SU961354A1 - 3-flucrine-2,3-didesoxyadenozin showing cytostatic activity - Google Patents

3-flucrine-2,3-didesoxyadenozin showing cytostatic activity

Info

Publication number
SU961354A1
SU961354A1 SU813247692A SU3247692A SU961354A1 SU 961354 A1 SU961354 A1 SU 961354A1 SU 813247692 A SU813247692 A SU 813247692A SU 3247692 A SU3247692 A SU 3247692A SU 961354 A1 SU961354 A1 SU 961354A1
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
fluoro
flucrine
didesoxyadenozin
showing
dideoxyadenosine
Prior art date
Application number
SU813247692A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Е.И. Квасюк
И.А. Михайлопуло
Готтард Коволлик
Петер Ланген
Original Assignee
Институт биоорганической химии АН БССР
Центральный Институт Молекулярной Биологии Ан Гдр (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Институт биоорганической химии АН БССР, Центральный Институт Молекулярной Биологии Ан Гдр (Инопредприятие) filed Critical Институт биоорганической химии АН БССР
Priority to SU813247692A priority Critical patent/SU961354A1/en
Application granted granted Critical
Publication of SU961354A1 publication Critical patent/SU961354A1/en

Links

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

3-Фтор-2,3-дидезоксиаденозин формулы со Од со СП i4ib3-Fluoro-2,3-dideoxyadenosine of the formula with Od with SP i4ib

Description

Предлагаютс  новые производные класса модифицированных нуклеозидов  вл ющиес  антиметаболитами обмена нуклейновьш кислот, конкретно 3-фтор-2 , 3-дидезоксиаденозин, про вл ющий цитостатическую активность, который может найти применение в медицине в качестве высокоэффективного противовирусного и противоопухолевого средства. Наиболее близким структурным аналогом соединени   вл етс  2,3 -дидезоксиаденозин, который, однако , биологической активностью по от ношению к клеткам млекопитающих не обладает и Ингибиру  синтез нуклеиновых кислот, антиметаболиты действуют как цитостатические агенты. К числу широко примен емых в медицинской практике антиметаболитов, используе мых дл  лечени  злокачественных новообразований , относитс  меркаптопурин , которьш и можно считать аналогом по назначению дл  3-фтор-2 ,3-дидезоксиаденозина. Однако серьезным недостатком меркаптопурин  вл етс  его плоха  растворимость в воде, что не позвол ет примен ть его в виде инъекций, а также насту .пающа  со временем потер  чувствительности организма к препа рату. Целью изобретени   вл етс  новое соединение З-фтор-2,3-дидезоксиаденозин , обладающее биологической активностью и расшир ющее арсенал био логически активных веществ, могущих найти применение в качестве противо вирусных и противоопухолевых средст Цель достигаетс  свойствами нового соединени  З-фтор-2,3-дидезо сиаденозшга формулы I , «VN HO-L/ N V/ Способ получени  З-фтор-2,3-дцце зоксиаденозина заключаетс  в реакци трансгликозилировани  5-0-ацетил-З-фтор-2 ,3-дидезоксиуридина с бис-триметилсилильным производным N-бе зоиладенина в кип щем ацетонитритте в присутствии триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты в качестве катализатора 3 , Целевой продукт выдел ют в кристаллическом виде путем колоночной хроматографии на силикагеле с последующим аммонолизом раствором аммиака в метаноле промежуточного 5-0-ацетил-3-фтор-2 3-дидезоксиаденозина . Исследование биологической активности З-фтор-2,3-дидезоксиаденозина осуществл ют на клетках асцитной карциномы Эрлиха в концентрации около 3 10 клеток на 1 мл, вьоделенных из мышей, инкубиру  на.среде Паркера, содержащей бикарбонат, в течение 24 ч и определ ют число прироста клеток . Оно составл ет в контроле около 100%, что означает удвоение числа клеток. В сравнении с контролем вышеназванное соединение обнаруживает подавление размножени  клеток. Результаты приведены в таблице. Концентраци , мМ Подавление, % в сравнении с этим известный цитостатик-З дезоксиаденозин (Кордицепин ) подавл ет размножение клеток при концентрации 10 мМ приблизительно на 57%. . . Меркаптопурин в аналогичных экспериментах ингибирует размножение клеток асцитной карциномы Эрлиха лишь на 28% при его концентрации 110 моль. Эти данные свидетельствуют о высокой биологической активности за вл емого соединени . П р и м е р. З-фтор-2,3-дидезоксиаденозин . Смесь 1,3 г (5,0 моль) 5-0-ацетил-3-фтор-2 ,3-дидезоксиуридина и бис-триметилсилильного производного N-бензоиладенина, полученного из 2,4 г (10,0 ммоль)М -бензоиладенина. 3 2,5 г (24,0 ммоль) триметилхлорсила на и 2,2 г (24,0 ммоль) триэтил амина , р;ип т т 5 ч в 50 мл ацетонит рила в присутствии 1,1 мл (6,4 ммол триметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты. Раствор упаривают досуха и реупарившот с 50 мл толуола. Остаток раствор ют в 900 мл хлороформа и промьгоают 2%-ным раствором NaHCO. Органический слой отдел ют, сушат над безводным Na-SO, упаривают до объема 100 мл. Отфильтровывают выпавший осадок И-бензоиладенина (0,5 г), раствор упаривают до небольшого объема и раздел ют на колонке с 500 см силикагел . Продукты элюируют смесью хлороформ-метанол с постепенным увеличением содержани  метанола от соотношени  200:1 к соотношению 24:1. Фракции, содержащие 5-0-ацетил-З-фтор-2 J 3-дидезоксиаденоз цн и исходный 5-0-ацетил-3-фтор-2, 3-дидезоксиуридин собирают отдельно и упаривают, Вьщел ют 0,3 г исходно то нуклеозида и 0,25 г (22%) 5-0-ацетил-З-фтор-2 ,3-дидезоксиаденозина с температурой плавлени  187tSB C (из спирта). УФ-спектр:.| 260 нм (Е 13900). В масс-спектре высокого разрешени  4 наблюдаетс  пик молекул рного иона с т/е 295. 5-0-Ацетш1Ьное производное 3-фтор-2 ,3-дидезоксиаденозина раствор ют в 20 мл насьнценного-при раствора аммиака в метаноле и выдерживают 2 ч при комнатной температуре . Раствор упарив ют досуха, остаток кристаллизуют из спирта. . Получают 0,19 г (90%) 3-фтор-2,3-ди дезоксиаденозина с температурой плавлени  219-220 С. Суммарный выход 3-фтор-2,3-дидезоксиаденозина составил 19,8%, УФ спектр: А А,о,|сс260 нм (8 14000). Найдено,%: С 47,23j Н 4,64, N 27,74. C,oH|2N O,F, Вычислено,%: С 47,43; Н 4,78; N 27,76. . В масс-спектре высокого разрешени  наблюдаетс  пик молекул рного иона с т/е 253. -. З-Фтор-2,3-дцдезоксиаденозин  вл етс  первым представителем антиметаболитов обмена нуклеиновых кислот пуринового р да, содержащим атом фтора в 3-рибо-конфигурации углеводного фрагмента.New derivatives of the modified nucleoside class are proposed: antimetabolites of nucleic acid metabolism, specifically 3-fluoro-2, 3-dideoxyadenosine, which exhibits cytostatic activity, which can be used in medicine as a highly effective antiviral and antitumor agent. The closest structural analogue of the compound is 2,3-dideoxyadenosine, which, however, does not possess biological activity in relation to mammalian cells and Inhibiru synthesis of nucleic acids, antimetabolites act as cytostatic agents. Among the antimetabolites widely used in medical practice, used to treat malignant tumors, is mercaptopurine, which can be considered analogous to its intended use for 3-fluoro-2, 3-dideoxyadenosine. However, a serious drawback of mercaptopurine is its poor solubility in water, which prevents its use in the form of injections, as well as the loss of the body's sensitivity to the preparation that is present over time. The aim of the invention is a new compound Z-fluoro-2,3-dideoxyadenosine, which has biological activity and expands the arsenal of biologically active substances that can be used as antiviral and antitumor agents. The goal is achieved by the properties of the new compound Z-fluoro-2,3 -Didezo siadenoxy formula I, "VN HO-L / NV / The method for producing 3-fluoro-2,3-dcesoxyadenosine is the transglycosylation reaction of 5-0-acetyl-3-fluoro-2, 3-dideoxyuridine with the bis-trimethylsilyl derivative N-zoilladinine in boiling acetone Rittikh in the presence of trimethylsilyl ester of trifluoromethanesulphonic acid as catalyst 3, the expected product is isolated in crystalline form by column chromatography on silica gel, followed by ammonolysis with ammonia in methanol, the intermediate 5-0-acetyl-3-fluoro-2 3-dideoxyadenosine. The biological activity of 3-fluoro-2,3-dideoxyadenosine was studied on Ehrlich ascites carcinoma cells at a concentration of about 3 10 cells per ml, isolated from mice incubated in Parker medium containing bicarbonate for 24 hours and the number cell growth. It is about 100% in the control, which means doubling the number of cells. In comparison with the control, the above compound detects cell repression inhibition. The results are shown in the table. Concentration, mM Suppression,% compared to this, the known cytostatic-3 deoxyadenosine (Cordycepin) inhibits cell proliferation at a concentration of 10 mM by approximately 57%. . . In similar experiments, mercaptopurine inhibited the reproduction of Ehrlich ascites carcinoma cells by only 28% at a concentration of 110 mol. These data indicate a high biological activity of the claimed compound. PRI me R. 3-fluoro-2,3-dideoxyadenosine. A mixture of 1.3 g (5.0 mol) of 5-0-acetyl-3-fluoro-2, 3-dideoxyuridine and a bis-trimethylsilyl derivative of N-benzoylladinine, prepared from 2.4 g (10.0 mmol) of M-benzoyl-yladenine . 3 2.5 g (24.0 mmol) of trimethylchlorosyl per and 2.2 g (24.0 mmol) of triethyl amine, p; type 5 h in 50 ml of acetonitrile in the presence of 1.1 ml (6.4 mmol trifluoromethanesulfonic acid trimethylsilyl ester. The solution is evaporated to dryness and re-evaporated with 50 ml of toluene. The residue is dissolved in 900 ml of chloroform and washed with 2% NaHCO. The organic layer is separated, dried over anhydrous Na-SO, evaporated to 100 ml. precipitated I-benzoyldenine (0.5 g), the solution is evaporated to a small volume and separated on a column with 500 cm of silica gel. The products are eluted with Monster chloroform-methanol with a gradual increase in the methanol content from the ratio 200: 1 to the ratio 24: 1. Fractions containing 5-0-acetyl-3-fluoro-2 J 3-dideoxyadenosis cn and the original 5-0-acetyl-3-fluoro -2, 3-dideoxyuridine is collected separately and evaporated, 0.3 g of the initial nucleoside and 0.25 g (22%) of 5-0-acetyl-3-fluoro-2, 3-dideoxyadenosine with a melting point of 187tSB C ( from alcohol.) UV spectrum:. | 260 nm (E 13900). In the high-resolution mass spectrum 4, a molecular ion peak with m / e 295 is observed. The 5-0-acetalsha derivative of 3-fluoro-2, 3-dideoxyadenosine is dissolved in 20 ml of valuable solution with ammonia in methanol and kept for 2 hours at room temperature. The solution is evaporated to dryness, and the residue is crystallized from alcohol. . 0.19 g (90%) of 3-fluoro-2,3-di-deoxyadenosine is obtained with a melting point of 219-220 ° C. The total yield of 3-fluoro-2,3-dideoxyadenosine was 19.8%, UV spectrum: A A, o | cc260 nm (8 14000). Found,%: C 47.23 H 4.64, N 27.74. C, oH | 2N O, F, Calculated,%: C 47.43; H 4.78; N 27.76. . In the high-resolution mass spectrum, there is a peak of a molecular ion with m / e 253. -. Z-Fluoro-2,3-dtsdeoksiadenozin is the first representative of antimetabolites of the nucleic acid metabolism of the purine series, containing a fluorine atom in the 3-rib configuration of the carbohydrate fragment.

SU813247692A 1981-02-18 1981-02-18 3-flucrine-2,3-didesoxyadenozin showing cytostatic activity SU961354A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU813247692A SU961354A1 (en) 1981-02-18 1981-02-18 3-flucrine-2,3-didesoxyadenozin showing cytostatic activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU813247692A SU961354A1 (en) 1981-02-18 1981-02-18 3-flucrine-2,3-didesoxyadenozin showing cytostatic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU961354A1 true SU961354A1 (en) 1985-08-07

Family

ID=20942944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813247692A SU961354A1 (en) 1981-02-18 1981-02-18 3-flucrine-2,3-didesoxyadenozin showing cytostatic activity

Country Status (1)

Country Link
SU (1) SU961354A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880782A (en) * 1986-11-21 1989-11-14 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. Method of treating viral infections in humans and compositions therefor
EP0532878A2 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing acyclic nucleosides
RU2488591C2 (en) * 2007-09-26 2013-07-27 Маунт Синай Скул Оф Медсин Azacytidine analogues and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
. 1. Langen Р. Antimetabolites of Nucleic Acid Metabolism Gordon Bteach, Science Publishers Inc. New York N.Y., London, Paris, 1975, p. p. 177. 2.Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. Карт молдовен скэ, Кишинев, 1962, с. 594. 3.Imazawa М., Eckstein F. Synthe sis of 3-azido-2,3-dideoxyrib6furanosyl Perunes, I. Org. Chem. 1978, 43, 3044-3047. *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880782A (en) * 1986-11-21 1989-11-14 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. Method of treating viral infections in humans and compositions therefor
EP0532878A2 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing acyclic nucleosides
RU2488591C2 (en) * 2007-09-26 2013-07-27 Маунт Синай Скул Оф Медсин Azacytidine analogues and use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shealy et al. Synthesis of the carbocyclic analogs of uracil nucleosides
EP0041355A1 (en) Novel erythromycin compounds
HU203363B (en) Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
Schaumberg et al. 2'-Chloropentostatin, a new inhibitor of adenosine deaminase
US3079378A (en) Acylated psicofuranosyladenines
US4188377A (en) Carminomycin derivatives, their preparation and use
US4691012A (en) Sialic acid derivative and process for preparing the same
US4232154A (en) Carbocyclic analogs of cytosine nucleosides exhibiting antiviral and antineoplasticactivity
US5360794A (en) Disubstituted and deoxy disubstituted derivatives of α-D-mannofuranosides and β-L-gulofuranosides having anti-inflammatory and anti-proliferative activity
US3781267A (en) O-esters of monosaccharides having ether groupings
SU961354A1 (en) 3-flucrine-2,3-didesoxyadenozin showing cytostatic activity
Tsujihara et al. A new class of nitrosoureas. 4. Synthesis and antitumor activity of disaccharide derivatives of 3, 3-disubstituted 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosoureas
US5367062A (en) Disubstituted and deoxydisubstituted derivatives of α-d-lyxofuranosides having anti-inflammatory and anti-proliferative activity
EP0491793B1 (en) 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral and anticancer agents
Roger et al. Rationale for the synthesis and preliminary biological evaluation of highly active new antitumor nitrosoureido sugars
Sharma et al. Fluorinated carbohydrates as potential plasma membrane modifiers. Synthesis of 3-deoxy-3-fluoro derivatives of 2-acetamido-2-deoxy-d-hexopyranoses
Bobek et al. Synthesis and antitumor activity of 1, 2-dihydro-1-(2-deoxy-. beta.-D-erythro-pentofuranosyl)-2-oxo-5-methylpyrazine 4-oxide, a structural analog of thymidine
Sharma et al. Synthesis and biological activity of 4-(. beta.-D-ribofuranosyl)-1, 3-dihydroxybenzene (1, 3-dideazauridine)
JPS62116589A (en) Novel bbm-1675c and d anti-tumoric antibiotic
SU1053474A1 (en) 3-fluorine-2,3-didesoxyguanosine showing cytostatic activity
EP0416605B1 (en) Novel oxetanocin derivatives and their salts as well as use thereof
Faivre-Buet et al. Synthesis of thymine nucleosides derived from 1-deoxy-D-psicofuranose
US3751408A (en) Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions
CA1162853A (en) Medicaments containing 5-alkyl-pyrimidine nucleosides and use as cytostatic and virostatic agents
Numao et al. Showdomycin analogs: synthesis and antitumor evaluation