beyinde artmis lezyon göstermistir. Bu, siber-biçak ile çikarilmistir. Hasta 500 mg/mz'lik düsürülmüs dozda 29 Nisan 2015'te çalisma ilacina, C7 Gün 1, baslatilacaktir.
RECIST`e göre Stabil Hastalik (7+ ay).
TR2018/06642T 2015-05-14 2015-05-14 Kanser tedavileri. TR201806642T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2015/051438 WO2016181093A1 (en) 2015-05-14 2015-05-14 Cancer treatments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201806642T4 true TR201806642T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=53276184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/06642T TR201806642T4 (tr) 2015-05-14 2015-05-14 Kanser tedavileri.

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20180289733A1 (tr)
EP (2) EP3415149A1 (tr)
JP (1) JP6761852B2 (tr)
KR (1) KR20180021697A (tr)
CN (2) CN115837028A (tr)
AU (2) AU2015394135B2 (tr)
BR (1) BR112017024461B1 (tr)
CA (1) CA2985540C (tr)
CY (1) CY1120516T1 (tr)
DK (1) DK3197456T3 (tr)
EA (1) EA201792509A1 (tr)
ES (1) ES2668377T3 (tr)
HR (1) HRP20180762T1 (tr)
HU (1) HUE038541T2 (tr)
IL (1) IL255591B (tr)
LT (1) LT3197456T (tr)
MX (2) MX2020009154A (tr)
MY (1) MY192081A (tr)
PH (1) PH12017502086A1 (tr)
PL (1) PL3197456T3 (tr)
PT (1) PT3197456T (tr)
RS (1) RS57371B1 (tr)
SI (1) SI3197456T1 (tr)
TR (1) TR201806642T4 (tr)
WO (1) WO2016181093A1 (tr)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
ES2686219T3 (es) 2011-03-01 2018-10-16 NuCana plc Compuestos químicos
MY176133A (en) 2012-11-16 2020-07-24 Nucana Biomed Ltd Process for preparing nucleoside prodrugs
TWI695718B (zh) 2014-06-25 2020-06-11 英商努卡那公眾有限公司 前藥
AU2015278900B2 (en) 2014-06-25 2019-04-04 NuCana plc Formulation comprising a gemcitabine-prodrug
GB201417644D0 (en) 2014-10-06 2014-11-19 Nucana Biomed Ltd Method of separating phosphate diastereoisomers
MX2017006942A (es) 2014-11-28 2017-08-24 Nucana Biomed Ltd Nuevos derivados de ester fosforamidato 3'-desoxiadenosina de 2' y/o 5' aminoacido como compuestos anti-cancer.
WO2017050889A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant immunoglobulin heavy chains comprising a sortase conjugation loop and conjugates thereof
JP7038653B2 (ja) 2015-10-05 2022-03-18 ニューカナ パブリック リミテッド カンパニー 併用療法
AU2016367237B2 (en) 2015-12-11 2020-12-24 Laurus Labs Limited Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug NUC-1031
AU2015418015B2 (en) * 2015-12-23 2021-12-09 NuCana plc Combination therapy
MX2018007772A (es) * 2015-12-23 2019-07-04 NuCana plc Terapia de combinacion.
GB201522771D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Nucana Biomed Ltd Crystalline form of a phosphate derivative
GB201609600D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
GB201709471D0 (en) 2017-06-14 2017-07-26 Nucana Biomed Ltd Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives
GB201713916D0 (en) * 2017-08-30 2017-10-11 Nucana Biomed Ltd Treatment regimens
WO2020077353A2 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for reducing cancer stem cells

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0317009D0 (en) * 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
PL2200431T3 (pl) * 2007-09-10 2017-01-31 Boston Biomedical Inc Nowe kompozycje i metody służące leczeniu raka
EP2385370A1 (en) * 2008-04-10 2011-11-09 Massachusetts Institute of Technology (MIT) Methods for identification and use of agents targeting cancer stem cells

Also Published As

Publication number Publication date
US20180289733A1 (en) 2018-10-11
PL3197456T3 (pl) 2018-09-28
HUE038541T2 (hu) 2018-10-29
EP3197456B2 (en) 2023-10-11
CA2985540A1 (en) 2016-11-17
AU2021277614A1 (en) 2021-12-23
MX2020009154A (es) 2022-03-08
ES2668377T3 (es) 2018-05-17
US20230226092A1 (en) 2023-07-20
IL255591B (en) 2021-10-31
AU2015394135B2 (en) 2021-09-16
EP3415149A1 (en) 2018-12-19
KR20180021697A (ko) 2018-03-05
CN107835687A (zh) 2018-03-23
EA201792509A1 (ru) 2018-05-31
DK3197456T3 (en) 2018-06-06
PT3197456T (pt) 2018-05-22
BR112017024461B1 (pt) 2023-04-04
CA2985540C (en) 2021-08-24
LT3197456T (lt) 2018-07-10
HRP20180762T1 (hr) 2018-08-24
JP6761852B2 (ja) 2020-09-30
RS57371B1 (sr) 2018-08-31
CY1120516T1 (el) 2019-07-10
US20210100825A1 (en) 2021-04-08
WO2016181093A1 (en) 2016-11-17
IL255591A (en) 2018-01-31
MX2017014544A (es) 2018-09-26
MY192081A (en) 2022-07-26
CN115837028A (zh) 2023-03-24
SI3197456T1 (en) 2018-08-31
EP3197456B1 (en) 2018-04-04
AU2015394135A1 (en) 2017-12-14
JP2018515618A (ja) 2018-06-14
PH12017502086A1 (en) 2018-04-30
EP3197456A1 (en) 2017-08-02
BR112017024461A2 (pt) 2018-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230226092A1 (en) Cancer treatments based on gemcitabine prodrugs
US20230218655A1 (en) Cancer treatments
Skubitz et al. Sarcoma
Tang et al. Therapeutic applications of histone deacetylase inhibitors in sarcoma
US10617755B2 (en) Combination therapy for the treatment of glioblastoma
BR112014018964A2 (pt) Anticorpo anti-vegf e uso de um anticorpo anti-vegf
Ding et al. SAHA triggered MET activation contributes to SAHA tolerance in solid cancer cells
JP6810763B2 (ja) がん治療
KR20200110452A (ko) 담도암을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법
EA040796B1 (ru) Лечение рака