TH6907B - กรรมวิธีสำหรับเตรียมอนุพันธ์ n-(3-ไฮดรอกซิ-4-พิเพอริดินิล) (ไดไฮโดรเบนโซฟิวแรน, ไดไฮโดร-2h-เบนโซไพแรนหรือไดไฮโดรเบนโซไดออกซิน) คาร์บอกซามีด - Google Patents

Abstract

การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับอนุพันธ์ N-(3-ไฮดรอกซิ-4-พิเพอริดินิล)(ไดไฮโดรเบนโซฟิวแรน, ไดไฮโดร-2H-เบนโซไฟแรนหรือไดไฮโดรเบนโซไดออกซัน)คาร์บอกซามีด, N-ออกไซด์ของสารนั้นที่เกิดขึ้นและเกลือของสารนั้นที่ยอมรับในทางเภสัชกรรมซึ่งมีสมบัติในการกระตุ้นการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหาร, สารผสมที่ประกอบด้วยสารประกอบเหล่านี้ที่ใช้เป็นสารแสดงฤทธิ์และวิธีสำหรับรักษาโรคในสัตว์เลือดอุ่นที่เกี่ยวกับการบีบรูดของระบบทางเดินอาหารที่ลดลง สิทธิบัตรยา

Claims (4)

1. กรรมวิธีสำหรับทำการเตรียมสารประกอบของสูตร (สูตรเคมี) รูปของ N-ออกไซด์,เกลือที่เกิดจากปฏิกิรยารวมตัวที่ไม่เป็นพิษที่ออกฤทธิ์ทางรักษาโรค, หรือรูปของสเตอริโอ ไอโซเมอร์ของสารนั้นซึ่ง A คือ อนุมูลของสูตร -CH2-CH2- (a-1) -CH2-CH2-CH2- (a-2) -CH2-CH2-CH2-CH2- (a-3) -CH2-O- (a-4) -CH2-CH2-O- (a-5) หรือ -CH2-CH2-CH2-O- (a-6) ซึ่งไฮโดรเจนหนึ่งหรือสองอะตอมในอนุมูล (a-1) ถึง (a-6)ดังกล่าวอาจถูกแทนที่ด้วยอนุมูล C1-6 แอลคิล, R1 คือ ไฮโดรเจน หรือเฮโล; R2 คือ อะมิโน, โมโน หรือ ได (C1-6 แอลคิล) อะมิโน, แอริค C1-6 แอลคิลอะมิโน หรือ C1-6 แอลคิลคาร์บอนิลอะมิโน; R3 และ R4 แต่ละหมู่คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6 แอลคิลโดยเสรีต่อกัน L คือ C3-6 ไซโคลแอลคิล, C5-6 ไซโคลแอลคาโนอิล, C3-6 แอลเคนิล ซึ่งเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยแอริล หรือ L คือ อนุมูลของสูตร -Alk-R5 (b-1) -Alk-X-R6 (b-2) -Alk-Y-C(=O)-R8 (b-3)หรือ -Alk-Y-C(=O)-NR10R11 (b-4) ซึ่งแต่ละ Alk คือ C1-6 แอลเคนไดอิล และ R5 คือ ไฮโดรเจน,ไซแอโน, C1-6 แอลคิลซับโฟนิลอะมิโน, C3-6 ไซโคลแอลคิล C5-6ไซโคลแอลคาโนนิล, แอริล, ได(แอริล) เมธิล หรือ Het; R6 คือ ไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล, แอริลหรือ Het; X คือ O,S,SO2 หรือ NR7 ซึ่ง R7 ดังกล่าวคือไฮโดรเจน,C1-6 แอลคิลหรือแอริล R8 คือ ไฮโดรเจน,C1-6แอลคิล , C3-6 ไซโคลแอลคิล, แอริล, แอริล C1-6 แอลคิล,ได(แอริล)เมธิล หรือ , C1-6 แอลคิลอกซิ Y คือ NR9 หรือเป็นพันธะต่อโดยตรง; R9 ดังกล่าวคือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิลหรือแอริล; R10 และ R11 แต่ละหมู่ไม่ขึ้นแก่กัน คือไฮโดรเจน, C1-6 แอลคิล, C3-6 ไซโคลแอลคิล,แอริลหรือแอริล C1-6 แอลคิล, หรือ R10 และ R11 รวมเข้ากับไนโตรเจนอะตอมที่มี R10 และ R11 นั้นอาจเกิดเป็นพิร์โรลิดินิล หรือพิเพอริดินิลริงทั้งสองจะเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยC1-6 แอลคิล, อะมิโนหรือโมโนหรือได (C1-6 แอลคิล) อะมิโนหรือ R10 และ R11 ดังกล่าวรวมเข้ากับไนโตรเจนที่ประกอบด้วยR10 และ R11 ซึ่งอาจเกิดเป็นอนุมูลพิเพอราซินิล หรือ4-มอร์โซลินิลทั้งสองจะเลือกให้ถูกแทนที่ด้ย C1-6 แอลคิล,แต่ละแอริลคือ เฟนิลไม่ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่ 1,2 หรือ 3หมู่แต่ละหมู่เลือกได้เสรีจากเฮโล, ไฮดรอกซิ,C1-6 แอลคิล,C1-6 แอลคิลลอกซิ, อะมิโน ซัลโฟนิล, C1-6 แอลคิลคาร์บอนิค,ไนโตร, ไทรฟลูออโรเมธิล, อะมิโน หรืออะมิโนคาร์บอนิล; และ แต่ะละ Het เป็น ห้า-หรือหก- เมมเบอร์เบเทอรโรไซคลิคริงที่ประกอบด้วย 1,2,3 หรือ 4 เฮเทอโรอะตอม ที่เลือกจากออกซิเจนซัลเฟอร์และไนโตรเจน, โดยมีเงื่อนไขว่าจะมีออกซิเจน และ/หรือซัลเฟอร์อะตอมไม่เกิน 2,ห้าและหก-เมมเบอริงดังกล่าวจะเลือกให้รวมตัวกับห้าหรือหกเมมเบอร์คาร์บอกซิลิคหรือเฮเทอโรไซคลิคซึ่งยังประกอบด้วย 1,2,3 หรือ 4 เฮเทอโรอะตอม ที่เลือกจากออกซิเจนซัลเฟอร์และไนโตรเจน, โดยมีเงื่อนไขว่าริงชนิดหลังนี้ประกอบด้วย ออกซิเจน และ/หรือซัลเฟอร์ไม่เกิน 2 อะตอม และจำนวนรวมทั้งหมดของเฮเทอโรอะตอมในระบบไบไซคลิคริงนั้นน้อยกว่า 6, เมื่อ Het คือระบบโมโนไซคลิคริงซึ่งอาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่มากถึง 4หมู่ เมื่อ Het คือ ระบบไบไซคลิคริงที่อาจเลือกให้ถูกแทนที่ด้วยหมู่แทนที่มากถึง 6 หมู่, หมู่แทนที่ดังกล่าวจะเลือกจากหมู่ที่ประกอบด้วย เฮโล, ไฮดรอกซิ, ไซแอโน, ไทรฟลูออโรเมธิล, C1-6 แอลคิล, แอริล C1-6 แอลคิล, แอริล C1-6แอลคิลอกซิ, C1-6 แอลคิลอกซิ C1-6 แอลคิล, ไฮดรอกซิ C1-6แอลคิล, C1-6 แอลคิลไธโอม เมอร์แคทโท, ไนโตร, อะมิโน, โมโนและ ได(C1-6 แอลคิล) อะมิโน, แอริล C1-6 แอลคิลอะมิโน, อะมิโนคาร์บอนิล, โมโน และได (C1-6 แอลคิล) อะมิโนคาร์บอนิล,C1-6 แอลคิลอกซิ คาร์บอนิล, แอริล C1-6 แอลคิลอกซิคาร์บอนิล, อนุมูลไบเวเลนท์ =O, =S; โดยมีเงื่อนไขว่า เมื่อ R6คือ Het, Het จะต่อกับ X บนคาร์บอนอะตอม,ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย a) N-แอลคิเลทิง พิเพอริดีนของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง A,R1,R2,R3 และ R4 เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ด้วยสารอินเทอร์มิเดียทของสูตร L-W(III) ซึ่ง W คือหมู่ที่แตกออกได้ง่ายที่ว่องไวโดยทำปฏิกิริยาในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา โดยเลือกให้มีเบส และ/หรือ เกลือไอโอไดด์อยู่ด้วย; b) ปฏิกิริยาของพิเพอริดิแนมีนของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง R3 และ R4 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 กับคาร์บอนซิลิคแอซิดของสูตร (สูตรเคมี) หรืออนุพันธ์ฟังก์ชันสารนั้น ซึ่ง A, R1 และ R2 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา โดยเลือกให้มีสารที่สามารถเกิดเป็นแอมีดได้,หรือ c) การรีดิวซ์ N-แอลคีเลทิงสารประกอบของสูตร HD (II)ด้วยคีโทน หรือแอลดีไฮด์ของสูตร L\'=O(VI), ซึ่ง L\'=O คือสารประกอบของสูตร L-H ซึ่งเจมินัค ไฮโดรเจนอะตอมทั้งสองในC1-6 แอลเคนไดอิลดังกล่าวหรือ C3-6 ไซโคลเคนไดอิลนั้นแทนด้วย =O, ในตัวกลางที่ทำปฏิกิริยาที่เฉื่อย หรือที่เลือกทำการเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ให้ไปเป็นสารประกอบซึ่งกันและกันนี้โดยดำเนินการทำปฏิกิริยาเปลี่ยนย้ายหมู่ฟังก์ชั่นที่ทราบกันอยู่แล้วในศิลปวิทยาการนี้ต่อไป และ ถ้าต้องการทำการเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ให้ไปเป็นเกลือที่ไม่เป็นพิษชนิดออกฤทธิ์ในการรักษาโรคได้โดยการให้กระทำกับกรดที่เหมาะสมกัน หรือในทางตรงกันข้าม ทำการเปลี่ยนรูปเกลือให้ไปเป็นรูปเบนเสรีด้วยแอลคาไล, และ/หรือ ทำการเตรียมรูป N-ออกไซด์ และรูปสเตอริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น

2. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตรHet-X-Alk-D(1-b-2-b) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง Het,X และAlk เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 และ D แทนอนุมูล (สูตรเคมี) ซึ่ง A,R1,R2,R3 และ R4 เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย การทำปฏิกิริยารีเอเจนต์ของสูตร Het-W1(VII) หรือ Het-Xm (VIII) กับ พิเพอริดีนของสูตร HX-Alk-D(1-b-2-b) หรือ W2-Alk-D(IX) ตามลำดับ ซึ่งW1 และ W2 เป็นหมู่ที่แตกออกได้ง่ายที่ว่องไวทั้งสองชนิดในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา, ดังนั้น ได้ผลเป็นสารประกอบของสูตร Het-X-Alk-D(1-b-2-b)

3. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตรNC-CH2-CH2-D(1-c) ตามข้อถือสิทธิข้อ 1 ซึ่ง D แทนอนุมูล (สูตรเคมี) ซึ่ง A,R1,R2,R3 และ R4 เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย แอลดิเลทิง พิเพอริดีนของสูตรH-D(II) ด้วย CH2=CH-CN(XV) ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา,ดังนั้น ได้ผลเป็นสารประกอบของสูตรNC-CH2-CH2-D(1-c) และที่เลือกให้ทำการรีดิวซ์สารประกอบดังกล่าวให้ไปเป็นแอมีนที่สมนัยกันในไฮโดรเจนที่ประกอบด้วยตัวกลางในที่มีตัวเร่งปฏิกิริยาอยู่ด้วย

4. กรรมวิธีสำหรับการเตรียมสารประกอบ (สูตรเคมี) ในรูป N-ออกไซด์,เกลือที่เกิดจากปฏิกิรยารวมตัวที่ไม่เป็นพิษที่ออกฤทธิ์ทางรักษาโรค,หรือรูปของสเตอริโอ ไอโซเมอร์ของสารนั้นซึ่ง A,R1,R2, R3 และ R4 เหมือนกันที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1,ซึ่งบ่งลักษณะเฉพาะโดย การทำปฏิกิริยาพิเพอริดิแนมีนของสูตร (สูตรเคมี) ซึ่ง P1 แทนหมู่ป้องกัน และ R3 และ R4 เหมือนกับที่นิยามในข้อถือสิทธิข้อ 1 กับคาร์บอกซิลิค แอซิดของสูตร (สูตรเคมี) หรืออนุพันธ์ฟังก์ชันของสารนั้น, และหลังจากนั้นกำจัดเอาหมู่ป้องกัน P1 ในอินเทอร์มีเดียทที่ได้รับของสูตร (สูตรเคมี) แล้วดำเนินการทำวิธีปฏิบัติที่ทราบกันอยู่แล้วในศิลปวิทยาการนี้ในตัวทำละลายเฉื่อยต่อปฏิกิริยา, และ, ถ้าต้องการ, ทำการเปลี่ยนสารประกอบของสูตร (I) ให้ไปเป็นเกลือที่ไม่เป็นพิษชนิดแสดงฤทธิ์ในทางรักษาโรคได้โดยการให้กระทำกับกรดที่เหมาะสมกัน, หรือในทางตรงกันข้าม ทำการเปลี่ยนรูปเกลือให้ไปเป็นรูปเบสเสรีด้วยแอลคาไล,และ/หรือ ทำการเตรียมรูป N-ออกไซด์ และรูปสเตอริโอไอโซเมอร์ของสารนั้น