(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАЛЬДЕГИДОВ НУКЛЕОЗИДОВ(54) METHOD FOR OBTAINING NUCLEOSIDE DIALDEHYDES
Изобретение относитс к усовершенствован ному способу получени диальдегидов нуклеозидов , которые наход т применение в произ водстве сорбентов аффинной хроматографии, а также в медицине. Известен способ получени диальдегидов нуклеозидов формулы НОСНуО .8 0 о. Н W где В - гетероциклическое основание путем окислени нуклеозидов соединением источником периодат-ионов (периодат натри ) в водном растворе. Мол рное соотношение нуклеозид: периодат натри 1:1,02. Раствор выдерживают при ком натной температуре 24 ч. Выход целевого пр дукта 85% 11. Недостатками зтого способа получени диальдегидов нуклеозидов вл ютс невысокий ВЫХОД целевого продукта и длительность проведени процесса. Цель изобретени - упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта. Цель достигаетс тем, что согласно способу получени диальдегидов нуклеозидов формулы (I) в качестве источника периодат-ионов используют триметиламинометилсополимерный стиролодивиннлбензольный анионит в периодатной ионной форме в мол рном соотношении нуклеозид; периодат-ионы в анионите 1:1,1- 2,0 в течение 0,5-5 ч. В качестве растворител используют органический ртстворитель. Выход целевого продукта 95-98%. Пример. В колбу емкостью 50 мл загружают 2,00 г анионита АРА-Зп, содержащего ионы периодата в количестве 2,20 мг-зкв/г, заливают дистиллированной водой (10 мл) и выдерживают 2 ч при периодическом перемешивании. В суспензию анионита добавл ют 15 мл водаого раствора, содержащего 920 мг ( ммоль) уршшна. Перемешивают при 20-25 С 1 ч, фильтруют, вьшари395073 вают досуха в вакууме. Сухой остаток раствор ют в 5 мл водного этанола, фильтруют, добавл ют 25 мл воды и вьтаривают в вакууме . Получают 910 мг (влажный продукт) целевого продукта. Сушат 5 ч при 60°С в вакууме над PjOs. Содержание основного вещества и неорганических примесей определ ют потенциометрическим титрованием. Содержание основного вещества 98,5%, неорганические примеси отсутствуют. Выход 95% Q от теоретического. Пример2. В колбу емкостью 50 мл загружают 2,00 г анионита АРА-Зп, содержащего ионы пернодата в количестве 2,10 мг-экв/г, заливают этанолом (10 мл) и вьщерживают 5 2 ч. Добавл ют 15 мл этанольного раствора, содержащего 618 мг (2,50 ммоль) уридина. Перемешивают при -10 -0°С 5 ч, фильтрзтот, выпаривают в вакууме досуха, определ ют содержанке основного вещества и органичес- 2о ких примесей потенциометрическим титрованием. Получают 638 мг целевого продукта. Неорганические примеси отсутствуют. Содержание основного вещества 98%. Выход от теоретического Пример 3. в колбу емкостью 50 мл загружают 2,00 г анионита АРА-Зп, содержащего ионы периодата в количестве 2,10 мг-экв/г, заливают диметилсульфоксидом (ДМСО) (10 мл) и выдерживают Л ч. Добавл ют 15 мл раствора гуанозина в ДМСО, содержащегоThe invention relates to an improved method for the production of nucleoside dialdehydes, which are used in the manufacture of sorbents by affinity chromatography, as well as in medicine. A known method for the preparation of nucleoside dialdehydes of the formula NOSHoo .8 ° 0. H W where B is a heterocyclic base by oxidation of nucleosides with a compound with a source of periodate ions (sodium periodate) in an aqueous solution. The molar ratio of nucleoside: periodate sodium 1: 1.02. The solution is kept at a room temperature of 24 hours. The yield of the target product is 85% 11. The disadvantages of this method for the production of nucleoside dialdehydes are the low yield of the target product and the duration of the process. The purpose of the invention is to simplify the process and increase the yield of the target product. The goal is achieved in that, according to the method for producing dialdehydes of nucleosides of formula (I), trimethylaminomethyl copolymer styrolodivine benzene anion exchange resin in the periodate ionic form in a molar ratio of nucleoside is used as the source of periodate ions; periodate ions in anion exchanger 1: 1.1-2.0 for 0.5-5 hours. An organic solvent is used as a solvent. The yield of the target product is 95-98%. Example. In a flask with a capacity of 50 ml load 2.00 g of anion exchanger APA-3n, containing periodate ions in the amount of 2.20 mg-SQ / g, pour distilled water (10 ml) and incubated for 2 hours with occasional stirring. 15 ml of a water solution containing 920 mg (mmol) of urine are added to the suspension of anion exchanger. Stir at 20–25 ° C for 1 h, filter, filter and wipe dry under vacuum. The dry residue is dissolved in 5 ml of aqueous ethanol, filtered, 25 ml of water are added and evaporated in vacuo. 910 mg (wet product) of the desired product is obtained. Dry for 5 hours at 60 ° C in vacuum over PjOs. The content of the basic substance and inorganic impurities is determined by potentiometric titration. Content of the main substance is 98.5%, inorganic impurities are absent. Yield 95% Q from the theoretical. Example2. A 50 ml flask is charged with 2.00 g of APA-3p anion exchange resin containing pernodite ions in an amount of 2.10 mg eq / g, filled with ethanol (10 ml) and held for 5-2 hours. 15 ml of an ethanol solution containing 618 are added. mg (2.50 mmol) uridine. Stir at -10 -0 ° C for 5 h, filter filtrate, evaporate to dryness in vacuo, determine the content of the basic substance and organic impurities by potentiometric titration. 638 mg of the expected product are obtained. Inorganic impurities are absent. Content of the main substance is 98%. Yield from theoretical Example 3. In a 50 ml flask, 2.00 g of ARA-3p anion exchanger containing periodate ions in an amount of 2.10 mg eq / g is loaded, filled with dimethyl sulfoxide (DMSO) (10 ml) and kept Lh. 15 ml of guanosine solution in DMSO containing
797 мг (2,50 ммоль) гидрата гуанозина, и перемешивают при 15-25° С 3 ч, фильтруют, определ ют содержание диальдегида гуанозина и неорганических примесей в растворе согласно примеру 1. Получают 732 мг целевого продукта (вычислено под данным титровани ). Неорганические примеси отсутствуют. Выход 95% от теоретического.797 mg (2.50 mmol) of guanosine hydrate, and stirred at 15-25 ° C for 3 hours, filtered, determine the content of guanosine dialdehyde and inorganic impurities in the solution according to Example 1. 732 mg of the desired product are obtained (calculated according to the titration). Inorganic impurities are absent. Output 95% of theoretical.
П р и м е р 4. 10,0 г макропористого анионита АРА-20 т., содержащего ионы периодата в количестве 1,85 мг-экв/г, заливают дистиллированной водой (50 мл) и выдерживают 2 ч. Наполн ют анионитом хроматографианионит в периодатной ионной форме в мол рном соотношении нуклеозид: периодат- ионы в анионите 1:1,1-2,0 в течение 0,5-5 ч.PRI me R 4. 10.0 g of macroporous anion exchanger, ARA-20 tons, containing periodate ions in the amount of 1.85 mEq / g, is poured with distilled water (50 ml) and incubated for 2 hours. Fill with anion exchange resin in the periodate ionic form in a molar ratio of nucleoside: periodate ions in the anion exchange resin 1: 1.1-2.0 for 0.5-5 hours.
2. Способ поп. 1,отличающийс тем, что в качестве растворител используют органический растворитель.2. The way pop. 1, characterized in that an organic solvent is used as a solvent.
Источники информации, прин тые во внимание при экспертизеSources of information taken into account in the examination
1..Jones А. S., Markham А. F., WaBker R. Т. Простой метод получени диальдегидов рибонуклеозидов и некоторые замечани по их структуре. J. Chem. Soc. Perk in Trans I, 1976,№ 14, p. 1567-1570 (прототип). 4 ческую колонку (14x200 мм) и пропускают через колонку 17,0 мл водного раствора, содержащего 3,63 г (17,0 ммоль) уридина при 20-25° С, скорость пропускани 40мл.. Эдюируют колонку 50 мл дистиллированной воды. Выдел ют целевой продукт аналогично примеру 1. Получают 4,18 г целевого продукта, Определ ют содержание диальдегида уридина и неорганических примесей в продукте. Неорганические примеси отсутствуют. Содержание основного вещества 99%. Выход 98% от теорегического . Формула изобретени 1. Способ получени диальдегидов нуклеозидов формулы . 6 . (Г) 0 С CsO н и где В - гетероциклическое основание, путем окислени нуклеозидов соединением-источником периодат-ионов в растворителе, отличающийс тем, что, с целью упрощени процесса и повышени выхода целевого продукта, в качестве источника периодат-ионов используют триметиламинометилсополимерный стиролодивинилбензольный1..Jones, A.S., Markham, A.F., WaBker, R.T., A simple method for producing ribonucleoside dialdehydes and some observations on their structure. J. Chem. Soc. Perk in Trans I, 1976, No. 14, p. 1567-1570 (prototype). 4 chescic column (14x200 mm) and pass 17.0 ml of an aqueous solution containing 3.63 g (17.0 mmol) of uridine at 20–25 ° C through the column, and a flow rate of 40 ml. 50 ml of distilled water are eluted from the column. The target product is isolated as in Example 1. 4.18 g of the expected product are obtained. The content of uridine dialdehyde and inorganic impurities is determined in the product. Inorganic impurities are absent. Content of the main substance is 99%. Output 98% of the theoretical. Claims 1. A method for producing dialdehyde nucleosides of the formula. 6 (D) 0 C CsO n and where B is a heterocyclic base by oxidizing nucleosides with a source of periodate ions in a solvent, characterized in that, in order to simplify the process and increase the yield of the target product, trimethylaminomethyl copolymer styrene-vinyl benzene is used as the source of periodate ions