Claims (3)
имеют вьдиеуказанные значени . подвергаю взаимодействию с пропиоловой кислотой в среде полифосфорной кислоты. Реакцию можно проводить при нагревании исходных соединений в поли фосфорной кислоте при температуре . 65-75 °С. При более низкой температ ре реакци протекает значительно медленнее, а повышение температуры вьше 75°С приводит к понижению выхо да кислот формулы (1) из-за протекани нежелательных побочных процессов . За протеканием реакции след т с помощью тех и об окончании ее суд т по исчезновению п тна исходнего имидазо/1,2Р/бензимидазола на хроматограмме. Применение иминов формулы (Ml J в синтезе соединений формулы (1) возможно благодар легко протекающей циклизации их в услови х реакции до производных имидазо/1,2q/6eH имидазола формулы (П), Строение полученных соединений формулы (I) подтверждено данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спек трами, их химическими свойствами. В спектрах ПМР, сн тых в трифторук .сусной кислоте, поглощение метиловы протонов остатка акриловой кислоты про вл етс в виде двух дублетов в област х 6,1-6,4 м.д. и 7,6-7,85 м.д. Получаемые с помощью данного спо соба кислоты формулы (I) имеют тран конфигурацию, о чем свидетельствует наличие в их ИК-спектрах кроме полос , характерных дл имидазо/1,20/ бензимидазольного дра и карбоксиль ной группы, полос поглощени внеплоскостных и плоскостных деформационных колебаний атомов водорода винильной группы в област х 965-970 и 1315-1320 Кроме того, метиловый эфир 3-(9-метил-2-фенилимидазо/1/2-а/бензимидазолил-З )акриловой кислоты, полученный из соответствующей кислоты формулы (1), идентичен эфиру, синтезированному ранее по реакции Виттига взаимодействием 3-формил-9-метил-2-фенилимидазо/1,2 -0/бензимидазола с резонансностабилизированным карбалкоксиметилентрифенилфосфораном , а известно, что при применении резонансностабилизированных фосфоранов обычно наблюдаетс образование транс-изомеров fl Пример 1. 3-(9-Йё тил-2-фенилимидазо/1 ,2-р/бензимидазолил-3)акрилова кислота. В Хорошо перемешиваемую смесь 2,47 г (10 ) -метил-2-фенилт. имидазо/1,2-а/бензимидазала и 25 г полифосфорной кислоты, нагретую до , .прибавл ют 1,4 мл (20 ,моль) пропиоловой кислоты и продолжают нагревать при этой температуре до полного прохождени реакции, о чем суд т по исчезновению п тна исходного соединени на ТСХ (,элюент хлороформ или бензол). Врем реакции 20 ч. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл энергично перемешиваемой холодной воды. Образовавшуюс суспензию нейтрализуют 22%-ным раствором аммиака до рН 5-6. Мелкокристаллический желтый осадок отфильтровывают , тщательно промывают водой и сушат на воздухе.- Высушенный осадок (3,05 г) многократно обрабатывают бензолом и получают 2,1 г (66,2% от теоретического) кислоты, котора хорошо раствор етс в аммиаке и растворах щелочей, в бутаноле и диоксане - при нагреванииj т.пл.187188 С (разложение, из бутанола). Найдено, % : С 71,7; Н 5,0;N 13,3. ед.гОс1Вычислено ,%: С 71,9; Н 4,8;N 13,2. Метиловый эфир транс-3-(9-метил-2-фенилимидазо/1 ,2-с1/бензимидазолил-3 )акриловой кислоты. К суспензии 0,32 г (1 моль) вышеописанной кислоты.в 5 мл абсолютного бензола прибавл ют 0,1 мл хлористого тионила и кип т т смесь на вод ной бане 40-50 мин, а затем к ней добавл ют 1,5-2 мл абсолютного метанола и нагревают еще 15-20 мин.После этого растворитель испар ют, а масл нистый остаток обрабатывают разбавленным раствором аммиака. Осадок отфильтровывают, промывают дважды водой и сушат на воздухе. Очищают полученный эфир вначале хроматографически на колонке с А12.0з (элюент бензол ), собира лимонно-желтую фракцию, а затем кристаллизацией из спирта. Лимонно-желтые иглы с т.пл. 161-162с, легко растворимые в большинстве органических растворителей . Выход 0,25 г (71,4%). ИК-спектр (СНСЦ), 1180, 1260 (С-О-С), 1705(С-0). Найдено, % : С 72,4; Н 5,0; N 12,8. fyif7%0i Вычислено,%: С 72,5; Н 5,2; N 12,7. Соединение идентично эфиру, полученному при взаимодействии 9-метил-2-фенил-3-формилимидазо/1 ,2-а/бензимидазола с резонансностабилизированным карбметоксиметилентрифенилфосфораном . Пример 2. 3-(2,9-Диметилимидазо/1 ,2-о/бензимидазолил-3)акрилова кислота. Смесь 1,85 г (10 .;Л«оль) 2,9-диметилимидазо/1 ,2-а/бензимидазола, , 1,4 мл (20 : моль) пропиоловой кислоты и 25 г полифосфорной кислоты нагревают при б8-72°С в течение 15 ч. Затем реа:кционную смесь охлаждают до ;45-50С и выливакзт тонкой струйкой при энергичном перемешивании в 75 мл холодной воды. Образовавшийс раствор нейтрализуют 22%-ным раствором at/злкака. до рН 5-6. Выпавший желтый осадок отфильтровывают, промывают тщательно водой и сушат на воздухе. Маточщлй -раствор подщелачивают раствором ЫНдОН до рН 8, выпавший маел нистый осадок экстрагируют хлороформом , хлороформ испар ют, выдел при этом 0,75 г не вступившего в реакцию исходного имидазо/1,2-о/бензимидазола . Выделенный желтый осадок (1,45 г, 96% на вступивший в реакцию имидазо/1,2-а/бензимидазол) слабо растворим в спиртах, диоксане, ацетоне, хлороформе, воде, хорошо растворим При нагревании в разбавленной уксусной кислоте, в лед ной уксусной кислоте и растворе аммиака раствор етс на холоду. Дл очистки осадок последовательно обрабаты вают ацетоном, хлороформом, бензолом эфиром, а затем кристаллизуют из большого количества бутанола, из которого кислота выпадает в виде мелкокристаллического рко-желтого осадка . Выход чистой кислоты 1,15 г (76 в расчете на вступивший в реакцию 2,9-диметилимидазо/1, 2чз1/бензимидазол т.пл.212°С (разложение). ИК-спектр (ваз.масло), 1675 (), 2200-2800 (ОН), Найдено, % : С 65,8; И 5,4; N 16,5, ,,0.;. Вычислено,%: С 65,9; И 5,1;N 16, Пример 3. (.4-Бромфенил )-9-метилимидазо/1,2-О/бензимидазолил-З акрилова кислота. Смесь 1,63 г (5 -моль) 2-(4-бром фёнил)-9-метилимидазо/1,2-а/бензими азола, 0,7 мл (10 моль) пропиолово Кислоты и 15 г полифосфорной кислот нагревают 15 ч при . Затем смес выливают в 50 мл воДы, нейтрализуют конц.раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Сухой оса док (1,98 г) многократно обрабатыва ют кип шим ацетоном, а затем промывают бензолом и хлороформе. Получают 1,44 г (72,7%) кислоты, котора не раствор етс в воде и большинстве органических растворителей, не растворима в аммиаке, но раствор етс в растворах щелочей. Светложелтые кристаллы с т.пл.203-204 С (разложение). ИК-спектр (ваз.масло), см : 1685 (), 2400-3300 (ОН), Найдено, % : С 57,5; Н 3,3; Вг 20,0;N 10,7. . Вычислено,%: С 57,6; Н 3,5; 1 Вг 20,2;N 10,6. Пример 4. 3-(2-Фенил-9-этилимидазо/1 ,2ча/бензимидазолил-3 )акрилова кислота. Нагревают смесь 1,4 г (5 моль) 2-имино-1-этил-3-фенацилбензимидазолина и 15 г полифосфорной кислоты до , выдерзкивают при этой температуре 15-20 мин, затем температуру снижают до 65-70с, добавл ют к смеси 0,7 мл (10 моль) пропионовой кислоты и продолжают | нагревание при этой температуре до полного протекани реакции (контроль - ТСХ). Выделение кислоты провод т аналогично описанному в примере 1. Выход 70%. Светло-желтые кристаллы с т.пл.185186°С (разложение). ИК-спектр (ваз.масло), см : 1690 (), 2400-3400 (ОН). / Найдено, % : С 72,3; Н 5,0; N 12,9. Вычислено,%: С 72,5; Н 5,2; N 12., 7. Таким образом, предложенный способ позвол ет получить новые 3-(имидазо/1 ,2-а/бензимидазолил-З)акриловые кислоты общей формулы 1, которые могут найти применение в синтезе биологически активных веществ. Формула изобретени 1. Способ получени 3-(имидазо /1, 2-С1/бензимидазолил-3) акриловых кислот общей формулы I где R - низший алкил; R - метил, фенил или 4-бромфенил , отличающийс тем, что, соединени общей формулы 1 или HI . По., N II R где R и R имеют вышеуказанные значени ,have the indicated values. I subject to interaction with propiolovoy acid in the environment of polyphosphoric acid. The reaction can be carried out by heating the starting compounds in polyphosphoric acid at a temperature. 65-75 ° C. At a lower temperature, the reaction proceeds much slower, and an increase in temperature above 75 ° C leads to a decrease in the yield of acids of formula (1) due to undesirable side processes. The progress of the reaction is monitored with the help of those and its completion is judged by the disappearance of the spot of the original imidazo / 1,2P / benzimidazole on the chromatogram. The use of imines of formula (Ml J in the synthesis of compounds of formula (1) is possible due to their easy cyclization under the reaction conditions to imidazo / 1,2q / 6eH derivatives of imidazole of formula (P). The structure of the obtained compounds of formula (I) is confirmed by elemental analysis data IR and PMR spectra, their chemical properties. In the PMR spectra recorded in trifluoroacetic acid, the absorption of the methyl protons of the acrylic acid residue is manifested as two doublets in the regions 6,1-6,4 ppm and 7.6-7.85 ppm Acids obtained by this method of formula (I) have a trans configuration, as evidenced by the presence in their IR spectra, apart from the bands characteristic of the imidazo / 1.20 / benzimidazole core and carboxyl group, the absorption bands of out-of-plane and planar deformation vibrations of hydrogen atoms of the vinyl group in regions 965-970 and 1315 -1320 In addition, methyl 3- (9-methyl-2-phenylimidazo / 1/2-a / benzimidazolyl-3) acrylic acid, obtained from the corresponding acid of formula (1), is identical to the ester synthesized earlier by the Wittig reaction by the interaction 3 -formyl-9-methyl-2-phenylimidazo / 1,2 -0 / benzimidazole with resonance-stabilized carbalkoxymethylene triphenylphosphorane, and it is known that when using resonance-stabilized phosphoranes, the formation of trans-isomers of fl is usually observed. Example 1. . B A well stirred mixture of 2.47 g of (10) -methyl-2-phenyl. imidazo / 1,2-a / benzimidazal and 25 g of polyphosphoric acid, heated to, add 1.4 ml (20 mol) of propiolic acid and continue to be heated at this temperature until the reaction is complete, as judged by the disappearance of tn of the starting compound on TLC (eluent chloroform or benzene). The reaction time is 20 hours. Then the reaction mixture is poured into 100 ml of vigorously stirred cold water. The resulting suspension is neutralized with a 22% ammonia solution to a pH of 5-6. The crystalline yellow precipitate is filtered off, washed thoroughly with water and air dried. The dried precipitate (3.05 g) is repeatedly treated with benzene and 2.1 g (66.2% of theoretical) acid is obtained, which dissolves well in ammonia and alkali solutions. , in butanol and dioxane - when heated т. mp.187188 C (decomposition, from butanol). Found,%: C 71.7; H 5.0; N 13.3. units of GS1Calculated,%: C 71.9; H 4.8; N 13.2. Methyl ester of trans-3- (9-methyl-2-phenylimidazo / 1,2-c1 / benzimidazolyl-3) acrylic acid. To a suspension of 0.32 g (1 mol) of the above-described acid. 0.1 ml of thionyl chloride is added to 5 ml of absolute benzene and the mixture is boiled on a water bath for 40-50 minutes, and then 1.5- 2 ml of absolute methanol and heat for another 15-20 minutes. After this, the solvent is evaporated and the oily residue is treated with a dilute ammonia solution. The precipitate is filtered off, washed twice with water and dried in air. Purify the resulting ether first by chromatography on a column of A12.0z (eluent benzene), collecting the lemon-yellow fraction, and then by crystallization from alcohol. Lemon yellow needles with mp. 161-162s, easily soluble in most organic solvents. Yield 0.25 g (71.4%). IR spectrum (SNSC), 1180, 1260 (C-O-C), 1705 (C-0). Found,%: C 72.4; H 5.0; N 12.8. fyif7% 0i Calculated,%: C 72.5; H 5.2; N 12.7. The compound is identical to the ether obtained by the reaction of 9-methyl-2-phenyl-3-formylimidazo / 1, 2-a / benzimidazole with resonance stabilized carboxymethymethyltriphenylphosphorane. Example 2. 3- (2,9-Dimethylimidazo / 1, 2-o / benzimidazolyl-3) acrylic acid. A mixture of 1.85 g (10.; L "ol) 2,9-dimethylimidazo / 1, 2-a / benzimidazole, 1.4 ml (20: mol) of propiolic acid and 25 g of polyphosphoric acid is heated at 8-8 ° C for 15 hours. Then the reaction mixture is cooled to; 45-50 ° C and poured in a thin stream with vigorous stirring in 75 ml of cold water. The resulting solution is neutralized with a 22% at / zlc solution. to pH 5-6. The precipitated yellow precipitate is filtered off, washed thoroughly with water and air dried. The mother liquor solution is made alkaline with a solution of NdOH to pH 8, the precipitated crude precipitate is extracted with chloroform, and chloroform is evaporated, while 0.75 g of unmixed 1,2-o / benzimidazole is recovered. The isolated yellow precipitate (1.45 g, 96% of the imidazo / 1,2-a / benzimidazole reacted) is poorly soluble in alcohols, dioxane, acetone, chloroform, water, well soluble. When heated in dilute acetic acid, in icy acetic acid and ammonia solution dissolve in the cold. For purification, the precipitate is sequentially treated with acetone, chloroform, and benzene ether, and then crystallized from a large amount of butanol, from which the acid precipitates as a fine-crystalline bright yellow precipitate. The yield of pure acid is 1.15 g (76 calculated on the reaction of 2,9-dimethylimidazo / 1, 2chz1 / benzimidazole, mp = 212 ° C (decomposition). IR spectrum (vaz.maslo), 1675 (), 2200-2800 (OH), Found,%: C 65.8; And 5.4; N 16.5, 0., 0;. Calculated,%: C 65.9; And 5.1; N 16, Example 3. (.4-Bromophenyl) -9-methylimidazo / 1,2-O / benzimidazolyl-3-acrylic acid. A mixture of 1.63 g (5-mole) 2- (4-bromo-phenyl) -9-methyl-imidazo / 1, 2-a / benzim azole, 0.7 ml (10 mol) propiol acid and 15 g of polyphosphoric acid are heated for 15 hours and then the mixture is poured into 50 ml of water, neutralized with ammonia solution. The precipitate is filtered off, washed with dry and air. The dry residue (1.98 g) is repeatedly treated with boiling acetone and then washed with benzene and chloroform. 1.44 g (72.7%) of the acid is obtained, which does not dissolve in water and most organic solvents, insoluble in ammonia, but soluble in alkali solutions. Light yellow crystals with mp 203-204 ° C (decomposition). IR spectrum (vaz.oil), cm: 1685 (), 2400-3300 (OH ), Found,%: C 57.5; H 3.3; Br 20.0; N 10.7. . Calculated,%: C 57.6; H 3.5; 1 Vg 20.2; N 10.6. Example 4. 3- (2-Phenyl-9-ethylimidazo (1,2,2 h) / benzimidazolyl-3) acrylic acid. A mixture of 1.4 g (5 mol) of 2-imino-1-ethyl-3-phenacylbenzimidazoline and 15 g of polyphosphoric acid is heated up to 15 to 20 minutes at this temperature, then the temperature is lowered to 65-70 s, 0 , 7 ml (10 mol) of propionic acid and continue | heating at this temperature until complete reaction (control - TLC). The isolation of the acid is carried out as described in Example 1. A yield of 70%. Light yellow crystals with m.p.185186 ° C (decomposition). IR spectrum (vaz.maslo), cm: 1690 (), 2400-3400 (OH). / Found,%: C 72.3; H 5.0; N 12.9. Calculated,%: C 72.5; H 5.2; N 12., 7. Thus, the proposed method allows to obtain new 3- (imidazo / 1, 2-a / benzimidazolyl-3) acrylic acids of general formula 1, which can be used in the synthesis of biologically active substances. Claims 1. Method for preparing 3- (imidazo / 1,2-C1 / benzimidazolyl-3) acrylic acids of the general formula I, where R is lower alkyl; R is methyl, phenyl or 4-bromophenyl, characterized in that the compounds of the general formula 1 or HI. Po., N II R where R and R are as defined above,
7$а42958$ 7 a42958
подвергают взаимодействию С пропио-чвэ 3-(i-м&ткл- бензимипйзоп п)- subjected to interaction With propio-chwe 3- (i-m & tl-benzimipisop p) -
левой кислотой в среде полифосфорнойакриловых кислот и их производных,left acid in the environment of polyphosphoric acrylic acids and their derivatives,
кислоты с выделением целевого продук-Хим.Гетероцикл.Соед.1970, 11,acids with the release of the target product-Hem. Heterocycle. Soed.1970, 11,
та. с.1566.that p.1566.
2. Способ по п.1,отличаю- 2. Бкшер К., Пирсон Д. Органичесщ и и с тем, что процесс провод т 5кие синтезы. М., Мир, 1973, ч.2,2. The method according to claim 1, is different. 2. Bksher K., Pearson D. Organic and with the fact that the process is carried out 5 such syntheses. M., World, 1973, Part 2,
при б5-75С.с.260-262.at b5-75.s. s.260-262.
Источники информации,Information sources,
3. Анисимова В.А., Авдюнина Н.И.,3. Anisimova V.A., Avdyunina N.I.,
прин тые во внимание при экспертизеСимонов A.M. и др. Синтез и фармако1 . Попов И.И., Симонов A.M., Ко-логическа активность ацетиленовыхtaken into account in the examinationSimonov A.M. et al. Synthesis and pharmaco1. Popov II, Simonov A.M., Co-logical activity of acetylene
лод жна С.Н. Исследовани в облас- 10соединений имидазо/1,2-в/бензимидазоти производных бензимидазоАа. Син-ла. Хим.Фарм.Ж,, 1978, 12, с.40-45 .boat S.N. Studies on imidazo / 1,2-v / benzimidazoto compounds of benzimidazoA derivatives. Sin-la. Chem.Farm.ZH ,, 1978, 12, pp.40-45.