SU902667A3 - Способ получени дезоксиантрациклинов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУ-ЧЕНИЯ ДЕЗОКСИАНТРАЦЖЛРШОВ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных антрациклина , обладающих противоопухолевой активностью.

Известен способ получени  производных антрациклина путем синтеза последних,основанного на известной реакции каталитического гидрировани рЗЦель изобретени  - получение новых соединений, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм .

Поставленна  цель достигаетс  тем, что в способе получени  дезоксиантраЦиклинов общей формулы

CH,.R , где R атом водорода или ок9 , Ю-ангидро-М-трифтор- 25 сигруппа. ацетшщаунорубицин общей формулы 1«HCOCF р,1створеннын в диоксане, носстаиавл вают водородом в присутствии 5% пал лади  на сульфате бари , затем подв r.uoT м гкому щелочному гидролизу ,.; -Гстинем Oji и. водного растворе гндрооккс.н натри  с послегдующей хро матографической очисткой на силикаг ле с использованием а качестве ЭЛБОента системы растворителей хлороформ-метаиол-вода в объемном соотно юеии  10:20:0,2, с получением свободного гликозидного основани , которое обработкой метанольным раствором хлористого водорода перевод т в гндрохлорид, которьш в случае необходимости в смеси метиловый спирт диоксан подвергают взаютодействию с раствором брома в хлороформе и полученное 14-бромпроизводное затем rs ponHs niOT водным раствором формиата натри  в течение 00 ч нри комнатной темнературе с последующей об работкой гликозидного основани  метаноль ьсм раствором хлористого во дорода. Целевой продукт выдел ют из вестными приемами. Новые соединени  формулы 1 облад ют противоопухолевой активностью и могут использоватьс  в качестве лечебных препаратов дл  лечени  опухо лей у млекопитающих. Пример 1. 9-Дезоксидауноруб цин ( 1) KuVR 8А . 2,0 г 9,1О-ангущро-Н-трифторацет даунорубицин (II) раствор ют в 50 мл диоксана и гидрируют при ком натной температуре под давлением в присутствии 4,0 г (5%) паллади  на сульфате бари . За восстановлением сле41 т тонкослойной хроматогрз фией, осуществл емой на пластинках Кизельгель Мерк F2jj| с использованием системы растворителей хлороформ: ацетон в объёмном соотношении 4:, поскольку, чтобы избежать гидр генолиз гликозидной св зи, гидриpOBaime должно ирерьгоатьс  при осхаточном содержании исходного маге риала около 20%. Сырой продукт, получаемый после фильтровани  и выпаривани  растворител , раствор ют в 30 мл ацетона и обрабатывают при О С 300 мл 0,1 н. водного раствора гидроокиси натри . Затем рН раствора довод т до 8,3 и экстрагируют повторно хлороформом. Объединенные органические экстракты, высушенные над безводным сульфатом натри , выпаривают досуха в вакууме и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, использу  в качестве растворител  смесь хлороформ - метанол - вода в объемном соотнопении 10:20:0,2. Фракции, содержащие 9-дезоксидаунорубицин в виде свободного основани , объедин ют и экстрагируют 0,1 н. сол ной кислотой. Кислый водный красный раствор отдел ют, регулир тат рИ до 8,3 с помощью 0,5 н, гидроокиси натри  и экстрагируют хлороформом вплоть до nojnioro перехода красного продукта в органическую фазу. Затем объедине1П1ые хлороформные экстракты, высущенные над безводнь М сульфатом натррш, упаривают под вакуумом до малого объема (20 мл) и подкисл ют до рН 3,5 (красный конго) безводным хлористым водородом. Добавление избытка серного эфира позвол ет получить 0,4 г хлор гидра та 9-дезокс1щаунорубиц1П1а с т.пл. 162 С (с разложением). Продукт подвергают очистке методом тонкослойной хроматографии на пластипках Кизельгель Мерк , использу  в качестве элюир тощего растворител  смесь хлороформа, метилового спирта и воды в объемном соотношении 10:2:0,2; R| 0,25. Найдено, %: Н 5,64; С 58,60; N 2,48, С1 6,47; . Вычислено, %: Н 5,53; С 59,17; N 2,56; С1 6,47. П р и м е р 2, 9-дезоксидоксорубицин (i ) 85. 0,7 г гидрохлорида 9-дезоксидаунорубицина (|) раствор ют в 40 мл смеси из безводного метанола и диоксана в объемном соотношении 1:3 и 0,7 мл этилортоформиата. К этому раствору прибавл ют 2,8 мл раствора 1 ,.86 г брома в 20 мл хлороформа. После выдержки в течение 60 мин при комнатной температуре реакционную

.смесь выливают в 200 мл смеси диэтиЛОВО1-О эфира и петролейного эфира в объемном соотношении(2:I). Образовавшийс  красный осадок после отфильтровыиани  и промывани  диэтиловым эфиром раствор ют в смеси из 12 мл ацетона и 0,25 г водного раствора бромистого водорода. После выдержки в течение 12-15 ч при комнатной температуре смесь разбавл ют и экстрагируют хлороформом. Водную фазу экстрагируют несколькими порци ми н-бутанола и объединенные экстракты выпаривают в вакууме до небольшого объема дл  получе ш  14-бромгликозидш)го производного, которое после этого раствор ют в 13,4 мл 0,25 н. водного раствора бромистого водорода и обрабатывают 1,0 формиата натри  в 10 мл воды.

Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 90-110 ч и после этого выпаривают досуха в вакууме

Полученный остаток, растворенный в 240 мл смеси из хлороформа и метанола в объемном соотношении 2:1, промывают двум  порци ми 2,5%-ного водного раствора бикарбоната натри  и после этого повторно экстрагируют хлороформом.

I

Объединенные хлороформные экстракты сушат над безводным сульфатом натри  и выпаривают до небольшого объема в вакууме. Полученный красный раствор довод т до рН 3,5 при помощи безводного метанольного раствора хлористого водорода; после этого прибавл ют избыток диэтилового эфира дл  осаждени  0,37 г 9-дезоксидоксорубицина в форме гидрохлор1ада (вы- ход 54%). Т.пл. составл ет 170°С (с разложением). При тонкослойной

хроматографии на пластинках Мерк с системой растворителей хлороформметанол-вода в объемном соотношении 13:6:1 получают величину Rf 0,26.

Найдено, %: Н 5,17; С 57,57; С1 6,21

C HjoClNOio

Вычислено, %: Н 5,37; С 57,49; С1 6,29.

Биологическа  активность.

Соединени , полученные предлагае мым способом, испытаны при содейст ВИИ Национального института здоровь  г. Бефезда, штат Мериленд против  имфолейкоза Pigg в соответствии

с известной методикой, описанной в отчетах по хемотерапии рака.

Данные, приведенные в таблице, иллюстрируют противоопухолевую активность 9-дезоксидаунорубицина и 9-дезоксидоксорубицина в сравнении с даунорубицином и доксорубицином.

Claims (1)

1. Соединени  испытаны in vivo на CDF мьшах, зараженных опухолевыми клетками. На 5-й, 9-й и 13-й дни после трансплантации опухоли мышам введены интраперитониально инъекции (4-дневный перерывмежду каждой инъекцией ) . Средн   продолжительность выживани  в процентах от контрольных приведена в таблице. Формула изобр Способ получени  дез линов общей формулы I /-0 I . PV НО)- атом водорода и чающийс  9,10 ангидро-М трифтора рубицин формулы II TOICOC растворенный в диоксане, восстанавливают водородом в присутствии 5% паллади  на сульфате бари , затем подвергают м гкому щелочному гидролизу действием 0,1 н. водного раствора гидроокиси натри  с последующей xpo faтoгpaфичecкoй очисткой на силикагеле с.использованием в качестве элгаента системы растворителей хлороформ-метанол-вода в объемном соотношении 10:20:0,2, с получением свободного гликозидного основани , которое путем обработки метанольным раствором хлористого водорода перевод т в, гидрохлорид, который в случае необходимости в смеси метиловый спирт - диоксан подвергают взаимодействию с раствором брома в хлороформе и полученное 14-бромпроизводное затем гидролйзуйт водным раствором формиата натри  в течение 100 ч при комнатной температуре с последующей обработкой гликозидного основани  метанольным раствором хлористого водорода . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе . I. Патент ФРГ № 1150990, кл, 12р 10/01, опублик. 1964.